FR2823751A1 - Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires - Google Patents

Abstract

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de la famille des 3-Alkyl-(4, 5 diphényl-imidazol-1-yl), à leur procédé de synthèse et aux compositions cosmétiques, hygiéniques ou pharmaceutiques les contenant. Un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4, 5 diphényl-imidazol-1-yl), le composé ou la composition étant destinés à apaiser et/ ou soulager et/ ou combattre les désordres faisant intervenir un processus inflammatoire, en particulier l'alopécie, avantageusement l'alopécie androgénétique, les désordres de la peau et/ ou du cuir chevelu et/ ou des muqueuses, avantageusement les symptômes des peaux et/ ou du cuir chevelu et/ ou des muqueuses sensibles et/ ou irritables et/ ou réactifs et/ ou intolérants. Un autre objet de l'invention se rapporte à un procédé cosmétique utilisant une telle composition.

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de la famille des

3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl), à leur procédé de synthèse et aux compositions cosmétiques,

hygiéniques ou pharmaceutiques les contenant.

Un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition

pharmaceutique, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4, diphényl-imidazol-

1-yl), le composé ou la composition étant destinés à apaiser eVou soulager eVou combattre les désordres faisant intervenir un processus inflammatoire, en particulier l'alopécie avantageusement l'alopécie androgénétique, les désordres de la peau eVou du cuir chevelu eVou des muqueuses et avantageusement les symptômes des peaux etiou du cuir chevelu eVou des muqueuses sensibles eVou irritables eticu réactifs eVou intolérants. Un autre objet de l'invention se rapporte à un procédé cosmétique utilisant une telle composition. L'inflammation (ou processus inflammatoire) est un ensemble de réactions blologiques physiologiques que l'on retrouve dans toute l'échelle animale. L'inflammation peut être localisée. Elle peut se définir comme la première réponse à toute agression locale par une série de réactions non spécifiques déclenchées quelle que soit la cause initiale et se

déroulant eri trois étapes successives: vasculaire, cellulo-vasculaire et fibrose tissulaire.

Il existe une gradation symptomatique de l'inflammation qui va du sentiment d'inconfort cutané, des tiraillements, des démangeaisons au gonflement, à la douleur, à la rougeur eVou à la chaleur. Ces symptômes sont généralement dus à l'infiltration des tissus

blessés par un _dème eVou à la vasodilatation des capillaires.

Les signes de l'inflammation peuvent aller jusqu'à la fièvre, un état de malaise général

eVou une augmentation de la concentration de certaines protéines de plasma sanguin.

C'est un phénomène qui implique entre autres, une série de réactions cellulaires locales et la libération de cytokines et autres médiateurs tels que la substance P. les

prostaglandines, les leukotriènes, la bradykinine, I'histamine ou encore la sérotonine.

L'inflammation se manifeste aussi par une modification du flux sanguin avec, au niveau du site agressé, une augmentation de la perméabilité vasculaire entranant une fuite de protéines plasmatiques vers le fluide extracellulaire, ainsi qu'une extravasation de cellules sanguines, notamment des leucocytes neutrophiles, éosinophiles, et des macrophages vers le site inflammatoire. Ces phénomènes inflammatoires sont en fait le résultat de l'action combinée de

médiateurs de l'inflammation.

Parmi les facteurs majeurs identifiés comme étant impliqués dans ces phénomènes inflammatoires, on peut citer les cytokines pro-inflammatoires dont en particulier l'interleukine 1-a, I'interleuRine 1-,B, I'interleukine 6, les facteurs de nécrose tumorale oc et (TNF-c et -,B) et les chimiokines de type CXC comme l'interleukine 8 ou de type CC comme le facteur chimiotactique et activateur des monocytes (MCAF) et les chimiokines de type C ou CXXXC, ou encore d'autres facteurs chimiotactiques responsables du recrutement des cellules Iymphocytaires, monocytaires, de Langerhans ou basophiles ou mastocytes au niveau du site inflammatoire, tels que les leukotriènes B-4 (LTB-4), ou encore d'autres facteurs impliqués dans la cascade inflammatoire, tels que l'acide

arachidonique, ou les prostaglandines, dont en particulier les prostaglandines E2.

Conformément à une terminologie bien établie (Ctemical /mmunology, Vol. 74, "chemokines", Ed. A. Mantovani, Karger press Bâle (1999)) X indique la présence d'un aminoacide (X) ou plusieurs (2 pour XX) ou 3 (XXX) entre les cystéines (C) (2 ou 4 cystéines) conservées dans la séquence des chimiokines Quel que soit le phénomène inflammatoire envisagé, il existe un point commun à tous ces mécanismes qui se traduit par une résction inflammatoire dont la facette terminale peut se mesurer par la libération par les cellules mastocytaires, endothéliales, kératinocytaires, fibroblastiques, mélanocytaires et/ou de LangerVans de la peau d'au m oi ns un m édiateu r de l'inflammation tel que l' histamine, la sérotonine, I' héparin e, les leukotriènes, les prostaglandines, les cytokines, certaines lipoxines et des eicosanoides, le monoxyde d'azote ou des espèces oxygénées réactives et des protéines cationiques

affectant la perméabilité vasculaire comme ia protéine basique majeure (MBP).

Particulièrement, on sait qu'au niveau des couches superficielles de la peau, les kératinocytes en réponse à un signal proinflammatoire (cytokines proinflammtoires comme l'interleukine-1 ou le TNF-) libèrent de l'interleukine-8 ce qui contribue à

l'amplification du processus inflammatoire.

Les phénomènes inflammatoires sont associés à de nombreux désordres parmi lesquels on peut citer les désordres cutanés et l'alopécie. Par désordres cutanés on entend les désordres de la peau eVou du cuir chevelu eVou

des muqueuses.

Selon l'invention, on entend par désordres cutanés les sensations d'échauffement, I'inconfort, des tiraillements, les démangeaisons, le gonflement, la douleur, la rougeur, la sensation de chaleur, les symptômes des peaux eVou du cuir chevelu eVou des muqueuses sensibles et/ou irritables eVou réactifs eVou intolérants, les érythèmes, en particulier dus aux ultraviolets, le prurit, I'urticaire, les piqûres d'insectes, les dartres, les

allergies dans leur phase inflammatoire et le psoriasis.

Les peaux eVou le cuir chevelu eVou les muqueuses sensibles et/ou irritables eVou réactifs eVou intolérants ont été définies et caractérisées par la Demanderesse dans le brevet EP 0 680 749. Ils se caractérisent par des symptômes comme par exemple des signes subjectifs qui sont essentiellement des sensations dysesthésiques, c'est à dire des sensations plus ou moins douloureuses ressenties dans une zone cutanée comme les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les échauffements, les inconforts, les tiraillements, etc. Le terme alopécie recouvre toute une famille d'atteintes du follicule pileux ayant pour conséquence, quelqu'en soit la raison, la perte définitive partielle ou générale des cheveux. On peut citer par exemple l'alopécie androgénétique, I'alopecia areata (la pelade), ou

l'alopecia totalis, ou encore l'alopecia universalis.

Dans le document EP 0 727 662, la Demanderesse a montré que certaines alopécies

semblent passer par au moins une phase inflammatoire.

Une phase inflammatoire de l'alopécie se caractérise, entre autres, par une modification

du niveau d'expression de médiateurs de l'inflammation.

Ainsi, dans le document EP 0 727 662, la Demanderesse a montré que certains sujets, et

en particulier ceux présentant un début d'alopécie, le taux des interleukines est modifié.

Le taux d'interleukine 1-a et d'interleukine 8, et plus particulièrement le taux d'interleuRine

1-a, est augmenté chez des sujets présentant un début d'alopécie.

Dans le document Intemational Joumal of Dermatology 2000, 39, 576-584, la Demanderesse a également montré que la phase inflammatoire de l'alopécie androgénétique, résulte parfois d'un procédé appelé "micro inflammation" qui partage

certaines voies métaboliques d'un procédé inflammatoire classique.

On recherche depuis de nombreuses années, dans l'industrie cosmétique eVou pharmaceutique, de nouveaux composés permettant de traiter eVou d'apaiser et/ou de soulager eVou de combattre les désordres inflammatoires tels que décrits précédemment. A cet égard, nombreux sont ceux qui ont déjà été décrites, connue dans la littérature sous les appellations d'anti-inflammatoires stérodiens ou non-stérodiens

(AIS ou AINS) et dont on trouvera une description dans, par exemple, I'ouvrage de

Schorderet et Dayer "Pharmacologie, Des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques", 1992, chapitre 37, pages 541-561, 2ième édition, Frison-Roche/Slatkine éditeurs. Outre que les antiinflammatoires connus présentent souvent des effets secondaires non négligeables, il demeure intéressant de disposer de nouveaux produits à activité apaisante eVou anti-irritante eVou anti-inflammatoire, notamment pour apaiser eVou soulager et/ou combattre les désordres faisant intervenir un processus inflammatoire, particulièrement ceux de la peau eVou du cuir chevelu eVou des muqueuses et en particulier les symptômes des peaux eVou du cuir chevelu eVou des muqueuses

sensibles eVou irritables eVou réactifs et/ou intolérants.

Le but de la présente invention est donc de pouvoir disposer de produits nouveaux, facilement accessibles d'un point de vue synthétique et capables d'apaiser eVou de soulager eVou de combattre les désordres faisant intervenir un processus inflammatoire

et particulièrement les désordres cutanés eVou l'alopécie.

Il est connu dans la littérature, notamment par les demandes de brevets W095/03297 et WO95102591 que des dérivés du type 5-aryl imidazoles sont capables de bloquer la

libération de certaines cytokines inflammatoires. De même, le 1-[3-(4-

Morpholinyl)propyl]-4-(4-fluorophényl)-5-(4-pyridyl)imidazole a déjà été décrit pour la

même activité dans la référence J. Med. Chem. 1996, 39, 3929-3937.

En outre, certains composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphénylimidazol-1-yl) sont

décrits dans le brevet JP 44029199.

La Demanderesse a maintenant découvert de nouveaux composés de la famille des 3 Alkyl-(4,5 diphényi-imidezol-1-yi) répondant à la formule (I), facilement accessibies d'un

point de vue synthétique.

1 0 Le premier objet de l'invention se rapporte à de nouveaux composés de la famille des 3 Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) suivante: N X dans laquelle: 1 5 - n est égal à 3, 4 ou 5, avantageusement 3 ou 4; - X représente: (a) un radical -NR,R2 dans lequel R. et R2, identiques ou différents: - représentent un radical alkyle en C, -C3 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par au moins un radical aryle, lui-même éventuellement substitué, etiou un radical aralkyle, lui-même éventuellement substitué eVou un radical hydroxy (-OH) eVou un radical -OR4 et/ou un radical -SR4 et/ou un radical -NR4R5, pour lesquels R4 et R5 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié en C,-C4, - forment avec l'atome d'azote un phtalimide éventuellement substitué, - forment avec l'atome d'azote un cycle à 5 ou 6 chanons comprenant éventuellement au moins un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygéne et/ou l'azote eVou le soufre; (b) un radical -SR3 ou un radical -SOR3 ou un radical -SO2R3 ou un radical -COR3 ou un radical COOR3 dans lesquels R3 représente: - un radical alkyle en C,-C8 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par au moins un radical aryle eVou aralkyle eVou un radical hydroxy (-OH) eVou un radical -OR4 eVou un radical -SR4 eVou un radical -NR4R5 pour lesquels R4 et R5 représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié en C,-C4 - un radical aryle ou un radical aralkyle ou un hétérocycle, éventuellement substitué par au moins un radical alkyle eVou un radical hydroxy (-OLl) eVou un radical -OR4 eVou un radical -SR4 eVou un radical -NR4R5 pour lesquels R4 et Rs

représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié en C,-C4.

L'invention concerne également les isomères optiques eVou géométriques ainsi que les sels physiologiquement acceptables des composés répondant à la formule (1), seuis ou

en mélange en toutes proportions.

Par radical alkyle linéaire ou ramifié en C,-C4 et en C-Ca on entend selon l'invention les radicaux acycliques provenant de 1'enlèvement d'un atome d'hydrogène dans la molécule d'un hydrocarbure, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4, respectivement de 1 à 8 atomes de carbone et en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, hexyle, heptyle ainsi que leurs isoméres de position correspondant.

Par hétérocycle on entend selon l'invention un enchanement d'atomes fermé sur lui-

même et comportant au moins un chanon (hétéro-atome) différent des autres. Selon

l'invention, I'hétérocycle peut être aromatique ou non.

Préférentiellement, les composés de formule (1) préférés sont ceux pour lesquels n est égai à 3 ou 4 et X représente X représente un radical -NR, R2 ou un radical -SR3 ou un

radical -COR3 ou un radical -COOR3.

Avantageusement, n est égal à 3 ou 4 et X représente: - un radical -NR,R2 dans lequel R. et R2 forment avec 1'atome d'azote un cycle à ou 6 chanons, avantageusement à 6 chanons, comprenant éventuellement au moins un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et/ou l'azote etiou le soufre, préférentiellement un atome d'oxygène et très préférentiellement forme avec l'atome d'azote une morpholine, À un radical -NR,R2 dans lequel R. et R2 forment avec l'atome d'azote un phtalimide éventuellement substitué, un radical -NRR2 dans lequel R et R2 représentent un radical alkyle en C, -C4 linéaire, saturé et non substitué, de préférence identique et désignent avantageusement un radical méthyle ou un radical éthyle. Parmi les composés répondant à la formule (I) on préfére tout particulièrement: 3-phtalimide-propyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 4-phtalimide-butyl(4,5 diphényl-imidezol) 1 -yl, - 5-phtalimide-pentyl-(4,5 diphénylimidazol)1-yl, - 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1 -yl)-propyl]-morpholine, 5-13-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- butyl]-morpholine, - 6-[3-(4,5 diphényl-imidezol-1-yl)- pentyl]-morpholine, - 4-[3-(4,5 diphénylimidarol-1-yl)-propyl]-thiomorpholine, - 5-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) - butyl]-thiomorpholine, - 6-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- pentyl]thiomorpholine, - 4-[3-(4,5 diphényl-imidezol-1 -yl)-propyl]-pipéridine, 5-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- butyl]-pipéridine, - 6-[3-(4,5 diphényl-imidazot-1-yl)- pentyl]-pipéridine, - 4-[3-(4,5 diphénylimidazol-1 -yl)-propyl]-pyrrolidine, - 5-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)butyl]-pyrrolidine, - 6-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- pentyl]pyrrolidine, - N,N' diéthyl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine, N éthyl,N' méthyl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine, - N,N' diméthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine, - N,N' diéthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine, - N éthyl,N' méthyl 4-(4,5 diphénylimidazol-1-yl)-butylamine, - N,N'diméthyl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)pentylamine, - N,N' diéthyl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine, N éthyl,N' méthyl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine, - N méthyl, N' phényl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine, - N éthyl,N' phényl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine, - N benzyl,N' méthyl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine, - N benzyl,N' éthyl 3-(4,5 diphénylimidezol-1-yl)-propylamine, - N méthyl,N' phényl 4-(4,5 diphényl-imidazol1-yl)-butylamine, - N éthyl,N' phényl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)butylamine, - N benzyl,N' méthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)butylamine, - N benzyl,N' éthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine, - N méthyl,N' phényl 5-(4,5 diphényl-imidezol-1-yl)-pentylamine, - N éthyl,N' phényl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine, - N benzyl,N' méthyl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine, - N benzyl,N' éthyl 5(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine, - (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)propyl-3-carboxylate de méthyle, - (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butyl-4carboxylate de méthyle, - (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentyl-5carboxylate de méthyle, - (4,5 diphényl-imidezol-1-yl)-propyl-3carboxylate d'éthyle, - (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butyl-4-carboxylate d'éthyle, - ( 4, 5 d i p h é n y I - i m i d a z o I - 1 - y I) - p e n t y I - 5 - c a r b o x y I a t e d ' é t h y I e, 3-thiométhyl-propyl-(4, 5 diphényl-imidazol)1-yl, 4-thiométhyl-butyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 - yl, 5-thiométhyl-pentyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 3-thioéthylpropyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 4-thioéthyl-butyl-(4,5 diphénylimidazoi)1-yl, - 5-thioéthyl-pentyl-(4,5 diphényl-imidezol)1-yl, - 3thiophényl-propyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 4-thiophényl-butyl-(4, 5 diphényl-imidazol)1 -yl, - 5-thiophényl-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 3-thiobenzyl-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 4-thiobenzylbutyi-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 5-thiobenzyl-pentyl-(4, 5 diphénylimidazol) 1 -yl, - 3-méthyloxo-propyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 4méthyloxo-butyl-(4, 5 diphényl-imidazol)1 -yl, - 5-méthyloxo-pentyl-(4, 5 diphényl-imidazol)1 -yl, - 3-éthyloxo-propyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 yl, - 4-éthyloxo-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 5-éthyloxo-pentyl(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 3-phényloxo-propyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 4-phényloxo-butyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 5-phényloxopentyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 3-benzyloxo-propyl-(4,5 diphénylimidazol)1-yl, - 4-benzyloxo-butyl-(4,5 diphényl-imidezol) 1 -yl, - 5benzyloxo-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 3-méthylsulfone-propyl-(4, 5 diphényl-imidazol)1 -yl, - 4-méthylsulfone-butyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1-yl, - 5-méthylsulfone-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 3éthylsulfone-propyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 4-éthylsulfone-butyl(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 5-éthylsulfone-pentyl-(4,5 diphénylimidazol) 1 -yl, - 3-phénylsulfone-propyl-(4, 5 diphényl-imiderol) 1 -yl, - 4-phénylsulfone-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 5-phénylsulfonepentyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 3-benzylsulfone-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 4-benzylsulfone-butyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 5-benzylsulfone-pentyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 3méthylsulfoxyde-propyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 4méthylsulfoxyde-butyl-(4, 5 diphényl-imidazol)1 -yl, - 5-méthylsulfoxydepentyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 3-éthylsulfoxyde-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 4-éthylsulfoxyde-butyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 5-éthylsulfoxyde-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 3phénylsulfoxyde-propyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 4-phénylsulfoxydebutyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 5-phénylsulfoxyde-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 3-benzylsulfoxyde-propyl-(4, 5 diphénylimidarol) 1 -yl, - 4-benzylsulfoxyde-butyl-(4, 5 diphényl-imidazol)1 -yl,

- 5-benzylsulfoxyde-pentyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl.

Avantageusement, les composés de formule (I) sont choisis parmi les composés suivants: - 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-morpholine, - 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1 -yl)-propyil-thiomorpholine, - 4-[3-(4, 5 diphényl-imidazol-1 -yl)-propyl]-pipéridine - (4,5 diphényl-imidazol-1yl)-propyl-3-carboxylate de méthyle, - (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)butyl4-carboxylate de méthyle, - 3-phtalimide-propyl-(4,5 diphénylimidazol)1 -yl,

- 4-phtalimide-butyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl.

Parmi ces composés, on préfère tout particulièrement: - la 4-3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-morpholine; - la 4-[3-(4,5 diphénylimidazol-1-yl)-propyl]-pipéridine Les composés répondant à la formule (I) sont obtenus en une seule étape à partir de la 4,5-diphényl imidazole qui est un produit commercial et d'un dérivé halogéné

Ainsi, le procédé de synthèse des composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-

imidazol-1-yl) selon l'invention présente l'avantage de permettre un accès rapide et facile aux dits composés par rapport aux procédés de synthèse existants et décrits par ailleurs (W095/03297, W095/025g1 et v/. Med. Chem. 1996, 3g, 3929), du fait qu'ils sont

obtenus avec une seule étape de synthèse.

Selon le procédé de l'invention, la formation des composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) de formule (I) résulte de la substitution nucléophile d'un halogène,

provenant d'u n halogé n ure d' alkyle, par l'anion de la 4, 5-diphényl im id azole.

Ainsi, un deuxième objet de l'invention se rapporte à un procèdé de préparation des

composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, à partir de la 4,5diphényl imidazole.

Selon une première forme d'exécution, le procédé de préparation des composés de formule (I) est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement en les étapes: a) dissoudre la 4,5-diphényl imidazole dans un solvant organique aprotique, de préTérence choisi parmi l'acétonitrile ou l'acétone, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, avantageusement l'acétonitrile; b) aouter une base organique ou inorganique, de préférence inorganique, avantageusement choisie parmi le carbonate de potassium (K2CO3), le carbonate de sodium (Na2CO3), le carbonate de calcium (Ca2C03), très préférentiellement K2CO3, en une quantité comprise entre 1 et 10 équivalents, préférentiellement entre 1 et 3 équivalents, avantageusement 2 équivalents; c) ajouter un halogénure d'alkyle en une quantité comprise 1 et 5 équivalents, avantageusement 2 équivalents; d) chauffer à une température comprise entre 60 C et 85 C, de préférence à reflux du solvant, pendant une durée comprise entre 6h et 48h, avantageusement entre 1 2h et 30h, de préférence 24h; e) évaporer sous vide à sec le milieu réactionnel après retour à température amblante; fl dissoudre le résidu dans de l'eau; g) extraire la solution aqueuse avec un solvant organique choisi parmi l'acétate d'éthyle le dichlorométhane, le diéthyléther, de préférence l'acétate d'éthyle; h) sécher et évaporer à sec la phase organique;

i) éventuellement purifier le résidu.

Selon une seconde forme d'exécution, le procédé de préparation des composés de formule (I) est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement en les étapes: a) dissoudre la 4,5-diphényl imidazole dans un solvant aprotique dipolaire, de préférence choisi parmi le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le diméthylacétamide (DMAc), avantageusement le DMF; b) ajouter sous atmosphère inerte une base organique ou inorganique, de préférence inorganique, avantageusement choisie parmi l'hydrure de sodium (NaH), le butyl lithium (BuLi), très préférentiellement NaH, en une quantité comprise entre 0,9 et 1,5 équivalents, préférentiellement entre 1,0 et 1, 1 équivalents, avantageusement 1,0 équivalent; c) agiter le milieu réactionnel à une température comprise entre 25 C et 100 C, de préférence à 50 C, pendant une durée comprise entre 30 min et 1 Oh, avantageusement entre 1h et 2h, de préférence durant 1h; d) ajouter un halogénure d'alkyle en une quantité comprise entre 1 et 3 équivalents, préférentiellement entre 1 et 2 équivalents, avantageusement 1,2 équivalents; e) ajouter de l'iodure de potassium ou de l'iodure de sodium en une quantité comprise entre 1 et 3 équivalents, préférentiellement entre 1 et 2, avantageusement 1,2 équivalents; f) chauffer à une température comprise entre 25 C et 100 C, de préférence à 50 C, pendant une durée comprise entre 5h et 24h avantageusement entre 10h et 20h, de préférence durant 1 5h; g) reprendre le milieu réactionnel dans un solvant organique choisi parmi le dichlorométhane ou le chloroforme, de préférence le dichlorométhane; h) laver la phase organique avec de l'eau et au bicarbonate, la sécher puis l'évaporer à sec;

j) éventuellement purifier le résidu.

Les méthodes de purification pouvant éventuellement être mises en _uvre à la fin des procédés suivant l'invention sont réalisées selon des méthodes classiques utilisées en

synthèse organique.

Selon l'invention, par atmosphère inerte, on entend l'argon ou l'azote et par température

ambiante, on entend une température comprise entre 1 5 C et 25 C.

Des exemples détaillés de préparation des composés selon l'invention sont donnés par

ailleurs dans les exemples.

Un troisième objet de l'invention se rapporte à une composition qui comprend au moins

un des composés répondant à la formule (I) définis ci-dessus.

Bien entendu ia composition selon l'invention peut comprendre les composés de formule

(I) seuis ou en mélanges en toutes proportions.

La quantité de composés de formule (I) contenue dans la composition selon l'invention est bien entendue fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure. Pour donner un ordre de grandeur, la composition de l'invention peut contenir au moins un composé de formule (I) en une quantité représentant de 0,001 % à 20% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,01 % à 5% du

poids total de la composition.

La composition selon l'invention peut être destinse à une application cosmétique ou

pharmaceutique, particulièrement dermatologique.

De préférence la composition selon l'invention est destinée à une application cosmétique.

La composition peut être ingérée, injectée ou appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps), les cheveux, les ongles ou les muqueuses (buccale, jugale,

gingivale, génitale, conjonctive).

Selon le mode d'administration, la composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées, particulièrement en cosmétologie. Une composition préférée selon l'invention est une composition cosmétique destinée à

une application topique.

La composition selon l'invention contient un milieu physiologiquement acceptable, c'est à dire compatible avec la peau, les lèvres, le cuir chevelu, les muqueuses, les yeux et/ou

les cheveux.

Suivant un quatrième objet de l'invention, au moins un composé de la famille des 3-Alkyl (4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I), comme décrit précédemment dans le texte, peut être associé à des produits à effet secondaire irritant utilisés couramment dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, produits qui sont parfois des actifs cosmétiq ues ou pharm aceutiques. La présence d' un composé de fo rmule (I) da ns une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant un produit ayant un effet irritant

permet d'atténuer fortement, voire de supprimer cet effet irritant.

Cela permet en outre d'augmenter la quantité de produit à effet secondaire irritant par

rapport à la quantité de produ it norm alem e nt utiiisée, en vue d' une effcacité améliorée.

Ainsi, I'invention concerne plus particulièrement une composition cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un produit à effet secondaire irritant et au moins composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la

formule (I).

Comme produits à effet secondaire irritant, on peut citer par exemple les tensioactifs (ioniques ou non-ioniques), les conservateurs, les solvants organiques ou les actifs comme les a-hydroxy-acides (acide citrique, malique, glycolique, tartrique, mandélique,

lactique), les,B-hydroxyacides (I'acide salicylique et ses dérivés), les a-céto-acides, les,-

céto-acides, les rétinodes (rétinol, rétinal, acide rétinoque), les antUralines (dioxyanthranol), les anthranodes, les peroxydes (notamment de benzoyle), les sels de lithium, les antimétabolites, certaines teintures ou certains colorants capillaires (paraphénylènediamine et ses dérivés, les aminophénols), les solutions alcooliques parfumantes (parfums, eaux de toilette, après rasage, déodorants), les agents antitranspirants (certains sels d'aluminium), les actifs dépilatoires ou de permanentes (thiols), les actifs dépigmentants (hydroquinone).

La Demanderesse a maintenant découvert que les nouveaux composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) tels que définis précédemment, sont capables d'apaiser eVou de soulager eVou de combattre les désordres faisant intervenir un processus inflammatoire et particulièrement les désordres

cutanés et/ou l'alopécie.

Le brevet JP 44029199 rapporte une activité anti-irritante pour certains composés de la

famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl).

De manière surprenante et inattendue, la Demanderesse a pu mettre en évidence des activités anti-inflammatoires supérieures pour les composés de formule (I) suivant

l'invention par rapport à celles des composés décrits dans les brevets JP 44029199.

En effet, les tests comparatifs qui sont présentés dans les exemples de la présente invention mettent en évidence que les pourcentages d'inhibition mesurés (inhibition de la réponse des cellules épidermiques à un agent irritant par dosage de l'interleukine-8 secrétée par des cellules NHEK stimulées au PMA), sont meilleurs pour les composés

suivant l'invention par rapport aux composés de référence de l'art antérieur.

Ainsi, la présente invention se rapporte également à l'utilisation dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) tel que défini précédemment, le composé ou la composition étant destinés à apaiser, eVou soulager et/ou combattre les

désordres faisant intervenir un processus inflammatoire.

En outre, les composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidezol-1yl) répondant à la formule (I) ont également l'avantage de présenter une très faible cytotoxicité (inférieur à 20%). L'évaluation de la cytotoxicité des composés a été réalisée sur des kératinocytes humains normaux en culture in vitro par l'ajout pendant 2 heures dans le milieu de culture de 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl) tetrazolium bromide (MTT, 0.5mg/ml) suivi de la mesure spectrophotométrique du formazan incorporé dans les cellules après 24h selon la technique classique décrite par T. Mosmann (J. Immunological Methods; 65

(1983) 55-63).

Un autre avantage de la présente invention est de pouvoir maintenant disposer de composés permettant d'apaiser eVou de soulager eVou de combattre de manière douce les désordres faisant intervenir un processus inflammatoire, ce qui rend l'utilisation de ces composés compatibles dans des compositions cosmétiques, particulièrement topiques. Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec la

peau eVou les muqueuses eVou les ongles eVou les cheveux.

Un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, d'au moins un composé de la famiile des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol 1-yl) de form ule (I) tel que défi ni précédem ment, le co mposé ou la composition étant destinés à apaiser et/ou soulager et/ou combattre les désordres cutanés faisant

intervenir un processus inflammatoire.

Un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation dans un miiieu physiologiquement acceptable, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol 1-yl) de formule (I) tel que défini précédemment, le composé ou la composition étant destinés à apaiser eVou soulager eVou combattre les alopécies passant par au moins

une phase inflammatoire, avantageusement l'alopécie androgénétique.

Un a utre objet de l' invention se rapporte à l'util isation dans un miiieu physiologiquement acceptable, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition

pharmaceutique, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidezol-

1-yl) de formule (I) tel que défini précédemment, le composé ou la composition étant destinés à apaiser eVou soulager eVou combattre les sensations d'échauffement, I'inconfort, les tiraillements, les démangeaisons, le gonflement, la douleur, la rougeur, la sensation de chaleur, les érythèmes, en particulier dus aux ultraviolets, le prurit, I'urticaire, les piqûres d'insectes, les dartres et les allergies dans leur phase inflammatoire. L'invention a encore pour objet l'utilisation dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition

pharmaceutique, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-

1-yl) de formule (I), le composé ou la composition étant destinés à apaiser eVou soulager, prévenir eVou combattre, les symptômes des peaux eVou du cuir chevelu eVou des muqueuses sensibles eVou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants, et particulièrement les picotements les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les

brûlures, les échauffements, les inconforts et/ou les tiraillements.

Selon l'invention, les composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphénylimidazol-1-yl) répondant à la formule (i) utilisés préférentiellement suivant l'invention, sont ceux définis

comme préférentiels précédemment dans le texte.

Bien entendu selon l'invention, les composés de la famille des 3-Alkyl-(4, 5 diphényl-

imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) peuvent être utilisés seuis ou en mélange, en

toute proportion.

Dans le traitement des désordres faisant intervenir un processus inflammatoire de - I'alopécie, eVou des désordres de la peau eVou du cuir chevelu eVou des muqueuses et en particulier dans le traitement des symptômes des peaux eVou du cuir chevelu eVou des muqueuses sensibles eVou irritables eVou réactifs eVou intolérants, la composition cosmétique selon l'invention est à appliquer sur les zones à traiter d'un individu atteint d'au moins un des dits désordres eVou symptômes et est éventuellement laissée en contact pendant plusieurs minutes à plusieurs heures et est éventuellement rincée; ceci pour des utilisations pouvant se répéter ou se renouveler sur des périodes de traitement

allant de quelques jours à plusieurs mois voire plusieurs années.

Ainsi, la présente invention a pour autre objet un procédé de traitement cosmétique de la peau eVou du cuir chevelu eVou des muqueuses, destiné à apaiser eVou soulager et/ou combattre les désordres cutanés faisant intervenir un processus inflammatoire, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur la peau eVou le cuir chevelu eVou les muqueuses, une composition cosmétique comprenant au moins un composé répondant à la formule (1), à laisser celle-ci en contact avec la peau eVou les muqueuses eVou le

cuir chevelu, et éventuellement à rincer.

Le procédé de traitement cosmétique de l'invention s'applique avantageusement à l'alopécie, aux peaux eVou cuirs chevelus eVou des muqueuses sensibles eVou irritables

eVou résctifs eVou intolérants.

Le procédé de traitement présente les caractéristiques d'un procédé cosmétique dans la mesure o il permet d'améliorer 1'esthétique ou le confort de la peau eVou des

muqueuses et/ou du cuir chevelu.

Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'émuisions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émuisions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydre, ou encore de microcapsules ou microparticu,es, ou de dispersions vésiculaires de type ionique etiou

non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.

La composition selon l'invention comprend bien évidemment un support cosmétiquement acceptable et peut se présente r sous to utes l es fo rm es g a l é n iq ues norm alement util isées pour une application topique, notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émuision huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsuies ou

mieux des vésicules lipidiques de type ionique eVou non-ionique.

Cette composition peut étre plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou

colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse.

Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick ou de patch. Elle peut être utilisée comme produit de soin, comme produit de nettoyage,

comme produit de maquillage ou encore comme simple produit déodorant.

Elle peut être également utilisée pour les cheveux sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, ou sous forme de crèmes, de gels, d'émuisions, de mousses ou encore sous forme de compositions pour aérosol comprenant également un

agent propuiseur sous pression.

La composition selon l'invention peut aussi être une composition pour soins capillaires, et notamment un shampooing, une lotion de mise en plis, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, une composition de teintures (notamment teintures d'oxydation) éventuellement sous forme de shampooings colorants, une lotion restructurante pour les cheveux, une composition de permanente (notamment une composition pour le premier temps d'une permanente), une lotion ou un gel antichute, un shampooing antiparasitaire, etc. Pour les yeux, elle peut se présenter sous forme de gouttes et pour l' ingestion, elle peut

se présenter sous forme de capsules, de granulés, de sirops ou de comprimés.

Les quantités des différents constituants des compositions selon l'invention sont celles

classiquement utilisées dans les domaines considérés.

Ces compositions constituent notamment des crèmes de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps, (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires), des fonds de teint fluides,

des laits de démaquillage, des laits corporels de protection ou de soin, des laits après-

solaires, des lotions, geis ou mousses pour le soin de la peau, comme des lotions de nettoyage, des lotions anti-solaires, des lotions de bronzage artificiel, des compositions pour le bain, des compositions désodorisantes comprenant un agent bactéricide, des compositions antichute, des gels ou lotions après-rasage, des crèmes épilatoires, des compositions contre les piqûres d'insectes, des compositions anti-douleur, des compositions pour traiter certaines maladies de la peau comme l'eczéma, la rosasée, le

psoriasis, les lichens, les prurits sévères, les uicères.

Les compositions selon l'invention peuvent également consister en des préparations

solides constituant des savons ou des pains de nettoyage.

Les compositions peuvent aussi étre conditionnées sous forme d'une composition pour

aérosol comprenant également un agent propuiseur sous pression.

La composition peut aussi être à usage bucco-dentaire, par exemple une pate dentifrice.

Dans ce cas, la composition peut contenir des adjuvants et additifs usuels pour les compositions à usage buccal et notamment des agents tensioactifs, des agents épaississants, des agents humectants, des agents de polissage tels que la silice, divers ingrédients actifs comme les fluorures, en particulier le fluorure de sodium, et

éventuellement des agents éduicorants comme le saccharinate de sodium.

Lorsque la composition est une émuision, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 % à 80 /0 en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émuisionnants et les coémuisionnants utilisés dans la composition sous forme d'émuision sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émuisionnant et le coémuisionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émuision peut, en

outre, contenir des vésicules lipidiques.

Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut

représenter plus de gO % du poids total de la composition.

De façon connue, la composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants,

les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes.

Les quantités de ces différents adjuvants sont celles ciassiquement utilisées dans le

domaine cosmétique, et par exemple de 0,01 % à 10 % du poids total de la composition.

Ces adjuvants, selon ieur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la

phase aqueuse eVou dans les sphérules lipidiques.

Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou paraffine. On peut ajouter à ces

huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique).

Comme émuisionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG6/PEG-321Glycol Stéarate vendu

sous la dénomination de Tefose 63 par la société Gattefosse.

Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs,

notamment l'éthanol et l'isopropanol, le propylène glycol.

Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acryiateslalkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifices comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène. La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, I'urce, I'allantoine, les sucres et les dérivés de sucre, ies vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxyacides. Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les

huiles essentielles, I'acide salicylique et ses dérivés.

Selon l'invention la composition peut associer au m oins un co m posé de form ule (I) à d'autres agents actifs. Parmi ces agents actifs, on peut citer à titre d'exemple: - les agents améliorant l'activité sur la repousse eVou sur le freinage de la chute des cheveux, et ayant déià été décrits pour cette activité comme par exemple les esters d'acide nicotinique, dont notamment le nicotinate de tocophérol, le nicotinate de benzyle et les nicotinates d'alkyles en C1-C6 comme les nicotinates de méthyle ou d'hexyle, les dérivés de pyrimidine, comme ceux décrits par la Demanderesse dans le brevet EP O 540 629, particulièrement le 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde ou "Aminexil", ceux décrits dans les brevets US 4 139 619 et US 4 596 812, particulièrement le 2,4-diamino 6 1 0 piperidinopyrimidine 3-oxyde ou "Minoxidil", les agents favorisant la repousse des cheveux comme ceux décrits par la Demanderesse dans les brevets EP-B-O 648 488 et EP-B-O 672 406, les inhibiteurs de 5alpharébuctese comme ceux décrits par la Demanderesse dans la demande de brevet EP-A-O 964 852; - les agents modulant la différenciation eVou la prolifération et/ou la pigmentation 1 5 cutanée tels que l'acide rétinoTque et ses isomères, le rétinol et ses esters, la vitamine D et ses dérivés, les _strogènes tels que l'oestradioi, I'acide kojique ou l'hydroquinone; - les antibactériens tels que le phosphate de clindamycine, I'érythromycine ou les antibiotiques de la classe des têtracyclines; - les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, lecrotamiton ou les pyréthrinoides; - les antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des imidazoles tels que l'éconazole, le kétoconezole ou le miconezole ou leurs sels, les composés polyènes, tels que l'amphotéricine B. les composés de la famille des allylamines, tels que la terbinafine, ou encore l'octopirox; - les agents antiviraux tels que l'acyclovir; - les agents anti-inflammatoires, différents des composés de formule (I) suivant l'invention, choisis par exemple parmi les agents anti-inflammatoires dits " stéroldiens ", tels que l'hydrocortisone, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de clobétesol, ou les autres agents anti-inflammatoires comme l'ibuprofène et ses sels, le diclofénac et ses sels, l'acétaminophène ou l'acide glycyrrhizique ou des peptides comme par exemple un peptide contenant l'enchanement d'acides aminés Lysine-Proline-Valine décrit notamment par la Demanderesse dans le brevet EP 0 759 292; et/ou les inhibiteurs des prostaglandines-H Synthase (PGHS-1 et/ou PGHS-2 également appelés respectivement Cox-1 et Cox-2), choisis essentiellement parmi les antiinflammatoires dits " non sterodiens " (AINS) tels que les salycilates, les p-aminophenols, les indoles, les acides hétéroarylacétiques, les acides arylproploniques, avantageusement l'aspirine, I'indomethacine, I'ibuprofène, le Piroxicam et le meloxicam tels que décrits dans les documents TiPS, janvier 1997 (vol. 18) et DN&P 7(8), octobre 1994; eVou les inhibiteurs des lipoxygénases (Lox) tels que l'acide hydroxamique et les hydroxamates, les alkylhydroxyaminoacides, les dérivés N-hydroxyurée et plus particulièrement le Zyleuton et l'acide nordihydroguaiarétique (NDGA) tels que décrits dans les documents Biochemistry 1994, 33, 13391-1 3400 et Pharmaceurtical Research, Vol.9, N0.1 1, 1992; - les agents anesthésiques tels que le chlorhydrate de lidocaTne et ses dérivés; - les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine; - les agents kératolytiques tels que les acides oc- et phydroxycarboxyliques ou a- et cétocarboxyliques, leurs sels, amides ou esters et plus particulièrement les hydroxyacides tels que l'acide glycolique, I'acide lactique, I'acide salicylique, I'acide citrique et de manière générale les acides de fruits, et l'acide n-octanoyl-5salicylique; - les agents anti-radicaux libres, tels que l'oc-tocophérol ou ses esters, les superoxyde 1 5 dismutases, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters; - les antiséborrhéiques tels que la progestérone; - les antipelliculaires comme l'octopirox ou la pyrithione de zinc; - les antiacnélques comme l'acide rétinoTque ou le peroxyde de benzoyle;

- les extraits d'origine végétale eVou bactérienne.

A la liste ci-dessus, d'autres composés peuvent également étre ajoutés, à savoir par exemple le Diezoxyde, la Spiroxazone, des phospholipides comme la lécithine, les acides linoléique et linolénique, I'acide salicylique, I'acide Jasmonique et ses dérivés décrits dans le brevet français FR 2 581 542, comme les dérivés de l'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone en position 5 du cycle benzénique, des acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants, I'anthraline, les caroténoides, les acides

eicosatétraonoTque et eicosatriénoTque ou leurs esters et amides.

Ainsi, selon un mode particulier, la composition selon l'invention comprend également au moins un agent choisi parmi les agents antibactériens, les antiparasitaires, les antifongiques, les antiviraux, les anti-inflammatoires, les antiprurigineux, les anesthésiques, les kératolytiques, les anti-radicaux libres, les anti-séborrhélques, les antipelliculaires, les antiacnéiques et/ou les agents diminuant la différenciation eVou la prolifération etiou la pigmentation cutanée, les extraits d'origine végétale etiou bactérienne. On peut également envisager que la composition comprenant au moins un composé tel que défini précédemment soit sous forme liposomée, telle que notamment décrite dans la demande de brevet WO 94122468 déposée le 13 octobre 1994 par la société Anti Cancer Inc. Ainsi, le composé encapsulé dans les liposomes peut étre délivré

sélectivement au niveau du follicule pileux.

On va maintenant donner à titre d'illustration des exemples qui ne sauraient limiter en

aucune façon la portée de l'invention.

EXEMPLE 1:

- Synthèse de la 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-morpholine de formule suivante NO Dans un tricol, on introduit 200 ml d'acétonitrile, 89 de 4,5-diphényl imidazole (36 mmoles) commercialisée par la Société Acros, 1Og de K2CO3 (72 mmoles), puis 119 de morpholine-propyl-chlorure sous forme chlorhydrate (1,5 équivalent). On maintien le mélange à reflux pendant 24h. Après refroidissement, on évapore sous vide à sec. Le mélange est dissout dans 100ml d'eau, puis extrait avec par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation à sec. l'huile obtenue est précipitée par addition de diéthyléther. Le précipité

est filtré, puis recristallisé dans un mélange eau, alcool éthylique (20180).

On obtient 8,6 9 de produit avec un rendement de 68%.

- Analyse: RMN'H (400MHz, dans DMSO d6): (ppm) = 1,6 (m, 2H); 2,1 (m, 6H); 3,4 (m, 4H); 3,8 (t, 2H); 7,1-7,5 (4m, 10H); 7,8(s, 1H)

EXEMPLES 2 à 6:

- Schéma de synthèse parallèle / (CH2)r: Na Kl, DMF (CH2)n - Protocole général: Une solution de sel de sodium du 4,5-diphényl imidazole est préparée par réaction du 4,5-diphényl imidazole avec un équivalent d'hydrure de sodium dans le diméthylformamide (DMF) sous arçon à 50 C pendant 1h. La solution est ensuite

répartie dans les tubes d'un bloc réactionnel multi-puits à raison de 3 mmoles par tube.

1,2 équivalents molaires d'halogénure d'alkyle et d'iodure de potassium en solution dans le DMF sont ensuite ajoutés à chaque tube et l'ensemble est chauffé à 50 C pendant h. Chaque mélange réactionnel est repris dans du dichlorométhane et lavé deux fois à l'eau et au bicarbonate. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et

évaporées à sec.

Chaque résidu est alors analysé par HPLC couplé à la spectrométrie de masse

(ionisation par électrospray).

-Les résultats sont regroupés dans le tableau suivant:

E PRODUIT FINAL

M PRODUITS DE

L DEPART Structure - Nom Résultat - Analyse

E HPLC ESI-MS

S 2 4,5-Diphényl N: [M+H]+ = 335 imidezole N détecté dans le pic /=\ majoritaire + i0\ Bromure de butyl-4- O carboxylate de (4,5-diphénylimidazol)-1-yi méthyle butyl-4-carboxylate de méthyle 3 4,5-Diphényl N) [M+H]+ = 422 imidazole)N détecté dans le pic /=\ \ O majoritaire +) N Bromure de butyl-4- O phtalimide 4-pUtalimide-butyl (4,5-diphénylimidazol)-1 -yl 4 4,5-Diphényl iNq [M+H]+ = 408 imidazole N 0: détecté dans le pic + > \N) majoritaire Bromure de butyl-3- O phtalimide 3phtalimide-propyl (4,5-diphényl-imidazol)-1 -yi 4,5-Diphényl N: [M+H]+ = 321 imidezole,N o détecté dans le pic /=\ \ majoritaire

+ NO_

Bromure de propyl (4,5-diphényl-imidazol)-1 -yl 3-carboxylate de propyl-3carboxylate de méthyle méthyle 6 4,5-Diphényl N) [M+H]+= 346 imidezole \_ RMN et Masse + NN conformes Chlorure de 4-[3-(4,5-diphényl-imidazol)propyl] pipéridinopropyl pipéridine

EXEMPLE 7:

Inhibition de la réponse des cellules épidermiques à un agent irritant par dosage de I'interleukine-8 secrétée par des kératinocytes épidermiques humains normaux (NHEK) stimulées au Phorbol 12-myristate 13- acétate (PMA) - Principe et but de l'étude:

Cette étude utilise le test mis au point par Wilmer [Wilmer, J. L. et al., J. invest.

Dermatol., 102: 915-922 (1994)]. Ce test permet d'évaluer le potentiel anti-inflammatoire de molécules diverses, sur une lignce cellulaire kératinocytaire humaine (NHEK). Dans ce test on mime une situation inflammatoire en exacerbant la production d'lL-8 des NHEK par l'ajout de PMA dans le milieu de culture. On mesure, ensuite, I'effet d'une

molécule par son action inhibitrice vis à vis de cette production exacerbée.

- Conditions expérimentales: Des kératinocytes épidermiq ues hum ains norm aux (N H EK) com mercial isés par la société Clonetics et distribués en France par la société TEBU sont incubés en présence de 160nM de PMA pendant 24 heures à 37 C. En réponse au PMA, on mesure la production de l'agent chimiotactique Interleukine 8 (IL-8) par dosage enzymatique au moyen d'un kit de dosage (Elisa D8050) commercialisé par la société R&D. Les valeurs d'absorbance sont mesurces avec un lecteur de microplaques (MRXIDynatech) selon les procébures fournies avec le kit de dosage. Pour évaluer l'effet protecteur des différents composés, on mesure la production du marqueur chimiotactique IL-8 par les

kératinocytes humains en présence de différentes concentrations du composé à tester.

Les résultats sont exprimés en pourcentage des valeurs contrôles après soustraction du bruit de fond et en pourcentage d'inhibition de ces valeurs obtenues en présence des composés.

RESULTATS

ETUDE N 1

Composés testés Structure % d'intibition de la (à 1 et 10 M) sécrétion de IL-8

*(à 1 M)(à 10 M)

Composé de l'exemple 1 N>8695 4-[3-(4,5 diphényl-imidezol-1 -yl)- \_ /\ propyl]-morpholine \ ETUDE N 2 (Tests Comparatifs) Composés testés Structure % d'inhibition de la (à 10 ',1M) sécrétion de IL-8 Composé de l'exemple 1 N-) 35 4-[3-(4,5 diphényl-imidezol-1-yl)- \ /\ propyl]-morpholine \/ Composé de l'exemple 2 N) 10 (4, 5-d iphénylimidazol)-1 -yl-butyl- ': N 4-carboxylate de méthyie ' Composé de l'exemple 3 N) 39 4-phtalimide-butyl-) N (4,5-diphényl-imidazol)-1-yl N Composé de l'exemple 4 o 37 3-phtalimide-propyl- i / (4,5-diphénylimidazol)-1-yl N Composé de l'exemple 5 N) 22 (4,5-diphényl-imidezoi)-1yl-propyl r= O -3-carboxylate de méthyle \0_ Composé de l'exemple 6 N-) 41 4-[3-(4, 5-diphényl-i midazol)-propyl] \ -pipéridine NJ

JP 44029199 N: < 10

3-[3-(4, 5-diphényl-imidezol)-éthyl]) N -pipéridine \\ Les résultats des tests comparatifs montrent que les pourcentages d'inhibition mesurés (inhibition de la réponse des cellules épidermiques à un agent irritant par dosage de l'interleukine-8 secrétée par des cellules NHEK stimulées au PMA), sont meilleurs pour les com posés s uivant l'invention par rapport aux composés de référence de l' art antérieur(JP 440291 99).

La différence de résultats obtenus pour le composé de l'exemple 1 entre l'étude N 1 et l'étude N 2 est fonction de l'origine des cel lules NH EK dont la sensibilité peut varier d' un

lot à l'autre.

Tous les composés de l'étude N 2 (Tests Comparatifs) ont été passés sur le même lot de cellules NHEK et dans les mêmes conditions expérimentales. Ainsi, les pourcentages d'inhibition des composés de l'étude N 2 peuvent être comparés les uns par rapport aux autres. EXEMPLE 8: Compositions

Ces compositions ont été obtenues par simple mélange des différents composants.

Lotion: - 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-morpholine 0,5 % Propylène glycol 10,0 % -Alcool isopropylique qsp 100 % On applique 1 ml de cette lotion sur le cuir chevelu, à la fréquence de une à deux fois par jour. Gel: -Chimexane NS 1,8 % -Stéaroylglutamate monosodique 0,2 % 4-[3-(4,5 diphényl-imidezol-1-yl)-propyl]-pipéridine 1,0 % -Carbomer 0,2 % -Triéthanolamine qs pH =7 - Conservateurs qs - Parfums qs -Eau déminéralisoe qsp 100 %

On applique ce gel sur peau, une à deux fois par jour.

Lotion antichute: - 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylj- morpholine 1,0 % - Propylène glycol 30,0 % - Alcool éthylique. 40,5 % - Eau qsp 100 %

On applique cette lotion une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application.

Lotion épaissie: - 4-phtalimide-butyi-(4,5 diphényl-imidezol)-1-yl 1,0 % Kawa''ne 2,0 % - Hydroxypropylcellulose vendue par la société Hercules sous la dénomination Klucel G 3,5 % - Alcool éthylique qsp 100 %

On applique cette lotion épaissie une à deux fois par jour.

Lotion: -Chimexane NL 0,50 % - Cholestérol 040 % - Stéaroylglutamate monosodique 0,05 % - 3-phtalimide-propyl-(4,5-diphényl-imidazol)-1-yl 0, 50 % - Conservateurs qs - Colorants qs - Parfum qs - Eau déminéralisse qsp 100 %

On applique cette lotion une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application.

Lotion: - 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-morpholine 0,1 % Monométhyléther de propylèneglycol vendu sous la dénomination Dowanol PM par la société Dow Chemical20,0 20,0 % - Hydroxypropylcellulose vendue par la société Herculès sous la dénomination Klucel G 3,0 % - Alcool éthylique 40,0 % - Eau qsp 100 %

On applique cette lotion épaissie à raison d'1 ml par application.

Crème de iour: - 4-[3-(4,5 diphényl-imidezol-1-yl)-propyl]-pipéridine 1, 0 % - Stéarate de sucrose 4,0 % - Alcool stéarylique 2,0 % Cyclohexasiloxane 9,0 % - Huile minérale 4,0 % - Glycérine - 5,0 % - Gomme de xanthane 0,3 % - Carbomer 0,5 % - Conservateurs 0,3 % 03 % - Parfum Eau qsp100 % Fluide de soin: - 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)propyl]-morpholine 1,0 % - Alcool stéarylique 0,4 % - Stéarate de sorbitan 1,5 % % - Glycénne, - Gomme de xanthane 0,2 % - Carbomer 0,1 % Cyclohexasiloxane 7,0 % 03 % - Conservateurs, - Parfum 0,2 % - Eau qsp 100 % Lotion: - (4,5-diphényl-imidazol)-1-yl-propyl-3- carboxylatede méthyle 0,5 % - Propylenglycole 2,0 % - Extrait de fleurs de bleuet 0,1 % Conservateurs 0,1 % - PEG 60 hydrogenated castor oil 0, 4 % - Parfum 0,1 % - Eau qsp 100 %

Claims (52)

REVENDICATIONS

1. Composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) suivante: N

(1) N>

X dans laquelle: -nestégalà3,40u5, - X représente: (a) un radical -NR4R2 dans lequel R. et R2, identiques ou différents: - représentent un radical alkyle en C,-C3 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par au moins un radical aryle, lui-même éventuellement substitué, eVou un radical aralkyle, lui-même éventuellement substitué eVou un radical hydroxy (-OH) et/ou un radical -OR4 eVou un radical -SR4 eVou un radical -N R4R5, pour lesquels R4 et R5 représentant u n radical alkyle linéaire ou ram ifié en C'-C4, - forment avec l'atome d'azote un phtalimide éventuellement substitué, - forment avec l'atome d'azote un cycle à 5 ou 6 chanons comprenant éventuellement au moins un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et/ou l'azote eVou le soufre; (b) un radical -SR3 ou un radical -SOR3 ou un radical -SO2R3 ou un radical -COR3 ou un radical -COOR3 dans lesquels R3 représente: - un radical alkyle en C,-C linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par au moins un radical aryle et/ou aralkyle eVou un radical hydroxy (-OH) et/ou un radical -OR4 etiou un radical -SR4 eVou un radical -NR4R5, pour lesquels R4 et R5 représentent un radical alkyle linéaire ou ram ifié en C, -C4, - un radical aryle ou un radical aralkyle ou un hétérocycle, éventuellement substitué par au moins un radical alkyle eVou un radical hydroxy (-OH) eVou un radical -OR4 eVou un radical -SR4 eVou un radical -NR4R5, pour lesquels R4 et R5

représentent un radical alkyle linéaire.ou ramifié en C,-C4.

2. Composés de formule (I) tels que définis dans la revendication 1, caractérisés en ce quenestégalà30u4.

3. Composés de formule (I) tels que définis dans l'un quelconque des revendications

précédentes, caractérisés en ce que X représente un radical -NR,R2 ou un radical -SR3 ou un radical -COR3 ou un radical -COOR3.

4. Composés de formule (l) tels que définis dans l'un quelconque des revendications

précédentes, caractérisés en ce que X représente un radical -NR,R2 dans lequel R. et R2 forment avec l'atome d'azote un cycle à 5 ou 6 chamons, comprenant éventuellement au

moins un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et/ou l'azote et/ou le soufre.

5. Composés de formule (I) tels que définis dans la revendication 4, caractérisés en R1 et

R2 forment avec l'atome d'azote un cycle à 6 chanons.

6. Composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications 4

et 5, caractérisés en ce que l'autre hétéroatome est un atome d'oxygène.

7. Composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications 4

à 6, caractérisés en ce que R. et R2 forment avec l'atome d'azote une morpholine.

8. Composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1

à 4, caractérisés en ce que X représente un radical -NR,R2 dans lequel R. et R2 forment

avec l'atome d'azote un phtalimide éventuellement substitué.

9. Composés de formule (I) tels que définis dans l'un quelconque des revendications 1 à

3, caractérisés en ce que X représente un radical -NR,R2 dans lequel R. et R2 identiques

ou différents, représentent un radical alkyle en C,-C4 linéaire, saturé et non substitué.

10. Composés de formule (I) tels que définis dans la revendication 9, caractérisés en ce

que les radicaux R. et R2 sont identiques.

11. Composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications 9

et 10, caractérisés en ce que les radicaux R. et R2 sont identiques et représentent radical

méthyle ou un radical éthyle.

12. Composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications

précédentes, choisis parmi: - 3-phtalimide-propyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 4-phtalimide-butyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 5phtalimide-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 4-[3-(4, 5 diphénylimidazol-1 -yl)-propyl]-morpholine, - 5-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)butyl]-morpholine, - 6-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- pentyl]morpholine, - 4-[3-(4,5 diphényi-imidazol-1 -yl)-propyl]-thiomorpholine, 5-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- butyl]-thiomorpholine, - 6-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- pentyl]-thiomorpholine, - 4-[3-(4,5 diphénylimidarol-1-yl)-propyl]-pipéridine, - 5-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)butyl]-pipéridine, - 6-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- pentyl]pipéridine, - 4-[3-(4, 5 diphényl-imidazol-1 -yl)-propyl]-pyrrolidine, 5-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- butyl]-pyrrolidine, - 6-[3-(4,5 diphényl-imidezol-1-yl)- pentyl]-pyrrolidine, - N,N' diéthyl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine, - N éthyl,N' méthyl 3-(4,5 diphénylimidezol-1-yl)-propylamine, - N,N'diméthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)butylamine, - N,N' diéthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine, - N éthyl,N'méthyl 4-(4,5 diphényl-imidezol-1-yl)-butylamine, - N,N'diméthyl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yi)-pentylamine, - N,N' diéthyl 5-(4,5 diphényl-imidazoi-1-yl)-pentylamine, - N éthyl,N' méthyl 5-(4,5 diphénylimidezol-1-yl)-pentylamine, - N méthyl,N' phényl 3-(4,5 diphényl-imidazol1-yl)-propylamine, - N éthyl,N' phényl 3-(4,5 diphényl-imidezol-1-yl)propylamine, - N benzyl,N' méthyl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)propylamine, - N benzyl,N'éthyl 3-(4,5 diphényl-imidezol-1-yl)propylamine, - N méthyl,N' phényl 4-(4,5 diphényl-imiderol-1-yl)butylamine, - N éthyl,N' phényl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)butylamine, - N benzyl,N' méthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)butylamine, - N benzyl,N'éthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine, - N méthyl,N' phényl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine, - N éthyl,N'phényl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine, - N benzyl,N' méthyl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine, - N benzyl,N' éthyl 5(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine, - (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)propyl-3-carboxylate de méthyle, - (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butyl-4carboxylate de méthyle, - (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentyl-5carboxylate de méthyle, - (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl-3carboxylate d'éthyle, - (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butyl-4-carboxylate d'éthyle, - (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentyl-5-carboxylate d'éthyle, 3-thiométhyl-propyl-(4, 5 diphényl-imidazol)1 -yl, - 4-thiométhyl-butyl(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 5-thiométhyl-pentyl-(4,5 diphényl-imidezol) 1-yl, - 3-thioéthyl-propyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 4-thioéthylbutyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 5-thioéthyl-pentyl-(4,5 diphénylimidazol) 1 -yl, - 3-thiophényl-propyl-(4, 5 diphényl-imidezol) 1 -yl, 4-thiophényl-butyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 5-thiophényl-pentyl(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 3-thiobenzyl-propyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 4-thiobenzyl-butyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 5thiobenzyl-pentyl-(4,5 diphényl-imidezol) 1 -yl, - 3-méthyloxo-propyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 4-méthyloxo-butyl-(4,5 diphényl-imidezol)1yl, - 5-méthyloxo-pentyl-(4,5 diphényl-imidezol) 1 -yl, - 3-éthyloxopropyl-(4,5 diphényl-imidarol) 1 -yl, - 4-éthyloxo-butyl-(4,5 diphénylimidazol)1-yl, - 5-éthyloxo-pentyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 3phényloxo-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 4-phényloxo-butyl-(4, 5 diphényl-imidazol)1 -yl, - 5-phényloxo-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 3-benzyloxo-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 4-benzyloxo-butyi-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 5-benzyloxo-pentyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 3-méthylsulfone-propyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 4méthylsulfone-butyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 5-méthylsulfonepentyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 3-éthylsulfone-propyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 4-éthylsulfone-butyl-(4,5 diphényl-imidezoi) 1 -yl, - 5-éthylsulfone-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 3phénylsulfone-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 4-phénylsulfone-butyl(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 5-phénylsulfone-pentyl-(4, 5 diphénylimidazol) 1 -yl, - 3-benzylsulfone-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, 4-benzylsulfone-butyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 5-benzylsulfonepentyl-(4, 5 diphényl-imidazol)1 -yl, - 3-méthylsulfoxyde-propyl-(4, 5 diphényl-imidezol) 1 -yl, - 4-méthylsulfoxyde-butyl-(4,5 diphénylimidazol) 1 -yl, - 5-méthylsulfoxyde-pentyl-(4,5 diphényl-imidezol)1-yl, 3-éthylsulfoxyde-propyl-(4,5 diphényl-imidazoi) 1 -yl, - 4éthylsulfoxyde-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 5-éthylsulfoxydepentyl-(4, 5 diphényl-imidazol) 1 -yl, - 3-phénylsulfoxyde-propyl-(4,5 diphényi-imidazol) 1 -yl, - 4-phénylsulfoxyde-butyl-4, 5 diphénylimidezol) 1 -yl, - 5-phénylsulfoxyde-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 3-benzylsulfoxyde-propyl-(4, 5 diphényl-imidezol) 1 -yl, - 4benzylsuifoxyde-butyl-(4,5 diphényl-imidezol)1-yl,

- 5-benzylsulfoxyde-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol) 1 -yl.

13. Composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications

précédentes, choisis parmi: - 4-[3-(4, 5 diphényl-imidazol-1 -yl)-propyl]morpholine, - 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-thiomorpholine, 4-[3-(4, 5 diphényl-imidazol-1 -yl)-propyl]-pipéridine - (4,5 diphénylimidazol-1-yl)-propyl-3-carboxylate de méthyle, - (4,5 diphényl-imidezol1-yl)-butyl-4-carboxylate de méthyle, - 3-phtalimide-propyl-(4,5 diphénylimidezol) 1 -yl,

- 4-phtalimide-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl.

14. Composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications

précédentes, choisis parmi: - la 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl] -morpholine; - la 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-pipéridine.

15. Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis dans l'une

quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement

en les étapes: a) dissoudre la 4,5-diphényl imidazole dans un solvant organique aprotique de préférence choisi parmi l'acétonitriie, I'acétone, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide; b) ajouter une base organique ou inorganique en une quantité comprise entre 1 et 10 équivalents; c) ajouter un halogénure d'alkyle en une quantité comprise entre 1 et 5 équivalents; d) chauffer à une température comprise entre 60 C et 85 C pendant une durée comprise entre 6h et 48h; e) évaporer sous vide à sec le milieu réactionnel après retour à température ambiante; fl dissoudre le résidu dans de l'eau; g) extraire la solution aqueuse avec un solvant organique choisi parmi l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le diéthyléther; h) sécher et évaporer à sec la phase organique;

i) éventuellement purifier le résidu.

16. Procédé de préparation selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'à l'étape a), le solvant organique aprotique est l'acétonitrile

17. Procédé de préparation selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'à l'étape b), la

base est une base inorganique.

18. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 15 et 17,

caractérisé en ce qu'à l'étape b), la base inorganique est choisie parmi le carbonate de

potassium, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium.

19. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 15, 17 et 18,

caractérisé en ce qu'à l'étape b), la base est une base inorganique est le carbonate de potassium.

20. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 15, 17 et 18,

caractérisé en ce qu'à l'étape b), on ajoute entre 1 et 3 équivalents, avantageusement 2

équivalents de base.

21. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 15 à 20,

caractérisé en ce qu'à l'étape c), on ajoute 2 équivalents d'halogénure d'alkyle.

22. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 15 à 21,

caractérisé en ce qu'à l'étape d), on chauffe à reflux du solvant.

23. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 15 à 22,

caractérisé en ce qu'à l'étape d), on chauffe pendant une durée comprise entre 12h et h.

24. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 15 à 23,

caractérisé en ce qu'à l'étape d), on chauffe pendant 24h.

25. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 15 à 22,

caractérisé en ce qu'à l'étape g), le solvant organique est l'acétate d'éthyle.

26. Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis dans l'une

quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement

en les étapes: a) dissoudre la 4,5-diphényl imidazole dans un solvant aprotique dipolaire choisi parmi le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le diméthylacétamide (DMAc); b) ajouter sous atmosphère inerte une base organique ou inorganique, en une quantité comprise entre 0,9 et 1,5 équivalents; c) agiter le milieu réactionnel à une température comprise entre 25 C et 1 00 C, pendant une durée comprise entre 30 min et 1 Oh; d) ajouter un halogénure d'alkyle en une quantité comprise entre 1 et 3 équivalents; e) ajouter de l'iodure de potassium ou de l'iodure de sodium en une quantité comprise entre 1 et 3 équivalents; f) chauffer à une température comprise entre 25 C et 100 C, pendant une durée comprise entre Sh et 24h; 9) reprendre le milieu réactionnel dans un solvant organique choisi parmi le dichlorométhane et le chloroforme; h) laver la phase organique avec de l'eau et au bicarbonate, la sécher puis l'évaporer à sec;

k) éventuellement purifier le résidu.

27. Procédé de préparation selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'à l'étape a), le

solvant organique aprotique est le DMF.

28. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 26 et 27,

caractérisé en ce qu'à l'étape b), la base est une base inorganique.

29. Procédé de préparation selon la revendication 28, caractérisé en ce qu'à l'étape b), la

base inorganique est choisie parmi l'hydrure de sodium (NaH), le butyl lithium (BuLi).

30. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 28 et 29,

caractérisé en ce qu'à l'étape b), la base est une base inorganique est l'hydrure de sodium

31. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 26 à 30,

caractérisé en ce qu'à l'étape b), on ajoute entre 1,0 et 1,1 équivalents,

avantageusement 1,0 équivalent de base.

32. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 26, à 31,

caractérisé en ce qu'à l'étape c), la température est de 50 C, pendant une durée comprise entre 1 h et 2h, de préférence durant 1 h;

33. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 26 à 31,

caractérisé en ce qu'à l'étape d), on ajoute entre 1 et 2 équivalents d'halogénure d'alkyle,

avantageusement 1,2 équivalents.

34. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 26 à 33,

caractérisé en ce qu'à l'étape e), on ajoute entre 1 et 2 équivalents d'iodure de potassium ou d'iodure de sodium, avantageusement 1,2 équivalents.

35. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 26 à 34,

caractérisé en ce qu'à l'étape e), on chauffe à une température de 50 C, pendant une

durse comprise entre 10 et 20h, de préférence 15h.

36. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 26 à 35,

caractérisé en ce qu'à l'étape g) le solvant organique est le dichlorométhane.

37. Composition comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini selon

I'une quelconque des revendications 1 à 14.

38. Composition selon la revendication 37 caractérisée par le fait qu'elle est destinée à

un usage cosmétique ou pharmaceutique.

39. Composition cosmétique selon l'une quelconque des revendications 37 et 38,

caractérisée par le fait qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) en une quantité représentant de 0,001 % à 20% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,01% à 5% du poids total de la composition.

40. Composition selon l'une quelconque des 37 à 39, caractérisoe par le fait qu'elle comprend également au moins un agent choisi parmi les agents antibactériens, les antiparasitaires, les antifongiques, les antiviraux, les antiinflammatoires, les antiprurigineux, les anesthésiques, les kératolytiques, les anti-radicaux libres, les anti séborrhéiques, les antipelliculaires, les antiacnéiques eVou les agents diminuant la différenciation eVou la prolifération eVou la pigmentation cutanée, les extraits d'origine

végétale ou bactérienne.

41. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les agents anti-inflammatoires sont choisis parmi les agents antiinflammatoires stérodiens ou non stérodiens.

42. Composition cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényi-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I)

tel que déflni dans l'une quelconque des revendications 1 à 14 et au moins un produit à

effet secondaire irritant.

43. Composition selon la revendication 42, caractérisée en ce que le produit à effet secondaire irritant est choisi parmi les tensioactifs ioniques ou non-ioniques, les

conservateurs, les solvants organiques ou les actifs comme les a-hydroxyacides, les q-

hydroxy-acides, les a-céto-acides, les,B-céto-acides, les rétinodes, les anthralines, les anthranodes, les peroxydes, le minoxidil, les sels de lithium, les antimétabolites, la vitamine D et ses dérivés, les teintures ou colorants capillaires, les solutions alcooliques parfumantes, les agents antitranspirants, les actifs dépilatoires, les actifs de

permanentes, les actifs dépigmentants.

44. Utilisation, dans un milieu physiologiquement acceptabie, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I)

tel que défini dans l'une quelconques des revendications 1 à 14, le composé ou la

composition étant destinés à apaiser, etiou soulager eVou combattre les désordres

faisant intervenir un processus inflammatoire.

45. Utilisation selon la revendication 44, caractérisée en ce que le composé ou la composition sont destinés à apaiser eVou soulager eVou combattre les désordres

cutanés faisant intervenir un processus inflammatoire.

46. Utilisation selon i'une quelconque des revendications 44 et 45, caractérisée en ce

que le composé ou la composition sont destinés à apaiser etiou soulager etiou combattre les sensations d'échauffement, I'inconfort, les tiraillements, les démangeaisons, le gonflement, la douleur, la rougeur, la sensation de chaleur, les érythèmes, en particulier dus aux ultraviolets, le prurit, I'urticaire, les piqûres d'insectes, les dartres, les allergies

dans leur phase inflammatoire.

47. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 44 et 45, caractérisée en ce

que le composé ou la composition sont destinés à apaiser eVou soulager eVou combattre les symptômes des peaux eVou du cuir chevelu eVou des muqueuses sensibles eVou

irritables eVou réactifs eVou intolérants.

48. Utilisation selon la revendication 47, caractérisée en ce que le composé ou la composition sont destinés à apaiser et/ou soulager eVou combattre les picotements eVou les fourmillements eVou les démangeaisons ou prurits eVou les brûlures eVou les

échauffements eVou les inconforts et/ou les tiraillements.

49. Utilisation selon la revendication 44, caractérisoe en ce que le composé ou la composition sont destinés à apaiser et/ou soulager eVou combattre les alopécies passant par au moins une phase inflammatoire, avantageusement l'alopécie androgénétique.

50. Procédé de traitement cosmétique de la peau eVou du cuir chevelu eVou des muqueuses, destiné à apaiser eVou soulager eVou combattre les désordres cutanés faisant intervenir un processus inflammatoire, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur la peau eVou le cuir chevelu eVou les muqueuses, une composition

cosmétique comprenant au moins un composé répondant à la formule (I), à laisser celle-

ci en contact avec la peau et/ou les muqueuses eVou le cuir chevelu, et éventuellement à rincer.

51. Procédé de traitement cosmétique selon la revendication 50, caractérisé en ce qu'il est destiné aux peaux eVou cuirs chevelus et/ou des muqueuses sensibles eVou

irritables eVou réactifs et/ou intolérants.

52. Procédé de traitement cosmétique selon l'une quelconques des revendications 50 et

51, caractérisé en ce qu'il est destiné au traitement cosmétique de l'alopécie dans sa