EP3041817A1 - Inhibiteurs de métalloprotéases, leurs procédés de préparation et leurs utilisations thérapeutiques - Google Patents

Inhibiteurs de métalloprotéases, leurs procédés de préparation et leurs utilisations thérapeutiques

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EP3041817A1
EP3041817A1 EP14777685.0A EP14777685A EP3041817A1 EP 3041817 A1 EP3041817 A1 EP 3041817A1 EP 14777685 A EP14777685 A EP 14777685A EP 3041817 A1 EP3041817 A1 EP 3041817A1
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EP
European Patent Office
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formula
compound
radical
mmp
compounds
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP14777685.0A
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Samir Bouzbouz
Xavier Pannecoucke
Azzaq BELAAOUAJ
Laurette MALLERET
Clément DENHEZ
Dominique GUILLAUME
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Reims Champagne Ardenne URCA
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Reims Champagne Ardenne URCA
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Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite de Reims Champagne Ardenne URCA filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to novel selective inhibitors of metalloproteases, and in particular matrix metalloproteases 12 (MMP-12) and / or 9 (MMP-9). It also relates to processes for the preparation of said inhibitors and their therapeutic uses, in particular for preventing and / or treating chronic obstructive pulmonary disease (COPD), in particular emphysema induced by cigarette smoke.
  • MMP-12 matrix metalloproteases 12
  • MMP-9 matrix metalloproteases 9
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Matrix metalloproteinases are proteolytic enzymes characterized by the presence of a Zn 2+ ion bound to 3 histidine residues at their catalytic site. These enzymes have roles in the modification of the extracellular matrix. The overexpression of some of these enzymes is involved in many pathological and physiological processes: normal and pathological angiogenesis, embryonic development, scarring, degeneration of connective and articular tissues, invasive and metastatic cancers.
  • Zinc metalloproteases have at least thirty members; those whose substrates are known are: collagenases (interstitial MMP-1, MMP-8 neutrophil and collagenase-3 or MMP-13), gelatinases A and B (collagenases MMP-2 and MMP-9), metalloelastase MMP -12, stromelysins (including stromelysin-1 or MMP-3) and activators of gelatinase A (MT-MMP, only MMP with a transmembrane domain).
  • collagenases interstitial MMP-1, MMP-8 neutrophil and collagenase-3 or MMP-13
  • gelatinases A and B collagenases MMP-2 and MMP-9
  • metalloelastase MMP -12 metalloelastase MMP -12
  • stromelysins including stromelysin-1 or MMP-3
  • activators of gelatinase A MT-MMP, only MMP with a transmembrane
  • MMPs are expressed by endothelial cells. Some MMPs increase the release of angiogenic factors, such as VEGF, and play an important role in tumor progression (1). To reversibly block the proteolytic activity of MMPs, it is possible to use synthetic inhibitors that interact directly with the catalytic site of MMPs. These inhibitors will then be therapeutic tools capable of eradicating the evolution of several pathologies.
  • MMP-9 is an essential enzyme in many physiological processes, such as inflammation, prostate cancer. This MMP also plays a role in regulating the blood pressure of certain angiotensin converting enzymes and endothelin, but also in the degradation of cartilaginous matrix with aggrecanase (ADAMTS-4 and 5). Its role has been demonstrated in the regulation of coagulation with carboxypeptidase U.
  • MMP-12 chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Emphysema induced by cigarette smoke also called pulmonary emphysema
  • pulmonary emphysema is a pathophysiology that is the main component of COPD.
  • Emphysema is characterized by distention of airspaces and destruction of their walls. Exposure to tobacco smoke is the main etiological factor of the BCPO.
  • MMP inhibitors which are, for example, anti-inflammatory antibiotics of the family of macrolides or tetracyclines initially used to treat pulmonary infections. Roxithromycin has been described to reduce the expression of MMP-9 in neutrophils, macrophages and nasal epithelial cells ((3), (4)). Doxycycline may also inhibit the synthesis and / or activity of MMPs (5).
  • Another type of MMP inhibitors include peptide inhibitors. These compounds have a pseudo-peptide structure that mimics the cleavage site of the substrate. In competition with this substrate, they bind to the catalytic site by chelation of the zinc atom of the enzyme via their hydrophilic hydroxamate or acid functionality ((6), (7)).
  • a third class of non-peptide inhibitors was then developed to overcome the lack of selectivity and low bioavailability of (pseudo) -peptide inhibitors.
  • the most important molecules in this category are Prinomastat (AG3340) (Agouron-Pfizer), BAY 12-9566 (Bayer), BMS-275291 (Bristol-Myers Squibb) and CGS-27023 (Novartis) ((11 ), (12)).
  • One of the aims of the present invention is therefore to design new selective inhibitors of metalloproteases, and in particular matrix metalloproteases 12 (MMP-12) and / or 9 (MMP-9).
  • MMP-12 matrix metalloproteases 12
  • MMP-9 matrix metalloproteases 12
  • Another object of the invention is to design new compounds active against chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and in particular against emphysema induced by cigarette smoke.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Another object of the invention is to design a process for the preparation of said active compounds, selective inhibitors of MMP, which is both rapid (limited number of steps), easy to implement, inexpensive and reproducible at a time. industrial scale.
  • the subject of the present invention is thus a compound -vinyl carbonyl, characterized in that it presents the formulation
  • Ri represents an acyl radical of formula -CO-Rs, in which Rg represents OH, NHR 10 , NRioRn, with R 10 and Ru, which are identical or different, independently of each other, represent hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, OH, phenyl (C 6 H 5 ), methoxyphenyl (C 6 H 4 OCH 3 ), phenyloxyphenyl (C 6 H 4 OC 6 H 5 ), biphenyl (C 2 H 9 ), benzyl (CH 2 C 6 H 5 ), cyclohexyl (C 6 Hn), cyclopentyl (C 5 H 9 ),
  • R 2 or R 3 which may be identical or different, represent independently of one another:
  • n represents an integer from 1 to 6, with R 12 representing OH, phenyl, biphenyl, benzyl, cyclohexyl, cyclopentyl, COOH, COOR 9, SR 9, S (cation), with R 9 representing hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl,
  • a cycloalkyl radical preferably chosen from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or 2-isopropyl-5-methylcyclohexyl,
  • an aryl radical preferably chosen from phenyl (C 6 H 5 ), methoxyphenyl (C 6 H 4 OCH 3 ), phenyloxyphenyl (C 6 H 4 OC 6 H 5 ), benzyl (C 6 H 5 CH 2 ), phenethyl (C 6 H 5 CH 2 CH 2), tolyl (C 6 H 4 CH 3), xylyl (C 6 H 3 (CH 3) 2), benzylidene (C 6 H 5 CH), benzoyl (C O H S CO ), biphenyl (or diphenyl) (C 12 H 9 ), naphthyl (C 10 H), pyrazole or 5- (4-methoxybenzyloxy) -1-phenyl-pyrazole,
  • R 1 and R 2 may also together form a cycloalkyl or aryl radical
  • Y represents a nitrogen or oxygen atom
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl or aryl radical, an electron pair, a - (CH 2 ) n -Ri 2 radical with n and Ri 2 as defined above,
  • R5 represents:
  • R 6 and R 7 which may be identical or different, independently of one another hydrogen, an alkyl, a pair of electrons, a radical SO 2 R 13 with R 13 representing an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl as defined above, a radical - (CH 2) n -R 12 as defined previously,
  • alkyl denotes a hydrocarbon radical, linear or branched, preferably having from 1 to 12 carbon atoms, and preferably from 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, ter butyl, pentyl, neopentyl or n-hexyl.
  • alkenyl denotes a hydrocarbon radical, linear or branched, comprising one or more carbon-carbon double bonds, advantageously having 2 to 12 carbon atoms, and preferably 2 to 6 carbon atoms with one or two double bonds.
  • alkynyl denotes a hydrocarbon radical, linear or branched, comprising one or more carbon-carbon triple bonds, advantageously having 2 to 12 carbon atoms, and preferably 2 to 6 carbon atoms with one or two triple bonds.
  • cycloalkyl denotes a cyclic hydrocarbon system, which may advantageously comprise from 3 to 8 carbon atoms, preferably from 3 to 6, and may be mono- or poly-cyclic.
  • aryl refers to a mono-, bi- or tricyclic aromatic hydrocarbon system having from 6 to 18 carbon atoms, and which may be substituted or unsubstituted.
  • alkyls, alkenyls, alkynyls and cycloalkyls as defined above can also be substituted.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R 13 when they represent for example a methoxyphenyl (C 6 H 4 OCH 3 ) then the methoxy group may be substituted in the ortho, meta or para position with respect to the phenyl . It is the same phényloxyphényle of (C 6 H 4 OC 6 H 5) for which the OC H O S group may be substituted in the ortho, meta or para to the phenyl.
  • S denotes a negatively charged sulfur and “Cation” denotes a positively charged cation, said cation possibly denoting an organic or metallic cation.
  • the cation of an organic cation may be an ammonium, trialkylammonium or pyridinium cation, an example of a metal cation that may be a sodium (Na + ), lithium (Li + ) or potassium (K + ) cation.
  • the compounds of the invention are more particularly represented by the following formula (I):
  • R 1; R 2 , R 4, R 5, R 3 and Y are as defined above.
  • Y represents a nitrogen atom and R 4 represents a hydrogen atom
  • R5 represents a radical XR 6 R 7 in which X represents an oxygen atom, R 6 represents a hydrogen and R 7 represents an electron pair,
  • Ri represents an acyl radical -CO-Rs, in which Rg represents OH or NHRio with Rio as defined previously,
  • R 2 represents a radical - (CH 2 ) n -Ri 2 , a radical - (CH 2 ) n -N- (R 9 ) 2 or an aryl radical as defined above,
  • R 3 represents an alkyl or aryl radical as defined above.
  • Y represents an oxygen atom and R 4 represents a pair of electrons
  • R 5 represents a radical XR 6 R 7 in which X represents an oxygen atom, R 6 represents a hydrogen and R 7 represents a pair of electrons,
  • R 1 and R 2 together form a cycloalkyl or aryl radical.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I), in which Y represents a nitrogen atom, said process being characterized in that it comprises the following steps:
  • Y represents a nitrogen atom
  • R 1; R 2 , R 3 and R 4 are as defined in formula (I)
  • Y represents a nitrogen and R 5 represents a radical XR 6 R 7 in which X represents an oxygen, R 6 a hydrogen and R 7 an electron pair, that is, R 5 represents an OH radical.
  • reaction step of the compound (II) in the presence of the compound ( ⁇ ) is carried out by a substitution reaction, according to conventional conditions of organic synthesis, of the primary or secondary amine function with said compound ( ⁇ ).
  • the invention also relates to a process for preparing the compounds of formula (I) as defined above, in which Y represents an oxygen atom, said process being characterized in that it comprises the following steps:
  • R 5 represents a radical XR 6 R 7 in which X represents an oxygen, R 6 a hydrogen and R 7 a pair of electrons, namely, R5 represents an OH radical.
  • the reaction step of the compound (V) in the presence of the compound ( ⁇ ) is carried out by a substitution reaction, according to conventional conditions of organic synthesis, of the secondary alcohol function with said compound ( ⁇ ).
  • the subject of the invention is also a compound of formula (I) for use as a medicament, and more particularly for its use in the prevention and / or treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), in particular emphysema induced by cigarette smoke.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the invention relates to a compound of formula (I) for selectively inhibiting at least one metalloprotease chosen from matrix metalloprotease 12 (MMP-12) or 9 (MMP-9).
  • MMP-12 matrix metalloprotease 12
  • MMP-9 matrix metalloprotease 9
  • the subject of the invention is also a composition comprising at least one compound of formula (I) and optionally at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the invention relates to the composition as defined above for use as a medicament.
  • the invention relates to a composition as defined above, for its use in the prevention and / or treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), in particular the emphysema induced by tobacco smoke. cigarettes.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • compositions for example, their route of administration, their dosage and their dosage naturally depend on the severity of the pathology, its stage of evolution, the age, the sex, the weight of the subject to be treated, etc. Those skilled in the art will therefore be careful to adapt the dosages according to the patient to be treated.
  • compositions according to the invention can be formulated for topical, oral, systemic, parenteral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, or other administration.
  • the composition according to the invention may be in any suitable galenic form.
  • the compounds (I) of the present invention are particularly advantageous since they have been shown to be metalloprotease inhibitors which do not require chelation due to the presence of the hydroxamic acid function, unlike most metalloprotease inhibitors, such as example the Marimastat, the Batimastat.
  • the compounds of the invention are therefore useful for the treatment of certain cancers, rheumatic diseases such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis, Alzheimer's disease as well as pulmonary emphysema (the main component of COPD).
  • the subject of the invention is also the use of a compound of formula (I) for the manufacture of a medicament, in particular a medicinal product intended for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and more particularly the induced emphysema by the smoke of cigarettes.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Another subject of the invention also relates to methods of treating a subject suffering from COPD, including cigarette smoke-induced emphysema, comprising the step of administering to said subject a therapeutically effective amount of at least one compound (I) or a composition of the invention.
  • terapéuticaally effective amount is meant an amount sufficient to treat and / or stop said COPD.
  • FIG. 1 illustrates the synthesis scheme of the compounds of formula (I) in which Y represents a nitrogen atom
  • FIG. 2 illustrates the synthesis scheme of the compounds of formula (I) in which Y represents an atom of oxygen and R 4 a doublet of electrons.
  • Figure 3 illustrates respectively the interactions between the compound 1 of the invention with the inhibitor MMP-12 (figure on the left) and with the inhibitor MMP-9 (figure on the right).
  • Figure 4 illustrates respectively the interactions between the compound 3 of the invention with the inhibitor MMP-12 (figure on the left) and with the inhibitor MMP-9 (figure on the right).
  • Figure 5 illustrates respectively the interactions between the compound 2 of the invention with the inhibitor MMP-12 (figure on the left) and with the inhibitor MMP-9 (figure on the right).
  • Figure 6 relates to specific examples of compounds of the invention having formula (I).
  • Y represents a nitrogen and R 4 represents a hydrogen atom
  • - P 5 represents a radical XR 6 R 7 in which X represents an oxygen atom, R 6 represents a hydrogen and R 7 represents an electron pair.
  • R 3 alkyl radical, namely a methyl (CH).
  • R 3 aryl radical, namely a biphenyl.
  • Stages A and B similar to stages A and B of compound 1.
  • R 3 aryl radical, namely 5- (4-methoxybenzyloxy) -1-phenyl-pyrazole.
  • Stages A and B similar to stages A and B of compound 1.
  • R 2 has the same meaning as for compound 1,
  • R 3 has the same meaning as for compound 3.
  • R 2 has the same meaning as for compound 1,
  • R 3 has the same meaning as for compound 3.
  • Stages A, B, C, D similar to Steps A, B, C and D of Compound 4.
  • R 3 has the same meaning as for compound 3.
  • EXAMPLE 2 Process for preparing a compound 8 corresponding to the general formula (I) in which Y represents an oxygen atom and R4 a pair of electrons.
  • Y represents oxygen and R 4 a pair of electrons, R 1 and R 2 together form a cycloalkyl radical substituted with 2 alkyls, namely 2-isopropyl-5-methylcyclohexyl,
  • R 3 represents an alkyl radical, namely methyl
  • R 5 represents a radical XR 6 R 7 in which X represents an oxygen atom, R 6 represents a hydrogen and R 7 represents an electron pair.
  • the inhibition selectivity of the compounds synthesized 1 to 7 was tested with respect to MMP-9 and MMP-12.
  • the duality between the hydrophobic part (pocket S 'and the hydrophilic part (zinc atom) of an MMP inhibitor plays an important role in the degree of inhibition and therefore can also play a determining role for the inhibition selectivity with respect to a single MMP.
  • the inventors have in particular studied the interactions between the hydrophobic part which occupies the pocket S 'i of the MPP inhibitor with the compounds of the invention. More particularly, the various possible orientations and the different possibilities of introduction of the hydrophobic group, in particular for the Ri group of the compounds of the invention, have been studied. Protocol of enzymatic inhibition tests of MMP-9 and MM-P12.
  • the enzymatic screening assays for compounds 1 to 7 were carried out in solution on two purified human enzymes: gelatinase MMP-9 (Anaspec, USA) and metalloelastase MMP-12 (Anaspec, USA).
  • the activity is revealed by a colorimetric method adapted to a 96-well plate format.
  • the principle is based on the cleavage by the MMP-9 or MMP-12 enzymes of a chromogenic substrate: the thiopeptide (Ac-Pro-Leu-Gly- [2-mercapto-4-methylpentanoyl] -Leu-Gly-OC 2 Hs) (Enzo Life Sciences, USA).
  • TLB 2-nitro-5-thiobenzoic acid
  • the tests are carried out in the buffer "50 mM Hepes, 10 mM CaCl 2 ,, 05% Brij35, 1 mM DTNB, pH 7.0" containing the purified MMP-9 and MMP-12 enzymes diluted to the final concentration of 0, 8 ⁇ g / ml.
  • the cleavage reactions are initiated by adding 150 ⁇ (final concentration) of substrate in a total final volume of 100 ⁇ (96-well plate format).
  • the plates containing the reactions are read in a microplate reader (Multiskan Ascent, ThermoElectron, France) to measure continuous absorbance and record values every 3 min for 3 h. Each condition is performed in triplicate.
  • the concentration inhibiting 50% of the reaction (IC 50 ) is determined from curves representing absorbance (optical density) of the final reaction product (TNB) as a function of the doses tested. Each experiment is performed at least twice.
  • the compounds 1 to 7 of the invention have IC 50 between 5 and 330 ⁇ and Kj (inhibition constant) between 2.5 and 160 ⁇ for the enzymes MMP-9 and MMP -12 (see Table 1 below).
  • the 7 compounds tested can be divided into two categories, namely on the one hand the compounds 1, 3 and 5 and on the other hand the compounds 2, 4, 6 and 7 .
  • the first category corresponds to the compounds having close inhibition values on the two MMPs tested.
  • Compounds 1 and 3 have binding modes (binding modes) that are very original and different from MMP-12 and MMP-9.
  • Compound 5 has the same mode of binding with respect to the two MMPs.
  • compound 1 is very interesting because of its low number of atoms and its good biological activity. It has an identical Kj towards the two enzymes MMP-12 and MMP-9, but its mode of binding is very different with these two enzymes.
  • Compound 1 behaves vis-à-vis MMP-9 as a pseudo-peptide inhibitor with the formation of two hydrogen bonds with backbone backbone residues of the protein substrate.
  • the benzyl part of the compound 1 ie the substituent R 2
  • the cyclohexylcarboxamide moiety i.e., the substituent R of the compound 1 is found in the MMP-12 pocket S and the hydroxy acid moiety interacts with the protein substrate groove by forming two hydrogen bonds.
  • the interaction with the zinc atom is carried out via the benzyl radical (substituent R 2 ) of compound 1 by forming ⁇ -cation type interactions (see Figure 3, left) . This interaction is entirely original. in the inhibition of matrix metalloproteinase.
  • Compound 3 also has the same Ki value for both enzymes. However, two binding modes are highlighted with respect to MMP-12 and MMP-9.
  • the pyrazole portion of compound 3 interacts with the S-pocket with its ⁇ -methoxybenzyloxy radical and again forms an ⁇ -cation-type interaction with its phenyl radical and the zinc atom (FIG. 4, left ).
  • Compound 3 is also very interesting because of its particular binding mode in which the pyrrazole part interacts with the pocket S and forms an interaction again. ⁇ -cation type with the zinc atom. The chirality of the amino acid part does not seem to be important for the activity.
  • the second category of compounds (compounds 2, 4, 6 and 7) has different inhibition values on both MMPs with a factor increasing 2 to 13-fold in favor of MMP-12. interesting.
  • Compound 2 is therefore particularly promising and has good selectivity with respect to MMP-12.
  • the compounds of the invention stand out for their biological activities (selectivity with respect to MMP-12 and / or MMP-9) and their binding modes.
  • Binding Indeed, they generate very original and selective modes of binding (binding) according to the target MMP ( ⁇ -cation interaction).
  • the binding modes of the compounds of the invention with the matrix metalloproteinases MMP are very different from those of the prior art compounds known to be MMP inhibitors, such as Marimastat, which still binds with the zinc part MMPs through its hydroxamic acid part, which is not the case of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention have made it possible to determine the duality between the hydrophobic binding mode (pouch S 'and hydrophilic (Zinc atom) of the MMP inhibitor.
