WO2008152332A1 - Nouveaux 4-héteroaryl-imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ainsi qu'en cosmétique - Google Patents

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composition
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Jean-Guy Boiteau
Corinne Millois Barbuis
Karine Bouquet
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Galderma Research & Development
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Definitions

  • the invention relates to novel 4-heteroarylimidazole-2-thiones compounds as industrial and useful products. It also relates to their process of preparation and their use, as inhibitors of tyrosinase, in pharmaceutical or cosmetic compositions intended for the treatment or prevention of pigment disorders.
  • the pigmentation of the skin results from the synthesis of melanin by dendritic cells, melanocytes.
  • Melanocytes contain organelles called melanosomes that transfer melanin into the upper layers of keratinocytes that are then transported to the surface of the skin by differentiation of the epidermis.
  • tyrosinase is a key enzyme that catalyzes the first two steps of melanin synthesis. Homozygous tyrosinase mutations cause type I oculocutaneous albinism characterized by a complete absence of melanin synthesis.
  • heteroaryl-imidazole-2-thiones derivatives some have been described as having anti-inflammatory properties (S. maeda, M. suzuki, T. Iwasaki, K. Matsumoto, Y. Iwazawa, Chem Pharm.Bull 1984, 32, 7, 2536-2543).
  • Patent JP05132422 discloses the use of certain imidazole-2-thiones as a tyrosinase inhibitor. However, no derivative of imidazole-2-thiones substituted at 4 with a heteroaryl is described in this document. No tyrosinase inhibitory activity is shown for 4-heteroaryl-imidazole-2-thione compounds.
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • a C 1 -C 7 alkyl radical a C 3 -C 7 cycloalkyl radical, one of the ring carbon atoms possibly being replaced by an oxygen atom or sulfur atom;
  • R1 and R2 which are identical or different, are chosen from:
  • a C 1 -C 7 alkyl radical a C 3 -C 7 cycloalkyl radical, one of the ring carbon atoms possibly being replaced by an oxygen or sulfur atom;
  • R 1 and R 2 may form a hydrocarbon ring of 5 or 6 carbon atoms, as well as their salts and tautomeric forms.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of formula (I), their salts or their tautomeric forms for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the treatment or prevention of hyperpigmentary disorders.
  • salts of the compounds of general formula (I) with a pharmaceutically acceptable acid there may be mentioned preferably the salts with an organic acid or with an inorganic acid.
  • Suitable inorganic acids are, for example, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid.
  • suitable organic acids are picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid.
  • the compounds of general formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates with water or with a solvent.
  • Suitable solvents for forming solvates or hydrates are, for example, alcohols such as ethanol or isopropanol or water.
  • heterocyclic radical of the compounds according to the invention of general formula (II):
  • C3-C7 cycloalkyl denotes a saturated, cyclic hydrocarbon-based chain comprising from 3 to 7 carbon atoms.
  • the C 3 -C 7 cycloalkyl radical is chosen from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radicals.
  • C1-C7 alkyl denotes a saturated hydrocarbon chain, linear or branched, comprising from 1 to 7 carbon atoms.
  • the C 1 -C 7 alkyl radical is chosen from methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and heptyl radicals.
  • C1-C4 alkyl denotes a saturated hydrocarbon chain, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms.
  • the C 1 -C 4 alkyl radical is chosen from methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl and t-butyl radicals.
  • C 4 -C 9 cycloalkylalkyl denotes a saturated hydrocarbon chain, linear or branched, substituted by a cycloalkyl radical and comprising from 4 to 9 carbon atoms.
  • the C 4 -C 9 cycloalkylalkyl radical is chosen from cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl and cyclohexylethyl radicals.
  • C1-C4 alkoxycarbonyl denotes a carboxy radical substituted by a linear or branched saturated hydrocarbon-based chain containing from 1 to 4 carbon atoms.
  • the C1-C4 alkoxycarbonyl radical is chosen from the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and butoxycarbonyl radicals.
  • C1-C6 alkoxycarbonyl denotes a carboxy radical substituted by a linear or branched saturated hydrocarbon-based chain comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • the C1-C6 alkoxy radical is chosen from methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy and hexyloxy radicals.
  • the compounds of general formula (I) that are particularly preferred are those for which:
  • R1 represents a hydrogen
  • R2 represents a C1-C7 alkyl radical or a C3-C7 cycloalkyl radical.
  • the compounds of general formula (I) that are particularly preferred are those for which the heterocyclic radical of general formula (II) represents a thiophene of general formula (IIa).
  • Step a the commercial heterocycles (1) are acetylated according to the conventional synthesis conditions, for example in the presence of acetic anhydride and phosphoric acid, to yield the methyl ketones (2) (Kotha, S. Kashinath, D. Lahiri Sunoj, RB, Eur J Org Chem 2004, (19), 4003-4013).
  • Step b The alpha bromo ketones of the general formula (3)
  • methyl ketones (2) are commercially available or can be prepared from methyl ketones (2) according to conventional methods of synthesis, for example by the action of dibroma in a solvent such as dichloromethane (Laufer, S .; Striegel, H. -G .; Neher, K. Zechmeister, P., Donat, C., Stolingwa, K .; Baur, S., Tries, S. Kammermeier, T., Dannhardt, G. Kiefer, W, Arch Pharm 1997, 330 (9), 307; -312)
  • a solvent such as dichloromethane
  • Step c the alpha bromo ketones (3) are reacted with sodium diformamide for example in acetonitrile (Yinglin, H. Hongwen, H. Synthesis, 1990, 615) to give after hydrolysis of the reaction crude with acid hydrochloric acid for example (Ying-Lin, H., Hong-Wen, HH, Tetrahedron Lett, 1989, 30, 5285) hydrochlorides of acyl amines of general formula (4).
  • Step d a cyclization reaction of the compounds of general formula (4) with potassium thiocyanate makes it possible to obtain the imidazole-2-thiones of general formula (I) (Mor, M .; Bordi, F .; Silva, C, Rivara, S., Crivori, P., Plazzi, PV, Ballabeni, V., Caretta, A., Barocelli, E., Impicciatore, Carrupt, P., A., Testa, BJ Med. Chem 1997; 40 (16); 2571-2578.)
  • the compounds of the present invention have a value of IC 50 (dose inhibiting 50% of the enzymatic activity) with respect to tyrosinase less than or equal to 10 ⁇ M and more particularly less than or equal to 1 ⁇ M .
  • the invention therefore relates to the use of at least one compound of general formula (I) as defined above for the preparation of a pharmaceutical or cosmetic composition in which said compound has a tyrosinase inhibitory activity.
  • the invention also relates to a product chosen from compounds of formula (I) for its use in the treatment and / or prevention of pigment disorders.
  • the invention also relates to a method of therapeutic or cosmetic treatment, comprising the administration of a pharmaceutical or cosmetic composition comprising said compound, as a tyrosinase inhibitor.
  • the invention also relates to the use of a compound of general formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of pigment disorders, especially hyperpigmentary disorders.
  • the compounds used according to the invention are particularly suitable for the treatment and the prevention of pigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, irregular hyperpigmentations related to photo aging, freckles, post inflammatory hyperpigmentations due to abrasion or burn or scarring or dermatitis or contact allergy, Nevis, hyperpigmentations with genetic determinism, hyperpigmentations of metabolic or medicinal origin, melanomas or any other hyperpigmentary lesion.
  • pigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, irregular hyperpigmentations related to photo aging, freckles, post inflammatory hyperpigmentations due to abrasion or burn or scarring or dermatitis or contact allergy, Nevis, hyperpigmentations with genetic determinism, hyperpigmentations of metabolic or medicinal origin, melanomas or any other hyperpigmentary lesion.
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical composition intended in particular for the treatment of the abovementioned conditions, which comprises, in a pharmaceutically acceptable carrier and compatible with the mode of administration chosen for the latter, at least one compound of general formula (I) under one of its tautomeric forms, or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid.
  • pharmaceutically acceptable carrier is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and integuments.
  • composition according to the invention can be carried out topically.
  • the pharmaceutical composition is packaged in a form suitable for topical application. Topically, it is meant to be administered on the skin or mucous membranes.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and may be in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks , ointments, powders, soaked swabs, syndets, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, sticks, shampoos, or washing bases. It may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric or gelled patches allowing controlled release.
  • the compositions used for a topical application have a concentration of compound according to the invention generally between 0.001% and 10% by weight, preferably between 0.01% and 5% by weight, relative to the total weight of the composition. .
  • the compounds of general formula (I) according to the invention also find application in the cosmetics field, in particular in the protection against the harmful aspects of the sun, for preventing and / or for combating photo-induced or chronological aging of the skin. skin and integuments.
  • the invention therefore also relates to a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising, in a cosmetically acceptable support, at least one compound of general formula (I).
  • cosmetically acceptable carrier is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and integuments.
