JP2015127345A - Atp結合カセット輸送体のモジュレーター - Google Patents
Atp結合カセット輸送体のモジュレーター Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015127345A JP2015127345A JP2015077925A JP2015077925A JP2015127345A JP 2015127345 A JP2015127345 A JP 2015127345A JP 2015077925 A JP2015077925 A JP 2015077925A JP 2015077925 A JP2015077925 A JP 2015077925A JP 2015127345 A JP2015127345 A JP 2015127345A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- disease
- fluoro
- cftr
- nitro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 102000005416 ATP-Binding Cassette Transporters Human genes 0.000 title claims abstract description 68
- 108010006533 ATP-Binding Cassette Transporters Proteins 0.000 title claims abstract description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 151
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 112
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 86
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 59
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 76
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 claims description 26
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 claims description 26
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 18
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 14
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 10
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 10
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 8
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 claims description 8
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 claims description 8
- 208000033981 Hereditary haemochromatosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 claims description 8
- 206010051125 Hypofibrinogenaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 claims description 8
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 claims description 8
- 102100026784 Myelin proteolipid protein Human genes 0.000 claims description 8
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017493 Pelizaeus-Merzbacher disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005660 Protein C Deficiency Diseases 0.000 claims description 8
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 claims description 8
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000013746 hereditary thrombophilia due to congenital protein C deficiency Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000638 myeloperoxidase deficiency Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 8
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 8
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 claims description 8
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010062264 Congenital hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 claims description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 7
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 7
- 201000003624 spinocerebellar ataxia type 1 Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 230000001898 pallidal effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims 1
- 108010079245 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Proteins 0.000 abstract description 57
- 102000012605 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Human genes 0.000 abstract description 57
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 10
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- -1 glycan glycan Chemical class 0.000 description 140
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 67
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 55
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 32
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108020001823 ΔF508-CFTR Proteins 0.000 description 30
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 23
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 23
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 23
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 15
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 11
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 11
- SGSGSWSPHDZPOX-UHFFFAOYSA-N 3-(6-fluoro-5-nitro-1h-indol-2-yl)-3-methylbutan-1-ol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=C2NC(C(C)(CCO)C)=CC2=C1 SGSGSWSPHDZPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 9
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 8
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 8
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NWGPLYYBECWONP-UHFFFAOYSA-N (carbamoylamino) hydrogen sulfate Chemical compound NC(=O)NOS(O)(=O)=O NWGPLYYBECWONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- 108091006515 Anion channels Proteins 0.000 description 7
- 102000037829 Anion channels Human genes 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- IELWGOUPQRHXLS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(F)(F)OC2=CC=1C1(C(=O)O)CC1 IELWGOUPQRHXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HNUOBBDAPSHLPB-GFCCVEGCSA-N 2-[1-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-6-fluoro-5-nitroindol-2-yl]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)C1=CC2=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C2N1C[C@@H]1COC(C)(C)O1 HNUOBBDAPSHLPB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 201000009881 secretory diarrhea Diseases 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- MJUVRTYWUMPBTR-INIZCTEOSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- VCNWUOJJDJYPBK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(F)(F)OC2=CC=1C1(C(=O)N)CC1 VCNWUOJJDJYPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PKDUOURYTVRBLI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoro-4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1Br PKDUOURYTVRBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IGLRUPYSFXQQHK-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3,3-dimethyl-6-nitro-1,2-dihydropyrrolo[1,2-a]indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=C2N3CCC(C)(C)C3=CC2=C1 IGLRUPYSFXQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- KWTCNDPOBGLZFF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-2,2-dimethylbut-3-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C(Cl)=C KWTCNDPOBGLZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- PJPDSEYHEHGLOH-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C2OC(F)(F)OC2=C1 PJPDSEYHEHGLOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USCGZNFVTQUWJY-QGZVFWFLSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CCO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 USCGZNFVTQUWJY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- OGDSGFSPCQGELG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)acetonitrile Chemical compound C1=C(CC#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 OGDSGFSPCQGELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNPTWQQEANGOGW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-tert-butyl-5-nitroaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(Br)=C(N)C=C1[N+]([O-])=O DNPTWQQEANGOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOGYKTYCHGYNSP-CYBMUJFWSA-N 3-[1-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-6-fluoro-5-nitroindol-2-yl]-3-methylbutan-1-ol Chemical compound OCCC(C)(C)C1=CC2=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C2N1C[C@@H]1COC(C)(C)O1 UOGYKTYCHGYNSP-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- VJBXJGLLUGUKGW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,2-dimethylbut-3-enoic acid Chemical compound ClC(=C)C(C)(C)C(O)=O VJBXJGLLUGUKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKQPNAPYVIIXFB-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 KKQPNAPYVIIXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXFPKALILJAHJR-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-3-nitro-n-(2-trimethylsilylethynyl)aniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(NC#C[Si](C)(C)C)C=C1[N+]([O-])=O TXFPKALILJAHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXEJBOFYEFVYJI-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-1h-indol-6-amine Chemical compound C1=C(N)C(C(C)(C)C)=CC2=C1NC=C2 LXEJBOFYEFVYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBZKAUDHYUTEDZ-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-6-nitro-1h-indole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(C)(C)C)=CC2=C1NC=C2 PBZKAUDHYUTEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- LVSDLZIEHYYLTC-UHFFFAOYSA-N Butanoic acid, 2,2-dimethyl-3-oxo-, methyl ester Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C(C)=O LVSDLZIEHYYLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150029409 CFTR gene Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 3
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- KYCJVZQIWXRLOB-SFHVURJKSA-N benzyl 2-[1-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-6-fluoro-5-nitroindol-2-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C=1C2=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C2N(C[C@@H]2OC(C)(C)OC2)C=1C(C)(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KYCJVZQIWXRLOB-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005222 heteroarylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Substances CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- PXNLRUBWKMLYLQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-tert-butyl-4-cyano-1h-indol-5-yl)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC(C(C)(C)C)=CC2=C(C#N)C=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 PXNLRUBWKMLYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSJYHYCTTFXWEX-UHFFFAOYSA-N n-[2-tert-butyl-4-cyano-1-(2-hydroxyethyl)indol-5-yl]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(CCO)C(C(C)(C)C)=CC2=C(C#N)C=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 XSJYHYCTTFXWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- UJHJNAINTHTGEH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[2-(6-fluoro-5-nitro-1h-indol-2-yl)-2-methylpropoxy]-dimethylsilane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=C2NC(C(C)(C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC2=C1 UJHJNAINTHTGEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZZVDTIYQUASAT-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C1(C(=O)O)CC1 NZZVDTIYQUASAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JKUCOZWILDFXMF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-one Chemical compound CC1(C)OCC(=O)O1 JKUCOZWILDFXMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCDPCILUMOPENA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbut-3-ynoic acid Chemical compound C#CC(C)(C)C(O)=O WCDPCILUMOPENA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNUOBBDAPSHLPB-LBPRGKRZSA-N 2-[1-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-6-fluoro-5-nitroindol-2-yl]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)C1=CC2=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C2N1C[C@H]1COC(C)(C)O1 HNUOBBDAPSHLPB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLKYFBNIFKQRIZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C(Br)=C1 OLKYFBNIFKQRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVMMPLNJIJIRPW-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-fluoro-5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=C2NC(C(C)(C)C)=CC2=C1 IVMMPLNJIJIRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJXSXPZSWVFYCC-CYBMUJFWSA-N 3-[5-amino-1-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-6-fluoroindol-2-yl]-3-methylbutan-1-ol Chemical compound OCCC(C)(C)C1=CC2=CC(N)=C(F)C=C2N1C[C@@H]1COC(C)(C)O1 DJXSXPZSWVFYCC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- TWIROCHBZRSMEC-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical compound C1=C(CCl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 TWIROCHBZRSMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJJWLDSGXYTGH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-tert-butyl-1h-indole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=C2NC(C(C)(C)C)=CC2=C1C#N ATJJWLDSGXYTGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC1(C)OCC2(C*)C1C2 Chemical compound CC1(C)OCC2(C*)C1C2 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 2
