CN116217566A - 一种抗凋亡蛋白bcl-2抑制剂、药物组合物及其应用 - Google Patents

一种抗凋亡蛋白bcl-2抑制剂、药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种Bcl‑2蛋白凋亡诱导剂，还公开了该化合物以及包含该化合物的药物组合物在制备治疗与抗凋亡蛋白BCL‑2相关疾病如感染性疾病、免疫性疾病、炎性疾病和细胞增殖异常疾病药物中的应用。本发明化合物具有强效的BCL2/BAK阻断活性，可应用于治疗从抗凋亡蛋白BCL‑2抑制中获益的感染性疾病、免疫性疾病、炎性疾病或细胞增殖异常等疾病。

Description

一种抗凋亡蛋白BCL-2抑制剂、药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一类可抑制抗凋亡B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抗凋亡蛋白BCL-2抑制剂、药物组合物及其应用。
背景技术
细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是由外部通路和内部通路共同调控。细胞凋亡与许多人类疾病的发生发展密切相关，抑制凋亡与肿瘤等疾病的产生有关。
Bcl-2家族蛋白包括抗凋亡蛋白如BCL-2、BCL-XL和MCL-1等，和促进凋亡蛋白，如Bid、Bim、Bad、Bak和Bax等。在一些恶性肿瘤中，抗凋亡Bcl-2家族成员被发现出现上调，并与疾病分期和预后相关。因此，Bcl-2蛋白被作为潜在药物治疗靶点进行研究，是近年来抗肿瘤药物研究的热点。
已知，Bcl-2蛋白表达可作为肿瘤如慢性淋巴性白血病(CLL)、前列腺癌和小细胞肺癌(SCLC)不良预后的独立指标。在另一些肿瘤，如结肠癌中，Bcl-2抑制剂Venetoclax(ABT-199)已经被FDA批准上市，也有很多文献或专利报道了Bcl-2抑制剂如NatureMedicine(2013),19(2),202-210；WO2021208963A /WO2021173523A/WO2020140005A2/WO2019210828A1等。但随着BCL-2抑制剂的使用，部分患者接受Bcl-2抑制剂治疗后出现耐药。BCL-2的基因出现G101V突变和D103Y突变，降低BCL-2抑制剂的疗效(CancerDiscov.2019,9,342-353)。亟需寻找更加适合BCL-2抑制剂耐药患者的治疗。
因此，亟需开发疗效更好、稳定性更高、安全性更优异，且对突变细胞株更加有效的新型Bcl-2抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新颖的、未见文献报道的具有可抑制抗凋亡B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)家族蛋白的化合物或其光学异构、立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及制备治疗从抑制抗凋亡B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)中获益的疾病(比如过度增殖性疾病，如癌症和炎症，以及免疫和自身免疫疾病)、障碍或病症的药物中的应用。
本发明的第一方面，提供了如式I所示的化合物，或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003984113050000021
*标注的C为R构型或者S构型；
环A选自：不存在、3-10元环烷基、4-10元环烯基、5-10元环炔基、4-10元杂环基、6-10元芳环、5-10元杂芳环；所述的杂环基、杂芳环含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
R2选自：氢、氘、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C1-C8烷氧基、环烷基、4-10元杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、氧代、氰基、硝基、-ORg、-SRg、-S(O)Rg、-SO2Rg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRhRi、-OC(O)Rg、-NRhRi、-NRhC(O)Ri、-NRhC(O)NRiRh、-NRhC(O)ORg、-NRhS(O)NRiRh、-NRhSO2NRiRh、-P(O)RhRi、卤代的C1-C8烷基、卤代的C1-C8烷氧基、卤代的C1-C8环烷基、羟基取代的C1-C8烷基、羟基取代的C1-C8烷氧基；当2个R2在同一个原子上时可以成3-6元螺环，在相邻原子上可以成3-8元并环；
Y1、Y2、Y3各自独立的选自CR7、N；
R7选自：H、卤素(优选为F)、C1-C8烷基、卤代的C1-C8烷基、环烷基、烷氧基；
L2选自：化学键、-NRa-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-；
L3选自：-C(O)NR8SO2-；
R8选自：H、C1-C8烷基、-RPOC(O)Rq、-RpOC(O)ORq、-RpOC(O)NRqRs、-RpCOORq；
Rp、Rq、Rs各自独立的选自：H、C1-C8烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环基、芳基、5-10杂芳基；所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基可进一步的被C1-C8烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环基、芳基、5-10杂芳基取代；
R3选自：
Figure BDA0003984113050000022
R10选自：氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、卤代的烷基；其中，R10可取代在碳或氮原子上；
环B选自：5-12元的螺杂环基；
环C选自：环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基；
X选自：CRbRc、NRb；
o选自0、1、2、3、4；
p选自0、1、2、3；
q选自0、1、2、3；
r选自0、1、2、3；
s选自0、1、2、3；
t选自0、1、2、3；
Ra、Rb、Rc各自独立的选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；所述的烷基、环烷基、杂芳基、芳基可以进一步被一个或者多个Rd取代基取代；
Rd选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、烷氧基、氧代、氨基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、稠合双环基；所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、稠合双环基可以进一步被一个或者多个Re取代基取代，当2个Re在同一个原子上可以成3-6元螺环，在相邻原子上可以成3-8元并环；
Re选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氧代、氨基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲砜基、芳基、杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基可进一步被一个或者多个Rm取代；当2个Rm在同一个原子上可以成3-6元螺环，在相邻原子上可以成3-8元并环；
R4选自：H、卤素、C1-C8烷基、卤代的C1-C8烷基、环烷基、烷氧基；
R5选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；
R6选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；
L1选自：化学键、NRf、O；
Rf选自：H、C1-C8烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；
R1选自：氢、氘、烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、-ORg、-SRg、烷基-Rg、NH(CH)Rg、-C(O)Rg、-S(O)Rg、-SO2Rg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRhRi、C(O)N(Rh)Ri、-N(Rh)C(O)Ri、-NRhC(O)NRiRh、-NRhC(O)ORg、-NRhS(O)NRiRh、-NRhSO2NRiRh、-P(O)RhRi，所述的烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个Rj取代；
Rg、Rh、Ri、Rj选自：氢、氘、C1-C8烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、螺环基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个Rm取代；
Rm选自：氢、氘、C1-C8烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、杂环基，所述的烷基、环烷基、杂环基可进一步被1个或者多个Rr取代；
Rr选自：氢、氘、C1-C8烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰、杂环基、烷氨基、烷羰基、烷氧羰基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、卤代烷基、环烷基、螺环基、烯基、炔基、硝基、羧基、酰胺、环烯基、桥环、芳基或者杂芳基；
当环A选自不存在时，
X选自NRb，且Y1/Y2/Y3至少一个选自N或CR7，且R7不为H。一些实施方案中，所述环A优选为：
Figure BDA0003984113050000041
进一步地，在一些实施方案中，所述的
Figure BDA0003984113050000042
优选自：
Figure BDA0003984113050000043
一些实施方案中，所述环B优选为：
Figure BDA0003984113050000051
一些实施方案中，所述环C优选为：芳环、杂芳环。
一些实施方案中，当环A选自4-10元杂环基、5-10元杂芳环时，Y2为N或CH、CF；当环A选自不存在时，Y2为N或CF；
X选自NRb，且Y1/Y2/Y3至少一个选自N或CR7，且R7不为H。
进一步地，本发明优选的化合物具有通式I’的结构：
Figure BDA0003984113050000052
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
*标注的C为R构型或者S构型；
环A选自：不存在、
Figure BDA0003984113050000053
6-10元杂环、6-10芳环、6-10元杂芳环；
Z选自：N、CH；
R2选自：氢、氘、C1-C8烷基、卤素、卤代的C1-C8烷基；
Y1、Y2、Y3各自独立的选自CR7、N；
R7选自：H、卤素、C1-C8烷基、卤代的C1-C8烷基、环烷基、烷氧基；
当环A选自不存在时，且，当Y1、Y2、Y3其中两个为CH时，
另一个Y1/Y2/Y3为N或CR7，且R7不为H；
R3选自：
Figure BDA0003984113050000061
R10选自：氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、卤代的烷基；R10可取代碳或氮原子上；
环B选自：
Figure BDA0003984113050000062
o选自0、1、2、3、4；
p选自0、1、2、3；
q选自0、1、2、3；
r选自0、1、2、3；
s选自0、1、2、3；
L2选自：化学键、NRa、O；
X选自：CRbRc、NRb；
Ra、Rb、Rc各自独立的选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；所述的烷基、环烷基、杂芳基、芳基可以进一步被一个或者多个Rd取代基取代；
Rd选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、烷氧基、氧代、氨基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、稠合双环基；所属的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂芳基、芳基、稠合双环基可以进一步被一个或者多个Re取代基取代，当2个Re在同一个碳上可以成3-6元螺环，在相邻碳上可以成3-8元并环；
Re选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氧代、氨基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲砜基；
R4选自：H、卤素、C1-C8烷基、卤代的C1-C8烷基、环烷基、烷氧基；
R5选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；
R6选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；
环C选自：环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基；
L1选自：NRf、O；
Rf选自：H、C1-C8烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；
R1选自：选自氢、氘、烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、ORg、SRg、烷基-Rg、NH(CH)Rg、C(O)Rg、S(O)Rg、SO2Rg、C(O)ORg、OC(O)Rg、NRhRi、C(O)N(Rh)Ri、N(Rh)C(O)Ri、-P(O)RhRi，所述的烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个Rj取代；
Rg、Rh、Ri、Rj选自：氢、氘、C1-C8烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、螺环基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个Rm取代；
Rm选自：氢、氘、C1-C8烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、杂环基，所述的烷基、环烷基、杂环基可进一步被1个或者多个Rr取代；
Rr选自：氢、氘、C1-C8烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰、杂环基、烷氨基、烷羰基、烷氧羰基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、卤代烷基、环烷基、螺环基、烯基、炔基、硝基、羧基、酰胺、环烯基、桥环、芳基或者杂芳基；
进一步，本发明优选的化合物具有通式IIa、IIb所示的结构：
Figure BDA0003984113050000071
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
进一步，本发明优选的化合物具有通式IIIa、IIIb所示的结构：
Figure BDA0003984113050000081
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
进一步，本发明优选的化合物，具有通式IVa、IVb、IVc所示的结构：
Figure BDA0003984113050000082
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
R2选自：氢、氘、C1-C8烷基、卤素、卤代的C1-C8烷基；R2可以取代在碳或氮上。进一步，本发明优选的化合物，具有通式Va～Vf所示的结构：
Figure BDA0003984113050000091
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
R10选自：氢、氘、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、卤代的烷基；
R2选自：氢、氘、C1-C8烷基、卤素、卤代的C1-C8烷基；R2可以取代在碳或氮上。进一步，本发明优选的化合物，具有通式VIa、VIb所示的结构：
Figure BDA0003984113050000092
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
当Y1、Y2、Y3其中两个为CH时，另一个Y1/Y2/Y3为N或CR7；
R7选自:卤素、C1-C8烷基、卤代的C1-C8烷基、环烷基、烷氧基。
进一步，本发明优选的化合物：
环A选自：4元杂环、5元杂环、5元杂芳基；
L3选自：-C(O)NHSO2-；
环C选自：芳基或者杂芳基；进一步优选地，环C优选自苯环；
环B选自：
Figure BDA0003984113050000101
其中氮连接在含Y1/Y2/Y3的环上；
进一步，本发明优选的化合物及其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐：
X选自：CRbRc；
Rb、Rc各自独立的选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；
O选自：0、1、2；
L2选自：化学键、-NH-、-O-；
进一步，本发明优选的化合物，具有如下通式(VII)的结构：
Figure BDA0003984113050000102
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
其中：
Y1、Y2、Y3各自独立的选自CR7、N；
R7选自：H、卤素、C1-C8烷基、卤代的C1-C8烷基、环烷基、烷氧基。
环B选自：
Figure BDA0003984113050000111
在一些实施方案中，通式(I)、(I’)II(b)、III(b)、IV(c)、Ve～Vf、VIa～VIb、VII中的片段
Figure BDA0003984113050000112
所述Rb优选自：/>
Figure BDA0003984113050000113
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003984113050000121
其环上的任意碳原子可被一个或多个N或O取代；
y选自0、1、2、3、4；
v选自0、1、2、3。
在一些实施方案中，通式I、I'、IIa-IIb、IIIa-IIIb、IVa-IVc、Va-Vf、VIa、VIb、VII中-L1-R1的片段选自：
Figure BDA0003984113050000122
作为优先，所述的化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐，选自下列化合物：
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺001
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺002
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺003
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺004
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺005
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺006
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-1-甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺007
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-1-甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺008
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-吲哚-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺009
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-吲哚-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺010
2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺011
(S)-N-((7-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺012
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺013
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺014
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-羟基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺015
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-羟基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺016
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1S,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺017
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((1S,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺018
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺019
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺020
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺021
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺022
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基))哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺023
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺024
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟-1-新戊基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺025
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟-1-新戊基哌啶-4-基)甲基))氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺026
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺027
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺028
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((1-(二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺029
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((1-(二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺030
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺031
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺032
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1S,4S)-4-(二甲氨基)环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺033
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1S,4S)-4-(二甲氨基)环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-5-氟-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺034
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-1-甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺035
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-1-甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺036
4-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺037
(S)-5-氟-N-((7-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺038
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺039
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺040
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺041
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(6-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺042
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺043
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺044
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺045
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺046
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺047
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺048
2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺049
N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺050
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺051
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)烟酰胺052
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺053
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)烟酰胺054
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺055
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺056
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺057
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺058
