WO2013007663A1 - Derivate von 2-benzylsulfanyl[1,3,4]-oxadiazol und deren medizinische verwendung - Google Patents

Derivate von 2-benzylsulfanyl[1,3,4]-oxadiazol und deren medizinische verwendung Download PDF

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WO2013007663A1
WO2013007663A1 PCT/EP2012/063331 EP2012063331W WO2013007663A1 WO 2013007663 A1 WO2013007663 A1 WO 2013007663A1 EP 2012063331 W EP2012063331 W EP 2012063331W WO 2013007663 A1 WO2013007663 A1 WO 2013007663A1
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oxadiazol
ylsulfanylmethyl
cyclo
biphenyl
dioxin
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PCT/EP2012/063331
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Boris Schmidt
Fabio Lo Monte
Hagit Eldar-Finkelmann
Fred Van Leuven
Thomas Kramer
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Technische Universität Darmstadt
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to compounds which act as selective ligands of glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) and can be used for the treatment of GSK-3 mediated diseases.
  • the compounds according to the invention act as inhibitors of glycogen synthase kinase 3 (GSK-3).
  • GSK-3 is a highly conserved family of serine / threonine protein kinases.
  • GSK-3a and GSK-3ß Two genes encode two distinct but closely related GSK-3 forms, the so-called GSK-3a and GSK-3ß. They show a total of 84% identity and 98% identity within their catalytic domain, the main difference between the two protein kinases being a glycine-rich stretch in the N-terminal domain of GSK-3a. Nevertheless, in embryonic lethal phenotypes of GSK-3 ⁇ , it has been shown that both forms of GSK-3 are not functionally interchangeable.
  • GSK-3 plays an important role in the Wnt signaling pathway.
  • GSK-3 By stimulating the Wnt signaling pathway, GSK-3 is inactivated, causing ⁇ -catenin to accumulate in the nucleus, where it forms a transcription factor with TCF / LEF, which regulates a variety of genes.
  • GSK-3 phosphorylates the cell cycle regulator ⁇ -catenin, cyclin D1, cyclin E, p21 CIP1 and c-Myc, causing them to undergo ubiquitin-dependent degradation.
  • active GSK-3 phosphorylates glycogen synthase and elF2B, thereby inactivating them.
  • GSK-3 also has pro-apoptotic function in neuronal cells.
  • GSK-3 has also been described for cell survival.
  • TNF ⁇ -induced apoptosis of hepatocytes resulted in early death during embryonic development of the mice.
  • the GSK-3 and CK1 is said to have a role in the regulation of the circadian clock in Drosophila and in mammals.
  • both the GSK-3 activity / inactivity plays as Spatial distribution also plays an essential role during development, especially in the context of polarity determination.
  • GSK-3 a variety of cellular processes
  • GSK-3 the influence of GSK-3 on the following physiological functions has been described: Wnt and hedgehog signaling, transcription, regulation of cell division cycle, response to DNA damage, regulation of cell death and cell survival, cardiovascular and neuronal Functions, insulin transduction pathway, differentiation, regulation of circadian rhythm and development / maintenance of stem cells.
  • Wnt and hedgehog signaling transcription, regulation of cell division cycle, response to DNA damage, regulation of cell death and cell survival, cardiovascular and neuronal Functions, insulin transduction pathway, differentiation, regulation of circadian rhythm and development / maintenance of stem cells.
  • GSK-3 inhibitors include, in particular, Alzheimer's disease and other tauopathies, asthma, bipolar affective disorders, depression, neuronal death and stroke, Parkinson's, Huntington's, skeletal muscle atrophy, cardioprotection, hair loss, reduced sperm motility, diabetes and related sequelae, eg Syndrome X and obesity, diseases caused by unicellular parasites, transmissible spongiform encephalopathy, schizophrenia, circadian rhythm diseases and cancer.
  • GSK-3 inhibitors and their therapeutic potential.
  • some potential GSK-3 inhibitors such as SB 216763, SB 415286, CHIR 98014, CHIR 99021, AR A014418, 1-acacia pauperone and bis-7-indolylmaleinnides for a variety of therapeutic applications.
  • GSK-3 plays such a crucial role in classical diseases such as Alzheimer's and cancer that further and also in the future there is great interest in identifying further GSK-3 inhibitors.
  • the object of the present invention is therefore to provide further compounds which are capable of inhibiting GSK-3.
  • the compounds according to general formula (I) are inhibitors of glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) and are thus also suitable for the prophylaxis and treatment of GSK-3-mediated diseases.
  • R stands for one of the following radicals: ⁇
  • R 2 is one of the following radicals ⁇
  • R 3 R 4, R 5, R 6, R 7, R 10, R 1 1, R 12, R 13 independently of one another, the following radicals:
  • R 8 , R 9 and R 26 are independent
  • -CH CH-CH (CH 3 ) 2
  • -CH C (CH 3 ) -C 2 H 5
  • -C (CH 3 ) CH-C 2 H 5
  • R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 24 , R 25 , R 27 independently of one another are the following radicals:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , X 10 , X 1 1 , X 12 , X 13 and X 14 are independently of one another the following radicals:
  • X 15 stands for one of the following radicals:
  • the present invention further relates to compounds according to general formula (I) for use as inhibitors or antagonists, more preferably as competitive antagonists or inverse agonists of GSK-3.
  • Antagonists are compounds which, by preferential interaction with the kinase, can prevent or inhibit their activation by an agonist.
  • a competitive antagonist competes with an agonist for binding to the kinase and can be displaced by higher agonist concentrations according to the law of mass action. It comes through a competitive antagonist to a parallel shift of the dose-response curve of an agonist.
  • Inverse agonists herein are compounds that bind to the kinase with constitutive activity and decrease its activity.
  • An inverse agonist in contrast to a full agonist thus leads to a negative effect, or a pharmacological effect, which is opposite to that of the agonist. This can take place by causing such compounds to bind a corepressor.
  • the compounds of general formula (I) are generally referred to herein as inhibitors of GSK-3.
  • GSK-3 inhibitors are relevant for use in medicine, as GSK-3 has become more prevalent in recent years with serious diseases such as Alzheimer's disease and other tauopathies, asthma, bipolar affective disorders, depression, neuronal death and stroke, Parkinson's, Huntington's , Skeletal muscle atrophy, cardioprotection, hair loss, reduced sperm motility, diabetes and related sequelae such as syndrome X and obesity, diseases caused by unicellular parasites, transmissible spongiform encephalopathy, schizophrenia, circadian rhythm diseases and cancer have been implicated. Furthermore, the following subgeneric formulas of the general formula (I) are preferred: Formula B
  • the compounds according to the invention can be prepared by the following processes:
  • the reaction can be carried out in various alcohols as solvent and with addition of different equivalents of hydrazine * hydrate (until the conversion is complete) at the appropriate temperature (generally reflux). The reaction is carried out until a complete conversion results.
  • the solvent used is water, as well as an alcohol.
  • For saponification bases are used (for example NaOH, 1 M). It is stirred at an appropriate temperature (generally room temperature) until complete conversion results.
  • the reaction is carried out in thionyl chloride or with thionyl chloride in a suitable solvent (for example toluene) or by another chlorinating reagent, e.g. Triphosgene. It is stirred at an appropriate temperature (generally room temperature) until complete conversion results.
  • a suitable solvent for example toluene
  • another chlorinating reagent e.g. Triphosgene. It is stirred at an appropriate temperature (generally room temperature) until complete conversion results.
  • the thiosemicarbazide is synthesized by adding carbon disulfide and a corresponding base, for example potassium hydroxide, in an alcohol solvent, at a suitable temperature (generally room temperature). The reaction is carried out until a complete conversion results.
  • a suitable temperature generally room temperature
  • the coupling reaction takes place under standard conditions.
  • a coupling reagent eg carbodiimide
  • a base eg HOBt * hydrate
  • an auxiliary base eg NMP
  • Reaction is carried out using hydrazine * hydrate (neat or in a suitable solvent) or the protected analogue in an appropriate solvent and possibly using a base. At appropriate temperature, the reaction is carried out until a complete conversion results.
  • the cyclization is carried out with the addition of a corresponding base, for example potassium hydroxide.
  • the solvents used are alcohols. At the appropriate temperature (generally reflux), the reaction is carried out until a complete conversion results.
  • the conversion to the thioether is carried out by adding an appropriate base, for example triethylamine, in a suitable solvent (for example DMF) at the appropriate temperature (generally room temperature) until complete conversion results.
  • an appropriate base for example triethylamine
  • a suitable solvent for example DMF
  • the present invention therefore also relates to the compounds of general formula (I) for use in medicine.
  • the substances according to the invention are suitable or can be used for the prophylaxis and treatment and / or prevention of diseases in which the inhibition of GSK-3 leads to an improvement in the clinical picture of the disease.
  • the substances according to the invention are also suitable or can be used for the prophylaxis and treatment and / or prevention of diseases in which the inhibition of GSK-3 leads to a cessation of the progression of a disease, that is, by treatment with a compound of the general Formula (I) does not progress the disease further.
  • the compounds of general formula (I) are useful or may be used for the prophylaxis and treatment of GSK-3 mediated diseases, in particular for the prophylaxis and treatment of Alzheimer's disease and other tauopathies, asthma, bipolar affective disorders, depression, neuronal death and Stroke, Parkinson's disease, Huntington's disease, skeletal muscle atrophy, cardioprotection, hair loss, decreased sperm motility, diabetes and related sequelae such as syndrome X and obesity, diseases caused by unicellular parasites, transmissible spongiform encephalopathy, schizophrenia, circadian rhythm diseases and cancer ,
  • the compounds of general formula (I) are particularly useful or may be used for the prophylaxis and treatment of GSK-3 mediated neurodegenerative diseases.
  • neurodegenerative diseases This includes all types of diseases that lead to progressive loss of nerve cells.
  • the classification of neurodegenerative diseases is based both on the clinical presentation with topographic typical distribution and cell type of the degenerative process involved as well as on the deposition of structurally altered proteins such as prion protein, tau, beta-amyloid, alpha-synuclein, TDP-43, or huntingtin.
  • the compounds disclosed herein are particularly advantageous or may be used for the prophylaxis and treatment of neurodegenerative diseases from the group of tauopathies.
  • the group of tauopathies includes neurodegenerative diseases, the common feature of which is the accumulation of the tau protein, a small molecule phosphoprotein that attaches to and regulates the assembly of supporting cytoskeletal proteins (microtubules) in the brain.
  • the compounds herein are used for the prophylaxis and treatment of tauopathies, such as e.g. Alzheimer's disease, corticobasal degeneration, agryophilic grain disease, Pick's disease, FTDP-17 (frontotemporal dementia and parkinsonism of chromosome 17) or progressive supranuclear palsy.
  • the compounds according to the invention are furthermore advantageous or can be used for the prophylaxis and treatment of neurodegenerative diseases from the group of synucleinopathies.
  • the group of synucleinopathies includes neurodegenerative diseases whose common feature is the accumulation of the ⁇ -synuclein protein in the brain, e.g. Parkinson's disease.
  • the ⁇ -synuclein protein is a protein of 140 amino acids, which normally occurs only in the presynaptic processes of neurons.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are furthermore especially suitable for the prophylaxis and treatment of neurodegenerative diseases such as, for example, Alzheimer's and Parkinson's are suitable.
  • GSK-3 or "glycogen synthase kinase 3" is used to refer to GSK-3a and / or GSK-3 ⁇ .
  • diabetes is used to refer to type I and / or type II diabetes.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful or can be used for the prophylaxis and treatment of diabetes mellitus, especially type 2 diabetes, including the prevention of associated sequelae, such as hyperglycemia, increase in insulin resistance, impaired glucose homeostasis, protection of beta cells of the pancreas, prevention of macrovascular and microvascular diseases.
  • associated sequelae such as hyperglycemia, increase in insulin resistance, impaired glucose homeostasis, protection of beta cells of the pancreas, prevention of macrovascular and microvascular diseases.
  • dyslipidaemias and their consequences, such as arteriosclerosis, coronary heart disease, cerebrovascular diseases, especially those characterized by the following factors: high plasma triglyceride concentrations, high postprandial plasma triglyceride concentrations, low HDL cholesterol concentrations, Low ApoA lipoprotein concentrations, high LDL cholesterol levels, low density LDL cholesterol particles, high ApoB lipoprotein concentrations.
  • Various other disorders may be associated with the metabolic syndrome: obesity, thrombosis, hypercoagulation and prothrombotic stages (arterial and venous), high blood pressure, heart failure such as but not limited to myocardial infarction, hypertensive heart disease or cardiomyopathy.
  • the compounds of general formula (I) can be used for the treatment of the following tumors or cancers: acute and chronic myeloid leukemia, acute and chronic lymphocytic leukemia, anal carcinoma, astrocytoma, basal cell carcinoma, small cell and non-small cell lung carcinoma, Burkitt's lymphoma, CUP Syndrome, small intestinal tumors, endometrial carcinoma, ependymoma, Ewing's sarcoma, gallbladder and bile duct carcinoma, glioblastoma, hairy cell leukemia, brain tumors (gliomas), brain metastases, testicular cancer, Hodgkin's disease, pituitary tumors, carcinoids, Kaposi's sarcoma, throat cancer, germ cell tumor, bone cancer, head -Hales tumors, colon carcinoma, craniopharyngiomas, cancer of the mouth and on the lip, hepatocellular carcinoma, liver metastases, eyelid tumors, gastric cancer,
  • leukemia more preferably of acute and chronic myelogenous leukemia, and most preferably of acute myeloid leukemia (AML).
  • the compounds of general formula (I) reveal excellent antiproliferative properties over human cell cultures. It could be shown that the addition of compounds of the general formula (I) can significantly reduce the cell growth of human cell lines or cell cultures. Furthermore, it has been shown that the antiproliferative effect of the compounds of general formula (I) is concentration-dependent.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention are suitable or can be used for the prophylaxis and treatment and / or prevention of diseases in which the slowing down or prevention of cell proliferation leads to an improvement of the clinical picture.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions prepared using at least one compound of the invention or a salt thereof.
  • the pharmaceutical compositions contain a pharmacologically acceptable carrier, excipient and / or solvent.
  • compositions containing at least one compound of the general formula (I) are particularly effective for the prophylaxis and treatment of Alzheimer's disease and other tauopathies, asthma, bipolar affective disorders, depression, neuronal death and stroke, Parkinson's, Huntington's, skeletal muscle atrophy, cardioprotection, Hair loss, decreased sperm motility, diabetes and related issues Consecutive diseases such as Syndrome X and obesity, diseases caused by unicellular parasites, transmissible spongiform encephalopathy, schizophrenia, circadian rhythm diseases and cancer.
  • compositions can be prepared and administered in the form of drops, mouth spray, nasal spray, pills, tablets, film-coated tablets, coated tablets, suppositories, gels, ointments, syrups, inhalation powders, granules, suppositories, emulsions, dispersions, microcapsules, capsules, powders or injection solutions ,
  • pharmaceutical compositions according to the invention include formulations such as layered tablets for the controlled and / or continuous release of the active ingredient and microencapsulations as a special dosage form.
  • lactose starch, sorbitol, sucrose, cellulose, magnesium stearate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, talc, mannitol, ethyl alcohol and the like can be used as pharmacologically acceptable carriers.
  • Powders as well as tablets may consist of 5 to 95% of such a carrier.
  • disintegrating agents, dyes, flavorings and / or binders may be added to the pharmaceutical compositions.
  • Liquid formulations include solutions, suspensions, sprays, and emulsions, for example, water-based or water-propylene glycol based injection solutions for parenteral injections.
  • fatty acid esters and glycerides are preferably used.
  • Capsules are made, for example, from methylcellulose, polyvinyl alcohols or denatured gelatin or starch.
  • Suitable bases for such salt formation are, for example, NaOH, KOH, NHOH, tetraalkylammonium hydroxide and the like, which are known to the person skilled in the art.
  • the compounds of the present invention are basic and can form salts with acids.
  • suitable acids for such acid addition salt formation are hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, malic acid, salicylic acid, p-aminosalicylic acid, malonic acid, fumaric acid, succinic acid, ascorbic acid, maleic acid, sulfonic acid, phosphonic acid, perchloric acid, nitric acid, formic acid, propionic acid, gluconic acid, lactic acid, tartaric acid, hydroxymaleic acid, pyruvic acid, Phenylacetic acid, benzoic acid, p-aminobenzoic acid, p-hydroxybenzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, nitrous acid, hydroxyethanesulfonic acid, ethylene sulfonic acid, p-toluenesulf
  • the compounds of the general formula (I) effectively inhibit the kinase activity of GSK-3 (see Table 1). It follows that the compounds of general formula (I) are suitable for the treatment of GSK-3-mediated diseases. The compounds of the invention are thus suitable for the treatment of all diseases in which the GSK-3 is more active, more expressed or generally inhibiting GSK-3 is beneficial.
  • the compounds of general formula (I) may also be optionally administered in the form of their pharmaceutically active salts, optionally using substantially non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents.
  • the medications of the present invention are prepared in a conventional solid or liquid carrier or diluent and a conventional pharmaceutically-produced excipient at a suitable dose level in a known manner.
  • the preferred preparations are in an administrable form suitable for oral use. These administrable forms include, for example, pills, tablets, coated tablets, coated tablets, coated tablets, coated tablets, capsules, powders and deposits.
  • the preferred administrable forms are tablets, film-coated tablets, coated tablets, gelatin capsules and opaque capsules.
  • Each pharmaceutical composition contains at least one compound of the general formula (I) and preferably at least one of the compounds 1-100 and / or pharmaceutically acceptable salts thereof in an amount of 5 g to 500 mg, preferably 10 mg to 250 mg, and most preferably in an amount of 50 mg to 150 mg per formulation.
  • the subject of the present invention also includes pharmaceutical preparations for parenteral, including buccal, dermal, intradermal, intragastric, intracutaneous, intravascular, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intravaginal, intrabuccal, mucocutaneous, percutaneous, rectal, subcutaneous, sublingual, topical or transdermal application containing, in addition to typical vehicles and diluents, a compound of general formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • parenteral including buccal, dermal, intradermal, intragastric, intracutaneous, intravascular, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intravaginal, intrabuccal, mucocutaneous, percutaneous, rectal, subcutaneous, sublingual, topical or transdermal application containing, in addition to typical vehicles and diluents, a compound of general formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • compositions of the present invention containing compounds of general formula (I) as active ingredients are typically administered in admixture with suitable carrier materials selected with regard to the intended form of administration, i. oral tablets, capsules (either solid-filled, semi-solid or liquid-filled), powders for compositions, oral gels, elixirs, dispersible granules, syrups, suspensions and the like and in accordance with conventional pharmaceutical practices.
  • suitable carrier materials selected with regard to the intended form of administration, i. oral tablets, capsules (either solid-filled, semi-solid or liquid-filled), powders for compositions, oral gels, elixirs, dispersible granules, syrups, suspensions and the like and in accordance with conventional pharmaceutical practices.
  • the active drug component may be combined with any oral non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as lactose, starch, sucrose, cellulose, magnesium stearate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, talc, mannitol, ethyl alcohol (liquid Forms) and the like.
  • suitable binders, lubricants, disintegrants and colorants may also be added to the mixture.
  • Powders and tablets may comprise from about 5 to about 95 percent of the inventive composition.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol and waxes.
  • lubricants boric acid, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like may be mentioned for use in these dosage forms.
  • Disintegrants include starch, methyl cellulose, guar gum and the like. Sweetening, flavoring and preservatives may also be included, if appropriate.
  • compositions of the present invention may be formulated in a sustained-release dosage form to facilitate the rate-controlled release of one or more compounds of general formula (I) and to optimize their therapeutic effect.
  • Suitable sustained-release dosage forms include coated tablets containing layers of varying degradation rates or controlled release polymeric matrices impregnated with the active components and shaped into tablet form or capsules incorporating such impregnated or encapsulated porous polymeric matrices.
  • Preparations in liquid form include solutions, suspensions and emulsions.
  • solutions for parenteral injections or the addition of sweeteners and opacifiers for oral solutions, suspensions and emulsions.
  • Preparations in liquid form may further include solutions for intranasal administration.
  • Aerosol preparations suitable for inhalation may include solutions and solids in powder form which are reacted with a pharmaceutically acceptable carrier, such as a compressed inert gas, e.g. Nitrogen, in combination.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as a compressed inert gas, e.g. Nitrogen, in combination.
  • a low melting wax e.g. a mixture of fatty acid glycerides, e.g. Cocoa butter
  • the active ingredient is homogeneously dispersed therein by stirring or similar mixing.
  • the molten homogeneous mixture is then poured into appropriately sized molds, allowed to cool and thereby solidified.
  • preparations in solid form intended to be converted shortly before use to liquid form preparations for either oral or parenteral administration.
  • liquid forms include solutions, suspensions and emulsions.
  • the compounds of the present invention may also be transdermally administrable.
  • the transdermal compositions may take the form of creams, lotions, aerosols and / or emulsions and may be included in a transdermal label of the matrix or reservoir type as commonly used in the art for this purpose.
  • capsule refers to a special container or housing made of methyl cellulose, polyvinyl alcohols or denatured gelatins or starch for holding or containing compositions comprising the active ingredients.
  • Hard shell capsules are typically made from blends of bone and porcine gelatin of relatively high gel strength.
  • the capsule itself may contain small amounts of dyes, opacifiers, emollients, and preservatives.
  • Tablet means compressed or poured solid dosage form containing the active ingredients with suitable diluents.
  • the tablet may be prepared by compressing mixtures or granules obtained by wet granulation, dry granulation or compaction known to one skilled in the art.
  • Oral gels refer to the active ingredients that are dispersed or solubilized in a hydrophilic semi-solid matrix.
  • Powders for compositions refer to powder mixtures that include the active ingredients and suitable diluents that can be suspended in water or juices.
  • Suitable diluents are substances that usually make up the majority of the composition or dosage form. Suitable diluents include sugars such as lactose, sucrose, mannitol and sorbitol, starches derived from wheat, corn, rice and potatoes, and celluloses such as microcrystalline cellulose.
  • the amount of diluents in the composition can range from about 5 to about 95 weight percent of the total composition, preferably from about 25 to about 75 weight percent, and more preferably from about 30 to about 60 weight percent.
  • disintegrants refers to materials that have been added to the composition to aid in breaking up and releasing the drugs.
  • Suitable disintegrants include starches, "cold water-soluble" modified starches such as sodium carboxymethyl starch, natural and synthetic gums such as locust bean gum, karaya, guar, tragacanth and agar, cellulose derivatives such as methyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose, microcrystalline celluloses and cross-linked microcrystalline celluloses.
  • sodium croscarmellose alginates such as alginic acid and sodium alginate
  • clays such as bentonites, and effervescent mixtures.
  • the amount of disintegrant in the composition can range from about 2 to 20% by weight of the composition, and more preferably from about 5 to about 10% by weight.
  • Binders characterize substances that bind or "stick together" powders and make them coagulate through the formation of granules and thus serve as the "glue” in the formulation. Binders add a cohesive strength that is already available in the thinners or the grafting agent.
  • Suitable binders include sugars such as sucrose, starches derived from wheat, corn, rice and potatoes, natural gums such as acacia, gelatin and tragacanth, kelp derivatives such as alginic acid, sodium alginate and ammonium calcium alginate, cellulosic materials such as methyl cellulose and sodium Carboxymethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone and inorganic compounds such as magnesium aluminum silicate.
  • the amount of binder in the composition can range from about 2 to about 20 weight percent of the composition, more preferably from about 3 to about 10 weight percent, and even more preferably from about 3 to about 6 weight percent.
  • Lubricant refers to a substance added to the dosage form to enable the tablet, granules, etc., after it has been compressed, to be released from the mold or die by reducing friction or friction.
  • Suitable lubricants include metallic stearates such as magnesium stearate, calcium stearate or potassium stearate, stearic acid, high melting waxes, and water-soluble lubricants such as sodium chloride, sodium benzoate, sodium acetate, sodium oleate, polyethylene glycols and D, L-leucine.
  • Lubricants are usually added at the last step before compression because they must be present on the surfaces of the granules and between them and the parts of the tablet press.
  • the amount of lubricant in the composition can range from about 0.2 to about 5 weight percent of the composition, preferably from about 0.5 to about 2 weight percent, and more preferably from about 0.3 to about 1.5 Wt .-% extend.
  • Lubricants are materials that prevent caking and improve the flow characteristics of granules so that the flow is smooth and uniform. Suitable lubricants include silica and talc. The amount of lubricant in the composition can range from 0.1 to about 5 weight percent of the total composition, and preferably from about 0.5 to about 2 weight percent.
  • Colorants are adjuvants that provide color to the composition or dosage form.
  • Such adjuvants may include food grade dyes which may be adsorbed on a suitable adsorbent such as Alumina or alumina are adsorbed.