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067470 Rotavirus infection Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 2
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- RDRJIYDJVNMANX-HOTGVXAUSA-N [(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl 2-[1-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-6-fluoro-5-nitroindol-2-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C=1C2=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C2N(C[C@@H]2OC(C)(C)OC2)C=1C(C)(C)C(=O)OC[C@H]1COC(C)(C)O1 RDRJIYDJVNMANX-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SAZKCMIGEUQNTR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(6-fluoro-5-nitro-1h-indol-2-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound C=1C2=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C2NC=1C(C)(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SAZKCMIGEUQNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- CISNNLXXANUBPI-UHFFFAOYSA-N cyano(nitro)azanide Chemical compound [O-][N+](=O)[N-]C#N CISNNLXXANUBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002779 membrane potential assay Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- MYEOSTSAKCEVAS-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2OC(F)(F)OC2=C1 MYEOSTSAKCEVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 2
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 2
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005542 phthalazyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 230000020978 protein processing Effects 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 2
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- RECHOACHUKAEIH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[3-(6-fluoro-5-nitro-1h-indol-2-yl)-3-methylbutoxy]-dimethylsilane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=C2NC(C(C)(C)CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC2=C1 RECHOACHUKAEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEVRCBGWOSMNIP-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-2-oxo-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O.CC1(C)C2CCC1(CS(O)(=O)=O)C(=O)C2 CEVRCBGWOSMNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWCYYJATGFUAS-QGZVFWFLSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[2-tert-butyl-1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoroindol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(C)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OCOC3=CC=2)CC1 UUWCYYJATGFUAS-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- UUWCYYJATGFUAS-KRWDZBQOSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[2-tert-butyl-1-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoroindol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@H](O)CO)C(C(C)(C)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OCOC3=CC=2)CC1 UUWCYYJATGFUAS-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZUIGOHHWUUTGLY-LJQANCHMSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-6-fluoro-2-(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@H]3OC(C)(C)OC3)C(C(C)(CCO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 ZUIGOHHWUUTGLY-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- ALTVTJBQZCVSOH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[6-fluoro-2-(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)-1h-indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2NC(C(C)(CCO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 ALTVTJBQZCVSOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGKFSYDEMAFDQP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1=C2OC(F)(F)OC2=CC=C1C1(C#N)CC1 RGKFSYDEMAFDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJDSVWNCVHUNDP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carbonitrile;1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(F)(F)OC2=CC=C1C1(C#N)CC1.C=1C=C2OC(F)(F)OC2=CC=1C1(C(=O)O)CC1 QJDSVWNCVHUNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVNYSBKXILOVTD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=C2OC(F)(F)OC2=CC=C1C1(C(Cl)=O)CC1 FVNYSBKXILOVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUFGDDOMXCXFW-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC2=C1C=CN2 CEUFGDDOMXCXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JTACOAQYDSHBLH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5-nitro-1h-indol-2-yl)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=C2NC(C(C)(CO)C)=CC2=C1 JTACOAQYDSHBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZSIDUBOMQPWST-QZTJIDSGSA-N 2-[4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-2-methylbutan-2-yl]-1-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-6-fluoro-5-nitroindole Chemical compound C=1C2=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C2N(C[C@H]2OC(C)(C)OC2)C=1C(C)(C)CCOC[C@@H]1COC(C)(C)O1 HZSIDUBOMQPWST-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- VXWSDYHSKHJWMX-CYBMUJFWSA-N 2-[4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-2-methylbutan-2-yl]-6-fluoro-5-nitro-1h-indole Chemical compound C=1C2=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C2NC=1C(C)(C)CCOC[C@@H]1COC(C)(C)O1 VXWSDYHSKHJWMX-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GHMWFWQCHWTSAY-GFCCVEGCSA-N 2-[5-amino-1-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-6-fluoroindol-2-yl]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)C1=CC2=CC(N)=C(F)C=C2N1C[C@@H]1COC(C)(C)O1 GHMWFWQCHWTSAY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- GHMWFWQCHWTSAY-LBPRGKRZSA-N 2-[5-amino-1-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-6-fluoroindol-2-yl]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)C1=CC2=CC(N)=C(F)C=C2N1C[C@H]1COC(C)(C)O1 GHMWFWQCHWTSAY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RRQIHZBRBFKXKG-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-1-(2-hydroxyethyl)indole-4-carbonitrile Chemical compound C(C)(C)(C)C=1N(C2=CC=CC(=C2C=1)C#N)CCO RRQIHZBRBFKXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWYVXGZPNDDFHE-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-5-nitro-1h-indole-4-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(C(C)(C)C)=CC2=C1C#N PWYVXGZPNDDFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEZNJGRJUABCAW-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole;thionyl dichloride Chemical compound ClS(Cl)=O.C1=C(CCl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 MEZNJGRJUABCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIFXVIJKYUGTKR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-tert-butyl-1-(2-hydroxyethyl)indole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=C2N(CCO)C(C(C)(C)C)=CC2=C1C#N UIFXVIJKYUGTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MULRCSHSGFGADL-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical compound C1=C2OC(F)(F)OC2=CC=C1C1CC1 MULRCSHSGFGADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000041092 ABC transporter family Human genes 0.000 description 1
- 108091060858 ABC transporter family Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102100022524 Alpha-1-antichymotrypsin Human genes 0.000 description 1
- 102100026277 Alpha-galactosidase A Human genes 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 208000008884 Aneurysmal Bone Cysts Diseases 0.000 description 1
- 102000010637 Aquaporins Human genes 0.000 description 1
- 108010063290 Aquaporins Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 1
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCWPEKOADVHYRM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C=1NC2=CC=C(C(=C2C1)F)[N+](=O)[O-].C(C)(C)(C)C=1NC=2C=CC(=C(C2C1)C#N)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)(C)(C)C=1NC2=CC=C(C(=C2C1)F)[N+](=O)[O-].C(C)(C)(C)C=1NC=2C=CC(=C(C2C1)C#N)[N+](=O)[O-] XCWPEKOADVHYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUIADATNUWNMP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C=1NC=2C=CC(=C(C2C1)C#N)[N+](=O)[O-].C(C)(C)(C)C=1N(C=2C=CC(=C(C2C1)C#N)[N+](=O)[O-])CCO Chemical compound C(C)(C)(C)C=1NC=2C=CC(=C(C2C1)C#N)[N+](=O)[O-].C(C)(C)(C)C=1N(C=2C=CC(=C(C2C1)C#N)[N+](=O)[O-])CCO VWUIADATNUWNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYZKBRJRNRHPQI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C=1NC=2C=CC(=C(C2C1)C#N)[N+](=O)[O-].NC1=C(C=2C=C(NC2C=C1)C(C)(C)C)C#N Chemical compound C(C)(C)(C)C=1NC=2C=CC(=C(C2C1)C#N)[N+](=O)[O-].NC1=C(C=2C=C(NC2C=C1)C(C)(C)C)C#N WYZKBRJRNRHPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHWNHMMRLAQRL-CSIATVMVSA-L C([O-])([O-])=O.[Cs+].CC1(OC[C@H](O1)CN1C(=CC2=CC(=C(C=C12)F)[N+](=O)[O-])C(C(=O)OC)(C)C)C.[Cs+] Chemical compound C([O-])([O-])=O.[Cs+].CC1(OC[C@H](O1)CN1C(=CC2=CC(=C(C=C12)F)[N+](=O)[O-])C(C(=O)OC)(C)C)C.[Cs+] WSHWNHMMRLAQRL-CSIATVMVSA-L 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CAQOXRXGRNDNSC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CCO)C(N(CC1(COC(C)(C)O)CC1)C1=CC2F)=CC1=CC2[N+]([O-])=O Chemical compound CC(C)(CCO)C(N(CC1(COC(C)(C)O)CC1)C1=CC2F)=CC1=CC2[N+]([O-])=O CAQOXRXGRNDNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNCRKVMUYFSLC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CCOCC1(COC(C)(C)O)CC1)c([nH]c1c2)cc1cc(N=O)c2F Chemical compound CC(C)(CCOCC1(COC(C)(C)O)CC1)c([nH]c1c2)cc1cc(N=O)c2F QGNCRKVMUYFSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWYJZYNAIINGW-UHFFFAOYSA-N FC1(OC2=C(O1)C=CC(=C2)C2(CC2)C(=O)O)F.C(C)NC(O)=O Chemical compound FC1(OC2=C(O1)C=CC(=C2)C2(CC2)C(=O)O)F.C(C)NC(O)=O FAWYJZYNAIINGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102100020948 Growth hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010023642 Lacrimation decreased Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014842 Multidrug resistance proteins Human genes 0.000 description 1
