JP5097774B2 - 置換5−オキサゾール−2−イル−キノリン化合物のキシナホ酸塩 - Google Patents
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Description
本発明は、1−[[5−(1(S)−アミノエチル)−2−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)−5−キノリル]−4−オキサゾリル]カルボニル]−4(R)−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−L−プロリン、エチルエステルのキシナホ酸塩、上記塩を含む医薬組成物、ならびに、気道の上部閉塞性疾患および下部閉塞性疾患を上記塩の吸入によって処置する方法に関連する。
様々なホスホジエステラーゼが、環状AMPを調節することが知られており、また、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)が、気道平滑筋および炎症性細胞における環状AMPの主要な調節因子であることが示されている。PDE4の阻害剤は、アレルギー性疾患および炎症性疾患、糖尿病、中枢神経系疾患、疼痛、ならびに、TNFを産生するウイルスを含む様々な疾患の処置に有用である。
本発明は、1−[[5−(1(S)−アミノエチル)−2−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)−5−キノリル]−4−オキサゾリル]カルボニル]−4(R)−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−L−プロリン、エチルエステルのキシナホ酸塩(すなわち、下記式Iの化合物:
図1に示されるパターンと実質的に同じである粉末x線回折パターンを示す形態1、
図2に示されるパターンと実質的に同じである粉末x線回折パターンを示す形態2、および
図3に示されるパターンと実質的に同じである粉末x線回折パターンを示す二水和物形態1、
図10に示されるパターンと実質的に同じである粉末x線回折パターンを示す形態3、
からなる群から選択される。
b)さらなるエタノールおよび水を加え、混合物を沸騰近くまで加熱する工程、
c)熱混合物をろ過し、その後、室温までゆっくり冷却し、混合物を、形態1の結晶が沈殿するまで室温で一晩放置する工程、および
d)ろ液を0℃に冷却し、形態1の結晶をろ過する工程。
b)上記スラリーを混合しながら約62℃に加熱し、これにより、均一な混合物を得る工程、
c)上記均一な混合物を大気圧で蒸留し、蒸留された混合物を約50℃に冷却し、上記蒸留された混合物に化合物Aの形態1の種結晶を接種し、これにより、スラリー状の結晶を生じさせる工程、
d)上記スラリーを約50℃で約30分間撹拌し、スラリーを約10℃に冷却する工程、
e)さらなるトルエンを上記冷却したスラリーに加え、真空蒸留し、その後、さらなるトルエンを加え、約20℃で約20分間撹拌し、これにより、固体物質を形成させる工程、
f)得られた固体を、撹拌型乾燥機を真空下で使用して収集し、これにより、湿潤ケーキを形成し、次いで、上記湿潤ケーキをトルエンにより洗浄し、撹拌を伴うことなく約3時間の約50℃での乾燥、その後、約20R.P.M.の撹拌を伴う約12時間の約80℃での乾燥、その後、約60R.P.M.の撹拌を伴う約12時間の約80℃での乾燥をすべて真空下で行う工程。
b)熱溶液の両方をろ過し、これら2つの溶液を混合する工程、
c)混合物を還流し、過剰なメタノールを留去する工程、および
d)混合物を0℃に冷却し、これにより、沈殿物を形成させ、形態1の結晶をろ過する工程。
a)化合物Aを熱メタノールに溶解し、キシナホ酸を、混合物を加熱し続けながら加える工程、
b)水を加え、混合物を沸騰近くまで加熱する工程、
c)熱混合物をろ過し、その後、室温までゆっくり冷却し、混合物を、形態2の結晶が沈殿するまで室温で一晩放置する工程、および
d)ろ液を0℃に冷却し、形態2の結晶をろ過する工程
を含む。
a)キシナホ酸塩形成時における水の添加が、結晶性形態を得るために必要である。化合物Aの形態1の多形体キシナホ酸塩を、水およびメタノールの混合物に懸濁させる、
b)懸濁物を21時間撹拌し、懸濁物を遠心分離して、その後、上清をデカンテーションにより除くことによって固体を単離した、
c)固体を真空下において室温で乾燥した。
a)化合物Aおよびキシナホ酸の混合物を2−プロパノール中で合わせる工程、
b)混合物を加熱して還流させ、さらに2−プロパノールを加え、次いで、混合物を還流状態で約1時間保ち、その後、室温まで冷却する工程、
c)混合物をろ過し、固体を2−プロパノールにより洗浄し、真空下で乾燥する工程
を含む。
(項目1) 下記の構造式:
を有する化合物。
(項目2) 気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、有効量の項目1に記載される化合物を吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
(項目3) 前記処置される疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、項目2に記載の方法。
(項目4) 気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、項目1に記載される化合物と、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる薬剤との有効量の組合せを吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
(項目5) 前記処置される疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、項目4に記載の方法。
(項目6) 前記さらなる薬剤が、β−アゴニスト、ムスカリンアンタゴニストおよびコルチコステロイドからなる群から選択される、項目4に記載の方法。
(項目7) 有効量の項目1に記載される化合物を含む吸入可能な医薬組成物。
(項目8) 項目1に記載される化合物と、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる薬剤との有効量の組合せを含む吸入可能な医薬組成物。
(項目9) 前記さらなる薬剤が、β−アゴニスト、ムスカリンアンタゴニストおよびコルチコステロイドからなる群から選択される、項目8に記載の組成物。
(項目10) 下記式の化合物:
の結晶性多形体であって、該多形体が:
図1に示されるパターンと実質的に同じである粉末x線回折パターンを示す形態1、
図2に示されるパターンと実質的に同じである粉末x線回折パターンを示す形態2、および
図3に示されるパターンと実質的に同じである粉末x線回折パターンを示す二水和物形態1、
図10に示されるパターンと実質的に同じである粉末x線回折パターンを示す形態3、
からなる群から選択される、結晶性多形体。
(項目11) 6.1度、7.7度、13.0度および15.9度の2θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末x線回折パターンを示す、項目10に記載の化合物の結晶性多形体形態1。
(項目12) 5.6度、6.1度、7.7度、13.0度、15.9度、17.8度、18.4度および26.1度の2θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末x線回折パターンを示す、項目11に記載の結晶性多形体。
(項目13) 5.6度、6.1度、7.7度、9.2度、13.0度、14.2度、15.9度、17.8度、18.4度、20.5度、22.9度および26.1度の2θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末x線回折パターンを示す、項目11に記載の結晶性多形体。
(項目14) 項目10に記載の結晶性多形体形態1。
(項目15) 10.6度、13.6度、19.1度および21.2度の2θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末x線回折パターンを示す、項目10に記載の化合物の結晶性多形体形態2。
(項目16) 10.6度、13.6度、17.9度、18.8度、19.1度、20.2度、21.2度および23.9度の2θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末x線回折パターンを示す、項目15に記載の結晶性多形体。
(項目17) 9.4度、10.6度、13.6度、17.9度、18.8度、19.1度、20.2度、21.2度、23.9度、26.0度、26.6度および28.1度の2θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末x線回折パターンを示す、項目15に記載の結晶性多形体。
(項目18) 項目10に記載の結晶性多形体形態2。
(項目19) 8.2度、16.5度、18.5度および24.9度の2θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末x線回折パターンを示す、項目10に記載の化合物の結晶性二水和物形態1。
(項目20) 5.5度、8.2度、14.3度、16.5度、16.9度、18.5度、20.6度および24.9度の2θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末x線回折パターンを示す、項目19に記載の結晶性二水和物。
(項目21) 5.5度、7.2度、8.2度、14.3度、14.7度、16.5度、16.9度、18.5度、20.6度、24.1度、24.9度および26.8度の2θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末x線回折パターンを示す、項目19に記載の結晶性二水和物。
(項目22) 項目10に記載の結晶性二水和物形態1。
(項目23) 4.6度、7.9度、12.1度および18.9度の2θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末x線回折パターンを示す、項目10に記載の化合物の結晶性多形体形態3。
(項目24) 4.6度、7.9度、9.1度、12.1度、13.7度、15.8度、16.5度および18.9度の2θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末x線回折パターンを示す、項目23に記載の結晶性多形体。
(項目25) 4.6度、7.9度、9.1度、12.1度、13.7度、15.8度、16.5度、18.9度、20.0度、23.9度、24.3度および25.7度の2θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末x線回折パターンを示す、項目23に記載の結晶性多形体。
(項目26) 項目10に記載の結晶性多形体形態3。
(項目27) 項目10に記載される多形体形態1を、化合物A:
から調製するためのプロセスであって、
a)化合物Aを熱エタノールに溶解し、キシナホ酸を、混合物を加熱し続けながら加える工程、
b)さらなるエタノールおよび水を加え、混合物を沸騰近くまで加熱する工程、
c)熱混合物をろ過し、その後、室温までゆっくり冷却し、該混合物を、形態1の結晶が沈殿するまで室温で一晩放置する工程、および
d)ろ液を0℃に冷却し、形態1の結晶をろ過する工程
を含む、プロセス。
(項目28) 項目10に記載される多形体形態1を、化合物A:
から調製するためのプロセスであって、
e)トルエンおよびメタノールを化合物Aおよびキシナホ酸に加え、混合し、これにより、スラリーを形成する工程、
f)該スラリーを混合しながら約62℃に加熱し、これにより、均一な混合物を得る工程、
g)該均一な混合物を大気圧で蒸留し、蒸留された混合物を約50℃に冷却し、該蒸留された混合物に化合物Aの形態1の種結晶を接種し、これにより、スラリー状の結晶を生じさせる工程、
h)該スラリーを約50℃で約30分間撹拌し、スラリーを約10℃に冷却する工程、
i)さらなるトルエンを該冷却したスラリーに加え、真空蒸留し、その後、さらなるトルエンを加え、約20℃で約20分間撹拌し、これにより、固体物質を形成させる工程、
j)得られた固体を、撹拌型乾燥機を真空下で使用して収集し、これにより、湿潤ケーキを形成させ、次いで、該湿潤ケーキをトルエンにより洗浄し、撹拌を伴うことなく約3時間の約50℃での乾燥、その後、約20R.P.M.の撹拌を伴う約12時間の約80℃での乾燥、その後、約60R.P.M.の撹拌を伴う約12時間の約80℃での乾燥をすべて真空下で行う工程
を含む、プロセス。
(項目29) 項目10に記載される多形体形態1を、化合物A:
から調製するためのプロセスであって、
k)化合物Aおよびキシナホ酸を熱メタノールに別々に溶解する工程、
l)両方の熱溶液をろ過し、これら2つの溶液を混合する工程、
m)混合物を還流し、過剰なメタノールを留去する工程、および
n)混合物を0℃に冷却し、これにより、沈殿物を形成させ、形態1の結晶をろ過する工程
を含む、プロセス。
(項目30) 項目10に記載される形態1の結晶性多形体と、少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物。
(項目31) 項目10に記載される形態1の多形体の精製された形態。
(項目32) 気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、有効量の項目10に記載される形態1の多形体を吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
(項目33) 項目10に記載される多形体形態2を、化合物A:
から調製するためのプロセスであって、
o)化合物Aを熱メタノールに溶解し、キシナホ酸を、混合物を加熱し続けながら加える工程、
p)水を加え、混合物を沸騰近くまで加熱する工程、
q)熱混合物をろ過し、その後、室温までゆっくり冷却し、該混合物を、形態2の結晶が沈殿するまで室温で一晩放置する工程、および
r)ろ液を0℃に冷却し、形態2の結晶をろ過する工程
を含む、プロセス。
(項目34) 項目10に記載される形態2の結晶性多形体と、少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物。
(項目35) 項目10に記載される形態2の多形体の精製された形態。
(項目36) 気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、有効量の項目10に記載される形態2の多形体を吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
(項目37) 項目10に記載される二水和物形態1を、化合物A:
のキシナホ酸塩多形体形態1から調製するためのプロセスであって、
r)化合物Aの形態1の多形体キシナホ酸塩を水およびメタノールの混合物に懸濁させる工程、
s)懸濁物を21時間撹拌し、懸濁物を遠心分離して、その後、上清をデカンテーションにより除くことによって固体を単離する工程、
t)固体を真空下において室温で乾燥させる工程
を含む、プロセス。
(項目38) 項目10に記載される二水和物形態1の結晶と、少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物。
(項目39) 項目10に記載される結晶性二水和物形態1の精製された形態。
(項目40) 気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、有効量の項目10に記載される二水和物形態1を吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
(項目41) 項目10に記載される多形体形態3を、化合物A:
から調製するためのプロセスであって、
u)化合物Aおよびキシナホ酸の混合物を2−プロパノール中で合わせる工程、
v)混合物を加熱して還流させ、さらに2−プロパノールを加え、次いで、混合物を還流状態で1時間保ち、その後、室温まで冷却する工程、
w)混合物をろ過し、固体を2−プロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させる工程
を含む、プロセス。
(項目42) 項目10に記載される形態3の結晶性多形体と、少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物。
(項目43) 項目10に記載される形態3の多形体の精製された形態。
(項目44) 気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、有効量の請求項10に記載される形態3の多形体を吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
式Iの遊離塩基(これは本明細書中下記では化合物Aとして示され、下記の構造:
工程1:
化合物1(100.6g、0.767mol)をEtOH(1000ml)に懸濁し、0℃に冷却した機械的に撹拌されているこの懸濁液に、SOCl2(136.9g、1.15mol、84.0ml)を、内部温度が15℃未満であるように滴下漏斗により滴下した。反応混合物を2.5時間にわたって加熱還流し、その後、0℃に冷却した。エーテル(1000ml)を加え、白色の固体が沈殿した。固体を真空ろ過によって単離し、エーテルにより洗浄した。生成物2(HCl塩)を真空オーブンで乾燥して、146.3g(97%)の白色の固体を得た。MS(M+1):m/e 160。
化合物2(HCl塩、146.2g、0.747mol)をCH2Cl2(1600ml)およびEtOH(100ml)に溶解し、0℃に冷却したこの溶液に、Et3N(113.4g、1.12mol、156.2ml)を加えた。t−BOC無水物(195.6、0.90mol)を少量ずつ加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、その後、RTで16時間撹拌した。得られた混合物を約800mlの体積まで濃縮し、水により洗浄した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(溶出液:20%EtOAc−CH2Cl2)により、生成物3(193.7g、100%)を黄色の油状物として得た。MS(M+Na):m/e 282。
化合物3(36.5g、0.141mol)およびトリフェニルホスフィン(46.2g、0.176mol)を乾燥THF(1000ml)に溶解し、0℃に冷却したこの溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート(30.7g、0.176mol)を滴下漏斗により滴下した。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、その後、LiBr(61.1g、0.704mol)を一度に加えた。得られた混合物をRTで16時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、水(1500ml)を加え、水溶液をCH2Cl2により抽出した。あわせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(溶出液:2%EtOAc−CH2Cl2から5%EtOAc−CH2Cl2)により、生成物4(31.8g、70%)を黄色の油状物として得た。MS(M+1):m/e 322および324。
化合物4(41.2g、0.128mol)を乾燥DMSO(300ml)に溶解した溶液に、NaN3(9.15g、0.141mol)を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌した。水(300ml)を加え、水溶液をエーテルにより抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、生成物5(36.4g、100%)を油状物として得た。MS(M+Na):m/e 307。
化合物5(36.4g、0.128mol)をTHF(800ml)に溶解した溶液に、10%パラジウム炭素触媒(10.0g)を加えた。反応混合物を40psiの水素圧下、Parr振とう機で16時間振とうした。触媒をろ過によって除き、イソプロパノールにより洗浄した。ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(溶出液:CH2Cl2、次いでNH3−CH2Cl2を含む10%MeOH)により、生成物6(24.2g、73%)を明灰色の固体として得た。MS(M+1):m/e 259。
化合物6(12.0g、0.0464mol)を乾燥CH2Cl2(300ml)に溶解した溶液に、Et3N(9.4g、0.093mol、13.0ml)を加え、その後、シクロプロパンカルボニルクロリド(5.3g、0.051mol、4.64ml)を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌した。水(200ml)を加え、水溶液をCH2Cl2により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(溶出液:NH3−CH2Cl2を含む5%MeOH)により、生成物7(14.3g、94%)を油状物として得た。MS(M+Na):m/e 349。
化合物7(40.0g、0.123mol)をCH2Cl2(550ml)に溶解した溶液に、4N HClのジオキサン溶液(153ml、0.613mol)を加えた。反応混合物をRTで4時間撹拌し、その後、濃縮して、生成物8(32.2g、100%)を無色の泡状物として得た。MS(M+1):m/e 227。
乾燥DMF(300ml)中の化合物8(5.5g、20.8mmol)およびカルボン酸9(10.0g、20.8mmol)の混合物に、3Aシーブス(10.0g)、Et3N(6.3g、62.3mmol、8.7ml)、次いでHATU(15.8g、41.6mmol)を加えた。反応混合物をRTで21時間撹拌し、その後、溶媒を濃縮した。水(400ml)を加え、水溶液をCH2Cl2により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(溶出液:20%EtOAc−CH2Cl2から60%EtOAc−CH2Cl2に)により、生成物10(14.0g、98%)を無色の泡状物として得た。MS(M+1):m/e 690。NMRスペクトルについては図3を参照のこと。
化合物10(42.1g、0.061mol)をCH2Cl2(600ml)に溶解し、0℃に冷却したこの溶液に、4N HClのジオキサン溶液(76ml、0.305mol)を加えた。その後、反応混合物をRTで5時間撹拌し、その後、濃縮した。粗生成物を1:1のEtOH:H2O(120ml)に溶解し、25%NaOH水溶液により塩基性にした(pH=9〜10)。CH2Cl2(700ml)を加え、反応混合物を、すべての固体が溶解するまで撹拌した。層を分離し、水溶液をCH2Cl2により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。さらなるCH2Cl2を加え、混合物を再び濃縮した。エーテルを加え、混合物を濃縮して、化合物11(化合物A)(34.4g、96%)を明黄色の固体として得た。MS(M+1):m/e 590。NMRスペクトルについては図4を参照のこと。
工程1:
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸(8.8kg(46.5モル、2当量))を、熱電対、N2導入管および供給タンクを備える50LのHastelloy反応装置に加えた。乾燥テトラヒドロフラン(90リットル)(THF、KF<0.05%)をバッチに加え、溶解するように装入した。ジシクロヘキシルアミン(8.5kg(46.9モル、2当量))をバッチに加え、−5℃〜5℃の間の温度範囲で約30分かけてゆっくり装入した。バッチを−5℃〜5℃の間の温度範囲で約15分間撹拌した。トリメチルアセチルクロリド(5.7kg(47.3モル、2当量))をバッチに加え、−5℃〜5℃の間の温度範囲で約30分かけてゆっくり装入した。バッチを−5℃〜5℃の間の温度範囲で約3時間撹拌した。ヘプタン(27リットル)をバッチに加え、装入し、続いて、4.5kgのセライトを加えた。バッチをN2下でろ過し、フィルターケーキを30%(v/v)THF/ヘプタンにより洗浄した。ろ液を濃縮した。ろ液および洗浄液は、真空下でバッチを約36リットルのバッチ容量にした。THF(27リットル)をバッチに加え、装入した。バッチの温度を約20℃〜30℃に調節した。バッチをKFのためにサンプリングした(0.06ppm未満)。バッチは混合無水物のTHF溶液であり、これを、さらに精製することなく次工程において使用した。
化合物(2A)(20g(39.3mmol、1当量))を、機械的撹拌装置、滴下漏斗および熱電対が取り付けられた500mLの三口丸底フラスコに加え、装入した。THF(60ml)、EtOH(20mL)および水(100mL)をフラスコに加え、反応混合物を装入した。次いで、8mLの25%水酸化ナトリウム溶液を反応混合物に加え、装入した。反応混合物を40℃で約4時間撹拌した。反応の完了をHPLCアッセイによって判断すると、水(100ml)を混合物に加え、バッチを装入し、50℃に加熱した。50℃に達すると、1N HCl溶液(30ml)をバッチに加え、30分間かけて装入した。バッチをこの温度でさらに30分間撹拌し、その後、さらに24mlの1N HCl溶液をバッチに加え、バッチを30分かけて装入した。水(60ml)をバッチに加え、バッチを50℃で30分かけて装入し、これにより、スラリーを形成させた。得られたスラリーを1時間以上にわたって室温に冷却し、これにより、生成物を形成させ、この生成物を吸引ろ過によって集め、これにより、湿潤ケーキを形成させた。湿潤ケーキをエタノールおよび水(1/5、v/v)の40mlの溶媒混合物により洗浄した。得られた固体を真空下60℃で12時間乾燥し、これにより、16.8g(90%)の化合物(3A)を灰白色の固体として得た。
パートA
(2R,4S)−4(シクロプロパンカルボニルアミノ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸−1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル(BP)(60g、184mmol、1当量)をEtOAc(1.2L)に溶解し、サンプルを100%のHPLC標準物として採取した。バッチを20℃〜35℃に冷却し、HCl(g)(36g、980mmol、5.3当量)をバッチに加え、反応温度を20℃〜35℃の間で維持しながら装入した。生成物のHCl塩が、反応が進行するにつれ沈殿した。HCl装入が終了したとき、バッチを20℃〜30℃に加熱し、1時間撹拌した。1時間後、反応混合物をサンプリングし、反応物のHPLC面積応答を上記標準物と比較することによって反応の完了について調べた。反応液を、標準物に対するBPの量が0.5%以下の面積になるまでサンプリングした。バッチを真空下、35℃〜45℃で600mLまで濃縮し、これは濃厚なスラリーを形成した。その後、NMP(280mL)をバッチに加えた。バッチを真空下、35℃〜45℃で約560mLの容量まで濃縮し、これは透明な溶液を形成した。この透明な溶液をパートBにおけるカップリング工程においてそのまま使用した。
化合物(3)を、1Lの三口丸底フラスコ中のHOBT・H2O(28g、182mmol、1.1当量)およびEDC・HCl(48g、250mmol、1.4当量)をNMP(320mL)およびEtOAc(320mL)の溶液中に溶解した(80g、166mmol、1当量)。バッチを25℃で40分間撹拌した。(パートAからの)BPの溶液をバッチに加え、10分間撹拌した。N−メチルモルホリン(80mL、724mmol、4.4当量)を、温度を35℃未満に維持する速度で反応液に加えた。反応が完了したと判断すると、EtOAc(320mL)および水(800mL)をバッチに加えた。得られたバッチを15分間撹拌し、層を分離した。有機層を1M HCl(400mL)により洗浄し、次いで、10%K2CO3(400mL)および水(400mL)により洗浄した。有機層を約160mLまで濃縮し、アセトン(800mL)を有機層に加えた。バッチを減圧下において約40℃〜50℃で約240mLまで再び濃縮した。反応液をさらに800mLのアセトンにより希釈し、バッチを減圧下において40℃〜50℃で約240mLまで濃縮した。バッチの温度を約40℃で維持し、800mLのヘプタンをバッチにゆっくり加え、その結果、固体が一部形成した。固体生成物をろ過によって収集し、真空下50℃で12時間乾燥させて、103g(90%)の化合物(4A)を灰白色の固体として得た。
化合物(4A)(20g、29mmol、1当量)をフラスコに加え、THF(60ml)に溶解するように装入し、溶液を0℃〜10℃に冷却した。濃HCl(20ml)を、温度を0℃〜20℃に維持するようにゆっくり加えた。装入が終了したとき、溶液を20℃〜30℃に加温し、約4時間撹拌した。約4時間で、HPLC分析によって、反応が完了していることが明らかにされた。バッチを2−Me−THF(120ml)およびTHF(40ml)により希釈し、反応を、8〜8.5のpHを達成するため20%K2CO3(110ml)により停止させた。pHを調節した後、さらに水(80ml)を加え、バッチを約30℃に加熱して、明瞭な相分離を達成した。バッチを約15分間静置し、下層を分離し、有機層を水(80ml)により洗浄した。有機相を2−Me−THF(200ml)により希釈し、その後、大気圧において還流下で約100mlまで濃縮した。固体生成物がこの体積で観測された。その後、バッチを0℃〜10℃に冷却し、ろ過し、これにより、湿ったケーキが残留した。湿ったケーキを2−Me−THFにより2回洗浄した(それぞれ、40ml)。洗浄された湿ったケーキを真空下において60℃で少なくとも12時間乾燥し、これにより、13.50g(79%)の化合物(5A)(これは本明細書中では化合物Aとも呼ばれる)を白色の固体として得た。
1H−NMR(スペクトルは回転異性体を示し、化学シフトのみが報告され、積分またはピーク多重度は報告されない;
多形体形態1:方法1:
化合物A(34.4g、0.0583mol)を熱EtOH(800ml)に溶解した溶液に、キシナホ酸(10.98g、0.0583mol)を、EtOH溶液を加熱し続けながら少量ずつ注意深く加えた。さらなるEtOH(200ml)および水(6ml)を加えた。反応混合物を沸騰近くまで加熱して、すべての固体を溶解し、その後、ろ過した。ろ液をRTにゆっくり冷却した。このとき、結晶化が生じた。混合物をRTで一晩放置した。ろ液を0℃に冷却し、固体のキシナホ酸塩を真空ろ過によって単離した。固体のキシナホ酸塩をイソプロパノールにより洗浄し、次いで、エーテルにより洗浄し、高真空下において60℃で乾燥させて、36.8g(81%)の白色固体を得た。
窒素導入管および還流冷却器を備えた500mLの三口丸底フラスコに、スキーム2(実施例2)の化合物(5A)(30g、50.89mmol、1当量)および1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(10.5g、55.80mmol、1.1当量)を加えた。その後、このフラスコにトルエン(154mL)およびメタノール(103mL)を加え、得られたスラリーを約62℃に加熱した。このとき、内容物が均一になった。15分間撹拌した後、内容物を大気圧で蒸留して210mLにし、その後、約50℃に冷却し、その後、形態1の結晶(10mLのトルエン中3g、10重量%)を接種し、これにより、生成物の塩を結晶化させ、スラリーを形成した。このスラリーを50℃で30分間撹拌した後、内容物を約10℃に冷却した。そのとき、トルエン(90mL)を加え、スラリーを真空蒸留して約210mLにした。トルエン(90mL)の再度の添加を行い、内容物を約20℃で20分間撹拌した。得られた固体を、真空下で撹拌型乾燥機を使用して収集し、湿ったケーキをトルエン(60mL)により洗浄した。これらの固体を、下記のプロトコルを使用して乾燥した。(a)Tj=50℃、圧力=0.1bar、撹拌なし、時間=3h;(b)Tj=80℃、圧力=0.1bar、20rpm、時間=12h;(c)Tj=80℃、圧力=0.1bar、60rpm、時間=12h。合計で35g(81%)の、スキーム2(実施例2)の化合物(6A)を固体として回収した。
1H−NMR(スペクトルは回転異性体を示し、化学シフトのみが報告され、積分またはピーク多重度は報告されない;
キシナホ酸塩の、形態1、形態2、形態3、および形態1の二水和物を、粉末x線回折(「PXRD」)分析のための乾燥粉末として分析した。形態1を、下記の手順を使用して、PXRD分析の前にジェットミルで微粉化した。
微粉化された粉末の粒子サイズ分布が、ジェット圧およびジェットミル内への供給速度を調節することによって制御される。粒子が、加圧窒素によるベンチュリシステムを介して、MC ONE JETMILL(Jetpharma Group、South Plainfield、NJ)の粉砕チャンバーに1g/分の速度で供給される。ベンチュリでの圧力低下を5barに設定する。粒子は、粉砕チャンバーの外周に置かれた4つのノズルによって粉砕チャンバーの内部においてらせん運動で加速される。ノズルでの圧力低下を4barに設定する。微粉化作用が、より遅い進入粒子と、渦巻き流において既に加速された粒子との間における衝突によって生じる。遠心力により、より大きい粒子が粉砕チャンバーの外周部に保持され、一方、より小さい粒子が静的分級機によってチャンバーの中心から排出ガスとともに出ていき、ジェットミルのすぐ下方にある捕集容器に回収される。
形態1および形態2のX線粉末回折パターンを、30kv、15mAでのCuKα放射線(λ=1.54056Å)、および、半導体検出器を備えるRigaku Miniflex回折計(Rigaku MSC、The Woodlands、TX)で収集した。連続走査を0.02°の2θのステップサイズおよび2°/分の走査速度ですべてのサンプルについて記録した。
好ましくは、式Iの化合物の結晶性多形体の形態1、形態2、形態3および二水和物形態1は、化学的不純物(例えば、多形体の調製時に生じる副生成物)および他の多形性結晶性形態を実質的に含まない。化学的不純物を「実質的に含まない」とは、本発明の目的のためには、約5%(w/w)以下の化学的不純物、好ましくは、約3%(w/w)以下の化学的不純物、より好ましくは、約2%(w/w)以下の化学的不純物、さらに一層好ましくは、約1%(w/w)以下の化学的不純物を含むことを意味する。多形体についての用語「精製された」または用語「精製された形態で」は、本明細書中に記載されるか、または、当業者に広く知られている標準的な分析技術によって特徴づけ可能であるための十分な純度で、本明細書中に記載されるか、または、当業者に広く知られている精製プロセスから得られた後の上記多形体の物理的状態を示す。式Iの化合物の結晶性多形体の形態1、形態2、形態3および二水和物形態1の精製された形態は、化学的不純物を実質的に含まない。
多形体形態1および多形体形態2のサンプルを試験するために使用したDSC装置は、冷却された冷却系を備えた、TA Instruments(登録商標)モデル2920(2001年製造)であった。DSCセル/サンプルチャンバーが40ml/分の超高純度窒素ガスによりパージされた。装置は高純度インジウムにより校正された。この方法による測定されたサンプル温度の正確度は約+/−1℃の範囲内であり、融解熱を約+/−5%の相対的誤差の範囲内で測定することができる。サンプルを、圧力放出を可能にするための2つのピンホールを有するふたを伴う標準的なアルミニウムDSC皿に入れた。約2mgのサンプル粉末を皿の底に入れ、皿と接触させるために軽くたたいた。サンプルの重量を正確に測定し、ミリグラムの1/100まで記録した。この装置では、空の参照皿を使用された。DSC分析を10℃/分の加熱速度で行った。
体重が150g〜200gの同系交配されたオスのBNラットをCharles River Laboratory(Wilmington、MA)から得た。使用前、動物に、食物および水を自由に摂取させた。以下の「試験化合物の送達」の節に記載されるように、試験化合物を経口経路または吸入経路のいずれかによって抗原攻撃の5時間前に投与した。
動物を2つの主要な群(すなわち、ミョウバン群および抗原群)に分けた。抗原群では、動物を、0.9%の生理的食塩水ビヒクルに懸濁させた20μgの卵白アルブミン(OVA、グレードIII;Sigma chemical Co.、St Louis、MO)および8mgのAl(OH)3を含む1mlのミョウバン沈殿抗原の腹腔内(i.p.)注射によって感作させた。このミョウバン−OVA混合物の追加抗原刺激注射を7日後に再び行った。ミョウバン群に属する動物には、ミョウバンのみを含有する注射を受けさせた。2回目の注射の7日後、動物を、エアロゾル化抗原気管支誘発にさらし、これは、ラットを密閉型プレキシガラスチャンバー(21リットル)に置き、ラットをエアロゾル化OVA(1%)に30分間暴露させることによって行われた。エアロゾル化OVAは、超音波ネブライザー(DeVilbiss、Somerset、PA、米国;モデルUltra−Neb99)によっておよそ8リットル/分の流速で作製した。エアロゾル化OVAによる攻撃の24時間後、動物を過量のペントバルビタールナトリウムにより安楽死させた。気管を取り出し、挿管し、肺を3mlの生理食塩水により2回洗浄した。このようにして集められた気管支肺胞洗浄液(BALF)を細胞計数に供した。10マイクロリットルのBALFを利用して、総白血球を、血球計を使用して手作業により計数した。100マイクロリットルのBALFを使用して、細胞遠心分離物を調製し、この細胞遠心分離物をHema3(商標)染色システム(Fisher Scientific、Springfield、NJ)により染色して、種々の白血球(例えば、好酸球、好中球、単核細胞および上皮細胞など)を特定し、計数した。合計で200個の細胞をそれぞれの細胞遠心分離物から計数した。炎症性細胞を気道内に動員することを阻害する化合物の能力が報告される。
経口投与:化合物を0.4%メチルセルロースに溶解し、動物に3ml/kgで経口送達した。等体積の0.4%メチルセルロースを陰性コントロール群(ミョウバン群)および陽性コントロール群(抗原源)の両方に与えた。
酒石酸塩:0.02mpkで炎症性細胞の52%阻害(気管内投与)
キシナホ酸塩:0.02mpkで炎症性細胞の69%阻害(気管内投与)
サルPKアッセイのためのアッセイプロトコル:
2匹の絶食させたサルに、0.4%のHPMCビヒクル中の試験化合物を3mpkで経口投与した。投与容量は2ml/kgであった。血漿を、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間および24時間後に収集した。血液サンプルをヘパリンとともに収集し、血漿をEDTAとともに保存した。それぞれの個々の動物についての血液サンプルをMS/MS分析によって特徴決定した。
酒石酸塩:サルAUC=10mpk(po)で30ng.h/mL
キシナホ酸塩:サルAUC=10mpk(po)で0ng.h/mL
ラットPKアッセイのためのアッセイプロトコル:
2匹の絶食させたSprague Dawleyラットに、0.4%のHPMCビヒクル中の化合物を10mpkで経口投与した。投与容量は5ml/kgであった。血漿を、0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間および6時間後に収集した。血液サンプルをヘパリンとともに収集した、血漿をEDTAとともに保存した。それぞれの時点での2つの血液サンプルをMS/MS分析によって特徴決定した。
キシナホ酸塩:AUC=30mpk(po)で350ng.h/mL
肺機能アッセイのためのアッセイプロトコル:
肺機能を、強制呼気技術を使用して測定した。この手法では、ラットを麻酔し、気管カテーテルを挿入した。ラットを、肺の膨張および収縮を分離することができる呼吸弁を含有する全身プレチスモグラフの中に置いた。その後、肺を、総肺気量に対する肺の強制膨張に供し、その後、残気量に対する急速収縮に供した。努力肺活量および最高呼気流量の測定値を使用して、抗原攻撃の影響を測定し、式Iの化合物の阻害効果を評価した。薬物を気管内送達のためにラクトースと混合させ、抗原攻撃の5時間前に微細微量噴霧器により気管内に直接に与えた。経口送達される化合物は抗原攻撃の5時間前に0.4%メチルセルロースビヒクル中で与えた。コントロール動物は気管内ラクトースまたは気管内メチルセルロースをそれぞれ受けた。抗原攻撃は、1%卵白アルブミンへの30分間のエアロゾル暴露からなった。強制呼気による肺機能を抗原(卵白アルブミン)暴露後24時間で測定した。
医薬組成物を本発明により記載される多形体から調製するために、不活性な医薬的に許容され得るキャリアは固体または液体のいずれかであり得る。様々な組成物のための医薬的に許容され得るキャリアおよび製造方法の例を、A.Gennaro(編)、Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版(1990)、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania)に見出すことができる。
単位服用量の調製物における活性な化合物の量は、特定の適用に従って、約0.01μgから約100mgまで、好ましくは約0.01μgから約75mgまで、より好ましくは約0.01μgから約50mgまで、最も好ましくは約0.01μgから約25mgまで変化させるかまたは調節することができる。
Claims (8)
- 気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置するための組成物であって、有効量の請求項1に記載される化合物を含み、該組成物は吸入により投与されることを特徴とする、組成物。
- 気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項1に記載される化合物の使用であって、該医薬は吸入によって投与されることを特徴とする、使用。
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