MXPA06010185A - Compuestos de bifenilo utiles como antagonistas de receptor muscarinico - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona compuestos de fórmula (I):en donde a, b, c, d, m, n, p, s, t, W, Ar1, R1, R2, R3, R4, R6, R7 y R8 son como se definen en la especificación. Los compuestos de fórmula (I) son antagonistas de receptor muscarínico. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, procedimientos e intermediarios para preparar dichos compuestos y métodos de uso de dichos compuestos para tratar trastornos pulmonares.

Description

COMPUESTOS DE BIFENILO ÚTILES COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR MUSCARINICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de bifenilo novedosos que tienen actividad antagonista de receptor muscarínico o anticolinérgica. Esta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos de bifenilo, procedimientos e intermediarios para preparar dichos compuestos de bifenilo y métodos de uso de tales compuestos de bifenilo para tratar trastornos pulmonares . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los trastornos pulmonares o respiratorios tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma, afligen a muchos millones de personas en el mundo, y tales trastornos son la causa principal de morbilidad y mortalidad. Se sabe que los antagonistas del receptor muscarínico proporcionan efectos broncoprotectores y por lo tanto tales compuestos son útiles para tratar trastornos respiratorios tales como COPD y asma. Cuando se utilizan -para tratar dichos trastornos, los antagonistas de receptor muscaríni-co típicamente se administran por inhalación. No obstante, incluso cuando se administran por inhalación, una cantidad significativa del antagonist de receptor muscarínico Ref.174916 con frecuencia se absorbe en la circulación sistémica lo que resulta en efectos secundarios sistémicos tales como boca seca, midriasis y efectos secundarios cardiovasculares. De manera adicional, muchos antagonistas de receptor muscarínico inhalados tienen una duración de acción relativamente breve lo que requiere que sean administrados varias veces al día. Tal régimen de dosificación diaria múltiple no solo es inconveniente sino que también genera un riesgo significativo de tratamiento inadecuado debido a una falta de cumplimiento por parte del paciente con el protocolo de dosificación frecuente que se requiere. En consecuencia, existe la necesidad de antagonistas de receptor muscarínico nuevos. En particular, existe la necesidad de antagonistas nuevos del receptor muscarínico que tengan una gran potencia y efectos secundarios sistémicos reducidos cuando se administran por inhalación. Adicionalmente, existe la necesidad de antagonistas del receptor muscarínico inhalados que tengan una duración de acción prolongada y de esta manera permiten la administración una vez al día o incluso una vez a la semana. Se -espera que tales compuestos sean particularmente eficaces para tratar trastornos pulmonares tales como COPD y asma y que al mismo tiempo reduzcan o eliminen los efectos secundarios tales como boca seca y estreñimiento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de bifenilo novedosos que tienen actividad antagonista de receptor muscarínico o actividad anticolinérgica. Entre otras propiedades, se ha encontrado que los compuestos de esta invención poseen una potencia elevada y efectos secundarios sistémicos reducidos cuando se administran por inhalación y tienen una duración de acción prolongada. En consecuencia, en uno de sus aspectos de composición, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I: en donde: a es 0 o un número entero de 1 a 5; cada R1 se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, halo, -ORla, -C(0)ORlb, -SRlc, -S(0)Rld, -S(0)2Rle, -NRlfRlg, -NRlhS(O) 2R1:L y -NRljC (O) Rlk; en donde cada uno de Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle Rlf, R19, Rlh, R11, Rlj y Rlk es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; b es O o un número entero de 1 a 4; cada R2 se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, halo, -0Ra, -C(0)OR2b, -SR2c, - S(0)R2d, -S(0)2R2e, -NR2fR29, -NR2hS (0) 2R2i y -NR2jC (0) R2k; en donde cada uno de R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g, R2h, R2i, R2j y R2k es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; representa O o W3 en donde VIa es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; c es 0 o un número entero de 1 a 5; cada R3 representa independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o dos grupos R3 están unidos para formar alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono u oxiran-2,3-diilo; m es 0 ó 1; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; s es 0, 1 ó 2; Ar1 representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno de 3 a 5 átomos de carbono que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el grupo fenileno o heteroarileno está sustituido con (R5)q, en donde q es 0 o un número entero de 1 a 4 y cada R5 se selecciona independientemente de halo, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; t es 0, 1 ó 2; n es un número entero de l a 3; d es 0 o un número entero de 1 a 4; cada R6 representa independientemente fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; p es 0 ó 1; y R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cada grupo alquilo y alcoxi en R1, Rla_lk, R2, R2a_2 # R3, R5, R6, R7 y R8 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro; o una sal, solvato o estereoisó ero farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro de sus aspectos de composición, esta invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales composiciones farmacéuticas opcionalmente pueden contener otros agentes terapéuticos . En consecuencia, en una modalidad, esta invención se relaciona con tal composición farmacéutica en «donde la . composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antiinflamatorios esteroideo tal como corticosteroide; un agonista de receptor adrenérgico ß2; un inhibidor de fosfodiesterasa 4 o una combinación de los mismos. Los compuestos de esta invención poseen actividad antagonista del receptor muscarínico. En consecuencia, se espera que los compuestos de fórmula I sean útiles para tratar trastornos pulmonares tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma. En consecuencia, en uno de sus aspectos de método, esta invención se relaciona con un método para tratar un trastorno pulmonar, el método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. De manera adicional, en otro de sus aspectos de método, esta invención se relaciona con un método para producir broncodilatación en un paciente, el método comprende administrar a un paciente una cantidad productora de broncodilatación de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo . Esta invención también está relacionada con un método para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma, el método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro de sus aspectos de método, esta invención se relaciona con un método para antagonizar un receptor muscarínico en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I . Dado que los compuestos de esta invención poseen actividad antagonista de receptor muscarínico, tales compuestos también son útiles como . herramienta de investigación. En consecuencia, en otro de sus aspectos de método, esta invención se relaciona con un método para utilizar un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo como una herramienta de investigación para estudiar un sistema biológico o muestra o para descubrir compuestos químicos nuevos que tienen actividad de antagonista de receptor muscarínico. Esta invención también se relaciona con un procedimiento e intermediarios novedosos útiles para preparar compuestos de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En consecuencia, en otro de sus aspectos de método, esta invención se relaciona con un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, el procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III; o (b) acoplar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V; o (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con • un compuesto de fórmula VII; o (d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula VIII en presencia de un agente reductor; o (e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula VII en presencia de un agente reductor; o (f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII con un compuesto de fórmula XIX; y después remover cualquier grupo protector, si es necesario para proporcionar un compuesto de fórmula I; en donde los compuestos de fórmula I-IX, XVIII y XIX son como se definen en la presente. En una modalidad, el procedimiento anterior comprende además la etapa de formar una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I. En otras modalidades, esta invención se relaciona con los otros procedimientos que se describen en la presente y con el producto que se preparar por cualquiera de los procedimientos que se describen en la presente. Esta invención también se relaciona con un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia o como medicamento. De manera adicional, esta invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento; especialmente para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno pulmonar o para antagonizar un receptor muscarínico en un mamífero. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En uno de sus aspectos de composición, esta invención se relaciona con compuestos bifenilo novedosos de fórmula I o sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos . Estos compuestos pueden contener uno o más centros quirales y por lo tanto esta invención se relaciona con mezclas racémicas; estereoisómeros puros (es decir, enantiómeros o diastereoisómeros) ; mezclas enriquecidas con estereoisómero y similares, a menos que se indique de otra manera. Cuando se muestra o menciona en la presente un estereoisómero particular, se comprenderá por aquellos expertos en la técnica que pueden estar presentes cantidades menores de los otros .estereoisómeros en las composiciones de esta invención a menos que se indique de otra manera con la condición de que la utilidad deseada de la composición en su totalidad no se elimine por la presencia de dichos otros isómeros. Los compuestos de fórmula I también contienen varios grupos básicos (por ejemplo grupos amino) y por lo tanto los compuestos de fórmula I pueden existir como la base libre o en diversas formas de sal . Todas las formas de sal se incluyen dentro del alcance de esta invención. Además, los solvatos de compuestos de fórmula I o sales de los mismos se incluyen dentro del alcance de esta invención. De manera adicional, cuando es aplicable, a menos que se especifique de otra manera, se incluyen dentro del alcance de esta invención todos los isómeros cis-trans o E/Z (isómeros . geométricos), formas tautoméricas formas topoisoméricas de los compuestos de fórmula I . Los compuestos de fórmula I, así como aquellos compuestos utilizados en su síntesis, también pueden incluir compuestos marcados isotópicamente, es decir, en donde uno o más átomos se han enriquecido con átomos que tienen una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra predominantemente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a 2H, 3H, 13C, 14C 15N, 180 y 170. La nomenclatura utilizada en la presente para denominar los compuestos de esta invención se ilustra en los ejemplos en la presente. Esta nomenclatura se ha derivado utilizando el programa AutoNom disponible comercialmente (MDL, San Leandro, California) . Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en donde W es 0 típicamente se les ha denominado derivados éster del ácido bifenil-2-ilcarbámico. Modalidades representativas Los siguientes sustituyentes y valores se pretende que proporcionen ejemplos representativos de los diversos aspectos y modalidades de esta invención. Estos valores representativos se pretende que definan e ilustren adicionalmente tales aspectos y modalidades y no se pretende que excluyan otras modalidades o que limiten el alcance de esta invención. A este respecto, la representación de que se prefiere un valor o sustituyente particular no se pretende de ninguna manera que excluya otros valores o sustituyentes de esta invención, a menos que se indique específicamente . El valor para a es 0, 1, 2 , 3 , 4 ó 5; de manera particularmente 0, 1 ó 2, e incluso de manera más particular 0 ó 1. El valor para b es 0, 1, 2, 3 ó 4; de manera mas particular 0, 1 ó 2 e incluso de manera más particular 0 ó 1. En una modalidad tanto a como b son 0. Cuando están presentes, cada R1 puede estar en la posición 2, 3, 4, 5 ó 6 del anillo fenilo al cual está unido. Cada R1 se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, halo, -0Rla, -C(0)ORlb, -SRlc, -S(0)Rld, - S(0)2Rle, -NRlfRlg, -NRlhS(0)2Rli y -NRljC (0)Rlk; los ejemplos de las cuales incluyen metilo, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino y similares. Los valores particulares para R1 son fluoro o cloro. Cuando está presente, cada R2 puede estar en la posición 3, 4, 5 ó 6 en el anillo fenileno al cual está unido (en donde el átomo de carbono en el anillo fenileno unido al átomo de nitrógeno está en posición 1) . Cada R2 se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, halo, -OR2a, -C(0)ORb, -SR2c, -S(0)R2d, -S(0)2R2e, -NR2fR2g, -NR2hS (O)2R2i y -NR2jC(0)R2k; los ejemplos de las cuales incluyen metilo, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino y similares . Los valores particulares para R2 son fluoro o cloro . Cada Rla, Rl , Rlc, Rld, Rle, Rlf, Rlg, Rlh, Rxi, Rlj y Rlk y R2a, R2b, R2c, R2d, R2f, R2g, R2h, R2i, R2j y R2 como se utilizan en R1 y R2, respectivamente, son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, los ejemplos de los cuales incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, terbutilo o bencilo. En una modalidad, estos grupos son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad, estos grupos son > independientemente hidrógeno, metilo o etilo. Además, cada grupo alquilo y alcoxi en R1, Rla_lk, R2 y R2a~2k está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro. En una modalidad de esta invención, W es 0. En otra modalidad, W es NW3. Generalmente, se ha encontrado que los compuestos de los cuales W representa 0 presentan una afinidad particularmente grande para receptores muscarínicos . En consecuencia, en una modalidad particular de esta invención, representa 0. Cuando W es NW3, W3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, los ejemplos de los cuales incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo y terbutilo. En una modalidad, W3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad, W3 es hidrógeno, metilo o etilo, particularmente hidrógeno o metilo. En otra modalidad adicional, 3 es hidrógeno y N es NH. El valor para c es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; particularmente 0, 1 ó 2; y de manera más particular 0 ó 1. En una modalidad particular, c es 0. En otra modalidad c es 2. Cada R3 representa independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o dos grupos R3 que están unidos para formar alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono u oxiran-2, 3-diilo. En una modalidad, cada R3 es independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo y terbutilo. Además, cada grupo alquilo en R3 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro. En una modalidad, cada R3 es independientemente alquilo de 1 a- 3 átomos de carbono y en otra modalidad cada R3 es independientemente metilo o etilo. En una modalidad, cada R3 está en la posición 3, 4 ó 5 en el anillo piperidina (en donde el átomo de nitrógeno en el anillo piperidina está en posición 1) . En una modalidad particular, R3 está en la posición 4 en el anillo piperidina. En otra modalidad, R3 está en la posición 1 en el anillo piperidina, es decir, sobre el átomo de nitrógeno del anillo piperidina y de esta manera forma una sal de amina cuaternaria. En otra modalidad adicional, dos grupos R3 se unen para formar un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo, dos grupos R3 en las posiciones 2 y ß en el anillo piperidina se pueden unir para formar un puente etileno (es decir, el anillo piperidina y los grupos R3 forman un anillo 8-azabiciclo[3.2.1] octano) ; o dos grupos R3 en las posiciones 1 y 4 en el anillo piperidina se pueden unir para formar un puente etileno (es decir, el anillo piperidina y el grupo R3 forma un anillo l-azabiciclo[2.2.2] octano. En esta modalidad, también pueden estar presentes otros grupos R3 como se definen en la presente. En otra modalidad adicional se unen dos grupos R3 para formar un grupo oxiran-2,3-diilo. Por ejemplo, se pueden unir dos grupos R3 en las posiciones 2 y 6 en el anillo piperidina para formar un anillo 3-oxatriciclo[3.3.2.1.02'4]nonano) . En esta modalidad también pueden estar presentes otros grupos R3 como se definen en la presente. El valor para m es 0 ó 1. En una modalidad, m es 0. R4 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo y terbutilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono incluyen ciclopropilo y ciclobutilo. En una modalidad, R4 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en particular hidrógeno, metilo o etilo. En otra modalidad, R4 es hidrógeno. El valor para s es 0, 1 ó 2. Un valor particular para s es 0 ó 1. En una modalidad, s es 0. En otra modalidad, s es 2. Ar1 es un grupo fenileno o un grupo heteroarileno de 3 a 5 átomos de carbono que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, El grupo fenileno o heteroarileno puede estar no sustituido (q es 0) o sustituido con 1, 2, 3 0 4 (q es l, 2, 3 Ó 4) sustituyentes R5 los cuales se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Además, cada grupo alquilo y alcoxi en R5 opcionalmente está sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro. El valor para q es O, 1, 2, 3 ó 4, particularmente 0, 1, 2 ó 3. En una modalidad, q es 0, 1 ó 2. El punto de unión para Ar1 es cualquier átomo disponible o heteroátomo en el átomo del anillo. En algunas modalidades, Ar1 es un grupo fenileno unido en la posición meta o para. En una modalidad, Ar1 es fen-1, 3-ileno o fen-1,4-ileno en donde el grupo fenileno está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes R5. Los sustituyentes R5 representativos incluyen fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometilo, trifluorometilo, 2, 2,2-trifluoroetilo y trifluorometoxi . Los ejemplos particulares de grupos Ar1 en esta modalidad incluyen 2-fluorofen-l,4-ileno, 3-fluorofen-l, 4-ileno, 2-clorofen-l,4~ ileno, 3-clorofen-l, -ileno, 2-metilfen-l, 4-ileno, 3-metilfen-1,4-ileno, 2-metoxifen-l,4-ileno, 3-metoxifen-l, 4-ileno, 2-trifluorometoxifen-1 , 4-ileno, 3-trifluorometoxifen-1, 4-ileno, 2,3-difluorofen-l,4-ileno, 2, 5-difluorofen-1, 4-ileno, 2,6- difluorofen-1, 4-ileno, 2-cloro-5-metoxifen-l, 4-ileno, 2-cloro- 6-metoxifen-l,4-xileno, 2-cloro-5-trifluorometoxifen-l, 4- ileno, 2-cloro-ß-trifluorometoxifen-l, 4-ileno y 2,5-dibromofen-1, 4-ileno . En otra modalidad, Ar1 es un grupo heteroarileno de 3 a 5 átomos de carbono que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el grupo heteroarileno está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R5. Los grupos heteroarileno representativos incluyen especies divalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, en donde el punto de unión está en cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible en el anillo. Los ejemplos más específicos de tales grupos Ar1 incluyen 2,5-furileno, 2, 4-tienileno, 2, 5-tienileno, 2, 5-piridileno, 2,6-piridileno y 2, 5-pirrolileño. Los sustituyentes R5 representativos incluyen fluoro, cloro, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2, 2-trifluoroetilo y trifluorometoxi . Los ejemplos particulares de grupos Ar1 sustituidos incluyen 3-fluoro~2,5-tienileno, 3-cloro-2, 5-tienileno, 3-metil-2, 5-tienileno, 3-metoxi-2, 5-tienileno y 3-metoxi-6-cloro-2,5-piridileno.

En una modalidad particular, Ar1 representa fen-1,3- ileno, fen-1, 4-ileno, 2, 4-tienileno o 2, 5-tienileno; en donde el grupo fenileno o tienileno está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R5. En otra modalidad particular, Ar1 representa fen-1, 4-ileno o 2, 4-tienileno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R5. El valor para t es 0, 1 ó 2. Un valor particular para t es 1. El valor para n es 0, 1, 2 ó 3. Los valores particulares para n son 1 ó 2. En una modalidad, n es.2.. El valor para d es O, 1, 2, 3 ó 4. Los valores particulares para d son 0, 1 ó 2. En una modalidad, d es 0. Cada R6 representa independientemente fluoro o alquilo de 1 a -4 átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo y terbutilo. Además, cada grupo alquilo y alcoxi en R6 está opcionalmente sustituido' con 1 a 5 sustituyentes fluoro. En una modalidad, cada R6 representa independientemente fluoro o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y en otra modalidad cada R6 se selecciona independientemente de fluoro, metilo, etilo o trifluorometilo. El valor para p es 0 ó 1. En una modalidad particular, p es 0. Cada uno de R7 y R8 independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo y terbutilo. En una modalidad, R7 y R8, cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad particular, R7 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo y R8 es hidrógeno. En otra modalidad particular, R7 y R8 son ambos hidrógeno o ambos etilo. Además, cada grupo alquilo y alcoxi en R7 y R8 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro. Como se anota en la fórmula I, el grupo -CONR7R8 se puede localizar en cualquier átomo de carbono en el anillo. Por ejemplo, cuando n es 2, el grupo -CONR7R8 se puede localizar en la posición orto, meta o para. En una modalidad, el grupo -CONR7R8 se localiza en la posición metal o para; y en una modalidad particular, el grupo -CONR7R8 se localiza en la posición para. Un grupo particular de compuestos de interés son compuestos de fórmula I en donde a, b, c y d son 0; n es 2; y R4 es hidrógeno, metilo o etilo. Otro grupo particular de compuestos de interés son compuestos de fórmula I, en donde a, b, c y d son 0; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; y R7 es hidrógeno. Otro grupo particular de compuestos de interés son compuestos de fórmula I, en donde a, b, c y d son 0; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; R7 es hidrógeno, metilo, etilo, n- propilo o isopropilo y R8 es hidrógeno. Otro grupo particular de compuestos de interés son compuestos de fórmula I, en donde a, b, c y d son 0; R4 es hidrógeno, metilo o etilo y R7 y R8 son etilo. Otro grupo particular de compuestos de interés son compuestos de fórmula I, en donde a, b, c y d son 0; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; R7 y R8 son hidrógeno y s es 0. Otro grupo particular de compuestos de interés son compuestos de fórmula I, en donde a, b, c y d son 0; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; R7 y R8 son hidrógeno; s es 0 y t es 1. Otro grupo particular de compuestos de interés son compuestos de fórmula I, en donde a, b, c y d son 0; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; R7 y R8 son hidrógeno; s es 0; t es 1 y m es 0. Agrupamientos subgenéricos representativos Las siguientes fórmulas subgenéricas y agrupamientos se pretende que proporcionen ejemplos representativos de diversos aspectos y modalidades de está invención y como tales no se pretende que excluyan otras modalidades o -que limiten el alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Un grupo particular de compuestos de fórmula I son aquellos descritos en la solicitud provisional de E.U.A. número 60/552,443 presentado el 11 de marzo del 2004. Este grupo incluye compuestos de fórmula la: la en donde: a es 0 o un número entero de 1 a 3; cada R1 se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos . de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, halo, -0Rla, -C(0)ORl , -SRlc, -S(0)Rld, -S(0)2Rle, y -NRlfRlg, en donde cada uno de Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rlf y Rlg es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; b es 0 o un número entero de 1 a 3; cada R2 se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, halo, -OR2a, -C(0)OR2b, -SR2c, -S(0)R2d, -S(0)2R2e y -NR2fR2g; en donde cada uno de R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f y R2g es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; W representa O o NW3 en donde W3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; c es 0 d un número entero de 1 a 4; cada R3 representa independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; m es 0 ó 1; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; s es 0 ó 1; Ar1 representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno de 3 a 5 átomos de carbono que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el grupo fenileno o heteroarileno está sustituido con (R5)q, en donde q es 0 o un número entero de 1 a 4 y cada R5 se selecciona independientemente de halo, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; t es 0 ó 1; n es 0, 1 ó 2; d es 0 o un número entero de 1 a 4; cada R6 representa independientemente fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cada grupo alquilo y alcoxi en R1, Rla"lg, R2, R2a-2er( R3, R5, R6 o R7 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro; o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Este grupo también incluye compuestos de fórmula Ib: Ib en donde; R4, q, R5 y R7 son como se definen para la fórmula la; o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad particular incluye compuestos de fórmula Ib, en donde q es 0, 1 ó 2 y R5 se selecciona independientemente de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, en donde cada grupo alquilo y alcoxi está I opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro. Además, los compuestos particulares de fórmula I que son de interés incluyen: éster l-(2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -benzoil]etilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{metil- [4- (4-metilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) -benzoil] amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4- (4-etilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{metil- [4- (4-propilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) -benzoillamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4- (4-isopropilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster l-{2- [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2-fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [2, 5-dibromo-4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2-fluorobenzoil] etilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster l-{2- [4- (4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2-fluorobenzoilamino] etilJpiperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4- (4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2-fluorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-l- ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4— (3- (S) -dietilcarbamoilpiperidin-1- ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4- (2-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2-metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster l-(2-{ [5- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -tiofen-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [5- ( (R) -3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) tiofen-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ 15- ( (R) -3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil) tiofen-2-carbonil] amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster l-(2-{ [5- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -tiofen-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [5- ( (R) -3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) -lH-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4- ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [5- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -1H-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [5- ( (R) -3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) furan-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [5- (4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) furan-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [5- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -furan-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [5- ( (R) -3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) furan-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-i1carbámico; éster 1- [2-{ [3- [4- (3-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -fenil]propionil}metilamino) etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- [2-{ [3- [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [3- [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)-fenil]propionilamino}etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{3- [4- (4-dietilcarbamoilpiperidin-l- ilmetil) fenilIpropionilamino}etil)piperidin-4-íÍleo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{3- [4- (3-dietilcarbamoilpiperidin-l- ilmetil) fenil]propionilamino}etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster l-{2- [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -benzoilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2-clorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2-cloro-5-metoxibenzoil]metilamino}etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; y éster 1- (2-{ [2- [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -fenil]acetil}metilamino) etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Definiciones Cuando se describen los compuestos, composiciones, métodos y procedimientos de esta invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera.

El término "alquilo" significa un grupo de hidrocarburo saturado monovalente el cual puede ser lineal o ramificado. A menos que se defina de otra manera, tales grupos alquilo típicamente contienen de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, terbutilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares. El término "alquileno" significa un grupo hidrocarburo saturado divalente el cual puede ser lineal o ramificado. A menos que se defina de otra manera, tales grupos alquileno típicamente contienen de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno representativos incluyen, a modo de ejemplo, metileno, etan-l,2-diilo ("etileno"), propan-1,2-diilo, propan-l,3-ilo, butan-1, 4-diilo, pentan-1, 5-diilo y similares . El término "alcoxi" significa un grupo monovalente de la fórmula (alquil) -O-, en donde alquilo es como se define en la presente. LOs grupos alcoxi representativos incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, terbutoxi y similares. El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo insaturado monovalente el cual puede -ser lineal o ramificado y el cual tiene por lo menos uno, y típicamente 1, 2 ó 3 enlaces dobles carbono-carbono. A menos que se defina de otra manera, tales grupos alquenilo típicamente contienen de 2 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquenilo representativos incluyen a modo de ejemplo, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares. El término "alquenileno" significa un grupo alquenilo divalente. El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo insaturado monovalente el cual puede ser lineal o ramificado y el cual tiene por lo menos uno, y típicamente 1, 2 ó 3 enlaces triples carbono-carbono. A menos que se defina de otra manera, tales grupos alquinilo típicamente contienen de 2 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquinilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, etinilo, n-propinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares. El término "alquinileno" significa un grupo alquinilo divalente. El término "arilo" significa un hidrocarburo aromático monovalente que tiene un anillo sencillo (por ejemplo fenilo) o anillos fusionados (por ejemplo naftaleno) . A menos que se defina de otra manera, tales grupos arilo típicamente contienen de 6 a 10 átomos de car-bono en el anillo. Los grupos arilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, fenilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo y similares. El término "arileno" significa un grupo arilo divalente. El término "azacicloalquilo" significa un anillo heterocíclico monovalente que contiene un átomo de nitrógeno, es decir, un grupo cicloalquilo en el cual un átomo de car-bono ha sido sustituido con un átomo de nitrógeno. A menos que se defina de otra manera, tales grupos azacicloalquilo típicamente contienen de 2 a 9 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de un grupo azacicloalquilo son los grupos pirrolidinilo y piperidinilo. El término "azacicloalquileno" significa un grupo azacicloalquilo divalente. Los ejemplos representativos de un grupo azacicloalquileno son los grupos pirrolidinileño y piperidinileno. El término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo carbocíclico saturado monovalente. A menos que se defina de otra manera, tales grupos cicloal uilo típicamente contienen de 3 a 10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares. El término "cicloalquileno" significa un grupo cicloalquilo divalente. El término "halo" significa fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "heteroarilo" significa un grupo aromático monovalente que tiene un anillo único o dos anillos fusionados y que contiene en el anillo por lo menos un heteroátomo (típicamente 1 a 3 heteroátomos) que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se defina de otra manera, tales grupos heteroarilo típicamente contienen de 5 a 10 átomos totales en el anillo. Los grupos heteroarilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, especies monovalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzotiazol., quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares, en donde el punto de unión está en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible en el anillo. El término "heteroarileno" significa un grupo heteroarilo divalente. El término "heterociclilo" o "heterocíclico" significa un grupo monovalente saturado o insaturado {no aromático) que tiene un anillo único o anillos condensados múltiples y que contiene en el anillo por lo menos un heteroátomo (típicamente 1 a 3 heteroátomos) que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se defina de esta manera, tales grupos heterocíclicos típicamente contienen de 2 a 9 átomos de carbono totales en el anillo. Los grupos heterocíclicos representativos incluyen, a modo de ejemplo, especies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 3-pirrolina y similares, en donde el punto de unión está en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible en el anillo. El término "heterocicleno" significa un grupo heterocíclico o heterocíclico divalente. Cuando un número específico- de átomos de carbono está diseñado para un término particular utilizado en la presente, el número de átomos de carbono, en inglés, se muestra entre paréntesis precediendo al término. Por ejemplo, el término " (l-4C)alkyl" (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono . El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal la cual es aceptable para administración a un paciente tal como un mamífero (por ejemplo sales que tienen una seguridad aceptable para mamífero, para un régimen de dosificación dado) . Tales sales se pueden derivar de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables . Las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias que incluyen aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas como se encuentran de manera natural y similares tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, - hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen los ácidos acético, ascórbico, bencensulfónico, benzoico, camfosulfónico, cítrico, etansulfónico, edisílico, fumárico, gentísico, glucónico, glucorónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, álico, mandélico, metansulfónico, múcico, naftalensulfónico, naftalen-1, 5-disulfónico, naftalen-2, 6-disulfónico, nicotínico, nítrico, orótico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, xinafoico, y similares. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, maleico, naftalen-1, 5-disulfónico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. El término "sal del mismo" significa un compuesto formado cuando el hidrógeno de un ácido se sustituye por un catión tal como un catión metálico o un catión orgánico y similar. Preferiblemente, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable, aunque esto no se requiere para sales de compuestos intermedios cuyo objetivo no es su administración a un paciente . El término "solvato" significa un complejo o -agregado <gue se forma por una o más moléculas de un soluto, . es decir, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más moléculas de un solvente. Tales solvatos típicamente son sólidos cristalinos que tienen una proporción molar sustancialmente fija de soluto y solvente. Los solventes representativos incluyen, a modo de ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético y similares. Cuando el solvente es agua, el solvato <que se forma es un hidrato. Se apreciará que el término "o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo" se pretende que incluya todas las permutaciones de sales, solvatos y estereoisómeros, tal como un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero de un compuesto de fórmula I . El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad suficiente para llevar a cabo el tratamiento cuando se administre a un paciente en necesidad de tratamiento. El término "tratar" o "tratamiento", como se utiliza en la presente, significa el tratar o el tratamiento de una enfermedad o condición médica (tal como COPD) en un paciente tal como un mamífero (particularmente un humano) que incluye: (a) evitar que se produzca la enfermedad o condición médica, es decir, , tratamiento profiláctico de un paciente; (b) disminuir la enfermedad o condición médica, es decir, eliminar o provocar la regresión de la enfermedad o condición médica en un paciente; (c) suprimir la enfermedad o condición médica, es decir, frenar o detener el desarrollo de la enfermedad o condición médica en un paciente, o (d) aliviar los síntomas de la enfermedad o condición médica en un paciente. El término "grupo saliente" significa un grupo funcional o átomo el cual se puede desplazar por otro grupo funcional o átomo en una reacción de sustitución tal como una reacción de sustitución nucleofíclica. A modo de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen grupos cloro, bromo y yodo; grupos de éster sulfónico tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares. El término "derivados protegidos de los mismos" significa un derivado del compuesto especificado en el cual uno o más grupos funcionales del compuesto están protegidos de reacciones no deseadas con un grupo protector o de bloqueo. Los grupos funcionales los cuales se pueden proteger incluyen, a modo de ejemplo, los grupos de ácido carboxílico, grupos amino, grupos hidroxilo, grupos tiol, grupos -carbonilo y similares. Los grupos protectores representativos para ácidos carboxílieos incluyen esteres (tal como el éster p-metoxibencílico) , amidas e hidrazidas; para grupos amino, carbamatos (tal como terbutoxicarbonilo) y amidas; para grupos hidroxilo, éteres y esteres; para grupos tiol, tioéteres y tioésteres; para grupos carbonilo, acétales y cetales; y similares . Tales grupos protectores son bien conocidos por aemellos expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera edición, Wiley, New York, 1999, y las referencias mencionadas en ese documento. El término "grupo protector de amino" significa un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en un grupo amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a terbutoxicarbonilo (BOC) , trifilo (Tyr) , benciloxicarbonilo (Cbz) , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) , formilo, trimetilsililo (TMS), terbutildimetilsililo (TBS) y similares. El término "grupo protector de carboxi" significa un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en un grupo carboxi. Los grupos protectores de carboxi representativos incluyen, pero no se limitan a esteres tales como metilo, etilo, terbutilo, bencilo (Bn) , p-metoxibencilo (PMB) , 9-fluorenilmetilo (Fm) , trimetilsililo (TMS) , terbutildimetilsililo (TBS) , difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y similares.

El término "grupo protector de hidroxilo" significa un grupo protector adecuado para evitar reacciones indeseables en un grupo hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a grupos sililo que incluyen grupos trial uilsililo de 1 a 6 átomos de carbono tales como trimetilsililo (TMS) , trietilsililo (TES) , terbutildimetilsililo (TBS) y similares; esteres (grupos acilo) que incluyen grupos alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono tales como formilo, acetilo y similares; grupos arilmetilo tales como bencilo (Bn) , p-metoxibencilo (PMB) , 9-fluorenilmetilo (Fm) , difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y similares. De manera adicional, dos grupos hidroxilo también pueden estar protegidos como un grupo alguilideno, tal como prop-2-ilideno que se forma, por ejemplo, por reacción con una cetona tal como acetona. Procedimientos Generales de Síntesis Los compuestos de bifenilo de esta invención se pueden preparar a partir de materiales iniciales disponibles fácilmente utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales o bien al utilizar otra información disponible fácilmente por aquellos habitualmente expertos en la técnica. Aunque se puede mostrar o describir en la presente una modalidad particular de la presente invención, aquellos expertos en la técnica reconocerán ejue todas las modalidades o aspectos de la presente invención se pueden preparar utilizando los métodos que se describen en la presente o al utilizar otros métodos, reactivos y materiales iniciales conocidos por aquellos expertos en la técnica. También se apreciará que cuando se proporcionan las condiciones de procedimiento típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también se pueden utilizar otras condiciones de procedimiento a menos que se establezca de otra manera. Aúneme las condiciones de reacción óptimas pueden variar en base en los reactivos o solventes particulares que se utilizan, tales condiciones se pueden determinar con facilidad por una persona experta en la técnica mediante procedimientos sistemáticos de optimización. Adicionalmente, como será evidente para aquellos expertos en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios o deseados para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La selección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular así como las condiciones adecuadas para protección y desprotección de dichos grupos funcionales son bien conocidas en la técnica. Si se desea, se pueden utilizar grupos protectores diferentes a los ilustrados en los procedimientos que se describen en la presente. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores y su introducción y separación en T. W. Greene y -G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera edición, Wiley, New York, 1999, y las referencias mencionadas en ese documento. A modo de ilustración, los compuestos de fórmula I se pueden preparar por un procedimiento que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II: p o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula III: m en donde Z1 representa un grupo saliente; o (b) acoplar un compuesto de fórmula IV: IV con un compuesto de fórmula V: o un derivado reactivo del mismo; o (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI: VI en donde Z2 representa un grupo saliente; con un compuesto de fórmula Vil : vp o (d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula VIII: vpi en presencia de un agente reductor; o (e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX: IX con un compuesto de fórmula VII en presencia de un agente reductor; o (f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII: xvra en donde R1 es H, -CH3 o -CH2CH3 con un compuesto de fórmula XIX: NHR7R8 XIX y después: (g) separar cualquier grupo protector que pueda estar presente para proporcionar un compuesto de fórmula I; y opcionalmente producir una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . De manera general, si una sal de uno de los materiales iniciales es utilizada en el procedimiento que se describe en lo anterior, tal como una sal de adición de ácido, la sal típicamente se neutraliza antes o durante el procedimiento de reacción. Esta reacción de neutralización típicamente se lleva a cabo al poner en contacto la sal con un equivalente molar de una base para cada equivalente molar de la sal de adición -de ácido. En el procedimiento (a) la reacción entre los compuestos de fórmula II y III, el grupo saliente representado por Z1 puede ser, por ejemplo, halo tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo de éster sulfónico tal como mesilato o tosilato. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base, por ejemplo, una amina terciaria tal como diisopropiletilamina. Los solventes convenientes incluyen nitrilos tales como acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de 0°C a 100°C. Los compuestos de fórmula II generalmente son conocidos en la técnica o se pueden preparar por desprotección de un compuesto de fórmula X: en donde P1 representa un grupo protector de amino tal como un grupo bencilo. Los grupos bencilo se remueven convenientemente por reducción utilizando un hidrógeno o formiato de amonio y un catalizador de metal del grupo VIII tal como paladio. Cuando W representa NW3, la hidrogenación se lleva a cabo convenientemente utilizando el catalizador de Pearl an (Pd(OH)2) . Los compuestos de fórmula X se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto isocianato de fórmula XI: con un compuesto de fórmula XII; xp Los compuestos de fórmula III se pueden preparar a partir de un compuesto correspondiente en el cual Z1 representa un grupo hidroxilo, por ejemplo mediante reacción de un agente halogenante, tal como cloruro de tionilo, para proporcionar un compuesto de fórmula III en el cual Z1 representa halo, tal como cloro. Los compuestos en los cuales Z1 representa un grupo hidroxilo se pueden preparar, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un alcohol sustituido con amino apropiado, tal como 2-aminoetanol o 3-aminopropan-l-ol . En el procedimiento (b) , se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V o un derivado reactivo del mismo. Por "derivado reactivo" de un compuesto V significa que se activa el ácido carboxílico, por ejemplo, al formar un anhídrido o haluro de ácido -carboxílico tal como cloruro de ácido carboxílico. De manera alternativa, el ácido carboxílico se puede activar utilizando ácido carboxílico convencional/reactivos de acoplamiento de amina tales como carbodiimidas, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HATU) y similares. Esta reacción se lleva a cabo convenientemente bajo las condiciones de formación de unión amida convencionales . Este procedimiento se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de -10°C a 100°C. Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula XIII 0HC(CH2)mCH2NR4P2 XIII en donde P2 representa hidrógeno o un grupo protector de amino, tal como bencilo, en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, seguido si es necesario por eliminación del grupo P2 protector de amino mediante, por ejemplo, hidrogenación en presencia de paladio. Los compuestos de fórmula V se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula XIV: XIV en donde P3 representa hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, tal como metilo o etilo, y Z3 representa un grupo saliente, seguido, si es necesario, por separación del grupo protector de carboxilo P3. De manera alternativa, tales compuestos se pueden preparar por aminación reductiva de un compuesto de fórmula XV: XV con un compuesto de fórmula VII bajo condiciones de reacción convencionales tales como las descritas para los procedimientos (d) y (e) . Con referencia al procedimiento (c) , el grupo saliente representado por Z2, puede ser, por ejemplo, halo tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo de éster sulfónico tal como mesilato o tosilado. Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria tal como diisopropiletilamina. Los solventes convenientes incluyen nitrilos tales como acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de 0°C a 100°C. Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula XVI : XVI o un derivado reactivo del mismo, tal como un cloruro de ácido o anhídrido. La reacción se lleva a cabo convenientemente siguiendo, por ejemplo, el método de procedimiento (b) descrito en la presente. Los compuestos de fórmula VII generalmente son conocidos o se pueden preparar a partir de materiales iniciales disponibles fácilmente utilizando métodos de síntesis bien conocidos. En el procedimiento (d) el agente reductor puede ser, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador de metal del grupo VIII tal como paladio o un agente que reduce el hidruro de metal, tal como un borohidruro que incluye triacetoxiborohidruro de sodio. Los solventes convenientes incluyen alcoholes tales como metanol. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de 0°C a 100°C. Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar al oxidar un compuesto que corresponde a la fórmula III en el cual Z1 representa un grupo hidroxilo. Tales reacciones de oxidación se pueden llevar a cabo, or ejemplo, utilizando un complejo de dióxido de azufre y piridina en sulfóxido de dimetilo, en presencia de una amina terciaria tal como diisopropiletilamina. En el procedimiento (e) el agente reductor puede ser, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador de metal del grupo VIII tal como paladio o un agente reductor de hidruro de metal que incluye borohidruros tales como triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente usado en combinación con tetraalcóxido de titanio tal como tetraisopropóxido de titanio. Los solventes convenientes incluyen alcoholes tales como metanol e hidrocarburos halogenados tales como diclorometano. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de 0°C a 100°C. Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula XVII: xvp en presencia de un agente acoplante de ácido carboxílico/amina, tal como 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol {HOBT) y similar. Con referencia al procedimiento (f) , los compuestos de fórmula XVIII se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula VII en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, similar a lo realizado en el procedimiento (e) .

Como será evidente • para aquellos expertos en la técnica, los compuestos de fórmula I preparados por cualquiera de las etapas (a) a (f) en la presente pueden formar derivados adicionales para constituir otros compuestos de fórmula I utilizando métodos y reactivos bien conocidos en la técnica. A modo de ilustración, un compuesto de fórmula I se puede hacer reaccionar con bromo para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula I en el cual R2, por ejemplo, representa un grupo bromo. De manera adicional, un compuesto de fórmula I en el cual R4 representa un átomo de hidrógeno se puede alquilar para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula I en el cual R4 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos de los intermediarios descritos en la presente se considera que son novedosos y en consecuencia tales compuestos se proporcionan como aspectos adicionales de la invención que incluyen, por ejemplo, los compuestos de fórmulas III, V y VIII y sales de los mismos. Los detalles adicionales respecto a las condiciones de reacción específicas y otros procedimientos para preparar compuestos representativos de esta invención o intermediarios de los mismos se describen en los ejemplos que se establecen en lo siguiente. Composiciones y Formulaciones Farmacéuticas Los compuestos de bifenilo de esta invención típicamente se administran a un paciente en forma de una composición o formulación farmacéutica. Tales composiciones farmacéuticas se pueden administrar al paciente por cualquier vía de administración aceptable que incluye pero que no se limita a los modos de administración inhalado, oral, nasal, tópico (que incluye transdérmicos) y parenteral. Se comprenderá que cualquier forma de los compuestos de esta invención (es decir, base libre, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, etc., que sea adecuada para el modo particular de administración se puede utilizar en las composiciones farmacéuticas que se discuten en la presente. En consecuencia, en uno de sus aspectos de composición, esta invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente, tales composiciones farmacéuticas pueden contener otros agentes terapéuticos y/o de formulación, si así se desea. Las composiciones farmacéuticas de esta invención típicamente contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Típicamente, tales composiciones farmacéuticas contendrán de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 95% en peso del agente activo; que incluyen de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30% en peso,- por ejemplo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10% en peso del agente activo. Cualquier portador o excipiente convencional se puede utilizar en las composiciones farmacéuticas de esta invención. La selección de un portador o excipiente particular o combinaciones de portadores o excipientes dependerán del modo de administración que se utilice para tratar un paciente particular o tipo de condición médica o estado de enfermedad. A este respecto, la preparación de una composición farmacéutica adecuada para un modo particular de administración está dentro del alcance de aquellos expertos en las técnicas farmacéuticas. De manera adicional, los ingredientes- para tales composiciones están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Sigma, Apartado Postal 14508, St. Louis, MO 63178. A modo de ilustración adicional, las técnicas de formulación convencionales se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vigésima edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); y H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999) . Los ejemplos representativos de materiales los cuales pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a los siguientes: (1) azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto pulverizado; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; (10) glicoles tales como propilenglicol; (11) polioles tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones amortiguadoras de fosfato; (21) gases propelentes comprimidos tales como clorofluorocarburos e hidrofluorocarburos; y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas utilizadas en composiciones farmacéuticas . Las composiciones farmacéuticas de esta invención típicamente se preparan al mezclar -perfecta e íntimamente o al combinar un compuesto de la invención con un portador farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. Si es necesario o si se desea, la mezcla combinada uniformemente resultante se puede conformar o cargar en comprimidos, cápsulas, pildoras, latas, cartuchos, surtidores y similares utilizando procedimiento y equipo convencionales. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas de esta invención son adecuadas para administración inhalada. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración inhalada típicamente estarán en forma de un aerosol o un polvo. Tales composiciones generalmente se administran utilizando dispositivos de suministro bien conocidos tales como un inhalador nebulizador, un inhalador de dosis medida (MDI) , un inhalador de polvo seco (DPI) o un dispositivo de suministro similar. En una modalidad específica de esta invención, la composición farmacéutica que comprende al agente activo es administrada por inhalación utilizando un inhalador nebulizador. Tales dispositivos nebulizadores típicamente producen una corriente de aire a alta velocidad que provoca que la composición farmacéutica que comprende al agente activo se disperse como una neblina que es transportada a las vías respiratorias del paciente. En consecuencia, cuando se formula para uso -en un inhalador nebulizador, el agente activo típicamente se disuelve en un portador adecuado para formar una solución. De manera alternativa, el agente activo se puede micronizar y combinar con un portador adecuado para formar una suspensión de partículas micronizadas de tamaño respirable, en donde el micronizado típicamente se define porque tiene aproximadamente 90% o más de las partículas con un diámetro de menos de aproximadamente 10 µm. Los dispositivos nebulizadores y adecuados se proporcionan comercialmente, por ejemplo por PARÍ GmbH (Starnberg, Alemania) . Otros dispositivos nebulizadores incluyen Respimat (Boehringer Ingelheim) y aquellos descritos, por ejemplo, en la patente de E.U.A. número 6,123,068 para Lloyd et al., y WO 97/12687 (Eicher et al.). La composición farmacéutica representativa para uso en un inhalador nebulizador comprende una solución acuosa isotónica que comprende de aproximadamente 0.05 µg/ml a aproximadamente 10 µg/ml de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad específica de esta invención, la composición farmacéutica que comprende el agente activo se administra por inhalación utilizando un inhalador de polvo seco. Tales inhaladores de polvo seco típicamente administran el agente activo como un polvo que fluye libremente que se dispersa en la corriente aérea del paciente durante la inspiración. Con el fin de obtener un polvo que fluya libremente, el agente activo típicamente se formula con un excipiente adecuado tal como lactosa o almidón.

Una composición farmacéutica representativa para uso en un inhalador de polvo seco comprende lactosa seca que tiene un tamaño de partícula entre aproximadamente 1 µm y aproximadamente 100 µm y partículas micronizadas de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Tal formulación de polvo seco se puede elaborar, por ejemplo, al combinar la lactosa con el agente activo y después al combinar en seco los componentes. De manera alternativa, si se desea, el agente activo se puede formular sin un excipiente. La composición farmacéutica típicamente se carga en un surtidor de polvo seco o en cartuchos de inhalación o cápsulas para uso con un dispositivo de suministro de polvo seco. Los ejemplos de dispositivos de suministro de inhalador de polvo seco incluyen Diskhaler (GlaxoSmith line, Research Triangle Park, NC) (véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. número 5,035,237 para Newell et al.); Diskus (GlaxoSmithKloine) (véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. número 6,378,519 para Davies et al.); Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, DE) (véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. número 4,524,7€9 para Wetterlin) ; Rotahaler {GlaxoSmithKline) (véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. número 4,353,365 para Hallworth et al.), y Handihaler (Boehringer Ingelheim). Los ejemplos adicionales de dispositivos DPI adecuados se describen en las patentes de E.U.A. números 5,415,162 para Casper et al., 5,239,993 para Evans y 5,715,810 para Armstrong et al . , y las referencias mencionadas en esos documentos . En otra modalidad específica adicional de esta invención, la composición farmacéutica e e comprende al agente activo se administra por inhalación utilizando un inhalador de dosis medida. Tales inhaladores de dosis medida típicamente descargan una cantidad medida de agente activo o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo utilizando gas propelente comprimido. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas administradas utilizando un inhalador de dosis medida típicamente comprenden una solución o suspensión del agente activo en un propelente licuado. Cualquier propelente licuado adecuado se puede utilizar incluyendo clorofluorocarburos tales como CC13F e hidrofluoroalcanos (HFA), tales como 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1, 1, 1, 2, 3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA 227).

Debido a las preocupaciones acerca de los clorofluorocarburos que alteran la capa de ozono, generalmente se prefieren las formulaciones que contienen HFA. Los componentes opcionales adicionales de las formulaciones con HFA incluyen cosolventes tales como etanol o pentano y tensioactivos tales como trioleato de sorbitano, ácido oleico, lecitina y glicerina. Véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. número 5,225,183 para Purewal et al., EP 0717987 A2 (Minnesota Mining and Manufacturing Company) y WO 92/22286 (Minnesota Mining and Manufacturing Company) . Una composición farmacéutica representativa para uso en un inhalador de dosis medida comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% en peso del compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; de aproximadamente 0% a aproximadamente 20% en peso de etanol; y de aproximadamente 0% a aproximadamente 5% de tensioactivo; en donde el resto es un propelente de HFA. Tales composiciones típicamente se preparan al agregar hidrofluoroalcano enfriado o presurizado a un recipiente adecuado que contiene el agente activo, etanol (si está presente) y el tensioactivo (si está presente) para preparar una suspensión, el agente activo se microniza y después se combina con el propelente. La formulación después se carga en una lata para aerosol la cual forma una porción del dispositivo inhalador de dosis medida. Los ejemplos de dispositivos inhaladores- de dosis medida desarrollados específicamente para uso con propelentes HFA se proporcionan en las patentes de E.U.A. números 6,0015,745 para Marecki y 6,143,277 para Ashurst et al. De manera alternativa, se puede preparar una formulación de suspensión por secado de aspersión de un recubrimiento de tensioactivo en partículas micronizadas del agente activo. Véase, por ejemplo, el documento WO 99/53901 (Glaxo Group Ltd.) y WO 00/61108 (Glaxo Group Ltd.) . Para ejemplos adicionales de procedimientos de preparación de partículas respirables y formulaciones y dispositivos adecuados para dosificación por inhalación véanse las patentes de E.U.A. números 6,268,533 para Gao et al., 5,983,956 para Trofast; 5,874,063 para Briggner et al., y 6,221,398 para Jakupovic et al.; y WO 99/55319 (Glaxo Group Ltd.) y WO 00/30614 (AstraZeneca AB) . En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, comprimidos, pildoras pastillas, obleas, grageas, polvos, granulos; o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o agua en aceite; o como un elíxir o jarabe; y similares; cada uno contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Cuando se diseñan para administración oral en una forma de dosificación sólida (es decir, como cápsulas, comprimidos, pildoras y similares) , las composiciones farmacéuticas de esta invención típicamente comprenderán un compuesto de la presente invención como el ingrediente activo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico. Opcionalmente o de manera alternativa, tales formas de dosificación sólidas también pueden comprender: {! ) materiales de relleno o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma acacia; (3) humectantes tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y/o carbonato de sodio; (5) agentes que retardan la solución tal como parafina; (6) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y/o monoestearato de glicerol; (8) absorbentes tales como caolín y/o arcilla de bentonita; (9) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y/o mezclas de los mismos; (10) agentes colorantes, y (11) agentes amortiguadores . Los agentes de liberación, agentes humectantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y que proporcionan perfume, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones farmacéuticas de esta invención. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes hidrosolubles tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes liposolubles tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , lecitina, galato de propilo, a-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metal tal como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) , sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares. Los agentes de recubrimiento para tabletas, cápsulas, pildoras y similares incluyen aquellos utilizados para recubrimientos entéricos tales como acetato y ftalato de celulosa (CAP) , acetato y ftalato de polivinilo (PVAP) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulosa (CAT) , carboximetiletilcelulosa (CMEC) , acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y similares. Si se desea, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden formular para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo utilizando, a modo de ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables; u otras matrices de polímero liposomas y/o microesferas . Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y se pueden formular de manera que liberen únicamente el ingrediente activo, o bien de manera preferencial en cierta proporción del tracto gastrointestinal, opcionalmente de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación los cuales se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos en lo anterior. Las formas de dosificación líquidas adecuadas para administración oral incluyen, a modo de ilustración, las formas farmacéuticamente aceptables de emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires. Tales formas de dosificación líquida típicamente comprenden al ingrediente activo y un diluyente inerte tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (por ejemplo aceite de semilla de algodón, de nuez molida, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y aceites de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y esteres de ácido graso de sorbitano y mezclas de los mismos. Las suspensiones, además del ingrediente activo, pueden contener agentes que mejoren la suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílieos etoxilados, esteres de polioxietilensorbitol y de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos . Cuando se diseñan para administración oral, las composiciones farmacéuticas de esta invención preferiblemente se empacan en una forma de dosificación unitaria. El término "forma de dosificación unitaria" significa una unidad físicamente separada adecuada para dosificación a un paciente, es decir, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de agente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado ya sea solo o en combinación con una o más unidades adicionales. Por ejemplo, dichas formas de dosificación unitaria pueden ser cápsulas, comprimidos, pildoras y similares . Los compuestos de esta invención también se pueden administrar transdérmicamente utilizando sistemas de administración transdérmica y- excipientes conocidos. Por ejemplo, un compuesto de esta invención se puede mezclar con mejoradores de permeación tales como propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, azacicloalcan-2-onas y similares y se pueden incorporar en un parche o un sistema de suministro similar. Los excipientes adicionales incluyen agentes gelificantes, emulsificantes y amortiguadores, . se pueden utilizar en di-chas composiciones transdérmicas si así se desea. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden contener otros agentes terapéuticos que se administran de manera conjunta con un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender además uno o más agentes terapéuticos que se seleccionan de otros broncodilatadores (por ejemplo inhibidores de PDE3, moduladores 2b de adenosina y agonistas del receptor adrenérgico ß2) ; agentes antiinflamatorios (por ejemplo agentes antiinrflamatorios esteroideos tales como corticosteroides; agentes antiinflamatorios no esteroideos (MAINE) e inhibidores de PDE) ; otros antagonistas de receptor muscarínico (es decir, agentes anticolinérgicos) ; agentes antiinfecciosos (por ejemplo antibióticos grampositivos y gramnegativos o sustancias antivirales) ; antihistaminas; inhibidores de proteasa y bloqueadores aferentes (por ejemplo agonistas de D2 y moduladores de neurocinina) . En un aspecto particular de la invención, el compuesto de la invención se administra de manera conjunta con un agonista de receptor adrenérgico ß2 y un agente antiinflamatorio esteroideo. Los otros agentes terapéuticos pueden ser utilizados en forma de sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente, si es apropiado, los otros agentes terapéuticos se pueden utilizar como estereoisómeros ópticamente puros . Los agonistas del receptor adrenérgico ß2 representativos eme se pueden utilizar en combinación con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a salmeterol, salbutamol, formoterol, salmefanol, fenoterol, terbutalina, albuterol, isoetarina, metaproterenol, bitolterol, pirbuterol, levalbuterol y similares, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Otros agonistas de receptor adrenérgico ß2 egue se pueden utilizar en combinación con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a 3- (4-{ [6- ({ (2R) -2-hidroxi-2- [4-hidroxi) -3- (hidroximetil) -fenil] etil}amino) -hexil]oxi}butil)bencen-sulfonamida y 3- (-3{ [7- ({ (2R) -2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) fenil] etil}-amino)heptil]oxi}propil)bencen-sulfonamida y compuestos relacionados descritos en el documento WO 02/066422 {Glaxo Group Ltd.); 3-[3-(4-{ [6-( [ (2R) -2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) fenil] -etil}amino)hexil] oxi}butil) -fenil] imidazolidin-2, 4-diona y compuestos relacionados descritos en el documento WO 02/070490 (Glaxo Group Ltd.); 3- (4-{ [6- ( { (2R) -2- [3- (formilamino) -4-hidroxifenil] -2-hidroxietil}amino)hexil] -oxi}butil)bencensulfonamida, 3- (4-{ [6({ (2S) -2- [3- (formilamino) -4-hidroxifenil] -2-hidroxietil}amino)hexil]-oxi}butil)bencensulfonamida, 3-(4-{ [6- ( { (2R/S) -2- [3- (formilamino) -4-hidroxifenil] -2-hidroxietil}amino) -hexil] oxi}butil) -bencensulfonamida, N- (ter-butil) -3- (4-{ [6 ( { (2R) -2- [3- (formilamino) -4-hidroxifenil] -2-hidroxietil}-amino)hexil] -oxi}butil)bencensulfonamida, N-{ter-butil) -3- (4-{ [6- ( { (2S) -2- [3- (formilamino) -4-hidroxifenil] -2-hidroxietil}amino) -hexil] oxi}butil) bencensulfonamida, N- Cterbutil) -3- (4-{ [6- ( { (2R/S) -2- [3- (formilamino) -4-hidroxifenil] -2-hidroxietil}amino) hexil] -oxi}butil) bencen-sulfonamida y compuestos relacionados descritos en WO 02/076933 (Glaxo Group Ltd.); 4-{ (IR) -2- [ (6-{2- [ (2, 6-diclorobencil) oxi] etoxi}hexil) amino] -l-hidroxietil}-2- (hidroximetil) fenol y compuestos relacionados descritos en WO 03/024439 (Glaxo Group Ltd.); N-{2- [4- ( (R) -2-hidroxi-2-feniletilamino) fenil] etil}- (R) -2-hidroxi-2- (3-formamido-4-hidroxifenil) etilamina y compuestos relacionados descritos en la patente E.U.A. No. 6,576,793 para Moran et al.; N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil) aminofenil] etil}- (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2 (1H) -quinolinon-5-il)etilamina y compuestos relacionados descritos en la patente de E.U.A. número 6,653,323 para Moran et al.; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad particular, los agonistas de adrenorreceptor ß2 es una sal de monoclorhidrato cristalino de N-{2-[4- ( (R) -2-hidroxi-2-feniletilamino) fenil] etil}- (R) -2-hidroxi-2- (3-formamido-4-hidroxifenil) etilamina. Cuando se utilizan, el agonista de adrenorreceptor ß2 estará presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. Típicamente, el agonista de adrenorreceptor ß2 estará presente en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 0.O5 µg a aproximadamente 500 µg por dosis.

Los agentes . antiinflamatorios esteroideos representativos e e se pueden utilizar en combinación con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6a, 9 -difluoro-17o¡- [ (2-furanilcarbonil)oxi] -llß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17ß-carbotioico, éster S-(2-oxo-tetrahidrofuran-3S-ílico) del ácido 6a,9a-difluoro-llß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17o¡-propioniloxi-androsta-l, 4-dieno-17ß-carbotioico, esteres de beclometasona (por ejemplo el éster de- 17-propionato o el éster de 17,21-dipropionato) , budesonide, flunisolide, esteres de mometasona (por ejemplo éster de furoato) , acetónido de triamcinolona, roflepónido, ciclesonide, propionato de butixocort, RPR-106541, ST-126 y similares, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cuando se utiliza, el agente antiinflamatorio esteroideo estará presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. Típicamente, el agente antiinflamatorio esteroideo estará presente en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 0.05 µg a aproximadamente 500 µg por dosis . Una combinación ejemplar es un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, coadministrado con salmeterol como el agonista de receptor adrenérgico ß2 y propionato de fluticasona como el agente antiinflamatorio esteroideo. Otra combinación ejemplar es un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, coadministrado con una sal de monoclorhidrato cristalina de N-{2- [4- ( (R) -2-hidroxi-2-feniletilamino) fenil] -etil}- (R) -2-hidroxi-2- (3-formamido-4-hidroxifenil) etilamina como el agonista de adrenorreceptor ß2, y el éster S-fluorometílico del ácido 6a, 9 -difluoro-17 - [ (2-furanilcarbonil) oxi] -llß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4-dieno-17ß-carbotioico como el agente antiinflamatorio esteroideo. Otras combinaciones adecuadas incluyen, por ejemplo, otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo los MAINE (tales como cromoglicato de sodio; nedocromil de sodio; inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4) ; antagonistas de leucotrieno (por ejemplo monteleukast) ; inhibidores de síntesis de leucotrieno; inhibidores de iNOS; inhibidores de proteasa tales como inhibores de triptasa y elastasa; antagonistas de ß-2 integrina y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por e emplo agonistas de adenosina 2a) ; antagonistas de citocina (por ejemplo antagonistas de cjuimocina tales como anticuerpo para interleucina (anticuerpo alL) , específicamente un tratamiento con IL-4, un tratamiento con IL-13 o una combinación de los mismos; o inhibidores de la síntesis de citocina.

Por ejemplo, los inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE4) representativos o los inhibidores mixtos de PDE3/PDE4 que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a ácido cis 4-ciano-4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-1-carboxílico, 2-carboximetoxi-4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ona; cis- [4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ol] ; ácido cis-4-ciano-4- (3- (ciclopentiloxi) -4-metoxifenil] ciclohexan-1-carboxílico y similares, o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otros inhibidores representativos de PDE4 o mixtos de PDE4/PDE3 incluyen AWD-12.281 (elbion) ; NCS-613 (INSERM) ; D-4418 (Chiroscience and Schering-Plough) ; CI-1018 o PD-168787 (Pfizer) ; los compuestos de benzodioxol descritos en WO 99/16766 (Kyowa Hakko) ; K-34 (Kyowa Hakko) ; V-11294A (Napp) ; roflumilast (Byk-Gulden) ; compuestos de ftalazinona descritos en WO 99/47505 (Byk-Gulden) ; pumafentrina (Byk-Gulden, ahora Altana) ; arofilina (Almirall-Prodesfarma) ; VM554/UM565 (Vernalis) ; T-440 (Tanabe Seiyaku) ; y T2585 (Tanabe Seiyaku) . Los antagonistas muscarínicos representativos (es decir, agentes anticolinérgieos) que pueden ser utilizados en combinación con, y además de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a atropina, sulfato de atropina, óxido de atropina, nitrato de metilatropina, bromhidrato de omatropina, bromhidrato de hisociamina (d, 1) , bromhidrato de escopolamina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio, metantelina, bromuro de propantelina, bromuro de metilanisotropina, bromuro de clidinio, copirrolato (Robinul) , yoduro de isopropamida, bromuro de mepenzolato, cloruro de tridihexetilo (Pathilone) ; metilsulfato de hexociclio, clorhidrato de ciclopentolato, tropicamida, clorhidrato de trihexifenidilo, pirenzepina, telenzepina, AF-DX 116 y metoctramina y similares o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o para aquellos compuestos incluidos como una sal, sal alternativa farmacéuticamente aceptable del mismo . Las antihistaminas representativas (es decir, antagonistas del receptor Hi) que se pueden utilizar en comparación con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a etanolaminas tales como maleato de carbinoxamina, fu arato de ciernastina, clorhidrato- de difenilhidramina y dimenhidrinato; etilendiaminas tales como maleato de pirilamina, clorhidrato de tripelenamina; y citrato de tripelenamina; alquilaminas tales como clorfeniramina y acrivastina; piperazinas, tales co o clorhidrato de hidroxicina, pamoato de hidroxicina, clorhidrato de ciclizina, lactato de ciclizina, clorhidrato de meclizina y clorhidrato de cetirizina; piperidinas tales como astemizol, clorhidrato -de 1evocabastina, loratadina o su análogo descarboetoxi, terfenadina y clorhidato de fexofenadina; clorhidrato de azelastina y similares o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o para aquellos compuestos incluidos como una sal, una sal farmacéuticamente aceptable alternativa de los mismos . Las dosis adecuadas para otros agentes terapéuticos administrados en comparación con un compuesto de la invención están en el intervalo de aproximadamente 0.05 µg/día a aproximadamente 100 mg/día. Las siguientes formulaciones ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención. Ejemplo de Formulación A Se prepara como sigue un polvo seco para administración por inhalación: Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 0.2 mg Lactosa 25 mg Procedimiento Representativo: El compuesto de la invención se microniza y después se combina con lactosa. Esta mezcla combinada después se carga en un cartucho de inhalación de gelatina. El contenido del cartucho se administra utilizando un inhalador en polvo. Ejemplo de Formulación B Se prepara como sigue una formulación en polvo seco para uso en un dispositivo de inhalación de polvo seco. Procedimiento Representativo: Se prepara una composición farmacéutica ?¡ue tiene una proporción de formulación a granel de compuesto micronizado de la invención respecto a lactosa de 1:200. La composición se empaca en un dispositivo de inhalación en polvo seco capaz de suministrar entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 100 µg del compuesto de la invención por dosis . Ejemplo de Formulación C Se prepara como sigue un polvo seco para administración por inhalación en un inhalador de dosis medida: Procedimiento Representativo: Se prepara una suspensión que contiene 5% en peso de un compuesto de la invención y 0.1% en peso de lecitina al dispersar 10 g del compuesto de la invención como partículas micronizadas con un tamaño medio menor de 10 µm en una solución que se forma a partir de 0.2 g de lecitina disuelta en 200 mi de agua desmineralizada. La suspensión se seca por aspersión y el material resultante se microniza a partículas que tienen un diámetro medio menor de 1.5 µm. Las partículas se cargan en cartuchos con 1,1,1, 2-tetrafluoroetano presurizado. Ejemplo de Formulación D Se prepara como sigue una composición farmacéutica para uso en un inhalador de dosis medida: . Procedimiento Representativo : Se prepara una suspensión eme contiene 5% en peso del compuesto de la invención, 0.5% en peso de lecitina y 0.5% en peso de trehalosa al dispersar 5 g del ingrediente activo como partículas micronizadas con un tamaño medio menor de 10 µm en una solución coloidal formada de 0.5 g de trehalosa y 0.5 g de lecitina disuelta en 100 mi de agua desmineralizada. La suspensión se seca por aspersión y el material resultante se microniza a partículas que tienen un diámetro medio menor de 1.5 µm. Las partículas se cargan en latas con 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado. Ejemplo de Formulación E Se prepara como sigue una composición farmacéutica para uso en un inhalador de nebulizador: Procedimiento Representativo: Se prepara una formulación en aerosol acuosa para uso en un nebulizador al disolver 0.1 mg del compuesto de la invención en 1 mi de una solución de cloruro de sodio 0.9% acidificada con ácido cítrico. La mezcla se agita y se somete a sonicado hasta eme se disuelve el ingrediente activo. Se ajusta el pH de la solución a un valor en el intervalo de 3 a 8 por adición lenta de NaOH. Ejemplo de Formulación F Se preparan como sigue cápsulas de gelatina dura para administración oral : Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 250 mg Lactosa (liofilizada) 200 mg Estearato de magnesio 10 mg Procedimiento Representativo: Los ingredientes se combinan perfectamente y después se cargan en una cápsula de gelatina dura (460 mg de composición por cápsula) . Ejemplo de Formulación G Se prepara como sigue una suspensión para administración oral: Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 1.0 g Ácido fumárico 0.5 g Cloruro de sodio 2.0 g Metilparabeno 0.15 g Propilparabeno 0.05 g Azúcar granulada 25.5 g Sorbitol (solución 70%) 12.85 g Veegum k (Vanderbilt Co.) 1.0 g Saborizante 0.035 mi Colorante 0.5 mg Agua destilada c.s. hasta 100 mi Procedimiento Representativo: Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión que contiene 100 mg del ingrediente activo por 10 mi de suspensión. Ejemplo de Formulación H Se preparan como sigue una formulación inyectable: Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 0.2 g Solución amortiguadora de acetato 2.0 mi de sodio (0.4 M) HCl 0.5 N o NaOH 0.5 N c.s. hasta pH 4 Agua destilada estéril c.s. hasta 20 mi Procedimiento Representativo: Se combinan los ingredientes anteriores y se ajusta el pH a 4 + 0.5 utilizando HCl 0.5 N o NaOH 0.5 N. Utilidad Se espera que los compuestos de bifenilo de esta invención sean útiles como antagonistas de receptor muscarínico y por lo tanto se espera que tales compuestos sean útiles para tratar condiciones médicas mediadas por receptores muscarínicos, es decir, condiciones médicas las cuales son disminuidas por tratamiento con un antagonista de receptor muscarínico. Tales condiciones médicas incluyen, a modo de ejemplo, trastornos pulmonares o enfermedades que incluyen aquellas relacionadas con obstrucción reversible de las vías respiratorias, tal -como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (por ejemplo bronquitis crónica y bronquitis con sivilancias y enfisemas) , asma, fibrosis pulmonar, rinitis alérgica, rinorrea y similares. Otras condiciones médicas que pueden ser tratadas con los antagonistas de receptor muscarínico son trastornos de las vías genitourinarias tales como vejiga sobre-reactiva o hiperactividad detrusora y sus síntomas; trastornos del tracto gastrointestinal tal como síndrome de intestino irritable, enfermedad di erticular, acalasia, trastornos de hipermotilidad gastrointestinal y diarrea; arritmias cardíacas tales como bradicardia de seno; enfermedad de Parkinson; trastornos congnoscitivos tal como enfermedad de Alzheimer, dismenorrea y similares. En una modalidad, los compuestos de esta invención son útiles para tratar trastornos del músculo liso en mamíferos, que incluyen a humanos y sus animales de compañía (por ejemplo perros, gatos, etc.). Tales trastornos de músculo liso incluyen, a modo de ilustración, vejiga hiper-reactiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de intestino irritable. Cuando se utiliza para tratar trastornos de músculo liso u otras condiciones mediadas por receptores muscarínicos, los compuestos de esta invención típicamente se administrarán por vía oral, rectal, parenteral o por inhalación en una dosis de área única o en dosis múltiples al día. La cantidad de agente activo administrado por dosis o la cantidad total administrada al día típicamente estarán determinadas por el médico del paciente y dependerán de factores tales como la naturaleza y gravedad de la condición del paciente, la condición que es tratada, la edad y salud general del paciente, la tolerancia del paciente al agente activo y la vía de administración y similares. Típicamente, las dosis adecuadas para tratar trastornos de músculo liso u otros trastornos mediados por receptores muscarínicos variarán entre aproximadamente 0.14 µg/kg/día a aproximadamente 7 mg/kg/día de agente activo; que incluyen de aproximadamente 0.15 µg/kg/día a aproximadamente 5 mg/kg/día. Para un humano con un promedio de 70 kg, esto puede constituir aproximadamente 10 µg por día para absorber 500 mg al día de agente activo. En una modalidad específica, los compuestos de esta invención son útiles para tratar trastornos pulmonares o respiratorios tales como COPD o asma en mamíferos, que incluye a los humanos. Cuando se utiliza para tratar dichos trastornos, los compuestos de esta invención típicamente se administrarán por inhalación en dosis múltiples al día, en una dosis diaria única o como una dosis única semanal . Generalmente, la dosis para tratar un trastorno pulmonar variará desde aproximadamente 10 µg/día a aproximadamente 200 µg/día. Como se utiliza en la presente, COPD incluye bronquitis obstructiva crónica y enfisema (véase, por ejemplo, Barnes, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, N Engl J Med 343:269-78 (2000)). Cuando se utiliza para tratar un trastorno pulmonar, los compuestos de esta invención opcionalmente se administran en combinación con otros agentes terapéuticos tales como agonista de adrenorreceptor ß2; un corticosteroide, un agente antiinflamatorio no steroideo o combinaciones de los mismos.

Cuando se administra por inhalación, los compuestos de esta invención típicamente tienen el efecto de producir broncodilatación. En consecuencia, en otro de sus aspectos de método, esta invención se relaciona con un método para producir broncodilatación en un paciente, el método comprende administrar a un paciente una cantidad productora de broncodilatación de un compuesto de la invención. Generalmente, la dosis terapéuticamente eficaz para producir broncodilatación variará de aproximadamente 10 µg/día a aproximadamente 200 µg/día. En otra modalidad, los compuestos de esta invención se utilizan para tratar vejiga hiper-reactiva. Cuando se utilizan para tratar vejiga hiper-reactiva, los compuestos de esta invención típicamente se administrarán por vía oral en una dosis diaria única o en dosis múltiples al día; preferiblemente en una dosis diaria única. De manera preferible, la dosis para tratar vejiga hiper-reactiva variará de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 500 mg/día. En otra modalidad adicional, los compuestos de esta invención se utilizan para tratar síndrome de intestino irritable. Cuando se utilizan para tratar síndrome de intestino irritable, los compuestos de esta invención típicamente se administrarán por vía oral o rectal en una dosis diaria única o en dosis múltiples al día. Preferiblemente, la dosis para tratar el síndrome de intestino irritable variará de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 500 mg/día. Dado que los compuestos de esta invención son antagonistas de receptor muscarínico, tales compuestos también son útiles como herramientas de investigación para investigar o estudiar sistemas biológicos o muestras que tengan receptores muscarínicos . Tales sistemas biológicos o muestras pueden comprender receptores muscarínicos Mi, M2, M3/ M4 y/o M5. En tales estudios se puede utilizar cualquiera de los sistemas biológicos o muestras adecuados que tengan receptores muscarínicos los cuales se pueden llevar a cabo ya sea in vitro o in vivo. Los sistemas biológicos o muestras representativos adecuados para dichos estudios incluyen, pero no se limitan a células, extractos celulares, membranas plasmáticas, muestras de tejido, mamíferos (tales como ratones, ratas, cobayos, conejos, perros, cerdos, etc.), y similares .- En esta modalidad, un sistema biológico o muestra comprende un receptor muscarínico que se pone en contacto con una cantidad antagonizante de receptor muscarínico de un compuesto de esta invención. Después se determinan los efectos de antagonismo del receptor muscarínico utilizando procedimientos y equipo convencionales tales como ensayos de unión de radioligando y ensayos funcionales . Tales ensayos funcionales incluyen cambios mediados por ligando en monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) intracelular, cambios mediados por ligando en la actividad de la enzima adenililciclasa (la cual sintetiza AMPc) , cambios mediados por ligando en incorporación de guanosina 5 ' -0- (y-tio) trifosfato ( [35S]GTP?S) en membranas aisladas vía receptor catalizado por intercambio de [35S]GTP?S para GDP, cambios mediados por ligando en los iones de calcio intracelulares libres (medidos, por ejemplo, con un lector de placa formadora de imagen unida a fluorescencia o FLIPR1111 de Molecular Devices, Inc) . Un compuesto de esta invención ant gonizará o disminuirá la activación de receptores muscarínicos en cualquiera de los ensayos funcionales que se indican en lo anterior o ensayos de una naturaleza similar. Una cantidad antagonizante de receptor muscarínico de un compuesto de esta invención típicamente variará de aproximadamente 0.1 nanomolar a aproximadamente 100 nanomolar. De manera adicional, los compuestos de esta invención se pueden utilizar como herramienta de investigación para descubrir compuestos nuevos que tengan actividad antagonista de receptor muscarínico. En esta modalidad, se comparan los datos de unión de receptor muscarínico (por ejemplo, determinados por ensayos de desplazamiento de radioligando in vitro) para un compuesto de prueba o un grupo de compuestos de prueba, con los datos de unión de receptor muscarínico para un compuesto de esta invención con el fin de identificar aquellos compuestos de prueba que tengan unión a receptor muscarínico aproximadamente igual o superior, si la tienen. Este aspecto de la invención incluye, como modalidades separadas, tanto la generación de datos de comparación (utilizando los ensayos apropiados) como el análisis de los datos de prueba para identificar compuestos de prueba de I interés . En otra modalidad, los compuestos de esta invención se utilizan para antagonizar un receptor muscarínico en un sistema biológico y en particular en un mamífero, tal como ratones, ratas, cobayos, conejos, perros, cerdos, humanos, etc. En esta modalidad se administra al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I . Después se determinan los efectos de antagonismo del receptor muscarínico utilizando procedimientos y equipo convencionales, cuyos ejemplos se han descrito en lo anterior. Entre otras propiedades, se ha demostrado que los compuestos de esta invención son inhibidores potentes de la actividad del receptor muscarínico M3. En consecuencia, en una modalidad específica, esta invención se relaciona con compuestos de fórmula I que tienen una constante de disociación de inhibición (Ki) para el subtipo de receptor M3 menor que o igual a 10 nM; preferiblemente menor eme o igual a 5 nM; (determinado, por ejemplo, por un ensayo de desplazamiento de radioligando in vitro) .

De manera adicional también se ha encontrado que los compuestos de esta invención poseen duración de acción sorprendente e inesperada. En consecuencia, en otra modalidad específica, esta invención se relaciona con compuestos de fórmula I que tienen una duración de acción mayor que o igual a aproximadamente 24 horas. Además, se ha encontrado cjue los compuestos de esta invención poseen efectos secundarios reducidos tales como boca seca, a dosis eficaces cuando se administran por inhalación en comparación con otros antagonistas de receptor muscarínicos conocidos administrados por inhalación (tal como tiotropio) . Estas propiedades, así como la utilidad de los compuestos de esta invención se pueden demostrar utilizando diversos ensayos in vitro e in vivo bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los ensayos representativos se describen con detalle adicional en los siguientes ejemplos. EJEMPLOS Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran modalidades específicas de esta invención. En estos ejemplos, las siguientes abreviaturas tendrán los siguientes significados : AC adenililciclasa ACh acetilcolina ACN acetonitrilo BSA albúmina sérica bovina AMPc 3 ' , 5 ' monofosfato de adenosina cíclico CHO ovario de hámster chino CM5 receptor M5 de chimpancé clonado DCM diclorometano (es decir, cloruro de metileno) DIBALhidruro de diisobutilaluminio DIPEAN, -diisopropi1eti1amina dPBS solución salina amortiguada con fosfato de Dulbecco DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo EDC l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) -carbodiimi a - EDCI clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimi a EDTA ácido etilendiamino tetraacético EtOAcacetato de etilo EtOH etanol FBS suero bovino fetal FLIPRlector de placa formador de imagen fluorométrico HATU hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il-N,N,N' .N'-tetrametiluronio ?BSS solución salina amortiguada de Hank HEPESácido 4- (2-hidroxietil) -1-piperazin- etansulfónico HOAt l-hidroxi-7-azabenzotriazol Mi receptor Mi humano clonado hM2 receptor M2 humano clonado hM3 receptor M3 humano clonado hM4 receptor M4 humano clonado hM5 receptor M5 humano clonado HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazol CLAR cromatografía líquida de alta resolución IPEA isopropanol MCh metilcolina MTBE metilterbutiléter TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Cualquier otra abreviatura utilizada en la presente pero no definida tiene su significado estándar aceptado generalmente. A menos que se indique de otra manera, todos los materiales tales como reactivos, materiales iniciales y solventes se adquieren de proveedores comerciales (tales como Sigma-Aldrich, Fluka y similares) y se utilizan sin purificación adicional . A menos que se indique de otra manera, el análisis CLAR se lleva a cabo utilizando un instrumento Agilent (Palo Alto, CA) , Serie 1100 equipado con una columna Zorbax Bonus RP 2.1 x 50 mm (Agilent) que tiene un tamaño de partícula de 3.5 micrómetros. La detección se realiza por absorbancia UV a 214 nm. Las fases móviles utilizadas son las siguientes (en volumen) : A es ACN (2%), agua (98%) y TFA (0.1%); y B es ACN (90%), agua (10%) y TFA (0.1%). Los datos de CLAR 10-70 se obtienen utilizando un caudal de 0.5 ml/minuto de 10 a 70% de B durante un gradiente de 6 minutos (en donde el resto es A) . De manera similar, los datos CLAR 5-35 y CLAR 10-90 se obtienen utilizando 5 a 35% de B; o 10 a 90% de B durante un gradiente de 5 minutos. Los datos de cromatografía líquida y espectrometría de masas (CLEM) se obtienen con un instrumento de Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo API-150EX. Los datos CLEM 10-90 se obtienen utilizando 10 a 90% de la fase móvil B sobre un gradiente de 5 minutos. La purificación a pequeña escala se lleva a cabo utilizando un sistema de estación de trabajo API 150EX Prep de Applied Biosystems. Las fases móviles utilizadas son las siguientes (en volumen) : A es agua y TFA 0.05%; y B es ACN y TFA 0.05%. Para los arreglos (típicamente de aproximadamente 3 a 50 mg de tamaño de muestras recuperada) se utilizan las siguientes condiciones: caudal de 20 ml/min; gradientes de 15 min y una columna Prism RP de 20 mm x 50 mm con partículas de 5 micrómetros (Thermo Hypersil-Keystone, Bellefonte, PA) . Para purificaciones a una escala mayor (típicamente más de 100 mg de muestra cruda) se utilizan las siguientes condiciones: caudal de 60 ml/min; gradientes de 30 minutos y una columna Microsorb BDS de 41.4 mm x 250 mm con partículas de 10 micrómetros (Varian, Palo Alto, CA) . Preparación 1 Éster piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se calientan juntos a 70°C durante 12 horas 2-isocianato de bifenilo (97.5 g, 521 mmoles) y 4-hidroxi-N-bencilpiperidina (105 g, 549 mmoles) . La mezcla de reacción después se enfría a 50°C y se agregan 1 1 de EtOH y después se agregan lentamente 191 mi de HCl 6 M. La mezcla resultante después se enfría a temperatura ambiente y se agrega formato de amonio (98.5 g, 1.56 moles) y después se burbujea nitrógeno gaseoso a través de la solución, vigorosamente durante 20 minutos. Después se agrega paladio sobre carbón activado (20 g, 10% en peso, en base seca) y la mezcla de reacción se calienta a 40°C durante 12 horas y después se filtra a través de una almohadilla de Celite. El solvente después se separa bajo presión reducida y se agregan 40 mi de HCl 1 M al residuo crudo. Después se ajusta el pH de la muestra con NaOH 10 N hasta pH 12. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 150 mi) y la capa orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y el solvente se separa bajo presión reducida para proporcionar 155 g del intermediario del título (100% de rendimiento) . CLAR (10-70) Rt = 2.52; m/z; [M + H+] calculado para C?8H2oN202, 297.15; encontrado, 297.3. $5 - Preparación 2 N-bencil-N-metilaminoacetaldehído A un matraz de 2 1 de 3 cuellos se agregan N-bencil-N-metiletanolamina (30.5 g, 0.182 moles), 0.5 mi de DCM, DIPEA (95 mi, 0.546 moles) y EMSO (41 mi, 0.728 moles) . Utilizando un baño de hielo, la mezcla se enfría a aproximadamente -10°C y se agrega complejo de trióxido de azufre y piridina (87 g, 0.546 moles) en 4 porciones durante intervalos de 5 minutos. La reacción se agita a -10°C durante 2 horas. Antes de retirar el baño con hielo, la reacción se suspende al agregar 0.5 1 de agua. Se separa la capa acuosa y la capa orgánica se lava con 0.5 1 de agua y 0.5 1 de salmuera y después se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra para proporcionar el compuesto del título el cual se utiliza sin purificación adicional. Preparación 3 Éster 1- [2-bencilmetila ino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico A un matraz de 2 1 que contiene el producto de la preparación 2 en 0.5 1 de DCM se agrega el producto de la preparación 1 (30 g, 0.101 moles) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (45 g, 0.202 moles). La mezcla de reacción se agita durante la noche y después se suspende por la adición de 0.5 1 de ácido clorhídrico 1N con agitación vigorosa.

Se observan tres capas y se elimina la capa acuosa. Después de lavar con 0.5 1 de NaOH 1 N se obtiene una capa orgánica homogénea la cual después se lava con 0.5 1 de una solución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se purifica al disolverlo en una cantidad mínima de IPA y se enfría esta solución a 0°C para formar un sólido el cual se recolecta y lava con IPA frío para proporcionar 42.6 g del compuesto del título (95% de rendimiento) . EM m/z: [M + H*] calculado para C28H33N302, 444.3, encontrado 444.6. Rf = 3.51 min (10-70 ACN: H20; CLAR en fase inversa) . Preparación 4 éster l-(2-metilaminoetil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2- ilcarbámico A un matraz de hidrogenación Parr se agrega el producto de la preparación 3 (40 g, 0.09 moles) y 0.5 1 de EtOH. El matraz se purga con nitrógeno gaseoso y se agrega paladio sobre carbón activado (15 g, 10% en peso) (base seca) , 37% peso/peso) junto con 20 mi de ácido acético. La mezcla se mantiene en el hidrogenador Parr bajo una atmósfera de hidrógeno 345 kPa (-50 psi) durante 3 h. La mezcla después se filtra y lava con EtOH. El filtrado se condensa y el residuo se disuelve en una cantidad mínima de DCM. Se agregan lentamente 10 volúmenes de acetato de isopropilo para formar un sólido el cual se recolecta para proporcionar 22.0 g del compuesto del título (70% de rendimiento). EM m/z: [M + H+] calculado para C2?H27N302, .354.2; encontrado 354.3. Rf = 2.96 min (10-70 ACN: H20; CLAR en fase inversa) .

Preparación 5 Éster l-{2- [ (4-formilbenzoil)metilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico A un matraz de 1 1 de 3 cuellos se agrega 4-carboxibenzaldehído (4.77 g, 31.8 mmoles), EDC (6.64 g, 34.7 mmoles), HOBT (1.91 g, 31.8 mmoles) y 200 mi de DCM. Cuando la mezcla es homogénea se agrega lentamente una solución del producto de la preparación 4 (10 g, 31.8 mmoles) en 100 mi de DCM. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y después se lava con agua (1 x 100 mi) , HCl 1 N (5 x 60 mi), NaOH 1 N (1 x 100 mi), salmuera (1 x 50 mi), se secan sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para proporcionar 12.6 g del compuesto del título (92% de rendimiento; 85% de pureza en base en CLAR). EM m/z: [M + H+] calculado para C29H3?N304, 486.2; encontrado 486.4. Rf = 3.12 min (10-70 ACN: H20; CLAR en fase inversa) . Ejemplo 1 Éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l- ilmetil)benzoil]metila?rd.no}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico A un matraz de 2 1 de 3 cuellos se le agrega isonipecotamida (5.99 g, 40.0 mmoles), 2.57 mi de ácido acético, 6.44 g de sulfato de sodio y 400 mi de IPA. La mezcla de reacción se enfría a 0-10°C con un baño de hielo y se agrega lentamente una solución del producto de la preparación 5 (11 g, 22.7 mmoles) en 300 mi de IPA. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se enfría a 0-10°C. Se agrega en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (15.16 g, 68.5 mmoles) y esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción después se concentra bajo presión reducida a un volumen de aproximadamente 50 mi y esta mezcla se acidifica con 200 mi de HCl 1 N hasta pH 3. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se extrae con DCM (3 x 250 mi) . La fase acuosa después se enfría a 0-5°C con un baño de hielo y se agrega una solución acuosa de NaOH 50% para ajusfar el pH de la mezcla a 10. Esta mezcla después se extrae con acetato de isopropilo (3 x 300 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavan con 100 mi de agua, salmuera (2 x 50 mi) , se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran para proporcionar 10.8 g del compuesto del título (80% de rendimiento), EM m/z: [M + H+] calculado para C3sH3N504, 598.3; encontrado 598.6. Rf = 2.32 min (10-70 ACN: H20; CLAR en fase inversa) . Ejemplo 1A El éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l- ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico también se prepara como una sal difosfato utilizando el siguiente procedimiento: Se combinan 5.0 g del producto del ejemplo 1 con 80 mi de IPA:ACN (1:1) . Se agregan 4.0 mi de agua y la mezcla se calienta a 50°C bajo agitación, formando una solución clara. A esto se agrega a gotas, a 50°C, 16 mi de ácido fosfórico 1M. La solución turbia resultante se agita a 50°C durante 5 horas, después se permite que se enfríe a temperatura ambiente, bajo agitación lenta, durante la noche. Los cristales resultantes se recolectan por filtración y se secan al aire durante 1 hora, después bajo vacío durante 18 horas para proporcionar la sal difosfato del compuesto del título (5.8 g, 75% de rendimiento) como un sólido cristalino blanco (98.3% de pureza por CLAR). Ejemplo IB El éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico también se prepara como una sal monofosfato utilizando el siguiente procedimiento: Se toman 442 mg del producto del ejemplo 1 (0.739 mmoles de material 96% puro) en 5 mi de H20:ACN (1:1) y se agregan lentamente 1.45 mi de ácido sulfúrico 1N mientras se vigila el pH. Se ajusta el pH a aproximadamente pH 3.3. La solución clara se filtra a través de un filtro de 0.2 micrómetros, se congela y liofiliza a sequedad. Se disuelven 161 g del material liofilizado en 8.77 mi de IPA.-ACN (10:1) . La suspensión se calienta al colocar el frasco en un baño maría precalentado a 70°C durante 1.5 horas. En los siguientes 5 minutos se forman gotitas de aceite. Se disminuye el calor a 60°C y la mezcla se calienta durante 1.5 horas adicionales, seguido por calentamiento a 50°C durante 40 minutos, a 40°C durante 40 minutos y después a 30°C durante 45 minutos. Se apaga el calentamiento y la mezcla se permite que se enfríe lentamente hasta la temperatura ambiente. Al siguiente día el material se observa bajo un microscopio y .se indican agujas. y placas. El material después se calienta a 40°C durante 2 horas, a 35°C durante 30 minutos y después a 30°C durante 30 minutos . Se apaga el calor y se permite que la mezcla se enfríe lentamente hasta la temperatura ambiente. El sólido después se filtra y seca utilizando una bomba de vacío durante 1 hora para proporcionar la sal monosulfato del compuesto del título (117 mg, 73% de rendimiento) . Ejemplo 1C El éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico también se prepara como una sal dioxalato utilizando el siguiente procedimiento: Se toman 510 mg del producto del ejemplo 1 (0.853 mmoles de material 96% puro) en 5 mi de H20:ACN (1:1) y se agregan lentamente 1.7 mi de ácido oxálico acuoso 1M mientras se vigila el pH. Se ajusta el pH a aproximadamente pH 3.0. La solución clara se filtra a través de un filtro de 0.2 micrómetros, se congela y liofiliza a sequedad. Se disuelven 150 mg del material liofilizado en 13.1 mi de IPA 94%:H20 6%. La mezcla se agita en un baño aría precalentado a 60°C durante 2.5 horas . Se apaga el calor y se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente. El frasco se refrigera a 4°C. Después de 6 días se observa un material oleoso con lo que parece ser un cristal en el lado del frasco. Después se permite que el frasco alcance la temperatura ambiente, punto en el cual se agregan semillas (síntesis descrita en lo siguiente) y se permite que reposen durante 16 días. Durante este tiempo se observa que salen de la solución más cristales. El sólido después se filtra y se seca utilizando una bomba de vacío durante 14 horas para proporcionar la sal dioxalato del compuesto del título (105 mg, 70% de rendimiento) . Síntesis de Semillas Se toman 510 mg del producto del ejemplo 1 (0.853 mmoles de material 96% puro) en 5 mi de H20:ACN (1:1) y se agrega lentamente 1.7 mi de ácido oxálico acuoso 1M, mientras se vigila el pH. El pH se ajusta a aproximadamente pH 3.0. La solución clara se filtra a través de un filtro de 0.2 micrómetros, se congela y liofiliza a sequedad para proporcionar una sal dioxalato. Se disuelven 31.5 mg de esta sal dioxalato en 2.76 mi de IPA 94%/H20 6%. La mezcla se agita en un baño maría precalentado a 60°C durante 2.5 horas. Después de 25 minutos la totalidad de la muestra está en solución. Se apaga el calor y se permite que la mezcla se enfríe hasta la temperatura ambiente. Al siguiente día está presente una cantidad pequeña de material viscoso. El frasco se refrigera a 4°C. Después de 4 días el material viscoso aún está presente. El frasco después se coloca a temperatura ambiente y se observa un mes después. El material parece ser sólido y se observa que es cristalino bajo un microscopio. El sólido después se filtra y se seca utilizando una bomba de vacío durante 1 hora para proporcionar la sal dioxalato (20 mg, 63.5% de rendimiento). Ejemplo ID El éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico también se prepara como un cristal de base libre utilizando el siguiente procedimiento: Se disuelven 230 mg del producto del ejemplo 1 en 0.2 mi de H20:ACN (1:1) utilizando calor ligero. La mezcla después se calienta en un baño maría a 70°C durante 2 horas. Se apaga el calor y se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, después se refrigera a 4°C durante 1 hora. Después se agregan 50 µl de agua (a la que se le ha extraído el aceite) seguido por la adición de 40 µl de ACN para obtener una muestra de regreso en solución. Se agregan las semillas (síntesis descrita en lo siguiente) bajo agitación lenta a temperatura ambiente. Se comienzan a formar cristales y se permite que la mezcla repose durante la noche, con agitación lenta. Al siguiente día se aplica un ciclo de calentamiento y enfriamiento (30°C durante 10 minutos, 40°C durante 10 minutos y después 50°C durante 20 minutos) . Se apaga el calor y se permite que la mezcla se enfríe durante la noche con agitación lenta. Al siguiente día se aplica un segundo ciclo de calor/enfriamiento (60"°C durante 1 hora con disolución observada a 70°C) . Se apaga el calor y se permite que la mezcla se enfríe durante la noche, con agitación lenta. Al siguiente día están presentes cristales y se aplica un tercer ciclo de calor y enfriamiento (60°C durante 3 horas) . Se apaga el calor y se permite que la mezcla se enfríe durante la noche, con agitación lenta. Al siguiente día se aplica un ciclo de calor y enfriamiento (60°C durante 3 horas, enfriamiento lento, después 60°C durante 3 horas) . Se apaga el calor y se permite que la mezcla se enfríe durante la noche, con agitación lenta. Después de 3 días el sólido se filtra y se coloca en una línea de alto vacío para separar todo el solvente y proporcionar un cristal de base libre del compuesto del título.

Síntesis de Semilla Se disuelven 109 mg del producto del ejemplo 1 en 0.56 mi de H20:ACN (1:1). La suspensión se deja, en un frasco (la tapa se coloca de manera suelta en la parte superior) para permitir un tiempo de evaporación más lento. El frasco se coloca bajo un ambiente de flujo de nitrógeno, aunque el nitrógeno no se utiliza para evaporación, únicamente para el ambiente. Es visible un precipitado al siguiente día, el cual se observa que es cristalino bajo un microscopio. El sólido después se coloca en una línea de alto vacío para eliminar todo el solvente para proporcionar el cristal de base libre. Recuperación cuantitativa, 97.8% puro, por CLAR. Ejemplo 1E El éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico también se prepara como un cristal de base libre utilizando el siguiente procedimiento alternativo. Se disuelven 70 mg del producto del ejemplo 1 en 0.1 mi de ACN. Después de la adición de 0.3 mi de MTBE la solución tiene una apariencia turbia. Se agregan 50 µl adicionales de ACN para clarificar la solución (155 mg/ml de ACN:MTBE = 1:2) . La mezcla se deja en el frasco y se tapa. Al siguiente día aparece un sólido. El sólido después se filtra y se coloca en una línea de alto vacío para eliminar todo el solvente y proporcionar un cristal de base libre del compuesto del título.

Ejemplo 2 Éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l- ilmetil)benzoil]etilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y en la preparación 2 al sustituir N-bencil-N-metiletanolamina en lugar de N-bencil-N-metiletanolamina se prepara el compuesto del título. EM m/z: [M + H+] calculado para C36H5 5?, 612.3; encontrado , 612.6. Preparación 6 Éster l- (2-{ [4- (4-metilésterpiperidin-l- il?netil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico A un matraz de 3 cuellos de 100 mi se le agrega isonipecotato de metilo (344 mg, 2.4. mmoles), 136 µl de ácido acético, 341 mg de sulfato de sodio y 20 mi de IPA. La mezcla de reacción se enfría a —0-10°C con un baño de hielo y se agrega lentamente una solución del producto de la preparación 5 (600 mg, 1.24 mmoles) en 10 mi de IPA. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se enfría a 0-10°C. Se agrega en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (763 mg, 3.6 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas la mezcla de reacción se concentra después bajo presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 5 mi y se diluye con 50 mi de DCM. Se lavan las capas orgánicas con HCl 0.5N (2 x 30 mi), agua (2 x 30 mi) , salmuera (2 x 30 mi) , se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran para proporcionar 700 mg del compuesto del título (92% de rendimiento. EM m/z: [M + H+] calculado para C36H44N4?5, 612.8; encontrado, 613.5). Ejemplo 3 Éster 1- (2-{metil- [4-(4-metilcarbamoilpiperidin-l- ilmetil)benzoil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico A un frasco de 4 mi se agrega el producto de la preparación 6 (61.2 mg, 0.1 mmoles) y metilamina (1 mi, 2M en MeOH) . La mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 72 horas y se purifica por CLAR preparativa para proporcionar 46.9 mg del compuesto del título . (EM: m/z : [M + H+] calculado para C36H45 5?4, 611.8 ; encontrado , 612 .4 ) . Ejemplo 4 Éster l- (2- { [4- (4-etilcarbamoilpiperidin-l- ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Utilizando el procedimiento del ejemplo 3 y al sustituir etilamina (1 mi, 2M en EtOH) en lugar de metilamina (1 mi, 2M en MeOH) se preparan 17 mg del compuesto del título. (EM m/z: [M + H+] calculado para C37H47N50, 625.8; encontrado, 626.4). Ejemplo 5 Éster 1- (2-{metil- [4- (4-propilcarbamoilpiperidin-l- ilmetil)benzoil]amino>etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico A un frasco de 4 mi se agrega el producto de preparación 6 (61.2 mg, 0.1 mmoles) y 1 mi de propilamina. La mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 24 horas y se purifica por CLAR preparativa para proporcionar 39.5 mg del compuesto del título. (EM m/z: [M + H+] calculado para C38H9N5O4, 639.8; encontrado, 640.4). Ejemplo 6 Éster 1- (2-{ [4- (4-isopropilcarbamoilpiperidin-l- ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Utilizando el procedimiento del ejemplo 5 y al sustituir 1 mi de isopropilamina en lugar de 1 mi de propilamina se preparan 27.8 mg del compuesto del título. (EM m/z: [M + H+] calculado para C38H49N5O4, 639.8; encontrado, 640.4) . Preparación 7 Éster l-(2-Boc-aminoetil)piperidin-4-xlico del ácido bifenil- 2-ilcarbámico A un matraz de 1 1 que contiene el producto de preparación 1(25.4 g, 85.6 mmoles) en 0.43 1 de DCM se agrega DIPEA (29.9 mi, 171.1 mmoles) y bromuro de 2- (Boc-amino) etilo (21.8 g, 94.4 mmoles). La reacción después se calienta a 50°C durante la noche (-18 horas) . Después de transcurrir la noche, la reacción después se enfría a 0°C para inducir precipitación del producto. El precipitado se filtra y recolecta para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 42% (15.8 g) . (EM m/z: [M + H+] calculado para C25H33N304, 493.3; encontrado, 440.4. Preparación 8 Éster l-(2-aminoetil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2- ilcarbámico El producto de la preparación 7 (3.5 g, 8.1 mmoles) se agrega a 50 mi de DCM:TFA 1:1 y se permite que la mezcla de reacción se agite a temperatura ambiente durante 30 minutos. Al finalizar, la reacción se diluye con 125 mi de DCM y la mezcla se lava con 200 mi de NaOH 1N. La capa orgánica después de lava con 200 mi de agua, 200 mi de NaCl saturado, se seca sobre NaS04 y después se filtra. El solvente se separa bajo presión reducida. El material crudo es suficientemente puro para utilizarse sin purificación adicional. Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 94% (2.6 g, 7.6 mmoles). EM m/z: [M + H+] calculado para C2oH25N302, 339.2; encontrado, 339.6. Preparación 9 Ácido 2-fluoro-4-formilbenzoico Una solución agitada de ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico (2.5 g, 15.2 mmoles) en 100 mi de DCM se enfría a -78°C y a esto se le agrega a gotas DIBAL (30 mi, 45.4 mmoles, 25% en tolueno) teniendo precaución debido a la producción de H2. Se permite que esto se agite a -78°C durante 4 horas. La reacción se suspende con adición de 10 mi de MeOH con precaución debido a la evolución de H2. Después la capa orgánica se lava con 100.mi de HCl 1N, 100 mi de agua, 100 mi de NaCl saturado, se seca sobre MgS04 y después se filtra. El solvente se separa bajo presión reducida. El material crudo es suficientemente puro para ser utilizado sin purificación adicional . Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 78% (2.0 g, 11.9 mmoles). Ejemplo 7 Éster l-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2- fluorobenzoilamino] etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2- ilcarbámico Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y, en la preparación 5, al sustituir el producto de la preparación 8 en lugar del producto de la preparación 4 y al sustituir el producto de la preparación 9 en lugar de 4-ca oxibenzaldehído se prepara el compuesto del título. EM m/z: [M + H+] calculado para C34H40FN5O4, 601.7; encontrado, 602.2.

Ejemplo 8 Éster l-(2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2- fluorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Utilizando el procedimiento del ejemplo 1, y, en la preparación 5. al sustituir el producto de la preparación 9 en lugar de 4-carboxibenzaldehído se prepara el compuesto del título. EM m/z: [M + H+] calculado para C35H42FN5?44, 615.8; encontrado, 616.2. Preparación 10 Dietilamida del ácido piperidin-4-carboxílico A una solución agitada de ácido 1-terbutoxicarbonilpiperidin-4-carboxílico (5 g, 22.0 mmoles) en 100 mi de DMF se agrega dietilamina (4.6 mi, 44 mmoles), trietilamina (9.1 mi, 66.0 mmoles), HOAt (22.0 mi, 0.5 M en DMF, 22.0 mmoles) y finalmente EDCI (8.4 g, 44 mmoles). Se permite que esto se agite durante 14 horas a temperatura ambiente. El solvente después se separa bajo presión reducida. La mezcla se capta en 100 mi de DCM. La capa orgánica después se lava con 100 mi de agua, 100 mi de HCl 1N, 100 mi de NaCl saturado, se seca sobre MgS04 y después se filtra. A la capa orgánica se le agrega 33 mi de TFA. Se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 2 horas. Después el solvente se prepara bajo presión reducida. La mezcla se capta en 100 mi de DCM. La capa orgánica después de lava con 100 mi de NaOH 1N, 100 mi de agua, 100 mi de NaCl saturado, se seca sobre MgS04 y después se filtra. El solvente se separa bajo presión reducida. El material crudo es suficientemente puro para ser utilizado sin purificación adicional. Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 86% (3^5 g, 19.0 mmoles) . Ejemplo 9 Éster l-{2- [4- (4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2- fluorobenzoilarrri.no] etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2- ilcarbámico Utilizando el procedimiento del ejemplo 1, y en la preparación 5, al sustituir el producto de la preparación 9 en lugar de 4-carboxibenzaldehído y al sustituir el producto de la preparación 8 en lugar del producto de la preparación 4 y, en el ejemplo 1, al sustituir el producto de la preparación 10 en lugar de isonipecotamida, se prepara el compuesto- del título. EM m/z: [M + H+] calculado para C38H48FN5?, 657.8; encontrado, 658.4. Ejemplo 10 Éster l-(2-{ [4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2- fluorobenzoilamino]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y, en la preparación 5, al sustituir el producto de la preparación 9 en lugar de 4-carboxibenzaldehído y, en el ejemplo 1, al sustituir el producto de la preparación 10 en lugar de isonipecotamida, se prepara el compuesto del título. EM m/z: [M + H+] calculado para C39H50FN5O4, 671.9; encontrado, 672.4. Ejemplo 11 Éster 1- (2-{ [4- (4-dietilcarbamoilpiperidin-l- ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 pero al sustituir el producto de la preparación 10 en lugar de isonipecotamida, se prepara el compuesto del título . EM m/z : [M + H+] calculado para C39H51FN504 , 653 .9 ; encontrado, 654 .4 . Ejemplo 12 Éster l- (2- { [4- (3- (S) -dietilcarbamoilpiperidin-l- ilmetil)benzoil]metila?rrino}etil)piperidxn-4-xlico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 pero al sustituir la dietilamida del ácido piperidin-3- (S) -carboxílico en lugar de isonipecotamida se prepara el compuesto del título. EM m/z: [M + H+] calculado para C39H5?4, 653.9; encontrado, 654.4. La preparación de la dimetilamida del ácido piperidin-3- (S) -carboxílico se realiza de acuerdo con Chirali ty 7(2) : 90-95 (1995). Preparación 11 Ácido N-{2-[4-(bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-l-il]etil}- 2 ,5-dibromo-N-metiltereftalámico A un matraz de 100 mi eme contiene el producto de la preparación 1(2.5 g, 7.1 mmoles) en 20 mi de DMF se agrega ácido 2, 5-dibromotereftálico (6.88 g, 21.2 mmoles) seguido por DIPEA (1.6 mi, 9.2 mi) y HATU (3.23 g, 8.5 moles). La suspensión amarilla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas (todo el material en solución después de finalizar la reacción) . La mezcla de reacción se diluye con 200 mi de DCM. A la solución se le agregan 150 mi de NaOH 1N y MeOH (cantidad mínima agregada con el fin de disolver un precipitado blanco fino que se observa después de la adición de la base) . La solución se transfiere a un embudo de separación y se desecha la capa acuosa. La capa orgánica se lava con HCl 1N (1 x 150 mi) , se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el solvente se separa bajo presión reducida para proporcionar 7 g del compuesto del título (>100% de rendimiento debido a la presencia de DMF residual) . Este material se utiliza sin purificación adicional. EM m/z: [M + H+] calculado para C29H29Br2N305, 659.4; encontrado, 660.3. Rf = 3.39 min (2-90 ACN:H20; CLAR en fase inversa) . Preparación 12 Éster metílico del Ácido N-{2-[4-(bi£enil-2- ilcarbamoiloxi)piperidin-l-il] etil}-2, 5-dibromo-N- metiltereftalámico A un matraz de 100 mi que contiene el producto de la preparación 11 (7.0 g, 10.6 mmoles) se agrega una solución de tolueno/MeOH (9:1, 70 mi). La totalidad del material sólido no se disuelve de manera que se agregan 3 mi adicionales de MeOH. La solución se enfría a 0°C -sobre un baño con hielo y se agregan por medio de una jeringa dimetilsilildiazometano (solución 2.0M en hexanos, 6.3 mi, 12.7 mmoles). Se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación, el análisis por CLAR y EM indica que la reacción no es completa. Se agregan 10.0 mi adicionales de trimetilsilildiazometano y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 70 horas. Aunque el análisis por CLAR ha indicado que la reacción no está completa, se agregan 15 mi de ácido acético a la mezcla de reacción y la solución resultante se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de 2% a 5% de MeOH en DCM como el eluyente para proporcionar 2.32 g del compuesto del título (49% de rendimiento) . EM m/z: [M + H+] calculado para C3oH3?Br2N305, 673.4; encontrado, 674.3. Rf = 4.26 min (2-90 ACN:H20; CLAR en fase inversa) . Preparación 13 Éster l-{2-[(2.5-dibromo-4- hidroximetilbenzoil)metilamino]etil}piperidin-4-xlico del ácido bifenil-2-ilcarbámico -A un matraz de 100 mi que contiene el producto de la preparación 12 (2.2 g, 3.3 mmoles) se agregan 35 mi de THF.

Utilizando un baño con hielo se enfría la mezcla a aproximadamente 0°C y se agrega por medio de una jeringa hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en THF, 6.6 mi, 6.6 mmoles) . La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se suspende al agregar 100 mi de NaOH 1N. Se separa la capa acuosa y se lava la capa orgánica con 50 mi de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (80.2% puro, determinado por CLAR) . Una porción del producto crudo se purifica por CLAR preparativa (20-40 ACN:H20, CLAR en fase inversa) para proporcionar 317 mg de la sal de TFA. La sal de TFA del producto deseado se divide entre 10 mi de EtOAc y 10 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lava con 5 mi de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para proporcionar 223.6 mg del compuesto del título. EM m/z: [M + H+] calculado para C29H3?Br2 3?4, 645.4; encontrado, 646.3. Rf = 3.56 min (10-70 ACN:H20; CLAR en fase inversa) . Preparación 14 Éster 4- ( {2- [4- (bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-l- il]etil}metilcarbamoil)-2,5-dibromobencílico del ácido metansulfónico A un matraz de 25 mi que contiene el producto de la preparación 13 (223.6 mg, 0.346 mmoles) se agregan 10 mi de DCM seguido por DIPEA (135.5 µl, 0.778 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (41 µl, 0.528 mmoles) . La reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción después se le agregan 10 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se desecha y la capa orgánica se lava con 5 mi de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 229 mg del compuesto del título (91% de rendimiento) . EM m/z: [M + H+] calculado para C3oH33Br2N3?6S, 723.5; encontrado, 724.3. Rf = 3.77 min (10-70 ACN:H20; CLAR en fase inversa) . Ejemplo 13 Éster 1- (2-{[2#5-dibromo-4-(4-carbamoilpiperidin-l- ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-l-xlxco del ácido bifenil-2-ilcarbámico A un matraz de 25 mi que contiene el producto de la preparación 14 (229 mg, 0.316 mmoles) se agrega isonipecotamida (48.7 mg, 0.380 mmoles), DIPEA (110.2 µl, 0.633 mmoles) y 4 mi de ACN. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 63 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción después se diluye con 15 mi de DCM y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrae en una capa acuosa utilizando HCl l.ON (2 x 10 mi). La capa acuosa se lava con DCM (2 x 15 mi), y se ajusta el pH a 10-11 utilizando NaOH l.ON. Esta mezcla después se extrae con DCM (3 x 20 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavan con 10 mi de salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran para proporcionar el compuesto del título. EM m/z: [M + H+] calculado para C35H?Br2N504, 756.5; encontrado, 756.3. Rf = 2.65 min (10-70 ACN:H20; CLAR en fase inversa) . Ejemplo 14 Éster 1- (2-{ [4- (2-carbamoilpiperidin-l- ilmetil)benzoil]metxlamino}etil)piperidin-4-xlico del ácido bifenil-2-ilcarbámxco Se prepara el compuesto del título utilizando los procedimientos que se describen en el ejemplo 1 y al sustituir los materiales iniciales apropiados. EM m/z: [M + H+] calculado para C35H3N504, 589.3; encontrado, 597.8. Ejemplo 15 Éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2- metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una solución agitada de ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (15.0 g, 58 mmoles) en 150 mi de DMSO se agrega NaHC03 (20.0 G, 230 mmoles). Esto se calienta a 80°C durante 18 horas. La reacción después se enfría a temperatura ambiente y el solvente se separa bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se disuelve en 200 mi de DCM y se lava con 100 mi de HCl 1N, 100 mi de agua, 100 mi de NaCl saturado, se seca sobre MgS04 y después se filtra. El solvente se separa bajo presión reducida. El material crudo es suficientemente puro para ser utilizado sin purificación adicional. El producto, éster metílico del ácido 4-formil-3-metoxibenzoico se obtiene con un rendimiento de 79% (8.9 g, 45.8 mmoles) . A una solución agitada del éster metílico del ácido 4-formil-3-metoxibenzoico (5.0 g, 26 mmoles) en 200 mi de alcohol terbutílico se agrega NaH2P0-2H20 (3.6 g, 26 mmoles), 50 mi de agua, 2-metil-2-buteno (11 mi, 104 mmoles) y finalmente NaCl02 (7.02 g, 78 mmoles). Se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 4 horas . El solvente después se separa bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda después se disuelve en 200 mi de DCM y- el producto se extrae con 200 mi de NaOH 1N. La capa acuosa se lava con 200 mi de DCM y después se neutraliza con -40 mi de HCl 6N y el producto se extrae con 200 mi de DCM. La capa orgánica después de lava con 100 mi de agua, 100 mi de NaCl saturado, se seca sobre MgS04 y después se filtra. El solvente se separa bajo presión reducida, el material crudo es lo suficientemente puro para ser utilizado sin purificación adicional. El producto, éster 4-metílico del ácido 2-metoxitereftálico se obtiene con un rendimiento de 47% (2.4 g, 12.3 mmoles) . A una solución agitada del éster 4-metílico del ácido 2-metoxitereftálico (450 mg, 2.1 mmoles) en 10 mi de DMF se agrega EDC (630 mg, 3.3 mmoles), HOAt (2.4 mi, 1.18 mmoles, 0.5M en DMF) y DIPEA (1.3 mi, 7.05 mmoles). Cuando la mezcla es homogénea se agregan lentamente una solución del producto de la preparación 4 (830 mg, 2.4 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y después se lava con 100 mi de agua, 100 mi de HCl 1N, 100 mi de NaOH 1N, 100 mi de salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para proporcionar un producto éster con un rendimiento de 89% (1.04 g, 1.9 mmoles). EM m/z: [M+H+] calculado para C3?H35N3?6, 545.6; encontrado, 546.6. A una solución agitada de este producto éster (1.0 g, 1.8 mmoles) en 100 mi de THF a 0°C se agrega metanol (57 µl, 1.8 mmoles) seguido por adición de LiAlH (1.8 mi, 1.8 mmoles, 1.0M en THF). Se retira el baño de hielo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se suspende con HCl acuoso 1N a 0°C hasta que ya no hay burbujeo, se continúa agitando durante 10 minutos. Se separa el solvente bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se capta en 100 mi de DCM y se lava con 100 mi de agua, 100 mi de NaCl saturado, se seca sobre MgS04 y después se filtra. El solvente se separa bajo presión reducida. El material crudo es suficientemente puro para ser utilizado sin purificación adicional. El producto de alcohol se obtiene con un rendimiento de 89% (831 mg, 1.6 mmoles). EM m/z: [M+H+] calculado para C3oH35N3?5, 517.6; encontrado, 518.6. A una solución agitada de este producto de alcohol (78 mg, 1.5 mmoles) en 2.5 mi de DCM a -15°C se agrega DMSO (130 µl, 22.5 mmoles), DIPEA (130 µl, 7.5 mmoles). A la solución se agrega complejo de trióxido de azufre-piridina (240 mg, 15 mmoles) . Después de 30. minutos la mezcla de reacción se suspende con -3 mi de H20. Se separan dos capas, la capa orgánica se seca sobre MgS0, se filtra y el producto aldehido se utiliza directamente en la siguiente reacción. Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 pero al sustituir este producto aldehido en lugar del producto de la preparación 5 se prepara el compuesto del título. EM m/z: [M+H+] calculado para C36H455?5, 627.3; encontrado, 628.2. Utilizando los procedimientos descritos en la presente y al sustituir los materiales iniciales apropiados se preparan los siguientes compuestos: Ejemplo 16 - éster 1- (2-{ [5- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) tiofen-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, EM m/z: [M+H+] calculado para C33H4?N504S, 604.3; encontrado, 604.2.

Ejemplo 17 - éster 1- (2-{ [5- ( (R) -3- dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil) tiofen-2- carbonil] etilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, EM m/z: [M+H+] calculado para C37H9N504S, 660.4; encontrado, 660.4. Ejemplo 18 - éster 1- (2-{ [5- ( (R) -3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil) tiofen-2-carbonil] amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, EM m/z: [M+H+] calculado para C36H47N5O4S, 646.3; encontrado, 646.4. Ejemplo 19 - éster 1- (2-{ [5- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) tiofen-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, EM m/z: [M+H+] calculado para C32H39N504S, 590.3; encontrado, 590.2. Ejemplo 20 - éster 1- (2-{ [5- ( (R) -3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil) -lH-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, EM m/z: [M+H+] calculado para C37H50N6O4, 643.4; encontrado, 643.2. Ejemplo 21 - éster 1- (2-{ [5- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -lH-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, EM m/z: [M+H+] calculado para C33H42N6?4, 587.3; encontrado, 587.2. Ejemplo 22 - éster 1- (2-{ [5- ( (R) -3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil) furan-2- carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, EM m/z: [M+H+] calculado para C37H49N505l 644.4; encontrado, 644.4. Ejemplo 23 - éster l-(2-{[5-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil) furan-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, EM m/z: [M+H+] calculado para C37H49N5?5, 644.4; encontrado, 644.4. Ejemplo 24 - éster 1- (2-{ [5- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) furan-2-carbonil] amino}etil)piperi in-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, EM m/z: [M+H+] calculado para C32H39N5O5, 574.3; encontrado 574.2. Ejemplo 25 - éster 1- (2-{ [5- ( (R) -3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil) furan-2-carbonillamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, EM m/z: [M+H+] calculado para C36H47N5?5, 630.4. Ejemplo 26 - éster 1- (2-{ [3- [4- (3-carbamoilpiperidin-1-ilmetil) fenil]propionil}metilamino) -etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, EM m/z: [M+H+] calculado para 37H47N5O4, 626.4; encontrado 625.8. Ejemplo 27 - éster 1- (2-{ [3- [4- (4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil) fenil]propionil}metilamino) -etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, EM m/z: [M+H+] calculado para C37H47N5O4, 626.4; encontrado 625.8. Ejemplo 28 - éster 1- (2-{3- [4- (4-carbamoilpiperidin- 1-ilmetil) fenil]propionilamino}-etil) iperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, EM m/z: [M+H+] calculado para C36H45N5O4, 612.4; encontrado 611.8. Ejemplo 29 - éster 1- (2-{3- [4- (4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil) fenil]propionilamino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, EM m/z: [M+H+] calculado para CoH53N50, 668.4; encontrado 667.9. Ejemplo 30 - éster 1- (2-{3- [4- (3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil) fenil]propionilamino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, EM m/z: [M+H+] calculado para CoH53N504, 668.4; encontrado 667.9. Utilizando los procedimientos descritos en la presente y al sustituir los materiales iniciales apropiados se preparan los siguientes compuestos : Ejemplo 31 - éster l-{2- [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)benzoilamino] etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; Ejemplo 32 - éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2-clorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; Ejemplo 33 - éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2-cloro-5-metoxibenzoil]metilamino}etil) iperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; y Ejemplo 34 - éster 1- [2- ( {2- [4- (4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil) fenil]acetil}metilamino) etil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico. Ensayo 1 Ensayo de Unión de Radioligando A. Preparación de membranas de células que expresan los subtipos de receptores muscarínicos hMi, hM2, hM3 y Í1M4 Se hacen crecer hasta casi confluencia líneas de células CHO que expresan de manera estable los subtipos de receptor muscarínico humanos clonados hMi, hM2, hM3 y h j, respectivamente, en un medio que consiste de F-12 de HAM suplementado con FBS 10% y 250 µg/ml de geneticina. Las células se hacen crecer en C02 5%, en una incubador 37°C y se levantan con EDTA 2 mM en dPBS. Las células se recolectan por centrifugación durante 5 minutos a 650 x g y los sedimentos celulares se almacenan congelados a -80°C o las membranas se preparan de inmediato. Para la preparación de membrana, los sedimentos celulares se resuspenden en amortiguador de lisis y se homogeneiza en un equipo para romper tejido Polytron PT-2100 (Kinematica AG; 20 segundos x 2 descargas) . Las membranas crudas se centrifugan a 40,000 x g durante 15 minutos a 4°C. El sedimento de membrana después se resuspende con amortiguador de resuspensión y se homogeneiza nuevamente con un equipo para romper tejido Polytron. La concentración proteínica de la suspensión de membrana se determina por el método descrito en Lowry, O. et al., Journal of Biochemistry 193:2-65 (1951) . Todas las membranas se almacenan congeladas en alícuotas a -80°C o se utilizan de inmediato. Las alícuotas de membranas de receptor hM5 preparadas se adquieren directamente de PerkinElmer y se almacenan a -80°C hasta su uso. B. Ensayo de unión de radioligando sobre el receptor muscarínico de los subtipos hMi, hM2, hM3, hM4 y hM5 Los ensayos de unión de radioligando se realizan en placas de microtitulación de 96 pozos en un volumen de ensayo total de 100 µl. Las membranas de células CHO que expresan de manera estable cualquiera del subtipo muscarínico hMi, hM2, hM3, hMj o hM5 se diluyen en amortiguador de ensayo para las siguientes concentraciones de proteína objetivo específicas (µg/pozo) : 10 µg para hMi, 10-15 µg para hM2, 10-20 µg para hM3, 10-20 µg para hM4 Y 10-12 µg para hM5. Las membranas se homogeneizan brevemente utilizando un equipo para romper tejido Polytron (10 segundos) antes de la adición en placa de ensayo. Los estudios de unión de saturación para determinar valores KD del radioligando se realizan utilizando cloruro de metilo de L- [N-metil-3H]escopolamina ([3H]-NMS) (TRK666, 84.0 Ci/mmol, Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, Inglaterra) a concentraciones que varían de 0.001 nM a 20 nM. Los ensayos de desplazamiento para determinar los valores K¡. de los compuestos de prueba se realizan con [3H]-NMS a 1 nM y once concentraciones de compuesto de prueba diferentes. Los compuestos de prueba inicialmente se disuelven a una concentración de 400 µM en amortiguador de dilución y después se diluyen de manera seriada 5x con amortiguador de dilución a concentraciones finales que varían de 10 pM a 100 µM. El orden de adición y los volúmenes de las placas de ensayo fueron las siguientes: 25 µl de radioligando, 25 µl de compuesto de prueba diluido y 50 µl de membranas. Las placas de ensayo se incubaron durante 60 minutos a 37°C. Las reacciones de unión se finalizaron por filtración rápida sobre placas de filtro de fibra de vidrio GF/B (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) pretratadas en BSA 1%. Las placas de filtro se enjuagaron tres veces con amortiguador de lavado (HEPES 10 M) para eliminar radioactividad no unida. Las placas después se secaron al aire y se agregaron a cada pozo 50 µl de fluido de centelleo líquido Microscint-20 (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) . Las placas se sometieron a conteo en un contador de centelleo líquido PerkinElmer Topcount (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) .. Se analizan los datos de unión por análisis de regresión no lineal con el paquete de programa GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando el modelo de competencia de un sitio. Los valores K¿ de los compuestos de prueba se calculan a partir de los valores CI50 observados y el valor KD del radioligando utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng Y; Prusoff W. H. Biochemical Pharmacology 22(23) :3099-108 (1973)). Los valores Ki se convierten a valores pKi para determinar la media geométrica e intervalos de confianza 95%. Estas estadísticas se resumen después se convierten nuevamente a valores Ki para presentación de datos. En este ensayo, un valor Ki menor indica eme el compuesto de prueba tiene una unión de afinidad mayor por el receptor probado. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 1 y 2 se encontró que presentan un valor Ki menor de aproximadamente 5 nM para el subtipo de receptor muscarínico M3 en este ensayo . Ensayo 2 Ensayo de la Potencia Funcional del Receptor Muscarínico A. Bloc eo de la Inhibición de Acumulación de AMPc Mediada por agonista En este ensayo se determinó la potencia funcional de un compuesto de prueba al medir la capacidad del compuesto de prueba para bloquear la inhibición con oxotremorina de acumulación AMPc medida por forscolina en células CHO-Kl que expresan el receptor hM2. Se realizan ensayos de AMPc en un formato de radioinunoensayo utilizando el sistema de ensayo de activación de adenililciclasa Flashplate con 125I-AMPc (NEN SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA) , de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las células se enjuagan una vez con dPBS y se elevan con solución de tripsina-EDTA (tripsina 0.05%/EDTA 0.53 mM) como se describe en la sección de preparación de cultivo celular y membrana anterior. Las células eme se desprenden se lavan dos veces por centrifugación a 650 x g durante cinco minutos en 50 mi de dPBS. El sedimento celular se resuspende después en 10 mi de dPBS y se cuentan las células con un contador de partículas doble Coulter Zl (Beckman Coulter, Fullerton, CA) . Las células se centrifugan nuevamente a 650 x g durante cinco minutos y se resuspenden en amortiguador de estimulación hasta una concentración de ensayo de 1.6 x 106 -2.8 x 106 células/mi. El compuesto de prueba inicialmente se disuelve a una concentración de 400 µM en amortiguador de dilución (dPBS suplementado con 1 mg/ml de BSA (0.1%)) y después se diluye de manera seriada con amortiguador de dilución hasta concentraciones molares finales que varían de 100 µM a 0.1 nM. La oxotremorina se diluye de una manera similar. Para medir la inhibición de oxotremorina de la actividad AC, se agregan a los pozos de ensayo de agonista 25 µl de forscolina (concentración final 25 µM diluida en dPBS) , 25 µl de oxotremorina diluida y 50 µl de células. Para medir la capacidad del compuesto de prueba para bloquear la actividad de AC inhibida por oxotremorina se agregan a los pozos de ensayo restantes 25 µl de forscolina y oxotremorina (concentraciones finales de 25 µM y 5 µM, respectivamente, diluidas en dPBS) , 25 µl de compuesto de prueba diluido y 50 µl de células .

Las reacciones se incuban durante 10 minutos a 37°C y se detienen por adición de 100 µl de amortiguador de detección enfriado con hielo. Las placas se sellan, se incuban durante la noche a temperatura ambiente y se cuentan hasta la mañana siguiente en un contador de centelleo líquido PerkinElmer TopCount (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) . Se calcula la cantidad de AMPc producido (pmol/pozo) en base en las cuentas observadas para las muestras y los estándares AMPc, como se describe en el manual de usuario del fabricante. Los datos se analizan por análisis de regresión no lineal con el paquete de programa GraphPad Prism Software (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando ecuación ce competencia de un sitio de regresión no lineal. Se utiliza la ecuación de Cheng-Prusoff para calcular la Ki utilizando la CE50 de la curva concentración de oxotremorina-respuesta y la concentración de ensayo de oxotremorina como KD y [L] , respectivamente. Los valores K se convierten a valores pK para determinar la media geométrica e intervalos de confianza de 95%. Estas estadísticas se resumen después se convierten nuevamente a valores i para la presentación de datos. En este ensayo, un valor K menor indica que el compuesto de prueba tiene una actividad funcional mayor en el receptor probado. Los compuestos ejemplares de la invención que se prueban en este ensayo típicamente se encuentra que presentan -un valor Ki menor de aproximadamente lOnM para bloqueo de la inhibición de oxotremorina para la acumulación de AMPc medida por forscolina en células CHO-Kl que expresan el receptor hM2. Por ejemplo, se encontró que el compuesto del ejemplo 1 presenta un valor Ki de menor de aproximadamente 5 nM. B. Bloqueo de Unión de [35S]GTP?S mediada por agonista En un segundo ensayo funcional se puede determinar la potencia funcional de los compuestos de prueba al medir la capacidad de los compuestos para bloquear la unión de [35S]GTP?s estimulada por oxotremorina en células CHO-Kl que expresan el receptor hM2. En el momento de usarse, las membranas congeladas se recalientan y después se diluyen en amortiguador de ensayo con una concentración de tejido objetivo final de 5-10 µg de proteína por pozo. Las membranas se homogenizan brevemente utilizando un equipo para romper tejido Polytron PT-2100 y después se agregan a las placas de ensayo. Se determina en cada experimento el valor CE50 (concentración eficaz para 90% de respuesta máxima) para estimulación de unión de [35S]GTP?s por el agonista oxotremorina. Para determinar la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la unión de [35S]GTP?S estimulado por oxotremorina se agrega lo siguiente a cada pozo de placas de 96 pozos: 25 µl de amortiguador de ensayo con [35S]GTP?S (0.4 nM) , 25 µl de oxotremorina (CE90) y GDP (3 µM), 25 µl de compuesto de prueba diluido y 25 µl de membranas de células CHO que expresan el receptor hM2. Las placas de ensayo después se incuban a 37°C durante 60 minutos. Las placas de ensayo se filtran sobre filtros GF/B pretratados con BSA 1% utilizando un cosechador de 96 pozos PerkinElmer. Las placas se enjuagan en amortiguador de lavado enfriado con hielo durante 3 x 3 segundos y después se secan al aire o al vació. A cada pozo se agregan 50 µl de líquido de centelleo Microscint-20 y cada placa se sella y se cuenta la radioactividad en un contador topcounter (PerkinElmer) . Los datos se analizan por análisis de regresión no lineal con el paquete de programa GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando la ecuación de competencia de un sitio de regresión no lineal . Se utiliza la ecuación de Cheng-Prusoff para calcular la KA utilizando los valores CI50 de la curva concentración-respuesta para el compuesto de prueba y la concentración de oxotremorina en el ensayo como la KD y [L] , concentración de ligando, respectivamente. En este ensayo, un valor K menor indica que el compuesto de prueba tiene una actividad funcional mayor en el receptor probado. Los compuestos ejemplares de la invención que se prueban en este ensayo típicamente se encuentra que tienen un valor Ki menor de aproximadamente 10 nM para el bloqueo de unión de [35S]GTP?S estimulado por oxotremorina en células CHO-Kl que expresan el receptor hM2. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 se encuentra que tiene un valor Ki de menos de aproximadamente 5 nM. C. Bloqueo de liberación de calcio mediado por agonista vía ensayos FLIPR Los subtipos de receptor muscarínico (receptores i, M3 y M5) los cuales se acoplan a proteína Gq activan la vía de fosfolipasa C (PLC) cuando se une agonista al receptor. Como un resultado, PLC activado hidroliza fosfatil inositol difosfato (PIP2) a diacilglicerol (DAG) y fosfatidil-1,4, 5-trifosfato (IP3) , el cual a su vez genera liberación de calcio de los almacenados intracelulares, es decir, el retículo endoplasmíco y sarcoplasmíco. El ensayo FLIPR (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) aprovecha este incremento en el calcio intracelular mediante la utilización de un colorante sensible a calcio (Fluo-4AM, Molecular Probes, Eugene, OR) que fluorece cuando se une calcio libre. Este fenómeno de fluorescencia se mide en tiempo real por el FLIPR el cual detecta el cambio en fluorescencia a partir de una monocapa de células clonadas con Mi y M3 humano y receptores M5 de chimpancé. Se puede determinar la potencia antagonista por la capacidad de los antagonistas para inhibir incrementos mediados por agonista en el calcio intracelular. Para ensayos de estimulación de calcio FLIPR, se siembran células CHO que expresan de manera estable los receptores hMi, hM3 y cM5 en placas FLIPR de 96 pozos la noche antes de que se realice el ensayo. Las células sembradas se lavan dos veces con Cellwash (MTX Labsystems, Inc.) con el amortiguador FLIPR (HEPES 10 mM, pH 7.4, cloruro de calcio 2 M, probenecid 2.5 mM en HBSS sin calcio y magnesio) para eliminar el medio de crecimiento y dejar 50 µl/pozo de amortiguador FLIPR. Las células después se incuban con 50 µl/pozo de FLUO-4AM 4 µM (se produce una solución 2x) durante 40 minutos a 37°C, dióxido de carbono 5%. Después del período de incubación del colorante las células se lavan dos veces con amortiguador FLIPR, dejando un volumen final de 50 µl/pozo. Para determinar la potencia agonista primero se determina la estimulación dependiente de la dosis de la liberación de Ca2+ intracelular de oxotremorina de manera que la potencia antagonista se puede medir posteriormente contra la estimulación de oxotremorina a una concentración CE9Q. Las células primero se incuban con amortiguador de dilución de compuesto durante 20 minutos, seguido por adición de agonista, lo cual se realiza por el sistema FLIPR. Se genera un valor CE9o para ocotremorina de acuerdo con el método detallado en la sección de medición y reducción de datos de FLIPR y posteriormente, junto con la fórmula ECF=( (F/100-F) Al/H) *CE50. Se prepara una concentración de oxotremorina de 3 x CEF en placas de estimulación de manera tal que se agrega a cada pozo una concentración CE90 de oxotremorina en las placas de ensayo de inhibición de antagonista. Los parámetros utilizados para FLIPR son: duración de exposición 0.4 segundos, fuerza láser de 0.5 watts, longitud de onda de excitación de 488 nm y longitud de onda de emisión de 550 nm. Los valores iniciales se determinan al medir el cambio en la fluorescencia durante 10 segundos antes de la adición del agonista. Después de la estimulación con agonista el FLIPR mide continuamente el cambio de fluorescencia cada 0.5 a l segundos durante 1.5 minutos para retener el cambio máximo de fluorescencia. El cambio de fluorescencia se expresa como la fluorescencia máxima menos la fluorescencia inicial para cada pozo. Los datos sin tratar se analizan contra el logaritmo de concentración de medicamento por regresión no lineal con el programa GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando un modelo interconstruido para dosis-respuesta sigmoidea. Se determinan los valores i de antagonista por Prism utilizando el valor CE5o o de oxotremorina como la KD y el CEg0 de oxotremorina para la concentración de ligando de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng & rusoff, 1973) . En este ensayo, un valor menor indica que el compuesto de prueba tiene una actividad funcional mayor -en el receptor probado. Los compuestos ejemplares de la invención que se prueban en este ensayo típicamente se encuentra que tienen un valor K menor de aproximadamente 10 nM para el bloqueo de liberación de calcio mediada por agonista en células CHO que expresan de manera estable el receptor hM3. Por ejemplo, se encuentra que el compuesto del ejemplo 1 tiene un valor Ki menor de aproximadamente 5 nM para el receptor hM3. Ensayo 3 Determinación de Duración de Broncoprotección en el Modelo en Cobayo de Bronco Construcción Inducida por Acetilcolina Se utiliza este ensayo in vivo para determinar los efectos broncoprotectores de los compuestos' de prueba eme muestran actividad antagonista del receptor muscarínico. Se identifican por tarjetas en las jaulas grupos de 6 cobayos machos (Duncan-Hartley (HsdPoc: DH) Harían, Madison, WI) con un peso entre 250 y 350 g. Mediante el estudio se permite eme los animales tengan acceso a alimento y agua ad libitum. Se administran los compuestos de prueba por medio de inhalación durante 10 minutos por medio de una cámara de dosificación de exposición de cuerpo completo (R&S Molds, San Carlos, CA) . Las cámaras de dosificación se distribuyen de manera que un aerosol es suministrado simultáneamente a 6 cámaras individuales desde un múltiple central . Los cobayos se exponen a un aerosol de un compuesto de prueba o vehículo (WFI) . Estos aerosoles se generan a partir de soluciones acuosas utilizando un equipo nebulizador LC Star (Modelo 22F51, PARÍ Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA) activado por una mezcla de gases (C02 = 5%, 02 = 21% y N2 = 74%) a una presión de 152 kPa (22 psi) . el flujo de gas a través del nebulizador a esta presión de operación es de aproximadamente 3 1/minuto. Los aerosoles generados se activan en las cámaras por presión positiva. No se utiliza dilución de aire durante el suministro de las soluciones en aerosol . Durante la nebulización de 10 minutos se nebulizan aproximadamente 1.8 mi de solución. Este se mide gravimétricamente al comparar los pesos de antes y después de la nebulización del nebulizador llenado. Se evalúan los efectos broncoprotectores de los compuestos de prueba administrados vía inhalación utilizando pletismografía de cuerpo completo a las 1.5, 24, 48 y 72 horas después de la dosis . A los cuarenta y cinco minutos antes del inicio de la evaluación pulmonar se anestesia a los cobayos con una inyección intramuscular de cetamina (43.75 mg/kg), xilazina (3.50 mg/kg) y acepromazina (1.05 mg/kg). Después el sitio de la operación quirúrgica se afeita y limpia con alcohol 70%, se realiza una incisión de 2-3 cm en la línea media de la cara ventral del cuello. Después se aisla la vena yugular y se cánula con un catéter de polietileno rellenado con solución salina (PE-50, Becton Dickinson, Sparks, MD) para permitir la administración por infusión intravenosa de ACh (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en solución salina. La trácmea después se extirpa libre y se cánula con un tubo de teflón 14G (#NE-014, Small Parts, Miami Lakes, FL) . Sí se requiere se mantiene la anestesia por medio de inyecciones intramusculares adicionales de la mezcla anestésica mencionada antes . Se monitorea la profundidad de anestesia y se ajusta sí el animal responde a un pellizco en la planta de su pata o sí la velocidad de la respiración es mayor de 100 inspiraciones/minuto. Una vez que se completan los cálculos, se coloca el animal en un plestimográfo (#PLY3114, Buxco Electronics, Inc., Sharon, CT) y se inserta la cánula de presión esofágica (PE-160, Becton Dickinson, Sparks, MD) para medir la presión de activación pulmonar (presión) . El tubo, traqueal de teflón se une a la abertura del pletismográfo para permitir que el cobayo respire aire ambiente del exterior de la cámara. La cámara después se sella. Se utiliza una lámpara de calentamiento para mantener la temperatura corporal y los pulmones del cobayo de inflan 3 veces con 4 mi de aire utilizando una jeringa de calibración de 10 mi (#5520 Series, Hans Rudolph, Kansas City, MO) para asegurar que las vías respiratorias inferiores no se colapsen y que el animal no sufra de hiperventilación. Una vez que se determina que los valores iniciales están dentro del intervalo de 0.3-0.9 ml/cm de H20 para cumplimiento y dentro del intervalo de 0.1-0.199 cm de H20/ml por segundos de resistencia, se inicia la evaluación pulmonar. Un programa de computadora de medición pulmonar Buxco permite la recolección y derivación de valores pulmonares . Comenzando este programa se inicia el protocolo experimental y la recolección de datos . Se miden los cambios en el volumen con respecto al tiempo gue se producen dentro del pletismográfo en cada inspiración por medio del transductor de presión Buxco. Al integrar esta señal con respecto al tiempo se calcula una medición o flujo para cada inspiración. Esta señal, junto con los cambios de presión impulsora pulmonar los cuales se recolectan utilizando el transductor de presión Sensym (#TRD4100) se conectan por medio de un preamplificador Buxco (MAX2270) a una interconexión de recolección de datos (#'s SFT3400 y SFT3813) . Todos los demás parámetros pulmonares se derivan de estas dos entradas . Los valores iniciales se recolectan durante 5 minutos, tiempo después del cual se expone a los cobayos con ACh. Se administra por infusión intravenosa ACh (0.1 mg/ml) durante 1 minuto desde una bomba de jeringa (sp210iw, World Precisión Instruments, Inc., Sarasota, FL) a las siguientes dosis y tiempos preescritos desde el inicio del experimento: 1.9 µg/minuto a los 5 minutos, 3.8 µg/minutos a los 10 minutos, 7.5 µg/minuto a los 15 minutos, 15.0 µg/minuto a los 20 minutos, 30 µg/minuto a los 25 minutos y 60 µg/minuto a los 30 minutos. Sí la resistencia de cumplimiento no regresa a los valores iniciales a los 3 minutos después de cada dosis de ACh, se inflan los pulmones del cobayo 3 veces con 4 mi de aire a partir de una jeringa de calibración de 10 mi. Los parámetros pulmonares registrados incluyen frecuencia de respiración (inspiraciones/minuto) , cumplimiento (ml/cm H20) y resistencia pulmonar (cm de H20/ml por segundo) . Una vez que se completan las mediciones de la función pulmonar en el minuto 35 de este protocolo, se retira al cobayo del pletismográfo y se mata por asfixia con dióxido de carbono. Los datos se evalúan en una o en ambas de las siguientes maneras : (a) se calcula la resistencia pulmonar (RL, cm de H20/ml por segundo) a partir de la proporción de "cambio en presión" a "cambio en el flujo". Se calcula la respuesta RL para ACh (60 µg/min, y IH) para los grupos tanto el que se le administra vehículo como al que se le administra compuesto de prueba. La respuesta ACh media en los animales tratados con vehículo, en cada tiempo antes del tratamiento, se calcula y se utiliza para calcular el % de inhibición de la respuesta ACh en el tiempo de pretratamiento correspondiente, en cada dosis de compuesto de prueba. Las curvas dosis-respuesta de inhibición para "RL" se ajustan con una ecuación logística de cuatro parámetros utilizando GraphPad Prism, versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, California) para calcular la DI50 broncoprotectora (dosis que se requiere para inhibir la respuesta broncoconstructora de ACh (60 µg/min) en 50%) . La ecuación utilizada es la siguiente: Y = Min + (Max-Min)/(1 + 10((log iD50-?)*hiiisioe) ? en donde X es el logaritmo de la dosis, Y es la respuesta (%de inhibición de incremento inducido por ACh en RL) . Y comienza en min y se aproxima de manera asintótica a Max con una forma sigmoidea. (b) la cantidad PD2, la cual se define como la cantidad de ACh o histamina necesaria para provocar una duplicación de la resistencia pulmonar inicial, se calcula utilizando los valores de resistencia pulmonar derivados del flujo y la presión sobre un intervalo de ACh o exposiciones a histamina utilizando la siguiente ecuación (la cual se deriva de una ecuación utilizada para calcular los valores PC20 descritos por la American Thoracic Society. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing - 1999. Am J reepir Crit Care Med. 161: 309-329 (2000)): en donde: Ci = concentración de ACh o histamina cjue precede a C2 C2 = concentración de ACh o histamina que resulta en un incremento de por lo menos 2 veces en la resistencia pulmonar (RL) Ro = valor inicial de RL Ri = valor de RL después de Ci R2 = valor de RL después de C2 Se define una dosis eficaz como aquella dosis que limita la respuesta de broncorestricción a una dosis de 50 µg/ml de ACh a una duplicación de la resistencia pulmonar inicial (PD2(50)) . El análisis estadístico de los datos se realiza utilizando la prueba t de Student de dos colas. Se considera significativo un valor P < 0.05. Generalmente se prefieren los compuestos de prueba que tienen una PD2(5o> menor de aproximadamente 200 µg/ml para broncoconstrucción inducida por ACh a las 1.5 horas después de la dosis en este ensayo. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 se encuentra que presenta una PD2(50) menor de aproximadamente 200 µg/ml para broncoconstrucción inducida por ACh a las 1.5 horas después de la dosis. Ensayo 4 Ensayo de Salivación en la Inhalación de Cobayo Se aclimatan cobayos (Charles River, Wil ington, MA) con un peso de 200-350 g a una colonia de cobayos interna durante por lo menos 3 días después de su llegada.

El compuesto de prueba o el vehículo se dosifican vía inhalación (IH) por un período de tiempo de 10 minutos en una cámara de dosificación en forma de pastel (R&S Molds, San Carlos, CA) . Las soluciones de prueba se disuelven en agua estéril y se suministran utilizando un nebulizador que se llena con 5.0 mi de solución de dosificación. Se confina a los cobayos a la cámara de inhalación durante 30 minutos. Durante este tiempo se confina a los cobayos a un área de aproximadamente 110 centímetros cuadrados . Este espacio es adecuado para eme los animales den vueltas libremente, cambien de posición y permitan eme se acicalen. Después de 20 minutos de aclimatación se exponen a los cobayos a un aerosol generado de un equipo nebulizador LS Star (Model 22F51, PARÍ Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA) impulsado por aire interno a una presión de 152 kPa (22 psi) . Al completar la nebulización se evalúa a los cobayos a los 1.5, 6, 12, 24, 48 ó 72 h después del tratamiento. Se anestesia a los cobayos una hora antes de la prueba con una inyección intramuscular (IM) de una mezcla de 43.75 mg/kg de cetamina, 3.5 mg/kg de xilazina y 1.05 mg/kg de acepromazina en un volumen de 0.88 ml/kg. A los animales se les coloca con el vientre hacia arriba sobre una mantilla calentada (37°C) con una inclinación de 20 grados con su cabeza en una pendiente descendente. Se inserta en la boca de los cobayos una almohadilla de gasa de 4 capas de 5.1 x 5.1 cm (2 x 2 pulgadas) (esponjas de uso general Nu-Gauze, Johnson and Johnson, Arlington, TX) . Cinco minutos después se administra el agonista muscarínico pilocarpina (3.0 mg/kg, SC) y se desecha de inmediato la almohadilla de gasa y se sustituye por una almohadilla de gasa nueva y previamente pesada. Se recolecta la saliva durante 10 minutos, punto en el cual se pesa la almohadilla de gasa y la diferencia en peso de registra para determinar la cantidad de saliva acumulada (en mg) . Se calcula la cantidad media de saliva recolectada para animales que reciben tanto el vehículo como cada dosis del compuesto de prueba. Se considera que la media del grupo con vehículo es la salivación al 100%. Se calculan los resultados utilizando las medias de los resultados (n = 3 o mayor) . Se calculan los intervalos de confianza (95%) para cada dosis en cada punto del tiempo utilizando ANOVA de dos vías. Este modelo es una versión modificada del procedimiento descrito en Rechter, "Estimation of anticholinergic drug effects in mice by antagonism against pilocarpine-induced salivation" Ata Pharmacol Toxicol 24: 243-254 (1996) . El peso medio de saliva en animales tratados con vehículo en cada momento antes de tratamiento se calcula y se utiliza para calcular el % de inhibición de la salivación, en el tiempo antes del tratamiento correspondiente, a cada dosis. Los datos de dosis-respuesta de inhibición se ajustan a una ecuación logística de cuatro parámetros utilizando GraphPad Prism versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, California) para calcular la DI50 antisialagogo (dosis que se requiere para inhibir en 50% en la salivación inducida por pilocarpina) . La ecuación utilizada es la siguiente: Y = Min + (Max-Min)/(1 + l?((log Di50-x)*HiiisioPe) ) en donde X es el logaritmo de la dosis, Y es la respuesta (%de inhibición de salivación) . Y comienza en Min y se aproxima de manera asintótica a Max con una forma signosoidea. La proporción de la DI50 antisialagogo respecto a la DI50 broncoprotectora se utiliza para calcular el índice se selectividad pulmonar aparente del compuesto de prueba. Generalmente, los compuestos que presentan un índice de selectividad pulmonar aparente mayor de aproximadamente 5 son los que se prefieren. Por ejemplo, en este ensayo, el compuesto del ejemplo 1 presenta un índice de selectividad pulmonar aparente mayor de aproximadamente 5. Ensayo 5 Respuestas Depresoras Inducidas por Metacolina en Cobayos Conscientes Se utilizan en estos estudios cobayos Sprague-Dawley macho adultos sanos (Harían, Indianapolis, IN) con un peso entre 200 y 300 g. Bajo anestesia con isoflurano {para efecto) a los animales se les administra la arteria carótida común y catéteres en la vena yugular (tubería PE-50) . Los catéteres se exteriorizan utilizando un túnel subcutáneo al área subescapular. Todas las incisiones quirúrgicas se suturan con seda Ethicon 4-0 y los catéteres se fijan con heparina (1000 unidades/mi) . A cada animal se le administra solución salina (3 mi, SC) y el extremo de la cirugía así como buprenorfina (0.05 mg/kg, IM) . Se permite a los animales que se recuperen en una almohadilla de calentamiento antes de que se regresen a sus jaulas de retención. Aproximadamente 18 a 20 horas después de la cirugía a los animales se les pesa y se conecta el catéter de la arteria carótida de cada animal a un transductor para registrar la presión arterial. Se registra la presión arterial y la frecuencia cardiaca utilizando el sistema de adquisición Biopac MP-100. Se permite a los animales que se aclimaten y estabilicen durante un período de 20 minutos. A cada animal se le expone con MCh (0.3 mg/kg, IV) administrado a través de la línea de la vena yugular y se monitorea durante 10 minutos la respuesta cardiovascular. A los animales después se les coloca en la cámara de dosificación de cuerpo completo, la cual se conecta a un nebulizador que contiene el compuesto de prueba o solución de vehículo. La solución se nebuliza durante 10 minutos utilizando una mezcla de gas de aire respirable y dióxido de carbono 5% con un caudal de 3 1itros/minuto. A los animales después se les retira de la cámara de cuerpo completo y se les regresa a sus jaulas respectivas. A 1.5 y 24 horas después de la dosificación a los animales se les vuelve a exponer con MCh (0.3 mg/kg, IV) y se determina la respuesta hemodinámica. Posteriormente se mata a los animales con pentobarbitol sódico (150 mg/kg, IV) . MCh produce una disminución en la presión arterial media (MAP) y una disminución en la frecuencia cardiaca (bradicardia) . La disminución pico, a partir de los valores iniciales en MAP (respuestas depresoras) se mide para cada exposición de MCh (antes y después de la dosificación IH) . Los efectos bradicardicos no se utilizan para análisis dado que estas respuestas no son robustas y reproducibles . Los efectos del tratamiento sobre las respuestas MCh se expresan como % de inhibición (media +/- SEM) de las respuestas depresoras control. Se utiliza ANOVA de dos vías con la prueba post-hoc apropiada para determinar los efectos de tratamiento y el tiempo antes del tratamiento. Las respuestas depresoras a MCh relativamente permanecen sin cambio a las 1.5 y 24 horas después de la dosificación de inhalación con vehículo. Se utiliza la proporción de DlSo antidepresor respecto a Dl50 broncoprotectora para calcular la selectividad pulmonar aparente del compuesto de prueba. Generalmente, se prefieren los compuestos que tienen un índice de selectividad pulmonar aparente mayor de 5. Por ejemplo, en este ensayo, el compuesto del ejemplo 1 tiene un índice de selectividad pulmonar aparente mayor de 5. Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a aspectos o modalidades específicas de la misma se comprenderá por aquellos habitualmente expertos en la técnica que pueden realizarse diversos cambios o que pueden sustituirse con equivalentes sin que por esto se aparten del espíritu y alcance de la invención. De manera adicional, en la medida permitida por los estatutos de patentes y regulaciones aplicables, todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes mencionadas en la presente se incorporan en la presente como referencia en su totalidad en la misma medida a que sí cada documento haya sido incorporado individualmente como referencia en la presente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula I :
3. I caracterizado porque: a es 0 o un número entero de 1 a 5; cada R1 se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, halo, -ORla, -C(0)ORlb, -SRlc, -S(0)Rld, -S(0)2Rle, -NRlfRlg, -NRlhS (O) 2R1:i y -NRljC (O) Rlk; en donde cada uno de Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle Rlf, Rlg, Rlh, Rxi, Rlj y Rl es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; b es 0 o un número entero de 1 a 4; cada R2 se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, halo, -OR2a, -C(0)OR2b, -SR2c, - S(0)R2d, -S(0)2R2e, -NR2fR2g, -NR2hS (O) 2R2i y -NR2jC (O) R2k; en donde cada uno de Ra, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g, R2h, R2i, R2j y R2k es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; W representa 0 o NW3 en donde W3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; c es 0 o un número entero de 1 a 5; cada R3 representa independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o dos grupos R3 están unidos para formar alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono u oxiran-2, 3-diilo; m es 0 ó 1; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; s es 0, 1 ó 2; Ar1 representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno de 3 a 5 átomos de carbono que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el grupo fenileno o heteroarileno está sustituido con (R5)g, en donde q es 0 o un número entero de 1 a 4 y cada R5 se selecciona independientemente de halo, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; t es 0, 1 ó 2; n es un número entero de 1 a 3; d es O o un número entero de 1 a 4; cada R6 representa independientemente fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; p es 0 ó 1; y R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- en donde cada grupo alquilo y alcoxi en R1, Rl3~lk, R2, Ra_2k, R3, R5, R6, R7 y R8 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro; o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque a, b y c representan cada uno 0. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W representa O.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0, s es 0 y t es 1.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo -CONR7R8 está en la posición para, d es 0 y n es 2.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 representa fen-1,3-ileno, fen-1, 4-ileno, 2, 4-tienileno o 2,5-tienileno; en donde el grupo fenileno o tienileno está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R5.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porgue Ar1 representa fen-1,4-ileno o 2, 4-tienileno, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R5.
8. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R4 se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo.
9. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R7 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; y R8 es hidrógeno.
10. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R7 y R8 son etilo.
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque a, b y c representan cada uno 0; W representa O; m es 0; s es 0; t es 1; Ar1 representa fen-1, 4-ileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R5; d es 0; n es 2, el grupo -CONR7R8 está en la posición para; y R8 es hidrógeno.
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5 se selecciona independientemente de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, en donde cada grupo alquilo y alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro.
13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de:' éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster l-(2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -benzoil] etilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{metil- [4- (4-metilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) -benzoil] amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifeni1-2-i1carbámico; éster 1- (2-{ [4- (4-etilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{metil- [4- (4-propilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) -benzoil] amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4- (4-isopropilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster l-{2- [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2-fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2- i1carbámico; éster 1- (2-{ [2 , 5-dibromo-4- (4-carbamoilpiperidin-l- ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2- fluorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster l-{2- [4- (4-dietilcarbamoilpiperidin-l- ilmetil) -2-fluorobenzoilanu.no] etil] iperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4- (4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2-fluorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4- (4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4— (3- (S) -dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil) benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4- (2-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2-metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [5- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -tiofen-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [5- ( (R) -3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) tiofen-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [5- ( (R) -3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) tiofen-2-carbonil] amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [5- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -tiofen-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster l-(2-{ [5-( (R) -3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) -lH-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílicó del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [5- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -1H-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [5- ( (R) -3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) furan-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [5- (4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) furan-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [5- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -furan-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; t éster 1- (2-{ [5- ( (R) -3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) furan-2-carbonil] amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- [2-{ [3- [4- (3-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -fenil]propionil}metilamino) etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- [2-{ [3- [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -fenil]propionil}metilamino) etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [3- [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -fenil]propionilamino}etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil- 2-i1carbámico; éster 1- (2-{3- [4- (4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2- {3- [4- (3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) fenil]propionilamino}etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster l-{2- [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -benzoila ino] etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-i1carbámico; éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2-clorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2-cloro-5-metoxibenzoil]metilamino}etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; y éster 1- (2-{ [2- [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -fenil] acetil}metilamino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo .
14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque se selecciona de: éster 1- (2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. 15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que se selecciona de agonistas de receptor adrenérgico ß2, agentes antiinflamatorios esteroideos, inhibidores de fosfodiesterasa 4 y combinaciones de los mismos.
17. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de receptor adrenérgico ß2 y un agente antiinflamatorio esteroideo . 18. Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, el procedimiento está caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II: p o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula m en donde Z1 representa un grupo saliente; o (b) acoplar un compuesto de fórmula IV: con un compuesto de fórmula V: V o un derivado reactivo del mismo; o (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI
18. VI en donde Z2 representa un grupo saliente; con un compuesto de fórmula VII: (d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula VIII: vm en presencia de un agente reductor; o (e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX:
19. JX con un compuesto de fórmula VII en presencia de un agente reductor; o (f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII: xvm en donde R' es H, -CH3 o -CH2CH3 con un compuesto de fórmula XIX: NHR7R8 XIX para proporcionar un compuesto de fórmula I. 19. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porgue comprende además formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I.
20. 20. El producto, caracterizado porque se prepara por el procedimiento de conformidad con la reivindicación 18 ó 19.
21. 21. Un método de estudio de un sistema -biológico o una muestra, que comprende un receptor muscarínico, el método está caracterizado porque comprende: (a) poner en contacto el sistema biológico o la muestra con un compuesto de -conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14; y (b) determinar los efectos causados por el compuesto sobre el sistema biológico o la muestra.
22. 22. El compuesto de conformi ad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque es para uso en terapia o como un medicamento.
23. 23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracaterizado poque es para el tratamiento de un trastorno pulmonar.
24. 24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque es para antagonizar un receptor muscarínico en un mamífero.
25. 25. Un medicamento caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
26. 26. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la elaboración de un medicamento.
27. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde el medicamento es para el tratamiento de un trastorno pulmonar .
28. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde el medicamento es para antagonizar un receptor muscarínico en un mamífero.