- 108050005144 Multidrug resistance proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021339 Multidrug resistance-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 102100035917 Peripheral myelin protein 22 Human genes 0.000 description 1
- 101710199257 Peripheral myelin protein 22 Proteins 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 1
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 108010068542 Somatotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018075 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010091105 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 201000009840 acute diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005082 alkoxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 108010091628 alpha 1-Antichymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001036 autosomal recessive chronic granulomatous disease cytochrome b-positive type I Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007962 benzene acetonitriles Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 102000007478 beta-N-Acetylhexosaminidases Human genes 0.000 description 1
- 108010085377 beta-N-Acetylhexosaminidases Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 210000002777 columnar cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000000399 corneal endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 108010040974 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator delta F508 Proteins 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 238000003372 electrophysiological method Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000000688 enterotoxigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N ivacaftor Chemical compound C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1NC(=O)C1=CNC2=CC=CC=C2C1=O PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- HLLYLFZQZPIOPF-GFCCVEGCSA-N methyl 2-[1-[[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-6-fluoro-5-nitroindol-2-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound CC1(OC[C@H](O1)CN1C(=CC2=CC(=C(C=C12)F)[N+](=O)[O-])C(C(=O)OC)(C)C)C HLLYLFZQZPIOPF-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010066052 multidrug resistance-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- GFMBXGZLXNFZQJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 GFMBXGZLXNFZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N o-phenylene-diaceto-nitrile Natural products N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005889 octahydrochromenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 108010091624 preproparathormone Proteins 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000007153 proteostasis deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DJERAWJGDQQFFJ-UHFFFAOYSA-M sodium;1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropane-1-carbonitrile;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].C1=C2OC(F)(F)OC2=CC=C1C1(C#N)CC1 DJERAWJGDQQFFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- SMLZYQVMHPEFDA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-(3-methylbutoxy)silane Chemical compound CC(C)CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C SMLZYQVMHPEFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000013464 vaginal disease Diseases 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
【解決手段】本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症膜貫通伝導制御因子(“CFTR”)を含む、ATP結合カセット(“ABC”)輸送体またはその断片のモジュレーターとして有用である。本発明はまた、本発明の化合物を用いるABC輸送体仲介疾患の処置方法に関する。
【選択図】なし
Description
本特許出願は、両方とも2008年11月6日付け出願の米国特許出願第61/112,152号および同第61/112,145号に対して優先権を主張する。これらの出願の内容全体は、その全体を引用により本明細書中に包含させる。
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通伝導制御因子(“CFTR”)を含む、ATP結合カセット(“ABC”)輸送体(transporter)またはその断片のモジュレーター、その組成物およびその使用方法に関する。本発明はまた、かかるモジュレーターを用いるABC輸送体仲介疾患の処置方法に関する。
ABC輸送体は、種々の薬剤、毒性である可能性のある薬物、および異物、ならびに陰イオンなどの輸送を制御する膜輸送タンパク質のファミリーである。ABC輸送体は、細胞質アデノシン三リン酸(ATP)に結合し、それを、その特異的活性のために用いる相同性膜タンパク質である。これらの輸送体のいくつかは、化学療法剤に対して悪性癌細胞を保護する、多剤耐性タンパク質類(MDR1−P 糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質MRP1など)として発見された。現在までに、48個のABC輸送体が同定されており、それらは配列同一性および機能に基づいて7個のファミリーにグループ分けされている。
I.定義
本明細書で用いる通り、以下の定義を、他に特記しない限り適用するものとする。
;ならびに、(ii)a)該組成物を生物学的試料と接触させるための指示書;および
b)該ABC輸送体またはその断片の活性を測定するための指示書
を含む、キットに関する。
本発明の化合物は、公知の方法により、市販されているかまたは公知の出発物質から容易に合成され得る。本発明の化合物を製造する合成方法の例を本明細書に記載する。
従って、本発明の別の局面において、薬学的に許容される組成物を提供し、これらの組成物は、本明細書に記載の何れかの化合物を含み、そして所望により薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含んでいてよい。任意の態様において、これらの組成物は、所望により1個以上の追加治療剤をさらに含んでいてよい。
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル(5.10g、31.7mmol)、1−ブロモ−2−クロロ−エタン(9.00mL、109mmol)、およびベンジルトリエチル塩化アンモニウム(0.181g、0.795mmol)の混合物を、70℃で加熱し、次いで50%(wt./wt.)水酸化ナトリウム水溶液(26mL)を該混合物にゆっくり添加した。反応液を70℃で24時間撹拌し、次いで130℃で48時間加熱した。暗褐色の反応混合物を水(400mL)で希釈し、等量の酢酸エチルで1回抽出し、等量のジクロロメタンで1回抽出した。塩基性水溶液を、濃塩酸でpH1未満まで酸性化し、沈殿を濾過し、1M塩酸で洗浄した。固体物質をジクロロメタン(400mL)中に溶解し、等量の1M塩酸で2回抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、白色から僅かにオフホワイト色−白色固体(5.23g、80%)を得た。ESI−MS m/z 計算値206.1、実測値207.1(M+1)+。保持時間2.37分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.07−1.11 (m, 2H), 1.38−1.42 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 12.26 (s, 1H)。
アセトニトリル(30mL)およびトリエチルアミン(10mL)を含むメタノール(20mL)中、5−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(11.8g、50.0mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(PPh3)4、5.78g、5.00mmol]の溶液を、一酸化炭素雰囲気(55PSI)下で、75℃(油浴温度)にて15時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を得て、それを直接次工程に用いた。
20mLの無水テトラヒドロフラン(THF)中に溶解した粗2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を、0℃にて、無水THF(100mL)中、水素化アルミニウムリチウム(4.10g、106mmol)の懸濁液にゆっくり添加した。次いで、混合物を室温まで温めた。室温で1時間撹拌後、反応混合物を0℃まで冷却し、水(4.1g)で処理し、次いで水酸化ナトリウム(10%水溶液、4.1mL)で処理した。得られるスラリーを濾過し、THFで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、38mmol、2段階で76%)を無色油状物として得た。
塩化チオニル(45g、38mmol)を、ジクロロメタン(200mL)中、(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、38mmol)の溶液に、0℃にて、ゆっくり添加した。得られる混合物を一晩室温で撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)とジクロロメタン(100mL)の間に分配させた。分離した水層をジクロロメタン(150mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)を得て、それを直接次工程に用いた。
ジメチルスルホキシド(50mL)中、粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)およびシアン化ナトリウム(1.36g、27.8mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷中に注ぎ、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、粗(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル(3.3g)を得て、それを直接次工程に用いた。
水酸化ナトリウム(50%水溶液、10mL)を、70℃にて、粗(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(3.00g、15.3mmol)、および1−ブロモ−2−クロロエタン(4.9g、38mmol)の混合物にゆっくり添加した。
1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリル(最後の工程からの粗物質)を、10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)中、2.5時間還流した。冷却した反応混合物をエーテル(100mL)で洗浄し、水相を2M塩酸を用いてpH2まで酸性化した。沈殿した固体を濾過して、1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た(0.15g、4段階で1.6%)。ESI−MS m/z 計算値242.04、実測値241.58(M+1)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.14−7.04 (m, 2H), 6.98−6.96 (m, 1H), 1.74−1.64 (m, 2H), 1.26−1.08 (m, 2H)。
DMF(500mL)中、4−tert−ブチル−フェニルアミン(447g、3.00mol)の溶液に、DMF(500mL)中、NBS(531g、3.00mol)を室温で滴下した。添加の完了後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしに次工程に用いた。
2−ブロモ−4−tert−ブチル−フェニルアミン(160g、0.71mol)を、H2SO4(410mL)に室温で滴下し、透明な溶液を得た。次いで、この透明溶液を−5ないし−10℃まで冷却した。H2SO4(410mL)中、KNO3(83g、0.82mol)の溶液を滴下し、その間、温度を−5ないし−10℃に維持した。添加の完了後、反応混合物を氷/水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を5%Na2CO3および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル1:10)により精製して、2−ブロモ−4−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニルアミンを黄色固体として得た(150g、78%)。
トルエン(200mL)および水(100mL)中、2−ブロモ−4−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニルアミン(27.3g、100mmol)の混合物に、Et3N(27.9mL、200mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.11g、3.00mmol)、CuI(950mg、0.500mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(21.2mL、150mmol)を窒素雰囲気下で添加した。密閉した圧力フラスコ中で反応混合物を70℃で2.5時間加熱し、室温まで冷却し、そしてセライトの短いプラグを通して濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。合わせた濾液を5%NH4OH溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成をカラムクロマトグラフィー(0−10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、4−tert−ブチル−5−ニトロ−2−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミンを褐色粘性液体として得た(25g、81%)。
DMF(100mL)中、4−tert−ブチル−5−ニトロ−2−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン(25g、86mmol)の溶液に、CuI(8.2g、43mmol)を窒素雰囲気下で添加した。混合物を、密閉した圧力フラスコ中で135℃にて一晩加熱し、室温まで冷却し、セライトの短いプラグを通して濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。合わせた濾液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(10−20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、5−tert−ブチル−6−ニトロ−1H−インドールを黄色固体として得た(13g、69%)。
ラネーニッケル(3g)を、メタノール(100mL)中、5−tert−ブチル−6−ニトロ−1H−インドール(15g、67mmol)に添加した。混合物を水素(1atm)下で30℃にて3時間撹拌した。触媒を濾過により除いた。濾液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗暗褐色粘性油状物を、カラムクロマトグラフィー(10−20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、5−tert−ブチル−1H−インドール−6−イルアミンを灰色固体として得た(11g、87%)。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.3 (br s, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 4.4 (br s, 2H), 1.3 (s, 9H)。
工程a:2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−4−カルボニトリル
2−tert−ブチル−4−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール(4.0g、17mmol)のDMSO溶液(30mL)に、KCN(3.4g、51mmol)を添加した。混合物を70℃で3時間撹拌し、水(80mL)中に注ぎ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中、7%EtOAc)により精製して、2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−4−カルボニトリル(2.2g、53%)を得た。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 12.23 (br s, 1 H), 8.09 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 1.38 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 244.2 [M+H+]。
2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−4−カルボニトリル(550mg、2.3mmol)のEtOAc溶液(10mL)に、窒素雰囲気下でラネーNi(0.1g)を添加した。混合物を、室温にて1時間、水素雰囲気(1atm)下で撹拌した。触媒をセライトで濾取し、濾液を真空下で蒸発させて、5−アミノ−2−tert−ブチル−1H−インドール−4−カルボニトリル(250mg、51%)を得た。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 10.93 (br s, 1 H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 5.94 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 5.40 (br s, 2 H), 1.30 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 214.0 [M+H+].
