JP7256291B2 - ピラゾロピラジン誘導の化合物、医薬組成物およびその使用 - Google Patents
ピラゾロピラジン誘導の化合物、医薬組成物およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7256291B2 JP7256291B2 JP2021559128A JP2021559128A JP7256291B2 JP 7256291 B2 JP7256291 B2 JP 7256291B2 JP 2021559128 A JP2021559128 A JP 2021559128A JP 2021559128 A JP2021559128 A JP 2021559128A JP 7256291 B2 JP7256291 B2 JP 7256291B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- mmol
- pyrazol
- alkyl
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Description
ここで、
WR1は、-(CR5R1)-または-(NR1)-を示し;
Aは、-OR’’または
を示し、X、Y、Zは、それぞれ独立に、-O-、-S-、-(CO)-、-(CS)-、-(CR6)=、-(CR6R7)-、-N=または-(NR6)-を示し、且つ形成された5員環が不飽和環であり;ここで、R6、R7は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、C1~4アルキレンヒドロキシ、C1~4アルキレンメルカプト、C1~4アルキリデンアミノ、C1~4アルキレンシアノ、-NR9COR10、-COR9または-CONR9R10を示し;
R’’は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで置換されたC1-C6アルキルを示し;
Rは、ハロゲン、置換または非置換の-NR9R10を示すか、あるいはR’がRおよびそれらが結合された環の原子とともに、6員または5員の芳香族環またはヘテロ芳香族環を形成することを示し;
XR’は、-(N)-または-(CR’)-を示し、ここで、XR’が-(CR’)-を示す場合、R’がRおよびそれらが結合された環の原子とともに、6員または5員の芳香族環またはヘテロ芳香族環を形成し;
YR3は、-(N)-または-(CR3)-を示し;
Zは、-N-または-CR3-を示し;
R1は、-(CH2)n-R1’を示し、R1’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクリル、C6~20アリール、C3~20ヘテロアリール、-NR9COR10、-CONR9R10、-COR9、-SOR9または-SO2R9を示し、nは、0~4の整数を示し;
R2~R5は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはシアノを示し;
R8は、-(CH2)n-R8’を示し、R8’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、または-NR9R10を示し、nは、0~4の整数を示し;
R9、R10は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、C3~8シクロアルキル、またはC3~8ヘテロシクリルを示し;
上記基の選択可能な置換基は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルチオ、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクリル、C6~20アリール、C3~20ヘテロアリール、C1~6アルキルエステル、C1~6アルカノイル、C1~6アルキルスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはシアノから選ばれてもよい。
ここで、
WR1は、-(CR5R1)-または-(NR1)-を示し;
Aは、
を示し、X、Y、Zは、それぞれ独立に、-O-、-S-、-(CO)-、-(CS)-、-(CR6)=、-(CR6R7)-、-N=または-(NR6)-を示し、且つ形成された5員環が不飽和環であることを示し;ここで、R6、R7は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、C1~4アルキレンヒドロキシ、C1~4アルキレンメルカプト、C1~4アルキリデンアミノ、C1~4アルキレンシアノ、-NR9COR10、-COR9または-CONR9R10を示し;
Rは、置換または非置換-NR9R10を示し;
R1は、-(CH2)n-R1’を示し、R1’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクリル、C6~20アリール、C3~20ヘテロアリール、-NR9COR10、-CONR9R10、-COR9、-SOR9または-SO2R9を示し、nは、0~4の整数を示し;
R2~R5は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはシアノを示し;
R8は、-(CH2)n-R8’を示し、R8’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、または-NR9R10を示し、nは、0~4の整数を示し;
R9、R10は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、C3~8シクロアルキル、またはC3~8ヘテロシクリルを示し;
上記基の選択可能な置換基は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルチオ、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクリル、C6~20アリール、C3~20ヘテロアリール、C1~6アルキルエステル、C1~6アルカノイル、C1~6アルキルスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはシアノから選ばれてもよい。
ここで、
WR1は、-(CR5R1)-または-(NR1)-を示し;
Aは、
を示し、X、Y、Zは、それぞれ独立に-O-、-S-、-(CO)-、-(CS)-、-(CR6)=、-(CR6R7)-、-N=または-(NR6)-を示し、且つ形成された5員環が不飽和環であることを示し;R6、R7は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、C1~4アルキレンヒドロキシ、C1~4アルキレンメルカプト、C1~4アルキリデンアミノ、C1~4アルキレンシアノ、-NR9COR10、-COR9または-CONR9R10を示し;
Rは、ハロゲンを示し;
R1は、-(CH2)n-R1’を示し、R1’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクリル、C6~20アリール、C3~20ヘテロアリール、-NR9COR10、-CONR9R10、-COR9、-SOR9または-SO2R9を示し、nは、0~4の整数を示し;
R2~R5は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはシアノを示し;
R8は、-(CH2)n-R8’を示し、R8’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、または-NR9R10を示し、nは、0~4の整数を示し;
R9、R10は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、C3~8シクロアルキル、またはC3~8ヘテロシクリルを示し;
上記基の選択可能な置換基は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルチオ、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクリル、C6~20アリール、C3~20ヘテロアリール、C1~6アルキルエステル、C1~6アルカノイル、C1~6アルキルスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはシアノから選ばれてもよい。
ここで、
WR1は、-(CR5R1)-または-(NR1)-を示し;
Aは、-OR’’を示し、ここで、R’’は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで置換されたC1-C6アルキルを示し;
Rは、ハロゲン、置換または非置換-NR9R10を示し;
R1は、-(CH2)n-R1’を示し、R1’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクリル、C6~20アリール、C3~20ヘテロアリール、-NR9COR10、-CONR9R10、-COR9、-SOR9または-SO2R9を示し、nは、0~4の整数を示し;
R2~R5は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはシアノを示し;
R8は、-(CH2)n-R8’を示し、R8’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、または-NR9R10を示し、nは、0~4の整数を示し;
R9、R10は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、C3~8シクロアルキル、またはC3~8ヘテロシクリルを示し;
上記基の選択可能な置換基は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルチオ、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクリル、C6~20アリール、C3~20ヘテロアリール、C1~6アルキルエステル、C1~6アルカノイル、C1~6アルキルスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはシアノから選ばれてもよい。
また、置換基を左から右に一般式のように記載した場合、右から左に一般式のように記載することで、化学的に等価な置換基も含まれる。例えば、CH2OはOCH2と同等である。
本発明の目的、発明、および利点をより明確にするために、本発明の例示的な実施形態の発明を以下にさらに記載する。
1-メチルピラゾール(15.0g、183mmol)および無水酢酸(34.0g、333mmol)の混合物に、濃H2SO4(1.5g、16.5mmol)を約20℃で加えた。反応混合物を150℃で約3時間加熱した。室温に冷却後、氷水(0.5L)に注ぎ、20% NaOH水溶液でpHを10付近に調整し、DCM(4×200mL)で抽出した。合わせたDCM抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物の褐色油状物(14.4g、収率63%)を得た。
DCM(200mL)およびエタノール(50mL)に1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エタン-1-オン(14.4g、116mmol)を加えて形成された溶液に、PyHBR3(37g、116mmol)を約15℃で加えた。混合物を約15℃で約18時間撹拌した。反応終了後、水(200mL)を添加して反応を停止し、層を分離し、水相をDCM(4×200mL)で抽出した。合わせたDCM抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、溶媒の大部分を除去した。残渣を石油エーテルで希釈し、約15℃で約30分間撹拌し、混合物を濾過した。沈殿物を乾燥させて、表題化合物の黄色固体(21.5g、収率92%)を得た。
2-ブロモ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エタン-1-オン(21.5g、106mmol)およびジエチル1H-ピラゾール-3,5-ジカルボキシレート(25.1g、118mmol)のDMF(200mL)の混合物に、Cs2CO3(46g、140mmol)を約20℃で加えた。約20℃で18時間反応後、水(200mL)で希釈し、DCM(3×200mL)で抽出した。合わせたDCM抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物の黄色固体(31.1g、収率93%)を得た。
エタノール(300mL)に1-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸ジエチル(31.1g、93mmol)を加えて形成された溶液に、NH4OAc(35.8g、465mmol)を約20℃で加えた。混合物をオートクレーブ中で約140℃で約15時間加熱した。反応混合物を約50℃に冷却し、合わせ、濾過した。沈殿物を乾燥させて、表題化合物のオフホワイト色の固体(26.7g、収率100%)を得た。
MeOH(300mL)にエチル4-ヒドロキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシレート(26.7g、93mmol)を加えて形成された懸濁液に、約20℃で1M NaOH水溶液(280mL)を加えた。約30分後、懸濁液が上澄み液となり、約20℃で約4時間撹拌し、上澄み液が懸濁液となって白色固体が多量に析出し、14時間撹拌を続けた。反応混合物を12M HCl水溶液で約pH=2に調整し、濃縮してMeOHの大部分を除去した。残渣を濾過し、沈殿物を乾燥させて表題化合物のオフホワイト色の固体を得た(22.5g、収率93%)。
4-ヒドロキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸(11.5g、44.4mmol)のスルホラン(80mL)混合物を、約280℃で約2時間撹拌し、約25℃に冷却し、約1時間撹拌した。混合物を直接クロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル-EtOAc(10:1乃至0:1)でスルホラン溶媒を溶出して除去し、続いてDCM-MeOH(10:1)で溶出して、表題化合物の黄色固体を得た(7.5g、収率79%)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オール(7.3g、33.9mmol)をMeCN(150mL)に加えて形成された懸濁液に、約25℃でPOCl3(28mL、305mmol)を加えた。混合物を約90℃で約16時間加熱した。POCl3の大部分を真空下で除去し、残留POCl3を飽和Na2CO3水溶液で中和し、DCM(3×200mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで合わせたDCMを乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで、4-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン(化合物I1)(6.0g、収率76%)を得た。
p-メトキシフェノール(10.0g、80.6mmol)とブロモシアン(8.5g、80.6mmol)の四塩化炭素(100mL)溶液に、トリエチルアミン(12mL、85mmol)を0℃でゆっくりと滴下し、滴下過程中に反応系の温度を10℃以下に保ちながら0℃で30分間撹拌し、TLCにて反応終了をモニターし、水を加えて反応を停止し、DCMで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の白色発泡固体(9.7g、収率81%)を得た。
4-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン(2.0g、8.56mmol)のDMF(10mL)溶液に、20℃でNIS(4.6g、20.55mmol)を加え、20℃で30分間撹拌し、50℃で90分間撹拌し、20℃に冷却して一晩撹拌し、大量の白色固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾過ケーキを酢酸エチルで再度叩解し、濾過し、真空乾燥して、表題化合物の白色固体(2.4g、収率78%)を得て、次のステップに直接使用した。
N2保護下で、4-クロロ-3-ヨード-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン(2.4g、6.7mmol)のTHF(20mL)溶液に、-25℃でI-PrMgCl(2M in THF、3.7mL、7.34mmol)をゆっくり滴下し、滴下過程中に反応系の温度を-20℃より低く保ってこの温度で30分間撹拌を継続した後、反応系にp-メトキシフェノールシアノエステル(1.2g、8.0mmol)をゆっくり加え、滴下過程中に反応系の温度を-20℃より低く保って、反応系を25℃に昇温して5時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製して4-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボニトリル(化合物I2)(1.2g、収率67%)を得た。
MeCN(60mL)にtert-ブチル3-(シアノメチレン)アゼチジン-1-カルボキシレート(5.3g、27.3mmol)を加えて形成された溶液に、3-アミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール(4.0g、24.8mmol)およびDBU(5.7g、37.2mmol)を25℃で加えた。25℃で18時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、2回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、カラムで精製して、表題化合物の白色固体を得た(8.7g、収率98%)。
tert-ブチル3-(3-アミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(4.7g、13.2mmol)のDMF(100mL)溶液に、ジボロン酸ピナコールエステル(10.0g、39.3mmol)および無水酢酸カリウム(5.2g、52.4mmol)を加え、混合物を窒素で3分間バブリングし、混合物に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(480mg、0.7mmol)を加え、この時点で混合物を窒素で3分間バブリングし、窒素バブル保護下で110℃で2時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を入れて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で2回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル3-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(化合物I3)(750mg、収率14%)を得た。
MeCN(20mL)に2-(1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イリデン)アセトニトリル(1.3g、6.8mmol)を加えて形成された溶液に、3-アミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール(1.0g、6.2mmol)およびDBU(1.4g、9.3mmol)を25℃で加えた。25℃で18時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、2回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の白色固体を得た(1.9g、収率88%)。
25℃で、2-(3-(3-アミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(1.9g、5.5mmol)のDMF(30mL)溶液に、ピナコールジボロン酸塩(4.2g、16.4mmol)および無水酢酸カリウム(2.2g、21.9mmol)を加え、混合物を窒素で3分間バブリングし、混合物に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(200mg、0.3mmol)を加え、この時点で混合物を窒素で3分間バブリングし、窒素バブル保護下で110℃で2時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で2回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(3-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(化合物I4)(320mg、収率15%)を得た。
MeCN(100mL)に2-(1-(イソプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イリデン)アセトニトリル(6.8g、34mmol)を加えて形成された溶液に、3-アミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール(5.0g、30.9mmol)およびDBU(7.1g、46.3mmol)を25℃で加えた。25℃で18時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、2回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、カラムで精製して、表題化合物の白色固体を得た(8.0g、収率71%)。
25℃で、2-(3-(3-アミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(イソプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(8.0g、22.1mmol)のDMF(120mL)溶液に、ピナコールジボロン酸塩(16.9g、66.3mmol)および無水酢酸カリウム(8.7g、88.4mmol)を加え、混合物を窒素で3分間バブリングし、混合物に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(812mg、1.1mmol)を加え、この時点で混合物を窒素で3分間バブリングし、窒素バブル保護下で110℃で2時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で2回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(3-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(イソプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(化合物I5)(1.74g、収率19%)を得た。
MeCN(30mL)に2-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチルサブユニット)アセトニトリル(4.0g、20.1mmol)を加えて形成された溶液に、3-アミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール(3.6g、22.2mmol)およびDBU(4.6g、30.2mmol)を25℃で加えた。25℃で18時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、2回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、カラムで精製して、表題化合物の白色固体(4.6g、収率56%)を得た。
25℃で、2-(1-(3-アミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)アセトニトリル(cisおよびtrans)(4.6g、12.7mmol)のDMF(80mL)溶液に、ピナコールジボロン酸塩(9.7g、38.1mmol)および無水酢酸カリウム(5.0g、50.8mmol)を加え、混合物を窒素で3分間バブリングし、混合物に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(512mg、0.7mmol)を加え、この時点で混合物を窒素で3分間バブリングし、窒素バブル保護下で110℃で2時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で2回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(1-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)アセトニトリル(化合物I6、cisおよびtrans)(412mg、収率8%)を得た。
MeCN(60mL)に3-(シアノメチレン)シクロブチル-1-カルボニトリル(5.0g、42.3mmol)を加えて形成された溶液に、25℃で、3-アミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール(7.9g、48.7mmol)およびDBU(9.7g、63.5mmol)を加えた。50℃で18時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、2回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーカラムで精製して、(1r,3r)-3-(3-アミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(6.1g、収率51%)を得た。
25℃で、(1r,3r)-3-(3-アミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(6.1g、21.7mmol)のDMF(80mL)溶液に、ジボロン酸ピナコールエステル(14.1g、55.7mmol)および無水酢酸カリウム(7.3g、74.2mmol)を加え、混合物を窒素で3分間バブリングし、混合物に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(680mg、0.9mmol)を加え、この時点で混合物を窒素で3分間バブリングし、窒素バブル保護下で110℃で2時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で2回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、(1r,3r)-3-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(化合物I7)(1.4g、収率20%)を得た。
MeCN(100mL)に5-アザインドール(11.8g、0.1mol)を加えて形成された溶液に、臭化第一銅(67.0g、0.3mol)を0℃で加えた。緑色の反応混合物を室温に昇温し、原料がなくなるまで撹拌した。反応混合物の温度を氷浴で0℃まで下げ、反応系にアンモニアガスのメタノール溶液(7N)をゆっくりと滴下して反応を停止し、室温に上昇して0.5時間撹拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し(×3)、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(10.0g、収率51%)を得た。
MeCN(40mL)に3-(シアノメチレン)シクロブチル-1-カルボニトリル(3.3g、27.7mmol)を加えて形成された溶液に、3-ブロモ-1H-ピロール[3,2-c]ピリジン(6.0g、30.5mmol)およびDBU(7.0g、5.0mmol)を25℃で加えた。25℃で48時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水洗し(×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、(1s,3s)-3-(3-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(化合物I10)(570mg、収率6%)を得た。
MeCN(40mL)に3-(シアノメチレン)シクロブチル-1-カルボニトリル(6.0g、50.4mmol)を加えて形成された溶液に、5-ブロモ-7H-ピロール[2,3-d]ピリミジン(5.0g、25.2mmol)およびDBU(7.7g、50.4mmol)を25℃で加えた。25℃で48時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水洗し(×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、(1s,3s)-3-(5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(化合物I12)(0.48g、収率6%)を得た。
6-ブロモ-4-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(1.0g、4.4mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.1g、5.3mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、2M Na2CO3(6.6mL、13.2mmol)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(105mg、0.09mmol)を25℃で加え、窒素を3回置換し、窒素バブル保護下で80℃で6時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を入れて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(1.0g、収率100%)を得て、次の反応に直接使用した。
4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(1.0g、4.4mmol)の1,2-ジクロロエタン(20mL)溶液に、三塩化アルミニウム(2.9g、22.0mmol)を25℃で加え、反応混合物を窒素バブル保護下で80℃で5時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物を氷水にゆっくりと注いで反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.9g、収率96%)得て、次の反応に直接使用した。
4-ヒドロキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.9g、4.2mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)懸濁液に、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(1.8g、5.0mmol)およびDIEA(1.4mL、8.4mmol)を25℃で加え、反応混合物を窒素バブル保護下で2時間室温で反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水をゆっくりと滴下して反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-トリフルオロメタンスルホネート(化合物I13)(1.2g、収率70%)を得た。
1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(10g、72.0mmol)のDMF(100mL)溶液に、炭酸セシウム(28.2g、86.4mmol)を25℃で加え、混合物を10分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル(9.5g、79.2mmol)を加え、12時間30℃で反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物を氷水にゆっくり注いで反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(6.3g、収率49%)を得て、次の反応に直接使用した。
エチル1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(6.3g,35.2mmol)のTFA(30mL)溶液に、25℃で、濃硫酸(17.2g,176.0mmol)をゆっくり滴下した。25℃で20時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、真空下でTFAを除去し、残渣をゆっくりと氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(6.6g、収率95%)を得て、次の反応に直接使用した。
エチル1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(6.6g、35.0mmol)のエタノール(100mL)溶液に、25℃で、ナトリウムエトキシド(10g、105.0mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加えた。70℃で16時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、室温まで冷却し、濃塩酸でpHを6付近に調整して白色の固体を多量に析出させ、吸引濾過し、真空乾燥して表題化合物(4.8g,収率91%)を得て、次の反応に直接使用した。
約25℃で、ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4,6(5H,7H)-ジオン(4.8g、31.8mmol)のオキシ塩化リン(100mL)混合物を120℃で約16時間加熱した。POCl3の大部分を真空下で除去し、残留POCl3を飽和Na2CO3水溶液で中和し、DCM(3×200mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで合わせたDCMを乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで4,6-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(化合物I14)(1.2g、収率20%)を得た。
バイアルに、4-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン(288mg、1.23mmol)、tert-ブチル3-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(747mg、1.85mmol)、2M Na2CO3(1.85mL)水溶液および1,4-ジオキサン(20mL)を加えた。混合物を窒素で3分間バブリングし、混合物に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(183mg、0.3mmol)を加え、その時点で混合物を窒素で3分間バブリングした。窒素バブル保護下で110℃で2時間反応させた。TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで目的化合物の白色泡沫固体を得た(502mg,収率86%)。
TFA(3mL)を、DCM(20mL)にtert-ブチル3-(3-アミノ-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(502mg、1.1mmol)を加えて形成された溶液に、約10℃でゆっくりと滴下した。約90分後、混合物を濃縮した。残留物をトルエンで2回濃縮し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物(396mg、収率100%)を得て、それ以上精製せずに直接使用した。
DMF(10mL)に2-(3-(3-アミノ-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(396mg、1.1mmol)を加えて形成された溶液に、DIPEA(0.7mL、5.5mmol)を加えた。約25℃で、ブロモアセトニトリル(158mg、1.3mmol)を加えた。約18時間後、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の白色泡状固体を得た(118mg、収率26%)。
バイアルに、4-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン(126mg、0.54mmol)、2-(3-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(320mg、0.81mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.8mL)および1,4-ジオキサン(10mL)を加えた。混合物を窒素で3分間バブリングし、混合物に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(80mg、0.11mmol)を加え、その時点で混合物を窒素で3分間バブリングした。窒素バブル保護下で110℃で2時間反応させた。TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物の白色発泡固体(55mg,収率22%)を得た。
バイアルに、4-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン(195mg、0.83mmol)、2-(3-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(イソプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(510mg、1.25mmol)、2M Na2CO3水溶液(1.3mL)および1,4-ジオキサン(10mL)を加えた。混合物を窒素で3分間バブリングし、混合物に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(117mg、0.16mmol)を加え、その時点で混合物を窒素で3分間バブリングした。窒素バブル保護下で110℃で2時間反応させた。TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物の白色発泡固体(233mg,収率58%)を得た。
バイアルに、4-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボニトリル(250mg、0.97mmol)、2-(3-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(イソプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(475mg、1.16mmol)、2M Na2CO3水溶液(1.2mL)および1,4-ジオキサン(15mL)を加えた。混合物を窒素で3分間バブリングし、混合物に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(113mg、0.16mmol)を加え、その時点で混合物を窒素で3分間バブリングした。窒素バブル保護下で110℃で2時間反応させた。TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物の白色発泡固体を得た(456mg,収率93%)。
バイアルに、4-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン(213mg、0.91mmol)、2-(1-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)アセトニトリル(cisおよびtrans)(410mg、1.0mmol)、2M Na2CO3水溶液(1.4mL)および1,4-ジオキサン(15mL)を加えた。混合物を窒素で3分間バブリングし、混合物に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(146mg、0.2mmol)を加え、その時点で混合物を窒素で3分間バブリングした。窒素バブル保護下で110℃で2時間反応させた。TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た(170mg、収率39%)。
真空乾燥したNaI(524mg、3.5mmol)を、2-(1-(3-アミノ-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)アセトニトリル(170mg、0.35mmol)のMeCN(20mL)溶液に、約20℃で数回ずつ添加し、次いでTMSCl(380mg、3.5mmol)を加えた。反応化合物を約50℃で18時間撹拌する。反応系に、追加の1部のNaIおよびTMSClを加え、混合物を約50℃で8時間撹拌し続け、TLCにて反応終了をモニターし、冷却した混合物を、チオ硫酸ナトリウム五水和物を含有する氷冷NaHCO3飽和水溶液に注いで反応を停止し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(trans 45mg、cis 60mg、合計収率77%)を得た。
2-(1-(3-アミノ-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシシクロブチル)アセトニトリル(cisおよびtrans)(105mg、0.27mmol)を室温で封管中で少量のTHF(10mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド(261mg、0.81mmol)、1M NaOH水溶液(3mL)およびジメチル硫酸(170mg、1.35mmol)を反応系に加えた。反応瓶を密閉し、20℃で約1時間激しく撹拌し、追加の硫酸ジメチル(170mg、1.35mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(261mg、0.81mmol)を添加し、反応物を約20℃で約2時間激しく撹拌し続け、TLCにて反応終了をモニターし、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、2-((1r,3s)-1-(3-アミノ-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メトキシシクロブチル)アセトニトリル(trans)(28mg、収率26%)および2-((1s,3r)-1-(3-アミノ-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メトキシシクロブチル)アセトニトリル(cis)(40mg、収率37%)を得た。
バイアルに、4-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン(234mg、1.0mmol)、(1r,3r)-3-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(359mg、1.1mmol)、2M Na2CO3水溶液(1.5mL)および1,4-ジオキサン(15mL)を加えた。混合物を窒素で3分間バブリングし、混合物に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(146mg、0.2mmol)を加え、その時点で混合物を窒素で3分間バブリングした。窒素バブル保護下で110℃で2時間反応させた。TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して(1r,3r)-3-(3-アミノ-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(130mg、収率33%)を得た。
25℃で、(1r,3r)-3-(3-アミノ-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(50mg、0.13mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)溶液に、メチルボロン酸(22mg、0.38mmol)、ピリジン(40mg、0.52mmol)および酢酸銅(68mg、0.38mmol)を加え、窒素保護下で110℃で4時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(8mg、収率16%)を得た。
(1r,3r)-3-(3-アミノ-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(50mg、0.13mmol)のMeOH(6mL)混合物に、25℃で溶解に役立つようにDCM(3mL)を加えて、反応混合物にホルムアルデヒド水溶液(37%)(70mg、0.86mmol)および1小匙10%パラジウム炭素を加え、水素バルブ下で室温で一晩反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(20mg、収率36%)を得た。
(1r,3r)-3-(3-アミノ-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(50mg、0.13mmol)のDCM(10mL)溶液に、塩化アセチル(205mg、2.6mmol)および触媒量のDMAP(9mg、0.07mmol)を25℃で加え、窒素保護下で室温で2時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(48mg、収率87%)を得た。
6,8-ジブロモ-[1,2,4]トリアザゾロ[1,5-a]ピラジン(200mg、0.72mmol)および(1r,3r)-3-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(285mg、0.87mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、2M Na2CO3(1.1mL、2.16mmol)および触媒量の[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(59mg、0.08mmol)を25℃で加え、窒素置換を3回行い、窒素バブル保護下で室温で6時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(140mg、収率49%)を得て、次のステップに直接使用した。
(1r,3r)-3-(3-アミノ-4-(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブタン-1-カルボニトリル(140mg、0.35mmol)と1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(87mg、0.42mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、2M Na2CO3(0.5mL、1.0mmol)と触媒量の[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(30mg、0.04mmol)を25℃で添加し、窒素置換を3回行い、窒素バブル保護下で110℃で2時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た(60mg、収率43%)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-トリフルオロメタンスルホネート(100mg、0.3mmol)および(1r,3r)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(95mg、0.3mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液に、2M Na2CO3(0.5mL、1.0mmol)および触媒量の[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(22mg、0.03mmol)を25℃で加え、窒素で3回置換し、窒素バブル保護下で90℃で4時間反応させ、反応混合物に水を加えて反応を停止し、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(43mg、収率37%)を得た。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-トリフルオロメタンスルホネート(100mg、0.3mmol)および(1s,3s)-3-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(95mg、0.3mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液に、2M Na2CO3(0.7mL、1.4mmol)および触媒量の[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(22mg、0.03mmol)を25℃で加え、窒素で3回置換し、窒素バブル保護下で90℃で4時間反応を行い、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(57mg、収率50%)を得た。
4,6-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(400mg、2.13mmol)および(1r,3r)-3-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(838mg、2.56mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)溶液に、2M Na2CO3(3.2mL、6.39mmol)および触媒量の[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(154mg、0.21mmol)を25℃で加え、窒素で3回置換し、窒素バブル保護下で室温で6時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(316mg、収率42%)を得て、次のステップに直接使用した。
封管に(1r,3r)-3-(3-アミノ-4-(6-クロロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブタン-1-カルボニトリル(100mg、0.28mmol)、K2CO3(138mg、1.0mmol)、2,2-ジメチルプロピレンオキシド(25mg、0.34mmol)およびDMF(10mL)を25℃で加え、60℃で12時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(34mg、収率30%)を得た。
実施例9の合成試験ステップを参照して、(1r,3r)-3-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリルの代わりに、原料である(1r,3r)-3-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリルを用いた。
実施例10の合成試験ステップを参照して、(1s,3s)-3-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリルの代わりに、原料である(1s,3s)-3-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリルを用いた。
(1s,3s)-3-(3-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(0.57g、1.8mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、25℃でピナコールジボロン酸塩(0.94g、3.6mmol)および無水酢酸カリウム(0.53g、5.4mmol)を加え、混合物を窒素で3分間バブリングし、混合物に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(146mg、0.2mmol)を加え、この時点で混合物を窒素で3分間バブリングし、窒素バブル保護下で95℃で12時間反応させ、110℃で2時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、次の反応に直接使用した。
前記実験ステップA中の反応混合物を室温に冷却し、4-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-A]ピラジン(250mg、1.1mmol)、2M Na2CO3水溶液(2.3mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(110mg、0.15mmol)を反応系に投入し、窒素を3分間バブリングし、窒素バブル保護下で95℃で2時間反応させ、110℃で2時間反応させた。TLCにて原料の消失をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(196mg,収率42%)を得た。
25℃で、(1r,3r)-3-(3-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(1.2g、3.8mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)溶液に、ピナコールジボレート(2.4g、9.5mmol)および無水酢酸カリウム(0.75g、7.6mmol)を加え、混合物を窒素で3分間バブリングし、混合物に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(278mg、0.4mmol)を加え、この時点で混合物を窒素で3分間バブリングし、窒素バブル保護下で95℃で12時間反応させ、110℃で2時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、次の反応に直接使用した。
前記実験ステップA中の反応混合物を室温に冷却し、4-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-A]ピラジン(355mg、1.5mmol)、2M Na2CO3水溶液(2.3mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(110mg、0.15mmol)を反応系に投入し、窒素を3分間バブリングし、窒素バブル保護下で95℃で2時間反応させ、110℃で2時間反応させた。TLCにて原料の消失をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈して、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(200mg、収率30%)を得た。
(1s,3s)-3-(5-ブロモ-7H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(0.48g、1.5mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、25℃でピナコールジボロン酸塩(0.77g、3.0mmol)および無水酢酸カリウム(0.45g、4.6mmol)を加え、混合物を窒素で3分間バブリングし、混合物に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム二塩化物(110mg、0.2mmol)を加え、この時点で混合物を窒素で3分間バブリングし、窒素バブル保護下で95℃で12時間反応させ、110℃で2時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、次の反応に直接使用した。
前記実験ステップA中の反応混合物を室温に冷却し、4-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-A]ピラジン(200mg、1.1mmol)、2M Na2CO3水溶液(1.9mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(100mg、0.14mmol)を反応系に投入し、窒素を3分間バブリングし、窒素バブル保護下で95℃で2時間反応させ、110℃で2時間反応させた。TLCにて原料の消失をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(150mg、収率40%)を得た。
25℃で、(1r,3r)-3-(5-ブロモ-7H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-3-(シアノメチル)シクロブチル-1-カルボニトリル(1.0g、3.2mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、ピナコールジボロン酸塩(2.0g、7.9mmol)および無水酢酸カリウム(1.1g、11.2mmol)を加え、混合物を窒素で3分間バブリングし、混合物に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(250mg、0.34mmol)を加え、この時点で混合物を窒素で3分間バブリングし、窒素バブル保護下で95℃で12時間反応させ、110℃で2時間反応させ、TLCにて反応終了をモニターし、次の反応に直接使用した。
前記実験ステップA中の反応混合物を室温に冷却し、4-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-A]ピラジン(400mg、1.7mmol)、2M Na2CO3水溶液(2.3mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(100mg、0.14mmol)を反応系に投入し、窒素を3分間バブリングし、窒素バブル保護下で95℃で2時間させ、110℃で2時間反応させた。TLCにて原料の消失をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(400mg,収率54%)を得た。
化合物JAK1/JAK2/JAK3/Tyk2酵素阻害活性(IC50)の検出
化合物のスクリーニングは、Mobility shift assayを利用してJAKファミリーの各キナーゼに対して行った。該スクリーニングプラットフォームのコアは、キャピラリー電気泳動の基本的な考えをマイクロ流体環境に適用するマイクロ流体チップ技術に基づくMSAである。実験用基質は、蛍光標識を有するポリペプチドであり、反応系において酵素の触媒作用により生成物に変換され、その電荷もそれに応じて変化する。MSAは、基質と生成物の帯電の違いを利用して、両者を分離し、それぞれを検出するものである。
化合物粉末を100% DMSOに溶解して10mM原液とした。化合物は、10,000nMまたは1000nMの初期試験濃度、3倍または4倍の段階希釈、10回の濃度、再多孔で試験した。Baricitinib(Selleckchem,Cat.S2851)を陽性対照化合物とした。勾配希釈された化合物と最終濃度5nM/0.125nM/0.5nM/2.5nMのJAK1/JAK2/JAK3/Tyk2キナーゼ(Carna,Cat.08-144/08-045/08-046/08-147)とを、Optiplate-384Fウェルプレートで混合後、室温で10分間インキュベートした。その後、終濃度1mMのATPおよび3μMのKinase substrate30(GL Biochem,Cat.117885)を加えて混練し、室温で20分間反応させた。終検液を添加して酵素反応を停止した後、Caliper EZ Reader IIを用いて転化率を読み取った。
ここで、Conversion%_sampleは、試料の変換率の読み取り値であり;Conversion%_min:陰性対照ウェルの平均値は、酵素活性のないウェルの変換率の読み取り値を示し;Conversion%_max:陽性対照ウェルの比率平均値は、化合物阻害のないウェルの変換率の読み取り値を示す。
Claims (15)
- 一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体。
(ここで、
WR1は、-(CR5R1)-または-(NR1)-を示し;
Aは、-OR’’または
を示し、X、Y、Zは、それぞれ独立に、-O-、-S-、-(CO)-、-(CS)-、-(CR6)=、-(CR6R7)-、-N=または-(NR6)-を示し、且つ形成された5員環が不飽和環であり;ここで、R6、R7は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C 1~4アルキレンヒドロキシ、C1~4アルキレンメルカプト、C1~4アルキリデンアミノ、C1~4アルキレンシアノ、-NR9COR10、-COR9または-CONR9R10を示し;
R’’は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで置換されたC1-C6アルキルを示し;
Rは、ハロゲン、置換または非置換の-NR9R10を示し;
R1は、-(CH2)n-R1’を示し、R1’は、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C 3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクリル、C6~20アリール、C3~20ヘテロアリール、-NR9COR10、-CONR9R10、-COR9、-SOR9または-SO2R9を示し、nは、0~4の整数を示し;
R2~R5は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノを示し;
R8は、-(CH2)n-R8’を示し、R8’は、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、または-NR9R10を示し、nは、0~4の整数を示し;
R9、R10は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C 3~8シクロアルキルまたはC3~8ヘテロシクリルを示し;
上記基の選択可能な置換基は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルチオ、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクリル、C6~20アリール、C3~20ヘテロアリール、C1~6アルキルエステル、C1~6アルカノイル、C1~6アルキルスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミド基またはシアノから選ばれる。) - Aは、
を示し、X、Y、Zは、それぞれ独立に、-O-、-S-、-(CO)-、-(CS)-、-(CR6)=、-(CR6R7)-、-N=または-(NR6)-を示し、且つ形成された5員環が不飽和環であることを示し;ここで、R6、R7は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C 1~4アルキレンヒドロキシ、C1~4アルキレンメルカプト、C1~4アルキリデンアミノ、C1~4アルキレンシアノ、-NR9COR10、-COR9または-CONR9R10を示し;
Rは、置換または非置換の-NR9R10を示し;
R 8は、-(CH2)n-R8’を示し、R8’は、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプトまたは-NR9R10を示し、nは、0~4の整数を示し;
R9、R10は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C 3~8シクロアルキルまたはC3~8ヘテロシクリルを示し;
上記基の選択可能な置換基は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルチオ、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクリル、C6~20アリール、C3~20ヘテロアリール、C1~6アルキルエステル、C1~6アルカノイル、C1~6アルキルスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミド基またはシアノから選ばれる、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体。 - Aは、-OR’’を示し、ここで、R’’は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで置換されたC1-C6アルキルを示す、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体。
- 前記Rは、-NH2を示す、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体。
- 前記R1は、-(CH2)n-R1’を示し、nは、0、1または2を示す、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体。
- 前記R1’は、水素、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、C3~6シクロアルキル、C3~5ヘテロアリール、-COR9または-SO2R9を示し、ここで、R9は、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキルまたはC3~6シクロアルキルを示す、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む、薬物組成物。
- ヤヌスキナーゼ(JAK)媒介疾患の薬物の製造における、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体、および請求項11に記載の薬物組成物の使用。
- 前記ヤヌスキナーゼは、Tyk2キナーゼである、請求項12に記載の使用。
- 前記ヤヌスキナーゼ(JAK)媒介疾患は、腫瘍または自己免疫疾患を含む、請求項12に記載の使用。
- 前記ヤヌスキナーゼ(JAK)媒介疾患は、白血病、非小細胞肺がん、大腸がん、リンパ腫、骨髄増殖性新生物、骨髄異形成症候群、関節リウマチ、乾癬性関節炎、移植片対宿主病、非感染性ぶどう膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、皮膚掻痒症、強皮症、円形脱毛、全頭脱毛症、汎発性脱毛症、男性型脱毛症、白皮症、ドライアイを含む、請求項12に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910294408 | 2019-04-12 | ||
CN201910294408.7 | 2019-04-12 | ||
PCT/CN2020/084243 WO2020207476A1 (zh) | 2019-04-12 | 2020-04-10 | 一种吡唑并吡嗪衍生的化合物、药物组合物以及其用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022526599A JP2022526599A (ja) | 2022-05-25 |
JP7256291B2 true JP7256291B2 (ja) | 2023-04-11 |
Family
ID=72750940
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021559128A Active JP7256291B2 (ja) | 2019-04-12 | 2020-04-10 | ピラゾロピラジン誘導の化合物、医薬組成物およびその使用 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220204513A1 (ja) |
EP (1) | EP3954689B1 (ja) |
JP (1) | JP7256291B2 (ja) |
KR (1) | KR20210149151A (ja) |
CN (1) | CN113924301A (ja) |
AU (1) | AU2020256720B2 (ja) |
CA (1) | CA3136468A1 (ja) |
MX (1) | MX2021012487A (ja) |
WO (1) | WO2020207476A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112592345A (zh) * | 2020-12-07 | 2021-04-02 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种三氮唑并吡嗪类化合物及其用途 |
WO2023076161A1 (en) | 2021-10-25 | 2023-05-04 | Kymera Therapeutics, Inc. | Tyk2 degraders and uses thereof |
WO2023083200A1 (zh) * | 2021-11-12 | 2023-05-19 | 南京明德新药研发有限公司 | 吡唑并环化合物及其应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019034973A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Pfizer Inc. | PYRAZOLO [1,5-A] PYRAZIN-4-YL AND RELATED DERIVATIVES |
JP2019510003A (ja) | 2016-02-24 | 2019-04-11 | ファイザー・インク | JAK阻害剤としてのピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル誘導体 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CL2008001709A1 (es) * | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
UY33213A (es) * | 2010-02-18 | 2011-09-30 | Almirall Sa | Derivados de pirazol como inhibidores de jak |
NZ603446A (en) * | 2010-04-14 | 2014-05-30 | Array Biopharma Inc | 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases |
EP2766368A1 (en) * | 2011-10-12 | 2014-08-20 | Array Biopharma Inc. | 5,7-substituted-imidazo[1,2-c]pyrimidines |
DK3227297T3 (da) * | 2014-12-05 | 2021-04-06 | Array Biopharma Inc | 4,6-substitueret-pyrazolo[1,5-a]pyraziner som janus kinase-inhibitorer |
-
2020
- 2020-04-10 CA CA3136468A patent/CA3136468A1/en active Pending
- 2020-04-10 US US17/601,843 patent/US20220204513A1/en active Pending
- 2020-04-10 WO PCT/CN2020/084243 patent/WO2020207476A1/zh unknown
- 2020-04-10 KR KR1020217036228A patent/KR20210149151A/ko not_active Application Discontinuation
- 2020-04-10 AU AU2020256720A patent/AU2020256720B2/en active Active
- 2020-04-10 EP EP20788562.5A patent/EP3954689B1/en active Active
- 2020-04-10 JP JP2021559128A patent/JP7256291B2/ja active Active
- 2020-04-10 CN CN202080027882.4A patent/CN113924301A/zh active Pending
- 2020-04-10 MX MX2021012487A patent/MX2021012487A/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019510003A (ja) | 2016-02-24 | 2019-04-11 | ファイザー・インク | JAK阻害剤としてのピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル誘導体 |
WO2019034973A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Pfizer Inc. | PYRAZOLO [1,5-A] PYRAZIN-4-YL AND RELATED DERIVATIVES |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2020256720A1 (en) | 2022-02-17 |
EP3954689A1 (en) | 2022-02-16 |
AU2020256720B2 (en) | 2022-09-01 |
EP3954689B1 (en) | 2024-04-24 |
JP2022526599A (ja) | 2022-05-25 |
CA3136468A1 (en) | 2020-10-15 |
US20220204513A1 (en) | 2022-06-30 |
MX2021012487A (es) | 2021-11-12 |
KR20210149151A (ko) | 2021-12-08 |
WO2020207476A1 (zh) | 2020-10-15 |
EP3954689A4 (en) | 2023-01-04 |
CN113924301A (zh) | 2022-01-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6779371B2 (ja) | エンドソームToll様受容体の阻害剤としての化合物および組成物 | |
JP7256291B2 (ja) | ピラゾロピラジン誘導の化合物、医薬組成物およびその使用 | |
CA3027014C (en) | Piperidinyl derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
RU2745035C1 (ru) | Ингибитор fgfr и его применение | |
KR101541086B1 (ko) | 피롤로피리미딘 화합물 및 그 용도 | |
JP6726677B2 (ja) | 抗がん剤としての置換2−h−ピラゾール誘導体 | |
JP5592890B2 (ja) | ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤 | |
KR101478889B1 (ko) | 피라졸로피리미딘 화합물 및 pde10 억제제로서의 그의 용도 | |
EP3524603A1 (en) | Fgfr4 inhibitor, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof | |
WO2006025567A1 (ja) | 新規置換イミダゾール誘導体 | |
MX2014008605A (es) | Compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido y sales del mismo. | |
JP2009531274A (ja) | キナーゼ阻害性ピロロピリジン化合物 | |
AU2006229995A1 (en) | Process for preparing pyrido(2,3-d)pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido(4,5-d)pyrimidin-2(1H)-one derivatives | |
KR20180135885A (ko) | 브루톤 티로신 키나제 억제제 | |
JP2014501766A (ja) | FAK/Pyk2阻害剤である2,4−ジアミノ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3]ピリミジン誘導体 | |
WO2013118817A1 (ja) | キノリルピロロピリミジン化合物又はその塩 | |
WO2008075007A1 (en) | Morpholino-substituted bicycloheteroaryl compounds and their use as anti cancer agents | |
JP2023145548A (ja) | Cd73阻害剤、その製造方法と応用 | |
CN112694477B (zh) | 吡唑并环类化合物,包含其的药物组合物,其制备方法及其用途 | |
JP2023542789A (ja) | ピラゾール化合物並びにその調製方法及び使用 | |
CN116514806A (zh) | 含丙烯酮类生物抑制剂、其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211026 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220929 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221004 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230104 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230307 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230330 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7256291 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |