EP2164486A2 - Utilisation de 4-phenyl-imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase, pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires - Google Patents

Utilisation de 4-phenyl-imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase, pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires

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EP2164486A2
EP2164486A2 EP08805933A EP08805933A EP2164486A2 EP 2164486 A2 EP2164486 A2 EP 2164486A2 EP 08805933 A EP08805933 A EP 08805933A EP 08805933 A EP08805933 A EP 08805933A EP 2164486 A2 EP2164486 A2 EP 2164486A2
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EP
European Patent Office
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thione
dihydroimidazole
compound
imidazole
radical
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Withdrawn
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EP08805933A
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Jean-Guy Boiteau
Isabelle Pelisson
Itaru Suzuki
Branislav Musicki
Marielle Berthier
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Galderma Research and Development SNC
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Galderma Research and Development SNC
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    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Definitions

  • the invention relates to the use of 4-phenylimidazole-2-thiones compounds as tyrosinase inhibitors for the preparation of pharmaceutical or cosmetic compositions for the treatment or prevention of pigment disorders.
  • the pigmentation of the skin results from the synthesis of melanin by dendritic cells, melanocytes.
  • Melanocytes contain organelles called melanosomes that transfer melanin into the upper layers of keratinocytes that are then transported to the surface of the skin by differentiation of the epidermis.
  • melanosomes that transfer melanin into the upper layers of keratinocytes that are then transported to the surface of the skin by differentiation of the epidermis.
  • tyrosinase is a key enzyme that catalyzes the first two steps of melanin synthesis. Homozygous tyrosinase mutations cause type I oculocutaneous albinism characterized by a complete absence of melanin synthesis. (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The Molecular Basis of Oculocutaneous Albinism Type 1 (OCA1): Biochem J 2001; 355: 259-269).
  • imidazole-2-thiones derivatives already known, some have been described as having anti-inflammatory properties (S. maeda, M. suzuki, T. Iwasaki, K. Matsumoto, Y. Iwazawa, Chem Pharm, Bull, 1984 , 32, 7, 2536-2543). Others have been reported in US4798843 to be dopamine-beta-hydroxylase inhibitors. The compounds described in this patent are effective in preventing gastric ulcers.
  • EP131973 also teaches the use of certain compounds derived from imidazole-2-thiones as inhibitors of gastric acid secretion useful in the treatment against ulcers
  • Patent JP05132422 discloses the use of certain imidazole-2-thiones as a tyrosinase inhibitor. However, no aryl-substituted imidazole-2-thiones derivative is described in this document. No tyrosinase inhibitory activity is shown for compounds of 4-aryl-imidazole-2-thione structure. However, the Applicant has unexpectedly and surprisingly found that certain compounds of 4-phenyl-imidazole-2-thione structure, object of the present invention have a tyrosinase inhibitory activity much greater than that of the compounds of Patent JP05132422.
  • the present invention relates to the use of the compounds of general formula (I) below for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of pigment disorders:
  • R1 and R2 identical or different, represent:
  • R1 and R2 which are identical or different, represent a C1-C5 alkyl radical, or form a a hydrocarbon ring with 5 or 6 atoms, it being understood that 1 or 2 carbon atom (s) of said hydrocarbon ring may optionally be replaced by 1 or 2 oxygen atom (s),
  • salts of the compounds of general formula (I) with a pharmaceutically acceptable acid there may be mentioned preferably the salts with an organic acid or with an inorganic acid.
  • Suitable inorganic acids are, for example, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid.
  • Suitable organic acids are picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid.
  • the compounds of general formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates with water or with a solvent.
  • Suitable solvents for forming solvates or hydrates are, for example, alcohols such as ethanol or isopropanol or water.
  • C3-C7 cycloalkyl denotes a saturated, cyclic hydrocarbon-based chain comprising from 3 to 7 carbon atoms.
  • the C 3 -C 7 cycloalkyl radical is chosen from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radicals.
  • C1-C7 alkyl denotes a saturated hydrocarbon chain, linear or branched, comprising from 1 to 7 carbon atoms.
  • the C 1 -C 7 alkyl radical is chosen from methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and heptyl radicals.
  • C 4 -C 9 cycloalkylalkyl denotes a saturated hydrocarbon chain, linear or branched, substituted by a cycloalkyl radical and comprising from 4 to 9 carbon atoms.