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボニルクロライド(26mg、0.1mmol)を、DMF(1mL)中、5−アミノ−2−tert−ブチル−1H−インドール−4−カルボニトリル(21mg、0.1mmol)およびトリエチルアミン(41.7μL、0.3mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、逆相HPLCで精製することにより生成物N−(2−tert−ブチル−4−シアノ−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値 437.2、実測値 438.7 (M+1)+。保持時間2.10分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J=1.8 Hz, 1H), 1.51−1.49 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.18−1.16 (m, 2H)。
2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−4−カルボニトリル(200mg、0.82mmol)、2−ヨードエタノール(77μL、0.98mmol)、炭酸セシウム(534mg、1.64mmol)およびDMF(1.3mL)の混合物を、一晩90℃に加熱した。次いで、さらに2−ヨードエタノール(77μL、0.98mmol)を添加し、反応物を90℃で3日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで合わせた酢酸エチル層を水(x3)および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50−100%CH2Cl2−ヘキサン)により精製して、生成物を黄色固体として得た(180mg、NMRにより〜25%純度、インドール出発物質との共溶出生成物)。ESI−MS m/z 計算値 287.1、実測値 288.5 (M+1)+。保持時間1.59分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.10 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.55 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.78−3.73 (m, 2H) および 1.49 (s, 9H) ppm。
2−tert−ブチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−1H−インドール−4−カルボニトリル(180mg、0.63mmol)のエタノール溶液(6mL)に、N2雰囲気下で、Pd−C(5%重量、18mg)を添加した。反応物を、N2(g)でフラッシュし、次いでH2(g)でフラッシュし、H2(atm)下で室温にて1.5時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、濃縮して、生成物を得た(150mg、93%)。ESI−MS m/z 計算値 257.2、実測値 258.5 (M+1)+。保持時間1.26分。
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボニルクロライド(196mg、0.75mmol)を、5−アミノ−2−tert−ブチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−4−カルボニトリル(150mg、0.58mmol)およびトリエチルアミン(242μL、1.74mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1N HCl溶液(x2)、飽和NaHCO3溶液(x2)、塩水で抽出し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣をDMSO中に溶解し、逆相HPLCにより精製して、生成物N−(2−tert−ブチル−4−シアノ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値 481.2、実測値 482.5 (M+1)+。保持時間1.99分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.93 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.05 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.70−3.65 (m, 2H), 1.51−1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.19−1.16 (m, 2H)。
塩化チオニル(81.28μL、1.117mmol)中、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(90.14mg、0.3722mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(8.204μL、0.1064mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後、過剰な塩化チオニルおよびN,N−ジメチルホルムアミドを真空下で除去して、酸塩化物を得た。次いで、該酸塩化物をジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、tert−ブチル 2−(5−アミノ−2−tert−ブチル−6−フルオロ−1H−インドール−1−イル)エチルカルバメート(156.1mg、0.4467mmol)およびトリエチルアミン(155.6μL、1.117mmol)のジクロロメタン溶液(1.5mL)にゆっくり添加した。得られる反応混合物を室温で21時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、1N HCl水溶液(5mL)および飽和NaHCO3水溶液(5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、0−30%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル 2−(2−tert−ブチル−5−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−6−フルオロ−1H−インドール−1−イル)エチルカルバメートを白色固体として得た(140mg、66%)。ESI−MS m/z 計算値 573.2、実測値 574.7 (M+1)+。保持時間2.41分。1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44−7.41 (m, 2H), 7.34−7.29 (m, 2H), 7.13−7.10 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.24−4.20 (m, 2H), 3.20−3.17 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 18H) および 1.15−1.12 (m, 2H) ppm。
tert−ブチル 2−(2−tert−ブチル−5−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−6−フルオロ−1H−インドール−1−イル)エチルカルバメート(137.5mg、0.24mmol)のジクロロメタン溶液(1.8mL)に、トリフルオロ酢酸(444μL、5.8mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3mL)および塩水(3mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、0−10%メタノール)により精製して、N−(1−(2−アミノエチル)−2−tert−ブチル−6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色固体として得た(93.7mg、82%)。ESI−MS m/z 計算値 473.19、実測値 474.5 (M+1)+。保持時間1.61分。
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中、N−(1−(2−アミノエチル)−2−tert−ブチル−6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.1056mmol)の透明溶液に、ヨウ化メチル(336.8mg、147.7μL、2.37mmol)およびトリエチルアミン(106.9mg、147.2μL、1.05mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。粗生成物を逆相分取HPLCにより精製した。この生成物22mgを、メタノール中、1.25M HCl(112μL、0.14mmol)に溶解し、60℃で1時間加熱した。反応物を室温まで冷却した。生成物をまず乾燥させ、次いでジクロロメタン中に溶解し、再び乾燥させた。この方法を4回繰り返して、2−(2−tert−ブチル−5−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−6−フルオロ−1H−インドール−1−イル)−N,N,N−トリメチルエタンアミニウムクロライドを得た。ESI−MS m/z 計算値 516.25、実測値 516.7 (M+1)+。保持時間1.69分。1H NMR (400.0 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45−7.41 (m, 2H), 7.36−7.31 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.74−4.70 (m, 2H), 3.57−3.53 (m, 2H), 3.29 (s, 9H), 1.48−1.42 (m, 11H), および 1.15 (dd, J=3.9, 6.8 Hz, 2H) ppm。
CH2Cl2(400mL)中、N−(3−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(87.0g、0.36mol)および6N塩酸(800mL)の混合物を、2時間、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を1000mLの酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム(500.0g)を少しずつ添加した。水溶液を分離し、有機層を塩水で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 30:1)により精製して、3−フルオロ−4−ニトロアニリン(56.0g、99%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (t, J=8.7 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=2.1, 13.2 Hz 1 H), 7.59 (brs, 2 H), 7.22 (s, 1 H)。
3−フルオロ−4−ニトロアニリン(56g、0.36mol)の酢酸溶液(500mL)に、1時間かけて、臭素(17.7mL、0.36mol)を少しずつ添加した。反応混合物を、氷浴中、0−5℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した(200mLx3)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 10:1)により精製して、2−ブロモ−5−フルオロ−4−ニトロアニリン(45.6g、84%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 653 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 4.94 (br s, 2 H)。
2−ブロモ−5−フルオロ−4−ニトロアニリン(45.7g、0.19mol)およびエチル3,3−ジメチルペント−4−イノアート(88.3g、0.57mol)のEt3N溶液(700mL)に、N2下、Pd(PPh3)2Cl2(13.8g、0.02mol)およびCuI(3.6g、0.02mol)を添加した。反応混合物を、70℃で8時間撹拌した。反応混合物を、500mLの酢酸エチルおよび1500mLの水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し(500mL×3)、合わせた有機層を塩水で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 10:1)により精製して、エチル−5−(2−アミノ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−3,3−ジメチルペント−4−イノアート(34.5g、57%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J=8.1Hz, 1 H), 6.36 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 5.60 (brs, 2 H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 2.51 (s, 2 H), 1.40 (s, 6 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
CH3CN(350mL)中、エチル5−(2−アミノ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−3,3−ジメチルペント−4−イノアート(34.5g、0.11mol)およびPdCl2(10.4g、58.6nmol)の混合物を、1.5時間、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル(300mL)を添加し、沈殿を濾取し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 40:1)により精製して、エチル3−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタノエート(34.0g、98%)を濃黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.11 (brs, 1 H), 8.30 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 2.69 (s, 2 H), 1.51 (s, 6 H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
エチル3−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタノエート(34g、0.11mol)の乾燥CH2Cl2溶液(400mL)に、−78℃で、DIBAL−H(283.4mL、0.27mol)を2時間かけて少しずつ添加した。反応混合物を−78℃で10時間撹拌し、次いで水(200mL)を添加して急冷した。沈殿を濾取し、メタノールで洗浄した。濾液をCH2Cl2(200mL×3)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 50:1)により精製して、3−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オールを得た(6.6g、22%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (brs, 1 H), 8.30 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 3.74 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 1.9 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 1.4 (s, 6 H)。
3−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オール(6.6g、25mmol)のCH2Cl2溶液(80mL)に、0℃で、TBSCl(3.7g、25nmol)およびイミダゾール(4.2g、62nmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。沈殿を濾取し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 10:1)により精製して、所望の生成物を褐色固体として得た(5.0g、53%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.80 (brs, 1 H), 8.30 (d, J=7.2 Hz,1 H), 7.05 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 6.33 (t, J=1.2 Hz, 1 H), 3.7 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 1.91 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 1.42 (s , 6 H), 0.94 (s , 9 H), 0.12 (s , 6 H)。MS (ESI) m/z (M+H+): 381.1。
THF(270mL)中、NaH(28.5g、0.718mol、60%)の懸濁液に、0℃で、3−オキソ−酪酸メチルエステル(78.6g、0.677mol)のTHF溶液(70mL)を滴下した。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。MeI(99.0g、0.698mol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。NaH(28.5g、0.718mol、60%)を0℃で少しずつ添加し、得られる混合物を0℃で0.5時間撹拌し続けた。次いで、MeI(99.0g、0.698mol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を氷水に注いだ。有機層を分離した。水相をEtOAcで抽出した(300mL×3)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル 2,2−ジメチル−3−オキソブタノエート(52g、53%)を得て、それを直接次工程に用いた。
ジクロロメタン(600mL)中、PCl5(161g、0.772mol)の懸濁液に、0℃で、メチル2,2−ジメチル−3−オキソブタノエート(52g、0.361mol、最後の工程からの粗物質)を少しずつ添加し、次いで、乾燥DMFを約20滴添加した。混合物を一晩、加熱還流した。冷却後、反応混合物を氷水にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(300mL×3)。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、生成物メチル3−クロロ−2,2−ジメチルブタ−3−エノアートを得て、それをさらに精製することなく用いた(47g、82%)。
水(300mL)中、メチル3−クロロ−2,2−ジメチルブタ−3−エノアート(42.0g、0.26mol)およびNaOH(12.4g、0.31mol)の混合物を、一晩、加熱還流した。冷却後、反応混合物をエーテルで抽出した。有機層は、20gのメチル3−クロロ−2,2−ジメチルブタ−3−エノアートを含んでいた(48%回収)。水層を冷20% HCl溶液で酸性化し、エーテルで抽出した(250mL×3)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、3−クロロ−2,2−ジメチルブタ−3−エン酸(17g、44%)を得て、それを直接次工程に用いた。
三つ口フラスコ(500mL)に、NaNH2(17.8g、0.458mmol、ペレット)およびDMSO(50mL)を添加した。混合物を、もはやNH3(g)が放出されなくなるまで、室温で撹拌した。3−クロロ−2,2−ジメチルブタ−3−エン酸(17.0g、114mmol)のDMSO溶液(50mL)を0℃で滴下した。混合物を温め、50℃で5時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を冷20%HCl溶液に注ぎ、次いでエーテルで3回抽出した。エーテル抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、6:1比で出発物質とアルキン産物を得た。残渣をエーテルおよびNa2SO4を用いて再び乾燥させて、上記の反応条件に再び反応させた。反応混合物を同様の方法で後処理し、2,2−ジメチルブタ−3−イン酸を得た(12.0g、94%)。
ジクロロメタン(800mL)中、2,2−ジメチルブタ−3−イン酸(87.7g、0.782mmol)およびベンジルアルコール(114.6g、0.938mol)の撹拌溶液に、−20℃で、DCC(193.5g、0.938mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤として、石油エーテル中、2%酢酸エチル)により精製して、ベンジル2,2−ジメチルブタ−3−イノアートを得た(100g、59%収率)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37−7.36 (m, 5 H), 5.19 (s, 2 H), 2.28 (s, 1 H), 1.52 (s, 6 H)。
2−ブロモ−5−フルオロ−4−ニトロアニリン(23.0g、0.1mol)のEt3N溶液(250mL)に、ベンジル2,2−ジメチルブタ−3−イノアート(59.0g、0.29mol)、CuI(1.85g)およびPd(PPh3)2Cl2(2.3g)を室温で添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応物を水で急冷し、水層を酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中、10%酢酸エチル)により精製して、ベンジル4−(2−アミノ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−2,2−ジメチルブタ−3−イノアートを得た(20.0g、56%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.39−7.38 (m, 5 H), 6.33 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.89 (br s, 2 H), 1.61 (s, 6 H)。
ベンジル4−(2−アミノ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−2,2−ジメチルブタ−3−イノアート(20.0g、56mmol)のアセトニトリル溶液(100mL)に、室温で、PdCl2(5.0g、28mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を濾取し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中、10%EtOAc)により精製して、ベンジル2−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエートを得た(18.0g、90%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.96 (br s, 1 H), 8.33 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.35−7.28 (m, 5 H) 7.08 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H) 1.69 (s, 6 H)。
ベンジル2−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエート(18.0g、0.05mol)のCH2Cl2溶液(100mL)に、−78℃で、DIBAL−H(12mL)を添加した。混合物をその温度で1時間撹拌し、室温まで温めた。反応物を水で急冷し、水層をEtOAcで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中、10%EtOAc)により精製して、2−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オールを得た(10.0g、77%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.37 (s, 1 H), 8.32 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 3.73 (d, J=5.1 Hz 2 H), 1.97 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 1.39 (s, 6 H)。
CH2Cl2中、2−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(10.0g)の撹拌溶液に、室温で、TBSCl(8.9g)、イミダゾール(8.1g、0.12mol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中、10%EtOAc)により精製して、2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドールを得た(5.3g、38%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.51 (s, 1 H), 8.31 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 1.35 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H).