  • the compounds of the invention are selective inhibitors of the metalloproteases, and in particular matrix metalloproteases 12 (MMP-12) and 9 (MMP-9), and more particularly MMP-12.
  • MMP-12 matrix metalloproteases 12
  • MMP-9 matrix metalloproteases 12
  • the compounds of the invention are also interesting because of their particularly advantageous method of preparation: low number of steps (3-4) to synthesize said compounds, "modulability" of the process at each stage of the synthesis (diversity of structures for better inhibition selectivity).
  • the parameter "QplogPo / w" corresponds to the water / octanol partition coefficient commonly called "P log”.
  • the optimal values of this parameter are between 3 and 5 ( ⁇ 3 for apolar compounds targeting the central nervous system).
  • the "QplogHERG” parameter corresponds to the log of the ICso of the test compound vis-à-vis cardiac channels with a large potassium ion. Thus, if this value is less than -5, the compound can induce cardiac toxicity.
  • the chirality of the amino acid part is "D" for the compounds 24 to 33 described above.

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Abstract

Inhibiteurs de métalloprotéases, leurs procédés de préparation et leurs utilisations thérapeutiques. La présente invention a pour objet de nouveaux composés α-vinyl carbonylés répondant à la formule générale (I) : dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et Y sont tels que définis à la revendication 1, leurs isomères, diastéréoisomères et sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne encore un procédé de préparation desdits composés (I). Elle concerne également l'utilisation desdits composés (I) comme inhibiteurs sélectifs de métalloprotéases, et notamment des métalloprotéases matricielles 12 (MMP-12) et/ou 9 (MMP-9). Les composés (I) seront ainsi particulièrement utiles pour prévenir et/ou traiter la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), en particulier l'emphysème induit par la fumée de cigarettes.

Description

Inhibiteurs de métalloprotéases, leurs procédés de préparation et leurs utilisations thérapeutiques
La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs sélectifs de métalloprotéases, et notamment des métalloprotéases matricielles 12 (MMP-12) et/ou 9 (MMP-9). Elle concerne également les procédés de préparation desdits inhibiteurs et leurs utilisations thérapeutiques, notamment pour prévenir et/ou traiter la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), en particulier l'emphysème induit par la fumée de cigarettes.
Les métalloprotéases matricielles (MMPs) sont des enzymes protéolytiques caractérisées par la présence d'un ion Zn2+ lié à 3 résidus histidine, au niveau de leur site catalytique. Ces enzymes ont des rôles dans la modification de la matrice extracellulaire. La surexpression de certaines de ces enzymes est impliquée dans de nombreux processus pathologiques et physiologiques: angiogenèse normale et pathologique, développement embryonnaire, cicatrisation, dégénérescence des tissus conjonctifs et articulaires, cancers invasifs et métastatiques.
Les métalloprotéases à zinc comportent au moins trente membres ; ceux dont les substrats sont connus sont : les collagénases (MMP-1 interstitielle, MMP-8 neutrophile et la collagénase-3 ou MMP-13), les gélatinases A et B (collagénases MMP-2 et MMP-9), la métalloélastase MMP-12, les stromélysines (dont la stromélysine- 1 ou MMP-3) et les activateurs de la gélatinase A (MT-MMP, seule MMP possédant un domaine transmembranaire).
Plusieurs MMPs sont exprimées par les cellules endothéliales. Certaines MMPs augmentent la libération de facteurs angiogéniques, tel le VEGF, et jouent un rôle important dans la progression tumorale (1). Pour bloquer d'une manière réversible l'activité protéolytique des MMPs, il est possible d'utiliser des inhibiteurs synthétiques qui interagissent directement avec le site catalytique des MMPs. Ces inhibiteurs seront alors des outils thérapeutiques capables d'éradiquer l'évolution de plusieurs pathologies.
La MMP-9 est une enzyme incontournable dans de nombreux processus physiologiques, tels que l'inflammation, le cancer de la prostate. Cette MMP joue aussi un rôle dans la régulation de la pression artérielle de certaines enzymes de conversion de l'angiotensine et à l'endothéline, mais aussi dans la dégradation de la matrice cartilagineuse avec l'aggrécanase (ADAMTS-4 et 5). Son rôle a été démontré dans la régulation de la coagulation avec la carboxypeptidase U.
L'implication de la MMP-12 dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) a été confirmée à ce jour : il a en effet été démontré que cette enzyme joue un rôle important dans la genèse de l'emphysème pulmonaire due à l'inhalation de la fumée du tabac chez la souris. Le rôle de la MMP-12 a plus particulièrement été démontré en invalidant le gène codant pour cette enzyme chez des souris exposées pendant 6 mois à la fumée de tabac. Ces souris ne développent ni alvéolite macrophagique, ni emphysème pulmonaire contrairement aux souris témoins (2). La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) représente un problème majeur de santé publique dans le monde. En Europe, 4 à 10 % de la population souffre de la BCPO, entraînant des dépenses financières en santé très importantes (55 milliards d'euros par an et 28,5 milliards d'euros associés à une perte de productivité dans le travail). L'emphysème induit par la fumée de cigarettes, encore appelé emphysème pulmonaire, est une physiopathologie qui représente la composante principale de la BPCO. L'emphysème est caractérisé par une distension des espaces aériens et une destruction de leur paroi. L'exposition à la fumée de tabac est le principal facteur étiologique de la BCPO.
Malgré la compréhension grandissante de la physiopathologie de la BPCO, les voies du traitement de la BPCO ne sont pas encore très développées et reposent uniquement sur une approche symptomatologique qui consiste en un traitement pharmacologique auquel on additionne d'autres modes de réduction des symptômes de la BPCO.
Le traitement actuel passe par l'utilisation d'inhibiteurs des MMP qui sont par exemple des antibiotiques anti-inflammatoires de la famille des macrolides ou des tétracyclines utilisées initialement pour traiter les infections pulmonaires. La roxithromycine a été décrite pour réduire l'expression de la MMP-9 dans les polynucléaires neutrophiles, les macrophages et les cellules épithéliales nasales ((3), (4)). La doxycycline peut également inhiber la synthèse et/ou l'activité des MMP (5). Un autre type d'inhibiteurs de MMP comprend des inhibiteurs peptidiques. Ces composés présentent une structure pseudo-peptidique qui mime le site de clivage du substrat. En compétition avec ce substrat, ils se lient au site catalytique par chélation de l'atome de zinc de l'enzyme via leur fonctionnalité hydrophile hydroxamate ou acide ((6), (7)).
Parmi les inhibiteurs étudiés, les plus connus sont le Batimastat et le Marimastat (British Biotech). Ces deux molécules sont relativement non sélectives. Un certain nombre de ces peptides a été testé chez l'animal développant un emphysème induit par la fumée de cigarette avec des données prometteuses. Malheureusement, ils se sont avérés inefficaces durant les essais cliniques avec des effets secondaires au niveau du système musculo-squelettique (8). Les mêmes effets ont été observés avec d'autres inhibiteurs (RS- 113.456 et CP 471.474) ((9), (10)).
Une troisième classe d'inhibiteurs de type non peptidique a ensuite été développée pour palier le manque de sélectivité et la faible biodisponibilité des inhibiteurs (pseudo)-peptidiques. Les molécules les plus importantes de cette catégorie sont le Prinomastat (AG3340) (Agouron-Pfizer), le BAY 12-9566 (Bayer), le BMS-275291 (Bristol-Myers Squibb) et le CGS-27023 (Novartis) ((11), (12)).
Malgré le spectre sélectif d'inhibition de ces molécules, leur importance a été anéantie par des effets secondaires variés (toxicité musculo-squelettique, toxicité cutanée, toxicité hépatique et induction de thrombocytopénie) ((13), (14)).
Ainsi, malgré certaines avancées sur l'animal, les études humaines n'ont pas été satisfaisantes et il n'existe à ce jour aucun inhibiteur de métalloprotéases approuvé pour une utilisation chez l'homme atteint d'une BPCO.
Il subsiste donc toujours à ce jour le besoin de concevoir et de synthétiser de nouveaux inhibiteurs sélectifs de métalloprotéases.
L'un des buts de la présente invention est donc de concevoir de nouveaux inhibiteurs sélectifs de métalloprotéases, et notamment des métalloprotéases matricielles 12 (MMP- 12) et/ou 9 (MMP-9).
Un autre but de l'invention est de concevoir de nouveaux composés actifs contre la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), et en particulier contre l'emphysème induit par la fumée de cigarettes.
Un autre but de l'invention est de concevoir un procédé de préparation des dits composés actifs, inhibiteurs sélectifs de MMP, qui soit à la fois rapide (nombre d'étapes limité), facile à mettre en œuvre, non onéreux et reproductible à l'échelle industrielle. La présente invention a ainsi pour objet un composé -vinyl carbonylé caractérisé en ce qu'il présente la formul
dans laquelle
Ri représente un radical acyle de formule -CO-Rs, dans lequel Rg représente OH, NHR10, NRioRn, avec R10 et Ru, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, OH, phényle (C6H5), méthoxyphényle (C6H4OCH3), phényloxyphényle (C6H4OC6H5), biphényle (Ci2H9), benzyle (CH2C6H5), cyclohexyle (C6Hn), cyclopentyle (C5H9),
R2 ou R3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un radical alkyle, alcényle, alcynyle,
- un radical -(CH2)n-Ri2, dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 6, avec R12 représentant OH, phényle, biphényle, benzyle, cyclohexyle, cyclopentyle, COOH, COOR9, SR9, S (cation), avec R9 représentant hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle,
- un radical -(CH2)n-N-(R9)2 ou -(CH2)n-N-(COO-R9)2,
- un radical cycloalkyle, de préférence choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou 2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyle,
- un radical aryle, de préférence choisi parmi phényle (C6H5), méthoxyphényle (C6H4OCH3), phényloxyphényle (C6H4OC6H5), benzyle (C6H5CH2), phénétyle (C6H5CH2CH2), tolyle (C6H4CH3), xylyle (C6H3(CH3)2), benzylidène (C6H5CH), benzoyle (CÔHSCO), biphényle (ou diphényle) (C12H9), naphtyle (C10H ), pyrazole ou 5-(4-méthoxybenzyloxy)- 1-phényl-pyrazole,
Ri et R2 pouvant également former ensemble un radical cycloalkyle ou aryle, Y représente un atome d'azote ou d'oxygène,
Ri représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, un doublet d'électrons, un radical -(CH2)n-Ri2 avec n et Ri2 tels que définis précédemment,
R5 représente :
- un radical XR6R7 avec X représentant un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, R6 et R7, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un doublet d'électrons, un radical SO2R13 avec R13 représentant un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle tel que défini précédemment, un radical -(CH2)n-R12 tel que défini précédemment,
- un halogène,
- un radical alkyle, alcényle, alcynyle,
ses isomères, diastéréoisomères et sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
Dans la présente demande, le terme alkyle désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, ayant avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, ter-butyle, pentyle, néopentyle ou n-hexyle.
Le terme alcényle (ou alkényle) désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs doubles liaisons carbone-carbone, ayant avantageusement de 2 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 2 à 6 atomes de carbone avec une ou deux doubles liaisons.
Le terme alcynyle (ou alkynyle) désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs triples liaisons carbone-carbone, ayant avantageusement de 2 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 2 à 6 atomes de carbone avec une ou deux triples liaisons.
Le terme cycloalkyle désigne un système hydrocarboné cyclique, pouvant comprendre avantageusement de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence de 3 à 6, et être mono- ou poly-cyclique.
Le terme aryle désigne un système hydrocarboné aromatique mono-, bi- ou tricyclique, ayant de 6 à 18 atomes de carbone, et pouvant être substitué ou non substitué.
Les alkyles, alcényles, alcynyles et cycloalkyles tels que définis ci-dessus peuvent également être substitués.
Le terme halogène désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Concernant les substituants R13, Rio, Ru, R2 ou R3, lorsqu'ils représentent par exemple un méthoxyphényle (C6H4OCH3) alors le groupement méthoxy peut être substitué en position ortho, méta ou para par rapport au phényle. Il en est de même du phényloxyphényle (C6H4OC6H5) pour lequel le groupement OCÔHS peut être substitué en position ortho, méta ou para par rapport au phényle.
Concernant le substituant R12 et la désignation « S'(Cation) », « S" » désigne un soufre chargé négativement et « Cation » désigne un cation chargé positivement, ledit cation pouvant désigner un cation organique ou métallique. A titre d'exemple de cation organique on pourra citer un cation ammonium, trialkylammonium ou pyridinium. A titre d'exemple de cation métallique on pourra citer un cation sodium (Na+), lithium (Li+) ou potassium (K+).
Selon un mode réalisation de l'invention les composés de l'invention sont plus particulièrement représentés par la formule (I) suivante :
dans laquelle R1; R2, R4, R5, R3 et Y sont tels que définis précédemment.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, dans le composé de formule (I) :
- Y représente un atome d'azote et R4 représente un atome d'hydrogène,
- R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représente un atome d'oxygène, R6 représente un hydrogène et R7 représente un doublet d'électrons,
- Ri représente un radical acyle -CO-Rs, dans lequel Rg représente OH ou NHRio avec Rio tel que défini précédemment,
- R2 représente un radical -(CH2)n-Ri2, un radical -(CH2)n-N-(R9)2 ou un radical aryle tels que définis précédemment,
- R3 représente un radical alkyle ou aryle tels que définis précédemment.
A titre d'exemples de composés de formule (I) particulièrement avantageux de l'invention, on pourra citer un de ceux choisis dans le groupe comprenant :
(S)-N-((S)-l-(cyclohéxylamino) -l-oxo-3-phénylpropan-2-yl)
hydroxyéthyl) but-3-ènamide, - (S)-2-((S)-biphényl-4-yl(hydroxy)méthyl)-N-((S)-l-(cyclohéxylamino)-l-oxo-3- phénylpropan-2-yl) but-3-ènamide,
- (S)-N-((S)-l-(cyclohéxylamino)-l-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-2-((S)-hydroxy(5- (4-méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazol-3-yl)méthyl) but-3-ènamide,
- acide (S)-2-((S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazol-
3-yl)méthyl)but-3-ènamido)-3-phényl propanoïque,
- (S)-2-((S)-hydroxy(5-(4-méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazol-3-yl)méthyl)- N-((S)-l-(hydroxyamino)-l-oxo-3-phénylpropan-2-yl) but-3-ènamide,
- acide (S)-2-((S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazol- 3-yl)méthyl)but-3-ènamido) succinique,
acide (S)-2-((2S, 3R) -3-hydroxy-2-vinylheptanamido)-4-(méthylthio) butanoïque,
- (S)-2-((R)-l-hydroxyéthyl) - N - ( (S)-l-oxo-l-(4-phénoxyphénylamino)-3- phénylpropan-2-yl) but-3-ènamide,
- acide (S)-3-((S)-2-((R)-l-hydroxyéthyl) but-3-ènamido)-4-oxo-4-(4- phénoxyphénylamino) butanoïque,
- (S) - 2 - ((R)-l-hydroxyéthyl) - N - ( (R)-3-mercapto-l-oxo-l-(4- phénoxyphénylamino)propan-2-yl) but-3-ènamide,
- (S)-N-((R)-l-(cyclohéxylamino)-3-mercapto-l-oxopropan-2-yl) - 2-((R)-l- hydroxyéthyl) but-3-ènamide,
et leurs mélanges.
Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, dans le composé de formule (I) :
- Y représente un atome d'oxygène et R4 représente un doublet d'électrons,
- R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représentant un atome d'oxygène, R6 représente un hydrogène et R7 représente un doublet d'électrons,
- Ri et R2 forment ensemble un radical cycloalkyle ou aryle.
A titre d'exemple de composé de formule (I) particulièrement avantageux de l'invention, on pourra citer le (S)-((lS,2R,5S)-2-isopropyl-5-méthylcyclohéxyl)-2-
((R)- 1 -hydroxyéthyl) but-3-ènoate. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), dans laquelle Y représente un atome d'azote, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes :
- réaction d'un composé de formule (II) :
avec R1; R2 et R4 tels que définis précédemment,
avec un composé de formule (ΙΓ) :
C| ^ (ip)
pour conduire aux composés de formule (III),
avec R1; R2 et R4 tels que définis précédemment, Y représente un atome d'azote,
- réaction du composé (III) obtenu à l'étape précédente, en condition neutre, avec un composé de formule (ΙΙΓ) :
SiMe3 (jj )
pour conduire aux composés de formule (IV) :
avec R1; R2, R4 et Y tels que définis précédemment,
- réaction du composé de formule (IV) obtenu à l'étape précédente, dans des conditions basiques, avec un composé de formule (IV) :
R3CHO (IV)
avec R3 tel que défini précédemment,
pour conduire aux composés de formule (I) :
dans laquelle R1; R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), Y représente un azote et R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représente un oxygène, R6 un hydrogène et R7 un doublet d'électrons, à savoir, R5 représente un radical OH.
L'étape de réaction du composé (II) en présence du composé (ΙΓ) se fait par une réaction de substitution, selon des conditions classiques de synthèse organique, de la fonction aminé primaire ou secondaire par ledit composé (ΙΓ).
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, dans laquelle Y représente un atome d'oxygène, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes :
- réaction d'un composé de formule (V) :
R2^OH (y)
avec Ri et R2 tels que définis précédemment,
avec un composé de formule (ΙΓ) :
O
C| ^ (IP)
pour conduire aux composés de formule (VI) :
avec Ri et R2 tels que définis précédemment,
- réaction du composé (VI) obtenu à l'étape précédente, en condition neutre, avec un composé de formule (ΙΙΓ) :
SiMe3 (jjp)
pour conduire aux composés de formule (VII) :
avec Ri et R2 tels que définis précédemment,
- réaction du composé de formule (VII) obtenu à l'étape précédente, dans des conditions basiques, avec un composé de formule (IV) :
R3CHO (IV)
avec R3 tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule (I) :
dans laquelle R1; R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I),
R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représente un oxygène, R6 un hydrogène et R7 un doublet d'électrons, à savoir, R5 représente un radical OH.
L'étape de réaction du composé (V) en présence du composé (ΙΓ) se fait par une réaction de substitution, selon des conditions classiques de synthèse organique, de la fonction alcool secondaire par ledit composé (ΙΓ). L'invention a encore pour objet un composé de formule (I) pour son utilisation en tant que médicament, et plus particulièrement pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), en particulier l'emphysème induit par la fumée de cigarettes.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, l'invention concerne un composé de formule (I) pour inhiber sélectivement au moins une métalloprotéase choisie parmi la métalloprotéase matricielle 12 (MMP-12) ou 9 (MMP-9).
L'invention a encore pour objet une composition comprenant au moins un composé de formule (I) et éventuellement au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Plus particulièrement, l'invention concerne la composition telle que définie ci- dessus pour son utilisation en tant que médicament.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne une composition telle que définie ci-dessus, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), en particulier l'emphysème induit par la fumée de cigarettes.
La forme des compositions pharmaceutiques, leur voie d'administration, leur dosage et leur posologie dépendent naturellement de la sévérité de la pathologie, de son stade d'évolution, de l'âge, du sexe, du poids du sujet à traiter, etc. L'homme du métier veillera donc à adapter les dosages en fonction du patient à traiter.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées pour une administration topique, orale, systémique, parentérale, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, ou autre. Selon le mode d'administration, la composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques appropriées.
Les composés (I) de la présente invention sont particulièrement avantageux puisqu'ils se sont révélés être des inhibiteurs de métalloprotéases qui ne nécessitent pas une chélation due à la présence de la fonction acide hydroxamique, contrairement à la plupart des inhibiteurs de métalloprotéases, comme par exemple le Marimastat, le Batimastat.
Les composés de l'invention sont donc utiles pour le traitement de certains cancers, de maladies rhumatismales comme l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, de la maladie d'Alzheimer ainsi que l'emphysème pulmonaire (composante principale de la BPCO).
L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la fabrication d'un médicament, en particulier un médicament destiné au traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), et plus particulièrement l'emphysème induit par la fumée de cigarettes.
Un autre objet de l'invention concerne également des méthodes de traitement d'un sujet souffrant d'une BPCO, notamment l'emphysème induit par la fumée de cigarettes, comprenant l'étape d'administration audit sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé (I) ou d'une composition de l'invention.
Par "quantité thérapeutiquement efficace" on entend une quantité suffisante pour traiter et/ou stopper ladite BPCO.
L'invention sera mieux comprise à la lumière des exemples non limitatifs et purement illustratifs suivants. Les figures 1 à 2 illustrent le schéma de synthèse des composés de formule (I) de l'invention. Plus particulièrement la figure 1 illustre le schéma de synthèse des composés de formule (I) dans laquelle Y représente un atome d'azote, et la figure 2 illustre le schéma de synthèse des composés de formule (I) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène et R4 un doublet d'électrons.
La figure 3 illustre respectivement les interactions entre le composé 1 de l'invention avec l'inhibiteur MMP-12 (figure à gauche) et avec l'inhibiteur MMP-9 (figure à droite).
La figure 4 illustre respectivement les interactions entre le composé 3 de l'invention avec l'inhibiteur MMP-12 (figure à gauche) et avec l'inhibiteur MMP-9 (figure à droite).
La figure 5 illustre respectivement les interactions entre le composé 2 de l'invention avec l'inhibiteur MMP-12 (figure à gauche) et avec l'inhibiteur MMP-9 (figure à droite).
La figure 6 concerne des exemples spécifiques de composés de l'invention répondant à la formule (I).
EXEMPLE 1 : Procédés de préparation de 7 composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle Y représente un atome d'azote.
Les 7 composés synthétisés dans cet exemple sont désignés ci-après par 1 à 7. Ils répondent à la formule (I) dans laquelle :
- Y représente un azote et R4 représente un atome d'hydrogène,
- P 5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représentant un atome d'oxygène, R6 représente un hydrogène et R7 représente un doublet d'électrons.
Préparation du composé 1 :
(S)-N-((S)-l-(cyclohéxylamino) -l-oxo-3 -phénylprop an-2- yl) -2-((R)-l- hvdroxyéthyl) but-3-ènamide.
Le composé 1 répond à la formule (I) dans laquelle :
Ri = radical acyle -CORs avec Rg = NHRio avec Rio représentant un cyclohexyle, R2 = -(CH2)n-R12, avec n = 1 et Ri2 = phényle,
R3 = radical alkyle, à savoir un méthyle (CH ).
Stade A:
Préparation du (S)-N-(l-(cyclohéxylamino)-l-oxo-3-phénylpropan-2-yl) acrylamide.
A une solution de 5 mmol de H-Phe-cyclohéxylamide dans 20 ml de THF (tétrahydrofurane) sont ajoutés, à 0°C, sous atmosphère inerte, 6 mmol (millimoles) de triéthylamine, puis 6 mmol de chlorure d'acryloyle. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution de chlorure d'ammonium, puis le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois) et au dichlorométhane (2 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide.
Stade B:
Préparation du (S,E)-N-(l-(cyclohéxylamino)- l-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-4- (triméthylsilyl) but-2-ènamide.
A une solution de 2 mmol du composé obtenu au stade A dans 15 ml de dichlorométhane, sont additionnés, 6 mmol d'allyltrimétylsilane et 0,1 mmol du catalyseur « 1 ,3-Bis-(2,4,6-triméthylphényl)-2-imidazolidinylidène)dichloro(o- isopropoxyphénylmethylène)ruthénium ». Après 24 heures d'agitation à température ambiante, la solution est évaporée sous vide, une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide.
Stade C:
Préparation du (S)-N-((S)-l-(cvclohéxylamino)-l-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-2- ((R)-l-hvdroxyéthyl) but-3-ènamide (1).
A une solution de 1 mmol du composé obtenu au stade B dans 15 ml de THF ou d'acétone, sont additionnés successivement, à -78 °C, 1,1 mmol d'acétaldéhyde et ensuite 1,1 mmol de fluorure de tétrabutylammonium. Après 15 minutes d'agitation à cette même température, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution de chlorure d'ammonium saturée, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu 1 sous forme solide. HRMS calculé: 381.2154 [(M+Na+), C2iH3oN203Na], trouvé: 381.2155, 1H NMR (CDC13, 300 MHz) â 7.27- 7.14 (m, 5H), 6.73 (d, J = 9 Hz, 1H, NH),5.94-5.74 (m, 1H), 5.71 (d, J = 6 Hz, 1H, NH), 5.27 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.09-2.76 (m, 2H+1H), 1.75-0.88 (m, 10H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Préparation du composé 2 :
(S)-2-((S)-biphényl-4-yl(hydroxy)méthyl)-N-((S)-l-(cyclohéxylamino)-l-oxo-3- phénylpropan-2-yl) but-3-ènamide.
Le composé 2 répond à la formule (I) dans laquelle :
Ri et R2 ont la même signification que pour le composé 1,
R3 = radical aryle, à savoir un biphényle.
Stades A et B : similaires aux stades A et B du composé 1.
Stade C:
Préparation du (S)-2-(('S)-biphényl-4-yl('hvdroxy)méthyl)-N-('('S)-l-
(cvclohéxylamino)-l-oxo-3-phénylpropan-2-yl) but-3-ènamide (2).
A une solution de 0,5 mmol du composé obtenu au stade B dans 15 ml de THF ou acétone sont additionnés successivement, à -78 °C, 0,5 mmol de 4-biphénylaldéhyde et ensuite 0,55 ml de fluorure de tétrabutylammonium. Après 15 minutes d'agitation à cette même température, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution du chlorure d'ammonium saturée, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu 2 sous forme solide. HRMS calculé: 497.2804 [(M+H+), C32H37N2O3] , trouvé: 497.2801. lH NMR (DMSO, 300 MHz) â. 8.31 (d, J = 9 Hz, 1H, NH) 7.70-7.14 (m, 5H+9H), 5.81 (d, J = 6 Hz, 1H, NH), 5.60-5.45 (m, 1H), 4.80-4.65 (m, 2H+1H), 4.53 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.34-3.10 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 1.74-1.04 (m, 10H).
Préparation du composé 3 :
(S)-N-((S)-l-(cyclohéxylamino)-l-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-2-((S)-hydroxy(5- (4-méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazol-3-yl)méthyl) but-3-ènamide.
Le composé 3 répond à la formule (I) dans laquelle :
Ri et R2 ont la même signification que pour le composé 1,
R3 = radical aryle, à savoir le 5-(4-méthoxybenzyloxy)-l-phényle-pyrazole.
Stades A et B : similaires aux stades A et B du composé 1.
Stade C:
Préparation du (S)-N-((S)-l-(cyclohéxylamino)-l-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-2- ((S)-hvdroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)- 1 -phényl- lH-pyrazol-3-yl)méthyl) but-3- ènamide (3).
A une solution de 0,5 mmol du composé obtenu au stade B dans 15 ml de THF ou acétone sont additionnés successivement, à -78 °C, 0,5 mmol de 5-(4- méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazole-3-carbaldéhyde et ensuite 0,55 ml de fluorure de tétrabutylammonium. Après 15 minutes d'agitation à cette même température, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution du chlorure d'ammonium saturée, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu 3 sous forme solide. HRMS calculé: 623.3233 [(M+H+),
C37H43N4O5], trouvé: 623.3220. lH NMR (CDC13, 300 MHz) â. 7.66-6.88 (lm, 14H), 6.13 (d, J = 9 Hz, 1H, NH),5.94 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.24 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (d, 1H, NH), 4.69-4.57 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.13-2.96 (m, 2H+1H), 1.71-0.88 (m, 10H)
Préparation du composé 4 :
Acide (S)-2-((S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazol- 3-yl)méthyl)but-3-ènamido)-3-phényl propanoïque.
Le composé 4 répond à la formule (I) dans laquelle :
Ri = radical acyle -CORg avec R8 = OH,
R2 a la même signification que pour le composé 1,
R3 a la même signification que pour le composé 3.
Stade A:
Préparation du (S)-méthyl 2-acrylamido-3-phénylpropanoate.
A une solution de 20 mmol d'hydrochlorure de H-Phe-alanine méthyl ester dans 40 ml de THF sont ajoutés, à 0°C, sous atmosphère inerte, 44 mmol de triéthylamine, puis 20 mmol de chlorure d'acryloyle. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois) et au dichlorométhane (2 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 7/3) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide blanc.
Stade B :
Préparation du (S,E)-méthyl 3-phényl-2-(4-(triméthylsilyl) but-2-ènamido) propanoate.
A une solution de 12 mmol du composé obtenu au stade A dans 20 ml de dichlorométhane sont additionnés, 36 mmol d'allyltrimétylsilane et 0,2 mmol du catalyseur « 1 ,3-Bis-(2,4,6-triméthylphényl)-2-imidazolidinylidène)dichloro(o- isopropoxyphénylmethylène)ruthénium ». Après 76 heures d'agitation à température ambiante, la solution est évaporée sous vide, une chromatographie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 7/3) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide crème.
Stade C :
Préparation du (S)-méthyl 2-((S)-2-((S)-hvdroxy(5-(4-méthoxybenzyloxy)-l- phényl-lH-pyrazol-3-yl)méthyl)but-3-ènamido)-3-phénylpropanoate.
A une solution de 1 mmol du composé obtenu au stade B dans 15 ml de THF ou acétone sont additionnés successivement, à -78 °C, 1 mmol de 5-(4- méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazole-3-carbaldéhyde et ensuite 1,1 ml de fluorure de tétrabutylammonium. Après 15 minutes d'agitation à cette même température, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution de chlorure d'ammonium saturée, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 7/3) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide.
Stade D :
(S)-2-((S)-2-((S)-hvdroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazol-3- yl)méthyl)but-3-ènamido)-3-phényl acide propanoïque (4).
A 0,8 mmol du composé obtenu au stade C dans un mélange 3/1 : THF/H20 sont additionnés 2,4 mmol de LiOH. Après 3 heures d'agitation à 25 °C, les solvants sont évaporés, la phase aqueuse résiduelle est diluée avec de l'eau, acidifiée jusqu'à pH =
2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique à 5 , puis extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol: 92/8) permet d'isoler le produit 4 attendu sous forme de solide. HRMS calculé: 540.2135 [(M-H+), C31H30N3O6] , trouvé: 540.2141. 1H NMR
(CDCI3, 300 MHz) à 7.57-6.87 (lm, 14H+NH), 6.04 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.31-4.97 (m, 2H+NH), 5.02 (s, 2H, OCH2), 4.77 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.45-2.94 (m, 2H+1H+OH). Préparation du composé 5 :
(S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazol-3-yl) méthyl)-
N-((S)-l-(hydroxyamino)-l-oxo-3-phénylpropan-2-yl) but-3-ènamide.
Le composé 5 répond à la formule (I) dans laquelle :
Ri = radical acyle -COR8 avec R8 = NHR10 et R10 = OH,
R2 a la même signification que pour le composé 1,
R3 a la même signification que pour le composé 3.
Stades A, B, C, D : similaires aux stades A, B, C et D du composé 4.
Stade E :
Préparation du (S)-N-((S)- 1 -(tert-butyldiméthylsilyloxyamino)- 1 -oxo-3- phénylpropan-2-yl)-2-((S)-hydroxy(5-(4-méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazol- 3-yl)méthyl)but-3-ènamide.
0,6 mmol du composé obtenu au stade D, 0,6 mmol de 1-hydroxybenzotriazole, 3 mmol de N-méthylmorpholine et 1,2 mmol de chlorhydrate de O-sillylter- butyldiméthylhydroxylamine sont dissous dans 9 ml de dichlorométhane. 0,78 mmol de chlorhydrate de N-[(diméthylamino)propyl]-N-éthylcarbodiimide est ensuite additionné à cette solution et la réaction est agitée à température ambiante pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est alors dilué par addition d'eau, puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en NaCl, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit sous forme de sirop.
Stade F :
Préparation du (S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH- pyrazol-3-yl) méthyl)-N-((S)- l-(hvdroxyamino)- l-oxo-3-phénylpropan-2-yl) but-3- ènamide (5).
Une solution contenant 0,31 mmol du composé obtenu au stade E dans 2 ml de
THF et 2 ml TBAF (2 mmol) est agitée pendant 1 heure à température ambiante. Le mélange réactionnel est alors dilué par addition d'eau, puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en NaCl, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit 5 sous forme de solide. HRMS calculé: 555.2244 [(M-H+), C31H31N4O6], trouvé: 555.2247. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) à 10.04 (si, 1H, NH- OH), 7.59-6.64 (lm, 14H+NH), 5.79-5.59 (m, lH+lHpyrazole), 5.10-4.76 (lm, 2H+NH), 4.90 (s, 2H OCH2), 4.59 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.41-2.90 (m, 2H+1H+OH).
Préparation du composé 6 :
(S)-2-((S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazol-3- yl)méthyl)but-3-ènamido) acide succinique.
Le composé 6 répond à la formule (I) dans laquelle :
Ri a la même signification que pour le composé 4,
R2 = -(CH2)„-Ri2, avec n = 1 et R12= COOH,
R3 a la même signification que pour le composé 3.
Stade A :
Préparation du (S)-diméthyl 2-acrylamidosuccinate.
A une solution de 10 mmol de chlorhydrate de H-Aspartic diméthyl ester dans 20 ml de THF sont ajoutés, à 0°C, sous atmosphère inerte, 22 mmol de triéthylamine, puis 10 mmol de chlorure d'acryloyle. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois) et au dichlorométhane (2 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 7/3) permet d'isoler le produit attendu.
Stade B:
Préparation du (S,E)-diméthyl 2-(4-(triméthylsilyl)but-2-ènamido) succinate.
A une solution de 2,5 mmol du composé obtenu au stade A dans 15 ml de dichlorométhane sont additionnés, 7,5 mmol d'allyltriméthylsilane et 0,1 mmol du catalyseur « 1 ,3-Bis-(2,4,6-triméthylphényl)-2-imidazolidinylidène)dichloro(o- isopropoxyphénylmethylène)ruthénium ». Après 36 heures d'agitation à température ambiante, la solution est évaporée sous vide. Une chromato graphie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 7/3) permet d'isoler le produit attendu.
Stade C:
Préparation du (S)-diméthyl 2-((S)-2-((S)-hydroxy(5-(4-méthoxybenzyloxy)-l- phényl-lH-pyrazol-3-yl)méthyl)but-3-ènamido)succinate.
A une solution de 1 mmol du composé obtenu au stade B dans 5 ml de THF ou acétone sont additionnés successivement, à -78 °C, 1 mmol de 5-(4- méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazole-3-carbaldéhyde et ensuite 1,1 ml de fluorure de tétrabutylammonium. Après 15 minutes d'agitation à cette même température, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution du chlorure d'ammonium saturée, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide.
Stade D:
Préparation de l'acide (S)-2-((S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-l- phényl-lH-pyrazol-3-yl) méthyl) but-3-ènamido) succinique (6).
A 0,5 mmol du composé obtenu au stade C dans un mélange 3/1 : THF/H20 sont additionnés 2 mmol de LiOH. Après 3 heures d'agitation à 25 °C, les solvants sont évaporés, la phase aqueuse résiduelle est diluée avec de l'eau, acidifiée jusqu'à pH = 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique à 5%, puis extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol: 92/8) permet d'isoler le produit attendu 6 sous forme de solide. HRMS calculé: 508.1720 [(M-H+), trouvé: 508.1717. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) â 7.61-6.95 (lm, 14H+NH), 5.95 (m, 1H), 5.75 (m, lHpyrazole), 5.29-5.0 (lm, 2H+NH), 5.12 (s, 2H OCH2), 4.92 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.35-2.90 (m, 2H+1H).
Préparation du composé 7 :
Acide (S)-2-((2S, 3R)-3-hydroxy-2-vinylheptanamido)-4-(méthylthio) butanoïque.
Le composé 7 répond à la formule (I) dans laquelle :
Ri a la même signification que pour le composé 4,
R2 = -(CH2)n-R12, avec n = 2 et R12= SR9 avec R9 = alkyle, à savoir le méthyle, R3 = radical alkyle, à savoir le butyle.
Stade A:
Préparation du (S)-méthyl 2-acrylamido-4-(méthylthio)butanoate.
A une solution de 10 mmol de chlorhydrate de H-Méthionine méthyl ester dans 20 ml de THF sont ajoutés, à 0°C, sous atmosphère inerte, 22 mmol de triéthylamine, puis 10 mmol de chlorure d'acryloyle. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois) et au dichlorométhane (2 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 7/3) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide blanc.
Stade B:
Préparation du (S,E)-méthyl 4-(méthylthio)-2-(4-(triméthylsilyl)but-2-ènamido) butanoate.
A une solution de 3 mmol du composé obtenu au stade A dans 15 ml de dichlorométhane sont additionnés 9 mmol d'allyltriméthylsilane et 0,09 mmol du catalyseur « 1 ,3-Bis-(2,4,6-triméthylphényl)-2-imidazolidinylidène)dichloro(o- isopropoxyphénylmethylène)ruthénium ». Après 36 heures d'agitation à température ambiante, la solution est évaporée sous vide. Une chromatographie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 7/3) permet d'isoler le produit attendu.
Stade C:
Préparation du (S)-méthyl-2-((2S,3R)-3-hydroxy-2-vinylheptanamido)-4- (méthylthio) butanoate.
A une solution de 1 mmol du composé obtenu au stade B dans 5 ml de THF ou acétone sont additionnés successivement, à -78 °C, 1,1 mmol de pentanal et ensuite 1,1 ml de fluorure de tétrabutylammonium. Après 15 minutes d'agitation à cette même température, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution du chlorure d'ammonium saturée, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide.
Stade D:
Préparation de l'acide (S)-2-((2S, 3R)-3-hvdroxy-2-vinylheptanamido)-4- (méthylthio) butanoïque (7).
A 0,5 mmol du composé obtenu au stade C dans un mélange 3/1 : THF/H20 sont additionnés 1 mmol de LiOH. Après 3 heures d'agitation à 25 °C, les solvants sont évaporés, la phase aqueuse résiduelle est diluée avec de l'eau, acidifiée jusqu'à pH = 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique à 5 , puis extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol: 92/8) permet d'isoler le produit 7 attendu sous forme de solide. HRMS calculé: 302.1426 [(M-H+), C14H2 NO4S], trouvé: 302.1419. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) â. 6.84 (d, J = 9 Hz, 1H, NH), 6.25 (si, OH), 5.92 (m, 1H), 5.32 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.51-1.75 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.49-1.10 (m, 6H), 0.82 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
EXEMPLE 2 : Procédé de préparation d'un composé 8 répondant à la formule générale (I) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène et R4 un doublet d'électrons.
Préparation du (S)-((lS,2R,5S)-2-isopropyl-5-méthylcvclohéxyl)-2-('('R)-l- hydroxyéthyl) but-3-ènoate (8):
Le composé 8 répond à la formule (I) dans laquelle :
- Y représente oxygène et R4 un doublet d'électrons, - Ri et R2 forment ensemble un radical cycloalkyle substitué par 2 alkyles, à savoir le 2-isopropyle-5-méthyle-cyclohexyle,
- R3 représente un radical alkyle, à savoir le méthyle,
- R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représentant un atome d'oxygène, R6 représente un hydrogène et R7 représente un doublet d'électrons.
Stade A :
Préparation du (lS,2R,5S)-2-isopropyl-5-méthylcvclohéxyle acrylate.
A une solution de 10 mmol (lR,2S,5R)-(-)-Menthol dans 20 ml de CH2C12 (dichlorométhane) sont ajoutés, à -78 °C, sous atmosphère inerte, 22 mmol de diisopropyléthylamine, puis 10 mmol de chlorure d'acryloyle. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois) et au dichlorométhane (2 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromato graphie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 9/1) permet d'isoler le produit attendu sous forme solide blanc.
Stade B:
Préparation du (E)-((lS,2R,5S)-2-isopropyl-5-méthylcyclohéxyl) 4- (triméthylsilyl) but-2-ènoate.
A une solution de 2 mmol du composé obtenu au stade A dans 15 ml de dichlorométhane sont additionnés, 6 mmol d'allyltrimétylsilane et 0,08 mmol du catalyseur « 1 ,3-Bis-(2,4,6-triméthylphényl)-2-imidazolidinylidène)dichloro(o- isopropoxyphénylmethylène)ruthénium ». Après 24 heures d'agitation à température ambiante, la solution est évaporée sous vide. Une chromato graphie sur gel de silice (cylohexane/AcOEt : 9.5/0.5) permet d'isoler le produit attendu.
Stade C:
Préparation du (S)-(('lS,2R,5S)-2-isopropyl-5-méthylcvclohéxyl)-2-('('R)-l- hydroxyéthyl) but-3-ènoate (8).
A une solution de 1 mmol du composé obtenu au stade B dans 5 ml de THF ou acétone sont additionnés successivement, à -78 °C, 1,1 mmol d'acétaldéhyde et ensuite 1,1 ml de fluorure de tétrabutylammonium. Après 15 minutes d'agitation à cette même température, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution du chlorure d'ammonium saturée, puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/ Acétate d'éthyle : 8/2) permet d'isoler le produit 8 attendu. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) â 5.87 (m, 1H, CH=), 5.17 (m, 2H), 5.24 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.28 (m, 1H OH), 2.94 (m, 1H), 1.95-0.63 (masif, 20H).
EXEMPLE 3 : Tests d'inhibition enzymatique des métalloprotéases MMP-9 et MMP-12
La sélectivité d'inhibition des composés synthétisés 1 à 7 a été testée vis à vis de la MMP-9 et de la MMP-12.
La dualité entre la partie hydrophobe (poche S' et la partie hydrophile (atome de zinc) d'un inhibiteur de MMP joue un rôle important sur le degré d'inhibition et par conséquent peut jouer aussi un rôle déterminant pour la sélectivité d'inhibition vis à vis d'une seule MMP.
Les Inventeurs ont notamment étudié les interactions entre la partie hydrophobe qui occupe la poche S' i de l'inhibiteur MPP avec les composés de l'invention. Plus particulièrement, les différentes orientations possibles et les différentes possibilités d'introduction du groupe hydrophobe, notamment pour le groupe Ri des composés de l'invention, ont été étudiées. Protocole des tests d'inhibition enzymatique de MMP-9 et MM-P12.
Les tests enzymatiques de criblage des composés 1 à 7 ont été réalisés en solution sur deux enzymes humaines purifiées : la gélatinase MMP-9 (Anaspec, USA) et la métalloélastase MMP-12 (Anaspec, USA).
L'activité est révélée par une méthode colorimétrique adaptée à un format de plaque 96 puits.
Le principe repose sur le clivage par les enzymes MMP-9 ou MMP-12 d'un substrat chromogénique : le thiopeptide (Ac-Pro-Leu-Gly-[2-mercapto-4-methyl- pentanoyl]-Leu-Gly-OC2Hs) (Enzo Life Sciences, USA).
L'hydrolyse de ce thiopeptide produit un groupe sulfhydryle qui réagit avec le réactif d'Ellman : acide 5,5'-dithiobis(2-nitrobenzoïque) (DTNB) pour former l'acide
2-nitro-5-thiobenzoïque (TNB), qui est détecté par son absorbance à 412 nm. Les tests sont réalisés dans le tampon « 50 mM Hepes, 10 mM CaCl2, ,05% Brij35, 1 mM DTNB, pH 7,0 » contenant les enzymes MMP-9 et MMP-12 purifiées diluées à la concentration finale de 0,8 μg/ml.
Après préincubation des enzymes (lh à température ambiante à l'obscurité) avec ou sans les produits testés (minimum de quatre doses diluées au dixième en série), les réactions de clivage sont initiées en ajoutant 150 μΜ (concentration finale) de substrat dans un volume final total de 100 μΐ (format plaques 96 puits).
Les plaques contenant les réactions sont lues dans un lecteur de microplaque (Multiskan Ascent, ThermoElectron, France) pour mesurer absorbance en continu et enregistrer des valeurs toutes les 3 min pendant 3 h. Chaque condition est réalisée en triple exemplaire.
La concentration inhibant 50% de la réaction (IC50) est déterminée à partir de courbes représentant absorbance (densité optique) du produit final de réaction (TNB) en fonction des doses testées. Chaque expérience est réalisée au moins deux fois.
Résultats
Lors de ce test, les composés 1 à 7 de l'invention ont présenté des IC50 comprises entre 5 et 330 μΜ et des Kj (constante d'inhibition) compris entre 2,5 et 160 μΜ pour les enzymes MMP-9 et MMP-12 (voir tableau 1 ci-dessous).
Tableau 1
Analyse des résultats et conclusion
D'après le tableau 1 de résultats des tests biologiques, on peut diviser les 7 composés testés en deux catégories, à savoir d'une part les composés 1, 3 et 5 et d'autre part les composés 2, 4, 6 et 7.
La première catégorie (composés 1, 3 et 5) correspond aux composés ayant des valeurs d'inhibition proches sur les deux MMP testés. Les composés 1 et 3 possèdent des modes de « binding » (modes de liaison) très originaux et différents vis-à-vis des MMP-12 et MMP-9. Le composé 5 quant à lui possède le même mode de liaison vis-à-vis des deux MMP.
Plus particulièrement, le composé 1 est très intéressant de par son faible nombre d'atomes et sa bonne activité biologique. Il possède un Kj identique envers les deux enzymes MMP-12 et- MMP-9, mais son mode de liaison est très différent avec ces deux enzymes.
Le composé 1 se comporte vis-à-vis de la MMP-9 comme un inhibiteur pseudo- peptidique avec la formation de deux liaisons hydrogène avec les squelettes (« backbone ») des résidus du sillon du substrat protéique. La partie benzylique du composé 1 (à savoir le substituant R2) interagit avec la poche hydrophobe S de MMP-9 et le carbonyle de la partie hydroxyacide du composé 1 chélate l'atome de zinc de MMP-9 (voir figure 3, droite).
Lors de son interaction avec la MMP-12, la partie cyclohexylcarboxamide (à savoir le substituant R du composé 1 se retrouve dans la poche S de MMP-12 et la partie hydroxyacide interagit avec le sillon du substrat protéique en formant deux liaisons hydrogène. L'interaction avec l'atome de zinc s'effectue par l'intermédiaire du radical benzylique (substituant R2) du composé 1 en formant des interactions de type π-cation (voir figure 3, gauche). Cette interaction est tout à fait originale dans l'inhibition des métalloprotéinase matricielles.
Le composé 3 présente aussi une même valeur de Ki envers les deux enzymes. Cependant, deux modes de liaison sont mis en évidence vis-à-vis de MMP-12 et MMP-9.
Avec la structure de la MMP-9, on constate la formation d'une pince chélatrice du zinc entre le carbonyle et la fonction hydroxyle de la partie centrale du composé 3. La partie pyrazole (substituant R3) du composé 3 vient interagir avec la poche S par l'intermédiaire de son radical phényle (figure 4, droite).
Avec la MMP-12, la partie pyrazole du composé 3 interagit avec la poche S par son radical /?-méthoxybenzyloxy et forme à nouveau une interaction de type π-cation avec son radical phényle et l'atome de zinc (figure 4, gauche).
Le composé 3 est lui aussi très intéressant de par son mode de liaison particulier où la partie pyrrazole interagit avec la poche S et forme à nouveau une interaction de type π-cation avec l'atome de zinc. La chiralité de la partie amino-acide ne semble pas être importante pour l'activité.
La deuxième catégorie de composés (les composés 2, 4, 6 et 7) présente des valeurs d'inhibition différentes sur les deux MMP avec un facteur croissant de 2 à 13 fois en faveur de la MMP- 12. Le composé 2 se révèle particulièrement intéressant.
En effet, une différence de K; d'un facteur 6 est mise en évidence avec le composé 2. Pourtant, ce composé présente un même mode de liaison caractérisé par une interaction avec la poche S par l'intermédiaire de sa partie biphényle (substituant R3). La partie benzyle du composé 2 mime le substrat protéique dans son sillon en formant trois liaisons hydrogène pour la MMP-12 et seulement une liaison hydrogène avec la MMP-9. On peut constater que la fonction hydroxyle du composé 2 chélate l'atome de zinc de la MMP-12 (figure 5, gauche) tandis qu'on n'observe aucune interaction avec l'atome de zinc dans le cas de la MMP-9 (figure 5, gauche), ce qui explique certainement cette sélectivité.
Le composé 2 est donc particulièrement prometteur et présente une bonne sélectivité vis-à-vis de la MMP-12.
Conclusion
Les composés de l'invention se démarquent pour leurs activités biologiques (sélectivité vis-à-vis de la MMP-12 et/ou MMP-9) et leurs modes de liaison
(binding). En effet, ils engendrent des modes de liaison (binding) très originaux et sélectifs selon la MMP visée (interaction π-cation). Les modes de liaison des composés de l'invention avec les métalloprotéases matricielles MMP sont très différents de ceux des composés de l'art antérieurs connus pour être des inhibiteurs de MMP, comme par exemple le Marimastat, qui lui se lie toujours avec la partie zinc des MMP par l'intermédiaire de sa partie acide hydroxamique, ce qui n'est pas le cas des composés de l'invention.
Les composés de l'invention ont permis de cerner la dualité entre le mode de liaison hydrophobe (poche S' et hydrophile (atome de Zinc) de l'inhibiteur MMP. De façon avantageuse, les composés de l'invention sont des inhibiteurs sélectifs des métalloprotéases, et notamment des métalloprotéases matricielles 12 (MMP-12) et 9 (MMP-9), et plus particulièrement encore des MMP-12. Les composés de l'invention se révèlent également intéressants du fait de leur procédé de préparation particulièrement avantageux : faible nombre d'étapes (3-4) pour synthétiser lesdits composés, « modulabilité » du procédé à chaque étape de la synthèse (diversité de structures pour une meilleure sélectivité d'inhibition).
EXEMPLE 4 : étude du score de « docking » de composés répondant à la formule (I)
Différents composés répondant à la formule (I) suivante :
(I)
dans laquelle le substituant Ri est représenté par le radical -CONHRio, Y est représenté par l'azote, R4 est représenté par l'hydrogène et R5 est représenté par l'hydroxyle OH,
ont été testés dans une étude du score de « docking », en faisant varier les substituants Rio, R2 et R3 de la manière représentée dans le tableau 2 ci-dessous. Ces composés sont désignés par les numéros 1 et 9 à 36.
La mesure du score de « docking » permet de donner une valeur prévisionnelle de l'inhibition. Plus la valeur du score de « docking » est élevée en valeur absolue, plus l'inhibition est bonne.
Les valeurs de certains paramètres pharmacocinétiques ont également été mesurées. Ces paramètres, qui sont importants pour l'obtention d'une activité in vivo, peuvent être prédits grâce au module « QuickProp » de la Suite Schrodinger.
Le paramètre « QplogPo/w » correspond au coefficient de partage eau/octanol couramment appelé « Log de P ». Les valeurs optimales de ce paramètre (règle de Lipinzky) se situent entre 3 et 5 (< 3 pour des composés apolaires visant le système nerveux central).
Le paramètre « QplogHERG » correspond au log de l'ICso du composé étudié vis- à-vis de canaux cardiaques à ion potassium très important. Ainsi, si cette valeur est inférieure à -5, le composé peut induire une toxicité cardiaque.
Tableau 2
A titre indicatif, la chiralité de la partie amino-acide est « D » pour les composés 24 à 33 ci-dessus décrits.
Les composés 9, 15, 17 et 20, représentés respectivement par les formules et dénominations chimiques ci-dessous, présentent notamment des valeurs de score de « docking » intéressantes :
acide (S)-3-((S)-2-((R)-l-hydroxyéthyl) but-3-ènamido)-4-oxo-4-(4- phénoxyphénylamino) butanoï - (S)-2-((R)-l-hydroxyéthyl) - N - ( (S)-l-oxo-l-(4-phénoxyphénylamino)-3- phénylpropan-2-yl) but-3-ènamide
- (S)-N-((R)-l-(cyclohéxylamino)-3-mercapto-l-oxopropan-2-yl)
hydroxyéthyl) but-3-ènamide
- (S) - 2 - ((R)-l -hydroxyéthyl) - N - ( (R)-3-mercapto-l-oxo-l-(4- phénoxyphénylamino)propan- -yl) but-3-ènamide
Cependant, d'autres composés du tableau 2 présentent également des valeurs de score de « docking » intéressantes.
Les paramètres pharmacocinétiques importants pour une activité in vivo ont été modélisés grâce au module QuickProp de la suite Schrodinger. Les paramètres de certains des composés de l'invention testés sont en accord avec une future évaluation in vivo ; une absorption orale supérieure à 90% avec un transport passif intestin-sang optimal et une très faible interaction avec les canaux à potassium Herg responsables de toxicité cardiaque, torsade de pointe allongement de l'espace QT etc. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ) Stemlicht M. D et al, Annu Rev Cell Dev Biol , 2001, 17.) Hautamaki RD et al, Science 1997, 277 2002-4.
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4) Bremer C et al., Nat Med 2001, 7, 743-8.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé -vinyl carbonylé caractérisé en ce qu'il présente la formule (I) :
dans laquelle
Ri représente un radical acyle de formule -CO-Rs, dans lequel Rg représente OH, NHRio, NRioRii, avec Rio et Ru, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, OH, phényle (C6H5), méthoxyphényle (C6H4OCH3), phényloxyphényle (C6H4OC6H5), biphényle
(C12H9), benzyle (CH2C6H5), cyclohexyle (CÔHH), cyclopentyle (C5H9),
R2 ou R3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un radical alkyle, alcényle, alcynyle,
- un radical -(CH2)n-Ri2, dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 6, avec R12 représentant OH, phényle, biphényle, benzyle, cyclohexyle, cyclopentyle, COOH, COOR9, SR9, S (cation), avec R9 représentant hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle,
- un radical -(CH2)„-N-(R9)2 ou -(CH2)n-N-(COO-R9)2,
- un radical cycloalkyle, de préférence choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou 2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyle,
- un radical aryle, de préférence choisi parmi phényle (C6H5), méthoxyphényle (C6H4OCH3), phényloxyphényle (C6H4OC6H5), benzyle (C6H5CH2), phénétyle (C6H5CH2CH2), tolyle (C6H4CH3), xylyle (C6H3(CH3)2), benzylidène (C6H5CH), benzoyle (CÔHSCO), biphényle (ou diphényle) (C12¾), naphtyle (C10H7), pyrazole ou 5-(4-méthoxybenzyloxy)-l-phényl-pyrazole,
Ri et R2 pouvant également former ensemble un radical cycloalkyle ou aryle, Y représente un atome d'azote ou d'oxygène,
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, un doublet d'électrons, un radical -(CH2)n-R12 avec n et Ri2 tels que définis précédemment,
R5 représente : - un radical XR6R7 avec X représentant un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, R6 et R7, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un doublet d'électrons, un radical SO2R13 avec R13 représentant un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle tel que défini précédemment, un radical -(CH2)n-Ri2 tel que défini précédemment,
- un halogène,
- un radical alkyle, alcényle, alcynyle,
ses isomères, diastéréoisomères et sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I) :
- Y représente un atome d'azote et R4 représente un atome d'hydrogène,
- R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représentant un atome d'oxygène, R6 représente un hydrogène et R7 représente un doublet d'électrons,
- Ri représente un radical acyle de formule -CO-Rg, dans lequel R8 représente OH ou NHR10 avec R10 tel que défini à la revendication 1.
3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que dans la formule (I), R2 représente un radical -(CH2)n-Ri2, un radical -(CH2)n-N-(R9)2 ou un radical aryle tels que définis dans la revendication 1.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que dans la formule (I), R3 représente un radical alkyle ou un radical aryle tels que définis dans la revendication 1.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant :
(S)-N-((S)-l-(cyclohéxylamino) -l-oxo-3-phénylpropan-2-yl) -2-((R)-l- hydroxyéthyl) but-3-ènamide,
- (S)-2-((S)-biphényl-4-yl(hydroxy)méthyl)-N-((S)-l-(cyclohéxylamino)-l-oxo-3- phénylpropan-2-yl) but-3-ènamide,
- (S)-N-((S)-l-(cyclohéxylamino)-l-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-2-((S)-hydroxy(5- (4-méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazol-3-yl)méthyl) but-3-ènamide, - acide (S)-2-((S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazol- 3-yl)méthyl)but-3-ènamido)-3-phényl propanoïque,
- (S)-2-((S)-hydroxy(5-(4-méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazol-3-yl)méthyl)- N-((S)-l-(hydroxyamino)-l-oxo-3-phénylpropan-2-yl) but-3-ènamide,
- acide (S)-2-((S)-2-((S)-hydroxy (5-(4-méthoxybenzyloxy)-l-phényl-lH-pyrazol- 3-yl)méthyl)but-3-ènamido) succinique,
acide (S)-2-((2S, 3R) -3-hydroxy-2-vinylheptanamido)-4-(méthylthio) butanoïque,
- (S)-2-((R)-l-hydroxyéthyl) - N - ( (S)-l-oxo-l-(4-phénoxyphénylamino)-3- phénylpropan-2-yl) but-3-ènamide,
acide (S)-3-((S)-2-((R)-l-hydroxyéthyl) but-3-ènamido)-4-oxo-4-(4- phénoxyphénylamino) butanoïque,
- (S) - 2 - ((R)-l-hydroxyéthyl) - N - ( (R)-3-mercapto-l-oxo-l-(4- phénoxyphénylamino)propan-2-yl) but-3-ènamide,
- (S)-N-((R)-l-(cyclohéxylamino)-3-mercapto-l-oxopropan-2-yl) - 2-((R)-l- hydroxyéthyl) but-3-ènamide,
et leurs mélanges.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I) :
- Y représente un atome d'oxygène et R4 représente un doublet d'électrons,
- R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représentant un atome d'oxygène, R6 représente un hydrogène et R7 représente un doublet d'électrons.
7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que dans la formule (I), Ri et R2 forment ensemble un radical cycloalkyle ou aryle tels que définis dans la revendication 1.
8. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 7 à 8 qui est (S)-((lS,2R,5S)-2-isopropyl-5-méthylcyclohéxyl)-2-((R)-l-hydroxyéthyl) but-3-ènoate.
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : - réaction d'un composé de formule (II) : dans laquelle R1; R2 et R4 sont tels que définis dans la formule (I),
avec un composé de formule (ΙΓ) :
O
(ip)
pour conduire aux composés de formule (III),
dans laquelle R1; R2 et R4 sont tels que définis précédemment, Y représente un atome d'azote,
- réaction du composé (III) obtenu à l'étape précédente, en condition neutre, avec un composé de formule (ΙΙΓ) :
SiMe3 (jjp)
pour conduire aux composés de formule (IV) :
dans laquelle R1; R2, R^ et Y sont tels que définis précédemment,
- réaction du composé de formule (IV) obtenu à l'étape précédente, dans des conditions basiques, avec un composé de formule (IV) :
R3CHO (IV)
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I)
pour conduire aux composés de formule (I) :
dans laquelle R1; R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I),
Y représente un azote et R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représente un oxygène, R6 un hydrogène et R7 un doublet d'électrons, à savoir, R5 représente un radical OH.
10. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 6 à 8, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : - réaction d'un composé de formule (V) :
dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis dans la formule (I),
avec un composé de formule (ΙΓ)
pour conduire aux composés de formule (VI) :
R-i O
¾ Λ^ (VI)
dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis précédemment,
- réaction du composé (VI) obtenu à l'étape précédente, en condition neutre, avec un composé de formule (ΙΙΓ) :
SiMe3 (jjp)
pour conduire aux composés de formule (VII) :
R Ι -1, O VJ
SiMe3 (yjj)
dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis précédemment,
- réaction du composé de formule (VII) obtenu à l'étape précédente, dans des conditions basiques, avec un composé de formule (IV) :
R3CHO (IV)
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I),
pour conduire aux composés de formule (I) :
R-, O R5
2 oAyAR3
// (F)
dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I),
R5 représente un radical XR6R7 dans lequel X représente un oxygène, R6 un hydrogène et R7 un doublet d'électrons, à savoir, R5 représente un radical OH.
11. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour son utilisation en tant que médicament.
12. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 selon la revendication 11, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), en particulier l'emphysème induit par la fumée de cigarettes.
13. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou pour une utilisation selon la revendication 11 ou 12, pour inhiber sélectivement au moins une métalloprotéase choisie parmi la métalloprotéase matricielle 12 (MMP- 12) ou 9 (MMP-9).
14. Composition comprenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et éventuellement au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
15. Composition selon la revendication 14 pour son utilisation en tant que médicament.
16. Composition selon la revendication 14 ou 15 pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), en particulier l'emphysème induit par la fumée de cigarettes.
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