4-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺059
5-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺060
N-((4-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺061
5-氟-N-((4-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺062
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺063
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺064
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺065
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺066
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺067
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)烟酰胺068
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺069
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)烟酰胺070
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺071
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺072
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺073
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺074
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)烟酰胺075
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)苯甲酰胺076
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺077
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺078
2-(2,3-二氢吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1(6H)-基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺079
(S)-2-(2,3-二氢吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1(6H)-基)-N-((7-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺080
4-(2,3-二氢吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1(6H)-基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺081
2-(2,3-二氢吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1(6H)-基)-5-氟-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺082
(S)-4-(2,3-二氢吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1(6H)-基)-N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺083
(S)-2-(2,3-二氢吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1(6H)-基)-5-氟-N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺084
2-(3,4-二氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]氧杂氮杂环庚烷-1(7H)-基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺085
(S)-2-(3,4-二氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]氧杂氮杂环庚烷-1(7H)-基)-N-((7-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺086
(S)-2-(2,3-二氢吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1(6H)-基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺087
(S)-2-(3,4-二氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]氧杂氮杂环庚烷-1(7H)-基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺088
2-(2,3-二氢吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1(6H)-基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺089
2-(3,4-二氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]氧杂氮杂环庚烷-1(7H)-基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺090
2-(2,3-二氢吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1(6H)-基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)苯甲酰胺091
2-(3,4-二氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]氧杂氮杂环庚烷-1(7H)-基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)苯甲酰胺092
2-(2,3-二氢吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1(6H)-基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺093
2-(3,4-二氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]氧杂氮杂环庚烷-1(7H)-基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺094
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并呋喃-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺095
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺096
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]恶唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺097
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]噻唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺098
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((8-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-7-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-5-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺099
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺100
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺101
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并呋喃-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺102
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]恶唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺103
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]噻唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺104
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺105
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺106
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]恶唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺107
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基))氨基)-6-硝基苯并[d]噻唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺108
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并呋喃-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺109
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((8-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-7-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-5-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺110
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-2-甲基-6-硝基苯并呋喃-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺111
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺112
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺113
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]恶唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺114
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并呋喃-4-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺115
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]噻唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺116
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-2-甲基-6-硝基苯并呋喃-4-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺117
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((8-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-7-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-5-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺118
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺119
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺120
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯并[d]恶唑-4-基)磺酰基)苯甲酰胺121
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)磺酰基)苯甲酰胺122
N-((7-((((S)-1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺123
N-((7-((((S)-1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]恶唑-4-基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺124
N-((7-((((S)-1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]噻唑-4-基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺125
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺126
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]恶唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺127
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]噻唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺128
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并呋喃-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺129
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(4-((2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺130
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(4-((2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]恶唑-4-基)磺酰基)苯甲酰胺131
(R)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺132
(R)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]恶唑-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺133
(R)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]噻唑-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺134
(R)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并呋喃-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺135
(R)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((8-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-7-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-5-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺136
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-6-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺137
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]恶唑-4-基)磺酰基)-6-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺138
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并呋喃-4-基)磺酰基)-6-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺139
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]噻唑-4-基)磺酰基)-6-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺140
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((8-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-7-硝基-3-氧基-2,3-噌啉-5-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺141
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺142
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-硝基苯并呋喃-7-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺143
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((8-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-1-甲基-7-硝基-2-氧基-1,2-二氢喹啉-5-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺144
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺145
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-硝基-8-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-5-基)磺酰基)苯甲酰胺146
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺147
N-((7-((((S)-1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺148
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺149
(R)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)烟酰胺150
N-((7-((((S)-1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺151
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺152
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺153
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((2R,5S)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺154
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((2R,5R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺155
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺156
N-((7-((((S)-1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺157
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺158
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺159
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺160
N-((7-((((S)-1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺161
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺162
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-2,2-二甲基-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺163
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((2,2-二氟-7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺164
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((2,2-二氟-7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺165
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺166
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺167
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(3,4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺168
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(2,4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺169
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(2,6-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺170
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺171
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(4-环丙基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺172
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺173
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基))氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺174
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺175
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-(3,4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺176
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-(2,6-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺177
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-(4-环丙基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺178
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺179
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺180
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((8-((((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-7-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-5-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺181
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((8-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-7-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-5-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺182
N-((8-((((S)-1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-7-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-5-基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺183
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺184
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺185
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺186
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(4-(2-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺187
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺188
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(2,3-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺189
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(3,4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺190
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(2,4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺191
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(2,6-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺192
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(4-(4-异丙基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺193
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(4-(4-异丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺194
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(4-环丙基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺195
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺196
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺197
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(4-(二甲氨基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺198
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(4-氰基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺199
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(4-乙酰氨基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺200
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(甲基磺酰氨基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺201
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺202
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺203
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺204
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺205
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺206
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺207
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺208
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺209
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(4-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺210
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺211
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺212
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺213
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-(4-氰基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺214
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-((R)-4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺215
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺216
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-(2,6-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺217
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-(2,3-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺218
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-(4-环丙基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺219
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺220
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺221
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺222
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺223
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺224
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺225
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺226
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺227
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-((8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺228
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺229
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R)-4-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺230
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺231
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺232
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺233
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺234
5-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺235
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺236
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺237
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺238
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺239
(R)-5-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺240
N-((4-((((S)-1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺241
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺242
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺243
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺244
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺245
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-甲氧基-4-((甲基氨基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺246
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺247
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺248
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基-3-((甲基氨基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺249
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(3-((二甲氨基)甲基)-4-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺250
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺251
(R)-5-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺252
(R)-4-(2-(4-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺253
(R)-5-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺254
(R)-5-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺255
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺256
(R)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺257
(R)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺258
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺259
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)苯甲酰胺260
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺261
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺262
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)苯甲酰胺263
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺264
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-硝基-8-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)磺酰基)苯甲酰胺265
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺266
(R)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)烟酰胺267
(R)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺268
术语说明
除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语与该领域专业人员通常理解的含义相同。除非另有说明，本发明参考的所有专利文献、公开披露的资料等全文纳入参考文献。如本发明中同一术语有多个定义，以本节中的定义为准。
需要理解的是，前文的一般描述和后文的详细描述仅仅是示范性的和解释性的，对任何权利要求都无限制性。需要注意的是，说明书和所附权利要求书中，除非文中另有说明，单数形式指代如“一”、“一个”、“这个”，包含复数指代。还需注意的是，除非另有说明，“或”代表“和/或”。此外，“包含”、“包括”等类似术语不是限制性的。
“取代”是指氢原子被取代基取代。需要注意的是，特定原子上的取代基是被其价态限制的。在定义部分，“Ci-Cj”是指包括起点和终点的范围，其中i和j都是整数，表示碳原子的数目。例如，C1-C4，C1-C8，C3-C8等。
本发明所述基团和化合物中所涉及的C、H、O、S、N、F、Cl、Br、I等均包括它们的同位素情况。同时，本发明所述基团和化合物中所涉及的C、H、O、S、N、F、Cl、Br、I可任选的被一个或多个它们对应的同位素取代，包括但不限于碳的同位素12C、13C、14C，氢的同位素氕(H)、氘(D)、氚(T)，氧的同位素16O、17O、18O，硫的同位素32S、33S、34S、36S，氮的同位素14N、15N，氟的同位素17F、19F，氯的同位素35Cl、37Cl，溴的同位素79Br、81Br等。
本发明所用术语“烷基”是指含有1至8个碳原子的直链或支链的饱和烃基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、特戊基、正己基、异己基、新己基、庚烷基、异庚烷基、新庚烷基、辛基、异辛基等。烷基可被一个或者多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D(氘)、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、甲砜基、烷基酰胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C3-C12环烷基、环烯基、环炔基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、螺烷基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基、C3-C12杂环基。
本发明所用术语“烯基”是指含有1至8个碳原子且含至少一个C＝C双键的直链或支链的烃链基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-甲基-2-己烯基、2-甲基-2-己烯基、2-甲基-3-己烯基、3,5-二甲基-2-己烯基、3,3-二甲基-1-戊烯基、3-甲基-2-乙基-1-丁烯基、1-辛烯基、2-辛烯基等。烯基可被一个或者多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤代羟烷基、烷氨基、卤代烷氨基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、氨基烷基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、螺烷基。
本发明所用术语“炔基”是指含有1至8个碳原子且含至少一个C≡C叁键的直链或支链的烃链基团，包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-4-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2,2-二甲基-4-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基、2-甲基-3-己炔基、3-甲基-1-己炔基、3,3-二甲基-1-己炔基、4-甲基-1-己炔基等。炔基可被一个或者多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤代羟烷基、烷氨基、卤代烷氨基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、氨基烷基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、螺烷基。
本发明所用术语“卤素”、“卤代”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
本发明所用术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上所定义。本发明所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“烷氧基”还包括取代烷氧基，其取代基可为D、卤素、氧代、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、螺烷基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。
本发明所用术语“羟烷基”是指-烷基-OH，其中烷基如上所定义。本发明所用“羟烷基”的实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基、羟丁基、羟戊基等。“羟烷基”还包括取代羟烷基，其取代基可为D、卤素、氧代、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、螺烷基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。
本发明所用术语“氨基烷基”是指NH2-烷基-，其中烷基如上所定义。本发明所用“氨基烷基”的实例包括但不限于氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基异丙基、氨基丁基、氨基戊基等。“氨基烷基”还包括取代氨基烷基，其取代基可为D、卤素、氧代、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、螺烷基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基，其取代基可以取代在烷基上也可以取代在N上。
本发明所用术语“烷氨基”是指烷基-NH-，其中烷基如上所定义。本发明所用“烷氨基”的实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、戊氨基等。“烷氨基”还包括取代烷氨基，其取代基可为D、卤素、氧代、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、螺烷基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基，其取代基可以取代在烷基上也可以取代在N上。
本发明所用术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的单环或多环(两个单环之间用化学键连接或桥环或螺环或稠合)的非芳香性单价烃基，且可有一个或多个化学键为双键或三键。“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、八氢茚环基、十氢萘环基、双环[1.1.0]丁烷基、双环[2.1.0]戊烷基、双环[2.2.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[4.2.0]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[4.1.1]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[5.1.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基、双环[4.3.1]壬烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[5.2.1]癸烷基、双环[4.2.2]癸烷基、螺环[2.2]戊烷基、螺环[2.3]己烷基、螺环[2.4]庚烷基、螺环[2.5]辛烷基、螺环[2.6]壬烷基、螺环[3.5]壬烷基、螺环[3.4]辛烷基、螺环[3.3]庚烷基、螺环[4.5]癸烷基、螺环[4.4]壬烷基等。环烷基可被一个或多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D(氘)、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、甲砜基、烷基酰胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C3-C12环烷基、环烯基、环炔基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、螺烷基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基、C3-C12杂环基。
本发明所用术语“环烯基”是指具有3至12个碳原子且至少含有一个C＝C双键的单环或多环(两个单环之间用化学键连接或桥环或螺环或稠合)的非芳香性单价烃基，包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环烯基、螺[2.2]戊-1-烯基、螺[2.2]戊-1,4-二烯基、螺[2.3]己-1-烯基、螺[2.3]己-1,4-二烯基、螺[3.3]庚-1-烯基、螺[3.3]庚-1,5-二烯基、螺[3.4]辛-1-烯基、螺[3.4]辛-1,6-二烯基、螺[3.4]辛-5-烯基、螺[3.4]辛-6-烯基、螺[3.4]辛-1-烯基、双环[2.1.1]己-1-烯基、双环[2.1.1]己-2-烯基、双环[3.1.1]庚-1-烯基、双环[3.1.1]庚-2-烯基、双环[2.2.1]庚-1-烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基等。环烯、环烯基可被一个或多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D(氘)、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、甲砜基、烷基酰胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C3-C12环烷基、环烯基、环炔基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、螺烷基、C6-C12芳基、C5-C12杂芳基、C3-C12杂环基。
本发明所用术语“杂环基”是指具有3至12个环原子的单环或多环(两个单环之间用化学键连接或桥环或螺环或稠合)的非芳香性环基，具有一个及以上选自N、O、S的杂原子，且可有一个或多个化学键为双键或三键。杂环基包括但不限于吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧六环基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环己基、氧杂环庚基、氧杂环辛基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环庚基、氮杂环辛基、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环辛烷基、氧氮杂
Figure BDA0003984113050000371
基、二氮杂/>
Figure BDA0003984113050000372
基、硫氮杂/>
Figure BDA0003984113050000373
基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻唑基、四氢咪唑基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1-氮杂螺[2.2]戊烷基、1-氮杂螺[2.3]己烷基、4-氮杂螺[2.3]己烷基、5-氮杂螺[2.3]己烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、1-氮杂螺[2.5]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、6-氮杂螺[3.5]壬烷基、7-氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基、1-氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.4]壬烷基、8-氮杂螺[4.5]癸烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂螺[2.2]戊烷基、1-氧杂螺[2.3]己烷基、4-氧杂螺[2.3]己烷基、5-氧杂螺[2.3]己烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂螺[2.5]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、6-氧杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.5]壬烷基、6-氧杂螺[3.5]壬烷基、7-氧杂螺[3.5]壬烷基、1-氧杂螺[4.4]壬烷基、2-氧杂螺[4.4]壬烷基、8-氧杂螺[4.5]癸烷基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、2-氮杂双环[1.1.1]戊烷基、2-氧杂双环[1.1.1]戊烷基、氮杂双环[2.1.1]己烷基、氧杂双环[2.1.1]己烷基、氮杂双环[3.1.1]庚烷基、氧杂双环[3.1.1]庚烷基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基、氮杂双环[4.1.1]辛烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基等。杂环基可被一个或多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D(氘)、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、甲砜基、烷基酰胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C3-C12环烷基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、螺烷基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基、C3-C12杂环基。
本发明所用术语“芳基”是指具有6到12个碳原子的全碳单环或稠合多环的芳香性环基(稠和多环时其中一个稠合环可以部分饱和)，包括但不限于苯环、萘环、蒽环、茚环、二氢茚基(茚满基)、二氢萘环、四氢萘环等。芳基可以是无取代或取代的，可以是单取代(比如邻位、间位、对位取代)，也可以是双取代或者三取代等，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D(氘)、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、酰基、酰胺基、烷基酰胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C3-C12环烷基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、螺烷基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基、C3-C12杂环基。
本发明所用术语“杂芳基”指具有5到14个环原子的单环或稠合多环的芳香性环基(稠和多环时其中一个稠合环可以部分饱和)，相当于上述“芳基”中一个或多个碳被杂原子例如N、O、S等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、三唑基、恶唑基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并三嗪基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡咯基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基、吡嗪并吡嗪基等。杂芳基可以是无取代或单取代或多取代的，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D(氘)、卤素、氰基、硝基、氨基、氨基烷基、羟基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、烷基酰胺基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、螺烷基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。
本发明所用术语“螺环”、“螺环基”是指一种多环结构，在这种多环结构中至少有2个环存在共用一个原子(一般为C原子)的情况，在这种多环结构中可以有一个或多个化学键是双键或者三键，且可以有一个或多个杂原子存在。螺环基包括但不限于环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶等。该螺环基可以是无取代或单取代或多取代的，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D(氘)、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、甲砜基、烷基酰胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C3-C12环烷基、环烯基、环炔基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、螺烷基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基、C3-C12杂环基。
本发明所用术语“桥环基”是指一种多环结构，在这种多环结构中至少有2个环存在共用2个或2个以上原子的情况，在这种多环结构中可以有一个或多个化学键是双键或者三键，且可以有一个或多个杂原子存在。该桥环基可以是无取代或或单取代或多取代的，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D(氘)、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、甲砜基、烷基酰胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C3-C12环烷基、环烯基、环炔基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、螺烷基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基、C3-C12杂环基。
本发明所用术语“稠和双环基”是指由5到14个碳原子组成的双环基，其中两个环之间用化学键连接，在这种双环结构中可以有一个或多个化学键是双键或者三键，且可以有一个或多个杂原子存在，杂原子包括但不限于N、O、S等。“稠和双环基”可以是无取代或单取代或多取代的，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D(氘)、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、甲砜基、烷基酰胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C3-C12环烷基、环烯基、环炔基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基、C3-C12杂环基。
本发明所用术语“烷基羰基”、“烷羰基”是指烷基-C(O)-，其中烷基如上所定义。“烷基羰基”还包括取代烷基羰基，其取代基可为D、卤素、氧代、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、螺烷基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。其中“C(O)”代表C＝O。
本发明所用术语“烷氧羰基”是指烷基-O-C(O)-，其中烷基如上所定义。“烷氧羰基”还包括取代烷氧羰基，其取代基可为D、卤素、氧代、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、螺烷基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。其中“C(O)”代表C＝O。
本发明所用术语“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基如上所定义。烷硫基包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
本发明所用术语“烷酰基”是指烷基-C(O)-，其中烷基如上所定义。
本发明所用术语“烷基磺酰基”是指烷基-S(O)2-，其中烷基如上所定义。
本发明所用术语“卤代烷基”是指被卤素(优选为氟、氯、溴、碘)取代的直链或支链烷基，其中“烷基”如上所定义。本发明所用“卤代烷基”的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、四氟乙基、五氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氯丙基、氟丁基等。“卤代烷基”可被卤素取代一次或多次。
本发明所用术语“卤代羟烷基”是指被卤素(优选为氟、氯、溴、碘)取代的羟烷基基团，其中羟烷基如上所定义。“卤代羟烷基”可被卤素取代一次或多次。
本发明所用术语“卤代烷氧基”是指被卤素(优选为氟、氯、溴、碘)取代的羟烷基基团，其中烷氧基如上所定义。“卤代烷氧基”可被卤素取代一次或多次。
本发明所用术语“卤代烷氨基”是指被卤素(优选为氟、氯、溴、碘)取代的烷氨基基团，其中烷氨基如上所定义。“卤代烷氨基”可被卤素取代一次或多次。
本发明所用术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸，甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、枸杞酸、异烟酸、水杨酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡萄糖酸、丙酮酸、萘磺酸、硬脂酸、苯乙酸、对氨基苯磺酸、羟乙磺酸、双羟萘酸，丹宁酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐。适合形成盐的碱包括但并不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱，氨水、三乙胺、二乙胺、哌嗪、胍、二乙醇胺等有机碱。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，包括上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种。本发明所述的药物组合物可以是上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种与其他化合物组成，或者上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种组成。
另一方面，本发明提供的是使用本文公开的通式I～通式VII所述的化合物在制备单独或与其他药物联合应用治疗从BCL-2活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症的药物中的应用。
另一方面，本发明所述化合物或药学可接受的盐可单独使用，或与其他治疗剂联合使用。
另一方面，本发明所述化合物与其他治疗剂合用，给药途径可与其他药物相同，或由于物理和化学性质不同，给药途径可以不相同。因此本文描述的化合物与另一治疗剂可同时、先后或分别给药。
另一方面，本发明提供的是使用本文公开的通式I～通式VII所述的化合物或药学可接受的盐，与如下一种或多种药物合用预期有效：烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂、抗增殖、抗病毒剂、aurora激酶抑制剂、其他细胞凋亡的启动子(例如，Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞衔接器)的抗体、抗体药物偶联物、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVDs、白血病病毒癌基因同源基因(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白乙酰化酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫制剂、细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂(IAPs)、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、针对哺乳动物的雷帕霉素抑制剂、微RNA、丝裂原活化的细胞外信号调节的激酶抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇类抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂类化疗药物、polo样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂、BTK抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇/deltoid植物生物碱、小干扰RNA(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂和类似物。
特定的，其中所述病症、障碍或病灶包括但不仅限于感染性疾病、免疫性疾病、炎性疾病或细胞增殖异常疾病。
特定的，其中所述的感染性疾病、免疫性疾病、炎性疾病包括但不限于哮喘、由中性粒细胞趋化性导致的疾病(例如，心肌梗死和中风的再灌注损伤和炎症性关节炎)、感染性休克、T细胞介导的疾病、免疫抑制相关疾病(如预防器官移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、多发性硬化和类风湿关节炎)、胰腺炎、与血管发生或血管生成相关疾病(例如急性和慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎、炎性肠病、皮肤病如银屑病、湿疹和硬皮病)；肺慢性阻塞性疾病(COPD)和其他疾病。
特定的，其中所述细胞增殖异常疾病包括癌性增殖性疾病、非癌性增殖性疾病，包括但不限于所述疾病为血液性疾病和/或实体瘤；其中，所述血液性肿瘤优选为急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓纤维化、骨髓增殖异常综合征、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤中的一种或多种；所述实体瘤优选为骨肉瘤、皮肤癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、表皮样癌、血管瘤、肺癌或胃癌，再狭窄和良性前列腺肥大(BPH)、黑色素瘤中的一种或多种。
本发明所述化合物可以以药物组合物形式给药，可以通过任何常规途径给药；本发明所述的化合物可以形成固体、半固体、液体或气体形态的药物制剂，比如片剂、胶囊、注射剂、混悬液、洗剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、栓剂、吸入剂等形式。
本发明所述化合物可以以游离碱或药学可接受盐型的化合物与至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物，可以常规方式通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥流程来制造。
通过实验证实，本发明化合物具有强效的BCL-2/BAK阻断活性和体外抗肿瘤细胞增殖抑制活性。可应用于在单独或与其他药物联合应用治疗从抗凋亡蛋白BCL-2抑制中获益的感染性疾病、免疫性疾病、炎性疾病或细胞增殖异常等。
通过实验证实，本发明化合物具有强效的BCL2(G101V)抑制活性。
通过实验证实，本发明化合物具有强效的BCL2(D103Y)抑制活性。
通过实验证实，本发明化合物对RS4；11细胞具有明显的增殖抑制活性。
通过实验证实，本发明化合物对血小板无明显毒性。
通过实验证实，本发明化合物对CYP3A4无抑制作用。
通过实验证实，本发明化合物具有良好的药代动力学性质。
通过实验证实，本发明化合物具有高效的体内抗肿瘤药效。
具体实施方式
中间体1：(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷
Figure BDA0003984113050000421
合成步骤1：(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(中间体1-1)
将(S)-2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.5g，13.85mmol)和异丙基硼酸(3.1g，35.22mmol)溶解于15mL 1,4-环氧六环和3mL水的混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钾(6g，43.40mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.9g)，加热至回流反应过夜。反应完毕后降至室温，加入EA，分别用水/饱和食盐水洗涤，分离有机相，干燥过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到产物(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯3.4g，收率85％，ESI-MS(M+H)+＝290.2。
合成步骤2：(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷(中间体1)
将中间体1-1(3g，10.40mmol)溶解于18mL二氯甲烷中，加入9mL TFA，在室温下搅拌反应过夜。反应完毕后，减压浓缩，得到中间体1无色油状产物1.92g，收率97％，ESI-MS(M+H)+＝190.2。
中间体2：4-((二甲氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲醛
Figure BDA0003984113050000431
合成步骤1：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲胺(中间体2-1)
将4-溴-2-甲氧基苯甲醛(3g，13.95mmol)溶解于50mL DCM中，加入2mol/L的二甲胺的四氢呋喃溶液(8.4mL，16.74mmol)，于室温搅拌30min，再加入STAB(3.85g，18.14mmol)，室温反应4h。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液萃取，分离DCM相，减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化得产物1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲胺1.8g，收率53％。ESI-MS(M+H)+＝244.0。
合成步骤2：4-((二甲氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲醛(中间体2)
将中间体2-1(1.8g，7.39mmol)溶解于30mL无水THF中，将体系冷却至-70℃后，缓慢滴加2.5mol/L的正丁基锂的己烷溶液(3.6mL，8.87mmol)，于-70℃保温反应1h，然后加入无水DMF(1mL，14.78mmol)，继续保温反应1h后，转移至室温，加水淬灭反应，加入EA萃取(100ml*2)，分离合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到中间体2产物871mg，收率：61％，ESI-MS(M+H)+＝194.1。
中间体3：3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛
Figure BDA0003984113050000432
参考中间体2的合成路线和方法，把合成步骤1中的4-溴-2-甲氧基苯甲醛替换为5-溴-2-甲氧基苯甲醛，合成得到中间体3，ESI-MS(M+H)+＝194.1。
参考中间体2～3的合成路线和方法，合成得到如下中间体结构：
Figure BDA0003984113050000433
Figure BDA0003984113050000441
中间体8：4-(((2,4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)苯甲醛
Figure BDA0003984113050000442
合成步骤1：N-(4-(二乙氧基甲基)苄基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(中间体8-1)
将4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(500mg，2.4mmol)溶解于20mL DCM中，依次加入1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(522mg，2.88mmol)，STAB(1.5g，7.2mmol)，于室温反应10h。TLC监测反应完毕，加入水萃取分液，分离DCM相，无水硫酸钠干燥，所得粗品经柱层析纯化得到产物N-(4-(二乙氧基甲基)苄基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基甲胺600mg，收率67％。ESI-MS(M+H)+＝374.2。
合成步骤2：4-(((2,4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)苯甲醛(中间体8)
将中间体8-1(600mg，1.6mmol)溶解于10mL THF中，加入2N HCl水溶液10mL，于室温搅拌1h后浓缩THF，加入EA和水萃取，分离有机相相，无水硫酸钠干燥，所得粗品经柱层析纯化得到中间体8产物426.3mg，收率89％，ESI-MS(M+H)+＝300.2。
中间体9：3-(2-异丙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪
Figure BDA0003984113050000443
合成步骤1：(2-异丙基苯基)硼酸(中间体9-1)
将1-溴-2-异丙基苯(20g，0.10mol)溶解于200mL THF中，于-80℃搅拌10min，然后滴加n-BuLi(44mL，0.11mol)，滴加完毕后于-80℃保温1h。向体系中滴加50mL溶有硼酸三异丙酯的THF，继续保持-80℃保温1h，然后转移至20℃搅拌反应1h，同时滴加HCl水溶液(150mL,0.15mol,1N)并继续搅拌1h。反应完毕后，加入EA萃取，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(2-异丙基苯基)硼酸直接用于下一步反应。ESI-MS(M+H)+＝165.1。
合成步骤2：2-(2-异丙基苯基)吡嗪(中间体9-2)
向中间体9-1(16.5g，0.10mol)中加入150mL二恶烷和150mL水，搅拌溶清后向体系中依次加入2-氯吡嗪(13.80g，0.12mol)、Pd(PPh3)4(1.74g，1.50mmol)、Na2CO3(21.20g，0.20mol)，于90℃反应12h。反应完毕后冷却至室温，过硅藻土，加入EA萃取，分离有机相，干燥过滤，减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到无色油状产物2-(2-异丙基苯基)吡嗪13g，收率65％，ESI-MS(M+H)+＝199.1。
合成步骤3：2-(2-异丙基苯基)哌嗪(中间体9-3)
向中间体9-2(10.2g，51.55mmol)中加入150mL无水乙醇和10mL冰醋酸，搅拌溶清后向反应液中加入Pd/C(5g)，之后将体系置于60℃的氢气(4atm)环境下反应10h。反应完毕，过滤除去硅藻土，分别用甲醇(300mL)和水(100mL)洗涤。减压浓缩除去大部分甲醇，用EA萃取，分离水相，用10％ NaOH水溶液调节PH为13-14，然后用DCM萃取，分离有机相，干燥过滤，减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化后得到产物2-(2-异丙基苯基)哌嗪9.66g，收率91％，ESI-MS(M+H)+＝＝205.2。
合成步骤4：3-(2-异丙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(中间体9)
将中间体9-3(2.00g，9.80mmol)、4-甲氧基苯甲醛(1.20mL，9.80mmol)溶解于40mLDCM中，加入STAB(6.20g，29.40mmol)，于室温下反应3h。反应完毕，加入DCM萃取，分离有机相，干燥过滤，减压浓缩，所得粗品经柱层析分离纯化得到中间体9固体产物1.7g，收率53％，ESI-MS(M+H)+＝325.2。
中间体10：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪
Figure BDA0003984113050000451
合成步骤1：(R)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪(中间体10-1)
将中间体9-3(2g，9.8mmol)溶解于650mL MeOH/EA(V/V＝1:10)的混合溶剂中，加入N-乙酰基-D-亮氨酸(17g，98mmol)回流反应1h直至溶液溶清，然后使体系自然冷却至室温并搅拌反应16h。反应完毕，过滤，滤饼经乙酸乙酯漂洗后置于45℃减压浓缩1h得到粗品约15g。粗品用DCM/1N NaOH水溶液(V/V＝3:2)萃取分液三次(100mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到(R)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪5.3g，收率26.5％，ESI-MS(M+H)+＝205.2。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.55(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.30–7.10(m,3H),4.06(dd,J＝10.1,2.7Hz,1H),3.31(hept,J＝6.9Hz,1H),3.16–3.07(m,1H),3.04–2.83(m,4H),2.69(dd,J＝12.1,10.0Hz,1H),1.23(dd,J＝6.9,1.9Hz,6H).
合成步骤2：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(中间体10)
将中间体10-1(5g，24.5mmol)溶解于50mL DCM中，加入4-甲氧基苯甲醛(3.33g，24.5mmol)，于0℃搅拌30min后加入STAB(7.8g，36.7mmol)均匀搅拌反应，继续于0℃反应16h。反应完毕，加入DCM和水萃取分液，有机相减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到中间体10固体产物6.9g，收率87％。ESI-MS(M+H)+＝325.2。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.53(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.28–7.19(m,4H),7.15(ddd,J＝7.7,6.5,2.2Hz,1H),6.87–6.80(m,2H),4.33(dd,J＝10.5,2.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.57(d,J＝1.8Hz,2H),3.24–3.06(m,3H),2.91(td,J＝12.2,11.2,2.3Hz,2H),2.44–
2.33(m,1H),2.23(dd,J＝11.8,10.5Hz,1H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H).
中间体11：3-(2-异丙基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪
Figure BDA0003984113050000461
参考中间体9的合成路线和方法，把合成步骤4中的4-甲氧基苯甲醛替换为四氢-4H-吡喃-4-酮，合成得到中间体11。ESI-MS(M+H)+＝289.2。
中间体12：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪
Figure BDA0003984113050000462
参考中间体10合成路线和方法，把合成步骤2中的4-甲氧基苯甲醛替换为6-甲氧基烟醛，合成得到中间体12。ESI-MS(M+H)+＝326.2。
参考中间体9～12的合成路线和方法，合成得到如下中间体结构：
Figure BDA0003984113050000463
/>
Figure BDA0003984113050000471
/>
Figure BDA0003984113050000481
/>
Figure BDA0003984113050000491
中间体55：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003984113050000492
合成步骤1：7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-酮三氟乙酸盐(中间体55-1)
将2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(5g，20.6mmol)溶于40mL DCM中，加入TFA(14mL，206mmol)，于25℃搅拌反应2h。反应完全，浓缩除去溶剂及TFA，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
合成步骤2：2-氟-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(中间体55-2)
将2,4-二氟苯甲酸甲酯(3.5g，20.6mmol)溶解于100mL DMF中，依次加入中间体55-1(5.2g，20.6mmol)、碳酸钠(6.5g，61.8mmol)，于80℃反应10h。TLC显示反应完毕，浓缩除去DMF，加入EA和水萃取，分离合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到产物2-氟-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯4.7g，产率78％，ESI-MS(M+H)+＝292.1。
合成步骤3：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(中间体55)
将中间体55-2(4.7g，16.17mmol)和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(2.17g，16.17mmol)溶于100mL二乙二醇二乙醚中，加入磷酸钾(6.9g，32.34mmol)，于130℃封管反应8h。TLC显示反应完毕，油泵拉干，粗品经柱层析纯化，PE打浆，得到中间体55固体产物1.3g，收率20％，ESI-MS(M+H)+＝406.2。
中间体56：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003984113050000501
/>
参考中间体55的合成路线和方法，把合成步骤2中的2,4-二氟苯甲酸甲酯替换为2,4,5-三氟苯甲酸甲酯，合成得到中间体56。ESI-MS(M+H)+＝424.2。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.09(s,1H),8.12(dd,J＝2.6,0.4Hz,1H),7.65(d,J＝13.5Hz,1H),7.49(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),7.36(dd,J＝3.5,2.4Hz,1H),6.45–6.38(m,2H),3.79(s,3H),3.09–3.00(m,4H),2.79(s,4H),1.87–1.78(m,4H).
中间体57：2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003984113050000502
合成步骤1：5-溴-3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体57-1)
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20g，101.50mmol)溶于400mL乙腈和100mL醋酸的溶液中，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(54g，152.25mmol)，于90℃反应16h。TLC显示反应完毕，浓缩除去乙腈和醋酸，残余物加入EA溶解，再缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，调节水相PH为8-9，分离合并EA相，干燥浓缩，所得粗品经柱层析得到产物5-溴-3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5.2g，产率24％，ESI-MS(M+H)+＝215.0。
合成步骤2：3-氟-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体57-2)
将中间体57-1(5.2g，24.18mmol)溶于100mL无水DMF中，室温下加入溴化亚铜(6.9g，48.36mmol)、甲醇钠(3.9g，72.54mmol)，然后升温至130℃反应3h。TLC显示反应完毕，冷却至室温，缓慢加入冰水淬灭反应，加入EA(60mL*3)萃取，分离合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，所得粗品经柱层析纯化得到产物3-氟-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1.4g，收率36％，ESI-MS(M+H)+＝167.1。
合成步骤3：3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(中间体57-3)
将中间体57-2(1.4g，8.43mmol)溶于30mL DCM中，将体系冷却至-20℃，缓慢滴加三溴化硼的DCM溶液(6.4g，25.29mmol，)，保持内温在-20℃至-10℃之间，滴加完毕后继续在-20℃环境下保温1h。反应完毕，将反应液缓慢倾倒入冰水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和PH为7-9之间，加入EA萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，所得粗品经柱层析纯化得到产物3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇743mg，收率58％，ESI-MS(M+H)+＝153.0。
合成步骤4：2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(中间体57)
参考中间体55的合成路线和方法，把合成步骤3中的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇替换为中间体57-3，合成得到目标中间体57，ESI-MS(M+H)+＝424.2。
参考中间体55～57的合成路线和方法，合成得到如下中间体结构：
Figure BDA0003984113050000511
中间体61：2-(3,4-二氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]氧杂氮杂环庚-1(7H)-基)-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003984113050000512
合成步骤1：5-溴-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体61-1)
将5-溴-6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10g，46.50mmol)溶解于200mL DMF中，加入含量60％的NaH(846.4mg，51.16mmol)，于室温下搅拌30min，然后加入SEMCl(10.08g，60.45mmol)，继续室温反应3h。反应完毕，加入水和EA萃取，分离EA相，干燥过滤，减压浓缩，所得粗品经柱层析分离纯化得到产物5-溴-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶13g，收率80％，ESI-MS(M+H)+＝345.0。
合成步骤2：N-(3-((5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氧基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体61-2)
将N-(3-羟丙基)-4-甲基苯磺酰胺(10.62g，46.32mmol)溶解于400mL THF中，冷却至0摄氏度，分批加入含量为60％的NaH(2.3g，57.90mmol)并反应1h，然后加入中间体61-1(8g，23.16mmol)，于室温反应过夜。反应完毕，加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，加入EA和水萃取，分离EA相，干燥过滤，减压浓缩，所得粗品经柱层析分离纯化得到产物N-(3-((5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氧基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺5.8g，收率：45％，ESI-MS(M+H)+＝554.1。
合成步骤3：1-甲苯磺酰基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]氧杂氮杂环庚烷(中间体61-3)
将中间体61-2(5.04g，9.1mmol)溶解于100mL DMSO中，依次加入2-吡啶甲酸(900mg，7.3mmol)、碘化亚铜(2.1g，10.92mmol)、碳酸钾(3.8g，27.3mmol)，于140℃反应过夜。反应完毕，加入EA和水萃取，分离EA相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到产物1-甲苯磺酰基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]氧杂氮杂环庚烷2.1g，收率：48.6％，ESI-MS(M+H)+＝474.2。
合成步骤4：7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]氧杂氮杂环庚烷(中间体61-4)
将中间体61-3(1.9g，4mmol)溶解于100mL无水甲醇中，加入镁粉(2.9g，120mmol)，回流1h后加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入EA和水萃取，分离EA相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经柱层析分离纯化得到产物7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]氧杂氮杂环庚烷1.1g，收率86％，ESI-MS(M+H)+＝320.2。
合成步骤5：4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]氧杂氮杂环庚-1(7H)-基)苯甲酸甲酯(中间体61-5)
将中间体55-2(669mg，2.3mmol)溶解于70mL甲苯中，依次加入中间体61-4(500mg，1.57mmol)、碳酸铯(1.53g，4.7mmol)、XantPhos(700mg，0.80mmol)、Pd(dba)2(144mg，0.16mmol)，充氮气保护，于110℃反应过夜。反应完毕，冷却至室温，加入EA和水萃取，分离EA相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品经柱层析分离纯化得到产物4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]氧杂氮杂环庚-1(7H)-基)苯甲酸甲酯471mg，收率51％，ESI-MS(M+H)+＝591.3。
合成步骤6：2-(3,4-二氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]氧杂氮杂环庚-1(7H)-基)-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(中间体61)
将中间体61-5(471mg，0.80mmol)溶解于20mL THF中，加入30mL TBAF溶液(1mol/L的THF溶液)，加热回流过夜后冷却至室温，加入EA和水萃取，分离EA相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到中间体61固体产物326mg，收率：89％，ESI-MS(M+H)+＝461.2。
参考中间体61的合成路线和方法，合成得到如下中间体结构：
Figure BDA0003984113050000531
中间体64：4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003984113050000532
将(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.5g，5mmol)溶于15mL THF中，加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.1g，5mmol)，三乙胺(4g，40mmol)，于室温下反应8h。TLC显示反应完毕，浓缩反应液，加入DCM/H2O萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品经柱层析分离纯化得到中间体64固体产物1.23g，收率74％。ESI-MS(M+H)+＝334.1。
中间体65：4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003984113050000541
参考中间体64的合成路线和方法，把(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替换为(1r，4r)-4-(氨基甲基)-1-甲基环己-1-醇，合成得到中间体65。ESI-MS(M+H)+＝344.1。
中间体66：4-((4-氟-1-(氧杂环-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003984113050000542
合成步骤1：4-氟-4-(((2-硝基-4-氨磺酰基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体66-1)
参考中间体64的合成路线和方法，把(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替换为4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯，合成得到4-氟-4-(((2-硝基-4-氨磺酰基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，ESI-MS(M+H)+＝433.1。
合成步骤2：4-((4-氟-1-(氧杂环-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(中间体66)
将中间体66-1(2g，4.62mmol)溶于30mL DCM中，加入15mL TFA，于室温下反应4h，TLC显示反应完毕，直接旋干反应液得到黄色粘稠液体1.96g。将所得黄色液体产物溶于20mL DCM中，加入3-氧杂环丁酮(475mg，6.58mmol)，于室温搅拌30min后，加入STAB(1.39g，6.58mmol)，于室温下继续反应2h。TLC显示反应完毕，加入DCM和水萃取，分离有机相，干燥过滤，减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到中间体66黄色固体产物1.61g，收率：63％。ESI-MS(M+H)+＝389.1。
参考中间体64～66的合成路线和方法，合成得到如下中间体结构：
Figure BDA0003984113050000543
中间体70：6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-磺酰胺
Figure BDA0003984113050000544
合成步骤1：4,7-二溴-1H-苯并[d]咪唑(中间体70-1)
将3,6-二溴苯-1,2-二胺(4.5g，16.92mmol)溶于100mL THF中，加入原甲酸三甲酯(2.70g，25.38mmol)，搅拌5min后加入对甲苯磺酸(291mg，1.69mmol)，将体系置于室温下反应1h。TLC显示反应完毕，抽滤，固体用母液洗涤，然后送入60℃烘箱烘干，得到黄色固体产物4,7-二溴-1H-苯并[d]咪唑4.3g，收率93％，ESI-MS(M+H)+＝274.9。
合成步骤2：4,7-二溴-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑(中间体70-2)
在0℃下，将中间体70-1(4.30g，15.58mmol)溶于45mL浓硫酸中，搅拌5min后缓慢滴加HNO3(830mL，18.70mmol)，控制体系温度在0-10℃之间，滴加完毕后继续置于0℃搅拌1h。反应完毕，将反应液缓慢倒入冰的氨水中淬灭，淬灭完毕后PH为8左右，抽滤，固体用水洗涤，然后送入60℃烘箱烘干并得到黄色固体产物4,7-二溴-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑4g，收率80％，ESI-MS(M+H)+＝319.9。
合成步骤3：4-溴-6-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(中间体70-3)
将中间体70-2(3g，9.35mmol)溶于20mL二恶烷中，依次加入(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(1.62g，14.03mmol)，K2CO3(3.9g，28.05mmol)，于120℃封管反应48h。TLC显示反应完毕，浓缩除去二恶烷，加入水和EA萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到黄色固体产物4-溴-6-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺2.9g，收率88％。ESI-MS(M+H)+＝355.0。
合成步骤4：4-(苄硫基)-6-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(中间体70-4)
将中间体70-3(2.9g，8.23mmol)溶于30mL甲苯中，依次加入苄硫醇(2.04g，16.46mmol)，Xantphos(952mg，1.65mmol)，Pd2(dba)3(754mg，0.823mmol)，DIPEA(3.2g，24.69mmol)，于110℃封管反应16h。LCMS显示反应完毕，加入水和EA萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到黄色固体产物4-(苄硫基)-6-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺1.26g，收率38.5％。ESI-MS(M+H)+＝399.1。
合成步骤5：6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-磺酰胺(中间体70)
向单口瓶中依次加入中间体70-4(1.26g，3.17mmol)，MeCN(14mL)，H2O(l.4mL)，AcOH(0.7mL)，将反应体系降至0℃，分批加入NCS(1.27g，9.51mmol)，于0℃搅拌1h后转至室温继续反应1h，然后将反应液滴加至冰的25％的氨水溶液中(22.5ml，158.45mmol)，继续室温搅拌反应1h。反应完毕，加水稀释，水相用10％乙醇的乙酸乙酯溶液萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到中间体70黄色固体产物338mg，收率30％。ESI-MS(M+H)+＝356.1。
中间体71：7-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-磺酰胺
Figure BDA0003984113050000561
合成步骤1：4-氟-4-(((6-硝基-4-氨磺酰基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体71-1)
参考中间体70的合成路线和方法，把合成步骤3中的(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替换为4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯，合成得到4-氟-4-(((6-硝基-4-氨磺酰基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，ESI-MS(M+H)+＝473.2。
合成步骤2：7-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-磺酰胺(中间体71)
将中间体71-1(190mg，0.40mmol)溶解于10mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，在室温反应6h，TLC显示反应完毕，浓缩反应液，得到黄色油状物。将上述产物溶于10mL DCM中，加入3-氧杂环丁酮(44mg，0.60mmol)，在室温搅拌30min后，加入STAB(128mg，0.60mmol)，室温继续反应2h。TLC显示反应完毕，加入DCM和水萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到中间体71黄色固体产物145mg，收率：85％。ESI-MS(M+H)+＝429.1。
参考中间体70～71的合成路线和方法，合成得到如下中间体结构：
Figure BDA0003984113050000562
/>
Figure BDA0003984113050000571
中间体86：6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯并[d][1,3]二氧戊环-4-磺酰胺
Figure BDA0003984113050000572
合成步骤1：2-溴-6-甲氧基-3-硝基苯酚(中间体86-1)
将2-甲氧基-5-硝基苯酚(100g，591.2mmol)溶解于500mL冰醋酸中，室温滴加30mLBr2，在室温下反应14h。反应完毕后加入饱和亚硫酸钠淬灭反应，加水析出固体，过滤，滤饼用水漂洗，50℃减压干燥，得到褐色固体粗品2-溴-6-甲氧基-3-硝基苯酚99g，收率：67.51％。ESI-MS(M+H)+＝247.9。
合成步骤2：3-溴-4-硝基苯-1,2-二醇(中间体86-2)
将中间体86-1(99g，399.15mmol)溶解于1000mL二氯甲烷中，加入无水AlCl3固体(243g，1.82mol)，升温至40℃回流反应13h。反应完毕，将反应液倾倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，分离浓缩有机相，所得粗品经柱层析分离的得到产物3-溴-4-硝基苯-1,2-二醇82g，收率:87.8％。ESI-MS(M+H)+＝233.9。
合成步骤3：4-溴-5-硝基苯并[d][1,3]二氧戊环(中间体86-3)
将中间体86-2(10g，42.74mmol)溶解于100mL DMAC中，加入溴氯甲烷(3.32mL，51.20mmol)，碳酸铯(27.86g，85.48mmol)，于110℃反应16h。反应完毕，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(500ml*3)和水萃取，分离合并有机相，干燥浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到产物4-溴-5-硝基苯并[d][1,3]二氧戊环7.3g，收率：69.4％。ESI-MS(M+H)+＝245.9。
合成步骤4：5-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧戊环-4-胺(中间体86-4)
将中间体86-3(2.5g，10.2mmol)溶解于35mL四氢呋喃中，依次加入(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(3.5g，30.6mmol)，BINAP(635mg，1.02mmol)，Pd2(dba)3(934mg，1.02mmol)，碳酸铯(6.6g，20.4mmol)，在室温下回流反应16h。反应完毕，将反应液过硅藻土，浓缩四氢呋喃，加入乙酸乙酯和水萃取，分离有机相，干燥浓缩，所得粗品经柱层析纯化得产物5-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧戊环-4-胺650mg，收率：22.7％。ESI-MS(M+H)+＝281.1。
合成步骤5：7-溴-5-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧戊环-4-胺(中间体86-5)
将中间体86-4(650mg，2.32mmol)溶解于7mL无水DMF中，缓慢加入NBS(413mg，2.32mmol)，于室温反应4h。反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL*3)和水萃取，分离合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到产物7-溴-5-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧戊环-4-胺300mg，收率：36％。ESI-MS(M+H)+＝359.0。
合成步骤6：6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯并[d][1,3]二氧戊环-4-磺酰胺(中间体86)
参考中间体70合成步骤4和5的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体70-3替换为中间体86-5，合成得到中间体86黄色固体80mg。ESI-MS(M+H)+＝360.1。
中间体87：7-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-磺酰胺
Figure BDA0003984113050000591
参考中间体86的合成路线和方法，把合成步骤4中的(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替换为(1r，4r)-4-(氨基甲基)-1-甲基环己-1-醇，合成得到中间体87。ESI-MS(M+H)+＝388.1。
中间体88：5,8-二溴-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英
Figure BDA0003984113050000592
参考中间体86的合成路线和方法，把合成步骤3中的溴氯甲烷替换为1-溴-2-氯乙烷，合成得到中间体88，ESI-MS(M+H)+＝374.1。
参考中间体86～88的合成路线和方法，合成得到如下中间体结构：
Figure BDA0003984113050000593
/>
Figure BDA0003984113050000601
中间体98：7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]恶唑-4-磺酰胺
Figure BDA0003984113050000602
合成步骤1：7-溴苯并[d]恶唑-4-胺(中间体98-1)
将苯并[d]恶唑-4-胺(2g，14.92mmol)溶解于20mL DMF中，降温至0℃，加入NBS(2.65g，14.92mmol)进行选择性溴化，反应1h后结束，加入水和乙酸乙酯萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到产物7-溴苯并[d]恶唑-4-胺2.2g，收率71％。ESI-MS(M+H)+＝213.0。
合成步骤2：7-溴苯并[d]恶唑-4-磺酰氯(中间体98-2)
将中间体98-1(1.1g，5.29mmol)悬浮于11mL的6N硫酸溶液中，将体系降温至0℃，加入亚硝酸钠(474mg，6.88mmol)，悬浮物逐渐溶解，于0℃反应1小时后，加入20mL饱和的二氧化硫醋酸溶液，然后转移至室温反应2h。反应完毕，将反应液倾倒至冰水中，同时加入乙酸乙酯搅拌萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到产物7-溴苯并[d]恶唑-4-磺酰氯639mg，收率41％。ESI-MS(M+H)+＝295.9。
合成步骤3：7-溴-6-硝基苯并[d]恶唑-4-磺酰胺(中间体98-3)
将中间体98-2(639mg，2.16mmol)加入至0℃的10mL浓硫酸中搅拌，随后加入0.2mL68％的浓硝酸，升温至80℃反应1h后将反应液倾倒至50mL冰的氨水溶液中继续搅拌1h。反应完毕，加入水稀释，同时加入乙酸乙酯(100mL*2)萃取，分离合并有机相，干燥浓缩，所得粗品经柱层析分离纯化得到产物7-溴-6-硝基苯并[d]恶唑-4-磺酰胺332mg，收率48％。ESI-MS(M+H)+＝321.9。
合成步骤4：7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]恶唑-4-磺酰胺(中间体98)
将中间体98-3(332mg，1.03mmol)溶解于10mL 1,4-二氧六环溶液中，依次加入碳酸钾(285mg，2.06mmol)、(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(179mg，1.34mmol)，封管120℃反应9h。反应完毕，将体系冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL*2)和水萃取，分离合并有机相，干燥浓缩，所得粗品经柱层析分离纯化得到中间体98固体产物300mg，收率78％。ESI-MS(M+H)+＝375.1。
中间体99：7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]噻唑-4-磺酰胺
Figure BDA0003984113050000611
参考中间体98的合成路线和方法，把合成步骤1中的苯并[d]恶唑-4-胺替换为苯并[d]噻唑-4-胺，合成得到中间体99，ESI-MS(M+H)+＝391.0。
中间体100：7-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并呋喃-4-磺酰胺
Figure BDA0003984113050000612
参考中间体98的合成路线和方法，把合成步骤1中的苯并[d]恶唑-4-胺替换为苯并呋喃-4-胺，合成得到中间体100，ESI-MS(M+H)+＝374.1。
中间体101：(S)-7-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-6-硝基苯并[d]恶唑-4-磺酰胺
Figure BDA0003984113050000613
参考中间体98的合成路线和方法，把合成步骤4中的(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替换为(S)-(1,4-二恶烷-2-基)甲胺，合成得到中间体101，ESI-MS(M+H)+＝359.1。
参考中间体98～101的合成路线和方法，合成得到如下中间体结构：
Figure BDA0003984113050000614
/>
Figure BDA0003984113050000621
/>
Figure BDA0003984113050000631
实施例1：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(001)
Figure BDA0003984113050000632
合成步骤1：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(001-1)
将中间体55(772mg，1.902mmol)、中间体1(300mg，1.585mmol)溶于30mL DCM中，搅拌并缓慢加入STAB(1007mg，4.755mmol)，于室温反应3h。LCMS显示反应完毕，加水淬灭，加入DCM和水萃取，分离合并有机相，减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到产物(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯587mg，收率64％，ESI-MS(M+H)+＝579.3。
合成步骤2：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯甲酸(001-2)
将化合物001-1(587mg，1.014mmol)溶于6mL THF中，依次加入6mL 3N NaOH、6mLMeOH，在室温下反应2h。LCMS显示反应完毕，加2N HCl调节PH至6～7，浓缩除去甲醇与四氢呋喃，加入2-甲基四氢呋喃与水萃取，分离合并有机相，干燥浓缩，所得粗品用MTBE打浆，过滤，固体在60℃烘干3h，得到产物(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯甲酸418mg，产率73％，ESI-MS(M+H)+＝565.3。
合成步骤3：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(001)
在反应瓶1中加入中间体72(228mg，0.595mmol)，加入15mL DCM中形成悬浆，再加入DMAP(145mg，1.19mmol)和EDCI(171mg，0.893mmol)，室温下搅拌5min。在反应瓶2中加入化合物001-2(336mg，0.595mmol)，加入15mL DCM，再加入三乙胺(151mg，1.49mmol)，室温下搅拌5min。将反应瓶2中的反应液缓慢滴加至反应瓶1中，持续1h，滴加完毕后继续于室温反应14h。反应完毕，加入水和DCM萃取，分液浓缩DCM相，所得粗品经柱层析纯化后得到化合物001黄色固体产物385mg，收率56％。ESI-MS(M+H)+＝930.4。
实施例2：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((7-((((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(002)
Figure BDA0003984113050000641
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤3中的中间体72替换为中间体71，合成得到目标化合物002，ESI-MS(M+H)+＝975.4。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.26(s,1H),9.53(t,J＝6.2Hz,1H),9.26(s,1H),8.75(s,1H),8.13(d,J＝2.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(d,J＝2.5Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.20(s,3H),6.54–6.46(m,2H),5.92(d,J＝2.2Hz,1H),4.80(d,J＝6.3Hz,1H),4.75(d,J＝6.3Hz,1H),4.66(t,J＝6.5Hz,2H),4.58(t,J＝6.2Hz,2H),3.50–3.48(m,1H),3.21(s,2H),2.95–2.82(m,5H),2.58–2.47(m,3H),2.19–2.10(m,4H),2.04–1.89(m,4H),1.52–1.36(m,6H),1.24–1.21(m,5H),1.19–1.08(m,6H).
实施例3：2-(3,4-二氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]氧杂氮杂环庚烷-1(7H)-基)-N-((7-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(085)
Figure BDA0003984113050000642
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤1中的中间体55替换为中间体61，合成得到目标化合物085，ESI-MS(M+H)+＝985.5。
实施例4：(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((6-硝基-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)磺酰基)苯甲酰胺(145)
Figure BDA0003984113050000651
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤1中的中间体1替换为中间体10，把合成步骤3中的中间体72替换为中间体86，合成得到目标化合物145，ESI-MS(M+H)+＝1041.4。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.22(s,1H),8.63(s,1H),8.14(t,J＝6.4Hz,2H),7.90(d,J＝9.1Hz,1H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),7.43(t,J＝2.9Hz,2H),7.18(d,J＝6.1Hz,2H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,2H),6.52(q,J＝3.4Hz,2H),5.96(s,2H),3.98(dd,J＝11.6,4.4Hz,2H),3.76–2.62(m,4H),3.54–3.27(m,9H),3.01–2.82(m,9H),2.64(s,1H),2.22–2.09(m,3H),2.03–1.96(m,1H),1.18–1.13(m,5H),1.10–0.85(m,12H).
实施例5：(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(152)
Figure BDA0003984113050000652
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤1中的中间体1替换为中间体10，中间体55替换为中间体56，把合成步骤3中的中间体72替换为中间体64，合成得到目标化合物152，ESI-MS(M+H)+＝1033.4。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.45(s,1H),8.87(d,J＝2.3Hz,1H),8.66(t,J＝5.8Hz,1H),8.14(dd,J＝8.8,2.4Hz,2H),7.68–7.58(m,2H),7.52–7.37(m,2H),7.23–7.14(m,4H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(d,J＝9.3Hz,1H),6.84–6.78(m,2H),6.52(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),6.03(d,J＝7.0Hz,1H),3.93–3.83(m,2H),3.77(s,4H),3.74(d,J＝2.4Hz,1H),3.71(d,J＝2.4Hz,1H),3.56–3.53(m,1H),3.42–3.38(m,3H),3.30–3.28(m,1H),3.02–2.62(m,6H),2.25–2.18(m,4H),1.98–1.57(m,4H),1.39–1.31(m,4H),1.28–1.23(m,2H),1.18–1.13(m,3H),1.10–1.01(m,6H).
实施例6：(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(243)
Figure BDA0003984113050000661
合成步骤1：(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(4-(((2,4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(243-1)
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤1中的中间体55替换为中间体56，中间体1替换为中间体52，把合成步骤3中的中间体72替换为中间体64，合成得到产物(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(4-(((2,4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺，ESI-MS(M+H)+＝1196.5。
合成步骤2：(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(243)
将化合物243-1(408mg，0.35mmol)溶于20mL DCM中，加入10mL TFA回流反应18h。反应完毕，浓缩除去反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和PH为8-9之间，加入二氯甲烷萃取，分离有机相，浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到化合物243固体产物125mg，收率34％，ESI-MS(M+H)+＝1046.5。
参考实施例1～6的合成路线和方法，合成得到如下目标化合物：
Figure BDA0003984113050000662
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Figure BDA0003984113050000671
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Figure BDA0003984113050000681
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Figure BDA0003984113050000841
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Figure BDA0003984113050000881
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Figure BDA0003984113050000891
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Figure BDA0003984113050000931
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Figure BDA0003984113050000941
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Figure BDA0003984113050000951
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Figure BDA0003984113050001001
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Figure BDA0003984113050001011
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Figure BDA0003984113050001021
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Figure BDA0003984113050001031
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Figure BDA0003984113050001041
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Figure BDA0003984113050001081
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Figure BDA0003984113050001091
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Figure BDA0003984113050001101
实施例269抗凋亡蛋白BCL2的分子水平活性测试
抗凋亡蛋白BCL2与凋亡促凋亡蛋白Bim结合能力的检测是通过时间均相分辨荧光技术进行。该方法的反应是在384白色浅孔板中，反应总体积是10μL。具体包括2μL待测化合物(2％ DMSO)、4μL His-tagged重组蛋白和4μL Biotin-tagged BIM蛋白多肽，反应1小时后，分别加入用检测缓冲液稀释的Anti-His和streptavidin-tagged XL665抗体稀释液各5μL，室温孵育4小时后利用Envision多功能微孔板酶标仪进行读值，从而检测待测化合物对BCL2与Bim蛋白多肽的结合能力的影响。Envision参数设置是激发光320nm，发射光615nm和665nm。通过665nm和615nm的信号比值间接反映抗凋亡蛋白与Bim蛋白多肽的结合能力。反应中设置不加BCL2的背景孔和不含化合物的重组蛋白与Bim蛋白多肽全结合活性孔。
化合物抑制抗凋亡蛋白与Bim蛋白多肽的结合能力的IC50值利用GraphpadPrism7.00软件，通过公式：Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))计算获得。
表1本发明化合物对BCL2的抑制活性
Figure BDA0003984113050001111
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Figure BDA0003984113050001121
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Figure BDA0003984113050001131
+:IC50<10nM；++:10nM<IC50<100nM；+++:100nM<IC50<1000nM；++++:1000nM<IC50
表1结果表明，本发明化合物具有强效的BCL2抑制活性。
实施例270抗凋亡蛋白BCL2(G101V)的分子水平活性测试
抗凋亡蛋白BCL2(G101V)与促凋亡蛋白Bim结合能力的检测是通过时间均相分辨荧光技术进行。该方法的反应是在384白色浅孔板中，反应总体积是10μL。具体包括2μL待测化合物(2％ DMSO)、4μL His-tagged重组蛋白和4μL Biotin-tagged BIM蛋白多肽，反应1小时后，分别加入用检测缓冲液稀释的Anti-His和streptavidin-tagged XL665抗体稀释液各5μL，室温孵育4小时后利用Envision多功能微孔板酶标仪进行读值，从而检测待测化合物对BCL2(G101V)与Bim蛋白多肽的结合能力的影响。Envision参数设置是激发光320nm，发射光615nm和665nm。通过665nm和615nm的信号比值间接反映抗凋亡蛋白与Bim蛋白多肽的结合能力。反应中设置不加BCL2的背景孔和不含化合物的重组蛋白与Bim蛋白多肽全结合活性孔。
化合物抑制抗凋亡蛋白与Bim蛋白多肽的结合能力的IC50值利用GraphpadPrism7.00软件，通过公式：Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))计算获得。
表2本发明化合物对BCL2(G101V)的抑制活性
Figure BDA0003984113050001132
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Figure BDA0003984113050001141
+:IC50<10nM；++:10nM<IC50<100nM；+++:100nM<IC50<1000nM；++++:1000nM<IC50
表2结果表明，本发明化合物具有强效的BCL2(G101V)抑制活性。
实施例271BCL2(D103Y)分子水平活性试验
抗凋亡蛋白BCL2(D103Y)与凋亡促凋亡蛋白Bim结合能力的检测是通过时间均相分辨荧光技术进行。该方法的反应是在384白色浅孔板中，反应总体积是10μL。具体包括2μL待测化合物(2％ DMSO)、4μL His-tagged重组蛋白和4μL Biotin-tagged BIM蛋白多肽，反应1小时后，分别加入用检测缓冲液稀释的Anti-His和streptavidin-tagged XL665抗体稀释液各5μL，室温孵育4小时后利用Envision多功能微孔板酶标仪进行读值，从而检测待测化合物对BCL2(D103Y)与Bim蛋白多肽的结合能力的影响。Envision参数设置是激发光320nm，发射光615nm和665nm。通过665nm和615nm的信号比值间接反映抗凋亡蛋白与Bim蛋白多肽的结合能力。反应中设置不加BCL2的背景孔和不含化合物的重组蛋白与Bim蛋白多肽全结合活性孔。
化合物抑制抗凋亡蛋白与Bim蛋白多肽的结合能力的IC50值利用GraphpadPrism7.00软件，通过公式：Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))计算获得。
表3本发明化合物对BCL2(D103Y)的抑制活性
Figure BDA0003984113050001142
/>
Figure BDA0003984113050001151
+:IC50<10nM；++:10nM<IC50<100nM；+++:100nM<IC50<1000nM；++++:1000nM<IC50
表3结果表明，本发明化合物具有强效的BCL2(D103Y)抑制活性。
实施例272肿瘤增殖抑制活性测试
化合物对RS4；11的细胞增殖抑制能力测试采用MTS方法进行。MTS是四氮唑蓝盐化合物，可被活细胞线粒体中的多种脱氢酶还原成各自有色的甲瓒产物，其颜色深浅与某些敏感细胞株的活细胞数在一定范围内呈高度相关。分别培养RS4；11、RS4；11(BCL-2-G101V)和MOLT-4肿瘤细胞并收集，在96孔细胞板中每孔加入180μL细胞悬液，对照细胞孔加入20μL终浓度为0.2％的DMSO，加20μL梯度稀释的化合物到细胞孔，处理好的细胞放入37℃，5％CO2培养箱孵育3天。待孵育结束后，按MTS试剂盒配制反应液，每孔加入20μL，37℃，5％CO2培养箱孵育3-4小时。用酶标板读取490nm吸收光值，并以690nm吸收光值作为背景值，以OD490nm-OD690nm为最终原始数据。化合物的抑制率计算公式为：抑制率＝(ODDMSO-ODCompound)/(ODDMSO-ODblank)×100％。
化合物的增殖抑制IC50由GraphPad Prism软件拟合，通过公式：Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))计算获得。
表4本发明化合物对RS4；11的增殖抑制活性
Figure BDA0003984113050001152
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Figure BDA0003984113050001161
+:IC50<0.5nM；++:0.5nM<IC50<1nM；+++:1nM<IC50<100nM；++++:100nM<IC50表4结果表明，本发明化合物对RS4；11细胞具有明显的增殖抑制活性。
实施例273BCL-XL酶分子水平活性试验和血小板活力检测的试验方案
(1)BCL-XL酶分子水平活性试验
在384白色浅孔板中，反应总体积是10μL。具体包括2μL待测化合物(2％ DMSO)、4μL His-tagged重组蛋白和4μL Biotin-tagged BIM蛋白多肽，反应1小时后，分别加入用检测缓冲液稀释的Anti-His和streptavidin-tagged XL665抗体稀释液各5μL，室温孵育4小时后利用Envision多功能微孔板酶标仪进行读值，从而检测待测化合物对BCL-XL与Bim蛋白多肽的结合能力的影响。Envision参数设置是激发光320nm，发射光615nm和665nm。通过665nm和615nm的信号比值间接反映抗凋亡蛋白与Bim蛋白多肽的结合能力。反应中设置不加BCL2的背景孔和不含化合物的重组蛋白与Bim蛋白多肽全结合活性孔。
化合物抑制抗凋亡蛋白与Bim蛋白多肽的结合能力的IC50值利用GraphpadPrism7.00软件，通过公式：Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))计算获得。
(2)血小板活力检测试验
将10mL富血小板血浆加入30mL ACD-A溶液混合均匀后，1200g离心，弃上清；加入10mL ACD-A溶液重悬，混合均匀，1200g离心10min，弃上清。加入5mL含1μM PGE1和0.2U/mLapyrase的HEPES-Tyrode's buffer，轻微颠倒后800g离心5min，弃上清。加入10mL含1μMPGE1和0.2U/mL apyrase的HEPES-Tyrode's buffer重悬，1000g离心5min，弃上清。加入2mL含1μM PGE1的HEPES-Tyrode's buffer+10％ FBS重悬血小板，取200μL至离心管，稀释至2mL。随后稀释至1、0.8、0.6、0.4、0.2、0.1、0.08、0.06、0.04、0.02、0.01倍，体积补齐至100μL，加入50μL CTG试剂检测细胞活力。选择荧光值不超过108的最大释倍数进行稀释，90μL/well接入化学发光检测96孔细胞板。用含1μM PGE1的HEPES-Tyrode's buffer+10％FBS配置化合物并加入细胞内，轻微拍匀，24h后加入50μL CTG进行细胞活力检测。
化合物抑制血小板活力的IC50值利用Graphpad Prism 7.00软件，通过公式：Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))计算获得。
表5本发明化合物对BCL-XL的抑制活性
编号 BCL-XL 编号 BCL-XL 编号 BCL-XL
002 >500nM 197 >1μM 243 >500nM
019 >1μM 203 >500nM 244 >500nM
058 >1μM 204 >500nM 245 >500nM
062 >1μM 205 >500nM 246 >500nM
063 >1μM 207 >500nM 247 >500nM
066 >500nM 209 1.9μM 248 >500nM
120 1.6μM 213 >500nM 249 >500nM
145 >1μM 216 >500nM 250 >500nM
146 2.7μM 217 >500nM 251 >500nM
152 >1μM 224 >500nM 252 >500nM
184 >500nM 226 >500nM 253 >500nM
185 >500nM 227 >500nM 254 >500nM
186 >500nM 234 >500nM 255 >500nM
187 >500nM 236 >500nM 260 >500nM
188 >500nM 237 >500nM 262 >1μM
189 1.9μM 238 >500nM 263 1.3μM
190 >500nM 239 >500nM 265 >20μM
193 >500nM 240 >500nM 267 >500nM
195 >500nM 241 >500nM 268 >500nM
196 >500nM 242 >500nM 化合物a 233nM
表6本发明化合物对人血小板活力的结果
Figure BDA0003984113050001171
/>
Figure BDA0003984113050001181
注：化合物a选自WO2021208963
Figure BDA0003984113050001182
表5和表6的结果表明，本发明化合物对BCL-XL无抑制活性，对人血小板无毒性作用。
实施例274 CYP3A4酶抑制活性
化合物对人源CYP3A4酶的抑制活性采用VIVIDTM CYP3A4GREEN SCRNING KIT试剂盒进行检测。VividTM CYP450筛选试剂盒包括VividTM 底物、VividTM荧光标准品、反应缓冲液、VividTM 再生系统、NADP+和CYP450 BACULOSOMESTM Plus试剂。按照说明书进行操作，同时设置不加化合物的空白对照组。
化合物抑制人源CYP3A4酶的IC50值利用Graphpad Prism 7.00软件，通过公式：Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))计算获得。
表7本发明化合物对CYP3A4酶抑制作用的结果
Figure BDA0003984113050001183
表7结果说明本发明的化合物对CYP3A4酶无抑制作用。
实施例275大鼠吸收试验
实验方法：以SD大鼠为实验动物，灌胃给药10mg/kg。灌胃给药的取血时间点为0，0.5,1,2,3,4,6,8,24小时。取全血3mL，离心后取血浆1mL采用LC-MS进行分析。
表8本发明化合物的大鼠吸收试验结果
Figure BDA0003984113050001184
/>
Figure BDA0003984113050001191
注：化合物b选自CN114478520A化合物编号142。
表8结果表明，本发明化合物在SD大鼠体内具有较好的药代动力学性质，支持口服给药途径。
实施例276犬吸收试验
实验方法：以比格犬为实验动物，灌胃给药5mg/kg。灌胃给药的取血时间点为0，0.5,1,2,3,4,6,8,24小时。取全血3mL，离心后取血浆mL采用LC-MS进行分析。
表9本发明化合物的犬吸收试验结果
化合物编号 DNAUC
152 13685
234 9103
化合物a 3790
注：DNAUC表示AUC(h*ng/mL)/剂量(mg/kg)。
表9结果表明，本发明化合物在比格犬体内具有较好的药代动力学性质，支持口服给药途径。
实施例277体内抗肿瘤药效
采用NOD/SCID小鼠皮下接种RS4；11细胞建立肿瘤模型，当肿瘤长至100 mm3左右分组给药，给药方式如下：control组灌胃相应体积的CMC-Na溶液；试验组灌胃给予5mg/kg受试化合物；每周两次秤量老鼠体重和肿瘤大小变化，8天后考察化合物对RS4；11小鼠移植瘤的药效。
相对肿瘤增殖率T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：阴性对照组平均RTV)根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0,其中V0是分组给药时(即D0)测量所得肿瘤体积，Vt为某一次测量时的肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
表10本发明化合物的体内抗肿瘤活性
化合物编号 T/C％
152(5mg/kg) 0.35
234(5mg/kg) 1.26
261(15mg/kg) 5.35
266(5mg/kg) 15.38
化合物b(15mg/kg) 14.87
注：化合物b选自CN114478520A化合物编号142。
表10结果表明，本发明化合物具有显著的抑瘤效果，试验期间动物无异常。

Claims (18)

1.一种化合物，其特征在于，具有如下通式(I)所示的结构：
Figure FDA0003984113040000011
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
*标注的C为R构型或者S构型；
环A选自：不存在、3-10元环烷基、4-10元环烯基、5-10元环炔基、4-10元杂环基、6-10元芳环、5-10元杂芳环；所述的杂环基、杂芳环含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
R2选自：氢、氘、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C1-C8烷氧基、环烷基、4-10元杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、氧代、氰基、硝基、-ORg、-SRg、-S(O)Rg、-SO2Rg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRhRi、-OC(O)Rg、-NRhRi、-NRhC(O)Ri、-NRhC(O)NRiRh、-NRhC(O)ORg、-NRhS(O)NRiRh、-NRhSO2NRiRh、-P(O)RhRi、卤代的C1-C8烷基、卤代的C1-C8烷氧基、卤代的C1-C8环烷基、羟基取代的C1-C8烷基、羟基取代的C1-C8烷氧基；当2个R2在同一个原子上时可以成3-6元螺环，在相邻原子上可以成3-8元并环；
Y1、Y2、Y3各自独立的选自CR7、N；
R7选自：H、卤素、C1-C8烷基、卤代的C1-C8烷基、环烷基、烷氧基；
L2选自：化学键、-NRa-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-；
L3选自：-C(O)NR8SO2-；
R8选自：H、C1-C8烷基、-RpOC(O)Rq、-RpOC(O)ORq、-RpOC(O)NRqRs、-RpCOORq；
Rp、Rq、Rs各自独立的选自：H、C1-C8烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环基、芳基、5-10杂芳基；所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基可进一步的被C1-C8烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环基、芳基、5-10杂芳基取代；
R3选自：
Figure FDA0003984113040000021
R10选自：氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、卤代的烷基；其中，R10可取代在碳或氮原子上；
环B选自：5-12元的螺杂环基；
环C选自：环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基；
X选自：CRbRc、NRb；
o选自0、1、2、3、4；
p选自0、1、2、3；
q选自0、1、2、3；
r选自0、1、2、3；
s选自0、1、2、3；
t选自0、1、2、3；
Ra、Rb、Rc各自独立的选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；所述的烷基、环烷基、杂芳基、芳基可以进一步被一个或者多个Rd取代基取代；
Rd选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、烷氧基、氧代、氨基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、稠合双环基；所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、稠合双环基可以进一步被一个或者多个Re取代基取代，当2个Re在同一个原子上可以成3-6元螺环，在相邻原子上可以成3-8元并环；
Re选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氧代、氨基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲砜基、芳基、杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基可进一步被一个或者多个Rm取代；当2个Rm在同一个原子上可以成3-6元螺环，在相邻原子上可以成3-8元并环；
R4选自：H、卤素、C1-C8烷基、卤代的C1-C8烷基、环烷基、烷氧基；
R5选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；
R6选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；
L1选自：化学键、NRf、O；
Rf选自：H、C1-C8烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；
R1选自：氢、氘、烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、-ORg、-SRg、烷基-Rg、NH(CH)Rg、-C(O)Rg、-S(O)Rg、-SO2Rg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRhRi、C(O)N(Rh)Ri、-N(Rh)C(O)Ri、-NRhC(O)NRiRh、-NRhC(O)ORg、-NRhS(O)NRiRh、-NRhSO2NRiRh、-P(O)RhRi，所述的烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个Rj取代；
Rg、Rh、Ri、Rj选自：氢、氘、C1-C8烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、螺环基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个Rm取代；
Rm选自：氢、氘、C1-C8烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、杂环基，所述的烷基、环烷基、杂环基可进一步被1个或者多个Rr取代；
Rr选自：氢、氘、C1-C8烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰、杂环基、烷氨基、烷羰基、烷氧羰基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、卤代烷基、环烷基、螺环基、烯基、炔基、硝基、羧基、酰胺、环烯基、桥环、芳基或者杂芳基；
当环A选自不存在时，
X选自NRb，且Y1/Y2/Y3至少一个选自N或CR7，且R7不为H。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有如下通式(I’)所示的结构：
Figure FDA0003984113040000031
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
*标注的C为R构型或者S构型；
环A选自：不存在、
Figure FDA0003984113040000032
6-10元杂环、6-10元芳环、6-10元杂芳环；
Z选自：N、CH；
R2选自：氢、氘、C1-C8烷基、卤素、卤代的C1-C8烷基；
Y1、Y2、Y3各自独立的选自CR7、N；
R7选自：H、卤素、C1-C8烷基、卤代的C1-C8烷基、环烷基、烷氧基；
当环A选自不存在时，且，当Y1、Y2、Y3其中两个为CH时，
另一个Y1/Y2/Y3为N或CR7，且R7不为H；
R3选自：
Figure FDA0003984113040000041
R10选自：氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、卤代的烷基；R10可取代碳或氮原子上；
环B选自：
Figure FDA0003984113040000042
o选自0、1、2、3、4；
p选自0、1、2、3；
q选自0、1、2、3；
r选自0、1、2、3；
s选自0、1、2、3；
L2选自：化学键、NRa、O；
X选自：CRbRc、NRb；
Ra、Rb、Rc各自独立的选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；所述的烷基、环烷基、杂芳基、芳基可以进一步被一个或者多个Rd取代基取代；
Rd选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、烷氧基、氧代、氨基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、稠合双环基；所属的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂芳基、芳基、稠合双环基可以进一步被一个或者多个Re取代基取代，当2个Re在同一个碳上可以成3-6元螺环，在相邻碳上可以成3-8元并环；
Re选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氧代、氨基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲砜基；
R4选自：H、卤素、C1-C8烷基、卤代的C1-C8烷基、环烷基、烷氧基；
R5选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；
R6选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；
环C选自：环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基；
L1选自：NRf、O；
Rf选自：H、C1-C8烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；
R1选自：选自氢、氘、烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、ORg、SRg、烷基-Rg、NH(CH)Rg、C(O)Rg、S(O)Rg、SO2Rg、C(O)ORg、OC(O)Rg、NRhRi、C(O)N(Rh)Ri、N(Rh)C(O)Ri、-P(O)RhRi，所述的烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个Rj取代；
Rg、Rh、Ri、Rj选自：氢、氘、C1-C8烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、螺环基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个Rm取代；
Rm选自：氢、氘、C1-C8烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、杂环基，所述的烷基、环烷基、杂环基可进一步被1个或者多个Rr取代；
Rr选自：氢、氘、C1-C8烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰、杂环基、烷氨基、烷羰基、烷氧羰基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、卤代烷基、环烷基、螺环基、烯基、炔基、硝基、羧基、酰胺、环烯基、桥环、芳基或者杂芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，具有通式IIa、IIb所示的结构：
Figure FDA0003984113040000051
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，具有通式IIIa、IIIb所示的结构：
Figure FDA0003984113040000061
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A选自:
不存在、或者
Figure FDA0003984113040000062
Figure FDA0003984113040000063
6.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，具有通式IVa、IVb、IVc所示的结构：
Figure FDA0003984113040000064
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
R2选自：氢、氘、C1-C8烷基、卤素、卤代的C1-C8烷基；R2可以取代在碳或氮上。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，具有通式Va～Vf所示的结构：
Figure FDA0003984113040000071
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
R10选自：氢、氘、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、卤代的烷基；
R2选自：氢、氘、C1-C8烷基、卤素、卤代的C1-C8烷基；R2可以取代在碳或氮上。
8.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，具有通式VIa、VIb所示的结构：
Figure FDA0003984113040000081
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
当Y1、Y2、Y3其中两个为CH时，另一个Y1/Y2/Y3为N或CR7；
R7选自:卤素、C1-C8烷基、卤代的C1-C8烷基、环烷基、烷氧基。
9.根据权利要求1、2或8所述的化合物，其特征在于，
R1选自：
Figure FDA0003984113040000082
其环上的任意碳原子可被一个或多个N或O取代；
y选自0、1、2、3、4；
v选自0、1、2、3。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
环A选自：4元杂环、5元杂环、5元杂芳基；L3选自：-C(O)NHSO2-；环C选自：芳基或者杂芳基；进一步优选地，环C优选自苯环；环B选自：
Figure FDA0003984113040000083
其中氮连接在含Y1/Y2/Y3的环上。
11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，X选自：CRbRc；
Rb、Rc各自独立的选自：H、氘、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；
O选自：0、1、2；
L2选自：化学键、-NH-、-O-。
12.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，具有如下通式(VII)的结构：
Figure FDA0003984113040000091
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
其中：
Y1、Y2、Y3各自独立的选自CR7、N；
R7选自：H、卤素、C1-C8烷基、卤代的C1-C8烷基、环烷基、烷氧基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自下列化合物：
Figure FDA0003984113040000092
/>
Figure FDA0003984113040000101
/>
Figure FDA0003984113040000111
/>
Figure FDA0003984113040000121
/>
Figure FDA0003984113040000131
/>
Figure FDA0003984113040000141
/>
Figure FDA0003984113040000151
/>
Figure FDA0003984113040000161
/>
Figure FDA0003984113040000171
/>
Figure FDA0003984113040000181
/>
Figure FDA0003984113040000191
/>
Figure FDA0003984113040000201
/>
Figure FDA0003984113040000211
/>
Figure FDA0003984113040000221
/>
Figure FDA0003984113040000231
/>
Figure FDA0003984113040000241
/>
Figure FDA0003984113040000251
/>
Figure FDA0003984113040000261
/>
Figure FDA0003984113040000271
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～13任一项所述的化合物中的一种或多种。
15.一种如权利要求1～14任一项所述化合物在制备单独或与其他药物联合应用治疗从BCL-2活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症的药物中的应用。
16.一种如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的其他药物选自烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂、抗增殖、抗病毒剂、Aurora激酶抑制剂、其他细胞凋亡的启动子抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、双特异性T细胞衔接器的抗体、抗体药物偶联物、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVDs、白血病病毒癌基因同源基因同源物2受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白抑制剂、组蛋白乙酰化酶抑制剂、激素疗法、免疫制剂、细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、JAK2抑制剂、针对哺乳动物的雷帕霉素抑制剂、微RNA、丝裂原活化的细胞外信号调节的激酶抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇类抗炎药、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶抑制剂、铂类化疗药物、polo样激酶抑制剂、磷酸肌醇3激酶抑制剂、BTK抑制剂、免疫检查点抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇/deltoid植物生物碱、小干扰RNA、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂和类似物。
17.一种如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述疾病、障碍或病灶选自感染性疾病、免疫性疾病、炎性疾病和细胞增殖异常疾病。
18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于，所述疾病为血液性疾病和/或实体瘤；其中，所述血液性肿瘤优选为急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓纤维化、骨髓增殖异常综合征、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤中的一种或多种；所述实体瘤优选为骨肉瘤、皮肤癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、表皮样癌、血管瘤、肺癌或胃癌，再狭窄和良性前列腺肥大、黑色素瘤中的一种或多种。
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