  • the amount of colorant may vary from about 0.1 to about 5 weight percent of the composition, and preferably from about 0.1 to about 1 weight percent.
  • a "pharmaceutically effective amount" of an inhibitor is an amount effective to achieve the desired physiological result in either in vitro treated cells or in an in vivo treated patient.
  • a pharmaceutically effective amount is an amount sufficient to inhibit and / or activate one or more of the clinically defined pathological processes associated with GSK-3 for a period of time.
  • the effective amount may vary depending on the specific inhibitor and is further dependent on a variety of factors and conditions related to the subject to be treated and the severity of the disease. For example, if an inhibitor is to be administered in vivo, then factors such as age, weight and health of the patient as well as dose response curves and toxicity data obtained from preclinical work would be among the factors considered.
  • the inhibitor is to be contacted with the cells in vivo, one would design a variety of preclinical in vitro studies to determine such parameters as uptake, biological half-life, dose, toxicity, and so on.
  • the determination of a pharmaceutically effective amount for a given pharmaceutically active agent is entirely within the ability of one skilled in the art.
  • FIG. 1 shows exemplary compounds of the general formula (I)
  • FIG. 2 shows two further exemplary compounds of the general formula (I)
  • FIG. 3 Effects on the wt zebrafish embryo by the compounds 92, 11 and 43.
  • the embryos are collected and placed in 24-well plates, ten embryos per well and in E2 medium at 28 ° C.
  • the compounds are added at 5 hpf (50% epibole) and the embryos are incubated in a solution of E2 medium and compound to be tested for up to 2 days.
  • the phenotypes are examined by means of Axio Scope.AI microscope from Carl Zeiss after approx. 44-48 hpf; 2 "4 A, E: Head and tail of the control embryo incubated with 2% DMSO; B, F: Head and tail of a zebrafish embryo incubated with 92.
  • This compound causes a phenotype without eyes at 0.5 ⁇ and at 1 , 0 ⁇ a bent or disfigured tail;
  • C G: head and tail shape of a zebrafish embryo incubated with 1 1, which at 2.5 ⁇ has a phenotype with an undefined eye pigmentation and causing a bent or disfigured tail;
  • D H: Head and tail shape of a zebrafish embryo incubated with 43. This compound causes a phenotype without eyes and with a bent tail at 20 ⁇ .
  • FIG. 4 Influencing of the proliferation of AML cells by compound 15 and compound 33: Depicted are the relative cell growth rates of the primary human cell cultures FFM05 (A and B), FFM12 (C and D) and the human cell line U937 (E and F), which were incubated with DMSO or solutions of compounds 15 or 33 in DMSO.
  • the relative proliferation of FFM05 (A and B) and FFM12 (C and D) after 0, 4 and 8 days, as well as of U937 (E and F) after 0, 3 and 6 days shows that compounds 15 and 33 of the invention show antiproliferative activity, and that this effect can be significantly enhanced if the concentration of the compound according to the invention is doubled.
  • Benzo [c /] [1,3] dioxole-5-carboxylic acid (1.66 g, 10 mmol, 1 eq) is added to 20 mL MeOH and cooled to 0 ° C. At 0 ° C, SOCl 2 (1, 45 mL, 20 mmol, 2 eq) is added dropwise. After the addition, the mixture is stirred at 50 ° C overnight. About 25 mL of water are added and the MeOH is removed by rotary evaporation. The aqueous phase is adjusted to pH 6 with saturated NaHCO 3 solution and then extracted by shaking with ethyl acetate. The organic phase is extracted by shaking with saturated NaCl aq and dried over MgSO 4 . Yield: 1.6 g (89%), white solid.
  • Methyl benzo [c /] dioxole-5-carboxylate (1.08 g, 6.0 mmol, 1 eq) is placed in 30 mL ethanol, treated with hydrazine monohydrate (2.91 mL, 60 mmol, 10 eq) and refluxed 2 Days stirred. The precipitated solid is filtered off and washed with water and ethanol. Yield: 0.72 g (67%), white solid.
  • Step 1
  • Methyl 4 - ((5- (benzo [c /] [1,3] dioxol-5-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-ylthio) methyl benzoate (Compound 27) (300 mg, 0.81 mmol, 1 eq) is added to 5 ml of a 2N lithium hydroxide tetrahydrofuran solution and the mixture is stirred overnight under argon atmosphere at 60 ° C. The reaction mixture is mixed with water and neutralized with 1N HCl, followed by shaking with ethyl acetate, and the organic phase is extracted by shaking against NaCl aq and dried over MgSO 4, the solution is evaporated in.
  • Step 1
  • Step 1
  • Ethyl 2-acetamidobenzo [c /] thiazole-6-carboxylate (1.1 g, 4.16 mmol, 1 eq) is added to 10 mL MeOH and 2 mL 1 N NaOH are added. The mixture is stirred for 4 h at room temperature. Subsequently, the reaction solution is added to water and adjusted to pH 2 with 1N HCl. The mixture is placed in the refrigerator overnight and a solid forms. The solid is filtered off and washed with water. Yield: 914 mg (93%), slightly yellowish solid.
  • Compound 103 was synthesized according to Example 8. In step 2 (for an enantiomerically pure compound), instead of (2S) - (+) - glycidyl tosylate, (2R) - (-) - glycidyl tosylate was used.
  • Step 1
  • Methyl 2-aminoisonicotinate (0.200 g, 1.1 mmol, 1 eq) is stirred in 2 mL acetic anhydride at 105 ° C for 1-2 h. The mixture is cooled to room temperature and the settling solid is filtered off and washed with water. The solid was recrystallized once more in water. Yield: 226 mg (89%), yellow solid.
  • Step 1 Coupling of the aromatic ring by Suzuki reaction
  • Step 2 Bromination at the benzylic position
  • Step 1
  • Compound 100 was synthesized from stage 3 according to example 1.
  • Step 1
  • methyl 3-metoxy-4-nitrobenzoate 500 mg, 2.54 mmol, 1 .00 eq.
  • Manganese chips 836 mg, 15.22 mmol, 6.00 eq.
  • CrCl 2 62 mg, 0.51 mmol, 0.02 eq.
  • TMSCI 1,102 mg, 10.15 mmol, 4.00 eq.
  • Benzaldehyde (269 mg, 2.54 mmol, 1 .00 eq.) Is added and the mixture is stirred at RT for a further 24 h.
  • reaction mixture is diluted with water and extracted three times with EA.
  • the combined organic phases are washed with saturated NaCl aq , dried with Na 2 SO 4 and the solvent removed in vacuo.
  • the product is purified by column chromatography with CH / EE (4: 1) as eluent. After purification, 180 mg (28%) of a colorless solid are obtained.
  • Compound 6 was synthesized from stage 2 according to example 1.
  • Step 1
  • GSK-3 ⁇ (0.5 g) is dissolved in a reaction mixture of 50 mM Tris pH 7.3, 10 mM MgAc 2 , 0.01% ⁇ -mercaptoethanol, 32 ⁇ [ ⁇ - ⁇ ] (100 ⁇ , 0.5 pCi / assay) and 100 ⁇ peptide substrate plRS -1 (RREGGMSRPAS (p) VDG).
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention are added at different concentrations (1, 10 and 100 ⁇ ), and the reaction mixture is incubated at 30 ° C. for 15 min. The reaction is stopped, spotted on p81 paper (Whathman), washed with 10 mM phosphoric acid, and measured by means of a radiation detector.
  • GSK-3 ⁇ activity is calculated from the percentage of GSK-3 ⁇ activity in the presence of the inhibitor relative to GSK-3 ⁇ activity in the absence of an inhibitor set at 100%. Table 1 shows the calculated here IC 5 o values for various compounds of general formula (I).
  • Example 15 In vivo activity in zebrafish embryos.
  • the wt zebrafish was used. The embryos are collected and placed in 24-well plates, ten embryos per well and incubated in E2 medium at 28 ° C. The compounds are added at 5 hpf (50% epibole) and the embryos are incubated in a solution of E2 medium and compound to be tested for up to 2 days. The phenotypes are examined using the Axio Scope.AI microscope from Carl Zeiss 44-48 hpf. The results are shown in Figure 3.
  • Compound 92 causes a phenotype without eyes at 0.5 ⁇ and a bent or dislocated tail in 1, 0 ⁇ .
  • the compound 1 1 causes a phenotype with undefined eye pigmentation and a bent or distorted tail at a concentration of 2.5 ⁇ .
  • Compound 43 causes a phenotype without eyes and a curved tail at a concentration of 20 ⁇ .
  • the zebrafish is a meanwhile widespread model organism. Zebrafish embryos are optically transparent and thus make it possible to detect functional and morphological changes without having to prepare or kill the animal. Its morphological and physiological similarity to mammals and the ease of analysis of phenotypic traits are just two of many noteworthy advantages. Furthermore, the high fertility of the zebrafish allows quick and cost-effective investigation and validation of potential compounds. 1
  • the first steps of a developing tautopathy lead to tau phosphorylation and subsequent aggregation. These early disease stages are usually very slow. The early stages of these diseases are therefore very difficult to study in transgenic mice, as it is not possible to compare images of cells over the long periods of the first stages.
  • vertebrates are not available as in vivo models for rapid high throughput screenings for tau pathology inhibitors. Therefore, the zebrafish has been established as a model organism for the study of tautopathies and in particular for the evaluation of possible drugs.
  • GSK-3 is a component of the Wnt signaling pathway that plays an important role in the development of vertebrate embryos. Disruption of the GSK-3 pathway leads to characteristic features (phenotypes) in the development of the zebrafish. This developmental disorder may occur in the zebrafish embryo z. B. lead to an eyeless phenotype, a crooked back or multiple ear formation. Unless these phenotypes are observed This may indicate a probable use of the compounds as a therapeutic, as it can be deduced that GSK-3 inhibition occurs in vivo and the substances are cell permeable and bioavailable. The in vivo effects of Compound 92 were already observed at 0.5 ⁇ . Compared to other publications, this is a low concentration of a GSK-3 inhibitor. It can be concluded that compound 92 is a very potent inhibitor of GSK-3 and is also very bioavailable and cell-permeable.
  • Compounds 15 and 33 were examined for their effect on the proliferation of AML cells in vitro.
  • the human cell line U937 and the primary human cell cultures FFM05 and FFM12 were used.
  • the cytogenetic and molecular genetic data concerning the primary cultures are listed in Table 2.
  • the determination of the proliferation rates was carried out by means of the XTT assay (Roche).
  • the respective AML cells are distributed over a total of 64 wells in a 96-well plate (Greiner).
  • 10 3 cells (U937) or 5-10 3 cells (FFM05 / 12) are then seeded in 100 ⁇ l of the appropriate nutrient medium per well (U937: RPMI 1640 and 10% FCS; FFM05 / 12: X-vivo 10, 10% FCS , 1% glutamine, 25ng / ml IL-3, 25ng / ml thrombopoietin, 50ng / ml stem cell factor, and 50ng / ml Flt3 ligand).
  • the compounds are used in a final concentration of 1 or 2 ⁇ . Since both of the above-mentioned compounds are dissolved in DMSO, the respective control cells are treated with an equivalent DMSO concentration.
  • Proliferation is determined by means of XTT assay (Cell Proliferation Kit II, Roche) for U937 cells on days 0, 3 and 6 and for day 0, 4 and 8 for FFM05 and FFM12 cells. Per cell line and compound, 3 biological replicates were performed.
  • XTT-labeling reagent and the electron coupling reagent are mixed in a ratio of 1 to 50, and then 50 ⁇ l of the reaction mixture are pipetted into each well to be measured. This is followed by incubation in the cell incubator for 4 hours at 37 ° C and 5% CO 2 . The measurement takes place using Elisa reader (Spectra Fluor Plus, specific absorbance filter: 475nm, non-specific absorbance filter: 660nm, Tecan).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als selektive Liganden der Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) wirken und für die Behandlung von GSK-3-vermittelten Erkrankungen verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Inhibitoren der Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK-3).

Description

DERIVATE VON 2-BENZYLSULFANYL[1 ,3,4]-OXADIAZOL UND DEREN
MEDIZINISCHE VERWENDUNG
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als selektive Liganden der Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) wirken und für die Behandlung von GSK-3- vermittelten Erkrankungen verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Inhibitoren der Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK-3).
GSK-3 ist eine hoch konservierte Familie von Serin/Threoninproteinkinasen. Beim Menschen kodieren zwei Gene zwei unterschiedliche, aber eng miteinander verbundenen GSK-3 Formen, die so genannte GSK-3a und GSK-3ß. Sie zeigen insgesamt 84% Identität und 98% Identität innerhalb ihrer katalytischen Domäne, der Hauptunterschied zwischen den beiden Proteinkinasen besteht in einem Glycin- reichen Abschnitt in der N-terminalen Domäne von GSK-3a. Dennoch hat sich in embryonal letalen Phänotypen der GSK-3ß gezeigt, dass beide Formen der GSK-3 nicht funktionell austauschbar sind.
GSK-3 spielt eine wichtige Funktion im Wnt-Signalweg. Durch die Stimulation des Wnt-Signalweges wird GSK-3 inaktiviert, wodurch sich ß-Catenin im Zellkern ansammelt, um dort mit TCF / LEF einen Transkriptionsfaktor zu formen, der eine Vielzahl von Genen reguliert. GSK-3 phosphoryliert unter anderem den Zellzyklusregulator ß-Catenin, Cyclin D1 , Cyclin E, p21 CIP1 und c-Myc, wodurch diese Ubiquitin-abhängig abgebaut werden. In Abwesenheit von Insulin phosphoryliert aktive GSK-3 die Glykogen-Synthase und elF2B, wodurch diese inaktiviert werden. Die Bindung von Insulin an seinen Plasmamembran Rezeptor führt zur Aktivierung von PKB / Akt, was wiederum zur Phosphorylierung und Inaktivierung von GSK-3 führt. Folglich sind dadurch die Glykogen-Synthase und elF2B aktiviert, wodurch die Glykogen und Protein-Synthese stimuliert werden. GSK-3 hat weiterhin pro-apoptotische Funktion in neuronalen Zellen. Im Gegensatz dazu ist GSK-3 auch für das Überleben von Zellen beschrieben worden. In GSK-3ß- Knockout-Mäusen führte die TNFa-induzierte Apoptose von Hepatozyten zu einem frühen Tod während der Embryonalentwicklung der Mäuse. Zudem wird der GSK-3 und CK1 eine Funktion bei der Regelung der zirkadianen Uhr bei Drosophila und in Säugetieren nachgesagt. Schließlich spielt sowohl die GSK-3 Aktivität/Inaktivität als auch die räumliche Verteilung eine wesentliche Rolle während der Entwicklung, insbesondere im Rahmen der Polaritätsbestimmung.
Kaum ein anderes Enzym besitzt einen so großen Einfluss auf eine Vielzahl zellulärer Vorgänge wie GSK-3. Unter anderem wurde ein Einfluss von GSK-3 auf folgende physiologischen Funktionen beschrieben: den Wnt und Hedgehog Signalweg, in der Transkription, der Regulation des Zellteilungszyklus, der Antwort auf DNA-Schäden, der Regulation des Zelltods und dem Überleben der Zelle, kardiovaskuläre und neuronale Funktionen, dem Insulin-Transduktionsweg, der Differenzierung, Regulation des zirkadianen Rhythmus und der Entwicklung/Erhaltung von Stammzellen. Bis heute wurden rund 40 Substrate identifiziert, die von GSK-3 phosphoryliert werden.
Fünf Studien haben die Suche nach pharmakologischen Inhibitoren der GSK-3 besonders angeregt: Erstens, die Stimmungsstabilisierenden Eigenschaften von Lithium, dem ersten GSK-3-lnhibitor überhaupt. Zweitens die Insulin-mimetischen Eigenschaften von GSK-3-lnhibitoren. Drittens die Wechselwirkung von GSK-3 mit Presenilin-1 , die GSK-3-abhängigen Amyloid-ß Produktion und abnorme tau- Phosphorylierung in der Alzheimer-Krankheit. Viertens, die Beteiligung der GSK-3 im neuronalen Zelltod und der Neuroprotektion durch GSK-3-lnhibitoren und fünftens die Aufrechterhaltung der Pluripotenz von embryonalen Stammzellen in der Abwesenheit von Feeder-Zellen durch GSK-3-lnhibitoren. Über 30 GSK-3- Inhibitoren wurden bisher identifiziert. An der Identifizierung neuer GSK-3- Inhibitoren besteht daher nach wie vor ein fortlaufend großes Interesse.
Zu den Krankheiten, die mit GSK-3 Inhibitoren behandelt werden können, gehören insbesondere die Alzheimer-Krankheit und andere Tauopathien, Asthma, bipolare affektive Störungen, Depression, Nervenzelltod und Schlaganfall, Parkinson, Huntington, Skelettmuskelatrophie, Kardioprotektion, Haarverlust, verringerte Spermienmotilität, Diabetes und damit in Zusammenhang stehende Folgeerkrankungen, z.B. Syndrom X und Adipositas, Erkrankungen, die durch einzellige Parasiten verursacht werden, transmissible spongiforme Enzephalopathie, Schizophrenie, Krankheiten des zirkadianen Rhythmus und Krebs.
Im Stand der Technik sind bereits einige GSK-3 Inhibitoren und ihr therapeutisches Potential beschrieben worden. In einem Review von Cohen and Goedert, Nat. Rev. Drug. Discov., 2004, 3: 480-87, wurden einige potentielle GSK-3 Inhibitoren, wie z.B. SB 216763, SB 415286, CHIR 98014, CHIR 99021 , AR A014418, 1 -Azakenpaullone und Bis-7-indolylmaleinnide für eine Vielzahl von therapeutischen Anwendungen beschrieben.
Im Stand der Technik sind (R)-Roscovitin, Aloisin A, lndirubin-3'-oxim, Pyrazolpyridin, Aminothiazol, Alsterpaullon und 1 -Aza-9-oxafluoren als GSK-3 Inhibitoren identifiziert worden.
Obwohl bereits einige GSK-3 Inhibitoren im Stand der Technik bekannt sind, spielt die GSK-3 bei klassischen Krankheiten wie Alzheimer und Krebs eine so entscheidende Rolle, dass weiterhin und auch zukünftig ein großes Interesse daran besteht, weitere GSK-3 Inhibitoren zu identifizieren.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, weitere Verbindungen bereitzustellen, die in der Lage sind, die GSK-3 zu inhibieren.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung, den Figuren sowie den Beispielen.
Überraschend wurde gefunden, dass die Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I) Inhibitoren der Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) sind und damit auch für die Prophylaxe und Behandlung von GSK-3-vermittelten Erkrankungen geeignet sind.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
worin
R für einen der folgenden Reste steht:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
R2 für einen der folgenden Reste steht
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001

Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001

Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
R3, R4, R5, R6, R7, R10, R1 1, R12, R13 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:
D14 D15 D16 D17 D18 D19 D20 ,nu - D14 , ,nu D15
-K , -K , -K , — , -K , -K , -K , -(υπ2)π -(υπ2)π- , -(CH2)n-R16, -(CH2)n-R17, -(CH2)n-R18, -(CH2)n-R19, -(CH2)n-R20;
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
R8, R9 und R26 unabhängig
voneinander folgende Reste
bedeuten:
Figure imgf000018_0002
-H, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2) -CH2-CF3, -CH2-CH2CI, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, cyclo-C3H5, cyclo-C H7, cyclo-C5H9, cyclo-C6Hn, cyclo-C7Hi3, cyclo-C8Hi5, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -C C-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2 -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CsHn , -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5 -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2 — C2H4— CH(CH3)2, -ΟβΗι3, -C7H i5, -CsHi7, — 03Ηβ— CH(CH3)2
— C2H4— CH(CH3)— C2H5, — CH(CH3)— C4Hg, — CH2— CH(CH3)— C3H7
-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2 — CH2— C(CH3)2— C2H5, — C(CH3)2— C3H7, — C(CH3)2— CH(CH3)2, — C2H4— C(CH3)3 -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3 — C2H4— CH=CH2, — CH2— CH=CH— CH3, — CH=CH— C2Hs, — CH2— C(CH3)=CH2 -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2 — C3H6_ CH=CH2, — C2H4— CH=CH— CH3, — CH2— CH=CH— C2Hs, — CH=CH— C3H7 -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2 -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2 -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2 -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3
-CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5
-C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2
-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2
— C4H3— CH=CH2, — C3H6_ CH=CH— CH3, — C2H4— CH=CH— C2Hs
— CH2— CH=CH— C3H7, — CH=CH— C4H9, — C3H6— C(CH3)=CH2
-C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4- CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH- CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2- CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH- CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH- C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)- CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2- C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)- C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2
-C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)- C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2- C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3
-C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2 -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2
— C2H4— CH=CH— CH=CH2, — CH2— CH=CH— CH2— CH=CH2, — CH=CH— C2H4— CH=CH2 -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5 -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH- CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH- CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2 -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C=CH, -C^C-CH3, — CH2-C=CH, — C2H4— C=CH, — CH2— C=C— CH3, — C=C— C2H5, — C3H6— C=CH, — C2H4— C=C— CH3, — CH2— C=C— C2H5, — C=C— C3H7, — CH(CH3)— C=CH, — CH2— CH(CH3)-C^CH, -CH(CH3)-CH2-C^CH, -CH(CH3)-C^C-CH3, -C4H8-C^CH, — C3H6_ C=C— CH3, — C2H4— C=C— C2H5, — CH2— C=C— C3H7, — C=C— C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C^CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C^CH, -CH(CH3)-C2H4-C^CH,
-CH2-CH(CH3)-C^C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C^C-CH3, -CH(CH3)-C^C-C2H5, -CH2-C^C-CH(CH3)2, -C^C-CH(CH3)-C2H5, -C^C-CH2-CH(CH3)2, -C C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C^C-CH3, -C(CH3)2-C C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C^CH, -CH2-CH(C2H5)-C^CH, -C(CH3)2-CH2-C^CH, -CH2-C(CH3)2-C^CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C^CH, -CH(C3H7)-C^CH, -C(CH3)(C2H5)-C CH, -C^C-C^CH, -CH2-C^C-C^CH, -C^C-C^C-CH3, -CH(C^CH)2, -C2H4-C^C-C^CH, -CH2-C^C-CH2-C^CH, -C^C-C2H4-C^CH, -CH2-C^C-C^C-CH3, -C^C-CH2-C^C-CH3, -C^C-C^C-C2H5, -C^C-CH(CH3)- C=CH, -CH(CH3)-C^C-C^CH, -CH(C^CH)-CH2-C^CH, -C(C^CH)2-CH3, -CH2-CH(C^CH)2, -CH(C^CH)-C^C-CH3, -O-CH2-CH(OCH3)2,
-O-CH2-CH(OC2H5)2, -O-C2H4-CH(OCH3)2, -O-C2H4-CH(OC2H5)2,
-NH-CH2-CH(OCH3)2, -NH-CH2-CH(OC2H5)2, -NH-C2H4-CH(OCH3)2,
-NH-C2H4-CH(OC2H5)2, -CH2-CH(OCH3)2 oder -CH2-CH(OC2H5)2;
Figure imgf000020_0001
R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 , R22, R24, R25, R27 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:
-H, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, — CH2— CHF2, — CH2— CF3, — CH2— CH2CI, — CH2— CH2Br, — CH2— CH2I, cyclo-C3H5, cyclo-C4H7, cyclo-C5H9, cyclo-CeHn , cyclo-C7Hi3, cyclo-CsHis, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph,
-C C-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2,
-C4Hg, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5i -C(CH3)3, -C5H11,
-CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2,
— C(CH3)2— C2H5, — CH2— C(CH3)3, — CH(C2H5)2, — C2H4— CH(CH3)2, -CeHi3, -C7Hi5, -CsHi7, — C3H6— CH(CH3)2, — C2H4— CH(CH3)— C2Hs, — CH(CH3)— C4Hg, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, — CH2— CH(CH3)— CH(CH3)2, — CH2— C(CH3)2— C2Hs, — C(CH3)2— C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3) -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2,
-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH , -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2,
— C2H4— CH— CH— CH3, — CH2— CH— CH— C2H5, — CH— CH— C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2) -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, — C4Hß— CH=CH2, — C3H6— CH=CH— CH3, — C2H4— CH=CH— C2H5, — CH2— CH=CH— C3H7, — CH=CH— C4H9, — C3H6— C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3 -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5J -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7) -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2,
-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2J -C(CH3)2-CH2-CH=CH2J -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3,
-CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2) -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3J -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2,
-C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH- CH3) -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)- CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2) -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2,
-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH (CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2- CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2,
-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH- CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2,
-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C=CH ,
-ΟΞΟ-ΟΗ3, -CH2^CH , -C2H4-C CH , -CH2-C C-CH3) -C^C-C2H5, — C3H6— C=CH, — C2H4— C=C— CH3, — CH2— C=C— C2H5, — C=C— C3H7
-CH(CH3)-C^CH, -CH2-CH(CH3)-C^CH, -CH(CH3)-CH2-C^CH
— CH(CH3)— C=C— CH3, — C4H8_ C=CH, — C3H6— C=C— CH3, — C2H4— C=C— C2H5 -CH2-C^C-C3H7, -C^C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C^CH, -CH2-CH(CH3)-CH2- C=CH, -CH(CH3)-C2H4-C^CH, -CH2-CH(CH3)-C^C-CH3
-CH(CH3)-CH2-C^C-CH3, -CH(CH3)-C^C-C2H5, -CH2-C^C-CH(CH3)2 -C^C-CH(CH3)-C2H5, -C^C-CH2-CH(CH3)2, -C^C-C(CH3)3
-CH(C2H5)-C^C-CH3, -C(CH3)2-C^C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C^CH
-CH2-CH(C2H5)-C^CH, -C(CH3)2-CH2-C^CH, -CH2-C(CH3)2-C^CH
-CH(CH3)-CH(CH3)-C^CH, -CH(C3H7)-C^CH, -C(CH3)(C2H5)-C^CH
-C^C-C^CH, -CH2-C^C-C^CH, -C^C-C^C-CH3, -CH(C^CH)2 -C2H4-C^C-C^CH, -CH2-C^C-CH2-C^CH, -C^C-C2H4-C^CH
— CH2— C=C— C=C— CH3, — C=C— CH2— C=C— CH3, — C=C— C=C— C2H5
-C^C-CH(CH3)-C^CH, -CH(CH3)-C^C-C^CH, -CH(C^CH)-CH2-C^CH -C(C^CH)2-CH3, -CH2-CH(C^CH)2, -CH(C^CH)-C^C-CH3, -OH, -OCH3 -OC2H5, -OC3H7, -O-cyclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9 -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -NO2, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7 -S-cyclo-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2 -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -P(O)(OCH(CH3)2)2, -C(OH)[P(O)(OH)2]2 -Si(CH3)2(C(CH3)3), -Si(C2H5)3, -Si(CH3)3, -N3, -CN, -OCN, -NCO -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5 -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5 -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3 -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-cyclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2
-OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3j -CONHC2H5, -CONHC3H7 -CONH-cyclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2 -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(cyclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2 -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3j -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-cyclo-C3H5 -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5 -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-cyclo-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3 -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2 -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2 -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-cyclo-C3H5, -SOCH(CH3)2 -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-cyclo-C3H5 -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7 -SO3-cyclo-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -O-SO2CH3, -O-SO2C2H5 -O-SO2C3H7, -O-SO^cyclo-CsHs, -O-SO2CH(CH3)2, -O-SO2C(CH3)3 -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3
-O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2 -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5) -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-cyclo-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2],
-NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2,
-NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2)
-NH-CO-N[C(CH3)3]2) -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5) -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-cyclo-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2],
-NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2) -NH-CS-N(C2H5)2)
-NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2)
-NH-CS-N[C(CH3)3]2l -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3,
Figure imgf000023_0001
-NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2,
-NH-C(=NH)-N(cyclo-C3H5)2, -O-CO-NH2, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2l -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5)
_0-CO-NHC3H7, -O-CO-NH-cyclo-C3H5, -O-CO-NH[CH(CH3)2],
-O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2> -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(cyclo-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3) -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-cyclo-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, _0-CO-OC(CH3)3, -0-CH2-CH(OCH3)2, -O-CH2-CH(OC2H5)2,
-O-C2H4-CH(OCH3)2) -O-C2H4-CH(OC2H5)2, -NH-CH2-CH(OCH3)2)
-NH-CH2-CH(OC2H5)2, -NH-C2H4-CH(OCH3)2, -NH-C2H4-CH(OC2H5)2, -CH2-OPh, -CH2-O-CH2Ph, -NH-CH2-OH, -NH-C2H4-OH, -NH-C3H6-OH, -NH-C4H8-OH, -NH-C5H10-OH, -NH-CH2-OCH3, -NH-C2H4-OCH3) -NH-C3H6-OCH3, -NH-C4H8-OCH3, -NH-C5Hi0-OCH3, -NH-CH2-OC2H5, -NH-C2H4-OC2H5, -NH-C3H6-OC2H5, -NH-C4H8-OC2H5, -NH-C5H io-OC2H5, -CH2-OH, -C2H4-OH, -C3H6-OH, -C4H8-OH, -C5Hio-OH, -CH2-CH(OCH3)2 oder -CH2-CH(OC2H5)2;
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X1 1, X12, X13 und X14 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:
-H, -CF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OPh, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COCH3, -COC2H5) -COC3H7, -COOH, -COOCH3j -COOC2H5, -COOC3H7, -OCF3, -Ph, oder -CH2-Ph, Tetrazol;
X15 für einen der folgenden Reste steht:
-H, -CF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5,
-OC3H7, -OPh, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COCH3, -COC2H5,
-COC3H7, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -OCF3, -CO-NH-R21, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11 , -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph oder -NH-CO-R21 ; n ist eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 , 2, 3, 4 oder 5; sowie deren Metallkomplexe, Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate, und Racemate der vorgenannten Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Inhibitoren oder Antagonisten, insbesondere bevorzugt als kompetitive Antagonisten oder inverse Agonisten von GSK-3.