  • the C 4 -C 9 cycloalkylalkyl radical is chosen from cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl and cyclohexylethyl radicals.
  • C1-C4 alkoxycarbonyl denotes a carboxy radical substituted by an alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms.
  • the C1-C4 alkoxycarbonyl radical is chosen from the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and butoxycarbonyl radicals.
  • C 1 -C 6 alkoxy denotes an oxygen atom substituted with a linear or branched saturated hydrocarbon-based chain comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • the C1-C6 alkoxy radical is chosen from methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy and hexyloxy radicals.
  • halogen is a fluorine, chlorine or bromine atom.
  • the preferred compounds of general formula (I) are those for which R1 and R2, which may be identical or different, represent a hydrogen or a C1-C7 alkyl radical or a C3-C7 cycloalkyl radical.
  • the compounds of general formula (I) that are particularly preferred are those for which: R2 represents a hydrogen and - R1 represents a hydrogen or a C1-C7 alkyl radical or a C3-C7 cycloalkyl radical.
  • the compounds of the present invention have an IC 50 value (dose inhibiting 50% of the enzymatic activity) with respect to tyrosinase less than or equal to 10 ⁇ M and more particularly less than or equal to 1 ⁇ M.
  • the invention therefore relates to the use of at least one compound of general formula (I) as defined above for the preparation of a pharmaceutical or cosmetic composition in which said compound has a tyrosinase inhibitory activity.
  • the invention also relates to a product chosen from compounds of formula (I) for their use in the treatment and / or prevention of pigment disorders.
  • the invention also relates to a method of therapeutic or cosmetic treatment, comprising the administration of a pharmaceutical or cosmetic composition comprising said compound, as a tyrosinase inhibitor.
  • the invention also relates to the use of a compound of general formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of pigment disorders, and preferably hyperpigmentary disorders.
  • the compounds used according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of pigment disorders, and preferably hyperpigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, irregular hyperpigmentations related photo aging, freckles, post-inflammatory hyperpigmentations due to abrasion and / or burning and / or scarring and / or dermatitis and / or contact allergy; nevi, hyperpigmentations with genetic determinism, hyperpigmentations of metabolic or medicinal origin, melanomas or any other hyperpigmentary lesion.
  • hyperpigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, irregular hyperpigmentations related photo aging, freckles, post-inflammatory hyperpigmentations due to abrasion and / or burning and / or scarring and / or dermatitis and / or contact allergy; nevi, hyperpigmentations
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical composition intended in particular for the treatment of the abovementioned affections, and which comprises, in a pharmaceutically acceptable carrier and compatible with the mode of administration chosen for the latter, a compound of general formula (I) under a of its tautomeric forms, or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid.
  • pharmaceutically acceptable carrier is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and integuments.
  • composition according to the invention can be carried out topically.
  • the pharmaceutical composition is packaged under a form suitable for topical application. Topically, it is meant to be administered on the skin or mucous membranes.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and may be in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks , ointments, powders, soaked swabs, syndets, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, sticks, shampoos, or washing bases. It may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric or gelled patches allowing controlled release.
  • compositions used for a topical application have a concentration of compound according to the invention generally between 0.001% and 10% by weight, preferably between 0.01% and 5% by weight, relative to the total weight of the composition. .
  • the compounds of general formula (I) according to the invention also find application in the cosmetics field, in particular in the protection against the harmful aspects of the sun, for preventing and / or for combating photo-induced or chronological aging of the skin. skin and integuments.
  • composition comprising, in a cosmetically acceptable support, at least one of the compounds of general formula (I).
  • cosmetically acceptable carrier is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and integuments.
  • the subject of the invention is also the cosmetic use of a compound of formula (I) or of a composition comprising at least one compound of general formula (I) for preventing and / or treating the signs of skin aging.
  • the subject of the invention is also the cosmetic use of a compound of formula (I) or of a composition comprising at least one compound of general formula (I) for body or hair hygiene.
  • the cosmetic composition according to the invention containing, in a cosmetically acceptable support, a compound of general formula (I), or one of its tautomeric forms or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid, can in particular be in the form of a cream, a milk, a gel, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles, soaked swabs, solutions, sprays, foams, sticks, soaps, washing bases or shampoos.
  • the concentration of compound of general formula (I) in the cosmetic composition is preferably between 0.001% and 10% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • compositions as described above may also contain inert additives, or even pharmacodynamically active additives for pharmaceutical compositions, or combinations of these additives, and in particular:
  • UV-A and UV-B filters are UV-A and UV-B filters
  • antioxidants such as ⁇ -tocopherol, butyl-hydroxy-anisole or butyl-hydroxy-toluene, superoxide dismutase, ubiquinol;
  • moisturizing agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone, and its derivatives or urea; antiseborrhoeic or antiacne agents, such as S-carboxymethylcysteine, S-benzylcysteamine, their salts or derivatives, or benzoyl peroxide;
  • Inhibitor activity is measured from a B16F1 cell lysate (murine melanoma line).
  • the tyrosinase present in these cells catalyzes the hydroxylation of L-tyrosine to L-DOPA and then the oxidation of L-DOPA to dopaquinone.
  • MBTH 3-methyl-2-benzothiazolinone hydrazone
  • dopaquinone is trapped to form a pink complex which absorbs at 520 nm.
  • the B16F1 cells are cultured in DMEM medium + 10% fetal calf serum + 10 -9 M ⁇ MSH for 4 days at 37 ° C. under 7% CO 2, treated with Trypsin, washed in PBS, and counted.
  • the pellet is taken up at 10 7 cells / ml in lysis buffer (10 mM sodium phosphate pH 6.8 - Igepal 1%) and the suspension is treated with ultrasound for 10 seconds After centrifugation for 30 minutes at 4000 rpm the resulting supernatant constitutes the cell lysate used as a source of tyrosinase in the enzyme test.
  • the tests are carried out in duplicate in 384-well plates under a total volume of 50 ⁇ l. Each well contains: - 40 ⁇ l of solution containing 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 ⁇ M L-DOPA (cofactor) and 3.75 mM MBTH in buffer B (sodium phosphate 62.25 mM pH 6.8 - 2.5% dimethylformamide)
  • the plate is incubated at 37 ° C. and a spectrophotometric reading is carried out at 520 nm after 6 hours of incubation. To overcome any absorption of the products, one works in corrected absorbance (absorbance at time 6h - absorbance at time zero).
  • Inhibitors are tested in dose response to calculate an IC50 (inhibiting dose
  • control 50% of activity the 5 .mu.l of inhibitor are replaced by 5 .mu.l of phenylthiourea at 300 .mu.M in DMSO

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Abstract

Uitilisation de 4-phenyl-i midazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase, pou r la préparation de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires. La présente invention se rapporte à l'utilisation des composés de formule générale (I) suivante : (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires.

Description

Uitilisation de 4-phenyl-imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase, pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires
L'invention se rapporte à l'utilisation de composés 4-phényle-imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou la prévention des désordres pigmentaires.
La pigmentation de la peau, notamment humaine, résulte de la synthèse de mélanine par les cellules dendritiques, les mélanocytes. Les mélanocytes contiennent des organelles appelés mélanosomes qui transfèrent la mélanine dans les couches supérieures de kératinocytes qui sont alors transportés à la surface de la peau par la différentiation de l'épiderme. (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63 : 1 -10 ; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991 ; 5 : 2902-2909).
Parmi les enzymes de la mélanogenèse, la tyrosinase est une enzyme clé qui catalyse les deux premières étapes de la synthèse de mélanine. Des mutations homozygotes de la tyrosinase provoquent un albinisme oculocutané de type I caractérisé par une totale absence de synthèse de mélanine. (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1 ) : sorting failure and dégradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001 ; 355: 259-269).
Pour traiter les désordres de la pigmentation résultant d'un accroissement de la production de mélanine pour lesquels il n'existe pas de traitement répondant à toutes les attentes des patients et des dermatologues il s'avère important de développer de nouvelles approches thérapeutiques
La plupart des composés éclaircissants de la peau déjà connus sont des phénols/catéchols. Ces composés inhibent la tyrosinase mais la majorité d'entre eux sont cytotoxiques envers les mélanocytes par la formation de quinones. Cet effet toxique risque de provoquer une dépigmentation permanente de la peau.
Or, la Demanderesse a maintenant découvert de manière inattendue et surprenante que certains 4-phenyl-imidazole-2-thiones déjà connus dans l'art antérieur présentent une très bonne activité inhibitrice de l'enzyme tyrosinase et une très faible cytotoxicité.
Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique.
Parmi les dérivés imidazole-2-thiones déjà connus, certains ont été décrits comme ayant des propriétés anti-inflammatoires (S. maeda, M. suzuki, T. Iwasaki, K. Matsumoto, Y. Iwazawa, Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 7, 2536-2543). D'autres ont été rapportés dans le brevet US4798843 pour être des inhibiteurs de la dopamine-beta-hydroxylase. Les composés décrits dans ce brevet sont efficaces pour prévenir des ulcères gastriques.
D'autres imidazole-2-thiones sont également décrits comme intermédiaires réactionnels dans la synthèse d'antagonistes du récepteur H3 (M. Mor, F. Bordi, C. Silva, S. Rivara, P. Crivori, P. V. Plazzi, V. Ballabeni, A. Caretta, E. Barocelli, M. Impicciatore, P.-A. Carrupt, and B. Testa J. Med. Chem. 1997, 40, 2471-2578). D'autres encore ont été décrits dans le brevet WO2006019962 comme modulateurs de TLR et TNF-alpha. Dans ce brevet, les composés revendiqués sont utilisés dans le traitement de NBD (inflammatory bowel disease) et des pathologies gastrointestinales.
Le brevet EP131973 enseigne également l'utilisation de certains composés dérivés d'imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique utiles dans le traitement contre les ulcères
Le brevet JP05132422 divulgue l'utilisation de certains imidazole-2-thiones comme inhibiteur de la tyrosinase. Toutefois, aucun dérivé d'imidazole-2-thiones substitué en 4 par un aryle n'est décrit dans ce document. Aucune activité inhibitrice de la tyrosinase n'est montrée pour des composés de structure 4-aryle-imidazole-2-thione. Or, la demanderesse a trouvé de façon inattendue et surprenante que certains composés de structure 4-phenyl-imidazole-2-thione, objet de la présente invention, présentent une activité inhibitrice de la tyrosinase largement supérieure à celle des composés du brevet JP05132422.
Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) suivante pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires.:
avec R1 et R2, identiques ou différents, représentent :
- un hydrogène,
- un radical alkyle en C1 -C7,
- un radical hydroxymethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy ou trifluoromethyl,
- un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre,
- un radical cycloalkylalkyle en C4-C9,
- un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl,
- un carboxy,
- un alkoxy C1 -C4 carbonyle,
- un alkoxy C1 -C6, ou
- un halogène,
avec la condition que lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1 , alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1 -C5, ou forment un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 atomes, étant entendu que 1 ou 2 atome(s) de carbone dudit cycle hydrocarboné peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène,
ainsi que les sels des composés de formule (I) et leurs formes tautomères.
Les formes tautomères peuvent être représentées de la manière suivante
Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec un acide organique ou avec un acide inorganique.
Les acides inorganiques appropriés sont par exemple les acides halohydriques comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydhque, l'acide sulfurique, l'acide nitrique.
Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide picrique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide trifluorométhane-sulfonique.
Les composés de formule générale (I), peuvent également exister sous formes d'hydrates ou de solvates avec de l'eau ou avec un solvant.
Les solvants appropriés pour former des solvates ou des hydrates sont par exemple les alcools comme l'éthanol ou l'isopropanol ou l'eau.
Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle en C3-C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique, comprenant de 3 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical cycloalkyle en C3-C7 est choisi parmi les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. Selon la présente invention, on désigne par alkyle en C1 -C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical alkyle en C1 -C7 est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, butyle, t-butyle, pentyle, hexyle et heptyle.
Selon la présente invention, on désigne par cycloalkylalkyle en C4-C9 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, substituée par un radical cycloalkyle et comprenant de 4 à 9 atomes de carbone. De préférence, le radical cycloalkylalkyle en C4-C9 est choisi parmi les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopropylethyle, cyclobutylmethyle, cyclobutylethyle, cyclopentylmethyle, cyclopentylethyle, cyclohexylmethyle, cyclohexylethyle,
Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1 -C4 carbonyle un radical carboxy substitué par un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C1 -C4 carbonyle est choisi parmi les radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle et butoxycarbonyle
Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1 -C6 un atome d'oxygène substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C1 -C6 est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy et hexyloxy.
Selon la présente invention on désigne par halogène un atome de fluor, de chlore ou de brome.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) préférés sont ceux pour lesquels R1 et R2, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C7 ou un radical cycloalkyle en C3-C7.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels: - R2 représente un hydrogène et - R1 représente un hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C7 ou un radical cycloalkyle en C3-C7.
Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :
1. 4-phenyl-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN6857-34-7
2. chlorhydrate de 4-phenyl-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione: RN93168-73-1
3. 4-(4-methoxyphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN10486-41 -6
4. 4-(3-bromophenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN192800-59-2
5. 4-(4-bromophenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN 436095-86-2
6. 4-(2-fluorophenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-13-0
7. 4-(3-fluorophenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-14-1
8. 4-(4-fluorophenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-15-2
9. 4-(2-chlorophenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-16-3 10.4-(3-chlorophenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-17-4 1 1.4-(4-chlorophenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-18-5 12.4-(4-butoxyphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN192800-50-3 13.4-(4-methylphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-19-6 14.4-(4-trifluoromethylphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN38575-47-2 15.4-(4-isopropylphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-20-9 16.4-(4-propylphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN192800-52-5 17.4-(4-tertbutylphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-21 -0 18.4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN1 17877-37-9 19.4-(3-propyloxyphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione : RN192800-64-9
De façon avantageuse, les composés de la présente invention présentent une valeur d'IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique) vis-à-vis de la tyrosinase inférieure ou égale à 10μM et plus particulièrement inférieure ou égale à 1 μM.
L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de la tyrosinase. L'invention concerne également un produit choisi parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des désordres pigmentaires.
L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant ledit composé, en tant qu'inhibiteur de la tyrosinase.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des désordres pigmentaires, et de préférence des désordres hyperpigmentaires.
En effet, les composés utilisés selon l'invention sont particulièrement appropriés au traitement et/ou à la prévention des désordres pigmentaires, et de préférence des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentations irrégulières liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion et/ou une brûlure et/ou une cicatrice et/ou une dermatose et/ou une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou tout autre lésion hyperpigmentaire.
La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, un composé de formule générale (I) sous une de ses formes tautomériques, ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
Par support pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie topique, on entend une administration sur la peau ou les muqueuses.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Les compositions utilisées pour une application par voie topique ont une concentration en composé selon l'invention généralement comprise entre 0,001 % et 10% en poids, de préférence entre 0,01 % et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule générale (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
L'invention a donc également pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule générale (I). Par support cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.
L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) ou d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement cutané. L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) ou d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, un composé de formule générale (I), ou une de ses formes tautomères ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings.
La concentration en composé de formule générale (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001 % et 10% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment :
- des agents mouillants ;
- des agents d'amélioration de la saveur ;
- des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ;
- des agents stabilisants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents émulsionnants ;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- des antioxydants, tels que l'α-tocophérol, le butyl-hydroxy-anisole ou le butyl- hydroxy-toluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ;
- des émollients ;
- des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ;
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Il va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de formulation à base de composés de formule générale (I) ainsi que des résultats d'activité biologique desdits composés.
Exemple 1 : Test d'inhibition de l'activité tyrosinase
L'activité des inhibiteurs est mesurée à partir d'un lysat de cellules B16F1 (lignée de mélanome murin). En présence du substrat L-tyrosine, la tyrosinase présente dans ces cellules catalyse l'hydroxylation de la L-tyrosine en L-DOPA puis l'oxydation de la L-DOPA en dopaquinone. En présence de MBTH (3-methyl-2-benzo-thiazolinone hydrazone), la dopaquinone est piégée pour former un complexe rosé qui absorbe à 520 nm.
Les cellules B16F1 sont cultivées en milieu DMEM + 10% de sérum de veau fœtal + 10"9 M d'αMSH pendant 4 jours à 37°C sous 7% de CO2. Elles sont traitées à la Trypsine, lavées en PBS, numérées et culottées. Le culot est repris à 107 cellules/ml en tampon de lyse (phosphate de sodium 10 mM pH 6.8 - Igepal 1 %) et la suspension est traitée aux ultra-sons pendant 10 secondes. Après centrifugation 30 minutes à 4000 rpm, le surnageant obtenu constitue le lysat cellulaire utilisé comme source de tyrosinase dans le test enzymatique.
Les essais sont réalisés en duplicates en plaques 384 puits sous un volume total de 50 μl. Chaque puits contient : - 40 μl de solution contenant 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 μM L-DOPA (cofacteur) et 3.75 mM MBTH en tampon B (phosphate de sodium 62.25 mM pH 6.8 - 2.5% dimethylformamide)
- 5 μl d'inhibiteur dilué en DMSO
- 5μl de lysat cellulaire dilué au λh en tampon Tris HCI 50 mM pH 7.5
La plaque est incubée à 37°C et une lecture spectrophotométrique est réalisée à 520 nm après 6 heures d'incubation. Pour s'affranchir d'une absorption éventuelle des produits, on travaille en absorbance corrigée (absorbance au temps 6h - absorbance au temps zéro).
Les inhibiteurs sont testés en dose réponse pour calculer une IC50 (dose inhibant
50% de l'activité enzymatique).
Plusieurs contrôles internes sont ajoutés dans chaque expérience :
- contrôle 100% d'activité : les 5 μl d'inhibiteur sont remplacés par 5μl de DMSO
- contrôle 50% d'activité : les 5 μl d'inhibiteur sont remplacés par 5μl de phénylthiourée à 300 μM en DMSO
- contrôle 0% d'activité : le substrat L-tyrosine est remplacé par du tampon B.
Les résultats obtenus pour les composés de l'invention sont présentés dans le tableau A :
Tableau A
Exemple 2: Formulations
Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.
VOIE TOPIQUE
(a) Onguent
- Composé 1 0,020 g
- Myristate d'isopropyle 81 ,700 g
- Huile de vaseline fluide 9,100 g
- Silice ("Aérosil 200") 9,180 g
(b) Onguent
- Composé 6 0,300 g
- Vaseline blanche codex qsp 100 g
(c) Crème Eau-dans-Huile non ionique
- Composé 1 0,100 g
- Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" 39,900 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g
(d) Lotion
- Composé 6 0,100 g
- Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g
- Ethanol à 95% 30,000 g

Claims

(e) Onguent hydrophobeComposé 2 0,300 gMiristate d'isopropyle 36,400 gHuile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" 36,400 gCire d'abeille 13,600 gHuile de silicone ("AbN 300.000 est" qsp 100 g(f) Crème Huile-dans-Eau non ioniqueComposé 4 1 ,000 gAlcool cétylique 4,000 gMonostéarate de glycérole 2,500 gStéarate de PEG 50 2,500 gBeurre de karité 9,200 gPropylène glycol 2,000 gParahydroxybenzoate de méthyle 0,075 gParahydroxybenzoate de propyle 0,075 gEau déminéralisée stérile qsp 100 g Revendications
1. Utilisation d'au moins un composé de formule générale (I)
avec R1 et R2, identiques ou différents, représentent :
- un hydrogène
- un radical alkyle en C1 -C7
- un radical hydroxymethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy ou trifluoromethyl
- un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre
- un radical cycloalkylalkyle en C4-C9
- un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl
- un carboxy,
- un alkoxy C1 -C4 carbonyle, - un alkoxy C1 -C6, ou
- un halogène
avec la condition que lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1 , alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1 -C5, ou forment un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 atomes, étant entendu que 1 ou 2 atome(s) de carbone dudit cycle hydrocarboné peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, ainsi que les sels des composés de formule (I) et leurs formes tautomères, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des désordres pigmentaires.
2. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le composé de formule (I) se présente sous forme d'un sel formé avec un acide pharmaceutiquement acceptable, ledit acide étant choisi parmi les acides inorganiques et les acides organiques.
3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé de formule (I) se présente sous la forme d'un hydrate ou d'un solvate.
4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le radical cycloalkyle en C3-C7 est choisi parmi les radicaux cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl et cycloheptyl.
5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que R1 et R2, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C7 ou un radical cycloalkyle en C3-C7.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule générale (I) est choisi dans le groupe constitué par :
4-phenyl-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione Chlorhydrate de 4-phenyl-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
4-(4-methoxyphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
4-(3-bromophenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
4-(4-bromophenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
4-(2-fluorophenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(3-fluorophenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
4-(4-fluorophenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
4-(2-chlorophenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
4-(3-chlorophenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
4-(4-chlorophenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(4-butoxyphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(4-methylphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(4-trifluoromethylphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(4-isopropylphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(4-propylphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
4-(4-tertbutylphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(3-propyloxyphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que les désordres pigmentaires sont choisis parmi le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentations irrégulières liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post inflammatoires dues à une abrasion et/ou à une brûlure et/ou à une cicatrice et/ou à une dermatose et/ou à une allergie de contact, les nevis, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse et les mélanomes.
8. Utilisation cosmétique d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement cutané.
9. Utilisation cosmétique d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
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