TWI426908B - 特定化學品、組成物及方法 - Google Patents

特定化學品、組成物及方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI426908B
TWI426908B TW097130926A TW97130926A TWI426908B TW I426908 B TWI426908 B TW I426908B TW 097130926 A TW097130926 A TW 097130926A TW 97130926 A TW97130926 A TW 97130926A TW I426908 B TWI426908 B TW I426908B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
amino
chloro
fluorophenyl
isoquinolinyl
Prior art date
Application number
TW097130926A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200922583A (en
Inventor
Xiangping Qian
Chihyuan Grace Chuang
Pu-Ping Lu
Bing Yao
Qing Kevin Lu
Hong Jiang
Wenyue Wang
Bradley P Morgan
Morgans, Jr
Original Assignee
Cytokinetics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40350992&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI426908(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cytokinetics Inc filed Critical Cytokinetics Inc
Publication of TW200922583A publication Critical patent/TW200922583A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI426908B publication Critical patent/TWI426908B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

特定化學品、組成物及方法
本申請案主張2007年8月15日申請之美國專利申請案案號60/965,020之權益，其揭示內容已以引用方式併入本文中。
本發明提供可調控平滑肌肌球蛋白與/或非肌肉肌球蛋白之特定化學品、醫藥組成物及治療與平滑肌肌球蛋白與/或非肌肉肌球蛋白相關之疾病與病症之方法。
肌球蛋白存在於所有肌肉及肌肉細胞中。在人類細胞之10種肌球蛋白中，肌球蛋白-II被視為負責骨骼、心臟與平滑肌收縮之型式。肌球蛋白-II亦為存在於非肌肉肌球蛋白中之同型，亦稱為細胞質肌球蛋白。非肌肉肌球蛋白普遍存在於真核細胞中，而平滑肌肌球蛋白則通常出現在平滑肌細胞中。
肌球蛋白-II顯著不同於其他9種肌球蛋白之處在於胺基酸組成及整體結構。肌球蛋白-II係由兩個球形頭端功能部位(稱為子節段-1或S1)利用一個長形α-螺旋-螺旋尾端共同聯結形成。肌球蛋白之蛋白質水解作用會產生S1或重鏈酶解肌球蛋白(HMM，係具有截斷尾端之雙頭型)，其取決於水解條件而定。S1包含ATPase酵素及該分子與肌動蛋白結合之性質。S1已在活體外顯示可充份移動肌動蛋白絲，因此似乎成為該分子之運動功能部位。
雖然來自不同組織之肌球蛋白-II同型在許多不同生物性質上亦有差異，但其仍具相同基本結構之共通點，亦即由兩對輕鏈(約20與17kDa)非共價聯結兩個重鏈(約200kDa)形成之二聚體。該兩個球形胺基末端利用形成尾端之羧基末端α-螺旋-螺旋圈共同聯結。咸信該尾端涉及肌球蛋白分子形成肌球蛋白絲之組合作用，而頭端則應具有受肌動蛋白活化之Mg2+ -ATPase酵素活性。各肌球蛋白頭端被3個蛋白酶敏感區分成約25、50與20kDa之肽。較多胺基末端25kDa-50kDa接合處接近ATP結合區，而結合肌動蛋白之功能部位則接近50kDa-20kDa接合處。
S1係由球形肌動蛋白結合區與核苷酸結合區(稱為催化功能部位)組成。此功能部位之羧基末端附接在有兩個約20kDa輕鏈分別圍繞之α-螺旋上。S1之此輕鏈結合功能部位稱為槓桿臂(lever arm)。當由動程前轉換成動程後狀態時，咸信該槓桿臂會繞著核苷酸結合位置附近之催化功能部位中之槓桿支點旋轉約90度角。該"動力動程(power stroke)"則由ATP之水解作用驅動。
肌球蛋白分子之另一端為涉及肌球蛋白分子自行組合成雙極厚絲之α-螺旋-螺旋尾端。此等厚絲集結在較薄之肌動蛋白絲之間，當肌肉收縮期間，這兩股肌動蛋白絲系統則互相滑動。這種肌動蛋白絲滑動機轉即涉及肌球蛋白頭端之構形改變，導致其可藉由ATP水解而沿著薄肌動蛋白絲行走。雖然非肌肉肌球蛋白之作用方式類似，但咸了解，其滑動速度比平滑肌肌球蛋白慢。
人類平滑肌肌球蛋白之完整cDNA已經揭曉。人類平滑肌肌球蛋白序列之催化S1區中有52%與人類心臟肌球蛋白相同。參見例如：PCT公告案案號WO 03/14323。
本發明提供至少一種選自式I化合物之化學品
及其醫藥上可接受之鹽，其中W1 與W2 分別獨立選自：CR11 R12 、NR13 與O；但其限制條件為W1 與W2 中至少一個為NR13 ；W3 係選自：CR1 R2 、NR14 與O；Z1 係選自：雜芳基與雜環烷基；Z2 係選自：芳基、雜芳基與雜環烷基；R8 係選自：氫、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基與可視需要經取代之雜環烷基；R1 、R2 、R11 與R12 分別獨立選自：氫、羥基、羧基、磺醯基、亞磺醯基、硫烷基、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之烷氧基、可視需要經取代之芳基氧、可視需要經取代之雜芳基氧、可視需要經取代之雜環烷基氧、可視需要經取代之胺基羰基氧、可視需要經取代之醯基氧、可視需要經取代之烷氧基羰基氧、可視需要經取代之烷氧基羰基、可視需要經取代之胺基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之胺基羰基與可視需要經取代之胺基磺醯基；或R1 與R2 可視需要與任何穿插原子共同形成選自下列之基團：可視需要經取代之環烷基與可視需要經取代之雜環烷基；R13 與R14 分別獨立選自：氫、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之環烷基與可視需要經取代之雜環烷基；每次出現之R3 、R4 、R5 與R6 分別獨立選自：氫、羥基、羧基、磺醯基、亞磺醯基、硫烷基、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之烷氧基、可視需要經取代之芳基氧、可視需要經取代之雜芳基氧、可視需要經取代之雜環烷基氧、可視需要經取代之胺基羰基氧、可視需要經取代之醯基氧、可視需要經取代之烷氧基羰基氧、可視需要經取代之醯基、可視需要經取代之烷氧基羰基、可視需要經取代之胺基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之胺基羰基與可視需要經取代之胺基磺醯基；或R5 與R6 可共同形成選自下列之可視需要經取代之環：可視需要經取代之環烷基與可視需要經取代之雜環烷基。
或R1 與出現一次之R5 可視需要與任何穿插原子共同形成選自下列之基團：可視需要經取代之環烷基與可視需要經取代之雜環烷基；或R14 與出現一次之R5 可視需要與任何穿插原子共同形成可視需要經取代之雜環烷基環；或若W1 為NR13 時，則R13 與R1 可視需要與任何穿插原子共同形成可視需要經取代之雜環烷基環；或若W1 為NR13 時，則R13 與出現一次之R5 可視需要與任何穿插原子共同形成可視需要經取代之雜環烷基環；R7 與R10 分別獨立選自：氫、氰基、鹵基、羥基、疊氮基、硝基、羧基、亞磺醯基、硫烷基、可視需要經取代之烷氧基、可視需要經取代之芳基氧、可視需要經取代之雜芳基氧、可視需要經取代之雜環烷基氧、可視需要經取代之烷氧基羰基、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之芳基氧、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之胺基、可視需要經取代之醯基、可視需要經取代之烷氧基羰基、可視需要經取代之胺基羰基、可視需要經取代之胺基磺醯基、可視需要經取代之甲脒基(carbaminodoyl)與可視需要經取代之炔基；
m 係選自：0、1、2與3；
n 係選自：0、1、2、3與4；
p 係選自：0、1、2與3；及
q 係選自：1、2、3與4。
亦提供一種醫藥組成物，其包含至少一種本文所說明化學品，及選自載劑、輔劑與賦形劑之至少一種醫藥上可接受之媒劑。
本發明亦提供一種治療一種或多種與平滑肌肌球蛋白或非肌肉肌球蛋白有關之疾病，該治療方法包括投與醫療有效量之至少一種本文所提供化學品或包含至少一種本文所提供化學品與至少一種選自：或劑、輔劑與賦形劑之醫藥上可接受之媒劑之醫藥組成物。
本發明亦提供一種治療或減輕哺乳動物中與氣道壁重塑有關之疾病之方法，該方法包括對有此需要之哺乳動物投與醫療有效量之至少一種本文所說明化學品。
習此相關技藝之人士由下列說明即可了解其他態樣與具體實施例。
本說明書中採用下列名詞與片語之定義通常如下文所示，除非本文中另有說明。
全文中下列縮寫與術語之定義如下：
PIPES=1,4-哌二乙磺酸
ATP=腺苷5'-三磷酸
DTT=DL-二硫蘇糖醇
BSA=牛血清白蛋白
NADH=菸醯胺腺嘌呤二核苷酸
PEP=磷酸烯醇丙酮酸
EGTA=乙二醇-雙(2-胺基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸
Ac=乙醯基
APCI=常壓化學離子化
atm=大氣壓
Boc=第三丁氧基羰基
c-=環
CBZ或Cbz=苯甲酯基=苯甲基氧羰基
CDI=羰基二咪唑
DCM=二氯甲烷(dichloromethane)=二氯甲烷(methylene chloride)=CH2 Cl2
DIAD=偶氮二甲酸二異丙酯
DIEA=DIPEA=N,N-二異丙基乙基胺
DMAP=4-(二甲基胺基)吡啶
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲亞碸
(DPPF)PdCl2 =[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]二氯鈀(II)
Et=乙基
EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
G或g=克
GC=氣相層析法
h或hr=小時
HATU=O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HBTU=O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HOBT=1-羥基苯并三唑
HPLC=高壓液相層析法
i-=異-
kg或Kg=公斤
L或l=升
LC/MS=LCMS=液相層析法-質譜
LDA=二異丙基胺化鋰
LRMS=低解析質譜
m/z=質量/電價比例
Me=甲基
NMP=N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR=核磁共振
MPLC=中壓液相層析法
min=分鐘
mL=毫升
mol=莫耳
mmol=毫莫耳
MW=微波
n-=正-
Ph=苯基
(Ph3 P)4 Pd=肆(三苯基膦基)鈀(0)
(Ph3 P)2 PdCl2 =二氯雙(三苯基膦)鈀(II)
RP-HPLC=逆向-高壓液相層析法
rt或RT=室溫
s-=第二-=三級
t-=第三-=三級
TBAF=四丁基銨化氟
TBS=TBDMS=第三丁基二甲基矽烷基
TES=三乙基矽烷基或三乙基矽烷
TMS=三甲基矽烷基或三甲基矽烷
TFA=三氟乙酸
THF=四氫呋喃
TLC=薄層層析法
UV=紫外光
vol=體積當量mL/g或L/Kg或限制試劑，除非本文中另有說明。
當本文所採用化學式中任何代號出現一次以上時，其每次出現之定義均各自獨立。
在兩個字母或代號之間以外所出現之短折線("-")表示為取代基之附接點。例如：-CONH2 係利用碳原子附接。
"可視需要選用"或"可視需要"係指隨後說明之事件或環境可能發生或可能不發生且該說明包括已發生該事件或環境之情況及未發生該事件或環境之情況。例如："可視需要經取代之烷基"包括如下文定義之"烷基"與"經取代之烷基"。習此相關技藝之人士咸了解，任何包含一個或多個取代基之基團所引進之取代基或取代型態不應為立體上不可行、無法合成及/或本質上不穩定者。
術語"ATPase"用於本文中係指可以水解ATP之酵素。ATPase包括包含分子態運動原之蛋白質，如：肌球蛋白。
"烷基"包括具有指定碳原子數之直鏈與分支鏈，通常為1至20個碳原子，例如：1至8個碳原子，如：1至6個碳原子。例如：C1 -C6 烷基包括1至6個碳原子之直鏈與分支鏈烷基。當指名具有指定碳原子數之烷基時，係包括具有該碳原子數之所有直鏈與分支鏈型；因此例如："丁基"包括正丁基、第二丁基、異丁基與第三丁基；"丙基"包括正丙基與異丙基。"低碳數烷基"指具有1至6個碳原子之烷基。烷基實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基，等等。伸烷基為烷基之自群，係指與烷基相同之殘基，但有兩個附接點。伸烷基通常具有2至20個碳原子，例如：2至8個碳原子，如：2至6個碳原子。例如：C0 伸烷基係指共價鍵，而C1 伸烷基則為亞甲基。
"烯基"指自烷基母體之相鄰碳原子上脫除一個氫分子後所衍生成具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和分支鏈或直鏈烷基。該基團可在雙鍵上形成順式或反式組態。典型烯基包括(但不限於)：乙烯基；丙烯基，如：丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，如：丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基；等等。某些具體實施例中，烯基具有2至20個碳原子，且其他具體實施例中，具有2至6個碳原子。"低碳數烯基"係指具有2至6個碳之烯基。
"炔基"指自烷基母體之相鄰碳原子上脫除兩個氫分子後所衍生成具有至少一個碳-碳參鍵之不飽和分支鏈或直鏈烷基。典型炔基包括(但不限於)：乙炔基；丙炔基，如：丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基，如：丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；等等。某些具體實施例中，炔基具有2至20個碳原子，且其他具體實施例中，具有3至6個碳原子。"低碳數炔基"係指具有2至6個碳之炔基。
"環烷基"係指非芳香系碳環，通常具有3至7個環碳原子。該環可為飽和或具有一個或多個碳-碳雙鍵。環烷基實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基與環己烯基，及橋連與籠合環基，如：原冰片烷。
"烷氧基"指利用氧橋連基附接之具有指定碳原子數之烷基，如，例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧、2-戊基氧、異戊基氧、新戊基氧、己基氧、2-己基氧、3-己基氧、3-甲基戊基氧，等等。烷氧基通常具有1至7個碳原子利用氧橋連基附接。"低碳數烷氧基"指具有1至6個碳原子之烷氧基。
"單-與二-烷基甲醯胺"包括式-(C=O)NRaRb基團，其中Ra與Rb分別獨立選自氫及指定碳原子數之烷基，但其限制條件為Ra與Rb不同時為氫。
"醯基"指基團H-C(O)-；(烷基)-C(O)-；(環烷基)-C(O)-；(芳基)-C(O)-；(雜芳基)-C(O)-；與(雜環烷基)-C(O)-，其中該基團利用羰基官能基附接母體結構，其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基與雜環烷基如本文中說明。醯基具有指定碳原子數，其中酮基之碳數包括在該指定碳原子數內。例如：C2 醯基為如式CH3 (C=O)-之乙醯基。
"甲醯基"指基團-C(O)H。
"羧基(carboxy)"與/或"羧基(carboxyl)"指基團-C(O)OH。
烷氧基羰基"指利用羰基碳附接之如式(烷氧基)(C-O)-基團，其中烷氧基具有指定碳原子數。因此C1 -C6 烷氧基羰基為利用其氧附接羰基聯結基之具有1至6個碳原子之烷氧基。
"疊氮基"係指基團-N3 。
"胺基"係指基團-NH2 。
"單-與二-(烷基)胺基"包括二級與三級烷基胺基，其中該烷基如上述定義且具有指定碳原子數。烷基胺基之附接點在氮上。單-與二-烷基胺基實例包括乙基胺基、二甲基胺基與甲基-丙基-胺基。
術語"胺基羰基"係指基團-CONRb Rc ，其中Rb 係選自：H、可視需要經取代之C1 -C6 烷基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之烷氧基；及Rc 分別獨立選自：氫與可視需要經取代之C1 -C4 烷基；或Rb 與Rc 與其所附接之氮共同形成可視需要經取代之5-至7-員含氮雜環烷基，其可視需要在雜環烷基環中另包括1或2個選自：O、N與S之雜原子；其中各經取代之基團分別獨立經一個或多個分別獨立選自下列之取代基取代：C1 -C4 烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 烷基-、雜芳基-C1 -C4 烷基-、C1 -C4 鹵基烷基、-OC1 -C4 烷基、-OC1 -C4 烷基苯基、-C1 -C4 烷基-OH、-OC1 -C4 鹵基烷基、鹵基、-OH、-NH2 、-C1 -C4 烷基-NH2 、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基苯基)、-NH(C1 -C4 烷基苯基)、氰基、硝基、側氧基(作為環烷基、雜環烷基或雜芳基之取代基)、-CO2 H、-C(O)OC1 -C4 烷基、-CON(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-CONH(C1 -C4 烷基)、-CONH2 、-NHC(O)(C1 -C4 烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1 -C4 烷基、-C(O)C1 -C4 烷基苯基、-C(O)C1 -C4 鹵基烷基、-OC(O)C1 -C4 烷基、-SO2 (C1 -C4 烷基)、-SO2 (苯基)、-SO2 (C1 -C4 鹵基烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH(苯基)、-NHSO2 (C1 -C4 烷基)、-NHSO2 (苯基)與-NHSO2 (C1 -C4 鹵基烷基)。
"芳基"包括：6-員碳環系芳香環，例如：苯；雙環系，其中至少一個環為碳環系與芳香系，例如：萘、茚滿與萘滿；及三環系，其中至少一個環為碳環系與芳香系，例如：芴。
例如：芳基包括與包含一個或多個選自N、O與S中雜原子之5-至7-員雜環烷基環稠合之6-員碳環系芳香環。此等稠合雙環系中僅一個環為碳環系芳香環，且附接點可在碳環系芳香環或雜環烷基環上。由經取代之苯衍生物形成且在環原子上具有游離價數之二價基團稱為經取代之伸苯基。由名詞字尾為"-基"之單價多環烴基上具有游離價數之碳原子脫除一個氫原子所衍生之二價基團係以該相應單價基團名詞上加上"亞-"來稱呼，例如：具有兩個附接點之萘基稱為亞萘基。然而，任何情形下，芳基均不包括下文中另外定義之雜芳基，亦不與之重疊。因此，若一個或多個碳環系芳香環與雜環烷基芳香環稠合時，所得環系為雜芳基，而不為如本文定義之芳基。
術語"芳基氧"係指基團-O-芳基。
術語"芳烷基"係指基團-烷基-芳基。
"胺甲醯亞胺基"係指基團-C(=NH)-NH2 。
"經取代之胺甲醯亞胺基"係指基團-C(=NRe )-NRf Rg ，其中Re 係選自：氫、氰基、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基與可視需要經取代之雜環烷基；與Rf 與Rg 分別獨立選自：氫、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基與可視需要經取代之雜環烷基。但其限制條件為Re 、Rf 與Rg 中至少一個不為氫，且其中經取代之烷基、環烷基、芳基、雜環烷基與雜芳基分別指烷基、環烷基、芳基、雜環烷基與雜芳基中一個或多個(如：至多5個，例如：至多3個)氫原子被一個分別獨立選自下列之取代基置換：-Ra 、-ORb 、可視需要經取代之胺基(包括：-NRc CORb 、-NRc CO2 Ra 、-NRc CONRb Rc 、-NRb C(NRc )NRb Rc 、-NRb C(NCN)NRb Rc 與-NRc SO2 Ra )、鹵基、氰基、硝基、側氧基(作為環烷基、雜環烷基與雜芳基之取代基)、可視需要經取代之醯基(如：-CORb )、可視需要經取代之烷氧基羰基(如：-CO2 Rb )、胺基羰基(如：-CONRb Rc )、-OCORb 、-OCO2 Ra 、-OCONRb Rc 、硫烷基(如：SRb )、亞磺醯基(如：-SORa )與磺醯基(如：-SO2 Ra 與-SO2 NRb Rc )，其中Ra 係選自：可視需要經取代之C1-C6烷基、可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基；Rb 係選自：H、可視需要經取代之C1-C6烷基、可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基；及Rc 分別獨立選自：氫與可視需要經取代之C1-C4烷基；或Rb 與Rc 與其所附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環烷基；及其中各可視需要經取代之基團為未經取代或分別獨立經一個或多個，如：1、2或3個分別獨立選自下列之取代基取代：C1 -C4 烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 烷基-、雜芳基-C1 -C4 烷基-、C1 -C4 鹵基烷基、-OC1 -C4 烷基、-OC1 -C4 烷基苯基、-C1 -C4 烷基-OH、-OC1 -C4 鹵基烷基、鹵基、-OH、-NH2 、-C1 -C4 烷基-NH2 、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基苯基)、-NH(C1 -C4 烷基苯基)、氰基、硝基、側氧基(作為環烷基、雜環烷基或雜芳基之取代基)、-CO2 H、-C(O)OC1 -C4 烷基、-CON(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-CONH(C1 -C4 烷基)、-CONH2 、-NHC(O)(C1 -C4 烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1 -C4 烷基、-C(O)C1 -C4 苯基、-C(O)C1 -C4 鹵基烷基、-OC(O)C1 -C4 烷基、-SO2 (C1 -C4 烷基)、-SO2 (苯基)、-SO2 (C1 -C4 鹵基烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH(苯基)、-NHSO2 (C1 -C4 烷基)、-NHSO2 (苯基)與-NHSO2 (C1 -C4 鹵基烷基)。
術語"鹵基"包括氟基、氯基、溴基與碘基，且術語"鹵素"包括氟、氯、溴與碘。
"鹵烷基"係指經一個或多個鹵原子(至多至可容許之鹵原子數)取代之具有指定碳原子數之如上述定義烷基。鹵烷基實例包括(但不限於)：三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基與五氟乙基。
"雜芳基"包括：包含一個或多個，例如：1至4個，或某些具體實施例中，包含1至3個選自N、O與S中雜原子，其餘環原子為碳之5-至7-員芳香系單環；包含一個或多個，例如：1至4個，或某些具體實施例中，包含1至3個選自N、O與S中雜原子，其餘環原子為碳且芳香環中包含至少一個雜原子之雙環系雜環烷基環；包含一個或多個，例如：1至5個，或某些具體實施例中，包含1至4個選自N、O與S中雜原子，其餘環原子為碳且芳香環中包含至少一個雜原子之三環系雜環烷基環。
例如：雜芳基包括與5-至7-員環烷基或雜環烷基環稠合之5-至7-員雜環烷基芳香環。此等稠合之雙環系雜芳基環系中僅一個環包含一個或多個雜原子，且任一環均可為附接點。當雜芳基中S與O原子之總數超過1時，彼等雜原子不相鄰。某些具體實施例中，雜芳基中S與O原子之總數不超過2。某些具體實施例中，芳香系雜環中S與O原子之總數不超過1。雜芳基實例包括(但不限於)：(以鏈結位置優先定為1)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡基、3,4-吡基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,3-吡唑啉基、2,4-咪唑啉基、異唑啉基、唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并硫苯基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚啉基、嗒基、三唑基、喹啉基、吡唑基與5,6,7,8-四氫異喹啉基。雜芳基之其他實例包括(但不限於)：異喹啉基、異唑-3-基及異唑-5-基。由名詞字尾為"-基"之單價雜芳基上具有游離價數之原子脫除一個氫原子所衍生之二價基團係以該相應單價基團名詞上加上"亞-"來稱呼，例如：具有兩個附接點之吡啶基稱為亞吡啶基。雜芳基均不包括本文中定義之芳基、環烷基或雜環烷基，亦不與之重疊。
經取代之雜芳基亦包括經一個或多個氧離子(-O- )取代基取代之環系，如：吡啶基N-氧化物。
"雜環烷基"指非芳香系單環，通常具有3至7個環原子，其中除了包含1至3個分別獨立選自氧、硫與氮之雜原子及如上述至少一個雜原子之組合外，並包括至少2個碳原子。該環可為飽和或具有一個或多個碳-碳雙鍵。合適雜環烷基包括例如：(以鏈結位置優先定為1)2-吡咯啶基、2,4-咪唑啶基、2,3-吡唑啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基與2,5-哌基。嗎啉基亦包括2-嗎啉基與3-嗎啉基(其中氧之位置優先定為1)。經取代之雜環烷基亦包括經一個或多個側氧基(=O)或氧離子(-O- )取代基取代之環系，如：哌啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-側氧基-1-硫嗎啉基與1,1-二側氧基-1-硫嗎啉基。
"雜環烷基"亦包括雙環系，其中一個非芳香環(通常包含3至7個環原子)，除了包含1至3個分別獨立選自氧、硫與氮之雜原子及如上述至少一個雜原子之組合外，並包括至少2個碳原子；且另一個環通常包含3至7個環原子，可視需要包含1至3個分別獨立選自：氧、硫與氮之雜原子且不為芳香系。
如本文說明之"調控"指當本文所說明化學品存在時直接或間接造成之活性相對於沒有該化學品存在時之活性變化。該變化可能提高活性或降低活性，且可能因化合物與標靶直接交互作用或因化合物與一種或多種其他因子交互作用，進而影響標靶活性。例如：當該化學品存在時，可能藉由例如：直接結合標靶，使另一個因子(直接或間接)提高或降低標靶活性、或(直接或間接)提高或降低細胞或生物體中該標靶含量，來提高或降低標靶活性。
術語"硫烷基"包括基團：-S-(可視需要經取代之(C1 -C6 )烷基)、-S-(可視需要經取代之芳基)、-S-(可視需要經取代之雜芳基)與-S-(可視需要經取代之雜環烷基)。因此，硫烷基包括基團C1 -C6 烷基硫烷基。
術語"亞磺醯基"包括基團：-S(O)-(可視需要經取代之(C1 -C6 )烷基)、-S(O)-可視需要經取代之芳基)、-S(O)-可視需要經取代之雜芳基)、-S(O)-(可視需要經取代之雜環烷基)；與-S(O)-(可視需要經取代之胺基)。
術語"磺醯基"包括基團：-S(O2 )-(可視需要經取代之(C1 -C6 )烷基)、-S(O2 )-可視需要經取代之芳基)、-S(O2 )-可視需要經取代之雜芳基)、-S(O2 )-(可視需要經取代之雜環烷基)與-S(O2 )-(可視需要經取代之胺基)。
本文所採用"經取代"一詞係指所指定原子或基團上任一個或多個氫被選出之指定基團置換，但其限制條件為不可超過所指定原子之正常價數。當取代基為氧代基(亦即=O)時，則可置換原子上兩個氫。可容許取代基與/或代號之組合，但此等組合必需可產生穩定之化合物或適用之合成中間物。穩定之化合物或穩定之結構式係指該化合物之穩定性足以耐受自反應混合物中單離及隨後可調配成至少可應用之藥劑。除非本文中另有說明，否則取代基名稱包括在核心結構式中。例如：咸了解，當(環烷基)烷基為可能之取代基時，此取代基與核心結構式之附接點在烷基部份中。
"經取代之"烷基、環烷基、芳基、雜環烷基與雜芳基一詞中除非本文中另有說明，否則分別指烷基、環烷基、芳基、雜環烷基與雜芳基中一個或多個(如：至多5個，例如：至多3個)氫原子被分別獨立選自下列之取代基置換：-Ra 、-ORb 、可視需要經取代之胺基(包括：-NRc CORb 、-NRc CO2 Ra 、-NRc CONRb Rc 、-NRb C(NRc )NRb Rc 、-NRb C(NCN)NRb Rc 、-NRb C(NH2 )NC(O)NH2 、-NRb C(NH2 )N(CN)與-NRc SO2 Ra )、鹵基、氰基、疊氮基、硝基、側氧基(作為環烷基或雜環烷基之取代基)、可視需要經取代之醯基(如：-CORb )、可視需要經取代之烷氧基羰基(如：-CO2 Rb )、胺基羰基(如：-CONRb Rc )、-OCORb 、-OCO2 Ra 、-OCONRb Rc 、-OP(O)(ORb )ORc 、硫烷基(如：SRb )、亞磺醯基(如：-SORa )與磺醯基(如：-SO2 Ra 與-SO2 NRb Rc )。
其中Ra 係選自：可視需要經取代之C1 -C6 烷基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基；Rb 係選自：氫、可視需要經取代之C1 -C6 烷基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基；及Rc 分別獨立選自：氫與可視需要經取代之C1 -C4 烷基；或Rb 與Rc 與其所附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環烷基；及其中各可視需要經取代之基團為未經取代或分別獨立經一個或多個，如：1、2或3個分別獨立選自下列之取代基取代：C1 -C4 烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 烷基-、雜芳基-C1 -C4 烷基-、C1 -C4 鹵基烷基、-OC1 -C4 烷基、-OC1 -C4 烷基苯基、-C1 -C4 烷基-OH、-OC1 -C4 鹵基烷基、鹵基、-OH、-NH2 、-C1 -C4 烷基-NH2 、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基苯基)、-NH(C1 -C4 烷基苯基)、氰基、硝基、側氧基(作為環烷基或雜環烷基之取代基)、-CO2 H、-C(O)OC1 -C4 烷基、-CON(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-CONH(C1 -C4 烷基)、-CONH2 、-NHC(O)(C1 -C4 烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1 -C4 烷基、-C(O)C1 -C4 烷基苯基、-C(O)C1 -C4 鹵基烷基、-OC(O)C1 -C4 烷基、-SO2 (C1 -C4 烷基)、-SO2 (苯基)、-SO2 (C1 -C4 鹵基烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH(苯基)、-NHSO2 (C1 -C4 烷基)、-NHSO2 (苯基)與-NHSO2 (C1 -C4 鹵基烷基)。
術語"經取代之醯基"係指基團(經取代之烷基)-C(O)-；(經取代之環烷基)-C(O)-；(經取代之芳基)-C(O)-；(經取代之雜芳基)-C(O)-；與(經取代之雜環烷基)-C(O)-，其中該基團利用羰基官能基附接母體結構且其中該經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基與雜環烷基分別指其中一個或多個(如：至多5個，例如：至多3個)氫原子被一個分別獨立選自下列之取代基取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基與雜環烷基：-Ra 、-ORb 、可視需要經取代之胺基(包括：-NRc CORb 、-NRc CO2 Ra 、-NRc CONRb Rc 、-NRb C(NRc )NRb Rc 、-NRb C(NCN)NRb Rc 與-NRc SO2 Ra )、鹵基、氰基、硝基、側氧基(作為環烷基或雜環烷基之取代基)、可視需要經取代之醯基(如：-CORb )、可視需要經取代之烷氧基羰基(如：-CO2 Rb )、胺基羰基(如：-CONRb Rc )、-OCORb 、-OCO2 Ra 、-OCONRb Rc 、-OP(O)(ORb )ORc 、硫烷基(如：SRb )、亞磺醯基(如：-SORa )與磺醯基(如：-SO2 Ra 與-SO2 NRb Rc )，其中Ra 係選自：可視需要經取代之C1 -C6 烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基；Rb 係選自：H、可視需要經取代之C1 -C6 烷基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基；及Rc 分別獨立選自：氫與可視需要經取代之C1 -C4 烷基；或Rb 與Rc 與其所附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環烷基；及其中各可視需要經取代之基團為未經取代或經一個或多個，如：1、2或3個分別獨立選自下列之取代基取代：C1 -C4 烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 烷基-、雜芳基-C1 -C4 烷基-、C1 -C4 鹵基烷基、-OC1 -C4 烷基、-OC1 -C4 烷基苯基、-C1 -C4 烷基-OH、-OC1 -C4 鹵基烷基、鹵基、-OH、-NH2 、-C1 -C4 烷基-NH2 、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基苯基)、-NH(C1 -C4 烷基苯基)、氰基、硝基、側氧基(作為環烷基或雜環烷基之取代基)、-CO2 H、-C(O)OC1 -C4 烷基、-CON(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-CONH(C1 -C4 烷基)、-CONH2 、-NHC(O)(C1 -C4 烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1 -C4 烷基、-C(O)C1 -C4 烷基苯基、-C(O)C1 -C4 鹵基烷基、-OC(O)C1 -C4 烷基、-SO2 (C1 -C4 烷基)、-SO2 (苯基)、-SO2 (C1 -C4 鹵基烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH(苯基)、-NHSO2 (C1 -C4 烷基)、-NHSO2 (苯基)與-NHSO2 (C1 -C4 鹵基烷基)。
術語"經取代之烷氧基"係指烷氧基中之烷基組份經取代(亦即-O-(經取代之烷基))，其中"經取代之烷基"指烷基中一個或多個(如：至多5個，例如：至多3個)氫原子被分別獨立選自下列之取代基置換：-Ra、-ORb 、可視需要經取代之胺基(包括：-NRc CORb 、-NRc CO2 Ra 、-NRc CONRb Rc 、-NRb C(NRc )NRb Rc 、-NRb C(NCN)NRb Rc 與-NRc SO2 Ra )、鹵基、氰基、硝基、側氧基(作為環烷基或雜環烷基之取代基)、可視需要經取代之醯基(如：-CORb )、可視需要經取代之烷氧基羰基(如：-CO2 Rb )、胺基羰基(如：-CONRb Rc )、-OCORb 、-OCO2 Ra 、-OCONRb Rc 、-OP(O)(ORb )ORc 、硫烷基(如：SRb )、亞磺醯基(如：-SORa )與磺醯基(如：-SO2 Ra 與-SO2 NRb Rc )，其中Ra 係選自：可視需要經取代之C1 -C6 烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基；Rb 係選自：H、可視需要經取代之C1 -C6 烷基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基；及Rc 分別獨立選自：氫與可視需要經取代之C1 -C4 烷基；或Rb 與Rc 與其所附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環烷基；及其中各可視需要經取代之基團為未經取代或經一個或多個，如：1、2或3個分別獨立選自下列之取代基取代：C1 -C4 烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 烷基-、雜芳基-C1 -C4 烷基-、C1 -C4 鹵基烷基、-OC1 -C4 烷基、-OC1 -C4 烷基苯基、-C1 -C4 烷基-OH、-OC1 -C4 鹵基烷基、鹵基、-OH、-NH2 、-C1 -C4 烷基-NH2 、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基苯基)、-NH(C1 -C4 烷基苯基)、氰基、硝基、側氧基(作為環烷基或雜環烷基之取代基)、-CO2 H、-C(O)OC1 -C4 烷基、-CON(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-CONH(C1 -C4 烷基)、-CONH2 、-NHC(O)(C1 -C4 烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1 -C4 烷基、-C(O)C1 -C4 烷基苯基、-C(O)C1 -C4 鹵基烷基、-OC(O)C1 -C4 烷基、-SO2 (C1 -C4 烷基)、-SO2 (苯基)、-SO2 (C1 -C4 鹵基烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH(苯基)、-NHSO2 (C1 -C4 烷基)、-NHSO2 (苯基)與-NHSO2 (C1 -C4 鹵基烷基)。
有些具體實施例中，經取代之烷氧基為"聚烷氧基"或-O-(可視需要經取代之伸烷基)-(可視需要經取代之烷氧基)且包括基團，如：-OCH2CH2OCH3與二醇醚(如：聚乙二醇)之殘基，與-O(CH2CH2O)xCH3，其中X為2-20之整數，如：2-10，例如：2-5。另一種經取代之烷氧基為羥基烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y為1-10之整數，如：1-4。
術語"經取代之烷氧基羰基"係指基團(經取代之烷基)-O-C(O)-，其中該基團利用羰基官能基附接母體結構且其中”經取代”係指烷基中一個或多個(如：至多5個，例如：至多3個)氫原子被分別獨立選自下列之取代基取代：-Ra 、-ORb 、可視需要經取代之胺基(包括：-NRc CORb 、-NRc CO2 Ra 、-NRc CONRb Rc 、-NRb C(NRc )NRb Rc 、-NRb C(NCN)NRb Rc 與-NRc SO2 Ra )、鹵基、氰基、硝基、側氧基(作為環烷基或雜環烷基之取代基)、可視需要經取代之醯基(如：-CORb )、可視需要經取代之烷氧基羰基(如：-CO2 Rb )、胺基羰基(如：-CONRb Rc )、-OCORb 、-OCO2 Ra 、-OCONRb Rc 、-OP(O)(ORb )ORc 、硫烷基(如：SRb )、亞磺醯基(如：-SORa )與磺醯基(如：-SO2 Ra 與-SO2 NRb Rc )，其中Ra 係選自：可視需要經取代之C1 -C6 烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基；Rb 係選自：H、可視需要經取代之C1 -C6 烷基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基；及Rc 分別獨立選自：氫與可視需要經取代之C1 -C4 烷基；或Rb 與Rc 與其所附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環烷基；及其中各可視需要經取代之基團為未經取代或分別獨立經一個或多個，如：1、2或3個分別獨立選自下列之取代基取代：C1 -C4 烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 烷基-、雜芳基-C1 -C4 烷基-、C1 -C4 鹵基烷基、-OC1 -C4 烷基、-OC1 -C4 烷基苯基、-C1 -C4 烷基-OH、-OC1 -C4 鹵基烷基、鹵基、-OH、-NH2 、-C1 -C4 烷基-NH2 、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基苯基)、-NH(C1 -C4 烷基苯基)、氰基、硝基、側氧基(作為環烷基或雜環烷基之取代基)、-CO2 H、-C(O)OC1 -C4 烷基、-CON(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-CONH(C1 -C4 烷基)、-CONH2 、-NHC(O)(C1 -C4 烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1 -C4 烷基、-C(O)C1 -C4 烷基苯基、-C(O)C1 -C4 鹵基烷基、-OC(O)C1 -C4 烷基、-SO2 (C1 -C4 烷基)、-SO2 (苯基)、-SO2 (C1 -C4 鹵基烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH(苯基)、-NHSO2 (C1 -C4 烷基)、-NHSO2 (苯基)與-NHSO2 (C1 -C4 鹵基烷基)。
術語"經取代之胺基"係指基團-NHRd 或-NRd Re ，其中Rd 係選自：羥基、甲醯基、可視需要經取代之烷氧基、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之醯基、可視需要經取代之胺甲醯亞胺基、胺基羰基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之烷氧基羰基、亞磺醯基與磺醯基，且其中Re 係選自：可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基與可視需要經取代之雜環烷基，且其中經取代之烷基、環烷基、芳基、雜環烷基與雜芳基係分別指其中一個或多個(如：至多5個，例如：至多3個)氫原子被分別獨立選自下列之取代基取代之烷基、環烷基、芳基、雜環烷基與雜芳基；-Ra 、-ORb 、可視需要經取代之胺基(包括：-NRc CORb 、-NRc CO2 Ra 、-NRc CONRb Rc 、-NRb C(NRc )NRb Rc 、-NRb C(NCN)NRb Rc 與-NRc SO2 Ra )、鹵基、氰基、硝基、側氧基(作為環烷基或雜環烷基之取代基)、可視需要經取代之醯基(如：-CORb )、可視需要經取代之烷氧基羰基(如：-CO2 Rb )、胺基羰基(如：-CONRb Rc )、-OCORb 、-OCO2 Ra 、-OCONRb Rc 、-OP(O)(ORb )ORc 、硫烷基(如：SRb )、亞磺醯基(如：-SORa )與磺醯基(如：-SO2 Ra 與-SO2 NRb Rc )，其中Ra 係選自：可視需要經取代之C1 -C6 烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基；Rb 係選自：H、可視需要經取代之C1 -C6 烷基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基；及Rc 分別.獨立選自：氫與可視需要經取代之C1 -C4 烷基；或Rb 與Rc 與其所附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環烷基；及其中各可視需要經取代之基團為未經取代或經一個或多個，如：1、2或3個分別獨立選自下列之取代基取代：C1 -C4 烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 烷基-、雜芳基-C1 -C4 烷基-、C1 -C4 鹵基烷基、-OC1 -C4 烷基、-OC1 -C4 烷基苯基、-C1 -C4 烷基-OH、-OC1 -C4 鹵基烷基、鹵基、-OH、-NH2 、-C1 -C4 烷基-NH2 、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基苯基)、-NH(C1 -C4 烷基苯基)、氰基、硝基、側氧基(作為環烷基或雜環烷基之取代基)、-CO2 H、-C(O)OC1 -C4 烷基、-CON(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-CONH(C1 -C4 烷基)、-CONH2 、-NHC(O)(C1 -C4 烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1 -C4 烷基、-C(O)C1 -C4 烷基苯基、-C(O)C1 -C4 鹵基烷基、-OC(O)C1 -C4 烷基、-SO2 (C1 -C4 烷基)、-SO2 (苯基)、-SO2 (C1 -C4 鹵基烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH(苯基)、-NHSO2 (C1 -C4 烷基)、-NHSO2 (苯基)與-NHSO2 (C1 -C4 鹵基烷基)；及其中該可視需要經取代之醯基、可視需要經取代之烷氧基羰基、亞磺醯基與磺醯基均如本文中定義。
術語"經取代之胺基"亦指基團-NHRd -之N-氧化物，且NRd Rd 分別如上述定義。N-氧化物製法可由相應胺基經例如：過氧化氫或間氯過苯甲酸處理。習此相關技藝之人士咸了解進行N-氧化反應之反應條件。
術語“磷醯基”係指-OP(O)(ORb )ORc ，其中Rb 係選自：氫、可視需要經取代之C1 -C6 烷基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基；及Rc 分別獨立選自：氫與可視需要經取代之C1 -C4 烷基。有些具體實施例中，Rb 與Rc 為氫。
式I化合物包括(但不限於)：式I化合物之光學異構物、其消旋物與其他混合物。彼等情況下，單一對映異構物或非對映異構物，亦即光學活性型，可利用不對稱性合成法或解析消旋物製得。消旋物之解析法可採用例如：傳統方法達成，如：於解析劑之存在下結晶，或使用例如：對掌性高壓液相層析(HPLC)管柱層析。此外，式I化合物包括具有碳-碳雙鍵之化合物之Z-與E-型(順式-與反式-型)。當式I化合物呈多種不同互變異構型時，本發明之化學品包括該化合物之所有互變異構型。
本文所說明化學品包括(但不限於)：式I化合物與其所有醫藥上可接受之型式。如本文所說明化合物之醫藥上可接受之型式包括醫藥上可接受之鹽、溶合物、結晶型(包括多晶型與籠合物)、螯合物、非共價錯化物、前藥與其混合物。某些具體實施例中，如本文所說明化合物係呈醫藥上可接受之鹽型。因此，"化學品"一詞亦包括醫藥上可接受之鹽、溶合物、螯合物、非共價錯化物、前藥與其混合物。
"醫藥上可接受之鹽"包括(但不限於)：與無機酸形成之鹽，如：鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽，等等鹽類；及與有機酸形成之鹽，如：蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽與烷酸鹽如：乙酸鹽、HOOC-(CH2 )n -COOH，其中n為0-4，等等鹽類。同樣地，醫藥上可接受之陽離子包括(但不限於)：鈉、鉀、鈣、鋁、鋰與銨。
此外，若取得之式I化合物呈酸加成鹽型時，可鹼化該酸鹽之溶液，得到游離鹼。反之，若產物為游離鹼時，製備加成鹽，特定言之醫藥上可接受之加成鹽之方法可由該游離鹼溶於合適之有機溶劑中，依據習知用於製備鹼化合物之酸加成鹽之製程，以酸處理。習此相關技藝之人士咸了解彼等可用於製備無毒性醫藥上可接受之加成鹽之合成法。
如上述，前藥亦包括在化學品之範圍內，例如：式I化合物之酯或醯胺衍生物。術語"前藥"包括當投與患者時，例如：前藥經代謝過程後，可轉化成式I化合物之任何化合物。式I化合物之前藥實例包括(但不限於)：官能基(如：醇或胺基)之乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯與苯甲酸酯，等等衍生物。
術語"溶合物"指由溶劑與化合物交互作用形成之化學品。合適溶合物為醫藥上可接受之溶合物，如：水合物，包括單水合物與半水合物。
術語"螯合物"指化合物與金屬離子在兩個點(或更多點)上形成配位之化學品。
術語"非共價錯化物"一詞指化合物與另一個分子交互作用形成之化學品，其中該化合物與分子之間不會形成共價鍵。例如：利用凡得瓦交互作用、氫鍵與靜電交互作用(亦稱為離子鍵)產生錯化作用。
術語"活性劑"一詞用於代表具有生物活性之化學品。某些具體實施例中，"活性劑"為具有醫藥用途之化合物，例如：可用於抗癌療法之活性劑。
”顯著"一詞係指任何可檢測之變化在統計顯著分析法之標準參數試驗中具有統計顯著性，如：史都登氏(Student's)T-試驗，其中p<0.05。
本文所說明化學品之"醫療有效量"術語係指該用量投與人類或非人類患者時，可提供醫療效益，如：緩解症狀、減緩疾病發展或預防疾病之用量。
治療"或"處理"指患者疾病之任何治療法，包括：
a)　預防疾病，亦即使疾病之臨床症狀無法發展；
b)　抑制疾病；
c)　減緩或遏止臨床症狀發展；及/或
d)　緩解疾病，亦即消退臨床症狀。
"患者"指接受治療、觀察或實驗之動物，如：哺乳動物。本發明方法適用於人類醫療法與獸醫學。有些具體實施例中，患者為哺乳動物；有些具體實施例中，患者為人類；有些具體實施例中，患者係選自：貓與狗。
本發明提供至少一種選自式I化合物之化學品
及其醫藥上可接受之鹽，其中W1 與W2 分別獨立選自：CR11 R12 、NR13 與O；但其限制條件為W1 與W2 中至少一個為NR13 ；W3 係選自：CR1 R2 、NR14 與O；Z1 係選自：雜芳基與雜環烷基；Z2 係選自：芳基、雜芳基與雜環烷基；R8 係選自：氫、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基與可視需要經取代之雜環烷基；R1 、R2 、R11 與R12 分別獨立選自：氫、羥基、羧基、磺醯基、亞磺醯基、硫烷基、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之烷氧基、可視需要經取代之芳基氧、可視需要經取代之雜芳基氧、可視需要經取代之雜環烷基氧、可視需要經取代之胺基羰基氧、可視需要經取代之醯基氧、可視需要經取代之烷氧基羰基氧、可視需要經取代之烷氧基羰基、可視需要經取代之胺基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之胺基羰基與可視需要經取代之胺基磺醯基；或R1 與R2 可視需要與任何穿插原子共同形成選自下列之基團：可視需要經取代之環烷基與可視需要經取代之雜環烷基；R13 與R14 分別獨立選自：氫、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之環烷基與可視需要經取代之雜環烷基；每次出現之R3 、R4 、R5 與R6 分別獨立選自：氫、羥基、羧基、磺醯基、亞磺醯基、硫烷基、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之烷氧基、可視需要經取代之芳基氧、可視需要經取代之雜芳基氧、可視需要經取代之雜環烷基氧、可視需要經取代之胺基羰基氧、可視需要經取代之醯基氧、可視需要經取代之烷氧基羰基氧、可視需要經取代之醯基、可視需要經取代之烷氧基羰基、可視需要經取代之胺基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之胺基羰基與可視需要經取代之胺基磺醯基；或R5 與R6 可共同形成選自下列之可視需要經取代之環：可視需要經取代之環烷基與可視需要經取代之雜環烷基。
或R1 與出現一次之R5 可視需要與任何穿插原子共同形成選自下列之基團：可視需要經取代之環烷基與可視需要經取代之雜環烷基；或R14 與出現一次之R5 可視需要與任何穿插原子共同形成可視需要經取代之雜環烷基環；或若W1 為NR13 時，則R13 與R1 可視需要與任何穿插原子共同形成可視需要經取代之雜環烷基環；或若W1 為NR13 時，則R13 與出現一次之R5 可視需要與任何穿插原子共同形成可視需要經取代之雜環烷基環；R7 與R10 分別獨立選自：氫、氰基、鹵基、羥基、疊氮基、硝基、羧基、亞磺醯基、硫烷基、可視需要經取代之烷氧基、可視需要經取代之芳基氧、可視需要經取代之雜芳基氧、可視需要經取代之雜環烷基氧、可視需要經取代之烷氧基羰基、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之芳基氧、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之胺基、可視需要經取代之醯基、可視需要經取代之烷氧基羰基、可視需要經取代之胺基羰基、可視需要經取代之胺基磺醯基、可視需要經取代之甲脒基與可視需要經取代之炔基；
m係選自：0、1、2與3；
n係選自：0、1、2、3與4；
p係選自：0、1、2與3；及
q係選自：1、2、3與4。
有些具體實施例中，Z1 係選自：雜芳基與雜環烷基。有些具體實施例中，Z1 係選自：喹啉基、異喹啉基、吡啶并[4,3-d]吡啶基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡啶并[3,4-d]吡啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]吡啶基、8-氫吡咯并[1,2-e]嘧啶基、異唑基、8-氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡啶并[2,3-d]吡啶基、苯并[d]異唑基、吡基、噻唑基、4-側氧基-3-氫喹唑啉基、4-氫咪唑并[1,2-a]吡啶基、1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶基、二唑基、苯并唑基、喹啉基、噻吩基、嘧啶基、苯并咪唑基、哌啶基與吡唑基。有些具體實施例中，Z1 係選自：異喹啉-3-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯并[d]唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基與吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基。
有些具體實施例中，Z2 係選自：芳基、雜芳基與雜環烷基。有些具體實施例中，Z2 係選自：苯基、萘基與茚滿基。有些具體實施例中，Z2 為苯基。
有些具體實施例中，W1 為CR11 R12 。
有些具體實施例中，R11 與R12 分別獨立選自：氫與可視需要經取代之低碳數烷基。
有些具體實施例中，R11 與R12 分別獨立選自：氫與低碳數烷基。
有些具體實施例中，R11 與R12 二者均為氫。
有些具體實施例中，W1 為NR13 。
有些具體實施例中，R13 係選自：氫與可視需要經取代之低碳數烷基。
有些具體實施例中，R13 係選自：氫與低碳數烷基。
有些具體實施例中，R13 為氫。
有些具體實施例中，W1 為O。
有些具體實施例中，W2 為CR11 R12 。
有些具體實施例中，R11 與R12 分別獨立選自：氫與可視需要經取代之低碳數烷基。
有些具體實施例中，R11 與R12 分別獨立選自：氫與低碳數烷基。
有些具體實施例中，R11 與R12 二者均為氫。
有些具體實施例中，W2 為NR13 。
有些具體實施例中，R13 係選自：氫與可視需要經取代之低碳數烷基。
有些具體實施例中，R13 係選自：氫與低碳數烷基。
有些具體實施例中，R13 為氫。
有些具體實施例中，W2 為O。
有些具體實施例中，W1 為O與W2 為NR13 。有些具體實施例中，R13 為氫。
有些具體實施例中，W3 為CR1 R2 。
有些具體實施例中，R1 與R2 分別獨立選自：氫與可視需要經取代之烷基。
有些具體實施例中，R1 與R2 分別獨立選自：氫與可視需要經取代之低碳數烷基。
有些具體實施例中，R1 與R2 分別獨立選自：氫與低碳數烷基。
有些具體實施例中，R1 與R2 分別獨立選自：氫與甲基。
有些具體實施例中，R1 與R2 與其所附接之碳共同形成選自下列之基團：可視需要經取代之環烷基與可視需要經取代之雜環烷基。
有些具體實施例中，R1 與R2 與其所附接之碳共同形成選自下列之基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌啶基與四氫哌喃基，其中任一者均可視需要經取代。
有些具體實施例中，R1 與R2 與其所附接之碳共同形成選自下列之基團：哌啶與四氫哌喃，其分別可視需要經2-胺基乙醯基或2-(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基取代。
有些具體實施例中，R1 與R2 與其所附接之碳共同形成選自下列之基團：四氫哌喃、1-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基)哌啶-4-基與1-(2-胺基乙醯基)哌啶-4-基。
有些具體實施例中，W3 為NR14 。
有些具體實施例中，R14 係選自：氫與可視需要經取代之低碳數烷基。
有些具體實施例中，R14 係選自：氫、低碳數烷基及經1或2個選自下列之基團取代之低碳數烷基：羥基、鹵基、可視需要經取代之胺基與可視需要經取代之烷氧基。
有些具體實施例中，R14 係選自：氫、低碳數烷基及經1或2個選自下列之基團取代之低碳數烷基：羥基、可視需要經取代之胺基與可視需要經取代之烷氧基。
有些具體實施例中，R14 係選自：氫、甲基、乙基、丙基與異丙基，其中該甲基、乙基、丙基與異丙基可視需要經1或2個選自下列之基團取代：羥基、可視需要經取代之胺基與可視需要經取代之烷氧基。
有些具體實施例中，R14 係選自：氫、甲基、乙基、丙基與異丙基，其中該甲基、乙基、丙基與異丙基可視需要經1或2個羥基取代。
有些具體實施例中，R14 係選自：甲基、乙基、羥基甲基、2-羥基乙基、2，2-二氟乙基與異丙基。
有些具體實施例中，R14 係選自：甲基、乙基、羥基甲基、2-羥基乙基與異丙基。
有些具體實施例中，R14 係選自：甲基與乙基。有些具體實施例中，R14 為甲基。
有些具體實施例中，R8 係選自：氫與可視需要經取代之低碳數烷基。
有些具體實施例中，R8 係選自：氫與低碳數烷基。
有些具體實施例中，R8 係選自：氫與甲基。
有些具體實施例中，R8 為氫。
有些具體實施例中，q為3。
有些具體實施例中，q為2。
有些具體實施例中，q為1。
有些具體實施例中，每次出現之各R5 分別獨立選自：氫、可視需要經取代之低碳數烷基與可視需要經取代之烯基。
有些具體實施例中，每次出現之各R5 分別獨立選自：氫與可視需要經取代之低碳數烷基。
有些具體實施例中，每次出現之各R5 分別獨立選自：氫、低碳數烷基及經1、2或3個選自下列之基團取代之低碳數烷基：可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之烷氧基、可視需要經取代之烷氧基羰基、羥基、可視需要經取代之胺基、可視需要經取代之胺基羰基、醯基、鹵基與疊氮基。
有些具體實施例中，每次出現之各R5 分別獨立選自：氫、低碳數烷基及經1、2或3個選自下列之基團取代之低碳數烷基：可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之烷氧基、可視需要經取代之烷氧基羰基、羥基、可視需要經取代之胺基、可視需要經取代之胺基羰基、醯基與疊氮基。
有些具體實施例中，每次出現之各R5 分別獨立選自：氫、低碳數烷基及經1、2或3個選自下列之基團取代之低碳數烷基：4-(低碳數烷基)哌-1-基、側氧基哌-1-基、嗎啉基、苯甲基氧、苯甲基氧羰基、甲氧基羰基、羥基、胺基、二甲基胺基、甲氧基(甲基)胺甲醯基、乙醯胺基、乙醯基與疊氮基。
有些具體實施例中，每次出現之各R5 分別獨立選自：氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、正丙基、正丁基、正戊基、異戊基與4-甲基戊基，其中各該甲基、乙基、異丙基、異丁基、正丙基、正丁基、正戊基、異戊基與4-甲基戊基可視需要經1、2或3個選自下列之基團取代：4-甲基哌-1-基、3-側氧基哌-1-基、嗎啉基、苯甲基氧、苯甲基氧羰基、甲氧基羰基、羥基、胺基、二甲基胺基、甲氧基(甲基)胺甲醯基、乙醯胺基、乙醯基與疊氮基。
有些具體實施例中，每次出現之各R5 分別獨立選自：氫、乙基、2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙基、苯甲基氧甲基、異丁基、異丙基、甲基、2-羥基乙基、2-甲氧基-2-側氧基乙基、3-(苯甲基氧)-3-側氧基丙基、3-羥基丙基、3-甲氧基-3-側氧基丙基、4-胺基丁基、4-疊氮基丁基、4-羥基丁基、4-甲氧基-4-側氧基丁基、羥基甲基、2-羥基-2-甲基丙基、4-羥基-4-甲基戊基、3-胺基丙基、(4-甲基哌-1-基)甲基、2-(3-側氧基哌-1-基)乙基、嗎啉基乙基、嗎啉基甲基、(3-側氧基哌-1-基)甲基、(4-甲基哌-1-基)乙基、(二甲基胺基)甲基、(R)-2-羥基丙基、(S)-2-羥基丙基、2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基、3-(甲氧基(甲基)胺基)-3-側氧基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、3-羥基丁基、4-乙醯胺基丁基、4-羥基戊基與4-側氧基戊基。
有些具體實施例中，每次出現之各R6 分別獨立選自：氫與可視需要經取代之低碳數烷基。
有些具體實施例中，每次出現之各R6 分別獨立選自：氫與低碳數烷基。
有些具體實施例中，每次出現之R6 為氫。
有些具體實施例中，-(CR5 R6 )q -為-CH2 CH(R5 )-，其中R5 係選自：氫、低碳數烷基及經1、2或3個選自下列之基團取代之低碳數烷基：4-(低碳數烷基)哌-1-基、側氧基哌-1-基、嗎啉基、苯甲基氧、苯甲基氧羰基、甲氧基羰基、羥基、胺基、二甲基胺基、甲氧基(甲基)胺甲醯基、乙醯胺基、乙醯基、疊氮基、磷醯基(如：-OP(O)(OH)2 )與鹵基。
有些具體實施例中，-(CR5 R6 )q -為-CH2 CH(R5 )-，其中R5 為經1、2或3個選自：羥基與磷醯基(如：-OP(O)(OH)2 )之基團取代之低碳數烷基。有些具體實施例中，-(CR5 R6 )q -為-CH2 CH(R5 )-，其中R5 為經-OP(O)(OH)2 取代且可視需要再經1或2個羥基取代之低碳數烷基。
有些具體實施例中，-(CR5 R6 )q -為-CH2 CH(R5 )-，其中R5 為經可視需要經取代之雜芳基取代之低碳數烷基。有些具體實施例中，R5 為經咪唑-4-基、咪唑-2-基、吡啶-2-基、1,2,4-二唑-5-基、異唑-5-基、咪唑并[1,5-a]哌-3-基或4-氫咪唑并[1,5-a]吡-3-基(其分別可視需要經取代)取代之低碳數烷基。有些具體實施例中，R5 為經咪唑-4-基、咪唑-2-基、吡啶-2-基、1,2,4-二唑-5-基、異唑-5-基、咪唑并[1,5-a]哌-3-基或4-氫咪唑并[1,5-a]吡-3-基(其分別可視需要經低碳數烷基取代)取代之低碳數烷基。
有些具體實施例中，-(CR5 R6 )q -為-CH2 CH(R5 )-，其中R5 為經可視需要經取代之胺基羰基取代之低碳數烷基。有些具體實施例中，R5 為經-C(O)NR11 R12 取代之低碳數烷基，其中R11 與R12 與其所鍵結之氮共同形成可視需要經取代之5-至7-員雜環烷基環或可視需要經取代之8-至12-員雙環雜環烷基環，分別可視需要另包括一個選自氧、硫與氮之雜原子。有些具體實施例中，R5 為經-C(O)NR11 R12 取代之低碳數烷基，其中R11 與R12 與其所鍵結之氮共同形成選自下列之環：4-哌基、1,4-全氫二氮呯基與4,5,6,7-四氫咪唑并[5,4-c]吡啶-5-基，其分別可視需要經取代。有些具體實施例中，R5 為經-C(O)NR11 R12 取代之低碳數烷基，其中R11 與R12 與其所鍵結之氮共同形成4-哌基環，其可視需要經取代。有些具體實施例中，R5 為經-C(O)NR11 R12 取代之低碳數烷基，其中R11 與R12 與其所鍵結之氮共同形成4-哌基環，其可視需要經1或2個選自：低碳數烷基、經羥基取代之低碳數烷基與經鹵基取代之低碳數烷基之基團取代。
有些具體實施例中，W2 為NH，W1 為O，且W3 為CR1 R2 。
有些具體實施例中，W2 為NH，W1 為CH2 ，且W3 為NR14 。
有些具體實施例中，W2 為NH，W1 為O且W3 為NR14 。
有些具體實施例中，m為0。
有些具體實施例中，m係選自：1與2，且各R7 係選自：鹵基與可視需要經取代之烷基。
有些具體實施例中，R7 係選自：鹵基與可視需要經取代之低碳數烷基。
有些具體實施例中，R7 係選自：鹵基與低碳數烷基。
有些具體實施例中，各R7 係選自：氯、氟與甲基。
有些具體實施例中，-(R7 )m 與其所附接之Z2 共同形成選自下列之基團：2-氯苯基、2-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-3-氟苯基、2,3-二氯苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基與3-氯-2-氟苯基。
有些具體實施例中，n係選自：1與2。
有些具體實施例中，n為1。
有些具體實施例中，各R3 與R4 分別獨立選自：氫與可視需要經取代之低碳數烷基。
有些具體實施例中，各R3 與R4 分別獨立選自：氫、甲基、乙基、異丙基與羥基甲基。
有些具體實施例中，R3 與R4 為氫。
有些具體實施例中，Z1 為雜芳基，p係選自：0、1與2，及R10 係選自：鹵基、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之雜環烷基與可視需要經取代之芳基。
有些具體實施例中，Z1 為雜芳基，p係選自：0、1與2，及R10 係選自：鹵基、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基與可視需要經取代之芳基。
有些具體實施例中，Z1 為異喹啉基，p為1，及R10 為鹵基。有些具體實施例中，Z1 為6-氟異喹啉-3-基。
有些具體實施例中，Z1 為吡啶-2-基，p為1，及R10 係選自：鹵基與可視需要經取代之低碳數烷基。有些具體實施例中，Z1 為吡啶-2-基，p為1，及R10 係選自：鹵基與三氟甲基。
有些具體實施例中，Z1 為異唑-3-基，p為1，及R10 係選自：可視需要經取代之苯基。有些具體實施例中，Z1 為異唑-3-基，p為1，及R10 係選自：苯基與鹵基苯基。
有些具體實施例中，Z1 為異唑-5-基，p為1，及R10 係選自：可視需要經取代之苯基。有些具體實施例中，Z1 為異唑-5-基，p為1，及R10 係選自：苯基與鹵基苯基。
有些具體實施例中，p為0且Z1 係選自：2,7-萘啶基、異喹啉基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、喹啉基、噻唑基、噻吩基與吡咯并[1,2-c]嘧啶基。
有些具體實施例中，p為0且Z1 係選自：異喹啉基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、喹啉基、噻唑基、噻吩基與吡咯并[1,2-c]嘧啶基。
有些具體實施例中，p為0且Z1 為異喹啉-3-基。有些具體實施例中，p為0與Z1 為苯并[d]噻唑基。
有些具體實施例中，p為0且Z1 為2,7-萘啶-3-基。
有些具體實施例中，Z1 係選自：異喹啉-3-基、異唑-5-基、異唑-3-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯并[d]唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基與吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基，p係選自：1與2，且各R10 分別獨立選自：鹵基、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基與可視需要經取代之芳基。
有些具體實施例中，Z1 係選自：異喹啉-3-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯并[d]唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基與吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基，p係選自：1與2，且各R10 分別獨立選自：鹵基、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基與可視需要經取代之芳基。
有些具體實施例中，R10 分別獨立選自：鹵基、可視需要經取代之低碳數烷基、可視需要經取代之低碳數烯基與可視需要經取代之苯基。
有些具體實施例中，R10 分別獨立選自：氯、氟、溴、三氟甲基、甲基、乙基、乙烯基與苯基。
有些具體實施例中，Z1 為異喹啉-3-基，p係選自：1與2，且各R10 分別獨立選自：鹵基。有些具體實施例中，Z1 為異喹啉-3-基，p係選自：1與2，且各R10 為氟。有些具體實施例中，Z1 為異喹啉-3-基，p為1，及R10 為氟。
有些具體實施例中，Z1 為異唑-5-基，p為1，及R10 係選自：可視需要經取代之苯基。有些具體實施例中，Z1 為異唑-5-基，p為1，及R10 係選自：可視需要經1或2個鹵基取代之苯基。
有些具體實施例中，Z1 為異唑-3-基，p為1，及R10 係選自：可視需要經取代之苯基。有些具體實施例中，Z1 為異唑-3-基，p為1，及R10 係選自：可視需要經1或2個鹵基取代之苯基。
有些具體實施例中，Z1 為1,3,4-噻二唑-2-基，p為1，及R10 係選自：可視需要經取代之苯基。有些具體實施例中，Z1 為異唑-3-基，p為1，及R10 係選自：可視需要經1或2個鹵基取代之苯基。
有些具體實施例中，-(R10 )p 與Z1 共同形成選自下列之基團：3-苯基異唑-5-基、5-苯基異唑-3-基、6-甲基苯并[d]噻唑-2-基、5-乙基吡啶-2-基、4-甲基苯并[d]噻唑-2-基、5,6-二氯苯并[d]噻唑-2-基、5,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基、5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基、5-乙烯基吡啶-2-基、6-氟異喹啉-3-基、5-氟異喹啉-3-基、7-氟異喹啉-3-基、6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基、5-苯基吡啶-2-基、4-甲基-2-苯基噻唑-5-基、5-甲基吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基與4-甲基噻吩-2-基。
有些具體實施例中，-(R10 )p 與Z1 共同形成選自下列之基團：6-甲基苯并[d]噻唑-2-基、5-乙基吡啶-2-基、4-甲基苯并[d]噻唑-2-基、5,6-二氯苯并[d]噻唑-2-基、5,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基、5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基、5-乙烯基吡啶-2-基、6-氟異喹啉-3-基、5-氟異喹啉-3-基、7-氟異喹啉-3-基、6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基、5-苯基吡啶-2-基、4-甲基-2-苯基噻唑-5-基、5-甲基吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基與4-甲基噻吩-2-基。
本發明亦提供至少一種選自式II化合物之化學品：
及其醫藥上可接受之鹽，其中W1 、W2 、W3 、Z1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R10 、m、n、p與q均如式I之說明。
本發明亦提供至少一種選自式III化合物之化學品：
及其醫藥上可接受之鹽，其中Z1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R10 、m與p均如式I之說明。
本發明亦提供至少一種選自下列之化學品：
及其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供至少一種選自下列之化學品：N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]戊基}{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3,4-二羥基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；N-((1S,3S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3,4-二羥基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；N-((1S,3R)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3,4-二羥基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊基]-2-胺基乙醯胺；二氫磷酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯；N-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丙基]-2-胺基乙醯胺；N-{(1S)-4-胺基-1-[(N-吡啶并[4，3-d]吡啶-3-基胺甲醯基氧)甲基]丁基}([(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-4-側氧基-4-哌基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；N-(4-[((1E)-1-胺基-2-胺甲醯基-2-氮雜乙烯基)胺基](1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基)([(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；N-[(1S)-4-胺基-1-({N-[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]胺甲醯基氧}甲基)丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；二氫磷酸(5S)-5-({[(2，3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酯；[(2S)-5-胺基-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)戊基氧]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲醯胺；N-((1S)-4-胺基-3,3-二氟-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；[(2S,4R)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺；[(2S,4S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺；[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基-5-哌基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺；N-{(1S,3S)-3,4-二羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；N-{(1S,3R)-3,4-二羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；二氫磷酸(4S,2R)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯；二氫磷酸(2S,4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯；N-{(1S)-4-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；二氫磷酸(4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯；[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-羥基-4,4-二甲基戊基氧]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺；二氫磷酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2，2-二甲基戊酯；N-((1S，3R)-3，4-二羥基-1-{[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；二氫磷酸(4S,2R)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯；二氫磷酸(4S,2R)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]戊酯；N-{(1S)-1-[(N-苯并噻唑-2-基胺甲醯基氧)甲基]-4-側氧基-4-哌基丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；N-{(1S)-1-[((2S)-2,3-二羥基丙氧基)甲基]-2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；二氫磷酸(2R)-3-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丙氧基]-2-羥基丙酯；N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-(1,2,4-三唑并[3,4-c]哌-7-基)丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-咪唑-4-基丙氧基]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺；[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-(2-吡啶基)丙氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺；[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基-5-哌基戊基氧]-N-[3-(3-氟苯基)異唑-5-基]甲醯胺；[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基-5-哌基戊基氧]-N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]甲醯胺；[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[4-(甲基乙基)哌基]-5-側氧基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺；N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-(4-甲基哌基)丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-(2-甲基(4,5,6,7-四氫咪唑并[5,4-c]吡啶-5-基))-4-側氧基丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基)-N-甲基甲醯胺；N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-(2-側氧基哌基)丁基}([(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；N-[(1S)-4-胺基-3,3-二氟-1-((N-[3-(3-氟苯基)異唑-5-基]胺甲醯基氧}甲基)丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；N-[(1S)-1-(咪唑并[1,5-a]哌-3-基甲基)-2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺；及[(2S)-3-[(2,2-二氟乙基)胺基]-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-[3-(3-氟苯基)異唑-5-基]甲醯胺，及其醫藥上可接受之鹽。
許多可視需要經取代之起始物與其他反應物可自商品取得，例如：來自藥.廠Aldrich Chemical Company(Milwaukee,WI)或很容易由習此相關技藝之人士採用常用之合成法製備。
本文所說明化學品可採用相關技藝習知技術，由自商品取得之起始物與試劑合成。例如：本文所說明化學品可參考下列實例及反應圖製備。
除非本文中另有說明，否則本文所說明反應係在常壓下，通常在-10℃至200℃之溫度範圍內進行。此外，除非依實例所採用或另有說明，否則反應時間與條件均係約略值，例如：在約常壓下，於約-10℃至約110℃之溫度範圍內進行約1至約24小時；操作一夜之反應平均歷經約16小時。每一克限定試劑之溶劑體積當量為1cc(或mL)。
術語"溶劑"、"有機溶劑"與"惰性溶劑"分別指對相關說明之反應條件呈惰性之溶劑[包括例如：苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃("THF")、二甲基甲醯胺("DMF")、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯啶酮("NMP")、吡啶，等等]。除非另有說明，否則本文所說明反應中所採用溶劑為惰性有機溶劑。除非本文中另有說明，否則每一克限定試劑之溶劑體積當量為1cc(或mL)。
若需要時，可採用任何合適之單離與純化法來單離與純化本文所說明化合物與中間物，如，例如：過濾、萃取、結晶、管柱層析法、薄層層析法或厚層層析法，或此等方法之組合。合適分離法與單離法之明確說明可參見下文實例。然而，亦可採用其他同等分離或單離法。
若需要時，可採用習此相關技藝之人士已知方法解析(R)與(S)異構物，例如：形成可經由例如：結晶分離之非對映異構性鹽或錯合物；形成可藉由例如：結晶、氣相-液相或液相層析法分離之非對映異構性衍生物；由一種對映異構物與對映異構物專一性試劑進行選擇性反應，例如：酵素性氧化法或還原法，然後分離已修飾或未修飾之對映異構物；或於對掌性環境中，例如：於對掌性擔體上(如：已結合對掌性配位體之矽石)或於對掌性溶劑之存在下，進行氣相-液相或液相層析法。咸了解，當採用上述一種分離法轉化所需對映異構物形成另一種化學品時，可能需要另一個步驟來釋出所需對映異構型。或者，特定之對映異構物之製法可使用光學活性試劑、受質、觸媒與/或溶劑進行不對稱合成法，或利用不對稱轉形法轉化其中一種對映異構物形成另一種對映異構物。
本文所說明化學品適用於多種涉及平滑肌細胞與/或非肌肉細胞之不同用途。某些具體實施例中，該化學品可用於抑制平滑肌肌球蛋白。該化學品適用於與平滑肌肌球蛋白結合及/或抑制平滑肌肌球蛋白活性。某些具體實施例中，平滑肌肌球蛋白為人類平滑肌肌球蛋白，但該化學品可用於與來自其他生物體(如：其他哺乳動物)之平滑肌肌球蛋白結合或抑制平滑肌肌球蛋白活性。
某些具體實施例中，該化學品可用於抑制非肌肉肌球蛋白。該化學品適用於與非肌肉肌球蛋白結合及/或抑制非肌肉肌球蛋白活性。某些具體實施例中，該非肌肉肌球蛋白為人類非肌肉肌球蛋白，但該化學品可用於與來自其他生物體(如：其他哺乳動物)之非肌肉肌球蛋白結合或抑制非肌肉肌球蛋白活性。
本文所說明化學品可用於治療與平滑肌與/或非肌肉肌球蛋白有關之病症。可採用本文所說明化學品治療之此等病症包括(但不限於)：高血壓、氣喘、失禁、慢性阻塞性肺病、早產，等等。咸了解，有些病例之細胞不一定處於異常狀態，卻仍需治療。可採用本文所說明化學品治療之其他病症包括(但不限於)：全身性高血壓、慢性心臟衰竭、偏頭痛與門診治療心絞痛、肺部高血壓、手術期間高血壓、高血壓急救、腦血管出血後之腦血管痙攣、住院治療心絞痛(包括：非典型心絞痛)與/或急性心臟衰竭。其他可治療之病症包括(但不限於)：支氣管痙攣、氣喘、心血管、腦血管與周邊血管疾病、腦血管出血周血管痙攣、勃起功能障礙、胃腸蠕動功能障礙(例如：腸躁症)、過激性膀胱/壓力尿失禁與早產。
因此，某些具體實施例中，本文所說明化學品係施用於細胞或投與已罹患或可能罹患其中任一種病變或疾病之個體。
更明確言之，本文所說明化學品適用於治療與肌肉張力異常提高或過度收縮有關之疾病或症狀，或全身、心臟、肺循環與微血管循環平滑肌之血管平滑肌痙攣，及如：全身性高血壓、惡性高血壓、危急高血壓、症狀性高血壓、肺高血壓、肺梗塞、狹心症、心梗塞、休克狀態下微血管循環功能失常及發生在人類或動物體中其他部位或器官之梗塞。可採用本文所說明化學品治療之其他疾病或症狀包括：胃腸平滑肌(包括：括約肌)痙攣，如：胃痙攣、幽門痙攣，及因發炎、結石刺激或寄生蟲引起之膽管、胰管、尿道痙攣；其他內臟器官(如：子宮、面神經管，等等)痙攣；氣管-支氣管樹狀平滑肌、隔膜肌肉痙攣，如：各種氣喘、無法呼吸、呼吸困難、隔膜抽筋，等等；消化道平滑肌痙攣，包括：胃、小腸與結腸、膽管與胰管，等等；及尿道平滑肌痙攣。
此外，本文所說明化學品可用於控制、處理與操作懷孕期間之分娩。該方法特別適用於抑制自發性早產，若未能治療則有可能導致早產或流產，及用於在子宮內胚胎手術期間抑制手術所誘發分娩。該方法亦適合用在超過預產期卻尚未分娩且需要催生以確保正常分娩之催生過程中。
此外，本文所說明化學品可用於治療“氣道壁重塑(remodeling)”，其係一種特徵在於氣道壁增厚及阻塞空氣之相關疾病或病症，其係發生在例如：某些呼吸道疾病(如：慢性阻塞性肺病(COPD))患者之小呼吸道。
可採用本文所提供化學品、組成物與方法治療之此等病症亦包括(但不限於)：青光眼與其他眼睛疾病。更明確言之，本文所說明化學品適用於治療與青光眼相關之疾病或症狀，包括：眼壓升高、眼內房水減少與視神經受損。可採用本文所說明化學品、組成物與方法治療之其他疾病或症狀包括：眼內高血壓。
肌球蛋白利用ATP水解作用產生力量。ATP水解作用提高會相對提高肌肉收縮之力量或速度。當肌動蛋白存在時，刺激肌球蛋白ATPase活性超過100-倍。因此，測定ATP水解作用不僅可測定肌球蛋白酵素活性，而且可測定其與肌動蛋白絲之交互作用。此等活性之分析法可採用人類來源之平滑肌肌球蛋白，但其他生物體來源之肌球蛋白亦可使用。亦可採用探討鈣於肌球蛋白結合作用中調節角色之模式系統。
ATP於活體外之水解速率與平滑肌肌球蛋白強化活性具有相關性，此點可藉由追蹤ADP或磷酸酯之產生來判斷，其說明於例如：美國專利申請案案號6,410,254。亦可偶聯ADP生產與NADH氧化作用來追蹤ADP之產生(採用例如：丙酮酸激酶與乳酸脫氫酶等酵素)，並採用例如：吸光度或螢光追蹤NADH濃度(Greengard,P.,Nature 178(Part 4534)：632-634(1956)；Mol Pharmacol 1970 Jan；6(1):31-40)。採用嘌呤核苷磷酸化酶來偶聯磷酸酯之產生與嘌呤類似物之裂解，由吸光度(Proc Natl Acad Sci US A 1992 Jun 1；89(11):4884-7)或螢光度(Biochem J 1990 Mar 1；266(2):611-4)之變化追蹤磷酸酯之產生。雖然採用單次測定法，但同一樣本可在不同時間點進行多次測定，以決定蛋白質活性之絕對速率；此等測定法在具有類似彼等酵素數據之吸光度或螢光性質之試驗化合物存在下時，具有特別高專一性。
試驗化合物可採用高度平行方式，使用多孔分析板分析，其中將化合物單獨置入分析板中或以混合物方式測試。分析成份包括：標靶蛋白質錯化物、偶合酵素與受質，然後可添加ATP至分析孔中，採用分析板讀數機測定各分析孔之吸光度或螢光。
有一種方法採用384孔分析板格式與25μL反應體積。採用丙酮酸激酶/乳酸脫氫酶與酵素之偶合系統(Huang TG與Hackney DD.(1994)J Biol Chem 269(23):16493-16501)來測定各分析孔之ATP水解速率。習此相關技藝之人士咸了解，該等分析成份係加至緩衝液與試劑中。由於本文所說明方法可以進行動力學測定，因此可調整到最佳培養期，產生超過背景值之適當訊號。以實時方式進行分析法，由ATP水解動力學提高該分析法之訊號與雜訊比例。
可在一次或多次上述分析法中改用其他肌球蛋白，並與採用心臟同等物所得果比較，決定其針對平滑肌肌球蛋白之選擇性。
依本文所說明方法判別為平滑肌肌球蛋白調控劑之化學品可進一步於效力篩選分析中測試，如：採用已經過來自例如：雞沙囊之平滑肌滲透之切片條進行篩選。感鈣性平滑肌切片條製法為切下雞沙囊組織後，以1% Triton X-100處理，製成可讓外來化合物通透之切片條(Barsotti,RJ,et al.,Am J Physiol. 1987 May；252(5 Pt 1):C543-54)。此等切片條可在-20℃下，保存在50%甘油中數週，以便分批使用肌肉切片條進行多次試驗。該試驗係採用含20mM咪唑pH 7.0、5.5mM ATP、7mM MgCl2 、55mM KCl、1μM攜鈣素與10mM EGTA之溶液。依據MAXChelator之計算，藉由添加不同量之CaCl2 來控制游離鈣(Patton等人之Cell Calcium. 35/5pp. 427-431,2004)。採用等長肌肉纖維儀器測定等長張力，例如：採用Aurora Scientific 400A轉導器配合National Instruments PCI-MIO-16E-4，16頻道，12位元A/D板取得數據。經化學方式剝下之沙囊纖維當浸入低鈣溶液(pCa 8)中時即會放鬆，但當浸泡溶液之游離鈣提高至pCa 5時，則產生等長張力。此等纖維可因在高鈣與低鈣浸泡溶液之間轉換而重覆收縮及放鬆。
首先使放鬆之纖維與化合物預培養後，移至含該化合物之高鈣溶液中，測試該化合物防止沙囊切片條收縮之能力。然後，添加化合物至已先於高鈣溶液中培養之纖維中，測試其導致收縮纖維放鬆之能力。進行洗清試驗，以確保可以逆轉該抑制效力，以免化合物造成平滑肌肌球蛋白變性或其他無法修復之傷害。
該化學品係投與醫療有效劑量，例如：足以治療前述疾病之劑量。通常，日劑量為約0.05至約100mg/kg體重，如：約0.10至約10mg/kg體重或約0.15至約1mg/kg體重。因此對70kg的人，該劑量範圍為每天約3.5至約7000mg，如：每天約7至約700mg或每天約10至約100mg。該活性化學品之投藥量當然將依所治療個體與病症、所罹患疾病之嚴重性、投藥方式與療程及主治醫師之判斷決定；例如：口服劑量範圍為每天約70至約700mg，而靜脈內投藥劑量範圍可為每天約700至約7000mg。所選擇之活性劑可為較長程或較短程之血漿半衰期。
本文所說明化學品(包括：其醫藥上可接受之鹽)可採用任何可接受用於投與具有類似用途之藥劑之投藥方式投藥，包括(但不限於)：經口、皮下、靜脈內、鼻內、局部、穿皮式、舌下、黏膜內、腹膜內、肌內、肺內、經陰道、經直腸與眼內(包括：眼內注射)。經口、局部、非經腸式與眼內投藥法係常用於治療本文所揭示適應症之方法。
醫藥上可接受之組成物包括固體、半固體、液體與氣霧劑劑型，如，例如：錠劑、膠囊、粉劑、液體、懸浮液、栓劑、氣霧劑，等等。該化學品亦可以持續釋放或控制釋放之劑型投藥，包括：儲積式注射、滲透幫浦、丸劑、穿皮式(包括：電轉運(electrotransport))貼布、滴劑，等等，供長時間與/或定時間投藥、依預定速率進行脈衝式投藥。該組成物可呈適合單次投與精確劑量之單位劑型投藥。
該化學品可單獨投藥或組合常用之醫藥載劑，等等投藥(例如：甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂，等等)。若需要時，該醫藥組成物亦可包含少量無毒性輔劑，如：濕化劑、乳化劑、溶解劑、pH緩衝劑，等等(例如：乙酸鈉、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、山梨糖醇酐單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酯。通常，依投藥模式而定，該醫藥組成物可包含約0.005%至約95%重量比，例如：約0.5%至約50%重量比之至少一種本文所說明化學品。製備此等劑型之實際方法係已知或習此相關技藝之人士習知者；例如：參見雷氏醫藥學(Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania)。醫藥組成物亦稱為醫藥調配物。
此外，其他醫學製劑、藥劑、輔劑，等等可與該化學品共同投藥且可包括在該醫藥組成物中。
某些具體實施例中，該組成物係呈丸劑或錠劑型式，且除了活性成份外，尚包含一種或多種稀釋劑，如：乳糖、蔗糖、磷酸二鈣，等等；潤滑劑，如硬脂酸鎂，等等；及結合劑，如：澱粉、金合歡膠、聚乙烯基吡咯啶、明膠、纖維素、纖維素衍生物，等等。另一種固體劑型中，可將粉劑、marume、溶液或懸浮液(例如：含於碳酸丙二酯、植物油或三酸甘油酯)包埋在明膠囊中。
液體醫藥組成物之製法為例如：取至少一種化學品與一種或多種視需要選用之醫藥輔劑於載劑(例如：水、生理食鹽水、右旋糖水溶液、甘油、甘醇、乙醇，等等)中溶解、勻散，等等，形成溶液或懸浮液。注射劑可依常用型式製成液體溶液或懸浮液、乳液或製成適合於注射前先溶解或懸浮於液體中之固體型式。此等非經腸式組成物中之化學品含量百分比與其特定性質及該化學品活性與該個體之需求具有極高相關性。然而，可使用之活性成份在溶液中之含量範圍在約0.01%至約10%之間，若該組成物為固體時，則可能更高，以後再稀釋至所需百分比。某些具體實施例中，該組成物在溶液中之活性成份占約0.2%至約2%。
包含至少一種該化學品之組成物可經眼內投藥(包括：眼內、眼周與眼球後注射與輸液)。當經眼內投藥時，該無菌組成物通常為水性。可添加適當緩衝系統，防止儲存期間之pH變動。當在眼內手術期間投藥，如：眼球後或眼周注射與眼內輸液或注射時，可能需要使用已平衡鹽之沖洗液。當用於多劑量型時，可能需要防腐劑來防止使用期間之微生物感染。
包含至少一種該化學品之組成物亦可呈眼滴劑、洗眼液、乳霜、軟膏、凝膠與噴液局部投藥。當呈眼滴劑或洗眼液投藥時，活性成份通常溶解或懸浮於合適或劑中，典型為無菌水性溶劑中。可添加適當緩衝液系統來防止儲存期間之pH變動。當用於多劑量型時，可能需要防腐劑來防止使用期間之微生物感染。
包含至少一種該化學品之組成物亦可呈氣霧劑或用在霧化器中之溶液，或呈吸入用微粒粉劑，單獨或組合惰性載劑(如：乳糖)投藥至呼吸道。該組成物之粒子之典型直徑小於50微米，例如：小於10微米。
套裝之醫藥組成物包含本文所說明醫藥組成物與指示該組成物於治療罹患與平滑肌肌球蛋白或非肌肉肌球蛋白相關疾病之患者之說明書。本文所說明套裝醫藥組成物亦可用於治療罹患選自下列與平滑肌肌球蛋白相關疾病之患者：高血壓、氣喘、慢性阻塞性肺病、支氣管收縮疾病、青光眼與其他眼睛疾病、失禁與其他膀胱功能障礙、腸躁症、早產、食道蠕動功能障礙、中風、蜘蛛膜下出血、經期前痙攣、勃起功能障礙及其他與平滑肌肌球蛋白與/或非肌肉肌球蛋白相關之急性與慢性疾病與病症。
本發明亦提供一種治療或減輕哺乳動物與平滑肌肌球蛋白或非肌肉肌球蛋白相關疾病之方法，該方法包括對有此需要之哺乳動物投與醫療有效量之至少一種本文所說明化學品。
有些具體實施例中，該治療或減輕與本文所說明平滑肌肌球蛋白或非肌肉肌球蛋白相關疾病之方法係用於治療選自下列之疾病：高血壓、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管收縮疾病、青光眼與其他眼睛疾病、失禁與其他膀胱功能障礙、腸躁症、早產、食道蠕動功能障礙、中風、蜘蛛膜下出血、經期前痙攣、勃起功能障礙及其他與平滑肌肌球蛋白與/或非肌肉肌球蛋白相關之急性與慢性疾病與病症。
本發明亦提供一種治療或減輕哺乳動物與氣道壁重塑相關之疾病之方法，其包括對有此需要之哺乳動物投與醫療有效量之至少一種本文所說明化學品。
通常，在篩選平滑肌肌球蛋白結合作用之方法中使用本文所說明化學品時，平滑肌肌球蛋白係結合在擔體上，並添加至少一種化學品至分析法中。或者，該化學品可結合在擔體上，並添加平滑肌肌球蛋白。可採用該新穎結合劑搜尋之化合物種類包括特定抗體、於化學庫中篩選判別之非天然結合劑、肽類似物，等等。特別值得注意用於篩選對人類細胞具低毒性之候選藥劑之分析法。有許多種分析法可用於此目的，包括：有標記之活體外蛋白質-蛋白質結合性分析法、電泳移動位移分析法、針對蛋白質結合性之免疫分析法、功能分析法(磷酸化分析法，等等)，等等。參見例如：美國專利案案號6,495,337。
I.實例
下列實例係用於更詳細說明本發明之使用方式。此等實例僅供說明，並無意限制本發明範圍。
實例1：6-氟-異喹啉-3-羰基疊氮化物製法
6-氟異喹啉-3-羰基疊氮化物
在含3-氟-DL-苯基丙胺酸(100g)之濃HCl(1.0L)溶液中添加甲醛水溶液(37重量%；400mL)。加熱反應混合物至90℃，並攪拌3.5h後，冷卻至RT，攪拌一夜。及過濾。濾液濃縮，殘質與沉澱物合併，產生6-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸，其未再純化即使用。LRMS(M＋H+ )m/z196.1。
在含6-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸之甲醇(500mL)懸浮液中添加SOCl2 (50mL)，使反應混合物回流1h，直到LC-MS顯示反應已完成。混合物濃縮，所得殘質溶於EtOAc(1L)與飽和碳酸氫鈉溶液(500mL)之混合物中。分離有機層，經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與減壓濃縮，產生6-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-3-甲酸甲酯之油狀物(92g)。LRMS(M+H+ )m/z210.1。
取含6-氟-1,2,3,4-四氫-異喳琳-3-甲酸甲酯(92g)與硫(42g，3equiv.)之二甲苯(5L)混合物於150℃下攪拌16h。反應混合物濃縮，所得殘質溶於EtOAC，經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與減壓濃縮，產生粗產物混合物。經急驟管柱層析法純化(己烷/EtOAC，梯度50%-100%)，產生6-氟-異喳咻-3-甲酸甲酯之淡黃色固體(27g，3個步驟24%)。LRMS(M+H+ ) m/z 206.1。
取含6-氟-異喳咻-3-甲酸甲酯(27g)與胼(42g，10equiv.)之乙醇(500mL)溶液回流2h。反應混合物於高度真空下濃縮排除腓，所得殘質與乙醇(100mL)磨製，產生6-氟-異喳琳-3-甲酸醯胼之淡黃色固體(22.8g，84%)。LRMS(M+H+ )m/z 206.1。
在含6-氟-異喳咻-3-甲酸醯腓之HCl(1N，50mL)與水(1L)懸浮液中，於0-5℃下滴加含NaNO2 (11.4g，170mmol，1.5eq)之水(100mL)溶液。於0-5℃下攪拌混合物1h'再加一份NaNO2 (5.7g，85mmol，0.5equiv.)之水(30mL)溶液，於0-5℃下攪拌反應3h，直到LC-MS顯示反應已完成。過濾沉澱，以冷水洗滌，於高度真空下乾燥，產生6-氟-異喳琳-3-羧基疊氮化物之淡黃色固體(21.3g，89%)。LRMS(M+H+)m/z 217.1。
實例2：苯并[d]噻唑-2-羰基疊氮化物製法
在含苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯(10g，48.25mmol)之乙醇(200mL)溶液中添加肼(15.5g，482.5mmol)。反應混合物於室溫下攪拌30min，於高度真空下濃縮排除肼。所得殘質與乙醇(40mL)磨製，產生苯并[d]噻唑-2-甲醯肼(9.3g，全收量)LRMS(M+H+ )m/z 194.0。
於0-5℃下，在含苯并[d]噻唑-2-甲醯肼(9.3g，48.2mmol)之HCl水溶液(1N，75mL，75mmol)與水(200mL)懸浮液中滴加NaNO2 (6.9g，100mmol)之水(50mL)溶液。於0-5℃下攪拌混合物2h，於RT下2h。濾出沉澱物，以冷水洗滌，於高度真空下乾燥，產生苯并[d]噻唑-2-羰基疊氮化物(9.0g，92%)。LRMS(M+H+)m/z 205.1。
實例3：異喹啉-3-羰基疊氮化物製法
異喹啉-3-羰基疊氮化物
在含異喹啉-3-甲酸甲酯(10g，53.42mmol)之乙醇(100mL)溶液中添加肼(17.1g)。反應混合物回流30min，於高度真空下濃縮排除肼。所得殘質與乙醇(20mL)磨製，產生異喹啉-3-甲醯肼(8.6g，86%)。LRMS(M+H+ )m/z 188.1。
於0-5℃下，在含異喹啉-3-甲醯肼(43g，0.23mol)之HCl水溶液(1N，230mL)與水(1L)懸浮液中滴加NaNO2 (23.8g，0.34mol)之水(200mL)溶液。於0-5℃下攪拌混合物4h。LC-MS顯示反應尚未完成。再加NaNO2 (11.9g，0.115mol)之水(60mL)溶液，反應混合物於0-5℃下攪拌，直到LC-MS顯示反應已完成。沉澱物過濾，以冷水洗滌，於高度真空下乾燥，產生異喹啉-3-羰基疊氮化物(42.7g，93.8%)之白色固體。LRMS(M+H+ )m/z 199.2。
實例4：5-(3-氟苯基)異唑-3-羰基疊氮化物製法
在含3-氟-乙醯苯(27.6g，200mmol，1.0equiv.)之DMF(400mL)溶液中，在0oC下，以10min時間分二份添加NaH(8.8g，220mmol，l.l equiv.)後，以20min添加草酸二乙酯(29.8mL，220mmol，1.1equiv.)。攪,混合物15min後，倒至冰與飽和NH4 C1溶液(500mL)之混合物中。以EtOAc(400 mL x 3)萃取。合併有機層，經硫酸鎂脫水與濃縮。殘質經急驟管層析法純化(己烷/EtOAc，0%至40%梯度)，產生4-(3-氟苯基)-2，4-二側氧基丁酸乙酯之褐色固體(30g，63%)。LRMS(M＋H+ )m/z239.0。
在含4-(3-氟苯基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯(30.0g，126mmol)之EtOH(300mL)溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(17g，252mmol)。於80℃下攪拌混合物1h。混合物濃縮至80mL，以H2 O(100mL)稀釋。沉澱物過濾，以水洗滌，產生5-(3-氟苯基)異唑-3-甲酸乙酯(25.8g，87%)。LRMS(M+H+ )m/z 236.0。
在含5-(3-氟苯基)異唑-3-甲酸乙酯(25.8g，110mmol，1.0equiv.)之EtOH(300mL)溶液中添加肼(10.5mL，330mmol，3.0equiv.)。於80℃下攪拌混合物1h後冷卻至RT。沉澱物過濾，以H2 O洗滌，與真空乾燥，產生5-(3-氟苯基)異唑-3-甲醯肼(20g)。濾液濃縮，所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生所需產物(2.5g)。LRMS(M+H+ )m/z 222.0。
於0℃下，在含5-(3-氟苯基)異唑-3-甲醯肼(22.5g，101mmol)之H2 O(2000mL)與HCl(2N，101mL，2.0 equiv.)之懸浮液中添加亞硝酸鈉(13.9g，202mmol，2.0 equiv.)之H2 O(100mL)溶液。懸浮液於室溫下攪拌16h。沉澱物過濾，以水洗滌。固體於高度真空下乾燥，產生5-(3-氟苯基)異唑-3-羰基疊氮化物之黃色固體(20g，85%)。LRMS(M+H+ )m/z 179.0。
實例5：3-(3-氟苯基)異唑-5-羰基疊氮化物製法
取含3-(3-氟苯基)異唑-5-甲酸甲酯(依據文獻說明之方法製備：T.T. Dang,U. Albrecht與P. Langer,Preparation 2006,No. 15,2515-252；或取3-(3-氟苯基)異唑-5-甲酸經亞硫醯氯與甲醇處理)(5.55g，25mmol，1.0 equiv.)、肼(960mg，30mmol)與MeOH(100mL)之混合物回流1h與濃縮。殘質經二氯甲烷洗滌與真空乾燥，產生3-(3-氟苯基)異唑-5-甲醯肼(5.6g，全收量)。LRMS(M+H+ )m/z 222.0。
於0℃下，在含醯肼(4.33g，19.6mmol，1.0 equiv.)之H2 O(80mL)與HCl(1N，39.2mL，2.0equiv.)懸浮液中添加亞硝酸鈉(2.03g，29.4mmol，1.5equiv.)之H2 O(10mL)溶液。懸浮液於室溫下攪拌16h。過濾沉澱物，以水洗滌，直到PH=7。沉澱物於高度真空下乾燥，產生3-(3-氟苯基)異唑-5-羰基疊氮化物之灰白色固體(4.0g，88%)。
實例6：3-苯基異唑-5-羰基疊氮化物製法
在含3-苯基異唑-5-甲酸(1.0g，5mmol，1.0equiv.)之DMF(20mL)與THF(20mL)溶液中添加HBTU(2.28g，6mmol，1.2equiv.)後，添加疊氮化鈉(0.65g，10mmol，2.0equiv.)與DIEA(2.6mL，15mmol，3.0equiv.)。混合物於室溫下攪拌30min，濃縮，然後添加H2 O(40mL)。過濾沉澱物，以H2 O洗滌與真空乾燥，產生3-苯基異唑-5-羰基疊氮化物(0.65g，60%)。LRMS(M-18+H+ )m/z187.1。
實例7：(2-氯-3-氟苯基)甲烷胺鹽酸鹽製法
於0℃下，在含NaBH4 (24.3g，0.643mol)之THF(400mL)溶液中慢慢添加TFA(48mL，0.643mol)。添加完畢後，於0℃下攪拌混合物約20min。然後慢慢添加2-氯-3-氟苯基氰(20g，0.128mol)之THF(100mL)溶液至0℃混合物中。於0℃至RT下攪拌混合物，直到LCMS不再觀測到起始物為止。排除一半溶劑後，於0℃下慢慢添加10%HCl(250mL)至殘質中。混合物回溫與加熱至回流，直到LCMS不再觀測到硼錯合物為止。以乙醚萃取混合物。使用NaOH(3N)鹼化水溶液至pH8-10，以EtOAc萃取。合併有機層與濃縮至約300mL。慢慢添加HCl(4N，50mL)至所得溶液中。有白色固體沉澱，過濾收集，產生(2-氯-3-氟苯基)甲烷胺鹽酸鹽(21g，84%)。LRMS(M+H+ )m/z160.1。
實例8：2-氯-3-氟苯甲基胺甲酸4-硝基苯酯製法
於氮蒙氣下，在5升3-頸RBF中添加氯甲酸4-硝基苯酯(126.3g，627mmol)、DCM(3000mL)，並於0℃冰浴中冷卻。添加2-氯,3-氟苯甲基胺(100.0g，627mmol)，然後快速添加全量碳酸鈉固體(155.0g，1460mmol)至反應溶液中。反應混合物於0℃下攪拌1h，進行LC/MS證實起始物已消耗，並產生硝基苯基中間物。使反應混合物回升至室溫，並攪拌約2h。混合物過濾，濾液濃縮，產生白色固體。取該固體再溶於600ml DCM，加熱至40℃，直到物質均溶解為止。溶液於0℃冰浴中冷卻形成結晶。收集結晶與真空乾燥，產生2-氯-3-氟苯甲基胺甲酸4-硝基苯酯(150g，75%)。
實例9：6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(2S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯製法
在含(S) -2-胺基戊-4-烯酸(100g，0.87mol)、NaOH(2N，455mL)與水(225mL)之THF(910mL)溶液中添加Boc2 O(199g，0.91mol)。反應混合物於室溫下攪拌30h。反應混合物濃縮，排除大部份THF。以250mL EtOAc洗滌該水溶液，於0℃下使用HCl(2N，~260mL)酸化至pH3-4。以EtOAc(350mL x 3)萃取混合物，經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與濃縮，產生(S) -2-(第三丁氧基羰基胺基)戊-4-烯酸(185g)，其未再純化即使用。LRMS(M+Na+ )m/z 238.2。
於0-5℃下，在含(S) -2-(第三丁氧基羰基胺基)戊-4-烯酸(166g，0.77mol)與Et3 N(214mL)之THF(2.5L)溶液中添加氯甲酸甲酯(71.2mL，0.93mol)。攪拌反應混合物15min，過濾排除TEA鹽。於0-5℃下，在濾液中添加含NaBH4 (60g，1.54mol)之少量水溶液。反應於室溫下攪拌1h，添加飽和NH4 Cl溶液中止反應。反應混合物濃縮，排除大部份THF，以EtOAc(700mL x 3)萃取。有機層經水、NaOH(1N)與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與濃縮， 產生(S) -1-羥基戊-4-烯-2-基胺甲酸第三丁酯(165g)，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 202.1。
在含(S) -1-羥基戊-4-烯-2-基胺甲酸第三丁酯(165g，0.82mol)與咪唑(72.5g，1.07mol)之DCM(3L)溶液中添加TBS-Cl(135.4g，0.9mol)。於室溫下攪拌反應一夜，並過濾。濾液濃縮。所得殘質溶於EtOAc(L)，經水與鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水與濃縮，產生(S) -1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊-4-烯-2-基胺甲酸第三丁酯(222.0g)，其未再純化即用於下一個步驟。LRMS(M+H+ )m/z 316.2。
於0℃下，在含(S) -1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊-4-烯-2-基胺甲酸第三丁酯(95g，0.3mol)與MeI(46.7mL，0.75mol)之DMF(500mL)溶液中添加氫化鈉(60%,18g，0.45mol)。於0℃下攪拌反應3h，LC-MS顯示反應已完成。以飽和NH4 Cl溶液中止反應與過濾。濾液濃縮，排除大部份DMF，殘質溶於EtOAc(1.5L)。有機層經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。再使用127g(S) -1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊-4-烯-2-基胺甲酸第三丁酯重覆上述 步驟。合併有機層與濃縮。所得殘質經矽膠管柱，使用己烷與EtOAc之混合物純化，產生(S) -1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊-4-烯-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(120g，4個步驟40%)。LRMS(M+H+ )m/z 230.2。
在含(S) -1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊-4-烯-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(3.4g，10.3mmol)之甲醇(10mL)溶液中添加HCl(4.0M 1,4-二烷溶液，25mL，0.10mol)。攪拌所得溶液2h。排除溶劑，殘質真空乾燥，產生(S) -2-(甲基胺基)戊-4-烯-1-醇之HCl鹽，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 116.2。
在含氯甲酸4-硝基苯酯8(2.28g，11.3mmol)之THF(10mL)溶液中添加含2-氯-3-氟苯甲基胺鹽酸鹽(2.22g，11.3mmol)與DIEA(5.38mL，30.9mmol)之THF(10mL)溶液。所得溶液於室溫下攪拌20min。添加反應溶液至含(S) -2-(甲基胺基)戊-4-烯-1-醇鹽酸鹽(10.3mmol)、DIEA(5.38mL，30.9mmol)之THF(100mL)溶液中。所得溶液於室溫下攪拌1h。排除溶劑，所得殘質經矽膠管柱， 使用DCM與MeOH混合物純化，產生(S) -3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-(1-羥基戊-4-烯-2-基)-1-甲基脲(2.56g，82%)之白色固體。LRMS(M+H+ )m/z 301.2。
在含(S) -3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-(1-羥基戊-4-烯-2-基)-1-甲基脲(2.0g，6.65mmol)與甲苯(50mL)溶液中添加6-氟-異喹啉-3-羰基疊氮化物(1.58g，7.32mmol)。所得溶液於100℃下攪拌1h。排除溶劑，殘質經矽膠管柱，使用DCM與MeOH混合物純化，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S) -2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊-4-烯酯(2.50g，77%)。LRMS(M+H+ )m/z 489.1。
在含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S) -2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊-4-烯酯(0.9g，1.84mmol)之THF(24mL)與水(6mL)溶液中添加4-甲基嗎啉N -氧化物(1.08g，9.2mmol)、四氧化鋨(46.8mg，0.184mmol)與吡啶(15uL,0.184mmol)。所得溶液攪拌1h。以LC/MS追蹤反應，再添加四氧化鋨(46.8mg，0.184mmol)。攪拌所得溶液1h。添加亞硫酸鈉(5g)與碳酸氫鈉(5g)至反應中。攪拌所得混 合物1h。過濾排除固體。以乙酸乙酯(100mL)稀釋濾液，經飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層濃縮，所得殘質經矽膠管柱，使用DCM與MeOH混合物純化，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(2S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(0.9g，93%)。LRMS(M+H+ )m/z 523.2。
實例10：6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(2S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4-羥基-5-(亞磷羧基氧)戊酯製法
於室溫下，在含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(2S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(0.25g，0.478mmol，1.0equiv.)、DIEA(0.416mL，2.39mmol，5equiv.)與DMAP(0.117g，0.956mmol，2.0equiv.)之無水DCM(10mL)溶液中添加氯磷酸二甲酯(0.103mL，0.956mmol，2.0equiv.)。反應混合物於室溫 下攪拌30min後，再添加一份氯磷酸二甲酯(0.103mL，0.956mmol，2.0equiv.)與DIEA(0.167mL，0.956mmol，2equiv.)。以MeOH(5mL)中止反應。排除溶劑。所得殘質溶於EtOAc(100mL)。有機層經飽和NaHCO3 、水與鹽水洗滌，濃縮，所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(2S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(二甲氧基磷醯基氧)-4-羥基戊酯(150mg，50%)。LRMS(M+H+ )m/z 631.2。
於室溫下，在含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(2S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(二甲氧基磷醯基氧)-4-羥基戊酯(0.15g，0.238mmol，1.0equiv.)之乙腈(2mL)溶液中添加TMSI(0.162mL，1.19mmol，5.0equiv.)。於室溫下攪拌10min後，以MeOH中止反應。排除溶劑，所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O(0.1% TFA緩衝液)之混合物純化，產生所需產物。產物溶於甲醇與水(2：1)之混合物中，添加HCl(4M 1,4-二烷溶液，2mL)。排除溶劑。重覆此製程，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(2S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4-羥基-5-(亞磷羧基氧)戊酯(98mg，64%)之HCl鹽。LRMS(M+H+ )m/z 603.0。
實例11：6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S) -2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-側氧基-5-(哌 -1-基)戊酯製法
在含(S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-羥基戊酸甲酯(1.06g，3.06mmol，1.0equiv)之甲苯(12mL)溶液中添加6-氟-異喹啉-3-羰基疊氮化物(661mg，3.06mmol，1.0equiv)。反應混合物於100℃下加熱1h，於RP-HPLC上使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生(S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(6-氟異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊酸甲酯(400mg)。LRMS(M+H+ )m/z 535.2。
在含(S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(6-氟異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊酸甲酯(400mg，0.748mmol，1.0equiv.)之1,4-二烷溶液(1mL)溶液中添加LiOH(2N，1.5mL，2.99mmol，4.0equiv.)。反應混合物於室溫下攪拌1h後，使用HCl(1N)酸化至pH 1-3。以EtOAc稀釋混合物。有機層經H2 O與鹽水洗滌，與濃縮。所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生(S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(6-氟異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊酸(340mg，87%)。LRMS(M+H+ )m/z 521.2。
在含(S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(6-氟異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊酸(83mg，0.160mmol，1.0equiv)之DMF(1mL)溶液中添加HBTU(72mg，0.191mmol，1.2equiv.)、1-哌甲酸第三丁酯(59mg，0.320mmol，2.0equiv.)與DIEA(83μL,0.480mmol，3.0equiv.)。反應混合物於室溫下攪拌1h，於RP-HPLC上使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生(S )-4-(4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(6-氟異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(61mg，55%)。LRMS(M+H+ )m/z 689.3。
在含(S )-4-(4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(6-氟異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(56mg，0.081mmol，1.0equiv.)之MeOH(1mL)溶液中添加HCl(4M 1,4-二烷溶液，1mL)。攪拌混合物一夜，並濃縮。所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化。合併含產物溶離份，與濃縮。所得固體溶於EtOAc。取有機溶液經飽和NaHCO3 洗滌。添加HCl(4N)至有機溶液中。溶液濃縮，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-側氧基-5-(哌-1-基)戊酯(35mg，65%)之HCl鹽。LRMS(M+H+ )m/z 589.2。
實例12：異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-4-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-6-羥基己酯製法
於0℃下，在含(S )-2-胺基-6-甲氧基-6-側氧基己酸(20g，95mmol)之H2 O(50mL)與1,4-二烷(150mL)溶液中滴加NaHCO3 (20g，238mmol，2.5equiv.)之H2 O(50mL)溶液。分3份添加Boc2 O(25g，114mmol，1.2equiv.)。混合物回升至RT與攪拌1h。排除有機溶劑。以醚(200mL)洗滌該水溶液。溶液冷卻至0℃，使用HCl(1N)調至pH 3-4。以EtOAc(300mL x2)萃取溶液。合併有機層，經硫酸鎂脫水，與濃縮，產生(S )-2-(第三丁氧基羰基胺基)-6-甲氧基-6-側氧基己酸(23.5g，90%)。LRMS(M-Boc+H+ )m/z 176.1。
在含(S )-2-(第三丁氧基羰基胺基)-6-甲氧基-6-側氧基己酸(23.5g，85mmol)之無水THF(100mL)溶液中添加Et3 N(14.2mL，102mmol，1.2equiv.)。溶液冷卻至0℃，滴加氯甲酸異丁酯(12.2mL，93.5mmol，1.1equiv.)。攪拌溶液30min。濾出沉澱物。濾液冷卻至0℃，一次添加全量含氫硼化鈉(6.5g，170mmol，2equiv.)之H2 O(3mL)懸浮液。攪拌反應1h，以飽和NH4 Cl中止反應。排除THF。殘質溶於EtOAc(400mL)，以飽和NH4 Cl萃取2次。合併有機層，脫水與濃縮。殘質經矽膠管柱純化(己烷/EtOAc 1：1)，產生(S )-5-(第三丁氧基羰基胺基)-6-羥基己酸甲酯(20g，90%)之無色油狀物。LRMS(M-Boc+H+ )m/z 162.1。
在含(S )-5-(第三丁氧基羰基胺基)-6-羥基己酸甲酯(12g，46mmol)之DMF(100mL)溶液中添加咪唑(7.8g，115mmol，2.5equiv.)。然後分3份添加TBS-Cl(8.25g，55mmol，1.2equiv.)。反應於30min內完成。添加乙醚(200mL)與鹽水(300mL)至反應溶液中。有機層再經鹽水(300mL)洗滌，脫水與濃縮，產生(S )-5-(第三丁氧基羰基胺基)-6-(第三丁基二甲基矽烷基氧)己酸甲酯(15.9g，92%)之無色油狀物。LRMS(M-Boc+H+ )m/z 276.1。
於0℃下，在含(S )-5-(第三丁氧基羰基胺基)-6-(第三丁基二甲基矽烷基氧)己酸甲酯(15g，40mmol)之DMF(100mL)溶液中碘甲烷(17g，120mmol，3equiv.)。分3份添加NaH(60%,2.4g，60mmol，1.5equiv.)。反應於室溫下攪拌2h。添加EtOAc(150mL)與鹽水(200mL)至反應混合物中。有機層經鹽水(200mL)洗滌，脫水與濃縮，產生(S )-5-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-6-(第三丁基二甲基矽烷基氧)己酸甲酯(15.5g，全收量)之無色油狀物。LRMS(M-Boc+H+ )m/z 290.1。
在含(S )-5-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-6-(第三丁基二甲基矽烷基氧)己酸甲酯(6.2g，16mmol)之THF(50mL)溶液中慢慢添加TBAF(1M THF溶液，48mL，3equiv.)。反應於室溫下攪拌反應1h。排除THF。以EtOAc(100mL)與鹽水(100mL)萃取殘質2次。合併有機層與濃縮。所得殘質經矽膠管柱純化(己烷/EtOAc 1：1)，產生(S )-5-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-6-羥基己酸甲酯(4.4g，全收量)之無色油狀物。LRMS(M-Boc+H+ )m/z 176.2。
在含(S )-5-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-6-羥基己酸甲酯(4.4g，16mmol)之DCM(50mL)溶液中添加CDI(3.1g，19mmol)。反應於30min內完成。排除DCM。殘質經矽膠管柱純化(己烷/EtOAc 1：1)，產生1H-咪唑-1-甲酸(S )-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-6-甲氧基-6-側氧基己酯(5.1g，85%)之無色油狀物。LRMS(M+Na+ )m/z 392.1
於0℃下，在含1H-咪唑-1-甲酸(S )-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-6-甲氧基-6-側氧基己酯(2g,5.4mmol)之DCM(10mL)溶液中滴加三乙基氧鎓六氟磷酸鹽(1.61g，6.5mmol，1.2equiv.)之DCM(5mL)溶液。溶液回升至RT並攪拌15min。添加異喹啉-3-胺(0.94g，6.5mmol，1.2equiv.)之DCM(5mL)溶液。攪拌溶液一夜。排除DCM，殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生(S )-5-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-6-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)己酸甲酯(1.4g，58%)。LRMS(M+H+ )m/z 446.2。
於0℃下，在含(S )-5-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-6-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)己酸甲酯(2.0g，4.5mmol)之MeOH(10mL)溶液中滴加HCl(4M 1,4-二烷溶液，10mL)。溶液於室溫下攪拌2h。於高度真空下排除溶劑，產生(S )-6-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)-5-(甲基胺基)己酸甲酯(1.8g，94%)之黃色固體。LRMS(M+H+ )m/z 346.2。
於0℃與氮蒙氣下，在含三光氣(71mg，0.24mmol，0.4equiv.)之THF(5mL)溶液中滴加2-氯-4-氟苯甲基胺(95mg，0.6mmol)與DIEA(0.22mL，1.26mmol，2.2equiv.)之THF(5mL)溶液。於0℃下攪拌混合物30min。添加含(S )-6-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)-5-(甲基胺基)己酸甲酯(0.23,0.6mmol)與DIEA(0.11mL，0.66mmol，1.1equiv.)之THF(5mL)溶液。於室溫下攪拌混合物1h。排除THF。殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生(S )-5-(3-(2-氯-4-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-6-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)己酸甲酯(0.18g,56%)之白色固體。LRMS(M+H+ )m/z 531.2。
在含(S )-5-(3-(2-氯-4-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-6-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)己酸甲酯(80mg，0.15mmol)之MeOH(1mL)與THF(1mL)溶液中滴加LiBH4 (2M THF溶液，0.3mL，4equiv.)。反應於室溫下攪拌2h。以飽和NH4 Cl(5mL)中止反應。以EtOAc(10mL)萃取混合物。有機層經濃縮。所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-4-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-6-羥基己酯之白色固體10(40mg，53%)。LRMS(M+H+ )m/z 503.5。
實例13：異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-6-(亞磷羧基氧)己酯製法
於室溫下，在含(S )-5-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-6-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)己酸甲酯(1.45g，2.04mmol，1.0equiv.)之1,4-二烷溶液(18mL)中添加LiOH水溶液(6.12mL，6.12mmol，3.0equiv.)。於室溫下攪拌1h後，以HCl(1.0N)酸化反應混合物至pH~3。以EtOAc萃取混合物2次。合併之EtOAc溶液經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與真空濃縮，產生(S )-5-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-6-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)己酸，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 501.3。
於0℃下，在含(S )-5-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-6-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)己酸(~2.04mmol，1.0equiv.)與三乙基胺(0.38mL，2.78mmol，1.2equiv.)之無水THF(7mL)溶液中滴加氯甲酸異丙酯(2.80mL，2.80mmol，1.2equiv.)。於室溫下攪拌20min後，混合物過濾，移至含NaBH4 (0.18g，4.76mmol，2.0equiv.)之水(2.0mL)溶液中。所得混合物於室溫下攪拌1h，經飽和NH4 Cl中止反應。以EtOAC萃取溶液2次。有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與濃縮。所得殘質經矽膠管柱純化(50-100% EtOAc之己烷溶液後，10% MeOH之二氯甲烷溶液)，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲 基)-6-羥基己酯(0.58g，2個步驟52%)。LRMS(M+H+ )m/z 487.3。
於室溫下，在含異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-6-羥基己酯(0.25g，0.51mmol，1.0equiv.)、DIEA(0.45mL，2.57mmol，5equiv.)與DMAP(0.12g，1.53mmol，3.0equiv.)之無水二氯甲烷(2.0mL)溶液中添加二甲基磷醯氯(0.18mL，1.53mmol，3.0equiv.)。於室溫下攪拌45min後，以EtOAc萃取反應混合物。有機層經飽和NaHCO3 、水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與濃縮，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-6-(二甲氧基磷醯基氧)己酯(0.28g，93%)，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 595.3。
於室溫下，在含異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-6-(二甲氧基磷醯基氧)己酯(0.28g，0.47mmol，1.0equiv.)之乙腈(25mL)溶液中添加TMSI(0.28mL，1.88mmol，4.0equiv.)。於室溫下攪拌15min後，以MeOH中止反應。濃縮溶劑。所得殘質於 RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O(含0.1% TFA)之混合物純化。合併含產物溶離份，與濃縮。所得殘質懸浮於EtOAc。添加5滴HCl(4M 1,4-二烷溶液)。排除有機溶劑。重覆此製程，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-6-(亞磷羧基氧)己酯(0.16g，57%)之HCl鹽。LRMS(M+H+ )m/z 567.2。
實例14：6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S)-3-(2-胺基乙醯胺基)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)丙酯製法
在含(S )-1-(苯甲基氧)-3-羥基丙烷-2-基胺甲酸第三丁酯(1.89g，6.4mmol)之DCM(50mL)溶液中添加MsCl(0.55mL，7.04mmol)與DIEA(1.27mL，7.68mmol)。混合物於室溫下攪拌30min。以DCM(300mL)稀釋混合物，以NaHCO3 與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。粗產物溶於DMF(20mL)。在此DMF溶液中添加NaN3 (1.25g，19.2mmol)，加熱混合物至80℃ 6h。LCMS顯示反應已完成。混合物冷卻至RT，添加水(20mL) 與EtOAc(200mL)。分離有機層，以NaHCO3 、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱純化，產生(S )-1-疊氮基-3-(苯甲基氧)丙烷-2-基胺甲酸第三丁酯(1.5g，2個步驟73%)。
在含NaH(0.29g，7.35mmol)之DMF(10mL)溶液中添加含(S )-1-疊氮基-3-(苯甲基氧)丙烷-2-基胺甲酸第三丁酯(1.5g，4.9mmol)之DMF(10.0mL)溶液。攪拌混合物30min。添加MeI(1.0mL，9.8mmol)。再攪拌混合物2h。LCMS顯示反應已完成。以飽和NH4 Cl溶液萃取混合物，以EtOAc(200mL x 2)萃取。合併有機層，經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮，產生(S )-1-疊氮基-3-(苯甲基氧)丙烷-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(1.8g)，其未再純化。
在含(S )-1-疊氮基-3-(苯甲基氧)丙烷-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(1.8g粗產物，4.90mmol)之MeOH(20mL)溶液中添加Pd/C(300mg)。混合物移至高壓釜反應器中，充入45psi氫氣，攪拌一夜。濾出固體，在濾液中添加CbzCl(0.83mL，5.88mmol)與DIEA(1.22mL，7.35mmol)，攪拌30min。LCMS顯示反應已完成。反應混合物減壓濃 縮，溶於EtOAc，以NaHCO3 、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮，產生(S )-1-(苯甲基氧羰基胺基)-3-羥基丙烷-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(2.2g)，其未再純化應。LRMS(M+H+ -Boc)m/z 239.1。
在含(S )-1-(苯甲基氧羰基胺基)-3-羥基丙烷-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(2.2g，~4.90mmol)之甲苯溶液(20mL)中分批添加6-氟-異喹啉-3-羰基疊氮化物(1.16g，5.39mmol)，混合物加熱至100℃ 1h。混合物濃縮至四分之一量，經矽膠管柱純化，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S)-3-苯甲基氧羰基胺基-2-((1-第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酯(1.5g，4個步驟58%)。LRMS(M+H+ )m/z 527.3。
在含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S)-3-苯甲基氧羰基胺基-2-((1-第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酯(1.5g，2.85mmol)之DCM(10.0mL)溶液中添加TFA(1.0mL)。攪拌混合物1h。濃縮，再溶於THF(5mL)。在此THF溶液中添加預先攪拌之氯甲酸4-硝基苯基酯與2-氯-3-氟苯甲基胺之THF(15mL)溶液。攪拌反應混合物一夜。混合物減壓濃縮，再溶於MeOH，過濾，經RP-HPLC使用乙腈與H2 O 之混合物純化，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S)-3-苯甲基氧羰基胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)丙酯(1.3g，75%)。LRMS(M+H+ )m/z 612.2。
在含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-3-苯甲基氧羰基胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)丙酯(1.3g，2.13mmol)之CH3 CN(20.0mL)溶液中添加TMSI(0.35mL，2.56mmol)。攪拌混合物15min。添加MeOH(20.0mL)，續攪拌15min。混合物濃縮，分溶於乙醚(30mL)與HCl(2N，20mL)之間。分離水層，調至pH 9，使用EtOAc(200mL x 2)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮，產生油狀粗產物，溶於DMF(6.0mL)。在此DMF溶液中添加Boc-Gly-OH(0.36g，2.03mmol)與HBTU(0.77g,2.03mmol)。攪拌混合物1h。濾出粗產物，於RP-HPLC上使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S)-3-(2-第三丁氧基羰基胺基乙醯胺基)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)丙酯(0.91g，78%)。LRMS(M+H+ )m/z 635.2。
在含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S)-3-(2-第三丁氧基羰基胺基乙醯胺基)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)丙酯(0.87g，1.37mmol)之DCM(30.0mL)溶液中添加TFA(3.0mL)。攪拌混合物1h。混合物濃縮，溶於EtOAc。取EtOAc溶液經Na2 CO3 、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與過濾。在濾液中添加HCl(4M二烷溶液，0.7mL，2.8mmol，)。減壓排除有機溶劑，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-3-(2-胺基乙醯胺基)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)丙酯(730mg，93%)之HCl鹽。LRMS(M+H+ )m/z 535.2。
實例15：5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲酸(S )-5-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯製法
取含(S )-5-胺基-2-(苯甲基氧羰基胺基)戊酸(10.0g，37.56mmol)、1,3-二側氧基異吲哚啉-2-甲酸乙酯(9.04 g，41.28mmol)之NMP(40.0mL)混合物於4個微波反應試管中加熱至150℃ 30min。以EtOAc(500mL)稀釋混合物。有機層經水(100mL x 2)、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮，產生油狀物，溶於甲苯。在此甲苯溶液中添加多聚甲醛、PTSA與分子篩(3Å)，加熱混合物至150℃ 20min。以醚(800mL)稀釋混合物，以NaHCO3 、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生(S )-4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)-5-側氧基唑啶-3-甲酸苯甲酯(11.6g，2個步驟76%)。
在含(S )-4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)-5-側氧基唑啶-3-甲酸苯甲酯(11.6g，28.40mmol)之DCM(30.0mL)溶液中添加Et3 SiH(13.6mL，85.3mmol)。攪拌反應混合物一夜。混合物減壓濃縮，溶於THF(100mL)。於0℃下，在此THF溶液中添加氯甲酸第三丁酯(4.4mL，34.08mmol)後，添加TEA(12.0mL，85.2mmol)，於室溫下攪拌30min。濾出沉澱物，添加濾液至0℃之含NaBH4 之水(1.0mL)懸浮液中，混合物於室溫下攪拌30min。LC/MS顯示反應已完成。混合物使用HCl(1N)酸化至pH 3，以EtOAc(300mL x 2)萃取水層。合併之有機層 經NaHCO3 、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷之混合物純化，產生(S )-5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-羥基戊烷-2-基(甲基)胺甲酸苯甲酯(5.01g，45%)。LRMS(M+H+ )m/z 397.3。
在含(S )-5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-羥基戊烷-2-基(甲基)胺甲酸苯甲酯(5.01g，12.65mmol)之MeOH(100mL)溶液中添加Pd/C(1.0g)。混合物移至高壓釜反應器中，充入50psi氫氣，攪拌一夜。混合物過濾，濾液減壓濃縮，產生(S )-2-(5-羥基-4-(甲基胺基)戊基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.2g，97%)。LRMS(M+H+ )m/z 263.1
在含氯甲酸4-硝基苯基酯(460mg，2.29mmol)之THF(20mL)溶液中添加2-氯-3-氟苯甲基胺鹽酸鹽(626mg，2.29mmol)與DIEA(0.76mL，4.58mmol)，於室溫下攪拌混合物，直到TLC顯示2-氯-3-氟苯甲基胺完全消耗 為止。然後添加混合物至含(S )-2-(5-羥基-4-(甲基胺基)戊基)異吲哚啉-1,3-二酮(500mg，1.91mmol)之THF(10mL)溶液中。攪拌混合物一夜，濃縮，於RP-HPLC上使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生(S )-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-(5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-羥基戊烷-2-基)-1-甲基脲(401mg，47%)。LRMS(M+H+ )m/z 448.3。
在含(S )-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-(5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-羥基戊烷-2-基)-1-甲基脲(200mg，0.45mmol)、5-(三氟甲基)皮考啉酸(256mg，1.35mmol)與DIEA(0.3mL，1.35mmol)之甲苯(5mL)溶液中添加DPPA(0.27mL，1.35mmol)。加熱混合物至100℃ 2h，與濃縮。所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊酯(150mg，80%)。LRMS(M+Na+ )m/z 658.2。
在含5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊酯(150mg，0.24mmol)之MeOH(5.0mL)溶液中添加NH2 NH2 (0.2mL)。反應混合物於室溫下攪拌2h。混合物濃縮，溶於MeOH，過濾，於RP-HPLC上使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲酸(S )-5-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯(91mg，76%)。LRMS(M+H+ )m/z 506.1。
實例16：2,7-萘啶-3-基胺甲酸(S )-5-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯製法
1-氯-2,7-萘啶-3-甲酸乙酯係由3-氰基-4-皮考啉依據已公開之製程(E.Barbu et.al.雜cyclic Communications,Vol.6,No.1,2000,25-28 )，經過一些修飾後製成。
取含1-氯-2,7-萘啶-3-甲酸酯(320mg，1.352mmol)、甲酸銨(128mg，2.0mmol)、10% Pd/C(33mg),EtOAc(5mL)與MeOH(5mL)之混合物回流10min。混合物過濾與濃縮。所得殘質經RP-HPLC，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生2,7-萘啶-3-甲酸酯(265mg，72%)。LRMS(M+H+ )m/z 203.0。
取含2,7-萘啶-3-甲酸酯(260mg，1.29mmol)，肼(0.20mL，6.44mmol)與乙醇之混合物回流2h與濃縮至乾。所得殘質與2N HCl(1.3mL，2.60mmol)及H2 O(5mL)混合，使用冰浴冷卻。在混合物中滴加NaNO2 溶液(178mg，2.6mmol含於1mL H2 O)。於0℃下攪拌混合物1h。混合物經飽和NaHCO3 中和，以DCM萃取。DCM溶液經水、鹽水洗滌，脫水與濃縮，產生2,7-萘啶-3-羰基疊氮化物之淺黃色固體(244mg，95%)。LRMS(M-N2 +H+ )m/z 172.1。
取含2,7-萘啶-3-羰基疊氮化物(14mg，0.07mmol)、(S )-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-(5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-羥基戊烷-2-基)-1-甲基脲(33mg，0.07mmol)與甲苯(2mL)之混合物於100℃下攪拌1h與濃縮。所得殘質經肼(0.2mL)與甲醇(1mL)，於RT下處理1h。濃縮後，經RP-HPLC使用乙腈、H2 O與0.1% TFA之混合物純化，產生(S )-2,7-萘啶-3-基胺甲酸5-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯之TFA鹽(28mg，53%)。LRMS(M+H+ )m/z 489.1。
實例17：苯并[d]噻唑-2-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-側氧基-5-(哌 -1-基)戊酯製法
取含(S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-羥基戊酸甲酯(4.34mmol)之甲苯(43mL)溶液於氮蒙氣下，於油浴中加熱至100℃。以30min時間分批添加含苯并[d]噻唑-2-羰基疊氮化物(973mg，1.0equiv.)之甲苯(15mL)漿狀物。反應保持在100℃下30min。真空排除溶劑，殘質使用己烷與EtOAc混合物進行急驟層析法，產生(S )-5-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基氧)-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酸甲酯之黃色固體(2.35g，全收量)。 LRMS(M+H+ )=523.5。
在含(S )-5-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基氧)-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酸甲酯(2.3g，4.4mmol)之1,4-二烷(15mL)溶液中添加LiOH(2N，4.4mL，2equiv.)。反應混合物於室溫下攪拌2h。混合物使用HCl(1N，~10mL)酸化至pH~3，添加乙酸乙酯(50mL)。有機層經EtOAc(3 x 20mL)萃取，經硫酸鈉脫水與濃縮。取少量樣本(30mg)經RP-HPLC(20-100% ACN之水溶液)純化，產生(S )-5-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基氧)-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酸之白色固體(8mg)。其餘未再純化即使用。LRMS(M-H+ )=507.4。
於室溫下，在含(S )-5-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基氧)-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酸(~4.41mmol)之DMF(8mL)溶液中添加N-Boc-哌(820mg，1equiv.)、DIEA(1.2mL，1.5equiv.)與HBTU(2.00g，1.2equiv.)。攪拌反應一夜，粗產物經RP-HPLC純化(5-100% ACN水溶液)，產生(S )-4-(5-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基 氧)-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯之白色固體(801mg，2個步驟27%)。LRMS(M+Na+ )=699.4。
在含(S )-4-(5-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基氧)-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(713mg，1.05mmol)之DCM(5mL)溶液中添加TFA(1mL)，攪拌30min。反應混合物濃縮，殘質經RP-HPLC純化(20-100% ACN水溶液)與濃縮，產生苯并[d]噻唑-2-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-側氧基-5-(哌-1-基)戊酯之灰白色固體(430mg，71%)。LRMS(M+H+ )=577.1。
實例18：異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-側氧基-5-(哌 -1-基)戊酯製法
在含(S )-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(30.0g，261mmol)與咪唑(23.1g，340mmol)之DCM(900mL)溶液中添加TBS-Cl(42.9g，288mmol)。反應混合物於室溫下攪拌30min與過濾。濾液經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生(S )-5-((第三丁基二甲基矽烷基氧)甲基)吡咯啶-2-酮(50g，83.7%)。LRMS(M+H+)m/z 230.2。
於0℃下，在含(S )-5-((第三丁基二甲基矽烷基氧)甲基)吡咯啶-2-酮(48.5g,0.21mol)之THF(100mL)溶液中添加t-BuOK(30.8g，0.27mol)。於0℃下攪拌混合物30min後，於0℃下滴加Cbz-Cl(40.4mL，0.27mol)。於室溫下攪拌所得混合物一夜，經飽和NH4 Cl中止反應，濃縮成少量，以EtOAc稀釋。有機層經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生(S )-2-((第三丁基二甲基矽烷基氧)甲基)-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(70g，91%)。LRMS(M+H-44)m/z 320.2。
在含(S )-2-((第三丁基二甲基矽烷基氧)甲基)-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(39g，0.107mol)之THF(214mL)溶液中添加LiOH(2N，107.4mL)。反應混合物於室溫下攪拌一夜，濃縮至乾，溶於DMF(100mL)。在所得溶液中添加HBTU(48.9g，0.13mmol)與Boc-哌(24g，0.13mol)。反應混合物於室溫下攪拌1h，加水(200mL)與EtOAc(500mL)稀釋。有機層經水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生(S )-4-(4-(苯甲基氧羰基胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(33.3g，56.5%)。LRMS(M+H)m/z 550.3。
於0-5℃下，在含(S )-4-(4-(苯甲基氧羰基胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(32.3g，58.8mmol)與碘甲烷(7.3mL，117.6mmol)之DMF(450mL)溶液中添加氫化鈉固體(60%,3.5g，88.2 mmol)。於0-5℃下攪拌混合物30min，以飽和NH4 Cl溶液中止反應。混合物濃縮，於高度真空下排除大部份DMF。殘質溶於EtOAc(700mL)。有機混合物經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，產生(S )-4-(4-((苯甲基氧羰基)(甲基)胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(34g，粗產物)，其未再純化即使用。LRMS(M+H)m/z 564.3。
在含(S )-4-(4-((苯甲基氧羰基)(甲基)胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(21.5g)與10% Pd/C(2.2g)之乙醇(100mL)溶液中充入H2 (50psi)。所得混合物於RT下攪拌一夜與過濾。濾液濃縮，產生(S )-4-(5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(甲基胺基)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(16g，粗產物)，其未再純化即使用。LRMS(M+H)m/z 430.3。
在含(S )-4-(5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(甲基胺基)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(16g，37.3mmol)與 DIEA(1.3mL，7.46mmol)之THF(180mL)溶液中添加2-氯-3-氟苯甲基胺甲酸4-硝基苯酯(12g，37.3mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2h與濃縮。殘質經矽膠使用EtOAc與己烷混合物純化，產生(S )-4-(5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(14.3g，3個步驟62.4%)。LRMS(M+H)m/z 615.3。
在含(S )-4-(5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(14g，22.8mmol)之THF(70mL)溶液中添加TBAF(1M,34.2mL，34.2mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1h與濃縮。殘質溶於EtOAc(500mL)。有機混合物經2%檸檬酸、NaOH(0.2N)與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮，產生(S )-4-(4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-羥基戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(12.1g，粗產物)，其未再純化即使用。LRMS(M+H)m/z 501.2。
在含(S )-4-(4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-羥基戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(11.2g，22.4mmol)之甲苯(110mL)溶液中添加異喹啉-3-羰基疊氮化物(4.7g，23.5mmol)。反應混合物於100℃下攪拌30min與濃縮。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生(S )-4-(4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(10.8g，72%)。LRMS(M+H)m/z 671.3。
在含(S )-4-(4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(22g，32.8mmol)之DCM(200mL)溶液中添加TFA(100mL)。反應混合物於室溫下攪拌3h與濃縮。殘質經矽膠管柱，使用MeOH與DCM混合物純化。取溶離份濃縮，溶於水(200mL)，以1N NaOH中和至pH 8-9，以EtOAc(300mL x 3)萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-側氧基-5-(哌-1-基)戊酯(14g，75%)。LRMS(M+H)m/z 571.1。
實例19：異喹啉-3-基胺甲酸(S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1- 甲基脲基)-5-(4-異丙基哌 -1-基)-5-側氧基戊酯製法
在含異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-側氧基-5-(哌-1-基)戊酯(610mg，1.07mmol)之丙酮(1mL)與DCM(1mL)溶液中添加乙酸(4滴，~0.2mL)。反應混合物於室溫下攪拌30min。在此混合物中添加NaBH(OAc)3 固體，所得混合物於室溫下攪拌1h與濃縮。殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與水(0.1% HCOOH緩衝液)混合物純化。收集溶離份，濃縮至乾，再溶於EtOAc。有機混合物經Na2 CO3 洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(4-異丙基哌-1-基)-5-側氧基戊酯(540mg，82%)之白色固體。LRMS(M+H+ )m/z 613.3。
實例20：異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-3-(2,3-二羥基-丙氧基)-丙酯
在冷卻至0℃之含(R )-丙酮縮甘油(Solketal)(1.85g，14.0mmol)與2,6-二甲基吡啶(2.47mL，14.7mmol)之二氯甲烷(45mL)混合物中添加三氟甲磺酸酐(4.14g，14.7mmol)。所得溶液於0℃下攪拌2h。濃縮，產生三氟甲磺酸2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲酯，其未再純化即使用。
於0℃下，在含boc-D-絲胺醇(1.33g，4.73mmol)之THF溶液中添加氫化鈉(60%,0.378g，9.46mmol)。反應混合物於0℃下攪拌0.5h後，於0℃下，以5min時間慢慢添加三氟甲磺酸2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲 酯。一旦添加完畢，即使反應回升至室溫，攪拌2h。2h後，反應混合物冷卻至0℃，添加4mL H2 O。反應混合物濃縮。所得殘質溶於EtOAc(200mL)。有機層經1M KHSO4 、飽和aq.NaHCO3 、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。有機層濃縮，產生黃色油狀物，經矽膠管柱，使用己烷與EtOAc混合物純化，產生[2-苯甲基氧-1-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基甲基)-乙基]-胺甲酸第三丁酯之無色油狀物(1.39g，72%)。LRMS(M-Boc+H+ )m/z 296.1。
於0℃下，在含[2-苯甲基氧-1-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基甲基)-乙基]-胺甲酸第三丁酯(1.26g，3.18mmol)之DMF(10mL)溶液中一次添加全量氫化鈉(60%,0.19g，4.78mmol)。於0℃下攪拌反應0.5h後，添加MeI(1.36g，9.56mmol)。反應混合物於0℃下攪拌3h，此時之LC-MS顯示反應已完成。以飽和NH4 Cl水溶液中止反應，以EtOAc(2 x 100mL)萃取。有機層經水、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。有機層濃縮，產生[2-苯甲基氧-1-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基甲基)-乙基]-甲基-胺甲酸第三丁酯(1.25g，96%)。LRMS(M-Boc+H+ )m/z 310.1。
在含粗產物[2-苯甲基氧-1-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基甲基)-乙基]-甲基-胺甲酸第三丁酯(1.25g，3.06mmol)之MeOH(10mL)溶液中添加Pd/C(300mg)。混合物移至高壓釜反應器中，充入55psi氫氣，攪拌。1.5h後，LCMS分析顯示反應已完成。反應混合物經寅氏鹽過濾與減壓濃縮，產生[1-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基甲基)-2-羥基-乙基]-甲基-胺甲酸第三丁酯(0.875g，95%)，其未再純化即使用。LRMS(M-Boc+H+ )m/z 220.2。
添加異喹啉-3-羰基疊氮化物(2.36g，11.9mmol，1.0equiv)至含[1-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基甲基)-2-羥基-乙基]-甲基-胺甲酸第三丁酯(3.80g，11.9mmol)之甲苯(200mL)溶液中。加熱反應混合物至100℃ 1h後，濃縮。經矽膠管柱使用己烷與EtOAc 混合物純化，產生異喹啉-3-基-胺甲酸2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-3-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-丙酯(2.9g，50%)。LRMS(M-Boc+H+ )m/z 390.2。
於0℃下，在含異喹啉-3-基-胺甲酸2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-3-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-丙酯(2.9g，5.93mmol)之DCM(200mL)溶液中添加TFA(12mL)。攪拌混合物2h，減壓濃縮，再溶於THF(10mL)與DIEA(6.6mL，37.8mmol)。在此THF溶液中，添加0℃之預先攪拌之含氯甲酸4-硝基苯酯(1.33g，6.62mmol)、2-氯-3-氟苯甲基胺(1.0g，6.3mmol)與DIEA(1.2mL，6.9mmol)之THF(85mL)溶液。攪拌反應混合物2h，使反應慢慢回升至24℃。混合物減壓濃縮，再溶於MeOH，過濾，經RP-HPLC使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-3-(2,3-二羥基-丙氧基)-丙酯(1.1g，2個步驟45%)。LRMS(M+H+ )m/z 535.1。
實例21：異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-3-(2-羥基-3-亞磷羧基氧-丙氧基)-丙酯製法
於0℃下，在含異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-3-(2,3-二羥基-丙氧基)-丙酯(1.2g，2.25mmol)、DIEA(1.56mL，9.0mmol)與DMAP(1.11g，9.0mmol.)之無水DCM(250mL)混合物中添加氯磷酸二乙酯(1.3mL，9.0mmol)。於0℃下攪拌反應10min，LC/MS分析顯示反應已完成。以MeOH(80mL)中止反應。混合物濃縮，所得殘質溶於EtOAc(200mL)。有機層經飽和aq.NaHCO3 、水、鹽水洗滌與濃縮。所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-3-[3-(二乙氧基-磷醯基氧)-2-羥基-丙氧基]-丙酯(601mg，47%)。LRMS(M+H+ )m/z 671.2。
於0℃下，在含異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-3-[3-(二乙氧基-磷醯基氧)-2-羥基-丙氧基]-丙酯(0.60g，0.895mmol)之乙腈(30mL)溶液中滴加TMSI(1.43g,7.16mmol)。於0℃下攪拌4.5h後，以EtOH中止反應，排除溶劑，所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O(0.1% TFA緩衝液)之混合物純化，產生異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-3-(2-羥基-3-亞磷羧基氧-丙氧基)-丙酯(396mg，73%)。LRMS[M-H]+ m/z 613.5
於0℃下，在含異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-3-(2-羥基-3-亞磷羧基氧-丙氧基)-丙酯(0.15g，0.238mmol)之MeOH(50mL)溶液中添加0.1M NaOH(12.8mL，1.28mmol)(注意：隨時追蹤pH以免pH上升超過8)。於0℃下攪拌1h後，排除溶劑。所得殘質溶於4mL H2 O。溶液於乾冰浴中冷凍，置於高度真空下，直到排除所有H2 O為止，產生異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-3-(2-羥基-3-亞磷羧基氧-丙氧基)-丙酯二鈉鹽(410mg)。LRMS(M-2Na+3H+ )m/z 613.5。
實例22：異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-5-(4-甲基-哌 -1-基)-戊酯製法
在含5-羥基甲基-吡咯啶-2-酮(20g，0.174mol)之DMF(100mL)溶液中添加咪唑(17.7g，0.260mol)後，添加TBDMSCl(27.5g，0.182mol)。2.5h後，LCMS分析顯示反應已完成。添加EtOAc(600mL)與鹽水(300mL)至反應溶液中。水層再經EtOAc(2 x 350mL)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，脫水與濃縮，產生5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧甲基)-吡咯啶-2-酮(39.5g)之淡黃色油狀物，其未再純化即用於下一個步驟。LRMS(M+H+ )m/z 230.1。
在含5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧甲基)-吡咯啶-2-酮(39.5g粗產物，173.7mmol)之CH3 CN(570mL) 溶液中添加Boc2 O(41.7g，0.238mol)與DMAP(2.11g，17.4mmol)。於24℃下攪拌混合物14h。排除有機溶劑，產生油狀物，經矽膠管柱，使用己烷與EtOAc混合物純化，產生2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧甲基)-5-側氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(50.9g，2個步驟89%)。LRMS(M-Boc+H+ )m/z 230.1。
在含2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧甲基)-5-側氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(50.2,0.152mmol)之MeOH(500mL)溶液中添加NaOMe(30%MeOH溶液，12mL)，於24℃下攪拌。1h後，LCMS分析顯示反應已完成。反應混合物經飽和aq.NH4 Cl(15mL)處理與濃縮。所得殘質經矽膠管柱，使用己烷與EtOAc混合物純化，產生4-第三丁氧基羰基胺基-5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧)-戊酸甲酯(46.8g，85%)。LRMS(M-Boc+H+ )m/z 262.2。
於0℃下，在含(S )-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊-4-烯-2-基胺甲酸第三丁酯(20g，55.0mmol)與MeI(6.22mL，99.7mmol)之DMF(700mL)溶液中添加氫化鈉(60%,3.1g，77.6mmol)。於0℃下攪拌反應2h後，再歷經2h回升至10℃，此時之LC-MS分析顯示反應已完成。以飽和NH4 Cl水溶液(800mL)與EtOAc(2L)中止反應。加水溶解固體。有機層經水、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。所得殘質經矽膠管柱，使用己烷與EtOAc混合物純化，產生(S )-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊-4-烯-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(16.9g，81%)。LRMS(M+H+ )m/z 230.2。
於0℃下，在含(S )-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊-4-烯-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(91.0g，242.6mmol)之DCM(750mL)溶液中添加TMSOTf(87.8mL，485.2mmol)。攪拌混合物1h後，倒至飽和aq.NH4 Cl(1L)與CH2 Cl2 (1L)(注意：添加水(700mL)溶解鹽)中。有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與減壓濃縮。所得殘質再溶於THF(300mL)與DIEA(84.5mL，485.2mmol)。在 此THF溶液中添加0℃之預先攪拌之含氯甲酸4-硝基苯酯(56.3g,279.0mmol)、2-氯-3-氟苯甲基胺(46.5g，291.1mmol)與DIEA(50.7mL，291.1mmol)之THF(1.1L)溶液。攪拌反應混合物2h，使反應慢慢回升至24℃，此時LCMS分析顯示反應已完成。混合物減壓濃縮，經矽膠管柱，使用己烷與EtOAc混合物純化，產生5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧)-4-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-戊酸甲酯(73.1g，2個步驟65%)。LRMS(M+H+ )m/z 461.1。
在含5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧)-4-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-戊酸甲酯(21.0g，45.6mmol)之THF(450mL)溶液中慢慢添加TBAF(1M THF溶液，68.4mL，68.4mmol)。於24℃下攪拌反應1h。排除THF。殘質經EtOAc(600mL)稀釋，以飽和aq.NH4 Cl與鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水與濃縮。所得殘質溶於甲苯，加至100℃之含異喹啉-3-羰基疊氮化物(9.07g,45.6mmol)之甲苯溶液中。加熱反應混合物至100℃ 1h後，濃縮。所得殘質經矽膠管柱使用己烷與EtOAc純化，產生4-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-5-(異喹 啉-3-基胺甲醯基氧)-戊酸甲酯(16.8g，71%)之無色油狀物。LRMS(M+H+ )m/z 517.1。
於-78℃下，在含4-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)-戊酸甲酯(80mg，0.15mmol)之THF(100mL)溶液中滴加DiBAL-H(1M庚烷溶液，12.2mL，12.2mmol)。反應於-78℃下攪拌2h，此時再加一份DiBAL-H(1M庚烷溶液，12.2mL，12.2mmol)。反應於-78℃下攪拌2h後，於-78℃下添加NaBH4 (0.33g.8.72mmol)。再攪拌反應2h，使反應慢慢回升至-20℃後，添加MeOH(20mL)。反應混合物濃縮，再溶於EtOAc，以0.5N aq.HCl與鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水與濃縮。所得殘質經矽膠管柱，使用CH2 Cl2 與MeOH純化，產生異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-5-羥基-戊酯之無色油狀物(2.1g，74%)。LRMS[M+H]+ m/z 489.1。
於室溫下，在含迪斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(2.40g，5.65mmol)之無水CH2 Cl2 (100mL)溶液中添加異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-5-羥基-戊酯(2.40g，4.92mmol)。於24℃下20min後，LC/MS分析反應顯示反應已完成。以飽和aq.NaHCO3 與1N aq.Na2 S2 O3 (各40mL)中止反應，攪拌0.5h。分離有機層，經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與濃縮。所得殘質為異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-5-側氧基-戊酯，其未再純化即使用(2.37g粗產物)。LRMS(M+H+ )m/z 487.1。
於室溫下，在含異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-5-側氧基-戊酯(2.37g粗產物混合物，4.92mmol)之無水DCE(5mL)與AcOH 1(1mL)溶液中添加N -甲基哌(0.573mL，5.16mmol)。於室溫下攪拌3h後，一次添加全量三乙醯氧基氫硼化鈉(4.17g，19.7mmol)後添加10mL DCE。於室溫下攪拌混合物2h，以CH2 Cl2 稀釋，以aq.NaHCO3 與鹽水洗滌。溶液經硫酸鈉脫水，反應混合物濃縮。所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O(含TFA緩衝液)混合物純化。取純化之溶離份濃縮，再溶於EtOAc，經飽和aq.NaHCO3 洗 滌。排除溶劑，產生異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-5-(4-甲基-哌-1-基)-戊酯之游離鹼(1.43g，51%)LRMS(M+H+ )m/z 571.3。
實例23：異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-5-(5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -7-基)-戊酯製法
於室溫下，在含異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-5-側氧基-戊酯(75mg粗產物混合物，0.15mmol)之無水DCE(2mL)與DIEA(56uL,0.32mmol)溶液中添加三唑并哌HCl鹽(27mg，0.17mmol)。於室溫下攪拌5min後，一次添加全量三乙醯氧基氫硼化鈉(98mg，0.45mmol)。於室溫下攪拌該漿物16h，以CH2 Cl2 稀釋，以飽和aq.NaHCO3 與鹽水洗滌。溶液經硫酸鈉脫水，反應混合物濃縮。所得殘質於 RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-5-(5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-戊酯(30mg，30%)LRMS(M+H+ )m/z 595.2。
實例24：異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-5-(2-側氧基-哌 -1-基)-戊酯製法
於24℃下，在含異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-5-側氧基-戊酯(0.8g粗產物混合物，1.64mmol)之無水DCE(3mL)與AcOH(0.1mL)溶液中添加(2-胺基-乙基)-胺甲酸第三丁酯。於24℃下攪拌10h後，一次添加全量三乙醯氧基氫硼化鈉(1.05g，4.92mmol)。於24℃下攪拌2h，以甲醇中止反應與濃縮。所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生異喹啉-3-基-胺甲酸5-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基胺基)-2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲 基]-戊酯(0.25g，25%)LRMS(M+H+ )m/z 631.2。
於0℃下，在含異喹啉-3-基-胺甲酸5-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基胺基)-2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-戊酯(0.25g，0.40mmol)之EtOAc(5mL)與飽和aq.NaHCO3 (4mL)溶液中添加氯乙醯氯(49mg，0.43mmol)。於0℃下攪拌2h後，分相，有機層經鹽水洗滌與濃縮，所得殘質再溶於3mL MeOH，於0℃下以4M HCl之MeOH溶液(0.105mL，0.42mmol)處理。於0℃下攪拌混合物2h後，添加NaHCO3 固體(150mg)。再於0℃下攪拌2h。反應混合物濃縮，溶於EtOAc。所得有機混合物經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與濃縮。所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O(0.1% TFA緩衝液)之混合物純化。取純化溶離份濃縮，再溶於EtOAc，經飽和aq.NaHCO3 洗滌。排除溶劑，產生異喹啉-3-基-胺甲酸2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-5-(2-側氧基-哌-1-基)-戊酯之游離鹼(37mg，17%)LRMS(M+H+ )m/z 571.2。
實例25：6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酯製法
於0-5℃下，在含(S )-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸(1.0g，3.92mmol)之THF(20mL)溶液中添加LAH(2M,10mL，20mmol)。反應混合物於0-5℃下攪拌30min，加熱至回流2h。反應混合物冷卻至0-5℃，以水(0.8mL)、NaOH(0.8mL)與水(2.4mL)中止反應。所得懸浮液於室溫下攪拌30min與過濾。濾液濃縮，產生(S )-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(甲基胺基)丙烷-1-醇(400mg，粗產物)，其未再純化即使用。LRMS(M-Boc+H+ )m/z 156.1。
在含(S )-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(甲基胺基)丙烷-1-醇(3.92mmol)之乙腈(10mL)溶液中添加Boc2 O(1.6g， 7.34mmol)與DIEA(1.5mL，9.06mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1h與濃縮至乾。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生(S )-4-(2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-3-羥基丙基)-1H-咪唑-1-甲酸第三丁酯(260mg，2個步驟19%)。LRMS(M+H+ )m/z 356.5。
在含(S )-4-(2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-3-羥基丙基)-1H-咪唑-1-甲酸第三丁酯(260mg，0.73mmol)之甲苯(10mL)溶液中添加6-氟-異喹啉-3-羰基疊氮化物(174mg，0.81mmol)。反應混合物於100℃下攪拌30min，冷卻至RT與減壓濃縮。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生(S )-4-(2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-3-(6-氟異喹啉-3-基胺甲醯基氧)丙基)-1H-咪唑-1-甲酸第三丁酯(280mg，71%)。LRMS(M+H+ )m/z 544.2。
在含(S )-4-(2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-3-(6-氟異喹啉-3-基胺甲醯基氧)丙基)-1H-咪唑-1-甲酸第三丁酯(280mg，0.51mmol)之THF(10mL)溶液中添加HCl(4N 1,4-二烷溶液，2.55mL，10.2mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1h與濃縮至乾。殘質懸浮於THF(20mL)。在懸浮液中添加DIEA(0.27mL，1.53mmol)與2-氯-3-氟苯甲基胺甲酸4-硝基苯基酯(166mg，0.51mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2h與濃縮至乾。殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與水之混合物純化，產生(S )-6-氟異喹啉-3-基胺甲酸2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酯(35mg，13%)。LRMS(M+H+ )m/z 529.5。
實例26：異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-(吡啶-2-基)丙酯製法
於0℃下，在含(S )-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(吡啶-2-基)丙酸酯(1.05g，3.96mmol)之THF(20mL)溶液中添加LAH(2M THF溶液，4.0mL，8.0mmol)。所得溶液於0℃下攪拌30min，加熱至回流2h。反應混合物冷卻，加水(0.32mL)、NaOH(3N，0.32mL)與水(0.96mL)中止反應。所得懸浮液於室溫下攪拌30min。混合物過濾，濾液濃縮，產生(S )-2-(甲基胺基)-3-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇(510mg，粗產物)，其未再純化即使用。
在含(S )-2-(甲基胺基)-3-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇(3.93mmol)之THF(20mL)溶液中添加2-氯-3-氟苯甲基胺甲酸4-硝基苯酯(1.29g，3.93mmol)。所得溶液於室溫下攪拌1h。排除溶劑。所得殘質溶於EtOAc(800mL)。有機混合物經NaOH(1N，100mL X 3)、HCl(0.5N，100mL)、NaHCO3 (飽和)與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與水之混合物純化，產生(S )-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-(1-羥基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)-1-甲基脲(250mg，2個步驟18%)。LRMS(M+H+ )m/z 352.2。
在含(S )-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-(1-羥基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)-1-甲基脲(250mg，0.71mmol)之甲苯溶液(10mL)中添加異喹啉-3-羰基疊氮化物(142mg，0.71mmol)。所得溶液於100℃下攪拌1h。混合物冷卻與濃縮。殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與水之混合物純化，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-(吡啶-2-基)丙酯(277.4mg，75%)之白色固體。LRMS(M+H+ )m/z 522.1。
實例27：6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-5-(2-胺基乙醯胺基)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯製法
取含(S )-5-胺基-2-(苯甲基氧羰基胺基)戊酸(10.0g，37.56mmol)與1,3-二側氧基異吲哚啉-2-甲酸乙酯(9.04g，41.28mmol)之NMP(40.0mL)於4個微波試管中加熱至150℃ 30min。混合物於EtOAc(500mL)中稀釋。有機混合物經水(100mL x 2)與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮，產生油狀物，溶於甲苯。在所得溶液中添加多聚甲醛、PTSA與分子篩(3A)，於微波反應器中加熱混合物至150℃ 20min。以醚(800mL)稀釋反應混合物，以NaHCO3 與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。殘質經矽膠使用EtOAc與己烷混合物純化，產生(S )-4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)-5-側氧基唑啶-3-甲酸苯甲酯(11.6g，2個步驟76%)。
在含(S )-4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)-5-側氧基唑啶-3-甲酸苯甲酯(11.6g，28.40mmol)之DCM(30.0mL)溶液中添加Et3 SiH(13.6mL，85.3 mmol)。攪拌反應混合物一夜。減壓濃縮，溶於THF(100mL)。於0℃下，在所得溶液中添加氯甲酸第三丁酯(4.4mL，34.08mmol)與TEA(12.0mL，85.2mmol)。反應.混合物於室溫下攪拌30min。濾出沉澱物，於0℃下添加濾液至含NaBH4 之水(1.0mL)懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌30min。LCMS顯示反應已完成。使用HCl(1N)酸化反應混合物至pH 3，以EtOAc(300mL x 2)萃取。合併有機層，經飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。殘質經矽膠使用EtOAc與己烷混合物純化，產生(S )-5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-羥基戊烷-2-基(甲基)胺甲酸苯甲酯(5.01g，45%)。LRMS(M+H+ )m/z 397.3。
在含(S )-5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-羥基戊烷-2-基(甲基)胺甲酸苯甲酯(5.01g，12.65mmol)之MeOH(100mL)溶液中添加Pd/C(1.0g)。混合物移至高壓釜反應器中，充入氫氣(50psi)，於RT下攪拌一夜。混合物過濾，濾液減壓濃縮，產生(S )-2-(5-羥基-4-(甲基胺基)戊基)異吲哚啉(3.2g，97%)，其未再純化即可使用。LRMS(M+H+ )m/z 263.1。
在含氯甲酸4-硝基苯基酯(1.89g，9.39mmol)之THF(20mL)溶液中添加含2-氯-3-氟苯甲基胺鹽酸鹽(1.24g，9.39mmol)與DIEA(3.9mL，23.46mmol)溶液。所得溶液於室溫下攪拌20min。添加反應混合物至含(S )-2-(5-羥基-4-(甲基胺基)戊基)異吲哚啉(2.05g，7.82mmol)之THF(10mL)溶液中。所得溶液於RT下攪拌一夜。混合物濃縮，於RP-HPLC上，使用乙腈與水之混合物純化，產生(S )-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-(5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-羥基戊烷-2-基)-1-甲基脲(401mg，47%)。LRMS(M+H+ )m/z 448.3。
取含(S )-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-(5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-羥基戊烷-2-基)-1-甲基脲(286mg，0.64mmol)與6-氟異喹啉-3-羰基疊氮化物(152mg，0.70mmol)之甲苯溶液(5mL)加熱至100℃ 1h。反應混合物濃縮至乾。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯 甲基)-1-甲基脲基)-5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊酯(400mg，全收量)。LRMS(M+H+ )m/z 618.2。
在含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊酯(400mg，0.64mmol)之MeOH(10.0mL)溶液中添加NH2 NH2 (1.0mL)。反應混合物於室溫下攪拌2h。混合物濃縮，再溶於MeOH。所得溶液過濾，於RP-HPLC上，使用乙腈與水之混合物純化，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-5-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯(305mg，全收量)。LRMS(M+H+ )m/z 506.2。
在含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-5-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯(96mg，0.19mmol)、2-(第三丁氧基羰基胺基)乙酸(51mg，0.29mmol)與HBTU(110mg，0.29mmol)之DMF(1.0mL)溶液中添加DIEA(63μL,0.38mmol)。混合物於室溫下攪拌30min。混合物過濾，濾液經RP-HPLC，使用乙腈與水之混合物 純化，產生(6-氟-異喹啉-3-基)-胺甲酸(S )-5-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙醯基胺基)-2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-戊酯(105mg，83%)。LRMS(M+Na+ )m/z 663.2。
在含(6-氟-異喹啉-3-基)-胺甲酸(S )-5-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙醯基胺基)-2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-戊酯(105mg，0.16mmol)之DCM(10.0mL)溶液中添加TFA(1.0mL)。混合物於室溫下攪拌2h。混合物濃縮，再溶於DCM。DCM層經K2 CO3 (2N)、飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮。殘質經矽膠管柱，使用DCM與MeOH混合物純化，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-5-(2-胺基乙醯胺基)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯(71mg，79%)。LRMS(M+H+ )m/z 563.2。
實例28：6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S ,E)-5-(2-胺甲醯基胍基)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯製法
取含(S )-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-(5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-羥基戊烷-2-基)-1-甲基脲(286mg，0.64mmol)與6-氟異喹啉-3-羰基疊氮化物(152mg，0.70mmol)之甲苯溶液(5mL)加熱至100℃ 1h。反應混合物濃縮至乾。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊酯(400mg，全收量)。LRMS(M+H+ )m/z 618.2。
在含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊酯(400mg，0.64mmol)之MeOH(10.0mL)溶液中添加NH2 NH2 (1.0mL)。反應混合物於室溫下攪拌2h。混合物濃縮，再溶於MeOH。混合物過濾，於RP-HPLC上，使用乙腈與水之混合物純化，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-5-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯(305mg，全收量)。LRMS(M+H+ )m/z 506.2。
在含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-5-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯(190mg，0.35mmol)與氰基亞胺基甲酸二苯酯(83mg，0.35mmol)之DCM(10.0mL)溶液中添加DIEA(0.12mL，0.70mmol)。反應混合物於室溫下攪拌4h。混合物減壓濃縮，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S,Z)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-((氰基亞胺基)(苯氧基)甲基胺基)戊酯，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 650.2。
取含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S,Z)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-((氰基亞胺基)(苯氧基)甲基胺基)戊酯(100mg，粗產物，0.12mmol)之MeOH(7N氨溶液，1.0mL)溶液於微波反應器中，在110℃下加熱20min。混合物過濾，濾液經RP-HPLC，使用乙腈與水之混合物純化(0.1% TFA緩衝液)。混合物濃縮時，混合物再經RP-HPLC，使用乙腈與水之混合物純化，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S ,E)-5-(2-胺甲醯基胍基)-2-(3-(2-氯-3-氟苯基)-N-甲基丙烷醯胺基)戊酯6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S,E)-5-(2-胺甲醯基胍基)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯(18mg，25%)。LRMS(M+H+ )m/z 591.2。
實例29：5-氯吡啶-2-基胺甲酸(S )-5-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯製法
在含(S )-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-(5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-羥基戊烷-2-基)-1-甲基脲(480mg，1.07mmol)、5-氯皮考啉酸(339mg，2.15mmol)與DIEA(0.36mL，2.15mmol)之甲苯(10mL)溶液中添加DPPA(0.46mL，2.15mmol)。加熱混合物至100℃ 2h與濃縮至乾。殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與水之混合物純化，產生5-氯吡啶-2-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊酯(280mg，純度80%)。LRMS(M+H+ )m/z 602.2。
在含5-氯吡啶-2-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊酯(280mg，0.47mmol)之MeOH(5.0mL)溶液中添加NH2 NH2 (0.13mL，4.7mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2h。混合物濃縮，再溶於MeOH。所得溶液過濾，於RP-HPLC上，使用乙腈與水之混合物純化，產生5-氯吡 啶-2-基胺甲酸(S )-5-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯(162mg，73%)。LRMS(M+H+ )m/z 472.2。
實例30：異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯及異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯製法
在含(S )-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊-4-烯-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(10.5g，31.9mmol)之DCM(100mL)溶液中添加2,6-二甲基吡啶(4.8mL，41.4mmol)後，添加TMSOTf(7.5mL，41.4mmol)。所得溶液於室溫下攪拌30min。排除溶劑，殘質真空乾燥，產生(S )-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-N-甲基戊-4-烯-2-胺，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 230.2。
在含氯甲酸4-硝基苯酯(7.69g，38.3mmol)之THF(20mL)溶液中添加含2-氯-3-氟苯甲基胺鹽酸鹽(6.09g，38.3mmol)與DIEA(7.9mL，47.9mmol)之THF(20mL)溶液。所得溶液於室溫下攪拌20min。添加反應混合物至含(S )-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-N-甲基戊-4-烯-2-胺(31.9mmol)之THF(100mL)溶液中。所得溶液於RT下攪拌一夜。排除溶劑。所得殘質再溶於EtOAc(500mL)。有機混合物經NaOH(1N，100mL X 3)、HCl(0.5N，100mL)、飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。殘質經矽膠管柱，使用DCM與MeOH混合物純化，產生(S )-1-(1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊-4-烯-2-基)-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲(10.08g，76%)之白色固體。LRMS(M+H+ )m/z 415.2。
在含(S )-1-(1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊-4-烯-2-基)-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲(5.80g，10.8 mmol)之MeOH(50mL)溶液中添加HCl(1N，32.0mL)。所得溶液於室溫下攪拌30min。混合物部份濃縮，過濾。濾液於RP-HPLC上，使用乙腈與水之混合物純化，產生(S )-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-(1-羥基戊-4-烯-2-基)-1-甲基脲(2.0g，77%)之白色固體，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 301.2。
在含(S )-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-(1-羥基戊-4-烯-2-基)-1-甲基脲(1.7g，5.65mmol)之甲苯(20mL)溶液中添加異喹啉-3-羰基疊氮化物(1.24g，6.22mmol)。所得溶液於100℃下攪拌1h。混合物冷卻，濾出固體。固體經甲苯洗滌，於高度真空下乾燥，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊-4-烯酯(2.50g，77%)。LRMS(M+H+ )m/z 471.1。
在含異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊-4-烯酯(1.9g，4.03mmol)之THF(48mL)與水(12.0mL)溶液中添加4-甲基嗎啉N -氧化物(2.36g，20.15mmol)與四氧化鋨(103.0mg，0.4mmol)。所得溶液於室溫下攪拌2h。在此混合物中添加亞硫酸鈉(3g)，攪拌所得混合物2h。過濾排除固體。濾液經乙酸乙酯(100mL)稀釋。有機層經HCl(0.5N)、飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，過濾，與濃縮。殘質經RP-HPLC，使用乙腈與水之混合物純化，產生異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(296mg，15%)、異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(18.3mg，9%)與1g混合物。LRMS(M+H+ )m/z 505.2。
實例31：(2R,4S)-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-2-羥基-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鈉製法
於0℃下，在含異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(0.26g，0.51mmol)、DIEA(0.51mL，3.06mmol)與DMAP(0.251g,2.06mmol)之無水THF(20mL)與DCM(30mL)溶液中添加氯磷酸二乙酯(0.3mL，2.06mmol)。於室溫下攪拌10min後，以EtOH中止混合物反應。所得混合物經DCM(100mL)稀釋。有機混合物經飽和NaHCO3 、HCL(1N)、飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮。殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(二乙氧基磷醯基氧)-4-羥基戊酯(310mg，95%)。LRMS(M+H+ )m/z 641.2。
於室溫下，在含異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(二乙氧 基磷醯基氧)-4-羥基戊酯(310mg，0.64mmol)之乙腈(10mL)溶液中添加TMSI(0.87mL，6.4mmol)。於室溫下攪拌1h後，以H2 O與DIEA(0.1mL，0.64mmol)中止反應。排除溶劑。所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O(0.1% HCOOH緩衝液)之混合物純化，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R )-2-((2-氯-3-氟苯甲基)(甲基)胺基)-4-羥基-5-(亞磷羧基氧)戊酯(212mg，57%)。LRMS(M+H+ )m/z 585.5。
於0℃下，在含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R )-2-((2-氯-3-氟苯甲基)(甲基)胺基)-4-羥基-5-(亞磷羧基氧)戊酯(212mg，0.36mmol)之MeOH(8mL)溶液中添加NaOH(0.1N，7.3mmol)。於0℃下攪拌1h後，混合物濃縮，產生(2R ,4S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-2-羥基-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鈉(235mg，全收量)之白色固體。LRMS(M-2Na+ +3H+ )m/z 585.5。
實例32：異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯及異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4S)-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯製法
在含氯甲酸4-硝基苯基酯(7.04g，34.9mmol)之THF(100mL)溶液中添加2,3-二氟苯甲基胺(4.26mL，36.4mmol)與DIEA(13.2mL，75.9mmol)之THF(20mL)溶液。所得溶液於室溫下攪拌20min。添加反應溶液至含(S )-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-N-甲基戊-4-烯-2-胺(31.9mmol)之THF(50mL)溶液中。所得溶液於RT下攪拌一夜。排除溶劑。所得殘質再溶於EtOAc(500mL)。有機混合物經NaOH(1N，100mL X 3)、HCl(0.5N，100mL)、飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。殘質經矽膠管柱，使用DCM與MeOH混合物純化，產生(S )-1-(1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊-4-烯-2-基)-3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲(6.8g，49%)之白色固體。LRMS(M+H+ )m/z 399.2。
在含(S )-1-(1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊-4-烯-2-基)-3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲(3.45g，8.65mmol)之MeOH(60mL)溶液中添加HCl(4N二烷溶液，11.0mL)。所得溶液於室溫下攪拌30min。混合物濃縮，再溶於EtOAc。有機混合物經飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮，產生(S )-3-(2,3-二氟苯甲基)-1-(1-羥基戊-4-烯-2-基)-1-甲基脲(2.5g，全收量)之白色固體，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 285.2。
在含(S )-3-(2,3-二氟苯甲基)-1-(1-羥基戊-4-烯-2-基)-1-甲基脲(2.5g，8.65mmol)之甲苯(20mL)溶液中添加異喹啉-3-羰基疊氮化物(2.46g，8.65mmol)。所得溶液於100℃下攪拌1h。混合物冷卻與濃縮至一半體積後，添加己烷與DCM，產生沉澱。混合物過濾，以己烷洗滌固體，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2,3-二氟 苯甲基)-1-甲基脲基)戊-4-烯酯(3.42g，全收量)。LRMS(M+H+ )m/z 455.2。
在含異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊-4-烯酯(3.42g，7.52mmol)之THF(100mL)與水(25.0mL)溶液中添加4-甲基嗎啉N -氧化物(4.4g，37.6mmol)與四氧化鋨(254.2mg，0.75mmol)。攪拌所得溶液一夜。在此混合物中添加亞硫酸鈉(3g)，攪拌混合物2h。過濾排除固體。濾液經乙酸乙酯(200mL)稀釋。有機層經HCl(0.5N)、飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，過濾，與部份濃縮。混合物過濾，收集固體與乾燥，產生異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯與異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(1g)之1：2比例混合物。取濾液濃縮，經RP-HPLC，使用乙腈與水之混合物純化，產生異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(14mg)、異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4S)-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(10mg)與此二者之混合物(300mg)。LRMS(M+H+ )m/z 489.2。
實例33：(2R,4S)-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-2-羥基-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鈉製法
於0℃下，在含異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(0.245g，0.50mmol)、DIEA(0.17mL，1.0mmol)與DMAP(0.122g，1.0mmol)之無水THF(12mL)溶液中添加氯磷酸二甲酯(0.11mL，1.0mmol)。於RT下攪拌1h，於0℃下再加氯磷酸二甲酯(0.27mL，2.51mmol)。攪拌反應混合物30min，以MeOH中止反應。所得混合物經EtOAc(100mL)稀釋。有機混合物經飽和NaHCO3 、HCL(1N)、飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮。殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生異喹啉-3-基胺甲酸 (2S,4R)-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(二甲氧基磷醯基氧)-4-羥基戊酯(150mg，50%)。LRMS(M+H+ )m/z 597.2。
於0℃下，在含異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(二甲氧基磷醯基氧)-4-羥基戊酯(150mg，0.25mmol)之乙腈(10mL)溶液中添加TMSI(0.14mL，1.0mmol)。於室溫下攪拌10min後，以MeOH中止反應。排除溶劑。所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O(0.1% HCOOH緩衝液)之混合物純化，產生異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R )-2-((2-氯-3-氟苯甲基)(甲基)胺基)-4-羥基-5-(亞磷羧基氧)戊酯(100mg，70%)。LRMS(M+H+ )m/z 569.2。
於0℃下，在異喹啉-3-基胺甲酸((2S,4R )-2-((2,3-氟苯甲基)(甲基)胺基)-4-羥基-5-(亞磷羧基氧)戊酯(100mg，0.176mmol)之MeOH(4mL)溶液中添加NaOH(0.1N，3.6mL，0.36mmol)。於0℃下攪拌1h 後，混合物濃縮，產生(2R,4S)-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-2-羥基-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鈉(100.1mg，93%)之白色固體。LRMS(M-2Na+3H+ )m/z 569.5。
實例34：(2S,4S)-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-2-羥基-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鈉製法
於0℃下，在含異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4S)-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(0.61g，1.23mmol)、DIEA(0.41mL，2.45mmol)與DMAP(0.30g，2.46mmol)之無水THF(20mL)溶液中添加氯磷酸二甲酯(0.13mL，1.23mmol)。於室溫下攪拌1h，於0℃下再加氯磷酸二甲酯(0.66mL，6.15mmol)。 攪拌反應混合物30min，以MeOH中止反應。以EtOAc(100mL)稀釋混合物。有機混合物經飽和NaHCO3 、HCL(1N)、飽和NaHCO3 、水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮。殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4S)-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(二甲氧基磷醯基氧)-4-羥基戊酯(161mg，22%)。LRMS(M+H+ )m/z 597.2。
於0℃下，在含異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4S)-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(二甲氧基磷醯基氧)-4-羥基戊酯(161mg，0.27mmol)之乙腈(5mL)溶液中添加TMSI(0.15mL，1.08mmol)。於室溫下攪拌10min，以MeOH中止反應。排除溶劑。所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O(0.1% HCOOH緩衝液)之混合物純化，產生異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4S )-2-((2-氯-3-氟苯甲基)(甲基)胺基)-4-羥基-5-(亞磷羧基氧)戊酯(70mg，46%)。LRMS(M+H+ )m/z 569.2。
於0℃下，在含異喹啉-3-基胺甲酸((2S,4S )-2-((2,3-氟苯甲基)(甲基)胺基)-4-羥基-5-(亞磷羧基氧)戊基酯(100mg，0.176mmol)之MeOH(4mL)溶液中添加NaOH(0.1N，3.6mL，0.36mmol)。於0℃下攪拌1h後，混合物濃縮，產生(2S,4S)-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-2-羥基-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鈉(80mg，全收量)之白色固體。LRMS(M-2Na+ +3H+ )m/z 569.5。
實例35：6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯與6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯製法
添加含粗產物6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(2S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(0.07g)之DCM(1mL)溶液至TLC矽膠60 F254(20X20cm)分析板上，使用DCM與甲醇(20：1)混合物展開。收集上層，於甲醇(50mL)中攪拌10min。過濾，濾液濃縮，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(0.01g,14.3%)。LRMS(M+H+ )m/z 523.2。依相同方式處理下層，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(27mg，38.6%)。LRMS(M+H+ )m/z 523.2。
實例36：異喹啉-3-基胺甲酸(S)-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-羥基戊酯製法
在含氯甲酸4-硝基苯酯(6.66g，33.0mmol)之THF(100mL)溶液中添加含2,3-二氟苯甲基胺(4.04mL，34.5mmol)與DIEA(17.5mL，100.5mmol)之THF(20mL)溶液。所得溶液於室溫下攪拌20min。添加反應溶液至含(S )-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(甲基胺基)戊酸甲酯(28.8mmol)之THF(30mL)溶液中。所得溶液於室溫下攪拌1h。排除溶劑。所得殘質再溶於EtOAc(500mL)。有機混合物經NaOH(1N，100mL X 3)、HCl(0.5N，100mL)、飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。殘質經矽膠管柱，使用DCM與MeOH混合物純化，產生(S )-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酸甲酯(9.7g，3個步驟76%)之油狀物。LRMS(M+H+ )m/z 445.2。
在含(S )-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酸甲酯(9.7g， 21.6mmol)之MeOH(40mL)溶液中添加HCl(4N二烷溶液，5.4.0mL，21.6mmol)。所得溶液於室溫下攪拌1h。混合物濃縮，再溶於EtOAc。有機混合物經飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮，產生(S )-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酸甲酯(6.84g，粗產物)之白色固體，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 331.2。
在含(S )-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酸甲酯(2.23g，6.75mmol)之甲苯(20mL)溶液中添加異喹啉-3-羰基疊氮化物(1.33g，6.75mmol)。所得溶液於100℃下攪拌1h。混合物冷卻與濃縮。殘質經矽膠純化，產生(S )-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊酸甲酯(2.48g，2個步驟73%)。LRMS(M+H+ )m/z 501.2。
於0℃下，在含(S )-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊酸甲酯(1.0g，2.0mmol)之THF(10mL)溶液中添加LAH(2.0M THF溶液， 1.5mL，3.0mmol)，於0℃下攪拌20min。混合物經H2 O(0.12mL)、NaOH(3N，0.12mL)與H2 O(0.36mL)中止反應，所得懸浮液於室溫下攪拌30min與過濾。濾液濃縮，殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-羥基戊酯(0.52g，55%)。LRMS(M+H+ )m/z 473.2。
實例37：(S)-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鈉製法
方法A：
於室溫下，在含異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-羥基戊酯(0.52g，1.11mmol)、DIEA(0.96mL，5.52mmol)與 DMAP(0.27g，2.21mmol)之無水DCM(10mL)溶液中添加氯磷酸二甲酯(0.36mL，3.36mmol)。於室溫下攪拌15min後，以MeOH中止反應混合物之反應。混合物經EtOAc(100mL)稀釋。有機混合物經飽和NaHCO3 、HCl(1N)、飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(二甲氧基磷醯基氧)戊酯(626mg，98%)，其未再純化即可使用。LRMS(M+H+ )m/z 581.2。
於0℃下，在異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(二甲氧基磷醯基氧)戊酯(531mg，0.91mmol)之乙腈(18mL)溶液中添加TMSI(0.50mL，3.66mmol)。於室溫下攪拌10min後，以MeOH中止反應。排除溶劑。所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O(0.1% HCOOH緩衝液)之混合物純化，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(亞磷羧基氧)戊酯(261mg，52%)。LRMS(M+H+ )m/z 553.5。
於0℃下，在含異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(亞磷羧基氧)戊酯(261mg，0.472mmol)之MeOH(10mL)溶液中添加NaOH(0.1N，9.2mL，0.92mmol)。於0℃下攪拌1h後，混合物濃縮，產生(S)-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鈉(260mg，88%)之白色固體。LRMS(M+H+ )m/z 585.5。
方法B：
於0℃下，在含(S )-4-(第三丁氧基羰基胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊酸甲酯(40g，0.111mol)之THF(100mL)與MeOH(5.0mL)溶液中添加LiBH4 (2M THF溶液，56.0mL，0.112mol)。反應混合物於室溫下攪拌2h。反應混合物冷卻至0℃，經飽和NaHCO3 溶液慢慢中止反應。所得混合物於室溫下攪拌一夜，過濾。固體經EtOAc洗滌。合併之濾液再經EtOAc(200mL)稀釋。有機層經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，產生(S )-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-5-羥基戊烷-2-基胺甲酸第三丁酯(39.5g)，其未再純化即使用。LRMS(M+Na+ )m/z 356.4.2。
於℃下，在含(S )-4-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊酸甲酯(111 mmol)與吡啶(150mL，1-662mol)之THF(500mL)溶液中添加乙醯氯(150mL，333.2mmol)。所得混合物於室溫下攪拌1h。排除溶劑，以EtOAc稀釋殘質。有機混合物經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮。殘質經矽膠管柱純化，產生乙酸(S )-4-(第三丁氧基羰基胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊酯(39.6g，95%)。LRMS(M+H+ -Boc)m/z 276.2。
於0℃下，在含乙酸(S )-4-(第三丁氧基羰基胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊酯(48.2g，0.124mol)與MeI(23.2mL，0.372mol)之DMF(500mL)溶液中添加氫化鈉(60%,9.9g，0.248mol)。所得混合物於0℃下攪拌2 ½h，LC-MS顯示反應已完成。經飽和NH4 Cl溶液中止反應，以EtOAc稀釋。有機層經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，產生乙酸(S )-4-(第三丁氧基 羰基(甲基)胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊酯(51g，粗產物)。LRMS(M+H+ -Boc)m/z 290.2。
於室溫下，在含乙酸(S )-4-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊酯(0.124mol)之THF(200mL)與MeOH(50mL)溶液中添加氫氧化鈉(2N，93mL，0.186mol)。反應於室溫下攪拌2h，LC-MS顯示反應已完成。反應混合物經EtOAc稀釋，有機層經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮。所得殘質經矽膠管柱，使用己烷與EtOAc混合物純化，產生(S )-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-5-羥基戊烷-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(37.9g，88%)。LRMS(M+H+ -Boc)m/z 248.2。
在含(S )-4-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊酸甲酯(37.9g，109.2mmol)之DCM(200mL)溶液中添加2,6-二甲基吡啶(25.3mL，218.4mmol)後，添加TMSOTf(29.6mL，163.8mmol)。 所得溶液於室溫下攪拌1h。排除溶劑，殘質經EtOAc稀釋。有機混合物經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，產生(S )-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(甲基胺基)戊烷-1-醇，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 248.2。
在含(S )-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(甲基胺基)戊烷-1-醇(109.2mmol)之THF(200mL)溶液中添加2,3-二氟苯甲基胺甲酸4-硝基苯酯(43.72g，142.0mmol)。所得溶液於室溫下攪拌1h。排除溶劑。所得殘質溶於EtOAc(800mL)。有機混合物經NaOH(1N，100mL X 3)、HCl(0.5N，100mL)、NaHCO3 (飽和)與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生(S )-1-(1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-5-羥基戊烷-2-基)-3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲(35.1g，76%)之淺黃色油狀物。LRMS(M+H+ )m/z 417.2。
在含(S )-1-(1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-5-羥基戊烷-2-基)-3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酸酯(6.1g，14.66mmol)之THF(20mL)溶液中添加四唑(0.34M乙腈溶液，172.0mL，58.64mmol)後，於室溫下添加二異丙基亞胺基磷酸二-第三丁酯(9.3mL，29.32mmol)。所得溶液於室溫下攪拌2h。於室溫下，在此混合物中添加MCPBA(70%,7.3g，29.32mmol)。於室溫下攪拌反應混合物一夜，以Na2 SO3 中止反應。混合物過濾，濾液濃縮，溶於EtOAc。有機混合物經NaOH(1N X 2)、NaHCO3 (飽和)與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生磷酸(S )-二-第三丁基5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯(4.1g，54%)。LRMS(M+H+ - 2 t Bu)m/z 491.2。
在含磷酸(S )-二-第三丁基5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯(4.1g，7.95mmol)之THF(40mL)溶液中添加TBAF(1.0M THF溶液，8.0mL，8.0mmol)。所得溶液於室溫下攪拌1h。以飽和NH4 Cl中止混合物反應，以EtOAc稀釋。有機層經飽和NH4 Cl(X 2)與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生磷酸(S )-二-第三丁基4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-羥基戊酯(2.52g，61%)之無色油狀物。LRMS(M+H+ - 2 t Bu)m/z 383.0。
在含磷酸(S )-二-第三丁基4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-羥基戊酯(2.52g，4.88mmol)之甲苯溶液(100mL)中添加異喹啉-3-羰基疊氮化物(1.2g，5.86mmol)與DIEA(1.2mL，7.32mmol)。所得溶液於100℃下攪拌1h。混合物冷卻與濃縮。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷(0.1% TEA緩衝液)混合物純化，產生(S )-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊酸甲酯(1.95g，60%)。LRMS(M+H+ )m/z 665.2。
於室溫下，在含(S )-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊酸甲酯(1.65g，2.48mmol)之MeOH溶液中添加HCl(6N MeOH/水溶液，8mL，48mmol)，於室溫下攪拌30min。混合物濃縮至幾近乾燥，冷卻至0℃，及使用NaOH(1N)調至pH 2。收集所得沉澱物與乾燥，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(亞磷羧基氧)戊酯(1.37g，99.8%)。LRMS(M+H+ )m/z 553.5.
於0℃下，在含異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(亞磷羧基氧)戊酯(2.50g，4.54mmol)之MeOH(100mL)溶液中添加NaOH(0.1N，90.7mL，9.07mmol)。於0℃下攪拌1h後，混合物濃縮，產生(S)-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鈉(2.15g，79%)之白色固體。LRMS(M-2Na+ +3H+ )m/z 553.5。
實例38：(S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(6-氟異喹啉-3-基胺甲醯基氧)-2,2-二甲基戊基磷酸鈉製法
於-76℃下，在含(S )-3,3-二甲基-二氫吡咯并[1,2-c]唑-5(1H,3H,6H)-酮(3.6g，23.2mmol)與碘甲烷(1.74mL，27.9mmol)之THF(100mL)溶液中添加LDA(2M THF溶液，14mL，28mmol)。於-76℃下攪拌4h後，再於反應混合物中添加含碘甲烷(1.86mL，30mmol)之THF(100mL)與LDA(2M THF溶液，15mL，30mmol)。所得混合物於-76℃下攪拌4h，回升至RT，於RT下攪拌4天，經飽和NH4 Cl溶液中止反應。所得混合物經EtOAc稀釋。有機層經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生(S )-3,3,6,6-四甲基-二氫吡咯并 [1,2-c]唑-5(1H,3H,6H)-酮(3.1g，73%)。LRMS(M+H+ )m/z 184.1。
在含(S )-3,3,6,6-四甲基-二氫吡咯并[1,2-c]唑-5(1H,3H,6H)-酮之甲醇(20mL)溶液中添加HCl(4N 1,4-二烷溶液，10mL，40mmol)。反應混合物於室溫下攪拌30min，濃縮至乾，再溶於DCM(50mL)。在所得溶液中分別添加咪唑(1.5g，22mmol)與TBS-Cl(2.8g，18.6mmol)。於室溫下攪拌混合物一夜與過濾。濾液濃縮，殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生(S )-5-((第三丁基二甲基矽烷基氧)甲基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮(3.1g，71.2%)。LRMS(M+H+ )m/z 258.3。
在含(S )-5-((第三丁基二甲基矽烷基氧)甲基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮(3.1g，12.1mmol)與DMAP(2.7g，21.8mmol)之THF(50mL)溶液中添加Boc2 O(4.4g，20mmol)。反應混合物於室溫下攪拌3h與濃縮。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生(S )-5-((第三丁基二甲基矽烷基氧)甲基)-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.3g，全收量)。LRMS(M-Boc+H+ )m/z 258.2。
在含(S )-5-((第三丁基二甲基矽烷基氧)甲基)-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.7g，7.56mmol)之THF(27mL)與水(3mL)溶液中添加LiOH(1N，15.2mL，15.2mmol)。於室溫下攪拌反應混合物一夜與濃縮。殘質溶於水(20mL)，以10%檸檬酸酸化至pH 6-7，以EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，產生(S )-4-(第三丁氧基羰基胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-2,2-二甲基戊酸(2.6g，91.7%)，其未再純化即使用。LRMS(M-Boc+H+ )m/z 276.2。
於0-5℃下，在含(S )-4-(第三丁氧基羰基胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-2,2-二甲基戊酸(2.5g，6.7mmol)與TEA(1.9mL，13.4mmol)之THF(50mL)溶液中添加氯甲酸異丁酯(1.1mL，8.04mmol)。反應混合物於0-5℃下攪拌15min與過濾。於0-5℃下，在此濾液中添加含NaBH4 (0.5g，13.4mmol)之水(5mL)懸浮液。反應混合物於0-5℃下攪拌30min，以飽和NH4 Cl溶液中止反應，以EtOAc(200mL)萃取。有機層經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮。殘質經矽膠管 柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生(S )-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-5-羥基-4,4-二甲基戊烷-2-基胺甲酸第三丁酯(2.0g，83.1%)。LRMS(M+H+ -Boc)m/z 262.2。
在含(S )-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-5-羥基-4,4-二甲基戊烷-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(1.23g，3.27mmol)之THF(20mL)中添加吡啶(0.79mL)與乙醯氯(0.386g，4.91mmol)。於室溫下攪拌反應混合物一夜與過濾。濾液濃縮，產生乙酸(S )-4-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-2,2-二甲基戊酯(1.36g，粗產物)，其未再純化即使用。LRMS(M-Boc+H+ )m/z 318.2
在含乙酸(S )-4-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-2,2-二甲基戊酯(3.27mmol)之THF(100mL)溶液中添加TBAF(1.0M,16.3mL，16.3mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1h與濃縮至乾。殘質溶於EtOAc。有機混合物經10%檸檬酸、飽 和NaHCO3 與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，產生乙酸(S )-4-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-5-羥基-2,2-二甲基戊酯(0.95g，粗產物)，其未再純化即使用。LRMS(M-Boc+H+ )m/z 204.1
在含乙酸(S )-4-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-5-羥基-2,2-二甲基戊酯(3.27mmol)之甲苯溶液(20mL)溶液中添加6-氟異喹啉-3-羰基疊氮化物(0.83g，3.84mmol)。反應混合物於100℃下攪拌30min，冷卻與濃縮。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生乙酸(S )-4-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-5-(6-氟異喹啉-3-基胺甲醯基氧)-2,2-二甲基戊酯(1.5g，3個步驟93%)。LRMS(M+H+ )m/z 492.5
在含乙酸(S )-4-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-5-(6-氟異喹啉-3-基胺甲醯基氧)-2,2-二甲基戊酯(1.9g，3.8mmol)之THF(50mL)溶液中添加HCl(4N 1,4-二烷溶液，19mL，76mmol)。反應混合物於室溫下攪拌 1h與濃縮至乾。殘質懸浮於THF溶液(100mL)。在懸浮液中添加DIEA(2.0mL，11.4mmol)與2-氯-3-氟苯甲基胺甲酸4-硝基苯酯(1.2g，3.8mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2h與濃縮。殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與水之混合物純化，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-羥基-4,4-二甲基戊酯(1.1g，53%)。LRMS(M+H+ )m/z 535.5
於室溫下，在含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-羥基-4,4-二甲基戊酯(0.45g，0.84mmol)、DIEA(0.73mL，4.2mmol)與DMAP(1.02g,8.4mmol)之無水DCM(20mL)溶液中添加氯磷酸二甲酯(0.72mL，6.72mmol)。於室溫下攪拌30min後，在反應混合物中再添加一份氯磷酸二甲酯(0.103mL，0.956mmol)與DIEA(0.167mL，0.956mmol)。以LC/MS追蹤反應混合物。當反應完成時，以MeOH(10mL)中止混合物反應。排除溶劑。所得殘質溶於EtOAc(100mL)。有機混合物經飽和NaHCO3 、水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮。所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與水之混合物純化，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(二甲氧基磷 醯基氧)-4,4-二甲基戊酯(280mg，52%)。LRMS(M+H+ )m/z 643.6。
於0℃下，在含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(二甲氧基磷醯基氧)-4,4-二甲基戊酯(0.5g，0.79mmol)之乙腈(50mL)溶液中添加TMSI(0.848mL，6.23mmol)。於0℃下攪拌30min後，以MeOH中止反應。排除溶劑。所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與水(0.1% HCOOH緩衝液)之混合物純化，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,4-二甲基-5-(亞磷羧基氧)戊酯(340mg，71.1%)。LRMS(M+H+ )m/z 615.5。
於0℃下，在含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,4-二甲基-5-(亞磷羧基氧)戊酯(340mg，0.55mmol)之MeOH(30mL)溶液中添加NaOH(0.1N，10.8mL，1.08mmol)。反應混合物於0℃下攪拌10min與濃縮。殘質溶於少量水 中，及冷凍乾燥，產生(S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(6-氟異喹啉-3-基胺甲醯基氧)-2,2-二甲基戊基磷酸鈉(343mg，94.1%)之白色固體。LRMS(M-2Na+ +3H+ )m/z 615.5。
實例39：溴磷酸二-第三丁酯製法
在加裝滴加漏斗與溫度計之500mL3-頸燒瓶中添加四溴化碳(16.58g,50mmol)、苯甲基三乙基銨化氯(1.14g,5.0mmol)與二氯甲烷(50mL)。在激烈攪拌下添加20% w/w NaOH溶液(50mL)後，滴加亞磷酸二-第三丁酯(20g，100mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液，控制滴加速率，以保持反應混合物溫度不超過25℃。添加亞磷酸酯後，再於室溫下攪拌混合物3h，以二氯甲烷(20mL)稀釋與分層。有機相經飽和亞硫酸氫鈉、水、鹽水洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾，於室溫下濃縮。排除溶劑後，殘質再經真空幫浦處理1h，產生溴磷酸二-第三丁酯之無色油狀物(23.5g,86%)。
實例40：1-((2S,4R)-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4,5-二羥基戊烷-2-基)-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲製法
方法A
於氮蒙氣下，在2L 3-頸RBF中添加氯甲酸4-硝基苯酯(19.3g，96mmol)與THF(400mL)，於冰浴中冷卻至0℃。在此混合物中一次添加全量2,3-二氟苯甲基胺(14.2g，92mmol)與DIEA(17.4mL，100mmol)。反應混合物於0℃下攪拌5min後，採用LC/MS或TLC證實起始物已消耗且出現硝基苯基中間物。快速添加全量含[(S )-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧甲基)-丁-3-烯基]-甲基-胺(76mmol)之THF(150 mL)溶液至反應混合物中後，添加DIEA(31.7mL，182mmol)。使反應混合物回升至RT約2h。排除溶劑。粗產物經乙酸乙酯(1L)稀釋，以NaOH(1N,500mL x 4)與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。油狀粗產物經矽膠使用0至30%乙酸乙酯之己烷梯度溶液純化，得到(S )-1-(1-(第三丁基二 甲基矽烷基氧)戊-4-烯-2-基)-3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲(26.1g，70%)之白色固體。
於室溫下，在含t-BuOH(300mL)與水(300mL)之混合物中添加K2 CO3 (17.0g，123mmol)、(DHQD)2 Pyr(361mg，0.41mmol)、K2 OsO2 (OH)4 (151mg，0.41mmol)、K3 FeCN6 (40.5g，123mmol)。於室溫下攪拌混合物2h後，冷卻至0℃。在混合物中添加含(S )-1-(1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊-4-烯-2-基)-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲(17.0g，41mmol)之100mL t-BuOH/水(1：1)懸浮液，於0℃下攪拌反應一夜。LC-MS顯示反應已完成，添加Na2 S2 O3 .5H2 O(30.6g，123mmol)至反應中，反應於室溫下攪拌30min。以乙酸乙酯(1L)稀釋混合物，以水(250mL X 2)與鹽水(250mL)洗滌，經硫酸鈉脫水與過濾。濾液濃縮，經矽膠純化，產生1-((2S,4R)-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4,5-二羥基戊烷-2-基)-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲(10.1g，55%)之無色油狀物。
於0℃下，在含1-((2S,4R )-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4,5-二羥基戊烷-2-基)-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲1(4.5g，10.0mmol)之DMF(170mL)溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(12.45mL，100.0mmol)與PPTS(0.050g，0.02mmol)。1h後，反應回升至RT，再攪拌2.5h。添加粗產物反應混合物至飽和NaHCO3 水溶液(350mL)中，以EtOAc(3 x 300mL)萃取。合併之有機層經鹽水(2 x 400mL)洗滌，經硫酸鎂脫水。溶液濃縮，產生1-((S )-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-3-((R )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙烷-2-基)-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 490.1。
在含上述粗產物1-((S )-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-3-((R )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙烷-2-基)-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲之THF(300mL)溶液中添加四丁基銨化氟(10.0mL，1M THF溶液，10.0mmol)。所得溶液於室溫下攪拌1h。添加反應混合物至飽和NH4 Cl水溶液(350mL)中，以EtOAc(2 x 350mL)萃 取。合併之有機層經鹽水(2 x 400mL)洗滌，經硫酸鎂脫水。溶液濃縮。所得殘質經矽膠管柱，使用DCM與MeOH混合物純化，產生3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-((S )-1-((R )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)-1-甲基脲(2.3g，2個步驟61%)。LRMS(M+H+ )m/z 375.1。
方法B
在含(S )-2-(第三丁氧基羰基胺基)戊-4-烯酸(20g，93mmol)之無水THF(3mL)溶液中添加LiAlH4 (2M THF溶液，186mmol)。加熱混合物至65℃。攪拌反應3h，直到LC/MS顯示反應完成為止。反應冷卻至0℃，添加H2 O(7.6mL)，攪拌4min後，添加NaOH(3N,7.6mL)與第二份H2 O(23mL)。過濾排除白色沉澱物(EtOAc洗滌)，濾液濃縮，產生(S )-2-(甲基胺基)戊-4-烯-1-醇之透明黏稠油，其未再純化即使用。
取含粗產物(S )-2-(甲基胺基)戊-4-烯-1-醇(~93mmol)與DIEA(17.8mL)之THF(310mL)溶液於周溫下攪拌，一次添加全量硝基苯酚胺甲酸酯(18.8g,93mmol)後，再加DIEA(32.4mL)。攪拌反應40min，直到LC/MS 顯示反應完成為止，以EtOAc(200mL)稀釋，經飽和Na2 CO3 (3 x 50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水與濃縮。殘質經急驟層析法(0至100% EtOAc之己烷溶液)，產生(S )-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-(1-羥基戊-4-烯-2-基)-1-甲基脲(16.9g，2個步驟52%)之白色固體。LRMS(M+H+ )m/z 301.0。
在乾燥之500mL圓底燒瓶中含K2 CO3 (8.5g)之水(100mL)溶液。添加第三丁醇(100mL)後，添加K2 OSO2 (OH)4 (136mg，0.02equiv.)、(DHQD)2 Pyr(363mg，0.02equiv.)與K3 Fe(CN)6 (20.3g，3equiv.)。於周溫下攪拌混合物，直到大部份固體均溶解(~30min.)。混合物冷卻至0℃，一次添加全量受質(6.2g，1equiv)。反應於4℃下攪拌24h。混合物回升至RT，加水(300mL)稀釋。有機層經EtOAc(3 x 200mL)萃取，經無水Na2 SO4 脫水與濃縮。所得粗產物溶於丙酮(100mL)，添加PTSA(400mg)。攪拌反應3h，以EtOAc(100mL)稀釋，添加固體Na2 CO3 (5g)，攪拌混合物1hr。混合物過濾與濃縮。殘質經急驟層析法(0至100% EtOAc之己烷溶液)，產生非對映異構物之混合物，於BuOAc中再結晶，產生3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-((S )-1-((R )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)-1-甲基脲(1.3g，17%) 之白色固體。LRMS(M+H)m/z 375.1
實例41：異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-((R )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙酯製法
方法A
於0℃下在含1-((S )-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-3-((R )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙烷-2-基)-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲(11.4g，23mmol)之THF溶液中滴加TBAF(23mmol，1equiv.)。反應於30分鐘內完成。排除溶劑。殘質溶於EtOAc(150mL)，以3%檸檬酸(150mL)洗滌2次後，以飽和NaHCO3 (100mL)與鹽水(100mL)洗滌。有機層經濃縮，產生3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-((S )-1-((R )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-3- 羥基丙烷-2-基)-1-甲基脲，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 375.4。
於100℃下，在含3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-((S )-1-((R )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)-1-甲基脲(8.4g，22mmol)之甲苯(200mL)混合物中分批添加醯基疊氮化物(4.35g，22mmol，1equiv.)。混合物於100℃下攪拌30min與濃縮至乾。殘質經矽膠使用EtOAc與己烷混合物純化，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-((R )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙酯(7.6g，64%)之淡黃色固體。LRMS(M+H+ )m/z 545.1。
方法B
在500mL 3-頸RBF上加裝磁鐵攪拌棒、加熱套、定點控制器、加熱孔、熱電偶與氮充入器。在燒瓶中添加3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-((S )-1-((R )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)-1-甲基脲(15.7g，41.9mmol)、碘苯二乙酸酯(27g，2.0equiv.)與甲基第三丁基醚(141mL)。使混合物回升至~55℃，分少量添 加醯胺(7.6g，1.05equiv.)。攪拌反應1h。反應冷卻至周溫，添加飽和aq.NaHCO3 (150mL)中止反應。有機相經乙酸乙酯萃取，合併之有機相經水與鹽水洗滌。有機相經硫酸鎂脫水與濃縮。殘留之溶劑與DCM與己烷(3x)共沸排除，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙酯之固體(25.3g)，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 545.1。
實例42：(2R ,4S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-2-羥基-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鈉與(2R ,4S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-2-羥基-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鉀
於0℃下，在含異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2- 氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-((R )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙酯(7.6g，14mmol)之MeOH(35mL)溶液中滴加HCl/二烷(4N，35mL)。溶液回升至RT，並攪拌2h。排除溶劑，添加DCM(100mL)。使用Et3 N調整pH至pH 8。過濾沉澱物，以DCM洗滌。得到6.1g所需產物之白色固體。濾液濃縮，經HPLC純化，產生0.4g所需產物。合併產物，產生異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(6.5g,92%)。LRMS(M+H+ )m/z 505.1。
於-20℃下，在含異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(2.5g，5mmol)之無水吡啶(20mL)溶液中，於氮蒙氣下滴加二-第三丁基磷醯溴(5.46g，20mmol，4equiv.)。反應於5分鐘內完成。添加EtOH(1mL)中止反應。排除溶劑。殘質溶於EtOAc。濾出吡啶HBr鹽，濾液濃縮，產生異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(二-第三丁氧基磷醯基氧)-4-羥基戊酯，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 697.2。
於0℃下，在含上述粗產物異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(二-第三丁氧基磷醯基氧)-4-羥基戊酯之MeOH(8mL)溶液中滴加conc.HCl(12N，8mL，20equiv.)。攪拌混合物30min與濃縮。殘質溶於50mL H2O。添加NaOH水溶液(1N)調整PH至3~4。然後添加EtOAc(50mL)。混合物於室溫下攪拌1h。濾出白色固體，以水與EtOAc洗滌後，真空乾燥，產生異喹啉-3-基胺甲酸(2S ,4R )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4-羥基-5-(亞磷羧基氧)戊酯之白色粉末(2.4g，2個步驟86%)。LRMS(M+H)m/z 585.5。
於0℃下，在含異喹啉-3-基胺甲酸(2S ,4R )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4-羥基-5-(亞磷羧基氧)戊酯之MeOH(50mL)溶液中滴加NaOH溶液(0.5N，16mL，2equiv.)。溶液於0℃下攪拌1h與濃縮，產生(2R ,4S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-2-羥基-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鈉 之白色固體(全收量)。固體可進一步與EtOH磨製結晶後，自EtOH-H2 O(6：1)中再結晶，產生結晶型。LRMS(M-2Na+3H+ )m/z 585.5。
在0℃之含上述膦酸(2.0g，3.4mmol)之MeOH(20mL)溶液中滴加KOH(0.5N，13.6mL，2equiv.)。攪拌溶液1h。排除溶劑。殘質與EtOH磨製後，自60℃之EtOH-H2 O(6：1)中再結晶，產生(2R,4S)-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-2-羥基-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鉀之結晶型。LRMS(M-2K+3H+ )m/z 585.5。
實例43：(2R,4S )-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-2-羥基-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鈉製法
於-30℃下，在含異喹-啉-3-基胺甲酸(2S ,4R )-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(4.7g，9.62mmol)之無水吡啶(12mL)與二氯甲烷(36mL)溶液中，於氮蒙氣下滴加二-第三丁基磷醯溴(7.88g，28.87mmol)。反應混合物於-30℃下激烈攪拌75min，直到反應完成為止。添加EtOH(2mL)中止反應。排除溶劑。殘質與EtOAc(200mL)磨製。濾出吡啶HBr鹽，濾液濃縮，產生異喹啉-3-基胺甲酸(2S,4R)-5-(二-第三丁氧基磷醯基氧)-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4-羥基戊酯，其未再純化即使用。
於0℃下，在含粗產物異喹啉-3-基胺甲酸(2S ,4R )-5-(二-第三丁氧基磷醯基氧)-2-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4-羥基戊酯之MeOH(15mL)溶液中滴加conc.HCl(12N，16mL，192.4mmol)。攪拌混合物30min與濃縮。殘質溶於50mL H2O。添加NaOH水溶液(1N)調整PH至3~4。添加EtOAc(50mL)。混合物於室溫下攪拌1h。濾出白色固體，以水與EtOAc洗滌，於高度真空下乾燥，產生異喹啉-3-基胺甲酸(2S ,4R )-2-(3-(2-氯 -3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4-羥基-5-(亞磷羧基氧)戊酯(2.85g)之白色粉末(4.95g，2個步驟89%)。LRMS(M-H+ )m/z 567.5。
於0℃下，在含粗產物(2.85g)異喹啉-3-基胺甲酸(2S ,4R )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4-羥基-5-(亞磷羧基氧)戊酯之MeOH(10mL)溶液中滴加NaOH溶液(0.5N，20.07mL，2equiv.)。溶液於0℃下攪拌1h與濃縮，產生(2R ,4S )-4-(3-(2,3-二氟苯甲基)-1-甲基脲基)-2-羥基-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鈉之白色固體(3.08g，全收量)。LRMS(M-H+ )m/z 567.5。固體進一步與EtOH磨製結晶後，自EtOH-H2 O(6：1)中再結晶，產生結晶型。
實例44：異喹啉-3-基胺甲酸(S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-(2,2-二氟乙基胺基)丙酯製法
在含(S )-1-(苯甲基氧)-3-羥基丙烷-2-基胺甲酸第三丁酯(1.89g，6.4mmol)之DCM(50mL)溶液中添加MsCl(0.55mL，7.04mmol)後，添加DIEA(1.27mL，7.68mmol)。混合物於室溫下攪拌30min，以DCM(300mL)稀釋。有機混合物經NaHCO3 、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。殘質溶於DMF(20.0mL)。在所得溶液中添加NaN3 (1.25g，19.2mmol)，混合物於80℃下加熱6h。LCMS顯示反應已完成。混合物冷卻至RT，添加水(20mL)與EtOAc(200mL)。分離有機層，以NaHCO3 與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生(S )-1-疊氮基-3-(苯甲基氧)丙烷-2-基胺甲酸第三丁酯(1.5g，2個步驟73%)。
在含NaH(0.29g，7.35mmol)之DMF(10mL)溶液中添加(S )-1-疊氮基-3-(苯甲基氧)丙烷-2-基胺甲酸第三丁酯(1.5g，4.9mmol)之DMF(10.0mL)溶液。混合物於室溫下攪拌30min後，添加MeI(1.0mL，9.8mmol)。所得混合物再攪拌2h。LCMS顯示反應已完成。混合物 經飽和NH4 Cl溶液中止反應，以EtOAc(200mL X 2)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮，產生(S )-1-疊氮基-3-(苯甲基氧)丙烷-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(1.8g，粗產物)，其未再純化即使用。
在含粗產物(S )-1-疊氮基-3-(苯甲基氧)丙烷-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(1.8g，~4.90mmol)之MeOH(20mL)溶液中添加Pd/C(300mg)。混合物移至高壓釜反應器中，充入氫氣(45psi)，於RT下攪拌一夜。濾出固體。在濾液中添加CbzCl(0.83mL，5.88mmol)與DIEA(1.22mL，7.35mmol)，所得混合物於室溫下攪拌30min。反應混合物減壓濃縮，溶於EtOAc。有機混合物經NaHCO3 與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮，產生[(S )-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-3-羥基-丙基]胺甲酸苯甲酯(2.2g粗產物)，其未再純化即使用(2.2g，粗產物)。LRMS(M+H+ -Boc)m/z 239.1。
在含[(S )-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-3-羥基-丙基]胺甲酸苯甲酯(2.2g粗產物混合物，4.90mmol)之甲苯(20mL)溶液中分批添加異喹啉-3-羰基疊氮化物 (1.16g，5.39mmol)，加熱混合物至100℃ 1h。混合物濃縮至四分之一量，殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生[(S )-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-3-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)-丙基]-胺甲酸苯甲酯(1.5g，4個步驟58%)。LRMS(M+H+ )m/z 527.3。
在含[(S )-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-3-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)-丙基]-胺甲酸苯甲酯(4.58g，9.0mmol)之MeOH(7.5mL)溶液中添加HCl(4N 1,4-二烷溶液，22.5mL，90.0mmol)。混合物於室溫下攪拌2h，濃縮，再溶於EtOAc。有機混合物經飽和NaHCO3 、水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，產生異喹啉-3-基-胺甲酸(S )-3-苯甲基氧羰基胺基-2-甲基胺基-丙酯(3.59g)，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 409.2。
於室溫下，在含粗產物異喹啉-3-基-胺甲酸(S )-3-苯甲基氧羰基胺基-2-甲基胺基-丙酯(9.0mmol)之 THF(35mL)溶液中添加2-氯-3-氟苯甲基胺甲酸4-硝基苯酯(2.85g，8.79mmol)與DIEA(2.3mL，13.2mmol)。反應混合物於室溫下攪拌30min。排除溶劑，殘質溶於EtOAc(400mL)。有機混合物經NaOH(1N，50mL X 3)、HCl(0.5N，50mL)、飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生異喹啉-3-基-胺甲酸(S )-3-苯甲基氧羰基胺基-2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-丙酯(3.8g，2個步驟71%)之白色泡沫狀物。LRMS(M+H+ )m/z 594.2。
在含異喹啉-3-基-胺甲酸(S )-3-苯甲基氧羰基胺基-2-[3-(2-氯-3-氟-苯甲基)-1-甲基-脲基]-丙酯(1.3g，2.13mmol)之CH3 CN(20.0mL)溶液中添加TMSI(0.35mL，2.56mmol)。混合物於室溫下攪拌15min，以MeOH(20.0mL)中止反應。所得混合物再攪拌15min，濃縮至乾，分溶於醚(30mL)與HCl(2N，20mL)之間。分離水層，鹼化至pH 9，以EtOAc(200mL x 2)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-3-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)丙酯(2.7g)之淡黃色泡沫狀固體，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 460.1。
於室溫下，在含異喹啉-3-基胺甲酸(S )-3-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)丙酯(200mg，0.44mmol)之THF(2.0mL)溶液中添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(94mg，0.44mmol)與DIEA(0.15mL，0.88mmol)。反應混合物於室溫下攪拌30min。排除溶劑。所得殘質溶於MeOH，混合物於RP-HPLC上，使用乙腈與水之混合物純化，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-(2,2-二氟乙基胺基)丙酯(130mg，2個步驟56%)。LRMS(M+H+ )m/z 524.2。
實例45：3-(3-氟苯基)異 唑-5-基胺甲酸(S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-(2,2-二氟乙基胺基)丙酯製法
在含(S )-1-疊氮基-3-(苯甲基氧)丙烷-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(4g，11.66mmol)之EtOH(100mL)與 AcOH(10mL)溶液中添加Pd/C(10%,1.0g)。所得混合物移至高壓釜，充入氫氣(45psi)。反應混合物於室溫下攪拌1h與過濾。濾液濃縮，產生(S )-1-胺基-3-(苯甲基氧)丙烷-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯，其未再純化即使用。LRMS(M+Na+ )m/z 317.2。
在含(S )-1-胺基-3-(苯甲基氧)丙烷-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(5.1mmol)之MeOH(50mL)溶液中添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(1.09g，5.1mmol)與DIEA(1.68mL，10.2mmol)。所得混合物於室溫下攪拌1h後，添加Boc2 O(1.67g，7.65mmol)。混合物濃縮，殘質經矽膠管柱，使用EtOAc與己烷混合物純化，產生[(S )-3-苯甲基氧-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙基]-(2,2-二氟-乙基)-胺甲酸第三丁酯(2.42g，全收量)。LRMS(M+Na+ )m/z 481.2。
在含[(S )-3-苯甲基氧-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙基]-(2,2-二氟-乙基)-胺甲酸第三丁酯(2.42g，5.28mmol)之MeOH(20mL)與AcOH(2.0mL)溶液中添加Pd/C(10%,1.0g)。反應混合物移至高壓釜，充入氫氣(50 psi)。混合物於室溫下攪拌20h與過濾。濾液濃縮，殘質經矽膠使用EtOAc與己烷混合物純化，產生[(S )-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-3-羥基-丙基]-(2,2-二氟-乙基)-胺甲酸第三丁酯(1.81g，93%)。LRMS(M+Na+ )m/z 391.2。
在含[(S )-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-3-羥基-丙基]-(2,2-二氟-乙基)-胺甲酸第三丁酯(200mg，0.86mmol)之甲苯(8.0mL)溶液中添加3-(3-氟苯基)異唑-5-羰基疊氮化物(317mg，0.86mmol)。所得溶液於100℃下攪拌1h。混合物冷卻與濃縮。殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與水之混合物純化，產生{(S )-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-3-[3-(3-氟-苯基)-異唑-5-基胺甲醯基氧]-丙基}-(2,2-二氟-乙基)-胺甲酸第三丁酯(291mg，60%)。LRMS(M+Na+ )m/z 595.2。
在含{(S )-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-3-[3-(3-氟-苯基)-異唑-5-基胺甲醯基氧]-丙基}-(2,2-二氟-乙基)-胺甲酸第三丁酯(291mg，0.62mmol)之DCM(5mL)溶液中添加TFA(1.0mL)。混合物於室溫下攪拌1h，濃縮，溶於THF(10mL)。於0℃下，在所得溶液中添加2-氯-3-氟苯甲基胺甲酸4-硝基苯酯(220mg，0.68mmol)與TEA(0.3mL，1.24mmol)。所得混合物於0℃下攪拌1h。排除溶劑。所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與水之混合物純化，產生3-(3-氟苯基)異唑-5-基胺甲酸(S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-(2,2-二氟乙基胺基)丙酯(135mg，2個步驟39%)之白色固體。LRMS(M+H+ )m/z 559.2。
實例46：異喹啉-3-基胺甲酸(S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(2-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-5-側氧基戊酯製法
在含(S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊酸甲酯(220mg，0.43mmol)之1,4-二烷(5mL)溶液中添加LiOH(2N,1.3mL，2.6mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1h與濃縮，產生(S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊酸鋰，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 503.2。
在含(S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)戊酸鋰(0.43mmol)與HBTU(244mg，0.64mmol)之DMF(5mL)懸浮液中添加2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶二鹽酸鹽。所得混合物於室溫下攪拌1h，過濾，於RP-HPLC上，使用乙腈與水之混合物純化，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(2-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-5-側氧基戊酯(182.1mg，2個步驟68%)。LRMS(M+H+ )m/z 622.2。
實例47：6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-5-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,4-二氟戊酯製法
在含S -(+)-5-羥基甲基-2-吡咯啶酮(7.5g，65.1mmol)與2,2-二甲氧基丙烷(DMP)(50mL)混合物中添加樟腦磺酸(CSA)(753mg，觸媒量)。混合物回流2h，真空濃縮。添加新鮮DMP(50mL)，混合物回流一夜。濃縮後，所留殘質經前導矽膠管柱純化(己烷與乙酸乙酯)，產生(S )-3,3-二甲基-二氫吡咯并[1,2-c]唑-5(1H,3H,6H)-酮之淺黃色油狀物(4.0g,40%)。LRMS(M+H+ )m/z 156.2。
在-78℃之含二異丙基胺(58.2mL，0.412mol,2.0equiv)與THF(600mL)之混合物中慢慢添加 n BuLi溶液(39.1mL，0.391mmol，1.9equiv)(10M)，攪拌所得溶液40min。慢慢添加含(S )-3,3-二甲基-二氫吡咯并[1,2-c]唑-5(1H,3H,6H)-酮(32g，0.206mmol)之THF(50 mL)溶液。所得淡黃色混合物於-78℃下攪拌1h。添加NFSi(84.4g，0.268mmol，1.3equiv)之THF(100mL)溶液，在-55℃以下攪拌反應1h。經飽和NH4 Cl水溶液中止反應，混合物回升至RT。真空排除THF，所得殘質分溶於EtOAc與H2 O之間。分層後，水層進一步經EtOAc萃取。合併之有機層脫水(Na2 SO4 )，過濾，與濃縮，所得殘質經矽膠管柱純化(己烷/EtOAc)，產生(S )-6,6-二氟-3,3-二甲基-二氫吡咯并[1,2-c]唑-5(1H,3H,6H)-酮與(5S )-2,2-(7aS)-6-氟-3,3-二甲基-二氫吡咯并[1,2-c]唑-5(1H,3H,6H)-酮之油狀固體(20.0g，55.8%)。LRMS(M+H+ )m/z 174.2。
取(5S )-2,2-(7aS)-6-氟-3,3-二甲基-二氫吡咯并[1,2-c]唑-5(1H,3H,6H)-酮(20.0g,0.115mol)進行第二次相同氟化法，產生((S )-6,6-二氟-3,3-二甲基-二氫吡咯并[1,2-c]唑-5(1H,3H,6H)-酮(15.0g，68.2%)LRMS(M+H+ )m/z 192.2。
於冰-水浴冷卻下，在含(S )-6,6-二氟-3,3-二甲基-二氫吡咯并[1,2-c]唑-5(1H,3H,6H)-酮(1.35g，0.706mmol)之甲醇(10mL)溶液中添加HCl之二烷溶液(2.65mL，4N)後，於RT下攪拌一夜。反應混合物濃縮。所得 殘質溶於THF(10mL)，添加TEA(5mL)。所得溶液攪拌1h。反應混合物濃縮，產生粗產物混合物。經急驟管柱層析法純化(己烷/EtOAc)，產生(S )-3,3-二氟-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(0.80g 75%)。LRMS(M+H+ )m/z 152.2。
在含(S )-3,3-二氟-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(28.9g，0.191mol)、三乙基胺(53.2mL，0.382mol)與DMAP(11.7g，0.0955mol)之THF(200mL)混合物中添加二碳酸二-第三丁酯(83.4g，0.382mol)。攪拌反應混合物2h與濃縮。所得殘質經甲醇(200mL)稀釋，添加氰化鉀(3.6g，0.0955mol)。攪拌所得混合物1h。真空排除溶劑，所得殘質分溶於DCM與H2 O之間。分層後，水層再經DCM萃取。合併之有機層脫水(Na2 SO4 )，過濾，與濃縮，所得殘質經矽膠管柱純化(己烷/EtOAc)，產生(S )-4-(第三丁氧基羰基胺基)-5-(第三丁氧基羰基氧)-2,2-二氟戊酸甲酯(44.1g，60%)。LRMS(M+Na+ )m/z 406.4
於0℃下，在含(S )-4-(第三丁氧基羰基胺基)-5-(第三丁氧基羰基氧)-2,2-二氟戊酸甲酯(46.0g，0.12mol)與MeI(15.0mL，0.24mol)之DMF(300mL)混合物中添加氫化鈉(60%,7.2g，0.18mol)。反應混合物於0℃下攪拌3h，LC-MS顯示反應已完成。經飽和NH4 Cl溶液中止反應與過濾。濾液濃縮，排除大部份DMF，殘質溶於EtOAc(1.5L)。有機層經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。合併有機層與濃縮。所得殘質經矽膠管柱純化(己烷/EtOAc)，產生(S )-4-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-5-(第三丁氧基羰基氧)-2,2-二氟戊酸甲酯(42g，88%)。LRMS(M+Na+ )m/z 420.4。
於0℃下，在含(S )-4-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-5-(第三丁氧基羰基氧)-2,2-二氟戊酸甲酯(42.0g，0.106mol)之THF(300mL)溶液中添加氫硼化鋰(79.3mL，2M,0.159mol)之THF溶液。反應混合物於0℃下攪拌1h，於室溫下2h。LC-MS顯示反應己完成。反應混合物濃縮，分溶於EtOAc與H2 O之間。分層後，水層進一步經EtOAc萃取。合併之有機層脫水(Na2 SO4 )，過濾，與濃縮，所得殘質經矽膠管柱純化(己烷/EtOAc)，產生(S )-1-(第三丁氧基羰基氧)-4,4-二氟-5-羥基戊烷-2-基(甲 基)胺甲酸第三丁酯(35.3g，90%)。LRMS(M+Na+ )m/z 392.4。
於0℃下，在含(S )-1-(第三丁氧基羰基氧)-4,4-二氟-5-羥基戊烷-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(35.3g，0.0956mol)與二甲基吡啶(22.2mL，0.191mol)之DCM(300mL)溶液中添加三氟甲磺酸酐(19.3mL，0.115mol)。於0℃下攪拌反應混合物1h。LC-MS顯示反應已完成。反應混合物濃縮。所得殘質溶於DMF(100mL)，添加疊氮化鈉(62.1g，0.956mol)。反應混合物於RT下攪拌一夜。反應溶液分溶於EtOAc與飽和碳酸氫鈉溶液之間。分層後，水層進一步經EtOAc萃取。合併之有機層脫水(Na2 SO4 )，過濾，與濃縮，所得殘質經矽膠管柱純化(己烷/EtOAc)，產生(S )-5-疊氮基-1-(第三丁氧基羰基氧)-4,4-二氟戊烷-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(0.0956mol,100%)。LRMS(M+Na+ )m/z 417.4。
在含(S )-5-疊氮基-1-(第三丁氧基羰基氧)-4,4-二氟戊烷-2-基(甲基)胺甲酸第三丁酯(95.6mmol)之甲醇 (10mL)溶液中添加鹽酸(4.0M 1,4-二烷溶液，240mL，0.596mol)。所得溶液攪拌一夜，排除溶劑，殘質減壓乾燥，產生(S )-5-疊氮基-4,4-二氟-2-(甲基胺基)戊烷-1-醇之HCl鹽，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 195.3。
在含(S )-5-疊氮基-4,4-二氟-2-(甲基胺基)戊烷-1-醇HCl鹽(95.6mmol)與DIEA(33.3mL，0.191mol)之THF(300mL)溶液中添加O -(4-硝基苯基)-N -(2-氯-3-氟苯甲基)胺甲酸酯(34.1g，0.105mol)。所得混合物於室溫下攪拌1h，排除溶劑，所得殘質經矽膠管柱純化(DCM/MeOH)，產生(S )-1-(5-疊氮基-4,4-二氟-1-羥基戊烷-2-基)-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲(25.4g，70%)。LRMS(M+H+ )m/z 380.4。
在含(S )-1-(5-疊氮基-4,4-二氟-1-羥基戊烷-2-基)-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲(25.4g，0.0669mol)與甲苯(500mL)溶液中添加6-氟異喹啉-3-羰基疊氮化物(17.4g，0.0803mol)。所得溶液於100℃下攪拌2h與濃 縮，殘質經矽膠管柱純化(DCM/MeOH)，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-5-疊氮基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,4-二氟戊酯(25.0g，84.7%)。LRMS(M+H+ )m/z 568.5。
在含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-5-疊氮基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,4-二氟戊酯(25.0g，0.0441mol)、THF(300mL)與水(100mL)混合物中添加三苯基膦(13.9g，0.0529mol)與HCl水溶液(53mL，2N,0.106mol)。所得混合物於室溫下攪拌1h與濃縮至約200mL。添加水(200mL)。以EtOAc(300mL)萃取所得混合物(pH<4)，棄置EtOAc溶液。添加NaOH(2N)調整其餘水溶液至pH>8，以DCM(200mL X 3)萃取。有機層經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。合併有機層與濃縮。所得殘質經矽膠管柱純化(DCM/MeOH)，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-5-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,4-二氟戊酯(12.1g，50.7%)。LRMS(M+H+ )m/z 542.5。
實例48：異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡 -3-基)丙酯製法
於0℃下，在含(S )-2-((苯甲基氧羰基)(甲基)胺基)-4-第三丁氧基-4-側氧基丁酸二環己基銨鹽(20g，0.0386mol)與Et3 N(7.90mL，0.0579mol)之THF(500mL)溶液中添加氯甲酸異丁酯(6.05mL，0.0463mol)。攪拌反應混合物1h，過濾排除TEA鹽。在濾液中添加0-5℃之NaBH4 (2.19g，0.0579mol)之THF(50mL)與水(100mL)溶液。於室溫下攪拌反應混合物1h，經飽和NH4 Cl溶液中止反應。反應混合物濃縮，排除大部份THF，以EtOAc(700mL x 3)萃取。有機層經水、NaHCO3與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與濃縮，產生(S )-3-((苯甲基氧羰基)(甲基)胺基)-4-羥基丁酸第三丁酯(10g)，其未再純化即使用。LRMS(M+Na+ )m/z 346.1。
在含(S )-3-((苯甲基氧羰基)(甲基)胺基)-4-羥基丁酸第三丁酯(4.0g，12.4mmol)與甲苯(100mL)混合物中添加異喹啉-3-羰基疊氮化物(2.94g，14.9mmol)。所得混合物於100℃下攪拌2h。排除溶劑，殘質經矽膠管柱純化(己烷/EtOAc)，產生(S )-3-((苯甲基氧羰基)(甲基)胺基)-4-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)丁酸第三丁酯(3.6g，58.9%)。LRMS(M+H+ )m/z 494.1。
在含(S )-3-((苯甲基氧羰基)(甲基)胺基)-4-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)丁酸第三丁酯(1.8g，3.65mmol)與MeOH(5mL)溶液中添加10%Pd-C(500mg)。所得混合物於12psi氫氣下攪拌1h。混合物過濾與濃縮，殘質真空乾燥，產生(S )-4-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)-3-(甲基胺基)丁酸第三丁酯(1.3g)，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 360.1
在含(S )-4-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)-3-(甲基胺基)丁酸第三丁酯(1.3g，3.65mmol)與DIEA(1.27mL，7.3mmol)之THF(50mL)混合物中添加O -(4-硝基苯基)-N -(2-氯-3-氟苯甲基)胺甲酸酯(1.78g，0.00547mol)。所得混合物於室溫下攪拌2h，以EtOAc(100mL)稀釋。有機層經NaHCO3 溶液洗滌與濃縮。所得殘質經矽膠管柱純化(己烷/EtOAc)，產生(S )-3-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)丁酸第三丁酯(1.1g，55.3%)。LRMS(M+H+ )m/z 545.1。
在含(S )-3-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)丁酸第三丁酯(0.8g，1.47mmol)與DCM(10mL)混合物中添加TFA(10mL)。所得溶液於室溫下攪拌1h。混合物濃縮，殘質真空乾燥，產生(S )-3-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)丁酸(1.3g)，其未再純化即使用。LRMS(M+H+ )m/z 489.1。
在含粗產物(S )-3-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4-(異喹啉-3-基胺甲醯基氧)丁酸(1.47mmol)與DMF(5mL)混合物中添加DIEA(0.512mL，2.94mmol)與HBTU(0.667g，1.76mmol)。所得混合物於室溫下攪拌10min，添加2-胺基甲基吡(0.192g，1.76mmol)。所得混合物於室溫下攪拌30min。以EtOAc(100mL)稀釋混合物。有機層經NaHCO3 溶液洗滌與濃縮。所得殘質經矽膠管柱純化(DCM/MeOH)，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4-側氧基-4-(吡-2-基甲基胺基)丁酯(0.65g，76.2%)。LRMS(M+H+ )m/z 580.1
在含異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4-側氧基-4-(吡-2-基甲基胺基)丁酯(650mg，1.12mmol)與DCM(50mL)混合物中添加磷醯氯(0.514mL，0.00561mol)。所得混合物於室溫下攪拌一夜。所得溶液濃縮。所得殘質經製備性-HPLC純化(ACN/H2O，含0.1% HCOOH)，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-(咪唑并[1,5-a]吡-3-基)丙酯(0.27g，43%)。LRMS(M+H+ )m/z 562.1
在含異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-(咪唑并[1,5-a]吡-3-基)丙酯(100mg，0.178mmol)與MeOH(5mL)溶液中添加10%Pd-C(100mg)。所得混合物於12psi氫氣下攪拌5h。混合物過濾與濃縮。所得殘質經製備性-HPLC純化(ACN/H2O，含0.1% HCOOH)，產生異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡-3-基)丙酯(35mg，35%)。LRMS(M+H+ )m/z 566.1。
實例49：6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(3-(2-羥基乙基)脲基)戊酯製法
在含6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-5-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酯(0.40g，0.792mmol)、DIEA(0.276mL，1.58mmol)與THF(2mL)混合物中添加異氰醯基乙酸乙酯(0.108mL，0.950mmol)。混合物回流30min，與濃縮。所留殘質經矽膠管柱純化(DCM/MeOH)，產生(S )-1-(2-氯-3-氟苯基)-5-((6-氟異喹啉-3-基胺甲醯基氧)甲基)-4-甲基-3,10-二側氧基-2,4,9,11-四氮雜十三烷-13-酸乙酯(0.40g,80%)。LRMS(M+H+ )m/z 635.6。
於0℃下，在含(S )-1-(2-氯-3-氟苯基)-5-((6-氟異喹啉-3-基胺甲醯基氧)甲基)-4-甲基-3,10-二側氧基-2,4,9,11-四氮雜十三烷-13-酸乙酯(0.40g，0.63mmol)之THF(20mL)溶液中添加氫硼化鋰(1.57mL，2M,3.15mmol)之THF溶液。於0℃下攪拌反應10min。添加MeOH(1mL)至反應溶液中，所得溶液於室溫下攪拌2h。經飽和NH4 Cl溶液中止反應。所得殘質分溶於EtOAc與H2 O之間。水層進一步經EtOAc萃取。合併之有機層脫水(Na2 SO4 )，過濾，與濃縮，所得殘質經矽膠管柱純化(己烷/EtOAc)，產生6-氟異喹啉-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(3-(2-羥基乙基)脲基)戊酯 (0.34g，91%)。LRMS(M+Na+ )m/z 593.6。
實例50：3-苯基異 唑-5-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯製法
於100℃下，在含3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-((S )-1-((R )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)-1-甲基脲(0.52g，1.4mmol，1.0equiv.)之甲苯(20mL)溶液中添加3-苯基異唑-5-羰基疊氮化物(0.3g，1.4mmol，1.0equiv.)。攪拌溶液1h。排除溶劑，殘質經矽膠管柱，使用己烷與EtOAc混合物純化，產生3-苯基異唑-5-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-((R )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙酯(0.42g，60%)。LRMS(M+H+ )m/z 561.1。
於0℃下，在含3-苯基異唑-5-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-3-((R )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙酯(0.4g，0.7mmol，1.0equiv.)之MeOH(5mL)溶液中添加HCl/二烷(4N，3mL)。混合物回升至RT，攪拌1h，濃縮，經矽膠管柱，使用DCM與MeOH混合物純化，產生3-苯基異唑-5-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(0.35g，96%，白色固體)。LRMS(M+H+ )m/z 521.1。
實例51：(2R ,4S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-2-羥基-5-(3-苯基異 唑-5-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鈉製法
於℃下，在含3-苯基異唑-5-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,5-二羥基戊酯(0.25g，0.48mmol，1.0equiv.)、DMAP(0.23g，1.92mmol，4.0equiv.)與DIEA(0.33mL，1.92mmol， 4.0equiv.)之DCM(50mL)溶液中滴加氯磷酸二乙酯(0.20mL，1.44mmol，3.0equiv.)。以5分鐘時間使用EtOH中止反應後，以飽和NaHCO3 處理。有機層濃縮，所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生3-苯基異唑-5-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(二乙氧基磷醯基氧)-4-羥基戊酯(56mg，20%)。LRMS(M+H+ )m/z 657.1。
於℃下，在含3-苯基異唑-5-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(二乙氧基磷醯基氧)-4-羥基戊酯(56mg，0.085mmol，1.0equiv.)之乙腈(5mL)混合物中添加TMSI(0.115mL，0.85mmol，10.0equiv.)。於室溫下攪拌10min後，以MeOH中止反應。排除溶劑，所得殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化(含0.1% TFA緩衝液)。取產物溶離份濃縮，溶於甲醇與水(2：1)之混合物中後，添加HCl(4N 1,4-二烷溶液，2mL)。混合物濃縮，產生3-苯基異唑-5-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4-羥基-5-(亞磷羧基氧)戊酯(48mg，94%)之白色固體。LRMS(M+H+ )m/z 601.5。
於0℃下，在含3-苯基異唑-5-基胺甲酸(2S,4R)-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4-羥基-5-(亞磷羧基氧)戊酯(48mg，0.08mmol，1.0equiv.)之混合物中滴加NaOH(0.1N，1.6mL，2.0equiv.)。混合物於室溫下攪拌1h後，濃縮，產生(2R ,4S )-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-2-羥基-5-(3-苯基異唑-5-基胺甲醯基氧)戊基磷酸鈉(55mg，全收量)之白色固體。LRMS(M-2Na+3H+ )m/z 601.5。
實例52：3-(3-氟苯基)異 唑-5-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-側氧基-5-(哌 -1-基)戊酯製法
於0℃下，在含(S )-4-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)戊酸甲酯(41g，109 mmol，1.0equiv.)、二甲基吡啶(19mL，163mmol，1.5equiv.)之DCM(400mL)混合物中滴加TMSOTf(23.7mL，131mmol，1.2equiv.)。溶液於室溫下攪拌1h。排除溶劑，殘質未再純化即使用。
在含氯甲酸4-硝基苯酯(24.22g，120mmol，1.1equiv.)之THF(100mL)溶液中添加含2-氯-3-氟苯甲基胺(19.1g，120mmol，1.1equiv.)與DIEA(46mL，264mmol，2.2equiv.)之THF(100mL)溶液。所得溶液於室溫下攪拌20min。添加反應混合物至含(S )-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(甲基胺基)戊酸甲酯(30g，109mmol，1.0equiv.)、DIEA(23mL，132mmol，1.1equiv.)之THF(100mL)溶液中。所得混合物於室溫下攪拌1h。排除溶劑，所得殘質溶於EtOAc(300mL)，以鹽水(400mL)、飽和Na2 CO3 (400mL)與鹽水(400mL)洗滌。有機層經濃縮，殘質經矽膠管柱，使用己烷與EtOAc混合物純化，產生(S )-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酸甲酯(32.6g，65%)之黃色固體。LRMS(M+H+ )m/z 461.1。
在含(S )-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酸甲酯(5.3g，11.5mmol，1.0equiv.)之二烷(60mL)溶液中滴加LiOH(1N，34.5mL，3equiv.)。溶液於室溫下攪拌1h。排除溶劑，殘質未再純化即使用。
在含(S )-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊酸(4.46g，10mmol，1.0equiv.)之DMF(50mL)，溶液中依序添加HBTU(5.69g，15mmol，1.5equiv.)、1-N-Boc-哌(2.79g，15mmol，1.5equiv.)與DIEA(5.21mL，30mmol，3.0equiv.)。反應於15分鐘內完成。添加醚(100mL)與鹽水(100mL)至反應混合物中。有機層經脫水與濃縮。殘質經矽膠管柱，使用己烷與EtOAc混合物純化，產生(S )-4-(5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(4.2g，68%)。LRMS(M+H+ )m/z 615.2。
在含(S )-4-(5-(第三丁基二甲基矽烷基氧)-4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(4.2g，6.8mmol，1.0equiv.)之MeOH(35mL)溶液中添加HCl(2N,0.68mL，1.36mmol，0.2equiv.)。反應於室溫下攪拌1h。添加NaHCO3 (1.1g，13.6mmol，2.0equiv)中止反應。排除溶劑。殘質溶於EtOAc(100mL)。濾出鹽，濾液濃縮，產生(S )-4-(4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-羥基戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(3.4g，全收量)。LRMS(M+H+ )m/z 501.2。
於100℃下，在含(S )-4-(4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-羥基戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(0.30g，0.6mmol，1.0equiv.)之甲苯溶液(10mL)添加3-(3-氟苯基)異唑-5-羰基疊氮化物(0.13g，0.6mmol，1.0equiv.)。攪拌溶液1h。排除溶劑，殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生(S )-4-(4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(3-(3-氟苯基)異唑-5-基胺甲醯基氧)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁 酯(0.3g，60%)。LRMS(M+H+ )m/z 705.1。
於0℃下，在含(S )-4-(4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(3-(3-氟苯基)異唑-5-基胺甲醯基氧)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(0.3g，0.36mmol，1.0equiv.)之MeOH(2mL)溶液中添加HCl/二烷(4N，0.9mL，3.6mmol，10equiv.)。於室溫下攪拌溶液1h。排除溶劑，殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O(含0.1% TFA)之混合物純化。溶出液經EtOAc(10mL)稀釋後，經飽和NaHCO3 鹼化。有機層經脫水與濃縮，產生3-(3-氟苯基)異唑-5-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-側氧基-5-(哌-1-基)戊酯(0.2g，92%)。LRMS(M+H+ )m/z 605.1。
實例53：5-(3-氟苯基)異 唑-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-側氧基-5-(哌 -1-基)戊酯製法
於100℃下，在含(S )-4-(4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-羥基戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(0.30g，0.6mmol，1.0equiv.)之甲苯(10mL)溶液中添加5-(3-氟苯基)異唑-3-羰基疊氮化物(0.13g，0.6mmol，1.0equiv.)。攪拌混合物1h。排除溶劑，殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生(S )-4-(4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(5-(3-氟苯基)異唑-3-基胺甲醯基氧)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(0.3g，60%)。LRMS(M+H+ )m/z 705.1。
於0℃下，在含(S )-4-(4-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-(5-(3-氟苯基)異唑-3-基胺甲醯基氧)戊醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(0.3g，0.36mmol，1.0equiv.)之MeOH(2mL)溶液中添加HCl/二烷(4N，0.9mL，3.6mmol，10equiv.)。於室溫下攪拌溶液1h。排除溶劑，殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O(含0.1% TFA)之混合物純化。溶出液經EtOAc(10mL)稀釋後，經飽和 NaHCO3 鹼化。有機層經脫水與濃縮，產生5-(3-氟苯基)異唑-3-基胺甲酸(S )-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-5-側氧基-5-(哌-1-基)戊酯(0.18g，90%)。LRMS(M+H+ )m/z 605.1。
實例54：3-(3-氟苯基)異 唑-5-基胺甲酸(S )-5-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,4-二氟戊酯製法
在含氯甲酸4-硝基苯酯(1.62g，8mmol)之THF(10mL)溶液中添加含2-氯-3-氟苯甲基胺(1.27g，8mmol)與DIEA(2.78mL，16mmol，2.0equiv.)之THF(10mL)溶液。所得混合物於室溫下攪拌20min，加至(S )-5-疊氮基-4,4-二氟-2-(甲基胺基)戊烷-1-醇(1.5g，8.0mmol，1.0equiv.)、DIEA(2.78mL，16mmol)與THF(10mL)混合物中。所得混合物於室溫下攪拌1h。排除溶劑，於RP-HPLC上使用乙腈與H2 O之混合物純化，產 生(S )-1-(5-疊氮基-4,4-二氟-1-羥基戊烷-2-基)-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲(2.6g，86%)之白色固體。LRMS(M+H+ )m/z 380.1。
於100℃下，在含(S )-1-(5-疊氮基-4,4-二氟-1-羥基戊烷-2-基)-3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲(0.30g，0.8mmol，1.0equiv.)之甲苯(20mL)溶液中添加3-(3-氟苯基)異唑-5-羰基疊氮化物(0.19g，0.8mmol，1.0equiv.)。混合物於100℃下攪拌1h。混合物濃縮，於RP-HPLC上使用乙腈與H2 O之混合物純化，產生3-(3-氟苯基)異唑-5-基胺甲酸(S )-5-疊氮基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,4-二氟戊酯(0.33g，71%)之白色固體。LRMS(M+H+ )m/z 584.1。
在含3-(3-氟苯基)異唑-5-基胺甲酸(S )-5-疊氮基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,4-二氟戊酯(0.35g,0.6mmol)之MeOH(2mL)溶液中添加10% Pd/C(0.1g)。混合物移至高壓釜反應器中，充入10psi氫氣，攪拌10min。濾出觸媒，濾液濃縮。殘質於RP-HPLC上，使用乙腈與H2 O(含0.1% TFA)之混合物純化。溶出 液經飽和NaHCO3 洗滌。機層經濃縮，產生3-(3-氟苯基)異唑-5-基胺甲酸(S )-5-胺基-2-(3-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-甲基脲基)-4,4-二氟戊酯(0.18g，54%)之白色固體。LRMS(M+H+ )m/z 558.1。
實例55：
採用與丙酮酸激酶與乳酸脫氫酶偶聯之ATPase分析法進行篩選分析，其中包含下列試劑：PIPES鉀(50mM)、MgCl2 (3mM)、KCl(100mM)、ATP(0.15mM)、DTT(1mM)、BSA(0.1mg/ml)、NADH(0.5mM)、PEP(1.5mM)、丙酮酸激酶(4U/ml)、乳酸脫氫酶(8U/ml)與消泡劑(50ppm)(濃度以最終分析濃度表示)。於22℃下添加氫氧化鉀調整pH至6.80。先導藥物最適化分析法係採用更敏感之丙酮酸激酶/辣根過氧化酶/與丙酮酸氧化酶偶聯之ATPase分析法進行，其中包含下列試劑：PIPES鉀(12mM)、MgCl2 (2mM)、KCl(100mM)、ATP(0.15mM)、BSA(0.05mg/ml)、磷酸鉀(2mM)、安普來斯(amplex red)(0.1mM)、PEP(0.1mM)、丙酮酸激酶(4U/ml)、辣根過氧化酶(0.5U/ml)、丙酮酸氧化酶(0.5U/ml)與消泡劑(50ppm)(濃度以最終分析濃度表示)。於22℃下添加氫氧化鉀調整pH至7.00。
針對此分析法之蛋白質成份為雞沙囊平滑肌肌球蛋白子節段-1，其先經化學方法使用過量1-乙基-3-[3-二甲基胺基丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽與N-羥基琥珀醯亞 胺，與心臟或骨骼肌動蛋白交聯。藉由滴定達到所需ATP水解速率之試驗法決定分析法中交聯平滑肌肌球蛋白之實際濃度。由於各製劑中蛋白質之活性分子部份會有變化，因此該濃度將隨蛋白質製劑變化。
化合物劑量效應分析法係先分別使用包含PIPES鉀、MgCl2 、KCl、ATP、BSA、磷酸鉀、安普來斯(amplex red)、PEP、交聯平滑肌肌動肌球蛋白(子節段-1)、消泡劑與水之分析混合物製備一系列稀釋之試驗化合物。添加等體積包含Pipes鉀、MgCl2 、KCl、BSA、磷酸鉀、丙酮酸激酶、辣根過氧化酶、丙酮酸氧化酶、消泡劑與水之溶液。測定安普來斯(amplex red)之螢光(激發光480nm，發射光615nm)追蹤ATP水解作用。採用4參數方程式y=底線值+((頂點值-底線值)/(1+((IC50 /X)^Hill)))擬合所得劑量效應曲線。IC50 之定義為達到劑量效應曲線之頂點值與底線值之間ATPase活性中點時之濃度。
本文所說明特定化學品之IC50 小於10μM；例如：小於1μM。
實例56
類似本文說明之方法，合成及測試下表中化合物。
雖然本發明已參考其明確具體實施例加以說明，但習此相關技藝之人士咸了解，可在不偏離本發明 本質及範圍下進行各種不同變化及改用同等物替代。此外可採用特定條件、材料、物質組合、製程、製程步驟或多個步驟對本發明之主題、本質及範圍進行修飾。所有此等修飾均仍在本文所附錄申請專利範圍之範圍內。

Claims (71)

  1. 一種化合物，其選自式I化合物 及其醫藥上可接受之鹽，其中W1 為O；W2 為NR13 ；W3 係選自：CR1 R2 與NR14 ；Z1 係選自：異喹啉基、吡啶并[4,3-d]吡啶基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡啶并[3,4-d]吡啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]吡啶基、吡咯并[1,2-c]嘧啶基、異唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡啶并[2,3-d]吡啶基、苯并[d]異唑基、吡基、噻唑基、4-側氧基-3-氫喹唑啉基、4-氫咪唑并[1,2-a]吡啶基、1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶基、二唑基、苯并唑基、喹啉基、噻吩基、嘧啶基、苯并咪唑基、哌啶基與吡唑基；Z2 係C6-13 芳基；R8 係選自：氫、可視需要經取代之C1-6 烷基、C3-7 環烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-13 芳基、包含1至4個選 自N、O及S之雜原子的5-14員雜芳基與包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-14員雜環烷基；R1 、R2 、R11 與R12 分別獨立選自：氫、羥基、羧基、磺醯基、亞磺醯基、硫烷基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C6-13 芳基氧、包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5-14員雜芳基氧、包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-14員雜環烷基氧、胺基羰基氧、H-C(O)O-、(C1-6 烷基)-C(O)O-、(C6 芳基)-C(O)O-、(5-14員雜芳基)-C(O)O-、(3-14員雜環烷基)-C(O)O-、C1-6 烷氧基羰基氧、C1-6 烷氧基羰基、胺基、C6-13 芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5-14員雜芳基、C3-7 環烷基、包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-14員雜環烷基、胺基羰基與胺基磺醯基；或R1 與R2 可視需要與任何穿插原子共同形成選自下列之基團：C3-7 環烷基與包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-14員雜環烷基；R13 與R14 分別獨立選自：氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-13 芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5-14員雜芳基、C3-7 環烷基與包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-14員雜環烷基；每次出現之R3 、R4 、R5 與R6 分別獨立選自：氫、羥基、羧基、磺醯基、亞磺醯基、硫烷基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C6-13 芳基氧、包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5-14員雜芳基氧、包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-14員雜環烷基氧、 胺基羰基氧、H-C(O)O-、(C1-6 烷基)-C(O)O-、(C6 芳基)-C(O)O-、(5-14員雜芳基)-C(O)O-、(3-14員雜環烷基)-C(O)O-、C1-6 烷氧基羰基氧、H-C(O)-、(C1-6 烷基)-C(O)-、(C6 芳基)-C(O)-、(5-14員雜芳基)-C(O)-、(3-14員雜環烷基)-C(O)-、C1-6 烷氧基羰基、胺基、C6-13 芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5-14員雜芳基、C3-7 環烷基、包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-14員雜環烷基、胺基羰基與胺基磺醯基；或R5 與R6 可共同形成選自下列之可視需要經取代之環：C3-7 環烷基與包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-14員雜環烷基；R7 與R10 分別獨立選自：氫、氰基、鹵基、羥基、疊氮基、硝基、羧基、亞磺醯基、硫烷基、C1-6 烷氧基、C6-13 芳基氧、包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5-14員雜芳基氧、包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-14員雜環烷基氧、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C6-13 芳基氧、C6-13 芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5-14員雜芳基、包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-14員雜環烷基、胺基、H-C(O)-、(C1-6 烷基)-C(O)-、(C6 芳基)-C(O)-、(5-14員雜芳基)-C(O)-、(3-14員雜環烷基)-C(O)-、C1-6 烷氧基羰基、胺基羰基、胺基磺醯基、甲脒基與C2-6 炔基；m 係選自：0、1、2與3；n 係選自：0、1、2、3與4；p 係選自：0、1、2與3；及q 係選自：1、2、3與4；其中任何的烷基、環烷基、芳基、雜環烷基以及雜芳基基團可視需要經至多5個獨立於選自下列取代基所取代：-Ra 、-ORb 、-NRc CORb 、-NRc CO2 Ra 、-NRc CONRb Rc 、-NRb C(NRc )NRb Rc 、-NRb C(NCN)NRb Rc 、-NRb C(NH2 )NC(O)NH2 、-NRb C(NH2 )N(CN)、-NRc SO2 Ra 、鹵基、氰基、疊氮基、-CORb 、-CO2 Rb 、-CONRb Rc 、-OCORb 、-OCO2 Ra 、-OCONRb Rc 、-OP(O)(ORb )ORc 、SRb 、-SORa 、-SO2 Ra 、-SO2 NRb Rc 以及-OP(O)(ORb )ORc ，其中Ra 係選自可視需要經取代之C1-6 烷基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基；Rb 係選自氫、可視需要經取代之C1-6 烷基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基；及Rc 獨立選自氫與可視需要經取代之C1-4 烷基；或Rb 與Rc 與其所附接之氮形成可視需要經取代之雜環烷基基團；其中各自可視需要經取代之Ra 、Rb 與Rc 基團為未經取代或獨立經一、二或三個分別獨立選自下列之取代基取代：C1-4 烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4 烷基-、雜芳基-C1-4 烷基-、C1-4 鹵基烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 烷基苯基、-C1-4 烷基-OH、-OC1-4 鹵基烷基、鹵基、-OH、-NH2 、-C1-4 烷基-NH2 、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基苯基)、-NH(C1-4 烷基苯基)、氰基、硝基、側氧基、-CO2 H、-C(O)OC1-4 烷基、-CON(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-CONH(C1-4 烷基)、-CONH2 、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基苯基、-C(O)C1-4 鹵基烷基、-OC(O)C1-4 烷基、-SO2 (C1-4 烷基)、-SO2 (苯基)、-SO2 (C1-4 鹵基烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1-4 烷基)、-SO2 NH(苯基)、-NHSO2 (C1-4 烷基)、-NHSO2 (苯基)與-NHSO2 (C1-4 鹵基烷基)。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R13 係選自氫與C1-6 烷基。
  3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R13 為氫。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中W3 為CR1 R2 。
  5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R1 與R2 分別獨立選自氫與如申請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的C1-6 烷基。
  6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R1 與R2 分別獨立選自氫與C1-6 烷基。
  7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R1 與R2 分別獨立選自：氫與甲基。
  8. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R1 與R2 與其所 附接之碳共同形成選自下列之基團：C3-7 環烷基與包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-14員雜環烷基，每個基團如申請專利範圍第1項所敘述可視需要經取代。
  9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R1 與R2 與其所附接之碳共同形成選自下列之基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌啶基與四氫哌喃基，其任一者均如申請專利範圍第1項所敘述可視需要經取代。
  10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R1 與R2 與其所附接之碳共同形成選自下列之基團：哌啶與四氫哌喃，其分別可視需要經2-胺基乙醯基或2-(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基取代。
  11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R1 與R2 與其所附接之碳共同形成選自下列之基團：四氫哌喃、1-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基)哌啶-4-基與1-(2-胺基乙醯基)哌啶-4-基。
  12. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中W3 為NR14 。
  13. 根據申請專利範圍第12項之化合物，其中R14 係選自：氫與如申請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的C1-6 烷基。
  14. 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中R14 係選自：氫、C1-6 烷基與經1或2個選自：羥基、胺基與C1-6 烷氧基之基團取代之C1-6 烷基。
  15. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中R14 係選自： 氫、甲基、乙基、丙基與異丙基，其中甲基、乙基、丙基與異丙基可視需要經1或2個選自：羥基、胺基與C1-6 烷氧基之基團取代。
  16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中R14 係選自：氫、甲基、乙基、丙基與異丙基，其中甲基、乙基、丙基與異丙基可視需要經1或2個羥基取代。
  17. 根據申請專利範圍第16項之化合物，其中R14 係選自：甲基、乙基、羥基甲基、2-羥基乙基與異丙基。
  18. 根據申請專利範圍第17項之化合物，其中R14 係為甲基。
  19. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R8 係選自氫與C1-6 烷基。
  20. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中R8 係選自：氫與甲基。
  21. 根據申請專利範圍第20項之化合物，其中R8 為氫。
  22. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中W2 為NH，W1 為O，及W3 為CR1 R2 。
  23. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中W2 為NH，W1 為O，及W3 為NR14 。
  24. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中q 為2。
  25. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中q為 1。
  26. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R5 係選自：氫、如申請專利範圍第1項所敘述之可視需 要經取代的C1-6 烷基與如申請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的C2-6 烯基。
  27. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R6 係選自：氫與如申請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的C1-6 烷基。
  28. 根據申請專利範圍第27項之化合物，其中R6 係選自：氫與C1-6 烷基。
  29. 根據申請專利範圍第28項之化合物，其中R6 為氫。
  30. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中-(CR5 R6 )q -為-CH2 CH(R5 )-，其中R5 係選自：氫、低碳數烷基及經1、2或3個選自下列之基團取代之低碳數烷基：4-(低碳數烷基)哌-1-基、側氧基哌-1-基、嗎啉基、苯甲基氧、苯甲基氧羰基、甲氧基羰基、羥基、胺基、二甲基胺基、甲氧基(甲基)胺甲醯基、乙醯胺基、乙醯基、疊氮基、磷醯基與鹵基。
  31. 根據申請專利範圍第30項之化合物，其中R5 為經1、2或3個選自羥基與磷醯基之基團取代之低碳數烷基。
  32. 根據申請專利範圍第30項之化合物，其中R5 為經-OP(O)(OH)2 取代以及視需要進一步經1或2個羥基基團取代的低碳數烷基。
  33. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中Z2 為苯基。
  34. 根據申請專利範圍第33項之化合物，其中m 為0。
  35. 根據申請專利範圍第33項之化合物，其中m 係選自1與 2。
  36. 根據申請專利範圍第35項之化合物，其中各R7 係選自鹵基與如申請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的C1-6 烷基。
  37. 根據申請專利範圍第36項之化合物，其中各R7 係選自鹵基與C1-6 烷基。
  38. 根據申請專利範圍第37項之化合物，其中各R7 係選自：氯、氟與甲基。
  39. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中-(R7 )m 與Z2 共同形成選自下列之基團：2-氯苯基、2-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-3-氟苯基、2,3-二氯苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基與3-氯-2-氟苯基。
  40. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中n 為1。
  41. 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中各R3 與R4 為氫。
  42. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中Z1 為雜芳基，p 係選自：0、1與2與R10 係選自：鹵基、如申請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的C1-6 烷基、如申請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的C2-6 烯基、包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-14員雜環烷基與如申請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的C6-13 芳基。
  43. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中p 為0與Z1 係選自：吡啶并[4,3-d]吡啶基、異喹啉基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、噻唑基、噻吩基與吡咯并[1,2-c]嘧啶基。
  44. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中p 為0與Z1 係選自：異喹啉基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、噻唑基、噻吩基與吡咯并[1,2-c]嘧啶基。
  45. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中p 為0與Z1 為異喹啉-3-基。
  46. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中p 為0與Z1 苯并噻唑基。
  47. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中Z1 係選自：異喹啉-3-基、異唑-5-基、異唑-3-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯并[d]唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基與吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基，p 係選自：1與2，且各R10 分別獨立選自：鹵基、如申請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的C1-6 烷基、如申請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的C2-6 烯基與如申請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的C6-13 芳基。
  48. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中Z1 係選自：異喹啉-3-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯并[d]唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基與吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基，p 係選自：1與2，且各R10 ，別獨立選自：鹵基、如申請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的C1-6 烷基、如申請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的C2-6 烯基與如申請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的C6-13 芳基。
  49. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中Z1 為異喹啉-3-基，p 係選自：1與2，且各R10 分別獨立為鹵基。
  50. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之至少一種化學品，其中Z1 為異唑-5-基，p 為1，且R10 係為如甲請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的苯基。
  51. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中Z1 為異唑-3-基，p 為1，且R10 係為如申請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的苯基。
  52. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中Z1 為1,3,4-噻二唑-2-基，p 為1，且R10 為如申請專利範圍第1項所敘述之可視需要經取代的苯基。
  53. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3,4-二羥基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S,3S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3,4-二羥基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S,3R)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3,4-二羥基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S,3S)-1-{[N-(6-氟-2-羥基(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲 基}-3,4-二羥基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S,3R)-1-{[N-(6-氟-2-羥基(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3,4-二羥基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3,4-二羥基丁基){[(3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S,4R)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S,4S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，N-{(1S)-3,4-二羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S,3S)-3,4-二羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S,3R)-3,4-二羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S,4S)-2-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，[(2S,4R)-2-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺 基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，[(2R,4R)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，N-((3S,1R)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3,4-二羥基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2R,4R)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，及[(4S,2R)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
  54. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：二甲基磷酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，氫甲基磷酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，二氫甲基磷酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，二甲基磷酸(3S)-3-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-1-[(甲氧基膦基)甲基]丁酯，二氫磷酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯，二氫磷酸(4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯， 二氫磷酸(4S,2R)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，二氫磷酸(2S,4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，二氫磷酸(4S,2R)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯，二氫磷酸(2S,4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯，二氫磷酸(2S,4R)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，二氫磷酸(2R,4R)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，二氫磷酸(4S,2R)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，二乙基磷酸(2S,4R)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，二乙基磷酸(2R,4R)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，二乙基磷酸(3S,1R)-3-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-1-[(乙氧基膦基)甲基]-4-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丁酯，二乙基磷酸(4S,2R)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯，二氫磷酸(4S,2R)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰 基胺基)-2-羥基-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯，及二氫磷酸(2S,4R)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯，或其醫藥上可接受之鹽。
  55. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：2-(二甲基胺基)乙酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，(2S)-2-胺基-3-甲基丁酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，(2R)-2-胺基-3-甲基丁酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，(2S)-2-胺基-3-羥基丙酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，(2R)-2-胺基-3-羥基丙酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，2-(二甲基胺基)乙酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯，[(2R)-3-((4R)-2-側氧基(1,3-二氧戊環-4-基))-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-(6-氟(3-異喹啉基)) 甲醯胺，羥基磺酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，N-{(1R)-1-[((4S)-2-側氧基(1,3-二氧戊環-4-基))甲基]-2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，及N-{1-[((4R)-2,2-二甲基(1,3-二氧戊環-4-基))甲基](1S)-2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
  56. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：N-{(1S)-3,4-二羥基-1-[(N-吡啶并[3,4-d]吡啶-3-基胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲醯胺，N-{(1S)-3,4-二羥基-1-[(N-吡啶并[4,3-d]吡啶-3-基胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-3,4-二羥基-1-[(N-喹唑啉-2-基胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S,4R)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-苯并噻唑-2-基甲醯胺，({(1S,3R)-1-[(N-苯并唑-2-基胺甲醯基氧)甲基]-3,4-二羥基丁基}甲基胺基)-N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]甲醯胺，[((1S,3R)-1-{[N-(5-氯苯并唑-2-基)胺甲醯基氧]甲基}-3,4- 二羥基丁基)甲基胺基]-N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]甲醯胺，N-{1-[((4R)-2,2-二甲基(1,3-二氧戊環-4-基))甲基](1S)-2-[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S,3R)-3,4-二羥基-1-{[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-4-羥基-3-(羥基甲基)丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S,4R)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(5,6-二甲基苯并噻唑-2-基)甲醯胺，二氫磷酸(4S,2R)-5-(N-苯并噻唑-2-基胺甲醯基氧)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基戊酯，[(2S,4R)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(6-甲基苯并噻唑-2-基)甲醯胺，二乙基磷酸(4S,2R)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]戊酯，二氫磷酸(4S,2R)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]戊酯，[(2S,4R)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(6-氯苯并噻唑-2-基)甲醯胺，[(2S,4R)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲醯胺，[(2S,4R)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺 基)-4,5-二羥基戊基氧]-N-(5,6-二氟苯并噻唑-2-基)甲醯胺，N-{1-[((4R)-2,2-二甲基(1,3-二氧戊環-4-基))甲基](1S)-2-[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S,3R)-3,4-二羥基-1-{[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{1-[((4R)-2,2-二甲基(1,3-二氧戊環-4-基))甲基](1S)-2-[N-(5-苯基(1,2,4-二唑-3-基))胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S,3R)-3,4-二羥基-1-{[N-(5-苯基(1,2,4-二唑-3-基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{1-[((4R)-2,2-二甲基(1,3-二氧戊環-4-基))甲基](1S)-2-[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]乙基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S,3R)-3,4-二羥基-1-{[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，二乙基磷酸(4S,2R)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]戊酯，二乙基磷酸(3S,1R)-3-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-1-[(乙氧基膦基)甲基]-4-[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]丁酯，二氫磷酸(4S,2R)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]戊酯， N-[(1S,3R)-1-({N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}甲基)-3,4-二羥基丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-(1-[((4R)-2,2-二甲基(1,3-二氧戊環-4-基))甲基](1S)-2-{N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}乙基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，二氫磷酸(4S,2R)-5-[N-(6-氯苯并噻唑-2-基)胺甲醯基氧]-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基戊酯，二乙基磷酸(4S,2R)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-{N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}-2-羥基戊酯，二氫磷酸(4S,2R)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-{N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}-2-羥基戊酯，二氫磷酸(4S,2R)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟苯并噻唑-2-基)胺甲醯基氧]-2-羥基戊酯，二氫磷酸(4S,2R)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]戊酯，N-(1-[((4R)-2,2-二甲基(1,3-二氧戊環-4-基))甲基](1S)-2-{N-[5-(3-氯苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}乙基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(1S,3R)-1-({N-[5-(3-氯苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}甲基)-3,4-二羥基丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯 胺，二氫磷酸(4S,2R)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-{N-[5-(3-氯苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}-2-羥基戊酯，及二乙基磷酸(4S,2R)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-羥基-5-[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]戊酯，或其醫藥上可接受之鹽。
  57. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：[(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-羥基丁氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-羥基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，N-{(1S)-2-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]乙基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]戊基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2R)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-羥基己基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，N-{(1S)-3-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-3-甲基丁基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-5-甲基己基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-5-甲基己基}{[(2-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺， N-{(1S,3S)-3-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S,3R)-3-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-4-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-甲基戊基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]戊基}{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-5-甲基己基}{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]戊基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]戊基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-4-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]戊基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]己基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]戊基}{[(2,3-二氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-5-甲基己基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-5-甲基己基}{[(2,3-二氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺， N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-5-甲基己基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-5-甲基己基}{[(3-氯-2-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-5-甲基己基}{[(2,4-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-5-甲基己基}{[(2,4-二氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-3-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-3-甲基丁基}{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1R)-2-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-2-甲基丙基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3-羥基-3-甲基丁基){[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3-羥基-3-甲基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3-羥基-3-甲基丁基){[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-3-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-3-甲基丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-羥基-3,4-二甲基戊基氧]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-羥基-3,4-二甲基戊基氧]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺， [(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-羥基-4-甲基戊基氧]-N-(5-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-羥基-4-甲基戊基氧]-N-(5-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-羥基-4-甲基戊基氧]-N-(5-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-羥基-4-甲基戊基氧]-N-(7-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-羥基-4-甲基戊基氧]-N-(7-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-羥基-4-甲基戊基氧]-N-(7-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3-羥基-3-甲基丁基){[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺基}-N-(甲基乙基)甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3-羥基-3-甲基丁基){[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-(甲基乙基)甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3-羥基-3-甲基丁基){[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-乙基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3-羥基-3-甲基丁基){[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺基}-N-乙基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-4-羥基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-5-羥基 戊基){[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-5-羥基戊基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-羥基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-羥基己基氧]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，N-{(1S)-4-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-4-羥基丁基){[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2R)-2-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-羥基己基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，N-((1S)-3,3-二氟-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-4-羥基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-羥基-4,4-二甲基戊基氧]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-羥基-4,4-二甲基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4,4-二氟-5-羥基-5-甲基己基氧]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3-羥基-3-甲基丁基)-N-(2,2-二氟乙基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}甲醯胺， N-{(1S)-3,3-二氟-4-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1R)-4-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，and N-{(1S)-3-羥基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-3-甲基丁基}-N-(2,2-二氟乙基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
  58. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：二甲基磷酸(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]己酯，二氫磷酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊酯，二氫磷酸(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]己酯，二氫磷酸(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酯，二氫磷酸(5S)-5-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酯，二氫磷酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯，二乙基磷酸(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酯，二甲基磷酸(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酯， 二氫磷酸(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酯，二甲基磷酸(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]己酯，二氫磷酸(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]己酯，二甲基磷酸(5R)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酯，二氫磷酸(5R)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酯，二氫磷酸(4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊酯，二氫磷酸(4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯，二甲基磷酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2,2-二氟-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊酯，二氫磷酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2,2-二氟-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊酯，二氫磷酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2,2-二甲基戊酯，二氫磷酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)-2,2-二甲基戊酯，二第三丁基磷酸(4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯，及 二氫磷酸(4R)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯，或其醫藥上可接受之鹽。
  59. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：N-{(1S)-2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)-1-[(苯基甲氧基)甲基]乙基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)-1-[(苯基甲氧基)甲基]乙基}-N-甲基[苯甲基胺基]甲醯胺，2-(二甲基胺基)乙酸(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]己酯，2-(二甲基胺基)乙酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊酯，(2S)-2-[(第三丁氧基)羰基胺基]-3-甲基丁酸(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]己酯，(2R)-2-[(第三丁氧基)羰基胺基]-3-甲基丁酸(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]己酯，(2S)-2-胺基-3-甲基丁酸(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]己酯，(2R)-2-胺基-3-甲基丁酸(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]己酯， (2S)-2-胺基-3-羥基丙酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊酯，(2R)-2-胺基-3-羥基丙酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊酯，(2S)-2-胺基-3-甲基丁酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊酯，(2R)-2-胺基-3-甲基丁酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊酯，2-(二甲基胺基)乙酸(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酯，(2S)-2-胺基-3-甲基丁酸(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酯，(2R)-2-胺基-3-甲基丁酸(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酯，(2S)-3-(第三丁氧基)-2-[(第三丁氧基)羰基胺基]丙酸(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]己酯，(2S)-2-胺基-3-羥基丙酸(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]己酯， (2R)-3-(第三丁氧基)-2-[(第三丁氧基)羰基胺基]丙酸(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]己酯，(2R)-2-胺基-3-羥基丙酸(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]己酯，羥基磺酸(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]己酯，N-{(1S)-2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-1-[(2-羥基乙氧基)甲基]乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，二氫磷酸2-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丙氧基]乙酯，二甲基磷酸2-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丙氧基]乙酯，N-{(1S)-2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-1-[(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)甲基]乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，二氫磷酸3-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丙氧基]-2,2-二甲基丙酯，3-{[(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己基]氧羰基}丙酸，N-{(1S)-1-[((2S)-2,3-二羥基丙氧基)甲基]-2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基 甲醯胺，N-{(1S)-1-[((2S)-2,3-二羥基丙氧基)甲基]-2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(2-羥基乙氧基)甲基]-2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，二氫磷酸2-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丙氧基]乙酯，二氫磷酸(2R)-3-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丙氧基]-2-羥基丙酯，N-{1-[((2R)-2,3-二羥基丙氧基)甲基](1S)-2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{1-[((2R)-2,3-二羥基丙氧基)甲基](1S)-2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基}-N-((2S)-2,3-二羥基丙基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}甲醯胺，二氫磷酸(2S)-3-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丙氧基]-2-羥基丙酯，二氫磷酸(2S)-3-[(2S)-2-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丙氧基]-2-羥基丙酯，N-{(1S)-1-[((2S)-2,3-二羥基丙氧基)甲基]-2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，4-硝基苯甲酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2,2-二氟-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊酯，及 乙酸(4R)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酯，或其醫藥上可接受之鹽。
  60. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：[(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-羥基-4-甲基戊基氧]-N-(5,6-二氟苯并噻唑-2-基)甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(5,6-二氟苯并噻唑-2-基)胺甲醯基氧]甲基}-3-羥基-3-甲基丁基){[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(5,6-二氟苯并噻唑-2-基)胺甲醯基氧]甲基}-3-羥基-3-甲基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(5,6-二氟苯并噻唑-2-基)胺甲醯基氧]甲基}-3-羥基-3-甲基丁基){[(3-氯-2-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-5-羥基-1-[(N-吡啶并[4,3-d]吡啶-3-基胺甲醯基氧)甲基]戊基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-5-羥基-1-{[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]甲基}戊基){[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(1S)-1-({N-[5-(4-氟苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}甲基)-5-羥基戊基]{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(1S)-1-({N-[3-(4-溴苯基)異唑-5-基]胺甲醯基氧}甲基)-5-羥基戊基]{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(1S)-1-({N-[3-(4-氰基苯基)異唑-5-基]胺甲醯基氧}甲基)-5-羥基戊基]{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-5-羥基-1-{[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]甲基}戊基){[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺， 二氫磷酸(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]己酯，N-[(1S)-1-({N-[5-(4-氯苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}甲基)-5-羥基戊基]{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(1S)-1-({N-[5-(2-氯苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}甲基)-5-羥基戊基]{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(1S)-1-({N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}甲基)-5-羥基戊基]{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-5-羥基-1-{[N-(1-甲基-5-苯基吡唑-3-基)胺甲醯基氧]甲基}戊基){[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-5-羥基-1-{[N-(1-甲基-3-苯基吡唑-5-基)胺甲醯基氧]甲基}戊基){[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(1S)-1-({N-[5-(3-氯苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}甲基)-5-羥基戊基]{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-羥基-3,3-二甲基-1-{[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-羥基-4-甲基-1-{[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]甲基}戊基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，4-硝基苯甲酸(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2,2-二氟-5-{N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}戊酯，N-[(1S)-3,3-二氟-1-({N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}甲基)-4-羥基丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯 胺，N-((1S)-3,3-二氟-4-羥基-1-{[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-3,3-二氟-4-羥基-1-{[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(1S)-1-({N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}甲基)-3-羥基-3-甲基丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-3-羥基-3-甲基-1-{[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(1S)-1-({N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}甲基)-3-羥基-3-甲基丁基]-N-(2,2-二氟乙基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}甲醯胺，N-[(1S)-3,3-二氟-1-({N-[3-(3-氟苯基)異唑-5-基]胺甲醯基氧}甲基)-4-羥基丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，及N-[(1S)-1-({N-[3-(3-氟苯基)異唑-5-基]胺甲醯基氧}甲基)-3-羥基-3-甲基丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
  61. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：N-{(1S)-5-胺基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]戊基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-3-嗎啉-4-基丙 基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-3-(4-甲基哌基)丙基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-3-(4-乙醯基哌基)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丙基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，4-[(3S)-3-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丁基]哌甲酸乙酯，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-3-[4-(甲基磺醯基)哌基]丙基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-5-胺基-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，N-[(5S)-5-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己基]乙醯胺，N-[(5S)-5-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己基]-2-重氮-3,3,3-三氟丙醯胺，N-{(1S)-2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-1-[(3-側氧基哌基)甲基]乙基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-1-[(4-甲基哌基)甲基]乙基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(1S)-2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)-1-(嗎啉-4-基甲基)乙基]{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-(4-甲基-3-側氧基哌基)丙氧基]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺， N-{(1S)-1-[(二甲基胺基)甲基]-2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-3-(4-甲基-3-側氧基哌基)丙基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-3-(3-側氧基哌基)丙基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-胺基-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-胺基-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-溴苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-胺基-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-胺基-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-[(2,2-二氟乙基)胺基]-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-[(第三丁氧基)羰基胺基]-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-4-胺基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-4-胺基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-4-胺基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁 基}{[(2,3-二氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-4-[(2-氟乙基)胺基]丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-[(2,2-二氟乙基)胺基]-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-(3,3-二氟氮雜環丁烷)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-(3,3-二氟吡咯啶基)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-胺基-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3-羥基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-胺基-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}戊基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，(2S)-N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊基]-2-胺基-3-羥基丙醯胺，(2R)-N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊基]-2-胺基-3-羥基丙 醯胺，N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊基]-2-胺基乙醯胺，N-((1S)-4-胺基-5,5-二氟-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}戊基){[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-胺基-5,5-二氟-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}戊基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-5,5-二氟-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-4-[(苯基甲氧基)羰基胺基]戊基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-3,4-二胺基-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S,3R)-4-胺基-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3-羥基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S,3S)-4-胺基-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-3-羥基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丙基]-2-胺基乙醯胺，(2S)-N-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丙基]-2-胺基-3-羥基丙醯胺，(2R)-N-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丙基]-2-胺基-3-羥基丙醯胺， [(2S)-3-[(第三丁氧基)羰基胺基]-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，[(2S)-3-胺基-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，N-((1S)-4-胺基-3-氟-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-4-(1,3-二側氧基苯并[c]唑啉-2-基)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊基]-2-胺基乙醯胺，(2S)-N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊基]-2-胺基-3-羥基丙醯胺，(2R)-N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊基]-2-胺基-3-羥基丙醯胺，[(2S)-4-胺基-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丁氧基]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，N-[(3S)-3-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丁基]-2-胺基乙醯胺，N-((1S)-4-(甲脒基胺基)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊基]胺基醯胺，N-(4-{[(1E)-2-氰基-1-(甲基胺基)-2-氮雜乙烯基]胺 基}(1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，(2S)-N-[(3S)-3-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丁基]-2-胺基-3-羥基丙醯胺，(2R)-N-[(3S)-3-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丁基]-2-胺基-3-羥基丙醯胺，N-(4-[((1E)-1-胺基-2-氰基-2-氮雜乙烯基)胺基](1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-(4-[((1E)-1-胺基-2-胺甲醯基-2-氮雜乙烯基)胺基](1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-{[(1Z)-1-(二甲基胺基)-2-氰基-2-氮雜乙烯基]胺基}-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-(1,3-二側氧基苯并[c]唑啉-2-基)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-3-胺基-2-({[(3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，N-((1S)-4-胺基-3,3-二氟-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺， N-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丙基][4-(苯基羰基)苯基]甲醯胺，N-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丙基][3-(苯基羰基)苯基]甲醯胺，N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊基][4-(苯基羰基)苯基]甲醯胺，N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊基][3-(苯基羰基)苯基]甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-[(苯基甲氧基)羰基胺基]丙氧基]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，N-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丙基]-2-[(第三丁氧基)羰基胺基]乙醯胺，N-[(2S)-2-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丙基]-2-胺基乙醯胺，N-{(1S)-4-胺基-3,3-二氟-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-4-胺基-3,3-二氟-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺， N-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丙基]-2-胺基乙醯胺，[(2S)-5-({[(第三丁氧基)羰基胺基]磺醯基}胺基)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)戊基氧]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-4-(胺磺醯基胺基)丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊基]-2-羥基乙醯胺，N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊基]-2,3-二羥基丙醯胺，N-((1S)-4-{[(二甲基胺基)磺醯基]胺基}-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-4-[(丙基磺醯基)胺基]丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[4-({(1E)-2-氰基-1-[(2-羥基乙基)胺基]-2-氮雜乙烯基}胺基)(1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[4-({(1E)-2-氰基-1-[(2-羥基乙基)胺基]-2-氮雜乙烯基}胺基)(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[4-({(1E)-2-氰基-1-[(3-羥基丙基)胺基]-2-氮雜乙烯基}胺 基)(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{4-[((1E)-2-氰基-1-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]胺基}-2-氮雜乙烯基)胺基](1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，二甲基磷酸{N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊基]胺甲醯基}甲酯，2-({N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊基]胺甲醯基}胺基)乙酸乙酯，二氫磷酸2-[((1E)-1-{[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊基]胺基}-2-胺甲醯基-2-氮雜乙烯基)胺基]乙酯，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-{[(2-羥基乙基)胺基]羰基胺基}戊基氧]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，二氫磷酸2-({N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊基]胺甲醯基}胺基)乙酯，N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊基][(3-羥基丙基)胺基]甲醯胺，N-[4-({(1E)-2-胺甲醯基-1-[(2-羥基乙基)胺基]-2-氮雜乙烯基} 胺基)(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[4-({(1E)-2-胺甲醯基-1-[(2-羥基乙基)胺基]-2-氮雜乙烯基}胺基)(1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[4-({(1E)-2-氰基-1-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-2-氮雜乙烯基}胺基)(1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，二甲基磷酸3-({N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊基]胺甲醯基}胺基)-2,2-二甲基丙酯，二氫磷酸3-({N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊基]胺甲醯基}胺基)-2,2-二甲基丙酯，N-{(1S)-4-胺基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-胺基-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{1-[({(1E)-2-氰基-1-[(3-羥基丙基)胺基]-2-氮雜乙烯基}胺基)甲基](1S)-2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊基][(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]甲醯胺， 2-({N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊基]胺甲醯基}胺基)乙酸乙酯，二甲基磷酸2-({N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊基]胺甲醯基}胺基)乙酯，N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊基][(2-羥基乙基)胺基]甲醯胺，二氫磷酸2-({N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊基]胺甲醯基}胺基)乙酯，N-((1S)-4-[(第三丁氧基)羰基胺基]-3,3-二氟-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-羰基胺基-3,3-二氟-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-4-(哌基羰基胺基)丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-4-咪唑并[5,1-c]哌-7-基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-(1,2,4-三唑并[3,4-c]哌-7-基)丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基 甲醯胺，N-((1S)-4-羰基胺基-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-[雙(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]丙氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-3-[(2,2-二氟乙基)胺基]-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，2-{[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丙基]胺基}乙酸甲酯，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]丙氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-[(2-氟乙基)胺基]丙氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-[(甲基磺醯基)胺基]丙氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-[2-(三氟甲基)(1,2,4-三唑并[5,1-c]哌-7-基)]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基] 胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-(1,2,4-三唑并[5,1-c]哌-7-基)丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-(3-甲基(1,2,4-三唑并[3,4-c]哌-7-基))丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-4-(1,1-二側氧基(1,4-硫氮雜全氫環己烷(thiazaperhydroin)-4-基))-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-(4-甲基哌基)丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-嗎啉-4-基丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-哌基丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌基]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-2-胺基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-4-(4-乙醯基哌基)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-4-(3-氟哌啶基)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基] 丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，{N-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丙基]胺甲醯基氧}乙酸乙酯，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-(2-側氧基哌基)丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-[(2-羥基乙基)胺基]丙氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-3-[雙(2-羥基乙基)胺基]-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-[4-(2,2,2-三氟乙基)(1,4-全氫二氮呯基)]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，及N-[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丙基]-3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
  62. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：N-{(1S)-4-胺基-1-[(N-吡啶并[4,3-d]吡啶-3-基胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-4-胺基-1-[(N-吡啶并[3,2-d]吡啶-6-基胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，(2S)-N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-吡啶并[4,3-d]吡啶-3-基胺甲醯基氧)戊基]-2-[(第三丁氧基)羰基胺基]-3-羥基丙醯胺， (2S)-N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-吡啶并[4,3-d]吡啶-3-基胺甲醯基氧)戊基]-2-胺基-3-羥基丙醯胺，(2S)-N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-吡啶并[3,2-d]吡啶-6-基胺甲醯基氧)戊基]-2-[(第三丁氧基)羰基胺基]-3-羥基丙醯胺，(2S)-N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-吡啶并[3,2-d]吡啶-6-基胺甲醯基氧)戊基]-2-胺基-3-羥基丙醯胺，N-[(1S)-4-胺基-1-({N-[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]胺甲醯基氧}甲基)丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-5-胺基-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)戊基氧]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲醯胺，N-{(1S)-4-(1,3-二側氧基苯并[c]唑啉-2-基)-1-[(N-吡啶并[3,4-d]吡啶-3-基胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-4-胺基-1-[(N-吡啶并[3,4-d]吡啶-3-基胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[4-({(1E)-2-氰基-1-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-2-氮雜乙烯基(azavinyl)}胺基)(1S)-1-[(N-苯并噻唑-2-基胺甲醯基氧)甲基]丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[4-({(1E)-2-氰基-1-[(2-羥基乙基)胺基]-2-氮雜乙烯基}胺基)(1S)-1-[(N-苯并噻唑-2-基胺甲醯基氧)甲基]丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺， N-{(1S)-4-胺基-1-[(N-苯并噻唑-2-基胺甲醯基氧)甲基]丁基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-4-胺基-1-{[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]甲基}丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，2-({N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]戊基]胺甲醯基}胺基)乙酸乙酯，N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]戊基][(2-羥基乙基)胺基]甲醯胺，二甲基磷酸2-({N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]戊基]胺甲醯基}胺基)乙酯，二氫磷酸2-({N-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]戊基]胺甲醯基}胺基)乙酯，N-[(1S)-4-胺基-3,3-二氟-1-({N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}甲基)丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(1S)-4-胺基-3,3-二氟-1-({N-[3-(3-氟苯基)異唑-5-基]胺甲醯基氧}甲基)丁基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-3-[(2,2-二氟乙基)胺基]-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]甲醯 胺，[(2S)-3-[(2,2-二氟乙基)胺基]-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-(5-苯基異唑-3-基)甲醯胺，[(2S)-3-[(2,2-二氟乙基)胺基]-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-[3-(3-氟苯基)異唑-5-基]甲醯胺，[(2S)-3-[(2,2-二氟乙基)胺基]-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-(3-苯基異唑-5-基)甲醯胺，[(2S)-3-(N-(2,2-二氟乙基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}羰基胺基)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-[3-(3-氟苯基)異唑-5-基]甲醯胺，[(2S)-3-(N-(2,2-二氟乙基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}羰基胺基)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-(3-苯基異唑-5-基)甲醯胺，[(2S)-3-(N-(2,2-二氟乙基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}羰基胺基)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]甲醯胺，[(2S)-3-(N-(2,2-二氟乙基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}羰基胺基)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-(5-苯基異唑-3-基)甲醯胺，N-[(1S)-2-胺基-1-({N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}甲基)乙基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-3-胺基-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-(5-苯基異唑-3-基)甲醯胺， [(2S)-3-胺基-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-(4-碘-5-苯基異唑-3-基)甲醯胺，[(2S)-3-胺基-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-[5-(3-氟苯基)-4-碘異唑-3-基]甲醯胺，N-((1S)-2-胺基-1-{[N-(5-氯(2-吡啶基))胺甲醯基氧]甲基}乙基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(1S)-2-胺基-1-({N-[3-(3-氯苯基)異唑-5-基]胺甲醯基氧}甲基)乙基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，及N-((1S)-2-{N-[3-(3-氯苯基)異唑-5-基]胺甲醯基氧}-1-{[(苯基甲氧基)羰基胺基]甲基}乙基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
  63. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：(3S)-3-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丁酸苯基甲酯，(3S)-3-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-[N-(6-甲基苯并噻唑-2-基)胺甲醯基氧]丁酸苯基甲酯，(3S)-3-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丁酸甲酯，(4S)-4-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酸苯基甲酯，(4S)-4-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酸甲酯，(5S)-5-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3- 異喹啉基)胺甲醯基氧)己酸甲酯，(5S)-5-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酸，N-{(1S)-6-重氮-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-6-氮雜己-6-烯基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，(3S)-3-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丁酸，(3S)-3-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)-N-甲氧基-N-甲基丁醯胺，(5S)-5-({[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酸甲酯，(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酸甲酯，(5S)-5-({[(3-氯-2-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酸甲酯，(5S)-5-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)-N-甲氧基-N-甲基己醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-5-側氧基己基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，(3S)-4-[N-(5,6-二氟苯并噻唑-2-基)胺甲醯基氧]-3-({[(2-氯 苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丁酸，(3S)-4-[N-(5,6-二氟苯并噻唑-2-基)胺甲醯基氧]-3-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丁酸甲酯，(2R)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丙酸甲酯，(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊酸甲酯，(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊酸乙酯，(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-N-甲氧基-N-甲基戊醯胺，(3S)-N-(2,3-二羥基丙基)-3-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丁醯胺，(3S)-N-{2-[(第三丁氧基)羰基胺基]乙基}-3-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丁醯胺，4-[(3S)-3-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丁醯基胺基]哌啶甲酸第三丁酯，4-[(3S)-3-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丁醯基]哌啶甲酸第三丁酯， (3S)-N-(2-胺基乙基)-3-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丁醯胺，(3S)-3-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-N-(4-哌啶基)丁醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-側氧基-4-哌基丁氧基]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，(3S)-3-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丁酸，N-{(2R)-2-[(第三丁氧基)羰基胺基]-3-羥基丙基}(3S)-3-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丁醯胺，N-((2R)-2-胺基-3-羥基丙基)(3S)-3-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]丁醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-嗎啉-4-基-4-側氧基丁氧基]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，N-((1S)-5-重氮-3-氟-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-5-氮雜戊-5-烯基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，4-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊醯基]哌啶甲酸第三丁酯，(4S)-N-{2-[(第三丁氧基)羰基胺基]乙基}-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲 醯基氧]戊醯胺，N-{(2R)-2-[(第三丁氧基)羰基胺基]-3-羥基丙基}(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊醯胺，3-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊醯基胺基]吡咯啶甲酸第三丁酯，(4S)-N-(2-胺基乙基)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-4-側氧基-4-哌基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((2R)-2-胺基-3-羥基丙基)(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊醯胺，(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-N-吡咯啶-3-基戊醯胺，N-((1S)-3-胺甲醯基-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丙基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊酸，甲基(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酸，N-((1S)-3-甲脒基-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丙基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺， N-((1S)-4-(乙基胺基)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-4-亞胺基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酸，(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-吡啶并[4,3-d]吡啶-3-基胺甲醯基氧)己酸甲酯，(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-吡啶并[4,3-d]吡啶-3-基胺甲醯基氧)己酸，(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-吡啶并[3,4-d]吡啶-3-基胺甲醯基氧)己酸甲酯，(5S)-5-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-吡啶并[3,4-d]吡啶-3-基胺甲醯基氧)己酸，N-((1S)-5-重氮-3,3-二氟-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-5-氮雜戊-5-烯基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基-5-哌基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，4-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊醯基]哌啶甲酸第三丁酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]己酸甲酯，[(2S)-2-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-側氧基-4-哌基丁氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺， [(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-側氧基-4-哌基丁氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]己酸甲酯，(5R)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(5-氯(2-吡啶基))胺甲醯基氧]己酸甲酯，(4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酸甲酯，(4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(5-苯基(1,3,4-噻二唑-2-基))胺甲醯基氧]己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-{N-[5-(4-氟苯基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]胺甲醯基氧}己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-{N-[5-(4-氯苯基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]胺甲醯基氧}己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-{N-[5-(4-甲基苯基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]胺甲醯基氧}己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺 基)-6-{N-[5-(4-甲氧基苯基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]胺甲醯基氧}己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-{N-[5-(2-氯苯基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]胺甲醯基氧}己酸甲酯，[(2S)-2-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-側氧基-4-哌基丁氧基]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，(4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊酸，(4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊酸，4-[(4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊醯基]哌啶甲酸第三丁酯，4-[(4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]戊醯基]哌啶甲酸第三丁酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-{N-[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]胺甲醯基氧}己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-{N-[5-(4-溴苯基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]胺甲醯基氧}己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-{N-[5-(4-氰基苯基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]胺甲醯基氧}己酸甲酯， (5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-{N-[5-(2-氟苯基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]胺甲醯基氧}己酸甲酯，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-側氧基-4-哌基丁基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-4-側氧基-4-哌基丁基){[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-{N-[5-(第三丁基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}己酸甲酯，(5S)-5-({N-[(2,3-二氟苯基)甲基]胺甲醯基}甲基胺基)-6-{N-[5-(4-甲基苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-{N-[5-(三氟甲基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-{N-[5-(4-氟苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-{N-[5-(4-溴苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(1-甲基-5-苯基吡唑-3-基)胺甲醯基氧]己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-6-[N-(1-甲基-3-苯基吡唑-5-基)胺甲醯基氧]己酸甲酯，(5S)-5-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺 基)-6-[N-(4-甲基-3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]己酸甲酯，N-{(1S)-1-[(N-苯并噻唑-2-基胺甲醯基氧)甲基]5-重氮-5-氮雜戊-5-烯基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-((1S)-5-重氮-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}-5-氮雜戊-5-烯基){[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，二氫磷酸2-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊醯基胺基]乙酯，二氫磷酸3-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊醯基胺基]-2,2-二甲基丙酯，(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-N-(2-羥基乙基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊醯胺，(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-N-(3-羥基丙基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊醯胺，(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊醯胺，(4S)-N-((2S)-2-羥基丙基)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊醯胺，N-((2R)-2-羥基丙基)(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊醯胺，二第三丁基磷酸2-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊醯基胺 基]乙酯，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[4-(2-羥基乙基)哌基]-5-側氧基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，N-((1S)-3-胺甲醯基-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丙基){[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，(4S)-5-(N-苯并噻唑-2-基胺甲醯基氧)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)戊酸甲酯，4-[(4S)-5-(N-苯并噻唑-2-基胺甲醯基氧)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)戊醯基]哌啶甲酸第三丁酯，4-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]戊醯基]哌啶甲酸第三丁酯，N-((1S)-4-側氧基-1-{[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]甲基}-4-哌基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-苯并噻唑-2-基胺甲醯基氧)甲基]-4-側氧基-4-哌基丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，4-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]戊醯基]哌啶甲酸第三丁酯，N-((1S)-4-側氧基-1-{[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]甲基}-4-哌基丁基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺， 二氫磷酸2-{4-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊醯基]哌基}乙酯，二甲基磷酸2-{4-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊醯基]哌基}乙酯，(4S)-5-(N-苯并噻唑-2-基胺甲醯基氧)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)戊酸，(4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]戊酸甲酯，(4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]戊酸甲酯，4-[(4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(5-苯基異唑-3-基)胺甲醯基氧]戊醯基]哌啶甲酸第三丁酯，[(2S)-2-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基-5-哌基戊基氧]-N-(5-苯基異唑-3-基)甲醯胺，4-[(4S)-4-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]戊醯基]哌啶甲酸第三丁酯，[(2S)-2-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基-5-哌基戊基氧]-N-(3-苯基異唑-5-基)甲醯胺，(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]戊酸甲酯， 4-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[N-(3-苯基異唑-5-基)胺甲醯基氧]戊醯基]-1,4-1,4-全氫二氮呯甲酸第三丁酯，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(1,4-全氫二氮呯基)-5-側氧基戊基氧]-N-(3-苯基異唑-5-基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(4-甲基哌基)-5-側氧基戊基氧]-N-(3-苯基異唑-5-基)甲醯胺，4-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊醯基]哌-2-甲酸甲酯，N-{(1S)-4-[3-(羥基甲基)哌基]-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-側氧基丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，4-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)戊醯基]-2-(羥基甲基)哌啶甲酸第三丁酯，N-{(1S)-4-[(3S)-3-(羥基甲基)哌基]-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-側氧基丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{4-[(3R)-3-(羥基甲基)哌基](1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-側氧基丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5- 咪唑并[2,1-c]哌-7-基-5-側氧基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2R)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基-5-哌基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基-5-(1,2,4-三唑并[3,4-c]哌-7-基)戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-咪唑-2-基丁氧基]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-{N-[3-(3-氟苯基)異唑-5-基]胺甲醯基氧}戊酸甲酯，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-(1-甲基咪唑-4-基)丙氧基]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-咪唑-4-基丙氧基]-N-(6-氟(3-異喹啉基))甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-(2-吡啶基)丙氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基-5-哌基戊基氧]-N-[3-(3-氟苯基)異唑-5-基]甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基-5-哌基戊基氧]-N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]甲醯胺，4-[(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-{N-[3-(3-氟苯基)異唑-5-基]胺甲醯基氧}戊醯基]哌啶甲酸第三丁酯， N-{(1S)-3-咪唑并[1,5-a]哌-3-基-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-4-(7-{N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺甲醯基}咪唑并[1,5-a]哌-3-基)-2-(甲基胺基)丁氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，N-[(1S)-3-(7-{N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺甲醯基}咪唑并[1,5-a]哌-3-基)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丙基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，3-[(3S)-3-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)丁基]咪唑并[5,1-c]哌-7-甲酸第三丁酯，(4S)-4-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)-N-(吡-2-基甲基)戊醯胺，N-{(1S)-3-(4-氫咪唑并[1,5-a]吡-3-基)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[4-(甲基乙基)哌基]-5-側氧基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(9-氧雜-3,6-重氮雙環[4.4.0]癸-3-基)-5-側氧基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(4-甲基哌基)-5-側氧基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺， {[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-(2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)-1-{[1-苯甲基咪唑-2-基]甲基}乙基)-N-甲基甲醯胺，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-{2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)-1-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]乙基}-N-甲基甲醯胺，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-[1-(咪唑-2-基甲基)-2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基]-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-(2-甲基(4,5,6,7-四氫咪唑并[5,4-c]吡啶-5-基))-4-側氧基丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，(3S)-3-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)-N-(吡-2-基甲基)丁醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-咪唑-4-基丙氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，N-[(1S)-1-(4-氫咪唑并[1,5-a]吡-3-基甲基)-2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(1S)-5-重氮-3,3-二氟-1-({N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]胺甲醯基氧}甲基)-5-氮雜戊-5-烯基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(1S)-5-重氮-3,3-二氟-1-({N-[3-(3-氟苯基)異唑-5-基]胺甲醯基氧}甲基)-5-氮雜戊-5-烯基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[(1S)-1-(咪唑并[1,5-a]哌-3-基甲基)-2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基]{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺， [(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[4-(甲基乙基)哌基]-5-側氧基戊基氧]-N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[4-(甲基乙基)哌基]-5-側氧基戊基氧]-N-(5-苯基異唑-3-基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[4-(甲基乙基)哌基]-5-側氧基戊基氧]-N-[3-(3-氟苯基)異唑-5-基]甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(4-甲基哌基)-5-側氧基戊基氧]-N-[3-(3-氟苯基)異唑-5-基]甲醯胺，N-((1S)-3-{3-[(二甲基胺基)甲基](1,2,4-二唑-5-基)}-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丙基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-4-(4-乙基哌基)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-側氧基丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-側氧基-4-(4-丙基哌基)丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-4-[4-(2-甲基丙基)哌基]-4-側氧基丁基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺， N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]-3-(3-甲基(1,2,4-二唑-5-基))丙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-[4-(甲基乙基)哌基]-5-側氧基戊基氧]-N-(3-苯基異唑-5-基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(4-甲基哌基)-5-側氧基戊基氧]-N-[5-(3-氟苯基)異唑-3-基]甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(4-甲基哌基)-5-側氧基戊基氧]-N-(5-苯基異唑-3-基)甲醯胺，[5-((3R)-3-甲基哌基)(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-5-((3S)-3-甲基哌基)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-5-((2S)-2-甲基哌基)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[5-((2R)-2-甲基哌基)(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-5-(3,5-二甲基哌基)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌基)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲 醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(4-環丙基哌基)-5-側氧基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-(4-環丁基哌基)-5-側氧基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-5-(3,3-二甲基哌基)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，及[(2S)-5-[(2S)-2-(三氟甲基)哌基]-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-5-側氧基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
  64. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基-N-{2-[N-(6-甲基(3-吡啶基))胺甲醯基氧]乙基}甲醯胺，N-(4,5-二甲基(1,3-噻唑-2-基))[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(5-甲基(1,3-噻唑-2-基))甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(5-甲基(2-吡啶基))甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基-N-(2-{N-[6-(三氟甲基)(3-吡 啶基)]胺甲醯基氧}乙基)甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基-N-{2-[N-(5-甲基吡-2-基)胺甲醯基氧]乙基}甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基-N-{2-[N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)胺甲醯基氧]乙基}甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基-N-{2-[N-(5-甲基(1,3,4-噻二唑-2-基))胺甲醯基氧]乙基}甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基-N-{2-[N-(5-苯基(1,3,4-噻二唑-2-基))胺甲醯基氧]乙基}甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(5-乙基(1,3,4-噻二唑-2-基))胺甲醯基氧]乙基}-N-甲基甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基-N-(2-{N-[5-(三氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]胺甲醯基氧}乙基)甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基-N-{2-[N-(5-甲基異唑-3-基)胺甲醯基氧]乙基}甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基-N-{2-[N-(3-甲基異唑-5-基)胺甲醯基氧]乙基}甲醯胺，N-{2-[N-(5-溴嘧啶-2-基)胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{2-[N-(5-溴吡-2-基)胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(5-氰基(2-吡啶基))甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧 基]-N-[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(5-氟(2-吡啶基))甲醯胺，N-(5-溴(2-吡啶基))[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(4-甲基(2-吡啶基))甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(2-吡啶基)甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(5-苯基(2-吡啶基))甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(5-乙烯基(2-吡啶基))甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(5-乙基(2-吡啶基))甲醯胺，N-(5-乙基(2-吡啶基))(2-{N-甲基[苯甲基胺基]羰基胺基}乙氧基)甲醯胺，N-[2-(N-苯并噻唑-2-基胺甲醯基氧)乙基]{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基-N-{2-[N-(6-甲基苯并噻唑-2-基)胺甲醯基氧]乙基}甲醯胺，6-{[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]羰基胺基}吡啶-3-甲酸甲酯，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基-N-{2-[N-(1-苯基吡唑-3-基) 胺甲醯基氧]乙基}甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(5-苯基(1,3,4-二唑-2-基))甲醯胺，N-[5-(第三丁基)異唑-3-基][2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]甲醯胺，N-苯并[d]異唑-3-基[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]甲醯胺，N-苯并咪唑-2-基[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]甲醯胺，6-{[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]羰基胺基}吡啶-3-甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-(2-{N-[5-(羥基甲基)(2-吡啶基)]胺甲醯基氧}乙基)-N-甲基甲醯胺，N-{2-[N-(5-乙醯基(2-吡啶基))胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-(2-{N-[5-(羥基乙基)(2-吡啶基)]胺甲醯基氧}乙基)-N-甲基甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-(2-{N-[5-(1-羥基-異丙基)(2-吡啶基)]胺甲醯基氧}乙基)-N-甲基甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，N-[2-(N-苯并噻唑-6-基胺甲醯基氧)乙基]{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-[2-(N-苯并噻唑-2-基胺甲醯基氧)乙基]{[(2-氯苯基)甲基] 胺基}-N-(2-羥基乙基)甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-喹啉-2-基甲醯胺，N-(5,6-二甲基苯并噻唑-2-基)[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-[6-(甲基磺醯基)苯并噻唑-2-基]甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-[6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-基]甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-[6-(三氟甲基)苯并噻唑-2-基]甲醯胺，2-{[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]羰基胺基}苯并噻唑-6-甲酸乙酯，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(4-甲氧基苯并噻唑-2-基)甲醯胺，N-(5,6-二氯苯并噻唑-2-基)[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲醯胺，2-{[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]羰基胺基}苯并噻唑-6-甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧 基]-N-(5-(3-吡啶基)(1,3,4-噻二唑-2-基))甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(5-(4-吡啶基)(1,3,4-噻二唑-2-基))甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-[2-(3-重氮-3-氮雜丙-3-烯基氧)乙基]-N-[2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基]甲醯胺，N-[2-(2-胺基乙氧基)乙基]{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-[2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基]甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-[2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基]-N-{2-[2-(三甲基胺基)乙氧基]乙基}甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2-基)甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(6-甲基-4-側氧基(3-氫喹啉-2-基))甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-N-[2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基]甲醯胺，N-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]乙基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-[2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基]甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-[2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基]-N-{2-[2-(甲基胺基)乙氧基]乙基}甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]甲基胺基}-N-[2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基]-N-甲基甲醯胺，[2-(N-((2R)-2-胺基-3-羥基丙基){[(2-氯苯基)甲基]胺基}羰基胺基)乙氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，N-苯并唑-2-基[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺 基)乙氧基]甲醯胺，N-(5,6-二氟苯并噻唑-2-基)[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-[2-(N-(4-氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)胺甲醯基氧)乙基]-N-甲基甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(8-氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-(8-氫吡咯并[1,2-e]嘧啶-3-基)甲醯胺，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-乙基-N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}甲醯胺，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-N-(甲基乙基)甲醯胺，{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺基}-N-乙基-N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}甲醯胺，{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-N-(甲基乙基)甲醯胺，[2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-吡啶并[4,3-d]吡啶-3-基甲醯胺，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-N-(2-羥基-2-甲基丙基)甲醯胺，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甲醯胺，{[(2-氯-3-甲氧基苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉 基))胺甲醯基氧]乙基}-N-甲基甲醯胺，N-(2,2-二氟乙基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}甲醯胺，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-N-(3,3,3-三氟丙基)甲醯胺，{[(2-氯-3-羥基苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-N-甲基甲醯胺，2-氯-3-{[(N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-N-甲基胺甲醯基)胺基]甲基}苯甲酸甲酯，({[2-氯-3-(羥基甲基)苯基]甲基}胺基)-N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-N-甲基甲醯胺，{[(2,5-二氯苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-N-甲基甲醯胺，{[(5-氯-2-氟苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-N-甲基甲醯胺，N-{2-[N-(5-溴-4-甲基(2-吡啶基))胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(5-氟-4-甲基(2-吡啶基))胺甲醯基氧]乙基}-N-甲基甲醯胺，{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(5-氟-4-甲基(2-吡啶基))胺甲醯基氧]乙基}-N-甲基甲醯胺，{[(2-氯-5-氟苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-N-甲基甲醯胺，N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯苯基)甲 基]胺基}-N-甲基甲醯胺，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(5-氰基-4-甲基(2-吡啶基))胺甲醯基氧]乙基}-N-甲基甲醯胺，N-{2-[N-(4,5-二甲基(2-吡啶基))胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{2-[N-(4,5-二甲基(2-吡啶基))胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{2-[N-(5-溴(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，3-{[2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]羰基胺基}異喹啉-5-甲酸甲酯，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基-N-[2-(N-吡啶并[3,4-d]吡啶-3-基胺甲醯基氧)乙基]甲醯胺，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基-N-[2-(N-吡啶并[2,3-d]吡啶-7-基胺甲醯基氧)乙基]甲醯胺，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-(2-{N-[5-(羥基甲基)(3-異喹啉基)]胺甲醯基氧}乙基)-N-甲基甲醯胺，N-{2-[N-(8-溴(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{2-[N-(5-乙醯基(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，3-{[2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]羰基胺基}異喹啉-5-甲醯胺，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基-N-[2-(N-吡啶并 [3,2-d]吡啶-6-基胺甲醯基氧)乙基]甲醯胺，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(8-氰基(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-N-甲基甲醯胺，N-(6-溴(3-異喹啉基))[2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]甲醯胺，3-{[2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]羰基胺基}異喹啉-6-甲酸甲酯，N-(7-溴(3-異喹啉基))[2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]甲醯胺，3-{[2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]羰基胺基}異喹啉-7-甲酸甲酯，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-(2-{N-[7-(羥基甲基)(3-異喹啉基)]胺甲醯基氧}乙基)-N-甲基甲醯胺，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-(2-{N-[6-(羥基甲基)(3-異喹啉基)]胺甲醯基氧}乙基)-N-甲基甲醯胺，{[(5-溴-2-氯苯基)甲基]胺基}-N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-N-甲基甲醯胺，4-氯-3-{[(N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-N-甲基胺甲醯基)胺基]甲基}苯甲酸甲酯，({[2-氯-5-(羥基甲基)苯基]甲基}胺基)-N-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-N-甲基甲醯胺，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-[2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)乙基]-N-甲基甲醯胺，[2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧 基]-N-[1-(三氟甲基)(3-異喹啉基)]甲醯胺，及[2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)乙氧基]-N-[4-(三氟甲基)(3-異喹啉基)]甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
  65. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：[(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丁氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丁氧基]-N-(6-甲基苯并噻唑-2-基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-甲基丁氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-3-甲基丁氧基]-N-(6-甲基苯并噻唑-2-基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-甲基戊基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-4-甲基戊基氧]-N-(6-甲基苯并噻唑-2-基)甲醯胺，[(2R)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)丙氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丙基}-N-甲基{[(2-甲基苯基)甲基]胺基}甲醯胺， N-((1S)-1-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}丁-3-烯基){[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-吡啶并[3,4-d]吡啶-3-基胺甲醯基氧)甲基]丁-3-烯基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)戊-4-烯基氧]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，[(2S)-2-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)戊-4-烯基氧]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基]丁-3-烯基}{[(2,3-二氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，N-{(1S)-1-[(N-吡啶并[4,3-d]吡啶-3-基胺甲醯基氧)甲基]丁-3-烯基}{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基甲醯胺，[3-({[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-甲基羰基胺基)-2-甲基丙氧基]-N-(3-異喹啉基)甲醯胺，{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-[2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)-1-甲基丙基]-N-甲基甲醯胺，及{[(2-氯-3-氟苯基)甲基]胺基}-N-[2-(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)-1-甲基丙基]甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
  66. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：N-[(2-氯苯基)甲基](4-{[N-(1-乙基(4-哌啶基))胺甲醯基氧]甲基}(2H-3,4,5,6-四氫哌喃-4-基))甲醯胺，N-[(2-氯苯基)甲基](4-{[N-(4-甲基-2-苯基(1,3-噻唑-5-基))胺 甲醯基氧]甲基}(2H-3,4,5,6-四氫哌喃-4-基))甲醯胺，{1-(2-胺基乙醯基)-4-[(N-(2-噻吩基)胺甲醯基氧)甲基](4-哌啶基)}-N-[(2-氯苯基)甲基]甲醯胺，(第三丁氧基)-N-[2-(4-{N-[(2-氯苯基)甲基]胺甲醯基}-4-{[N-(4-甲基(2-噻吩基))胺甲醯基氧]甲基}哌啶基)-2-側氧基乙基]甲醯胺，(1-(2-胺基乙醯基)-4-{[N-(5-溴(2-吡啶基))胺甲醯基氧]甲基}(4-哌啶基))-N-[(2,3-二氯苯基)甲基]甲醯胺，(1-(2-胺基乙醯基)-4-{[N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)胺甲醯基氧]甲基}(4-哌啶基))-N-[(2-氯苯基)甲基]甲醯胺，(1-(2-胺基乙醯基)-4-{[N-(5-苯基(2-吡啶基))胺甲醯基氧]甲基}(4-哌啶基))-N-[(2-氯苯基)甲基]甲醯胺，(1-(2-胺基乙醯基)-4-{[N-(5-甲基(2-吡啶基))胺甲醯基氧]甲基}(4-哌啶基))-N-[(2-氯苯基)甲基]甲醯胺，(1-(2-胺基乙醯基)-4-{[N-(5-苯基(1,3,4-噻二唑-2-基))胺甲醯基氧]甲基}(4-哌啶基))-N-[(2-氯苯基)甲基]甲醯胺，{1-(2-胺基乙醯基)-4-[(N-(3-異喹啉基)胺甲醯基氧)甲基](4-哌啶基)}-N-[(2-氯苯基)甲基]甲醯胺，(1-(2-胺基乙醯基)-4-{[N-(6-甲基苯并噻唑-2-基)胺甲醯基氧]甲基}(4-哌啶基))-N-[(2-氯苯基)甲基]甲醯胺，[1-(2-胺基乙醯基)-4-({N-[6-(三氟甲基)苯并噻唑-2-基]胺甲醯基氧}甲基)(4-哌啶基)]-N-[(2-氯苯基)甲基]甲醯胺，及N-(2-胺基乙基)(4-{N-[(2-氯苯基)甲基]胺甲醯基}-4-{[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]甲基}哌啶基)甲醯胺， 或其醫藥上可接受之鹽。
  67. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：4-胺基-N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-2-甲基丁醯胺，N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2,2-二甲基丁醯胺，N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-2-甲基戊-4-烯醯胺，N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-4,5-二羥基-2-甲基戊醯胺，N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-5-羥基-2-甲基戊醯胺，N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-甲基丁醯胺，4-{2-[(第三丁氧基)羰基胺基]乙醯基胺基}-N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-2-甲基丁醯胺，4-(2-胺基乙醯基胺基)-N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-2-甲基丁醯胺，5-胺基-N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-2-甲基戊醯胺，N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-6-羥基-2-甲基己醯胺， 5-(2-胺基乙醯基胺基)-N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-2-甲基戊醯胺，N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-2-甲基戊醯胺，N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-4-羥基-2-甲基丁醯胺，2-({2-[(第三丁氧基)羰基胺基]乙醯基胺基}甲基)-N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-甲基丁醯胺，2-[(2-胺基乙醯基胺基)甲基]-N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-甲基丁醯胺，2-{2-[(第三丁氧基)羰基胺基]乙基}-N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-甲基丁醯胺，4-胺基-N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-2-甲基丁醯胺，N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-4-(2-羥基乙醯基胺基)-2-甲基丁醯胺，4-{(2S)-2-[(第三丁氧基)羰基胺基]-3-羥基丙醯基胺基}-N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-2-甲基丁醯胺，4-((2S)-2-胺基-3-羥基丙醯基胺基)-N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-2-甲基丁醯胺， 4-(2,3-二羥基丙醯基胺基)-N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-2-甲基丁醯胺，6-胺基-N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-2-甲基己醯胺，6-(2-胺基乙醯基胺基)-N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-2-甲基己醯胺，N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-2-{2-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]乙基}-5,6-二羥基-2-甲基己醯胺，及2-{2-[(2,2-二氟乙基)胺基]乙基}-N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-4-[N-(6-氟(3-異喹啉基))胺甲醯基氧]-2-甲基丁醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
  68. 一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載劑與根據申請專利範圍第1至67項中任一項之化合物。
  69. 根據申請專利範圍第68項之醫藥組成物，其中該組成物係調配成選自：錠劑、膠囊、粉劑、液體、懸浮液、栓劑與氣霧劑之型式。
  70. 一種根據申請專利範圍第1至67項中任一項之化合物的用途，用於製造供治療或減輕哺乳動物之與平滑肌肌球蛋白或非肌肉肌球蛋白相關之疾病之醫藥組成物，其中該疾病係選自高血壓、氣喘、慢性阻塞性肺病、支氣管收縮疾病、青光眼、失禁、腸躁症、早產、食道蠕動功能障礙、中風、蜘蛛膜下出血、經期前痙攣、及勃起功能障礙。
  71. 一種根據申請專利範圍第1至67項中任一項之化合物的用途，用於製造供治療或減輕哺乳動物之與氣道壁重塑(remodeling)相關之疾病之醫藥組成物。
TW097130926A 2007-08-15 2008-08-14 特定化學品、組成物及方法 TWI426908B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96502007P 2007-08-15 2007-08-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200922583A TW200922583A (en) 2009-06-01
TWI426908B true TWI426908B (zh) 2014-02-21

Family

ID=40350992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097130926A TWI426908B (zh) 2007-08-15 2008-08-14 特定化學品、組成物及方法

Country Status (14)

Country Link
US (3) US8088793B2 (zh)
EP (1) EP2195328A4 (zh)
JP (1) JP5670731B2 (zh)
KR (1) KR20100044251A (zh)
CN (1) CN101821279A (zh)
AR (1) AR069364A1 (zh)
AU (1) AU2008287435B2 (zh)
CA (1) CA2696321A1 (zh)
CL (1) CL2008002411A1 (zh)
MX (1) MX2010001692A (zh)
NZ (1) NZ583351A (zh)
PE (1) PE20090958A1 (zh)
TW (1) TWI426908B (zh)
WO (1) WO2009023193A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8063082B2 (en) * 2006-08-02 2011-11-22 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8071625B2 (en) * 2006-08-02 2011-12-06 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
MX2010001692A (es) 2007-08-15 2010-04-22 Cytokinetics Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
MX2013006101A (es) 2010-12-17 2013-07-02 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos nitrogenados sustituidos fusionados en posicion 6,6 y usos de los mismos.
WO2013138753A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Prodrugs of riluzole and their method of use
CA2868507A1 (en) * 2012-04-02 2013-10-10 Cytokinetics, Inc. Methods for improving diaphragm function
DK2875022T3 (en) 2012-07-19 2017-01-23 Cayman Chemical Co Inc DIFLUORLACTAM COMPOUNDS AS EP4 RECEPTOR SELECTIVE AGONISTS TO USE IN TREATMENT OF EP4-MEDIATED DISEASES AND CONDITIONS
AU2014229065B2 (en) 2013-03-15 2017-03-09 Cayman Chemical Company, Inc. Methods of synthesizing a difluorolactam analog
AR108326A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
MX2019010302A (es) 2017-03-30 2019-11-21 Hoffmann La Roche Isoquinolinas como inhibidores de hpk1.
TW201904964A (zh) 2017-03-30 2019-02-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 作為ｈｐｋ1之抑制劑的啶
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907782A (en) * 1971-03-29 1975-09-23 Ici Ltd Fumaramido bis(pyridinium salts)

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3227709A (en) 1961-11-28 1966-01-04 Merck & Co Inc Derivatives of cephalosporin c and process
DE2851953A1 (de) * 1978-12-01 1980-06-19 Thomae Gmbh Dr K Neue spectinomycylamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltenden arzneimittel
JP2838148B2 (ja) 1991-08-15 1998-12-16 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
JPH07247274A (ja) 1994-03-10 1995-09-26 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ピバル酸 テトラゾリルフェニルエステル誘導体、それらを有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤及び肺障害治療剤
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
WO1998041510A1 (fr) 1997-03-14 1998-09-24 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux derives du benzolactame et compositions medicamenteuses les contenant
CA2309328C (en) * 1997-11-18 2008-10-14 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
GB9807833D0 (en) * 1998-04-09 1998-06-10 Boc Group Plc Separation of air
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6410566B1 (en) 2000-05-16 2002-06-25 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
CA2321348A1 (en) * 2000-09-27 2002-03-27 Blaise Magloire N'zemba Aromatic derivatives with hiv integrase inhibitory properties
DE10063008A1 (de) * 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
ES2666188T3 (es) 2001-10-12 2018-05-03 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Antagonistas del v1a de vasopresina beta-lactámicos
TW200302728A (en) * 2002-02-01 2003-08-16 Novartis Ag Substituted amines as IgE inhibitors
NZ538625A (en) * 2002-09-06 2008-05-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc 1,3-Diamino-2-hydroxypropane prodrug derivatives
ES2387909T3 (es) 2003-01-14 2012-10-03 Cytokinetics, Inc. Compuestos, composiciones y procedimientos de tratamiento de la insuficiencia cardiaca
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
WO2004081005A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
GB0319124D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2005019177A1 (en) * 2003-08-14 2005-03-03 Icos Corporation Aminopiperidine amide derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
JP4380508B2 (ja) * 2003-11-28 2009-12-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US20090118330A1 (en) * 2004-02-04 2009-05-07 Aina Lisbeth Abramo Diurea derivatives
EP1868434A4 (en) * 2005-03-22 2011-10-26 Azevan Pharmaceuticals Inc BETA-LACTAMYL ALKANIC ACIDS FOR THE TREATMENT OF PREMIERSTRUELLEN FAULTS
WO2006137350A1 (ja) * 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2007056078A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007109615A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Azevan Pharmaceuticals, Inc. β -LACTAMYL VASOPRESSIN V2 ANTAGONISTS
US8008481B2 (en) 2006-03-31 2011-08-30 Ericsson Anna M Indazole compounds
US8017612B2 (en) * 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
US20070293530A1 (en) 2006-06-14 2007-12-20 Methylgene Inc. Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors
US8063082B2 (en) 2006-08-02 2011-11-22 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8071625B2 (en) 2006-08-02 2011-12-06 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2008016676A2 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
MX2010001692A (es) 2007-08-15 2010-04-22 Cytokinetics Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907782A (en) * 1971-03-29 1975-09-23 Ici Ltd Fumaramido bis(pyridinium salts)

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008287435B2 (en) 2013-05-16
CA2696321A1 (en) 2009-02-19
NZ583351A (en) 2012-05-25
CL2008002411A1 (es) 2009-07-17
US8895582B2 (en) 2014-11-25
CN101821279A (zh) 2010-09-01
US20120135964A1 (en) 2012-05-31
EP2195328A4 (en) 2011-06-15
TW200922583A (en) 2009-06-01
US8759374B2 (en) 2014-06-24
WO2009023193A1 (en) 2009-02-19
AR069364A1 (es) 2010-01-20
JP2010536752A (ja) 2010-12-02
AU2008287435A1 (en) 2009-02-19
US20130053348A1 (en) 2013-02-28
MX2010001692A (es) 2010-04-22
JP5670731B2 (ja) 2015-02-18
PE20090958A1 (es) 2009-08-07
KR20100044251A (ko) 2010-04-29
US20090275537A1 (en) 2009-11-05
US8088793B2 (en) 2012-01-03
EP2195328A1 (en) 2010-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI426908B (zh) 特定化學品、組成物及方法
US11851428B2 (en) Activator of TREK (TWIK RElated K+channels) channels
KR101292598B1 (ko) 키나아제 활성 조절제로서의 １，３-디아릴 치환된 우레아
KR20100108346A (ko) 폐 및 심장혈관 질병의 치료를 위한 바이아릴 ｐｄｅ4 억제제
CA2513631A1 (fr) Derives d&#39;uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
WO2008038768A1 (fr) Composé ayant une structure de pyrimidine bicyclique et composition pharmaceutique comprenant le composé
TW201043603A (en) Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
US7538223B2 (en) Compounds, compositions and methods
US20210284624A1 (en) Immunomodulatory compounds
US20080139575A1 (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
US20080132545A1 (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
US20080146619A1 (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
TW200823202A (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
CN113754635A (zh) 稠环类化合物及其制备方法和用途
TW202116734A (zh) 乙醯輔酶a合成酶短鏈2(acss2)之小分子抑制劑
US11926632B2 (en) Methods and compounds for restoring mutant p53 function
US8063082B2 (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
JPH11106385A (ja) Ｉｖ型ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する１−アリール−１，８−ナフチリジン−４−オン誘導体
JPS6054366A (ja) アシル化ヒドラジン化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