Antagonisten sind hierbei Verbindungen, welche durch vorrangige Interaktion mit der Kinase deren Aktivierung durch einen Agonisten verhindern oder hemmen können. Ein kompetitiver Antagonist konkurriert mit einem Agonisten um die Bindung an die Kinase und kann durch höhere Agonisten konzentrationen entsprechend dem Massenwirkungsgesetz wieder verdrängt werden. Es kommt durch einen kompetitiven Antagonisten zu einer Parallelverschiebung der Dosis-Wirkungskurve eines Agonisten.
Inverse Agonisten sind hierin Verbindungen, die an die Kinase mit konstitutiver Aktivität binden und deren Aktivität herabsetzen. Ein inverser Agonist führt im Gegensatz zu einem vollen Agonisten somit zu einem negativen Effekt, bzw. einem pharmakologischen Effekt, welcher dem des Agonisten entgegengesetzt ist. Dies kann stattfinden, indem solche Verbindungen die Bindung eines Korepressors bewirken bzw. fördern. Die Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I) werden hierin allgemein als Inhibitoren von GSK-3 bezeichnet.
GSK-3 Inhibitoren sind für die Verwendung in der Medizin relevant, da GSK-3 in den letzten Jahren zunehmend mit schwer wiegenden Erkrankungen, wie Alzheimer- Krankheit und andere Tauopathien, Asthma, bipolare affektive Störungen, Depression, Nervenzelltod und Schlaganfall, Parkinson, Huntington, Skelettmuskelatrophie, Kardioprotektion, Haarverlust, verringerte Spermienmotilität, Diabetes und damit in Zusammenhang stehende Folgeerkrankungen, wie Syndrom X und Adipositas, Erkrankungen, die durch einzellige Parasiten verursacht werden, transmissible spongiforme Enzephalopathie, Schizophrenie, Krankheiten des zirkadianen Rhythmus und Krebs in Verbindung gebracht wurde. Des weiteren sind die folgenden subgenerischen Formeln der allgemeinen Formel (I) bevorzugt:
Figure imgf000025_0001
Formel B
Formel A
Figure imgf000025_0002
Formel D
Figure imgf000025_0003
Formel E Formel F
Figure imgf000025_0004
Formel G Formel H
Figure imgf000026_0001
Formel N
Figure imgf000027_0001
Formel O
Formel P
Figure imgf000027_0002
Formel Q
Figure imgf000027_0003
worin R1 bis R7, R10, sowie R22 bis R25 die hierin definierte Bedeutung haben.
Herstellung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
Figure imgf000028_0001
linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen oder Arylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen Schutzgruppe, z.B. BOC
Proton oder Kation a) Umsetzung des Esters zum Carbohydrazid möglich durch: • Die Umsetzung erfolgt mittels Hydrazin*Hydrat als Lösungsmittel sowie Reagenz bei entsprechender Temperatur (im allgemeinen Rückfluss). Die Reaktionsführung verläuft solange bis ein vollständiger Umsatz resultiert.
• Die Reaktion kann in verschiedenen Alkoholen als Lösungsmittel und unter Hinzugabe unterschiedlicher Äquivalente an Hydrazin*Hydrat (bis der Umsatz vollständig ist) bei entsprechender Temperatur (im allgemeinen Rückfluss) durchgeführt werden. Die Reaktionsführung erfolgt solange bis ein vollständiger Umsatz resultiert.
b) Verseifung des Esters zur Carbonsäure/Carboxylat:
• Als Lösungsmittel dient Wasser, sowie ein Alkohol. Zur Verseifung werden Basen verwendet (beispielsweise NaOH, 1 M). Es wird bei einer entsprechenden Temperatur (im allgemeinen Raumtemperatur) solange gerührt, bis die ein vollständiger Umsatz resultiert.
c) Synthese des Säurechlorids:
• Die Umsetzung erfolgt in Thionylchlorid oder mit Thionylchlorid in einem entsprechenden Lösungsmittel (z.B. Toluol) oder durch ein anderes Chlorierungsreagenz, wie z.B. Triphosgen. Es wird bei einer entsprechenden Temperatur (im allgemeinen Raumtemperatur) solange gerührt, bis die ein vollständiger Umsatz resultiert.
d) Umsetzung zum Thiosemicarbazid:
• Die Synthese vom Thiosemicarbazid erfolgt unter Zugabe von Kohlenstoffdisulfid und einer entsprechenden Base, beispielsweise Kaliumhydroxid, in einem Alkohol als Lösungsmittel, bei entsprechender Temperatur (im allgemeinen Raumtemperatur). Die Reaktionsführung erfolgt solange bis ein vollständiger Umsatz resultiert.
e) Umsetzung zum Oxadiazol ausgehend vom Carbazid:
• Die Zyklisierung erfolgt unter Zugabe von einer entsprechenden Base, beispielsweise Triethylamin oder Kaliumhydroxid, in einem Alkohol als Lösungsmittel. Bei entsprechender Temperatur (im allgemeinen Rückfluss) erfolgt die Reaktionsführung solange bis ein vollständiger Umsatz resultiert. f) Kupplungsreaktion zum Carbazid:
• Die Kupplungsreaktion erfolgt unter Standardbedingungen. Neben einem Kupplungsreagenz (z.B. Carbodiimid), einer Base (z.B. HOBt*Hydrat) und evtl. einer Hilfsbase (z.B. NMP) wird die Reaktion bei entsprechender Temperatur (im allgemeinen Raumtemperatur) solange durchgeführt, bis ein vollständiger Umsatz resultiert.
g) Synthese des Carbazids:
• Die Umsetzung erfolgt unter Verwendung von Hydrazin*Hydrat (pur oder in einem entsprechenden Lösungsmittel) oder des geschützten Analogons in einem entsprechenden Lösungsmittel und evtl. unter Verwendung einer Base. Bei entsprechender Temperatur erfolgt die Reaktionsführung solange bis ein vollständiger Umsatz resultiert.
h) Umsetzung zum Oxadiazol ausgehend vom Thiosemicarbazid:
• Die Zyklisierung erfolgt unter Zugabe einer entsprechenden Base, beispielsweise Kaliumhydroxid. Als Lösungsmittel kommen Alkohole zum Einsatz. Bei entsprechender Temperatur (im allgemeinen Rückfluss), erfolgt die Reaktionsführung solange bis ein vollständiger Umsatz resultiert.
i) Substitutionsreaktion zum Thioether:
• Die Umsetzung zum Thioether erfolgt mittels Zugabe einer entsprechenden Base, beispielsweise Triethylamin, in einem entsprechenden Lösungsmittel (z.B. DMF), bei entsprechender Temperatur (im allgemeinen Raumtemperatur) solange bis ein vollständiger Umsatz resultiert.
j) Entschützen:
• Das Entschützen erfolgt, je nach Schutzgruppe, mit den gängigen Methoden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung in der Medizin.
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind geeignet oder können verwendet werden zur Prophylaxe und Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, bei denen die Inhibition der GSK-3 zu einer Verbesserung des Krankheitsbildes der Erkrankung führt. Die erfindungsgemäßen Substanzen sind auch geeignet oder können verwendet werden zur Prophylaxe und Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, bei denen die Inhibition der GSK-3 zu einem Stillstand der Progression einer Erkrankung führt, das heißt, dass durch die Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) die Erkrankung nicht weiter fortschreitet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind nützlich oder können verwendet werden für die Prophylaxe und Behandlung von GSK-3-vermittelten Erkrankungen, insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Alzheimer-Krankheit und anderen Tauopathien, Asthma, bipolaren affektiven Störungen, Depression, Nervenzelltod und Schlaganfall, Parkinson, Huntington, Skelettmuskelatrophie, Kardioprotektion, Haarverlust, verringerte Spermienmotilität, Diabetes und damit in Zusammenhang stehende Folgeerkrankungen, wie Syndrom X und Adipositas, Erkrankungen, die durch einzellige Parasiten verursacht werden, transmissible spongiforme Enzephalopathie, Schizophrenie, Krankheiten des zirkadianen Rhythmus und Krebs. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind besonders nützlich oder können verwendet werden für die Prophylaxe und Behandlung von GSK-3-vermittelten neurodegenerativen Erkrankungen. Hiermit sind alle Arten von Krankheiten eingeschlossen, die zu einem fortschreitenden Verlust von Nervenzellen führen. Die Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen basiert sowohl auf der klinischen Präsentation mit topographisch typischer Verteilung und involviertem Zelltyp des degenerativen Prozesses als auch auf Basis der Ablagerung von strukturell veränderten Proteinen wie Prion-Protein, Tau, Beta-Amyloid, Alpha-Synuclein, TDP- 43, oder Huntingtin.
Die hierin offenbarten Verbindungen sind besonders vorteilhaft oder können verwendet werden für die Prophylaxe und Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen aus der Gruppe der Tauopathien. Die Gruppe der Tauopathien umfasst neurodegenerative Krankheitsbilder, deren gemeinsames Merkmal die Ansammlung des Tau-Proteins, eines niedermolekularen Phosphoproteins, welches sich in Zellen an stützende Zytoskelett-Proteine (Mikrotubuli) anlagert und deren Zusammenbau reguliert, im Gehirn ist. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die hierin genannten Verbindungen für die Prophylaxe und Behandlung von Tauopathien genutzt, wie z.B. Morbus Alzheimer, kortikobasale Degeneration, agryophilic grain disease, Morbus Pick, FTDP-17 (Frontotemporale Demenz und Parkinsonismus des Chromosoms 17) oder progressive supranukleäre Blickparese.
Die Verbindungen sind erfindungsgemäß weiterhin vorteilhaft oder können verwendet werden für die Prophylaxe und Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen aus der Gruppe der Synucleinopathien. Die Gruppe der Synucleinopathien umfasst neurodegenerative Krankheitsbilder, deren gemeinsames Merkmal die Ansammlung des α-Synuclein-Proteins im Gehirn ist, wie z.B. Morbus Parkinson. Das α-Synuclein-Protein ist ein Protein von 140 Aminosäuren, das normalerweise nur in den presynaptischen Fortsätzen von Neuronen vorkommt, a- Synuclein ist ein Hauptbestandteil von neuronalen intrazellulären Proteinaggregaten (= Levy-Körperchen), dem charakteristischen neuropathologischen Merkmal der Synucleinopathien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind weiterhin insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. Alzheimer und Parkinson geeignet.
Der Ausdruck "GSK-3" bzw. „Glykogen Synthase Kinase 3" wird verwendet, um GSK-3a; und/oder GSK-3ß; zu bezeichnen. Der Ausdruck "Diabetes" wird verwendet, um Typ I und/oder Typ II Diabetes zu bezeichnen.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) nützlich oder können verwendet werden zur Prophylaxe und Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere Typ 2 Diabetes, inklusive der Prävention assoziierter Folgeerscheinungen, wie beispielsweise Hyperglykämie, Zunahme der Insulinresistenz, gestörte Glukosehomöostase, Schutz der beta-Zellen des Pankreas, Verhinderung makro- und mikrovaskulärer Erkrankungen. Weiterhin gehören dazu Dyslipidämien und ihre Folgen, wie zum Beispiel Arteriosklerose, koronare Herzerkrankungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen, insbesondere solche, die durch folgende Faktoren charakterisiert sind: hohe Plasma-Triglycerid-Konzentrationen, hohe postprandiale Plasma-Triglycerid-Konzentrationen, niedrige HDL Cholesterol- Konzentrationen, niedrige ApoA Lipoprotein-Konzentrationen, hohe LDL Cholesterol- Konzentrationen, LDL Cholesterol-Partikel mit geringer Dichte, hohe ApoB Lipoprotein-Konzentrationen. Verschiedene andere Erkrankungen können mit dem metabolischen Syndrom assoziiert sein: Übergewicht, Thrombosen, Hyperkoagulations- und prothrombotische Stadien (arteriell und venös), hoher Blutdruck, Herzversagen wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, hypertensive Herzerkrankung oder Kardiomyopathie.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung bei folgenden Tumoren bzw. Krebsarten eingesetzt werden: akute und chronische myeloische Leukämie, akute und chronische lymphatische Leukämie, Analkarzinom, Astrozytom, Basaliom, kleinzelliges und nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, Burkitt-Lymphom, CUP-Syndrom, Dünndarmtumore, Endometriumkarzinom, Ependymom, Ewing-Sarkom, Gallenblasen- und Gallengangkarzinom, Glioblastom, Haarzell-Leukämie, Hirntumoren (Gliome), Hirnmetastasen, Hodenkrebs, Morbus Hodgkin, Hypophysentumore, Karzinoide, Kaposi-Sarkom, Kehlkopfkrebs, Keimzellentumor, Knochenkrebs, Kopf-Hals-Tumore, Kolonkarzinom, Kraniopharyngeome, Krebs im Mundbereich und auf der Lippe, Leberzellkarzinom, Lebermetastasen, Lidtumor, Magenkrebs, Malignes Melanom, Mammakarzinom, Medulloblastome, Meningeome, Mycosis fungoides, Neurinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphome, Oligodendrogliom,
Ösophaguskarzinom, Osteosarkom, Ovarial-Karzinom, Pankreaskarzinom, Peniskarzinom, Plasmozytom, Prostatakarzinom, Rektumkarzinom, Retinoblastom, Schilddrüsenkarzinom, Spinaliom, Thymom, Tubenkarzinom, Tumoren des Auges, Urethrakrebs, Urothelkarzinom, Vulvakarzinom, Warzenbeteiligung, Weichteiltumoren, Wilms Tumor, Zervixkarzinom und Zungenkrebs. Bevorzugt ist die Behandlung von Leukämie, weiter bevorzugt von akuter und chronischer myeloischer Leukämie und insbesondere bevorzugt von akuter myeloischer Leukämie (AML).
Es konnte ferner überraschend gezeigt werden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hervorragende antiproliferative Eigenschaften gegenüber humanen Zellkulturen offenbaren. Es konnte gezeigt werden, dass durch Zugabe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) das Zellwachstum von humanen Zelllinien oder Zellkulturen signifikant reduziert werden kann. Ferner konnte gezeigt werden, dass der antiproliferative Effekt der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) konzentrationsabhängig verläuft.
Im Speziellen konnte gezeigt werden, dass die relativen Zellwachstumsraten der primär humanen Zellkulturen FFM05, FFM12 sowie der humanen Zelllinie U937 durch Zugabe von Lösungen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) deutlich reduziert werden. Ferner konnte gezeigt werden, dass die relative Proliferation von FFM05 und FFM12 nach 0, 4 und 8 Tagen, sowie von U937 nach 0, 3 und 6 Tagen durch Zugabe von Lösungen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) deutlich abnimmt, und dass diese Wirkung deutlich verstärkt werden kann, wenn die Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung erhöht wird.
Somit sind die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel (I) geeignet oder können verwendet werden zur Prophylaxe und Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, bei denen die Verlangsamung oder Verhinderung von Zellproliferation zu einer Verbesserung des Krankheitsbildes führt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche unter Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Salzes davon hergestellt wurden. Neben mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen einen pharmakologisch verträglichen Träger, Hilfsstoff und/oder Lösungsmittel.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) sind besonders wirksam für die Prophylaxe und Behandlung der Alzheimer-Krankheit und anderer Tauopathien, Asthma, bipolarer affektiver Störungen, von Depression, Nervenzelltod und Schlaganfall, Parkinson, Huntington, Skelettmuskelatrophie, Kardioprotektion, Haarverlust, verringerter Spermienmotilität, Diabetes und damit in Zusammenhang stehender Folgeerkrankungen, wie Syndrom X und Adipositas, Erkrankungen, die durch einzellige Parasiten verursacht werden, transmissible spongiforme Enzephalopathie, Schizophrenie, Krankheiten des zirkadianen Rhythmus und Krebs.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von Tropfen, Mundspray, Nasenspray, Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Schichttabletten, Zäpfchen, Gelen, Salben, Sirup, Inhalationspulvern, Granulaten, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, Mikrokapseln, Kapseln, Puder oder Injektionslösungen hergestellt und verabreicht werden. Zudem Umfassen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen Formulierungen wie Schichttabletten zur kontrollierten und/oder kontinuierlichen Freisetzung des Wirkstoffs sowie Mikroverkapselungen als spezielle Darreichungsform.
Als pharmakologisch verträgliche Träger können beispielsweise Lactose, Stärke, Sorbitol, Sucrose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Talk, Mannitol, Ethylalcohol und dergleichen eingesetzt werden. Puder als auch Tabletten können zu 5 bis 95% aus einem derartigen Träger bestehen.
Ferner können den pharmazeutischen Zusammensetzungen noch Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Bindemittel zugesetzt werden.
Flüssige Formulierungen umfassen Lösungen, Suspensionen, Sprays und Emulsionen, beispielsweise Injektionslösungen auf Wasserbasis oder Wasser- Propylenglycol-Basis für parenterale Injektionen.
Für die Zubereitung von Suppositorien werden bevorzugt niedrigschmelzende Wachse, Fettsäureester und Glyceride eingesetzt.
Kapseln werden beispielsweise aus Methylcellulose, Polyvinylalkohole oder denaturierter Gelatine oder Stärke hergestellt.
Abhängig von den Substituenten (z.B. Carboxylgruppe) an den erfindungsgemäßen Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden diese auch mit organischen und anorganischen Basen pharmazeutisch verträgliche Salze. Beispiele für geeignete Basen für eine derartige Salzbildung sind wie zum Beispiel NaOH, KOH, NH OH, Tetraalkylammoniumhydroxid und dergleichen, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind basisch und können mit Säuren Salze bilden. Beispiele für geeignete Säuren für eine derartige Säureadditionssalzbildung sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Sulfonsäure, Phosphonsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Propionsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Weinsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p- Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, salpetrige Säure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure, Sulfanilsäure, Camphersulfonsäure, Chinasäure, Mandelsäure, o-Methylmandelsäure, Hydrogenbenzolsulfonsäure, Pikrinsäure, Adipinsäure, d-o-Tolylweinsäure, Tartronsäure, α-Toluylsäure, (o-, m-, p- ) Toluylsäure, Naphthylaminsulfonsäure und andere mineralische oder carboxylische Säuren, die dem Fachmann bekannt sind. Es ist auch möglich, Säureadditionssalze von den erfindungsgemäßen Sulfonamid-Verbindungen mit Aminosäuren, wie Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin zu bilden.
Überraschend wurde gezeigt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Kinaseaktivität der GSK-3 effektiv inhibieren (s. Tabelle 1 ). Daraus folgt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für die Behandlung von GSK-3-vermittelten Erkrankungen geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit für die Behandlung von allen Erkrankungen geeignet, in denen die GSK-3 aktiver, vermehrt exprimiert oder generell eine Inhibition der GSK-3 förderlich ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ferner in Form ihrer pharmazeutisch aktiven Salze optional unter Verwendung von im Wesentlichen nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnern verabreicht werden. Die Medikationen der vorliegenden Erfindung werden in einem herkömmlichen festen oder flüssigen Träger oder Verdünnern und einem herkömmlichen pharmazeutisch hergestellten Hilfsstoff mit einem geeigneten Dosisgrad in einer bekannten Weise hergestellt. Die bevorzugten Präparationen sind in einer verabreichbaren Form, die für orale Anwendung geeignet ist. Diese verabreichbaren Formen schließen zum Beispiel Pillen, Tabletten, Schichttabletten, Filmtabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Pulver und Deposits ein.
Die bevorzugten verabreichbaren Formen sind Tabletten, Filmtabletten, beschichtete Tabletten, Gelatinekapseln und opake Kapseln. Jede pharmazeutische Zusammensetzung enthält mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und vorzugsweise mindestens eine der Verbindungen 1 - 100 und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon in einer Menge von 5 g bis 500 mg, bevorzugt 10 mg bis 250 mg und am meisten bevorzugt in einer Menge von 50 mg bis 150 mg pro Formulierung.