DMF(10mL)中、2−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール(1.9g、5.0mmol)および4−メチルベンゼンスルホン酸(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル(2.86g、10.0mmol)の溶液に、Cs2CO3(4.88g、15.0mmol)を添加した。混合物を90℃で24時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(10−50%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、6−フルオロ−1,1−ジメチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドールを得た(600mg、48%)。ESI−MS m/z 計算値 248.1、実測値 249.2 (M+1)+。保持時間2.00分;2−(4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−1−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール(270mg、(R)−2−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドールを幾らか含む)。ESI−MS m/z 計算値 494.2および380.2、実測値 495.4および381.4 (M+1)+。保持時間2.12および1.92分;(R)−3−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オール(1.0g、3−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オールを含む)。ESI−MS m/z 計算値 380.2および266.1、実測値 381.2および267.2 (M+1)+。保持時間1.74および1.48分。
エタノール(10mL)中、3−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オール(500mg、1.3mmol)を幾らか含む(R)−3−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オールの溶液に、ギ酸アンモニウム(500mg、7.9mmol)およびPd/C(10%、139mg、0.13mmol)を添加した。混合物を5分間還流した。Pd触媒をセライト濾過により除去し、エタノールで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー(30−50%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、(R)−3−(5−アミノ−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オールを得た(220mg、48%、3−(5−アミノ−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オールを幾らか含む)。ESI−MS m/z 計算値 350.2 実測値 351.4 (M+1)+。保持時間0.94分。
DMF(3.0mL)中、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(183mg、0.75mmol)、3−(5−アミノ−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オール(220mg、0.63mmol)を幾らか含む(R)−3−(5−アミノ−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オール、ならびにHATU(287mg、0.75mmol)の混合物に、トリエチルアミンを添加した(0.21mL、1.5mmol)。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(20−40%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(315mg、87%、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを幾らか含む)。ESI−MS m/z 計算値 574.2、実測値 575.7 (M+1)+。保持時間2.08分。
メタノール(3mL)および水(0.3mL)中、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(315mg、0.55mmol)を幾らか含む(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドに、p−TsOH.H2O(21mg、0.11mmol)を添加した。混合物を80℃で30分間加熱した。反応物を酢酸エチルと水の間に分配させて、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(20−80%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(92mg、31%)。ESI−MS m/z 計算値 534.2、実測値 535.5 (M+1)+。保持時間1.72分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.53 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.43−7.31 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 4.97−4.92 (m, 2H), 4.41 (dd, J=2.4, 15.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=8.6, 15.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.48−3.44 (m, 1H), 3.41−3.33 (m, 1H), 3.20 (dd, J=7.4, 12.7 Hz, 2H), 1.94−1.90 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H) および 1.15−1.12 (m, 2H) ppm.
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(4−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−1−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび(S)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを、(R)−2−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール)を幾らか含む2−(4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−1−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドールから出発して、上記の方法と同様にして製造した。1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(4−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−1−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド、ESI−MS m/z 計算値 608.2、実測値 609.5 (M+1)+。保持時間1.67分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43−7.31 (m, 4H), 6.19 (s, 1H), 4.95−4.93 (m, 2H), 4.51 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.42−4.39 (m, 2H), 4.10−4.04 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.49−3.43 (m, 2H), 3.41−3.33 (m, 1H), 3.30−3.10 (m, 6H), 2.02−1.97 (m, 2H), 1.48−1.42 (m, 8H) および 1.13 (dd, J=4.0, 6.7 Hz, 2H) ppm;(S)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド、ESI−MS m/z 計算値 534.2、実測値 535.5 (M+1)+。保持時間1.81分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.91 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42−7.33 (m, 3H), 7.03 (d, J=10.9 Hz, 1H), 6.07 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.51−3.46 (m, 1H), 3.31−3.13 (m, 6H), 1.88 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.31 (s, 6H) および 1.15−1.12 (m, 2H) ppm。
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを、(R)−2−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オールおよび3−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オールを含む混合物から出発して、上記の方法に従い製造した。ESI−MS m/z 計算値 446.2、実測値 447.5 (M+1)+。保持時間1.88分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.30−7.21 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 1.75 (dd, J=3.8, 6.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H) および 1.14 (dd, J=3.9, 6.9 Hz, 2H) ppm。
炭酸セシウム(8.23g、25.3mmol)を、DMF(17mL)中、ベンジル 2−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエート(3.0g、8.4mmol)および(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート(7.23g、25.3mmol)の混合物に添加した。反応物を、窒素雰囲気下で、80℃にて46時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。上記の生成物の両方を含む粘性の褐色油状物である粗生成物を、さらに精製することなく直接用いた。(R)−ベンジル 2−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエート、ESI−MS m/z 計算値 470.2、実測値 471.5 (M+1)+。保持時間2.20分。((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル 2−(1−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエート、ESI−MS m/z 計算値 494.5、実測値 495.7 (M+1)+。保持時間2.01分。
工程(a)で得られた粗反応混合物をTHF(42mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。LiAlH4(16.8mLの1M溶液、16.8mmol)を少しずつ添加した。添加の完了後、反応物をさらに5分間撹拌した。反応物を、水(1mL)、15%NaOH溶液(1mL)、その後、水(3mL)の添加により急冷した。混合物をセライト濾過し、固体をTHFおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(30−60%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、生成物を褐色油状物として得た(2.68g、2工程で87%)。ESI−MS m/z 計算値 366.4、実測値 367.3 (M+1)+。保持時間1.68分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.94 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.64−4.60 (m, 1H), 4.52−4.42(m, 2H), 4.16−4.14 (m, 1H), 3.76−3.74 (m, 1H), 3.63−3.53 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.38−1.36 (m, 6H) および 1.19 (s, 3H) ppm。
(R)−2−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(2.5g、6.82mmol)を、エタノール(70mL)に溶解し、反応物をN2でフラッシュした。次いで、Pd−C(250mg、5%重量)を添加した。反応物を再び窒素でフラッシュし、次いでH2(atm)下で撹拌した。2.5時間後、生成物への部分的な変換がLCMSにより観察された。反応物をセライトを通して濾過した。残渣を、上記の条件に再び付した。2時間後、LCMSにより、生成物への完全な変換が示された。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、生成物を黒色固体として得た(1.82g、79%)。ESI−MS m/z 計算値 336.2、実測値 337.5 (M+1)+。保持時間0.86分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.17 (d, J=12.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.79−4.76 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.37−4.31 (m, 3H),4.06 (dd, J=6.1, 8.3 Hz, 1H), 3.70−3.67 (m, 1H), 3.55−3.52 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 6H) および 1.21 (s, 3H) ppm。
DMF(3滴)を、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(1.87g、7.7mmol)および塩化チオニル(1.30mL、17.9mmol)の撹拌混合物に添加した。1時間後、透明溶液が形成された。該溶液を真空下で濃縮し、次いでトルエン(3mL)を添加し、混合物を再び濃縮した。トルエン工程をもう一度繰り返し、残渣を高真空下に10分間置いた。次いで、酸塩化物をジクロロメタン(10mL)中に溶解し、ジクロロメタン(45mL)中、(R)−2−(5−アミノ−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(1.8g、5.4mmol)およびトリエチルアミン(2.24mL、16.1mmol)の混合物に添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、生成物を黒色泡状固体として得た(3g、100%)。ESI−MS m/z 計算値 560.6、実測値 561.7 (M+1)+。保持時間2.05分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42−7.40 (m, 2H), 7.34−7.30 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.51−4.48 (m, 1H), 4.39−4.34 (m,2H), 4.08 (dd, J=6.0, 8.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.58−3.51 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34−1.33 (m, 6H), 1.18 (s, 3H) および 1.14−1.12 (m, 2H) ppm。
(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3.0g、5.4mmol)を、メタノール(52mL)中に溶解した。水(5.2mL)を添加し、次いでp−TsOH.H2O(204mg、1.1mmol)を添加した。反応物を80℃で45分間加熱した。溶液を濃縮し、次いで酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間に分配させた。酢酸エチル層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50−100%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、生成物をクリーム色の泡状固体として得た(1.3g、47%、SFCによりee>98%)。ESI−MS m/z 計算値 520.5、実測値 521.7 (M+1)+。保持時間1.69分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42−7.38 (m, 2H), 7.33−7.30 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=2.6, 15.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=8.7, 15.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.65−3.54 (m, 2H), 3.48−3.33 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) および 1.14−1.11 (m, 2H) ppm。
炭酸セシウム(2.74g、8.4mmol)を、DMF(5.6mL)中、ベンジル 2−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエート(1.0g、2.8mmol)および(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート(3.21g、11.2mmol)の混合物に添加した。反応物を、窒素雰囲気下で、80℃にて64時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。上記の生成物の両方を含む粘性の褐色油状物である粗生成物を、さらに精製することなく直接用いた。(S)−ベンジル 2−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエート、ESI−MS m/z 計算値 470.2、実測値 471.5 (M+1)+。保持時間2.22分。((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル 2−(1−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエート、ESI−MS m/z 計算値 494.5、実測値 495.5 (M+1)+。保持時間2.03分。
(S)−ベンジル 2−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエートおよび((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル 2−(1−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエートの粗反応混合物の混合物を、THF(15mL)中に溶解し、氷水浴中で冷却した。LiAlH4(2.8mLの1M溶液、2.8mmol)を滴下した。添加の完了後、反応物を5分間撹拌した。反応物を水(0.5mL)、15%NaOH溶液(0.5mL)、次いで水(1.5mL)の添加により急冷した。混合物をセライトで濾過し、固体をTHFおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(30−60%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、生成物を褐色油状物として得た(505mg、2工程で49%)。ESI−MS m/z 計算値 366.4、実測値 367.3 (M+1)+。保持時間1.68分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65(d, J=13.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.94 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.64−4.60 (m, 1H), 4.52−4.42 (m, 2H), 4.14 (dd, J=6.2, 8.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=7.0, 8.3 Hz, 1H), 3.63−3.53 (m,2H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (m, 6H) および 1.19 (s, 3H) ppm。
(S)−2−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(500mg、1.4mmol)を、エタノール(15mL)中に溶解し、反応物をN2でフラッシュした。次いで、Pd−C(50mg、5%重量)を添加した。反応物を再び窒素でフラッシュし、次いでH2(atm)下で撹拌した。1時間後、生成物への部分的な変換がLCMSにより観察された。反応物をセライトを通して濾過し濃縮した。残渣を、上記の条件に再び付した。1時間後、LCMSにより、生成物への完全な変換が示された。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、生成物を黒色固体として得た(420mg、91%)。ESI−MS m/z 計算値 336.2、実測値 337.5 (M+1)+。保持時間0.90分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.17 (d, J=12.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.41−4.27 (m, 3H), 4.06(dd, J=6.1, 8.3 Hz, 1H), 3.70−3.67 (m, 1H), 3.53 (dd, J=10.7, 17.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 6H) および 1.21 (s, 3H) ppm。
DMF(3滴)を、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(187mg、0.8mmol)および塩化チオニル(0.13mL、1.8mmol)の撹拌混合物に添加した。30分後、透明溶液が形成された。少量をピペリジンと混合して、酸塩化物が形成されたことを試験した。溶液をrotovap中で濃縮し、次いでトルエン(1mL)を添加し、混合物を再び濃縮した。トルエン工程をもう一度繰り返し、残渣を高真空下に10分間置いた。次いで、酸塩化物をジクロロメタン(2mL)中に溶解し、ジクロロメタン(4mL)中、(S)−2−(5−アミノ−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(200mg、0.6mmol)およびトリエチルアミン(0.25mL、1.8mmol)の混合物に添加した。反応物を室温で45分間撹拌した。反応物を1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、生成物を黒色泡状固体として得た(320mg、96%)。ESI−MS m/z 計算値 560.6、実測値 561.5 (M+1)+。保持時間2.05分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42−7.40 (m, 2H), 7.34−7.30 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.84 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.51−4.46 (m, 1H), 4.41−4.32 (m, 2H), 4.08 (dd, J=6.0, 8.3 Hz, 1H), 3.71−3.67 (m, 1H), 3.58−3.50 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.34−1.33 (m, 6H), 1.18 (s, 3H) および 1.14−1.12 (m, 2H) ppm。
(S)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(290g、0.5mmol)を、メタノール(5mL)中に溶解した。水(0.5mL)を添加し、次いでp−TsOH.H2O(20mg、0.1mmol)を添加した。反応物を80℃で45分間加熱した。次いで、溶液を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間に分配させた。酢酸エチル層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50−100%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、生成物をクリーム色の泡状固体として得た(146mg、54%、SFCによりee>97%)。ESI−MS m/z 計算値 520.5、実測値 521.5 (M+1)+。保持時間1.67分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.42−7.37 (m, 2H), 7.33−7.30 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.01 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.91 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.42−4.38 (m, 1H), 4.10 (dd, J=8.8, 15.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.64−3.54 (m, 2H), 3.48−3.33 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) および 1.14−1.11 (m, 2H) ppm。
化合物のΔF508−CFTR調節特性をアッセイするための光学的膜電位方法
該アッセイは、NIH3T3細胞における機能的ΔF508−CFTRの増大を読み出すために、蛍光プレートレーダー(例えば、FLIPR III, Molecular Devices, Inc.)を用いて膜電位の変化を測定するために蛍光電圧検出色素を利用する。応答の駆動力は、細胞を予め化合物で処理し、その後、電圧検出色素を充填した後の、単回液体添加工程によるチャネル活性化と関連する塩化物イオン勾配の構築である。
ΔF508−CFTRと関係する輸送障害を矯正する小分子を同定するため、単一付加(single−addition)HTSアッセイフォーマットを開発した。細胞を含むアッセイプレートを、37℃、5%CO2、90%湿度で組織培養インキュベーター中、〜2−4時間インキュベートする。次いで、細胞を、アッセイプレートの底に接着後に、化合物暴露様に準備する。
ΔF508−CFTRの増強剤を同定するため、二重付加(double−addition)HTSアッセイフォーマットを開発した。このHTSアッセイは、温度矯正ΔF508−CFTR NIH 3T3細胞において、ΔF508−CFTRの開閉(伝導性)の増強を測定するために、FLIPR III上で膜電位の変化を測定するための蛍光電位感受性色素を利用する。応答の駆動力は、細胞を予め増強化合物(または、DMSOビヒクル対照)で処理し、その後、再分配色素を充填した後の、FLIPR IIIのような蛍光プレートレーダーを用いる単回液体添加工程における、フォルスコリンでのチャネル活性化と関連する塩素イオン勾配である。
塩化物不含有浴溶液:浴溶液#1中塩化物塩を、グルコン酸塩に置き換える。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定に用いた。細胞を、175cm2培養フラスコ中、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを添加したダルベッコの修飾イーグルス媒体中で、37℃にて5%CO2下で、90%湿度にて維持した。全ての光学アッセイに関して、細胞を、384ウェルマトリゲル−コートしたプレート中〜20,000/ウェルで播種し、37℃で2時間培養し、その後、増強剤アッセイのために27℃で24時間培養した。矯正アッセイに関して、細胞を16−24時間、化合物を含有または不含有下、27℃または37℃で培養した。
1.ユッシングチャンバーアッセイ
ユッシングチャンバー実験を、ΔF508−CFTRを発現する極性化上皮細胞で行い、光学的アッセイで同定したΔF508−CFTRモジュレーターをさらに特徴付けた。非CFおよびCF気道上皮細胞を、既報の培養された気管支組織から単離し(Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra−Moran, O. (1998) In vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478−481)、NIH3T3−馴化培地で予めコーティングしたCostar(商標)Snapwell(登録商標)フィルター上にプレーティングした。4日後、頂端部媒体(apical media)を除去し、細胞を、使用前に>14日間、気液界面で増殖させた。この結果、繊毛化した完全分化したカラム化細胞の単層が得られ、それは気道上皮の特徴を示す。非CF HBEを、何らかの公知の肺疾患を有さない非喫煙者から単離した。CF−HBEを、ΔF508−CFTRのホモ接合体患者から単離した。
典型的なプロトコールは、基底側から頂端膜のCl−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に用い、一方、頂端NaClを、等モルのグルコン酸ナトリウムに置き換え(NaOHを用いてpH7.4に滴定)、上皮を横切る大きなCl−濃度勾配を得た。全ての実験を、無傷の単層で行った。ΔF508−CFTRを完全に活性化するため、頂端側に、フォルスコリン(10μM)、PDE阻害物質、IBMX(100μM)およびCFTR増強剤、ゲニステイン(50μM)を添加した。
典型的なプロトコールは、基底側から頂端膜のCl−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に用い、一方、頂端NaClを、等モルのグルコン酸ナトリウムに置き換え(NaOHを用いてpH7.4に滴定)、上皮を横切る大きなCl−濃度勾配を得た。フォルスコリン(10μM)および全ての試験化合物を、頂端側の細胞培養インサートに添加した。推定上のΔF508−CFTR増強剤の効果を、公知の増強剤であるゲニステインのそれと比較した。
ΔF508−NIH3T3細胞中、全Cl−電流を、既報の有孔パッチ記録構成(Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15−26)を用いて測定した。電圧−クランプ記録を、Axopatch 200B パッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)を用いて22℃で行った。ピペット溶液は、150mM N−メチル−D−グルカミン(NMDG)−Cl、2mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM EGTA、10mM HEPESおよび240μg/mlアンホテリシン−B(HClでpH7.35に合わせた)を含んでいた。細胞外培地は、150mM NMDG−Cl、2mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM HEPES(HClでpH7.35に合わせた)を含んでいた。パルス発生、データ収集および分析を、Clampex 8に接続されたDigidata 1320 A/Dインターフェースを備えたPC(Axon Instruments Inc.)を用いて実施した。活性化するために、ΔF508−CFTR、10μM フォルスコリンおよび20μM ゲニステインを浴に添加し、電流電圧関係を30秒毎にモニターした。
細胞膜における機能的△F508−CFTRの密度を増大するための矯正化合物の活性を決定するため、本発明者らは、上記の有孔パッチ−記録技術を矯正化合物で24時間処理後の電流密度を測定するために用いた。△F508−CFTRを完全に活性化するため、10μMフォルスコリンおよび20μMゲニステインを細胞に添加した。本発明の記録条件下で、27℃で24時間インキュベート後の電流密度は、37℃で24時間インキュベート後に観察される密度よりも高かった。これらの結果は、細胞膜における△F508−CFTRの密度に対する低温インキュベートの公知の効果と一致する。CFTR電流密度に対する矯正化合物の効果を決定するため、細胞を、37℃で24時間、10μMの試験化合物と共にインキュベートし、電流密度を27℃および37℃対照と比較した(%活性)。記録の前に、細胞を細胞外記録培地で3回洗浄して、残っている試験化合物を除去した。10μMの矯正化合物とのプレインキュベーションは、37℃対照と比較して、cAMP−およびゲニステイン−依存性電流を顕著に増大した。
△F508−CFTRを安定に発現するNIH3T3細胞における巨視的ΔF508−CFTR Cl−電流(IΔF508)を増大するΔF508−CFTR増強剤の能力もまた、有孔パッチ−記録技術を用いて調査した。光学アッセイで同定された増強剤は、光学アッセイにおいて同様の効力および観察された効果を有するIΔF508において用量依存的増大を引き起こした。試験した全ての細胞において、増強剤適用前および適用中の逆転電位は、約−30mVであって、それは、計算されたEClである(−28mV)。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、全細胞記録に用いた。該細胞を、175cm2培養フラスコ中、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを添加したダルベッコの修飾イーグルス培地中、5%CO2および90%湿度にて、37℃で維持した。全細胞記録のために、2,500−5,000細胞を、ポリ−L−リシン−コートしたガラスのカバースリップ上に播種し、27℃にて24−48時間培養し、その後、増強剤の活性を試験するために用いた;そして、矯正体の活性を測定するために、37℃にて矯正化合物の有無においてインキュベートした。
NIH3T3細胞において安定に発現される温度修正ΔF508−CFTRの単一チャネル活性および増強化合物の活性を、Axopatch 200B patch−clamp amplifier (Axon Instruments Inc.)を用いて、既報(Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526−528)の通り切り離した内側−外側細胞膜パッチを用いて観察した。ピペットは、150mM NMDG、150mM アスパラギン酸、5mM CaCl2、2mM MgCl2、および10mM HEPES(トリス塩基でpH7.35に合わせた)を含んでいた。浴は、150mM NMDG−Cl、2mM MgCl2、5mM EGTA、10mM TESおよび14mM トリス塩基(HClでpH7.35に合わせた)を含んでいた。切除後、野生型およびΔF508−CFTRの両方ともが、1mM Mg−ATP、75nM cAMP依存性タンパク質キナーゼの触媒サブユニット(PKA; Promega Corp. Madison, WI)、およびタンパク質ホスファターゼの阻害のための10mM NaFの添加により活性化され、それは電流低下を阻止した。ピペット電位は、80mVで維持した。チャネル活性を、≦2活性チャネルを含む膜パッチから分析した。同時に開く最大数が、実験コース中、活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電位振幅を決定するため、120秒のΔF508−CFTR活性から記録されたデータを、100Hzで“オフライン”フィルター処理し、次いで、Bio−Patch Analysisソフトウェア(Bio−Logic Comp. France)を用いてマルチガウス関数に合わせた、全ての振幅点ヒストグラムを構築するために用いた。顕微鏡的総電位および開確率(Po)が、120秒のチャネル活性から決定された。Poを、Bio−Patchソフトウェアを用いて決定するか、またはPo=I/i(N)(式中、I=平均電流、i=単一チャネル電位振幅であり、N=パッチにおける活性チャネルの数である。)の関係から決定した。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切除した膜のパッチクランプ記録に用いた。該細胞を、175cm2培養フラスコ中、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを添加したダルベッコの修飾イーグルス培地中、5%CO2および90%湿度で、37℃にて維持した。単一チャネル記録のため、2,500−5,000細胞を、ポリ−L−リシン−コートしたガラスのカバースリップ上に播種し、27℃で24−48時間インキュベートし、その後使用した。
EC50:“+++”は、<2uMを意味する;“++”は、2uMないし5uMを意味する;“+”は、5uMないし25uMを意味する。
%効果:“+”は、<25%を意味する;“++”は、25%ないし100%を意味する;“+++”は、>100%を意味する。
本発明をその詳細な記載と関連して記載しているが、前記は説明を意図するものであり、本発明の範囲を制限するものではなく、それは添付の特許請求の範囲により定義されるものであることは理解されるべきである。他の局面、利点および修飾は、特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (25)
- (i)請求項1記載の化合物;および
(ii)薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。 - 粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、CFTR修正剤、CFTR増強剤、または栄養剤から選択される追加薬剤をさらに含む、請求項5記載の組成物。
- ABC輸送体がCFTRである、請求項10記載の方法。
- 状態、疾患、または障害が、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインC欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル病/偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホッフ/テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常(glycanosis)CDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(di)、中枢性di、腎性DI、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調1型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、COPD、角膜乾燥症またはシェーグレン病から選択される、請求項15記載の方法。
- インビトロまたはインビボで、生物学的試料におけるABC輸送体またはその断片の活性の測定に用いるためのキットであって、下記:
(i)請求項1の化合物から選択される化合物を含む第一の組成物;ならびに
(ii)a)該組成物を生物学的試料と接触させるための指示書;および
b)該ABC輸送体またはその断片の活性を測定するための指示書
を含む、キット。 - a)追加組成物を生物学的試料と接触させるための指示書;
b)該ABC輸送体またはその断片の活性を、該追加化合物の存在下で測定するための指示書;および
c)追加化合物の存在下における該ABC輸送体の活性を、第一の組成物の存在下におけるABC輸送体の密度と比較するための指示書
をさらに含む、請求項20記載のキット。 - キットを、CFTRの密度を測定するために用いる、請求項20記載のキット。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11215208P | 2008-11-06 | 2008-11-06 | |
US11214508P | 2008-11-06 | 2008-11-06 | |
US61/112,145 | 2008-11-06 | ||
US61/112,152 | 2008-11-06 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014165547A Division JP5728611B2 (ja) | 2008-11-06 | 2014-08-15 | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016052743A Division JP2016147887A (ja) | 2008-11-06 | 2016-03-16 | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015127345A true JP2015127345A (ja) | 2015-07-09 |
JP5905620B2 JP5905620B2 (ja) | 2016-04-20 |
Family
ID=40933810
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011535544A Active JP5600322B2 (ja) | 2008-11-06 | 2008-11-12 | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
JP2014165547A Active JP5728611B2 (ja) | 2008-11-06 | 2014-08-15 | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
JP2015077925A Active JP5905620B2 (ja) | 2008-11-06 | 2015-04-06 | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
JP2016052743A Pending JP2016147887A (ja) | 2008-11-06 | 2016-03-16 | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011535544A Active JP5600322B2 (ja) | 2008-11-06 | 2008-11-12 | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
JP2014165547A Active JP5728611B2 (ja) | 2008-11-06 | 2014-08-15 | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016052743A Pending JP2016147887A (ja) | 2008-11-06 | 2016-03-16 | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP2940016A1 (ja) |
JP (4) | JP5600322B2 (ja) |
KR (3) | KR101587389B1 (ja) |
CN (2) | CN102272127A (ja) |
AU (1) | AU2008363828B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0823228B8 (ja) |
CA (1) | CA2742821C (ja) |
CL (1) | CL2011001027A1 (ja) |
CY (2) | CY1116067T1 (ja) |
DK (1) | DK2365972T3 (ja) |
ES (1) | ES2532753T3 (ja) |
FR (1) | FR19C1017I2 (ja) |
HK (2) | HK1162477A1 (ja) |
HR (1) | HRP20150288T1 (ja) |
HU (1) | HUS1900015I1 (ja) |
IL (3) | IL212737A (ja) |
LT (1) | LTC2365972I2 (ja) |
LU (1) | LUC00110I2 (ja) |
ME (1) | ME02105B (ja) |
MX (2) | MX357497B (ja) |
NL (1) | NL300984I9 (ja) |
NO (1) | NO2019015I1 (ja) |
NZ (2) | NZ609962A (ja) |
PL (1) | PL2365972T3 (ja) |
PT (1) | PT2365972E (ja) |
RS (1) | RS53868B1 (ja) |
RU (1) | RU2013157877A (ja) |
SI (1) | SI2365972T1 (ja) |
UA (1) | UA121188C2 (ja) |
WO (1) | WO2010053471A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201103883B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015061860A (ja) * | 2008-11-06 | 2015-04-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
ME02970B (me) | 2004-06-24 | 2018-07-20 | Vertex Pharma | Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera |
HUE032640T2 (en) | 2005-11-08 | 2017-10-30 | Vertex Pharma | Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts |
LT1993360T (lt) | 2005-12-28 | 2017-06-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma |
US10022352B2 (en) | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
DK3091011T3 (en) | 2006-04-07 | 2018-02-26 | Vertex Pharma | MODULATORS OF ATP BINDING CASSETTE TRANSPORT |
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
US8969386B2 (en) | 2007-05-09 | 2015-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
KR20100101130A (ko) | 2007-12-07 | 2010-09-16 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태 |
CA2707494C (en) | 2007-12-07 | 2018-04-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids |
NZ602030A (en) | 2008-02-28 | 2014-02-28 | Vertex Pharma | Heteroaryl derivatives as cftr modulators |
DK2365972T3 (en) * | 2008-11-06 | 2015-01-19 | Vertex Pharma | Modulators of atp-binding cassette conveyors |
EP2821400B1 (en) | 2009-03-20 | 2017-09-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
PL3835297T3 (pl) * | 2010-03-25 | 2023-09-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Synteza i związki pośrednie (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]-dioksol-5-ilo)-n-(1-(2,3-dihydroksypropylo)-6-fluoro-2-(1-hydroksy-2-metylopropan-2-ylo)-1h-indol-5-ilo)-cyklopropanokarboksyamidu |
LT3150198T (lt) | 2010-04-07 | 2021-12-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoinės rūgšties farmacinė kompozicija ir jos įvedimas |
SG184987A1 (en) | 2010-04-22 | 2012-11-29 | Vertex Pharma | Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds |
EP2560649A1 (en) * | 2010-04-22 | 2013-02-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
WO2011133953A1 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
CA2796646A1 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
CN103153287A (zh) * | 2010-08-23 | 2013-06-12 | 弗特克斯药品有限公司 | (R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺的药物组合物及其施用 |
WO2013070961A1 (en) * | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
WO2013130669A1 (en) | 2012-02-27 | 2013-09-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administration thereof |
AU2013290444B2 (en) | 2012-07-16 | 2018-04-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
BR112015023328A2 (pt) | 2013-03-13 | 2017-07-18 | Flatley Discovery Lab | compostos de piridazinona e métodos para o tratamento de fibrose cística |
WO2014141064A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Novartis Ag | Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases |
PT3068392T (pt) | 2013-11-12 | 2021-05-14 | Vertex Pharma | Processo de preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas por condutância transmembrana da fibrose quística (cftr) |
PL3925607T3 (pl) | 2014-04-15 | 2023-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa |
EP2932966A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-21 | Novartis AG | Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases |
HUE048020T2 (hu) | 2014-05-12 | 2020-05-28 | Verona Pharma Plc | Új kezelés |
CN112250627B (zh) | 2014-10-06 | 2024-02-02 | 弗特克斯药品有限公司 | 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂 |
AU2015330923B2 (en) | 2014-10-07 | 2020-03-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
HUE055423T2 (hu) | 2014-11-18 | 2021-11-29 | Vertex Pharma | Eljárás nagy áteresztõképességû tesztelõ nagy teljesítményû folyadék-kromatográfia elvégzésére |
EA201791500A1 (ru) | 2014-12-31 | 2018-01-31 | Оспекс Фармасьютикалз, Инк. | Циклопропанкарбоксамидные модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости |
GB201504878D0 (en) | 2015-03-23 | 2015-05-06 | Algipharma As | Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion |
US10196384B2 (en) | 2015-03-31 | 2019-02-05 | Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited | Deuterated CFTR modulators |
CN105153106B (zh) * | 2015-09-02 | 2017-08-25 | 阜新奥瑞凯新材料有限公司 | 一种2,2‑二氟胡椒酸甲酯的制备方法 |
GB201517639D0 (en) | 2015-10-06 | 2015-11-18 | Algipharma As | Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract |
US10047077B2 (en) | 2016-04-13 | 2018-08-14 | Skyline Antiinfectives, Inc. | Deuterated O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated N-sulfated beta-lactams |
JP6601365B2 (ja) | 2016-07-27 | 2019-11-06 | 株式会社デンソー | 制御システム |
EP3519401B1 (en) | 2016-09-30 | 2021-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
IL277491B (en) * | 2016-12-09 | 2022-08-01 | Vertex Pharma | Modulatory modulation of transmembrane conductance in cystic fibrosis, pharmaceutical preparations, treatment methods, and a process for creating the modulator |
EP3634402A1 (en) | 2017-06-08 | 2020-04-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
AU2018304168B2 (en) | 2017-07-17 | 2023-05-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
CN111051280B (zh) | 2017-08-02 | 2023-12-22 | 弗特克斯药品有限公司 | 制备吡咯烷化合物的方法 |
US10988454B2 (en) * | 2017-09-14 | 2021-04-27 | Abbvie Overseas S.À.R.L. | Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use |
US10654829B2 (en) | 2017-10-19 | 2020-05-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms and compositions of CFTR modulators |
MX2020005753A (es) | 2017-12-08 | 2020-08-20 | Vertex Pharma | Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica. |
TWI810243B (zh) | 2018-02-05 | 2023-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物 |
MD3752510T2 (ro) | 2018-02-15 | 2023-06-30 | Vertex Pharma | Macrociclii ca modulatori ai regulatorului conductanței transmembranare în fibroza chistică, compoziții farmaceutice ale acestora, utilizarea lor în tratamentul fibrozei chistice, și procedeu pentru fabricarea acestora |
EP3774825A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-02-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
CN111763198B (zh) * | 2019-04-01 | 2021-09-07 | 新发药业有限公司 | 一种5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法 |
TW202120517A (zh) | 2019-08-14 | 2021-06-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 製備cftr調節劑之方法 |
BR112022002605A2 (pt) | 2019-08-14 | 2022-05-03 | Vertex Pharma | Formas cristalinas de moduladores de cftr |
AU2020328568A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
TW202115092A (zh) | 2019-08-14 | 2021-04-16 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑 |
EP4099991A1 (en) * | 2020-02-05 | 2022-12-14 | Laurus Labs Limited | Novel processes for preparation of tezacaftor |
CR20230120A (es) | 2020-08-07 | 2023-09-01 | Vertex Pharma | Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística |
US20230303589A1 (en) | 2020-08-13 | 2023-09-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms of cftr modulators |
EP3970718A1 (en) | 2020-09-18 | 2022-03-23 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | New medical use of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (cftr) modulators |
WO2022076620A1 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
PE20231108A1 (es) | 2020-10-07 | 2023-07-19 | Vertex Pharma | Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica |
WO2022076629A1 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
EP4225737A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
AU2021358063A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-05-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
EP4225748A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
EP4225763A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
WO2022076618A1 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
BR112023006470A2 (pt) | 2020-10-07 | 2023-09-26 | Vertex Pharma | Moduladores de regulador de condutância transmembrana de fibrose cística |
WO2022076621A1 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
CA3204725A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
WO2023150237A1 (en) | 2022-02-03 | 2023-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
WO2023150236A1 (en) | 2022-02-03 | 2023-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol |
WO2023154291A1 (en) | 2022-02-08 | 2023-08-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
WO2023196429A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
WO2023224924A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation |
WO2023224931A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012507580A (ja) * | 2008-11-06 | 2012-03-29 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
US5716981A (en) | 1993-07-19 | 1998-02-10 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US6099562A (en) | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
ME02970B (me) | 2004-06-24 | 2018-07-20 | Vertex Pharma | Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera |
DK3091011T3 (en) | 2006-04-07 | 2018-02-26 | Vertex Pharma | MODULATORS OF ATP BINDING CASSETTE TRANSPORT |
UA104876C2 (uk) * | 2008-11-06 | 2014-03-25 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів |
-
2008
- 2008-11-12 DK DK08876364.4T patent/DK2365972T3/en active
- 2008-11-12 JP JP2011535544A patent/JP5600322B2/ja active Active
- 2008-11-12 CN CN2008801326311A patent/CN102272127A/zh active Pending
- 2008-11-12 KR KR1020157006518A patent/KR101587389B1/ko active Application Filing
- 2008-11-12 SI SI200831394T patent/SI2365972T1/sl unknown
- 2008-11-12 NZ NZ609962A patent/NZ609962A/en unknown
- 2008-11-12 ES ES08876364.4T patent/ES2532753T3/es active Active
- 2008-11-12 UA UAA201312737A patent/UA121188C2/uk unknown
- 2008-11-12 EP EP14197820.5A patent/EP2940016A1/en not_active Withdrawn
- 2008-11-12 NZ NZ592694A patent/NZ592694A/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-11-12 KR KR1020117012764A patent/KR101559963B1/ko active IP Right Grant
- 2008-11-12 ME MEP-2015-37A patent/ME02105B/me unknown
- 2008-11-12 RS RS20150170A patent/RS53868B1/en unknown
- 2008-11-12 MX MX2013012665A patent/MX357497B/es unknown
- 2008-11-12 AU AU2008363828A patent/AU2008363828B2/en active Active
- 2008-11-12 CA CA2742821A patent/CA2742821C/en active Active
- 2008-11-12 MX MX2011004832A patent/MX2011004832A/es active IP Right Grant
- 2008-11-12 BR BRPI0823228A patent/BRPI0823228B8/pt active IP Right Grant
- 2008-11-12 PL PL08876364T patent/PL2365972T3/pl unknown
- 2008-11-12 KR KR1020167000956A patent/KR20160013251A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-11-12 CN CN201711204617.5A patent/CN108117546A/zh active Pending
- 2008-11-12 WO PCT/US2008/012689 patent/WO2010053471A1/en active Application Filing
- 2008-11-12 PT PT08876364T patent/PT2365972E/pt unknown
- 2008-11-12 EP EP08876364.4A patent/EP2365972B1/en active Active
-
2011
- 2011-05-05 IL IL212737A patent/IL212737A/en active Pre-grant Review Request
- 2011-05-09 CL CL2011001027A patent/CL2011001027A1/es unknown
- 2011-05-26 ZA ZA2011/03883A patent/ZA201103883B/en unknown
-
2012
- 2012-03-16 HK HK12102660.1A patent/HK1162477A1/xx unknown
-
2013
- 2013-12-25 RU RU2013157877/04A patent/RU2013157877A/ru not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-07-28 IL IL233837A patent/IL233837A/en active IP Right Grant
- 2014-08-15 JP JP2014165547A patent/JP5728611B2/ja active Active
-
2015
- 2015-03-03 CY CY20151100222T patent/CY1116067T1/el unknown
- 2015-03-16 HR HRP20150288TT patent/HRP20150288T1/hr unknown
- 2015-04-06 JP JP2015077925A patent/JP5905620B2/ja active Active
- 2015-06-30 IL IL239713A patent/IL239713A/en active Protection Beyond IP Right Term
-
2016
- 2016-03-16 JP JP2016052743A patent/JP2016147887A/ja active Pending
- 2016-04-15 HK HK16104342.9A patent/HK1216526A1/zh unknown
-
2019
- 2019-03-13 HU HUS1900015C patent/HUS1900015I1/hu unknown
- 2019-03-15 FR FR19C1017C patent/FR19C1017I2/fr active Active
- 2019-03-21 LT LTPA2019505 patent/LTC2365972I2/lt unknown
- 2019-03-21 LU LU00110C patent/LUC00110I2/fr unknown
- 2019-04-04 NO NO2019015C patent/NO2019015I1/no unknown
- 2019-04-29 NL NL300984C patent/NL300984I9/nl unknown
- 2019-04-30 CY CY2019023C patent/CY2019023I2/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012507580A (ja) * | 2008-11-06 | 2012-03-29 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6016005164; 石黒洋 ほか: '膵の重炭酸イオン分泌障害と膵嚢胞線維症/慢性膵炎' 膵臓 Vol.21, No.1, 2006, p.13-25 * |
JPN6016005166; 石川智基 ほか: '男性不妊症診療の進歩' Urology View Vol.3, No.6, 2005, p.58-61 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015061860A (ja) * | 2008-11-06 | 2015-04-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5905620B2 (ja) | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター | |
JP5827297B2 (ja) | Atp結合カセット輸送体の調節剤 | |
US9522145B2 (en) | Modulators of ATP-binding cassette transporters | |
KR101985044B1 (ko) | Atp-결합 카세트 수송체의 조절제 | |
US7754739B2 (en) | Modulators of CFTR | |
US20160166540A1 (en) | Modulators for atp-binding cassette transporters | |
JP2015061860A (ja) | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター | |
NZ624440B2 (en) | Modulators of atp-binding cassette transporters |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150501 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150501 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160216 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160316 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5905620 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |