KR101621676B1

KR101621676B1 - 천식의 병세악화를 예방 및/또는 치료하기 위한 포르모테롤 및 베클로메타손 디프로피오네이트를 포함하는 조성의 용도

Info

Publication number: KR101621676B1
Application number: KR1020157017841A
Authority: KR
Inventors: 파올로 키에시; 이바노 론델리; 다니엘라 아세르비; 기안루이기 폴리
Original assignee: 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date: 2007-04-19
Filing date: 2008-04-16
Publication date: 2016-05-16
Also published as: ES2740103T3; BRPI0809800A2; MA31315B1; DK2146704T3; MY169579A; CN101657191B; JP5492072B2; WO2008128685A1; EA018589B1; KR101668203B1; HUE029263T2; NZ580526A; AU2008241045C1; KR20150082699A; PL3034073T3; CA2684539A1; TN2009000390A1; TR201909857T4; US20080261932A1; IL201632A

Abstract

본 발명은 천식의 유지요법을 보완하는 것으로서 급성 에피소드의 예방 및/또는 구급 치료를 위하여 약제의 제조에 적당한 조성의 용도를 제공한다.
더욱 상세하게 본 발명은 필요한 경우 증상의 완화를 위하여 같은 조성을 갖는 천식의 유지요법 동안에 천식의 병세악화, 간헐적 천식 및/또는 만성 천식의 에피소드의 치료의 용도를 위한 약제의 제조를 위해 a) 약제학적으로 허용되는 염 또는 그것의 용매화물 또는 그러한 염의 용매화물로서 포르모테롤; 그리고 b) 베클로메타손 디프로피오네이트;의 일정한 조합을 포함하는 조성의 용도에 관련된 것이다.
일실시예에서 본 발명은 필요한 경우 증상의 완화를 위하여 같은 조성을 갖는 천식의 유지요법 동안에 천식의 병세악화, 간헐적 천식 및/또는 만성 천식의 에피소드의 예방의 용도를 위한 약제의 제조를 위해 a) 약제학적으로 허용되는 염 또는 그것의 용매화물 또는 그러한 염의 용매화물로서 포르모테롤; 그리고 b)베클로메타손 디프로피오네이트;의 일정한 조합을 포함하는 조성의 용도에 관련된 것이다.
본 조성의 용도는, 필요한 경우, 하나 또는 그 이상의 후술되는 상태에서의 용도에 관련된다:
i) 환자가 인자(다시 말하면 꽃가루, 바이러스 감염, 찬 공기, 운동, 향수 또는 천식 발작을 유발시키는 다른 인자)에 불규칙적으로 노출될 때, 천식의 병세악화 또는 급성 천식이 급성 천식 발작인 경우;
ii) 간헐적 천식인 경우, 다시 말하면 이따끔식으로(일주일에 2회 이하), 단시간의 병세악화(수시간에서 수일), 여기에서 야간의 병세악화는 한달에 2회 이하이다
iii) 에피소드, 다시 말하면 만성 천식에서 기관지 경련의 짧은 시간 동안의 급성 발작

Description

천식의 병세악화를 예방 및/또는 치료하기 위한 포르모테롤 및 베클로메타손 디프로피오네이트를 포함하는 조성의 용도{USE OF A COMPOSITION COMPRISING FORMOTEROL AND BECLOMETASONE DIPROPIONATE FOR THE PREVENTION AND/OR TREATMENT OF AN EXACERBATION OF ASTHMA}

본 발명은 필요한 경우 증상의 완화를 위하여 같은 조성을 갖는 천식의 유지요법 동안에 천식의 병세악화, 간헐적 천식 및/또는 만성 천식의 에피소드의 예방 및/또는 치료의 용도를 위한 약제의 제조를 위해

a) 약제학적으로 허용되는 염 또는 그것의 용매화물 또는 그러한 염의 용매화물로서 포르모테롤; 그리고

b) 베클로메타손 디프로피오네이트;의

일정한 조합을 포함하는 조성의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 필요한 경우 증상의 완화를 위하여 같은 조성을 갖는 천식의 유지요법 동안에 앞에서 정의된 활성 성분 (a) 및 (b)를 포함하는 조성을 투여하거나 흡입함으로써 천식의 병세악화, 간헐적 천식 및/또는 만성 천식의 에피소드의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 더욱 관련된 것이다.

천식은 점점 더 유행하고 있고 유년기에 가장 흔한 질병이다. 그것은 재발하는 천명(喘鳴) 및 간헐적인 기류 제한(air flow limitation)에 의하여 확인될 수 있다. 그것의 이해에 있어서 많은 진전에도 불구하고, 천식은 불충분하게 이해되고 있고 종종 불충분하게 처리되는 질병이다. 이전에는, 기도 평활근의 수축은 천식의 가장 중요한 특징으로서 간주되어 왔다. 최근 천식을 다루는 방법에 있어서 천식은 만성적인 염증성 질환으로서 인식되는 사실로부터 유도되는 현저한 변화가 있다. 통제되지 않는 기도 염증은 비가역성의 기도의 협착 및 폐 조직의 섬유증을 일으키는 점막 손상 및 구조적 변형을 초래한다. 그러므로 치료는 기도 폐색(예를 들어 천명, 호흡곤란)과 관련된 증상을 제어하는 것을 목적으로 하고 동시에 근원적인 염증을 치료하기 위한 기초를 제공한다.

급성적인 천식 증상은 살부타몰, 페노테롤 및 터부탈린(속효성 베타-2 아드레노셉터 효능약)과 같은 제1 세대 베타-2 아드레노셉터 효능약 또는 특히 야간 천식 환자를 위해 속효성의 단점을 극복한 포르모테롤 및 살메테롤(지속성 베타-2 아드레노셉터 효능약)과 같은 제2 세대 베타-2 아드레노셉터 효능약에 의하여 완화될 수 있다.

유지요법은 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 프로피온산 플루티카손, 모메타손 푸로에이트 및 사이클레소나이드와 같은 항염증의 당질코르티코스테로이드에 의하여 전형적으로 제공된다. 최근의 치료 전략은 지속성 베타-2 아드레노셉터 효능약 및 당질코르티코스테로이드의 조합에 의하여 증상을 통제함과 아울러 염증을 줄이는 두 가지를 목적으로 하고 있다.

흡입은 천식 치료의 주된 투여 경로가 되고 있다. 흡입식 의약품을 위한 전형적인 전달 시스템은 압축계량도스흡입기, 건조 분말 흡입기 또는 분무기(초음파, 제트, 연무 등)이다.

어떠한 돌발성 증상 및 천식 병세악화와 같은 급박한 상황을 완화하기 위해 필요한 살부타몰 또는 터부탈린과 같은 속효성의 베타-2 효능약을 사용하고 유지요법으로서 중등도 천식에 관한 투여 량으로 조합 흡입기를 하루에 두 차례 투여하는 것, 때로는 한 번 투여하는 것은 어떤 경우라도, 일상적인 임상 진료이다.

이러한 급박한 상황은 질환 조절의 실패와 함께 발병횟수 및 발병 정도에 있어서 증가를 초래하여, 속효성의 베타-2 효능약의 추가적인 투여를 요구한다.

서로 다른 약물 및 장치에 의한 치료는 환자의 수용(受容) 상태의 병세악화를 초래하여, 그리하여 잠재적으로 불충분 치료 및 생활의 질에 악영향을 가져온다.

특히 유지 및 구급 치료를 위한 단일한 흡입기의 이용성은 치료 및 천식 조절에 대한 양호한 환자의 수용 상태를 가져온다.

이렇게 WO 99/64014는 천식의 유지요법 또는 급성 치료를 위한 부데소나이드-포르모테롤 조합의 사용을 제안한다.

본 발명은 증가된 효능을 특징으로 하고 뛰어난 안전성 프로파일을 보여주는 대체적인 조합을 제안한다.

본 발명에 따르면 포르모테롤 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 일정한 조합은 만성 천식의 유지요법에 더하여 병세악화 또는 급성 천식, 간헐적 천식 및/또는 만성 천식의 에피소드의 치료를 위해 규칙적으로 투여될 수 있다.

더욱이 포르모테롤 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 일정한 조합은 만성 천식의 유지요법에 더하여 병세악화 또는 급성 천식, 간헐적 천식 및/또는 만성 천식의 에피소드의 예방을 위해 규칙적으로 투여될 수 있다.

실제로, 포르모테롤 단독 또는 플라시보(placebo)와 비교하여 포르모테롤 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 조합의 높고 누적적인 복용량에 대한 급성 내성(acute tolerability)의 평가과정에서 우리는 놀랍게도 포르모테롤 단독으로는 일정한 조합 또는 플라시보의 것보다 혈장 칼륨 수준에 있어서 현저하게 극심한 감소를 일으킨다는 것을 발견했다.

그러므로 제안된 조합은, 천식의 구급 치료의 경우 그리고 특히 천식의 유지요법 도중의 병세악화의 경우에서처럼, 권장된 임상 복용량보다 과도하게 큰 복용량으로 투여된 경우라도, 실시예 3에서 나타낸 것처럼 포르모테롤 단독의 것보다 더 안전하다.

본 조성의 규칙적인(예를 들어 매일 2회) 투여로 천식의 유지요법 도중에, 병세악화의 경우에 같은 조성의 추가적인 복용량을 사용함으로써 증상은 중화될 수 있으며, 따라서 추가적인 당질코르티코스테로이드 성분(베클로메타손 디프로피오네이트)이 증가된 기도 염증을 가급적 초기에 억제하고, 추가적인 지속성 베타-2 효능약(포르모테롤)이 즉시 기관지 수축을 감소시켜서, 서로 다른 흡입기로부터 너무 자주 복용 되는 위험을 줄인다.

본 발명에 따른 포르모테롤/베클로메타손 디프로피오네이트 조합의 투약은 필요할 때 병세악화의 고통을 줄이고 분리된 흡입기에서 사용되는 당질코르티코스테로이드(낮은 복용량 또는 높은 복용량) 및 속효성 또는 지속성 베타-2 효능약에 대한 최선의 복용량 처방의 선험적 예측의 어려움을 최소화한다.

본 발명의 조성은 포르모테롤 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 일정한 조합을 포함한다.

포르모테롤, 즉 (±) N-[2-히드록시-5-(1-히드록시-2-((2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노)에틸) 페닐] 포름아미드, 특히 그것의 푸마레이트 염의 형태는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용되는 기관지 확장제이다. 포르모테롤은 4가지 입체화학적 형태로 존재한다. 본 발명은 각각의 입체이성질체, 그리고 특히 (R, R) 이성질체뿐만 아니라 그것의 혼합물 및 바람직하게는 그것의 라세미 혼합물을 포함한다.

포르모테롤은 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 조성으로 존재한다.

포르모테롤의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 염산염, 브롬산염, 황산염과 같은 무기산염 및 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-히드록시벤조산, 4-클로로벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아스코르브산, 살리실산, 아세트산, 호박산, 젖산, 트리카발리릭(tricarballylic)산, 히드록시-나프탈렌-카르복실산, 글루콘산, 올레산과 같은 유기산염을 포함한다.

포르모테롤 또는 그것의 염은 특별한 결정 형태의 조성으로 존재할 수 있다. 포르모테롤의 바람직한 염은 포르모테롤 푸마레이트이며, 특히 이수화물의 형태이다.

베클로메타손 디프로피오네이트, 즉 (1-베타, 16-베타)-9-클로로-11,17,21-트리히드록시-16-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온17,21-디프로피오네이트는 항천식제로서 흡입에 의해 사용되는 항염증성의 당질코르티코스테로이드로 잘 알려졌다.

포르모테롤 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염의 베클로메타손 디프로피오네이트에 대한 일정한 조합에서의 몰비(molar ratio)(포르모테롤 : 베클로메타손 디프로피오네이트)는 일반적으로 1:1에서 1:500까지이며, 바람직하게는 1:1에서 1:100까지이며, 더욱 바람직하게는 1:1에서 1:60까지이며, 훨씬 더 바람직하게는 1:3에서 1:30까지이며, 가장 바람직하게는 1:12에서 1:26까지이며, 최고로 바람직하게는 1:12.8 또는 1:25.6까지이다.

베클로메타손 디프로피오네이트와 조합하여 포르모테롤의 권장되는 일일 최대 복용량은 성인의 경우 24 마이크로 그램이다.

포르모테롤과 조합하여 베클로메타손 디프로피오네이트의 권장되는 일일 최대 복용량은 성인의 경우 400 마이크로 그램이다.

이러한 복용량들은 활성 성분의 높은 수준에 대한 노출을 피하기 위해 권장된다. 그러나, 본 발명에서 환자가 이러한 혼합물을 짧은 기간 동안 필요한 만큼 자주 복용하는 것이 가능하다는 것이 발견되었다.

특히, 성인을 위한 포르모테롤의 일일 복용량은, 유지요법을 포함하여, 168 마이크로 그램만큼 높을 수 있으며, 바람직하게는 100 마이크로 그램이며, 더욱 바람직하게는 84 마이크로 그램이고 훨씬 더 바람직하게는 72 마이크로 그램이다.

성인을 위한 베클로메타손 디프로피오네이트의 일일 복용량은, 유지요법을 포함하여, 5600 마이크로 그램만큼 높을 수 있으며, 바람직하게는 2800 마이크로 그램이며, 더욱 바람직하게는 2400 마이크로 그램이며, 훨씬 더 바람직하게는 1400 마이크로 그램이고 가장 바람직하게는 1200마이크로 그램이다.

상기 복용량 처방은 경증, 중등도 또는 중증 천식과 같은 질환의 정도 그리고 환자의 나이, 성, 몸무게 등에 의존할 것이다.

상기 조합은 경구 또는 비강을 통한 흡입에 의하여 투여될 수 있다. 상기 조합은 바람직하게는 건조 분말 흡입기, 압축계량도스흡입기, 또는 분무기에 의하여 투여될 수 있다.

본 발명의 조합이 건조 분말 흡입기, 예를 들어 단일 또는 복수의 복용량 흡입기에 의하여 투여되는 건조 분말 성분의 형태로 조제된 경우에, 활성 성분의 양쪽은 미소화된 입자의 형태이며, 바람직하게는 10 미크론보다 작은 크기의 입자이다.

상기 성분은 유당, 덱스트란, 마니톨 또는 포도당과 같은 하나 또는 그 이상의 적당한 희석제 또는 운반체를 포함할 수 있다. 바람직하게 유당이 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게 알파-락토오즈 모노하이드레이트가 사용될 수 있다. 본 발명의 조합의 활성 성분 및 희석제/운반체의 양쪽은 미소화된 입자의 형태일 수 있다. 그들의 혼합물은 선택적으로 응집화 및/또는 구형화될 수 있다.

다르게는 정렬된 혼합물(ordered mixture)을 형성하기 위해 굵은 희석제/운반체가 상기 조합의 활성 성분 그리고 선택적으로 미소화된 입자의 형태의 희석제/운반체를 포함하는 성분에 첨가될 수 있다. 상기 정렬된 혼합물은 선택적으로 활성 성분의 방출을 촉진하는 첨가물을 포함할 수 있다.

적당한 첨가물들은 항접착성(anti-adherent), 활택제(glidant) 또는 윤활제 특성을 가진 물질들이다. 스테아린산 마그네슘은 특히 바람직한 첨가물이다.

본 발명의 조합이 압축계량도스흡입기의 형태로 제조된 경우, 활성 성분은 양쪽 모두 현탁거나 더욱 바람직하게 액체 분사제 혼합물(liquid propellant mixture)에 양쪽 모두 완전히 용해된 미소 형태일 수 있다. 다르게는 두 개의 활성 성분 중의 어느 하나가 현탁될 수 있고 다른 하나가 액체 분사제 혼합물에 완전히 용해될 수 있다.

사용되는 상기 분사제는 클로로플루오로카본(CFCs), 탄화수소 또는 히드로플루오로카본(HFAs)을 포함한다. 특별히 바람직한 분사제는 HFA 134a (1,1,1,2- 테트라플루오로에탄), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3- 헵타플루오로프로판) 또는 이것들의 혼합물이다. 활성 성분 분사제 혼합물은 하나 또는 그 이상의 다른 분사제 및/또는 하나 또는 그 이상의 공용매(예를 들어 에탄올)와 같은 첨가물, 계면 활성제 및/또는 하나 또는 그 이상의 윤활제, 항산화제, 수용성 무기산 그리고 바람직하게는 1 M 염산과 같은 안정제 및 또는 보존제의 조합으로 선택적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 조합이 압축계량도스흡입기의 형태로 제조되는 경우, 상기 조성의 2개의 활성 성분이 분사제 혼합물에 용해된 용액 조제가 특히 바람직하다. 더욱 바람직하게 분사제 혼합물은 HFA 134a, HFA 227 또는 이들의 혼합물과 같은 히드로플루오로카본, 에탄올과 같은 공용매 그리고 1 M 염산과 같은 안정제로서 수용성 무기산으로 포함 및/또는 이루어진다.

압축계량도스흡입기의 발동시에 분사제 혼합물의 증발에 의해 두 개의 활성 성분의 1.1 마이크로미터와 같거나 작은 평균 입자 크기인 HFA 용액 조제(후술되는 실시예 1, 2 및 4에서와 같은)는 특히 바람직하다. 이러한 조제들은 이하에서 초미세 조제(extrafine formulation)으로 불리어진다. 초미세 조제는 활성 성분 입자 모두 폐 영역에서 상호침착(co-deposition)을 확실하게 한다. 이러한 상호 침착은 증가된 치료상의 기관지 확장제 효과 및 더욱 안전한 약제를 초래한다.

실제로, 최적화된 입자 분포 및 말초부의 기도에서의 증가된 침착 때문에, 본 발명의 상기 용액 조제 조합은 당질코르티코스테로이드 복용량의 감소 및 WO 99/64014(실시예 3-4)에서 기술된 것처럼 시판된 부데소니드-포르모테롤 건조 분말 흡입기 조제에 관하여 전신 노출의 감소를 허락한다. 실제로 워크샵 보고서로 2003년에 개정된 GINA(Global Initiative for Asthma; 세계천식기구) 국제 가이드라인에 따르면, 베클로메타손 디프로피오네이트 HFA(초미세 압력화 용액 조제)의 400 마이크로그램의 일일 복용량 그리고 800 마이크로그램의 부데소니드 건조 분말 흡입기 조제는 서로 동등하다.

그러므로 본 발명의 조합의 초미세 HFA 용액 조제의 유용성은 천식의 구급 치료, 그리고 특히 천식의 유지요법 중의 병세 악화의 경우에서와 같은 조합의 복합적 투약의 경우에 있어서 선행 기술의 조제보다 위험/효능 비(ratio)를 더욱 개선할 수 있다.

본 발명의 조합이 분무기의 형태로 제조되는 경우 활성 성분은 적당한 수소 이온농도 또는 긴장성 조절 그리고 안정제 및 또는 보존제의 선택적 첨가를 갖고 있거나 갖고 있지 않은 단위 복용량 또는 복합-복용량 조제로서 가용한 분무된 수용성 또는 수성알코올성 현탁액 또는 용액을 제공하기 위해 둘 다 현탁되고 용해된 미소화된 형태이거나, 또는 이와 달리 하나는 용해되고 다른 하나는 현탁될 수 있다.

본 발명의 다른 특징은 대표적인 구현의 다음 설명의 과정에서 명백해질 것이다.

다음의 실시예에서 미소화는 각각의 구성성분의 입자 크기의 범위가 흡입에 의한 투약에 적절하도록 종래의 방식으로 수행된다.

본 발명은 천식의 유지요법을 보완하는 것으로서 급성 에피소드의 예방 및/또는 구급 치료를 위하여 약제의 제조에 적당한 조성의 용도를 제공한다.

더욱 상세하게 본 발명은 필요한 경우 증상의 완화를 위하여 같은 조성을 갖는 천식의 유지요법 동안에 천식의 병세악화, 간헐적 천식 및/또는 만성 천식의 에피소드의 치료의 용도를 위한 약제의 제조를 위해 a) 약제학적으로 허용되는 염 또는 그것의 용매화물 또는 그러한 염의 용매화물로서 포르모테롤; 그리고 b) 베클로메타손 디프로피오네이트;의 일정한 조합을 포함하는 조성의 용도에 관련된 것이다.

실시예

실시예 1

포르모테롤 푸마레이트 + 베클로메타손 디프로피오네이트 조합의 압축계량도스흡입기 용액 조제는 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 6 마이크로그램/복용량(조제의 총 무게에 기초한 0.010% w/w), 베클로메타손 디프로피오네이트 100 마이크로그램/복용량(0.172% w/w), 공용매로서 12% w/w 에탄올 그리고 안정제로서 0.024% w/w 염산(1 M) 그리고 분사제로서 100% HFA 134a를 포함하였다. 상기 조제는 50 마이크로리터 밸브를 구비한 알루미늄 캔에 포장되었다.

실시예 2

포르모테롤 푸마레이트 + 베클로메타손 디프로피오네이트 조합의 압축계량도스흡입기 용액 조제는 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 6 마이크로그램/복용량(조제의 총 무게에 기초한 0.008% w/w), 베클로메타손 디프로피오네이트 200 마이크로그램/복용량(0.271% w/w), 공용매로서 12% w/w 에탄올 그리고 안정제로서 0.019% w/w 염산(1 M) 그리고 분사제로서 100% HFA 134a를 포함하였다. 상기 조제는 63 마이크로리터 밸브를 구비한 알루미늄 캔에 포장되었다.

실시예 3

포르모테롤 푸마레이트 + 베클로메타손 디프로피오네이트 조합의 건조 분말 흡입기 조제는 미소화된 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 6 마이크로그램/복용량(조제의 총 무게에 기초한 0.06% w/w), 미소화된 베클로메타손 디프로피오네이트 100 마이크로그램/복용량(1% w/w), 미소화된 젖당 및 스테아린산 마그네슘(98:2 w/w)으로 구성된 프리블렌드 혼합물(9,89% w/w) 989 마이크로그램/복용량, 212와 355 미크론 사이의 입자 크기를 가지는 굵은 알파-락토오즈 모노하이드레이트(89,04% w/w) 8904 마이크로그램/복용량을 포함하였다.

실시예 4

최대 권장 일일 복용량(포르모테롤 6 마이크로그램/베클로메타손 디프로피오네이트 100 마이크로그램, 2 퍼프 비드: 포르모테롤 24 마이크로그램 및 베클로메타손 디프로피오네이트 400 마이크로그램의 총 일일 복용량에 해당)으로 상기 조합의 규칙적인 치료로서 천식 환자에 투여되었을 경우 플라시보와 비교하여 포르모테롤/베클로메타손 디프로피오네이트 일정한 조합 또는 포르모테롤의 높고 누적적인 복용량에 대한 내성을 평가하기 위한 연구가 수행되었다.

상기 연구는 실시예 1(포르모테롤 6 마이크로그램 + 베클로메타손 디프로피오네이트 100 마이크로그램) 또는 포르모테롤(6 마이크로그램) 또는 실시예 1의 포르모테롤/베클로메타손 디프로피오네이트 조합의 2 퍼프 비드(puff bid)로 천식의 유지요법 중의 플라시보의 압축계량도스흡입기 용액 조제의 10 퍼프의 이중맹검(二重盲檢) 임상 비교 연구이다.

누적적 복용량(10 퍼프)는 모닝 도스(morning dose) 유지(2 퍼프)에 추가하여 이격된 3일 동안 투여되었다. 일차 종말점(primary endpoint)은 상기 누적적 복용 후 12 시간 동에 측정된 혈청 칼륨이다. ECG(심전도)에 대한 치료의 효과에 추가하여, QTc(심장의 전기적 주기의 수정된 QT 간격), 혈압 및 심박동은 복용후 12 시간 동안 일정한 시간 간격으로 측정되었다. 복용후 3 시간 동안 혈장 젖당 및 포도당은 측정되었다.

일정한 조합 또는 플라시보의 것보다 포르모테롤 단독은 혈청 칼륨 수준을 매우 현저한 감소를 초래하였다. 반면에 일정한 조합 또는 플라시보 사이에는 혈청 칼륨 수준에 있어서 유의 차는 관찰되지 않았다.

상기 조합과 관련하여 관찰된 QTc, 혈장 젖당 및 다른 활력 징후(vital sign) 값은 포르모테롤 단독의 것과 통계적으로 상이하지 않았다.

결론적으로 동일한 조합을 가진 유치 치료 환자들에 대한 포르모테롤/베클로메타손 디프로피오네이트 조합의 높고 누적적인 복용량의 투여는 포르모테롤 단독의 것과는 달리 그들의 혈청 칼륨 수준을 두드러지게 감소시키지 않는다. 그러므로 천식의 구급 치료의 경우에서와 같이, 그리고 특히 천식의 유지요법 도중에 병세 악화의 경우에 있어서, 권장되는 임상적 복용량보다 매우 과량의 복용량이 투여될 때에도 상기 조합은 천식 환자에게 포르모테롤보다 더 안전하다.

Claims

약효유효성분으로
(a) 포르모테롤, 그의 의약적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물과,
(b) 베클로메타손 디프로피오네이트를 조합시킨 고정용량 조합물(fixed combination)을 포함하는 약제로,
필요할 때에, 상기 동일 약제를 사용하는 천식의 유지요법(maintenance treatment) 중 보조(complement)로서, 천식발작(asthma attacks)의 급성 에피소드(acute episodes)의 구명치료(rescue treatment)에 사용하기 위한,
상기 (a) 및 (b) 성분이 액상추진제 혼합물에 완전히 용해되어 있어, 가압식 정량투여 흡입기에 의하여 흡입 투여되거나, 또는 1종 이상의 희석제 또는 담체를 포함하는 건조분말조성물 형태로 건조분말흡입기에 의하여 흡입 투여되는,
약제(medicament).
제1항에 있어서, 포르모테롤 대 베클로메타손 디프로피오네이트로서 계산된 성분 (a):(b)의 몰비가 1:1 ~ 1:500인 약제.
제2항에 있어서, 포르모테롤 대 베클로메타손 디프로피오네이트로서 계산된 성분 (a):(b)의 몰비가 1:1 ~ 1:100인 약제.
제3항에 있어서, 포르모테롤 대 베클로메타손 디프로피오네이트로서 계산된 성분 (a):(b)의 몰비가 1:3 ~ 1:30인 약제.
제4항에 있어서, 포르모테롤 대 베클로메타손 디프로피오네이트로서 계산된 성분 (a):(b)의 몰비가 1:12.8인 약제.
제4항에 있어서, 포르모테롤 대 베클로메타손 디프로피오네이트로서 계산된 성분 (a):(b)의 몰비가 1:25.6인 약제.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성성분 (a)는 포르모테롤 푸마레이트 이수화물인 약제.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성성분 (a)는 포르모테롤의 R,R-에난티오머 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매 화합물 또는 그 염의 용매화물인 약제.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제는 성인을 위한 포르모테롤의 일일 복용량으로, 유지치료를 포함하며, 72 마이크로그램을 함유하는 약제.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제는 성인을 위한 베클로메타손 디프로피오네이트의 일일 복용량으로, 유지치료를 포함하며, 1200 마이크로그램을 함유하는 약제.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 액상 추진제 혼합물이, HFA 134a (1,1,1,2-테트라 플루오로에탄), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 또는 이들의 혼합물을, 1종 또는 그 이상의 공용매, 계면활성제, 윤활제, 산화방지제, 안정화제 또는 방부제와 조합시켜 함유하는 약제.
제11항에 있어서, 액상 추진제 혼합물이, HFA 134a (1,1,1,2-테트라 플루오로에탄)과, 공용매로서 에탄올, 그리고 안정제로서 무기산 수용액을 포함하는 약제.
제12항에 있어서, 무기산 수용액이 1M 염산인 약제.
제12항에 있어서, 가압식 정량 흡입기의 작동시, 추진제 혼합물이 증발될 때, 유효성분 (a) 및 (b)의 평균입경이 1.1 ㎛이하인 약제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 건조분말 조합물 형태로 제조되고, 유당, 덱스트란, 만니톨 또는 포도당 중에서 선택된 1종 이상의 희석제 또는 담체를 포함하는 약제.
제15항에 있어서, 1종 이상의 희석제 또는 담체가 알파-락토오즈 모노하이드레이트인 약제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 상기 조합물의 두 약효유효성분 (a)와 (b), 및 희석제 또는 담체가 미세입자형태(micronized form)의 건조분말 조합물의 형태로 제조된 약제.
제17항에 있어서, 상기 조합물에 처방된 혼합물(ordered mixture)을 제조하기 위하여 입자가 굵은(coarse) 희석제 또는 담체를 첨가한 약제.
제18항에 있어서, 상기 처방된 혼합물은 항-접착성(anti-adherent), 활택성(glidant) 또는 윤활성(lubrincant) 물질 중에서 선택된, 약효유효성분의 방출을 촉진하는 첨가제(additive)를 포함하는 약제.