CN106916150B - 1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物、其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106916150B
CN106916150B CN201510989406.1A CN201510989406A CN106916150B CN 106916150 B CN106916150 B CN 106916150B CN 201510989406 A CN201510989406 A CN 201510989406A CN 106916150 B CN106916150 B CN 106916150B
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxadiazole
benzothiazole
compound
methylthio
methylsulfanyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510989406.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106916150A (zh
Inventor
郭跃伟
章海燕
龚景旭
冀莎莎
梅雯雯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority to CN201510989406.1A priority Critical patent/CN106916150B/zh
Publication of CN106916150A publication Critical patent/CN106916150A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106916150B publication Critical patent/CN106916150B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及一种式I所示的生物碱类化合物1,3,4‑噁二唑‑2‑甲硫基‑苯并噻唑衍生物、其制备方法、及其在制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。

Description

1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物、其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种结构式I所示的生物碱类化合物1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其在制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
技术背景
神经退行性疾病(neurodegenerative diseases，ND)是一组以原发性神经元变性为基础的慢性、退行性神经系统疾病。该类疾病主要包括阿尔采末症(早老性痴呆，Alzheimer’s disease，AD)、血管性痴呆(vascular dementia，VaD)、帕金森氏症(Parkinson’s，PD)等。随着当今世界人口老龄化日益严重，神经退行性疾病的发病率日趋增高，其中发病率最高的是AD。阿尔茨海默症(AD)是老年痴呆最常见的形式，其发生伴随着进行性记忆丧失和严重认知衰退，最终丧失执行功能，这严重影响了老年人的生活质量。
迄今为止，神经退行性疾病确切的分子作用机制尚不清楚，为寻找理想的防治药物带来了很大的困难。β淀粉样蛋白(Aβ)是一种神经毒性物质，Aβ的聚集沉淀会加剧神经纤维缠结，在神经退行性疾病的发病中起着关键作用。目前，Aβ已经成为神经退行性疾病治疗的重要靶标。从化合物的抗β淀粉样蛋白毒性活性入手，有可能开发出新型、有针对性的治疗神经退行性疾病的药物或药物候选物。
生物碱类化合物是已被证明的，能有效减轻神经退行性疾病的一类化合物。到目前为止，大量具有神经保护作用的天然或人工合成生物碱已被报道出来。目前已批准上市的治疗神经退行性疾病的药物，如石杉碱甲、加兰他敏、利斯的明等都是天然或合成的生物碱。此外，毒扁豆碱、缝仔碱、安那他品等生物碱类化合物都被证明具有不错的神经保护作用。因而通过简单方法制备具有神经保护作用的生物碱类化合物在制备预防和或治疗神经退行性疾病的药物方面具有广泛的前景。
本发明人经过对大量的海洋天然产物及其结构修饰单体化合物的筛选，发现了一系列结构相对简单、具有良好神经细胞保护作用和认知功能障碍改善作用的新化合物：1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物。
迄今为止，未见关于1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物结构、制备方法及用途的报道。本发明涉及的1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物作为一系列新化合物，发现其具有不错的神经细胞保护作用，其中化合物2-[5-(4-溴苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑(1i)对Aβ诱导的SH-SY5Y细胞损伤具有显著的保护活性，保护作用高于阳性药EGCG。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种如下结构式I所示的化合物1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物：
Figure BDA0000889379210000021
优选地，式I所示化合物可以为如下式I-1所示的化合物：
Figure BDA0000889379210000031
其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、三氟甲基和硝基；
优选地，R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基和硝基；
更优选地，R1、R2和R3各自独立地选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和硝基；
进一步优选地，R1、R2和R3各自独立地选自氢、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、三氟甲基和硝基；
在本发明更优选的实施方案中，本发明的式I所示的化合物选自如下具体化合物：
化合物1a：2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)苯并噻唑，
化合物1b：2-[5-(3-甲基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1c：2-[5-(3-溴苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1d：2-[5-(2-三氟甲基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1e：2-[5-(2-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1f：2-[5-(4-硝基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1g：2-[5-(4-甲氧基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1h：2-[5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1i：2-[5-(4-溴苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1j：2-[5-(2-氯-4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1k：2-[5-(2-氟-4-溴苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1l：2-[5-(3,4-二氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑。
本发明的另一目的是提供本发明化合物1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物的制备方法，可以通过如下步骤实现：
式II所示的化合物在碱和溶剂的作用下与式III所示的化合物反应生成式I所示的化合物；
其反应式为：
Figure BDA0000889379210000041
其中，R1、R2和R3的定义与前述相同，X为Br或Cl。
其中，碱和溶剂可以为本领域中常用的碱和溶剂；优选地，所述碱为碳酸钾，碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠；所述溶剂为乙腈，甲醇或N,N-二甲基甲酰胺；更优选地，所述碱为碳酸钾，所述溶剂为乙腈。
所述反应的反应温度为室温；反应时间为1～4小时。
本发明的再一目的是提供本发明化合物1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物在制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
所述神经退行性疾病包括早老性痴呆(Alzheimer’s disease)，血管性痴呆(vascular dementia)，帕金森症(Parkinson’s disease)等。
通过体外β-淀粉样蛋白神经细胞损伤模型实验中，本发明人首次发现该类化合物能够显著改善β-淀粉样蛋白诱发神经细胞损伤，显示该化合物可以为研究和开发新型神经退行性疾病药物提供先导化合物或者候选化合物。
附图说明
图1为化合物1a-1f对Aβ25-35诱发的SH-SY5Y细胞损伤的改善作用，纵坐标为细胞存活率相对于对照组的百分比；
图2为化合物1g-1l对Aβ25-35诱发的SH-SY5Y细胞损伤的改善作用，纵坐标为细胞存活率相对于对照组的百分比。
具体实施方式
以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1、化合物2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)苯并噻唑(1a)的制备：
Figure BDA0000889379210000051
取84mg(0.3mmol)式II的化合物溶于3ml乙腈中，加入420mg碳酸钾，100mg(0.6mmol)式III所示的化合物溴化苄，室温搅拌2小时，浓缩，加水二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析，得白色固体。收率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.93(m,1H,ArH),7.80(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.48(m,1H,ArH),7.34(m,6H,ArH),4.82(s,2H,CH2),4.44(s,2H,CH2).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):165.1,163.9,163.19,152.7,135.6,135.3,129.1,128.8,128.1,126.3,124.8,121.9,121.2,36.7,26.2.
HREIMS计算值：C17H13N3OS3371.0221,实验值：371.0220.
实施例2、化合物2-[5-(3-甲基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑(1b)的制备：
参照实施例1，溴化苄改为3-甲基苄溴。得到白色粉末,收率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.92(ddd,J＝8.2,1.2,0.6Hz,1H,ArH),7.78(ddd,J＝8.0,1.2,0.6Hz,1H,ArH),7.46(m,1H,ArH),7.34(m,1H,ArH),7.19(m,3H,ArH),7.10(m,1H,ArH),4.81(s,2H,CH2),4.40(s,2H,CH2),2.34(s,3H,CH3).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):165.2,163.9,163.2,152.7,138.5,135.6,135.2,129.8,128.9,128.7,126.3,126.2,124.8,122.0,121.2,36.7,26.2,21.4.
HREIMS计算值：C18H15N3OS3385.0377,实验值：385.0370.
实施例3、化合物2-[5-(3-溴苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑(1c)的制备：
参照实施例1，溴化苄改为3-溴苄溴。得到黄色油状物,收率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.79(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.56(s,1H,ArH),7.45(m,2H,ArH),7.34(m,2H,ArH),7.16(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),4.81(s,2H,CH2),4.37(s,2H,CH2).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):164.6,164.2,163.1,152.7,137.8,135.6,132.0,131.2,130.3,127.7,126.3,124.8,122.7,122.0,121.2,35.9,26.2.
HREIMS计算值：C17H12BrN3OS3448.9326,实验值：448.9317.
实施例4、化合物2-[5-(2-三氟甲基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑(1d)的制备：
参照实施例1，溴化苄改为2-三氟甲基苄氯。得到白色固体,收率84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.79(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.69(dd,J＝18.9,7.6Hz,2H,ArH),7.42(m,4H,ArH),4.83(s,2H,CH2),4.64(s,2H,CH2).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):165.1,164.2,163.1,152.7,135.6,134.2,132.4132.0,128.6(q,J＝30.0Hz),128.3,126.4(q,J＝5.5Hz),126.3,124.8,124.1(d,J＝273.0Hz),122.0,121.2,33.2,26.2.
HREIMS计算值：C18H12F3N3OS3439.0095,实验值：439.0096.
实施例5、化合物2-[5-(2-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑(1e)的制备：
参照实施例1，溴化苄改为2-氯苄氯。得到白色粉末,收率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.89(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.75(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.51(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H,ArH),7.43(m,1H,ArH),7.33(m,2H,ArH),7.20(td,J＝7.7,1.8Hz,1H,ArH),7.14(td,J＝7.5,1.3Hz,1H,ArH),4.79(s,2H,CH2),4.51(s,2H,CH2).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):165.0,164.1,163.1,152.6,135.6,134.3,133.5,131.4,129.7,129.6,127.0,126.3,124.8,121.9,121.17,34.5,26.1.