  • the subject of the invention is also the cosmetic use of a compound of formula (I) or of a composition comprising at least one compound of general formula (I) for preventing and / or treating the signs of skin aging.
  • the subject of the invention is also the cosmetic use of a compound of formula (I) or of a composition comprising at least one compound of general formula (I) for body or hair hygiene.
  • the cosmetic composition according to the invention containing, in a cosmetically acceptable support, a compound of general formula (I), or one of its tautomeric forms or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid, can in particular be in the form of a cream, a milk, a gel, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles, soaked swabs, solutions, sprays, foams, sticks, soaps, washing bases or shampoos.
  • the concentration of compound of general formula (I) in the cosmetic composition is preferably between 0.001% and 3% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical and cosmetic compositions as described above may also contain inert additives, or even pharmacodynamically active additives for pharmaceutical compositions, or combinations of these additives, and in particular:
  • UV-A and UV-B filters antioxidants, such as ⁇ -tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene, superoxide dismutase, ubiquinol;
  • moisturizing agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone, and its derivatives or urea; antiseborrhoeic or antiacne agents, such as S-carboxymethylcysteine, S-benzylcysteamine, their salts or their derivatives, or benzoyl peroxide.
  • the residue is filtered on a silica eluting patch: 20% ethyl acetate and 80% heptane. 8 g of a brown oil are obtained.
  • the preceding oil is dissolved in 24 mL of tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. 0.84 mL of diethyl phosphite and 0.92 mL of thethylamine are added to the reaction mixture. The mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C. and then for 4 hours at room temperature.
  • the reaction medium is poured into 200 ml of ice-water and then extracted with 200 ml of ethyl acetate.
  • Example 3 4- (5-methylthiophen-2-yl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione 1 H NMR (DMSO 400 MHz.): 2.41 (s, 3H, CH 3); 6.72 (s, 1H, CH); 6.91 (s, 1H, CH);
  • Inhibitor activity is measured from a B16F1 cell lysate (murine melanoma line).
  • the tyrosinase present in these cells catalyzes the hydroxylation of L-tyrosine to L-DOPA and then the oxidation of L-DOPA to dopaquinone.
  • MBTH 3-methyl-2-benzothiazolinone hydrazone
  • dopaquinone is trapped to form a pink complex which absorbs at 520 nm.
  • the B16F1 cells are cultured in DMEM medium + 10% fetal calf serum + 10 -9 M ⁇ MSH for 4 days at 37 ° C. under 7% CO 2 .
  • the plate is incubated at 37 ° C. and a spectrophotometric reading is carried out at 520 nm after 6 hours of incubation. To overcome any absorption of the products, one works in corrected absorbance (absorbance at time 6h - absorbance at time zero).
  • Inhibitors are tested in dose response to calculate an IC50 (inhibiting dose

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Abstract

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés 4-heteroaryl- imidazole-2-thiones répondant à la formule générale (I) suivante : (I)aux compositions les contenant, à leur procédé de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires.

Description

Nouveaux 4-héteroaryl-imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ainsi qu'en cosmétique
L'invention se rapporte à de nouveaux composés 4-hetéroaryl-imidazole-2-thiones à titre de produits industriels et utiles. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation, en tant qu'inhibiteurs de la tyrosinase, dans des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires.
La pigmentation de la peau, notamment humaine, résulte de la synthèse de mélanine par les cellules dendritiques, les mélanocytes. Les mélanocytes contiennent des organelles appelés mélanosomes qui transfèrent la mélanine dans les couches supérieures de kératinocytes qui sont alors transportés à la surface de la peau par la différentiation de l'épiderme.
Parmi les enzymes de la mélanogenèse, la tyrosinase est une enzyme clé qui catalyse les deux premières étapes de la synthèse de mélanine. Des mutations homozygotes de la tyrosinase provoquent un albinisme oculocutané de type I caractérisé par une totale absence de synthèse de mélanine.
Pour traiter les désordres de la pigmentation résultant d'un accroissement de la production de mélanine pour lesquels il n'existe pas de traitement répondant à toutes les attentes des patients et des dermatologues il s'avère important de développer de nouvelles approches thérapeutiques
La plupart des composés éclaircissants de la peau déjà connus sont des phénols/catéchols. Ces composés inhibent la tyrosinase mais la majorité d'entre eux sont cytotoxiques pour les mélanocytes par suite de phénomène d'oxydation conduisant à la formation de quinones responsables de cette toxicité. Cet effet toxique risque de provoquer une dépigmentation permanente de la peau.
Or, la Demanderesse a maintenant découvert de manière inattendue et surprenante que de nouveaux composés de structure 4-heteroaryl-imidazole-2-thione présentent une très bonne activité inhibitrice de l'enzyme tyrosinase et une très faible cytotoxicité.
Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique.
Parmi les dérivés heteroaryl-imidazole-2-thiones déjà connus, certains ont été décrits comme ayant des propriétés anti-inflammatoires (S. maeda, M. suzuki, T. Iwasaki, K. Matsumoto, Y. Iwazawa, Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 7, 2536-2543).
Le brevet JP05132422 divulgue l'utilisation de certains imidazole-2-thiones comme inhibiteur de la tyrosinase. Toutefois, aucun dérivé d'imidazole-2-thiones substitué en 4 par un heteroaryle n'est décrit dans ce document. Aucune activité inhibitrice de la tyrosinase n'est montrée pour des composés de structure 4-heteroaryle-imidazole-2- thione.
Or, la demanderesse a trouvé de façon inattendue et surprenante que certains composés de structure 4-heteroaryl-imidazole-2-thione, objet de la présente invention, présentent une activité inhibitrice de la tyrosinase largement supérieure à celle des composés du brevet JP05132422.
Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
X est un atome d'oxygène ou un atome de soufre,
Y est un atome de carbone ou un atome d'azote, lorsque R2=H, alors R1 représente :
- un radical alkyle en C1 -C7, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre,
- un radical cycloalkylalkyle en C4-C9,
- un carboxy,
- un alkoxy C1 -C6 carbonyle, ou - un radical akyle en C1 -C4 substitué par un alkoxy C1 -C4 carbonyle,
et lorsque R2 est différent d'un atome d'hydrogène, alors R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi :
- un radical alkyle en C1 -C7, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre,
- un radical cycloalkylalkyle en C4-C9,
- un carboxy,
- un alkoxy C1 -C6 carbonyle, ou - un radical akyle en C1 -C4 substitué par un alkoxy C1 -C4 carbonyle,
et lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1 , alors R1 et R2 peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels et formes tautomères.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I), de leurs sels ou de leurs formes tautomères pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires.
Les formes tautomères peuvent être représentées de la manière suivante :
Figure imgf000005_0001
(I) (la) (Ib)
Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec un acide organique ou avec un acide inorganique.
Les acides inorganiques appropriés sont par exemple les acides halohydriques comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique. Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide picrique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide trifluorométhane-sulfonique.
Les composés de formule générale (I) peuvent également exister sous formes d'hydrates ou de solvates avec de l'eau ou avec un solvant. Les solvants appropriés pour former des solvates ou des hydrates sont par exemple les alcools comme l'éthanol ou l'isopropanol ou l'eau.
Selon la présente invention, le radical hétérocyclique des composés selon l'invention, de formule générale (II) :
Figure imgf000005_0002
est choisi parmi les hétérocycles suivants :
Figure imgf000006_0001
Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle en C3-C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique, comprenant de 3 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical cycloalkyle en C3-C7 est choisi parmi les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
Selon la présente invention, on désigne par alkyle en C1 -C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical alkyle en C1 -C7 est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, butyle, t-butyle, pentyle, hexyle et heptyle.
Selon la présente invention, on désigne par alkyle en C1 -C4 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, le radical alkyle en C1 -C4 est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, butyle et t-butyle.
Selon la présente invention, on désigne par cycloalkylalkyle en C4-C9 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, substituée par un radical cycloalkyle et comprenant de 4 à 9 atomes de carbone. De préférence, le radical cycloalkylalkyle en C4-C9 est choisi parmi les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopropylethyle, cyclobutylmethyle, cyclobutylethyle, cyclopentylmethyle, cyclopentylethyle, cyclohexylmethyle, et cyclohexylethyle.
Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1 -C4 carbonyle un radical carboxy substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C1 -C4 carbonyle est choisi parmi les radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle et butoxycarbonyle. Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1 -C6 carbonyle un radical carboxy substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C1 -C6 est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy et hexyloxy.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels:
- R1 représente un hydrogène et
- R2 représente un radical alkyle en C1 -C7 ou un radical cycloalkyle en C3-C7.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels le radical hétérocyclique de formule générale (II) représente un thiophène de formule générale (lia).
Parmi les composés de formule générale (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :
1. 4-(5-ethyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
2. 4-(5-propyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione 3. 4-(5-methyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
4. 4-(4-methyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
5. 4-(2,5-dimethyl-thiophen-3-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
6. 4-(3-propyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
7. 4-(4-propyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione 8. 4-(4-ethyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
9. 4-(2,5-dimethyl-furan-3-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
10. 4-(5-methyl-furan-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
1 1. 4-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
12. 4-(5-cyclopentyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione 13. 4-(5-cyclohexyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
14. 4-(4-cyclopentyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
15. 4-(4-cyclohexyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
16. 4-(5-cyclopropyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
17. 4-(4-cyclopropyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione 18. 4-(5-cyclopropyl-methyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
19. 4-(5-isobutyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
20. 4-(5-butyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
21. 5-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-thiophene-3-carboxylate de methyle 22. l'acide 5-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-thiophene-3- carboxylique
Les composés de formule générale (I) sont préparés suivants les schémas réactionnels généraux présentés à la figure 1.
En utilisant le schéma réactionnel de la figure 1 :
Etape a : les hétérocycles commerciaux (1 ) sont acétylés suivant les conditions classiques de synthèse comme par exemple en présence d'anhydride acétique et d'acide phosphorique pour conduire aux méthylcétones (2) (Kotha, S.; Kashinath, D.; Lahiri, K.; Sunoj, R. B.; Eur J Org Chem 2004, (19), 4003-4013).
Figure imgf000008_0001
Etape b : Les alpha bromo cétones de formule générale (3)
Figure imgf000008_0002
sont commerciales ou peuvent être préparées à partir des méthylcétones (2) suivant des méthodes classiques de synthèse comme par exemple par action du dibrome dans un solvant comme le dichlorométhane (Laufer, S.; Striegel, H. -G.; Neher, K.; Zechmeister, P.; Donat, C; Stolingwa, K.; Baur, S.; Tries, S.; Kammermeier, T.; Dannhardt, G.; Kiefer, W.; Arch Pharm 1997, 330 (9), 307-312)
Etape c : les alpha bromo cétones (3) sont mises en réaction avec du diformamide de sodium par exemple dans de l'acétonitrile (Yinglin, H.; Hongwen, H.; Synthesis, 1990, 615) pour donner après hydrolyse du brut réactionnel avec de l'acide chlorhydrique par exemple (Ying-Lin, H.; Hong-Wen, H. H.; Tetrahedron Lett ,1989, 30, 5285) les chlorhydrates des acyl-amines de formule générale (4).
R1 HCl
(4) O NH2
Etape d : une réaction de cyclisation des composés de formule générale (4) à l'aide de thiocyanate de potassium permet d'obtenir les imidazole-2-thiones de formule générale (I) (Mor, M.; Bordi, F.; Silva, C; Rivara, S.; Crivori, P.; Plazzi, P. V.; Ballabeni, V.; Caretta, A.; Barocelli, E.; Impicciatore, M.; Carrupt, P. -A.; Testa, B. J. Med. Chem. 1997; 40 (16); 2571 -2578.)
De façon avantageuse, les composés de la présente invention présentent une valeur d'IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique) vis-à-vis de la tyrosinase inférieure ou égale à 10μM et plus particulièrement inférieure ou égale à 1 μM.
L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de la tyrosinase. L'invention concerne également un produit choisi parmi les composés de formule (I) pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des désordres pigmentaires.
L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant ledit composé, en tant qu'inhibiteur de la tyrosinase.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des désordres pigmentaires, notamment des désordres hyperpigmentaires.
En effet, les composés utilisés selon l'invention sont particulièrement appropriés au traitement et à la prévention des désordres pigmentaires tels que le mélasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentations irrégulières liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post inflammatoire dues à une abrasion ou à une brûlure ou à une cicatrice ou à une dermatose ou à une allergie de contact, les nevis, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou tout autre lésion hyperpigmentaire.
La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, qui comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule générale (I) sous une de ses formes tautomériques, ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
Par support pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie topique, on entend une administration sur la peau ou les muqueuses.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. Les compositions utilisées pour une application par voie topique ont une concentration en composé selon l'invention généralement comprise entre 0,001 % et 10% en poids, de préférence entre 0,01 % et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule générale (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
L'invention a donc également pour objet une composition cosmétique comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I). Par support cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.
L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) ou d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement cutané.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) ou d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, un composé de formule générale (I), ou une de ses formes tautomères ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings.
La concentration en composé de formule générale (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001 % et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment :
- des agents mouillants ;
- des agents d'amélioration de la saveur ;
- des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ;
- des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents émulsionnants ;
- des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'α-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ;
- des émollients ;
- des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Il va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés de formule générale (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique de ces composés ainsi que diverses formulations à base de tels composés.
Exemple 1 : 4-(5-Ethvl-thiophen-2-vl)-1 ,3-dihvdro-imidazole-2-thione 1 -(5-ethyl-thiophen-2-yl)-ethanone
Dans un tricol de 50 ml on met en solution 5 g (44.6 mmol, 1 eq) de 2-ethylthiophène dans 28 ml_ d'anhydride acétique, 0.5 ml d' acide ortho phosphorique sont ajoutés puis le mélange réactionnel est chauffé 1 heure à 80°C. Les acides sont évaporés sous pression réduite, puis l'huile obtenue est filtrée sur un patch de sillice (éluant :
20% acétate d'éthyle, 80% heptane) après évaporation des solvants : 5.2 g de 1 -(5- ethyl-thiophen-2-yl)-ethanone sont obtenus sous forme d'une huile marron. Rendement : 76 %
2-bromo-1 -(5-ethyl-thiophen-2-yl)-ethanone
Dans un tricol de 100 mL à température ambiante et sous azote, 5.2 g (33.7 mmol, 1 eq) de 1 -(5-ethyl-thiophène-2-yl)-ethanone sont mis en solution dans 50 mL de dichlorométhane, 2 mL (38.8 mmol, 1.15 eq) de dibrome sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité 16 heures à température ambiante puis 3 heures à 45 °C. Le milieu réactionnel est transféré sur 100 mL d'une solution de thiosulfate de sodium puis extrait avec 100 ml de dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis les solvants sont évaporés. Le résidu est filtré sur un patch de silice éluant : 20% Acétate d'éthyle et 80% heptane. 8 g d'une huile marron sont obtenus. L'huile précédente est mise en solution dans 24 mL de tétrahydrofuranne et refroidie à 0°C. 0.84 mL de diethylphosphite et 0.92 mL de thethylamine sont ajoutés au mélange réactionnel. Le mélange est agité 1 heure à 0°C puis 4 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur 200 mL d'eau glacée puis extrait avec 200 mL d'Acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (5% Acétate d'éthyle / 95% Heptane). 5 g de 2- bromo-1 -(5-ethyl-thiophen-2-yl)-ethanone sont obtenus sous forme d'une huile jaune orangée. Rendement = 63 %
2-(5-ethyl-thiophen-2-yl)-2-oxo-ethyl-ammonium Dans un tricol de 100 mL à température ambiante et sous azote, 2.7 g (1 1.6 mmol) de 2-bromo-1 -(5-ethyl-thiophen-2-yl)-ethanone sont dissous dans dans 50 mL d'acétontrile, 1.21 g (12.75 mmol) de sodium diformamide sont ajoutés puis le mélange est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré puis le résidu est repris dans 40 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M dans l'éthanol et chauffé à 50°C pendant 4 heures. Les solvants sont évaporés puis 30 mL d'éther diéthylique sont ajoutés. Le solide est filtré pour donner 2.2 g de 2-(5- ethyl-thiophen-2-yl)-2-oxo-ethyl-ammonium sous forme d'un solide beige. Rendement : 91 %
4-(5-ethyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihvdro-imidazole-2-thione
Dans un tricol de 50 mL à température ambiante et sous azote, 4.51 g (93 mmol) de thiocyanate de potassium sont mis en solution dans 22 mL d'eau en présence de 3.2 ml d'acide chlorhydrique 1 M puis 2.17 g (10.3 mmol) de 2-(5-ethyl-thiophen-2-yl)-2- oxo-ethyl-ammonium sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à reflux jusqu'à disparition du produit de départ. Le précipité est filtré, puis lavé avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle : 0.9 g d'un solide jaune ocre sont obtenus. Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle 0.42 g de 4-(5-ethyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole- 2-thione sous forme de solide jaune clair sont obtenus. Rendement : 20 %
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 1.21 (t, 3H, J = 7 Hz, CH3) ; 2.75 (q, 2H, J = 7 Hz, CH2) ; 6.75 (m, 1 H, CH) ; 7.05 (s, 1 H, CH) ; 7.17 (m, 1 H, CH) ; 12.0 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 16.2, 23.1 , 1 1 1.4, 124.0, 124.6, 124.7, 128.1 , 146.1 , 161.9.
De manière analogue à l'exemple précédent on obtient :
Exemple 2: 4-(5-propyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 1.04 (t, 3H, J = 7 Hz, CH3) ; 1.73 (m, 2H, CH2) ; 2.84 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2) ; 6.87 (m, 1 H, CH) ; 7.19 (s, 1 H, CH) ; 7.30 (m, 1 H, CH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO. 100 MHz) : 13.9, 24.8, 31.7, 1 11.4, 124.0, 124.6, 125.5, 128.3, 144.2, 161.9.
Exemple 3: 4-(5-methyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione RMN 1 H (DMSO. 400 MHz) : 2.41 (s, 3H, CH3) ; 6.72 (s, 1 H, CH) ; 6.91 (s, 1 H, CH) ;
7.15 (s, 1 H, CH) ; 12.0 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO. 100 MHz) : 15.3, 1 1 1 .4, 124.2, 124.4, 126.4, 128.5, 138.6, 161 .8.
Exemple 4: 4-(4-methyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
RMN 1 H (DMSO. 400 MHz) : 2.17 (s, 3H, CH3) ; 7.02 (s, 1 H, CH) ; 7.12 (s, 1 H, CH) ; 7.19 (s, 1 H, CH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.6 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO. 100 MHz) : 15.8, 1 1 1 .9, 120.2, 124.4, 126.4, 130.5, 138.0, 162.0.
Exemple 5: 4-(2,5-dimethyl-thiophen-3-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
RMN 1H (DMSO. 400 MHz) : 2.37 (2s, 6H, CH3) ; 6.93 (s, 1 H, CH) ; 6.98 (s, 1 H, CH)
; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.3 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO. 100 MHz) : 14.2, 14.7, 1 12.3, 124.8, 125.0, 125.3, 131 .6, 135.0,
160.5.
Exemple 6: 4-(3-propyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
RMN 1H (DMSO. 400 MHz) : 0.86 (t, 3H, J = 7 Hz, CH3) ; 1.55 (hex, 2H, J = 7 Hz, CH2) ; 2.56 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2) ; 6.96 (s, 1 H, CH) ; 7.02 (d, 1 H, J = 5Hz, CH) ; 7.51 (d, 1 H, J = 5Hz, CH) ; 12.2 (si, 2H, NH).
RMN 13C (DMSO. 100 MHz) : 13.9, 22.9, 30.4, 1 13.9, 122.0, 123.6, 125.3, 129.3, 140.7, 161 .1 .
Exemple 7: Test d'inhibition de l'activité tyrosinase
L'activité des inhibiteurs est mesurée à partir d'un lysat de cellules B16F1 (lignée de mélanome murin). En présence du substrat L-tyrosine, la tyrosinase présente dans ces cellules catalyse l'hydroxylation de la L-tyrosine en L-DOPA puis l'oxydation de la L-DOPA en dopaquinone. En présence de MBTH (3-methyl-2-benzo-thiazolinone hydrazone), la dopaquinone est piégée pour former un complexe rosé qui absorbe à 520 nm.
Les cellules B16F1 sont cultivées en milieu DMEM + 10% de sérum de veau fœtal + 10"9 M d'αMSH pendant 4 jours à 37°C sous 7% de CO2. Elles sont traitées à la
Trypsine, lavées en PBS, numérées et culottées. Le culot est repris à 107 cellules/ml en tampon de lyse (phosphate de sodium 10 mM pH 6.8 - Igepal 1 %) et la suspension est traitée aux ultra-sons pendant 10 secondes. Après centrifugation 30 minutes à 4000 rpm, le surnageant obtenu constitue le lysat cellulaire utilisé comme source de tyrosinase dans le test enzymatique.
Les essais sont réalisés en duplicates en plaques 384 puits sous un volume total de 50 μl. Chaque puits contient :
- 40 μl de solution contenant 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 μM L-DOPA (cofacteur) et 3.75 mM MBTH en tampon B (phosphate de sodium 62.25 mM pH 6.8 - 2.5% dimethylformamide) - 5 μl d'inhibiteur dilué en DMSO
- 5μl de lysat cellulaire dilué au ΛA en tampon Tris HCI 50 mM pH 7.5
La plaque est incubée à 37°C et une lecture spectrophotométrique est réalisée à 520 nm après 6 heures d'incubation. Pour s'affranchir d'une absorption éventuelle des produits, on travaille en absorbance corrigée (absorbance au temps 6h - absorbance au temps zéro).
Les inhibiteurs sont testés en dose réponse pour calculer une IC50 (dose inhibant
50% de l'activité enzymatique).
Plusieurs contrôles internes sont ajoutés dans chaque expérience :
- contrôle 100% d'activité : les 5 μl d'inhibiteur sont remplacés par 5μl de DMSO - contrôle 50% d'activité : les 5 μl d'inhibiteur sont remplacés par 5μl de phénylthiourée à 300 μM en DMSO
- contrôle 0% d'activité : le substrat L-tyrosine est remplacé par du tampon B.
Les résultats obtenus pour les composés de l'invention sont présentés dans le tableau A :
Tableau A
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Exemple 8: Formulations
Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.
VOIE TOPIQUE
(a) Onguent
- Composé 1 0,020 g
- Myristate d'isopropyle 81 ,700 g
- Huile de vaseline fluide 9,100 g
- Silice ("Aérosil 200") 9,180 g
(b) Onguent
- Composé 6 0,300 g
- Vaseline blanche codex qsp 100 g
(c) Crème Eau-dans-Huile non ionique
- Composé 1 0,100 g
- Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre") 39,900 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g
(d) Lotion
- Composé 6 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g
- Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe
- Composé 2 0,300 g
- Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" 36,400 g
- Cire d'abeille 13,600 g
- Huile de silicone ("AbN 300.000 est" qsp 100 g
(f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé 4 1 ,000 g
- Alcool cétylique 4,000 g
- Monostéarate de glycérole 2,500 g
- Stéarate de PEG 50 2,500 g
- Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

Claims

Revendications
1. Composé de formule générale (I)
Figure imgf000019_0001
dans laquelle : X est un atome d'oxygène ou un atome de soufre, Y est un atome de carbone ou un atome d'azote,
lorsque R2=H, alors R1 représente :
- un radical alkyle en C1 -C7
- un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre,
- un radical cycloalkylalkyle en C4-C9
- un carboxy, - un alkoxy C1 -C6 carbonyle, ou
- un radical akyle en C1 -C4 substitué par un alkoxy C1 -C4 carbonyle,
lorsque R2 est différent d'un atome d'hydrogène, alors R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi : - un radical alkyle en C1 -C7,
- un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre,
- un radical cycloalkylalkyle en C4-C9, - un carboxy,
- un alkoxy C1 -C6 carbonyle, et
- un radical akyle en C1 -C4 substitué par un alkoxy C1 -C4 carbonyle.
et lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1 , alors R1 et R2 peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels et leurs formes tautomères
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'un sel formé avec un acide choisi parmi les acides inorganiques et les acides organiques.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un hydrate ou d'un solvate
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que le radical hétérocyclique de formule générale (II)
Figure imgf000020_0001
représente un thiophène de formule générale (lia)
Figure imgf000020_0002
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que R1 représente un hydrogène et R2 représente un radical alkyle en C1 -C7 ou un radical cycloalkyle en C3-C7.
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le composé de formule générale (I) est choisi dans le groupe constitué par :
1. 4-(5-ethyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
2. 4-(5-propyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
3. 4-(5-methyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione 4. 4-(4-methyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
5. 4-(2,5-dimethyl-thiophen-3-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
6. 4-(3-propyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
7. 4-(4-propyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
8. 4-(4-ethyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
9. 4-(2,5-dimethyl-furan-3-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
10. 4-(5-methyl-furan-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
1 1. 4-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
12. 4-(5-cyclopentyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
13. 4-(5-cyclohexyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
14. 4-(4-cyclopentyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
15. 4-(4-cyclohexyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
16. 4-(5-cyclopropyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
17. 4-(4-cyclopropyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
18. 4-(5-cyclopropyl-methyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
19. 4-(5-isobutyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
20. 4-(5-butyl-thiophen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
21 5-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-thiophene-3-carboxylate de methyle
22 l'acide 5-(2-thioxo-2,3-dihydrc-1 H-imidazol-4-yl)-thiophene-3- carboxylique
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utilisé à titre de médicament.
8. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires.
9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les désordres hyperpigmentaires sont choisis parmi le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentaîions irrégulières liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion ou à une brûlure ou à une cicatrice ou à une dermatose ou à une allergie de contact, les nevis, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, et les mélanomes.
10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6.
11. Composition selon la revendication 10 caractérisée en ce que la concentration en composé de formule générale (I) est comprise entre 0,001 % et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
12. Composition selon les revendications 10 ou 1 1 caractérisée en ce que la concentration en composé de formule générale (I) est comprise entre 0,01 % et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
13. Composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6
14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que la concentration en composé de formule générale (I) est comprise entre 0,001 % et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.
15. Utilisation cosmétique d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 ou d'une composition telle que définie à l'une des revendications 13 ou 14 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement cutané.
16. Utilisation cosmétique d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 ou d'une composition telle que définie à l'une des revendications 13 ou 14 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
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