Außerdem schließt der Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch pharmazeutische Präparationen für parenterale, einschließlich bukkale, dermale, intradermale, intragastrale, intrakutane, intravasale, intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intranasale, intravaginale, intrabukkale, mucokutane, perkutane, rektale, subkutane, sublinguale, topische oder transdermale Anwendung ein, die zusätzlich zu typischen Vehikeln und Verdünnern eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen aktiven Bestandteil enthalten.
Innerhalb der offenbarten Verfahren werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als aktive Bestandteile enthalten, typischerweise in einer Mischung mit geeigneten Trägermaterialien verabreicht, ausgewählt im Hinblick auf die beabsichtigte Form der Verabreichung, d.h. orale Tabletten, Kapseln (entweder fest gefüllt, halbfest gefüllt oder flüssig gefüllt), Pulver für Zusammensetzungen, orale Gele, Elixiere, dispergierbare Granulate, Sirups, Suspensionen und dergleichen und in Übereinstimmung mit herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken. Zum Beispiel kann für die orale Verabreichung in der Form von Tabletten oder Kapseln die aktive Wirkstoffkomponente mit einem beliebigen oralen nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen inerten Träger, wie Laktose, Stärke, Sucrose, Zellulose, Magnesiumstearat, Dikalziumphosphat, Kalziumsulfat, Talkum, Mannitol, Ethylalkohol (flüssige Formen) und dergleichen kombiniert werden. Außerdem können bei Wunsch oder Bedarf geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Färbemittel ebenfalls der Mischung beigefügt werden. Pulver und Tabletten können von etwa 5 bis zu etwa 95 Prozent der erfinderischen Zusammensetzung umfassen.
Geeignete Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie Akaziengummi, Natriumalginat, Carboxymethyl-Cellulose, Polyethylenglycol und Wachse ein. Unter den Gleitmitteln können für die Verwendung in diesen Dosierungsformen Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen erwähnt werden. Sprengmittel schließen Stärke, Methylcellulose, Guargummi und dergleichen ein. Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Konservierungsstoffe können, falls dienlich, ebenfalls eingeschlossen sein. Einige der oben angeführten Ausdrücke, nämlich Sprengmittel, Verdünner, Gleitmittel, Bindemittel und dergleichen werden unten genauer diskutiert. Zusätzlich können die Zusannnnensetzungen der vorliegenden Erfindung in einer Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung formuliert werden, um die geschwindigkeits-gesteuerte Freisetzung einer oder mehrerer Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I) zu ermöglichen und deren therapeutische Wirkung zu optimieren. Geeignete Dosierungsformen für eine verzögerte Freisetzung schließen Schichttabletten ein, die Schichten mit variierenden Abbaugeschwindigkeiten oder polymere Matrizen mit gesteuerter Freisetzung enthalten, die mit den aktiven Komponenten imprägniert sind, und in Tablettenform oder Kapseln gestaltet sind, die derartige imprägnierte oder verkapselte, poröse polymere Matrizen beinhalten.
Präparationen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als ein Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen für parenterale Injektionen oder der Zusatz von Süßstoffen und Trübungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen erwähnt werden. Präparationen in flüssiger Form können ferner Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
Zur Inhalation geeignete Aerosol-Präparationen können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie ein komprimiertes Inertgas, z.B. Stickstoff, in Kombination sein können.
Für die Zubereitung von Suppositorien wird zuerst ein niedrig schmelzendes Wachs, wie z.B. eine Mischung von Fettsäureglyceriden, wie z.B. Kakaobutter, geschmolzen und der aktive Bestandteil wird darin durch Rühren oder ähnliches Vermischen homogen dispergiert. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in passend bemessene Formen gegossen, man lässt abkühlen und dadurch verfestigen.
Ferner eingeschlossen sind Präparationen in fester Form, die kurz vor der Verwendung zu Präparationen in flüssiger Form für entweder orale oder parenterale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ferner transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen und können in einen transdermalen Aufkleber des Matrix- oder Reservoir-Typs eingeschlossen werden, wie sie in der Technik für diesen Zweck gebräuchlich sind.
Der Ausdruck Kapsel bezieht sich auf einen speziellen Behälter oder Gehäuse, das aus Methylzellulose, Polyvinylalkoholen oder denaturierten Gelatinen oder Stärke hergestellt ist, zum Halten oder Beinhalten von Zusammensetzungen, die die aktiven Bestandteile umfassen. Hartmantelkapseln sind typischerweise aus Mischungen von Knochen und Schweinehautgelatinen relativ hoher Gelstärke hergestellt. Die Kapsel selbst kann kleine Mengen von Farbstoffen, Trübungsmitteln, Weichmachern und Konservierungsstoffen enthalten.
Tablette bedeutet komprimierte oder gegossene feste Dosierungsform, die die aktiven Bestandteile mit geeigneten Verdünnern enthält. Die Tablette kann durch Komprimieren von Mischungen oder Granulaten hergestellt werden, die durch Nassgranulierung, Trockengranulierung oder durch Kompaktierung erhalten wurden, die einem Fachmann bekannt sind.
Orale Gele beziehen sich auf die aktiven Bestandteile, die in einer hydrophilen halbfesten Matrix dispergiert oder solubilisiert sind.
Pulver für Zusammensetzungen beziehen sich auf Pulvermischungen, die die aktiven Bestandteile und geeignete Verdünner beinhalten, die in Wasser oder Säften suspendiert werden können.
Geeignete Verdünner sind Substanzen, die für gewöhnlich den Großteil der Zusammensetzung oder Dosierungsform ausmachen. Geeignete Verdünner schließen Zucker, wie Lactose, Sucrose, Mannitol und Sorbitol, von Weizen, Mais, Reis und Kartoffeln abgeleitete Stärken, und Zellulosen, wie mikrokristalline Zellulose ein. Die Menge an Verdünnern in der Zusammensetzung kann sich von etwa 5 bis etwa 95 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung, bevorzugt von etwa 25 bis etwa 75 Gew.-% und weiter bevorzugt von etwa 30 bis etwa 60 Gew.-% erstrecken.
Der Ausdruck Sprengmittel bezieht sich auf Materialien, die der Zusammensetzung hinzugefügt wurden, um sie beim Aufbrechen (Zersprengen) und Freigeben der Medikamente zu unterstützen. Geeignete Sprengmittel schließen Stärken, "Kaltwasser-lösliche" modifizierte Stärken, wie Natrium-Carboxymethylstärke, natürliche und synthetische Gummis, wie Johannisbrotkernmehl, Karaya, Guar, Tragacanth und Agar, Cellulosederivate, wie Methylcellulose und Natrium- Carboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulosen und quervernetzte mikrokristalline Cellulosen, wie Natrium-Croscarmellose, Alginate, wie Alginsäure und Natriumalginat, Tonerden, wie Bentonite, und schäumende Mischungen. Die Menge an Sprengmittel in der Zusammensetzung kann sich von etwa 2 bis 20 Gew.- % der Zusammensetzung und weiter bevorzugt von etwa 5 bis etwa 10 Gew.-% erstrecken. Bindemittel charakterisieren Substanzen, die Pulver miteinander binden oder "verkleben" und sie durch Bildung von Granulaten bindig machen und somit als der "Kleber" in der Formulierung dienen. Bindemittel fügen eine Kohäsionsstärke hinzu, die in den Verdünnern oder dem Aufgehmittel bereits verfügbar ist. Geeignete Bindemittel schließen Zucker, wie Sucrose, von Weizen, Mais, Reis und Kartoffeln abgeleitete Stärken, natürliche Gummis, wie Akaziengummi, Gelatine und Tragacanth, Derivate von Seetang, wie Alginsäure, Natriumalginat und Ammonium- Calcium-Alginat, Zellulosematerialien, wie Methylcellulose und Natrium- Carboxymethylcellulose und Hydroxypropyl-methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und anorganische Verbindungen, wie Magnesium-Aluminium-Silicat ein. Die Menge der Bindemittel in der Zusammensetzung kann sich von etwa 2 bis etwa 20 Gew.-% der Zusammensetzung, weiter bevorzugt von etwa 3 bis etwa 10 Gew.-% und noch weiter bevorzugt von etwa 3 bis etwa 6 Gew.-% erstrecken.
Gleitmittel bezieht sich auf eine der Dosierungsform hinzugefügte Substanz, um zu ermöglichen, dass die Tablette, Granulat usw., nachdem sie komprimiert wurde, aus der Gießform oder Pressform durch Verringern der Friktion oder Reibung freigegeben werden. Geeignete Gleitmittel schließen metallische Stearate, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Kaliumstearat, Stearinsäure, Wachse mit hohem Schmelzpunkt, und wasserlösliche Gleitmittel, wie Natriumchlorid, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumoleat, Polyethylenglycole und D,L-Leucin ein. Gleitmittel werden gewöhnlich bei dem letzten Schritt vor dem Komprimieren hinzugefügt, da sie auf den Oberflächen der Granulate und zwischen ihnen und den Teilen der Tablettenpresse vorhanden sein müssen. Die Menge an Gleitmittel in der Zusammensetzung kann sich von etwa 0,2 bis etwa 5 Gew.-% der Zusammensetzung, bevorzugt von etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-% und weiter bevorzugt von etwa 0,3 bis etwa 1 ,5 Gew.-% erstrecken.
Gleitmittel sind Materialien, die eine Anbackung verhindern und die Fließcharakteristika von Granulaten verbessern, so dass der Fluss glatt und einheitlich ist. Geeignete Gleitmittel schließen Siliziumdioxid und Talkum ein. Die Menge von Gleitmittel in der Zusammensetzung kann sich von 0,1 bis etwa 5 Gew.- % der gesamten Zusammensetzung und bevorzugt von etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-% erstrecken.
Färbemittel sind Hilfsstoffe, die der Zusammensetzung oder der Dosierungsform eine Färbung bereitstellen. Derartige Hilfsstoffe können Farbstoffe mit Lebensmittelqualität einschließen, die auf einem geeigneten Adsorptionsmittel, wie Tonerde oder Aluminiumoxid adsorbiert sind. Die Menge des Färbemittels kann von etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-% der Zusammensetzung und bevorzugt von etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.-% variieren.
Wie hierin verwendet ist eine "pharmazeutisch wirksame Menge" eines Inhibitors eine Menge, die wirksam ist, um das erwünschte physiologische Ergebnis entweder in in vitro behandelten Zellen oder in einem in vivo behandelten Patienten zu erreichen. Spezifisch ist eine pharmazeutisch wirksame Menge eine Menge, die ausreichend ist, um für eine gewisse Zeitspanne ein oder mehrere der klinisch definierten pathologischen Prozesse, die mit GSK-3 assoziiert sind, zu inhibieren und/oder zu aktivieren. Die wirksame Menge kann in Abhängigkeit des spezifischen Inhibitors variieren und ist ferner von einer Vielfalt von Faktoren und Zuständen abhängig, die mit dem zu behandelnden Subjekt und der Schwere der Erkrankung in Beziehung stehen. Wenn zum Beispiel ein Inhibitor in vivo verabreicht werden soll, dann wären Faktoren, wie das Alter, Gewicht und die Gesundheit des Patienten als auch Dosisreaktionskurven und Toxizitätsdaten, die aus vorklinischen Arbeiten erhalten wurden, unter den berücksichtigten Faktoren. Falls der Inhibitor mit den Zellen in vivo in Kontakt gebracht werden soll, würde man ferner eine Vielfalt von vorklinischen in vitro Studien entwerfen, um solche Parameter, wie Aufnahme, biologische Halbwertszeit, Dosis, Toxizität, usw. zu bestimmen. Die Bestimmung einer pharmazeutisch wirksamen Menge für einen gegebenen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff liegt völlig in der Fähigkeit eines Fachmanns.
Es ist für einen Fachmann leicht ersichtlich, dass andere geeignete Modifikationen und Adaptationen der hierin beschriebenen Zusammensetzungen offensichtlich sind und ohne Abweichung von dem hierin offenbarten Schutzumfang der Erfindung oder den Ausführungsformen vorgenommen werden können.
Folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden synthetisiert:
Figure imgf000040_0001
2-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-5-(3-nitrobenzylsulfanyl)- [1 ,3,4]oxadiazol
3-((5-(2-phenylbenzo[d]oxazol-6-yl)-1 ,3,4-oxadiazol-2- ylthio)methyl)benzonitrile
2-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-5-(4-bromobenzylsulfanyl)- [1 ,3,4]oxadiazol
4-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-benzonitril
3-((5-(2-(3-methoxypropylannino)benzo[d]thiazol-6-yl)-1 ,3,4-oxadiazol-2- ylthio)methyl)benzonitrile
4-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-benzoesäurennethylester
4'-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
2-(Biphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-5-(2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)- [1 ,3,4]oxadiazol
4'-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-biphenyl-3-carbonitril
4'-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-4-nnethoxy-biphenyl-2-carbonitnl
4'-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-4-fluoro-biphenyl-2-carbonitril
4'-[5-(3S-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)- [1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl]-biphenyl-2-carbonitnl
2-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-5-(4'-nnethoxybiphenyl-4- ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
4'-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-biphenyl-4-carbonitril
2-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-5-(3',5'-difluorobiphenyl-4- ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
2-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-5-(3'-nitrobiphenyl-4- ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
5-(3-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- thiol
4'-[5-(3-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)- [1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl]-biphenyl-2-carbonitnl
4'-[5-(3-Hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)- [1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl]-biphenyl-2-carbonitnl 5-(3R-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol- 2-thiol
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(biphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
4'-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-4- fluorobiphenyl-2-carbonitril
4-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)- benzoesäuremethylester
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(biphenyl-3-ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
4'-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-biphenyl- 3-carbonitril
4'-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-4- methoxybiphenyl-2-carbonitril
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(2'-nitrobiphenyl-4-ylnnethylsulfanyl)- [1 ,3,4]oxadiazol
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(4'-nnethoxybiphenyl-4-ylnnethylsulfanyl)- [1 ,3,4]oxadiazol
4'-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-biphenyl- 4-carbonitril
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(3',5'-difluorobiphenyl-4-ylnnethylsulfanyl)- [1 ,3,4]oxadiazol
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(3'-nitrobiphenyl-4-ylnnethylsulfanyl)- [1 ,3,4]oxadiazol
5-Pyridin-4-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-thiol
4-(5-Benzylsulfanyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-pyridin
4-[5-(4-Bromobenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
4-(5-Pyridin-4-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-benzonitnl
3-(5-Pyridin-4-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-benzonitnl
4-[5-(3-Nitrobenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
4-[5-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
4'-(5-pyridin-4-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-2- carbonitril
4-[5-(4-fe/t-Butylbenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
4-(5-Pyridin-4-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)- benzoesäuremethylester
4-[5-(Biphenyl-3-ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
4-Fluoro-4'-(5-pyridin-4-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-biphenyl-2- carbonitril
4-[5-(4'-Methoxybiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin 4-[5-(Biphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
4'-(5-pyridin-4-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-3- carbonitril
4'-(5-pyridin-4-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-4- carbonitril
A/-[4-(5-Mercapto-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-acetannid
A/-{4-[5-(2'-Cyanobephenyl-4-ylnnethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]- pyridin-2-yl}-acetamid
A/-{4-[5-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin-2-yl}- acetamid
A/-{4-[5-(3-Cyanobenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin-2-yl}- acetamid
A/-[4-((5-Benzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-acetannid
4-[5-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-benzonitril
2-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-5-(4-nitrophenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
3-[5-(4-Cyanophenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-benzonitril
4'-((5-(4-cyanophenyl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-ylthio)methyl)biphenyl-2- carbonitrile
4-(5-Benzylsulfanyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-benzonitril
3-[5-(4-Nitrophenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl]-benzonitnl
4'-[5-(4-Nitrophenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl]-biphenyl-2- carbonitril
2-Benzylsulfanyl-5-(4-nitrophenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
4'-[5-(4-Methoxyphenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl]-biphenyl-2- carbonitril
4'-(5-Phenyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-biphenyl-2-carbonitnl
3-(5-Phenyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-benzonitnl
2-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-5-phenyl-[1 ,3,4]oxadiazol
2-Benzylsulfanyl-5-phenyl-[1 ,3,4]oxadiazol
3-[5-(4-Methoxyphenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl]-benzonitnl
2-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-5-(4-methoxyphenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
2-Benzylsulfanyl-5-(4-methoxyphenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
4-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)- benzoesäure
4-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-benzoesäure
4-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-/\/- isobutylbenzamid 4-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-/V-(2,2- d i methoxyethyl )-benzam id
4-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-/V-(2,2-dinnethoxyethyl)-benzannid
4-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-/V-isobutylbenzannid
5-{4-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-phenyl}-1 /-/-tetrazol
3-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-benzonitnl
5-[4-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-phenyl]- 1 H-tetrazol
4'-(5-{3-[(2,2-Dimethoxyethylamino)-methyl]-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin- 6-yl}-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-biphenyl-2-carbonitnl
Methansulfonsäure-7-[5-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)- [1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-2-ylnnethylester
5-{3-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-phenyl}-1 /-/-tetrazol
4'-[5-(3R-Hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)- [1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl]-biphenyl-2-carbonitnl
A/-{6-[5-(2'-Cyanobiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]- benzoth iazol-2-yl )-acetam id
5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-thiol
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(4-bromobenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(3-methoxybenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
4-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-benzonitnl
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(3-nitrobenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
4'-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-biphenyl- 2-carbonitril
A/-Benzyl-4-[5-(2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-benzannid
3-((5-(2-(3-methoxybenzylannino)benzo[d]thiazol-6-yl)-1 ,3,4-oxadiazol-2- ylthio)methyl)benzonitril
4'-[5-(2-Benzylbenzooxazol-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl]- biphenyl-3-carbonitril
4'-[5-(2-Benzyloxymethylbenzooxazol-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-biphenyl-3-carbonitril
4'-[5-(2-Benzyloxymethylbenzooxazol-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril 4'-[5-(2-Hydroxynnethylbenzooxazol-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-
98
ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
4'-[5-(2-Phenyl-3/-/-benzoimidazol-5-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-
99
ylsulfanylmethyl]-biphenyl-3-carbonitril
3-((5-(8-nitrodibenzo[b,d]furan-2-yl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-
100
ylthio)methyl)benzonitril
5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-2-(3'-nitrobiphenyl-4-
101
ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
102 5-pyridin-4-yl-2-(3'-nitrobiphenyl-4-ylnnethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
5-(3S-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo [1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-
103
2-thiol
3-(5-(3S-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo [1 ,4]dioxin-6-yl)-
104
[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-benzonitril
3-(5-(3S-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo [1 ,4]dioxin-6-yl)-
105
[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-benzol
106 2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(2-bromobenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
107 2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(2-cyanobenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
Bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungen sind nachfolgend erläutert, wobei die Erfindung alle nachfolgend aufgeführten bevorzugten Ausführungsformen einzeln und in Kombination umfasst.
Figurenbeschreibung
Figur 1 : zeigt beispielhafte Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figur 2: zeigt 2 weitere beispielhafte Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figur 3: Effekte am wt-Zebrafisch-Embryo durch die Verbindungen 92, 1 1 und 43. Die Embryos werden gesammelt und in 24-Wellplatten platziert, zehn Embryos pro Well und in E2-Medium bei 28°C. Die Verbindungen werden bei 5 hpf (50% Epibolie) zugegeben, und die Embryos in einer Lösung aus E2-Medium und zu testender Verbindung bis zu 2 Tagen inkubiert. Die Phänotypen werden mittels Axio Scope.AI Mikroskop von Carl Zeiss nach ca. 44-48 hpf untersucht;2"4 A, E: Kopf- und Schwanzform des Kontroll-Embryos inkubiert mit 2% DMSO; B, F: Kopf- und Schwanzform eines Zebrafischembryos inkubiert mit 92. Diese Verbindung verursacht bei 0,5 μΜ einen Phänotyp ohne Augen und bei 1 ,0 μΜ einen gebogenen bzw. entstellten Schwanz; C, G: Kopf- und Schwanzform eines Zebrafischembryos inkubiert mit 1 1 , welche bei 2,5 μΜ einen Phänotyp mit einer Undefinierten Augen- pigmentierung und einen gebogenen bzw. entstellten Schwanz verursacht; D, H: Kopf- und Schwanzform eines Zebrafischembryos inkubiert mit 43. Diese Verbindung verursacht bei 20 μΜ einen Phänotyp ohne Augen und mit gebogenem Schwanz.
Figur 4: Beeinflussung der Proliferation von AML-Zellen durch Verbindung 15 und Verbindung 33: Dargestellt sind die relativen Zellwachstumsraten der primär humanen Zellkulturen FFM05 (A und B), FFM12 (C und D) sowie der humanen Zelllinie U937 (E und F), die mit DMSO oder Lösungen der Verbindungen 15 oder 33 in DMSO inkubiert wurden. Die relative Proliferation von FFM05 (A und B) und FFM12 (C und D) nach 0, 4 und 8 Tagen, sowie von U937 (E und F) nach 0, 3 und 6 Tagen zeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen 15 und 33 eine antiproliferative Wirkung zeigen, und dass diese Wirkung deutlich verstärkt werden kann, wenn die Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung verdoppelt wird.
Beispiele
Beispiel 1 : Synthese der Verbindung 92 Schritt 1 :
Benzo[c/][1 ,3]dioxol-5-carbonsäure (1 ,66 g, 10 mmol, 1 eq) wird in 20 mL MeOH gegeben und auf 0°C gekühlt. Bei 0°C wird SOCI2 (1 ,45 mL, 20 mmol, 2 eq) zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird die Mischung bei 50°C über Nacht weitergerührt. Es werden ca. 25 mL Wasser zugegeben und das MeOH wird abrotiert. Die wässrige Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung auf pH 6 eingestellt und anschließend gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gegen gesättigte NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Ausbeute: 1 ,6 g (89%), weißer Feststoff.
Schritt 2:
Methylbenzo[c/]dioxol-5-carboxylat (1 ,08 g, 6,0 mmol, 1 eq) wird in 30 mL Ethanol gegeben, mit Hydrazinmonohydrat (2,91 mL, 60 mmol, 10 eq) versetzt und unter Rückfluss 2 Tage gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen. Ausbeute: 0,72 g (67%), weißer Feststoff.
Schritt 3:
Benzo[c/][1 ,3]dioxol-5-carbohydrazid (535 mg, 3.00 mmol, 1 eq) wird in 5 mL Ethanol gegeben, mit CS2 (397 μΙ_, 6,60 mmol, 2 eq) und NEt3 (469 μΙ_, 3,30 mmol, 1 ,1 eq) versetzt und über Nacht unter Ruckfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureethylester versetzt und gegen 0,1 N HCl ausgeschüttelt. Anschließend wird gegen NaClaq ausgeschüttelt und über Na2SO4 getrocknet. Die organische Phase wird einrotiert und der Feststoff in Cyclohexan/ Essigsäureethylester umkristallisiert. Ausbeute: 521 mg (79%) hellgelber Feststoff.
Schritt 4:
5-(benzo[c/][1 ,3]dioxol-5-yl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-thiol (55 mg, 0,25 mmol, 1 eq) wird in 1 ml_ DMF (Dimethylformamid) gegeben. Es werden 250 μΙ_ 1 N NaOH zugegeben und die Lösung kurze Zeit bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 4'- (bromomethyl)biphenyl-2-carbonitril (103 mg, 0,38 mmol, 1 ,5 eq) zugegeben und die Lösung 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und einmal mit wenig DMF und mehrfach mit Ethanol gewaschen. Ausbeute: 73 mg (71 %) , brauner Feststoff:
1H-NMR (DMSO-de, 500 MHz): δ [ppm] = 4.66 (2H, s), 6.15 (2H, s), 7.1 1 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1 .6 Hz), 7.51 (1 H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1 .7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (2H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J = 7.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.5, 102.1 , 106.1 , 109.1 , 1 10.1 ,
1 16.6, 1 18.5, 121 .7, 128.3, 128.9, 129.4, 130.1 , 133.5, 133.8, 137.2, 137.4, 144.0, 148.1 , 150.4, 162.6, 165.1 ; MS: Molekülpeak: m/z = 413; rel. Häufigkeit 40 % Basispeak: m/z = 192; HPLC: 8.36 Minuten
Analog wurden die Verbindungen 1 - 5, 7, 8, 10 - 15, 17 - 72, 80, 86 ab Stufe 4 und Verbindung 87, 2 und 36 als Vorstufe bis Stufe 4 synthetisiert.