HREIMS计算值：C17H12ClN3OS3404.9831,实验值：404.9815.
实施例6、化合物2-[5-(4-硝基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑(1f)的制备：
参照实施例1，溴化苄改为4-硝基苄溴。得到白色粉末,收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(ddd,J＝8.2,1.1,0.6Hz,1H,ArH),7.79(ddd,J＝8.0,1.2,0.6Hz,1H,ArH),7.45(m,3H,ArH),7.36(m,1H,ArH),7.27(m,2H,CH2),4.81(s,2H,CH2),4.36(s,2H,CH2).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):164.5,164.1,163.0,152.6,147.5,143.2,135.6,130.0,126.3,124.9,123.9,121.9,121.2,35.5,26.1.
HREIMS计算值：C17H12N4O3S3416.0072,实验值：416.0068.
实施例7、化合物2-[5-(4-甲氧基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑(1g)的制备：
参照实施例1，溴化苄改为4-甲氧基苄氯。得到黄色固体,收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.92(dd,J＝8.2,0.5Hz,1H,ArH),7.79(dd,J＝8.0,0.6Hz,1H,ArH),7.47(m,1H,ArH),7.32(m,3H,ArH),6.83(m,2H,ArH),4.81(s,2H,CH2),4.39(s,2H,CH2),3.79(s,3H,CH3).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):165.2,163.8,163.2,159.4,152.7,135.6,130.3,127.2,126.3,124.8,121.9,121.2,114.1,55.3,36.3,26.2.
HREIMS计算值：C18H15N3O2S3401.0326,实验值：401.0318.
实施例8、化合物2-[5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑(1h)的制备：
参照实施例1，溴化苄改为对氟苄氯。得到黄色固体,收率95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.92(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.80(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.47(m,1H,ArH),7.37(m,3H,ArH),7.00(m,2H,ArH),4.82(s,2H,CH2),4.40(s,2H,CH2).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):164.9,164.1,163.1,162.5(d,J＝246.0Hz),152.7,135.6,131.3(d,J＝3.3Hz),130.9(d,J＝8.3Hz),126.3,124.8,122.0,121.2,115.7(d,J＝21.0Hz),35.9,26.2.
HREIMS计算值：C17H12FN3OS3389.0127,实验值：389.0125.
实施例9、化合物2-[5-(4-溴苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑(1i)的制备：
参照实施例1，溴化苄改为4-溴苄氯。得到白色固体,收率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(m,1H,ArH),7.79(dd,J＝8.0,0.6Hz,1H,ArH),7.45(m,3H,ArH),7.36(m,1H,ArH),7.27(m,2H,ArH),4.81(s,2H,CH2),4.36(s,2H,CH2).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):164.7,164.1,163.1,152.7,135.6,134.6,131.9,130.8,126.4,124.9,122.2,122.0,121.2,36.0,26.2.
HREIMS计算值：C17H12BrN3OS3448.9326,实验值：448.9331.
实施例10、化合物2-[5-(2-氯-4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑(1j)的制备：
参照实施例1，溴化苄改为2-氯-4-氟苄溴。得到黄色固体,收率93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(d,J＝8.1,1H,ArH),7.79(d,J＝8.0,1H,ArH),7.55(dd,J＝8.6,6.0Hz,1H,ArH),7.45(m,1H,ArH),7.35(td,J＝7.7,1.2Hz,1H,ArH),7.14(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H,ArH),6.90(td,J＝8.3,2.6Hz,1H,ArH),4.82(s,2H,CH2),4.50(s,2H,CH2).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm):164.5,163.8,162.7,161.8(d,J＝249.5Hz),152.2,135.2,134.7(d,J＝10.4Hz),132.1(d,J＝8.9Hz),129.2(d,J＝3.5Hz),125.9,124.4,121.5,120.8,116.8(d,J＝25.0Hz),113.8(d,J＝21.0Hz),33.4,25.7.
HREIMS计算值：C17H11ClFN3OS3422.9737,实验值：422.9717.
实施例11、化合物2-[5-(2-氟-4-溴苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑(1k)的制备：
参照实施例1，溴化苄改为2-氟-4-溴苄溴。得到黄色固体,收率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.90(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.78(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.46(m,1H,ArH),7.35(m,2H,ArH),7.20(ddd,J＝10.0,8.7,1.8Hz,2H,ArH),4.80(s,2H,CH2),4.38(s,2H,CH2).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):164.6,164.3,163.1,160.6(d,J＝252.0Hz),152.7,135.6,132.3(d,J＝3.8Hz),127.6(d,J＝3.7Hz),126.3,124.8,122.6(d,J＝9.5Hz),122.4(d,J＝15.0Hz),122.0,121.2,119.4,119.2,29.5(d,J＝2.8Hz),26.20.
HREIMS计算值：C17H11BrFN3OS3466.9232,实验值：466.9221.
实施例12、化合物2-[5-(3,4-二氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑(1l)的制备：
参照实施例1，溴化苄改为3,4-二氟苄溴。得到白色粉末,收率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.80(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.47(m,1H,ArH),7.37(m,1H,ArH),7.25(m,1H,ArH),7.09(m,2H,CH2),4.82(s,2H,CH2),4.37(s,2H,CH2).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):164.5,164.2,163.1,152.7,151.0(t,J＝13.0Hz),149.3(t,J＝13.0Hz),135.6,132.6(t,J＝4.5Hz),126.3,125.3(dd,J＝6.4,3.7Hz),124.8,122.0,121.2,118.2(d,J＝17.9Hz),117.5(d,J＝17.5Hz),35.6,26.2.
HREIMS计算值：C17H11F2N3OS3407.0032,实验值：407.0028.
实施例13、体外药理试验(化合物对Aβ25-35诱导SH-SY5Y细胞损伤的作用)
实验目的：
观察本发明1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物对Aβ25-35诱发SH-SY5Y细胞损伤的保护作用。
实验方法：
SH-SY5Y购自美国国立细胞库(ATCC)，采用含10％胎牛血清、青霉素100U/ml、链霉素100μg/ml的MEM/F12培养基，于37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中常规培养。以3×104细胞/孔的密度接种于96孔板中继续培养。待培养24小时后换新鲜无胎牛血清的MEM/F12(含青霉素100U/ml、链霉素100μg/ml)培养液，同时加入1μM和10μM浓度各化合物预孵2小时，给药组与模型组加入终浓度10μM的Aβ25-35，继续培养24小时后，加入MTT(终浓度为0.5mg/ml)，正常条件下培养3小时，弃去培养液，每孔加100μl DMSO溶解，在490nm波长下检测吸光度值。
实验结果：
研究结果显示，本发明的1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物在10μM时对Aβ25-35诱发的SH-SY5Y细胞损伤具有显著改善作用(参见表1与图1-2)。
表1化合物对Aβ25-35诱发的SH-SY5Y细胞损伤的影响
表1化合物对Aβ25-35诱发的SH-SY5Y细胞损伤的影响
Figure BDA0000889379210000111
从表1与图1-2可以看出，所有的十二个化合物(化合物1a-1i)对Aβ诱导的SH-SY5Y细胞损伤具有一定程度的保护活性，其中以R为4位溴取代时神经保护活性最高(95.7％)，超过了阳性药EGCG(90.7％)。此外，苄基的2位被氯取代，3位由溴取代，4位被硝基或甲氧基取代，以及2位被氟且4位被溴取代时，化合物显示出与阳性药相当的活性。总而言之，此类化合物有较好的神经保护应用前景，为神经退行性疾病的治疗提供了候选化合物。

Claims (10)

1.一种如下式I所示的1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物：
Figure FDA0002381586790000011
其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、三氟甲基和硝基。
2.如权利要求1所述的1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物，其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基和硝基。
3.如权利要求1所述的1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物，其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和硝基。
4.如权利要求1所述的1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物，选自如下具体化合物：
化合物1a：2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)苯并噻唑，
化合物1b：2-[5-(3-甲基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1c：2-[5-(3-溴苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1d：2-[5-(2-三氟甲基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1e：2-[5-(2-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1f：2-[5-(4-硝基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1g：2-[5-(4-甲氧基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1h：2-[5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1i：2-[5-(4-溴苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1j：2-[5-(2-氯-4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1k：2-[5-(2-氟-4-溴苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，
化合物1l：2-[5-(3,4-二氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物的制备方法，该方法通过以下步骤实现：
式II所示的化合物在碱和溶剂的作用下与式III所示的化合物反应生成结构式I所示的化合物，其反应式为：
Figure FDA0002381586790000021
其中，R1、R2和R3的定义与相应的权利要求中的定义相同，X为Br或Cl。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠；所述溶剂为乙腈、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述碱为碳酸钾，所述溶剂为乙腈。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述反应的反应温度为室温；所述反应的反应时间为1～4h。
9.如权利要求1-4中任一项所述的1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物在制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，所述神经退行性疾病包括早老性痴呆、血管性痴呆和帕金森症。
CN201510989406.1A 2015-12-24 2015-12-24 1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物、其制备方法和用途 Active CN106916150B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510989406.1A CN106916150B (zh) 2015-12-24 2015-12-24 1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物、其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510989406.1A CN106916150B (zh) 2015-12-24 2015-12-24 1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物、其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106916150A CN106916150A (zh) 2017-07-04
CN106916150B true CN106916150B (zh) 2020-08-25

Family

ID=59460076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510989406.1A Active CN106916150B (zh) 2015-12-24 2015-12-24 1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物、其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106916150B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114773330B (zh) * 2022-05-24 2024-03-15 贵州医科大学 丁苯酞-噁/噻二唑类化合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013007663A1 (de) * 2011-07-08 2013-01-17 Technische Universität Darmstadt Derivate von 2-benzylsulfanyl[1,3,4]-oxadiazol und deren medizinische verwendung
US20150218148A1 (en) * 2012-08-29 2015-08-06 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Benzothiazole Or Benzoxazole Compounds As Sumo Activators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013007663A1 (de) * 2011-07-08 2013-01-17 Technische Universität Darmstadt Derivate von 2-benzylsulfanyl[1,3,4]-oxadiazol und deren medizinische verwendung
US20150218148A1 (en) * 2012-08-29 2015-08-06 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Benzothiazole Or Benzoxazole Compounds As Sumo Activators

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design,synthesis and structure-activity relationships of 1,3,4-oxadiazole derivatives as novel inhibitors of glycogen synthase kinase-3β;Morihisa Saitoh et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20090115;第17卷;第2017-2029页 *
Struture-based optimization of oxadiazole-based GSK-3 inhibitors;Fabio Lo Monte etal.;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20120612;第61卷;第26-40页 *
Synthesis and biological evaluation of novel marine-derived indole-based 1,2,4-oxadiazoles derivatives as multifunctional neuroprotective agents;Cheng-Shi Jiang et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20141201;第25卷;第216-220页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106916150A (zh) 2017-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hernández-Luis et al. Synthesis and biological activity of 2-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazole derivatives against some protozoa and Trichinella spiralis
CN108430994B (zh) 用于调节cftr的化合物、组合物和方法
DE60022906T2 (de) Heterozyklische verbindungen mit sulfonamid-gruppen
US5206261A (en) Oxindole derivative
NL1028947C2 (nl) Gesubstitueerde methylaryl- of heteroarylamideverbindingen.
US9624215B2 (en) Amine derivative or salt thereof
JP4890723B2 (ja) ＴＮＦαインヒビターとして有用なクマリン誘導体
DE68906816T2 (de) Piperidin- und Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
KR102530597B1 (ko) 항노화 유전자 klotho의 발현을 유도하는 화합물 및 이의 용도
TR201816427T4 (tr) Bace1 inhibitörleri olarak 2-amino-6-(diflorometil)-5,5-difloro-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinler.
CN101838271A (zh) 作为甘氨酸转运蛋白抑制剂的二环[3.1.0]衍生物
TW201309706A (zh) 作為ｐ２ｘ７受體拮抗劑之雜環醯胺衍生物
CA2888480A1 (en) Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t
KR20070121028A (ko) 치환된 아미노알킬- 및 아미도알킬-벤조피란 유도체
EA024204B1 (ru) Производные гетероциклических амидов в качестве антагонистов p2xрецептора
WO2016148114A1 (ja) 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物
WO2015014768A1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives
JP2018522916A (ja) ピリジン及びピリミジン誘導体
CN106916150B (zh) 1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物、其制备方法和用途
Abouzid et al. Synthesis and biological evaluation of new heteroaryl carboxylic acid derivatives as anti-inflammatory-analgesic agents
NO309936B1 (no) 2,7-Substituerte oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-derivater, anvendelse derav, farmasøytisk preparat, samt mellomprodukter for fremstilling av derivatene
DD284021A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo[5,4]dazepinen
JP2020506226A (ja) アミド化合物およびその使用
DK155996B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede beta-oxo-alfa-phenylcarbamoyl-pyrrolpropionitriler eller deres enolform eller enol-c(1-4)-alkylethere eller enol-c(1-4)-alkanoylestere deraf eller salte deraf med baser
DK170201B1 (da) 5-Alkylsulfonamido-2-(N-alkylsulfonamidoheterocyclylmethyl-N-methyl-amino)indan-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmi-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, samt 2-(N-methylamino)indan-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant