CN115554300A - 二氮杂双环取代的咪唑并嘧啶及其用于治疗呼吸障碍的用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及新型二氮杂双环取代的咪唑并[1,2‑a]嘧啶衍生物、其制备方法、其单独或以组合方式用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的药剂的用途。
Description
本申请是题为“二氮杂双环取代的咪唑并嘧啶及其用于治疗呼吸障碍的用途”的第201880039548.3号发明专利申请的分案申请。原申请对应国际申请PCT/EP2018/064977，申请日为2018年6月7日，优先权日为2017年6月14日。
技术领域
本申请涉及新型二氮杂双环取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物、其制备方法、其单独或以组合方式用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的药剂的用途。
背景技术
钾通道是参与大量不同的生理过程的几乎无处不在的膜蛋白。这也包括膜电位和神经元和肌细胞的电兴奋性的调节。钾通道分成三大类，其中跨膜结构域的数量不同(2、4或6)。其中两个成孔结构域的两侧是四个跨膜结构域的钾通道类别被称作K2P通道。在功能上，K2P通道以基本与时间和电压无关的方式介导K+背景电流，并且对静息膜电位维持的贡献至关重要。K2P通道家族包括15个成员，它们基于序列、结构和功能的相似性分成6个亚族：TWIK、TREK、TASK、TALK、THIK和TRESK。
特别感兴趣的是TASK(TWIK相关酸敏感K+通道)亚族的TASK-1(KCNK3或K2P3.1)和TASK-3(KCNK9或K2P9.1)。在功能上，这些通道的特征在于，在电压无关性动力学的维持过程中，“泄漏”或“背景”电流流经它们，其中它们通过提高或降低活性而响应许多生理和病理影响。TASK通道的特征是对细胞外pH值变化的灵敏反应：该通道在酸性pH值下被抑制并在碱性pH值下活化。
TASK-1主要在中枢神经系统和心血管系统中表达。在脑、脊神经节、舌下神经和三叉神经的运动神经元、心脏、颈动脉球、肺动脉、主动脉、肺、胰腺、胎盘、子宫、肾、肾上腺、小肠和胃中以及在T淋巴细胞上可以发现TASK-1的相关表达。TASK-3主要在中枢神经系统中表达。在脑、舌下神经和三叉神经的运动神经元和颈动脉球和肺的神经上皮细胞中以及在T淋巴细胞上可以发现TASK-3的相关表达。在心脏、胃、睾丸组织和肾上腺中可发现较少表达。
TASK-1和TASK-3通道在呼吸调节中发挥作用。这两种通道都在脑干中的呼吸中枢的呼吸神经元中，尤其在生成呼吸节律的神经元(具有前包钦格复合体
复合体的腹侧呼吸组)中和在去甲肾上腺素能Locus caeruleus中以及在中缝核的5-羟色胺能神经元中表达。由于pH依赖性，TASK通道在此具有将细胞外pH值变化转化成相应的细胞信号的传感器的功能[Bayliss等人,Pflugers Arch.467,917-929(2015)]。TASK-1和TASK-3也表达在颈动脉球(测量血液的pH、O2和CO2含量并将信号传送至脑干中的呼吸中枢以调节呼吸的外周化学感受器)中。已显示，TASK-1敲除小鼠具有降低的对缺氧和常氧高碳酸血症的通气反应(呼吸率和呼气容积提高)[Trapp等人,J.Neurosci.28,8844-8850(2008)]。此外，在舌下神经(在保持上呼吸道通畅中具有重要作用的XII颅神经)的运动神经元中已发现TASK-1和TASK-3通道[Berg等人,J.Neurosci.24,6693-6702(2004)]。
在麻醉猪的睡眠呼吸暂停模型中，在纳摩尔范围内阻滞TASK-1通道的钾通道阻滞剂的鼻内给药导致抑制咽部呼吸道肌肉组织的塌陷，并导致上呼吸道的负压反射的敏感化。推测钾通道阻滞剂的鼻内给药将上呼吸道中的机械感受器去极化，并经由负压反射的活化而导致上呼吸道的肌肉组织的活性增加，由此稳定上呼吸道和防止塌陷。经由上呼吸道的这种稳定化，TASK通道阻滞对阻塞性睡眠呼吸暂停以及打鼾非常重要[Wirth等人,Sleep 36,699-708(2013)；Kiper等人,Pflugers Arch.467,1081-1090(2015)]。
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是以上呼吸道阻塞的反复发作为特征的睡眠相关的呼吸障碍。当吸气时，通过两个反向力的相互作用而确保上呼吸道的通畅。上呼吸道的肌肉组织的扩张作用对抗使腔收缩的负腔内压力。隔膜和其它呼吸辅助肌的主动收缩在呼吸道中生成负压，因此构成呼吸的驱动力。上呼吸道的稳定性极大取决于上呼吸道的扩张肌的协调和收缩性质。
颏舌肌在阻塞性睡眠呼吸暂停的发病机理中起到决定性作用。在扩张补偿机制的意义上，颏舌肌的活性随咽内压力降低而提高。受舌下神经支配，其驱动舌头向前和向下，由此增宽咽部呼吸道[Verse等人,Somnologie 3,14-20(1999)]。上呼吸道的扩张肌的张拉尤其借助鼻-咽喉-空间中的机械感受器/牵张感受器调节[Bouillette等人,J.Appl.Physiol.Respir.Environ.Exerc.Physiol.46,772-779(1979)]。在睡眠中具有严重睡眠呼吸暂停的患者中，通过上呼吸道的局部麻醉，可以观察到颏舌肌的活性的额外降低[Berry等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.156,127-132(1997)]。阻塞性睡眠呼吸暂停患者由于心血管疾病，如高血压、心肌梗塞和中风而具有高死亡率和发病率[Vrints等人,ActaClin.Belg.68,169-178(2013)]。
在中枢性睡眠呼吸暂停的情况下，由于脑功能受损或呼吸调节受损，出现呼吸驱动力的阵发式抑制。中枢呼吸障碍造成机械呼吸停止，即在这些发作过程中没有呼吸活动；包括隔膜在内的所有呼吸肌暂时静息。在中枢性睡眠呼吸暂停的情况下，没有上呼吸道的阻塞。
在原发性打鼾的情况下，同样没有上呼吸道的阻塞。但是，由于上呼吸道收缩，吸入和呼出的空气的流速提高。这与放松的肌肉组织组合着造成口腔和咽部的软组织在空气流中颤动。这种轻微振动随后产生典型的打鼾噪声。
阻塞性打鼾(上气道阻力综合征、严重打鼾、低通气综合征)由在睡眠过程中上呼吸道的反复部分阻塞造成。这造成提高的呼吸道阻力并因此造成呼吸功提高与胸内压显著波动。在吸气过程中，负胸内压的发展可达到与由于在阻塞性睡眠呼吸暂停过程中的完全呼吸道阻塞而遇到的那些类似的值。对心脏、循环和睡眠质量的病理生理学后果与阻塞性睡眠呼吸暂停相当。如同在阻塞性睡眠呼吸暂停中，推测发病机理是在睡眠时的吸气过程中咽扩张肌的反射机制受损。阻塞性打鼾经常是阻塞性睡眠呼吸暂停的初级阶段[Hollandt等人,HNO48,628-634(2000)]。
此外，TASK通道也看起来在神经元的细胞凋亡中发挥作用。在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)诱发的自身免疫性脑脊髓炎的动物模型，多发性硬化的动物模型中，TASK-1敲除小鼠表现出降低的神经元变性。通过防止神经元细胞凋亡，TASK通道的抑制看起来起到神经保护作用，并因此对于治疗神经退行性疾病而言可能是令人感兴趣的[Bittner等人,Brain 132,2501-2516(2009)]。
此外，已经描述了T淋巴细胞表达TASK-1和TASK-3通道，并且这些通道的抑制导致在刺激T淋巴细胞后的细胞因子生成和增殖降低。T淋巴细胞上的TASK通道的选择性抑制改善在多发性硬化的动物模型中的病程。TASK通道的阻滞因此对自身免疫疾病的治疗也是重要的[Meuth等人,J.Biol.Chem.283,14559-14579(2008)]。
TASK-1和TASK-3也在心脏中表达[Rinné等人,J.Mol.Cell.Cardiol.81,71-80(2015)]。由于TASK-1在神经刺激传导系统中和在心房中特别强地表达，这一通道可能在引发神经刺激传导障碍或室上性心律失常中发挥作用。在心脏中，TASK-1看起来对背景电流做贡献，其本身又对静息电位的维持、动作电位时程和复极化做贡献[Kim等人,Am.J.Physiol.277,H1669-1678(1999)]。使用人心肌细胞表明，TASK-1离子电流的阻滞导致动作电位的延长[Limberg等人,Cell.Physiol.Biochem.28,613-624(2011)]。此外，对TASK-1敲除小鼠证实延长的QT时间[Decher等人,Cell.Physiol.Biochem.28,77-86(2011)]。TASK通道的抑制因此对心律失常，特别是心房纤颤的治疗是重要的。
在某些血管中，TASK通道也看起来在血管张力的调节中发挥作用。在肺动脉和肠系膜动脉的平滑肌中可以发现TASK-1的相关表达。在对人肺动脉的平滑肌细胞的研究中表明，TASK-1在肺血管张力的调节中发挥作用。TASK-1可能参与缺氧和酸中毒诱发的肺血管收缩[Tang等人,Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.41,476-483(2009)]。
在肾上腺皮质的球状细胞中，TASK-1在钾电导率中起到作用[Czirjak等人,Mol.Endocrinol.14,863-874(2000)]。
TASK通道也可能在细胞凋亡和肿瘤发生中起到重要作用。在乳腺癌、结肠癌和肺癌活检中以及在转移性前列腺癌中和在黑素瘤细胞中已经发现，极大地过度表达TASK-3[Mu等人,Cancer Cell 3,297-302(2003)；Kim等人,APMIS 112,588-594(2004)；Pocsai等人,Cell.Mol.Life Sci.63,2364-2376(2006)]。切断通道功能的在TASK-3通道处的点突变同时消除肿瘤形成作用(增殖、肿瘤生长、细胞凋亡抵抗)[Mu等人,Cancer Cell 3,297-302(2003)]。TASK-3和TASK-1在小鼠成纤维细胞系(C8细胞)中的过度表达抑制细胞内凋亡路径[Liu等人,Brain Res.1031,164-173(2005)]。相应地，TASK通道的阻滞对于各种癌症疾病的治疗也是重要的。
因此，本发明的目的是提供充当TASK-1和TASK-3通道的强效和选择性阻滞剂并因此特别适用于治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾以及其它疾病的新型物质。
US 2002/0022624-A1描述了各种氮杂吲哚衍生物，包括咪唑并[1,2-a]吡啶作为用于治疗CNS疾病的物质P拮抗剂。WO 02/02557-A2和WO 2009/143156-A2公开了2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，其作为GABAA受体的调节剂同样适用于治疗CNS疾病。WO 2011/113606-A1和WO 2012/143796-A2公开了适用于治疗细菌感染和炎性疾病的双环咪唑衍生物。EP 2 671 582-A1公开了另外的双环咪唑衍生物和它们作为T型钙通道抑制剂的治疗应用可能性。WO 2012/130322-A1描述了2,6-二芳基-3-(哌嗪子基(piperazino)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，其由于它们的HIF-1抑制活性而特别适用于治疗炎性和过度增殖疾病。WO 2014/187922-A1公开了各种2-苯基-3-(杂环甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶和-咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物，其可用作葡萄糖转运蛋白(GLUT)的抑制剂用于治疗炎性、过度增殖、代谢、神经和/或自身免疫疾病。WO 2015/144605-A1和WO 2017/050732-A1尤其描述了酰化双环胺化合物，其适合作为自毒素和溶血磷脂酸生产的抑制剂用于治疗各种疾病。WO2016/084866-A1、WO 2016/085783-A1和WO 2016/088813-A1公开了酰化二氮杂双环化合物，其由于其对食欲肽(Orexin)受体的拮抗作用，可用于治疗神经退化性、神经性和精神性疾病、精神病症和饮食和睡眠病症，特别是失眠症。
此外，化合物4-[(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酸乙酯[CAS登记号1783141-19-4]已被化学文摘(Chemical Abstracts)索引为“化学文库”物质而无参考文献；迄今尚未描述该化合物的药物治疗应用。
发明内容
本发明的主题是通式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物
其中
环Q代表下式的二氮杂杂双环：
其中*表示与相邻CHR2基团的键且**表示与羰基基团的键，
A代表CH或N，
R1代表卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C4)-烷基可以被氟最多三取代且环丙基和环丁基可以被氟最多二取代，
R2代表氢或甲基，
且
R3代表(C4-C6)-环烷基，其中环CH2基团可以被-O-替代，
或
R3代表式(a)的苯基基团、式(b)或(c)的吡啶基基团或式(d)、(e)或(f)的唑基团
其中***标记与相邻羰基基团的键，且
R4代表氢、氟、氯、溴或甲基，
R5代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基，
其中(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基可以各自被氟最多三取代，
R6代表氢、氟、氯、溴或甲基，
R7代表氢、(C1-C3)-烷氧基、环丁基氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢-2H-吡喃-4-基氧基、单-(C1-C3)-烷基氨基、二-(C1-C3)-烷基氨基或(C1-C3)-烷基硫烷基，其中(C1-C3)-烷氧基可以被氟最多三取代，
R8代表氢、氟、氯、溴、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基，
R9A和R9B是相同或不同的且彼此独立地代表氢、氟、氯、溴、(C1-C3)-烷基、环丙基或(C1-C3)-烷氧基，
其中(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基可以各自被氟最多三取代，
且
Y代表O或S，
或
R3代表-OR10或-NR11R12基团，其中
R10代表(C1-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基或[(C3-C6)-环烷基]甲基，
R11代表氢或(C1-C3)-烷基，
且
R12代表(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟最多三取代，
且
其中苯基和苄基中的苯基基团可以被选自以下的基团相同或不同地最多三取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和(三氟甲基)硫烷基，
或
R11和R12与彼此连接且与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫代吗啉环。
具体实施方式
如果式(I)包括的在下文中给出的化合物尚未是盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，则本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物、式(I)包括的下文给出的式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)和(I-E)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物以及式(I)包括的在下文中作为实施例给出的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明中优选的盐是本发明的化合物的生理可接受盐。还包括本身不适合药物用途但可例如用于本发明的化合物的分离、提纯或储存的盐。
本发明的化合物的生理可接受盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、苯甲酸和扑酸的盐。
溶剂化物在本发明中被描述为以固态或液态通过与溶剂分子配位而形成络合物的本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂化物的一种特定形式，其中与水发生配位。本发明中优选的溶剂化物是水合物。
根据它们的结构，本发明的化合物可以以不同的立体异构形式，即以构型异构体或任选还以构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体的情况中的那些)的形式存在。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体和它们各自的混合物。可以以已知方式从对映异构体和/或非对映异构体的此类混合物中分离出立体异构一致的成分；为该目的优选采用色谱法，尤其是在手性或非手性分离相上的HPLC色谱法。在手性胺作为中间产物或最终产物的情况下，也可以替代地使用对映异构纯的羧酸经由非对映异构体盐进行分离。
如果本发明的化合物可以以互变异构形式存在，则本发明包含所有互变异构形式。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体在此被理解为是指本发明的化合物内的至少一个原子已被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量的另一原子替换的化合物。可并入本发明的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的特定同位素变体，尤其是其中已并入一种或多种放射性同位素的那些，可能有益于例如检查作用机制或体内的活性物质分布；由于可相对容易地制备和检测，用3H或14C同位素标记的化合物尤其适用于此用途。此外，同位素，例如氘的并入可由于该化合物的更大代谢稳定性而带来特定治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低；本发明的化合物的此类改性因此可能也构成本发明的优选实施方案。可通过本领域技术人员已知的常用方法，例如通过下文进一步描述的方法和实施例中描述的程序、通过使用各自的试剂和/或起始化合物的相应同位素改性，制备本发明的化合物的同位素变体。
本发明另外还包括本发明的化合物的前药。术语“前药”在此是指可能本身在生物学上有活性或无活性但在体内的停留时间中例如通过代谢或水解途径而转化成本发明化合物的化合物。
在本发明中，除非另行规定，取代基和基团具有如下含义：
在本发明中，(C1-C6)-烷基是具有1至6个碳原子的直链或支化烷基基团。实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基和3-己基。
在本发明中，(C1-C4)-烷基是具有1至4个碳原子的直链或支化烷基。实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在本发明中，(C1-C3)-烷基是具有1至3个碳原子的直链或支化烷基。实例包括：甲基、乙基、正丙基和异丙基。
(C1-C3)-烷氧基在本发明中是具有1至3个碳原子的直链或支化烷氧基。实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
单-(C1-C3)-烷基氨基在本发明中是包含具有1至3个碳原子的直链或支化烷基取代基的氨基基团。实例包括：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基和异丙基氨基。
二-(C1-C3)-烷基氨基在本发明中是包含各自具有1至3个碳原子的两个相同或不同直链或支化烷基取代基的氨基基团。实例包括：N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N,N-二-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基和N,N-二异丙基氨基。
(C1-C3)-烷基硫烷基[也称为(C1-C3)-烷基硫基]在本发明中是经由硫原子与分子的其它部分连接的具有1至3个碳原子的直链或支化烷基基团。实例包括：甲基硫烷基、乙基硫烷基、正丙基硫烷基和异丙基硫烷基。
(C3-C6)-环烷基在本发明中是具有3至6个环碳原子的单环饱和环烷基基团。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
(C4-C6)-环烷基在本发明中是具有4至6个碳原子的单环饱和环烷基基团。实例包括：环丁基、环戊基和环己基。
卤素在本发明中包括氟、氯、溴和碘。优选的是氟、氯或溴。
在本发明中，对于所有多次出现的基团而言，其含义是彼此独立的。当本发明的化合物中的基团被取代时，除非另行规定，该基团可以被单-或多取代。优选是被一个或被两个相同或不同的取代基取代。特别优选被一个取代基取代。
在本发明中优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中
环Q代表下式的二氮杂杂双环：
其中*表示与相邻CHR2基团的键且**表示与羰基基团的键，
A代表CH，
R1代表氟、氯、溴、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基或环丁基，
R2代表氢，
且
R3代表环丁基、环戊基或环己基，
或
R3代表式(a)的苯基基团、式(b)的吡啶基基团或式(d)、(e)或(f)的唑基团
其中***标记与相邻羰基基团的键，且
R4代表氢、氟或氯，
R5代表氟、氯、氰基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或三氟甲氧基，
R6代表氢、氟、氯、溴或甲基，
R7代表(C1-C3)-烷氧基、环丁基氧基或(C1-C3)-烷基硫烷基，
其中(C1-C3)-烷氧基可以被氟最多三取代，
R9A和R9B是相同或不同的且彼此独立地代表氢、氯、溴、(C1-C3)-烷基或环丙基，其中(C1-C3)-烷基可以被氟最多三取代，
且
Y代表O或S。
本发明的一个特别实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中
环Q代表下式的二氮杂杂双环：
其中*表示与相邻CHR2基团的键且**表示与羰基基团的键。
本发明的另一个特别实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中
环Q代表下式的二氮杂杂双环：
其中*表示与相邻CHR2基团的键且**表示与羰基基团的键。
本发明的另一个特别实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中
环Q代表下式的二氮杂杂双环：
其中*表示与相邻CHR2基团的键且**表示与羰基基团的键。
本发明的另一个特别实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中
A代表CH。
本发明的另一个特别实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中
R1代表氯、溴、异丙基或环丙基。
本发明的另一个特别实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中
R2代表氢。
本发明的另一个特别实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中
R3代表环戊基或环己基。
本发明的另一个特别实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中
R3代表式(a)的苯基基团
其中***标记与相邻羰基基团的键，
R4代表氢、氟或氯，
且
R5代表氟、氯、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基。
本发明的另一个特别实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中
R3代表式(b)的吡啶基基团
其中***标记与相邻羰基基团的键，
R6代表氢、氟、氯、溴或甲基，
且
R7代表(C1-C3)-烷氧基、环丁基氧基或(C1-C3)-烷基硫烷基，
其中(C1-C3)-烷氧基可以被氟最多三取代。
本发明的另一个特别实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中
R3代表式(d)、(e)或(f)的唑基团
其中***标记与相邻羰基基团的键，
R9A和R9B是相同或不同的且彼此独立地代表氢、氯、溴、(C1-C3)-烷基或环丙基，
其中(C1-C3)-烷基可以被氟最多三取代，
且
Y代表O或S。
在本发明中，尤其优选式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中环Q代表下式的二氮杂杂双环：
其中*表示与相邻CHR2基团的键且**表示与羰基基团的键，
A代表CH，
R1代表氯、溴、异丙基或环丙基，
R2代表氢，
且
R3代表环戊基或环己基，
或
R3代表式(a)的苯基基团、式(b)的吡啶基基团或式(d)、(e)或(f)的唑基团
其中***标记与相邻羰基基团的键，且
R4代表氢、氟或氯，
R5代表氟、氯、甲基、异丙基、甲氧基或乙氧基，
R6代表氢、氟、氯、溴或甲基，
R7代表甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、异丙氧基、环丁基氧基或甲基硫烷基，
R9A和R9B是相同或不同的且彼此独立地代表氢、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基或环丙基，
且
Y代表O或S。
与所述基团的各自所示的组合无关，所述基团的各组合或优选组合中各自示出的基团定义也任意地被其它组合的基团定义替代。特别优选的是上述优选范围中两个或更多个的组合。
本发明的主题还是用于制备式(I)的本发明化合物的方法，
其中基团R2代表氢，所述方法的特征在于使式(II)的化合物
其中A和R1具有上面给出的含义
在合适还原剂存在的情况下
[A]与式(III)的化合物反应，
其中R3和环Q具有上面给出的含义
以得到式(I-A)的化合物
其中A、R1、R3和环Q具有上面给出的含义
或
[B]与式(IV)的受保护的二氮杂杂双环反应
其中环Q具有上面给出的含义
且
PG代表合适的氨基保护基团，例如叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基或(9H-芴-9-基甲氧基)羰基，
以首先得到式(V)的化合物
其中A、PG、R1和环Q具有上面给出的含义，
然后裂解保护基团PG，且然后使所得的式(VI)的化合物
其中A、R1和环Q具有上面给出的含义
根据R3基团的特定含义，
[B-1]与式(VII)的羧酸在(VII)中的羧酸官能团的活化下反应，
其中
R3A代表(C4-C6)-环烷基，其中环CH2基团可以被-O-替换，或者是如上所述的式(a)的苯基基团、式(b)或(c)的吡啶基基团或式(d)、(e)或(f)的唑基团，
或与对应的式(VIII)的酰氯反应，
其中R3A具有上面给出的含义
以得到式(I-B)的化合物
其中A、R1、R3A和环Q具有上面给出的含义
或
[B-2]与式(IX)的氯甲酸酯或氨基甲酰氯反应
其中
R3B代表-OR10或-NR11AR12基团，其中
R10和R12具有上面给出的含义
且
R11A具有上面给出的R11的含义，但不是氢，
以得到式(I-C)的化合物
其中A、R1、R3B和环Q具有上面给出的含义
或
[B-3]与式(X)的异氰酸酯反应
R12-N＝C＝O (X)，
其中R12具有上面给出的含义
以得到式(I-D)的化合物
其中A、R1、R12和环Q具有上面给出的含义
并且，因此获得的式(I-A)、(I-B)、(I-C)和(I-D)的化合物被任选地分离为其对映异构体和/或非对映异构体和/或任选地用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸转化为其溶剂化物、盐和/或所述盐的溶剂化物。
对于此类目的，适用于方法步骤[A](II)+(III)→(I-A)和[B](II)+(IV)→(V)[还原胺化]的还原剂是常规的碱金属硼氢化物，如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；优选使用三乙酰氧基硼氢化钠。酸，特别如乙酸和/或脱水剂，例如分子筛或原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯的加入在这些反应中可能是有利的。
适用于这些反应的溶剂尤其是醇，如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，醚，如二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷，极性非质子溶剂，如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或这些溶剂的混合物；优选使用四氢呋喃。该反应通常在0℃至+50℃的温度范围内实施。
化合物(IV)中所用的保护基PG可以是常规的氨基保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Z)或(9H-芴-9-基甲氧基)羰基(Fmoc)；优选使用叔丁氧基羰基(Boc)。方法步骤[B](V)→(VI)中的保护基的裂解通过已知方法实施。例如，通常通过在惰性溶剂，如二乙醚、1,4-二氧杂环己烷、二氯甲烷或乙酸中用强酸，如氯化氢、溴化氢或三氟乙酸处理而裂解叔丁氧基羰基。在苄氧基羰基作为保护基的情况下，这优选通过在合适的钯催化剂，如活性炭载钯存在下氢解而除去。通常借助仲胺碱，如二乙胺或哌啶裂解(9H-芴-9-基甲氧基)羰基[参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,Wiley,New York,1999；P.J.Kocienski,Protecting Groups,第3版,Thieme,2005]。
某些式(V)的化合物，特别是其中PG是叔丁氧基羰基的那些，同样对TASK-1和/或TASK-3具有显著抑制活性，并就此而言也涵盖在本发明，即式(I)的化合物的含义范围内。
方法步骤[B-1](VI)+(VII)→(I-B)[酰胺形成]通过已知方法借助缩合剂或活化剂进行。合适的这种类型的试剂是例如碳二亚胺，如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二异丙基-、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，光气衍生物，如N,N'-羰基二咪唑(CDI)或氯甲酸异丁酯，1,2-噁唑鎓化合物，如3-硫酸2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓或高氯酸2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓，酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，α-氯烯胺，如1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺，1,3,5-三嗪衍生物，如氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓，磷化合物，如正丙烷膦酸酐(PPA)、氰基膦酸二乙酯、二苯基磷酰基叠氮(DPPA)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻(PyBOP)，或脲鎓化合物，如四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(TBTU)、四氟硼酸O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(TCTU)、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HBTU)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)或四氟硼酸2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(TPTU)，任选与其它辅助剂，如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)以及作为碱的碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或叔胺碱，如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基哌啶(NMP)、吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)组合。优选使用的缩合剂或活化剂是与作为碱的N,N-二异丙基乙基胺组合的六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)。
经由羰基氯(VIII)的替代方法[(VI)+(VIII)→(I-B)]通常在碱，如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基哌啶(NMP)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下进行；优选使用三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。
适用于这些酰胺形成反应的惰性溶剂是例如醚，如二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚，烃，如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或环己烷，卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或极性非质子溶剂，如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、丁腈、吡啶、二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；也可以使用此类溶剂的混合物。优选使用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。该反应通常在-20℃至+60℃，优选0℃至+40℃的温度范围内进行。
方法[B-2](VI)+(IX)→(I-C)[氨基甲酸酯或取代的脲的形成]在溶剂、碱的添加和温度方面在如上文对酰胺形成[B-1](VI)+(VIII)→(I-B)所述的类似反应条件下进行。
反应[B-3](VI)+(X)→(I-D)同样在上列惰性溶剂之一或溶剂混合物中在0℃至+60℃的温度下进行；在这一反应中可任选省略碱的添加。
胺化合物(VI)也可以以盐形式，例如作为盐酸盐或三氟乙酸盐用于方法步骤[B-1](VI)+(VII)或(VIII)→(I-B)、[B-2](VI)+(IX)→(I-C)和[B-3](VI)+(X)→(I-D)。在这样的情况下，在适当增加的量的所用各辅助碱存在下实施该转化。
式(I)的本发明化合物(其中基团R2代表甲基)可以通过如下获得：使已如上所提及的式(II)的醛
其中A和R1具有上面给出的含义
最初与甲基溴化镁反应，以得到式(XI)的仲醇，
其中A和R1具有上面给出的含义，
然后将其借助三苯基膦和四溴化碳转化为式(XII)的对应的溴化物
其中A和R1具有上面给出的含义，
随后与式(IV)的受保护的二氮杂杂双环反应
其中环Q具有上面给出的含义
且
PG代表合适的氨基保护基团，例如叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基或(9H-芴-9-基甲氧基)羰基，
以得到式(XIII)的化合物
其中A、PG、R1和环Q具有上面给出的含义，
然后裂解保护基团PG，且然后使所得的式(XIV)的化合物
其中A、R1和环Q具有上面给出的含义
根据基团R3的特定含义根据上述方法[B-1]、[B-2]和[B-3]之一转化为式(I-E)的目标化合物
其中A、R1、R3和环Q具有上面给出的含义
并且，任选地将后者分离为其对映异构体和/或非对映异构体和/或任选地用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸转化为其溶剂化物、盐和/或所述盐的溶剂化物。
用甲基溴化镁使醛(II)转化为仲醇(XI)通常在醚溶剂诸如二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或其混合物在-20℃至+40℃的温度范围内进行。后续转化为溴化物(XII)有利地使用三苯基膦和四溴化碳的试剂组合在作为碱的三乙基胺存在的情况下在温和条件下进行(“Appel反应”)。该反应优选地在作为惰性溶剂的二氯甲烷中在-10℃至+30℃的温度范围内进行。对于与二氮杂杂双环(IV)的后续反应，溴化物(XII)优选地不在先前分离，而直接作为粗产物在一锅方法中在溶剂改变的情况下使用。对于此反应(XII)+(IV)→(XIII)，使用的溶剂优选地为乙腈，且该反应通常在+20℃至+60℃的温度范围内发生。
方法步骤(XIII)→(XIV)和(XIV)→(I-E)最终与上面针对方法[B](V)→(VI)和[B-1]、[B-2]或[B-3]所述的那些类似地进行。
上述方法可以在常压、升高的压力或减压(例如0.5至5巴)下进行；这些反应通常各自在常压下进行。
如果适宜，本发明的化合物的分离为对应的对映异构体和/或非对映异构体也可以任选地分别在化合物(III)、(IV)、(V)或(VI)和(XI)、(XIII)或(XIV)的阶段就已进行，其然后根据上述方法步骤进一步转化成分离形式。这样的立体异构物的分离可根据本领域技术人员已知的常规方法进行。在本发明中，优选的是使用手性或非手性分离相上的色谱法；在手性胺作为中间产物或最终产物的情况下，也可以替代地借助对映异构纯的羧酸经由非对映异构体盐进行分离。
式(II)的化合物本身可以通过从文献已知的方法通过如下制备：将2-氨基嘧啶(XV)
在碱的影响下与式(XVI)的化合物缩合
其中A和R1具有上面给出的含义
且
X代表合适的离去基团，例如氯、溴或碘，
以得到式(XVII)的咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物
其中A和R1具有上面给出的含义
且然后将其用N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧化磷的混合物甲酰化以得到(II)。
缩合反应(XV)+(XVI)→(XVII)通常在醇溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇中，在醚，如二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚中，在偶极非质子溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或者在水中在+50℃至+150℃的温度下进行；所用溶剂优选是乙醇或水。
适用于这一反应的碱特别是碱金属碳酸氢盐或碱金属碳酸盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，或氧化铝；优选使用碳酸氢钠或氢氧化钠。任选地，该反应也可以在适当地提高反应温度的情况下不添加碱进行。
在Vilsmaier-Haack反应的常规条件下通过用N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧化磷的预制混合物(其大过量使用并同时也充当溶剂)处理(XVII)而进行区域选择性甲酰化(XVII)→(II)。该反应通常在0℃至+100℃的温度范围内进行。
式(III)、(IV)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XV)和(XVI)的化合物可商业购得或本身描述在文献中，或它们可由其它商购化合物通过本领域技术人员熟悉的并从文献中已知的方法以简单方式制备。许多详细程序和其它参考文献也可见于实验部分在关于起始化合物和中间体制备的章节中。
可以例如通过下列反应图式举例说明本发明的化合物的制备：
图式I
图式2
图式3
本发明的化合物具有有价值的药理性质并可用于预防和治疗人类和动物的疾病。
本发明的化合物是TASK-1和TASK-3通道的强效和选择性阻滞剂，因此适用于治疗和/或预防疾病和病理学过程，特别是由TASK-1和/或TASK-3的活化或由活化的TASK-1和/或TASK-3造成的那些，以及由TASK-1和/或TASK-3造成的损伤以继发方式引发的疾病。
对本发明而言，这特别包括选自呼吸障碍和睡眠相关呼吸障碍，如阻塞性睡眠呼吸暂停(成年人和儿童)、原发性打鼾、阻塞性打鼾(上气道阻力综合征、严重打鼾、低通气综合征)、中枢性睡眠呼吸暂停、混合睡眠呼吸暂停、陈-施呼吸、婴儿原发性睡眠呼吸暂停、新生儿窒息、由于使用药剂或使用其它物质的中枢性睡眠呼吸暂停、肥胖低通气综合征、紊乱中枢呼吸驱动、婴儿猝死、原发性肺泡低通气综合征、术后缺氧和呼吸暂停、肌肉呼吸障碍、长期通气后的呼吸障碍、在高山适应期间的呼吸障碍、伴随缺氧和高碳酸血症的急性和慢性肺病、睡眠相关的非阻塞性肺泡换气不足和先天性中枢性肺泡换气不足综合征的疾病。
本发明的化合物可另外用于治疗和/或预防神经退行性疾病，如痴呆、路易体痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病、威尔逊氏病、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、滔蛋白病、额颞叶痴呆和染色体17帕金森综合征、多系统萎缩、脊髓小脑共济失调、Kennedy型脊延髓肌萎缩症、弗里德赖希共济失调、齿状核红核-苍白球丘脑下部核萎缩、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、原发性脊髓侧索硬化、脊髓性肌萎缩、克雅氏病和克雅氏病的变体、婴儿神经轴索营养不良、伴随脑铁积聚的神经变性、泛素蛋白酶体系统的额颞叶变性和具有神经丝氨酸蛋白酶内含物的家族性脑病。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防中枢神经系统(CNS)的神经炎性和神经免疫疾病，例如多发性硬化(播散性脑脊髓炎)、横贯性脊髓炎、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、视神经炎、脑膜炎、脑炎、脱髓鞘病以及中枢神经系统的炎性血管变化。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防癌症疾病，例如皮肤癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌。
本发明的化合物也适用于治疗和/或预防心律失常和心律不齐，例如房性和室性心律失常、传导障碍，如一度至三度房室传导阻滞、室上性快速性心律失常、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性心动过速、尖端扭转型心动过速、房性和室性期前收缩、房室结性期前收缩、病窦综合征、晕厥和房室结折返性心动过速。
本发明的化合物可用于治疗和/或预防的其它心血管疾病是例如心力衰竭、冠心病、稳定和不稳定心绞痛、高血压(血压过高)、肺动脉高压(PAH)和其它形式的肺高压(PH)、肾性高血压、周围和心脏血管疾病、Wolff-Parkinson-White综合征、急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏病(心包炎、心内膜炎、心瓣炎、主动脉炎、心肌病)、拳师犬心肌病、动脉瘤、休克，如心源性休克、脓毒性休克和过敏性休克，还有血栓栓塞疾病和缺血，如心肌缺血、心肌梗死、中风、心肌肥厚、短暂性和缺血性发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成，例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由心力衰竭造成的水肿、外周血液循环障碍、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能疾病、微血管和大血管损伤(血管炎)，以及预防再狭窄，例如在溶栓疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术后。
在本发明中，术语“心力衰竭”包括心力衰竭的急性和慢性形式，及其特定或相关的疾病类型，如急性失代偿性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损、与心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣闭锁不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣闭锁不全、肺动脉狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、联合心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心力衰竭、酒精性心肌病、心脏贮积病以及舒张性和收缩性心力衰竭。
本发明的化合物另外可用于治疗和/或预防具有间歇或持续特征的严重程度不同的气喘性疾病(难治性哮喘、支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、由药物或粉尘诱发的哮喘)、各种形式的支气管炎(慢性支气管炎、传染性支气管炎、嗜酸粒细胞性支气管炎)、支气管扩张、肺炎、农民肺和相关疾病、咳嗽和寒病(慢性炎性咳嗽、医源性咳嗽)、鼻粘膜炎症(包括药物性鼻炎、血管舒缩性鼻炎和季节性变应性鼻炎，例如枯草热)和息肉。
本发明的化合物也适用于治疗和/或预防肾病，特别是肾机能不全和肾衰竭。在本发明中，术语“肾机能不全”和“肾衰竭”包括其急性和慢性表现以及基础的或相关的肾病，如肾灌注不足、透析中低血压、阻塞性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质性疾病、肾病，如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫性肾病，如肾移植排斥和免疫复合物诱发的肾病、由毒性物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压肾硬化和肾病综合征，它们在诊断上的特征例如在于异常降低的肌酐和/或水排泄、异常升高的尿素、氮、钾和/或肌酐的血浓度，肾酶，例如谷氨酰合成酶的活性改变、改变的尿渗透压或尿量、升高的微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、肾小球和小动脉病变、肾小管扩张、高磷血症和/或需要透析。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾机能不全的后遗症，例如高血压、肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症)和骨和碳水化合物代谢紊乱的用途。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防泌尿生殖系统的疾病，例如良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺增大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下尿路综合征(LUTS)、神经源性膀胱过度活动症(OAB)、失禁，例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或充溢性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆痛以及勃起功能障碍和女性性功能障碍。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防炎性疾病和自身免疫疾病，例如类风湿性疾病、炎性眼病、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺气肿(例如由香烟烟雾诱发的肺气肿)、囊性纤维化(CF)、败血症(SIRS)、多器官功能衰竭(MODS、MOF)、炎性肾病、慢性肠炎(IBD、克罗恩病、溃疡性结肠炎)、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、输卵管炎和外阴阴道炎，以及用于治疗和/或预防内脏器官，例如肺、心、肾、骨髓，尤其是肝的纤维化疾病、皮肤纤维化和眼部纤维化疾病。在本发明中，术语“纤维化疾病”特别包括如肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、肾间质纤维化、由糖尿病造成的纤维化损伤、骨髓纤维化、腹膜纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、痣、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织病(例如结节病)之类的疾病。本发明的化合物同样可用于促进伤口愈合、用于控制术后瘢痕形成(例如在青光眼手术后)和在化妆品中用于老化或角质化的皮肤。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防动脉硬化、脂质代谢受损和血脂异常(低脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高脂血症、混合型高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症)、黄瘤病、丹吉尔病、脂肪过多(多脂)、肥胖(肥大)、代谢疾病(代谢综合征、高血糖、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、妊娠糖尿病、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和糖尿病后遗症，如视网膜病、肾病和神经病)、贫血，如溶血性贫血，特别是血红蛋白病，如镰状细胞贫血和地中海贫血、巨幼红细胞性贫血、缺铁性贫血、归因于急性失血的贫血、压抑性贫血
和再生疾病性贫血，胃肠道和腹部疾病(舌炎、牙龈炎、牙周炎、食管炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒、腹泻、乳糜泻、肝炎、肝纤维化、肝硬变、胰腺炎和胆囊炎)、中枢神经系统疾病(中风、癫痫、抑郁)、免疫紊乱、甲状腺疾病(甲状腺机能亢进)、皮肤病(牛皮癣、痤疮、湿疹、神经性皮炎、各种形式的皮炎、角膜炎、大疱病、血管炎、蜂窝组织炎、脂膜炎、红斑狼疮、红斑、淋巴瘤、皮肤癌、Sweet综合征、Weber-Christian综合征、瘢痕形成、疣形成、冻疮)、炎性眼病(肉样瘤病、睑炎、结膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、脉络膜炎、眼炎)、病毒性疾病(由流感病毒、腺病毒和冠状病毒造成，例如HPV、HCMV、HIV、SARS)、骨骼、关节和骨骼肌的疾病、炎性动脉病变(各种形式的动脉炎，例如动脉内膜炎、动脉中层炎、动脉周围炎、全身动脉炎、风湿性动脉炎、变形性动脉炎、颞肌动脉炎、颅动脉炎、巨细胞性动脉炎和肉芽肿性动脉炎以及Horton综合征、Churg-Strauss综合征和高安氏动脉炎)、Muckle-Well综合征、菊池病、多软骨炎、硬皮病以及其它具有炎性或免疫组成的疾病，例如白内障、恶病质、骨质疏松、痛风、失禁、麻风、Sezary综合征和副肿瘤综合征、用于器官移植后的排斥反应和用于伤口愈合和血管生成，特别是在慢性创伤的情况下。
由于它们的性质状况，本发明的化合物优选适用于治疗和/或预防呼吸障碍，特别是睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停，以及原发性和阻塞性打鼾，用于治疗和/或预防心律失常和心律不齐以及用于治疗和/或预防神经退行性、神经炎性和神经免疫疾病。
人类中的上述良好表征的疾病也可以以类似的病因学出现在其它哺乳动物中，并在其中同样可用本发明的化合物治疗。
在本发明中，术语“治疗”包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、击退或治愈疾病、病症、障碍、损伤或健康问题、或此类状态和/或此类状态的症状的发展、过程或进行。术语“疗法”在此被理解为与术语“治疗”同义。
术语“防止”、“预防”或“预防措施”在本发明中同义使用并且是指避免或降低感染、发生、受困于或患上疾病、病症、障碍、损伤或健康问题或此类状态和/或此类状态的症状的发展或进行的风险。
疾病、病症、障碍、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分或完全的。
因此，本发明的主题还是本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的用途。
本发明的主题还是本发明的化合物用于制造治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的药剂的用途。
本发明的主题还是用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的包含至少一种本发明的化合物的药剂。
本发明的主题还是本发明的化合物在治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的方法中的用途。
本发明的主题还是使用有效量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的方法。
本发明的化合物可以单独使用或在需要时与一种或多种其它药理活性物质组合着使用，只要这种组合不会造成不合意和不可接受的副作用。因此本发明的主题还是包含至少一种本发明的化合物和一种或多种附加活性物质的药剂，其尤其用于治疗和/或预防上述疾病。适合此用途的组合活性物质的优选实例包括：
·呼吸兴奋剂，例如和优选茶碱、多沙普仑、尼可刹米或咖啡因；
·精神兴奋化合物，例如和优选莫达非尼或阿莫达非尼；
·苯丙胺和苯丙胺衍生物，例如和优选苯丙胺、甲基苯丙胺或哌甲酯；
·羟色胺再摄取抑制剂，例如和优选氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、舍曲林、氟伏沙明或曲唑酮；
·羟色胺前体，例如和优选L-色氨酸；
·选择性羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如和优选文拉法辛或度洛西汀；
·去甲肾上腺素能和特异性羟色胺能的抗抑郁药，例如和优选米氮平；
·选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如和优选瑞波西汀；
·三环抗抑郁药，例如和优选阿米替林、普罗替林、多塞平、三甲丙咪嗪、丙咪嗪、氯米帕明或地昔帕明；
·α2-肾上腺素能激动剂，例如和优选可乐定；
·GABA激动剂，例如和优选巴氯芬；
·α拟交感神经药，例如和优选赛洛唑啉、羟甲唑啉、苯肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉或曲马唑啉；
·糖皮质激素，例如和优选氟替卡松、布地奈德、倍氯米松、莫米松、替可的松或去炎松；
·大麻素受体激动剂；
·碳酸酐酶(Carboanhydrase)抑制剂，例如和优选乙酰唑胺、醋甲唑胺或双氯非那胺；
·阿片-和苯二氮受体拮抗剂，例如和优选氟马西尼、纳洛酮或纳曲酮；
·胆碱酯酶抑制剂，例如和优选新斯的明、吡啶斯的明、毒扁豆碱、多奈哌齐、加兰他敏或卡巴拉汀；
·N-甲基-D-天冬氨酸酯和谷氨酸酯拮抗剂，例如和优选金刚烷胺、美金刚或沙贝鲁唑；
·烟碱受体激动剂；
·白三烯受体拮抗剂，例如和优选孟鲁司特或Tripelukast；
·多巴胺受体拮抗剂，例如和优选Dromperidon、甲氧氯普胺或苯甲酰胺-、丁酰苯-或吩噻嗪-衍生物；
·食欲抑制剂，例如和优选西布曲明、托吡酯、芬特明、脂肪酶抑制剂或大麻素受体拮抗剂；
·质子泵抑制剂，例如和优选泮托拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑；
·有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1以及吸入性NO；
·抑制环单磷酸鸟苷(cGMP)和/或环单磷酸腺苷(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制剂，尤其是PDE 5抑制剂，如西地那非、伐地那非、他达拉非、乌地那非、达生他非、阿伐那非、米罗那非或Lodenafil；
·NO-和血红素-独立性的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活化剂，特别例如WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；
·NO-独立性但血红素依赖性的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂，特别例如利奥西呱、Vericiguat，和WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647和WO 2012/059549中描述的化合物；
·前列环素类似物和IP受体激动剂，例如和优选伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、依前列醇或Selexipag；
·内皮素受体拮抗剂，例如和优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦；
·抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的化合物，例如和优选西维来司他或DX-890(Reltran)；
·抑制细胞外基质的降解和改变的化合物，例如和优选基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，尤其是基质溶素、胶原酶、明胶酶和聚蛋白多糖酶(在此特别是MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11和MMP-13)和金属弹性蛋白酶(MMP-12)的抑制剂；
·阻断5-羟色胺结合到其受体上的化合物，例如和优选5-HT2B受体的拮抗剂，如PRX-08066；
·生长因子、细胞因子和趋化因子的拮抗剂，例如和优选TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13和整合素的拮抗剂；
·Rho激酶抑制化合物,例如和优选法舒地尔、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049；
·影响心脏能量代谢的化合物，例如和优选依托莫司、二氯乙酸盐、雷诺嗪或曲美他嗪；
·抑制信号转导级联的化合物，例如和优选选自激酶抑制剂，特别选自酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如和优选尼达尼布、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、西地尼布、阿西替尼、替拉替尼、伊马替尼、布立尼布、帕唑帕尼、瓦他拉尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、来他替尼、培利替尼、Semaxanib或坦度替尼；
·例如用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)或支气管哮喘的抗阻塞剂，例如和优选选自吸入或全身给药的β-肾上腺素能受体激动剂(β-模拟物)和吸入给药的抗毒蕈碱物质；
·抗炎、免疫调节、免疫抑制和/或细胞毒性剂，例如和优选选自全身或吸入给药的皮质类固醇以及富马酸二甲酯、芬戈莫德、醋酸格拉替雷、β-干扰素、那他珠单抗、特立氟胺、米托蒽醌、免疫球蛋白、乙酰基半胱氨酸、孟鲁司特、Tripelukast、硫唑嘌呤、环磷酰胺、羟基脲、阿奇霉素、干扰素-γ、吡非尼酮或依那西普；
·抗纤维化剂，例如和优选溶血磷脂酸受体1(LPA-1)拮抗剂、CTGF抑制剂、IL-4拮抗剂、IL-13拮抗剂、TGF-β拮抗剂或吡非尼酮；
·抗血栓形成剂，例如和优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和促溶纤(profibrinolytisch)物质；
·降血压活性物质，例如和优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂；和/或
·改变脂肪代谢的活性物质，例如和优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如和优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸
吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-肾上腺素能受体激动剂，例如和优选舒喘灵、异丙肾上腺素、奥西那林、特布他林、非诺特罗、福莫特罗、瑞普特罗、沙丁胺醇或沙美特罗联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与抗毒蕈碱物质，例如和优选异丙托溴铵、噻托溴铵或氧托溴铵联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与皮质类固醇，例如和优选强的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、去炎松、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德或氟替卡松联合给药。
抗血栓形成剂优选被理解为是指选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和促纤溶物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如和优选阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂，例如和优选希美加群、美拉加群、达比加群、比伐卢定或克赛联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替罗非班或阿昔单抗联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂，例如和优选利伐沙班、阿哌沙班、Fidexaban、雷扎沙班、磺达肝癸钠、艾卓肝素、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肝素或与低分子量(LMW)肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和优选香豆素联合给药。
降血压剂优选被理解为是指选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与α-1受体阻滞剂，例如和优选哌唑嗪联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β受体阻滞剂、例如和优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰替洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂，例如和优选氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎诺普利、培哚普利或群多普利联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与内皮素拮抗剂，例如和优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂，例如和优选阿利吉仑、SPP-600或SPP-800联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂，例如和优选安体舒通、依普利酮或Finerenon联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与利尿剂，例如和优选速尿、布美他尼、托拉塞米、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯甲噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、乙酰唑胺、二氯磺胺、醋甲唑胺、甘油、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶联合给药。
脂肪代谢调节剂优选被理解为是指选自CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂，例如和优选托彻普(CP-529 414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如和优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲腺原氨酸(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(CGS 26214)联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如和优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选BMS-188494或TAK-475联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选阿伐麦布、甲亚油酰胺、帕替麦布、依鲁麦布或SMP-797联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选Implitapid、BMS-201038、R-103757或JTT-130联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如和优选吡格列酮或罗格列酮联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂，例如和优选GW 501516或BAY 68-5042联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选依泽替米贝、替奎安或帕马苷联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂，例如和优选奥利司他联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂，例如和优选消胆胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶或Colestimid联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂，例如和优选ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如和优选Gemcabene钙(CI-1027)或烟酸联合给药。
特别优选的是本发明的化合物与选自呼吸兴奋剂、精神兴奋药、羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能、羟色胺能和三环抗抑郁药、sGC刺激剂、盐皮质激素受体拮抗剂、抗炎药、免疫调节剂、免疫抑制剂和细胞毒素药的一种或多种附加活性物质的组合。
如果需要，本发明的物质也可以与一种或多种医疗技术设备或辅助设备联合使用，只要这不造成不想要和不可接受的副作用。可考虑用于这样的联合应用的医疗设备和辅助设备是例如和优选：
·用于呼吸道正压通气的设备，例如和优选CPAP(连续气道正压通气)设备、BiPAP(双相气道正压通气)设备和IPPV(间歇正压通气)设备；
·舌下神经的神经刺激器；
·口内辅助设备，例如和优选凸出支具(Protrusionsspangen)；
·鼻用一次性阀；
·鼻支撑器。
本发明的主题还是包含至少一种本发明的化合物与通常一种或多种惰性、无毒、药用合适的赋形剂的药剂，及其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可以全身和/或局部作用。为此，它们可以以合适方式给药，例如通过口服、肠道外、肺、肺内(吸入)、鼻、鼻内、咽部、舌、舌下、口腔、直肠、皮肤、透皮、结膜、经耳或作为植入物或支架。
本发明的化合物可以以适合这些给药途径的给药形式给药。
适合口服给药的给药形式是根据现有技术工作并快速和/或以调控方式释放本发明的化合物并含有结晶和/或非晶和/或溶解形式的本发明的化合物的那些，例如片剂(未包衣或包衣片剂，其例如带有控制本发明的化合物的释放的抗胃液或延迟溶出或不可溶的包衣)、在口腔中快速崩解的片剂或薄膜剂/圆片、薄膜剂/冻干产物、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣丸、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
肠道外给药可以避开再吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内)或包括再吸收(例如吸入、肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)进行。适合肠道外给药的给药形式尤其包括溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干产物或无菌粉末形式的注射和输液制剂。
适合其它给药途径的是例如吸入剂型(包括粉末吸入器、喷雾器、计量气雾剂)、滴鼻剂、鼻用溶液剂或喷雾剂、咽喉喷剂、舌、舌下或口腔给药的片剂、薄膜剂/圆片或胶囊、栓剂、滴眼剂、眼药膏或洗眼剂、眼插入剂、洗耳剂、耳用喷雾剂、粉剂、洗剂或棉球、阴道胶囊、水混悬剂(洗剂、振荡混合物)、亲脂混悬剂、乳剂、微乳剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。
优选的是口服、静脉内、鼻内和咽部给药。
在一个实施方案中，通过鼻内途径给药。在一个实施方案中，借助滴鼻剂或鼻腔喷雾剂实施鼻内给药。在一个实施方案中，借助鼻腔喷雾剂实施鼻内给药。
本发明的化合物可转化成所提到的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药用合适的赋形剂混合而实现。这些赋形剂包括
·填料和载体材料(例如纤维素、微晶纤维素例如
乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙例如
)，
·软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)，
·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪)，
·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链甘油三酯、脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、卵磷脂、磷脂、脂肪醇例如
失水山梨糖醇脂肪酸酯例如
聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯例如
聚氧乙烯脂肪酸甘油酯例如
聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆例如
)，
·缓冲物质，以及酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)，
·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)，
·吸附剂(例如细分散二氧化硅)，
·粘度增加剂、凝胶形成剂、增稠剂或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸例如
藻酸盐、明胶)，
·崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羧基乙酸淀粉钠例如
交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠例如
)，
·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、细分散二氧化硅例如
)，
·涂覆剂(例如糖、虫胶)和用于快速或改性溶解的薄膜或扩散膜的成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮例如
聚乙烯醇、乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如
)，
·胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)，
·天然聚合物(例如白蛋白)，
·合成聚合物(例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如
聚乙烯吡咯烷酮例如
聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，
·增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋精、柠檬酸三乙酯(Triacetylcitrat)、邻苯二甲酸二丁酯)，
·渗透增强剂；
·稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，
·防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、苯甲酸钠、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定)，
·染料(例如无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)，
·香气、甜味剂、口味和/或气味校正剂。
通常发现在肠道外给药的情况下有利的是给予大约0.001至1mg/kg，优选大约0.01至0.5mg/kg体重的量的活性物质以实现有效结果。在口服给药的情况下，该剂量为大约0.01至100mg/kg，优选大约0.01至20mg/kg，最优选0.1至10mg/kg体重。在肺内给药的情况下，活性物质量通常为每次吸入约0.1至50mg。
在一个实施方案中，在鼻内给药的情况下该剂量为每天大约0.1μg至500μg。在另一个实施方案中，在鼻内给药的情况下该剂量为每天大约1μg至250μg。在另一个实施方案中，在鼻内给药的情况下该剂量为每天大约1μg至120μg。在另一个实施方案中，每天一次在睡前通过鼻内途径给予每天大约0.1μg至500μg，或每天大约1μg至250μg，或每天大约1μg至120μg的剂量。在一个实施方案中，每天一次给予每天大约0.1μg至500μg，或每天大约1μg至250μg，或每天大约1μg至120μg的剂量，每个鼻孔各一半。在一个实施方案中，每天一次在睡前给予每天大约0.1μg至500μg，或每天大约1μg至250μg，或每天大约1μg至120μg的剂量，每个鼻孔各一半。
然而，在一些情况下可能必须偏离所示的活性物质量，尤其取决于体重、给药途径、个体对活性物质的响应、制剂性质和给药的时间或时间间隔。因此在一些情况下使用少于上述最低量可能是足够的，而在另一些情况下必须超过所提到的上限。在给予更大量的情况下，可能推荐的是将它们在一天内分成几个单剂。
下列实施例例示本发明。本发明不限于这些实施例。
A.实施例
缩写和首字母缩略词:
abs. 纯
Ac 乙酰基
aq. 水性，水溶液
Boc 叔丁氧基羰基
br. 宽(在NMR信号中)
Bsp. 实施例
Bu 丁基
c 浓度
ca. 约，大约
cat. 催化
CI 化学电离(在MS中)
d 双重峰(在NMR中)
d 天
DCI 直接化学电离(在MS中)
dd 双重双峰(在NMR中)
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dq 双重四峰(在NMR中)
dt 双重三峰(在NMR中)
d.Th. 理论值的(在化学产率中)
EI 电子碰撞电离(在MS中)
eq. 当量
ESI 电喷雾电离(在MS中)
Et 乙基
h 小时
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑水合物
HPLC 高压、高效液相色谱法
iPr 异丙基
konz. 浓缩(在溶液的情况下)
LC 液相色谱法
LC-MS 液相色谱法-质谱法联用
Lit. 文献(参考)
m 多重峰(在NMR中)
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱法
NMR 核磁共振谱法
Ph 苯基
Pr 丙基
q 四重峰(在NMR中)
quant. 定量(在化学产率中)
RP 反相(反相，在HPLC中)
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC、LC/MS中)
s 单峰(在NMR中)
SFC 超临界液相色谱
t 三重峰(在NMR中)
tBu 叔丁基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外分光法
v/v (溶液的)体积/体积比
zus. 一起。
LC-MS和HPLC方法:
方法1(LC-MS):
仪器:Waters Acquity SQD UPLC System；柱:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm,50mm x 1mm；洗脱剂A:1升水+0.25毫升99％甲酸、洗脱剂B:1升乙腈+0.25毫升99％甲酸；梯度:0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；温度:50℃；流速:0.40ml/min；UV检测:208-400nm。
方法2(LC-MS):
MS仪器:Thermo Scientific FT-MS；仪器型号UHPLC:Thermo ScientificUltiMate 3000；柱:Waters HSS T3 C18 1.8μm,75mm x 2.1mm；洗脱剂A:1升水+0.01％甲酸，洗脱剂B:1升乙腈+0.01％甲酸；梯度:0.0min 10％B→2.5min 95％B→3.5min 95％B；温度:50℃；流速:0.90ml/min；UV检测:210nm/最佳整合路径210-300nm。
方法3(LC-MS):
MS仪器:Waters Micromass QM；HPLC仪器:Agilent 1100系列；柱:AgilentZORBAX Extend-C18 3.5μm,50mm x 3.0mm；洗脱剂A:1升水+0.01摩尔碳酸铵,洗脱剂B:1升乙腈；梯度:0.0min 98％A→0.2min 98％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；温度:40℃；流速:1.75ml/min；UV检测:210nm。
方法4(LC-MS):
MS仪器:Waters Micromass Quattro Micro；HPLC仪器:Waters UPLC Acquity；柱:Waters BEH C18 1.7μm,50mm x 2.1mm；洗脱剂A:1升水+0.01摩尔甲酸铵,洗脱剂B:1升乙腈；梯度:0.0min 95％A→0.1min 95％A→2.0min 15％A→2.5min 15％A→2.51min10％A→3.0min 10％A；温度:40℃；流速:0.5ml/min；UV检测:210nm。
方法5(LC-MS):
仪器:Agilent MS Quad 6150与HPLC Agilent 1290；柱:Waters Acquity UPLCHSS T3 1.8μm,50mm x 2.1mm；洗脱剂A:1升水+0.25毫升99％甲酸、洗脱剂B:1升乙腈+0.25毫升99％甲酸；梯度:0.0min 90％A→0.3min 90％A→1.7min 5％A→3.0min 5％A；流速1.20ml/min；温度:50℃；UV检测:205-305nm。
方法6(LC-MS):
MS仪器:Waters Single Quad MS System；HPLC仪器:Waters UPLC Acquity；柱:Waters BEH C18 1.7μm,50mm x 2.1mm；洗脱剂A:1升水+1.0毫升25％甲酸、洗脱剂B:1升乙腈；梯度:0.0min 92％A→0.1min 92％A→1.8min 5％A→3.5min 5％A；温度:50℃；流速:0.45ml/min；UV检测:210nm(208-400nm)。
方法7(LC-MS):
MS仪器:Waters SQD；HPLC仪器:Waters UPLC；柱:Zorbax SB-Aq(Agilent)、50mmx 2.1mm,1.8μm；洗脱剂A:水+0.025％甲酸、洗脱剂B:乙腈+0.025％甲酸；梯度:0.0min98％A→0.9min 25％A→1.0min 5％A→1.4min 5％A→1.41min 98％A→1.5min 98％A；温度:40℃；流速:0.60ml/min；UV检测:DAD,210nm。
方法8(制备型HPLC):
仪器:Abimed Gilson 305；柱:Reprosil C18 10μm,250mm x 30mm；洗脱剂A:水,洗脱剂B:乙腈；梯度:0-3min 10％B,3-27min 10％B→95％B,27-34.5min 95％B,34.5-35.5min 95％B→10％B,35.5-36.5min 10％B；流速:50ml/min；室温；UV检测:210nm。
方法9(制备型HPLC):
仪器:Waters Prep LC/MS System；柱:XBridge C18 5μm,100mm x 30mm；洗脱剂A:水,洗脱剂B:乙腈；梯度概况:0-2min 10％B,2-2.2min→30％B,2.2-7min→70％B,7-7.5min→92％B,7.5-9min 92％B；流速:65ml/min+5ml 2％氨/水；室温；UV检测:200-400nm；柱中注射(完全注射)。
另外的细节：
除非另有规定，以下的实施例-和测试说明中的百分比数据为重量百分比；份为重量份。液体/液体溶液的溶剂比率、稀释比率和浓度数据在每种情况下都基于体积。
纯度数据一般基于LC/MS色谱图中的对应峰积分，但也可额外借助1H-NMR波谱来测定。如果没有说明纯度，则根据LC/MS色谱图中的自动峰积分，纯度一般为>95％，或者纯度未被明确测定。
如果说明<100％的纯度，则以理论值的％的产率数据一般是针对纯度校正的。在含有溶剂或被污染的批次中，形式产率可以是“>100％”；在这些情况下，产率并非是针对溶剂或纯度校正的。
在通过搅拌萃取、搅拌或重结晶获得反应产物的情况下，通常可以通过色谱法从各自的母液中分离进一步量的产物。但是，下面省略这种色谱法的描述，除非总产率的大部分在这一步骤中才能分离。
如果说明，熔点和熔融范围是未校正的。
下列的对于1H-NMR-信号的偶联模式的描述在一些情况下直接取自ACDSpecManager(ACD/Labs释放12.00，产品版本12.5)的建议，并且不必严格详细检查。在一些情况下，手动调整SpecManager的建议。手动调整或指定的描述通常基于所涉信号的光学外观，并且不必对应于严格的、物理上正确的解释。一般而言，化学位移数据基于所涉信号的中心。在宽的多重峰的情况下，给出区间。被溶剂或水遮蔽的信号被假定地赋值，或未列出。
合成中间体和实施例的1H-NMR-数据也可以以1H-NMR-峰列表的形式给出。在此，对于各信号峰，首先列出以ppm计的δ值且然后列出圆括号内的信号强度。不同信号峰的δ值/信号强度-数字对通过逗号彼此分开列出；因此，化合物的峰列表具有下列形式：δ1(强度1)、δ2(强度2)、…、δi(强度i)、…、δn(强度n)。
尖锐信号的强度与NMR波谱的打印实施例中的信号(以cm计)的高度相关并显示信号强度相对于其它信号的真实比率。在宽信号的情况下，多个峰或信号的中心和其相对强度可与波谱图中的最强信号比较给出。1H-NMR-峰的列表类似于常规1H-NMR-打印输出且因此通常含有列于常规NMR解释中的所有峰。此外，像常规1H-NMR-打印输出一样，它们可包含溶剂信号、所涉目标化合物的立体异构体的信号、杂质的峰、13C卫星峰和/或旋转侧带。目标化合物的立体异构体的峰和/或杂质的峰具有的强度通常平均低于目标化合物(例如纯度>90％)的峰。此类立体异构体和/或杂质可能对于各自的制备方法是典型的。它们的峰因此可有助于借助“副产物指纹”鉴定制备方法的再现性。借助已知方法(MestreC、ACD-模拟或使用凭经验测定的期望值)计算目标化合物的峰值的专家在需要时可以分离目标化合物的峰，其中任选地使用额外的强度过滤器。该分离类似于常规1H-NMR解释中的所涉的“峰拣取”。
以峰列表形式呈现NMR数据的详细描述可见于出版物“Citation of NMRPeaklist Data within Patent Applications”(参见http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures,Research Disclosure DatabaseNumber 605005,2014,2014年8月1日)。在给出的Research Disclosure中所述的峰拣取惯例中，参数“最小高度”可在1％和4％之间设定。然而，根据化学结构的类型和/或待测量的化合物的浓度，将参数“最小高度”设定为<1％的值也可以是可取的。
对于下文未明确描述其制备的所有反应物或试剂而言适用的是，它们购自一般可获取的来源。对于下文同样未描述其制备并且不可购得或获自通常不可获取的来源的所有其它反应物或试剂，参考描述了其制备的公开文献。
起始化合物和中间体:
实施例1A
2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
将碳酸氢钠(10.8g,128mmol)加入2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(20.0g,85.7mmol)和嘧啶-2-胺(8.96g,94.2mmol)于200ml乙醇中的溶液中，并将混合物在80℃下搅拌5小时。然后将该批次冷却至0℃(冰浴)。将所得沉淀物过滤出并用乙醇/水混合物(1：1)洗涤两次。然后将固体在真空下在40℃下干燥过夜。这得到15.9g(69.23mmol,理论值的80.8％)的目标产物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.25min；m/z＝230(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.07(dd,1H),7.53(d,2H),8.03(d,2H),8.41(s,1H),8.54(dd,1H),8.97(dd,1H)。
实施例2A2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
将碳酸氢钠(0.52g,6.22mmol)加入2-溴-1-(4-异丙基苯基)乙酮(1.0g,4.15mmol)和嘧啶-2-胺(0.43g,4.6mmol)于50ml乙醇中的溶液中，并将混合物在80℃下搅拌5小时。然后将该批次浓缩至干燥。将残余物与二乙醚搅拌，并将留下的固体过滤出并在40℃下在真空下干燥过夜。这得到1.15g粗目标产物，其可用于后续反应中而无需进一步提纯。
LC-MS(方法2):Rt＝1.48min；m/z＝238(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):1.24(d,6H),2.87-3.00(m,1H),7.04(dd,1H),7.34(d,2H),7.92(d,2H),8.33(s,1H),8.51(dd,1H),8.95(dd,1H)。
类似于实施例1A和2A，以下化合物由所给出的反应物制备：
实施例4A
2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
首先将300ml DMF加入并冷却至0℃。然后缓慢逐滴加入三氯氧化磷(16ml,173mmol)。然后将溶液缓慢温热至室温，并在该温度下再搅拌1小时。然后逐份加入2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(15.9g,69.2mmol)。在添加已结束后，将反应混合物加热至80℃，并在该温度搅拌1小时。然后将该批次冷却至0℃(冰浴)。将所得的固体用抽吸过滤出，用水重复洗涤并在高真空干燥箱中在40℃下干燥过夜。这得到13.75g(53.36mmol,理论值的77％)的目标产物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.44min；m/z＝258(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝7.46(dd,1H),7.65(d,2H),8.01(d,2H),8.91(dd,1H),9.83(dd,1H),10.07(s,1H)。
实施例5A
2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
首先将50ml DMF加入并冷却至0℃。然后缓慢逐滴加入三氯氧化磷(2.86ml,30.66mmol)。然后将溶液缓慢温热至室温，并在该温度再搅拌1小时。然后逐份加入2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(2.91g,12.26mmol)。在添加已结束后，使反应混合物加热至80℃，并在该温度搅拌1小时。然后将该批次冷却至0℃(冰浴)。将获得的固体用抽吸过滤出并在真空下干燥。随后将所得粗产物通过柱色谱(Biotage Isolera,Biotage SNAP-KP-NH柱，流动相环己烷/乙酸乙酯梯度)提纯两次。这得到3g(11.3mmol,理论值的92％)的目标化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.75min；m/z＝266(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.27(d,6H),2.92-3.07(m,1H),7.39-7.52(m,3H),7.90(d,2H),8.89(dd,1H),9.83(dd,1H),10.08(s,1H)。
类似于实施例4A和5A，以下化合物由所给出的反应物制备：
实施例7A
7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐
在搅拌下，将12ml 4M氯化氢于二氧杂环己烷中的溶液加入7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(1.52g,3.23mmol)中。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将获得的固体用抽吸过滤出，用二乙醚重复洗涤并在高真空下在40℃下干燥。这得到1.76g的目标产物。
LC-MS(方法2):Rt＝0.71min；m/z＝370(M+H)+。
实施例8A
7-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐
在搅拌下，将2.2ml 4M氯化氢于二氧杂环己烷中的溶液加入7-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(420mg,0.88mmol)中。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将获得的固体用抽吸过滤出，用二乙醚重复洗涤并在高真空下在40℃下干燥。这得到430g的目标产物。
LC-MS(方法2):Rt＝0.87min；m/z＝378(M+H)+。
实施例9A
2-(4-氯苯基)-3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐
在搅拌下，将15ml 4M氯化氢于二氧杂环己烷中的溶液加入3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.72g,6.00mmol)中。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将获得的固体用抽吸过滤出，用二乙醚重复洗涤并在高真空下在40℃下干燥。这得到3.5g的目标产物。
LC-MS(方法6):Rt＝1.36min；m/z＝354(M+H)+。
实施例10A
3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐
在搅拌下，将2.57ml 4M氯化氢于二氧杂环己烷中的溶液加入3-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(493mg,1.03mmol)中。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应溶液浓缩至干燥，并将所得的残余物在高真空下在40℃下干燥。这得到393mg的目标产物。
LC-MS(方法2):Rt＝0.93min；m/z＝362(M+H)+。
实施例11A
2-(4-氯苯基)-3-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐(对映异构体1)
在搅拌下，将7.1ml 4M氯化氢于二氧杂环己烷中的溶液加入5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(对映异构体1；1.29g,2.84mmol)中。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将获得的固体用抽吸过滤出，用二乙醚重复洗涤并在高真空下在40℃下干燥。这得到1.4g的目标产物。
LC-MS(方法2):Rt＝0.79min；m/z＝354(M+H)+。
实施例12A
2-(4-氯苯基)-3-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐(对映异构体2)
在搅拌下，将3.9ml 4M氯化氢于二氧杂环己烷中的溶液加入5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(对映异构体2；710mg,1.56mmol)中。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将获得的固体用抽吸过滤出，用二乙醚重复洗涤并在高真空下在40℃下干燥。这得到740mg的目标产物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.49min；m/z＝354(M+H)+。
实施例13A
3-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基甲基)-2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐(对映异构体1)
在搅拌下，将4.2ml 4M氯化氢于二氧杂环己烷中的溶液加入5-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(对映异构体1；774mg,1.88mmol)中。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将获得的固体用抽吸过滤出，用二乙醚重复洗涤并在高真空下在40℃下干燥。这得到850mg的目标产物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.54min；m/z＝362(M+H)+。
实施例14A
3-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基甲基)-2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐(对映异构体2)
在搅拌下，将4.0ml 4M氯化氢于二氧杂环己烷中的溶液加入5-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(对映异构体2；734mg,1.59mmol)中。将混合物在室温下搅拌过夜。将获得的固体用抽吸过滤出，用二乙醚重复洗涤并在高真空下在40℃下干燥。这得到761mg的目标产物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.55min；m/z＝362(M+H)+。
实施例15A
1-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]乙醇(外消旋物)
将2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(500mg,1.94mmol)悬浮于5ml的THF中。随后，在冰冷却下，加入甲基溴化镁/二乙醚(3.0M,710μl,2.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后，加入额外4ml THF和更多的甲基溴化镁/二乙醚(3.0M,237μl,0.7mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后添加氯化铵水溶液，添加水和乙酸乙酯。将所得有机相分离出来，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下在旋转蒸发器上浓缩至干燥。将残余物在二乙醚中搅拌。将剩余的固体用抽吸过滤出并在高真空干燥箱中在40℃下干燥过夜。这得到370mg(1.35mmol,理论值的70％)的目标产物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.22min；m/z＝274(M+H)+。
实施例16A
2-(4-氯苯基)-3-[1-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙基]咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐(外消旋物)
在搅拌下，将0.21ml 4M氯化氢于二氧杂环己烷中的溶液和0.2ml二氧杂环己烷加入3-{1-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(外消旋物；39.8mg,0.09mmol)中。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应溶液浓缩至干燥，并将所得的残余物在高真空下在40℃下干燥。这得到41mg的目标产物。
LC-MS(方法2):Rt＝0.86min；m/z＝256/258(M+H)+。
类似于实施例7A-14A，以下化合物由在每种情况下所给出的反应物制备：
实施例19A
2-(4-环丙基苯基)-3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐
将3-{[2-(4-环丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(720mg,1.57mmol)溶解于3ml二氧杂环己烷中，并在搅拌下加入3.92ml 4M氯化氢于二氧杂环己烷中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应溶液浓缩至干燥，并将所得的残余物在高真空下在40℃下干燥。这得到808mg的目标产物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.48min；m/z＝360(M+H)+。
实施例：
实施例1
7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯
在氩气和室温下，将2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(1.50g,5.82mmol)溶解于25ml THF中，并加入3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(1.59g,6.99mmol)和乙酸(670μl,12mmol)。然后逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.85g,8.73mmol)，并将反应溶液在室温下搅拌过夜。然后缓慢和小心地逐滴加入水(小心：产生气体)，且随后加入乙酸乙酯。将所得的有机相分离出来并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下在旋转蒸发器上浓缩至干燥。将获得的残余物由二乙醚中结晶。将形成的晶体用抽吸过滤出并在高真空干燥箱中在40℃下干燥过夜。这得到1.52g(3.23mmol,理论值的56％)的目标化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.65min；m/z＝470/472(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.40(s,9H),2.42(br.d,2H),2.87(br.d,2H),3.57(br.d,2H),3.72(br.dd,2H),3.84(br.d,2H),3.92(s,2H),7.08(dd,1H),7.55(d,2H),7.96(d,2H),8.58(dd,1H),9.28(dd,1H)。
实施例2
7-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯
在氩气和室温下，将2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(500mg,1.89mmol)溶解于10ml THF中，并加入3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(516mg,2.26mmol)和乙酸(220μl,3.77mmol)。然后逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(599mg,2.83mmol)，并将反应溶液在室温下搅拌过夜。然后缓慢和小心地逐滴加入水(小心：产生气体)，且随后加入乙酸乙酯。将所得的有机相分离出来并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下在旋转蒸发器上浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(Biotage Isolera,Biotage SNAP-KP-NH柱；流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度)提纯。这得到431mg(0.9mmol,理论值的48％)的目标化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.79min；m/z＝478(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.25(d,6H),1.40(s,9H),2.39(br.d,2H),2.87(br.d,2H),2.90(m,1H),3.57(br.d,2H),3.72(br.dd,2H),3.84(br.d,2H),3.95(s,2H),7.05(dd,1H),7.36(d,2H),7.80(d,2H),8.55(dd,1H),9.27(dd,1H)。
实施例3
5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(外消旋物)
在氩气和室温下，将2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(4.00g,15.5mmol)溶解于100ml THF中，并加入2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(3.95g,18.6mmol)和乙酸(1.8ml,31mmol)。然后逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.93g,23.3mmol)，并将反应溶液在室温下搅拌过夜。然后加入额外的2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(1.6g,7.76mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g,5.8mmol)，并将反应溶液再次在室温下搅拌过夜。然后缓慢和小心地逐滴加入水(小心：产生气体)，且随后加入乙酸乙酯。将所得的有机相分离出来并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在真空下在旋转蒸发器上浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(Biotage Isolera,Biotage SNAP-KP-NH柱；流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度)提纯。这得到3.17g(6.7mmol,理论值的43％)的目标化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.55min；m/z＝454/456(M+H)+。
实施例4和实施例5
5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(对映异构体1和2)
将3.17g(6.70mmol)外消旋的5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(实施例3)通过手性相上的制备型SFC-HPLC[柱：Daicel Chiralpak OJ-H,5μm,250mm x 30mm；流动相：二氧化碳/乙醇85：15(v/v)；流速：150ml/min；压力：135巴；UV检测：210nm；温度：38℃]分离为对映异构体：
实施例4(对映异构体1)：
产率：1.29g
Rt＝4.15min；化学纯度>99％；>99％ee
[柱：Daicel Chiralpak OJ-H,3μm,100mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/乙醇85：15(v/v)；流速：3ml/min；压力：130巴；温度：40℃；UV检测：210nm]。
LC-MS(方法2):Rt＝1.55min；m/z＝454/456(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.36(d,9H),1.42-1.55(m,1H),1.57-1.73(m,2H),1.79-1.92(m,1H),2.63-2.80(m,3H),3.09-3.17(m,1H),3.47-3.56(m,1H),3.80(br.d,1H),4.18-4.29(m,2H),7.12(dd,1H),7.56(d,2H),7.84-7.93(m,2H),8.59(dd,1H),9.02(br.d,1H)。
实施例5(对映异构体2):
产率：720mg
Rt＝6.6min；化学纯度>99％；>99％ee
[柱：Daicel Chiralpak OJ-H,3μm,100mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/乙醇85：15(v/v)；流速：3ml/min；压力：130巴；温度：40℃；UV检测：210nm]。
LC-MS(方法2):Rt＝1.56min；m/z＝454/456(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.36(d,9H),1.43-1.55(m,1H),1.57-1.73(m,2H),1.80-1.92(m,1H),2.63-2.80(m,3H),3.14(br.dd,1H),3.47-3.56(m,1H),3.80(br.d,1H),4.18-4.29(m,2H),7.12(dd,1H),7.56(d,2H),7.84-7.94(m,2H),8.59(dd,1H),9.02(br.d,1H)。
实施例6
3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在氩气和室温下，将2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(1.50g,5.82mmol)溶解于25ml THF中，并加入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.48g,6.99mmol)和乙酸(670μl,12mmol)。然后逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.85g,8.73mmol)，并将反应溶液在室温下搅拌过夜。然后缓慢和小心地逐滴加入水(小心：产生气体)，且随后加入乙酸乙酯。将所得的有机相分离出来并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下在旋转蒸发器上浓缩至干燥。将获得的残余物由二乙醚中结晶。使形成的晶体置于乙腈中，并将剩余的沉淀物用抽吸过滤出，并在高真空干燥箱中在40℃下干燥过夜。这得到840mg(1.85mmol,理论值的32％)的目标化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝2.06min；m/z＝454/456(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.39(s,9H),1.64(br.s,4H),2.26(br.d,2H),2.42-2.60(m,2H,被DMSO信号遮蔽),3.96-4.05(m,4H),7.14(dd,1H),7.56(d,2H),7.95(d,2H),8.59(dd,1H),9.03(dd,1H)。
实施例7
5-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(外消旋物)
在氩气和室温下，将2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(1.50g,5.65mmol)溶解于20ml THF中，并加入2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(外消旋；1.44g,6.78mmol)和乙酸(650μl,11.31mmol)。然后逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g,8.48mmol)，并将反应溶液在室温下搅拌过夜。然后缓慢和小心地逐滴加入水(小心：产生气体)，且随后加入乙酸乙酯。将所得的有机相分离出来并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下在旋转蒸发器上浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(Biotage Isolera,Biotage SNAP-KP-NH柱；流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度)提纯。这得到1760mg(3.81mmol,理论值的67％)的目标化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.71min；m/z＝462(M+H)+。
实施例8和实施例9
5-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(对映异构体1和2)
将1.66g(3.59mmol)外消旋的5-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(实施例7)通过手性相上的制备型SFC-HPLC[柱：Daicel Chiralpak OX-H(SFC),5μm,250mm x 30mm；流动相：二氧化碳/甲醇62：38(v/v)；流速：80g/min；压力：120巴；UV检测：210nm；温度：38℃]分离为对映异构体：
实施例8(对映异构体1)：
产率：774mg
Rt＝4.91min；化学纯度>99％；>99％ee
[柱：Daicel Chiralpak OX-3(SFC),3μm,100mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/乙醇70：30(v/v)；流速：3ml/min；压力：130巴；温度：40℃；UV检测：210nm]。
LC-MS(方法1):Rt＝0.85min；m/z＝462(M+H)+。
[α]D 20＝+16.21°(c＝0.270,甲醇)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.25(d,6H),1.36(2s,9H),1.44-1.56(m,1H),1.66(br.s,2H),1.79-1.95(m,1H),2.65-2.83(m,3H),2.89-3.03(m,1H),3.09-3.20(m,1H),3.53(br.d,1H),3.81(br.d,1H),4.24(s,2H),7.10(dd,1H),7.37(d,2H),7.78(dd,2H),8.56(dd,1H),8.99(br.d,1H)。
实施例9(对映异构体2)：
产率：734mg
Rt＝6.88min；化学纯度>99％；>99％ee
[柱：Daicel Chiralpak OX-3(SFC),3μm,100mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/乙醇70：30(v/v)；流速：3ml/min；压力：130巴；温度：40℃；UV检测：210nm]。
LC-MS(方法1):Rt＝0.85min；m/z＝462(M+H)+。
[α]D 20＝-15.67°(c＝0.270,甲醇)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.25(d,6H),1.36(2s,9H),1.44-1.56(m,1H),1.66(br.s,2H),1.79-1.94(m,1H),2.64-2.83(m,3H),2.95(dt,1H),3.09-3.20(m,1H),3.53(br.d,1H),3.81(br.d,1H),4.24(s,2H),7.10(dd,1H),7.37(d,2H),7.78(dd,2H),8.56(dd,1H),8.99(br.d,1H)。
实施例10
3-{1-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(外消旋物)
首先将1-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]乙醇(473mg,1.73mmol)和三苯基膦(906mg,3.46mmol)加入10ml二氯甲烷中，并在冷却(冰浴)下逐份加入四溴化碳(1.15g,3.46mmol)。然后加入三乙胺(480μl,3.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后将该批次通过蒸发浓缩，并将残余物溶解于10ml乙腈中。加入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(734mg,3.46mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌过夜。然后将该混合物再一次浓缩至干燥。将以该方式获得的400mg残余物通过制备型HPLC(方法8)直接分离为组分。将剩余量的残余物置于硅胶上并通过柱色谱(Biotage Isolera,Biotage SNAP-KP-NH柱，流动相环己烷/乙酸乙酯梯度)预提纯。然后将由此预提纯的产物通过制备型HPLC(方法8)再提纯。这得到50mg(0.11mmol,理论值的6％)的目标化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝2.14min；MS(ESIpos):m/z＝468/470[M+H]+。
类似于实施例1-3和6-7，以下化合物由在每种情况下所给出的反应物制备：
实施例13
(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
将6-甲氧基吡啶-2-甲酸(35.1mg,230μmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(119mg,313μmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(180μl,1.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得74mg(0.15mmol,理论值的70％)的标题化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.48min；m/z＝505/507(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.46-2.66(m,2H,被DMSO信号部分遮蔽),2.91(br.d,1H),3.05(br.d,1H),3.66-3.83(m,3H),3.80(s,3H),3.89(d,1H),3.93-4.03(m,2H),4.20(br.s,1H),4.44(br.s,1H),6.93(d,1H),7.09(dd,1H),7.29(d,1H),7.54(d,2H),7.83(t,1H),7.97(d,2H),8.58(dd,1H),9.28(dd,1H)。
实施例14
(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)甲酮
将3-氯-6-甲氧基吡啶-2-甲酸(43.1mg,230μmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(119mg,313μmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(180μl,1.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，使反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得78mg(0.15mmol,理论值的70％)的标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.86min；m/z＝539/541(M+H)+。
实施例15
(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
将3-氟-6-甲氧基吡啶-2-甲酸(39.3mg,230μmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(119mg,313μmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(180μl,1.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得82mg(0.16mmol,理论值的76％)的标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.82min；m/z＝523/525(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.45-2.60(m,2H,被DMSO信号遮蔽),2.90(br.d,1H),3.05(br.d,1H),3.58-3.70(m,3H),3.72-3.84(m,1H),3.80(s,3H),3.89(d,1H),3.98(s,2H),4.45(br.s,1H),6.97(dd,1H),7.08(dd,1H),7.55(d,2H),7.80(t,1H),7.97(d,2H),8.58(dd,1H),9.28(dd,1H)。
实施例16
(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)[6-(甲基硫烷基)吡啶-2-基]甲酮
将6-(甲基硫烷基)吡啶-2-甲酸(38.8mg,230μmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(119mg,313μmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(180μl,1.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得84mg(0.16mmol,理论值的77％)的标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.85min；m/z＝521/523(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.46(s,3H),2.56-2.65(m,2H),2.91(br.d,1H),3.06(br.d,1H),3.65-3.81(m,3H),3.86-4.03(m,3H),4.15(br.s,1H),4.46(br.s,1H),7.09(dd,1H),7.40(dd,2H),7.55(d,2H),7.77(t,1H),7.98(d,2H),8.58(dd,1H),9.28(dd,1H)。
实施例17
(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)(环戊基)甲酮
将环戊烷甲酸(18μl,230μmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(119mg,313μmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(180μl,1.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得72mg(0.15mmol,理论值的74％)的标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.81min；m/z＝466/468(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.43-1.81(m,8H),2.31-2.61(m,2H,被DMSO信号部分遮蔽),2.86-2.97(m,3H),3.47-3.54(m,1H),3.56-3.63(m,1H),3.77(dd,2H),3.94(s,2H),4.04(br.s,1H),4.32(br.s,1H),7.08(dd,1H),7.55(d,2H),7.97(d,2H),8.59(dd,1H),9.27(dd,1H)。
实施例18
(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(7-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)甲酮
将3-氟-6-甲氧基吡啶-2-甲酸(39mg,0.23mmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(117mg,031mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入7-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(180μl,1.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得83mg(0.16mmol,理论值的76％)的标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.84min；m/z＝531(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.26(d,6H),2.46-2.58(m,2H,被DMSO信号遮蔽),2.86-3.01(m,2H),3.06(br.d,1H),3.57-3.70(m,3H),3.75(br.d,1H),3.79(s,3H),3.89(d,1H),3.99(s,2H),4.46(br.s,1H),6.97(dd,1H),7.06(dd,1H),7.36(d,2H),7.74-7.84(m,3H),8.55(dd,1H),9.26(dd,1H)。
实施例19
[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基](7-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)甲酮
将6-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸(43mg,0.23mmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(117mg,0.31mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入7-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(180μl,1.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得72mg(0.13mmol,理论值的61％)的标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.89min；m/z＝549(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.25(d,6H),2.45-2.64(m,3H,被DMSO信号部分遮蔽),2.86-2.99(m,2H),3.05(br.d,1H),3.65-3.79(m,3H),3.89(d,1H),4.00(s,2H),4.09(br.s,1H),4.44(br.s,1H),7.06(dd,1H),7.21(d,1H),7.36(d,2H),7.54-7.62(m,1H),7.81(d,2H),8.06(t,1H),8.55(dd,1H),9.28(dd,1H)。
实施例20
(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
将6-甲氧基吡啶-2-甲酸(36.4mg,237μmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(119mg,313μmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入2-(4-氯苯基)-3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(190μl,1.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得79mg(0.16mmol,理论值的74％)的标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.76min；m/z＝489/491(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.63-1.84(m,4H),2.45(br.d,1H),2.56-2.65(m,2H),2.73(dd,1H),3.77(s,3H),4.00-4.12(m,2H),4.67(br.d,2H),6.93(d,1H),7.15(dd,1H),7.35(d,1H),7.57(d,2H),7.82(t,1H),7.96(d,2H),8.59(dd,1H),9.06(dd,1H)。
实施例21
(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
将3-氯-6-甲氧基吡啶-2-甲酸(44.5mg,237μmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(119mg,313μmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入2-(4-氯苯基)-3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(190μl,1.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得56mg(0.11mmol,理论值的49％)的标题化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.81min；m/z＝523/524/525(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.62-1.82(m,4H),2.34-2.46(m,2H),2.47-2.59(m,1H,被DMSO信号遮蔽),2.69-2.78(m,1H),3.62(br.s,1H),3.79(s,3H),4.06(s,2H),4.59(br.s,1H),6.92(d,1H),7.15(dd,1H),7.57(d,2H),7.87(d,1H),7.94(d,2H),8.59(dd,1H),9.04(dd,1H)。
实施例22
(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
将3-氟-6-甲氧基吡啶-2-甲酸(40.6mg,237μmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(123mg,324μmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入2-(4-氯苯基)-3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(190μl,1.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得93mg(0.18mmol,理论值的85％)的标题化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.73min；m/z＝507/509(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.62-1.83(m,4H),2.44(br.t,2H),2.48-2.58(m,1H,被DMSO信号部分遮蔽),2.75(dd,1H),3.76(s,3H),3.92(br.s,1H),4.01-4.12(m,2H),4.61(br.s,1H),6.95(dd,1H),7.14(dd,1H),7.57(d,2H),7.77(t,1H),7.95(d,2H),8.59(dd,1H),9.06(dd,1H)。
实施例23
(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)甲酮(对映异构体1)
将3-氯-6-甲氧基吡啶-2-甲酸(44.5mg,237μmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(123mg,324μmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入2-(4-氯苯基)-3-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐(对映异构体1；100mg)和N,N-二异丙基乙胺(190μl,1.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得87mg(0.16mmol,理论值的74％)的标题化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.62min；m/z＝523/524/525(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.52-2.00(m,4H),2.57-3.24(m,3.75H),3.35-3.46(m,1.25H),3.70-3.86(m,3.75H),4.20-4.40(m,2.25H),6.84-6.96(m,1H),7.08-7.19(m,1H),7.49-7.61(m,2H),7.79-7.93(m,3H),8.56-8.64(m,1H),8.98-9.07(m,1H)。
实施例24
(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮(对映异构体2)
将3-氟-6-甲氧基吡啶-2-甲酸(40.6mg,237μmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(123mg,324μmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入2-(4-氯苯基)-3-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐(对映异构体2；100mg)和N,N-二异丙基乙胺(190μl,1.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得84mg(0.17mmol,理论值的77％)的标题化合物。
LC-MS(方法6):Rt＝1.52min；MS(ESIpos):m/z＝507/509[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.50-2.00(m,4H),2.62-2.87(m,2.25H),2.92(br.s,0.75H),3.15(br.d,0.25H),3.38-3.50(m,1.5H),3.56(br.d,0.25H),3.70-3.83(m,3.75H),4.20-4.35(m,2H),4.38(br.s,0.25H),6.89-6.99(m,1H),7.07-7.17(m,1H),7.49-7.60(m,2H),7.70-7.83(m,1H),7.84-7.95(m,2H),8.56-8.63(m,1H),8.99-9.09(m,1H)。
实施例25
(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮(对映异构体1)
将6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-甲酸(39.7mg,237μmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(123mg,324μmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入2-(4-氯苯基)-3-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐(对映异构体1；100mg)和N,N-二异丙基乙胺(190μl,1.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得25mg(0.05mmol,理论值的23％)的标题化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.55min；MS(ESIpos):m/z＝503/505[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.49-1.97(m,4H),2.02-2.12(m,3H),2.58-2.84(m,2.25H),2.91-3.02(m,1H),3.23(br.s,0.75H),3.34-3.45(m,1H),3.65-3.83(m,3.75H),4.19-4.42(m,2.25H),6.71-6.81(m,1H),7.06-7.17(m,1H),7.49-7.65(m,3H),7.82-7.94(m,2H),8.56-8.63(m,1H),8.97-9.08(m,1H)。
实施例26
(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)甲酮(对映异构体2)
将3-氯-6-甲氧基吡啶-2-甲酸(43mg,0.21mmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(121mg,0.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入3-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基甲基)-2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐(对映异构体2；100mg)和N,N-二异丙基乙胺(190μl,1.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得82mg(0.15mmol,含量96％，理论值的70％)的标题化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.73min；m/z＝531/533(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.20-1.31(m,6H),1.53-2.01(m,4H),2.62(br.d,0.75H),2.69-2.85(m,1.5H),2.89-3.03(m,2H),3.21(br.s,0.75H),3.43(br.d,1H),3.70-3.85(m,3.75H),4.21-4.35(m,2H),4.39(br.s,0.25H),6.85-6.96(m,1H),7.05-7.14(m,1H),7.30-7.43(m,2H),7.70-7.87(m,2.75H),7.90(d,0.25H),8.56(dd,1H),8.95-9.04(m,1H)。
实施例27
(5-环丙基-1,3-噁唑-4-基)(5-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)甲酮(对映异构体2)
将5-环丙基-1,3-噁唑-4-甲酸(32mg,0.21mmol)溶解于1.35ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(109mg,0.29mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入3-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基甲基)-2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐(对映异构体2；90mg)和N,N-二异丙基乙胺(170μl,0.96mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得67mg(0.14mmol,理论值的71％)的标题化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.51min；m/z＝497(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.83-0.95(m,2H),0.96-1.08(m,2H),1.25(d,6H),1.51-1.61(m,1H),1.67-1.99(m,3H),2.44-2.57(m,0.7H,被DMSO信号部分遮蔽),2.57-2.66(m,0.3H),2.73-3.01(m,4H),3.37(dd,0.7H),3.64-3.76(m,1H),4.03(br.d,0.3H),4.23-4.33(m,2H),4.37(br.s,0.3H),4.59(br.s,0.7H),7.06-7.14(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.75-7.83(m,2H),8.12-8.20(m,1H),8.53-8.59(m,1H),8.98-9.06(m,1H)。
实施例28
(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
将3-氟-6-甲氧基吡啶-2-甲酸(39.2mg,0.21mmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(119mg,0.31mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐(98mg)和N,N-二异丙基乙胺(180μl,1.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得65mg(0.13mmol,理论值的61％)的标题化合物。
LC-MS(方法5):Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝515[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.26(d,6H),1.63-1.86(m,4H),2.44(br.t,2H),2.48-2.60(m,1H,被DMSO信号部分遮蔽),2.76(dd,1H),2.96(quin,1H),3.76(s,3H),3.92(br.s,1H),4.00-4.11(m,2H),4.61(br.s,1H),6.95(dd,1H),7.12(dd,1H),7.36(d,2H),7.77(t,1H),7.83(d,2H),8.57(dd,1H),9.02(dd,1H)。
实施例29
(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
将3-氯-6-甲氧基吡啶-2-甲酸(43mg,0.23mmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(118mg,0.31mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐(98mg)和N,N-二异丙基乙胺(180μl,1.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法8)直接分离为其组分。获得67mg(0.13mmol,理论值的60％)的标题化合物。
LC-MS(方法5):Rt＝1.27min；MS(ESIpos):m/z＝531/533[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.26(d,6H),1.63-1.84(m,4H),2.41(br.t,2H),2.46-2.57(m,1H,被DMSO信号遮蔽),2.75(br.d,1H),2.96(quin,1H),3.63(br.s,1H),3.79(s,3H),4.00-4.11(m,2H),4.60(br.s,1H),6.92(d,1H),7.12(dd,1H),7.37(d,2H),7.82(d,2H),7.87(d,1H),8.56(dd,1H),9.01(dd,1H)。
类似于实施例13-29，以下化合物由在每种情况下所给出的反应物制备：
实施例85
3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-N-(2,4-二氟苯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺
首先将15.5mg(0.10mmol)异氰酸2,4-二氟苯酯加入96孔多孔滴定板的孔中并冷却至0℃。分别地，将46.3mg 2-(4-氯苯基)-3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐溶解于0.8ml 1,2-二氯乙烷中，加入0.052ml(0.3mmol)N,N-二异丙基乙胺，并将混合物冷却至8℃。将两种溶液合并于多孔滴定板中，加入
分子筛且使其首先在0℃下振摇1小时。随后，使混合物温热至室温并在室温下振摇过夜。其后，通过离心干燥器的方式完全除去溶剂。将残余物溶解于0.6ml DMF中并过滤，并使滤液通过制备型LC-MS通过以下方法之一分离为其组分：
MS仪器：Waters,HPLC仪器：Waters；柱：Phenomenex Luna 5μC18(2)100A,AXIATech.,50mm x 21.2mm；流动相A：水，流动相B：乙腈，具有流动相梯度；流速：38.5ml/min+1.5ml/min 10％甲酸水溶液；UV检测：DAD,210-400nm
或
MS仪器：Waters,HPLC仪器：Waters；柱：Phenomenex Luna 5μC18(2)100A,AXIATech.,50mm x 21.2mm；流动相A：水，流动相B：甲醇，具有流动相梯度；流速：38.5ml/min+1.5ml/min 10％氨水；UV检测：DAD,210-400nm。
以该方式，获得17.9mg(理论值的35％，100％纯度)的标题化合物。
LC-MS(方法7,ESIpos)：Rt＝1.14min；m/z＝509(M+H)+。
以类似于实施例85的平行合成方式，由2-(4-氯苯基)-3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐和适当的异氰酸酯、氨基甲酰氯或氯甲酸酯制备以下化合物：
实施例130
3-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在氩气和室温下，将2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(700mg,2.64mmol)溶解于14ml THF中，并加入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(672mg,3.17mmol)。然后逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(839mg,3.96mmol)，并将反应溶液在室温下搅拌过夜。然后缓慢和小心地逐滴加入水(小心：产生气体)，且随后加入乙酸乙酯。将所得的有机相分离出来并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下在旋转蒸发器上浓缩至干燥。将获得的残余物通过柱色谱(Biotage Isolera,Biotage SNAP-KP-NH柱；流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度)提纯。这得到896mg(1.94mmol,理论值的74％)的目标化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝2.14min；m/z＝462(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.25(d,6H),1.39(s,9H),1.65(br.s,4H),2.26(br.d,2H),2.47-2.60(m,2H,被DMSO信号部分遮蔽),2.95(quin,1H),3.98(s,2H),4.02(br.s,2H),7.12(dd,1H),7.37(d,2H),7.83(d,2H),8.56(dd,1H),8.99(dd,1H)。
实施例131
(5-环丙基-1,3-噁唑-4-基)(3-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
将5-环丙基-1,3-噁唑-4-甲酸(39mg,0.26mmol)溶解于1.5ml DMF中，加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(121mg,0.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶二盐酸盐(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(190μl,1.06mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物经由制备型HPLC(方法9)直接分离为其组分。获得65mg(0.13mmol,理论值的61％)的标题化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.81min；MS(ESIpos):m/z＝497[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.85-0.99(m,2H),1.01-1.13(m,2H),1.25(d,6H),1.63-1.85(m,4H),2.35-2.45(m,2H),2.60-2.74(m,3H),2.88-3.01(m,1H),4.03(s,2H),4.53-4.64(m,1H),5.12(br.s,1H),7.12(dd,1H),7.37(d,2H),7.85(d,2H),8.17(s,1H),8.57(dd,1H),9.03(dd,1H)。
实施例132
3-{[2-(4-环丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在氩气和室温下，首先将1090mg(2.19mmol)3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯加入30ml微波容器中的15ml甲苯和3ml水中，然后加入环丙基硼酸(376mg,4.37mmol)、磷酸钾(1625mg,7.65mmol)、乙酸钯(II)(49mg,0.22mmol)和三环己基膦(123mg,0.44mmol)。然后闭合微波容器并将混合物加热至120℃并在该温度下搅拌过夜。在冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤且逐份用少量乙酸乙酯再洗涤残余物。将更多量的乙酸乙酯和水加入所得的滤液并分离相。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩至干燥。然后将残余物与二乙醚一起搅拌。过滤后，使获得的固体在高真空下干燥过夜。这得到667mg(1.36mmol,理论值的62％)的目标化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝2.00min；m/z＝460(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.69-0.77(m,2H),0.95-1.03(m,2H),1.39(s,9H),1.65(br.s,4H),1.93-2.03(m,1H),2.24(br.d,2H),2.45-2.61(m,2H,被DMSO信号部分遮蔽),3.97(s,2H),4.02(br.s,2H),7.11(dd,1H),7.20(d,2H),7.78(d,2H),8.55(dd,1H),8.99(dd,1H)。
类似于实施例13-29，以下化合物由在每种情况下所给出的反应物制备：
B.药理效力的评估
可以通过如本领域技术人员已知的体外和体内研究证实本发明的化合物的药理活性。下列应用实施例描述了本发明的化合物的生物作用，但不将本发明限于这些实施例。
B-1.在非洲爪蟾卵母细胞中通过双电极电压钳技术以体外电生理方式分析人 TASK-1和TASK-3通道
如别处举例描述的那样选择非洲爪蟾卵母细胞[Decher等人,FEBS Lett.492,84-89(2001)]。随后，用0.5-5ng的编码TASK-1或TASK-3的cRNA溶液注射卵母细胞。为了电生理分析在卵母细胞中表达的通道蛋白，使用双电极电压钳技术[Stühmer,MethodsEnzymol.207,319-339(1992)]。如所述[Decher等人,FEBS Lett.492,84-89(2001)]在室温(21-22℃)下使用Turbo TEC 10CD放大器(NPI)进行测量，在2kHz下记录并用0.4kHz过滤。使用重力驱动灌注系统进行物质给药。在此，卵母细胞位于测量室中并暴露在10ml/min的溶液流下。通过使用蠕动泵吸出溶液，监测并调整测量室中的水位。
下表1显示在这一试验中测定的本发明的代表性实施例对人TASK-1和TASK-3通道的半峰抑制(IC50值)：
表1
由表1中的数据显而易见，TASK-1和TASK-3都被阻断。因此，表1中的结果证实本发明的化合物作为双重TASK-1/3抑制剂的作用机制。
B-2.重组TASK-1和TASK-3的体外抑制
使用稳定转染的CHO细胞进行对重组TASK-1和TASK-3通道抑制的研究。在这种情况下根据下列参考资料中详细描述的方法通过在电压敏感染料存在下施加40mM氯化钾来测试本发明的化合物[Whiteaker等人,Validation of FLIPR membrane potential dyefor high-throughput screening of potassium channel modulators,J.Biomol.Screen.6(5),305-312(2001)；Molecular Devices FLIPR Application Note:Measuring membrane potential using the 
membrane potential assay kit onFluorometric Imaging Plate Reader
systems,http://www.moleculardevices.com/reagents-supplies/assay-kits/ion-channels/flipr-membrane-potential-assay-kits]。作为它们抑制在重组细胞中由40mM氯化钾诱发的去极化的能力，测定受试物质的活性。能够阻断这种去极化的一半时的浓度被称作IC50。
下表2列出由这一检测对本发明的各个实施例测定的IC50值(一些作为来自多个独立的单次测定的平均值)：
表2
由表2中的数据显而易见，TASK-1和尤其TASK-3都被阻断。因此，表2中的结果证实本发明的化合物作为双重TASK-1/3抑制剂的作用机制。
B-3.猪中的阻塞性睡眠呼吸暂停的动物模型
通过使用负压，可以诱发麻醉的自主呼吸猪的上呼吸道的塌陷和因此阻塞[Wirth等人,Sleep36,699-708(2013)]。
德国长白猪(Landschwein)用于该模型。将猪麻醉并切开气管。在气管的嘴侧和尾侧部分中各插入一根套管。使用T接头，将嘴侧套管一方面连接到生成负压的装置上，另一方面连接到尾侧套管上。使用T接头，将尾侧套管连接到嘴侧套管上以及连接到允许绕过上呼吸道自发呼吸的管上。通过管的相应关闭和打开，可以使猪从正常鼻呼吸变成经由尾侧套管呼吸，而上呼吸道被隔离并连接到生成负压的装置上。通过肌电图(EMG)记录颏舌肌的肌肉活动。
在特定时间点，通过使猪经由尾侧套管呼吸并向上呼吸道施加-50、-100和-150cm水柱(cmH2O)的负压，测试上呼吸道的塌陷。由此造成上呼吸道塌陷，这体现为管系统中的气流中断和压降。在给予受试物质之前和在给予受试物质后以一定时间间隔进行这一试验。相应有效的受试物质可防止在吸气期的这种呼吸道塌陷。
在从鼻呼吸转换成经由尾侧套管呼吸后，不可测量麻醉猪的颏舌肌的EMG活动。作为进一步的试验，随后测定EMG活动重新开始时的负压。如果受试物质有效，将这一阈值调动至更正的值。同样在给予受试物质之前和在给予受试物质后的特定时间点进行该研究。受试物质的给药可以是鼻内、静脉内、皮下、腹膜内或胃内进行的。
C.药物组合物的实施例
本发明的化合物可以如下转化成药物制品：
片剂:
组成:
100毫克本发明的化合物、50毫克乳糖(一水合物)、50毫克玉米淀粉(天然)、10毫克聚乙烯基吡咯烷酮(PVP 25)(BASF公司,Ludwigshafen,德国)和2毫克硬脂酸镁。
片剂重量212毫克。直径8毫米，曲率半径12毫米。
制造:
本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5％PVP水溶液(质量/质量)造粒。将颗粒在干燥后与硬脂酸镁混合5分钟。使用常规压片机压制这种混合物(关于片剂样式，见上文)。作为用于压制的标准值，使用15kN的压制力。
可口服给药的混悬剂:
组成:
1000毫克本发明的化合物、1000毫克乙醇(96％)、400毫克
(黄原胶，FMC公司,Pennsylvania,USA)和99克水。
10毫升口服混悬剂相当于100毫克本发明的化合物的单剂。
制造:
将Rhodigel悬浮在乙醇中；将本发明的化合物添加到该悬浮液中。在搅拌的同时加入水。搅拌大约6小时直至Rhodigel溶胀完成。
可口服给药的溶液剂:
组成:
500毫克本发明的化合物、2.5克聚山梨酯和97克聚乙二醇400。20克口服溶液剂相当于100毫克本发明的化合物的单剂。
制造:
将本发明的化合物在搅拌下悬浮在聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。继续搅拌操作直至本发明的化合物完全溶解。
静脉内溶液剂:
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理相容的溶剂(例如等渗盐水溶液、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中。对该溶液施以无菌过滤并灌装到无菌且无热原的注射容器中。
可鼻内给药的溶液剂:
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理相容的溶剂(例如经提纯的水、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液)中。该溶液可含有用于等渗化、用于保藏、用于调节pH值、用于改进溶解度和/或用于稳定化的附加添加剂。
Claims (10)
1.式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物与一种或多种活性化合物的组合在制备用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常和心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性和神经免疫疾病的药剂的用途，其中活性化合物之一是米氮平或瑞波西汀，
其中
环Q代表下式的二氮杂杂双环：
其中*表示与相邻CHR2基团的键且**表示与羰基基团的键，
A代表CH或N，
R1代表卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C4)-烷基可以被氟最多三取代且环丙基和环丁基可以被氟最多二取代，
R2代表氢或甲基，
且
R3代表(C4-C6)-环烷基，其中环CH2基团可以被-O-替代，
或
R3代表式(a)的苯基基团、式(b)或(c)的吡啶基基团或式(d)、(e)或(f)的唑基团
其中***标记与相邻羰基基团的键，且
R4代表氢、氟、氯、溴或甲基，
R5代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基，
其中(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基可以各自被氟最多三取代，
R6代表氢、氟、氯、溴或甲基，
R7代表氢、(C1-C3)-烷氧基、环丁基氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢-2H-吡喃-4-基氧基、单-(C1-C3)-烷基氨基、二-(C1-C3)-烷基氨基或(C1-C3)-烷基硫烷基，
其中(C1-C3)-烷氧基可以被氟最多三取代，
R8代表氢、氟、氯、溴、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基，
R9A和R9B是相同或不同的且彼此独立地代表氢、氟、氯、溴、(C1-C3)-烷基、环丙基或(C1-C3)-烷氧基，
其中(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基可以各自被氟最多三取代，
且
Y代表O或S，
或
R3代表-OR10或-NR11R12基团，其中
R10代表(C1-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基或[(C3-C6)-环烷基]甲基，
R11代表氢或(C1-C3)-烷基，
且
R12代表(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟最多三取代，
且
其中苯基和苄基中的苯基基团可以被选自以下的基团相同或不同地最多三取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和(三氟甲基)硫烷基，
或
R11和R12与彼此连接且与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫代吗啉环。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物与一种或多种活性化合物的组合在制备用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常和心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性和神经免疫疾病的药剂的用途，其中活性化合物之一是米氮平或瑞波西汀，
环Q代表下式的二氮杂杂双环：
其中*表示与相邻CHR2基团的键且**表示与羰基基团的键，
A代表CH，
R1代表氟、氯、溴、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基或环丁基，
R2代表氢，
且
R3代表环丁基、环戊基或环己基，
或
R3代表式(a)的苯基基团、式(b)的吡啶基基团或式(d)、(e)或(f)的唑基团
其中***标记与相邻羰基基团的键，且
R4代表氢、氟或氯，
R5代表氟、氯、氰基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或三氟甲氧基，
R6代表氢、氟、氯、溴或甲基，
R7代表(C1-C3)-烷氧基、环丁基氧基或(C1-C3)-烷基硫烷基，
其中(C1-C3)-烷氧基可以被氟最多三取代，
R9A和R9B是相同或不同的且彼此独立地代表氢、氯、溴、(C1-C3)-烷基或环丙基，
其中(C1-C3)-烷基可以被氟最多三取代，
且
Y代表O或S。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物与一种或多种活性化合物的组合在制备用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常和心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性和神经免疫疾病的药剂的用途，其中活性化合物之一是米氮平或瑞波西汀，其中
环Q代表下式的二氮杂杂双环：
其中*表示与相邻CHR2基团的键且**表示与羰基基团的键，
A代表CH，
R1代表氯、溴、异丙基或环丙基，
R2代表氢，
且
R3代表环戊基或环己基，
或
R3代表式(a)的苯基基团、式(b)的吡啶基基团或式(d)、(e)或(f)的唑基团
其中***标记与相邻羰基基团的键，且
R4代表氢、氟或氯，
R5代表氟、氯、甲基、异丙基、甲氧基或乙氧基，
R6代表氢、氟、氯、溴或甲基，
R7代表甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、异丙氧基、环丁基氧基或甲基硫烷基，
R9A和R9B是相同或不同的且彼此独立地代表氢、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基或环丙基，
且
Y代表O或S。
4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物与一种或多种活性化合物的组合在制备用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常和心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性和神经免疫疾病的药剂的用途，其中活性化合物之一是米氮平或瑞波西汀，
其中式(I)的化合物是下式的(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮(对映异构体2)
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物与一种或多种活性化合物的组合在制备用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常和心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性和神经免疫疾病的药剂的用途，其中活性化合物之一是米氮平或瑞波西汀，
其中式(I)的化合物是下式的(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
6.根据权利要求1所述的式(I)的化合物与一种或多种活性化合物的组合在制备用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常和心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性和神经免疫疾病的药剂的用途，其中活性化合物之一是米氮平或瑞波西汀，
其中式(I)的化合物是下式的(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物与一种或多种活性化合物的组合在制备用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常和心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性和神经免疫疾病的药剂的用途，其中活性化合物之一是米氮平。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物与一种或多种活性化合物的组合在制备用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常和心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性和神经免疫疾病的药剂的用途，其中活性化合物之一是瑞波西汀。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物与一种或多种其他化合物的组合用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常和心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性和神经免疫疾病的用途，其中活性化合物之一是米氮平。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物与一种或多种其他化合物的组合用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常和心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性和神经免疫疾病的用途，其中活性化合物之一是瑞波西汀。
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