Verbindung 1 : 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.38 (3H, s), 3.66 (2H, m), 4.15 (1 H, m), 4.47 (2H, m), 4.71 (2H, s), 7.13 (1 H, m), 7.50 (2H, m), 7.65 (6H, m), 7.82 (1 H, td, J = 7.6 Hz, J = 1 .3 Hz), 8.00 (1 H, dd, J = 7.7 Hz, J = 0.9 Hz) 13C-NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 58.7, 65.2, 70.4, 72.0, 1 10.1 , 1 15.1 , 1 16.2, 1 18.0, 1 18.4, 1 19.9, 128.2, 128.8, 129.4, 130.1 , 133.5, 133.8, 137.2, 137.4, 143.2, 143.9, 146.2, 162.6, 164.9 MS: Molekülpeak: m/z = 471 ; rel. Häufigkeit 45 % HPLC: 8.70 Minuten
Verbindung 2: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.32 (2H, m), 4.34 (2H, m), 7.05 (1 H, d, J = 8.46 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz), 14.2 (1 H, s, br); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 64.4, 64.8, 1 15.0,
1 15.7, 1 18.6, 120.0, 144.2, 147.3, 160.6, 177.6 MS: Molekülpeak: m/z = 236; rel. Häufigkeit 100 % HPLC: 5.93 Minuten Verbindung 3: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.31 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.61 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, dt, J = 1.3 Hz, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, m), 7.96 (1H, t, J = 1.5 Hz)J3C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.2, 64.5, 64.7, 111.8, 115.5, 116.3, 118.5, 118.9, 120.4, 130.1, 131.8, 133.0, 134.4, 139.3, 144.2, 147.1, 162.7, 165.5JVIS: Molekülpeak: m/z = 351; rel. Häufigkeit 80 % Basispeak: m/z = 163; HPLC: 7.53 Minuten
Verbindung 4: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.51 (3H, s), 4.10 (2H, m), 4.12 (2H, m), 4.31 (2H, s), 6.64 (1H, m), 6.82 (3H, m), 7.04 (1H, t, J = 7.84 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.2, 55.4, 64.4, 64.8, 113.6, 114.9, 115.3, 116.3, 118.5, 120.2, 121.5, 130.0, 138.4, 144.1, 147.0, 159.5, 162.8, 165.2; MS: Molekülpeak: m/z = 356; rel. Häufigkeit 58 % Basispeak: m/z = 163; HPLC: 7.85 Minuten
Verbindung 5: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.30 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.14 (1H, m), 8.39 (1H, t, J = 1.9 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.1 , 64.4, 64.8, 115.4, 116.2, 118.5, 120.3, 123.0, 124.1, 130.4, 136.1, 139.9, 144.1, 147.1, 148.0, 162.6, 165.4; MS: Molekülpeak: m/z = 371; rel. Häufigkeit 45 % Basispeak: m/z = 163; HPLC: 7.63 Minuten
Verbindung 7: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.31 (2H, m), 4.34 (2H, m),
4.53 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.43 (3H, m), 7.54 (2H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.1, 64.0, 64.4, 115.0, 115.9, 118.2, 120.0, 120.9, 131.2, 131.4, 136.4, 143.8, 146.8, 162.4, 165.0; MS: Molekülpeak: m/z = 404/406; rel. Häufigkeit 20/22 % Basispeak: m/z = 161; HPLC:
8.54 Minuten
Verbindung 8: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.31 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.63 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO- d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.3, 64.0, 64.4, 110.4, 115.0, 115.8, 118.2, 118.6, 119.9, 130.0, 132.4, 142.8, 143.8, 146.7, 162.2, 165.0; MS: Molekülpeak: m/z = 351; rel. Häufigkeit 48 % Basispeak: m/z = 163; HPLC: 7.49 Minuten
Verbindung 10: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.89 (3H, s), 4.36 (2H, m), 4.39 (2H, m ), 4.67 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 52.1 , 64.0, 64.4, 115.0, 115.8, 118.1,
120.0, 128.9, 129.4, 142.4, 143.8, 146.7, 162.3, 165.0, 165.8; MS: Molekülpeak: m/z = 384; rel. Häufigkeit 58 % Basispeak: m/z = 161; HPLC: 7.66 Minuten
Verbindung 11: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): _δ [ppm] = 4.31 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 7.55-7.65 (6H, m, br), 7.79 (1 H, td, J = 1.2 Hz, J = 7.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 0.9 Hz, J = 7.7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.9, 64.4, 64.8, 110.5, 115.4, 116.3, 118.5, 118.8, 120.3, 128.6, 129.3, 129.7, 130.5, 133.8, 134.2, 137.5, 137.8, 144.1, 144.3, 147.1, 163.0, 165.3; MS: Molekülpeak: m/z = 427; rel. Häufigkeit 40 % Basispeak: m/z = 192; HPLC: 8.39 Minuten
Verbindung 12: 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ [ppm] = 4.31 (4H, m), 4.60 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.5 (11H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.1, 64.5, 64.9, 115.5, 116.4, 118.6, 120.4, 127.1, 127.3, 127.5, 128.0, 129.4,
130.1, 136.4, 140.1, 144.3, 147.2, 163.1, 165.4; MS: Molekülpeak: m/z = 402 ;rel. Häufigkeit 1 %; Basispeak: m/z = 43; HPLC: 9.1 Minuten
Verbindung 13: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.3 (4H, m), 4.62 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 2.1 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, td, J = 6.6 Hz, J = 1.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.14 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.0, 64.5, 64.9, 112.6, 115.5, 116.4, 118.6, 119.2, 120.4, 127.6, 130.2, 130.6, 130.7, 131.6, 131.9, 137.6, 137.8, 141.1, 144.3, 147.2, 163.0, 165.4; MS: Molekülpeak: m/z = 427; rel. Häufigkeit 34 % Basispeak: m/z = 192; HPLC: 8.8 Minuten
Verbindung 14: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.85 (3H, s), 4.33 (4H, m), 4.64 (2H, s), 7.05 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1 H, dd; J = 8.7 Hz, J = 2.8 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz), 7.53 (4H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.0, 56.4, 64.5, 64.9, 111.3, 115.5, 116.4, 118.5, 118.6, 118.8, 120.4, 120.6, 129.3, 129.8, 131.9, 137.0, 137.4, 144.3,
147.2, 159.0, 163.1, 165.4 ; MS: Molekülpeak: m/z = 457; rel. Häufigkeit 16% Basispeak: m/z = 222; HPLC: 8.8 Minuten
Verbindung15: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 7.97 (1 H, dd, J = 9.0 Hz, J = 1.9 Hz), 7.68 (2H, m), 7.63 (2H, m) 7.56 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.65 (2H, s), 4.32 (4H, m), MS: Molekülpeak: m/z = 445; rel. Häufigkeit 32 % Basispeak: m/z = 210; HPLC: 8.8 Minuten
Verbindung 17: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.87 (3H, s), 4.31 (4H, m), 4.58, (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, m), 7.51 (2H, m), 7.58 (4H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.2, 55.6, 64.5, 64.9, 1 14.8, 1 15.5, 1 16.4, 1 18.6, 120.4 126.6 128.2, 130.0, 132.4, 135.5, 139.7,
144.3, 147.1 , 159.4, 163.1 , 165.4; MS: Molekülpeak: m/z = 432; rel. Häufigkeit 9 % Basispeak: m/z = 197; HPLC: 9.05 Minuten
Verbindung 18: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.33 (4H, m), 4.62 (2H, s), 7.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, J = 2.1 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (4H, m); 13C-NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 36.0, 64.5, 64.9, 1 10.6, 1 15.5, 1 16.4, 1 18.6, 1 19.3,
120.4, 127.7, 128.0, 130.3, 133.3, 138.0, 138.1 , 144.3, 144.5, 147.2, 163.0, 165.4; MS: Molekülpeak: m/z = 427; rel. Häufigkeit 2 % Basispeak: m/z = 192; HPLC: 8.80 Minuten
Verbindung 19: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.33 (4H, m), 4.61 (2H, s), 7.05 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1 H, m), 7.38 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.43 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.2 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.0, 64.5, 64.9, 103.2, 1 10.1 , 1 10.3, 1 15.5, 1 16.4, 1 18.6, 120.4, 127.5, 130.2, 137.4, 137.9, 143.7, 144.3, 147.2, 162.4, 163.0, 164.3, 165.4; MS: Molekülpeak: m/z = 438; rel. Häufigkeit 29 % Basispeak: m/z = 203; HPLC: 9.19 Minuten
Verbindung 20: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.32 (4H, m), 4.63 (2H, s), 7.05 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (3H, m), 8.13 (1 H, m), 8.21 (1 H, m), 8.42 (1 H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.0, 64.5, 64.9, 1 15.5, 1 16.4, 1 18.6, 120.4, 121 .5, 122.7, 127.7, 130.3, 130.9, 133.7, 137.6, 137.8, 141 .7, 144.3, 147.2, 148.9, 163.0, 165.5; MS: Molekülpeak: m/z = 447; rel. Häufigkeit 40 % Basispeak: m/z = 212; HPLC: 9.10 Minuten
Verbindung 21 : 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.32 (3H, s), 3.61 (2H, m), 4.10 (1 H, m), 4.43 (2H, m), 7.07 (1 H, m), 7.32 (1 H, m), 7.37 (1 H, m), 14.60 (1 H, s); 13C-NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 58.7, 65.3, 70.3, 72.1 , 1 14.6, 1 18.0, 1 19.7, 143.4, 146.4, 160.1 , 177.4; MS: Molekülpeak: m/z = 280; rel. Häufigkeit 100 %; HPLC:5.45 Minuten Verbindung 22: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): mö [ppm] = 3.33 (3H, s), 3.61 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.44 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.07 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.57 (3H, m), 7.63 (3H, m), 7.78 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.1 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 58.7, 65.2, 70.3, 72.0, 110.1, 115.1, 116.2, 118.0, 118.5, 119.9, 128.2, 128.8, 129.4, 130.1, 133.5, 133.8, 137.1,
137.4, 143.3, 143.9, 146.2, 162.6, 164.9; MS: Molekülpeak: m/z = 471; rel. Häufigkeit 45 % Basispeak: m/z = 192; HPLC: 8.59 Minuten
Verbindung 24: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.33 (3H, s), 3.61 (2H, m),
4.10 (1H, m), 4.42 (2H, m), 7.07 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.37 (1H, m), 14.62 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 58.8, 65.3, 70.2, 72.1, 114.6, 118.0, 119.7,
143.3, 146.4, 160.1, 177.2; MS: Molekülpeak: m/z = 280; el. Häufigkeit 100 %; HPLC: 5.49 Minuten
Verbindung 25: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.55 (2H, s), 6.08 (2H, s), 7.04 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (1 H, m), 7.38 (3H, m), 7.45 (1 H, dd, J = 8.1 Hz J = 1.7 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (4H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.6, 102.1, 106.2, 109.1, 116.6, 121.7, 126.6, 126.8, 127.6, 128.9, 129.7, 135.8, 139.6, 148.1, 150.5, 162.6, 165.1; MS: Molekülpeak: m/z = 388; rel. Häufigkeit 23 % Basispeak: m/z = 167; HPLC: 9.12 Minuten
Verbindung 26: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.66 (2H, s), 6.16 (2H, s),
7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (4H, m), 7.96 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 2.3 Hz); 13C- NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 102.1 , 106.1 , 109.2, 111.6, 116.6, 117.4,
120.5, 121.1, 121.7, 129.2, 132.4, 136.2, 137.6, 140.8, 148.1, 150.4, 159.8, 161.8,
162.6, 165.1; MS: Molekülpeak: m/z = 431; rel. Häufigkeit 34 % Basispeak: m/z = 210; HPLC: 8.77 Minuten
Verbindung 27: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.82 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.15 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz); 13C-NMR (DMSO- de, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 52.2, 102.2, 106.1, 109.2, 116.6, 121.7, 128.8, 129.4,
142.4, 148.1, 150.4, 162.3, 165.1, 165.9; MS: Molekülpeak: m/z = 370; rel. Häufigkeit 34 % Basispeak: m/z = 149; HPLC: 7.61 Minuten
Verbindung 28: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.63 (2H, s), 6.15 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, m), 7.46 (6H, m), 7.60 (3H, m), 7.77 (1H, s); 13C- NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 35.9, 102.1 , 106.1 , 109.1 , 116.6, 121.7, 126.1 , 126.6, 127.4, 127.6, 128.1 , 128.8, 129.2, 137.5, 139.7, 140.3, 148.1 , 150.4, 162.6, 165.1 ; MS: Molekülpeak: m/z = 388; rel. Häufigkeit 47 % Basispeak: m/z = 167; HPLC:9.06 Minuten
Verbindung 29: 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 4.714 (2H, s), 7.601 (4H, m), 7.680 (2H, d, J = 8.24 Hz), 7.786 (1 H, dt, J = 7.72 Hz, 1 .27 Hz), 7.948 (1 H, dd, J = 7.72 Hz, J = 0.94 Hz), 8.227 (2H, m), 8.413 (2H, m); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 35.96, 1 10.57, 1 18.99, 125.08, 128.25, 128.76, 129.00, 129.42, 129.93, 130.55, 134.01 , 134.33, 137.71 , 137.77, 144.44, 149.60, 164.46, 165.24; MS: Molekülpeak = 413; rel. Häufigkeit 10 %; Basispeak = 192; HPLC: 9.0 Minuten
Verbindung 30: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.86 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.1 1 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (1 H, dd, J = 8.7 Hz , J = 2.8 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1 .7 Hz), 7.52 (5H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.9, 56.3, 102.6, 106.6, 109.6, 1 1 1 .3, 1 17.1 , 1 18.5, 1 18.8, 120.6, 122.2,
129.3, 129.8, 131 .9, 137.0, 137.3, 137.4, 148.6, 150.9, 159.0, 163.1 , 165.6; MS: Molekülpeak: m/z = 443 ; rel. Häufigkeit 21 % Basispeak: m/z = 222; HPLC: 8.8 Minuten
Verbindung 31 : 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ [ppm] = 4.62 (2H, s), 6.15 (2H, s), 7.1 1 (1 H, d, J = 8.13 Hz), 7.32 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.53 (6H, m ), 7.75 (1 H, td, J = 7.6 Hz, J = 1 .3 Hz), 7.97 (1 H, dd, J = 8.0 Hz, J = 1 .2 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ [ppm] = 36.0, 102.6, 106.6, 109.6, 1 17.1 , 122.2, 124.5, 128.5, 129.4, 129.9, 132.3,
133.4, 135.0, 136.8, 137.3, 148.6, 149.3, 150.9, 163.1 , 165.6; MS: Molekülpeak: m/z = 433; rel. Häufigkeit 42.6 % Basispeak: m/z = 212; HPLC: 8.8 Minuten
Verbindung 32: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.01 (2H, dd, J = 2.1 Hz, J = 8.8 Hz), 7.1 1 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 1 .8 Hz), 7.52 (3H, m), 7.59 (4H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.2, 53.6, 102.6, 106.6, 109.6, 1 14.8, 1 17.1 , 122.2, 126.7, 128.2, 130.0, 132.4,
135.5, 139.7, 148.6, 150.9, 159.4, 163.1 , 165.5; MS: Molekülpeak: m/z = 418; rel. Häufigkeit 3 % Basispeak: m/z = 197; HPLC: 9.03 Minuten
Verbindung 33: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.63 (2H, s), 6.15 (2H, s), 7.10 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.51 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (2H, m), 7.89 (4H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.9, 102.6, 106.6, 109.6, 1 10.6, 1 17.1 , 1 19.3, 122.2, 127.7, 128.0, 130.3, 133.3, 138.0, 138.1 , 144.5, 148.6, 150.9, 163.0, 165.5; MS: Molekülpeak: m/z = 413; rel. Häufigkeit 24 % Basispeak: m/z = 192; HPLC: 8.77 Minuten
Verbindung 34: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.62 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.1 1 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1 H, m), 7,44 (3H, m), 7,52 (1 H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1 .8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.9, 102.6, 103.2, 106.6, 109.6, 1 10.1 , 1 10.3, 1 17.1 , 122.2, 127.5, 130.2, 137.4, 137.9, 143.7, 148.6, 150.9, 162.3, 163.0, 164.2, 165.6; MS: Molekülpeak: m/z = 424; rel. Häufigkeit 24 % Basispeak: m/z = 203; HPLC: 9.15 Minuten
Verbindung 35: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.64 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.1 1 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 1 .7 Hz), 7.52 (1 H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1 .6 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (3H, m), 8.14 (1 H, m), 8.22 (1 H, m), 8.43 (1 H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.0, 102.6, 106.6, 109.6, 1 17.1 ,
121 .5, 122.2, 122.7, 127.7, 130.4, 131 .0, 133.7, 137.6, 137.8, 141 .4, 148.6, 148.9, 150.9, 163.0, 165.6; MS: Molekülpeak: m/z = 433; rel. Häufigkeit 32 % Basispeak: m/z = 212; HPLC: 9.05 Minuten
Verbindung 36: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 7.81 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1 .6 Hz), 8.81 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1 .6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 1 19.6, 129.7, 150.8, 158.7, 177.8; MS: Molekülpeak: m/z = 179; rel. Häufigkeit 100 % Basispeak: m/z = 179, HPLC: 1 .20 Minuten
Verbindung 37: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.62 (2H, s), 7.30 (1 H, m), 7.36 (2H, m), 7.50 (2H, m), 7.90 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1 .6 Hz), 8.82 (2H, dd, J = 4.4 Hz, 1 .6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 ΜΗζ):_δ [ppm] = 35.8, 120.0, 127.8,
128.6, 129.1 , 130.0, 136.4, 150.8, 163.6, 164.7; MS: Molekülpeak: m/z = 269; rel. Häufigkeit 8 % Basispeak: m/z = 91 ; HPLC: 4.89 Minuten
Verbindung 38: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.65 (2H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.63 (2H, d, J = 6.9 Hz), 9.37 (2H, d, J = 6.9 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.0, 123.0, 124.5, 131 .5, 132.2, 136.0, 137.3, 146.2, 162.0, 166.9; MS: Molekülpeak: m/z = 347/349; rel. Häufigkeit 8/9 % Basispeak: m/z = 169; HPLC: 6.77 Minuten
Verbindung 39: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.69 (2H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1 .6 Hz), 8.82 (2H, dd, J = 4.5 Hz, J = 1 .5 Hz) ; 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.2, 1 10.5, 1 18.6, 120.0, 130.0, 130.1 , 132.4, 142.6, 150.8, 163.9, 164.4; MS: Molekülpeak: m/z = 294; rel. Häufigkeit 51 % Basispeak: m/z = 1 16; HPLC: 4.51 Minuten
Verbindung 40; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.66 (2H, s), 7.58 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1 H, dt, J = 7.7 Hz, J = 1 .3 Hz), 7.86 (1 H, m), 7.88 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1 .6 Hz), 7.99 (1 H, t, J = 1 .4 Hz), 8.82 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1 .6 Hz); 13C- NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 34.8, 1 1 1 .4, 1 18.5, 120.0, 129.8, 130.0, 131 .5,
132.7, 134.0, 138.6, 150.9, 163.8, 164.4; MS: Molekülpeak: m/z = 294; rel. Häufigkeit 100 % Basispeak: m/z = 294; HPLC: 4.51 Minuten
Verbindung 41 : 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.75 (2H, s), 7.66 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.87 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1 .6 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1 H, m), 8.43 (1 H, t, J = 1 .9 Hz), 8.81 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1 .6 Hz); 13C-NMR (DMSO- de, 125 MHz): δ [ppm] = 34.7, 120.0, 122.6, 123.8, 129.9, 130.1 , 135.8, 139.4, 147.7, 150.9, 163.8, 164,5; MS: Molekülpeak: m/z = 314; rel. Häufigkeit 90 % Basispeak: m/z = 177; HPLC: 5.15 Minuten
Verbindung 42: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.79 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.92 (1 H, dd, J = 8.1 Hz, J = 2.3 Hz), 7.13 (2H, m), 7.32 (1 H, t, J = 7.8 Hz); 13C-NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 35.8, 55.0, 1 13.2, 1 14.7, 120.0, 121 .2, 129.7, 130.0,
137.8, 151 .0, 159.2, 163.7, 164.8; MS: Molekülpeak: m/z = 299; rel. Häufigkeit 29 % Basispeak: m/z = 121 ; HPLC: 5.08 Minuten
Verbindung 43: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.71 (1 H, s), 7.58 (3H, m), 7.62 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 7.91 (2H, d, J = 4.1 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.85 (2H, s, br); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 1 10.1 , 1 18.5, 120.1 , 128.2, 128.9, 129.4, 130.0, 130.1 , 133.5, 133.7, 137.2, 137.3, 143.9, 150.8, 163.8, 164.8; MS: Molekülpeak: m/z = 370; rel . Häufigkeit 13 % Basispeak: m/z = 192; HPLC: 6.63 Minuten
Verbindung 44: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 1 .24 (9H, s), 4.58 (2H, s), 7.40 (4H, m), 7.88 (2H, m), 8.81 (2H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 31 .0, 34.3, 35.6, 120.0, 125.4, 128.9, 130.1 , 133.3, 150.2, 151 .0, 163.7, 164.8; MS: Molekülpeak: m/z = 325; rel. Häufigkeit 20 % Basispeak: m/z = 147; HPLC: 7.24 Minuten
Verbindung 45: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.82 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (2H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.88 (2H, m); 13C- NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 35.3, 52.1 , 120.0, 128.9, 129.5, 130.1 , 142.3, 151 .0, 163.8, 164.5, 165.9; MS: Molekülpeak: m/z = 327; rel. Häufigkeit 31 % Basispeak: m/z = 149; HPLC: 4.86 Minuten
Verbindung 46: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.68 (2H, s), 7.46 (3H, m), 7.51 (2H, m), 7.59 (1 H, m), 7.63 (2H, m), 7.81 (1 H, m), 7.88 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1 .6 Hz), 8.78 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1 .6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.8, 120.0, 126.1 , 126.6, 126.9, 127.6, 128.1 , 128.9, 129.3, 130.0, 137.3, 139.7, 140.3, 150.9, 163.7, 164.6; MS: Molekülpeak: m/z = 345; rel. Häufigkeit 31 % Basispeak: m/z = 167; HPLC: 7.30 Minuten
Verbindung 47: 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ [ppm] = 4.71 (2H, s), 7.57 (2H, d, J = 1 .8 Hz), 7.67 (4H, m), 7.90 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1 .7 Hz), 7.97 (1 H, m), 8.82 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1 .7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ [ppm] = 35.9, 1 12.1 , 1 17.9, 120.5, 121 .0, 121 .5, 129.5, 129.9, 130.5, 132.9, 136.8, 137.8, 141 .3, 151 .4, 164.3, 165.3; MS: Molekülpeak: m/z = 388; rel. Häufigkeit 16 % Basispeak: m/z = 210; HPLC: 7.0 Minuten
Verbindung 48: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.79 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (4H, m), 7.90 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.82 (2H, d, J = 5.8 Hz), 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.1 , 55.6, 1 14.8, 120.4, 126.8, 128.2, 130.1 , 130.5, 132.4, 135.3, 139.8, 151 .4, 159.5, 164.2, 165.3; MS: Molekülpeak: m/z = 375; rel. Häufigkeit 6 % Basispeak: m/z = 197; HPLC: 7.32 Minuten
Verbindung 49: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.67 (2H, s), 7.36 (1 H, m), 7.46 (2H, m), 7.6 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.7 (4H, m), 7.9 (2H, dd, J = 4.5 Hz, J = 1 .7 Hz); 13C-NMR (DMSO-de, 125 MHz) δ [ppm] = 36.1 , 120.5, 127.1 , 127.3, 128.0, 129.4, 130.2, 130.5, 136.2, 140.0, 140.1 , 151 .4, 164.1 , 165.3; MS: Molekülpeak: m/z = 345; rel. Häufigkeit 1 1 % Basispeak: m/z = 167; HPLC: 7.3 Minuten
Verbindung 50: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.68 (2H, s), 7.64 (3H, m), 7.74 (2H, d), 7.82 (1 H, dt, J = 7.7 Hz, J = 1 .3 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 4.5 Hz, J = 1 .7 Hz), 8.01 (1 H, m), 8.15 (1 H, m), 8.82 (2H, dd, J = 4.5 Hz, J = 1 .7 Hz); 13C-NMR (DMSO-de, 125 MHz) δ [ppm] = 36.0, 1 12.6, 1 19.2, 120.4, 127.6, 130.3, 130.5, 130.6, 130.7, 131 .6, 131 .9, 137.3, 137.9, 141 .1 , 151 .4, 164.2, 165.2; MS: Molekülpeak: m/z = 370; rel. Häufigkeit 13 % Basispeak: m/z = 192; HPLC: 7.0 Minuten Verbindung 51: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.69 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.90 (6H, m), 8.82 (2H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.9, 110.6, 119.3, 120.4, 127.8, 128.0, 130.4, 130.5, 133.3,
137.8, 138,1, 144.5, 151.4, 165.2, 164.3; MS: Molekülpeak: m/z = 370; rel. Häufigkeit 16 % Basispeak: m/z = 192; HPLC: 6.99 Minuten
Verbindung 52: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 2.14 (3H, s), 7.49 (1H, dd, J = 5.1 Hz, J = 1.5 Hz), 8.53 (1 H, dd, J = 5.1 Hz, J = 0.7 Hz), 8.54 (1 H, s), 10.82 (1 H, s), 14.90 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 23.9, 108.8, 114.9,
131.4, 149.4, 153.0, 158.8, 169.8, 177.7; MS: Molekülpeak: m/z = 236; rel. Häufigkeit 100%; HPLC: 1.95 Minuten
Verbindung 53: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 2.14 (3H, s), 4.70 (2H, s), 7.58 (5H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1 H, td, J = 7.6 Hz, J = 1.3 Hz), 7.94 (1 H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.1 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 5.1 Hz, J = 0.7 Hz), 8.64 (1H, s), 10.80 (1 H, s) ; 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): ηδ [ppm] = 23.9, 35.5, 109.3, 110.1, 115.4,
118.5, 128.3, 128.9, 129.4, 130.1, 131.8, 133.5, 133.9, 137.2, 144.0, 149.5, 153.1,
163.9, 164.7, 169.8; MS: Molekülpeak: m/z = 427; rel. Häufigkeit 10 % Basispeak: m/z = 192; HPLC: 7.00 Minuten
Verbindung 54: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 2.14 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.86 (1H, m), 7.07 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 5.1 Hz, J = 1.5 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 5.1 Hz, J = 0.7 Hz), 8.63 (1H, s), 10.80 (1H, s); 13C- NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 24.0, 35.9, 55.0, 109.2, 113.3, 114.6, 115.4, 121.2, 129.7, 131.8, 137.8, 149.4, 153.0, 159.3, 163.8, 164.7, 169.8; MS: Molekülpeak: m/z = 356; rel. Häufigkeit 33 % Basispeak: m/z = 121; HPLC: 5.82 Minuten
Verbindung 55: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ):δ [ppm] = 2.14 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.57 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.61 (1H, s), 10.81 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 23.9, 34.8, 109.2, 111.4, 115.4, 118.5, 129.8, 131.5, 131.8, 132.6, 134.1,
138.6, 149.5, 153.0, 163.9, 164.4, 169.8; MS: Molekülpeak: m/z = 351; rel. Häufigkeit 35 % Basispeak: m/z = 32; HPLC: 5.32 Minuten
Verbindung 56: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 2.15 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.30 (1H, m), 7.36 (2H, m), 7.51 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 5.1 Hz, J = 1.5 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 5.1 Hz, J = 0.8 Hz), 8.63 (1H, s), 10.80 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 24.0, 35.9, 109.2, 115.4, 127.8, 128.6, 129.1, 131.7, 136.4, 149.4, 153.0, 163.8, 164.4, 169.8; MS: Molekülpeak: m/z = 326; rel. Häufigkeit 30 % Basispeak: m/z = 91 ; HPLC: 5.73 Minuten
Verbindung 57: 1H NMR (500 MHz, CDCI3, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ [ppm] = 165.39, 164.31, 159.94, 136.78, 132.91, 129.97, 127.50, 127.13, 121.43, 117.92, 115.14, 114.78, 113.83, 55.35, 36.92; MS: Molekülpeak = 323; rel. Häufigkeit 25 % Basispeak = 121; HPLC: 7.80 Minuten
Verbindung 58: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.43 - 8.38 (m, 2H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.73 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 164.74, 163.89, 159.27, 149.13, 137.86, 129.69, 128.49, 127.74, 124.58, 121.20, 114.68, 113.30, 55.04, 35.87; MS: Molekülpeak = 343; rel. Häufigkeit 23 % Basispeak = 121; HPLC: 8.22 Minuten
Verbindung 59: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.03 (dt, J = 6.8, J = 0.9 Hz, 2H), 7.76 - 7.64 (m, 4H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 163.90, 163.85, 136.84, 133.00, 132.25, 131.93, 131.11, 129.02, 126.59, 126.45, 117.62, 117.14, 114.57, 112.29, 34.93; MS: Molekülpeak = 318; rel. Häufigkeit 49 % Basispeak = 116: HPLC: 7.40 Minuten
Verbindung 60: 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 4.728 (2H, s), 7.481 (1H, m), 7.513 (1 H, m), 7.573 (2H, m), 7.626 (2H, m), 7.671 (1 H, dt, J = 7.71 Hz, J = 1.35 Hz), 7.793 (1H, dd, J = 7.79 Hz, 0.96 Hz), 7.819 (2H, m), 8.138 (2H, m); 13C NMR (125 MHz, CDCIs): δ [ppm] = 36.43, 111.23, 115.14, 117.85, 118.57, 127.10, 127.42, 127.81, 129.25, 129.55, 129.98, 132.87, 132.90, 133.81, 136.06, 138.07, 144.69, 164.39, 165.14 ; MS: Molekülpeak = 394; rel. Häufigkeit 15 % Basispeak = 192; HPLC: 8.6 Minuten.
Verbindung 61: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.09 (td, J = 8.2, J = 0.9 Hz, 4H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 4.61 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 164.45, 164.07, 136.42, 133.33, 129.02, 128.56, 127.78, 127.06, 126.91, 118.02, 114.06, 35.88; MS: Molekülpeak = 293; rel. Häufigkeit 18 % Basispeak = 91; HPLC: 7.76 Minuten
Verbindung 62: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.45 - 8.36 (m, 2H), 8.25 - 8.16 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 2.3, J = 1.1 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.81 -7.72 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 164.40, 164.01 , 149.12, 138.63, 134.00, 132.64, 131 .47, 129.79, 128.46, 127.73, 124.54, 1 18.47, 1 1 1 .39, 34.79; MS: Molekülpeak = 338; rel. Häufigkeit 45 % Basispeak = 1 16; HPLC: 7.85 Minuten
Verbindung 63: 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.71 (2H, s), 7.60 (4H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1 H,dt, J = 7.7 Hz, J = 1 .2 Hz), 7.94 (1 H, dd, J = 7.7 Hz, J = 0.9 Hz), 8.22 (2H, m), 8.41 (2H, m); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.9, 1 10.5, 1 18.9, 125.0, 128.2, 128.7, 129.0, 129.4, 129.9, 130.5, 134.0, 134.3, 137.7, 137.7, 144.4, 149.6, 164.4, 165.2. MS: Molekülpeak: m/z = 414.
Verbindung 64: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.48 - 8.35 (m, 2H), 8.28 - 8.16 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 4.62 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 164.71 , 163.86, 149.1 1 , 136.39, 129.03, 128.57, 128.47, 127.79, 127.72, 124.56, 35.89; MS: Molekülpeak = 313; rel. Häufigkeit 15 % Basispeak = 91 ; HPLC: 8.21 Minuten
Verbindung 65: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.48 - 8.35 (m, 2H), 8.28 - 8.16 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 4.62 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 164.71 , 163.86, 149.1 1 , 136.39, 129.03, 128.57, 128.47, 127.79, 127.72, 124.56, 35.89; MS: Molekülpeak = 399; rel. Häufigkeit 45 % Basispeak = 192; HPLC: 8.64 Minuten
Verbindung 66: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.00 - 7.91 (m, 3H), 7.78 (td, J = 7.7, 1 .4 Hz, 1 H), 7.69 - 7.53 (m, 9H), 4.68 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 165.28, 163.25, 143.95, 137.36, 137.16, 133.81 , 133.48, 131 .98, 130.05, 129.38, 128.89, 128.23, 126.37, 122.97, 1 18.46, 1 10.08, 35.49; MS: Molekülpeak = 369; rel. Häufigkeit 21 % Basispeak = 192; HPLC: 8.67 Minuten
Verbindung 67: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.98 (s, 1 H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 4.63 (s, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 165.34, 162.94, 138.80, 133.98, 132.64, 132.03, 131 .43, 129.79, 129.39, 126.36, 122.92, 1 18.48, 1 1 1 .37, 34.81 ; MS: Molekülpeak = 293; rel. Häufigkeit 84 % Basispeak = 157; HPLC: 7.41 Minuten
Verbindung 68: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.68 - 7.55 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.05 (m, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 1 H), 4.55 (s, 2H), 3.72 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 165.21 , 163.25, 159.25, 138.02, 132.01 , 129.66, 129.40, 126.36, 122.97, 121 .15, 1 14.64, 1 13.24, 55.01 , 35.90; MS: Molekülpeak = 298; rel. Häufigkeit 45 % Basispeak = 121 ; HPLC: 7.81 Minuten Verbindung 69: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 4.59 (s, 2H; 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 165.20, 163.25, 136.55, 132.00, 129.41, 129.00, 128.56, 127.74, 126.35, 122.97, 35.91; MS: Molekülpeak = 268 rel. Häufigkeit 30 % Basispeak = 91: HPLC: 7.79 Minuten
Verbindung 70: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.96 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.81 (m, 1 H), 7.76 (dt, J = 7.7, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.84 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 165.31, 162.06, 138.85, 133.97, 132.62, 131.41, 129.78, 128.25, 118.49, 115.26, 114.85, 111.36, 55.51, 34.84; MS: Molekülpeak = 323; rel. Häufigkeit 68 % Basispeak = 135; HPLC: 7.47 Minuten
Verbindung 71: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 165.17, 162.40, 162.05, 159.24, 138.09, 129.64, 128.24, 121.14, 115.32, 114.86, 114.61, 113.22, 55.52, 55.01, 35.92; MS: Molekülpeak = 328; rel. Häufigkeit 55 % Basispeak = 121; HPLC: 7.83 Minuten
Verbindung 72: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.31 -7.25 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 165.16, 162.39, 162.04, 136.61, 128.98, 128.54, 128.22, 127.71, 115.31, 114.86, 55.51, 35.93; MS: Molekülpeak = 298;rel. Häufigkeit 50 % Basispeak = 133; HPLC: 7.83 Minuten
Verbindung 80: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.61 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, s); 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 34.7, 102.1, 106.1, 109.1, 111.4, 116.6, 118.5, 121.7, 129.8, 131.4, 132.6, 133.9, 138.8, 148.1, 150.4, 162.2, 165.2; MS: Molekülpeak = 337; rel. Häufigkeit 65 % Basispeak = 149; HPLC: 7.21 Minuten
Verbindung 86: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.56 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 7.8, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 2.23 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 169.77, 165.44, 162.91, 160.79, 151.12, 143.97, 137.37, 137.18, 133.83, 133.50, 132.43, 130.07, 129.41, 128.93, 128.25, 124.39, 121.08, 120.66, 118.49, 117.83, 110.09, 35.55, 22.78; MS: Molekülpeak = 483; rel. Häufigkeit 30 % Basispeak = 192; HPLC: 7.76 Minuten
Verbindung 87 wurde bis Stufe 3 hergestellt: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 6.14 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 102.1, 105.6, 109.1, 116.1, 121.5, 148.1, 150.6, 160.3, 177.2; MS: Molekülpeak: m/z = 222; rel. Häufigkeit 100 % Basispeak: m/z = 222; HPLC: 4.90 Minuten.
Verbindung 88: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.54 (2H, s), 6.16 (2H, s),
7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (3H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.8 Hz), 7.54 (2H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.1, 102.1, 106.1, 109.1, 116.6,
120.8, 121.7, 131.2, 131.4, 136.4, 148.1, 150.5, 162.4, 165.1; MS: Molekülpeak: m/z = 390/392; rel. Häufigkeit 20/22 % Basispeak: m/z = 147; HPLC: 8.11 Minuten
Verbindung 89: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.73 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.16 (2H, s), 6.86 (1H, m), 7.04 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 7.52 (1 H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz); 13C-NMR (DMSO- d6, 125 ΜΗζ):_δ [ppm] = 35.8, 55.0, 102.0, 106.2, 109.1, 113.2, 114.6, 116.6, 121.1, 121.7, 129.6, 138.1, 148.1, 150.4, 159.2, 162.6, 165.0; MS: Molekülpeak: m/z = 342; rel. Häufigkeit 51 % Basispeak: m/z = 121 ; HPLC: 7.52 Minuten
Verbindung 90: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.64 (2H, s), 6.16 (2H, s),
7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz) 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.2, 102.1, 106.1, 109.1, 110.4, 116.5, 118.6, 121.7, 130.0, 132.4, 142.8, 148.1, 150.5, 162.2, 165.2; MS: Molekülpeak: m/z = 337; rel. Häufigkeit 55 % Basispeak: m/z = 149; HPLC: 7.09 Minuten
Verbindung 91; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.71 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.6 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.2 Hz, J = 2.2 Hz), 8.40 (1H, t, J = 1.9 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 34.7, 102.1, 106.1, 109.1, 116.5, 121.6, 122.6, 123.7, 130.0, 135.7, 139.6, 147.6, 148.1, 150.4, 162.2, 165.2; MS: Molekülpeak: m/z = 357; rel. Häufigkeit 60 % Basispeak: m/z = 149; HPLC: 7.54 Minuten Verbindung 101: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.3 (4H, m), 4.6 (2H, s),
7.1 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.3 (2H, m), 7.4 (1 H, s), 7.4 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.5 (3H, m), 7.6 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.7 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.0 (1H, d, J = 8.1 Hz). 13C-NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 36.0, 64.5, 64.9, 115.5, 116.4, 118.6, 120.4, 124.5,
128.5, 129.4, 129.9, 132.3, 133.4, 135.0, 136.8, 137.4, 144.3, 147.2, 149.3, 163.1,
165.4. MS: Molekülpeak: m/z = 447, rel. Häufigkeit 61 %, Basispeak: m/z = 161; HPLC: 8.8 Minuten.
Verbindung 102: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.7 (2H, s), 7.3 (2H, d, J =
8.2 Hz), 7.5 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.6 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.6 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.8 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.9 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.0 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.8 (2H, d, J = 6.1 Hz). 13C-NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 36.0, 120.5, 124.6, 128.5, 129.4, 130.0, 130.5, 132.2, 133.4, 135.0, 136.9, 137.2, 149.3, 151.4, 164.3, 165.3. MS: Molekülpeak: m/z = 390, rel. Häufigkeit 16 %, Basispeak: m/z = 212; HPLC: 7.0 Minuten.
Verbindung 106: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.68 (2H, s), 6.22 (2H, s), 7.17 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.33 (1H, dt, J= 7.8 Hz, J= 1.7 Hz), 7.43 (1H, dt, J= 7.5 Hz, J = 1.2 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 7.56 (1 H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.6 Hz), 7.72 (1 H, dd, J = 7.9 Hz, 1.1 Hz).13C-NMR (DMSO- de, 125 MHz): δ [ppm] = 36.9, 102.1, 106.1, 109.1, 116.6, 121.8, 124.0, 128.0, 130.1,
131.6, 132.9, 135.5, 148.1, 150.5, 162.0, 165.2. MS: Molekülpeak: m/z = 389/391, rel. Häufigkeit 4 %, Basispeak: m/z = 311 ; HPLC: 8.34 Minuten.
Verbindung 107: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.71 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.51 (2H, m), 7.71 (2H, m), 7.87 (1H, m).13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 34.5, 102.1, 106.2, 109.1, 111.8,
116.5, 117.1, 121.8, 128.8, 130.5, 133.2, 133.5, 140.2, 148.1, 150.5, 161.5, 165.4. MS: Molekülpeak: m/z = 337, rel. Häufigkeit 83 %, Basispeak: m/z = 149; HPLC: 7.32 Minuten.
Ab Stufe 4 mit Vorstufe 103:
Verbindung 104: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.33 (3H, s), 3.62 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.10 (1H, m), 4.41 (2H, m), 4.61 (2H, s), 7.08 (1H, m), 7.42 (2H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.80 (2H, m), 7.95 (1H, s). 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.9, 58.8, 65.1, 70.5, 71.9, 111.8, 115.2, 116.1, 118.0, 118.2, 120.0, 129.8, 131.5, 132.9, 134.1, 138.7, 143.1, 146.4, 162.1, 164.8. MS: Molekülpeak: m/z = 395, rel. Häufigkeit 83 %, Basispeak: m/z = 207; HPLC: 7.51 Minuten. Verbindung 105: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.20 (3H, s), 3.62 (2H, m), 4.10 (1 H, m), 4.43 (2H, m), 4.57 (2H, s), 7.07 (1 H, m), 7.29 (1 H, m), 7.34 (2H, m), 7.46 (4H, m), 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.8, 58.7, 65.2, 70.3, 72.0, 1 15.0, 1 16.2, 1 18.0, 1 19.9, 127.6, 128.5, 129.0, 136.6, 143.3, 146.2, 162.6, 164.8. MS: Molekülpeak: m/z = 370, rel. Häufigkeit 55 %, Basispeak: m/z = 207; HPLC: 7.85 Minuten.
Verbindung 16: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ):δ [ppm] = 3.33 (3H, s), 3.61 (2H, m), 4.10 (1 H, m), 4.42 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.07 (1 H, m), 7.44 (2H, m), 7.60 (6H, m), 7.78 (1 H, td, J = 7.6 Hz, J = 1 .3 Hz), 7.94 (1 H, dd, J = 7.7 Hz, J = 0.9 Hz). 13C-NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 35.2, 58.7, 65.2, 70.1 , 71 .9, 1 10.1 , 1 15.1 , 1 16.2, 1 17.9, 1 18.4, 1 19.9, 128.2, 128.6, 129.4, 130.1 , 133.5, 133.8, 137.2, 137.4, 143.2, 143.9,146.2, 162.6, 164.9. MS: Molekülpeak: m/z = 471 , rel. Häufigkeit 58 %, Basispeak: m/z = 192; HPLC: 8.65 Minuten.
Beispiel 2: Synthese der Verbindung 73
Schritt 1 :
Methyl-4-((5-(benzo[c/][1 ,3]dioxol-5-yl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-ylthio)methylbenzoat (Verbindung 27) (300 mg, 0,81 mmol, 1 eq) wird in 5 ml_ einer 2 N Lithiumhydroxidtetrahydrofuran-Lösung gegeben. Die Mischung wird bei 60°C über Nacht unter Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit 1 N HCl neutralisiert. Anschließend wird gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt, und die organische Phase gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wird einrotiert. Ausbeute: 239 mg (83%), rosafarbener Feststoff: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.56 (2H, s), 6.08 (2H, s), 7.04 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 1 .6 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1 .7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 12.8 (1 H, s, br); 13C-NMR (DMSO-de, 125 MHz) δ [ppm] = 35.4, 102.1 , 106.1 , 109.1 , 1 16.6, 121 .7, 129.1 , 129.5, 130.4, 141 .7, 148.1 , 150.4, 162.4, 165.1 , 166.9; MS: Molekülpeak: m/z = 356; rel. Häufigkeit 48 % Basispeak: m/z = 149; HPLC: 6.15 Minuten
Analog wurde die Verbindung 74 synthetisiert. Edukt zu Verbindung 74 war Verbindung 10: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.31 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.62 (2H, s), 7.05 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 12.95 (1 H, s, br); 13C-NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 64.1 , 64.4, 1 15.1 , 1 15.7, 1 18.2, 1 19.8, 129.3, 129.5, 130.1 , 141 .9, 143.8, 146.7, 162.4, 165.0, 166.8; MS: Molekülpeak: m/z = 370; rel. Häufigkeit 54 % Basispeak: m/z = 163; HPLC: 6.22 Minuten
Beispiel 3: Synthese der Verbindung 75 Schritt 1 :
Eine Mischung aus 4-((5-(benzo[c/][1 ,3]dioxol-5-yl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-ylthio)methyl)- benzoesäure (Verbindung 73) (100 mg, 0,28 mmol, 1 eq) und SOCI2 (30,5 μΙ_, 0,42 mmol, 1 ,5 eq) wird unter Rückfluss in 1 ml_ trockenem Toluol für 2 h gerührt. Anschließend wird der Überschuss an SOCI2 mehrmals mit trockenem Toluol abrotiert. 2-methylpropan-1 -amin (27,8 μΙ_, 0,28 mmol, 1 eq) und K2CO3 (38 mg, 0,28 mmol, 1 eq) werden in trockenes Aceton gegeben und bei 0°C für 30 Minuten gerührt. Das Säurechlorid wird anschließend in Aceton gelöst und tropfenweise der Lösung zugegeben. Sobald die Umsetzung vollständig ist wird die Mischung mit Wasser versetzt und gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wird einrotiert und der Feststoff in Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 90 mg (81 %), beiger Feststoff: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 0.85 (3H, s), 0.87 (3H, s), 1 .81 (1 H, m), 3.05 (2H, m), 4.60 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.10 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 1 .6 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1 .7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.42 (1 H, t, J = 5.7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 20.2, 28.0, 35.4, 46.6, 102.1 , 106.1 , 109.2, 1 16.6, 121 .8, 127.5, 128.8, 134.1 , 139.8, 148.1 , 150.5, 162.4, 165.1 , 165.8; MS: Molekülpeak: m/z = 41 1 ; rel. Häufigkeit 43 % Basispeak: m/z = 149; HPLC: 7.1 1 Minuten
Analog wurden die Verbindungen 93 und 76 - 78 synthetisiert. Edukt zu Verbindung 76 war Verbindung 73. Edukt zu den Verbindungen 77 und 78 war Verbindung 74.
