KR20110082188A - Ａｔｐ-결합 카세트 수송자의 조절자 - Google Patents

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페터 디. 제이. 그루테누이스
프레드릭 반 고어
마크 티. 밀러
제이슨 맥카트니
징글란 조우
브라이언 베어
메디 미셸 자멜 뉘마
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Abstract

본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 조성물은 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 ("CFTR")를 포함하는 ATP-결합 카세트 ('ABC') 수송자 또는 그의 단편의 조절자로서 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 사용하여 ABC 수송자 매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＡＴＰ-결합 카세트 수송자의 조절자 {MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 출원 번호 61/112,152 및 61/112,145를 우선권 주장하며, 이들 문헌 둘다 2008년 11월 6일자로 출원되었다. 이들 출원의 전체 내용은 그 전문이 본원에 포함된다.
본 발명의 기술 분야
본 발명은 ATP-결합 카세트 ("ABC") 수송자 또는 그의 단편의 조절자, 예를 들어 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) ("CFTR"), 이것의 조성물 및 이것을 사용한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조절자를 사용하여 ABC 수송자 매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
ABC 수송자는 광범위하게 다양한 약리 작용제, 잠재적 독성 약물 및 생체이물질 및 또한 음이온의 수송을 조절하는 막 수송자 단백질 부류이다. ABC 수송자들은 특정 활성을 위해서 세포의 아데노신 트리포스페이트 (ATP)에 결합하고 이것을 이용하는 상동성 막 단백질이다. 이들 수송자 중 일부는 화학요법제에 대해 악성 암 세포를 방어하는 다중약물 내성 단백질 (예를 들어, MDR1-P 당단백질 또는 다중약물 내성 단백질, MRP1)로서 발견되었다. 현재까지 48종의 ABC 수송자가 확인되었고, 이것들의 서열 동일성 및 기능을 기초로 하여 7개의 부류로 군이 분류되었다.
ABC 수송자는 체내 다양한 중요 생리적 역할을 조절하고, 해로운 환경 화합물에 대한 방어를 제공한다. 이로 인해서, 이것들은 상기 수송자의 결함과 관련이 있는 질환의 치료, 표적 세포 이외의 곳으로의 약물 수송의 방지, 및 ABC 수송자 활성의 조정이 유익할 수 있는 다른 질환에서의 개입에 중요한 잠재적인 약물 표적을 대표한다.
일반적으로 질환과 관련이 있는 ABC 수송자 부류의 구성원 중 하나는 cAMP/ATP-매개 음이온 채널인 CFTR이다. CFTR은 다양한 세포 유형, 예를 들어 흡수 및 분비 상피 세포에서 발현되고, 여기서 막을 횡단하여 일어나는 음이온 유동 및 또한 다른 이온 채널 및 단백질의 활성을 조절한다. 상피 세포에서, CFTR의 정상적인 기능수행은 호흡 및 소화 조직을 포함하는 체내 전반에 걸친 전해질 수송의 유지에 중요하다. CFTR은 막횡단 도메인 (각각 6개의 막횡단 나선 함유) 및 뉴클레오티드 결합 도메인의 병렬식 반복부로 이루어진 단백질을 코딩하는 대략 1480개 아미노산으로 이루어진다. 2개의 막횡단 도메인은 채널 활성 및 세포의 트래픽킹(trafficking)을 조절하는 다중 인산화 부위를 갖는 커다란 극성 조절 (R)-도메인에 의해 연결된다.
CFTR을 코딩하는 유전자가 확인되고 서열분석되었다 (문헌 [Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386], [Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362], [Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073] 참조). 이 유전자에서의 결함은, 인간에서 가장 흔한 치명적인 유전 질환인 낭성 섬유증 ("CF")을 초래하는 CFTR의 돌연변이를 야기한다. 미국에서는 대략 유아 2,500명 당 1명 꼴로 낭성 섬유증에 걸린다. 일반적인 미국 인구 내에서, 최대 1000만명의 사람들이 명백한 병적 효과는 없는 단일 카피의 결함 유전자를 갖는다. 대조적으로, 2개 카피의 CF 관련 유전자를 갖는 개체는 만성 폐 질환을 비롯한 CF의 쇠약하게 하고 치명적인 효과로 고통을 받는다.
낭성 섬유증 환자에서, 호흡기 상피에서 내인성 발현된 CFTR의 돌연변이는 정단(apical) 음이온 분비의 감소를 야기하여 이온 및 유체 수송의 불균형을 초래한다. 이로 인한 음이온 수송의 감소는 폐에서의 점액 축적 및 이에 수반되는 미생물 감염의 증진에 기여하고, 이것은 궁극적으로 CF 환자의 사망을 초래한다. 호흡기 질환 이외에도, CF 환자는 전형적으로 위장 문제 및 췌장 기능부전으로 고통을 받고, 치료받지 않으면 사망에 이르게 된다. 또한, 낭성 섬유증을 갖는 남성의 대다수가 불임이고, 낭성 섬유증을 갖는 여성은 생식 능력이 감소된다. 2개 카피의 CF 관련 유전자의 중증 효과와는 대조적으로, 단일 카피의 CF 관련 유전자를 갖는 개체는 콜레라 및 설사로 인한 탈수에 대한 내성 증가를 나타낸다 - 아마도 이로 인해 집단 내 CF 유전자의 빈도가 상대적으로 높다고 여겨진다.
CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석은 다양한 질환 유발 돌연변이를 밝혀냈다 ([Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369], [Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870] 및 [Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080], [Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451]). 현재까지, CF 유전자에서 1000종 초과의 질환 유발 돌연변이가 확인되었다 (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). 가장 일반적인 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의 위치 508의 페닐알라닌의 결실이고, 일반적으로 ΔF508-CFTR이라고 지칭된다. 이 돌연변이는 낭성 섬유증 사례의 대략 70％에서 발생하고, 중증 질환과 관련이 있다.
ΔF508-CFTR에서의 잔기 508 결실은 신생 단백질이 올바르게 폴딩하는 것을 방해한다. 이것은 돌연변이체 단백질이 ER을 빠져나가지 못하게 하고 원형질막으로 트래픽킹되지 못하게 한다. 그 결과, 막에 존재하는 채널의 수가 야생형 CFTR을 발현하는 세포에서 관찰되는 것보다 훨씬 더 적다. 트래픽킹 손상 이외에도, 상기 돌연변이는 결함이 있는 채널 게이팅을 야기한다. 전체적으로, 막의 채널 수 감소 및 게이팅 결함은 상피를 횡단하여 일어나는 음이온 수송을 감소시켜서 이온 및 유체 수송에 결함을 초래한다 ([Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727]). 그러나, 연구는 막에 존재하는 감소된 수의 ΔF508-CFTR이 야생형 CFTR보다 덜하긴 하지만 기능적임을 보여주었다 ([Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528], [Denning et al., 상기 문헌], [Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50]). ΔF508-CFTR에 추가하여, 트래픽킹, 합성 및/또는 채널 게이팅에서의 결함을 야기하는 CFTR의 다른 질환 유발 돌연변이가 상향 또는 하향 조절되어 음이온 분비를 변경시키고 질환 진행 및/또는 중증도를 변형시킬 수 있다.
CFTR은 음이온 뿐만이 아니라 다양한 분자를 수송하지만, 이러한 역할 (음이온 수송)이 상피를 횡단하여 이온 및 물을 수송하는 중요 메카니즘의 한 요소임은 명백하다. 다른 요소는 클로라이드의 세포로의 흡수에 관여하는 상피 Na+ 채널, ENaC, Na+/2Cl-/K+ 공동수송자, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저측부 막 K+ 채널을 포함한다.
이들 요소는 함께 작동하여 이것들의 선택적인 발현 및 세포 내 국소화를 통해 상피를 횡단하여 일어나는 방향성 수송을 달성한다. 클로라이드 흡수는 정단 막에 존재하는 ENaC 및 CFTR, 및 세포의 기저측부 표면에서 발현되는 Na+-K+-ATPase 펌프 및 Cl- 채널의 조화된 활성에 의해 일어난다. 내강 측으로부터의 클로라이드의 2차 능동 수송은 세포내 클로라이드의 축적을 야기하고, 이것은 이후에 Cl- 채널을 통해 세포를 수동적으로 이탈하여 방향적 수송이 일어날 수 있다. 기저측부 표면의 Na+/2Cl-/K+ 공동수송자, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저측부 막 K+ 채널 및 내강 측 CFTR의 배치는 내강 측의 CFTR을 통한 클로라이드 분비의 균형을 맞춘다. 물은 아마도 그 자체는 능동 수송되지 않기 때문에, 상피를 횡단하여 일어나는 이것의 유동은 나트륨 및 클로라이드의 대량 유동에 의해 발생되는 작은 상피횡단 삼투 구배에 의존한다.
낭성 섬유증에 추가하여, CFTR 활성의 조정은 CFTR에서의 돌연변이에 의해 직접 야기되지는 않는 다른 질환, 예컨대 CFTR에 의해 매개되는 분비 질환 및 기타 단백질 폴딩 질환에 유익할 수 있다. 이것들은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건안 질환 및 쇼그렌 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
COPD는 진행성이고 완전히 가역적이지는 않은 기류 차단을 특징으로 한다. 기류 차단은 점액 과다분비, 기종 및 세기관지염 때문이다. 돌연변이체 또는 야생형 CFTR의 활성화제는 COPD에서 공통적인 점액 과다분비 및 점액섬모 청소율 손상의 잠재적인 치료법을 제공한다. 구체적으로, CFTR을 횡단하여 일어나는 음이온 분비의 증가는 기도 표면 액체으로의 유체 수송을 용이하게 하여 점액을 수화시키고 섬모주위 유체 점도를 최적화시킬 수 있다. 이것은 점액섬모 청소율을 증진시키고 COPD와 관련이 있는 증상을 감소시킨다. 건안 질환은 눈물의 수성 생성 및 비정상적인 눈물막 지질, 단백질 및 뮤신 프로파일의 감소를 특징으로 한다. 건안의 원인은 많지만, 이중 일부는 노화, 라식 눈수술, 관절염, 약제, 화학적/열적 화상, 알레르기, 및 낭성 섬유증 및 쇼그렌 증후군과 같은 질환을 포함한다. CFTR을 통한 음이온 분비의 증가는 각막 내피 세포 및 눈 주위 분비선으로부터의 유체 수송을 증진시켜서 각막 수화를 증가시킨다. 이것은 건안 질환과 관련이 있는 증상의 경감을 도울 것이다. 쇼그렌 증후군은 면역계가 눈, 입, 피부, 호흡기 조직, 간, 질 및 소화관을 비롯한 체내 전체의 습기 생성 분비선을 공격하는 자가면역 질환이다. 이것의 증상은 눈, 입 및 질의 건조 및 또한 폐 질환을 포함한다. 상기 질환은 또한 류마티스 관절염, 전신 루푸스, 전신성 경화증 및 다발성근염/피부근염과도 관련이 있다. 단백질 트래픽킹의 결함은 상기 질환을 야기한다고 여겨지며, 이 때문에 선택할 수 있는 치료법이 제한적이다. CFTR 활성의 조절자는 상기 질환의 공격을 받은 여러 장기를 수화시킬 수 있고 관련 증상의 증가를 도울 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, ΔF508-CFTR의 잔기 508의 결실은 신생 단백질이 올바르게 폴딩하는 것을 방해하여 이러한 돌연변이체 단백질이 ER을 빠져나가지 못하게 하고 원형질막으로 트래픽킹하지 못하게 한다고 여겨진다. 그 결과, 성숙 단백질이 원형질막에 불충분한 양으로 존재하고 상피 조직 내에서의 클로라이드 수송이 유의하게 감소된다. 사실, ER 기구에 의한 ABC 수송자의 ER 프로세싱 결함인 이러한 세포 현상은, CF 질환만이 아니라 광범위한 다른 단리성 및 유전 질환의 근본적인 기초인 것으로 밝혀졌다. ER 기구가 제대로 기능하지 않게 될 수 있는 2가지 방법은, 단백질 분해를 유도하는 단백질의 ER 유출과의 커플링 손실 또는 이들 결함/미스폴딩 단백질의 ER 축적이다 ([Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999)], [Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003)], [Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002)], [Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000)], [Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]). 첫번째 클래스의 ER 기능부전과 관련이 있는 질환은 낭성 섬유증 (상기 논의된 바와 같이 미스폴딩된 ΔF508-CFTR로 인함), 유전성 기종 (a1-항트립신 (비-Piz 변이체)으로 인함), 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예컨대 단백질 C 결핍, 유형 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 유형 1 암죽미립혈증, 무베타지단백질혈증, 리소좀 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/가성-헐러(Pseudo-Hurler), 뮤코다당체침착증 (리소좀 프로세싱 효소로 인함), 샌드호프/테이-삭스(Sandhof/Tay-Sachs) (β-헥소스아미니다제로 인함), 크리글러-나자르(Crigler-Najjar) 유형 II (UDP-글루쿠로닐-시알산-트랜스퍼라제로 인함), 다내분비질환/고인슐린혈증, 진성 당뇨병 (인슐린 수용체로 인함), 라론 왜소증 (성장 호르몬 수용체로 인함), 마이엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증 (부갑상선 호르몬 전구체(preproparathyroid hormone)로 인함), 흑색종 (티로시나제로 인함)이다. 두번째 클래스의 ER 기능부전과 관련이 있는 질환은 글라이카노시스(glycanosis) CDG 유형 1, 유전성 기종 (α1-항트립신 (PiZ 변이체)으로 인함), 선천적 갑상선기능항진증, 불완전 골형성증 (유형 I, II, IV 프로콜라겐으로 인함), 유전성 저섬유소원혈증 (피브리노겐으로 인함), ACT 결핍 (α1-항키모트립신으로 인함), 요붕증 (DI), 신경생리적 DI (바소프레신 호르몬/V2-수용체로 인함), 신원성 DI (아쿠아포린 II로 인함), 샤르코-마리 투쓰(Charcot-Marie Tooth) 증후군 (말초 마이엘린 단백질 22로 인함), 펠리재우스-메르쯔바허병(Perlizaeus-Merzbacher disease), 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병 (βAPP 및 프레세닐린으로 인함), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 각종 폴리글루타민 신경계 장애, 예컨대 헌팅턴, 척수소뇌 운동실조 유형 I, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안(dentatorubal pallidoluysian) 및 근긴장성 이영양증, 및 또한 해면상 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease) (프리온 단백질 프로세싱 결함으로 인함), 파브리병 (리소좀 α-갈락토시다제 A로 인함) 및 스트라우슬러-샤잉커(Straussler-Scheinker) 증후군 (Prp 프로세싱 결함으로 인함)이다.
CFTR 활성의 상향조절에 추가하여, CFTR 조절자에 의한 음이온 분비의 감소는 상피 물 수송이 분비촉진제에 의한 클로라이드 수송의 활성화로 인해 크게 증가되는 분비 설사의 치료에 유익할 수 있다. 메카니즘은 cAMP의 증가 및 CFTR의 자극을 수반한다.
설사에는 수많은 원인이 있지만, 과도한 클로라이드 수송으로 인한 설사병의 주요 결과는 모두에게 공통적이고, 탈수, 산증, 성장 장애 및 사망을 포함한다.
