FR3010076A1 - Inhibiteurs de metalloproteases, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques - Google Patents

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Abstract

La présente invention a pour objet de nouveaux composés α-vinyl carbonylés répondant à la formule générale (I) : dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et Y sont tels que définis à la revendication 1, leurs isomères, diastéréoisomères et sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne encore un procédé de préparation desdits composés (I). Elle concerne également l'utilisation desdits composés (I) comme inhibiteurs sélectifs de métalloprotéases, et notamment des métalloprotéases matricielles 12 (MMP-12 ) et/ou 9 (MMP-9). Les composés (I) seront ainsi particulièrement utiles pour prévenir et/ou traiter la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), en particulier l'emphysème induit par la fumée de cigarettes.

Description

Inhibiteurs de métalloprotéases, leurs procédés de préparation et leurs utilisations thérapeutiques. La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs sélectifs de métalloprotéases, et notamment des métalloprotéases matricielles 12 (MMP-12) et/ou 9 (MMP-9). Elle concerne également les procédés de préparation desdits inhibiteurs et leurs utilisations thérapeutiques, notamment pour prévenir et/ou traiter la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), en particulier l'emphysème induit par la fumée de cigarettes.
Les métalloprotéases matricielles (MMPs) sont des enzymes protéolytiques caractérisées par la présence d'un ion Zn2+ lié à 3 résidus histidine, au niveau de leur site catalytique. Ces enzymes ont des rôles dans la modification de la matrice extracellulaire. La surexpression de certaines de ces enzymes est impliquée dans de nombreux processus pathologiques et physiologiques: angiogenèse normale et pathologique, développement embryonnaire, cicatrisation, dégénérescence des tissus conjonctifs et articulaires, cancers invasifs et métastatiques. Les métalloprotéases à zinc comportent au moins trente membres ; ceux dont les substrats sont connus sont : les collagénases (MMP-1 interstitielle, MMP-8 neutrophile et la collagénase-3 ou MMP-13), les gélatinases A et B (collagénases MMP-2 et MMP-9), la métalloélastase MMP-12, les stromélysines (dont la stromélysine-1 ou MMP-3) et les activateurs de la gélatinase A (MT-MMP, seule MMP possédant un domaine transmembranaire). Plusieurs MMPs sont exprimées par les cellules endothéliales. Certaines MMPs augmentent la libération de facteurs angiogéniques, tel le VEGF, et jouent un rôle important dans la progression tumorale (1). Pour bloquer d'une manière réversible l'activité protéolytique des MMPs, il est possible d'utiliser des inhibiteurs synthétiques qui interagissent directement avec le site catalytique des MMPs. Ces inhibiteurs seront alors des outils thérapeutiques capables d'éradiquer l'évolution de plusieurs pathologies.
L'implication de la MMP-12 dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) a été confirmée à ce jour : il a en effet été démontré que cette enzyme joue un rôle important dans la genèse de l'emphysème pulmonaire due à l'inhalation de la fumée du tabac chez la souris. Le rôle de la MMP-12 a plus particulièrement été démontré en invalidant le gène codant pour cette enzyme chez des souris exposées pendant 6 mois à la fumée de tabac. Ces souris ne développent ni alvéolite macrophagique, ni emphysème pulmonaire contrairement aux souris témoins (2). La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) représente un problème majeur de santé publique dans le monde. En Europe, 4 à 10 % de la population souffre de la BCPO, entraînant des dépenses financières en santé très importantes (55 milliards d'euros par an et 28,5 milliards d'euros associés à une perte de productivité dans le travail). L'emphysème induit par la fumée de cigarettes, encore appelé emphysème pulmonaire, est une physiopathologie qui représente la composante principale de la BPCO. L'emphysème est caractérisé par une distension des espaces aériens et une destruction de leur paroi. L'exposition à la fumée de tabac est le principal facteur étiologique de la BCPO. Malgré la compréhension grandissante de la physiopathologie de la BPCO, les voies du traitement de la BPCO ne sont pas encore très développées et reposent uniquement sur une approche symptomatologique qui consiste en un traitement pharmacologique auquel on additionne d'autres modes de réduction des symptômes de la BPCO. Le traitement actuel passe par l'utilisation d'inhibiteurs des MMP qui sont par exemple des antibiotiques anti-inflammatoires de la famille des macrolides ou des tétracyclines utilisées initialement pour traiter les infections pulmonaires. La roxithromycine a été décrite pour réduire l'expression de la MMP-9 dans les polynucléaires neutrophiles, les macrophages et les cellules épithéliales nasales ((3), (4)). La doxycycline peut également inhiber la synthèse et/ou l'activité des MMP (5). Un autre type d'inhibiteurs de MMP comprend des inhibiteurs peptidiques. Ces composés présentent une structure pseudo-peptidique qui mime le site de clivage du substrat. En compétition avec ce substrat, ils se lient au site catalytique par chélation de l'atome de zinc de l'enzyme via leur fonctionnalité hydrophile hydroxamate ou acide ((6), (7)). Parmi les inhibiteurs étudiés, les plus connus sont le Batimastat et le Marimastat (British Biotech). Ces deux molécules sont relativement non sélectives. Un certain nombre de ces peptides a été testé chez l'animal développant un emphysème induit par la fumée de cigarette avec des données prometteuses. Malheureusement, ils se sont avérés inefficaces durant les essais cliniques avec des effets secondaires au niveau du système musculo-squelettique (8). Les mêmes effets ont été observés avec d'autres inhibiteurs (RS- 113.456 et CP 471.474) ((9), (10)). Une troisième classe d'inhibiteurs de type non peptidique a ensuite été développée pour palier le manque de sélectivité et la faible biodisponibilité des inhibiteurs (pseudo)-peptidiques. Les molécules les plus importantes de cette catégorie sont le Prinomastat (AG3340) (Agouron-Pfizer), le BAY 12-9566 (Bayer), le BMS-275291 (Bristol-Myers Squibb) et le CGS-27023 (Novartis) ((11), (12)). Malgré le spectre sélectif d'inhibition de ces molécules, leur importance a été anéantie par des effets secondaires variés (toxicité musculo-squelettique, toxicité cutanée, toxicité hépatique et induction de thrombocytopénie) ((13), (14)). Ainsi, malgré certaines avancées sur l'animal, les études humaines n'ont pas été satisfaisantes et il n'existe à ce jour aucun inhibiteur de métalloprotéases approuvé pour une utilisation chez l'homme atteint d'une BPCO. Il subsiste donc toujours à ce jour le besoin de concevoir et de synthétiser de nouveaux inhibiteurs sélectifs de métalloprotéases. L'un des buts de la présente invention est donc de concevoir de nouveaux inhibiteurs sélectifs de métalloprotéases, et notamment des métalloprotéases matricielles 12 (MMP-12) et/ou 9 (MMP-9). Un autre but de l'invention est de concevoir de nouveaux composés actifs contre la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), et en particulier contre l'emphysème induit par la fumée de cigarettes. Un autre but de l'invention est de concevoir un procédé de préparation des dits composés actifs, inhibiteurs sélectifs de MMP, qui soit à la fois rapide (nombre d'étapes limité), facile à mettre en oeuvre, non onéreux et reproductible à l'échelle industrielle. La présente invention a ainsi pour objet un composé a-vinyl carbonylé caractérisé en ce qu'il présente la formule (I) : R1 0 R5 R2 Y R3 R4 (I) dans laquelle R1, R2 ou R3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre : - un radical alkyle, alcényle, alcynyle, - un radical acyle de formule -CO-R8, dans lequel R8 représente alkyle, alcényle, alcynyle, OH, OR9, NHRio, NRioRii, avec R9 représentant alkyle, alcényle, alcynyle et R10 et R11, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, OH, phényle (C6H5), biphényle (Ci2H9), benzyle (CH2C6H5), cyclohexyle (C6Hii), cyclopentyle (C5H9), - un radical -(CH2).-R12, dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 6, avec R12 représentant COOH, COOR9, SR9 (thioalkyle) (R9 étant tel que défini précédemment), OH, phényle, biphényle, benzyle, cyclohexyle, cyclopentyle, - un radical -(CH2).-N-(R9)2 ou -(CH2).-N-(COO-R9)2, - un radical cycloalkyle, de préférence choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou 2-isopropy1-5-méthyl-cyclohexyle, - un radical aryle, de préférence choisi parmi phényle (C6H5), benzyle (C6H5CH2), phénétyle (C6H5CH2CH2), tolyle (C6H4CH3), xylyle (C6H3(CH3)2), benzylidène (C6H5CH), benzoyle (C6H5C0), biphényle (ou diphényle) (Ci2H9), naphtyle (C10117), pyrazole ou 5 -(4-méthoxyb enzyl oxy)- 1 -phényl-pyrazole, R1 et R2 pouvant également former ensemble un radical cycloalkyle ou aryle, Y représente un atome d'azote ou d'oxygène, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, un doublet d'électrons, R5 représente : - un radical XR6R7 avec X représentant un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, R6 et R7, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un doublet d'électrons, - un halogène, - un radical alkyle, alcényle, alcynyle, ses isomères, diastéréoisomères et sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
Dans la présente demande, le terme alkyle désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, ayant avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, ter-butyle, pentyle, néopentyle ou n-hexyle.
Le terme alcényle (ou alkényle) désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs doubles liaisons carbone-carbone, ayant avantageusement de 2 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 2 à 6 atomes de carbone avec une ou deux doubles liaisons. Le terme alcynyle (ou alkynyle) désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs triples liaisons carbone-carbone, ayant avantageusement de 2 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 2 à 6 atomes de carbone avec une ou deux triples liaisons. Le terme cycloalkyle désigne un système hydrocarboné cyclique, pouvant comprendre avantageusement de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence de 3 à 6, et être mono- ou poly-cyclique. Le terme aryle désigne un système hydrocarboné aromatique mono-, bi- ou tricyclique, ayant de 6 à 18 atomes de carbone, et pouvant être substitué ou non substitué. Les alkyles, alcényles, alcynyles et cycloalkyles tels que définis ci-dessus peuvent également être substitués. Le terme halogène désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, dans le composé de formule (I) : - Y représente un atome d'azote et R4 représente un atome d'hydrogène, - R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représente un atome d'oxygène, R6 représente un hydrogène et R7 représente un doublet d'électrons, - R1 représente un radical acyle -CO-R8, - R2 représente un radical -(CH2)n-R12, - R3 représente un radical alkyle ou aryle. A titre d'exemples de composés de formule (I) particulièrement avantageux de l'invention, on pourra citer un de ceux choisis dans le groupe comprenant : - (S)-N-((S)-1-(cyclohéxylamino) -1-oxo-3-phénylpropan-2-y1) -2-((R)-1- hydroxyéthyl) but-3-ènamide, - (S)-24(S)-biphény1-4-yl(hydroxy)méthyl)-N-((S)-1-(cyclohéxylamino) -1-oxo-3- phénylpropan-2-y1) but-3-ènamide, - (S)-N-((S)-1-(cyclohéxylamino)-1-oxo-3 -phénylpropan-2-y1)-2-((S)-hydroxy(5- (4-méthoxyb enzyl oxy)-1-phény1-1H-py raz 01-3 -yl)m éthyl) but-3 -ènamide, - acide (S)-2-((S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-1-phény1-1H-pyrazol3 -yl)m éthyl)but-3 -ènamido)-3 -phényl propanoïque, - (S)-2-((S)-hydroxy(5-(4-méthoxyb enzyloxy)-1-phény1-1H-pyrazol-3 -yl)méthyl)- N-((S)-1-(hydroxyamino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1) but-3 -ènamide, - acide (S)-2-((S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-1-phény1-1H-pyrazol3 -yl)méthyl)but-3 -ènamido) succinique, - acide (S)-2-((2S, 3R) -3-hydroxy-2-vinylheptanamido)-4-(méthylthio) butanoïque, et leurs mélanges. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, dans le composé de formule (I) : - Y représente un atome d'oxygène et R4 représente un doublet d'électrons, - R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représentant un atome d'oxygène, R6 représente un hydrogène et R7 représente un doublet d'électrons, - R1 et R2 forment ensemble un radical cycloalkyle ou aryle. A titre d'exemple de composé de formule (I) particulièrement avantageux de l'invention, on pourra citer le (S)-((1 S,2R,5 S)-2-isopropy1-5-méthylcyclohéxyl)-2- ((R)-1-hydroxyéthyl) but-3-ènoate. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), dans laquelle Y représente un atome d'azote, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : - réaction d'un composé de formule (II) : R1 RhVI-1 R4 (H) avec R1, R2 et R4 tels que définis précédemment, avec un composé de formule (II') : 0 CI) (II') pour conduire aux composés de formule (III), R1 0 R2) Y R4 avec R1, R2 et R4 tels que définis précédemment, Y représente un atome d'azote, - réaction du composé (III) obtenu à l'étape précédente, en condition neutre, avec un composé de formule (III') : SiMe3 (III') pour conduire aux composés de formule (IV) : Ri 0 SiMe3 (IV) avec R1, R2, R4 et Y tels que définis précédemment, - réaction du composé de formule (IV) obtenu à l'étape précédente, dans des conditions basiques, avec un composé de formule (IV') : R3CHO (IV') avec R3 tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule (I) : Ri 0 R5 R2 Y , R3 R4 (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), Y représente un azote et R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représente un oxygène, R6 un hydrogène et R7 un doublet d'électrons, à savoir, R5 représente un radical OH. L'étape de réaction du composé (II) en présence du composé (II') se fait par une réaction de substitution, selon des conditions classiques de synthèse organique, de la fonction amine primaire ou secondaire par ledit composé (II'). R2)Y R4 L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, dans laquelle Y représente un atome d'oxygène, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : - réaction d'un composé de formule (V) : Ri RÇLO H (V) avec Ri et R2 tels que définis précédemment, avec un composé de formule (II') : 0 CI) (II') pour conduire aux composés de formule (VI) : Ri 0 R2) (VI) avec Ri et R2 tels que définis précédemment, - réaction du composé (VI) obtenu à l'étape précédente, en condition neutre, avec un composé de formule (III') : SiMe3 (III') pour conduire aux composés de formule (VII) : Ri 0 R2)0 SiMe3 (VII) avec Ri et R2 tels que définis précédemment, - réaction du composé de formule (VII) obtenu à l'étape précédente, dans des conditions basiques, avec un composé de formule (IV') : R3CHO (IV') avec R3 tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule (I) : Ri 0 R5 R3 (I) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représente un oxygène, R6 un hydrogène et R7 un doublet d'électrons, à savoir, R5 représente un radical OH. L'étape de réaction du composé (V) en présence du composé (II') se fait par une réaction de substitution, selon des conditions classiques de synthèse organique, de la fonction alcool secondaire par ledit composé (II'). L'invention a encore pour objet un composé de formule (I) pour son utilisation en tant que médicament, et plus particulièrement pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), en particulier l'emphysème induit par la fumée de cigarettes. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, l'invention concerne un composé de formule (I) pour inhiber sélectivement au moins une métalloprotéase choisie parmi la métalloprotéase matricielle 12 (MMP-12) ou 9 (MMP-9).
L'invention a encore pour objet une composition comprenant au moins un composé de formule (I) et éventuellement au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Plus particulièrement, l'invention concerne la composition telle que définie ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne une composition telle que définie ci-dessus, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), en particulier l'emphysème induit par la fumée de cigarettes.
La forme des compositions pharmaceutiques, leur voie d'administration, leur dosage et leur posologie dépendent naturellement de la sévérité de la pathologie, de son stade d'évolution, de l'âge, du sexe, du poids du sujet à traiter, etc. L'homme du métier veillera donc à adapter les dosages en fonction du patient à traiter.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées pour une administration topique, orale, systémique, parentérale, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, ou autre. Selon le mode d'administration, la composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques appropriées. Les composés (I) de la présente invention sont particulièrement avantageux puisqu'ils se sont révélés être des inhibiteurs de métalloprotéases qui ne nécessitent pas une chélation due à la présence de la fonction acide hydroxamique. Les composés de l'invention sont donc utiles pour le traitement de certains cancers, de maladies rhumatismales comme l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, de la maladie d'Alzheimer ainsi que l'emphysème pulmonaire (composante principale de la BPCO). L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la fabrication d'un médicament, en particulier un médicament destiné au traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), et plus particulièrement l'emphysème induit par la fumée de cigarettes.
Un autre objet de l'invention concerne également des méthodes de traitement d'un sujet souffrant d'une BPCO, notamment l'emphysème induit par la fumée de cigarettes, comprenant l'étape d'administration audit sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé (I) ou d'une composition de l'invention. Par "quantité thérapeutiquement efficace" on entend une quantité suffisante pour traiter et/ou stopper ladite BPCO. L'invention sera mieux comprise à la lumière des exemples non limitatifs et purement illustratifs suivants. Les figures 1 à 2 illustrent le schéma de synthèse des composés de formule (I) de l'invention. Plus particulièrement la figure 1 illustre le schéma de synthèse des composés de formule (I) dans laquelle Y représente un atome d'azote, et la figure 2 illustre le schéma de synthèse des composés de formule (I) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène et R4 un doublet d'électrons.
EXEMPLE 1 : Procédés de préparation de 7 composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle Y représente un atome d'azote. Les 7 composés synthétisés dans cet exemple sont désignés ci-après par 1 à 7. Ils répondent à la formule (I) dans laquelle : - Y représente un azote et R4 représente un atome d'hydrogène, - R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représentant un atome d'oxygène, R6 représente un hydrogène et R7 représente un doublet d'électrons. Préparation du composé 1 : (S)-N-((S)-1-(cyclohéxylamino) -1-oxo-3-phénylpropan-2-y1) -2-((R)-1- hydroxyéthyl) but-3-ènamide. 0 NH OH 1 OCH3 Le composé 1 répond à la formule (I) dans laquelle : Ri = radical acyle -CORS avec R8 = NHRio avec R10 représentant un cyclohexyle, R2 = -(CH2)n-R12, avec n = 1 et R12 = phényle, R3 = radical alkyle, à savoir un méthyle (CH3). Stade A: Préparation du (S)-N-(1-(cyclohéxylamino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1) acrylamide.
A une solution de 5 mmol de H-Phe-cyclohéxylamide dans 20 ml de THF (tétrahydrofurane) sont ajoutés, à 0°C, sous atmosphère inerte, 6 mmol (millimoles) de triéthylamine, puis 6 mmol de chlorure d'acryloyle. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution de chlorure d'ammonium, puis le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois) et au dichlorométhane (2 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide. Stade B: HN Préparation du (S,E)-N-(1-(cyclohéxylamino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1)-4- (triméthylsily1) but-2-ènamide. A une solution de 2 mmol du composé obtenu au stade A dans 15 ml de dichlorométhane, sont additionnés, 6 mmol d'allyltrimétylsilane et 0,1 mmol du catalyseur « 1,3-Bi s-(2,4, 6-triméthylphény1)-2-imidazolidinylidène)dichloro(o- i sopropoxyphénylmethylène)ruthénium ». Après 24 heures d'agitation à température ambiante, la solution est évaporée sous vide, une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide.
Stade C: Préparation du (S)-N-((S)-1-(cyclohéxylamino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1)-2- «R)-1-hydroxyéthyl) but-3 -ènami de (1). A une solution de 1 mmol du composé obtenu au stade B dans 15 ml de THF ou d'acétone, sont additionnés successivement, à -78 °C, 1,1 mmol d'acétaldéhyde et ensuite 1,1 mmol de fluorure de tétrabutylammonium. Après 15 minutes d'agitation à cette même température, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution de chlorure d'ammonium saturée, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu 1 sous forme solide. HRMS calculé: 381.2154 [(M+Na+), C211130N203Na], trouvé: 381.2155, 111 NMR (CDC13, 300 MHz) Ô: 7.277.14 (m, 5H), 6.73 (d, J = 9 Hz, 1H, NH),5.94-5.74 (m, 1H), 5.71 (d, J = 6 Hz, 1H, NH), 5.27 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.09-2.76 (m, 2H+1H), 1.75-0.88 (m, 10H), 1.08 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
Préparation du composé 2 : (S)-24(S)-biphény1-4-yl(hydroxy)méthyl)-N-((S)-1-(cyclohéxylamino) -1-oxo-3- phénylpropan-2-y1) but-3-ènamide. 2 Le composé 2 répond à la formule (I) dans laquelle : R1 et R2 ont la même signification que pour le composé 1, R3 = radical aryle, à savoir un biphényle.
Stades A et B : similaires aux stades A et B du composé 1. Stade C: Préparation du (S)-24(S)-biphény1-4-yl(hydroxy)méthyl)-N-((S)-1- (cyclohéxylamino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1) but-3-ènamide (2). A une solution de 0,5 mmol du composé obtenu au stade B dans 15 ml de THF ou acétone sont additionnés successivement, à -78 °C, 0,5 mmol de 4-biphénylaldéhyde et ensuite 0,55 ml de fluorure de tétrabutylammonium. Après 15 minutes d'agitation à cette même température, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution du chlorure d'ammonium saturée, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu 2 sous forme solide. HRMS calculé: 497.2804 [(M+H+), C32H37N203], trouvé: 497.2801. 111 NMR (DMSO, 300 MHz) Ô: 8.31 (d, J = 9 Hz, 1H, NH) 7.70-7.14 (m, 5H+9H), 5.81 (d, J = 6 Hz, 1H, NH), 5.60-5.45 (m, 1H), 4.80-4.65 (m, 2H+1H), 4.53 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.34-3.10 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 1.74-1.04 (m, 10H). Préparation du composé 3 : (S)-N-((S)-1-(cyclohéxylamino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1)-24(S)-hydroxy(5- (4-méthoxybenzyloxy)-1-phény1-1H-pyrazol-3-y1)méthyl) but-3-ènamide.
Le composé 3 répond à la formule (I) dans laquelle : R1 et R2 ont la même signification que pour le composé 1, R3 = radical aryle, à savoir le 5-(4-méthoxybenzyloxy)-1-phényle-pyrazole.
Stades A et B : similaires aux stades A et B du composé 1. Stade C: Préparation du (S)-N-((S)-1-(cyclohéxylamino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1)-2- «S)-hydroxy (5 -(4-méthoxyb enzyloxy)-1-phény1-1H-pyrazol-3-yl)méthyl) but-3 - ènamide (3).
A une solution de 0,5 mmol du composé obtenu au stade B dans 15 ml de THF ou acétone sont additionnés successivement, à -78 °C, 0,5 mmol de 5-(4- méthoxybenzyloxy)-1-phény1-1H-pyrazole-3-carbaldéhyde et ensuite 0,55 ml de fluorure de tétrabutylammonium. Après 15 minutes d'agitation à cette même température, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution du chlorure d'ammonium saturée, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu 3 sous forme solide. HRMS calculé: 623.3233 [(M+H+), C37H43N405], trouvé: 623.3220. 111 NMR (CDC13, 300 MHz) Ô: 7.66-6.88 (lm, 14H), 6.13 (d, J = 9 Hz, 1H, NH),5.94 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.24 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (d, 1H, NH), 4.69-4.57 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.13-2.96 (m, 2H+1H), 1.71-0.88 (m, 10H) Préparation du composé 4 : Acide (S)-2-((S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-1-phény1-1H-pyrazol- 3-yl)méthyl)but-3-ènamido)-3-phényl propanoïque.
NH OH ON 'N 4 0 Le composé 4 répond à la formule (I) dans laquelle : Ri = radical acyle -CORS avec R8 = OH, R2 a la même signification que pour le composé 1, R3 a la même signification que pour le composé 3. Stade A: Préparation du (S)-méthyl 2-acrylamido-3-phénylpropanoate. A une solution de 20 mmol d'hydrochlorure de H-Phe-alanine méthyl ester dans 40 ml de THF sont ajoutés, à 0°C, sous atmosphère inerte, 44 mmol de triéthylamine, puis 20 mmol de chlorure d'acryloyle. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois) et au dichlorométhane (2 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 7/3) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide blanc. Stade B : Préparation du (S,E)-méthyl 3-phény1-2-(4-(triméthylsily1) but-2-ènamido) propanoate. A une solution de 12 mmol du composé obtenu au stade A dans 20 ml de dichlorométhane sont additionnés, 36 mmol d'allyltrimétylsilane et 0,2 mmol du catalyseur « 1,3-Bi s-(2,4,6-triméthylphény1)-2-imidazolidinylidène)dichloro(o- i sopropoxyphénylmethylène)ruthénium ». Après 76 heures d'agitation à température ambiante, la solution est évaporée sous vide, une chromatographie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 7/3) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide crème.
Stade C : Préparation du (S)-méthyl 2-((S)-2-((S)-hydroxy(5-(4-méthoxybenzyloxy)-1- phény1-1H-pyrazol-3-yl)méthyl)but-3-ènamido)-3-phénylpropanoate. A une solution de 1 mmol du composé obtenu au stade B dans 15 ml de THF ou acétone sont additionnés successivement, à -78 °C, 1 mmol de 5-(4- méthoxybenzyloxy)-1-phény1-1H-pyrazole-3-carbaldéhyde et ensuite 1,1 ml de fluorure de tétrabutylammonium. Après 15 minutes d'agitation à cette même température, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution de chlorure d'ammonium saturée, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 7/3) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide. Stade D : (S)-2-((S)-2-((S)-hydroxy (5 -(4-méthoxyb enzyl oxy)-1-phény1-1H-pyrazol-3 - yl)méthyl)but-3-ènamido)-3-phényl acide propanoïque (4). A 0,8 mmol du composé obtenu au stade C dans un mélange 3/1 : THF/H20 sont additionnés 2,4 mmol de LiOH. Après 3 heures d'agitation à 25 °C, les solvants sont évaporés, la phase aqueuse résiduelle est diluée avec de l'eau, acidifiée jusqu'à pH = 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique à 5 %, puis extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol: 92/8) permet d'isoler le produit 4 attendu sous forme de solide. HR1VIS calculé: 540.2135 [(M-H+), C311-130N306], trouvé: 540.2141. 11I NMR (CDC13, 300 MHz) Ô: 7.57-6.87 (lm, 14H+NH), 6.04 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.31-4.97 (m, 2H+NH), 5.02 (s, 2H, OCH2), 4.77 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.45-2.94 (m, 2H+1H+OH). Préparation du composé 5 : (S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-1-phény1-1H-pyrazol-3-y1) méthyl)- N-((S)-1-(hydroxyamino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1) but-3-énamide. OH HN NH OH O~NN 5 0 Le composé 5 répond à la formule (I) dans laquelle : R1 = radical acyle -CORS avec R8 = NRRi0 et R10 = OH, R2 a la même signification que pour le composé 1, R3 a la même signification que pour le composé 3. Stades A, B, C, D : similaires aux stades A, B, C et D du composé 4. Stade E : Préparation du (S)-N-((S)-1-(tert-butyldiméthyl silyloxyamino)-1-oxo-3 - phénylprop an-2-y1)-2-((S)-hy droxy (5-(4-méthoxyb enzyl oxy)-1-phény1-1H-pyraz ol- 3 -yl)méthyl)but-3 -ènamide. 0,6 mmol du composé obtenu au stade D, 0,6 mmol de 1-hydroxybenzotriazole, 3 mmol de N-méthylmorpholine et 1,2 mmol de chlorhydrate de 0-sillylterbutyldiméthylhydroxylamine sont dissous dans 9 ml de dichlorométhane. 0,78 mmol de chlorhydrate de N-[(diméthylamino)propy1]-N-éthylcarbodiimide est ensuite additionné à cette solution et la réaction est agitée à température ambiante pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est alors dilué par addition d'eau, puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en NaC1, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit sous forme de sirop. Stade F : Préparation du (S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-m éthoxyb enzyl oxy)-1-phény1-1Hpyrazol-3 -y1) m éthyl)-N-((S)-1-(hydroxy amino)-1-oxo-3 -phénylprop an-2-y1) but-3 - ènamide (5). Une solution contenant 0,31 mmol du composé obtenu au stade E dans 2 ml de THF et 2 ml TBAF (2 mmol) est agitée pendant 1 heure à température ambiante. Le mélange réactionnel est alors dilué par addition d'eau, puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en NaC1, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit 5 sous forme de solide. HR1VIS calculé: 555.2244 [(M-H+), C31E1311\1406], trouvé: 555.2247. 11I NMR (CDC13, 300 MHz) Ô: 10.04 (sl, 1H, NH-OH), 7.59-6.64 (lm, 14H+NH), 5.79-5.59 (m, 1H+1Hpyrazole), 5.10-4.76 (lm, 2H+NH), 4.90 (s, 2H OCH2), 4.59 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.41-2.90 (m, 2H+1H+OH).
Préparation du composé 6 : (S)-2-((S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-1-phény1-1H-pyrazol-3- y1)méthyl)but-3-ènamido) acide succinique.
Le composé 6 répond à la formule (I) dans laquelle : R1 a la même signification que pour le composé 4, R2 = -(CH2)n-R12, avec n = 1 et R12= COOH, R3 a la même signification que pour le composé 3. Stade A : Préparation du (S)-diméthyl 2-acrylamidosuccinate. A une solution de 10 mmol de chlorhydrate de H-Aspartic diméthyl ester dans 20 ml de THF sont ajoutés, à 0°C, sous atmosphère inerte, 22 mmol de triéthylamine, puis 10 mmol de chlorure d'acryloyle. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois) et au dichlorométhane (2 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 7/3) permet d'isoler le produit attendu. Stade B: Préparation du (S,E)-diméthyl 2-(4-(triméthylsilyl)but-2-ènamido) succinate.
A une solution de 2,5 mmol du composé obtenu au stade A dans 15 ml de dichlorométhane sont additionnés, 7,5 mmol d'allyltriméthylsilane et 0,1 mmol du catalyseur « 1,3-Bi s-(2,4, 6-triméthylphény1)-2-imidazolidinylidène)dichloro(o- i sopropoxyphénylmethylène)ruthénium ». Après 36 heures d'agitation à température ambiante, la solution est évaporée sous vide. Une chromatographie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 7/3) permet d'isoler le produit attendu. Stade C: Préparation du (S)-diméthyl 2-((S)-2-((S)-hydroxy(5-(4-méthoxybenzyloxy)-1- phény1-1H-pyrazol-3-yl)méthyl)but-3-enamido)succinate. OHOMO HONH OH ON = N 6 0 A une solution de 1 mmol du composé obtenu au stade B dans 5 ml de THF ou acétone sont additionnés successivement, à -78 °C, 1 mmol de 544- méthoxybenzyloxy)-1-phény1-1H-pyrazole-3-carbaldéhyde et ensuite 1,1 ml de fluorure de tétrabutylammonium. Après 15 minutes d'agitation à cette même température, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution du chlorure d'ammonium saturée, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide.
Stade D: Préparation de l'acide (S)-2-((S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-1- phény1-1H-pyrazol-3-y1) méthyl) but-3-ènamido) succinique (6). A 0,5 mmol du composé obtenu au stade C dans un mélange 3/1 : THF/H20 sont additionnés 2 mmol de LiOH. Après 3 heures d'agitation à 25 °C, les solvants sont évaporés, la phase aqueuse résiduelle est diluée avec de l'eau, acidifiée jusqu'à pH = 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique à 5%, puis extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol: 92/8) permet d'isoler le produit attendu 6 sous forme de solide. HR1VIS calculé: 508.1720 [(M-H+), C26H26N308], trouvé: 508.1717. 11I NMR (DMSO, 300 MHz) Ô: 7.61-6.95 (lm, 14H+NH), 5.95 (m, 1H), 5.75 (m, 1Hpyrazole), 5.29-5.0 (lm, 2H+NH), 5.12 (s, 2H OCH2), 4.92 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.35-2.90 (m, 2H+1H).
Préparation du composé 7 : Acide (S)-2-((2S, 3R)-3-hydroxy-2-vinylheptanamido)-4-(méthylthio) butanoïque. HOMO Me, N H OH 0 Me 7 Le composé 7 répond à la formule (I) dans laquelle : R1 a la même signification que pour le composé 4, R2 = -(CH2)n-R12, avec n = 2 et R12= SR9 avec R9 = alkyle, à savoir le méthyle, R3 = radical alkyle, à savoir le butyle. Stade A: Préparation du (S)-méthyl 2-acrylamido-4-(méthylthio)butanoate.
A une solution de 10 mmol de chlorhydrate de H-Méthionine méthyl ester dans 20 ml de THF sont ajoutés, à 0°C, sous atmosphère inerte, 22 mmol de triéthylamine, puis 10 mmol de chlorure d'acryloyle. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois) et au dichlorométhane (2 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 7/3) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide blanc. Stade B: Préparation du (S,E)-méthyl 4-(méthylthio)-2-(4-(triméthylsilyl)but-2-ènamido) butanoate. A une solution de 3 mmol du composé obtenu au stade A dans 15 ml de dichlorométhane sont additionnés 9 mmol d'allyltriméthylsilane et 0,09 mmol du catalyseur « 1,3-Bi s-(2,4, 6-triméthylphény1)-2-imi dazoli dinylidène)di chloro(o- i sopropoxyphénylmethyl ène)ruthénium ». Après 36 heures d'agitation à température ambiante, la solution est évaporée sous vide. Une chromatographie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 7/3) permet d'isoler le produit attendu. Stade C: Préparation du (S)-méthy1-2-((2S,3R)-3-hydroxy-2-vinylheptanamido)-4- méthylthio) butanoate.
A une solution de 1 mmol du composé obtenu au stade B dans 5 ml de THF ou acétone sont additionnés successivement, à -78 °C, 1,1 mmol de pentanal et ensuite 1,1 ml de fluorure de tétrabutylammonium. Après 15 minutes d'agitation à cette même température, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution du chlorure d'ammonium saturée, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide. Stade D: Préparation de l'acide (S)-2-((2S, 3R)-3-hydroxy-2-vinylheptanamido)-4- (néthylthio) butanoïque (7). A 0,5 mmol du composé obtenu au stade C dans un mélange 3/1 : THF/H20 sont additionnés 1 mmol de LiOH. Après 3 heures d'agitation à 25 °C, les solvants sont évaporés, la phase aqueuse résiduelle est diluée avec de l'eau, acidifiée jusqu'à pH = 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique à 5 %, puis extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol: 92/8) permet d'isoler le produit 7 attendu sous forme de solide. HR1VIS calculé: 302.1426 [(M-H+), Ci4H24N04S], trouvé: 302.1419.111 NMR (CDC13, 300 MHz) Ô: 6.84 (d, J= 9 Hz, 1H, NH), 6.25 (sl, OH), 5.92 (m, 1H), 5.32 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.51-1.75 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.49-1.10 (m, 6H), 0.82 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
EXEMPLE 2: Procédé de préparation d'un composé 8 répondant à la formule - énérale I dans la s uelle Y re s résente un atome d'ox - ene et R4 un doublet d'électrons. Préparation du (S)-((1S,2R,5S)-2-isopropy1-5-méthylcyclohéxyl)-2-((R)-1- hydroxyéthyl) but-3-ènoate (8): 0 OH 8 Le composé 8 répond à la formule (I) dans laquelle : - Y représente oxygène et R4 un doublet d'électrons, - R1 et R2 forment ensemble un radical cycloalkyle substitué par 2 alkyles, à savoir le 2-isopropyle-5-méthyle-cyclohexyle, - R3 représente un radical alkyle, à savoir le méthyle, - R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représentant un atome d'oxygène, R6 représente un hydrogène et R7 représente un doublet d'électrons. Stade A : Préparation du (1S,2R,5S)-2-isopropy1-5-méthylcyclohéxyle acrylate.
A une solution de 10 mmol (1R,2S,5R)-(-)-Menthol dans 20 ml de CH2C12 (dichlorométhane) sont ajoutés, à -78 °C, sous atmosphère inerte, 22 mmol de diisopropyléthylamine, puis 10 mmol de chlorure d'acryloyle. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois) et au dichlorométhane (2 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 9/1) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide blanc. Stade B: Préparation du (E)-((1 S,2R,5 S)-2-i sopropy1-5-méthyl cy cl o héxyl) 4- (triméthyl sily1) but-2-ènoate. A une solution de 2 mmol du composé obtenu au stade A dans 15 ml de dichlorométhane sont additionnés, 6 mmol d'allyltrimétylsilane et 0,08 mmol du catalyseur « 1,3-Bi s-(2,4, 6-triméthylphény1)-2-imidazolidinylidène)dichloro(o- isopropoxyphénylmethylène)ruthénium ». Après 24 heures d'agitation à température ambiante, la solution est évaporée sous vide. Une chromatographie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 9.5/0.5) permet d'isoler le produit attendu. Stade C: Préparation du (S)-((1 S,2R,5 S)-2-i sopropy1-5-méthyl cy cl o héxyl)-24(R)-1- hydroxyéthyl) but-3-ènoate (8). A une solution de 1 mmol du composé obtenu au stade B dans 5 ml de THF ou acétone sont additionnés successivement, à -78 °C, 1,1 mmol d'acétaldéhyde et ensuite 1,1 ml de fluorure de tétrabutylammonium. Après 15 minutes d'agitation à cette même température, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution du chlorure d'ammonium saturée, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/Acétate d'éthyle : 8/2) permet d'isoler le produit 8 attendu. 11I NMR (CDC13, 300 MHz) Ô: 5.87 (m, 1H, CH=), 5.17 (m, 2H), 5.24 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.28 (m, 1H OH), 2.94 (m, 1H), 1.95-0.63 (masif, 20H).
EXEMPLE 3 : Tests d'inhibition enzymatique des métalloprotéases MMP-9 et MMP-12 La sélectivité d'inhibition des composés synthétisés 1 à 7 a été testée vis à vis de la MMP-9, une enzyme incontournable dans de nombreux processus physiologiques, tels que l'inflammation, le cancer de la prostate. Cette MMP joue aussi un rôle dans la régulation de la pression artérielle de certaines enzymes de conversion de l'angiotensine et à l'endothéline, mais aussi dans la dégradation de la matrice cartilagineuse avec l'aggrécanase (ADAMTS-4 et 5). Son rôle a été démontré dans la régulation de la coagulation avec la carboxypeptidase U.
Protocole des tests d'inhibition enzymatique de MMP-9 et MM-P12. Les tests enzymatiques de criblage des composés 1 à 7 ont été réalisés en solution sur deux enzymes humaines purifiées : la gélatinase MMP-9 (Anaspec, USA) et la métalloélastase MMP-12 (Anaspec, USA).
L'activité est révélée par une méthode colorimétrique adaptée à un format de plaque 96 puits. Le principe repose sur le clivage par les enzymes MMP-9 ou MMP-12 d'un substrat chromogénique : le thiopeptide (Ac-Pro-Leu-Gly42-mercapto-4-methylpentanoy1]-Leu-Gly-OC2H5) (Enzo Life Sciences, USA).
L'hydrolyse de ce thiopeptide produit un groupe sulfhydryle qui réagit avec le réactif d'Ellman : acide 5,5'-dithiobis(2-nitrobenzoïque) (DTNB) pour former l'acide 2-nitro-5-thiobenzoïque (TNB), qui est détecté par son absorbance à 412 nm. Les tests sont réalisés dans le tampon « 50 mM Hepes, 10 mM CaC12'05% Brij35, 1 mM DTNB, pH 7,0 » contenant les enzymes MMP-9 et MMP-12 purifiées diluées à la concentration finale de 0,8 pg/ml. Après préincubation des enzymes (lh à température ambiante à l'obscurité) avec ou sans les produits testés (minimum de quatre doses diluées au dixième en série), les réactions de clivage sont initiées en ajoutant 150 1.1M (concentration finale) de substrat dans un volume final total de 100 1.11 (format plaques 96 puits).
Les plaques contenant les réactions sont lues dans un lecteur de microplaque (Multiskan Ascent, ThermoElectron, France) pour mesurer l'absorbance en continu et enregistrer des valeurs toutes les 3 min pendant 3 h. Chaque condition est réalisée en triple exemplaire.
La concentration inhibant 50% de la réaction (IC50) est déterminée à partir de courbes représentant l'absorbance (densité optique) du produit final de réaction (TNB) en fonction des doses testées. Chaque expérience est réalisée au moins deux fois.
Lors de ce test, les composés 1 à 7 de l'invention ont présenté des IC50 comprises entre 5 et 330 1.1M et des K, (constante d'inhibition) compris entre 2,5 et 160 1.1M pour les enzymes MMP-9 et MMP-12 (voir tableau ci-dessous). Inhibiteur IC50 MMP9 Ki MMP9 IC50 MMP12 Ki MMP12 (JIM) (JIM) (JIM) (JIM) 1 18.10 8.95 19.54 9.95 2 125.9 62.23 19.98 10.17 3 5 2.47 7.23 3.68 4 259.3 128.17 20.18 10,27 5 19.79 9.78 22.31 11.36 6 13.09 6.47 6.30 3.21 7 330.4 163.32 78.33 39.87 Ces composés se démarquent pour leurs activités biologiques (sélectivité vis-à-vis de la MMP-12 et/ou MMP-9) et leurs modes de liaison (binding). Les composés 1 à 7 sont donc des inhibiteurs sélectifs des métalloprotéases, notamment des métalloprotéases matricielles 12 (MMP-12) et 9 (MMP-12).
Les paramètres pharmacocinétiques importants pour une activité in vivo ont été modélisés grâce au module QuickProp de la suite Schrodinger. Ces paramètres sont en accord avec une future évaluation in vivo ; une absorption orale supérieure à 90% avec un transport passif intestin-sang optimal et une très faible interaction avec les canaux à potassium Herg responsables de toxicité cardiaque, torsade de pointe allongement de l'espace QT etc. Conclusion Les composés de l'invention se révèlent particulièrement intéressants, notamment de par leur procédé de préparation avantageux (faible nombre d'étapes (3-4) pour synthétiser lesdits composés, « modulabilité » du procédé à chaque étape de la synthèse (diversité de structures pour une meilleure sélectivité d'inhibition)). Par ailleurs, les composés de l'invention engendrent des modes de liaison (binding) très originaux et sélectifs selon la MMP visée (interaction n-cation). Une sélectivité vis-à-vis de la MMP-12 a été mise en évidence avec un facteur de 6 par rapport à la MMP-9. Les composés de l'invention ont permis de cerner la dualité entre le mode de liaison hydrophobe (poche S'1) et hydrophile (atome de Zinc).10 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES (1) Sternlicht M. D et al., Annu Rev Cell Dev Biol , 2001, 17. (2) Hautamaki RD et al., Science 1997, 277 2002-4. (3) Luisetti M et al., Eur Respir J. 1996, 9, 1482. (4) Hashimoto N et al., Jpn J Antibiot. 2001, 54, 137. (5) Kanai K et al, Mediators Inflamm. 2004, 13, 313. (6) Overall, C. M. et al., O. Nat. Rev. Cancer 2006, 6, 227-239. (7) Whittaker, M. et al., Chem. Rev, 1999, 99, 2735-2776. (8) Hanemaaijer R et al., Adv Dent Res. 1998, 12, 114. (9) Churg A et al., Am J Respir Cell Mol Biol. 2002, 27, 368. (10) Pemberton PA et al., COPD. 2005, 2, 303. (11) Hidalgo M et al., J. Nad Cancer Inst 2001, 93: 178-93. (12) Brown PD. APMIS (Copenhagen) 1999, 107, 174-80. (13) Rudek MA et al. J Clin Oncol 2001, 19, 584-92. (14) Bremer C et al., Nat Med 2001, 7, 743-8.

Claims (17)

  1. REVENDICATIONS1. Composé a-vinyl carbonylé caractérisé en ce qu'il présente la formule (I) : R1 0 R5 R2YR3 R4 (I) dans laquelle R1, R2 ou R3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre : - un radical alkyle, alcényle, alcynyle, - un radical acyle de formule -CO-R8, dans lequel R8 représente alkyle, alcényle, alcynyle, OH, OR9, NHRio, NRioRi 1, avec R9 représentant alkyle, alcényle, alcynyle et R10 et R11, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, OH, phényle (C6H5), biphényle (Ci2H9), benzyle (CH2C6H5), cyclohexyle (C6Hii), cyclopentyle (C5H9), - un radical -(CH2).-R12, dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 6, avec R12 représentant COOH, COOR9, SR9 (thioalkyle) (R9 étant tel que défini précédemment), OH, phényle, biphényle, benzyle, cyclohexyle, cyclopentyle, - un radical -(CH2).-N-(R9)2 ou -(CH2).-N-(COO-R9)2, - un radical cycloalkyle, de préférence choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou
  2. 2-isopropy1-5-méthyl-cyclohexyle, - un radical aryle, de préférence choisi parmi phényle (C6H5), benzyle (C6H5CH2), phénétyle (C6H5CH2CH2), tolyle (C6H4CH3), xylyle (C6H3(CH3)2), benzylidène (C6H5CH), benzoyle (C6H5C0), biphényle (ou diphényle) (Ci2H9), naphtyle (C10117), pyrazole ou 5-(4-méthoxybenzyloxy)-1-phényl-pyrazole, R1 et R2 pouvant également former ensemble un radical cycloalkyle ou aryle, Y représente un atome d'azote ou d'oxygène, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, un doublet d'électrons, R5 représente :- un radical XR6R7 avec X représentant un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, R6 et R7, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un doublet d'électrons, - un halogène, - un radical alkyle, alcényle, alcynyle, ses isomères, diastéréoisomères et sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I) : - Y représente un atome d'azote et R4 représente un atome d'hydrogène, - R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représentant un atome d'oxygène, R6 représente un hydrogène et R7 représente un doublet d'électrons.
  3. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que dans la formule (I), R1 représente un radical acyle -CO-R8 tel que défini dans la revendication 1.
  4. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que dans la formule (I), R2 représente un radical -(CH2).-R12 tel que défini dans la revendication 1.
  5. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que dans la formule (I), R3 représente un radical alkyle ou un radical aryle tels que définis dans la revendication 1.
  6. 6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant : - (S)-N-((S)-1-(cyclohéxylamino) -1-oxo-3-phénylpropan-2-y1) -2-((R)-1- hydroxyéthyl) but-3-ènamide, - (S)-24(S)-biphény1-4-yl(hydroxy)méthyl)-N-((S)-1-(cyclohéxylamino) -1-oxo-3- phénylpropan-2-y1) but-3-énamide, - (S)-N-((S)-1-(cyclohéxylamino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1)-24(S)-hydroxy(5- (4-méthoxybenzyloxy)-1-phény1-1H-pyrazol-3-y1)méthyl) but-3-ènamide,- acide (S)-2-((S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-1-phény1-1H-pyrazol3 -yl)m éthyl)but-3 -ènamido)-3 -phényl propanoïque, - (S)-24(S)-hydroxy(5-(4-méthoxybenzyloxy)-1-phény1-1H-pyrazol-3-yl)méthyl)- N-((S)-1-(hydroxyamino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1) but-3 -ènamide, - acide (S)-2-((S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-1-phény1-1H-pyrazol- 3 -yl)méthyl)but-3 -ènamido) succinique, - acide (S)-2-((2S, 3R) -3-hydroxy-2-vinylheptanamido)-4-(méthylthio) butanoïque, et leurs mélanges.
  7. 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I) : - Y représente un atome d'oxygène et R4 représente un doublet d'électrons, - R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représentant un atome d'oxygène, R6 représente un hydrogène et R7 représente un doublet d'électrons. 15
  8. 8. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 7, caractérisé en ce que dans la formule (I), R1 et R2 forment ensemble un radical cycloalkyle ou aryle tels que définis dans la revendication 1. 20
  9. 9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 7 à 8 qui est (S)-((lS,2R,5S)-2-isopropy1-5-méthylcyclohéxyl)-2-((R)-1-hydroxyéthyl) but-3 -ènoate.
  10. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque 25 des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : - réaction d'un composé de formule (II) : R1 RNH R4 (II) dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (II') : 0 30 CI).L (II') pour conduire aux composés de formule (III),R1 0 R 2Y R4 (III) dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis précédemment, Y représente un atome d'azote, - réaction du composé (III) obtenu à l'étape précédente, en condition neutre, avec un composé de formule (III') : SiMe3 (III') pour conduire aux composés de formule (IV) : R1 O R2) R4 dans laquelle R1, R2, R4 et Y sont tels que définis précédemment, - réaction du composé de formule (IV) obtenu à l'étape précédente, dans des conditions basiques, avec un composé de formule (IV') : R3CHO (IV') dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire aux composés de formule (I) : Ri 0 R5 R2 Y , R3 R4 (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), Y représente un azote et R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représente un oxygène, R6 un hydrogène et R7 un doublet d'électrons, à savoir, R5 représente un radical OH.
  11. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 7 à 9, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : - réaction d'un composé de formule (V) : Ri RÇLO H (V) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), SiMe3 (IV)avec un composé de formule (II') : 0 CI)L (II') pour conduire aux composés de formule (VI) : R2)1:3 (VI) Ri 0 dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis précédemment, - réaction du composé (VI) obtenu à l'étape précédente, en condition neutre, avec un composé de formule (III') : SiMe3 (III') pour conduire aux composés de formule (VII) : Ri 0 R2)'0 SiMe3 (VII) dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis précédemment, - réaction du composé de formule (VII) obtenu à l'étape précédente, dans des conditions basiques, avec un composé de formule (IV') : R3CHO (IV') dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (I) : Ri 0 R5 R3 (I) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représente un oxygène, R6 un hydrogène et R7 un doublet d'électrons, à savoir, R5 représente un radical OH.
  12. 12. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour son utilisation en tant que médicament.
  13. 13. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 selon la revendication 12, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), en particulier l'emphysème induit par la fumée de cigarettes.
  14. 14. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour inhiber sélectivement au moins une métalloprotéase choisie parmi la métalloprotéase matricielle 12 (MMP-12) ou 9 (MMP-9).
  15. 15. Composition comprenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et éventuellement au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  16. 16. Composition selon la revendication 15 pour son utilisation en tant que médicament.
  17. 17. Composition selon la revendication 15 ou 16 pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), en particulier l'emphysème induit par la fumée de cigarettes.20
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