Verbindung 76: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.27 (6H, s), 3.33 (2H, br, liegt unter dem Wassersignal), 4.48 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.61 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.1 1 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 1 .7 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1 .7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.52 (1 H, t, J = 5.7 Hz); 13C-NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 41 .1 , 53.2, 101 .8, 102.2, 106.2, 109.2, 1 16.6, 121 .7, 127.5, 128.9, 133.5, 140.1 , 148.1 , 150.4, 162.4, 165.1 , 166.0; MS: Molekülpeak: m/z = 443; rel. Häufigkeit 2 % Basispeak: ,m/z = 149; HPLC: 6.07 Minuten
Verbindung 77: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.28 (6H, s), 3.35 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.32 (4H, m), 4.50 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.61 (2H, s), 7.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.52 (1 H, t, J = 5.8 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 41 .1 , 53.2, 64.0, 64.4, 101 .8, 1 15.0, 105.8, 108.2, 1 19.9,
127.4, 128.8, 133.5, 140.0, 143.8, 146.7, 162.4, 164.9, 165.9; MS: Molekülpeak: m/z = 457; rel. Häufigkeit 4 % Basispeak: m/z = 161 ; HPLC: 6.13 Minuten
Verbindung 78: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 0.92 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1 .87 (1 H, m), 3.12 (2H, m), 4.37 (4H, m), 4.66 (2H, s), 7.10 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.46 (1 H, t, J = 5.7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 20.2, 28.1 , 35.4, 46.6, 64.1 , 64.4, 1 15.0, 1 15.8, 1 18.1 , 1 19.9, 127.4, 128.8, 134.1 , 139.7, 143.8, 146.7, 162.4, 164.9, 165.8; MS: Molekülpeak: m/z = 425; rel. Häufigkeit 37 % Basispeak: m/z = 161 ; HPLC: 7.16 Minuten
Verbindung 93: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.31 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.62 (2H, s), 7.05 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1 H, m), 7.32 (4H, m), 7.40 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 9.01 (1 H, t, J = 5.9 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 42.6, 64.1 , 64.4, 1 15.1 , 1 15.8, 1 18.3, 1 19.8, 126.7, 127.3,
127.5, 128.4, 128.8, 133.7, 139.6, 140.1 , 143.8, 146.7, 162.4, 165.0, 165.8; MS: Molekülpeak: m/z = 459; rel. Häufigkeit 43 % Basispeak: m/z = 161 ; HPLC: 7.66 Minuten
Beispiel 4: Synthese der Verbindung 79 Schritt 1 :
4-((5-(2,3-dihydrobenzo[ib][1 ,4]dioxin-6-yl)-1 ,3,4-oxadiazol-2ylthio)methyl)benzonitril (34 mg, 0,10 mmol, 1 eq), NaN3 (78 mg, 1 ,20 mmol, 12 eq) und NH4CI (64 mg, 1 ,20 mmol, 12 eq) werden in 1 mL DMF gegeben und für 5 h bei 100°C in einer Synthese- Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Mischung etwas Wasser zugegeben und mit 2 N HCl angesäuert. Die wässrige Phase wird gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase gegen NaC q ausgeschüttelt und über NaSO4 getrocknet. Ausbeute: 27 mg (79 %), braunroter Feststoff: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.35 (2H, m), 4.38 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.10 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 35.5, 64.0, 64.4, 1 15.0, 1 15.8, 1 18.2, 1 19.9, 123.6, 127.1 , 130.0, 140.1 , 143.8, 146.7, 162.4, 165.1 ; MS: Molekülpeak: m/z = 394; rel. Häufigkeit 8 % Basispeak: m/z = 163; HPLC: 6.01 Minuten Analog wurde die Verbindung 81 synthetisiert: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.65 (2H, s), 6.15 (2H, s), 7.1 1 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1 H, s, br), 7.43 (1 H, d, J = 1 .6 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1 .7 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 102.1 , 105.0, 106.2, 108.9, 109.1 , 1 16.6, 1 19.7, 121 .7, 127.1 , 130.0, 148.1 , 150.4, 162.4, 165.1 ; MS: Molekülpeak: m/z = 380; rel. Häufigkeit 23 % Basispeak: m/z = 147; HPLC: 5.92 Minuten
Analog wurde die Verbindung 84 synthetisiert: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.30 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.67 (2H, s), 7.02 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 2.0), 7.41 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz), 7.58 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.21 (1 H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.5, 64.0, 64.4, 1 15.0, 1 15.8, 1 18.1 , 1 19.9, 126.2, 127.5, 129.6, 131 .8, 138.4, 143.8, 146.7, 162.4, 165.0; MS: Molekülpeak: m/z = 394; rel. Häufigkeit 16 % Basispeak: m/z = 163; HPLC: 5.91 Minuten
Beispiel 5: Synthese der Verbindung 23
Schritt 1 :
4'-((5-(3-(methoxymethyl)-2,3-dihydrobenzo[ib][1 ,4]dioxin-6-yl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl- thio)-methyl)-biphenyl-2-carbonitril (Verbindung 22) (400 mg, 0,85 mmol, 1 eq) wird in 10 mL Dichlormethan geben und mit einer Trockeneis/Aceton-Mischung auf -78°C gekühlt. Anschließend wird unter Argonatmosphäre bei -78 °C eine 1 N Bortribromid- Lösung in Hexan (850 pL, 0,85 mmol, 1 eq) zugetropft. Die Mischung wird anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisieren und die Reaktionsmischung auf Wasser geben und gegen Essigsäureethylester ausschütteln. Die organischen Phasen werden vereinigt, gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Cyclohexan- Essigsäureethylester = 1 :2). Ausbeute: 283 mg (73%), hellgelber Feststoff:
1H-NMR (DMSO-de, 500 MHz): δ [ppm] = 3.64 (2H, m), 3.68 (1 H, s, br), 4.10 (1 H, m), 4.24 (1 H, m), 4.42 (1 H, dd, J = 1 1 .5 Hz, J = 2.2 Hz), 4.65 (2H, s) 7.06 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, m), 7.60 (6H, m), 7.78 (1 H, td, J = 7.7 Hz, J = 1 .2 Hz), 7.94 (1 H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1 .0 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 59.6, 65.4, 73.7, 1 10.1 , 1 15.1 , 1 16.1 , 1 17.9, 1 18.5, 1 19.8, 128.2, 128.8, 129.4, 130.1 , 133.4, 133.8, 137.1 , 137.4, 143.5, 144.0, 146.2, 162.6, 165.0; MS: Molekülpeak: m/z = 457; rel. Häufigkeit 35 % Basispeak:m/z = 192; HPLC: 7.51 Minuten Analog wurde die Verbindung 85 synthetisiert^1 H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.40 (1 H, s, br), 3.59 (2H, m), 4.04 (1 H, m), 4.15 (1 H, m), 4.34 (1 H, dd, J = 1 1 .5 Hz, J = 2.3 Hz), 4.57 (2H, s) 6.98 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (2H, m), 7.53 (6H, m), 7.70 (1 H, td, J = 7.7 Hz, J = 1 .3 Hz), 7.85 (1 H, dd, J = 7.7 Hz, J = 0.9 Hz); 13C-NMR (DMSO-de, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 59.6, 65.4, 73.7, 1 10.1 , 1 15.0, 1 16.1 , 1 17.9, 1 18.5, 1 19.8, 128.2, 128.8, 129.3, 130.1 , 133.4, 133.8, 137.1 , 137.4, 143.5, 144.0, 146.2, 162.5, 164.9; MS: Molekülpeak: m/z = 457, rel. Häufigkeit 38 % Basispeak: m/z = 192; HPLC: 7.48 Minuten
Beispiel 6: Synthese der Verbindung 82
Schritt 1 :
4'-((5-(3-hydroxymethyl)-2,3-dihydrobenzo[ib][1 ,4]dioxin-6-yl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-ylthio) methyl)-biphenyl-2-carbonitril (238 mg, 0,52 mmol, 1 eq) wird in 10 ml_ Dichlormethan geben und auf 0°C gekühlt. Anschließend wird Et3N (0,72 ml_, 5,2 mmol, 10 eq) und Methansulfonylchlorid (402 μΐ_, 5,2 mmol, 10 eq) zugetropft und die Mischung 1 h bei 0°C und weitere 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert und gegen Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, gegen NaC q ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Cyclohexan- Essigsäureethylester = 1 :1 ). Ausbeute: 273 mg (98%), gelbes Öl (Verbindung 83): 1H-NMR (DMSO-de, 500 MHz): δ [ppm] = 3.26 (3H, s), 4.17 (1 H, m), 4.45 (1 H, m), 4.50 (1 H, dd, J = 1 1 .6 Hz, J = 2.4 Hz), 4.55 (1 H, dd, J = 1 1 .6 Hz, J = 3.3 Hz), 4.62 (1 H, m), 4.67 (2H, s), 7.1 1 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (2H, m), 7.61 (6H, m), 7.77 (1 H, td, J = 7.6 Hz, J = 1 .3 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 7.7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 36.8, 64.3, 67.8, 70.9, 1 10.1 , 1 15.2, 1 16.4, 1 18.2, 1 18.5, 120.3, 128.2, 128.8, 129.4, 130.1 , 133.5, 133.8, 137.1 , 137.4, 142.7, 143.9, 145.9, 162.7, 164.9; MS: Molekülpeak: m/z = 535; rel. Häufigkeit 18 % Basispeak: m/z = 192; HPLC: 8.49 Minuten
Schritt 2:
Zu einer Lösung aus (S)-(7-(5-((2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylthio)-1 ,3,4-oxadiazol-2- yl)-2,3-dihydrobenzo[ib][1 ,4] dioxin-2-yl)methyl methanesulfonate (Verbindung 83) (69 mg, 0,13 mmol, 1 eq) in 2 mL THF wird bei 0 °C 2,2-Dimethoxyethylamine (140 pL, 1 ,3 mmol, 10 eq) und NEt3 (180 pL, 1 ,3 mmol, 10 eq) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und gegen Essigsaureethylester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (MeOH- Essigsaureethylester = 1 :10). Ausbeute: 58 mg (83%), dunkelgelbes Öl:
Verbindung 82: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 1 .91 (1 H, m), 2.61 (2H, dd, J = 5.4 Hz, J = 0.7 Hz), 2.78 (1 H, m), 2.85 (1 H, m), 3.18 (3H, s), 3.19 (3H, s), 4.00 (1 H, m), 4.17 (1 H, m), 4.30 (2H, m), 4.54 (2H, s), 6.87 (1 H, m), 7.32 (1 H, m), 7.46 (4H, m), 7.52 (2H, m), 7.64 (1 H, td, J = 7.8 Hz, J = 1 .3 Hz), 7.74 (1 H, m); 13C-NMR (DMSO-de, 125 ΜΗζ):_δ [ppm] = 36.7, 50.2, 52.1 , 53.8, 53.9, 67.7, 74.1 , 104.9, 1 1 1 .8, 1 16.5, 1 17.8, 1 18.7, 1 19.1 , 120.8, 129.0, 130.0, 130.4, 131 .1 , 134.1 , 134.7, 138.4, 138.8, 144.7, 145.4, 147.6, 163.7, 166.3; MS: Molekülpeak: m/z = 544; rel. Häufigkeit 1 % Basispeak: m/z = 75; HPLC: 6.34 Minuten
Beispiel 7: Synthese der Vorstufe von Verbindung 86 Schritt 1 :
4-Aminobenzoesäure (3,4 g, 24.5 mmol, 1 eq) wird in 30 mL Ethanol gegeben und tropfenweise mit 2,4 mL konzentrierter H2SO4 versetzt. Nach kompletter Zugabe wird die Mischung 6 h unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend unter Kühlung auf 200 mL Wasser gegeben und mit konzentrierter NH OH auf pH 7 gestellt. Das Fällungsprodukt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 2,63 g (71 %), farbloser Feststoff.
Schritt 2:
Methyl-4-aminobenzoat (2 g, 12,1 mmol, 1 eq) wird in 16 mL konzentrierter Essigsäure gegeben und mit KSCN (4,67 g, 0,048 mmol, 4 eq) versetzt. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird Brom (616 μί, 0,012 mmol, 1 eq) in 8 mL Essigsäure gelöst und diese Mischung der Reaktionslösung über 1 h zugetropft. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Wasser gegeben und mit konzentrierter NH OH auf pH 7 eingestellt. Das Fällungsprodukt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 1 ,49 g (56%), gelber Feststoff.
Schritt 3:
Siehe Beispiel 9 Stufe 1 . Ausbeute: 1 ,15 g (73%), leicht gelblicher Feststoff. Schritt 4:
Ethyl-2-acetamidobenzo[c/]thiazol-6-carboxylat (1 ,1 g, 4,16 mmol, 1 eq) wird in 10 mL MeOH gegeben und mit 2 mL 1 N NaOH versetzt. Die Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf Wasser gegeben und mit 1 N HCl auf pH 2 eingestellt. Die Mischung wird über Nacht in den Kühlschrank gestellt und es bildet sich ein Feststoff. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 914 mg (93%), leicht gelblicher Feststoff.
Schritt 5:
In 5 mL trockenem DMF werden 2-Acetamidobenzo[c/]thiazol-6-carbonsäure (200 mg, 0,85 mmol, 1 eq), terf-Butylcarbazid (123,5 mg, 0,94 mmol, 1 .1 eq) und EDCI (Ethylendichlorid) (195,5 mg, 1 ,02 mmol, 1 .2 eq) gegeben und kurz gerührt. Anschließend wird HOBt»H20 zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf Wasser geben und gegen Essigsaureethylester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und in Essigsaureethylester umkristallisiert. Ausbeute: 250 mg (84%), farbloser Feststoff.
Schritt 6:
Eine Lösung aus fe/t-Butyl2-(2-acetamidobenzo[c/]thiazol-6-carbonyl)hydrazin- carboxylat (100 mg, 0,28 mmol, 1 eq) in 1 mL Trifluoressigsäure wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Trifluoressigsäure abrotiert und der Feststoff in Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 65 mg (94%), farbloser Feststoff.
Beispiel 8: Synthese der Vorstufen für die Verbindung 23, 85und 103 Schritt 1 :
Zu einer Lösung aus 3,4-Dihydroxybenzoesäure (2,0 g, 13 mmol, 1 eq) in 25 mL MeOH wird tropfenweise SOCI2 (1 ,88 mL, 26 mmol, 2 eq) über 1 h bei 0°C zugegeben. Die Lösung wird 12 h bei 50°C gerührt. Es werden 30 mL Wasser zugegeben und das MeOH wird abrotiert. Die wässrige Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung auf pH 6 gestellt und anschließend gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO getrocknet. Ausbeute: 2,1 g (97%), weißer Feststoff Schritt 2:
Methyl-3,4-dihydroxybenzoat (0,8 g, 4,75 mmol, 1 eq) und K2CO3 (0,65 g, 4,75 mmol, 1 eq) werden in trockenes Aceton gegeben und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit Epibromohydrin (0,40 mL, 4,75 mmol, 1 eq) versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Es werden 20 mL Wasser zugegeben und die wässrige Phase gegen Essigsaureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gegen NaClaq ausgeschüttelt und über Na2SO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan- Essigsaureethylester = 4:1 ). Ausbeute: 1 .01 g (95%), farbloses Öl.
Schritt 2 bei einer enantiomerenreinen Verbindung:
Methyl-3,4-dihydroxybenzoat (1 ,0 g, 6 mmol, 1 eq), (2S)-(+)-Glycidyl-tosylat (1 ,37 g, 6 mmol, 1 eq) und K2CO3 (0,99 g, 7,2 mmol, 1 ,2 eq) werden in 15 mL DMF gegeben. Die Mischung wird für 5 h unter Argonatmosphäre bei 60 °C gerührt. Es werden 30 mL Wasser zugegeben und die wässrige Phase gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gegen NaClaq ausgeschüttelt und über Na2SO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan- Essigsäureethylester = 4:1 ). Ausbeute: 1 ,25 g (93%), farbloses Öl.
Schritt 3:
Zu einer Suspension aus NaH (1 15 mg, 4,81 mmol, 1 ,2 eq) in 5 mL trockenem Tetrahydrofuran wird bei 0°C Methyl-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro- benzo[ö][1 ,4]dioxin-6-carboxylat (900 mg, 4,01 mmol, 1 eq) zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Mel (374 pL, 6,01 mmol, 1 ,5 eq) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 48 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 10 mL Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan- Essigsäureethylester = 20:1 ). Ausbeute: 678 mg (71 %), farbloses Öl.
Verbindung 103 wurde nach Beispiel 8 synthetisiert. Bei Schritt 2 (bei einer enantiomeren-reinen Verbindung) wurde anstatt (2S)-(+)-Glycidyl-tosylat das (2R)- (-)-Glycidyl-tosylat verwendet.
Diese Verbindung diente als Vorstufe für Verbindungen 16, 104 und 105, die nach Beispiel 1 ab Stufe 4 synthetisiert wurden. Beispiel 9 Synthese der Vorstufen für die Verbindungen 52-56 und der Verbindung 86
Schritt 1 :
Methyl 2-aminoisonicotinat (0,200 g, 1 ,31 mmol, 1 eq) wird in 2 mL Essigsäureanhydrid bei 105°C für 1 -2 h gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der sich absetzende Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde ein weiteres Mal in Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 226 mg (89 %), gelber Feststoff.
Beispiel 10: Synthese nicht kommerzieller Biphenyle
Schritt 1 : Kupplung des aromatischen Rings mittels Suzuki-Reaktion
Zu einer Lösung aus Brombenzol (785 mg, 5 mmol, 1 eq) in 15 mL Toluol/Ethanol (1 :1 ) wird Pd(PPh3)4 (0,17 g, 0,14 mmol, 0,03 eq) zugegeben und die Mischung unter Argonatmosphäre gerührt. Anschließend werden 7,5 mL 2 N Na2CO3-Lösung und p-Tolylboronsäure (0,80 g, 6 mmol, 1 ,2 eq) zugegeben. Die Mischung wird 1 -2 Tage bei 80°C gerührt. Anschließend wird sie mit Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gegen NaC q ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Cyclohexan- Essigsäureethylester). Ausbeute: wurde nicht bestimmt. Substanz wurde direkt weiter umgesetzt.
Schritt 2: Bromierung an der benzylischen Position
Zu einer Lösung aus 4-Methylbiphenyl (201 mg, 1 ,2 mmol, 1 eq) in 12 mL CCI4 werden NBS (/V-Bromsuccinimid) (202 mg, 1 ,14 mmol, 0,95 eq) und AIBN [Azo-bis- (isobutyronitril)] (6 mg, 0,037 mmol, 0,03 eq) zugegeben. Die Mischung wird unter Rückfluss bei 80°C für 2 Tage gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Cyclohexan-Essigsäureethylester). Ausbeute: wurde nicht bestimmt. Substanz wurde direkt weiter umgesetzt. Beispiel 11 : Synthese der Vorstufe von Verbindung 100
Stufe 1 :
Methyl 4-hydroxybenzoate (3.15 g, 20.7 mmol, 1 .00 eq.) wird in 230 mL DCM gelöst, danach wird Br2 (1 .1 mL, 21 mmol, 1 .0 eq.) in 50 mL Dichlormethan bei -5 °C über 4.5 h zugegeben und bei RT über Nacht gerührt. Es wird eine 10%-ige Na2S2O3 Lösung zugegeben, bis die rot-braune Bromfärbung verschwindet und die Reaktionsmischung nahezu farblos wird. Es wird Wasser zugegeben und die wässrige Phase gegen EE ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gegen gesättigter NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Gradient: DCM-EE = 9:1 - 20:1 ). Ausbeute: 3.13 g (65%), weißer Feststoff.
Stufe 2:
Methyl 3-bromo-4-hydroxybenzoate (0.51 g, 2.2 mmol, 1 .0 eq.), 1 -fluoro-4- nitrobenzene (0.31 g, 2.2 mmol, 0.99 eq.) und Palladium-(ll)-Acetat (50 mg, 0.22 mmol, 0.10 eq.) werden in ein Reaktionsgefäß gegeben, und mit 2 mL Dimethylacetamid versetzt. Es wird bei 130 °C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 mL Ethylacetat versetzt, über Celite gefiltert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es resultiert ein Öl. Es werden 7 mL Wasser zugesetzt und der entstehende Niederschlag abgesaugt. Es werden zwei verschiedene Niederschläge erhalten, diese werden separat in wenig Ethanol umkristallisiert. Zusammen werden 182 mg des beigefarbenen Feststoffes als Rohprodukt erhalten.
Verbindung 100 wurde ab Stufe 3 nach Beispiel 1 synthetisiert.
Verbindung 100: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.7 (2H, s), 7.6 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.8 (1 H, m), 7.9 (1 H, m), 8.0 (3H, m), 8.2 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.5 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 9.1 (1 H, s), 9.4 (1 H, s). 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.7, 64.5, 1 14.0, 1 19.7, 122.3, 125.0, 128.3, 130.7, 132.4, 133.6, 134.9. Aus einem HSQC-Spektrum entnommen. MS: Molekülpeak: m/z = 428, rel. Häufigkeit 74 %, Basispeak: m/z = 238; HPLC: 9.1 Minuten.
Beispiel 12: Synthese der Vorstufe von Verbindung 6
Stufe 1 :
In ein ausgeheiztes und mit Argon geflutetes Reaktionsgefäß werden Methyl-3- metoxy-4-nitrobenzoat (500 mg, 2.54 mmol, 1 .00 eq.), Mangan-Chips (836 mg, 15.22 mmol, 6.00 eq.) und CrCI2 (62 mg, 0.51 mmol, 0.02 eq.) in 15 mL trockenem DMF gelöst. Unter Kühlung werden zu der Mischung langsam TMSCI (1 102 mg, 10.15 mmol, 4.00 eq.) getropft und 15 min bei RT gerührt. Es wird Benzaldehyd (269 mg, 2.54 mmol, 1 .00 eq.) zugegeben und die Mischung weitere 24 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaClaq gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie mit CH/EE (4:1 ) als Laufmittel gereinigt. Nach Aufreinigung werden 180 mg (28%) eines farblosen Feststoffes erhalten.
Verbindung 6 wurde ab Stufe 2 nach Beispiel 1 synthetisiert.
Verbindung 6: 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ [ppm] = 4.66 (2H, s), 7.58 (1 H, m), 7.68 (3H, m), 7.77 (1 H, m), 7,88 (1 H, m), 8.01 (3H, m) 8.25 (2H, dd, J = 1 .8 Hz, J = 7.8 Hz), 8.36 (1 H, m). 13C-NMR: Aufgrund der geringen Löslichkeit und der daraus resultierenden geringen Konzentration im NMR konnte kein 13C-Spektrum erhalten werden. MS: Molekülpeak: m/z = 410, rel. Häufigkeit 61 %, Basispeak: m/z = 222; HPLC: 9.58 Minuten.
Beispiel 13: Synthese der Vorstufen von Verbindung 9 und 94
Stufe 1 :
Zu einer Lösung aus 4-aminobenzoic acid (5.07 g, 36.99 mmol, 1 .0 eq.) in 50 mL Ethanol wird tropfenweise konz. Schwefelsäure (3.5 mL, 65.63 mmol, 1 .8 eq.) zugegeben. Die beigefarbene Suspension wird für 6.5 h refluxiert. Die nun farblose Suspension wird auf RT abgekühlt und abgesaugt. Anschließend wird mit viel dest. Wasser gespült. Die Mutterlauge wird zur Vervollständigung der Fällung über Nacht kalt gelagert. Das Fällungsprodukt wird abgesaugt und in vacuo getrocknet. Es werden 4.35 g (68 %) Produkt erhalten.
Stufe 2:
Zu einer Lösung aus Ethyl 4-aminobenzoate (4.10 g, 24.82 mmol, 1 .0 eq.) in 35 mL Essigsäure wird Kaliumthiocyanat (7.41 g, 76.25 mmol, 3.1 eq.) gegeben. Die braune Suspension wird 1 h gerührt bis eine braune Lösung entsteht. Zu dieser wird nun eine Lösung aus Brom (1 .30 g, 25.24 mmol, 1 .0 eq.) in 18 mL Essigsäure langsam zugetropft. Die orangefarbene Suspension wird bei RT über Nacht gerührt und anschließend auf 500 mL dest. Wasser gegeben. Der pH-Wert der Suspension wird mit konz. Ammoniakwasser auf pH = 8 eingestellt. Die ausfallenden orangefarbenen Flocken werden filtriert und mit viel dest. Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird aus CH/EE umkristallisiert und in vacuo getrocknet. Es werden 5.66 g (99 %) Produkt erhalten.
Stufe 3:
Eine Lösung aus Ethyl 2-aminobenzo[c/]thiazole-6-carboxylate (5.50 g, 24.75 mmol, 1 .0 eq.) und Kupfer(ll)-bromid (1 1 .40 g, 51 .04 mmol, 2.1 eq.) in 250 mL Acetonitril werden auf 0 °C gekühlt und mit tert.-Butylnitrit (6 mL, 50.45 mmol, 2.0 eq.) versetzt. Die grüne Lösung wird über Nacht bei RT gerührt und anschließend auf 250 mL dest. Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wird fünfmal mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaClaq vorgetrocknet und anschließend über Na2SO4 getrocknet. Die getrocknete organische Phase wird in vacuo vom Lösungsmittel getrennt. Das Rohprodukt wird aus CH/EE umkristallisiert und zum Vervollständigen der Fällung über Nacht kalt gelagert. Es werden 2.12 g (30 %) Ethyl 2-bromobenzo[d]thiazole-6-carboxylate erhalten.
Vorstufe von Verbindung 94
Stufe 4a
Zu einer Lösung bestehend aus Ethyl 2-bromobenzo[d]thiazole-6-carboxylate (665 mg, 2.32 mmol, 1 .0 eq.) in 10.0 mL DMF wird (3-Methoxyphenyl)methanamine (3.0 mL, 23.44 mmol, 10.1 eq.) zugegeben und anschließend 2 h bei 100 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf RT abgekühlt und auf 100 mL EE gegeben. Die organische Phase wird dreimal mit 0.1 N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird mit gesättigter NaClaq gewaschen und anschließend über Na2SO4 getrocknet. Das organische Lösungsmittel wird in vacuo entfernt. Es werden 471 mg (59 %) an Ethyl 2-(3-methoxybenzylamino)benzo[c/]thiazole-6-carboxylate erhalten.
Vorstufe von Verbindung 9 Stufe 4b
Zu einer Lösung bestehend aus Ethyl 2-bromobenzo[d]thiazole-6-carboxylate (798 mg, 2.32 mmol, 1 .0 eq.) in 10.0 mL DMF wird 2-Methoxyethanamine (2.4 mL, 27.48 mmol, 9.8 eq.) zugegeben und anschließend 2 h bei 100 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf RT abgekühlt und auf 100 mL EE gegeben. Die organische Phase wird dreimal mit 0.1 N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird mit gesättigter NaClaq gewaschen und anschließend über Na2SO4 getrocknet. Das organische Lösungsmittel wird in vacuo entfernt. Es werden 435 mg (56 %) an Ethyl 2-(2-methoxyethylamino)benzo[c/]thiazole-6-carboxylate erhalten. Verbindung 94 und Verbindung 9 wurden ab Stufe 5 nach Beispiel 1 / ab Schritt 2 (Seite 42 aus der Patentanmeldung) synthetisiert.
Verbindung 94: 1H-NMR: (DMSO-d6) δ [ppm] = 3.74 (3H, s,), 4.61 (4H, m), 6.84 (1 H, m), 6.96 (2H, m), 7.27 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 (2H, m), 7.80 (3H, m), 7.97 (1 H, s), 8.30 (1 H, m), 8.88 (1 H, t, J = 5.8 Hz). MS: Molekülpeak: m/z = 485, rel. Häufigkeit: 100 %; HPLC: 7.83 Minuten.
Verbindung 9: 1H-NMR: (DMSO-d6) δ [ppm] = 1 .83 (2H, m), 3.24 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.42 (3H, s), 4.62 (2H, s), 7.47 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (2H, m), 7.84 (1 H, m), 7.97 (1 H, m), 8.27 (1 H, m), 8.66 (1 H, t, J = 5.5 Hz). MS: Molekülpeak: m/z = 437, rel. Häufigkeit: 15 %, Basispeak: m/z =32; HPLC: 6.63 Minuten.
