JP2017100949A - 5員環ヘテロアリール誘導体 - Google Patents

5員環ヘテロアリール誘導体 Download PDF

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光貴 岩田
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恭次 石田
尚明 島田
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尚明 島田
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Abstract

【課題】強いα7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 nAChR)の調節作用を有し、中枢神経系(CNS)及び/又は末梢神経系(PNS)のコリン作動性の疾患、平滑筋収縮の疾患、内分泌疾患、神経変性の疾患等の治療薬として有用である化合物の提供。【解決手段】式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩[X−Y−ZはN−CO−NR3AR3B等;Aは置換されていてもよいフェニル等;Bは置換されていてもよいイミダゾール等の5員環ヘテロアルール;R2A〜R2Dは同一又は異なって、H,F,OH,Fで置換してもよいC1−6のアルキル基又はアルコキシ;R3A及びR3Bは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、C3−10シクロアルキル等]。【選択図】なし

Description

本発明は、α7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 nAChR)の調節物質である新規な5員環ヘテロアリール誘導体に関する。それらの薬理学的特性から、本発明の化合物は、中枢神経系(CNS)及び/又は末梢神経系(PNS)のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用であり得る。
近年、ニコチンの潜在的な神経保護効果が示されており、興奮毒性傷害、栄養欠乏、虚血、外傷、アミロイドベータ(Aβ)媒介神経細胞死及びタンパク質凝集媒介神経変性を伴う動物及び培養細胞の様々な神経変性モデルが提唱されている。ニコチンが神経保護効果を呈する多くの例において、α7サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体が活性化されていることが明らかになっている。これらの報告により、ニコチンが神経保護効果を媒介するために役立つことが示唆され、α7サブタイプを含む受容体の直接的関与が想起されてきた。これらデータから、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が、神経保護として妥当な分子標的の代表であることが示唆される。つまり、該受容体の活性なアゴニスト/正のモジュレーター(ポジティブアロステリックモジュレーター:PAM)を開発することにより、神経保護が達成され得る。実際に、α7ニコチン性受容体アゴニストはすでに同定され、神経保護薬の開発のために可能性ある手がかりとして評価されている。また、近年α7ニコチン性アセチルコリン受容体の炎症への関与も、報告されている。以上のことから、該受容体の新規モジュレーターの開発は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療に結びつくことが想定される。
これまでに、α7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 nAChR)のアゴニスト及び正のモジュレーターに関する開示はあるが、本願発明の化合物とは構造が異なる(特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5及び特許文献6)。
国際公開第2003/093250号パンフレット 国際公開第2006/138510号パンフレット 国際公開第2012/133509号パンフレット 国際公開第2012/176763号パンフレット 国際公開第2013/154109号パンフレット 国際公開第2014/038623号パンフレット
本発明の課題は、強力なα7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 nAChR)の正のモジュレーター作用を有し、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療剤として有用な新規化合物を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式(I)で表される新規化合物が強力なα7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 nAChR)の正のモジュレーター作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式(I)で表される5員環ヘテロアリール化合物又はその製薬学的に許容される塩(以下、「本発明の化合物」と称することもある)が提供される。
[項1]式(I):
[式中、
X−Y−Zは、N−CO−NR3A3B、N−COR4A、CR−CO−NR3A3B、CR−NR−COR4B又はCR−NR−CONR3A3Bを表し、
Aは、フェニル又はピリジル(該フェニル及び該ピリジルは、それぞれハロゲン、水酸基、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
Bは、B−1、B−2、B−3、B−4又はB−5を表し、式(I)の化合物におけるa、bはBに結合する2つの結合手が、B−1からB−5における2つの結合手のいずれに該当する結合かを示す記号であり、
Wは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
は、水素原子;ハロゲン;シアノ;C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ及び4〜10員の飽和複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい);又はハロゲン、水酸基、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキルを表し、
2A、R2B、R2C、R2D及びRは、同一又は異なって、水素原子;フッ素;水酸基;1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;又は1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルを表し、ここにおいて、R2A、R2B、R2C、R2D及びRのいずれかの2つが1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルのとき、2個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、
3A、R3B、R4A、R4B及びRは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル及び4〜10員の飽和複素環(ただし、環上にカルボニル基を有しない)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;C1−6アルキルで置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環;又は水素原子を表し、ここにおいて、(1)R4A及びR4Bは水素原子ではなく、(2)R3A及びR3Bは同時に水素原子ではなく、(3)BがB−3であり、Wが酸素原子であり、X−Y−ZがN−COR4Aであるときは、R4Aはメチルではなく、(4)Aが無置換のフェニルであり、BがB−4であり、Wが酸素原子であり、X−Y−ZがN−COR4Aであるときは、R4Aはフッ素で置換されたCアルキルではなく、かつ(5)R3A及びR3Bが共にC1−6アルキルのとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、フッ素、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項2]R3A、R3B、R4A、R4B及びRが、同一又は異なって、フッ素、C1−6アルコキシ、及びC3−10シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;フッ素、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;又は水素原子であり、ここにおいて、(1)R4A及びR4Bは水素原子ではなく、(2)R3A及びR3Bは同時に水素原子ではなく、(3)BがB−3であり、Wが酸素原子であり、X−Y−ZがN−COR4Aであるときは、R4Aはメチルではなく、(4)Aが無置換のフェニルであり、BがB−4であり、Wが酸素原子であり、X−Y−ZがN−COR4Aであるときは、R4Aはフッ素で置換されたCアルキルではない、
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項3]R3A、R3B及びR4Aが、同一又は異なって、フッ素、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;又は水素原子であり、ここにおいて、R3A及びR3Bは同時に水素原子ではなく、R4Aは水素原子ではない、
項1又は2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項4]R4Bが、フッ素、C1−6アルコキシ、及びC3−10シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルである、
項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項5]Aが、フェニル又はピリジル(該フェニル及び該ピリジルは、それぞれフッ素、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル及び1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項6]Aが、フェニル(該フェニルは、それぞれフッ素、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル及び1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項7]Aが、ピリジル(該ピリジルは、それぞれフッ素、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル及び1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項8]Rが、水素原子;ハロゲン;シアノ;C1−6アルキル;又はC3−10シクロアルキルである、
項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項9]Rが、水素原子、塩素又はシアノである、
項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項10]Rが、水素原子である、
項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項11]Rが、塩素である、
項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項12]Wが、酸素原子である、
項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項13]Wが、硫黄原子である、
項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項14]R2A、R2B、R2C、R2D及びRが、同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキルであり、ここにおいて、R2A、R2B、R2C、R2D及びRのいずれかの2つがC1−6アルキルのとき、2個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよい、
項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項15]R2A、R2B、R2C、R2D及びRが、すべて水素原子である、
項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項16]Rが、フッ素、C1−6アルコキシ、及びC3−10シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;又は水素原子である、
項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項17]Rが、水素原子である、
項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項18]R3Bが、水素原子であり、R3A及びR4Aが、同一又は異なって、フッ素、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;又は4〜10員の飽和複素環である、
項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項19]X−Y−Zが、N−CO−NR3A3B又はN−COR4Aである、
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項20]X−Y−Zが、N−CO−NR3A3Bである、
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項21]X−Y−Zが、N−COR4Aである、
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項22]X−Y−Zが、CR−CO−NR3A3Bである、
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項23]X−Y−Zが、CR−NR−COR4Bである、
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項24]Bが、B−1である、
項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項25]Bが、B−2である、
項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項26]Bが、B−3である、
項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項27]Bが、B−4である、
項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項28]Bが、B−5である、
項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項29]項1〜28のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
[項30]項1〜28のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び/又は予防剤。
[項31]アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患である、請求項30に記載の治療剤及び/又は予防剤。
[項32]神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患が、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーである、請求項31に記載の治療剤及び/又は予防剤。
[項33]CIAS(統合失調症に伴う認知機能障害)、或いは、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーにおける、認知障害、軽度認知障害、記憶障害又は学習障害を治療及び/又は予防するための、請求項29に記載の医薬組成物。
[項34]項1〜28のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを含有する医薬。
[項35]治療が必要な患者に、治療上の有効量の項1〜28のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患を治療及び/又は予防するための方法。
[項36]アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び/又は予防剤を製造するための、項1〜28のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
[項37]アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用するための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
本発明の化合物は、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び/又は予防剤として有用である。アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患としては、神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患が挙げられる。神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患の具体例としては、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーが挙げられる。また、本発明の化合物は、(1)CIAS(統合失調症に伴う認知機能障害)、或いは、(2)統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーにおける、認知障害、軽度認知障害、記憶障害又は学習障害を治療及び/又は予防するために有用である。
さらに、本発明の化合物は、前記治療及び/又は予防の目的で、非定型抗精神病薬と併用して用いることもできる。
本発明の化合物は、水和物及び/又は溶媒和物の形で存在することもあるので、式(I)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の水和物及び/又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
式(I)の化合物は、1個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式(I)で表される化合物に包含される。
また、一般式(I)で表される化合物のいずれか1つ又は2つ以上のHをH(D)に変換した重水素変換体も一般式(I)で表される化合物に包含される。
結晶として得られる一般式(I)で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩には、結晶多型が存在する場合があり、本発明の化合物には、あらゆる結晶形のものが含まれる。
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「C1−4アルキル」又は「C1−6アルキル」とは炭素原子数が1〜4又は1〜6のアルキルを意味する。「C1−6アルキル」の中で好ましくは、「C1−4アルキル」が挙げらえる。その具体例として、「C1−4アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。「C1−6アルキル」の場合には、前記に加えて、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素からなる基を意味し、例えば「C3−10シクロアルキル」とは炭素原子数が3〜10の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のもの等が挙げられる。その具体例として、「C3−10シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子の一方と結合している基を意味し、例えば、「C1−6アルコキシ」とは炭素原子数が1〜6のアルコキシを意味する。その具体例として、「C1−6アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
「4〜10員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される1〜2個の原子を含む4〜10個の原子で構成される飽和複素環を意味し、好ましくは、単環の4〜10員の飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセタン等が挙げられる。好ましい4〜10員の飽和複素環としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセタンが挙げられる。さらに好ましくは、テトラヒドロピランである。
「4〜10員の含窒素飽和複素環」とは、炭素原子以外に1〜2個の窒素原子及び、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される0〜2個の原子を含む4〜10個の原子で構成される飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン等が挙げられる。
式(I)で表される本発明の化合物の中でも、A、B、W、X−Y−Z、R、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R4A、R4B、R及びRで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
X−Y−Zとして好ましくは、N−CO−NR3A3B、N−COR4A、CR−CO−NR3A3B又はCR−NR−COR4Bが挙げられる。
より好ましくは、N−CO−NR3A3B、N−COR4A又はCR−NR−COR4Bが挙げられる。
さらに好ましくは、N−CO−NR3A3B又はN−COR4Aが挙げられる。
Aとして好ましくは、フェニル又はピリジル(該フェニル及び該ピリジルは、それぞれハロゲン、水酸基、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。
より好ましくは、フェニル又はピリジル(該フェニル及び該ピリジルは、それぞれフッ素、塩素、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。
さらに好ましくは、フッ素、塩素、1〜3個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。
もっとも好ましくは、フッ素及びC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。
Bとして好ましくは、B−1、B−2、B−3、B−4又はB−5が挙げられる。より好ましくは、B−1、B−4、又はB−5が挙げられる。さらに好ましくは、B−1又はB−4が挙げられる。
Wとして好ましくは、酸素原子又は硫黄原子が挙げられる。より好ましくは、酸素原子が挙げられる。
として好ましくは、水素原子;ハロゲン;シアノ;ハロゲン、水酸基、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、C1−6アルコキシ及び4〜10員の飽和複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子、ハロゲン又はシアノが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、塩素又はシアノが挙げられる。もっとも好ましくは、水素原子又は塩素が挙げられる。
2A、R2B、R2C、R2D及びRとして好ましくは、同一又は異なって、水素原子、フッ素、水酸基又はC1−6アルキルが挙げられる。ここにおいて、R2A、R2B、R2C、R2D及びRのいずれかの2つが1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルのとき、2個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよい。
2A、R2B、R2C、R2D及びRとしてより好ましくは、同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキルが挙げられる。ここにおいて、R2A、R2B、R2C、R2D及びRのいずれかの2つが、C1−6アルキルのとき、2個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよい。
2A、R2B、R2C、R2D及びRとしてさらに好ましくは、水素原子が挙げられる。
3A、R3B及びR4Aとして好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル及び4〜10員の飽和複素環(ただし、環上にカルボニル基を有しない)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;C1−6アルキルで置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環又は水素原子が挙げられ、ここにおいて、(1)R4Aは水素原子ではなく、(2)R3A及びR3Bは同時に水素原子ではなく、(3)BがB−3であり、Wが酸素原子であり、X−Y−ZがN−COR4Aであるときは、R4Aはメチルではなく、(4)Aが無置換のフェニルであり、BがB−4であり、Wが酸素原子であり、X−Y−ZがN−COR4Aであるときは、R4Aはフッ素で置換されたCアルキルではない。
3A、R3B及びR4Aとしてより好ましくは、同一又は異なって、フッ素、C1−6アルコキシ、及びC3−10シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;フッ素、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;又は水素原子でが挙げられ、ここにおいて、(1)R4Aは水素原子ではなく、(2)R3A及びR3Bは同時に水素原子ではなく、(3)BがB−3であり、Wが酸素原子であり、X−Y−ZがN−COR4Aであるときは、R4Aはメチルではなく、(4)Aが無置換のフェニルであり、BがB−4であり、Wが酸素原子であり、X−Y−ZがN−COR4Aであるときは、R4Aはフッ素で置換されたCアルキルではない。
3A、R3B及びR4Aとしてさらに好ましくは、同一又は異なって、フッ素、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;又は水素原子が挙げられ、ここにおいて、R3A及びR3Bは同時に水素原子ではなく、R4Aは水素原子ではない。
3A及びR4Aとしてもっとも好ましくは、同一又は異なって、フッ素及びC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル又は4〜10員の飽和複素環が挙げられる。
3Bとしてもっとも好ましくは、水素原子が挙げられる。
4Bとして好ましくは、ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル及びカルボニル基で置換されていない4〜10員の飽和複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;C1−6アルキルで置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環が挙げられる。
より好ましくは、フッ素、C1−6アルコキシ、及びC3−10シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;フッ素、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;又は4〜10員の飽和複素環が挙げられる。
さらに好ましくは、フッ素、C1−6アルコキシ、及びC3−10シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルが挙げられる。
もっとも好ましくは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルが挙げられる。
として好ましくは、ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル及びカルボニル基で置換されていない4〜10員の飽和複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;C1−6アルキルで置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環;又は水素原子が挙げられる。
より好ましくは、フッ素、C1−6アルコキシ、及びC3−10シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;フッ素、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;又は水素原子であり、が挙げられる。
さらに好ましくは、フッ素、C1−6アルコキシ、及びC3−10シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;又は水素原子が挙げられる。
もっとも好ましくは、水素原子が挙げられる。
式(I)で表される化合物のうちで、好ましい化合物としては、以下のような化合物またはその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
好ましい態様としては、以下の(A)が挙げられる。
(A)
X−Y−Zが、N−CO−NR3A3B、N−COR4A、CR−CO−NR3A3B又はCR−NR−COR4Bであり、
Aが、フェニル又はピリジル(該フェニル及び該ピリジルはそれぞれハロゲン、水酸基、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、
Bが、B−1、B−2、B−3、B−4又はB−5であり、
Wが、酸素原子又は硫黄原子であり、
が、水素原子;ハロゲン;シアノ;ハロゲン、水酸基、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、C1−6アルコキシ又は4〜10員の飽和複素環、からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
2A、R2B、R2C、R2D及びRが、同一又は異なって、水素原子、フッ素、水酸基又はC1−6アルキルであり、ここにおいて、R2A、R2B、R2C、R2D及びRのいずれかの2つが1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルのとき、2個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、
3A、R3B及びR4Aが、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル及び4〜10員の飽和複素環(ただし、環上にカルボニル基を有しない)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;C1−6アルキルで置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環又は水素原子であり、ここにおいて、(1)R4Aは水素原子ではなく、(2)R3A及びR3Bは同時に水素原子ではなく、(3)BがB−3であり、Wが酸素原子であり、X−Y−ZがN−COR4Aであるときは、R4Aはメチルではなく、(4)Aが無置換のフェニルであり、BがB−4であり、Wが酸素原子であり、X−Y−ZがN−COR4Aであるときは、R4Aはフッ素で置換されたCアルキルではなく、
4Bが、ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル及びカルボニル基で置換されていない4〜10員の飽和複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;C1−6アルキルで置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環であり、
が、ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル及びカルボニル基で置換されていない4〜10員の飽和複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;C1−6アルキルで置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環;又は水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
より好ましい態様としては、以下の(B)が挙げられる。
(B)
X−Y−Zが、N−CO−NR3A3B、N−COR4A又はCR−NR−COR4Bであり、
Aが、フェニル又はピリジル(該フェニル及び該ピリジルはそれぞれフッ素、塩素、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、
Bが、B−1、B−2、B−3、B−4又はB−5であり、
Wが、酸素原子又は硫黄原子であり、
が、水素原子、ハロゲン又はシアノであり、
2A、R2B、R2C、R2D及びRが、同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキルであり、ここにおいて、R2A、R2B、R2C、R2D及びRのいずれかの2つがC1−6アルキルのとき、2個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、
3A、R3B及びR4Aが、同一又は異なって、フッ素、C1−6アルコキシ、及びC3−10シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;フッ素、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;又は水素原子であり、ここにおいて、(1)R4Aは水素原子ではなく、(2)R3A及びR3Bは同時に水素原子ではなく、(3)BがB−3であり、Wが酸素原子であり、X−Y−ZがN−COR4Aであるときは、R4Aはメチルではなく、(4)Aが無置換のフェニルであり、BがB−4であり、Wが酸素原子であり、X−Y−ZがN−COR4Aであるときは、R4Aはフッ素で置換されたCアルキルではなく、
4Bが、フッ素、C1−6アルコキシ、及びC3−10シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;フッ素、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;又は4〜10員の飽和複素環であり、
が、フッ素、C1−6アルコキシ、及びC3−10シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;フッ素、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;又は水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
さらに好ましい態様としては、以下の(C)が挙げられる。
(C)
X−Y−Zが、N−CO−NR3A3B又はN−COR4Aであり、
Aが、フッ素、塩素、1〜3個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Bが、B−1、B−4又はB−5であり、
Wが、酸素原子であり、
が、水素原子、塩素又はシアノであり、
2A、R2B、R2C及びR2Dが、水素原子であり、
3A、R3B及びR4Aが、同一又は異なって、フッ素、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;又は水素原子であり、ここにおいて、R3A及びR3Bは同時に水素原子ではなく、R4Aは水素原子ではなく、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
もっとも好ましい態様としては、以下の(D)が挙げられる。
(D)
X−Y−Zが、N−CO−NR3A3B又はN−COR4Aであり、
Aが、フッ素及びC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Bが、B−1又はB−4、であり、
Wが、酸素原子であり、
が、水素原子又は塩素があり、
2A、R2B、R2C及びR2Dが、水素原子であり、
3A及びR4Aが、同一又は異なって、フッ素及びC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル又は4〜10員の飽和複素環であり、
3Bが、水素原子であり、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式(I)で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、式(I)の化合物に製薬学的に許容される酸又は塩基を加えて形成された塩を意味する。
式(I)で表される本発明化合物がアミノ基などの塩基性官能基を有する場合、各種の酸と塩を形成しうる。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。これらの塩は、式(I)で表される本発明化合物を酸と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
式(I)で表される本発明化合物がカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の製薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、又はトリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等などが挙げられる。これらの塩は、式(I)で表される本発明化合物を塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。o−:ortho−、m−:meta−、p−:para−、t−:tert−、s−:sec−、THF:テトラヒドロフラン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、d−DMSO:重ジメチルスルホキシド、HEPES:N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸、BSA:bovine serum albumin、牛血清アルブミン、FDSS:Functional Drug Screening System、ACh:アセチルコリン、PAM:ポジティブアロステリックモジュレーター、nAChR:ニコチン性アセチルコリン受容体、EC20:20%効果濃度、RLU:Relative Light Unit、Boc:tert−ブトキシカルボニル、EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、HBTU:2−(1H−7−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式(I)で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K及びMにより製造することができる。
製造法A(合成中間体の製法)
式(I)で表される化合物のうち、BがB−1である化合物の合成中間体a6、a8及びa10は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、A、R2A、R2B、R2C及びR2Dは項1に定義されるとおりであり、Pはアミノの保護基を表し、Rは水素原子、アルキル又はフェニルを表し、ここにおいてRがアルキルのとき、2個のアルキルが一緒になって4〜10員の含酸素飽和複素環を形成していてもよく、R1Xはハロゲンを表し、R1Yは項1に定義されるRのうちハロゲンではないものを意味する)
保護基Pとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
化合物a1はイミダゾールのハロゲン化反応などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
[A−1工程]
本工程は化合物a1に、適当な遷移金属試薬の存在下、適当なボロン酸誘導体と反応させることにより、化合物a2を得る工程である。本工程において使用される遷移金属試薬は、例えば酢酸銅が挙げられる。本工程において使用されるボロン酸誘導体は、例えばボロン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸ピナコラートが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジクロロエタン又はメタノールである。類似反応として、例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(11), 3441−3444などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃であり、より好ましくは室温〜100℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[A−2工程]
本工程は上記A−1工程で得られた化合物a2と化合物a3を、適当な遷移金属試薬の存在下で反応させることにより、化合物a4を得る工程である。本工程において使用される遷移金属試薬は、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムやテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはDMF又はジオキサンである。類似反応として、例えば、Journal of Organic Chemistry, 2010, 75(5), 1733-1739などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃であり、より好ましくは室温〜100℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[A−3工程]
本工程は上記A−2工程で得られた化合物a4を、適当な遷移金属試薬を用いて水素雰囲気下で反応させることにより化合物a5を得る工程である。本工程において使用される遷移金属試薬は、例えばパラジウム/炭素や酸化プラチナ(IV)が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはメタノール又はエタノールである。類似反応として、例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(1), 115-125などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−20℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃であり、より好ましくは室温〜60℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[A−4工程]
本工程は上記製造法A−3で得られた化合物a5のアミノの保護基Pを、脱保護することにより、化合物a6を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
[A−5工程]
本工程は上記A−3工程で得られた化合物a5に、適当な溶媒中、適当な酸の存在下で、種々のハロゲン化剤を反応させることにより、化合物a7を得る工程である。本工程において使用されるハロゲン化剤は、例えばN−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミドである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン又はジクロロエタンある。本工程において使用される酸は、後記に例示する酸等から選択されるが、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸ある。類似反応として、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18(5), 1702-1707、J. Org. Chem. 2002, 67(17), 5913-5918、などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは0℃〜100℃であり、より好ましくは室温〜70℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[A−6工程]
本工程は上記A−5工程で得られた化合物a7に、上記A−4工程に準じた条件で、化合物a8を得る工程である。
[A−7工程]
本工程は上記A−5工程で得られた化合物a7に、適当な溶媒中、適当な遷移金属試薬の存在下、適当なボロン酸誘導体と反応させることにより、化合物a9を得る工程である。本工程において使用される遷移金属試薬は、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムやテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウムが挙げられる。本工程において使用されるボロン酸誘導体は、例えばボロン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸ピナコラートが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはDMF又はジオキサンである。類似反応として、例えば、Tetrahedron Lett. 2003, 44(7), 1379-1382、J. Med. Chem. 2009, 52(14), 4370-4379、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 20(9), 3009-3015、J. Org. Chem. 2002, 67(10), 3365-3373、Tetrahedron Lett. 2007, 48(13), 2339-2343などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは−20℃〜180℃であり、より好ましくは室温〜150℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[A−8工程]
本工程は上記A−7工程で得られた化合物a9に、上記A−4工程に準じた条件で、化合物a10を得る工程である。
製造法B(合成中間体の製法)
式(I)で表される化合物のうち、BがB−2であり、Wが酸素原子である化合物の合成中間体b7は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、A、R2A、R2B、R2C及びR2Dは項1に定義されるとおりであり、Pはアミノの保護基を意味する)
保護基Pとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
化合物b1は対応するアルコールの酸化などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
[B−1工程]
本工程は化合物b1に、適当な塩基存在下でニトロメタンを反応させることにより、化合物b2を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはtert-ブトキシカリウムである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランとtert-ブタノールの混合溶媒である。類似反応として、例えば、国際公開第2007/41061号パンフレットなどに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[B−2工程]
本工程は上記B−1で得られた化合物b2を、適当な遷移金属触媒を用いて水素雰囲気下で反応させることにより、化合物b3を得る工程である。本工程において使用される遷移金属試薬は、例えばパラジウム/炭素や酸化プラチナ(IV)が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはメタノール又はエタノールである。類似反応として、例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(13), 3419−3424、国際公開第2006/19768号パンフレットなどに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−20℃〜200℃、好ましくは0℃〜100℃であり、より好ましくは室温〜70℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[B−3工程]
本工程は上記B−2で得られた化合物b3に、適当な縮合剤存在下又は非存在下、適当な塩基存在下、適当な溶媒中でカルボン酸b8又は酸クロライドb9と反応させることにより、化合物b4を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、例えばEDCI(塩酸塩を含む)又はHBTUが挙げられる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは0℃〜150℃であり、より好ましくは室温〜100℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[B−4工程]
本工程は上記B−3で得られた化合物b4を、適当な酸化剤と反応させることにより、化合物b5を得る工程である。本工程において使用される酸化剤は、例えばデスマーチン試薬が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン又はDMSOである。類似反応として、例えば、国際公開第2010/138589号パンフレットなどに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[B−5工程]
本工程は上記B−4で得られた化合物b5を、適当な脱水化試薬と反応させることにより、化合物b6を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランである。本工程において使用される脱水化試薬は、例えばバージェス試薬が挙げられる。類似反応として、例えば、Synlett, 1999, 10, 1642−1644などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[B−6工程]
本工程は上記B−5工程で得られた化合物b6に、上記A−4工程に準じた条件で、化合物b7を得る工程である。
製造法C(合成中間体の製法)
式(I)で表される化合物のうち、BがB−2であり、Wが硫黄原子である化合物の合成中間体となるc2は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、A、R2A、R2B、R2C及びR2Dは項1に定義されるとおりであり、Pはアミノの保護基を意味する)
保護基Pとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
[C−1工程]
本工程は上記B−4工程で得られた化合物b5に、適当なチオカルボニル化試薬を反応させることにより、化合物c1を得る工程である。本工程において使用されるチオカルボニル化試薬は、例えばローソンズ試薬が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランである。類似反応として、例えば、米国公開第2010/261697号パンフレットなどに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[C−2工程]
本工程は上記C−1工程で得られた化合物c1に、上記A−4工程に準じた条件で、化合物c2を得る工程である。
製造法D(合成中間体の製法)
式(I)で表される化合物のうち、BがB−3であり、Wが酸素原子である化合物の合成中間体となるd4は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、A、R2A、R2B、R2C及びR2Dは項1に定義されるとおりであり、Pはアミノの保護基を意味する)
保護基Pとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
化合物d1は対応するアルコール又はアルデヒドの酸化や対応するエステル加水分解などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
[D−1工程]
本工程は化合物d1と化合物d5を、上記B−3工程に準じた条件で反応させて、化合物d2を得る工程である。
[D−2工程]
本工程は上記D−1工程で得られた化合物d2を、上記B−5工程に準じた条件で反応させて、化合物d3を得る工程である。
[D−3工程]
本工程は上記D−2工程で得られた化合物d3を、上記A−4工程に準じた条件で反応させて、化合物d4を得る工程である。
製造法E(合成中間体の製法)
式(I)で表される化合物のうち、BがB−3であり、Wが硫黄原子である化合物の合成中間体となるe2は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、A、R2A、R2B、R2C及びR2Dは項1に定義されるとおりであり、Pはアミノの保護基を意味する)
保護基Pとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
[E−1工程]
本工程は上記D−1工程で得られた化合物d2を、上記C−1工程に準じた条件で反応させて、化合物e1得る工程である。
[E−2工程]
本工程は上記E−1工程で得られた化合物e1を、上記A−4工程に準じた条件で反応させて、化合物e2得る工程である。
製造法F(合成中間体の製法)
式(I)で表される化合物のうち、BがB−4であり、Wが酸素原子である化合物の合成中間体となるf8は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、A、R2A、R2B、R2C及びR2Dは項1に定義されるとおりであり、Pはアミノの保護基を意味する)
保護基Pとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
化合物f1は市販品として購入できる。化合物f4は、対応するアルコールの酸化などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
[F−1工程]
本工程は化合物f1と適当な塩基を用いて、ジアゾ化試薬と反応させることにより、化合物f2を得る工程である。本工程において使用されるジアゾ化試薬は、例えば4−トルエンスルフォニルアジドが挙げられる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウムである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランである。類似反応として、例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23(19), 5267−5269などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[F−2工程]
本工程は上記F−1工程で得られる化合物f2と化合物b1を、適当な塩基存在下で反応させることにより、化合物f3を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウムである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはメタノールである。類似反応として、例えば、Journal of the American Chemical Society, 2003, 125(13), 3714−3715などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[F−3工程]
本工程は化合物f4とヒドロキシルアミンを反応させて、化合物f5を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはメタノールである。類似反応として、例えば、Organic Letters, 2001, 3(26), 4209−4211などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[F−4工程]
本工程は上記F−3工程で得られる化合物f5とクロロ化試薬を反応させて、化合物f6を得る工程である。本工程において使用されるクロロ化試薬は、例えばN−クロロスクシンイミドが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはDMFである。類似反応として、例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16(21), 5576−5579、Journal of Heterocyclic Chemistry, 1996, 33(6), 1583−1592などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[F−5工程]
本工程は上記F−2工程で得られる化合物f3と上記F−4工程で得られる化合物f6を、適当な塩基存在下で反応させて、化合物f7を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランである。類似反応として、例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46(2), 284−302、European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 54, 324−342などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[F−6工程]
本工程は上記F−5工程で得られた化合物f7を、上記A−4工程に準じた条件で反応させて、化合物f8を得る工程である。
製造法G(合成中間体の製法)
式(I)で表される化合物のうち、BがB−5であり、Wが酸素原子である化合物の合成中間体となるg5は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、A、R2A、R2B、R2C及びR2Dは項1に定義されるとおりであり、Pはアミノの保護基を意味する)
保護基Pとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
化合物f4は、対応するアルコールの酸化などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
化合物b1は対応するアルコールの酸化などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
[G−1工程]
本工程は化合物f4と上記F−1工程で得られる化合物f2を、上記F−2工程に準じた条件で反応させて、化合物g1を得る工程である。
[G−2工程]
本工程は化合物b1を、上記F−3工程に準じた条件で反応させて、化合物g2を得る工程である。
[G−3工程]
本工程は上記G−2工程で得られる化合物g2を、上記F−4工程に準じた条件で反応させて、化合物g3を得る工程である。
[G−4工程]
本工程は上記G−3工程で得られる化合物g3と上記G−1工程で得られるg1を、上記工程F−5に準じた条件で反応させて、化合物g4を得る工程である。
[G−5工程]
本工程は上記G−4工程で得られる化合物g4を、上記A−4工程に準じた条件で反応させて、化合物g5を得る工程である。
製造法H
式(I)で表される化合物のうち、BがB−1であり、X−Y−ZがN−CO−NR3A3Bである式[H1]、[H2]及び[H3]で表される化合物(以下、化合物H1、H2、H3とも称する)は、例えば下記の製法により製造することができる。
また、同様の製造法を用いて、上記中間体製造法Aで得られる中間体a8及びa10を出発原料として式[H2]及び[H3]で表される化合物を製造することができる。
さらに、同様の製造法を用いて、上記中間体製造法B、C、D、E、F及びGで得られる中間体b7、c2、d4、e2、f8及びg5を出発物質として、BがB−2、B−3、B−4及びB−5であり、X−Y−ZがN−CO−NR3A3Bであり、Wが酸素原子又は硫黄原子で表される対応の化合物群を製造することができる。
(式中、A、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A及びR3Bは項1に定義されるとおりであり、Rは水素、ニトロ又はシアノを表し、R1Xはハロゲンを表し、R1Yは項1に定義されるRのうちハロゲンではないものを意味する)
[H−1工程]
本工程は上記A−4工程で得られた化合物a6に、適当な塩基存在下、適当な溶媒中、ウレア化剤であるh1又はh2を反応させることにより、化合物H1を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又は塩化メチレンある。類似反応として、例えば、J. Org. Chem. 1995, 60(25), 8262−8266、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(3), 727−779、Tetrahedron Lett. 2001, 42(8), 1445−1447などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[H−2工程]
本工程は上記H−1工程で得られた化合物H1に、適当な溶媒中、適当な酸の存在下で、種々のハロゲン化剤を反応させることにより、化合物H2を得る工程である。本工程において使用されるハロゲン化剤は、好ましくはN−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミドである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン又はジクロロエタンある。本工程において使用される酸は、後記に例示する酸等から選択されるが、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸ある。類似反応として、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18(5), 1702−1707、J. Org. Chem. 2002, 67(17), 5913−5918などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜70℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[H−3工程]
本工程は上記H−2工程で得られた化合物H2に、適当な溶媒中、適当な遷移金属試薬の存在下で、適当なボロン酸誘導体と反応させることにより、化合物H3を得る工程である。本工程において使用される遷移金属試薬は、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムやテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウムが挙げられる。本工程において使用されるボロン酸誘導体は、例えばボロン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸ピナコラートが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはDMF又はジオキサンである。類似反応として、例えば、Tetrahedron Lett. 2003, 44(7), 1379−1382、J. Med. Chem. 2009, 52(14), 4370−4379、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 20(9), 3009−3015、J. Org. Chem. 2002, 67(10), 3365−3373、Tetrahedron Lett. 2007, 48(13), 2339−2343などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは−20℃〜180℃であり、より好ましくは室温〜150℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
製造法I
式(I)で表される化合物のうち、BがB−1であり、X−Y−ZがN−COR4Aである式[I1][I2][I3]で表される化合物(以下、化合物I1、I2、I3とも称する)は、例えば下記の製法により製造することができる。
また、同様の製造法を用いて、上記中間体製造法Aで得られる中間体a8及びa10を出発原料として式[I2]及び[I3]で表される化合物を製造することができる。
さらに、同様の製造法を用いて、上記中間体製造法B、C、D、E、F及びGで得られる中間体b7、c2、d4、e2、f8及びg5を出発物質として、BがB−2、B−3、B−4及びB−5であり、X−Y−ZがN−COR4Aであり、Wが酸素原子又は硫黄原子で表される対応の化合物群を製造することができる。
(式中、A、R2A、R2B、R2C、R2D及びR4Aは項1に定義されるとおりであり、R1Yは項1に定義されるRのうちハロゲンではないものを表し、R1Xはハロゲンを意味する)
[I−1工程]
本工程は上記A−4工程で得られた化合物a6に、適当な縮合剤存在下または非存在下、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、カルボン酸i1又は酸クロライドi2と反応させることにより、化合物I1を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、例えばEDCI(塩酸塩を含む)又はHBTUである。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンある。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[I−2工程]
本工程は上記I−1工程で得られる化合物I1を、上記H−2工程に準じた条件で反応させて、化合物I2を得る工程である。
[I−3工程]
本工程は上記I−2工程で得られる化合物I2を、上記H−3工程に準じた条件で反応させて、化合物I3を得る工程である。
製造法J
式(I)で表される化合物のうち、BがB−4であり、X−Y−ZがCR−NR−COR4Bである式[J1][J2][J3]及び[J4]で表される化合物(以下、化合物J1、J2、J3及びJ4とも称する)は、例えば上記中間体製造方法Fに準じた下記の製法により製造することができる。
また、下記製造法Jと上記中間体製造法A、B、C、D、E及びGに準じた製法を組み合わせることにより、X−Y−ZがCR−NR−COR4Bであり、BがB−1、B−2、B−3及びB−5であり、Wが酸素原子又は硫黄原子で表される対応の化合物群を製造することができる。
(式中、A、R2A、R2B、R2C、R2D、R4B、R及びRは項1に定義されるとおりであり、R1Xはハロゲンを表し、R1Yは項1に定義されるRのうちハロゲンではないものを表し、Rはハロゲン等の脱離基を表し、Pはアミノの保護基を意味する)
保護基Pとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
化合物j1は、対応するアルコールの酸化などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
[J−1工程]
本工程は化合物j1を、上記F−2工程に準じた条件で反応させて、化合物j2を得る工程である。
[J−2工程]
本工程は上記J−1工程で得られる化合物j2を、上記F−5工程に準じた条件で反応させて、化合物j3を得る工程である。
[J−3工程]
本工程は上記製造法J−2で得られた化合物j3のアミノの保護基Pを、脱保護することにより、化合物j4を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
[J−4工程]
本工程は上記J−3で得られた化合物j4に、適当な縮合剤存在下又は非存在下、適当な塩基存在下、適当な溶媒中でカルボン酸j5又は酸クロライドj6と反応させることにより、化合物J1を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、例えばEDCI(塩酸塩を含む)又はHBTUが挙げられる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは0℃〜150℃であり、より好ましくは室温〜100℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[J−5工程]
本工程は上記J−4工程で得られる化合物J1を、上記H−2工程に準じた条件で反応させて、化合物J2を得る工程である。
[J−6工程]
本工程は上記J−5工程で得られる化合物J2を、上記H−3工程に準じた条件で反応させて、化合物J3を得る工程である。
[J−7工程]
本工程は上記J−6工程で得られた化合物J3に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物j7を反応させることにより、化合物J4を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム又はジイソプロピルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜80℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
製造法K
式(I)で表される化合物のうち、BがB−4であり、X−Y−ZがCR−NR−CONR3A3Bである式[K1][K2][K3]及び[K4]で表される化合物(以下、化合物K1、K2、K3及びK4とも称する)は、例えば下記の製法により製造することができる。
また、下記製造法K及び上記中間体製造法A、B、C、D、E及びGに準じた製法を組み合わせることにより、X−Y−ZがCR−NR−CONR3A3Bであり、BがB−1、B−2、B−3及びB−5であり、Wが酸素原子又は硫黄原子で表される対応の化合物群を製造することができる。
(式中、A、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R及びRは項1に定義されるとおりであり、R1Xはハロゲンを表し、R1Yは項1に定義されるRのうちハロゲンではないものを表し、Rは水素、ニトロ又はシアノを表し、Rはハロゲン等の脱離基を意味する)
[K−1工程]
本工程は上記J−3工程で得られる化合物j4を、上記H−1工程に準じた条件で反応させて、化合物K1を得る工程である。
[K−2工程]
本工程は上記K−1工程で得られる化合物K1を、上記J−7工程に準じた条件で反応させて、化合物K2を得る工程である。
[K−3工程]
本工程は上記K−2工程で得られる化合物K2を、上記H−2工程に準じた条件で反応させて、化合物K3を得る工程である。
[K−4工程]
本工程は上記K−3工程で得られる化合物K3を、上記H−3工程に準じた条件で反応させて、化合物K4を得る工程である。
製造法M
式(I)で表される化合物のうち、BがB−4であり、X−Y−ZがCR−CO−NR3A3Bである式[M1][M2]及び[M3]で表される化合物(以下、化合物M1、M2及びM3とも称する)は、例えば上記中間体製造方法Fに準じた下記の製法により製造することができる。
また、下記製造法Mと上記中間体製造法A、B、C、D、E及びGに準じた製法を組み合わせることにより、X−Y−ZがCR−CO−NR3A3Bであり、BがB−1、B−2、B−3及びB−5であり、Wが酸素原子又は硫黄原子で表される対応の化合物群を製造することができる。
(式中、A、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B及びRは項1に定義されるとおりであり、R1Xはハロゲンを表し、R1Yは項1に定義されるRのうちハロゲンではないものを表し、Pはカルボキシル基の保護基を意味す)
保護基Pとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にカルボン酸の保護基として記載されているものが挙げられる。
化合物m1は、対応するアルコールの酸化などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
[M−1工程]
本工程は化合物m1を、上記F−2工程に準じた条件で反応させて、化合物m2を得る工程である。
[M−2工程]
本工程は上記M−1工程で得られる化合物m2を、上記F−5工程に準じた条件で反応させて、化合物m3を得る工程である。
[M−3工程]
本工程は上記製造法M−2で得られた化合物m3のカルボン酸の保護基Pを、脱保護することにより、化合物m4を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
[M−4工程]
本工程は上記M−3で得られた化合物m4に、適当な縮合剤存在下、適当な塩基存在下、適当な溶媒中でアミンm5と反応させることにより、化合物M1を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、例えばEDCI(塩酸塩を含む)又はHBTUが挙げられる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−78℃〜200℃、好ましくは0℃〜150℃であり、より好ましくは室温〜100℃である。反応時間は通常5分〜72時間程度であり、好ましくは30分〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間である。
[M−5工程]
本工程は上記M−4工程で得られる化合物M1を、上記H−2工程に準じた条件で反応させて、化合物M2を得る工程である。
[M−6工程]
本工程は上記M−5工程で得られる化合物M2を、上記H−3工程に準じた条件で反応させて、化合物M3を得る工程である。
上記の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムt−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)のような有機塩基類が挙げられる。
上記の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、エチルメチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド(DMSO)のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独あるいは2種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
式(I)で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー)又は再結晶などが挙げられる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノールもしくは2−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)1巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。
式(I)で表される本発明化合物またそれらの製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式(I)で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノールもしくは2−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、又はこれらの混合溶媒)、光学活性な酸(例えば、マンデル酸、N−ベンジルオキシアラニンもしくは乳酸などのモノカルボン酸、酒石酸、o−ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸などのジカルボン酸、カンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸)を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式(I)で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン(例えば1−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニンもしくはストリキニーネなどの有機アミン)を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約0.5〜約2.0当量の範囲、好ましくは1当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノールもしくは2−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、又はこれらの混合溶媒)で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
あるいは式(I)で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基を有する場合には、光学活性なアミン(例えば、1−フェニルエチルアミンなど)を用いてアミドを形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
本発明の化合物は、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び/又は予防剤として有用である。アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患としては、神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患が挙げられる。神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患の具体例としては、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーが挙げられる。
また、本発明の化合物は、(1)CIAS(統合失調症に伴う認知機能障害)、或いは、(2)統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーにおける、認知障害、軽度認知障害、記憶障害又は学習障害を治療及び/又は予防するために有用である。
さらに、本発明の化合物は、前記治療及び/又は予防の目的で、非定型抗精神病薬と併用して用いることもできる。
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物1kg体重当たり約0.01〜1000mg、更に好ましくは約0.1〜500mgを1〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物1kg体重当たり約0.01mg〜300mg、更に好ましくは約1mg〜100mgを投与することができる。
剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水、適当な水溶液又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は製薬学的に許容される添加剤を含有してもよい。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。
本発明の化合物は、非定型抗精神病薬と併用することができる。非定型抗精神病薬としては、例えば、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、ケチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、クロザピン、セルティンドール、ブロナンセリン及びルラシドンが挙げられる。
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計;LCMS、IRスペクトル、NMRスペクトル、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等により行った。
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Meはメチル基、Etはエチル基、Phはフェニル基、Tsはトシル基を意味する。TFAはトリフルオロ酢酸を意味する。NMRに用いられる記号としては、sは一重線、dは二重線、ddは二重の二重線、tは三重線、tdは三重線の二重線、qは四重線、mは多重線、brは幅広い、brsは幅広い一重線、brdは幅広い二重線、brtは幅広い三重線及びJは結合定数を意味する。
高速液体クロマト質量分析計;LCMSの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値[MS(m/z)]をMH+で、保持時間をRt(分、min)で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をA〜Hで付記する。
測定条件A
検出機器:Waters ACQUITY UPLC
column:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50 mm column
Solvent:A液:0.05% HCOOH/H2O、B液:CH3CN
Gradient Condition:
0.0-1.3分;A/B=90:10〜1:99(linear gradient)
1.35-1.5分;A/B=1:99
1.5-2分;A/B=90:10
Flow Rate:0.75 mL/min.
UV:220 nm, 254 nm
カラム温度:50℃
測定条件B
検出機器:Shimadzu LCMS-2020
Column:Phenomenex Kinetex 1.7μm C18 2.1 mm×50 mm
Solvent:A液:MeCN, B液 : 0.05% TFA/H2O
Gradient condition:
0 min: A/B= 10:90
0-1.70 min: A/B= 10:90-99:1 (linear gradient)
1.71-1.90 min: A/B=99:1
1.91-3.00 min: A/B=10:90
Flow Rate:0.5 mL/min.
UV:220 nm
カラム温度:40℃
測定条件C
検出機器:Shimadzu LC:20A, MS:2010
Column:Xtimate 3μm C18 2.1 mm×30 mm
Solvent:A液:1.5mL/4L TFA/H2O, B液 : 0.75mL/4L TFA/MeCN
Gradient condition:
0 min: A/B= 90:10
0-2.2 min: A/B= 90:10-20:80 (linear gradient)
2.21-2.5 min: A/B=20:80
Flow Rate:0.8 mL/min.
UV:220 nm
カラム温度:50℃
測定条件D
検出機器:Shimadzu LC:20A, MS:2010
Column:Xtimate 3μm C18 2.1 mm×30 mm
Solvent:A液:1.5mL/4L TFA/H2O, B液 : 0.75mL/4L TFA/MeCN
Gradient condition:
0 min: A/B= 70:30
0-2.2 min: A/B= 70:30-10:90 (linear gradient)
2.21-2.5 min: A/B=10:90
Flow Rate:0.8 mL/min.
UV:220 nm
カラム温度:50℃
測定条件E
検出機器:Shimadzu LC:20A, MS:2010
Column:Xtimate 3μm C18 2.1 mm×30 mm
Solvent:A液:1.5mL/4L TFA/H2O, B液 : 0.75mL/4L TFA/MeCN
Gradient condition:
0 min: A/B= 100:0
0-2.2 min: A/B= 100:0-40:60 (linear gradient)
2.21-2.5 min: A/B=40:60
Flow Rate:0.8 mL/min.
UV:220 nm
カラム温度:50℃
測定条件F
検出機器:Agilent LC:1200, MS:6110
Column:Xbrige RP-18.5μm 2.1 mm×50 mm
Solvent:A液:0.5mL/1L NH3・H2O/H2O, B液 : MeCN
Gradient condition:
0 min: A/B= 10:90
0-2.0 min: A/B= 10:90-20:80 (linear gradient)
2.01-2.5 min: A/B=20:80
Flow Rate:1.0 mL/min.
UV:220 nm
カラム温度:30℃
測定条件G
検出機器:Agilent LC:1200, MS:6110
Column:Durashell 3.0μm C18 2.1 mm×30 mm
Solvent:A液:1.5mL/4L TFA/H2O, B液 : 0.75mL/4L TFA/MeCN
Gradient condition:
0 min: A/B= 10:90
0-2.2 min: A/B= 10:90-20:80 (linear gradient)
2.21-2.5 min: A/B=20:80
Flow Rate:0.8 mL/min.
UV:220 nm
カラム温度:50℃
測定条件H
検出機器:APIシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
HPLC:API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Column:YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5, 12 nm, 4.6×50 mm)
Solvent:A液:0.05 % TFA/H2O、B液:0.05 % TFA/MeOH
Gradient Condition:
0.0-6.0分;A/B=75:25-1:99(linear gradient)
Flow rate:3.5 mL/分
UV:254 nm
参考例1
4−[5−クロロ−1−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピペリジン・2塩酸塩
a)4−ブロモ−1−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール(化合物Q1)の製造
4−ブロモイミダゾール (50g)の塩化メチレン溶液(1500mL)に、室温にて3−フルオロフェニルボロン酸(94.0g)、酢酸銅(II)(91.0g)及びピリジン(50mL)を加えた後に、30℃にて48時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過した後に、得られたろ液の溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物Q1(35g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.75 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21-7.11 (m, 3H).
b)tert-ブチル 4−[1−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3、6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(化合物Q2)の製造
化合物Q1(50g)のDMF(350mL)及び水(35mL)の混合溶液に、室温にてtert-ブチル 4−(4、4、5、5、−テトラメチル−1、3、2−ジオキサボロラン−2−イル)−3、6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(57.0g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド(5.6g)及び炭酸カリウム(64.0g)を加えた後に、窒素雰囲気下、100℃にて24時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過した。得られたろ液を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Q2(32g)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.31 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.32 (brs, 1H), 3.98 (brs, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.39 (brs, 2H), 1.05 (s, 9H).
c)tert-ブチル 4−[1−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q3)の製造
化合物Q2(32.0g)のメタノール溶液(200mL)に、室温にて含水の10% パラジウムカーボン(5.0g)を加えた後に、2気圧の水素雰囲気下、30℃で24時間撹拌した。反応液をセライト濾過した。得られたろ液の溶媒を減圧留去することで、化合物Q3(33g)を粗生成物として取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.80 (s, 1H), 7.64-7.44 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.20 (brs, 2H), 2.91-2.78 (m, 3H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
d)tert-ブチル 4−[5−クロロ−1−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q4)の製造
化合物Q3(5.1g)のアセトニトリル溶液(10mL)に、室温にてN−クロロスクシンイミド(2.2g)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)を加えた後に、30℃にて48時間撹拌した。反応液に水を加えた後に、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Q4(4.0g)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.60 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 4.25 (brs, 2H), 2.88-2.81 (m, 3H), 1.89-1.83 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
e)4−[5−クロロ−1−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピペリジン・2塩酸塩(参考例1)の製造
化合物Q4(3.0g)のジオキサン溶液(5mL)に、室温にて4規定の塩化水素/ジオキサン溶液(10mL)を加えた後に、室温にて3時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去して、参考例1の化合物(4.6g)を取得した。
参考例2
4−[5−シアノ−1−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピペリジン・2塩酸塩
a)tert-ブチル 4−[1−(3−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−イミダゾール−4−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q5)の製造
化合物Q3(5.0g) のアセトニトリル溶液(30mL)に、室温にてN−ヨードスクシンイミド(3.6g)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)を加えた後に、室温で遮光下72時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Q5(4.3g)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.78 (s, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.21-7.08 (m, 3H), 4.24 (brs, 2H), 2.84-2.75 (m, 3H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
b)tert-ブチル 4−[5−シアノ−1−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q6)の製造
化合物Q5(4.3g)のジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、室温にてシアン化銅(2.6g)を加えて、120℃で18時間加熱攪拌した。反応液をセライト濾過した後に、得られたろ液の溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Q6(1.2g)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.79 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 4.27 (brs, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.87 (brs, 2H), 1.97-1.86 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
c)4−[5−シアノ−1−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピペリジン・2塩酸塩(参考例2)の製造
化合物Q6(1.2g)を用いて、参考例1の工程e)に準ずる方法により参考例2の化合物(1.1g)を取得した。
参考例3
4−{3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1、2−オキサゾール−5−イル}ピペリジン・2塩酸塩
a)tert-ブチル 4−エチイルピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q7)の製造
tert-ブチル 4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(7.8g)のメタノール溶液(50mL)に、0℃にて炭酸カリウム(11g)及びジメチル(アセチルジアゾメチル)ホスホネート(8.6g)を加えて、0℃で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加えた後に、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Q7(3.7g)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ3.71-3.68 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.10-2.11 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H).
b)N−ヒドロキシ−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンイミン(化合物Q8)の製造
5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルバアルデヒド(2.0g)のメタノール溶液(60mL)に、0℃にてトリエチルアミン(10mL)及びヒドロキシルアミンの塩酸塩(3.0g)を加えた後に、室温まで昇温して16時間攪拌した。反応液を減圧留去した後に、酢酸エチル(20mL)で抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 90/10)で精製することにより、化合物Q8(0.9g)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.10 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4Hz, 1H).
c)N−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキシイミドイル クロライド(化合物Q9)の製造
化合物Q8(0.9g)のDMF溶液(7mL)に、0℃にてN−クロロスクシンイミド(770mg)を加えた後に、室温まで昇温して16時間撹拌した。反応液に水(25mL)を加えた後に、酢酸エチル(15mL)で抽出、水(50mL)で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、化合物Q9(930mg)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.07 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H).
d)tert-ブチル 4−{3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1、2−オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q10)の製造
化合物Q9(930mg)及び化合物Q7(690mg)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に、室温にてトリエチルアミン(1.7mL)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を加えた後に、60℃まで昇温して2時間撹拌した。反応液を減圧留去した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えて、酢酸エチル(5mL)で抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 90/10)で精製することにより、化合物Q10(500mg)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.93 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.18 (brs, 2H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
e)4−{3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1、2−オキサゾール−5−イル}ピペリジン・2塩酸塩(参考例3)の製造
化合物Q10(500mg)を用いて、参考例1の工程e)に準ずる方法により参考例3の化合物(360mg)を取得した。
参考例4
4−{5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1、2−オキサゾール−3−イル}ピペリジン・2塩酸塩
a)tert-ブチル 4−[(ヒロドキシイミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q11)の製造
tert-ブチル 4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(11g) のメタノール/水溶液(80mL/80mL)に、室温にて炭酸ナトリウム(2.7g)及びとヒドロキシルアミンの塩酸塩(4.3g)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧留去した後に、塩化メチレン(50mL)で抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、化合物Q11(8.5g)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.40 (brs, 1H), 7.34 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.08 (brs, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 11H).
b)tert-ブチル 4−[クロロ(ヒロドキシイミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q12)の製造
化合物Q11(8.5g)のDMF溶液(7mL)に、0℃にてN−クロロスクシンイミド(6.0g)を加えた後に、室温まで昇温して4時間撹拌した。反応液に水(50mL)を加えて後に、析出した固体をろ取することで、化合物Q12(2.9g)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.87 (s, 1H), 4.14 (brs, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
c)tert-ブチル 4−{5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1、2−オキサゾール−3−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q13)の製造
5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルバアルデヒド(1.0 g)のメタノール溶液(10mL)に、0℃にてジメチル(アセチルジアゾメチル)ホスホネート(1.1g)及び炭酸カリウム(1.6g)を加えた後に、室温まで昇温して窒素雰囲気下で16時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン(40mL)を加えた後に、室温にて化合物Q12(2.9g)及びトリエチルアミン(5.6g)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)を加えた。反応液を60℃に昇温して2時間撹拌した後に、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル(20mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加えて抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去。シリカゲルクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 90/10)で精製することにより、化合物Q13(270mg)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.92 (s, 1H), 8.08-8.00 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.20 (brs, 2H), 3.04-2.89 (m, 3H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
d)4−{5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1、2−オキサゾール−3−イル}ピペリジン・2塩酸塩(参考例4)の製造
化合物Q13(270mg)を用いて、参考例1の工程e)に準ずる方法により参考例4の化合物(210mg)を取得した。
参考例5
4−[2−(4−フルオロフェニル)−1、3−オキサゾール−5−イル]ピペリジン・塩酸塩
a)tert-ブチル 4−(1−ヒドロキシ−2−ニトロエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q14)の製造
tert-ブチル 4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(5.0g)のテトラヒドロフラン/tert-ブタノール溶液(40mL/40mL)に、室温にてtert-ブトキシカリウム(2.63g)及びニトロメタン(2.51mL)を加えた後に、室温で2時間撹拌した。反応液に室温にて酢酸(1.6mL)加えた後に、酢酸エチル(200mL)を加えて抽出、飽和食塩水で洗浄をおこなった。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、化合物Q14(6.8g)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ4.47-4.40 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 3H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30-1.25 (m, 4H).
b)tert-ブチル 4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q15)の製造
化合物Q14(6.8g)のメタノール溶液(65mL)に、室温にて10%パラジウムカーボン(0.68g)を加えた後に、水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後に、ろ液の溶媒を減圧留去することで、化合物Q15(6.0g)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ4.13 (brs, 2H), 3.36 (brs, 1H), 2.93 (brs, 5H), 2.65 (brs, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27-1.16 (m, 2H).
c)tert-ブチル 4−{2−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q16)の製造
化合物Q15(6.0g)のDMF溶液(50mL)に、室温にて4−フルオロ安息香酸(2.5g)、EDCI(4.4g)、HOBt(3.1g)及びトリエチルアミン(3.5g)を加えた後に、室温にて18時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(300mL)を加えた後に、1mol/Lの塩酸水溶液(200mL)、水(200mL)及び、1mol/Lの炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 2/1)で精製することにより、化合物Q16(3.8g)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.81-7.78 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.67-6.66 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.57 (brs, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.93 (brs, 2H), 2.67 (brs, 2H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.56-1.24 (m, 13H).
d)tert-ブチル 4−[N−(4−フルオロベンゾイル)グリシル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q17)の製造
化合物Q16(3.3g)の塩化メチレン溶液(40mL)に、氷冷下にてデスマーチン試薬(7.6g)を加えた後に、室温まで昇温して4時間撹拌した。反応液に塩化メチレン(60mL)を加えて抽出した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80mL)、水(100mL)で洗浄をおこなった。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 2/1)で精製することにより、化合物Q17(2.1g)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.85-7.81 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.91 (brs, 1H), 4.40-4.39 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.62-2.61 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
e)tert-ブチル 4−[2−(4−フルオロフェニル)−1、3−オキサゾール−5−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q18)の製造
化合物Q17(1.2g)のテトラヒドロフラン溶液(13mL)に、室温にてバージェス試薬(1.6g)を加えた後に、70℃まで昇温して12時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に、酢酸エチル(50mL)を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)及び水(40mL)で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 2/1)で精製することにより、化合物Q18(0.9g)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.00-7.97 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.17 (brs, 2H), 2.93-2.88 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
f)4−[2−(4−フルオロフェニル)−1、3−オキサゾール−5−イル]ピペリジン・塩酸塩(参考例5)の製造
化合物Q18(500mg)を用いて、参考例1の工程e)に準ずる方法により参考例5の化合物(580mg)を取得した。
参考例6
4−[5−(4−フルオロフェニル)−1、3−オキサゾール−2−イル]ピペリジン・塩酸塩
a)tert-ブチル 4−{[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]カルバモイル}ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q19)の製造
1−(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(8.0g)及び2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(7.0g)のピリジン溶液(160mL)に、10℃にてEDCI(13.3g)を加えた後に、10℃にて3時間撹拌した。反応液に水(1.5L)を加えて5分間撹拌した後に、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧乾燥することで、化合物Q19(11g)得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.03-7.99 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.60 (brs, 1H), 4.73-4.72 (m, 2H), 4.16 (brs, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
b)tert-ブチル 4−[5−(4−フルオロフェニル)−1、3−オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q20)の製造
化合物Q19(3.0g)のテトラヒドロフラン溶液(33mL)に、室温にてバージェス試薬(1.6g)を加えた後に、65℃まで昇温して14時間撹拌した。反応液を減圧留去した後に、酢酸エチル(80mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)及び、飽和食塩水(40mL)で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 100/1から3/1)で精製することにより、化合物Q20(2.2g)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.59-7.56 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 4.12 (brs, 2H), 3.04-2.95 (m, 3H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
c)4−[5−(4−フルオロフェニル)−1、3−オキサゾール−2−イル]ピペリジン・塩酸塩(参考例6)の製造
化合物Q20(800mg)を用いて、参考例1の工程e)に準ずる方法により参考例6の化合物(700mg)を取得した。
参考例7
4−[2−(4−フルオロフェニル)−1、3−チアゾール−5−イル]ピペリジン・塩酸塩
a) tert-ブチル 4−[2−(4−フルオロフェニル)−1、3−チアゾール−5−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q21)
化合物Q17(1.3g)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)に、室温にてローソン試薬(1.7g)を加えた後に、70℃まで昇温して12時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に、酢酸エチル(200mL)を加えて抽出後、有機層を水(100mL)で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 2/1)で精製することにより、化合物Q21(650mg)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.92-7.88 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.24 (brs, 2H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
b) 4−[2−(4−フルオロフェニル)−1、3−チアゾール−5−イル]ピペリジン・塩酸塩(参考例7)
化合物Q21(600mg)を用いて、参考例1の工程e)に準ずる方法により参考例7の化合物(600mg)を取得した。
参考例8
4−[5−(4−フルオロフェニル)−1、3−チアゾール−2−イル]ピペリジン・塩酸塩(参考例8)
a)tert-ブチル 4−[5−(4−フルオロフェニル)−1、3−チアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物Q22)の製造
化合物Q19(2g)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)に、室温にてローソン試薬(1.7g)を加えた後に、70℃まで昇温して4時間撹拌した。反応液を減圧留去した後に、塩化メチレン(100mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 90/10から50/50)で精製することにより、化合物Q22(1.3g)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.76 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 4.21 (brs, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
b)4−[5−(4−フルオロフェニル)−1、3−チアゾール−2−イル]ピペリジン・塩酸塩(参考例8)の製造
化合物Q22(840mg)を用いて、参考例1の工程e)に準ずる方法により参考例8の化合物(680mg)を取得した。
実施例1
4−[5−クロロ−1−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド
参考例1の化合物(198mg)の塩化メチレン溶液(8mL)に、室温にてフェニル 4,4−ジフルオロシクロヘキシルカルバメート(272mg)及びトリエチルアミン(0.50mL)を加えた後に、38℃まで昇温して48時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後に、分取HPLCで精製することにより、実施例1の化合物(200mg)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.60 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.84-3.83 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 3H), 2.09-1.88 (m, 10H), 1.55-1.45 (m, 2H).
LCMS ; [M+H]+ / Rt (min) : 測定条件 (441 / 1.94 : F)
実施例2
{4−[5−クロロ−1−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピペリジン−1−イル}(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メタノン
参考例1の化合物(198mg)の塩化メチレン溶液(4mL)に、室温にて4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(175mg)、HBTU(540mg)及びトリエチルアミン(0.50mL)を加えた後に、室温で24時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後に、分取HPLCで精製することにより、実施例2の化合物(100mg)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.61 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 10H).
LCMS ; [M+H]+ / Rt (min) : 測定条件 (426 / 1.96 : F)
実施例3
4−[5−シアノ−1−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド
参考例2の化合物(259mg)を用いて、実施例1に準ずる方法により、実施例3の化合物(26mg)を取得した。
LCMS ; [M+H]+ / Rt (min) : 測定条件 (432 / 2.01 : C)
実施例4
N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−{3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1、2−オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド
参考例3の化合物(327mg)を用いて、実施例1に準ずる方法により、実施例4の化合物(90mg)を取得した。
LCMS ; [M+H]+ / Rt (min) : 測定条件 (425 / 1.68 : F)
実施例5
N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−{5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1、2−オキサゾール−3−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド
参考例4の化合物(247mg)を用いて、実施例1に準ずる方法により、実施例5の化合物(85mg)を取得した。
LCMS ; [M+H]+ / Rt (min) : 測定条件 (425 / 1.85 : C)
実施例6
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
参考例5の化合物(290mg)を用いて、実施例1に準ずる方法により、実施例6の化合物(38mg)を取得した。
LCMS ; [M+H]+ / Rt (min) : 測定条件 (408 / 2.53 : C)
実施例7
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
参考例6の化合物(300mg)を用いて、実施例1に準ずる方法により、実施例7の化合物(200mg)を取得した。
LCMS ; [M+H]+ / Rt (min) : 測定条件 (408 / 2.04 : C)
実施例8
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−[2−(4−フルオロフェニル)−1、3−チアゾール−5−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
参考例7の化合物(120mg)を用いて、実施例1に準ずる方法により、実施例8の化合物(35mg)を取得した。
LCMS ; [M+H]+ / Rt (min) : 測定条件 (424 / 2.65 : C)
実施例9
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−1、3−チアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
参考例8の化合物(340mg)及びフェニル 4,4-ジフェニルシクロヘキサンカルバメート(434mg)のアセトニトリル溶液(5mL)に、室温にてトリエチルアミン(0.46mL)を加えた後に、55℃まで昇温して4時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール = 100/0から92/8)で精製することにより、実施例9の化合物(57mg)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.76 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 6H), 1.93-1.75 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 2H).
LCMS ; [M+H]+ / Rt (min) : 測定条件 (424 / 1.10 : C)
実施例10
4−[4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−1、3−チアゾール−2−イル]−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド
実施例9の化合物(100mg)のアセトニトリル溶液(5mL)に、室温にてN-クロロスクシンイミド(38mg)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)を加えた後に、55℃まで昇温して4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した後に、分取HPLCで精製することにより、実施例10の化合物(64mg)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.61-7.57 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.17-2.02 (m, 6H), 1.83-1.75 (m, 4H), 1.51-1.42 (m, 2H).
LCMS ; [M+H]+ / Rt (min) : 測定条件 (458 / 1.45 : C)
実施例11〜39
対応する原料化合物を用いて、実施例1又は3に準ずる方法により、表1に示す化合物を得た。
実施例40〜50
対応する原料化合物を用いて、実施例2に準ずる方法により、表2に示す化合物を得た。
実施例51〜91
対応する原料化合物を用いて、実施例4に準ずる方法により、表3に示す化合物を得た。
実施例92〜98
対応する原料化合物を用いて、参考例3及び実施例2に準ずる方法により、表4に示す化合物を得た。
実施例99〜100
対応する原料化合物を用いて、参考例3及び実施例2に準ずる方法により、表5に示す化合物を得た。
実施例101〜142
対応する原料化合物を用いて、実施例5に準ずる方法により、表6に示す化合物を得た。
実施例143〜148
対応する原料化合物を用いて、参考例4及び実施例2に準ずる方法により、表7に示す化合物を得た。
実施例149
対応する原料化合物を用いて、実施例6に準ずる方法により、表8に示す化合物を得た。
実施例150〜151
対応する原料化合物を用いて、参考例5及び実施例2に準ずる方法により、表9に示す化合物を得た。
実施例152〜154
対応する原料化合物を用いて、実施例7に準ずる方法により、表10に示す化合物を得た。
実施例155〜156
対応する原料化合物を用いて、参考例6及び実施例2に準ずる方法により、表11に示す化合物を得た。
実施例157〜159
対応する原料化合物を用いて、実施例8に準ずる方法により、表12に示す化合物を得た。
実施例160〜161
対応する原料化合物を用いて、参考例7及び実施例2に準ずる方法により、表13に示す化合物を得た。
実施例162〜163
対応する原料化合物を用いて、実施例9及び10に準ずる方法により、表14に示す化合物を得た。
実施例164〜165
対応する原料化合物を用いて、参考例8及び実施例2に準ずる方法により、表15に示す化合物を得た。
試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例1.ヒトα7 nACh受容体安定発現細胞を用いたPAM活性評価
(1)ヒトα7 nAChR安定発現細胞
ヒトα7 nAChR安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてラット下垂体由来GH4C1細胞(cat. no. CCL-82.2, ATCC, USA)を用いた。GenBank BAC81731の蛋白をコードする塩基配列を挿入したpcDNA3.1Zeoベクターの導入、及びヒトα7 nAChR遺伝子を挿入したpcDNA3.1ベクター(cat. no. V790-20, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)の導入によりエクオリン及びヒトα7 nAChR安定発現細胞を得た。選別にはそれぞれZeocin (cat. no. R25001, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)及びGeneticin(cat. no. 10131-027, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)を用いた。
培地には2.5%ウシ胎児血清(cat. no. 2917354, ICN Biomedicals, Inc, USA)、15%非働化ウマ血清(cat. no. 26050-088, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)、1μg/mL Geneticin、5μg/mL Puromycin(cat. no. 14861-84, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)を含むF-10 Nutrient Mixture(Ham)培地(cat. no. 11550-043, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)を用い、コラーゲンType1コートディッシュ(cat. no. 4030-010, iwaki, Tokyo, Japan)にて培養を行った。培養中、2−3日毎に培地交換を行い、7日毎にTrypLE Express(cat. no. 45604-021, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から7日後、約80%コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、Hanks (cat. no. 14065-056, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)/20mmol/L Hepes(cat. no. 15630-080, invitrogen, Carlsbad,CA,USA) Buffer (pH7.4)、F-10 Nutrient Mixture (Ham)、0.1mg/mL Geneticinからなる反応培地にて20000 cells/25μL/wellとなるように懸濁し、384 wellプレート(cat. no. 781090, Greiner,Germany)に播種した。
播種翌日、Viviren(cat. no. E649X, Promega, Madison,WI,USA)を終濃度4μmol/Lとなるように添加し(15μL/well)、遠心後4時間室温、遮光下で静置した。
(2)試験化合物の調製
試験化合物は最終濃度の1000倍濃度のDMSO溶液を作製し、この溶液をHanks/20 mmol/L HEPES/0.2% BSA(cat. no. A3803, Sigma,St.Louis, MO, USA)にて最終濃度の6倍濃度に調整した。
(3)PAM活性評価
α7 nAChR刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000(浜松ホトニクス)を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物を添加し、150秒後に単独処置でEC20を示す濃度のAChを添加した。ACh添加後138秒間発光シグナル(中心波長:465 nm)を測定してRLU(Max−Min)を算出し、コントロールwellと試験化合物添加wellとのRLU(Max−Min)の比をPAM活性とした。
代表的化合物のα7 PAM活性のデータを表16及び表17に示す。
以上で説明したように、式(I)で表される誘導体、またはその製薬学上許容される塩は、強いα7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 nAChR)の調節作用を有し、中枢神経系(CNS)及び/又は末梢神経系(PNS)のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用である。

Claims (28)

  1. 式(I):
    [式中、
    X−Y−Zは、N−CO−NR3A3B、N−COR4A、CR−CO−NR3A3B、CR−NR−COR4B又はCR−NR−CONR3A3Bを表し、
    Aは、フェニル又はピリジル(該フェニル及び該ピリジルは、それぞれハロゲン、水酸基、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
    Bは、B−1、B−2、B−3、B−4又はB−5を表し、式(I)の化合物におけるa、bはBに結合する2つの結合手が、B−1からB−5における2つの結合手のいずれに該当する結合かを示す記号であり、
    Wは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
    は、水素原子;ハロゲン;シアノ;C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ及び4〜10員の飽和複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい);又はハロゲン、水酸基、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキルを表し、
    2A、R2B、R2C、R2D及びRは、同一又は異なって、水素原子;フッ素;水酸基;1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;又は1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルを表し、ここにおいて、R2A、R2B、R2C、R2D及びRのいずれかの2つが1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルのとき、2個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環とは別の環を形成していてもよく、
    3A、R3B、R4A、R4B及びRは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル及び4〜10員の飽和複素環(ただし、環上にカルボニル基を有しない)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;C1−6アルキルで置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環;又は水素原子を表し、ここにおいて、(1)R4A及びR4Bは水素原子ではなく、(2)R3A及びR3Bは同時に水素原子ではなく、(3)BがB−3であり、Wが酸素原子であり、X−Y−ZがN−COR4Aであるときは、R4Aはメチルではなく、(4)Aが無置換のフェニルであり、BがB−4であり、Wが酸素原子であり、X−Y−ZがN−COR4Aであるときは、R4Aはフッ素で置換されたCアルキルではなく、かつ(5)R3A及びR3Bが共にC1−6アルキルのとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、フッ素、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい]
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  2. 3A、R3B、R4A、R4B及びRが、同一又は異なって、フッ素、C1−6アルコキシ、及びC3−10シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;フッ素、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;又は水素原子であり、ここにおいて、(1)R4A及びR4Bは水素原子ではなく、(2)R3A及びR3Bは同時に水素原子ではなく、(3)BがB−3であり、Wが酸素原子であり、X−Y−ZがN−COR4Aであるときは、R4Aはメチルではなく、(4)Aが無置換のフェニルであり、BがB−4であり、Wが酸素原子であり、X−Y−ZがN−COR4Aであるときは、R4Aはフッ素で置換されたCアルキルではない、
    請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 3A、R3B及びR4Aが、同一又は異なって、フッ素、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;又は水素原子であり、ここにおいて、R3A及びR3Bは同時に水素原子ではなく、R4Aは水素原子ではない、
    請求項1又は2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. 4Bが、フッ素、C1−6アルコキシ、及びC3−10シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルである、
    請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. Aが、フェニル又はピリジル(該フェニル及び該ピリジルは、それぞれフッ素、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル及び1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
    請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. が、水素原子;ハロゲン;シアノ;C1−6アルキル;又はC3−10シクロアルキルである、
    請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. Wが酸素原子である、
    請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. Wが硫黄原子である、
    請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. 2A、R2B、R2C、R2D及びRが、すべて水素原子である、
    請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  10. が、水素原子である、
    請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. 3Bが、水素原子であり、R3A及びR4Aが、同一又は異なって、フッ素、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル;又は4〜10員の飽和複素環である、
    請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  12. X−Y−Zが、N−CO−NR3A3B又はN−COR4Aである、
    請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  13. X−Y−Zが、N−CO−NR3A3Bである、
    請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  14. X−Y−Zが、N−COR4Aである、
    請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  15. Bが、B−1である、
    請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  16. Bが、B−2である、
    請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  17. Bが、B−3である、
    請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  18. Bが、B−4である、
    請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  19. Bが、B−5である、
    請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  20. 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  21. 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び/又は予防剤。
  22. アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患である、請求項21に記載の治療剤及び/又は予防剤。
  23. 神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患が、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーである、請求項22に記載の治療剤及び/又は予防剤。
  24. CIAS(統合失調症に伴う認知機能障害)、或いは、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーにおける、認知障害、軽度認知障害、記憶障害又は学習障害を治療及び/又は予防するための、請求項20に記載の医薬組成物。
  25. 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを含有する医薬。
  26. 治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患を治療及び/又は予防するための方法。
  27. アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び/又は予防剤を製造するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  28. アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
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