급성 및 만성 설사는 세계 많은 지역에서 주요 의학적 문제이다. 설사는 영양실조의 유의한 인자인데다가 5세 미만의 어린이에서 제1 사망 원인 (매년 5,000,000명 사망)이다.
분비 설사는 또한 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 및 만성 염증성 장 질환 (IBD) 환자에서도 위험한 상태이다. 선진공업국에서 개발 도상국으로 가는 1600만명의 여행자들에서 매년 설사가 발생하고, 설사의 중증도 및 사례의 수는 여행 국가 및 지역에 따라 달라진다.
가축 및 애완동물, 예컨대 소, 돼지 및 말, 양, 염소, 고양이 및 개 (또한 스카우어로 공지됨)에서의 설사는 이들 동물의 주요 사망 원인이다. 설사는 임의의 주요 전이, 예컨대 젖을 떼거나 신체적 이동으로 인해 발생할 수도 있고, 또한 다양한 박테리아 또는 바이러스 감염에 대한 반응으로 발생할 수도 있으며, 일반적으로 해당 동물의 생애 처음 몇시간 이내 발생한다.
가장 일반적인 설사 유발 박테리아는 K99 필루스 항원을 갖는 장독소 생성 이. 콜라이(enterotoxigenic E. coli, ETEC)이다. 설사의 일반적인 바이러스성 원인은 로타바이러스 및 코로나바이러스를 포함한다. 다른 감염원은 특히 크립토스포리디움(Cryptosporidium), 람블편모충(Giardia lamblia) 및 살모넬라(Salmonella)를 포함한다.
로타바이러스 감염의 증상은 물기가 많은 대변의 배출, 탈수 및 쇠약을 포함한다. 코로나바이러스는 갓 태어난 동물에서 보다 중증의 질병을 일으키고, 로타바이러스 감염보다 더 높은 사망률을 갖는다. 그러나, 종종 어린 동물들은 한번에 1종 초과의 바이러스 또는 바이러스 및 박테리아 미생물의 조합으로 감염될 수 있다. 이것은 해당 질환의 중증도를 크게 증가시킨다.
따라서, 포유동물 세포 막에서 ABC 수송자의 활성을 조정하는데 사용될 수 있는 ABC 수송자 활성의 조절자 및 그의 조성물이 필요하다.
ABC 수송자 활성의 이러한 조절자를 사용하여 ABC 수송자 매개 질환을 치료하는 방법이 필요하다.
포유동물의 생체외 세포 막에서 ABC 수송자 활성을 조정하는 방법이 필요하다.
포유동물의 세포 막에서 CFTR의 활성을 조정하는데 사용될 수 있는 CFTR 활성의 조절자가 필요하다.
CFTR 활성의 이러한 조절자를 사용하여 CFTR-매개 질환을 치료하는 방법이 필요하다.
포유동물의 생체외 세포 막에서 CFTR 활성을 조정하는 방법이 필요하다.
발명의 요약
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 조성물이 ABC 수송자 활성, 특히 CTFR 활성의 조절자로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 이들 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00004
이다. 다른 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00005
이다. 다른 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00006
이다.
상기 화합물 및 제약상 허용되는 조성물은 낭성 섬유증, 유전성 기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예컨대 단백질 C 결핍, 유형 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 유형 1 암죽미립혈증, 무베타지단백질혈증, 리소좀 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/가성-헐러, 뮤코다당체침착증, 샌드호프/테이-삭스, 크리글러-나자르 유형 II, 다내분비질환/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 왜소증, 마이엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글라이카노시스 CDG 유형 1, 유전성 기종, 선천적 갑상선기능항진증, 불완전 골형성증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증, 신경생리적, 신원성, 샤르코-마리 투쓰 증후군, 펠리재우스-메르쯔바허병, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 각종 폴리글루타민 신경계 장애, 예컨대 헌팅턴, 척수소뇌 운동실조 유형 I, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안 및 근긴장성 이영양증, 및 또한 해면상 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-야콥병, 파브리병, 스트라우슬러-샤잉커 증후군, COPD, 건안 질환 및 쇼그렌병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 질환, 장애 또는 상태를 치료하거나 이것의 중증도를 감소시키는데 유용하다.
예상치못하게도, 본 발명의 화합물은 치료학적으로 유리한 특성을 보유한다.
발명의 상세한 설명
I. 정의
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한은 하기하는 정의가 적용될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "ABC-수송자"는 ABC-수송자 단백질 또는 적어도 1개의 결합 도메인을 포함하는 그의 단편을 의미하고, 여기서 상기 단백질 또는 그의 단편은 생체내 또는 시험관내 존재한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "결합 도메인"은 조절자와 결합할 수 있는 ABC-수송자의 도메인을 의미한다. 예를 들어, 문헌 [Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90]을 참조한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "CFTR"은 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 또는 조절자 활성을 가질 수 있는 그의 돌연변이, 예를 들어 (이에 제한되지 않음) ΔF508 CFTR 및 G551D CFTR을 의미한다 (CFTR 돌연변이에 대해서는 예를 들어 http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ 참조).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조정"은 예를 들어 활성을 측정가능한 양만큼 증가 또는 감소시키는 것을 의미한다. ABC 수송자, 예를 들어 CFTR 음이온 채널의 활성을 증가시켜서 ABC 수송자 활성, 예컨대 CFTR 활성을 조정하는 화합물은 효능제라 불린다. ABC 수송자, 예를 들어 CFTR 음이온 채널의 활성을 감소시켜서 ABC 수송자 활성, 예컨대 CFTR 활성을 조정하는 화합물은 길항제라 불린다. 효능제는 ABC 수송자, 예컨대 CFTR 음이온 채널과 상호작용하여 수용체가 내인성 리간드 결합에 대한 반응으로 세포내 신호를 도입하는 능력을 증가시킨다. 길항제는 ABC 수송자, 예컨대 CFTR과 상호작용하고, 수용체상의 결합 부위(들)에 대하여 내인성 리간드(들) 또는 기질(들)과 경쟁하여 수용체가 내인성 리간드 결합에 대한 반응으로 세포내 신호를 도입하는 능력을 감소시킨다.
어구 "ABC 수송자 매개 질환을 치료하거나 이것의 중증도를 감소시키는"은 ABC 수송자 및/또는 CFTR 활성에 의해 직접 야기되는 질환의 치료 및 ABC 수송자 및/또는 CFTR 음이온 채널 활성에 의해 직접 야기되지 않는 질환의 증상의 호전 둘다를 지칭한다. ABC 수송자 및/또는 CFTR 활성에 의해 영향을 받을 수 있는 증상을 갖는 질환의 예는 낭성 섬유증, 유전성 기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예컨대 단백질 C 결핍, 유형 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 유형 1 암죽미립혈증, 무베타지단백질혈증, 리소좀 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/가성-헐러, 뮤코다당체침착증, 샌드호프/테이-삭스, 크리글러-나자르 유형 II, 다내분비질환/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 왜소증, 마이엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글라이카노시스 CDG 유형 1, 유전성 기종, 선천적 갑상선기능항진증, 불완전 골형성증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증 (DI), 신경생리적 DI, 신원성 DI, 샤르코-마리 투쓰 증후군, 펠리재우스-메르쯔바허병, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 각종 폴리글루타민 신경계 장애, 예컨대 헌팅턴, 척수소뇌 운동실조 유형 I, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안 및 근긴장성 이영양증, 및 또한 해면상 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-야콥병, 파브리병, 스트라우슬러-샤잉커 증후군, COPD, 건안 질환 및 쇼그렌병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 목적상, 화학 원소는 문헌 [Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999] 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 이들 문헌의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 예를 들어 일반적으로 상기 예시되어 있거나 본 발명의 특정 클래스, 하위클래스 및 종으로 예시된 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "지방족"은 용어 알킬, 알케닐, 알키닐을 포함하고, 이것들 각각은 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"기는 1개 내지 12개 (예를 들어, 1개 내지 8개, 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하는 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸 또는 2-에틸헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알킬기는 1개 이상의 치환기, 예컨대 할로, 포스포, 시클로지방족 [예를 들어, 시클로알킬 또는 시클로알케닐], 헤테로시클로지방족 [예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 [예를 들어, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐], 니트로, 시아노, 아미도 [예를 들어, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 아미노 [예를 들어, 지방족아미노, 시클로지방족아미노 또는 헤테로시클로지방족아미노], 술포닐 [예를 들어, 지방족-SO2-], 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 시클로지방족옥시, 헤테로시클로지방족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시 또는 히드록시로 치환될 수 있다 (즉, 임의로 치환됨). 치환된 알킬의 비-제한적인 일부 예는 카르복시알킬 (예를 들어, HOOC-알킬, 알콕시카르보닐알킬 및 알킬카르보닐옥시알킬), 시아노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실알킬, 아르알킬, (알콕시아릴)알킬, (술포닐아미노)알킬 (예를 들어, (알킬-SO2-아미노)알킬), 아미노알킬, 아미도알킬, (시클로지방족)알킬 또는 할로알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"기는 2개 내지 8개 (예를 들어, 2개 내지 12개, 2개 내지 6개 또는 2개 내지 4개)의 탄소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 지칭한다. 알킬기와 마찬가지로, 알케닐기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알케닐기의 예는 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐 및 2-헥세닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알케닐기는 1개 이상의 치환기, 예컨대 할로, 포스포, 시클로지방족 [예를 들어, 시클로알킬 또는 시클로알케닐], 헤테로시클로지방족 [예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 [예를 들어, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐], 니트로, 시아노, 아미도 [예를 들어, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 아미노 [예를 들어, 지방족아미노, 시클로지방족아미노, 헤테로시클로지방족아미노 또는 지방족술포닐아미노], 술포닐 [예를 들어, 알킬-SO2-, 시클로지방족-SO2- 또는 아릴-SO2-], 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 시클로지방족옥시, 헤테로시클로지방족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시 또는 히드록시로 임의로 치환될 수 있다. 치환된 알케닐의 비-제한적인 일부 예는 시아노알케닐, 알콕시알케닐, 아실알케닐, 히드록시알케닐, 아르알케닐, (알콕시아릴)알케닐, (술포닐아미노)알케닐 (예를 들어, (알킬-SO2-아미노)알케닐), 아미노알케닐, 아미도알케닐, (시클로지방족)알케닐 또는 할로알케닐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐"기는 2개 내지 8개 (예를 들어, 2개 내지 12개, 2개 내지 6개 또는 2개 내지 4개)의 탄소 원자 및 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 지칭한다. 알키닐기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알키닐기의 예는 프로파르길 및 부티닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알키닐기는 1개 이상의 치환기, 예컨대 아로일, 헤테로아로일, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 술포, 메르캅토, 술파닐 [예를 들어, 지방족술파닐 또는 시클로지방족술파닐], 술피닐 [예를 들어, 지방족술피닐 또는 시클로지방족술피닐], 술포닐 [예를 들어, 지방족-SO2-, 지방족아미노-SO2- 또는 시클로지방족-SO2-], 아미도 [예를 들어, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알킬카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아실 [예를 들어, (시클로지방족)카르보닐 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐], 아미노 [예를 들어, 지방족아미노], 술폭시, 옥소, 카르복시, 카르바모일, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시 또는 (헤테로아릴)알콕시로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미도"는 "아미노카르보닐" 및 "카르보닐아미노" 둘다를 포함한다. 이들 용어가 단독으로 사용되거나 또 다른 기와 함께 사용되는 경우, 이것들은 아미도기, 예컨대 -N(RX)-C(O)-RY 또는 -C(O)-N(RX)2 (말단에서 사용되는 경우) 및 -C(O)-N(RX)- 또는 -N(RX)-C(O)- (내부에서 사용되는 경우) (여기서, RX 및 RY는 하기 정의됨)를 지칭한다. 아미도기의 예는 알킬아미도 (예를 들어, 알킬카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐), (헤테로시클로지방족)아미도, (헤테로아르알킬)아미도, (헤테로아릴)아미도, (헤테로시클로알킬)알킬아미도, 아릴아미도, 아르알킬아미도, (시클로알킬)알킬아미도 또는 시클로알킬아미도를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노"기는 -NRXRY (여기서, RX 및 RY 각각은 독립적으로 수소, 지방족, 시클로지방족, (시클로지방족)지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로시클로지방족, (헤테로시클로지방족)지방족, 헤테로아릴, 카르복시, 술파닐, 술피닐, 술포닐, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, 아릴카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐, (헤테로아릴)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐이고, 이것 각각은 본원에 정의되어 있으며 임의로 치환됨)를 지칭한다. 아미노기의 예는 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 아릴아미노를 포함한다. 용어 "아미노"가 말단 기 (예를 들어, 알킬카르보닐아미노)가 아닌 경우, 이것은 -NRX-로 표시된다. RX는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"기는 단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로 사용되며, 모노시클릭 (예를 들어, 페닐), 비시클릭 (예를 들어, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로인데닐) 및 트리시클릭 (예를 들어, 플루오레닐, 테트라히드로플루오레닐 또는 테트라히드로안트라세닐, 안트라세닐) 고리계를 지칭하고, 여기서 모노시클릭 고리계가 방향족이거나 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계의 적어도 1개의 고리가 방향족이다. 비시클릭 및 트리시클릭 기는 벤조-융합된 2원 내지 3원의 카르보시클릭 고리를 포함한다. 예를 들어, 벤조-융합된 기는 2개 이상의 C4 -8 카르보시클릭 잔기와 융합된 페닐을 포함한다. 아릴은 1개 이상의 치환기, 예를 들어 지방족 [예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐]; 시클로지방족; (시클로지방족)지방족; 헤테로시클로지방족; (헤테로시클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (시클로지방족)옥시; (헤테로시클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소 (벤조-융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴의 비-방향족 카르보시클릭 고리에서); 니트로; 카르복시; 아미도; 아실 [예를 들어, (지방족)카르보닐; (시클로지방족)카르보닐; ((시클로지방족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로시클로지방족)카르보닐; ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐; 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 술포닐 [예를 들어, 지방족-SO2- 또는 아미노-SO2-]; 술피닐 [예를 들어, 지방족-S(O)- 또는 시클로지방족-S(O)-]; 술파닐 [예를 들어, 지방족-S-]; 시아노; 할로; 히드록시; 메르캅토; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 또는 카르바모일로 임의로 치환된다. 대안적으로, 아릴은 치환되지 않을 수 있다.
치환된 아릴의 비-제한적인 예는 할로아릴 [예를 들어, 모노할로아릴, 디할로아릴 (예를 들어, p,m-디할로아릴) 및 (트리할로)아릴]; (카르복시)아릴 [예를 들어, (알콕시카르보닐)아릴, ((아르알킬)카르보닐옥시)아릴 및 (알콕시카르보닐)아릴]; (아미도)아릴 [예를 들어, (아미노카르보닐)아릴, (((알킬아미노)알킬)아미노카르보닐)아릴, (알킬카르보닐)아미노아릴, (아릴아미노카르보닐)아릴 및 (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)아릴]; 아미노아릴 [예를 들어, ((알킬술포닐)아미노)아릴 또는 ((디알킬)아미노)아릴]; (시아노알킬)아릴; (알콕시)아릴; (술파모일)아릴 [예를 들어, (아미노술포닐)아릴]; (알킬술포닐)아릴; (시아노)아릴; (히드록시알킬)아릴; ((알콕시)알킬)아릴; (히드록시)아릴, ((카르복시)알킬)아릴; (((디알킬)아미노)알킬)아릴; (니트로알킬)아릴; (((알킬술포닐)아미노)알킬)아릴; ((헤테로시클로지방족)카르보닐)아릴; ((알킬술포닐)알킬)아릴; (시아노알킬)아릴; (히드록시알킬)아릴; (알킬카르보닐)아릴; 알킬아릴; (트리할로알킬)아릴; p-아미노-m-알콕시카르보닐아릴; p-아미노-m-시아노아릴; p-할로-m-아미노아릴; 또는 (m-(헤테로시클로지방족)-o-(알킬))아릴을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아르지방족", 예컨대 "아르알킬"기는 아릴기로 치환된 지방족 기 (예를 들어, C1 -4 알킬기)를 지칭한다. "지방족", "알킬" 및 "아릴"은 본원에서 정의된다. 아르지방족, 예컨대 아르알킬기의 예는 벤질이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아르알킬"기는 아릴기로 치환된 알킬기 (예를 들어, C1 -4 알킬기)를 지칭한다. "알킬" 및 "아릴"은 둘다 앞서 정의된 바 있다. 아르알킬기의 예는 벤질이다. 아르알킬은 1개 이상의 치환기, 예컨대 지방족 [예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 예를 들어 카르복시알킬, 히드록시알킬, 또는 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸], 시클로지방족 [예를 들어, 시클로알킬 또는 시클로알케닐], (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미도 [예를 들어, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아르알킬카르보닐아미노], 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "비시클릭 고리계"는 2개의 고리를 형성하는 8원 내지 12원 (예를 들어, 9원, 10원 또는 11원)의 구조를 포함하고, 여기서 상기 2개의 고리는 적어도 1개의 원자를 공유한다 (예를 들어, 2개의 원자를 공유함). 비시클릭 고리계는 비시클로지방족 (예를 들어, 비시클로알킬 또는 비시클로알케닐), 비시클로헤테로지방족, 비시클릭 아릴 및 비시클릭 헤테로아릴을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카르보사이클" 또는 "시클로지방족" 기는 "시클로알킬"기 및 "시클로알케닐"기를 포함하고, 이것 각각은 하기하는 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시클로알킬"기는 3개 내지 10개 (예를 들어, 5개 내지 10개) 탄소 원자의 포화 카르보시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 (융합된 또는 브릿지된) 고리를 지칭한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 쿠빌, 옥타히드로-인데닐, 데카히드로-나프틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.3.2]데실, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 또는 ((아미노카르보닐)시클로알킬)시클로알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시클로알케닐"기는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 3개 내지 10개 (예를 들어, 4개 내지 8개) 탄소 원자의 비-방향족 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 시클로알케닐기의 예는 시클로펜테닐, 1,4-시클로헥사-디-에닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 헥사히드로-인데닐, 옥타히드로-나프틸, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 비시클로[2.2.2]옥테닐 또는 비시클로[3.3.1]노네닐을 포함한다.
시클로알킬 또는 시클로알케닐 기는 1개 이상의 치환기, 예컨대 포스포르, 지방족 [예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐], 시클로지방족, (시클로지방족)지방족, 헤테로시클로지방족, (헤테로시클로지방족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도 [예를 들어, (지방족)카르보닐아미노, (시클로지방족)카르보닐아미노, ((시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로시클로지방족)카르보닐아미노, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노], 니트로, 카르복시 [예를 들어, HOOC-, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐옥시], 아실 [예를 들어, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐], 시아노, 할로, 히드록시, 메르캅토, 술포닐 [예를 들어, 알킬-SO2- 및 아릴-SO2-], 술피닐 [예를 들어, 알킬-S(O)-], 술파닐 [예를 들어, 알킬-S-], 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로지방족"은 헤테로시클로알킬기 및 헤테로시클로알케닐기를 포함하고, 이것 각각은 하기하는 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로시클로알킬"기는 3원 내지 10원의 모노시클릭 또는 비시클릭 (융합된 또는 브릿지된) (예를 들어, 5원 내지 10원의 모노시클릭 또는 비시클릭) 포화 고리 구조를 지칭하고, 여기서 1개 이상의 고리 원자는 헤테로원자 (예를 들어, N, O, S, 또는 이것들의 조합)이다. 헤테로시클로알킬기의 예는 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 1,4-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸리딜, 이속사졸리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴릴, 옥타히드로벤조푸릴, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로티오크로메닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로피린디닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로벤조[b]티오페네일, 2-옥사-비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비시클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함한다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬기는 페닐 잔기와 융합되어 헤테로아릴로 분류되는 구조, 예컨대 테트라히드로이소퀴놀린을 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로시클로알케닐"기는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 (예를 들어, 5원 내지 10원의 모노시클릭 또는 비시클릭) 비-방향족 고리 구조를 지칭하고, 여기서 1개 이상의 고리 원자는 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)이다. 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로시클로지방족은 표준 화학 명명법에 따라 번호매김된다.
헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 기는 1개 이상의 치환기, 예컨대 포스포르, 지방족 [예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐], 시클로지방족, (시클로지방족)지방족, 헤테로시클로지방족, (헤테로시클로지방족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도 [예를 들어, (지방족)카르보닐아미노, (시클로지방족)카르보닐아미노, ((시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로시클로지방족)카르보닐아미노, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노], 니트로, 카르복시 [예를 들어, HOOC-, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐옥시], 아실 [예를 들어, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐], 니트로, 시아노, 할로, 히드록시, 메르캅토, 술포닐 [예를 들어, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐], 술피닐 [예를 들어, 알킬술피닐], 술파닐 [예를 들어, 알킬술파닐], 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"기는 4개 내지 15개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 지칭하고, 여기서 1개 이상의 고리 원자는 헤테로원자 (예를 들어, N, O, S, 또는 이것들의 조합)이고, 모노시클릭 고리계가 방향족이거나 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계의 적어도 1개의 고리가 방향족이다. 헤테로아릴기는 2개 또는 3개의 고리를 갖는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 예를 들어, 벤조-융합된 기는 1개 또는 2개의 4원 내지 8원의 헤테로시클로지방족 잔기와 융합된 벤조를 포함한다 (예를 들어, 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐). 헤테로아릴의 일부 예는 아제티디닐, 피리딜, 1H-인다졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디히드로인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨릴, 신놀릴, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 이소퀴놀릴, 4H-퀴놀리질, 벤조-1,2,5-티아디아졸릴 또는 1,8-나프티리딜이다.
비-제한적으로, 모노시클릭 헤테로아릴은 푸릴, 티오페닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라졸릴, 피라질 또는 1,3,5-트리아질을 포함한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호매김된다.
비-제한적으로, 비시클릭 헤테로아릴은 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다질, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 1,8-나프티리딜 또는 프테리딜을 포함한다. 비시클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호매김된다.
헤테로아릴은 1개 이상의 치환기, 예컨대 지방족 [예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐]; 시클로지방족; (시클로지방족)지방족; 헤테로시클로지방족; (헤테로시클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (시클로지방족)옥시; (헤테로시클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소 (비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에서); 카르복시; 아미도; 아실 [예를 들어, 지방족카르보닐; (시클로지방족)카르보닐; ((시클로지방족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로시클로지방족)카르보닐; ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐; 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 술포닐 [예를 들어, 지방족술포닐 또는 아미노술포닐]; 술피닐 [예를 들어, 지방족술피닐]; 술파닐 [예를 들어, 지방족술파닐]; 니트로; 시아노; 할로; 히드록시; 메르캅토; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 또는 카르바모일로 임의로 치환된다. 대안적으로, 헤테로아릴은 치환되지 않을 수 있다.
치환된 헤테로아릴의 비-제한적인 예는 (할로)헤테로아릴 [예를 들어, 모노-(할로)헤테로아릴 및 디-(할로)헤테로아릴]; (카르복시)헤테로아릴 [예를 들어, (알콕시카르보닐)헤테로아릴]; 시아노헤테로아릴; 아미노헤테로아릴 [예를 들어, ((알킬술포닐)아미노)헤테로아릴 및 ((디알킬)아미노)헤테로아릴]; (아미도)헤테로아릴 [예를 들어, 아미노카르보닐헤테로아릴, ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴, ((((알킬)아미노)알킬)아미노카르보닐)헤테로아릴, (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)헤테로아릴, ((헤테로시클로지방족)카르보닐)헤테로아릴 및 ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴]; (시아노알킬)헤테로아릴; (알콕시)헤테로아릴; (술파모일)헤테로아릴 [예를 들어, (아미노술포닐)헤테로아릴]; (술포닐)헤테로아릴 [예를 들어, (알킬술포닐)헤테로아릴]; (히드록시알킬)헤테로아릴; (알콕시알킬)헤테로아릴; (히드록시)헤테로아릴; ((카르복시)알킬)헤테로아릴; (((디알킬)아미노)알킬]헤테로아릴; (헤테로시클로지방족)헤테로아릴; (시클로지방족)헤테로아릴; (니트로알킬)헤테로아릴; (((알킬술포닐)아미노)알킬)헤테로아릴; ((알킬술포닐)알킬)헤테로아릴; (시아노알킬)헤테로아릴; (아실)헤테로아릴 [예를 들어, (알킬카르보닐)헤테로아릴]; (알킬)헤테로아릴 및 (할로알킬)헤테로아릴 [예를 들어, 트리할로알킬헤테로아릴]을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아르지방족" (예를 들어, 헤테로아르알킬기)은 헤테로아릴기로 치환된 지방족 기 (예를 들어, C1 -4 알킬기)를 지칭한다. "지방족", "알킬" 및 "헤테로아릴"은 상기 정의되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아르알킬"기는 헤테로아릴기로 치환된 알킬기 (예를 들어, C1 -4 알킬기)를 지칭한다. "알킬" 및 "헤테로아릴" 둘다 상기 정의되어 있다. 헤테로아르알킬은 1개 이상의 치환기, 예컨대 알킬 (예를 들어, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시클릭 잔기" 및 "시클릭기"는 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 고리계, 예를 들어 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 (이것 각각은 이미 정의되어 있음)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "브릿지된 비시클릭 고리계"는 고리가 브릿지된 비시클릭 헤테로시클릭지방족 고리계 또는 비시클릭 시클로지방족 고리계를 지칭한다. 브릿지된 비시클릭 고리계의 예는 아다만타닐, 노르보르나닐, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.2.3]노닐, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자비시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자비시클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 브릿지된 비시클릭 고리계는 1개 이상의 치환기, 예컨대 알킬 (예를 들어, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아실"기는 포르밀기 또는 RX-C(O)- (예를 들어, 알킬-C(O)- (또한, "알킬카르보닐"이라 지칭되기도 함)) (여기서, RX 및 "알킬"는 이미 정의된 바 있음)를 지칭한다. 아세틸 및 피발로일은 아실기의 예이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아로일" 또는 "헤테로아로일"은 아릴-C(O)- 또는 헤테로아릴-C(O)-를 지칭한다. 아로일 또는 헤테로아로일의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 이미 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시"기는 알킬-O-기를 지칭하고, 여기서 "알킬"은 이미 정의된 바 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카르바모일"기는 구조 -O-CO-NRXRY 또는 -NRX-CO-O-RZ (여기서, RX 및 RY는 상기 정의되어 있고, RZ는 지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로시클로지방족, 헤테로아릴 또는 헤테로아르지방족일 수 있음)를 갖는 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카르복시"기는 -COOH, -COORX, -OC(O)H, -OC(O)RX (말단 기로 사용되는 경우) 또는 -OC(O)- 또는 -C(O)O- (내부 기로 사용되는 경우)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로지방족"기는 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 지방족 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 할로알킬은 -CF3기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "메르캅토"기는 -SH를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "술포"기는 -SO3H 또는 -SO3RX (말단에서 사용되는 경우) 또는 -S(O)3- (내부에서 사용되는 경우)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "술파미드"기는 구조 -NRX-S(O)2-NRYRZ (말단에서 사용되는 경우) 및 -NRX-S(O)2-NRY- (내부에서 사용되는 경우) (여기서, RX, RY 및 RZ는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "술폰아미드"기는 구조 -S(O)2-NRXRY 또는 -NRX-S(O)2-RZ (말단에서 사용되는 경우) 또는 -S(O)2-NRX- 또는 -NRX-S(O)2- (내부에서 사용되는 경우) (여기서, RX, RY 및 RZ는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "술파닐"기는 -S-RX (말단에서 사용되는 경우) 및 -S- (내부에서 사용되는 경우) (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다. 술파닐의 예는 지방족-S-, 시클로지방족-S-, 아릴-S- 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "술피닐"기는 -S(O)-RX (말단에서 사용되는 경우) 및 -S(O)- (내부에서 사용되는 경우) (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다. 예시적인 술피닐기는 지방족-S(O)-, 아릴-S(O)-, (시클로지방족(지방족))-S(O)-, 시클로알킬-S(O)-, 헤테로시클로지방족-S(O)-, 헤테로아릴-S(O)- 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "술포닐"기는 -S(O)2-RX (말단에서 사용되는 경우) 및 -S(O)2- (내부에서 사용되는 경우) (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다. 예시적인 술포닐기는 지방족-S(O)2-, 아릴-S(O)2-, (시클로지방족(지방족))-S(O)2-, 시클로지방족-S(O)2-, 헤테로시클로지방족-S(O)2-, 헤테로아릴-S(O)2-, (시클로지방족(아미도(지방족)))-S(O)2- 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "술폭시"기는 -O-SO-RX 또는 -SO-O-RX (말단에서 사용되는 경우) 및 -O-S(O)- 또는 -S(O)-O- (내부에서 사용되는 경우) (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로겐" 또는 "할로"기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시카르보닐"은 용어 카르복시에 포함되고, 단독으로 사용되거나 또 다른 기와 함께 사용되어 알킬-O-C(O)-와 같은 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시알킬"은 알킬-O-알킬- (여기서, 알킬은 상기 정의되어 있음)과 같은 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카르보닐"은 -C(O)-를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "옥소"는 =O를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포스포"는 포스피네이트 및 포스포네이트를 지칭한다. 포스피네이트 및 포스포네이트의 예는 -P(O)(RP)2 (여기서, RP는 지방족, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시 아릴, 헤테로아릴, 시클로지방족 또는 아미노임)를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노알킬"은 구조 (RX)2N-알킬-를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시아노알킬"은 구조 (NC)-알킬-를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "우레아"기는 구조 -NRX-CO-NRYRZ를 지칭하고, "티오우레아"기는 구조 -NRX-CS-NRYRZ (말단에서 사용되는 경우) 및 -NRX-CO-NRY- 또는 -NRX-CS-NRY- (내부에서 사용되는 경우) (여기서, RX, RY 및 RZ는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "구아니딘"기는 구조 -N=C(N(RXRY))N(RXRY) 또는 -NRX-C(=NRX)NRXRY (여기서, RX 및 RY는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미디노"기는 구조 -C=(NRX)N(RXRY) (여기서, RX 및 RY는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다.
일반적으로, 용어 "이웃자리(vicinal)"는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기에서 인접한 탄소 원자들에 부착되는 치환기들의 배치를 지칭한다.
일반적으로, 용어 "같은자리(geminal)"는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기에서 동일 탄소 원자에 부착되는 치환기들의 배치를 지칭한다.
용어 "말단에서" 및 "내부에서"는 치환기 내 해당 기의 위치를 지칭한다. 기가 치환기의 끝부분에 존재하고 해당 화학 구조의 나머지에는 추가로 결합되지 않는 경우에 그 기는 말단이다. 카르복시알킬, 즉, RXO(O)C-알킬은 카르복시기가 말단에 사용된 예이다. 기가 화학 구조의 치환기의 중간 부분에 존재하는 경우에 그 기는 내부이다. 알킬카르복시 (예를 들어, 알킬-C(O)O- 또는 알킬-OC(O)-) 및 알킬카르복시아릴 (예를 들어, 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)은 카르복시기가 내부에 사용된 예이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "지방족 쇄"는 분지형 또는 선형 지방족 기 (예를 들어, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기)를 지칭한다. 선형 지방족 쇄는 구조 -[CH2]v- (여기서, v는 1 내지 12임)를 갖는다. 분지형 지방족 쇄는 1개 이상의 지방족 기로 치환된 선형 지방족 쇄이다. 분지형 지방족 쇄는 구조 -[CQQ]v- (여기서, 각각의 Q는 독립적으로 수소 또는 지방족 기이지만, Q는 적어도 하나의 경우에서 지방족 기임)를 갖는다. 용어 지방족 쇄는 알킬 쇄, 알케닐 쇄 및 알키닐 쇄를 포함하며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 상기 정의되어 있다.
어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환되거나 치환되지 않은"과 구별없이 사용된다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 예를 들어 일반적으로 상기 예시되어 있거나 본 발명의 특정 클래스, 하위클래스 및 종으로 예시된 바와 같다. 본원에 기재된 바와 같이, 가변기 R1, R2 및 R3, 및 본원에 기재된 화학식에 함유된 기타 가변기는 특정 기, 예컨대 알킬 및 아릴을 포함한다. 달리 언급하지 않는다면, 가변기 R1, R2 및 R3 및 그안에 함유된 기타 가변기에 대한 특정 기 각각은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 기의 각 치환기는 1개 내지 3개의 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 헤테로아릴, 할로알킬 및 알킬로 추가로 임의로 치환된다. 예를 들어, 알킬기는 알킬술파닐로 치환될 수 있고, 상기 알킬술파닐은 1개 내지 3개의 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬 및 알킬로 임의로 치환될 수 있다. 추가의 예로서, (시클로알킬)카르보닐아미노의 시클로알킬 부분은 1개 내지 3개의 할로, 시아노, 알콕시, 히드록시, 니트로, 할로알킬 및 알킬로 임의로 치환될 수 있다. 2개의 알콕시기가 동일 원자 또는 인접한 원자에 결합된 경우, 상기 2개의 알콕시기는 이것들이 결합된 원자(들)과 함께 고리를 형성할 수 잇다.
일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 앞에 있든 없든 간에 주어진 구조에서의 수소 라디칼이 명시된 치환기의 라디칼로 대체된 것을 지칭한다. 구체적인 치환기는 정의 섹션에서 상기 기재되어 있고, 화합물 및 이것들의 예에 관한 기재에서 하기 기재되어 있다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 그 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우에는 그 치환기가 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 고리 치환기, 예컨대 헤테로시클로알킬은 또 다른 고리, 예컨대 시클로알킬에 결합되어 스피로-비시클릭 고리계를 형성할 수 있고, 예를 들어 2개의 고리가 둘다 1개의 공통적인 원자를 공유한다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 본 발명에서 고려되는 치환기의 조합은 안정적이거나 화학적으로 가능한 화합물이 형성되는 조합이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "안정적이거나 화학적으로 가능한"은 해당 화합물의 생성, 검출, 및 바람직하게는 이것의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용을 허용하는 조건하에서 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 안정적인 화합물 또는 화학적으로 가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 습기 또는 다른 화학적 반응성 조건 없이 적어도 1주일 동안 유지될 경우에 실질적으로 변경되지 않는 화합물이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "유효량"은 처치받는 환자에게 치료 효과를 제공하는데 필요한 양으로 정의되고, 전형적으로는 환자의 연령, 표면적, 체중 및 상태를 기초로 결정된다. 동물 및 인간에 대한 투여량의 상관관계 (체표면 1 m2 당 밀리그램을 기초로 함)가 문헌 [Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)]에 기재되어 있다. 체표면적은 환자의 키 및 체중으로부터 대략적으로 결정할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)]을 참조한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "환자"는 인간을 포함하는 포유동물을 지칭한다.
달리 언급하지 않는다면, 본원에 도시된 구조는 또한 그 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 (또는 형태이성질체)) 형태, 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체 및 또한 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 (또는 형태이성질체) 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다. 달리 언급하지 않는다면, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 추가로, 달리 언급하지 않는다면, 본원에 도시된 구조는 또한 1개 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체한 것을 제외하고는 본 발명에서와 같은 구조를 갖는 화합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 화합물은 예를 들어 생물학적 검정에서의 분석용 도구 또는 프로브로서 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 ABC 수송자의 유용한 조절자이고, ABC 수송자 매개 질환의 치료에 유용하다.
II . 화합물
본 발명의 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00007
Figure pct00008
또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) 본 발명의 화합물 및 (ii) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 항염증제, CFTR 교정제 또는 영양제로부터 선택된 추가의 작용제를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 2005년 6월 24일자로 출원된 미국 특허 출원 번호 11/165,818 (미국 특허 출원 공개 번호 2006/0074075로 공개됨) (그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 화합물로부터 선택된 추가의 작용제를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 추가로 포함한다. 이들 조성물은 낭성 섬유증을 포함하는 하기하는 질환의 치료에 유용하다. 이들 조성물은 또한 하기하는 키트에도 유용하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포를 하기로부터 선택된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포의 막에서 기능적 ABC 수송자의 수를 증가시키는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00009
Figure pct00010
상기 방법의 한 실시양태에서, 상기 상태, 질환 또는 장애는 낭성 섬유증, 유전성 기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예컨대 단백질 C 결핍, 유형 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 유형 1 암죽미립혈증, 무베타지단백질혈증, 리소좀 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/가성-헐러, 뮤코다당체침착증, 샌드호프/테이-삭스, 크리글러-나자르 유형 II, 다내분비질환/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 왜소증, 마이엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글라이카노시스 CDG 유형 1, 유전성 기종, 선천적 갑상선기능항진증, 불완전 골형성증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증 (di), 신경생리적 di, 신원성 DI, 샤르코-마리 투쓰 증후군, 펠리재우스-메르쯔바허병, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 각종 폴리글루타민 신경계 장애, 예컨대 헌팅턴, 척수소뇌 운동실조 유형 I, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안 및 근긴장성 이영양증, 및 또한 해면상 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-야콥병, 파브리병, 스트라우슬러-샤잉커 증후군, COPD, 건안 질환 및 쇼그렌병으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) 하기로부터 선택된 화합물을 포함하는 제1 조성물:
Figure pct00011
Figure pct00012
을 포함하고,
b) 생물학적 샘플 중 ABC 수송자 또는 그의 단편의 활성을 측정하는 것을 포함하는,
시험관내 또는 생체내에서 생물학적 샘플 중 ABC 수송자 또는 그의 단편의 활성을 측정하는데 사용되는 키트에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 상기 키트는 a) 추가의 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키고, b) 상기 ABC 수송자 또는 그의 단편의 활성을 상기 추가의 화합물의 존재하에 측정하며, c) 추가의 화합물 존재하의 ABC 수송자의 활성을 상기 제1 조성물 존재하의 ABC 수송자의 밀도와 비교하기 위한 지침서를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 키트는 CFTR의 밀도를 측정하는데 사용된다.
상기한 모든 측면의 특정 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00013
이다.
상기한 모든 측면의 다른 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00014
이다.
상기한 모든 측면의 다른 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00015
이다.
IV . 일반적인 합성 반응식
본 발명의 화합물은 시판되거나 공지된 출발 물질로부터 공지의 방법으로 쉽게 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 예시적인 합성 경로가 본원에 제공된다.
V. 제제, 투여 및 용도
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물을 포함하고 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 임의로 포함하는 제약상 허용되는 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 이들 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제를 임의로 추가로 포함한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물이 처치를 위해서 유리 형태로 존재할 수도 있고, 또는 적절하다면 그의 제약상 허용되는 유도체 또는 전구약물로서 존재할 수도 있음을 알 것이다. 본 발명에 따라, 제약상 허용되는 유도체 또는 전구약물은 필요한 환자에게 투여시에 본원에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 대사물질 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 제약상 허용되는 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 염"은 분별있는 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율을 갖는 그러한 염을 지칭한다. "제약상 허용되는 염"은 수용자에게 투여시에 본 발명의 화합물 또는 그의 억제 활성 대사물질 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다.
제약상 허용되는 염은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 버지(S. M. Berge) 등은 본원에 참고로 포함되는 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가 염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나, 또는 당업계에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환법을 이용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리성 토금속, 암모늄 및 N+(C1 - 4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화도 고려한다. 물 또는 오일에 가용성이거나 분산가능한 생성물은 이러한 4급화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리성 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 적절하다면, 추가의 제약상 허용되는 염은 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함하고, 이것은 본원에서 사용된 바와 같이 원하는 특정 투여 형태에 적절하게 임의의 및 모든 용매, 희석제, 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성 작용제, 등장화제, 증점제 또는 에멀젼화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]은 제약상 허용되는 조성물의 제제화에 사용되는 각종 담체 및 이것들의 제조를 위한 공지된 기술을 개시한다. 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 또는 다르게는 제약상 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 해로운 방식으로 상호작용하는 것과 같이 임의의 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 상용가능하지 않은 경우를 제외하면, 그의 용도는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다. 제약상 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모 지방, 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유; 잇꽃유; 참깨유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충 용액, 및 또한 기타 비독성의 상용가능한 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘을 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 또한 제조자의 판단에 따라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제 역시 조성물 중에 존재할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 ABC 수송자 활성과 관련이 있는 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 308 내지 312, 313, 315, 316, 318, 320 및 322로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물을 ABC 수송자 활성의 결핍과 관련이 있는 상태, 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체, 바람직하게는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, ABC 수송자 활성의 결핍과 관련이 있는 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 308 내지 312, 313, 315, 316, 318, 320 및 322로부터 선택된 화합물을 포함하는 유효량의 조성물 또는 상기한 바와 같은 그의 바람직한 실시양태를 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증, 유전성 기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예컨대 단백질 C 결핍, 유형 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 유형 1 암죽미립혈증, 무베타지단백질혈증, 리소좀 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/가성-헐러, 뮤코다당체침착증, 샌드호프/테이-삭스, 크리글러-나자르 유형 II, 다내분비질환/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 왜소증, 마이엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글라이카노시스 CDG 유형 1, 유전성 기종, 선천적 갑상선기능항진증, 불완전 골형성증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증 (DI), 신경생리적 DI, 신원성 DI, 샤르코-마리 투쓰 증후군, 펠리재우스-메르쯔바허병, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 각종 폴리글루타민 신경계 장애, 예컨대 헌팅턴, 척수소뇌 운동실조 유형 I, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안 및 근긴장성 이영양증, 및 또한 해면상 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-야콥병 (프리온 단백질 프로세싱 결함으로 인함), 파브리병, 스트라우슬러-샤잉커병, 분비 설사, 다낭성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건안 질환 및 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
대안적인 바람직한 실시양태에 따라, 본 발명은 포유동물에게 308 내지 312, 313, 315, 316, 318, 320 및 322로부터 선택된 화합물을 포함하는 유효량의 조성물 또는 상기한 바와 같은 그의 바람직한 실시양태를 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라, 화합물 또는 제약상 허용되는 조성물의 "유효량"은 낭성 섬유증, 유전성 기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예컨대 단백질 C 결핍, 유형 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 유형 1 암죽미립혈증, 무베타지단백질혈증, 리소좀 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/가성-헐러, 뮤코다당체침착증, 샌드호프/테이-삭스, 크리글러-나자르 유형 II, 다내분비질환/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 왜소증, 마이엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글라이카노시스 CDG 유형 1, 유전성 기종, 선천적 갑상선기능항진증, 불완전 골형성증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증 (DI), 신경생리적 DI, 신원성 DI, 샤르코-마리 투쓰 증후군, 펠리재우스-메르쯔바허병, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 각종 폴리글루타민 신경계 장애, 예컨대 헌팅턴, 척수소뇌 운동실조 유형 I, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안 및 근긴장성 이영양증, 및 또한 해면상 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-야콥병, 파브리병, 스트라우슬러-샤잉커병, 분비 설사, 다낭성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건안 질환 및 쇼그렌 증후군 중 1종 이상을 치료하거나 이것의 중증도를 감소시키는데 효과적인 양이다.
본 발명의 방법에 따라, 화합물 및 조성물은 낭성 섬유증, 유전성 기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예컨대 단백질 C 결핍, 유형 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 유형 1 암죽미립혈증, 무베타지단백질혈증, 리소좀 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/가성-헐러, 뮤코다당체침착증, 샌드호프/테이-삭스, 크리글러-나자르 유형 II, 다내분비질환/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 왜소증, 마이엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글라이카노시스 CDG 유형 1, 유전성 기종, 선천적 갑상선기능항진증, 불완전 골형성증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증 (DI), 신경생리적 DI, 신원성 DI, 샤르코-마리 투쓰 증후군, 펠리재우스-메르쯔바허병, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 각종 폴리글루타민 신경계 장애, 예컨대 헌팅턴, 척수소뇌 운동실조 유형 I, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안 및 근긴장성 이영양증, 및 또한 해면상 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-야콥병, 파브리병, 스트라우슬러-샤잉커병, 분비 설사, 다낭성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건안 질환 및 쇼그렌 증후군 중 1종 이상을 치료하거나 이것의 중증도를 감소시키는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 이용하여 투여될 수 있다.
정확한 필요량은 대상체의 종, 연령 및 일반적 상태, 감염의 중증도, 특정 작용제, 그의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 제제화되는 것이 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 표현 "투여량 단위 형태"는 치료할 환자에게 적절한, 물리적으로 분리된 단위의 작용제를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 분별있는 의학적 판단의 범위 내에서 담당 의사가 결정할 일임을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체를 위한 구체적인 유효 용량 수준은 치료할 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물의 배출 속도; 처치 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의료 업계에 공지된 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 치료할 감염의 중증도에 따라 인간 및 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 뇌조내, 질내, 복강내, 국소 (산제, 연고제 또는 점적제에 의해), 협측(頰側) (경구 또는 비내 분무제로서) 등으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대상체 체중 1 kg 당 1일 당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여되어 원하는 치료 효과를 달성할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼제, 마이크로에멀젼제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 액체 투여 형태는 활성 화합물에 추가하여 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이것들의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구 조성물은 불활성 희석제 이외에도 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액제와 같이 비독성의 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 특히 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 배합 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 제제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태에 멸균제를 혼입시켜 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사된 화합물의 흡수를 저속화하는 것이 종종 바람직하다. 이것은 수용해도가 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 이후, 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지고, 이것은 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 흡수 지연은 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비율, 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 또한, 주사가능한 데포 제제는 화합물을 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 포획하여 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이며, 이것은 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장강 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이것들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당 및 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로 사용될 수 있다. 정제, 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 제약 제제화 분야에 널리 공지된 코팅제 및 쉘, 예컨대 장용 코팅제 및 기타 코팅제를 이용하여 제조될 수 있다. 이것들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부위에서 임의로는 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 및 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기한 바와 같은 1종 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수도 있다. 정제, 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 제약 제제화 분야에 널리 공지된 코팅제 및 쉘, 예컨대 장용 코팅제, 방출 제어 코팅제 및 기타 코팅제를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상의 관행에 따라 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이것들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부위에서 임의로는 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용액제, 분무제, 흡입제 또는 패치제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 경우에는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제 및 점안제도 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 신체로의 화합물의 제어 전달을 제공한다는 부가의 이점을 갖는 경피 패치제의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 상기 화합물을 적당한 매질 중에 용해 또는 분산시켜 제조된다. 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 증진제를 사용할 수도 있다. 상기 속도는 속도-제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어될 수 있다.
일반적으로 상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 ABC 수송자의 조절자로서 유용하다. 따라서, 어떠한 특정 이론에도 얽매이고 싶지 않지만, 상기 화합물 및 조성물은 ABC 수송자의 과다활성 또는 비활성이 관련이 있는 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 이것의 중증도를 감소시키는데 특히 유용하다. ABC 수송자의 과다활성 또는 비활성이 특정 질환, 상태 또는 장애와 관련이 있는 경우, 상기 질환, 상태 또는 장애는 또한 "ABC 수송자-매개 질환, 상태 또는 장애"라고 지칭될 수도 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 ABC 수송자의 과다활성 또는 비활성이 질환 병태에 관련이 있는 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 이것의 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명에서 ABC 수송자의 조절자로서 사용되는 화합물의 활성은 당업계 및 본원의 실시예에 일반적으로 기재된 방법에 따라 검정할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 조성물은 조합 요법에서 사용될 수 있고, 즉, 상기 화합물 및 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 다른 원하는 치료제 또는 의료 절차와 공동으로, 그 이전에 또는 그 이후에 투여될 수 있다는 것을 알 것이다. 조합 요법에 사용할 특정 조합의 요법 (치료제 또는 절차)은 원하는 치료제 및/또는 절차의 상용가능성 및 달성할 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 또한, 사용되는 요법은 동일 장애에 대해 원하는 효과를 달성할 수도 있고 (예를 들어, 본 발명의 화합물은 동일 장애의 치료에 사용되는 또 다른 작용제와 공동으로 투여될 수 있음), 또는 상이한 효과 (예를 들어, 임의의 부작용의 제어)를 달성할 수도 있다는 것을 알 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 통상적으로 특정 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 투여되는 추가의 치료제는 "치료될 질환 또는 상태에 적절하다"고 공지되어 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 상기 치료제를 유일한 활성 작용제로서 포함하는 조성물 중에서 통상적으로 투여되는 양보다 많지 않다. 바람직하게는, 본원에 개시된 조성물 중 추가의 치료제의 양은 상기 작용제를 유일한 치료 활성 작용제로서 포함하는 조성물 중에 통상적으로 존재하는 양의 약 50％ 내지 100％의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 이식가능한 의료 장치, 예컨대 인공삽입물, 인공 판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위한 조성물에 혼입될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 또 다른 측면에서 일반적으로 상기 기재된 바와 같고 본원에서의 클래스 및 하위클래스에 속하는 본 발명의 화합물 및 이식가능한 장치의 코팅에 적합한 담체를 포함하는, 이식가능한 장치를 코팅하기 위한 조성물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 상기 기재된 바와 같고 본원에서의 클래스 및 하위클래스에 속하는 본 발명의 화합물 및 이식가능한 장치의 코팅에 적합한 담체를 포함하는 조성물로 코팅된 이식가능한 장치를 포함한다. 적합한 코팅제 및 코팅된 이식가능한 장치의 일반적인 제법은 미국 특허 6,099,562, 5,886,026 및 5,304,121에 기재되어 있다. 코팅제는 전형적으로 생체적합성 중합체 물질, 예컨대 히드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 이것들의 혼합물이다. 코팅물은 임의로 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이것들의 조합물의 적합한 탑코트로 추가로 피복되어 조성물에 제어 방출 특징을 부여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 환자 (예를 들어, 시험관내 또는 생체내)에서 ABC 수송자 활성을 조정하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하거나 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 이것의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이것의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액, 또는 이것들의 추출물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
생물학적 샘플 중 ABC 수송자 활성의 조정은 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 생물학적 및 병리학적 현상에서의 ABC 수송자의 연구 및 ABC 수송자의 신규 조절자의 비교 평가를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 시험관내 또는 생체내 음이온 채널을 308 내지 312, 313, 315, 316, 318, 320 및 322로부터 선택된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 시험관내 또는 생체내 음이온 채널의 활성을 조정하는 방법이 제공된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 음이온 채널은 클로라이드 채널 또는 비카르보네이트 채널이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 음이온 채널은 클로라이드 채널이다.
대안적인 실시양태에 따라, 본 발명은 세포를 308 내지 312, 313, 315, 316, 318, 320 및 322로부터 선택된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포의 막에서 기능적 ABC 수송자의 수를 증가시키는 방법을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "기능적 ABC 수송자"는 수송 활성을 가질 수 있는 ABC 수송자를 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 기능적 ABC 수송자는 CFTR이다.
또 다른 바람직한 실시양태에 따라, ABC 수송자의 활성은 막횡단 전압 전위를 측정하여 결정된다. 생물학적 샘플에서 막을 횡단하는 전압 전위를 측정하는 수단은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대 광학 막 전위 검정 또는 기타 전기생리학 방법을 이용할 수 있다.
광학 막 전위 검정은 곤잘레즈(Gonzalez) 및 치엔(Tsien)이 기재한 전압-감수성 FRET 센서 (문헌 [Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80] 및 [Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77] 참조)를 형광 변화를 측정하는 기기, 예컨대 전압/이온 프로브 판독기 (Voltage/Ion Probe Reader, VIPR) (문헌 [Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439] 참조)와 조합하여 이용한다.
이러한 전압 감수성 검정은 막-가용성의 전압-감수성 염료인 DiSBAC2(3)과 형광 인지질인 CC2-DMPE (원형질막의 외막에 부착되어 FRET 공여자로 작용함) 사이에서의 형광 공명 에너지 전달 (FRET)의 변화를 기초로 한다. 막 전위 (Vm)의 변화는 음으로 대전된 DiSBAC2(3)이 원형질막에 재분포되도록 하고, 이에 따라 CC2-DMPE로부터의 에너지 전달량이 변화된다. 형광 방출의 변화는, 96웰 또는 384웰 마이크로타이터 플레이트에서 세포-기재의 스크리닝을 수행하도록 디자인된 통합된 액체 핸들러 및 형광 검출기인 VIPR™ II로 모니터링될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) 308 내지 312, 313, 315, 316, 318, 320 및 322로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물 또는 임의의 상기 실시양태, 및 (ii) a) 상기 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키고, b) 상기 ABC 수송자 또는 그의 단편의 활성을 측정하기 위한 지침서를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 생물학적 샘플 중 ABC 수송자 또는 그의 단편의 활성을 측정하는데 사용되는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 키트는 a) 추가의 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키고, b) 상기 ABC 수송자 또는 그의 단편의 활성을 상기 추가의 화합물의 존재하에 측정하며, c) 추가의 화합물 존재하의 ABC 수송자의 활성을 308 내지 312, 313, 315, 316, 318, 320 및 322로부터 선택된 화합물 존재하의 ABC 수송자의 밀도와 비교하기 위한 지침서를 추가로 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 키트는 CFTR의 밀도를 측정하는데 사용된다.
본원에 기재된 본 발명을 보다 완전하게 이해할 수 있게 하기 위해서 하기 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
VI . 제조예 및 실시예
일반적 절차 I: 카르복실산 빌딩 블록
Figure pct00016
벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.025 당량) 및 적절한 디할로 화합물 (2.5 당량)을 치환된 페닐 아세토니트릴에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 가열한 후에 50％ 수산화나트륨 (10 당량)을 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 70℃에서 12시간 내지 24시간 동안 교반하여 시클로알킬 잔기가 완전히 형성되도록 한 후에 130℃에서 24시간 내지 48시간 동안 가열하여 니트릴이 카르복실산으로 완전히 전환되도록 하였다. 짙은 갈색/흑색의 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 3회 추출하여 부산물을 제거하였다. 상기 염기성 수용액을 진한 염산을 사용하여 pH 1 미만으로 산성화하였고, pH 4에서 형성되기 시작한 침전물을 여과하여 1 M 염산으로 2회 세척하였다. 상기 고체 물질을 디클로로메탄 중에 용해하고 1 M 염산으로 2회 추출하고 염화나트륨 포화 수용액으로 1회 추출하였다. 상기 유기 용액을 황산나트륨에서 건조시키고 건조될 때까지 증발시켜서 시클로알킬카르복실산을 수득하였다. 수율 및 순도는 전형적으로 90％ 초과였다.
실시예 1: 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시클로프로판카르복실산
Figure pct00017
2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세토니트릴 (5.10 g, 31.7 mmol), 1-브로모-2-클로로-에탄 (9.00 mL, 109 mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.181 g, 0.795 mmol)의 혼합물을 70℃에서 가열한 후에 50％ (wt./wt.) 수성 수산화나트륨 (26 mL)을 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 70℃에서 24시간 동안 교반한 후에 130℃에서 48시간 동안 가열하였다. 짙은 갈색 반응 혼합물을 물 (400 mL)로 희석하고 동일 부피의 에틸 아세테이트로 1회 추출하고 동일 부피의 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 상기 염기성 수용액을 진한 염산을 사용하여 pH 1 미만으로 산성화하였고, 침전물을 여과하고 1 M 염산으로 세척하였다. 상기 고체 물질을 디클로로메탄 (400 mL) 중에 용해하고 동일 부피의 1 M 염산으로 2회 추출하고 염화나트륨 포화 수용액으로 1회 추출하였다. 상기 유기 용액을 황산나트륨에서 건조시키고 건조될 때까지 증발시켜서 백색 내지 약간 회백색의 고체를 수득하였다 (5.23 g, 80％).
Figure pct00018
실시예 2: 1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-시클로프로판카르복실산
Figure pct00019
Figure pct00020
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 메틸 에스테르
아세토니트릴 (30 mL) 및 트리에틸아민 (10 mL)을 함유하는 메탄올 (20 mL) 중 5-브로모-2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔 (11.8 g, 50.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [Pd(PPh3)4, 5.78 g, 5.00 mmol]의 용액을 일산화탄소 분위기 (55 PSI)하에 75℃ (오일조 온도)에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였고 (11.5 g), 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure pct00021
(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-메탄올
무수 테트라히드로푸란 (THF) 20 mL 중에 용해된 조 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 메틸 에스테르 (11.5 g)를 무수 THF (100 mL) 중 수소화알루미늄리튬 (4.10 g, 106 mmol)의 현탁액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켜 물 (4.1 g)을 처리한 후에 수산화나트륨 (10％ 수용액, 4.1 mL)을 처리하였다. 생성된 슬러리를 여과하여 THF로 세척하였다. 합한 여액을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-메탄올을 무색의 오일로서 수득하였다 (7.2 g, 38 mmol, 2개의 단계에 걸쳐서 76％).
Figure pct00022
5-클로로메틸-2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔
티오닐 클로라이드 (45 g, 38 mmol)를 디클로로메탄 (200 mL) 중 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-메탄올 (7.2 g, 38 mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 mL) 및 디클로로메탄 (100 mL) 사이에 분배하였다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (150 mL)으로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 건조될 때까지 증발시켜서 조 5-클로로메틸-2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔을 수득하였고 (4.4 g), 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure pct00023
(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아세토니트릴
디메틸술폭시드 (50 mL) 중 조 5-클로로메틸-2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔 (4.4 g) 및 시안화나트륨 (1.36 g, 27.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고 건조될 때까지 증발시켜서 조 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아세토니트릴을 수득하였고 (3.3 g), 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure pct00024
1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-시클로프로판카르보니트릴
수산화나트륨 (50％ 수용액, 10 mL)을 조 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아세토니트릴, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (3.00 g, 15.3 mmol) 및 1-브로모-2-클로로에탄 (4.9 g, 38 mmol)의 혼합물에 70℃에서 서서히 첨가하였다.
상기 혼합물을 밤새 70℃에서 교반한 후에 상기 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고 건조될 때까지 증발시켜서 조 1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-시클로프로판카르보니트릴을 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure pct00025
1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-시클로프로판카르복실산
1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-시클로프로판카르보니트릴 (마지막 단계로부터의 조 물질)을 10％ 수성 수산화나트륨 (50 mL) 중에서 2.5시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에테르 (100 mL)로 세척하고, 수성 상을 2 M 염산을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하여 1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-시클로프로판카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다 (0.15 g, 4개 단계에 걸쳐서 1.6％).
Figure pct00026
하기 표 2는 시판되거나 상기 기재된 3가지 방법 중 하나로 제조된 카르복실산 빌딩 블록의 목록을 포함한다:
Figure pct00027
실시예 3: 5-tert-부틸-1H-인돌-6-일아민
Figure pct00028
Figure pct00029
2-브로모-4-tert-부틸-페닐아민
DMF (500 mL) 중 4-tert-부틸-페닐아민 (447 g, 3.00 mol)의 용액에 DMF (500 mL) 중 NBS (531 g, 3.00 mol)를 실온에서 적가하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure pct00030
2-브로모-4-tert-부틸-5-니트로-페닐아민
2-브로모-4-tert-부틸-페닐아민 (160 g, 0.71 mol)을 H2SO4 (410 mL)에 실온에서 적가하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 상기 투명한 용액을 -5℃ 내지 -10℃로 냉각시켰다. H2SO4 (410 mL) 중 KNO3 (83 g, 0.82 mol)의 용액을 적가하면서 온도는 -5℃ 내지 -10℃ 사이로 유지시켰다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 5％ Na2CO3 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 1:10)로 정제하여 2-브로모-4-tert-부틸-5-니트로-페닐아민을 황색 고체로서 수득하였다 (150 g, 78％).
Figure pct00031
4-tert-부틸-5-니트로-2-트리메틸실라닐에티닐-페닐아민
톨루엔 (200 mL) 및 물 (100 mL) 중 2-브로모-4-tert-부틸-5-니트로-페닐아민 (27.3 g, 100 mmol)의 혼합물에 Et3N (27.9 mL, 200 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (2.11 g, 3.00 mmol), CuI (950 mg, 0.500 mmol) 및 트리메틸실릴 아세틸렌 (21.2 mL, 150 mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 밀폐된 압력 플라스크에서 2.5시간 동안 가열하여 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(Celite)의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 5％ NH4OH 용액 및 물로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (0％→10％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 4-tert-부틸-5-니트로-2-트리메틸실라닐에티닐-페닐아민을 갈색 점성 액체로서 수득하였다 (25 g, 81％).
Figure pct00032
5-tert-부틸-6-니트로-1H-인돌
DMF (100 mL) 중 4-tert-부틸-5-니트로-2-트리메틸실라닐에티닐-페닐아민 (25 g, 86 mmol)의 용액에 CuI (8.2 g, 43 mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 135℃에서 밀폐된 압력 플라스크에서 밤새 가열하고 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 물로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (10％→20％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 5-tert-부틸-6-니트로-1H-인돌을 황색 고체로서 수득하였다 (13 g, 69％).
Figure pct00033
5-tert-부틸-1H-인돌-6-일아민
라니(Raney) 니켈 (3 g)을 메탄올 (100 mL) 중 5-tert-부틸-6-니트로-1H-인돌 (15 g, 67 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 (1 atm)하에 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과해 냈다. 여액을 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. 짙은 갈색 점성 오일의 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (10％→20％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 5-tert-부틸-1H-인돌-6-일아민을 회색 고체로서 수득하였다 (11 g, 87％).
Figure pct00034
실시예 4: 5-아미노-2-tert-부틸-1H-인돌-4-카르보니트릴
Figure pct00035
단계 a: 2-tert-부틸-5-니트로-1H-인돌-4-카르보니트릴
DMSO (30 mL) 중 2-tert-부틸-4-플루오로-5-니트로-1H-인돌 (4.0 g, 17 mmol)의 용액에 KCN (3.4 g, 51 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하여 물 (80 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 무수 Na2SO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 7％ EtOAc)로 정제하여 2-tert-부틸-5-니트로-1H-인돌-4-카르보니트릴을 수득하였다 (2.2 g, 53％).
Figure pct00036
단계 b: 5-아미노-2-tert-부틸-1H-인돌-4-카르보니트릴
EtOAc (10 mL) 중 2-tert-부틸-5-니트로-1H-인돌-4-카르보니트릴 (550 mg, 2.3 mmol)의 용액에 라니 Ni (0.1 g)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 (1 atm)하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트에서 여과하고 여액을 진공하에 증발시켜서 5-아미노-2-tert-부틸-1H-인돌-4-카르보니트릴을 수득하였다 (250 mg, 51％).
Figure pct00037
실시예 6: N-(2-tert-부틸-4-시아노-1H-인돌-5-일)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00038
단계 a: N-(2-tert-부틸-4-시아노-1H-인돌-5-일)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미드
1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르보닐 클로라이드 (26 mg, 0.1 mmol)를 DMF (1 mL) 중 5-아미노-2-tert-부틸-1H-인돌-4-카르보니트릴 (21 mg, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민 (41.7 ㎕, 0.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후에 여과하고, 역상 HPLC로 정제하여 생성물인 N-(2-tert-부틸-4-시아노-1H-인돌-5-일)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 7: N-(2-tert-부틸-4-시아노-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-5-일)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00040
단계 a: 2-tert-부틸-1-(2-히드록시에틸)-5-니트로-1H-인돌-4-카르보니트릴
2-tert-부틸-5-니트로-1H-인돌-4-카르보니트릴 (200 mg, 0.82 mmol), 2-요오도에탄올 (77 ㎕, 0.98 mmol), 탄산세슘 (534 mg, 1.64 mmol) 및 DMF (1.3 mL)의 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 추가의 2-요오도에탄올 (77 ㎕, 0.98 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 90℃에서 3일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척한 후에 합한 에틸 아세테이트 층을 물 (×3) 및 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (50％→100％ CH2Cl2-헥산)로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (180 mg, NMR로 약 25％ 순도, 생성물은 인돌 출발 물질과 함께 용출됨).
Figure pct00041
단계 b: 5-아미노-2-tert-부틸-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-4-카르보니트릴
에탄올 (6 mL) 중 2-tert-부틸-1-(2-히드록시에틸)-5-니트로-1H-인돌-4-카르보니트릴 (180 mg, 0.63 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 Pd-C (5％ wt, 18 mg)를 첨가하였다. 상기 반응물을 N2 (g)로 플러싱한 후에 H2 (g)로 플러싱하고, H2 (atm)하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 셀라이트에서 여과하고 농축시켜서 생성물을 수득하였다 (150 mg, 93％).
Figure pct00042
단계 c: N-(2-tert-부틸-4-시아노-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-5-일)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미드
1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르보닐 클로라이드 (196 mg, 0.75 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중 5-아미노-2-tert-부틸-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-4-카르보니트릴 (150 mg, 0.58 mmol) 및 트리에틸아민 (242 ㎕, 1.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 1 N HCl 용액 (×2), 포화 NaHCO3 용액 (×2) 및 염수로 추출하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해하고 역상 HPLC로 정제하여 생성물인 N-(2-tert-부틸-4-시아노-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-5-일)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다.
Figure pct00043
실시예 8: 2-(2-tert-부틸-5-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 클로라이드
Figure pct00044
단계 a: tert-부틸 2-(2-tert-부틸-5-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)에틸카르바메이트
티오닐 클로라이드 (81.28 ㎕, 1.117 mmol) 중 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복실산 (90.14 mg, 0.3722 mmol)에 N,N-디메틸 포름아미드 (8.204 ㎕, 0.1064 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 잉여 티오닐 클로라이드 및 N,N-디메틸 포름아미드를 진공하에 제거하여 산 클로라이드를 수득하였다. 이어서, 상기 산 클로라이드를 디클로로메탄 (1.5 mL) 중에 용해하고, 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 tert-부틸 2-(5-아미노-2-tert-부틸-6-플루오로-1H-인돌-1-일)에틸카르바메이트 (156.1 mg, 0.4467 mmol) 및 트리에틸아민 (155.6 ㎕, 1.117 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하여 1 N 수성 HCl (5 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％→30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 2-(2-tert-부틸-5-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)에틸카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다 (140 mg, 66％).
Figure pct00045
단계 b: N-(1-(2-아미노에틸)-2-tert-부틸-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미드
디클로로메탄 (1.8 mL) 중 tert-부틸 2-(2-tert-부틸-5-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)에틸카르바메이트 (137.5 mg, 0.24 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (444 ㎕, 5.8 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 디클로로메탄으로 희석하여 포화 수성 NaHCO3 용액 (3 mL) 및 염수 (3 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0％→10％ 메탄올)로 정제하여 N-(1-(2-아미노에틸)-2-tert-부틸-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (93.7 mg, 82％).
Figure pct00046
단계 c: 2-(2-tert-부틸-5-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 클로라이드
N,N-디메틸 포름아미드 (1 mL) 중 N-(1-(2-아미노에틸)-2-tert-부틸-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미드 (50 mg, 0.1056 mmol)의 투명한 용액에 요오드화메틸 (336.8 mg, 147.7 ㎕, 2.37 mmol) 및 트리에틸아민 (106.9 mg, 147.2 ㎕, 1.05 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC로 정제하였다. 이 생성물 22 mg을 메탄올 중 1.25 M HCl (112 ㎕, 0.14 mmol) 중에 용해하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 먼저 건조시킨 후에 디클로로메탄 중에 용해하고 다시 건조시켰다. 이 절차를 4회 반복하여 2-(2-tert-부틸-5-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 9: 2-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸부탄-2-일)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌
Figure pct00048
단계 a: 3-플루오로-4-니트로아닐린
CH2Cl2 (400 mL) 및 6 N 염산 (800 mL) 중 N-(3-플루오로-4-니트로-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (87.0 g, 0.36 mol)의 혼합물을 환류시까지 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 1000 mL로 희석하고, 탄산칼륨 (500.0 g)을 조금씩 첨가하였다. 수용액을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하여 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 30:1)로 정제하여 3-플루오로-4-니트로아닐린을 수득하였다 (56.0 g, 99％).
Figure pct00049
단계 b: 2-브로모-5-플루오로-4-니트로아닐린
아세트산 (500 mL) 중 3-플루오로-4-니트로아닐린 (56 g, 0.36 mol) 의 용액에 브롬 (17.7 mL, 0.36 mol)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 빙조에서 1시간 동안 0℃ 내지 5℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 Na2CO3로 염기성화하고 에틸 아세테이트 (200 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하여 2-브로모-5-플루오로-4-니트로아닐린을 황색 고체로서 수득하였다 (45.6 g, 84％).
Figure pct00050
단계 c: 에틸 5-(2-아미노-4-플루오로-5-니트로페닐)-3,3-디메틸펜트-4-이노에이트
Et3N (700 mL) 중 2-브로모-5-플루오로-4-니트로아닐린 (45.7 g, 0.19 mol) 및 에틸 3,3-디메틸펜트-4-이노에이트 (88.3 g, 0.57 mol)의 용액에 N2하에 Pd(PPh3)2Cl2 (13.8 g, 0.02 mol) 및 CuI (3.6 g, 0.02 mol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 500 mL 및 물 1500 mL로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (500 mL×3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하여 무수 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하여 에틸-5-(2-아미노-4-플루오로-5-니트로페닐)-3,3-디메틸펜트-4-이노에이트를 수득하였다 (34.5 g, 57％).
Figure pct00051
단계 d: 에틸 3-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부타노에이트
CH3CN (350 mL) 중 에틸 5-(2-아미노-4-플루오로-5-니트로페닐)-3,3-디메틸펜트-4-이노에이트 (34.5 g, 0.11 mol) 및 PdCl2 (10.4 g, 58.6 nmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (300 mL)를 첨가하고, 침전물을 여과해 내어 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 40:1)로 정제하여 에틸 3-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부타노에이트를 진한 황색 고체로서 수득하였다 (34.0 g, 98％).
Figure pct00052
단계 e: 3-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올
무수 CH2Cl2 (400 mL) 중 에틸 3-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부타노에이트 (34 g, 0.11 mol)의 용액에 DIBAL-H (283.4 mL, 0.27 mol)를 -78℃에서 2시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 10시간 동안 교반한 후에 물 (200 mL)을 첨가하여 켄칭(quenching)시켰다. 침전물을 여과해 내어 메탄올로 세척하였다. 여액을 CH2Cl2 (200 mL×3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하여 무수 Na2SO4에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 50:1)로 정제하여 3-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올을 수득하였다 (6.6 g, 22％).
Figure pct00053
단계 f: 2-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸부탄-2-일)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌
CH2Cl2 (80 mL) 중 3-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올 (6.6 g, 25 mmol)의 용액에 TBSCl (3.7 g, 25 nmol) 및 이미다졸 (4.2 g, 62 nmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과해 내어 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다 (5.0 g, 53％).
Figure pct00054
실시예 10: 벤질 2,2-디메틸부트-3-이노에이트
Figure pct00055
단계 a: 메틸 2,2-디메틸-3-옥소부타노에이트
THF (270 mL) 중 NaH (28.5 g, 0.718 mol, 60％)의 현탁액에 THF (70 mL) 중 3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 (78.6 g, 0.677 mol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. MeI (99.0 g, 0.698 mol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. NaH (28.5 g, 0.718 mol, 60％)를 0℃에서 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 이어서, MeI (99.0 g, 0.698 mol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수에 부었다. 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (300 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 감압하에 증발시켜서 메틸 2,2-디메틸-3-옥소부타노에이트를 수득하였고 (52 g, 53％), 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 b: 메틸 3-클로로-2,2-디메틸부트-3-에노에이트
디클로로메탄 (600 mL) 중 PCl5 (161 g, 0.772 mol)의 현탁액에 메틸 2,2-디메틸-3-옥소부타노에이트 (52 g, 0.361 mol, 마지막 단계로부터의 조 물질)를 0℃에서 적가한 후에 대략 20 방울의 무수 DMF를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 빙수에 서서히 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (300 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 생성물인 메틸 3-클로로-2,2-디메틸부트-3-에노에이트를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다 (47 g, 82％).
단계 c: 3-클로로-2,2-디메틸부트-3-엔산
물 (300 mL) 중 메틸 3-클로로-2,2-디메틸부트-3-에노에이트 (42.0 g, 0.26 mol) 및 NaOH (12.4 g, 0.31 mol)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기 층은 메틸 3-클로로-2,2-디메틸부트-3-에노에이트 20 g (회수율 48％)을 함유하였다. 수성 층을 차가운 20％ HCl 용액으로 산성화하고 에테르 (250 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 감압하에 증발시켜서 3-클로로-2,2-디메틸부트-3-엔산을 수득하였고 (17 g, 44％), 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 d: 2,2-디메틸부트-3-이노산
3구 플라스크 (500 mL)에 NaNH2 (17.8 g, 0.458 mmol, 펠렛) 및 DMSO (50 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 더 이상의 NH3 (g)이 발생되지 않을 때까지 교반하였다. DMSO (50 mL) 중 3-클로로-2,2-디메틸부트-3-엔산 (17.0 g, 114 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 가온하고, 50℃에서 5시간 동안 교반한 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 차가운 20％ HCl 용액에 부은 후에 에테르로 3회 추출하였다. 에테르 추출물을 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켜서 6:1 비율의 출발 물질 및 알킨 생성물을 수득하였다. 잔류물을 에테르 및 Na2SO4로 다시 건조시키고, 상기 반응 조건에 다시 적용시켰다. 상기 반응 혼합물을 동일한 방식으로 후처리하여 2,2-디메틸부트-3-이노산을 수득하였다 (12.0 g, 94％).
벤질 2,2-디메틸부트-3-이노에이트
디클로로메탄 (800 mL) 중 2,2-디메틸부트-3-이노산 (87.7 g, 0.782 mmol) 및 벤질 알콜 (114.6 g, 0.938 mol)의 교반된 용액에 DCC (193.5 g, 0.938 mmol)를 -20℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (용출액: 석유 에테르 중 2％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 2,2-디메틸부트-3-이노에이트를 수득하였다 (100 g, 59％ 수율).
Figure pct00056
실시예 11: 2-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로판-2-일)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌
Figure pct00057
단계 a: 벤질 4-(2-아미노-4-플루오로-5-니트로페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노에이트
Et3N (250 mL) 중 2-브로모-5-플루오로-4-니트로아닐린 (23.0 g, 0.1 mol)의 용액에 벤조산 2,2-디메틸부트-3-이노산 무수물 (59.0 g, 0.29 mol), CuI (1.85 g) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (2.3 g)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 상기 반응물을 물로 켄칭시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 4-(2-아미노-4-플루오로-5-니트로페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노에이트를 수득하였다 (20.0 g, 56％).
Figure pct00058
단계 b: 벤질 2-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
아세토니트릴 (100 mL) 중 벤질 4-(2-아미노-4-플루오로-5-니트로페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노에이트 (20.0 g, 56 mmol)의 용액에 PdCl2 (5.0 g, 28 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과해 내어 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10％ EtOAc)로 정제하여 벤질 2-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트를 수득하였다 (18.0 g, 90％).
Figure pct00059
단계 c: 2-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올
CH2Cl2 (100 mL) 중 벤질 2-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트 (18.0 g, 0.05 mol)의 용액에 DIBAL-H (12 mL)를 -78℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 가온하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭시키고, 수성 층을 EtOAc (100 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10％ EtOAc)로 정제하여 2-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올을 수득하였다 (10.0 g, 77％).
Figure pct00060
단계 d: 2-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로판-2-일)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌
CH2Cl2 중 2-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (10.0 g)의 교반된 용액에 TBSCl (8.9 g) 및 이미다졸 (8.1 g, 0.12 mol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10％ EtOAc)로 정제하여 2-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로판-2-일)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌을 수득하였다 (5.3 g, 38％).
Figure pct00061
실시예 12: 6-플루오로-1,1-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌, (R)-3-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올, 2-(4-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-2-메틸부탄-2-일)-1-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌, 3-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올 및 (R)-2-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-2-메틸부탄-2-일)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌
Figure pct00062
단계 a: 6-플루오로-1,1-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌, (R)-3-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올, 2-(4-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-2-메틸부탄-2-일)-1-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌, 3-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올 및 (R)-2-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-2-메틸부탄-2-일)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌
DMF (10 mL) 중 2-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸부탄-2-일)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌 (1.9 g, 5.0 mmol) 및 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (2.86 g, 10.0 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (4.88 g, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (10％→50％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 다음을 수득하였다:
6-플루오로-1,1-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌 (600 mg, 48％):
Figure pct00063
2-(4-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-2-메틸부탄-2-일)-1-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌 (270 mg, (R)-2-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-2-메틸부탄-2-일)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌을 일부 함유):
Figure pct00064
(R)-3-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올 (1.0 g, 3-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올을 일부 함유):
Figure pct00065
실시예 13: (R)-2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올 및 3-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올
Figure pct00066
(R)-2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올 및 3-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올을 함유하는 혼합물을 상기 나타낸 절차에 따라 2-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로판-2-일)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌로부터 출발하여 수득하였다.
(R)-2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올:
Figure pct00067
3-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올:
Figure pct00068
실시예 14: (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00069
단계 a: (R)-3-(5-아미노-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올
에탄올 (10 mL) 중 3-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올을 일부 함유하는 (R)-3-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올 (500 mg, 1.3 mmol)의 용액에 포름산암모늄 (500 mg, 7.9 mmol) 및 Pd/C (10％, 139 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 환류시켰다. 상기 Pd 촉매를 셀라이트를 통한 여과로 제거하고 에탄올로 세척하였다. 여액을 건조될 때까지 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (30％→50％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 (R)-3-(5-아미노-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올을 수득하였다 (220 mg, 48％, 3-(5-아미노-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올을 일부 함유).
Figure pct00070
단계 b: (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드
DMF (3.0 mL) 중 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복실산 (183 mg, 0.75 mmol), 3-(5-아미노-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올을 일부 함유하는 (R)-3-(5-아미노-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올 (220 mg, 0.63 mmol) 및 HATU (287 mg, 0.75 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후에 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (20％→40％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다 (315 mg, 87％, 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(6-플루오로-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드를 일부 함유).
Figure pct00071
단계 c: (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드
메탄올 (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(6-플루오로-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드를 일부 함유하는 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 (315 mg, 0.55 mmol)의 용액에 p-TsOH.H2O (21 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (20％→80％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다 (92 mg, 31％).
Figure pct00072
실시예 15: 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(2-(4-((S)-2,3-디히드록시프로폭시)-2-메틸부탄-2-일)-1-((R)-2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 및 (S)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(2-(4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-메틸부탄-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00073
1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(2-(4-((S)-2,3-디히드록시프로폭시)-2-메틸부탄-2-일)-1-((R)-2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 및 (S)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(2-(4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-메틸부탄-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드
1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(2-(4-((S)-2,3-디히드록시프로폭시)-2-메틸부탄-2-일)-1-((R)-2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 및 (S)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(2-(4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-메틸부탄-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드를 상기 나타낸 것과 유사한 반응식에 따라 (R)-2-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-2-메틸부탄-2-일)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌을 일부 함유하는 2-(4-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-2-메틸부탄-2-일)-1-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌로부터 출발하여 제조하였다.
1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(2-(4-((S)-2,3-디히드록시프로폭시)-2-메틸부탄-2-일)-1-((R)-2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드:
Figure pct00074
(S)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(2-(4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-메틸부탄-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드:
Figure pct00075
실시예 16: 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00076
1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드
1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드를 상기 나타낸 반응식에 따라 (R)-2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올 및 3-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-올을 함유하는 혼합물로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00077
실시예 17: (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00078
단계 a: (R)-벤질 2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트 및 ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 2-(1-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
탄산세슘 (8.23 g, 25.3 mmol)을 DMF (17 mL) 중 벤질 2-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트 (3.0 g, 8.4 mmol) 및 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (7.23 g, 25.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 질소 분위기하에 80℃에서 46시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 상기 나타낸 생성물 둘다를 함유하는 조 생성물인 점성 갈색 오일을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
(R)-벤질 2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트:
Figure pct00079
((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 2-(1-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트:
Figure pct00080
단계 b: (R)-2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올
단계 (a)에서 수득된 조 반응 혼합물을 THF (42 mL) 중에 용해하고, 빙수조에서 냉각시켰다. LiAlH4 (1 M 용액 16.8 mL, 16.8 mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 상기 반응물을 5분 더 교반하였다. 상기 반응물을 물 (1 mL), 15％ NaOH 용액 (1 mL) 및 이후 물 (3 mL) 첨가로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 고체를 THF 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (30％→60％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다 (2개 단계에 걸쳐 2.68 g, 87％).
Figure pct00081
단계 c: (R)-2-(5-아미노-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올
(R)-2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (2.5 g, 6.82 mmol)을 에탄올 (70 mL) 중에 용해하고, 상기 반응물을 N2로 플러싱하였다. 이어서, Pd-C (250 mg, 5％ wt)를 첨가하였다. 상기 반응물을 질소로 다시 플러싱한 후에 H2 (atm)하에 교반하였다. 2.5시간 후, 단지 일부만 생성물로 전환된 것이 LCMS로 관찰되었다. 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 다시 상기 조건에 적용시켰다. 2시간 후, LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜서 생성물을 흑색 고체로서 수득하였다 (1.82 g, 79％).
Figure pct00082
단계 d: (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드
DMF (3 방울)를 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복실산 (1.87 g, 7.7 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (1.30 mL, 17.9 mmol)의 교반 중인 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에 투명한 용액이 형성되었다. 상기 용액을 진공하에 농축시킨 후에 톨루엔 (3 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 농축시켰다. 톨루엔 단계를 한번 더 반복하고, 잔류물을 고진공하에 10분 동안 두었다. 이어서, 산 클로라이드를 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해하고, 디클로로메탄 (45 mL) 중 (R)-2-(5-아미노-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (1.8 g, 5.4 mmol) 및 트리에틸아민 (2.24 mL, 16.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 1 N HCl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 농축시켜서 생성물을 흑색 발포성 고체로서 수득하였다 (3 g, 100％).
Figure pct00083
단계 e: (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드
(R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 (3.0 g, 5.4 mmol)를 메탄올 (52 mL) 중에 용해하였다. 물 (5.2 mL)을 첨가한 후에 p-TsOH.H2O (204 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 45분 동안 가열하였다. 상기 용액을 농축시킨 후에 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (50％→100％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 생성물을 크림 색상의 발포성 고체로서 수득하였다 (1.3 g, 47％, ee >98％ (SFC)).
Figure pct00084
실시예 18: (S)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00085
단계 a: (S)-벤질 2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트 및 ((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 2-(1-(((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
탄산세슘 (2.74 g, 8.4 mmol)을 DMF (5.6 mL) 중 벤질 2-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트 (1.0 g, 2.8 mmol) 및 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (3.21 g, 11.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 질소 분위기하에 80℃에서 64시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 상기 나타낸 생성물 둘다를 함유하는 조 생성물인 점성 갈색 오일을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
(S)-벤질 2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트:
Figure pct00086
((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 2-(1-(((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트:
Figure pct00087
단계 b: (S)-2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올
(S)-벤질 2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트 및 ((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 2-(1-(((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트의 조 반응 혼합물의 혼합물을 THF (15 mL) 중에 용해하고, 빙수조에서 냉각시켰다. LiAlH4 (1 M 용액 2.8 mL, 2.8 mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 상기 반응물을 5분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물 (0.5 mL), 15％ NaOH 용액 (0.5 mL) 및 이후 물 (1.5 mL) 첨가로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 고체를 THF 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (30％→60％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다 (2개 단계에 걸쳐 505 mg, 49％).
Figure pct00088
단계 c: (S)-2-(5-아미노-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올
(S)-2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (500 mg, 1.4 mmol)을 에탄올 (15 mL) 중에 용해하고, 상기 반응물을 N2로 플러싱하였다. 이어서, Pd-C (50 mg, 5％ wt)를 첨가하였다. 상기 반응물을 질소로 다시 플러싱한 후에 H2 (atm)하에 교반하였다. 1시간 후에 단지 일부만 생성물로 전환된 것이 LCMS로 관찰되었다. 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 다시 상기 조건에 적용시켰다. 1시간 후, LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜서 생성물을 흑색 고체로서 수득하였다 (420 mg, 91％).
Figure pct00089
단계 d: (S)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드
DMF (3 방울)를 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복실산 (187 mg, 0.8 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (0.13 mL, 1.8 mmol)의 교반 중인 혼합물에 첨가하였다. 30분 후에 투명한 용액이 형성되었다. 소량을 피페리딘과 혼합하여 산 클로라이드가 형성되었는지를 시험하였다. 상기 용액을 회전증발기에서 농축시킨 후에 톨루엔 (1 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 농축시켰다. 톨루엔 단계를 한번 더 반복하고, 잔류물을 고진공하에 10분 동안 두었다. 이어서, 산 클로라이드를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해하고, 디클로로메탄 (4 mL) 중 (S)-2-(5-아미노-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (200 mg, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 1 N HCl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 농축시켜 생성물을 흑색 발포성 고체로서 수득하였다 (320 mg, 96％).
Figure pct00090
단계 e: (S)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드
(S)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 (290 g, 0.5 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중에 용해하였다. 물 (0.5 mL)을 첨가한 후에 p-TsOH.H2O (20 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 45분 동안 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (50％→100％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 생성물을 크림 색상의 발포성 고체로서 수득하였다 (146 mg, 54％, ee >97％ (SFC)).
Figure pct00091
실시예 19: (R)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(2-tert-부틸-1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00092
(R)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(2-tert-부틸-1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드를 실시예 72와 유사한 실험 절차를 이용하여 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복실산 및 2-tert-부틸-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌로부터 제조하였다.
실시예 20: (S)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(2-tert-부틸-1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00093
(S)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(2-tert-부틸-1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드를 실시예 72와 유사한 실험 절차를 이용하여 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복실산 및 2-tert-부틸-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌로부터 제조하였다.
화학 업계의 숙련가는 하기 표 3의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물을 합성하기 위해서 공지된 합성 방법과 함께 실시예 및 반응식을 이용할 수 있다.
Figure pct00094
Figure pct00095
실시예 21: 화합물의 ΔF508-CFTR 교정(correction) 특성을 검출하고 측정하는 검정
화합물의 ΔF508-CFTR 조정 특성을 검정하기 위한 막 전위 광학 방법
본 검정은 형광 전압 감지 염료를 사용하여, 형광 플레이트 판독기 (예를 들어, FLIPR III, 몰레큘라 디바이시즈, 인크.(Molecular Devices, Inc.))를 통해 NIH 3T3 세포에서의 기능적 ΔF508-CFTR의 증가에 대한 판독치로서 막 전위에서의 변화를 측정한다. 반응을 위한 구동력은 세포에 화합물을 미리 처리하고 나서 전압 감지 염료를 로딩한 후에 단일 액체 첨가 단계에 의한 채널 활성화와 더불어 발생되는 클로라이드 이온 구배의 생성이다.
교정 화합물의 확인
ΔF508-CFTR과 관련이 있는 트래픽킹 결함을 교정하는 소분자를 확인하기 위해서 단일-첨가 HTS 검정 포맷을 개발하였다. 세포를 함유하는 검정 플레이트를 37℃, 5％ CO2, 90％ 습도의 조직 배양 인큐베이터에서 약 2시간 내지 4시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포가 검정 플레이트의 바닥에 부착된 후에 이 세포에 화합물을 노출시킬 준비를 하였다.
상기 세포를 혈청 무함유 배지 중에 16시간 내지 24시간 동안 37℃, 5％ CO2, 90％ 습도의 조직 배양 인큐베이터에서 시험 화합물의 존재 또는 부재 (음성 대조군)하에 인큐베이션하였다. 이어서, 상기 세포를 크렙스(Krebs) 링거액으로 3회 헹구고 전압 감지 재분포 염료를 로딩하였다. ΔF508-CFTR을 활성화시키기 위해서, 10 μM 포르스콜린 및 CFTR 강화제인 제니스테인 (20 μM)을 Cl--무함유 배지와 함께 각 웰마다 첨가하였다. Cl--무함유 배지의 첨가는 ΔF508-CFTR 활성화에 대한 반응으로 Cl- 유출을 촉진시켰고, 이로 인한 막 탈분극화를 전압 감지 염료를 사용하여 광학적으로 모니터링하였다.
강화제 화합물의 확인
ΔF508-CFTR의 강화제를 확인하기 위해, 이중-첨가 HTS 검정 포맷을 개발하였다. 이 HTS 검정은 형광 전압 감지 염료를 사용하여, FLIPR III을 통해 온도-보정된 ΔF508 CFTR NIH 3T3 세포에서의 ΔF508 CFTR의 게이팅 (전도도) 증가의 척도로서 막 전위에서의 변화를 측정한다. 반응을 위한 구동력은 세포에 강화제 화합물 (또는 DMSO 비히클 대조군)을 미리 처리하고 나서 재분포 염료를 로딩한 후에 단일 액체 첨가 단계로서의 포르스콜린 사용에 의한 채널 활성화와 더불어 발생되는 Cl- 이온 구배이다 (형광 플레이트 판독기, 예컨대 FLIPR III 사용).
용액:
조(bath) 용액 #1: (mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4 (NaOH 사용).
클로라이드-무함유 조 용액: 조 용액 #1 중의 클로라이드 염을 글루코네이트 염으로 바꿈.
세포 배양
ΔF508-CFTR을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 막 전위의 광학 측정을 위해 사용하였다. 상기 세포를 37℃에서 5％ CO2 및 90％ 습도에서 175 ㎠ 배양 플라스크에서 2 mM 글루타민, 10％ 태아 소 혈청, 1× NEAA, β-ME, 1× 페니실린/스트렙토마이신(pen/strep) 및 25 mM HEPES가 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium) 중에 유지하였다. 모든 광학 검정시에, 세포를 384웰의 매트리겔-코팅된 플레이트에서 약 20,000개/웰로 접종하여 2시간 동안 37℃에서 배양한 후에, 강화제 검정의 경우에는 27℃에서 24시간 동안 배양하였다. 교정 검정의 경우에는 세포를 화합물의 존재 및 부재하에 16시간 내지 24시간 동안 27℃ 또는 37℃에서 배양하였다.
화합물의 ΔF508-CFTR 조정 특성을 검정하기 위한 전기생리적 검정
1. 유씽(Ussing) 챔버 검정
유씽 챔버 실험을 ΔF508-CFTR을 발현하는 분극화 기도 상피 세포에서 수행하여 광학 검정에서 확인된 ΔF508-CFTR 조절자를 추가로 특징규명하였다. 비-CF 및 CF 기도 상피를 기관지 조직으로부터 단리하여 이전에 기재된 바와 같이 배양하고 ([Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., ＆ Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481]), NIH3T3-조건화 배지로 사전 코팅된 코스타(Costar)® 스냅웰(Snapwell)™ 필터에 플레이팅하였다. 4일 후에 정단 배지를 제거하고, 세포를 공기 액체 계면에서 >14일 동안 성장시킨 후에 사용하였다. 이로써, 기도 상피의 특징인 섬모를 갖는 완전 분화된 원주 세포의 단층이 생성되었다. 비-CF HBE를 임의의 공지의 폐 질환을 갖지 않는 비-흡연자로부터 단리하였다. CF-HBE를 ΔF508-CFTR에 대해 동형접합인 환자로부터 단리하였다.
코스타® 스냅웰™ 세포 배양 삽입물에서 성장한 HBE를 유씽 챔버 (피지올로직 인스트루먼츠, 인크.(Physiologic Instruments, Inc.), 미국 캘리포니아주 샌 디에고)에 탑재하고, 상피횡단 내성 및 기저측부에서 정단까지의 Cl- 구배 존재하의 단락 전류 (ISC)를 전압-클램프 시스템 (디파트먼트 오브 바이오엔지니어링(Department of Bioengineering), 유니버시티 오브 아이오와(University of Iowa), 미국 아이오와주)을 사용하여 측정하였다. 간략하게 설명하면, HBE를 전압-클램프 기록 조건 (Vhold = 0 mV)하에 37℃에서 조사하였다. 기저측부 용액은 145 NaCl, 0.83 K2HPO4, 3.3 KH2PO4, 1.2 MgCl2, 1.2 CaCl2, 10 글루코스 및 10 HEPES (NaOH를 사용하여 pH를 7.35로 조정함)를 함유하였고 (mM), 정단 용액은 145 Na글루코네이트, 1.2 MgCl2, 1.2 CaCl2, 10 글루코스 및 10 HEPES (NaOH를 사용하여 pH를 7.35로 조정함)를 함유하였다 (mM).
교정 화합물의 확인
전형적인 프로토콜은 기저측부에서 정단까지의 막 Cl- 농도 구배를 이용하였다. 이러한 구배를 셋업하기 위해서, 기저측부 막에는 통상의 링거를 사용하고 정단 NaCl은 동몰의 나트륨 글루코네이트 (NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정함)로 대체하여 상피를 횡단하는 높은 Cl- 농도 구배를 생성하였다. 모든 실험은 무손상 단층으로 수행되었다. ΔF508-CFTR을 완전히 활성화시키기 위해서, 포르스콜린 (10 μM), PDE 억제제, IBMX (100 μM) 및 CFTR 강화제인 제니스테인 (50 μM)을 정단 측에 첨가하였다.
다른 세포 유형에서 관찰된 바와 같이, FRT 세포 및 인간 기관지 상피 세포 (ΔF508-CFTR을 발현하는 질환에 걸린 CF 환자로부터 단리) (CF-HBE)의 저온 인큐베이션은 원형질막에서 CFTR의 기능적 밀도를 증가시킨다. 교정 화합물의 활성을 결정하기 위해서, 세포를 시험 화합물과 함께 24시간 내지 48시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후에 3회 세척하고 기록하였다. 화합물을 처리한 세포에서의 cAMP- 및 제니스테인-매개 ISC를 37℃ 대조군으로 표준화하고 wt-HBE의 CFTR 활성에 대한 활성 비율(％)로 표현하였다. 세포를 교정 화합물과 함께 사전 인큐베이션함으로써 cAMP- 및 제니스테인-매개 ISC가 37℃ 대조군에 비해 유의하게 증가되었다.
강화제 화합물의 확인
전형적인 프로토콜은 기저측부에서 정단까지의 막 Cl- 농도 구배를 이용하였다. 이러한 구배를 셋업하기 위해서, 기저측부 막에는 통상의 링거를 사용하고 정단 NaCl은 동몰의 나트륨 글루코네이트 (NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정함)로 대체하여 상피를 횡단하는 높은 Cl- 농도 구배를 생성하였다. 포르스콜린 (10 μM) 및 모든 시험 화합물을 세포 배양 삽입물의 정단 측에 첨가하였다. 추정적 ΔF508-CFTR 강화제의 효능을 공지된 강화제인 제니스테인의 효능과 비교하였다.
2. 패치-클램프 기록
ΔF508-NIH3T3 세포에서의 전체 Cl- 전류를 이전에 기재된 바와 같이 천공형-패치 기록 장치를 사용하여 모니터링하였다 ([Rae, J., Cooper, K., Gates, P., ＆ Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26]). 전압-클램프 기록은 악소패치(Axopatch) 200B 패치-클램프 증폭기 (악손 인스트루먼츠 인크.(Axon Instruments Inc.), 미국 캘리포니아주 포스터 시티)를 사용하여 22℃에서 수행하였다. 피펫 용액은 150 N-메틸-D-글루카민 (NMDG)-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 EGTA, 10 HEPES 및 240 ㎍/mL 암포테리신-B (HCl을 사용하여 pH를 7.35로 조정함)를 함유하였다 (mM). 세포외 배지는 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES (HCl을 사용하여 pH를 7.35로 조정함)를 함유하였다 (mM). 펄스 생성, 데이터 획득 및 분석은 디지데이터(Digidata) 1320 A/D 인터페이스 및 클램펙스(Clampex) 8 (악손 인스트루먼츠 인크.)이 장착된 PC로 수행하였다. ΔF508-CFTR을 활성화시키기 위해서, 10 μM 포르스콜린 및 20 μM 제니스테인을 조에 첨가하고 전류-전압 관계를 30초마다 모니터링하였다.
교정 화합물의 확인
교정 화합물이 원형질막에서 기능적 ΔF508-CFTR의 밀도를 증가시키는 활성을 결정하기 위해서, 본 발명자들은 상기 기재된 천공형-패치-기록 기술을 이용하여 교정 화합물의 24시간 처리 후 전류 밀도를 측정하였다. ΔF508-CFTR을 완전히 활성화시키기 위해서, 10 μM 포르스콜린 및 20 μM 제니스테인을 세포에 첨가하였다. 본 발명자들의 기록 조건하에서, 27℃에서의 24시간 인큐베이션 후의 전류 밀도는 37℃에서의 24시간 인큐베이션 후에 관찰된 것보다 더 높았다. 이러한 결과는 저온 인큐베이션이 원형질막에서의 ΔF508-CFTR 밀도에 미치는 공지된 효과와 일치한다. 교정 화합물이 CFTR 전류 밀도에 미치는 효과를 결정하기 위해서, 세포를 10 μM의 시험 화합물과 함께 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하고, 전류 밀도를 27℃ 및 37℃ 대조군과 비교하였다 (활성 비율(％)). 기록하기 전에 세포를 세포외 기록 배지로 3회 세척하여 임의의 잔류 시험 화합물을 제거하였다. 10 μM의 교정 화합물과 사전 인큐베이션함으로써 cAMP- 및 제니스테인-의존적 전류가 37℃ 대조군에 비해 유의하게 증가되었다.
강화제 화합물의 확인
ΔF508-CFTR 강화제가 ΔF508-CFTR을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 세포에서 거시적 ΔF508-CFTR Cl- 전류 (IΔF508)를 증가시키는 능력 또한 천공형-패치-기록 기술을 이용하여 조사하였다. 광학 검정에서 확인된 강화제는 광학 검정에서 관찰된 것과 유사한 효력 및 효능으로 IΔF508에서 용량-의존적 증가를 야기하였다. 조사한 모든 세포에서, 강화제 적용 이전 및 적용 동안의 역전 전위는 약 -30 mV로, 계산된 ECl (-28 mV)에 해당하였다.
세포 배양
ΔF508-CFTR을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 온전한 세포 기록을 위해 사용하였다. 상기 세포를 37℃에서 5％ CO2 및 90％ 습도에서 175 ㎠ 배양 플라스크에서 2 mM 글루타민, 10％ 태아 소 혈청, 1× NEAA, β-ME, 1× 페니실린/스트렙토마이신 및 25 mM HEPES가 보충된 둘베코 변형 이글 배지 중에 유지하였다. 온전한 세포 기록을 위해, 2,500개 내지 5,000개 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 커버슬립에 접종하고 24시간 내지 48시간 동안 27℃에서 배양한 후에 이것을 사용하여 강화제의 활성을 시험하였고, 교정 화합물의 존재 또는 부재하에 37℃에서 인큐베이션하여 교정제의 활성을 측정하였다.
3. 단일 채널 기록
NIH3T3 세포에서 발현된 wt-CFTR 및 온도-보정된 ΔF508-CFTR의 게이팅 활성을 악소패치 200B 패치-클램프 증폭기 (악손 인스트루먼츠 인크.)를 사용하여 이전에 기재된 바와 같이 절제된 내부-외부 막 패치 기록으로 관찰하였다 ([Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526-528]). 피펫은 150 NMDG, 150 아스파르트산, 5 CaCl2, 2 MgCl2 및 10 HEPES (Tris 염기를 사용하여 pH를 7.35로 조정함)를 함유하였다 (mM). 조는 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 5 EGTA, 10 TES 및 14 Tris 염기 (HCl을 사용하여 pH를 7.35로 조정함)를 함유하였다 (mM). 절제 후, wt- 및 ΔF508-CFTR 둘다 1 mM Mg-ATP, 75 nM의 cAMP-의존적 단백질 키나제 (PKA; 프로메가 코포레이션(Promega Corp.), 미국 위스콘신주 매디슨) 촉매 서브유닛, 및 10 mM NaF 첨가에 의해 활성화되어 단백질 포스파타제를 억제하였고, 이것은 전류 감소를 저해하였다. 피펫 전위는 80 mV로 유지시켰다. 채널 활성은 ≤ 2개의 활성 채널을 함유하는 막 패치로부터 분석하였다. 동시에 개방된 최대 수로 실험 동안의 활성 채널의 수를 결정하였다. 단일 채널 전류 크기를 결정하기 위해서, 120초의 ΔF508-CFTR 활성으로부터 기록된 데이터를 100 Hz에서 "오프-라인(off-line)" 여과한 후에 이것을 사용하여 바이오-패치(Bio-Patch) 분석 소프트웨어 (바이오-로직 컴퍼니(Bio-Logic Comp.), 프랑스)의 멀티가우시안(multigaussian) 기능으로 핏팅된 모든 지점 크기 히스토그램을 구축하였다. 전체 미시적 전류 및 개방 확률(open probability) (Po)을 120초의 채널 활성으로부터 결정하였다. Po는 바이오-패치 소프트웨어를 사용하여 결정하거나, 또는 관계 Po = I/i(N) (여기서, I = 평균 전류, i = 단일 채널 전류 크기, N = 패치 내 활성 채널의 수)으로부터 결정하였다.
세포 배양
ΔF508-CFTR을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 절제된-막 패치-클램프 기록에 사용하였다. 상기 세포를 37℃에서 5％ CO2 및 90％ 습도에서 175 ㎠ 배양 플라스크에서 2 mM 글루타민, 10％ 태아 소 혈청, 1× NEAA, β-ME, 1× 페니실린/스트렙토마이신 및 25 mM HEPES가 보충된 둘베코 변형 이글 배지 중에 유지하였다. 단일 채널 기록을 위해, 2,500개 내지 5,000개 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 커버슬립에 접종하고 24시간 내지 48시간 동안 27℃에서 배양한 후에 사용하였다.
본 발명의 화합물은 상기 기재된 검정으로 측정시에 교정 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 ATP 결합 카세트 수송자의 조절자로서 유용하다. 상기 기재된 절차를 이용하여, 본 발명의 화합물의 활성, 즉, EC50이 약 3.8 nM 내지 약 13.5 μM인 것으로 측정되었다. 추가로, 상기 기재된 방법을 이용하여, 본 발명의 화합물의 효능은 약 35％ 내지 약 110％인 것으로 측정되었다.
표 4에서, 하기 의미가 적용된다:
EC50: "+++"는 < 2 μM을 의미하고, "++"는 2 μM 내지 5 μM을 의미하며, "+"는 5 μM 내지 25 μM을 의미함.
％ 효능: "+"는 < 25％를 의미하고, "++"는 25％ 내지 100％를 의미하며, "+++"는 > 100％를 의미함.
Figure pct00096
다른 실시양태
본 발명을 상세한 설명과 함께 기재하였지만, 전술한 기재는 예시를 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된다는 것을 이해해야 한다. 다른 측면, 이점 및 변형은 하기하는 특허청구범위에 속한다.

Claims (25)

  1. 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00097

    Figure pct00098
  2. 화합물
    Figure pct00099
  3. 화합물
    Figure pct00100
  4. 화합물
    Figure pct00101
  5. (i) 제1항에 따른 화합물, 및
    (ii) 제약상 허용되는 담체
    를 포함하는 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 항염증제, CFTR 교정제, CFTR 강화제 또는 영양제로부터 선택된 추가의 작용제를 추가로 포함하는 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00102
    인 조성물.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00103
    인 조성물.
  9. 제5항 또는 제6항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00104
    인 조성물.
  10. 세포를 하기로부터 선택된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포의 막에서 기능적 ABC 수송자의 수를 증가시키는 방법:
    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107
  11. 제10항에 있어서, ABC 수송자가 CFTR인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00108
    인 방법.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00109
    인 방법.
  14. 제10항 또는 제11항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00110
    인 방법.
  15. 환자에게 하기로부터 선택된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 ABC 수송자 활성과 관련이 있는 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법:
    Figure pct00111

    Figure pct00112
  16. 제15항에 있어서, 상기 상태, 질환 또는 장애가 낭성 섬유증, 유전성 기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예컨대 단백질 C 결핍, 유형 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 유형 1 암죽미립혈증, 무베타지단백질혈증, 리소좀 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/가성-헐러(pseudo-Hurler), 뮤코다당체침착증, 샌드호프/테이-삭스(Sandhof/Tay-Sachs), 크리글러-나자르(Crigler-Najjar) 유형 II, 다내분비질환/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 왜소증, 마이엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글라이카노시스(glycanosis) CDG 유형 1, 유전성 기종, 선천적 갑상선기능항진증, 불완전 골형성증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증 (di), 신경생리적 di, 신원성 DI, 샤르코-마리 투쓰(Charcot-Marie Tooth) 증후군, 펠리재우스-메르쯔바허병(Perlizaeus-Merzbacher disease), 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 각종 폴리글루타민 신경계 장애, 예컨대 헌팅턴, 척수소뇌 운동실조 유형 I, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안(dentatorubal pallidoluysian) 및 근긴장성 이영양증, 및 또한 해면상 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 파브리병, 스트라우슬러-샤잉커(Straussler-Scheinker) 증후군, COPD, 건안 질환 및 쇼그렌병으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00113
    인 방법.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00114
    인 방법.
  19. 제15항 또는 제16항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00115
    인 방법.
  20. (i) 제1항으로부터 선택된 화합물을 포함하는 제1 조성물, 및
    (ii) a) 상기 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키고,
    b) ABC 수송자 또는 그의 단편의 활성을 측정하기 위한
    지침서
    를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 생물학적 샘플 중 ABC 수송자 또는 그의 단편의 활성을 측정하는데 사용되는 키트.
  21. 제20항에 있어서,
    a) 추가의 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키고,
    b) 상기 ABC 수송자 또는 그의 단편의 활성을 상기 추가의 화합물의 존재하에 측정하며,
    c) 추가의 화합물 존재하의 ABC 수송자의 활성을 상기 제1 조성물 존재하의 ABC 수송자의 밀도와 비교하기 위한
    지침서를 추가로 포함하는 키트.
  22. 제20항에 있어서, CFTR의 밀도를 측정하는데 사용되는 키트.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00116
    인 키트.
  24. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00117
    인 키트.
  25. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00118
    인 키트.
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