Beispiel 14: GSK-3ß in vitro Assay
Gereinigte GSK-3ß (0.5 g) wird in einer Reaktionsmischung aus 50 mM Tris pH 7.3, 10 mM MgAc2, 0.01 % ß-mercaptoethanol, 32Ρ[γ-ΑΤΡ] (100μΜ, 0.5 pCi/Assay) und 100 μΜ Peptidsubstrat plRS-1 (RREGGMSRPAS(p)VDG) inkubiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden bei verschiedenen Konzentrationen zugegeben (1 , 10 und 100 μΜ), und die Reaktionsmischung für 15 min bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wird gestoppt, auf p81 Papier (Whathman) gespottet, mit 10 mM Phosphorsäure gewaschen, und mittels Strahlungsdetektor vermessen. Die GSK-3ß-Aktivität wird errechnet aus dem prozentualen Anteil der GSK-3ß-Aktivität in Anwesenheit des Inhibitors, im Verhältnis zur GSK-3ß-Aktivität in Abwesenheit eines Inhibitors, welche auf 100% festgelegt wird. Die Tabelle 1 zeigt die hierbei errechneten IC5o Werte für verschieden Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Tabelle 1 : Ergebnis des GSK-3ß in vitro Assay
IC50 in μΜ / (GSK 3) Verbindung
> 5 4
< 5 3, 8 ,10, 12, 45, 46, 49, 54, 75, 89, 105 und 107
5, 1 1 , 14, 16, 17, 25, 27, 30, 31 , 32, 43, 50, 52, 53, 55,
< 1
56, 80, 91 , 92, 101 , 102 und 104 Beispiel 15: In Vivo Aktivität in Zebrafisch-Embryos. Für die Evaluation der Verbindungen 92, 1 1 und 43 in vivo wurde der wt-Zebrafisch verwendet. Die Embryos werden gesammelt und in 24-Wellplatten platziert, zehn Embryos pro Well und in E2-Medium bei 28°C inkubiert. Die Verbindungen werden bei 5 hpf (50% Epibolie) zugegeben, und die Embryos in einer Lösung aus E2-Medium und zu testender Verbindung bis zu 2 Tagen inkubiert. Die Phänotypen werden mittels Axio Scope.AI Mikroskop von Carl Zeiss 44-48 hpf untersucht. Die Ergebnisse zeigt Abbildung 3. Die Verbindung 92 verursacht bei einer Konzentration von 0,5 μΜ einen Phänotyp ohne Augen und bei 1 ,0 μΜ einen gebogenen bzw. entstellten Schwanz. Die Verbindung 1 1 verursacht in einer Konzentration von 2,5 μΜ einen Phänotyp mit einer Undefinierten Augenpigmentierung und einen gebogenen bzw. entstellten Schwanz. Verbindung 43 verursacht bei einer Konzentration von 20 μΜ einen Phänotyp ohne Augen und einen gebogenen Schwanz.
Der Zebrafisch ist ein mittlerweile weitverbreiteter Modelorganismus. Zebrafisch- Embryos sind optisch transparent und machen es somit möglich funktionelle und morphologische Änderungen zu erkennen ohne das Versuchstier zu präparieren bzw. zu töten. Seine morphologische und physiologische Ähnlichkeit zu Säugern und die erleichterte Analyse von phänotypischen Merkmalen sind nur zwei von vielen nennenswerten Vorteilen. Desweiteren kann man durch die hohe Fertilität des Zebrafischs schnell und kostengünstig potentielle Verbindungen untersuchen und validieren.1
Die ersten Schritte einer sich entwickelnden Tautopathie führen zu tau- Phosphorylierung und anschließender Aggregation. Diese frühen Krankheitsstadien verlaufen zumeist sehr langsam. Die frühen Stadien dieser Erkrankungen sind daher in transgenen Mäusen nur sehr schwer zu untersuchen, da es nicht möglich ist Bilder von Zellen über die langen Zeiträume der ersten Stadien zu vergleichen. Darüber hinaus sind Wirbeltiere als in-vivo-Modelle für schnelle Hochdurchsatz- Screenings für Inhibitoren einer tau-Pathologie nicht verfügbar. Daher wurde der Zebrafisch als Modellorganismus für die Untersuchung von Tautopathien und insbesondere zur Evaluierung möglicher Medikamente etabliert.
GSK-3 ist eine Komponente des Wnt-Signalwegs, welcher eine wichtige Rolle in der Entwicklung von Wirbeltier-Embryonen spielt. Eine Störung dieses Signalwegs durch eine Inhibition der GSK-3 führt zu charakteristischen Merkmalen (Phänotypen) in der Entwicklung des Zebrafischs. Diese Entwicklungsstörung kann beim Zebrafisch- Embryo z. B. zu einem augenlosen Phänotyp, zu einem verkrümmten Rücken oder zu multipler Ohrenbildung führen. Sofern diese Phänotypen beobachtet werden können, deutet dies auf eine wahrscheinliche Verwendung der Verbindungen als Therapeutikum hin, da sich daraus ableiten lässt, dass eine Inhibition von GSK-3 in vivo stattfindet und die Substanzen zellpermeabel und bioverfügbar sind. Die in vivo Effekte der Verbindung 92 wurden bereits bei 0.5 μΜ beobachtet. Im Vergleich zu anderen Publikationen ist dies eine geringe Konzentration eines GSK-3 Inhibitors. Daraus lässt sich schließen, dass Verbindung 92 ein sehr potenter Inhibitor für GSK- 3 ist und zudem sehr gut bioverfügbar und zellpermeabel ist.
Eventuelle Nebenwirkungen durch die Beeinflussung der embryonalen Entwicklung, können zunächst vernachlässigt werden, da dies nur die Zulassung eines Wirkstoffs zu einer Behandlung einer Patientin während einer Schwangerschaft betrifft. Insbesondere Tautopathien betreffen jedoch vor allem ältere Menschen. Zudem sind diese Erkrankungen so schwerwiegend, dass allgemein eine Behandlung dieser Erkrankung Vorrang haben sollte.
Beispiel 16: Wirkung auf Proliferation
Die Verbindungen 15 und 33 wurden hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Proliferation von AML-Zellen in vitro untersucht. Dazu wurden die humane Zelllinie U937 sowie die primären humanen Zellkulturen FFM05 und FFM12 verwendet. Die zyto- und molekulargenetischen Daten bezüglich der Primärkulturen sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Bestimmung der Proliferationsraten erfolgte mittels des XTT-Assays (Roche). Je Verbindung werden die jeweiligen AML-Zellen auf insgesamt 64 wells einer 96-well Platte (Greiner) verteilt. 103 Zellen (U937) bzw. 5-103 Zellen (FFM05/12) werden dazu in 100μΙ_ des entsprechenden Nährmediums pro well ausgesäht (U937: RPMI 1640 und 10% FCS; FFM05/12: X-vivo 10, 10% FCS, 1 % Glutamin, 25ng/ml IL-3, 25ng/ml Thrombopoetin, 50ng/ml stem cell factor und 50ng/ml Flt3-Ligand). Die Verbindungen werden in einer Endkonzentration von 1 bzw. 2μΜ eingesetzt. Da beide o.g. Verbindungen in DMSO gelöst sind, werden die jeweiligen Kontrollzellen mit einer äquivalenten DMSO Konzentration behandelt. Als weitere Kontrollen dienen mit den entsprechenden Nährmedien gefüllte wells. Die Proliferation wird mittels XTT-Assay (Cell Proliferation Kit II, Roche) für U937-Zellen an Tag 0, 3 und 6 und für FFM05- und FFM12-Zellen an Tag 0, 4 und 8 bestimmt. Je Zelllinie und Verbindung wurden 3 biologische Replikate durchgeführt. Zur Bestimmung der Proliferation werden XTT-Iabeling reagent und das electron coupling reagent im Verhältnis 1 zu 50 gemischt und anschließend werden 50μΙ_ der Reaktionsmischung in jedes zu messendes well pipettiert. Daraufhin erfolgt eine Inkubation im Zellinkubator für 4 Stunden bei 37°C und 5% CO2. Die Messung erfolgt mittels Elisa-Reader (Spectra Fluor Plus, specific absorbance filter: 475nm, non- specific absorbance filter: 660nm, Tecan).
Tabelle 2: Daten zu den Primärkulturen FFM05 und FFM12
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Ergebnisse der proliferativen Studie sind in Figur 4 A-F dargestellt.

Claims

Patentansprüche
1 . Verbindungen der allgenneinen Formel (I)
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000079_0001
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80
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88
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R8, R9 und R26 unabhängig
voneinander folgende Reste
bedeuten:
Figure imgf000091_0002
-H, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2CI, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, cyclo-C3H5, cyclo-C4H7, cyclo-C5H9, cyclo-C6Hn , cyclo-C7Hi3, cyclo-C8Hi5, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -C=C-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7) -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5Hn , -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2,
-C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6Hi3, -C7Hi5j -C8Hi7, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7,
-C(CH3)2-CH(CH3)2) -C2H4-C(CH3)3) -CH(CH3)-C(CH3)3) -CH=CH2, -CH2-CH=CH2) -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2- CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH- CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2,
-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2) -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2- CH— CH— C3H7, — CH— CH— C4Hg, — C3H6— C(CH3)— CH2, — C2H4— CH(CH3)- CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2 -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3 -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2 -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5 -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5 -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2 -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2- C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2 -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH- CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)- C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2 -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2 -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3 -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2 -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2 — C2H4— CH=CH— CH=CH2, — CH2— CH=CH— CH2— CH=CH2, — CH=CH— C2H4- CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3 -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)- CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2 -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)- CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2 -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH- CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2 -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C^CH
— C=C— CH3, — CH2-C=CH, — C2H4— C=CH, — CH2— C=C— CH3, — C=C— C2H5 — CßHe— C=CH , — C2H4— C=C— CH3, — CH2— C=C— C2Hs, — C=C— C3H7 -CH(CH3)-C^CH, -CH2-CH(CH3)-C^CH, -CH(CH3)-CH2-C^CH
— CH(CH3)— C=C— CH3, — C4H3— C=CH, — C3H6— C=C— CH3, — C2H4— C=C— C2Hs — CH2— C=C— C3H7, — C=C— C4H9, — C2H4— CH(CH3)— C=CH
-CH2-CH(CH3)-CH2-C^CH, -CH(CH3)-C2H4-C^CH -CH2-CH(CH3)-C^C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C^C-CH3, -CH(CH3)-C^C-C2H5 -CH2-C^C-CH(CH3)2, -C^C-CH(CH3)-C2H5, -C^C-CH2-CH(CH3)2 -C^C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C^C-CH3, -C(CH3)2-C^C-CH3, -CH(C2H5)- CH2-C^CH, -CH2-CH(C2H5)-C^CH, -C(CH3)2-CH2-C^CH
-CH2-C(CH3)2-C^CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C^CH, -CH(C3H7)-C^CH -C(CH3)(C2H5)-C^CH, -C^C-C^CH, -CH2-C^C-C^CH, -C^C-C^C-CH3 -CH(C^CH)2, -C2H4-C^C-C^CH, -CH2-C^C-CH2-C^CH, -C^C-C2H4- C=CH, -CH2-C^C-C^C-CH3, -C^C-CH2-C^C-CH3, -C^C-C^C-C2H5 -C^C-CH(CH3)-C^CH , -CH(CH3)-C^C-C^CH, -CH(C^CH)-CH2-C^CH,
-C(C CH)2-CH3J -CH2-CH(C^CH)2, -CH(C^CH)-C^C-CH3,
-O-CH2-CH(OCH3)2, -O-CH2-CH(OC2H5)2, -O-C2H4-CH(OCH3)2,
-O-C2H4-CH(OC2H5)2) -NH-CH2-CH(OCH3)2, -NH-CH2-CH(OC2H5)2,
-N H-C2H4-CH(OCH3)2, -NH-C2H4-CH(OC2H5)2, -CH2-CH(OCH3)2 oder
Figure imgf000093_0001
R 4, R 5, R16, R 7, R 8, R19, R20, R2 , R22, R24, R25, R27 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:
-H, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2CI, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, cyclo-C3H5, cyclo-C4H7> cyclo-C5H9> cyclo-CeH , cyclo-C7H13) cyclo-C8Hi5, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -C=C-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5Hn , -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2,
-C(CH3)2-C2H5j -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2) -C6Hi3> -C7Hi5> -C8Hi7, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2j -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7,
-C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3) -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2) -CH2- CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH- CH=CH2) -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2,
-C(CH3)=CH-CH=CH2) -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5,
-C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2,
-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2- CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)- CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2 -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3 -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2 -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5 -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5 -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2 -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2- C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2 -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH- CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)- C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2 -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2 -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3 -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2 -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2 — C2H4— CH=CH— CH=CH2, — CH2— CH=CH— CH2— CH=CH2, — CH=CH— C2H4- CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3 -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)- CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2 -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)- CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2 -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH- CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2 -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C^CH
— C=C— CH3, — CH2-C=CH, — C2H4— C=CH, — CH2— C=C— CH3, — C=C— C2H5 — CßHe— C=CH , — C2H4— C=C— CH3, — CH2— C=C— C2Hs, — C=C— C3H7 -CH(CH3)-C^CH, -CH2-CH(CH3)-C^CH, -CH(CH3)-CH2-C^CH
— CH(CH3)— C=C— CH3, — C4H3— C=CH, — C3H6— C=C— CH3, — C2H4— C=C— C2Hs -CH2-C^C-C3H7, -C^C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C^CH, -CH2-CH(CH3)- CH2-C^CH, -CH(CH3)-C2H4-C^CH, -CH2-CH(CH3)-C^C-CH3
-CH(CH3)-CH2-C^C-CH3, -CH(CH3)-C^C-C2H5, -CH2-C^C-CH(CH3)2 -C^C-CH(CH3)-C2H5, -C^C-CH2-CH(CH3)2, -C^C-C(CH3)3
-CH(C2H5)-C^C-CH3, -C(CH3)2-C^C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C^CH -CH2-CH(C2H5)-C^CH, -C(CH3)2-CH2-C^CH, -CH2-C(CH3)2-C^CH -CH(CH3)-CH(CH3)-C^CH, -CH(C3H7)-C^CH, -C(CH3)(C2H5)-C^CH -C^C-C^CH, -CH2-C^C-C^CH, -C^C-C^C-CH3, -CH(C^CH)2 -C2H4-C^C-C^CH, -CH2-C^C-CH2-C^CH, -C^C-C2H4-C^CH
— CH2— C=C— C=C— CH3, — C=C— CH2— C=C— CH3, — C=C— C=C— C2H5
-C^C-CH(CH3)-C^CH, -CH(CH3)-C^C-C^CH, -CH(C^CH)-CH2-C^CH -0(ΟΞΟΗ )2-ΟΗ3, -CH2-CH(C^CH)2, -CH(C^CH)-C=C-CH3, -OH, -OCH3, -OC2H5) -OC3H7, -O-cyclo-C3H5) -OCH(CH3)2) -OC(CH3)3) -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -NO2, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-cyclo-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -F, -Cl, -Br, -I, -P(0)(OH)2> -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -P(O)(OCH(CH3)2)2, -C(OH)[P(O)(OH)2]2, -Si(CH3)2(C(CH3)3), -Si(C2H5)3, -Si(CH3)3, -N3> -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC- CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-cyclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3j -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-cyclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(cyclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCHs, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-cyclo- C3H5, -NHCO-CH(CH3)2) -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3) -NHCO- OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-cyclo-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo- C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7) -SO-cyclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-cyclo-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-cyclo-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -O-SO2CH3, -O-SO2C2H5, -O-SO2C3H7, -O-SO^cyclo-CsHs, -O-SO2CH(CH3)2, -O-SO2C(CH3)3, -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3j -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3j -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7,
-NH-CO-NH-cyclo-C3H5) -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2,
-NH-CO-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-cyclo-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2,
-NH-CS-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2) -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5,
_NH-C(=NH)-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH-cyclo-C3H5, -NH-C(=NH)- NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2,
_NH-C(=NH)-N(C2H5)2) -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(cyclo-C3H5)2, -O-CO-NH2, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-NH-cyclo-C3H5, -O-CO-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2,
-O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(cyclo-C3H5)2,
-O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-cyclo-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2,
-O-CO-OC(CH3)3, -O-CH2-CH(OCH3)2, -O-CH2-CH(OC2H5)2,
-O-C2H4-CH(OCH3)2, -O-C2H4-CH(OC2H5)2, -NH-CH2-CH(OCH3)2, -NH-CH2-CH(OC2H5)2, -NH-C2H4-CH(OCH3)2, -NH-C2H4-CH(OC2H5)2, -CH2-OPh, -CH2-O-CH2Ph, -NH-CH2-OH, -NH-C2H4-OH, -NH-C3H6-OH, -NH-C4H8-OH, -NH-C5H10-OH, -NH-CH2-OCH3, -NH-C2H4-OCH3, -NH-C3H6-OCH3, -NH-C4H8-OCH3, -NH-C5Hi0-OCH3, -NH-CH2-OC2H5, -NH-C2H4-OC2H5, -NH-C3H6-OC2H5, -NH-C4H8- OC2H5, -NH-C5Hio-OC2H5, -CH2-OH, -C2H4-OH, -C3H6-OH, -C4H8-OH, -C5H10-OH, -CH2-CH(OCH3)2 oder -CH2-CH(OC2H5)2;
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13 und X14 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:
-H, -CF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OPh, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -OCF3, -Ph, -CH2-Ph, Tetrazol;
X15 für einen der folgenden Reste steht:
-H, -CF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OPh, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -OCF3, -CO-NH-R21, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11 , -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -NH-CO-R21; n ist eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 , 2, 3, 4 oder 5; sowie deren MetaNkomplexe, Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate, und Racemate der vorgenannten Verbindungen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
4'-[5-(3R-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
3-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]- benzonitril
2-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-5-(3-methoxybenzylsulfanyl)- [1 ,3,4]oxadiazol
2- (2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-5-(3-nitrobenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
3- ((5-(2-phenylbenzo[d]oxazol-6-yl)-1 ,3,4-oxadiazol-2- ylthio)methyl)benzonitrile
2- (2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-5-(4-bromobenzylsulfanyl)- [1 ,3,4]oxadiazol
4- [5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]- benzonitril
3- ((5-(2-(3-methoxypropylamino)benzo[d]thiazol-6-yl)-1 ,3,4-oxadiazol-2- ylthio)methyl)benzonitrile
4- [5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]- benzoesäuremethylester
4'-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]- biphenyl-2-carbonitril
2-(Biphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-5-(2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)- [1 ,3,4]oxadiazol
4'-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]- biphenyl-3-carbonitril
4'-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-4- methoxy-biphenyl-2-carbonitril
4'-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-4- fluoro-biphenyl-2-carbonitril
4'-[5-(3S-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
2-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-5-(4'-methoxybiphenyl-4- ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
4'-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]- biphenyl-4-carbonitril
2-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-5-(3',5'-difluorobiphenyl-4- ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
2-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-5-(3'-nitrobiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)- [1 ,3,4]oxadiazol 4'-[5-(3-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
4'-[5-(3-Hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(biphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
4'-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-4- fluorobiphenyl-2-carbonitril
4-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)- benzoesäuremethylester
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(biphenyl-3-ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
4'-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-biphenyl-3- carbonitril
4'-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-4- methoxybiphenyl-2-carbonitril
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(2'-nitrobiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol 2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(4'-nnethoxybiphenyl-4-ylnnethylsulfanyl)- [1 ,3,4]oxadiazol
4'-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-biphenyl-4- carbonitril
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(3',5'-difluorobiphenyl-4-ylnnethylsulfanyl)- [1 ,3,4]oxadiazol
2- Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(3'-nitrobiphenyl-4-ylnnethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol 4-(5-Benzylsulfanyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-pyridin
4-[5-(4-Bromobenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
4-(5-Pyridin-4-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-benzonitnl
3- (5-Pyridin-4-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-benzonitnl
4- [5-(3-Nitrobenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
4-[5-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
4'-(5-pyridin-4-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-biphenyl-2-carbonitnl 4-[5-(4-fe/t-Butylbenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
4-(5-Pyridin-4-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-benzoesäurennethylester 4-[5-(Biphenyl-3-ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
4-Fluoro-4'-(5-pyridin-4-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-biphenyl-2- carbonitril
4-[5-(4'-Methoxybiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin 4-[5-(Biphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
4'-(5-pyridin-4-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-biphenyl-3-carbonitnl 4'-(5-pyridin-4-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-biphenyl-4-carbonitnl A/-{4-[5-(2'-Cyanobephenyl-4-ylnnethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin-2- yl}-acetamid
A/-{4-[5-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin-2-yl}-acetannid A/-{4-[5-(3-Cyanobenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin-2-yl}-acetannid A/-[4-((5-Benzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-acetannid
4-[5-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-benzonitril
2- (3-Methoxybenzylsulfanyl)-5-(4-nitrophenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
3- [5-(4-Cyanophenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl]-benzonitnl
4'-((5-(4-cyanophenyl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-ylthio)nnethyl)biphenyl-2-carbonitnle
4- (5-Benzylsulfanyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-benzonitril
3-[5-(4-Nitrophenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-benzonitril
4'-[5-(4-Nitrophenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl]-biphenyl-2-carbonitnl
2- Benzylsulfanyl-5-(4-nitrophenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
4'-[5-(4-Methoxyphenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl]-biphenyl-2- carbonitril
4'-(5-Phenyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-biphenyl-2-carbonitnl
3- (5-Phenyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-benzonitnl
2-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-5-phenyl-[1 ,3,4]oxadiazol
2- Benzylsulfanyl-5-phenyl-[1 ,3,4]oxadiazol
3- [5-(4-Methoxyphenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-benzonitril 2-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-5-(4-methoxyphenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
2- Benzylsulfanyl-5-(4-methoxyphenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
4- (5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-benzoesäure 4-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl]- benzoesäure
4-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-/\/- isobutylbenzamid
4-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-/V-(2,2- dimethoxyethyl)-benzannid
4-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-/V- (2,2-dimethoxyethyl)-benzannid
4- [5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-/V- isobutylbenzamid
5- {4-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]- phenyl}-1 H-tetrazol
3- (5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-benzonitnl 5-[4-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-phenyl]-1 H- tetrazol
4'-(5-{3-[(2,2-Dimethoxyethylamino)-methyl]-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl}- [1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-biphenyl-2-carbonitnl Methansulfonsäure-7-[5-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)- [1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-2-ylmethylester
5-{3-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]- phenyl}-1 H-tetrazol
4'-[5-(3R-Hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
A/-{6-[5-(2'-Cyanobiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]- benzothiazol-2-yl)-acetamid
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(4-bromobenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(3-methoxybenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
4- (5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-benzonitnl
2- Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(3-nitrobenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
4'-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl)-biphenyl-2- carbonitril
A/-Benzyl-4-[5-(2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-benzannid
3- ((5-(2-(3-methoxybenzylannino)benzo[d]thiazol-6-yl)-1 ,3,4-oxadiazol-2- ylthio)methyl)benzonitril
4'-[5-(2-Benzylbenzooxazol-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl- 3-carbonitril
4'-[5-(2-Benzyloxymethylbenzooxazol-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-biphenyl-3-carbonitril
4'-[5-(2-Benzyloxymethylbenzooxazol-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
4'-[5-(2-Hydroxymethylbenzooxazol-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylnnethyl]- biphenyl-2-carbonitril
4'-[5-(2-Phenyl-3H-benzoimidazol-5-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]- biphenyl-3-carbonitril
3-((5-(8-nitrodibenzo[b,d]furan-2-yl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-ylthio)nnethyl)benzonitnl
5- (2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-2-(3'-nitrobiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)- [1 ,3,4]oxadiazol
5-pyridin-4-yl-2-(3'-nitrobiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
3-(5-(3S-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo [1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl)-benzonitril
3-(5-(3S-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo [1 ,4]dioxin-6-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylsulfanylmethyl)-benzol
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(2-bromobenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol
2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-(2-cyanobenzylsulfanyl)-[1 ,3,4]oxadiazol Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung in der Medizin.
Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als Inhibitor der GSK- 3.
Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Prophylaxe und Behandlung von Alzheimer-Krankheit und anderer Tauopathien, Asthma, bipolare affektive Störungen, Depression, Nervenzelltod und Schlaganfall, Parkinson, Huntington, Skelettmuskelatrophie, Kardioprotektion, Haarverlust, verringerte Spermienmotilität, Diabetes und damit in Zusammenhang stehende Folgeerkrankungen, wie Syndrom X und Adipositas, Erkrankungen, die durch einzellige Parasiten verursacht werden, transmissible spongiforme Enzephalopathie, Schizophrenie, Krankheiten des zirkadianen Rhythmus und Krebs.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und mindestens einen pharmakologisch verträglichen Hilfsstoff, Träger und/oder mindestens ein Lösungsmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 zur Prophylaxe und Behandlung von Alzheimer-Krankheit und andere tauopathien, Asthma, bipolare affektive Störungen, Depression, Nervenzelltod und Schlaganfall, Parkinson, Huntington, Skelettmuskelatrophie, Kardioprotektion, Haarverlust, verringerte Spermienmotilität, Diabetes und damit in Zusammenhang stehende Folgeerkrankungen, wie Syndrom X und Adipositas, Erkrankungen, die durch einzellige Parasiten verursacht werden, transmissible spongiforme Enzephalopathie, Schizophrenie, Krankheiten des zirkadianen Rhythmus und Krebs.
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