MX2012009430A - Derivados de pirazol como inhibidores de cinasas janus (jak). - Google Patents

Derivados de pirazol como inhibidores de cinasas janus (jak).

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Abstract

Se describen nuevos derivados de pirazol que tienen la estructura química de fórmula (I); así como un procedimiento para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso en terapia como inhibidores de cinasas Janus (JAK).

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL COMO INHIBIDORES DE CINASAS JANUS (JAK) Descripción de la Invención Las citocinas tienen funciones criticas en la regulación de muchos aspectos de la inmunidad y la inflamación, que van desde el desarrollo y la diferenciación de las células inmunitarias hasta la supresión de las respuestas inmunitarias . Los receptores de citocinas de tipos I y II carecen de una actividad enzimática intrínseca que pueda mediar la transducción de señales, por lo que deben asociarse con tirosina cinasas para este propósito. La familia JAK de cinasas comprende cuatro miembros diferentes, que son JAKl, JAK2 , JAK3 y TYK2, que se unen a los receptores de citocinas de tipo I y de tipo II para controlar la transducción de señales (Murray PJ, (2007) . The JAK-STAT signalling pathway: input and output integration. J Iwmunol, 178: 2623). Cada una de las cinasas JAK es selectiva para los receptores de ciertas citocinas. A este respecto, mediante líneas celulares y ratones deficientes en JAK se ha confirmado el papel esencial de cada proteína JAK en la señalización de los receptores: JAKl en los receptores de citocinas de la clase II (familia de IFN e IL-10) , aquéllos que .comparten la cadena gpl30 (familia IL-6) y la cadena gamma común (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, L- 15 e IL-21) (Rodig et al. (1998) . Disruption of the JAKl gene demonstrates obligatory and nonredundant roles Ref.: 232167 of the Jaks in cytokine-induced biological response. Cell, 93:373; Guschin et al. (1995) . A major role for the protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK/STAT signal transduction pathway in response to interleukin-6. EMBO J. 14: 1421; Briscoe et al. (1996). Kinase-negative mutants of JAK1 can sustain interferon-gamma-inducible gene expression but not an antiviral state . EMBO J. 15:799); JAK2 en factores hematopoyéticos (Epo, Tpo, GM-CSF, IL-3, IL-5) e IFNs, de tipo II (Parganas et al., (1998) . JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors . Cell, 93:385); JAK3 en receptores que comparten la cadena gamma común (familia IL-2) (Park et al., (1995). Developmental defects of lymphoid cells. in JAK3 kinase-deficient mice. Immunity, 3:771; Thomis et al., (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. Science, 270:794; Russell et al, (1995) . Mutation of JAK3 in a patient with SCID: Essential role of JAK3 in lymphoid development. Science, 270:797); y Tyk2 en los receptores de IL-12, IL-23, IL-13 y los IFN de tipo I (Karaghiosoff et al., (2000). Partial impairment . of cytokine responses in Tyk2-deficient mice. Immunity, 13:549; Shimoda et al., (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signalling, although it is required for IL-12-mediated T cell function. Immunity, 13:561; Minégishi et al., (2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveáis its requisite roles in múltiple cytokine signáis involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745).
La estimulación de los receptores conduce, en el orden que se indica, a la activación de JAK por fosforilación, a la fosforilación de los receptores, al reclutamiento de proteína STAT y a la activación. y dimerización de STAT. El dímero de STAT funciona entonces como un factor de transcripción, translocándose en el núcleo y activando la transcripción de genes de respuesta múltiples. Hay siete proteínas STAT modificadas: STAT1, STAT2 , STAT3 , STAT41 STAT5a, STAT5b y STAT6. Cada receptor particular de citocinas se asocia preferentemente con una proteína STAT particular. Algunas asociaciones son independientes del tipo de célula (ej : IFNg-STAT1) mientras que otras pueden ser dependientes del tipo de célula (Murray PJ, (2007) . The JAK-STAT signaling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623).
El fenotipo de ratones deficientes ha proporcionado elementos para comprender la función de cada JAK y los receptores de citocinas que señalizan a partir de ellas. JAK3 se asocia exclusivamente con la cadena gamma de los receptores para las citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. En virtud de esta asociación exclusiva, los ratones deficientes en JAK3 y los ratones deficientes en la cadena gamma común tienen un fenotipo idéntico (Thomis et al., (1995) . Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. Science, 270:794; Disanto et al., (1995) . Lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleuki 2 receptor gamma chain. PNAS, 92:377). Además, este fenotipo es común en gran medida en pacientes dé SCID (inmunodeficiencia combinada severa por sus siglas en inglés) que tienen mutaciones/defectos en la cadena gamma común o genes de JAK3 (O'Shea et al, (2004). JA 3 and the pathogenesis of s.evere combined immunodeficiency. Mol Im unol, 41: 727). Los ratones deficientes en JAK3 son viables pero presentan una linfopoyesis anómala que conduce a un tamaño reducido del timo (10-100 veces más pequeño que el tipo natural). JAK3 -deficient peripheral T cells are unresponsive and nave an activated/memory cell phenotype (Baird et al, (1998). T cell development and activation in Jak3 -deficient mice. J. Leuk. Biol . 63: 669). El defecto timico en estos ratones se parece mucho al observado en ratones deficientes en IL7 y en ratones deficientes en el receptor de IL-7, lo que sugiere que la ausencia de señalización desde IL-7 es responsable de este defecto en ratones JaK3 -/- (von Freeden-Jeffry et al, (1995). Lymphopenia in Interleukin (IL)-7 Gene-deleted Mice Identifies IL-7 as a Nonredundant Cytokine . J Exp Med, 181:1519; Peschon et al, (1994). Early lymphocyte expansión is severely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice. J Exp Med, 180: 1955) . Estos ratones, al igual que los pacientes humanos con SCID, no tienen células NK, probablemente debido a la ausencia de señalización desde IL-15, un factor de supervivencia para estas células. Los ratones deficientes en JAK3, a diferencia de los pacientes con SCID, presentan una linfopoyesis deficiente de las células B, mientras que en pacientes humanos, las células B están presentes en la- circulación pero son células que no responden, conduciendo a hipoglobulinemia (O'Shea et al, (2004) . JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency . Mol Immunol , 41: 727) . Esto se explica por las diferencias específicas de cada especie en la función de IL-7 en el desarrollo de las células T y B en ratones y seres humanos. Por otro lado, Grossman et al. (1999, Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK3. Blood, 94:932:939) han demostrado que la pérdida de JAK3 en el compartimento de las células T conduce a la expansión de linajes mieloides que conducen a una mielopoyesis desregulada.
Los ratones deficientes en JAK2 son embrionariamente letales, debido a la ausencia de eritropoyesis definitiva. Los progenitores mieloides no responden a Epo, Tpo, IL3 o GM-CSF, mientras que la señalización desde G-CSF e IL-6 no se ve afectada. JAK2 no es necesario para la generación, la amplificación o la diferenciación funcional de los progenitores linfoides (Parganas et al., (1998). JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385).
Los ratones deficientes en JAKl mueren perinatalmente debido a un defecto de amamantamiento. JAKl se une exclusivamente á la cadena gpl30 compartida por los miembros de la familia de las citocinas IL-6 (es decir, LIF, CNTF, OSM, CT-1) y, junto con JAK3 , es un componente esencial de los receptores que comparten la cadena gamma común, por unión a la subunidad. del receptor que no está compartida. A este respecto, los ratones deficientes en JAKl muestran defectos de hematopoyesis similares a los mostrados por ratones deficientes en JAK3. Además, presentan respuestas defectuosas a factores neurotróficos y a todos los interferones (receptores de citocinas de clase II) (Rodig et al, (1998) . Disruption of . the JAKl gene demonstrates obligatory and non-redundant roles of the Jaks in cytokine-induced biological response. Cell, 93:373).· Finalmente, los ratones deficientes en Tyk2 presentan un deterioro en la respuesta a IL-12 e IL-23 y un deterioro sólo parcial en la respuesta a IFN-alfa (Karaghiosoff et al., (2000) . Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice. Iwmunity, 13:549; Shimoda et al., (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signalling, although it is required for IL-12-mediated T cell function. Iwmunity, 13:561). Sin embargo, la deficiencia en Tyk2 en seres humanos demuestra que Tyk2 está implicada en la señalización desde IFN- , IL6, IL10, IL12 e IL23 (Minegishi et al., (2006) . Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveáis its requisite roles in múltiple cytokine signáis involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745) .
El papel de las cinasas JAK en la transducción de la señal desde una miríada de citocinas las convierte en dianas potenciales para el tratamiento de enfermedades en las que las citocinas tienen un papel patógeno, tales como las enfermedades inflamatorias, incluidas pero sin limitarse a ellas, alergias y asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , psoriasis, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, uveítis, rechazo de transplantes, así como en tumores malignos sólidos y hematológicos tales como trastornos mielop'roliferátivos , leucemia y linfornas.
La inhibición de cinasas JAK, especialmente JAK1 y JAK3 , podría dar lugar a una potente inmunosupresión, que podría utilizarse terapéuticamente para evitar el rechazo de órganos trasplantados. A este respecto, el inhibidor de JAK conocido como CP-690,550 (tasocitinib) ha demostrado su eficacia en varios modelos de trasplante en animales (trasplante cardíaco heterotópico en ratones, aloinj ertos ( cardíacos implantados en orejas de ratones, alotransplante renal en monos cinomolgos, transplante aórtico y traqueal en ratas) al prolongar el tiempo medio de supervivencia de los injertos (West K (2009) . CP-690,550, a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection, psoriasis and other immune-raediated disorders . Curr. Op. Invest. Drugs 10: 491) .
En las articulaciones reumáticas, un desequilibrio entre las actividades de las citocinas pro- y antiinflamatorias favorece la inducción de autoinmunidad, seguida de inflamación crónica y destrucción de tejido. A este respecto, el papel patógeno de IL-6 en la- artritis reumatoide (AR) se ha confirmado clínicamente mediante el uso del anticuerpo anti-IL-6R conocido como tocilizumab. IL6 activa el factor de transcripción STAT3 , a través del uso de la unión de JAK1 a la cadena del receptor de gpl30 (Heinrich et al., (2003). Principies of interleukin (IL)-6-type cytokine signaling and its regulation. Biochem J. 374: 1). La STAT3 constitutiva es mediadora de las propiedades de crecimiento y supervivencia anormales de los sinoviocitos en la AR (Ivashkiv y Hu (2003) . The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis: pathogenic or protective? Arth & Rhexm. 48:2092). Otras citocinas que se han relacionado con la patogénesis de la artritis incluyen la IL-12 y la IL-23, relacionadas con la proliferación de células Thl y Thl7, respectivamente; IL-15, y GM-CSF (Mclnnes y Schett, (2007) . Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nature Rew Inmuno1. 7:429.). Los receptores de estas citocinas también utilizan proteínas JAK para la transducción de señales, haciendo de los inhibidores de JAK fármacos pleyotrópicos potenciales en esta patología. Consecuentemente, se ha demostrado que la administración de varios inhibidores de JAK en modelos de animales con artritis inducida por colágeno en múridos y artritis inducida por adyuvantes en ratas, reduce la inflamación y la destrucción de tejidos (Milici et al., (2008). Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis. Arth. Res. 10:R14).
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII, o IBD por sus siglas en inglés) engloba dos formas principales de inflamación intestinal: la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Cada vez hay más pruebas que demuestran que múltiples citocinas, incluidas las interleuquinas y los interferones están implicadas en la patogénesis de la IBD (Strober et al, (20.02). The immunology of mucosal models of inflammation. Annu Rev Inmuno1. 20: 495). Se ha demostrado que la activación de la cascada IL6/STAT3 en células T de lámina propia induce una supervivencia prolongada de células T patógenas (Atreya et al, (2000) . Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation: Evidence in Crohn's disease and experimental colitis in vivo. Nature Med. 6:583). Concretamente, se ha demostrado que STAT3 es constitutivamente activo en células T intestinales de pacientes con enfermedad de Crohn y se ha demostrado que un inhibidor de JAK bloquea la activación constitutiva de STAT3 en estas células (Lovato et al, (2003) . Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohn's disease. J Biol Chem. 278:16777). Estas observaciones indican que la ruta JAK-STAT desempeña un papel patógeno en la IBD y que un inhibidor de JAK podría ser terapéutico en este marco.
La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinante autoinmune que se caracteriza por la formación de placas en la sustancia blanca. Hace ya tiempo que se conoce el papel de las citocinas en la generación de esclerosis múltiple. Las terapias potenciales incluyen el bloqueo de IFN-g, IL-6, IL-12 y IL-23 (Steinman L. (2008) . Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders. J Clin Invest. 118:3557), que son citocinas que señalizan a través de rutas JAK-STAT. Se ha demostrado que el uso de tirfostina, un inhibidor de JAK, inhibe la fosforilación de STAT3 inducida por IL-12, y reduce la incidencia y la gravedad de la encefalitis autoinmune experimental (EAE) activa y pasiva (Bright et al., (1999) Tyrphostin B42 inhibits IL- 12 - induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase-2 and prevents experimental allergic encephalomyelitis . J Immunol. 162:6255). Se ha demostrado que otro inhibidor de múltiples cinasas, CEP701, réduce la secreción de TNF-alfa, IL6 e IL23 así como los niveles de fosfo-Statl, Stat3 , y Stat5 en DCs periféricos de ratones con EAE, mejorando significativamente el curso clínico de EAE en ratones (Skarica et al, (2009) . Signal transduction inhibition of APCs diminishes Thl7 y Thl responses in experimental autoimmune encephalomyelitis . J". Iwmunol. 182:4192.).
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria de la piel que implica, un proceso de infiltración y activación de células del sistema inmunitario que culmina en la remodelación epitelial. La teoría actual sobre la causa de la psoriasis establece la existencia de una red de citocinas que gobierna la interacción entre células epiteliales y del sistema inmune (Nickoloff BJ. (2007) . Cracking the cytokine code in psoriasis, Nat Med, 13:242). A este respecto, la IL-23 producida por las células dendríticas se encuentra elevada en piel psoriática, al igual que la IL-12. La IL-23 induce la formación de células Thl7, que a su vez producen IL-17 e IL-22, siendo esta última responsable del engrosamiento de la epidermis. IL-23 e IL-22 inducen la fosforilación de STAT-3, que es abundante en piel psoriática. Así, los inhibidores de JAK pueden ser terapéuticos en este escenario. A este respecto, se ha encontrado un inhibidor de JAKl/3, el R348, que atenúa la inflamación psoriasiforme de la piel en un modelo de psoriasis en ratones, dependiente de células T (Chang et al., (2009). JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD18 mutant PL/.J mice. J I unol . 183:2183).
Las enfermedades motivadas por la citocina Th2 , como la alergia y el asma, también podrían ser un objetivo de los inhibidores de JAK. IL-4 estimula la diferenciación de Th2 , regula la función de las células B y la conmutación de clase de inmunoglobulina, regula la producción de eotaxina, induce la expresión del receptor de IgE y MHC II sobre células B y estimula los mastocitos. Otras citocinas Th2 como la IL-5 y la IL-13 también pueden contribuir al reclutamiento de eosinófilos en el lavado broncoalveolar por la estimulación de la producción de eotaxina. Se ha. demostrado que la inhibición farmacológica de JAK reduce la expresión del receptor de IgE y MHCII inducida por la estimulación de IL-4 sobre células B (Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti- inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia . European J. Phar . 582: 154) . Además, los ratones deficientes en JAK3 , al ser provocados con OVA, presentan un escaso reclutamiento de eosinófilos y de secreción de moco en el lumen de las vías respiratorias si se compara con ratones de tipo salvaje (Malaviya et al, (2000) . Treatment . of allergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukótriene synthesis in mast cells with 4-(3', 5'- dibromo-4 ' -hydroxyphenyl) amino-6, 7-dimethoxyquinazoline (WHI-P97) . JPET 295:912.). A este respecto, se ha demostrado que la administración sistémica en ratones del inhibidor de JAK conocido como CP-690,550 JAK reduce el recuento de eosinófilos así como los niveles de eotaxina e IL13 en un modelo de eosinofilia pulmonar murina (Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti- inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia . European J. Pharm. 582:154).
Cada vez hay más pruebas de que las citocinas desempeñan un papel patógeno en la enfermedad inflamatoria ocular tal como la uveítis o el síndrome del ojo seco. Algunas citocinas implicadas en la uveítis autoinmune experimental, tales como IL-2, IL-6, IL-12 e IFNg, serían susceptibles a la inhibición de JAK (Vallochi et al, (2007) . The role of cytokines in the regulation of ocular autoimmurie inflammation. Cytok Growth Factors Rev. 18:135). En relación con esto, los fármacos o los agentes biológicos que interfieren con la señalización desde IL2 , tales como la ciclosporina o el anticuerpo antireceptor de IL2 (daclizumab) han demostrado su eficacia en el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca y de la uveítis refractaria, respectivamente (Lim et al, (2006) . Biologic therapies for inflammatory eye disease. Clin Exp Opht 34:365). De manera similar, la conjuntivitis alérgica, una enfermedad alérgica común caracterizada por congestión conjuntival, activación de mastocitos e infiltración de eosinófilos, podría beneficiarse de la inhibición de JAK. Los ratones deficientes en STAT-6, que presentan una disminución en las respuestas inmunes mediadas por TH2 que normalmente son desencadanadas por IL-4, no desarrollan las clásicas respuestas de tipo fase precoz y fase tardía, lo que sugiere que la abolición de la ruta que parte de IL4 a través de la inhibición de JAK puede ser terapéutica en este escenario (Ozaki et al, (2005) . The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling (SOCS) 3 and SOCS5 in a murine raodel . J Immunol, 175:5489) .
Cada vez hay más certeza sobre el papel crítico de la actividad de STAT3 en procesos implicados en la tumorigénesis , como la desregulación del ciclo celular, la estimulación de crecimiento descontrolado, la inducción de factores de supervivencia y la inhibición de apoptosis (Siddiquee et al., (2008) . STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and haematological tumors . Cell Res. 18: 254) . Se ha demostrado que el antagonismo de STAT3 por medio de mutantes dominantes negativos u oligonucleótidos antisentido estimula la apoptosis de las células cancerosas, la inhibición de la angiogénesis y la regulación al alza de la inmunocompetencia del hospedante. La inhibición de STAT3 constitutivamente , activa en tumores humanos por medio de inhibidores de JAK puede proporcionar una opción terapéutica al tratamiento de esta enfermedad. A este respecto, se ha demostrado que el uso del inhibidor de JAK conocido como tirfostina induce apoptosis de células malignas e inhibe la proliferación celular in vifcro e in vivo (Meydan et al., (1996) . Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK-2 inhibitor. Nature, 379:645).
Las enfermedades hematológicas malignas con rutas JAK-STAT desreguladas se pueden beneficiar de la inhibición de JAK. Estudios recientes han relacionado la desregulación de la actividad de la cinasa JAK2 por traslocaciones y mutaciones cromosómicas dentro del dominio de pseudocinasa (tal como la mutación JAK2V617F) con un espectro de enfermedades mieloproliferativas (Ihíe y Gililand, 2007), entre las que se incluyen policitemia vera, mielofibrosis y trombocitemia esencial. A este respecto, varios inhibidores de JAK que bloquean JAK2 potentemente, tales como TG-101209 (Pardanani et al., (2007). TG101209, a small molecular JAK2-selective inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations Leukemia. 21:1658-68), TG101348 (Wernig et al, (2008). Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera. Cáncer Cell, 13: 311), CEP701, (Hexner et al, (2008). Lestaurtinib (CEP701) is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5 signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders. Blood, 111: 5663), CP-690,550 (Manshouri et al, (2008). The JAK kinase inhibitor CP-690,550 suppresses the grówth of human polycythemia vera cells carrying the 1 JA 2V617F mutation. Cáncer Sci, 99:1265), y CYT387 (Pardanani et al., (2009). CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor: invitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients. Leukemia, 23:1441) han sido propuestos para tratar enfermedades mieloproliferativas sobre la base de su actividad antiproliferativa sobre células que llevan la mutación JAK2V617F. De manera . similar, la leucemia de células T debida a la transformación del virus de la leucemia de células T humanas (HTLV-1) se asocia con la activación constitutiva de JAK3 y STAT5 ( igone et al, (1995) . Constitutively activated JAK-STAT pathway in t cells transformed with HTLV-I. Science, 269: 79) y los inhibidores de JAK pueden ser terapéuticos en este escenario (Tomita et al, (2006) . Inhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cell growth of human T-cell leukemia virus type I-infected T cell lines and primary adult T-cell leukemia cells. Retrovirology, 3:22). También se han identificado mutaciones que activan JAKl en leucemia linfobástica aguda en adultos con origen en células T (Flex et al, (2008) . Somatically acquired JAKl mutations in adult acute lymphoblastic leukemia. J. Exp. Med. 205:751-8) lo que apunta a esta cinasa- como diana para el desarrollo de nuevos fármacos antileucémicos.
Las afecciones en las que se contempla que la actuación contra la ruta JAK o la modulación de las . cinasas JAK, particularmente las cinasas JAK1, JAK2 y JAK3 , es terapéuticamente útil en el tratamiento o prevención de enfermedades, incluyen: las enfermedades neoplásicas ( . ej . leucemia, linfornas, tumores sólidos) ; el rechazo de trasplantes, aplicaciones en el trasplante de médula ósea (p.ej., enfermedad injerto contra hospedador) enfermedades áutoinmunes (p.ej. diabetes, esclerosis múltiple,' artritis reumatoide, enfermedad, inflamatoria intestinal) ; enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias (p.ej. asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , enfermedades oculares de origen inflamatorio o enfermedades oculares alérgicas (p.ej. ojo seco, glaucoma, uveítis, retinopatía diabética, conjuntivitis alérgica o degeneración macular relacionada con la edad) y enfermedades inflamatorias de la piel (p.ej., dermatitis atópica o psoriasis) .
Se cree que son muy numerosas las afecciones que se pueden beneficiar del tratamiento que implica la modulación de la ruta JAK o de las cinasas JAK, de lo que se desprende que nuevos compuestos que modulen las rutas JAK y el uso de estos compuestos proporcionarán beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia gama de pacientes.
Se proporcionan aquí nuevos derivados de heteroaril imidazolona para uso en el tratamiento de afecciones en las que la actuación contra la ruta JAK o la inhibición de cinasas JAK puede ser terapéuticamente útil.
Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores simultáneamente potentes de JAK1, JAK2 y JAK3 , i.e. inhibidores pan-JAK. Esta propiedad los hace útiles para el tratamiento o la prevención de afecciones patológicas o enfermedades tales como los trastornos mieloproliferativos (tales como policitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis) , leucemia, linfornas y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; o enfermedades mediadas por el sistema inmune tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunes, incluidas artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal (tal como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn) , enfermedades oculares de origen inflamatorio o enfermedades oculares alérgicas (tales como ojo seco, uveítis, o conjuntivitis alérgica) , rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, o COPD por sus siglas en inglés)', y enfermedades inflamatorias de la piel (tales como dermatitis atópica o psoriasis) .
Ahora se ha encontrado que ciertos derivados de pirazol son nuevos y potentes inhibidores de JAK y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de estas enfermedades .
Así, la presente invención se refiere a compuestos que son derivados de pirazol de fórmula (?) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado del mismo: Fórmula (I) en donde m es 0 o un número entero de 1 a 3 ; Z representa un átomo de oxígeno o un grupo NR5; representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR3; X, Y y T independientemente representan un átomo de nitrógeno o un grupo -CR9, en donde cuando uno de X, Y o T representa un átomo de nitrógeno los demás representan un grupo -CR9; Ri, R2, R3 , R y R9, cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo CÍ-GJ, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo cicloalquenilo C3-C10, un grupo arilo C5-C14 monocíclico o policíclico, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de O, S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo bicíclico que contiene un grupo arilo o heteroarilo C5-C9 monocíclico directamente unido a un grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 9 miembros, donde el grupo heteroarilo o heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo aza-bicicloalquilo que tiene hasta 12 átomos de carbono o un grupo aza-bicicloalquenilo que tiene hasta 12 átomos de carbono, en donde los grupos alquenilo, alquinilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquénilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, bicíclico, aza-bicicloalquilo . y aza-bicicloalquenilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Ra, y los grupos alquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb; o Ri, R2, R3, R4 y R9 independientemente representan un grupo -SRi3, un grupo -SORi3, un grupo -S(0)2Ri3, un grupo -S (O) 2 R13R14, un grupo -NR13S (O) 2Ri4, un grupo -NR13S (O) 2NRi4, un grupo -(CH2)nORi3, un grupo -C(0)ORi3, un grupo -0-C(0)Ri3, un grupo -C (0) - (CH2) n-Ri3, un grupo -NR13R14, un grupo -C(O) - (CH2)n-NR13R14, un grupo -NR13C (O) - (CH2) n- i , o un grupo -NR13C (O) - (CH2) n- Ri4RiS, en donde cada n es 0, l o 2; o en el que caso en que dos grupos -CR9 adyacentes están presentes, los dos grupos -CR9 adyacentes y los átomos de carbono a los que están unidos forman opcionalmente un grupo arilo C5-C12 o un grupo heteroarilo, cicloalquilo o heterocíclico de 4 a 12 miembros, donde los grupos heteroarilo y heterocíclico contienen al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-Ci4, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, o un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en donde los sustituyentes alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo . de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-Cg opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo fenilo o un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros que contiene N, o R5 representa un grupo -S (O) 2Ri0, un grupo -S (0) 2 Ri0Rii, un grupo -C(O)ORi0, un grupo -C (O) - (CH2) n-Rio o un grupo -C (0) - (CH2) n- Rio n ; R6 y R7, cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo haloalquilo Ci-C / un grupo hidroxialquilo C;L-C4, un grupo alcoxi Ci-C4-carbonilo, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo o un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros que contiene N; R8 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo alquenilo C2-C4, un .grupo alquinilo C2-C4, un grupo haloalquilo ^d, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C3.0, un grupo cicloalquenilo C3-C10, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-C14., un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo bicíclico que contiene un grupo arilo o heteroarilo monocíclico C5-C9 directamente unido a un grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 9 miembros, donde el grupo heteroarilo o heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S y N, un grupo aza-bicicloalquilo que tiene hasta 12 átomos de carbono o un grupo aza-bicicloalquenilo que tiene hasta 12 átomos de carbono , en donde los grupos alquenilo, alquinilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, bicíclico, aza-bicicloalquilo y aza-bicicloalquenilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, grupos - (alquil d-Cj -CN, o grupos -(alquil Ci-C4) -C (O)NR' R1 1 en donde R' y R' ' son iguales o diferentes y se seleccionan de átomos de hidrógeno y grupos alquilo lineales o ramificados Ci-C4; y los grupos alquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb; o R8 representa un grupo -SRi3, un grupo -S0Ri3, un grupo -S(0)2Ri3, un grupo -S (0) 2 Ri3Ri4 , un grupo -NR13S (O) 2Ri4 / un grupo -NRi3S (O) 2NR1 , un grupo -(CH2)nORi3, un grupo -C(0)0R13, un grupo -0-C(0)Ri3, un grupo -C (O) - (CH2) n-Ri3 , un grupo -NRi3Ri4, un grupo -C (O) - (CH2) n-NRi3Ri4, un grupo -NR13C (O) - (CH2) n-Ri4, o un grupo -NRi3C (0) - (CH2) n- Ri4Ri5, en donde cada n es 0, 1 o 2, o R8 junto con R5 y el átomo de nitrógeno al que R5 está unido forman un grupo heterocíclico saturado,, de 4 a 10 miembros, que contiene, como heteroátomos , uno o dos átomos de nitrógeno y que está sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5 - Ci4 / un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S y N, un grupo -S02Rio, un grupo -C (O) - (CH2) n-R10, o un grupo -C (0) - (CH2 ) n-NRioRn , en donde cada n es 0, 1 o 2, en donde los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci - C6 lineal o ramificado o un grupo haloalquilo C!-C4, y en donde los grupos alquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano o un grupo haloalquilo Ci - C ; siempre que cuando m es cero, R8 es distinto de un grupo -SR13, un grupo - S0Ri3 , un grupo -S(0)2Ri3, un grupo -S (0) 2NRi3R14, un grupo NRi3S (O) 2R14( un grupo -NR13S (O) 2NRi4 , un grupo - ( CH2 ) nORi3 , un grupo -0-C(0)R13, un grupo -NR13R14, un grupo -NR13C (0) - (CH2) n-R14, un grupo -NR13C (0) - (CH2) n-NR14Ri5 , en donde Ra es un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo alcoxi Ci-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-Ci, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo cicloalquenilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-C14 no sustituido ' o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S y N no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, un grupo eterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S y N no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, un grupo -SR10, un grupo -SORi0 / un. grupo -S(0)2Rio, un grupo -S (0) 2NR10R11; un ' grupo -NR10S (0) 2Rn, un grupo -NR10S (O) 2NRn, un grupo - (CH2) nORi0, un grupo -C(O) ORi0, un grupo -0-C(0)Rio, un grupo -C (O) - (CH2) n-Rio un grupo -NRi0Rn, un grupo -C(0) - (CH2)n-NR10Ru, un grupo -NR10C (O) - (CH2) n-Rn o un grupo -NR10C (0) - (CH2) n- RnRi2, en donde cada n es 0, 1 o 2; Rb. es un grupo ciano, un grupo haloalquilo Ci-C4, alcoxi Cx-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo cicloalquenilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, un grupo arilo C5-Ci4 monocíclico o policíclico no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S y N no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S y N no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, un grupo -SR10, un grupo -SORio, un grupo -S(0) 2Rio, un grupo -S (O) 2NR10Rn, un grupo -NR10S (0) 2Rn, un grupo -NR10S (0) 2NRn, un grupo - (CH2)nORi0, un grupo -C(0) ORi0, un grupo -0-C(0) Rio, un grupo -C (0) - (CH2)n-Ri0, un grupo -NR10R11( un grupo -C(0) - (CH2) n-NR10R11( un grupo -NR10C (O) - (CH2) n-Rn o un grupo -NR10C (0) - (CH2) n-NRnR12, en donde cada n es 0, 1 o 2; Rio R11 y i2/ cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-Cg, un grupo, haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un grupo alcoxi Ci-C -carbonilo, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, un grupo bicíclico que. contiene un grupo arilo o heteroarilo monocíclico C5-C6 directamente unido a un grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros, donde el grupo heteroarilo o heterocíclico contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno y donde los grupos haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo , cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heterocíclico y bicíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, y donde los grupos alquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Rd; Re es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Gi-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo alcoxi Ci-C4, un grupo hidroxialquilo C!-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, o un grupo heterocicloalquil C3-C7 cetona que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, y donde los grupos heteroarilo, heterocíclico y heterocicloalquil cetona están no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados C1.-C3; Rd es un grupo ciano, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloálquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, un grupo heteroclclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, o un grupo heterocicloalquil C3-C7 cetona que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, y los grupos heteroarilo, heterocíclico y heterocicloalquil cetona están no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados C1-C3; Re es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-Ce o un grupo haloalquilo. C1-C4; R13, Ri4/ y Ris cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo Cx-C-j, un grupo alcoxi d-C4-carbonilo, un grupo cicloálquilo C3-C7, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-C14, un grupo heteroarilo de 5. a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, o un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de 0, S y N, en donde los grupos haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Ra, y los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, para uso en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejoría por inhibición de las cinasas Janus (JAK) .
Además, la invención proporciona nuevos derivados de pirazol de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado del mismo, en donde T representa un grupo CR9 y m, Z, , X, Y y i a. R9 son como se han definido más arriba.
En una modalidad, en el compuesto de fórmula (I) tanto Y como T representan un grupo -CR9 y m, Z, W, X y Ri a R9 son como se han definido más arriba.
En otra modalidad, en el compuesto de fórmula (I) Y representa N, X y T representan un grupo -CR9 y m, Z, W y Rx a R9 son como se han definido más arriba, siempre que cuando R8 representa un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, el grupo heterocíclico está sustituido con uno o más sustituyentes, donde la sustitución está al menos sobre el nitrógeno del anillo del grupo heterqcíclico, y siempre que este sustituyente sobre el nitrógeno del anillo del grupo heterocíclico sea distinto de un grupo terc-butoxicarbonilo .
La invención proporciona además procesos e intermedios de síntesis descritos aquí, que son útiles para preparar los compuestos .
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
El estado patológico o enfermedad susceptible de mejoría por inhibición de cinasas Janus (JAK) se selecciona, en particular, de trastornos mieloproliferativos , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades inmunitarias y enfermedades inflamatorias, por ejemplo de trastornos mieloproliferativos , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; y enfermedades mediadas por el sistema inmune. De modo más particular el estado patológico o la enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , dermatitis atópica y psoriasis.
En un aspecto, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos, leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos. En este aspecto, típicamente el tratamiento se efectúa por inhibición de cinasas Janus en el paciente. En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en el tratamiento de rechazo de trasplantes de médula ósea y órganos; enfermedades inmunitarias y enfermedades inflamatorias, por ejemplo rechazo de trasplantes de médula ósea y órganos y enfermedades inmunitarias, v.g. rechazo de trasplantes de médula ósea y órganos.- La invención también proporciona un derivado de pirazol de fórmula (I) como se define aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado del mismo para uso en la inhibición de cinasas Janus. En particular, la invención proporciona un derivado de pirazol de fórmula (I) como se define aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado del mismo para tratar un estado patológico o una enfermedad como las descritas más arriba, en donde el tratamiento es por inhibición de cinasas Janus.
La invención también proporciona un método de tratamiento de enfermedad o estado morboso susceptible de mejoría por inhibición de cinasas Janus (JAK) , en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades mieloproliferativas , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos ; enfermedades inmunitarias y enfermedades inflamatorias, por ejemplo de trastornos mieloproliferativos, leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; y enfermedades mediadas por el sistema inmune, más en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , dermatitis atópica y psoriasis; que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos definidos aquí o una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define aquí en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad de el tratamiento. En particular, el tratamiento se efectúa por inhibición de cinasas Janus en el paciente.
La invención también proporciona un método de inhibición de cinasas Janus en un paciente con necesidad de ello, que comprende administrar a el paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define aquí, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define aquí en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad de el tratamiento.
La invención también proporciona un producto de combinación que comprende (i) un compuesto como se describe aquí; y (ii) una o más sustancias activas adicionales que se sabe que son útiles en el tratamiento de enfermedades . mieloproliferativas (tales como policitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis) , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades inmunitarias y enfermedades inflamatorias, por ejemplo de trastornos mieloproliferativos , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; y enfermedades mediadas por el sistema inmune, más en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal (tal como colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn) , ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva, crónica (EPOC) , dermatitis atópica y psoriasis.
Tal como se usa en esta descripción, el término alquilo Ci-C6 abarca radicales lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen 4 los radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 , 1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1 , 3 -dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2 -metilpentilo, 3 -metilpentilo e iso-hexilo.
Tal como se usa en esta descripción, el término alquenilo C2-C4 abarca radicales mono o poliinsaturados , lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen los radicales vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3 -butenilo.
Tal como se usa en esta descripción, el término alquinilo C2-C4 abarca radicales mono o poliinsaturados, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen los radicales 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y .3-butinilo .
Cuando se dice que los radicales alquilo, alquenilo o alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos se entiende que incluyen radicales alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados como los definidos más arriba, que pueden estar sustituidos o no sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes , por ejemplo con 1, 2 o 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
El grupo alquenilo opcionalmente sustituido típicamente está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Típicamente, los sustituyentes sobre un grupo alquenilo no están a su vez sustituidos. Sustituyentes preferidos en los grupos alquenilo son los átomos de halógeno y los grupos hidroxi, y más preferiblemente son átomos de halógeno.
El grupo alquinilo opcionalmente sustituido típicamente está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Típicamente, los sustituyentes sobre un grupo alquinilo no están a su vez sustituidos . Sustituyentes preferidos en los grupos alquinilo son los átomos de halógeno y los grupos hidroxi, y más preferiblemente son átomos de halógeno.
Tal como se usa en esta descripción, el término grupo haloalquilo Ci-C4 es un grupo alquilo, por ejemplo un grupo alquilo C1-4 o Ci-2, que está unido a uno o más, preferiblemente 1, 2 o 3 átomos de halógeno. Preferiblemente, el grupo haloalquilo se elige de -CC13 y -CF3.
Tal como se usa en esta descripción, el término hidroxialquilo Ci-C4 abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 4 átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más, preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1 radical hidroxilOi Ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, e hidroxibutilo .
Tal como se usa en la presente descripción, el término alcoxi (o alquiloxi) Ci-Cj abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen cada uno porciones alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alcoxi típicamente está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alcoxi no están a su vez sustituidos. Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi, hidroximetoxi , 2-hidroxietoxi y 2 -hidroxipropoxi .
Tal como se usa en esta descripción, el término alcoxi C1-C4-carbonilo abarca radicales de fórmula -C (0) O (alquilo Ci-C4 ) , en donde el alquilo Ci-C4 es un radical idrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen . los radicales metoxicarbonilo , etoxicarbonilo, n-propiloxicarbónilo, i-propiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo, sec-butiloxicarbonilo y terc-butiloxicarbonilo .
Tal como se usa en esta descripción, el término cicloalquilo C3-Ci0 abarca radicales carbocíclicos monocíclicos o policíclicos saturados que tienen de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono. Un radical cicloalquilo C3-Ci0 .típicamente está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Cuando un radical cicloalquilo C3-c10 tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Típicamente los sustituyentes sobre un grupo cicloalquilo C3-Ci0 no están sustituidos. Los radicales cicloalquilo policíclicos contienen dos o más grupos cicloalquilo condensados, preferiblemente dos grupos cicloalquilo. Típicamente, .los radicales cicloalquilo policíclicos se seleccionan de grupos decahidronaftilo (decalilo), biciclo [2.2.2] octilo, adamantilo, canfilo o bornilo.
Ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo.
Tal como se usa en esta descripción, el término cicloalquenilo C3-Ci0 abarca radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que tienen de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono. Un radical cicloalquenilo C3-Ci0 típicamente está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Cuando un radical cicloalquenilo C3-C10 tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Típicamente, los sustituyentes en un grupo cicloalquenilo no están a su vez sustituidos. Ejemplos incluyen . ciclobutenilo , ciclópentenilo, ciclohexenilo , cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo y ciclodecenilo .
Tal como se usa en esta descripción, el término radical arilo C5-C14 abarca típicamente un radical arilo monocícli'co o policíclico C5-C14, preferiblemente C6-Ci4, más preferiblemente Cg-Cxo tal como fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo. Se prefiere fenilo. El radical arilo C5-Ci4 opcionalmente sustituido típicamente está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Cuando un- radical arilo C5-Ci4 tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes . Salvo indicación en contrario, los sustituyentes sobre un grupo arilo C5-Ci4 típicamente no están a su vez sustituidos.
Tal como se usa en esta descripción, el término radical heteroarilo de 5 a 14 miembros abarca típicamente un sistema anillado de 5 a 14 miembros, preferiblemente un sistema anillado de 5 a 10 miembros, más preferiblemente un sistema anillado de 5 a 6 miembros, que comprende al . menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros puede ser un solo anillo o dos o más anillos condensados en donde al menos un anillo contiene un heteroátomo.
El radical heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido típicamente está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Cuando un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Salvo indicación en contrario, los sustituyentes sobre un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros típicamente no están sustituidos.
Los ejemplos incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo, pteridinilo, tiantrenilo, pirazolilo, 2H-pirazolo [3, 4-d] irimidinilo, 1H-pirazolo [3 , 4-d] pirimidinilo, tieno [2, 3 -d] pirimidinilo y los diversos radicales pirrolopiridilo .
Tal como se usa en esta descripción, el término radical heterocíclico de 5 a 14 miembros abarca típicamente un sistema anillado carbocíclico C5-C14 no aromático, saturado o insaturado, preferiblemente un sistema anillado carbocíclico C5-C10, m s preferiblemente un sistema anillado carbocíclico C5-C6, en el que uno o más, pór ejemplo 1, 2, 3 o 4 de los átomos de carbono preferiblemente 1 o 2 de los átomos de carbono están sustituidos con un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Un radical heterocíclico puede ser un solo anillo o dos o más anillos condensados en donde al menos un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical heterocíclico de 5 a 14 miembros tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El radical heterocíclico de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido típicamente . está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Típicamente, los sustituyentes sobre un radical heterocíclico de 5 a 14 miembros no están a su vez sustituidos .
Ejemplos de radical heterocíclico de 5 a 14 miembros incluyen piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 2-benzofuran-l (3H) -ona, 1, 3 -dioxol-2 -ona, 3-aza-tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, por ejemplo piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morpholinilo, thiomorpholinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, 4,5-dihydro-oxazolilo, 2-benzofuran-l (3H) -ona, 1, 3 -dioxol-2 -ona y 3 -aza- etrahidrofuranilo .
Cuando un radical heterocíclico de 5' a 14 miembros tiene 2 o más sustituyentes , los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes .
Tal como se usa en esta descripción, el término grupo heterocíclico de 6 miembros, saturado, que contiene N es un sistema anillado carbocíclico saturado C6 en el que uno de los átomos de carbono se ha reemplazado por N y opcionalmente en el que 1, 2, o 3, preferiblemente 1 o 2, átomos de carbono adicionales se han reemplazado por heteroátomos seleccionados de N y O.
El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, de 6 miembros, típicamente está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Típicamente, · los sustituyentes en un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, de 6 miembros, no están sustituidos, salvo indicación específica en contrario.
Ejemplos de grupo heterocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros, incluyen piperidilo y piperazinilo .
Tal como se usa en esta descripción, el término grupo heterocicloalquil C3-C7 cetona abarca típicamente un sistema anillado carbocíclico C3-C7 saturado o insaturado, no aromático, en el que uno de los átomos de carbono se ha reemplazado por un grupo C=0 y 1, 2 o 3, preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1, átomos de carbono adicionales preferiblemente se han reemplazado por N. Ejemplos incluyen los grupos piridona.
Tal como se usa en esta descripción, el término grupo aza-bicicloalquilo que tiene hasta 12 átomos de carbono representa un sistema anillado condensado que consiste en un grupo cicloalquilo y un grupo heterocíclico que contiene N, como se define en esta descripción.
Tal como se usa en esta descripción, el término grupo aza-bicicloalquenilo que tiene hasta 12 átomos de carbono abarca un grupo aza-bicicloalquilo, como se define en esta descripción, que contiene al menos un enlace carbono-carbono insaturado.
Tal como se usa en esta descripción, un grupo bicíclico que contiene un grupo arilo o heteroarilo monocíclico C5-C9 directamente unido a un grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 9 miembros típicamente se refiere a grupos donde un grupo arilo o heteroarilo monocíclico C5-C9 está unido a un grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 9 miembros por un enlace sencillo. Ejemplos incluyen los grupos bifenilo o los grupos, cromanilo .
Tal como se usa en esta descripción, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos pueden estar sustituidos o no sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes , con lo que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos no sustituidos están reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente. Los sustituyentes típicamente no están a su vez sustituidos.
Típicamente cuando un radical cíclico presenta un radical de alquileno o alquilendioxi puente, el radical alquileno puente está unido al anillo en átomos no adyacentes .
Tal como se usa en esta descripción, el término átomo de halógeno abarca los átomos de cloro, flúor, bromo y yodo. Un átomo de halógeno es típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, lo más preferiblemente cloro o flúor. El término halo cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Tal como se usa en la presente descripción, el término sal farmacéuticamente aceptable incluye sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos f rmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónicó, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico . Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo sodio o potasio) y de metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas , arilalquilaminas y aminas heterocíclicas .
Otras sales preferidas de acuerdo con la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que un equivalente de un anión (X-) se asocia con la carga positiva del átomo de N. X- puede ser un anión de diversos ácidos minerales tal como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico tal como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, maleato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato . Preferiblemente, X- es un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato . Más preferiblemente, X- es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato .
Tal como se usa en la presente descripción, se forma un N-óxido a partir de las aminas o iminas básicas terciarias presentes en la molécula, usando un agente oxidante adecuado.
Tal como se usa en esta descripción, el término solvato significa un compuesto que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente tal como agua, acetona, etanol, metanol, diclorometano, 2-propanol, o similares, unido por fuerzas intermoleculares no covalentes . Cuando el disolvente es agua, se usa el término hidrato en lugar de solvato.
Tal como se usa en esta descripción, el término derivado deuterado abarca compuestos de la invención en donde, en una posición particular, al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por deuterio. El deuterio (D o 2H) es un isótopo estable de hidrógeno que está presente en una abundancia natural de 0,015 % en moles.
El intercambio de hidrógeno por deuterio (incorporación de deuterio) es una reacción química en la que un átomo de hidrógeno unido por enlace covalente es reemplazado por un átomo de deuterio.' La reacción de intercambio (incorporación) puede ser total o parcial.
Típicamente un derivado deuterado de un compuesto de la invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico (cociente entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de ese isótopo, es decir, el porcentaje de incorporación de deuterio en una posición dada en una molécula en el lugar del hidrógeno) para cada deuterio presente en un sitio designado como sitio potencial de deuteración en el compuesto de al menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio) .
En una modalidad preferida, el factor de enriquecimiento isotópico es al menos 5000 (75% de deuterio) . En una modalidad más preferida, el factor de enriquecimiento isotópico es al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio) . En una modalidad muy preferida, el factor de enriquecimiento isotópico es al menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio) . Se entiende que el factor de enriquecimiento isotópico de cada deuterio presente en un sitio designado como sitio de deuteracion es independiente de los demás sitios de deuteracion.
El factor de enriquecimiento isotópico se puede determinar usando métodos analíticos convencionales bien conocidos por los expertos normales en la técnica, incluyendo la espectrometría de masas (MS) y la resonancia magnética nuclear (N R) .
Típicamente, los compuestos de fórmula (I) son distintos de trans-5-ciano-3- [6- (4-hidroxiciclohexilamino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, trans-5-ciano-3- [6- (4-hidroxiciclohexil-N-metilamino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, ürans-5-ciano-3- [6- (N-etil-N- (4-hidroxiciclohexil) amino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, 5-ciano-3- [6- (piperidin-4 - ilamino) piridin-2- il] irazolo [1, 5-a] iridina, 5-ciano-3- [6- (metil (piperidin-4-il) amino) piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 5-ciano-3- [6- (1- (2-cianoacetil ) piperidin-3 -ilamino) piridin-2 -il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, (R) -5-ciano-3- [6- (1- (2-cianoacetil) piperidin-3-ilamino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, y (R) -5-ciano-3- [6- (N-metil-1 - ( 2 -cianoacetil) piperidin-3 -ilamino)piridin-2-il] irazolo [1, 5-a] iridina, y sales de los compuestos anteriores; y 3- [6- (1-hidroximetilciclopentilamino) piridin-2-il]pirazolo [1, 5-a] piridina, 3- [6- (4-hidroximetilpiperidin-l-il) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, 3- [6- (3-hidroxiciclohexilamino)piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, trans-3- [6- (4 -hidroxiciclohexil-N-metilamino) piridin-2 -il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, 3- [6- (l-etoxicarbonilpiperidin-4-ilamino)piridin-2-il] irazolo [1, 5-a] iridina, trans-3- [6- (4 -aminociclohexilamino) iridin-2 -il] irazolo [1, 5-a] piridina, trans-3- [6- (4-hidroxiciclohexilamino) piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 3- [6- (tetrahidro-4íí-piran-4-ilamino) piridin-2- i1] irazolo [1, 5-a] piridina, 3 - [6 - (N-metileiclohexilamino) piridin-2 - il] pirazolo [1,5-a] iridina, 3- [6- (3-hidroximetilpiperidin-l-il) piridin-2-il]pirazolo [1, 5-a] piridina, 3- [6- (l-metilpiperidin-4-ilamino) iridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 3- [6- (2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidin-4-ilamino) piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 3- [6- (2-fenilpropan-2-amino) iridin-2-il] pirazolo [1,5-a piridina, (S) -3- [6- (1-feniletilaraino) piridin-2 -il] irazolo [1,5-a] iridina, 3- [6- (l-bencilamino) iridin-2 - il] irazolo [1,5-a] piridina, (S) -3- [6- (1-ciclohexiletilamino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, (S) -3- [6- (l-metoxipropan-2-ilamino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] iridina, 3- [6- (metilamino) piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 3 - [6- (fenilamino) piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 3- [6- (piridin-3-ilamino) piridin-2-il] irazolo [1,5-a] piridina, 3- [6- (piridin-4-ilamino) piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] iridina, trans-3- [6- (4 -aminociclohexilamino) piridin- 2 - il] -5-cianopirazolo [1 , 5-a] iridina, 5-ciano- (S) -3- [6- (1-feniletilamino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5 -a] piridina, 5-ciano-3- [6- (4 -hidroxibutilamino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, 5-ciano-3- [6- (N-metil- (3-hidroxipropil) amino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5 -a] piridina, 3- [6- (3 -aminociclohexilamino) iridin-2 - il] -5-cianopirazolo [1 , 5 -a] iridina, 5-ciano-3- [6- (N-metil-N- (2-metilamino) etilamino) piridin-2 -il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 5-ciano-3- [6- ( (1-etoxicarbonil) piperidin-3-ilamino) piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 3- [6- (2-aminoetilamino) piridin-2-il] -5-cianopirazolo [1 , 5 -a] iridina, (S) -5-ciano-3- [6- (2-hidroximetilpirrolidin-l-il) piridin-2-il] irazolo [1, 5-a] iridina, {R} -5-ciano-3- [6- (2-hidroximetilpirrolidin-l-il) piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 5-ciano-3- [6- (lV-etil-N- (4 -hidroxibutil) amino) piridin-2-il] irazolo [1 , 5-a] iridina, 5-ciano-3- [6- (3-hidroxipropilamino) iridin-2-il] irazolo [1, 5-a] piridina, (S) -5-ciano-3- [6- (1- (etoxicarbonil) iperidin-3- ilamino) iridin-2-il] irazolo [1, 5 -a] piridina, trans-3- [6- (4-acetilaminociclohexilamino) piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] iridina, trans-3- [6- (4-metanosulfonilaminociclohexilamino) piridin-2-il] pirazolo [1,5 a] piridina, 3- [6- (3- (2-oxopirrolidin-l-il) fenilamino) piridin- 2 -il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, 3 - [6 - (N-ciclohexilamino) piridin-2 - il] pirazolo [1,5-a] piridina, 3- [6- (N- (2-metilciclohexil) amino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, 3- [6- (4-acetilaminofenilamino)piridin-2-il] pirazolo [1, 5 a] iridina, 3- [6- (3-acetilaminofenilamino)piridin-2-il] pirazolo [1, 5 a] piridina, 3- [6- ( (3 -metilaminocarbonil) fenilamino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, 3- [6- (3 -hidroxifenil-N-metilamino) iridin-2-il] irazolo [1 , 5-a] piridina, 3- [6- (N-ciclopropilcarbonilamino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, (S) -3- [6- (1-feniletilamino) iridin-2-il] -5-hidroximetilpirazolo [1 , 5-a] piridina, 3 - [6 - (piperidin-4 -ilamino) iridin-2 -il] pirazolo [1,5-a]piridina, 3- [6- (piperidin-4 - ilaraino) iridin-2 -il] -5-carboxipirazolo [1, 5-a] piridina, 3- [6- (l-acetilpiperidin-4-ilamino)piridin-2-il] irazolo [1, 5-a] iridina, 5-ciano-3 - [6- ( (1-acetil) piperidin-3-ilamino)piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] iridina, (S) -5-ciano-3- [6- (piperidin-3 -ilamino) piridin'-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina . Las sales y los solvatos de estos compuestos también pueden excluirse de los compuestos de fórmula (I) .
Los compuestos anteriores están descritos en el documento O 2010/072823. Típicamente, los compuestos de fórmula (I) excluyen los compuestos descritos en WO 2010/072823, incluyendo las sales, los solvatos y los estereoisómeros descritos en ese documento.
Por ejemplo, los compuestos definidos en esta descripción pueden excluir los compuestos de fórmula (I) en donde i, R2 y R representan cada uno un átomo de hidrógeno; W representa un grupo -CR3; Z representa un grupo -NR5; X, Y y T representan cada uno un grupo -CR9, en donde R9 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo Ci- , haloalquilo Ci-4, hidroxialquilo Ci-4, R27-alquil Ci.4 halógeno, ciano, -C(0) -NR2R24, -C(0)R25, -C(0)OR25, -OR24, -S(0)2R2S, -S (0) 2NR24R24, -NR24R24, -NHC0R24, -N (alquil C1.4)C0R24, NHCONR24R24, -N (alquil Ci-4) CONR24R24 , -NHC(0)OR35, -N (alquil Cx-4)C(0)OR35, -NHS(0)2R25í N( alquil Ci-4) S (0) 2R25 , o Cyi, en donde Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R28; R5 representa un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo Ci-4, o alquilo Cx-4 sustituido con un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o Cylf en donde Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más R28, por ejemplo R5 puede representar un átomo de hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo Ci-4 o R27-alquilo C1-4 o Cy2, en donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más R28; el grupo -(CR6R7)m-R8 representa álquilo Ci-4, haloalquilo Cx-4, hidroxialquilo Ci-4, R211-alquilo Ci-4, -CO R209R209 -COR2i0, -C(O)OR2i0, -S(0)2R2io, -SO2NR209R209 o Cy3 , en donde Cy3 está opcionalmente sustituido con uno o más R2i2; o R5 junto con R8 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo Cy4, en donde Cy4 está opcionalmente sustituido con uno o más R2i2; cada R24 independientemente representa hidrógeno o R25; cada R25 independientemente representa alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo Ci-4 , hidroxialquilo Ci-4, ciano-alquilo Ci-4/ Cyi-alquilo C1-4, o Cyi, en donde Cy1 está opcionalmente sustituido con uno o más R2a; cada R35 independientemente representa alquilo Ci_4, haloalquilo Ci-4/ alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1. ( ciano-alquilo Ci- o Cyx-alquilo Ci-4, en donde Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más R28; por ejemplo cada R35 independientemente puede representar alquilo Ci-4, haloalquilo C1-4í alcoxi C1-4 -alquilo Ci-4, hidroxialquilo Ci_4, ciano-alquilo C1-4í Cyi-alquilo Ci-4, o Cyi en donde Cyx está opcionalmente sustituido con uno o más R28; cada R28 independientemente representa alquilo Ci-4, haloalquilo C1-4í alcoxi Ci-4-alquilo Ci-4, hidroxialquilo Ci-4í ciano-alquilo Ci-4, halógeno o hidroxilo; R27 representa un grupo ciano, -C (O) -NR24R24 , -C(0)R2s, C(0)OR25, -OR24, -S(0)2R25, -S (O) 2NR24R24 , -NR24R24, -NHCOR24, -N (alquil C1_4)COR24, -NHCONR24R24 , -N (alquil C1-4) CONR24R24 , NHC(0)OR25í -N(alquil C1-4) C (O) OR25 , -NHS(0)2R25, N(alquil d-4)S(0)2R25, o Cyi, en donde Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R28; cada R209 independientemente representa hidrógeno o R2i0; cada R210 independientemente representa alquilo Ci-4( haloalquilo Ci-4, hidroxialquilo Ci-4, R2n-alquilo Ci-4 o Cy5, en donde Cy5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R213; R2ii representa halógeno, ciano, -CONR2i4R2i4 , -COR215, C(0)OR2is, -OR214, -SO2R215, - SO2NR214R214 , -NR214 21 , -NHCOR214, -N (alquil Ci-4) COR214 / ¦ - NHCONR214R214 , -N( alquil C1-4) CO R214 21 / -NHC(0)OR2i5, -N(alquil C1-4) C (0) OR2i5, -NHS (0) 2R215 , N (alquil C1-4 ) S (O) 2R215 , o Cy5, en donde Cy5 está opcionalraente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R213 ; por ejemplo, R2n puede representar halógeno, ciano, - CONR214R214 , -COR215, -C(0)0R2is, -OR214 , -S02R2i5, - OCONR214R214 , - SO2 R214R214 / -NR2i4R2i4, -NHCOR214, -N(alquil C1-4) COR2i4, - NHCONR214R214 -N (alquil Ci-4) CONR2i4R2i4 , -NHC(0)OR215, -N (alquil C1-4) C (O) OR215 , -NHS (O) 2R2i5 , N (alquil Ci-4)S(0)2R2i5/ o Cy5, en donde Cy5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R213 ; cada R212 independientemente representa alquilo Ci-4/ haloalquilo C1-4, hidroxialquilo Ci-4, R2n-alquilo Ci-4 o R212 representa cualquiera de los significados descritos para R2n; cada 213 independientemente representa alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4/ alcoxi Ci-4-alquilo Ci-4, hidroxialquilo Ci-4, ciano-alquilo Ci_4, halógeno, ciano, -CONR2i6R2i6/ -COR217, -C(0)OR217, -OR216, -OCONR2ieR216, -S(0)2R217, - S02NR2i6R2i6 / -NR2i6R2i6< -NHC0R2is, -N (alquil Ci-4)COR2i6, -NHCONR216R2i6, -N (alquil C1-4) CONR216R2i6, -NHC (O) 0R217, -N(alquil C1-4) C (O) OR2i7, -NHS (0) 2R2i7 , N (alquil C1-4) S (O) 2R2i7; cada R.214 independientemente representa hidrógeno o R2i5; cada R215 independientemente representa alquilo Ci-4, haloalquilo ¾. / alcoxi Ci-4-alquilo Ci-4( hidroxialquilo Ci-4, ciano-alquilo Ci- , Cy5-alquilo Ci-4 o Cy5, en donde Cy5 está opcionalmente sustituido con uno o más R213; cada R216 independientemente representa hidrógeno o R2i?; cada R2i7 independientemente representa alquilo Ci-4, haloalquilo C1-4, alcoxi Ci_4-alquilo Ci-4, hidroxialquilo C1-4 o ciano-alquilo C1-4; Cyi representa un anillo carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, en donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y en donde uno o más •átomos de C o S en el anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o S02; Cy2 representa un anillo carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, en donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y en donde uno o más átomos de C o S en el anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o S02; Cy3 representa un anillo carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 12 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y 0, en donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y en donde uno o más átomos de C o S en el anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o S02; Cy4 representa un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros que es saturado o parcialmente insaturado, que está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o aromático, en donde Cy4 contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos en total independientemente seleccionados de N, S y 0; y en donde uno o más átomos de C o S de Cy4 están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o S02; y Cy5 representa un anillo carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 12 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, en donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y en donde uno o más átomos de C o S en el anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o S02, así como las sales y¦ los solvatos de estos compuestos, en particular las sales, los solvatos y los estereoisómeros de estos compuestos.
Típicamente, los compuestos de fórmula (I) son distintos de 1- [4- [4- [ (5-cloro-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] -3-metoxi-fenil] piperazin-l-il] etanona; 5-cloro-N- (2-metoxi-4- (piperazin-l-il) fenil) -4-(pirazolo [1, 5-a] iridin-3-il) pirimidin-2-amina; 1- [4- [4- [ (5-cloro-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -il-pirimidin-2-il) amino] -3-metoxi-fenil] iperazin-l-il] -2-hidroxi-etanona; (2R) -1- [4- [4- [ (5-cloro-4-pirazolo[l,5-a]piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] -3 -metoxi-fenil] iperazin-l-il] -2-hidroxi-propan-l-ona; (2S) -1- [4 - [4 - [ (5-cloro-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -il-pirimidin-2 -il) amino] -3-metoxi-fenil] piperazin-l-il] -2-hidroxi-propan-l-ona; 1- [4 - [4 - [ (5-cloro-4 -pirazolo [1 , 5 -a] iridin-3 - il-pirimidin-2-il) amino] -3 -metoxi- fenil] piperazin-1- il] -2-metilamino-etanona; 2- [4- [4- [ (5-cloro-4 -pirazolo [1, 5-a] iridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] - 3 -metoxi- fenil] iperazin-l-il] etanol; (2S) -1- (3- (4- (5-cloro-4- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -il) pirimidin-2 -'ilamino) -3-metoxifenil) azetidin-l-il) -2- hidroxipropan-l-ona; (2R) -1- (3- (4- (5-cloro-4- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) -3 -metoxifenil) azetidin-l-il) -2-hidroxipropan- 1-ona; 5-cloro-N- [2-metoxi-4- (4-piperidil) fenil] -4-pirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-amina; 1- [4- [4- [ ( 5-cloro-4 -pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -il-pirimidin-2-il) amino] -3-metoxi-fenil] -1-piperidil] -2-hidroxi-etanona; (2R) -1- [4- [4- [5 -cloro-4 -pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] -3-metoxi-fenil] -l-piperidil] -2-hidroxi-propan-l-ona; (2S) -1- [4 - [4 - [ (5-cloro-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2 -il) amino] -3-metoxi-fenil] -1-piperidil] -2-hidroxi-propan-l-ona; 5-cloro-N- (2-metoxi-5-piperazin-l-il-fenil) -4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-amina; 2- [4 - [ (5 -cloro-4 -pirazolo [1 , 5-a] piridin-3 -il-pirimidin-2-il) amino] -3-metoxi-fenil] propano-1, 3-diol; 5-cloro-N- [2-metoxi-4- (9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-7-il) fenil] -4-pirazolo [1,5-a] piridin-3 -il-pirimidin-2-amina; 1- [4- [3- [ (5 -cloro-4 -pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2 -il) amino] -4 -metoxi- fenil] iperazin-l-il] -2- (metilamino) etanona; 1- [4- [3- [ (5-cloro-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] -4-metoxi-fenil] piperazin-l-il] -2- (dimetilamino) etanona; N- [3- [ ( 5-cloro-4 -pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] -4-metoxi-fenil] -2- (dimetilamino) acetamida; l-.[6- [ ( 5-cloro-4 -pirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il-pirimidin- 2-il) amino] -5-metoxi-indolin-l-il] etanona; N- (5-cloro-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) -5-metoxi-indolin-6-amina; 1- [6- [ (5-cloro-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin- 2-il) amino] -5-metoxi-indolin- l-il] -2- (metilamino) etanona; 1- [6- [ (5-cloro-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] -5-metoxi-indolin-l-il] -2- (dimetilamino) etanona; 1- [4- [3-metoxi-4- [ (5-metil-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] fenil] piperazin-l-il] etanona; N- (2-metoxi-4-piperazin-l-il-fenil) -5-metil-4-pirazolo [1, 5-a]piridin-3-il-pirimidin-2-amina; 1- [4- [3-metoxi-4- [5-metil-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -il-pirimidin-2-il) amino] fenil] iperazin-l-il] -2- (metilamino) etanona; 2- [4- [3-metoxi-4- [ ( 5-metil-4 -pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] fenil] piperazin-l-il] etanol; N- [2-metoxi-4- (4-piperidil) fenil] -5-metil-4-pirazolo [1, 5-a] iridin-3-il-pirimidin-2-amina; 2-hidroxi-l- [4- [3-metoxi-4- [ (5-metil-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] fenil] -1-piperidil] etanona; (2R) -2-hidroxi-l- [4- [3-metoxi-4- [ (5-metil-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] fenil] -1-piperidil] propan-l-ona; (2S) -2-hidroxi-l- [4- [3-metoxi-4- [ (5-metil-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) araino] fenil] -1-piperidil] propan-l-ona; N- (2~metoxi-5-piperazin-l-il-fenil) -5-metil-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-amina; 1- [4- [4 -metoxi-3 - [ (5-metil-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] fenil] piperazin-l-il] -2- (metilamino) etanona; 1- [5-metoxi-6- [ ( 5 -metil-4 -pirazolo [1, 5 -a] piridin-3 -il-pirimidin-2 -il) amino] indolin-l-il] etanona; 2-. (dimetilamino) -1- [5-raetoxi-6- [ (5 -metil-4 -pirazolo [1,5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] indolin-l-il] etanona; 1- [4 - [4- [ (5- fluoro-4 -pirazolo [1 , 5 -a] piridin-3 -il-pirimidin-2-il) amino] -3 -metoxi-fenil] iperzain-l-il] etanona; 5-fluoro-N- (2-metoxi-4-piperazin-l-il-fenil) -4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-amina; 1- [4- [4- [ (5 -fluoro-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] -3-metoxi-fenil] iperazin-l-il] -2- (metilamino) etanona; 5-fluoro-N- [2-metoxi-4 - (4-piperidil) fenil] -4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-amina; 5-fluoro-N- (2-metoxi-5-piperazin-l-il-fenil) -4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-amina; 2- (dirnetilamino) -1- [6- [5-fluoro-4 -pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] -5-metoxi-indolin-l-il] etanona; 5-cloro-N- [2-metoxi-5- (9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-7-il) fenil] -4 -pirazolo [1,5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-amina; 2- [ [4- [ (5-cloro-4 -pirazolo [1, 5-a] piridin-3 - il-pirimidin-2-il) amino] -3-metoxi-fenil] metil] ropano-1, 3-diol; 2- [4- [4- [ ( 5 -cloro-4 -pirazolo [1, 5-a] iridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] -3-metoxi-fenil] piperazin-l-il] -2-metil-propan-l-ol ; 2- [4- [3 -metoxi -4- [ (5 -metil-4 -pirazolo [1 , 5-a] piridin-3 -il-pirimidin-2-il) amino] fenil] iperazin-l-il] -2-metil-propan-1-oÍ; 1- [4- [3-metoxi-4- [ (5-metil-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] fenil] -1-piperidil] etanona; 1- [4- [4- [ (5-ciclopropil-4 -pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -il-pirimidin-2-il) amino] -3-metoxi-fenil] iperazin-l-il] etanona; 2- (dimetilamino) -1- [4- [4-metoxi-3- [ (5-metil-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] fenil] iperazin-l-il] etanona; 1- [4- [3 -metoxi-4 - [ (5-metil-4 -pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] fenil] -1-piperidil] -2-(metilamino) etanona; 1- [4- [4- [ (5-fluoro-4 -pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] -3-metoxi-fenil] -1-piperidil] -2- (metilamino) etanona; 2- [4- (l-acetil-4 -piperidil) -2-metoxi-anilino] -4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidina-5-carbonitrilo; 2- [4- [1- (2-hidroxiacetil) -4 -piperidil] -2-metoxi-anilino] -4-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-pirimidina-5-carbonitrilo y sus sales farmacéuticamente aceptables . Estos compuestos están típicamente excluidos del alcance de la invención para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un ser humano o animal, por ejemplo para uso en. el tratamiento de una enfermedad o un estado morboso mediado en todo o en parte por receptor de factor de crecimiento de tipo insulina (IGF-1R) tirosina cinasa, por ejemplo para uso en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de receptor de factor- 1 de crecimiento de tipo insulina (IGF- IR) tirosina cinasa, implicada en las etapas de transducción de señal que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales, por ejemplo para uso en el tratamiento de cáncer. Estos compuestos están típicamente excluidos del alcance de la invención cuando se usa en combinación con metotrexato.
Los compuestos anteriores están descritos en el documento WO 2010/049731. Típicamente, los compuestos de fórmula (I) excluyen los compuestos descritos en el documento WO 2010/049731, incluyendo las sales descritas en ese documento .
Típicamente, los compuestos definidos en esta descripción son distintos de los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que: m es 0; Z es NH; - W es CRlb' X es CR2' , en donde R2' representa un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo ciclopropilo o un grupo alquilo no sustituido Ci-C3; Y es CH; T es un átomo de nitrógeno; Rx y R2 son ambos H; - R4 es Rla' ; R8 representa un resto en donde •R3 ' representa hidroxi, ciano, halógeno, alquilo (d-C6) , alcoxi (C1- C4 ) , haloalquilo (C1- C4 ) o hidroxialquilo (C1-C4) ; •cada R4', que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidroxi, ciano, halógeno, fórmalo, carboxi, alquilo (Ci-C3) , alcoxi (C1-C4) , alcanoílo (C2-C6) , alcoxi (Ci-C6) carbonilo, cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) carbonilo, amino, alquil (Ci-C6) amino, di- [alquil (Ci-C6) lamino, carbamoilo, alquil (Ci-C6) carbamoilo, di- [alquil (Cx-Cg) ] carbamoilo, sulfamoilo, alquil (Ci-C6) sulfamoilo, di-[alquil (Cx-Cs) ] sulfamoilo, •-S(0)m.R' en donde R' se selecciona de hidrógeno y alquilo (Ci-C6) y m' representa 0, 1 o 2, -N (R" ) C (O) R 1 en donde R1 es como se ha definido más arriba y R" se selecciona de hidrógeno y alquilo (Ci-C6) y -X-Q en donde X es un enlace directo y Q representa un anillo heterocíclico saturado de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre , •o dos grupos R*' sobre átomos de carbono adyacentes del anillo de fenilo, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, monocíclico, ^aturado o insaturado que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde cada uno de los grupos o anillos dentro de R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halógeno, ciano, formilo, carboxi, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) carbonilo, alcoxi (Ci-C6) , amino, alquilamino (Ci-C6) , di- [alquil (Ci-C6) ] amino , alcanoílo (C2-C3) , alcoxi (Ci-C6) carbonilo, carbamoilo, alquil (Ci-Ce) carbamoilo, di- [alquil (Ci-C6) ] carbamoilo, sulfamoilo, alquil (Ci-Cs) sulfamoilo, di- [alquil (Cx-C6) ] sulfamoilo, -S(0)m'R' en donde R' y m' son cada uno como se han definido más arriba, -N (Ru ) C (0) R 1 en donde R1 y R" son cada uno como se han definido más arriba, y -X-Q en donde X y Q son cada uno como se han definido más arriba, donde cualquiera de los sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes adicionales independientemente seleccionados de alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Cx-Ci) , hidroxi, halógeno, ciano, hidroxialquilo (Ci-C4) , y -X-Q' en donde X es como se ha definido más arriba y Q' representa un anillo heterocíclico de 5. o 6 miembros, saturado, que comprende al menos un átomo de nitrógeno en el anillo; y •cada uno de Rla' y Rlb' ,. que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, aiquilo (Ci-C3) , amino, alquil (Ci-C6janano y di- [alquil (Ci -Ce)]amino, donde cada uno de los grupos dentro de Rl ' y Rlb' puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halógeno, ciano, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C4) , amino, alquil (Ci-C6) amino, di- [alquil (Ci-C6) ] amino, -N(R")C(0)R' en donde R' y R" son como se han definido más arriba, y un anillo monocíclico saturado de 5 , 6, 7 u 8 miembros que comprende opcionalmente uno p más heteroátomos independientemente 3eleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Estos compuestos están típicamente excluidos del alcance de la invención para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un ser humano o animal, por ejemplo para uso en el tratamiento de una enfermedad o un estado morboso mediado en todo o en parte por receptor de factor de crecimiento de tipo insulina (IGF-IR) tirosina cinasa, por ejemplo para uso en la prevención o el tratamiento de aquellos · tumores que son sensibles a la inhibición de receptor de factor-1 de crecimiento de tipo insulina (IGF-IR) tirosina cinasa, implicada en las etapas de transducción de señal que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales, por ejemplo para uso en el tratamiento de cáncer. Estos compuestos están típicamente excluidos del alcance de la invención cuando se usa en combinación con metotrexato .
Típicamente, en el compuésto de fórmula (I) Ri representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-CSl un grupo haloalquilo Cx-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-Ci0 o un grupo -NR' R' ' ; en donde R' y 1 ' son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Cj.-C6( un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo hidroxialquilo C!-C4; R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C6, un grupo haloalquilo- Cx-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C , o un grupo cicloalquilo C3-Ci0; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo Cx-C4 o un grupo cicloalquilo C3-Ci0; o R5 junto con R8 y el átomo de nitrógeno al que R5 está unido forman un grupo heterocíclico saturado, de 5 a 9 miembros, que contiene, como heteroátomos, uno o dos átomos de nitrógeno y donde el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con un grupo -C(0) - (CH2)n-R o un grupo -C(O) - (CH2)n-NR,R' 1 , en donde n es" 0, 1 o 2, R representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-Ce, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, o un grupo ciano y R' y R1 1 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C6, un grupo aloalquilo Ci-C4, o un grupo hidroxialquilo Ci-C4,- Rs y R7 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo hidroxialquilo Ci-C4; R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado -i-Ce, un grupo haloalquilo ¿i-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un . grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde los grupos heterocíclico y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo ciano, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Cx-C4; o R9 representa un grupo -C(0)-0-R' o un grupo -C(0) - (d^n- R'R' ' , en donde n es 0, 1 o 2, y R' y R1 ' son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, o un grupo hidroxialquilo Cx-C4; o en el caso en que están presentes dos grupos -CR9 adyacentes, los dos grupos -CR9 adyacentes y los átomos de carbono a los que están unidos forman opcionalmente un grupo arilo C6-Ci0. que está no sustituido o . sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-C ; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C!-C4, un grupo cicloalquilo C3-Ci0, un grupo arilo C6-Ci0, un^ grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S,un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N; 0 y S, un grupo -L-Het-R- 1 ' , -L-A, -A-SOz-R', -A-SO-R'1', -A-A1 , -A-L-C (O) R ' R ' ' , -A- L-CN, -A-C(O) -Het 1 -L-CN, -A-C(O) -NR'R' ' , -A-C(O) z-A' ' , -A-C (O) -R' ' ' , -A-C02-R', -A-C(O) z-L-A' 1 ' , -A-C(0)z-L-R" ' , -A-C (O) Z-L-CN, o -A-C (O) z-L-Het-R' , en donde z es 1 o 2 , R' y R' ' son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C6, un grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo hidroxialquilo C1-C4, y R' ' ' representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-Ce, un grupo haloalquilo C1.-C4 o un grupo hidroxialquilo C1-C4, donde los grupos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente condensados con un grupo . fenilo, y en donde los grupos cicloalquilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, o un grupo alcoxi Ci-C4, y en donde L es un grupo alquileno lineal o ramificado Cx-Cg, Het representa O o NRIV, y Het' representa NRIV, en donde RIV es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C4, un grupo haloalquilo Ci-C4, o un grupo hidroxialquilo C1-C4, A, A' , A' ' y A' ' 1 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo cicloalquilo C3-Ci0, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, un grupo arilo C6-Ci0, o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde los grupos cicloalquilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos- con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-Ce, o un grupo alcoxi Ci-C4.
Alternativamente, en los compuestos de fórmula (I) , R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo Cx-C4 o un grupo -NR'R''; en donde R 1 y R1 1 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Cx-C4 o un grupo hidroxialquilo Cx-C4 y R1; R2, R3, R4, R5, R5, R7, R8, L, Het, A, A', A'' y A' ' ' son como se han definido más arriba.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) Z es un grupo NR5, en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo fenilo o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros, o R5 representa un grupo -S(O)2Ri0, un grupo -S (O) 2NR10Rn, un grupo -C(O)ORi0, un grupo -C (O) - (CH2) n- Rio, o un grupo -C (O) - (CH2) n-NR10Rn, en donde n es 0, 1 o 2 y RXo y Ru son como se ha definido anteriormente.
.Típicamente, en el compuesto de fórmula (I), Y representa un grupo -CR9. Típicamente, en el compuesto de fórmula (I) , T representa un grupo -CR9. Preferiblemente, tanto Y como T representan un grupo -CR9.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I) , al menos uno de X,Y y T, preferiblemente al menos uno de X y Y, representa N.
En el compuesto de fórmula (I) , Y puede representar N, en cuyo caso X y T representan cada uno un grupo-CR9.
Cuando Y representa N y R8 representa un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, típicamente el grupo heterocíclico está sustituido con uno o más sustituyentes , donde la sustitución está al menos en el átomo de nitrógeno que forma parte del anillo del grupo heterocíclico, y en donde este sustituyente es distinto de un grupo terc-butoxicarbonilo . Los sustituyentes preferidos para un grupo heterocíclico R8 se definen en esta descripción. Preferiblemente, cuando Y representa N y R8 representa un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, el grupo heterocíclico es un grupo piperidinilo que está sustituido con uno o más sustituyentes, donde la sustitución está al menos en el nitrógeno del anillo del grupo piperidinilo, donde los sustituyentes se seleccionan de -un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; -un átomo de halógeno; -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; -un grupo 1 , 2 , 4 -triazolilo; y -un grupo -C (0) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o l y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-Cg, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I) Ri representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo -NR'R'', en donde R1 y R' ' son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4; preferiblemente Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo¦ -NH2 ; más preferiblemente Rx representa un átomo de hidrógeno .
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I) R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C7; preferiblemente R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Cx -C3; más preferiblemente R2 representa un átomo de hidrógeno.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I) R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C7; preferiblemente R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; más preferiblemente R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I) R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C6 o un grupo 'cicloalquilo C3-C7; preferiblemente R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3 ; más preferiblemente R4 representa un átomo de hidrógeno.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I) Z es NR5 y Rs representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; pre eriblemente R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1- C3 ,- más preferiblemente R5 representa un átomo de hidrógeno.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (?) , R.6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; preferiblemente R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I) R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C6, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo .C3-C10, un grupo arilo C6-Ci0, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, -L-Het-R' ' 1 , -L-A, -A-A',. -A-L-C(0)NR'R' ' , -A-L-CN, -A-C (O) -Het ' -L-CN, -A-C(O)-NR1 R1 ' , -A-C (O) ?-?' 1 , -A-C (O) -R 1 ' ' , -A-C02-R', -A-C (O) Z-L-A' ' ' , -A-C(O) z-L-R'¦ 1 , -A-C(0)z-L-CN, o -A-C (O) z-L-Het-R' , en donde z es 1 o 2, R' y R1' son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo hidroxialquilo C1-C4, y R1 1 ' representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo hidroxialquilo G!-C4, donde los grupos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente condensados con un grupo fenilo, y en donde los grupos cicloalquilo , heterocíclico, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi , un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, o un grupo alcoxi C1-C4.
Típicamente, L es un grupo alquileno lineal o ramificado Ci-C6. Preferiblemente, L es un grupo alquileno lineal o ramificado Cx-C3. más preferiblemente, L es un grupo alquileno lineal o ramificado C1-C3.
Típicamente , Het representa O o NRIV y Het 1 representa NRIV, en donde RIV es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal . o ramificado Ci-C4, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado- Ci-C2. Preferiblemente, Het representa 0.
Típicamente, A, A1, A' ' y A1 ' 1 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo cicloalquilo C3-C6, heterocíclico de 5 a 6 miembros, fenilo,. heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde los grupos cicloalquilo, heterocíclico, fenilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o grupos hidroxi, ciano, alquilo lineal o ramificado C!-C2, o alcoxi Ci-C2.
Típicamente, A es un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, fenilo o cicloalquilo C3-C6, donde los grupos heterocíclico, fenilo y cicloalquilo están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3, preferiblemente 1 o 2, átomos de halógeno o grupos hidroxi o alquilo Ci-C2. Preferiblemente, A es un grupo piperidinilo, fenilo o ciclohexilo, donde los grupos piperidinilo, fenilo y ciclohexilo están no sustituidos o sustituidos con un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi o un grupo alquilo Ci-C2.
Típicamente, A' es fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde los grupos fenilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o grupos ciano, hidroxi o alquilo Ci-C2. Preferiblemente, A' es un grupo fenilo, piridinilo o triazolilo, por ejemplo un grupo fenilo o piridinilo, que está no . sustituido o sustituido con 1 o 2 átomos de halógeno o grupos ciano.
Típicamente, A' ' es un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, cicloalquilo C3-C6 o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde los grupos heterocíclico, cicloalquilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 átomos de halógeno o grupos ciano, hidroxi o alquilo Ci-C2. Preferiblemente, A' ' es un grupo pirrolidinilo, ciclopropilo o piridinilo, donde los grupos pirrolidinilo, ciclopropilo y piridinilo están no sustituidos o sustituidos con 1 o 2 átomos de halógeno o grupos ciano.
Típicamente, A' 1 1 es un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde el grupo heteroarilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3, preferiblemente 1 o 2 átomos de halógeno o grupos hidroxi o alquilo C!-C2. Preferiblemente, A1 ' ' es un grupo imidazolilo.
Preferiblemente en los compuestos de fórmula (I) , R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-Ci0, un grupo arilo C6-Cio, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, un grupo heterocíclico de 5 ' a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, -L-Het-R 1 1 1 , -L-A, -A-A', -A-L-CN, -A-C(O) -R'¦ ' , -A-C (O) Z-L-R ' 1 ' , -A-C (0) Z-L-CN,. o un grupo -A-C (0) z-L-Het-R1 , en donde z es 1 o 2 y R ' ' 1 representa un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3 , un grupo haloalquilo C3. - C3 o un grupo hidroxialquilo C1-C3, y en donde los grupos cicloalquilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6/ o un grupo alcoxi CITC4, y en donde L es un grupo alquileno lineal o ramificado C1-C3, Het representa O o NRIV, en donde RIV es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado 0?-04, un grupo haloalquilo Ci-C4/ o un grupo hidroxialquilo Ca-C4, A y A1 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo cicloalquilo C3-Ci0, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, un grupo arilo C6-Ci0, o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde los grupos cicloalquilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo u lineal o ramificado Ci-C6; o un grupo alcoxi Ci-C4.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo CJ.-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, o un grupo -(CH2)n0R en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo C1-C ; en donde los grupos haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; y el grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb; Ra es un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo hidroxi; un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-Cg; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo alcoxi Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un anillo heterocíclico saturado, de 6 miembros, que contiene N, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re;, un grupo -C(0)OR' o un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' en donde n es 0 o 1, Rb es un grupo ciano; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo alcoxi Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo -C(0)OR' o un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 ; Re es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4 ; R' es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 6 miembros; y R' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 6 miembros; en donde los grupos cicloalquilo, fenilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4.
Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-G6, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un grupo -(CH2)nOR en donde n es O o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4, por ejemplo R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-CS/ un grupo haloalquilo Cx-Ci, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un grupo -' (CH2)n0 en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4; en donde los grupos haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; y el grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb; Ra es un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo hidroxi ; un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquiló lineal o ramificado Ci- C6 o un grupo haloalquilo Cx-C4; un grupo -C(0)OR' o un grupo -C(0)-(CH2)n-R''/ en donde n es 0 o 1, Rb es un grupo ciano; un grupo haloalquilo Ci - C4 ; un grupo alcoxi Ci- C4 ; un grupo cicloalquilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo ciano ; un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C6; un grupo -C(0)OR' o un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' en donde n es 0 o 1, R'. es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci - C6 , un grupo haloalquilo Ci - C o un grupo cicloalquilo C3-C7; y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci - Ce , un grupo haloalquilo Ci - C o un grupo cicloalquilo C3-C7.
En una modalidad, R8 representa un grupo alquiló lineal o ramificado Ci- C6 , un grupo haloalquilo C!-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, o un grupo -(CH2)nOR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci - C6 o un grupo haloalquilo Ci - C4 ; en .particular, R8 puede representar un grupo grupo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; en donde los grupos haloalquilo, cicloalquilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; y el grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, en donde Ra y Rb son como se han definido más arriba.
Más preferiblemente, cuando R8 es un grupo alquilo o haloalquilo, es un grupo alquilo o haloalquilo no sustituido; cuando R8 es un grupo cicloalquilo o fenilo, está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C^-d, un grupo -C(0)OR' o un grupo -C(O)- (CH2)n-R'' en donde n es 0 o 1, R' es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3 o un grupo haloalquilo Ci-C3 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3 o un grupo haloalquilo C!-C3; y cuando R8 es un grupo heteroarilo o heterocíclico, está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, en donde Ra es como se ha definido anteriormente .
Preferiblemente, cuando R8 es un grupo heteroarilo, es un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. Se prefiere piridilo. Preferiblemente, cuando R8 es un grupo heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno.
Cuando R8 es un grupo heterocíclico, preferiblemente es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, p.ej. un grupo heterocíclico de 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N y 0, más preferiblemente que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. Son ejemplos preferidos el piperidinilo y el tetrahidropiranilo . Se prefiere piperidinilo. Preferiblemente, el grupo heterocíclico está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono del anillo, en otras palabras está unido,, al grupo -Z- (CR6 R7)m-a través de un átomo de carbono del anillo. Los sustituyentes en un grupo piperidinilo pueden estar presentes en cualquier átomo del anillo, pero preferiblemente están presentes en el átomo de nitrógeno. Preferiblemente, al menos un sustituyente está presente en el átomo de nitrógeno del anillo.
Más preferiblemente, R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7, donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; un grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo -(CH2)n-OR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C3; un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; un grupo tetrahidropiranilo, donde el grupo tetrahidropiranilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; o un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C ; -un átomo de halógeno; -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; -un grupo 1 , 2 , 4 -triazolilo; y -un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C .
Por ejemplo, R8 puede representar un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; un grupo haloalquilo Ci-C ; un grupo cicloalquilo C3-C7, en donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxi ; un grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo (CH2)n-OR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; o un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; y -un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo cicloalquilo C3--C7..
Alternativamente, R8 puede representar un grupo alquilo lineal o ramificado Cj.-C3; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7, donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; un grupo -(CH2)n-OR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; un grupo tetrahidropiranilo, donde el grupo tetrahidropiranilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; o un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-.C3; -un átomo de halógeno; -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; -un grupo 1 , 2 , 4 - triazolilo ; y -un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7.
Los sustituyentes particularmente preferidos sobre el grupo piperidinilo en R8 son sustituyentes seleccionados de -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; -un grupo 1, 2, 4 -triazolilo, y -un grupo -C (0) - (CH2)n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3.
Por ejemplo, los sustituyentes preferidos en el grupo piperidinilo en R8 son sustituyentes seleccionados de -un ,grupo- piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; y -un grupo -C (0) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado' Ci-C3.
En una modalidad R8 representa un grupo heterocíclico de 6 miembros, p.ej. un grupo tetrahidropiranilo o un grupo piperidinilo, p.ej. un grupo piperidinilo. Los sustituyentes preferidos sobre estos grupos se han definido más arriba.
En una modalidad, cuando R8 representa un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, típicamente el grupo heterocíclico está sustituido con uno o más sustituyentes , donde la sustitución está al menos en el átomo de nitrógeno que forma parte del anillo del grupo heterocíclico, y en donde este sustituyente es distinto de un grupo terc-butoxicarbomilo . Preferiblemente, el grupo heterocíclico es un grupo piperidinilo que está sustituido con uno o más sustituyentes, donde la sustitución está al menos en el nitrógeno del anillo del grupo piperidinilo, donde los sustituyentes se seleccionan de -un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C3; -un átomo de halógeno; -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; -un grupo 1, 2 , 4 -triazolilo; y -un grupo -C (O) - (CH2) n- R ' ' , en donde n es 0 o 1 y ' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo hal alquilo Ci-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7. Los sustituyentes preferidos se seleccionan de -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; -un grupo 1, 2, 4 -triazolilo, y -un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I) R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; preferiblemente R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3.
Típicamente, en los compuestos de fórmula (I), m es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1.
En una modalidad particularmente preferida, el compuesto de la invención tiene la fórmula (I-c) Fórmula (I-c) en donde m es 0 o un número entero de 1 a 3 ; Z representa un átomo de oxígeno o un grupo NR5 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR3; X e Y independientemente representan un átomo de nitrógeno o un grupo -CR9, en donde al menos uno de X e Y representa un átomo de nitrógeno, y el otro representa un grupo -CR9 ; Ri representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C6, un grupo haloalquilo C1.-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-Ci0 o un grupo -NR'R''; en donde R' y R ' 1 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Cn-Cg, un grupo haloalquilo C!-C4 o un grupo hidroxialquilo C1.-C4; · R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un 'átomo de halógeno, un grupo hidroxi , un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4 , un grupo hidroxialquilo C1-C4, o un grupo cicloalquilo C3-C10; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo x-d, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo fenilo, un grupo piridilo o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, dé 6 miembros; R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo hidroxialquilo C1-C4 ; R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo -NR'R''; en donde R' y R1 ' son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo hidroxialquilo Ci-C4; R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C , un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, o un grupo -(CH2)nOR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4 ; en donde los grupos haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; y el grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb; Ra es un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo hidroxi ; un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-Cg; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo alcoxi Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros, no sustituido o sustituido con uno o -más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo -C(0)OR' o un grupo -C (0) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o i, Rb es un grupo ciano; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo alcoxi Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo -C(0)OR' o un grupo -C (O) - (CH2)„-R' ' , en donde n es 0 o 1 ; Re es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C ; R' es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 6 miembros; y R". es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Cx-Cj, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 6 miembros; en donde los grupos cicloalquilo, fenilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci.-C6 lineal o ramificado o un grupo haloalquilo Ci-C4.
En los compuestos de fórmula (I-c) , cuando Y es N y R8 representa un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, el grupo heterocíclico está típicamente sustituido con uno o más sustituyentes, donde la sustitución está al menos sobre el nitrógeno del anillo del grupo heterocíclico, y este sustituyente sobre el nitrógeno del anillo del grupo heterocíclico es típicamente distinto de un grupo terc-butoxicarbonilo .
Los sustituyentes preferidos para los compuestos de fórmula (I-c) son los que se han definido más arriba con respecto a la fórmula (I) y además se describen más detalladamente más abajo.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I-c) , X e Y independientemente representan un átomo de nitrógeno o un grupo -CR9/ en donde al menos uno de X e Y representa un átomo de nitrógeno, y el otro representa un grupo -CR9. Típicamente, cuando X representa un átomo de nitrógeno, Y representa un grupo -CR9. Típicamente, cuando X representa un grupo -CR9, Y representa un átomo de nitrógeno.
Típicamente, en el compuesto de la invención de fórmula (I-c) , Z es un grupo NR5, en donde R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 no sustituido o sustituido con uno ' o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un grupo cic.loalquilo C3-C10, un grupo fenilo, un grupo piridilo o un anillo hetérocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros.
Típicamente, en el compuesto de la invención de fórmula (I-c) Ri representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo .lineal o ramificado Cx-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo -NR'R'' , en donde R1 y R' 1 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4; preferiblemente Rx representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3 o un grupo -NH2; más preferiblemente Rx representa un átomo de hidrógeno.
Típicamente, en el compuesto de la invención de fórmula (I-c) R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado ??-?? o un grupo cicloalquilo C3-C ; preferiblemente R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; más preferiblemente R2 representa un átomo de hidrógeno.
Típicamente, en el compuesto de la invención de fórmula (I-c) R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C7; preferiblemente R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; más preferiblemente R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano.
Típicamente, en el compuesto de la invención de fórmula (I-c) R4 representa un 'átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-Cg o un grupo cicloalquilo Q3-C7; preferiblemente R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; más preferiblemente R4 representa un átomo de hidrógeno.
Típicamente, en el compuesto de la invención de fórmula (I-c) R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo Cx-C o un grupo cicloalquilo C3-C7; preferiblemente R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3 ; más preferiblemente R5 representa un átomo de hidrógeno.
Típicamente, en el compuesto de la invención de fórmula (I-c) R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; preferiblemente R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C3.
Típicamentemente , en el compuesto de la invención de fórmula (I-c) Ra representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monoclclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un grupo heterociclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un grupo -(CH2)nOR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado CI-CÍ o un grupo haloalquilo Ci-C4; en donde los grupos haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, heteroarilo y heterociclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; y el grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb; Ra es un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo hidroxi ; un grupo alquilo lineal o ramificado d-C6; un grupo haloalquilo Ci-C ; un grupo alcoxi Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo heteroarilo monociclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, no sustituido o , sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo -C(0)OR' o un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1, Rb es. un grupo ciano; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo alcoxi Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo heteroarilo monociclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados dé N, 0 y S, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo -C(0)OR' o un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0. o 1; Re es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C ; R' es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 6 miembros; y R" es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-CG, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 6 miembros; en donde los grupos cicloalquilo, fenilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado o un grupo haloalquilo Cx-C4.
Cuando R8 representa un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, el grupo heterocíclico está típicamente sustituido con uno o más sustituyentes, donde la sustitución está al menos sobre el nitrógeno del anillo del grupo heterocíclico, y este sustituyente sobre el nitrógeno del anillo del grupo heterocíclico es típicamente distinto de un grupo terc-butoxicarbonilo .
Preferiblemente, en el compuesto de la invención de fórmula (1-c) R8 representa un grupo, alquilo lineal o ramificado Cx-Cg, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 b 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un grupo -(CH2)nOR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4; en donde los grupos haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra,-y el grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb; Ra es un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo hidroxi; un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo -C(0)OR-' o un grupo -C (OJ(CH2)n-R''/ en donde n es 0 o 1, Rb es un grupo ciano; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo alcoxi Ci-C4; un cicloalquilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo ciano; un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; un grupo -C(0)OR' o un grupo -C (0) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1, R' es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-Cg, un grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7.
En una modalidad, en los compuestos de fórmula (I-c) R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4/ un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un grupo -(CH2)nOR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3 o un grupo haloalquilo Ci-C4; en particular, R8 puede representar un grupo grupo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde los grupos haloalquilo, cicloalquilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; y el grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, en donde Ra y Rb son como se han definido más arriba.
Más preferiblemente, en el compuesto de la invención de fórmula (I-c) cuando R8 es un grupo alquilo o haloalquilo, es un grupo alquilo o haloalquilo no sustituido; cuando R8 es un grupo cicloalquilo, fenilo o piridilo, está no sustituido» o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-Ce, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo -C(0)OR' o un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' en donde n es 0 o 1, R' es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3 o un grupo haloalquilo C1-C3 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3 o un grupo haloalquilo C1-C3; y cuando R8 es un grupo héteroarilo o heterocíclico , está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, en donde Ra es como se ha definido anteriormente.
En los compuestos de fórmula (1-c) cuando R8 es un grupo héteroarilo, preferiblemente es un grupo héteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. Se prefiere piridilo. Preferiblemente, cuando R8 es un grupo héteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno.
En el compuesto de fórmula (I-c) cuando R8 es un grupo heterocíclico preferiblemente es un grupo heterocíclico de 5 0 6 miembros, p.ej. un grupo heterocíclico de 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N y O, más preferiblemente que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. Tetrahidropiranilo y piperidinilo son grupos preferidos . Piperidinilo es más preferido. Preferiblemente, el grupo heterocíclico está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono del anillo, en otras palabras está unido al grupo -Z- (CR6 R7)m- a través de un átomo de carbono del anillo. Los sustituyentes sobre un grupo piperidinilo están típicamente presentes al menos sobre el átomo de nitrógeno y opcionalmente pueden estar presentes en cualquier otro átomo del anillo.
Lo más preferiblemente, en el compuesto de la invención de fórmula (I-c) R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C6; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7, donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; un grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo -(CH2)n-OR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; un grupo tetrahidropiranilo, donde el grupo tetrahidropiranilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; o un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; -un átomo de halógeno; -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; -un grupo G, 2 , 4- triazolilo; y -un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7.
En otra modalidad, en el compuesto de la invención de fórmula (I-c) R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un grupo -(CH2)nOR. en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo C1.-C4; en donde los grupos haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; y el grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb; en donde Ra y Rb son como se han definido más arriba.
Alternativamente, Ra puede representar un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-Cg; un grupo haloalquilo C1-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7, donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; un grupo -(CH2)n-OR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C3; un grupo tetrahidropiranilo, donde el grupo tetrahidropiranilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; o un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C3; -un átomo de halógeno; -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; -un grupo 1, 2, 4-triazolilo; y -un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-Ce, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7.
Los sustituyentes particularmente preferidos en el nitrógeno del anillo del grupo piperidinilo en R8 en el compuesto de la invención de fórmula (1-c) son sustituyentes seleccionados de -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; -un grupo 1, 2 , 4-triazolilo; y -un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3.
En una modalidad R8 representa un grupo heterocíclico de 6 miembros, p.ej. un grupo tetrahidropiranilo o un grupo piperidinilo, p.ej. un grupo piperidinilo . Los sustituyentes preferidos sobre estos grupos se han definido más arriba.
En una modalidad, cuando R8 de la fórmula (Ic)' representa un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, típicamente el grupo heterocíclico está sustituido con uno o más sustituyentes, donde la sustitución está al menos en el átomo de nitrógeno que forma parte del anillo del grupo heterocíclico, y en donde este sustituyente es distinto de un grupo tercbutoxicarbonilo. Preferiblemente, el grupo heterocíclico es un grupo piperidinilo que está sustituido con uno o más sustituyentes, donde la sustitución está al menos en el nitrógeno del anillo del grupo piperidinilo, donde los sustituyentes se seleccionan de -un grupo alquilo lineal o ramificado x-Cj} -un átomo de halógeno; -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; -un grupo 1 , 2 , 4- triazolilo; y -un grupo -C (0) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-Ce, un grupo haloalquilo Ci-C o un grupo cicloalquilo C3-C7. Los sustituyentes preferidos se seleccionan de: -un grupo piridilo, dónde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; -un grupo 1 , 2 , 4-triazolilo; y -un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3.
Típicamente, en el compuesto de la invención de fórmula (I-c) R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo -NR'R' ' , en donde R' y R 1 1 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4 preferiblemente R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3 o un grupo -NH2.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I-c) , m es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1.
En una modalidad particularmente preferida adicional, en el compuesto de fórmula (I-c) : m es 0, 1 o 2; W representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR3, preferiblemente un grupo -CR3; X e Y independientemente representan un. átomo de nitrógeno o un grupo -CR9, en donde al menos uno de X e Y representa un átomo de nitrógeno, y el otro representa un grupo - CR9 ,· Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo -NH2; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3, R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7, donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; un grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo - (CH2)n-0R en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; un grupo tetrahidropiranilo , donde el grupo tetrahidropiranilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes' seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; y un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; -un átomo de. halógeno; -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no .sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; y -un grupo -C (0) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo -Ci o un grupo cicloalquilo C3-C7; y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3 o un grupo -NH2.
En otra modalidad preferida, en el compuesto de fórmula (I-c) : m es 0, 1 o 2 ; W representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR3, preferiblemente un grupo -CR3; Z representa un grupo NR5; X e Y independientemente representan un átomo de nitrógeno o un grupo -CR9, en donde al menos uno de X e Y representa un átomo de nitrógeno, y el otro representa un grupo - CR9 ; Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo -NH2; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3, R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7/ donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; un grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo -(CH2)n-OR en donde n es O o l y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3<- un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; un grupo tetrahidropiranilo, donde el grupo tetrahidropiranilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidrpxilo; y un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; -un átomo de halógeno; -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; y -un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1.-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3 o un grupo -NH2.
Típicamente, cuando R8 es un grupo piperidinilo, está, sustituido con uno o. más sustituyentes, en donde la sustitución está al menos en el nitrógeno del anillo del grupo piperidinilo, donde los sustituyentes se seleccionan de -un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; -un átomo de halógeno; -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; - un grupo 1, 2, 4-triazolilo; y -un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C6, un grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7.
Más típicamente, los sustituyentes se seleccionan de -un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; -un átomo de halógeno; -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; y -un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo cicloalquilo C3 -C7 .
En una modalidad particularmente preferida, en el compuesto de fórmula (I) m es 0 , 1 o 2 ; w representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR3 , preferiblemente un grupo -CR3 ; Z representa un grupo -NR5; X e Y independientemente representan un átomo de nitrógeno o un grupo - CR9 , en donde cuando uno de X e Y representa un átomo de nitrógeno, el otro representa un grupo -CR9 ; T representa un grupo -CR9 ; Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo -N¾; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3 ; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci- C3 ; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3 ; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3, R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci- C6 ; un grupo haloalquilo C1-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7, en donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxi; un grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo -(CH2)n-OR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado y un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de · -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; y -un grupo -C (0) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-Ce, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3.
En una modalidad particularmente preferida adicional, el compuesto es de fórmula (I-a) Fórmula (I-a) en donde m es 0 , 1 o 2 ; W representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR3, preferiblemente un grupo -CR3; X representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR9; Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo -NH2; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; Re y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3, R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7, en donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxi; un grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo (CH2)n-OR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; y un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; y -un grupo -C (O) - (CH2) n~R' ' en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3.
En una modalidad particularmente preferida adicional, en el compuesto de fórmula (I-a) : m es 0 o 1; W representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR3, preferiblemente un grupo -CR3; X representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CRg; Ri representa un átomo de hidrógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3, R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7, en donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxi; un grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo (CH2)n-OR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado C1.-C3; y un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; y -un grupo -C (0) - (CH2) ri-R' ' / en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3, o un grupo haloalquilo C!-C4; y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3.
En una modalidad particularmente preferida alternativa, el compuesto es de fórmula (I-b) : Fórmula (I-b) en donde m es 0 , 1 o 2 ; X representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR9; Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo -NH2; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C3; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C).-C3; Rs y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3, R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7, en donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxi; uri grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo (CH2)n-OR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C3; y un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; y -un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3.
En una modalidad particularmente preferida adicional, en el compuesto de fórmula (I-b) : m es 0 o 1; X representa un átomo de nitrógeno; Rx representa un átomo de hidrógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C3. - C3 , R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C6; un grupo cicloalquilo C3-C7, en donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxi; un grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; y un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; y -un grupo -C(O) - (CH2)n-R" , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3, o un grupo haloalquilo Ci-C3; y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C3.
Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen: 3- (4-{ [ (1S) -1-Feniletil] amino}pirimidin-2-il) irazolo [1,5-a] piridina-5 -carbonitrilo; 3- {4- [ (Ciclohexilmetil) amino] pirimidin-2-il}pirazolo [1, 5-a] piridina-5 -carbonitrilo; 3- [4- (Bencilamino)pirimidin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- {4- [ (2, 2-Dimetilpropil) amino] pirimidin-2-il}pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3-(4-{ [ (1S) -2- etoxi-l-metiletil] amino}pirimidin-2 -il)pirazolo [l, 5-a] piridina- 5-carbonitrilo; 3 - {4 - [ (Ciclopropilmetil) amino] pirimidin-2 -il }pirazolo [1,5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- {4- [ (2, 2, 2-Trifluoroetil) amino] pirimidin-2 -il}pirazolo [1, 5-a] piridina- 5-carbonitrilo ; N- (1-Feniletil) -2-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilpirimidin-4-amina; 3- (6- [ (Ciclohexilmetil) amino] piridin-2-il}pirazolo [1,5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- {6- [ (2 2-Dimetilpropil) amino] iridin-2-il}pirazolo [1,5-a] piridina-5 -carbonitrilo; 3- {6- [ (3-Fluorobencil)amino] iridin-2-il}pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo 3- [6- (Bencilamino) piridin- 2- il] pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- (6- { [ (1S) -1-Feniletil] amino}piridin-2-il)pirazolo [1,5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- (4-{ [ (3i?) -1- (Cianoacetü)piperidin-3-il] amino}pirimidin-2-il) pirazólo [1, 5-a] piridina- 5 -carbonitrilo; 3-(4-{ [ (3R) -l-Acetilpiperidin-3-il] amino}pirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- (4- { [ {3R) -1- (5-Cianopiridin-2-il)piperidin-3-il] amino}pirimidin- 2 -il) pirazolo [1, 5-a] piridina- 5 -carbonitrilo ; 3- (4- { [ (3J?) -1- (3,3, 3-Trifluoropropanoil) piperidin-3-il] amino}pirimidin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] iridina- 5 -carbonitrilo ; 3-{4 - [ [ (3J?) -1- (Cianoacetil)piperidin-3-il] (metil) amino] irimidin-2-il} pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- (4- ( (Trans) -4-Hidroxiciclohexilamino) pirimidin-2-il)pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; N- (Ciclohexilmetil) -2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-amina ; (S) -N- (1-feniletil) -2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) irimidin-4 -amina; N-Bencil-2 -pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-amina; N- (2 , 2-Dimetilpropil) -2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4 -amina ; 3-Oxo-3-{ (3R) -3- [ (2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4 -il) araino] piperidin-l-il}propanonitrilo; 6- { {3R) -3- [ (2-Pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il} nicotinonitrilo; 2- Pirazolo [1, 5-a] pirazin-3 -il-N- [ (3R) -1- (3,3,3-trifluoropropanoil) piperidin-3-il] pirimidin-4 -amina; 3- { {3R) -3- [Metil (2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il)amino]piperidin-l-il}-3-oxopropanonitrilo; . 3- { (3R) -3-[ (5 -Cloro- 2-pirazolo [1, 5-a] irazin-3 -ilpiriraidin-4-il) amino] iperidin-l-il} -3-oxopropanonitrilo; 3-{ (3i?) -3- [ (5-Fluoro-2-pirazolo[l,5-a]pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] iperidin-l-il} -3 -oxopropanonitriló; 5 -Fluoro- 2-pirazolo [1, 5-a] irazin-3 -il-iV- [ (3J?) -1- (3, 3, 3-trifluoropropanoil) piperidin-3-il] pirimidin-4 -amina; 3 - { (3i¾) -3- [ (5-Metil-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3 -ilpirimidin^4-il) amino] iperidin-l-il} -3-oxopropanonitrilo; (S) -N- (1- (5-fluoropiridin-2-il)etil) -2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) pirimidin-4 -amina; N- ( (5-fluoropirídin-2-il) metil) -2- (pirazolo [1, 5-a]pirazin-3 - il ) pirimidin-4 -amina ; 5-cloro-N- ( (5-fluoropiridin-2-il) metil) -2- (pirazolo [1,5-a] pirazin-3-il) pirimidin-4 -amina ; N4- (4,4-difluorociclohexil) -2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3- il)pirimidina-4 , 5 -diamina; (S) -5-cloro-N- (1- (5-fluoropiridin-2-il) etil) -2-(pirazolo [1, 5-a] pirazin-3 -il) pirimidina-4-amina; 2- (pirazolo [1, 5-a] irazin-3-il) -N4- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidina-4 , 5 -diamina; (R) -3-???-3- (3- (6- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il)pirazin-2-ilamino) piperidin-l-il) propanonitrilo; (R) -3-???-3- (3- (6- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il)pirazin-2-ilamino) piperidin-l-il) propanonitrilo; (R) -3-???-3- (3- (2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -il) irimidin-4- ilamino) piperidin-l-il) ropanonitrilo; 3- (3- (5-fluoro-2- (pirazolo [1,5 -a] piridin-3-il) pirimidin-4-ilamino) piperidin- 1- il ) -3 -óxopropanonitrilo ; 3- (3- (5-cloro-2- (pirazolo [1 , 5-a] piridin-3 - il) pirimidin-4-ilamino) piperidin-1-i1) -3 -oxopropanonitrilo ; 3- (4-fluoro-3- (6- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -il) irazin-2-ilamino) piperidin-l-il) -3 -oxopropanonitrilo; 3- (4-metil-3- (6- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -il) pirazin-2-ilamino) piperidin-l-il) -3-oxopropanonitrilo; N- (1- (4H-l,2,4-Triazol-3-il)piperidin-3-il) -6- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il)pirazina-2-amina; N- (1- (4H-l,2,4-Triazol-3-il)piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -il)pirimidin-4 -amina; N- [ {3R) -1- (Aminoacetyl) iperidin- 3 -yl] -6-pyrazolo [1 , 5-a] pyridin-3-ylpyrazin-2-amine; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos derivados deuterados de los mismos.
Ejemplos de los compuestos preferidos son 3- (4- { [ (1S) -1-Feniletíl] amino}pirimidin-2-il) pirazolo [1,5 a] piridina-5-carbonitrilo; 3- {4- [ (Ciclohexilmetil) amino] pirimidin-2-il}pirazolo [1, 5-a] piridina-5 -carbonitrilo; 3- [4- (Bencilamino) pirimidin-2 -il] irazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- {4- [ (2, 2-Dimetilpropil) amino] irimidin-2-il}pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- (4- { [ (1S) -2-Metoxi-l-metiletil] amino}pirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- {4- [ (Ciclopropilmetil) amino] pirimidin-2-il Jpirazolo [1, 5 a] piridina-5-carbonitrilo; 3- {4- [ (2, 2 , 2-Trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il}pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; N- (1-Feniletil) -2-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilpirimidin-4-amina; 3- {6- [ (Ciclohexilmetil) amino] piridin-2-il}pirazolo [1,5-a] iridina-5 -carbonitrilo ; 3- {6- [ (2, 2-Dimetilpropil) amino] piridin-2.-il}pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- {6- [ (3-Fluorobencil) amino] piridin-2-il} irazolo [1, 5-a] iridina-5 -carbonitrilo; 3- [6- (Bencilamino) iridin-2-il] irazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- (6-{ [ (1S) -1-Feniletil] amino}piridin-2-il) pirazolo [1,5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3-(4-{ [ (3R) -1- (Cianoacetil)piperidin-3-il] amino}pirimidin- 2-il) irazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- (4-{ [ {3R) -l-Acetilpiperidin-3-il] amino}pirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- (4- { [ (3R) -1- (5-Cianopiridin-2-il)piperidin-3-il] amino}pirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- (4- { [ (3R) -1- (3, 3 , 3-Trifluoropropanoil)piperidin-3-il] amino}pirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- {4- [ [ (3R) -1- (Cianoacetil)piperidin-3-il] (raetil) araino] pirimidin-2-il} pirazolo [1, 5-a] iridina-5-carbonitrilo; 3- (4- ( (Trans) -4-Hidroxiciclohexilamino) pirimidin-2-iDpirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; N- (Ciclohexilmetil) -2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin- -amina; (S) -N- (1-feniletil) -2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) pirimidin-4 -amina,· iV-Bencil-2 -pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-amina; N- (2 , 2-Dimetilpropil) -2 -pirazolo [1, 5 -a] pirazin-3-ilpirimidin-4-amina; 3-0x0-3- { {3R) -3- [ (2 -pirazolo [1, 5-a] irazin-3 -ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il}propanonitrilo; 6- { (3i¾) -3- [ (2-Pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il} nicotinonitrilo; 2-Pirazolo[l,5-a]pirazin-3-il-W- [ (3R) -1- (3,3,3-trifluoropropanoi1) piperidin-3 - il] pirimidin-4 -amina ; 3- { (3R) -3- [Metil (2-pirazolo [1, 5-a] irazin-3-ilpirimidin-4 il) amino] piperidin-l-il} -3 -oxopropanonitrilo; 3- { (3i?) -3- [ (5-Cloro-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il} -3 -oxopropanonitrilo; 3- { (3J?) -3- [ (5-Fluoro-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il} -3 -oxopropanonitrilo; 5 -Fluoro-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il-iV- [ (3J?) -1- (3,3,3-trifluoropropanoil) piperidin-3-il] pirimidin-4 -amina; 3- { (3i?) -3- [ (5-Metil-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il} -3 -oxopropanonitrilo; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos derivados deuterados de los mismos.
Son de excepcional interés : 3- (4- { [ (1S) -1-Feniletil] amino}pirimidin-2-il)pirazolo [1,5 a] iridina-5-carbonitrilo; 3- {4- [ (2, 2-Dimetilpropil) amino] pirimidin-2-il}pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- (4-{ [ (1S) -2-Metoxi-l-metiletil] amino} irimidin- 2-il) pirazolo [1, 5-a] iridina-5-carbonitrilo; N- (1-Feniletil) -2-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilpirimidin-4-amina; 3- (4- { [ (3R) -1- (Cianoacetil)piperidin-3-il] amino } irimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] iridina-5-carbonitrilo; 3- (4-{ [ (3i?) -1- (3,3,3-Trifluoropropanoil)piperidin-3-il] amino}pirimidin- 2 -il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- {4- [ [ (3J¾) -1- (Cianoacetil)piperidin-3-il] (metil) amino] pirimidin-2-il} pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- (4- ( (Trans) -4-Hidroxiciclohexilaminó) pirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; (S) -N- (1-feniletil) -2- (pirazolo [i, 5-a] irazin-3-il ) pirimidin-4 -amina ; N-Bencil- 2 -pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-amina; N- (2 , 2-Dimetilpropil) -2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4 -amin ; 3-OXO-3- { (3R) -3- [ (2-pirazolo [1, 5-a] irazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] iperidin-l-il}propanonitrilo; 6- { (3i?) -3- [ (2-Pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il} nicotinonit'rilo; 3- { (3R) -3- [Metil (2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] iperidin-l-il} -3-oxopropanonitrilo; 3- { (3R) -3- [ (5-Cloro-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] iperidin-l-il} -3-oxopropanonitrilo; 3- { (3R) -3- [ (5-Fluoro- 2 -pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] iperidin-l-il} -3 -oxopropanonitrilo; 5-Fluoro-2 -pirazolo [1, 5-a] irazin-3 -il-N- [ (3R) -1- (3,3,3- trifluoropropanoil) piperidin-3 -il] pirimidin-4 -amina; 3- { (3R) -3- [ (5-Metil-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3 -ilpirimidin 4-il) amirio] piperidin-l-il} -3 -oxopropanonitrilo; (S) -N- (1- (5-fluoropiridin-2-il)etil) -2- (pirazolo [1,5- a] pirazin-3-il) pirimidin-4 -amina; N- ( (5-fluoropiridin-2-il) metil) -2- (pirazolo [1 , 5-a] pirazin- i1) irimidin-4 -amina; 5-cloro-N- ( (5-fluoropiridin-2-il) metil) -2- (pirazolo [1, 5- a] pirazin-3-il) pirimidin-4 -amina; N4- (4,4-difluorociclohexil) -2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-¦ il) pirimidina-4, 5-diamina; (S) -5-cloro-N- (1- (5-fluoropiridin-2-il) etil) -2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3 -il) pirimidina-4 -amina; 2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) -N4- (tetrahidro-2H-piran-4- il) pirimidina-4 , 5-diamina; (R) -3-OXO-3- (3- (6- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) pirazin-2- ilamino) iperidin-l-il) propanonitrilo; (R) -3-OXO-3- (3- (6- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirazin-2- ilamino) piperidin-l-il) ropanonitrilo ; (R) -3-OXO-3- (3- (2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -il) pirimidin-4 ilamino) piperidin-l-il) propanonitrilo; 3- (3- (5-fluoro-2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -il) pirimidin-4- ilamino) piperidin-1-i1) -3 -oxopropanonitrilo; 3- (3- (5-cloro-2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -il) pirimidin-4-ilamino) iperidin-l-il) -3-oxopropanonitrilo; 3- (4-fluoro-3- (6- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirazin-2-ilamino) piperidin-l-il) -3-oxopropanonitrilo; 3- (4-metil-3- (6- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirazin-2-ilamino) piperidin-l-il) -3-oxopropanonitrilo; N- (1- (4H-1, 2, 4-Triazol-3-il)piperidin-3-il) -6- (pirazolo [1,5 a] piridin-3-il) pirazina-2-amina; N- (1- (4H-l,2,4-Triazol-3-il)piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1, 5 a] piridin-3-il) pirimidin-4-amina; N- [ (3R) -l-(Aminoacetil)piperidin-3-il] -6-pirazolo [1,5-a] piridin-3-ilpirazin-2-amina; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos derivados deuterados de los mismos.
Compuestos individuales preferidos de la invención incluyen 3- (4- { [ (1S) -1-Feniletil] amino}pirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] iridina-5-carbonitrilo; 3- {4- [ (2, 2-Dimetilpropil) amino] pirimidin-2-il}pirazolo [1, 5-a] iridina-5-carbonitrilo; 3- (4- { [ (15) -2-Metoxi-l-metiletil] amino}pirimidin-2-il) irazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; N- (1-Feniletil) -2-pirazolo [1, 5-a]piridin-3-ilpirimidin-4-amina; 3- (4- { [ (3R) -1- (Cianoacetil)piperidin-3-il] amino}pirimidin-2 il) irazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonit ilo; 3- (4-{ [ (3R) -1- (3,3,3-Trifluoropropanoil)piperidin-3- il] amino}pirimidin-2-il) irazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3 - {4 - [ [ (3i¾) -1- (Cianoacetil)piperidin-3-il] (metil) amino] pirimidin-2-il} pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- (4- ( (Trans) -4 -Hidroxiciclohexilamino) pirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; (S) -N- (l-feniletil) -2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-i1) pirimidin-4 -amina; iV-Bencil-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-amina; N- (2 , 2-Dimetilpropil) -2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-amina; 3-Oxo-3-{ (3R) -3- [ (2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il}propanonitrilo; 6- { (3R) -3- [ (2-Pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il} nicotinonitrilo; 3- { (2R) -3- [Metil (2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il} -3 -oxopropanonitrilo,· 3- { (2R) -3- [ (5 -Cloro-2 -pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] iperidin-l-il} -3 -oxopropanonitrilo; 3- { (3i?) -3- [ (5-Fluoro-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin- 4-il) amino] piperidin-l-il} -3 -oxopropanonitrilo; 5-Fluoro-2 -pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il-iV- [ (3J?) -1- (3,3,3-trifluoropropanoil) piperidin-3-il] pirimidin-4-amina; 3- { (2R) -3- [ (5-Metil-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3 -ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il} -3 -oxopropanonitrilo; (S) -N- (1- (5-fluoropiridin-2-il)etil) -2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) pirimidin-4-amina; N- ( (5-fluoropiridin-2-il)metil) -2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin il)pirimidin-4-amina; 5-cloro-N- ( (5-fluoropiridin-2-il) raetil) -2- (pirazolo [1,5-a] pirazin-3-il) pirimidin-4-amina; - (4 , 4-difluorociclo exil) -2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il)pirimidina-4 , 5-diamina; (S) -5-cloro-N- (1- (5-fluoropiridin-2-il) etil) -2-(pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) irimidina-4-amina; 2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidina-4, 5-diamina; (R) -3-OXO-3- (3- (6- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) pirazin-2-ilamino) piperidin-l-il) propanonitrilo; (R) -3-OXO-3- (3- (6- (pirazolo[l,5-a]piridin-3-il)pirazin-2-ilamino) piperidin-l-il) propanonitrilo; (R) -3-OXO-3- (3- (2- (pirazolo [1, 5-a]piridin-3-il) irimidin-ilamino) iperidin-l-il) propanonitrilo; 3- (3- (5-fluoro-2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) irimidin-4 ilamino)piperidin-l-il) -3-oxopropanonitrilo; 3- (3- (5-cloro-2- (pirazolofl, 5-a]piridin-3-il)piriraidin-4-ilamino) piperidin-1-il) -3-oxopropanonitrilo; 3- (4-fluoro-3- (6- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirazin-2-ilamino) iperidin-1-il) -3-oxopropanonitrilo; 3- (4-metil-3- (6- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il)pirazin-2-ilamino) iperidin-l-il) -3-oxopropanonitrilo; N- (1- (4H-1, 2, 4-Triazol-3-il)piperidin-3-il) -6- (pirazolo [1,5-a] piridin-3-il) pirazina-2-amina; N- (1- (4H-l,2,4-Triazol-3-il)piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirimidin-4-amina; N- [(3R) -1- (Aminoacetil) iperidin-3-il] -6-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilpirazin-2-amina; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos o derivados deuterados de los mismos.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I-d) , una subfórmula de los compuestos reivindicados de fórmula general (I) donde el resto heteroarilo central es un anillo de pirimidina, se pueden preparar la siguiente ruta de síntesis que se ilustra en el Esquema de reacción 1: (l-d) Esquema de reacción 1 Los compuestos de fórmula (I-d) se pueden obtener a partir de compuestos heteroaromáticos que contienen cloro de fórmula (III) por reacción con un nucleófilo apropiado de fórmula (IV) , tal como una amina o un alcohol, en presencia de una base tal como N, N' -diisopropiletilamina o trietilamina en un disolvente tal como ?,?' -dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano o etanol a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta 150 °C con o sin el uso de irradiación con microondas . Los compuestos de fórmula (ÍII) se pueden preparar por tratamiento de pirimidonas de fórmula (II) con un agente clorante adecuado, por ejemplo oxicloruro de fósforo (V) o cloruro de fósforo (V), a temperaturas que varían desde 25 °C hasta reflujo. En el caso particular en que Z = NR5, los compuestos de fórmula (I-d) se pueden obtener directamente a partir de compuestos de fórmula (II) por tratamiento con un agente activante apropiado tal como hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris- (dimetilamino) fosfonio en presencia de una base adecuada tal como 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno a temperaturas que varían desde 25 hasta 80 °C en un disolvente adecuado tal como ?,?' -dimetilformamida en presencia de un nucleófilo de tipo (IV) siguiendo el protocolo que está descrito en la literatura científica (J". Org. Chem. , 2007, 72 (26), 10194-10210) .
Los compuestos de fórmula 'general (Il-a) , una subfórmula de intermedios de fórmula (II) en donde Rx es un átomo de hidrógeno, se pueden obtener como se muestra en el Esquema de reacción 2 : Esquema de reacción 2 Las amidinas de fórmula (V) se pueden hacer reaccionar con ésteres insaturados de fórmula (VI) (donde LG es -OH, -OMe, -OEt o - Me2) para dar pirimidonas de fórmula (Il-a) . Tales reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un disolvente tal como etanol a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente a reflujo.
Las amidinas intermedias de fórmula general (V) se pueden preparar por la siguiente ruta sintética que . se ilustra en el Esquema de reacción 3 : (X) (XI) (XII) (V) Esquema de reacción 3 La reacción de propiolato de etilo con sales de N-aminopiridinio (en el caso particular en que = CR3) o de N-aminopirazinio (en el caso particular en que W = N) de fórmula (VIII) en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, en un disolvente tal como ?,?'-dimetilformamida a temperaturas que varían desde 0 °C hasta la temperatura ambiente, proporciona los ésteres de fórmula , (IX). Las sales de N-aminopiridinio y N-aminopirazinio de fórmula (VIII) pueden ser obtenibles en el mercado o se pueden preparar por reacción de las correspondientes piridinas (en el caso particular en que W = CR3) o pirazinas (en el caso particular en que W = N) de fórmula (VII) con O- (mesitilsulfonil) -hidroxilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano a temperaturas que varían desde 0 °C hasta la temperatura ambiente.
Los ácidos carboxílicos de fórmula (X) se pueden preparar por tratamiento de los ésteres de fórmula (IX) con una base adecuada tal como hidróxido de sodio en un disolvente tal como etanol a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente a reflujo.
El tratamiento de los compuestos de fórmula (X) con un reactivo clorante adecuado tal como cloruro de tionilo a temperaturas dentro del intervalo de temperatura ambiente a reflujo proporciona cloruros de ácido intermedios que cuando se tratan con una fuente de amoniaco, tal como hidróxido de amonio acuoso, da lugar a amidas de fórmula (XI) .
La reacción de amidas de fórmula (XI) con un reactivo deshidratante adecuado tal como tricloruro de fosforilo a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente a. reflujo proporciona nitrilos de fórmula (XII) .
El tratamiento de los nitrilos de fórmula (XII) con metóxido de sodio catalítico en metanol a temperatura ambiente seguido de tratamiento de los correspondientes intermedios imidato con cloruro de amonio en metanol a temperaturas de reflujo proporciona intermedios amidina de fórmula (V) .
En otra ruta sintética, los compuestos de fórmula general (II-a) se pueden preparar por la siguiente ruta sintética que se describe en el Esquema de reacción 4: (XVI) (XVII) Esquema de reacción 4 La reacción de 2-cloropirimidinas de fórmula (XIII) con etiniltrimetilsilano en condiciones de acoplamiento catalizado con paladio y cobre usando catalizadores adecuados tales como dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) y yoduro de cobre (I) en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en un disolvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta reflujo, con o sin el uso de irradiación con microondas, proporciona alquinos de fórmula (XVI) . El tratamiento de compuestos de fórmula (XVI) con un reactivo adecuado tal como fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de una cantidad catalítica de ácido acético en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente, da lugar a los alquinos terminales deseados de fórmula (XVII) . La reacción de los alquinos de fórmula (XVII) con sales de N-aminopiridinio (en el caso particular en que W = CR3) o de N-aminopirazinio (en el caso particular en que = N) de fórmula (VIII) en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, en un disolvente tal como ?,?' -dimetilformamida a temperaturas que varían desde 0 °C hasta la temperatura ambiente, proporciona los compuestos de fórmula (XV) . Alternativamente, los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar directamente a partir de 2-cloropirimidinas de fórmula (XIII) por reacción con ásteres borónicos de fórmula (XIV) en condiciones de reacción de Suzuki-Miyaura (Miyaura, N. ; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) . Estas reacciones pueden ser catalizadas por un catalizador de paladio adecuado tal como tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) , en presencia de un ligando tal como triciclohexilfosfina, en un disolvente tal como ?,?' -dimetilformamida, en presencia de una base tal como fosfato de potasio, a temperaturas en el intervalo de 80-120 °C con o sin el uso de irradiación con microondas. El tratamiento de los compuestos de fórmula (XVI) con reactivos adecuados tales como cloruro de trimetilsililo/yoduro de sodio en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo a reflujo, con hidróxido de potasio en una mezcla de etanol y agua calentando con microondas a 130 °C o con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno a 100 °C, da lugar a las pirimidonas deseadas de fórmula (Il-a) .
Los ásteres borónicos intermedios de fórmula general (XIV) se pueden preparar como se indica en el Esquema de reacción 5: (X) (xviii) (XIV) Esquema de reacción 5 Los ácidos carboxílicos de fórmula (X) se pueden transformar en derivados bromados de fórmula (XVIII) por tratamiento con un reactivo bromante tal como N-bromosuccinimida en presencia de una base, tal como hidrógeno carbonato de sodio, en un disolvente tal como ?,?' -dimetilformamida a temperatura ambiente. El tratamiento de los derivados bromados de fórmula (XVIII) con un reactivo de boro apropiado tal como bis (pinacolato) diboro con un catalizador de paladio tal como acetato de paladio(II), en presencia de un ligando tal como triciclohexilfosfina, en un disolvente tal como diglima o agua, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, a temperaturas en el intervalo de 80-120 °C con o sin el uso de irradiación con microondas proporciona esteres borónicos de fórmula (XIV) .
Los compuestos de fórmula general (I-e) , una subfórmula de los compuestos reivindicados de fórmula general (I) donde el resto heteroarilo central es un anillo de piridina y ¾ es un átomo de hidrógeno, se pueden preparar por la siguiente ruta de síntesis que se ilustra en el Esquema de reacción 6 : Esquema de reacción 6 Los alquinos de fórmula (XX) se pueden preparar por reacción of dicloropiridinas de fórmula (XIX) con etiniltrimetilsilano en condiciones de acoplamiento catalizado con paladio y cobre con catalizadores adecuados tales como dicloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) y yoduro de cobre (I) en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en un disolvente tal como tétrahidrofurano a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta reflujo con o sin el uso de irradiación con microondas . El trataminanto de compuestos de fórmula (XX) con un reactivo adecuado tal como fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de una cantidad catalítica de ácido acético en un disolvente adecuado tal como tétrahidrofurano a temperatura ambiente, da lugar a los alquinos terminales deseados de fórmula (XXI) . La reacción - de los alquinos de fórmula (XXI) con sales de N- aminopiridinio (en el caso particular en que W = CR3) o de N-* aminopirazinio (en el caso particular en que W = N) de fórmula (VIII) en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, en un disolvente tal como ?,?'- dimetilformamida a temperaturas que varían desde 0 °C hasta la temperatura ambiente, proporciona los compuestos de fórmula (XXII) . El tratamiento de cloropiridinas de fórmula (XXII) con nucleófilos de fórmula (IV) tales como una amina o un alcohol, en presencia de una base, tal como ?,?'- diisopropiletilamina o trietilamina, en un disolvente aprótico tal como N, N' -dimetilformamida o dimetilsulfóxido a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente a 140 14 °C da lugar a compuestos de fórmula (I-e) . En el caso particular en que Z = NR5, los compuestos de fórmula (I-e) se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (XXII) con nucíeófilos de nitrógeno de fórmula (IV) usando un catalizador adecuado tal como acetato de paladio (II) en presencia de un ligando tal como 1 , 11 -binaftaleno-2 , 2 ' -diilbis (difenilfosfina) y una base, por ejemplo carbonato de eesio-, en un disolvente tal como tolueno a una temperatura que varía en el intervalo de 80-120 °C con o sin el uso de irradiación con microondas .
Los compuestos de fórmula general (I-f) , una subfórmula de los compuestos reivindicados de fórmula general (I) donde el resto heteroarilo central es un anillo de pirazina y Rx es un átomo de hidrógeno, se pueden preparar por la siguiente ruta de síntesis como se describe en el Esquema de reacción Esquema de reacción 7 Los esteres borónicos de fórmula (XIV) se pueden reaccionar con 2 , 6-dicloropirazinas de fórmula (XXIII) en las condiciones de reacción de Suzuki-Miyaura (Miyaura, N. ; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) para dar compuestos de fórmula (XXIV) . Estas reacciones pueden ser catalizadas por un catalizador de paladio adecuado tal como tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0), en presencia de un ligando tal como triciclohexilfosfina, en un disolvente tal como N, ' -dimetilformamida, en presencia de una base tal como fosfato de potasio, a temperaturas en el intervalo de 80-120 °C con o sin el uso de irradiación con microondas . El tratamiento de cloropirazinas de fórmula (XXIV) con nucleófilos de fórmula (IV) en presencia de una base, . tal como fluoruro de cesio, en un disolvente aprótico tal como dimetilsulfóxido a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente a 140 °C da lugar a compuestos de fórmula (I-f) . En el caso particular en que Z = NR5/ los compuestos de fórmula (I-f) se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (XXIV) con nucleófilos nitrogenados de fórmula (IV) usando un catalizador adecuado tal como tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0), en presencia de un ligando tal como 9 , 9-dimetil-4 , 5 -bis (difenilfosfino) xanteno y una base, por ejemplo carbonato de cesio, en un disolvente tal como N, ' -dimetilformamida a una temperatura en el intervalo de 80-120 °C con o sin el uso de irradiación con microondas .
En otro caso particular, los compuestos de fórmula (I-d) , (I-e) o (I-f ) , en donde z es NR5 y R5 es un átomo de hidrógeno, pueden experimentar reacción adicional con una base adecuada tal como hidruro de sodio en un disolvente tal como N, N' -dimetilformamida seguida de la adición de un agente alquilante, tal como yoduro de metilo a temperaturas que varían desde 0 "C hasta reflujo, para proporcionar compuestos de fórmula (I-d) , (I-e) o (I-f), donde R5 es ahora un grupo alquilo.
En otro caso particular más, los compuestos de fórmula (I-d) , (I-e) o (I-f) en que el resto en R9 es un grupo nitro, puede experimentar reacción adicional con gas hidrógeno a presión atmosférica usando un catalizador adecuado tal como paladio o platino sobre carbono en un disolvente tal como etanol o metanol a temperatura ambiente para proporcionar compuestos de fórmula (I-d) , (I-e) o (I-f) donde R9 es ahora un grupo amino.
Todavía en otro caso particular, los compuestos de fórmula (I-d) , (I-e) o (I-f) en los que el resto en R6, R, o Re contiene, en parte, un resto amino funcionalizado con un grupo protector apropiado tal como terc-butoxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (CBZ) , se pueden desproteger en el resto amino en condiciones clásicas (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540) . Después, la correspondiente amina libre puede funcionalizarse de nuevo en condiciones clásicas para dar las correspondientes amidas, sulfonamidas , ureas, y aminas N-alquiladas y N-ariladas.
Las síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios para uso en ellas se ilustran por los siguientes Ejemplos (1-47) (incluyendo los Ejemplos de Preparaciones (Preparaciones 1-41) ) y se dan con el fin de proporcionar al experto en la materia una explicación suficientemente clara y completa de la presente invención, pero no deberán considerarse como limitantes de los aspectos esenciales de su alcance, que se ha expuesto en la parte descriptiva previa de esta descripción.
PREPARACIÓN 1 2 -Etinil -4 -metoxipirimidina a) 4 -Metoxi-2 - [ (trimetilsilil) etinil] pirimidina Un tubo Schlenk con llave de paso y secado en horno se cargó con 2-cloro-4-metoxipirimidina (2,60 g, 17,99 mmol) , etiniltrimetilsilano (3,05 mL, 21,58 mmol), tetrahidrofurano (24 mL) y trietilamina (12,53 mL, 89,90 mmol). El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de evacuación-retrollenado con argón y después se añadieron yoduro de cobre (I) (0,14 g, 0,72 mmol) y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II) (0,51 g, 0,72 mmol) . Después de otros tres ciclos de evacuación-retrollenado con argón, el tubo Schlenk se cerró y la mezcla se agitó y calentó en un baño de aceite a 90°C. Después de 16 horas, la mezcla se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se recogió en una mezcla de acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio al 4%, se secó (MgS04) y se evaporó. La purificación del residuo por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 9:1) dio el compuesto del título (2,85 g, 77%) como un aceite .
LRMS (m/z) : 207 (M+l)+.
¦""H-NMR. d (300 MHz , CDC13) : 0,0 (s, 9H) , 3,7 (s, 3H) , 6,4 (d, 1H) , 8,1 (d, 1H) . b) 2 -Etinil-4-metoxipirimidina Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,97 mL de una solución 1M en tetrahidrofurano, 0,97 mmol) a una solución agitada de 4-metoxi-2- [ (trimetilsilil) etinil] pirimidina (Preparación la, 0,20 g, 0,97 mmol) en tetrahidrofurano (1,4 mL) y ácido acético (56 µL) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio al 10% a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se evaporó. La purificación del residuo por cromatografía instantánea (diclorometano) dio el compuesto del título (0,11 g, 85%) como un sólido de color anaranjado pálido.
LRMS (m/z) : 135 (M+l) + . ' ^-NMR d (300 MHz , CDC13) : 3,1 (s, 1H) , 4,0 (s, 3H) , 6,7 (d, 1H) , 8,4 (d, 1H) .
PREPARACIÓN 2 2 , 4 , 6-Trimetilbencenosulfonato de l-amino-4-cianopiridinio Se añadió gota a gota una solución de O- (mesitilsulfonil) hidroxilamina (que se preparó como se describe en Synthesis, 1977, 1; 2,17 g, 10,l ,mmol) en diclorometano anhidro (21 mL) a una solución agitada de isonicotinonitrilo (1,05 g, 10,1 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. Después se añadió éter dietílico a la mezcla y el precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y. se secó a vacío para dar el compuesto del título (3,03 g, 94%) como un sólido blanco.
LRMS (m/z): 120 (M+l)+, 199 (M-l)~.
XH-NMR d (300 MHz , CD3OD) : 2,2 (s, 3H) , 2,6 (s, 6H) , 6,9 (s ancho, 2H) , 8,3 (d, 1H) , 8,9 (d, 1H) .
PREPARACIÓN 3 3 - (4 -Hidroxipirimidin-2-il) irazolo [1 , 5 -a] piridina-5-carbonitrilo a) 3- (4-Metoxipirimidin-2-il)pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo Se añadió 2 , , 6 -trimetilbencenesulfonato de l-amino-4-cianopiridinio (Preparación 2, 12,10 g, 37,88 mmol) en porciones a lo largo de 6 horas a una suspensión agitada de 2-etinil-4-metoxipirimidina (Preparación Ib, 2,54 g, 18,94 mmol) y carbonato de potasio (3,93 g, 28,43 mmol) en N, N' -dimetilformamida anhidra (47 mL) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se evaporó y se añadió diclorometano al residuo. El sólido formado se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 4:1) para dar el compuesto del título (3,51 g, 74%) como un sólido .
LRMS (m/z) : 252 (M+l)+. 1H-NMR d (300 MHz, CDC13) : 4,1 (s, 3H) , 6,6 (d, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 9,1 (s, 1H) . b) 3- (4-Hidroxipirimidin-2-il)pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo Se añadieron clorotrimetilsilano (0,61 mL, 4,83 mraol) y yoduro de sodio (0,72 g, 4,83 mraol) a una suspensión agitada de 3- (4 -metoxipirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo (Preparación 3a, 0,14 g, 0,54 mmol) en acetonitrilo (11 mL) y la mezcla se calentó a 70 °C en un tubo con cierre hermético y se dejó estar durante una noche. Después se enfrió la mezcla y se evaporó el disolvente. Se añadió agua (4 mL) y una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% (5 mL) al residuo y la suspensión se agitó durante 20 minutos. La suspensión se filtró y el precipitado se secó a vacío para dar el compuesto del título con rendimiento cuantitativo, que se usó en la siguiente etapa de síntesis sin purificación adicional.
LRMS (m/z) : 238 (M+l) +.
¦""H-NMR d (300 MHZ, DMSO-d6) : 6,3 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 9,1 (s, 1H) , 9,1 (d, 1H) .
PREPARACIÓN 4 2 -Pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilpirimidin-4-ol a) 3- (4-Metoxipirimidin-2-il)pirazolo [1, 5-a] iridina Se obtuvo como, un sólido (49%) a partir de 2-etinil-4-metoxipirimidina (Preparación Ib) y yoduro de 1-aminopiridinio siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 3a, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 4:1).
LRMS (m/z) : 227 (M+l) +. 1H-NMR d (300 MHz , CDC13) : 4,1 (s, 3H) , 6,5 (dd, 1H) , 6,9 (t, 1H) , 7,4 (dd, 1H) , 8,5 (dd, 1H) , 8,6 (dd, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,7 (s, 1H) . b) 2 -Pirazolo [1, 5 -a] piridin-3 -ilpirimidin-4-ol Se añadió bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (19,50 mL) a 3- (4-metoxipirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a]piridina (Preparación 4a, 0,30 g, 1,32 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C con agitación. Después de 3 horas, la mezcla se enfrió y el precipitado resultante se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,28 g, 99%) como la sal hidrobromuro .
LRMS (m/z): 213 (M+l)+.
PREPARACIÓN 5 2 -Cloro- 6-etinilpiridina a) 2-Cloro-6- [ (trimetilsilil) etinil] iridina Se obtuvo como un aceite (38%) a partir de 2,6- 1 dicloropiridina y etiniltriraetilsilano siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación la, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (hexano a hexano/acetato de etilo 30:1).
LRMS (m/z) : 210 (M+l) +. b) 2-Cloro-6-etinilpiridina Se obtuvo como un aceite (29%) a partir de 2-cloro-6- [ (trimetilsilil) etinil] piridina (Preparación 5a) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación Ib, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (hexano a hexano/acetato de etilo 10:1). 1H- MR d (300 MHz, CDC13) : 3,21 (s, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 7,6 (t, 1H) .
PREPARACIÓN 6 3- (6-Cloropiridin-2-il)pirazolo [1/ 5 -a] piridina- 5-carbonitrilo Se obtuvo como un sólido (30%) a partir de 2-cloro-6-etinilpiridina (Preparación 5b) y 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de l-amino-4-cianopiridinio (Preparación 2) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 3a, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano/metanol 99 : 1) .
LRMS (m/z) : 255 (M+l) +. 1H-NMR' d (300 MHz , CDC13) : 6,9-7,1 (mm, 1H) , 7,2-7,3 (m, 1H) , 7,5-7,8 (m, 2H) , 8,4-8,7 (m, 2H) , 9,0-9,1 (m, 1H) .
PREPARACIÓN 7 3-{4- [ (32?) -Piperidin-3-ilamino]pirimidin-2- il}pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo a) (3J¾) - 3-{ [2- (5-Cianopirazolo [1, 5-a] piridin-3- il)pirimidin-4-il] amino} piperidina-l-carboxilato de tere- butilo Se añadió (3i¾) -3-aminopiperidina-l-carboxilato de tere- butilo (1,49 g, 7,46 mmol) a una solución agitada de 3- (4- hidroxipirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina- 5 -carbonitrilo (Preparación 3b, 0,70 g, 2,98 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio (1,71 g, 3,88 mmol) y 1 , 8 -diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7 -eno (0,67 mL g, 4,48 mmol) en N, N' -dimetilformamida (15 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
Después, el disolvente se separó a presión reducida y el residuo se recogió en una mezcla de diclorometano y una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio al 4%. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ) y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano/metanol 99:1) para dar un residuo que se purificó otra vez por cromatografía en columna en fase inversa (sílice C-18 de aters, agua/acetonitrilo/metanol como eluyentes [0,1% v/v de amortiguador de ácido fórmico] 0% a 100%) para dar el compuesto del título (0,83 g, 66%) y 3- (4- (IH-benzo [d] [1,2,3] triazol-l-iloxi) irimidin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] piridina-5-carbonitrilo (0^10 g) como subproducto principal de la reacción.
LRMS (m/z) : 420 (M+l)+, 418 (M-l)~.
"""H-NMR d (300 MHz, CDC13) : 0,7-0, 9 (m, 4H) , 1,5 (s, 9H) , 1,6-1,7 (m, 2H) , 1,7-1,9 (m, 2H) , 2,0-2,1 (m, 1H) , 5,0 (s ancho, 1H) , 6,3 (d, 1H) , 7,0 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 9,1 (t, 1H) . b) 3-{4- [ (3R) -Piperidin-3-ilamino] irimidin-2-il}pirazolo [1, 5-a] iridina-5-carbonitrilo Se añadió ácido trifluoroacético (0,61 mL, 7,97 mmol) a una solución agitada de 3- (2- (5-cianopirazolo [1, 5-a] iridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)piperidina-l-carboxilato de (R) - tere-butilo (Preparación 7a, 0,12 g, 0,27 mmol) en diclorometano (4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 4% e hidrogenocarbonato. de sodio sólido hasta que el pH fue básico y después la mezcla se extrajo con más diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se evaporó para dar el compuesto del título (0,06 . g, 62%) como un sólido amarillo pálido que se usó en la siguiente etapa de síntesis sin purificación adicional.
LRMS (m/z) : 320 ( +l)+, 318 (M-l)". lH-NMR d (300 MHz, CDC13) : 0,8-0,9 (m, 4H) , 1,5 (s, 9H) , 1,8-2,3 (m, 5H) , 5,7 (s ancho, 1H) , 6,3 (d, 1H) , 7,0 (dd, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 9,1 (s ancho, 1H) .
PREPARACIÓN 8 (R) -3- (4- (Metil (piperidin-3-il) amino) pirimidin-2-il) irazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo a) 3 - ( (2- (5-Cianopirazolo [1, 5-a] piridin-3 -il) irimidin-4-il) (metil) amino) iperidina-l-carboxilato de (i ) -tere-butilo Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 102 mg, 2,55 mmol) a una solución enfriada (0 °C) de (3R) -3- { [2- (5-cianopirazolo [1, 5-a] piridin- 3 -il) pirimidin-4-il] amino}piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (Preparación 7a, 0,83 g, 1,98 mmol) en N, N' -dimetilformamida (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después se añadió yoduro de metilo (0,135 mL, 2,17 mmbl) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 2 horas. El disolvente se concentró a vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del titulo (0,39 g, 80%) como un sólido beige.
LR S (m/z) : 434 (M+l) +. b) (R) -3- (4- (Metil (piperidin-3 -il) amino) irimidin-2-iDpirazolo [1, 5-a]piridina-5-carbonitrilo Se obtuvo como un sólido de color anaranjado pálido (77%) a partir de 3- ( (2- (5-cianopirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirimidin-4 -il) (metil) amino) piperidina-l-carboxilato de (R) - tere-butilo (Preparación 8a) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7b.
LRMS (m/z) : 334 (M+l) +. 1H-NMR d (400 MHz, DMSO-d6) : 1,5-1,9 (m, 5H) , 2,3-2,5 (m, 2H) , 2,7 (t, 1H) , 2,8-3,1 (m, 5H) , 6,6 (s ancho, 1H) , 7,3 (dd, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 8,9-9,0 (m, 2H) .
PREPARACIÓN 9 2 , 4 , 6 -Trimetilbencenosulfonato de 1-aminopirazin-l-io Se obtuvo como un sólido blanco (75%) a partir de pirazina y 0- (mesitilsulfonil) hidroxilamina (que se preparó como se describe en Synthesis, 1977, 1) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 2. 1H-NMR 6 (400 MHz, DMSO-de) : 2,2 (s, 3H) , 2,5 (s, 6H) , 6,8 (s, 2H) , 8,7 (d, 2H) , 9,2 (d, 2H) , 9,6 (s, 2H) .
PREPARACIÓN 10 2- (Pirazolo [1, 5 -a] irazin- 3 -il) pirimidin-4 -ol a) 3- (4 -Metoxipirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a]pirazina Se obtuvo como un sólido (43%) a partir de 2-etinil-4- metoxipirimidina (Preparación Ib) y 2,4,6- trimetilbencenosulfonato de 1-aminopirazin-l-io (Preparación 9) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 3a.
LRMS (m/z) : 228 ( +l) +. 1H-NMR d (400 MHz , CDC13) : 4,1 (s, 3H) , 6,6 (d, 1H) , 8 , 0 (d, 1H) , 8,4 (dd, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 10,0 (s, 1H) . b) 2- (Pirazolo [1, 5-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-ol Se obtuvo (83%) a partir de 3- (4-metoxipirimidin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] pirazina (Preparación 10a) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 4b.
LRMS (m/z) : 214 (M+l)+, 212 (M-l)".
¦"¦H-NMR d (300 MHz , DMSO-d6) : 6,4 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 9,0 (dd, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 9,9 (d, 1H) .
PREPARACION 11 (R) -N- (Piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) irimidin-4 -amina a) 3- (2 - (Pirazolo [1, 5-a] irazin- 3 -il) irimidin-4-ilamino)piperidina-l-carboxilato de (R) -tere -butilo Se obtuvo (50%) a partir de 2- (pirazolo [1, 5-a] irazin-3 il) irimidin-4 -ol (Preparación 10b) y ( 3 R) -3 -aminopiperidina 1-carboxilato de tere-butilo siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 97:3) .
LRMS (m/z) : 396 (M+l)+. b) {R) -N- (Piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1,5-a] pirazin-3 -il) pirimidin- 4 -amina Se obtuvo (91%) a partir de 3- (2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) irimidin-4-ilamino) piperidina-l-carboxilato de {R) - tere-butilo (Preparación lia) y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7b.
LRMS (m/z) : 296 (M+l) +.
XH-NMR d (400 MHz, CDC13) : 1,6-1,7 (m, 2H) , 1,7-1,9 (m, 3H) , 2,7-3,0 (m, 4H) , 3,2-3,3 (m, ??) , 5,5 (s ancho, 1H) , 6,2 (d, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,4 (dd, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 10, 0 (s, 1H) .
PREPARACIÓN 12 -V-Metil-iV- [ {3R) -piperidin-3-il] -2-pirazolo [1,5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-amina a) (3J¾) -3- [metil (2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidina-l-carboxilato de tere-butilo Se obtuvo (9%) a partir de 3- (2- (pirazolo [1, 5-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-ilamino) piperidina-l-carboxilato de (R) -tere-butilo (Preparación lia) y yoduro de metilo siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 8a, y seguidamente se purificó por cromatografía en columna en fase inversa (sílice' C-18 de Waters, agua/acetonitrilo/metanol como eluyentes [0,1% v/v de amortiguador de ácido fórmico] .5% a 50%) .
LRMS (m/z) : 410 (M+l) +. b) N-Ketií-N- [ (3£) -piperidin-3-il] -2-pirazolo [1,5-a] irazin-3-ilpirimidin-4-amina Se obtuvo (94%) a partir de (3R) -3- [metil (2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (Preparación 12a) y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7b.
LRMS (m/z): 310 (M+l)+.
PREPARACIÓN 13 5 -Cloro-2 -etinil- -metoxipirimidina a) 5-Cloro-4-metoxi-2 - [ (trimetilsilil) etinil] irimidina Se obtuvo (44%) a partir de 2 , 5-dicloro-4-metoxipirimidina (que se preparó como se describe en Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4415) y etiniltrimetilsilano siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación la, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/hexano 4:6) .
LRMS (m/z) : 241 (M+l) +.
Hí-NMR d (300 MHz, CDCl3): 0,1 (s ancho, 9H) , 3,8 (s ancho, 3H) , 8,1 (s, 1H) . b) 5-Cloro-2-etinil-4-metoxipirimidina Se obtuvo como un sólido gris (78%) a partir de 5-cloro-4-metoxi-2- ( (trimetilsilil) etinil) pirimidina (Preparación 13a) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación Ib, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 9:1) .
LRMS (m/z) : 169 (M+l) +. 1H- MR d (300 MHz, CDC13) : 3,1 (s, 1H) , 4,1 (s, 3H) , 8,4 (S, 1H) .
PREPARACIÓN 14 5-Cloro-2-pirazolo [1, 5-a] irazin-3-ilpirimidin-4-ol a) 3- (5-Cloro-4-metoxipirimidin-2-il)pirazolo [1, 5-a]pirazina Se obtuvo como un sólido anaranjado (84%) a partir de 5-cloro-2-etinil-4-metoxipirimidina (Preparación 13b) y trimetilbencenosulfonato de 1-aminopirazin-l-io (Preparación 9) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 3a, y seguidamente se purificó pór cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 7:3).
LRMS (m/z) : 262. (M+l) + .
Hl-NMR d (300 MHz , CDC13) : 4,2 (s, 3H) , 8,0 (d, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,5 (S, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 10,0 (s, 1H) . b) 5-Cloro-2-pirazolo [1, 5 -a] irazin-3 -ilpirimidin-4 -ol Se obtuvo como un sólido verde (62%) a partir de 3- (5-cloro-4-metoxipirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] pirazina (Preparación 14a) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 4b.
PREPARACIÓN 15 5-Cloro-iV- [ (3J ) -piperidin-3-il] -2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3 -ilpirimidin-4-amina a) (3R) -3- [ (5-Cloro-2-pirazolo [1, 5-a] irazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidina-l-carboxilato de terc-butilo Se . obtuvo como un sólido amarillo (40%) a partir de 5-cloro-2- (pirazolo [1, 5-a] irazin-3-il) pirimidin-4-ol (Preparación 14b) y 3 -aminopiperidina-l-carboxilato de (R) -terc-butilo siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (hexano a hexano/acetato de etilo 6:4) .
LRMS (m/z) : 430 (M+l) +.
^-NMR d (300 MHz , CDC13) : 1,4 (s ancho, 9H) , 1,7 (s ancho, 3H) , 1,9-2,1 (m, 2H) , 3,4 (s ancho, 1H) , 3,7 (s ancho, 2H) , 4,3 (s ancho, 1H) , 5,6 (s ancho, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H) . b) 5-Cloro-iV- [ (3J?) -piperidin-3 -il] -2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3 -ilpirimidin-4-aniina Se obtuvo como un sólido amarillo (87%) a partir de 3- (5 -cloro- 2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) pirimidin-4-ilamino) piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (Preparación 15a) y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7b.
LRMS (m/z) : 330 (M+l) \ XH-NMR d (300 MHZ, CDCI3) : 1,3 (s ancho, 2H) , 1,9 (s ancho, 3H) , 2,9 (s ancho, 3H) , 3,2-3,3 (m, 1H) , 4,4 (s ancho, 1H) , 5,9 (s ancho, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 8,7 (S, 1H) , 9,9 (s, 1H) .
PREPARACIÓN 16 2 -Etinil - 5 - fluoro-4 -metoxipirimidina a) 2-Cloro-5-fluoro- -metoxipirimidina A una mezcla de sodio (450 mg, 19 mmol) en metanol (20 mL) se añadió una solución de 2 , 4 -dicloro- 5 -fluoropirimidina (3,25 g, 19 mmol) en metanol (lOmL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se distribuyó entre agua y éter dietílico. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado (80%) , que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
¦"¦H-NMR d (400 MHz , CDC13) : 4,1 (s, 3H) , 8,2 (s, 1H) . b) 5-Fluoro-4-metoxi-2- [ (trimetilsilil) etinil] pirimidina Se obtuvo (17%) a partir de 2-cloro-5-fluoro-4-metoxipirimidina (Preparación 16a) y etiniltrimetilsilano siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación la, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (hexano/diclorometano 2:8 hasta 100% de diclorometano) .
LRMS (m/z) : 225 (M+l) +.
"""H-NMR d (400 MHz, CDCI3) : 0,1 (ras, 9H) , 3,8 (s, 3?) , 8,0 (d, 1?) . c) 2 -Etinil-5-fluoro-4-metoxipirimidina Se obtuvo (82%) a partir de 5-fluoro-4-metoxi-2-( (trimetilsilil) etinil) pirimidina (Preparación 16b) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación ib, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano/metanol 99:1).
Hl-NMR d (400 MHz, CDCI3) : 3,1 (d, 1H) , 4,1 (s, 3H) , 8,3 (d, 1H) .
PREPARACIÓN 17 5-Fluoro-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-ol a) 3- (5-Fluoro-4-metoxipirimidin-2-il)pirazolo [1, 5-a]pirazina Se obtuvo (72%) a partir de 2-etinil-5-fluoro-4-metoxipirimidina (Preparación 16c) y 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 1-aminopirazin-l-io (Preparación 9) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 3a, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 97:3).
LRMS (m/z) : 246 (M+l) +. 1H-NMR d (400 MHz , CDC13): 4,2 (a, 3H) , 8,0 (d, 1?) , 8,4 (d, 1H) , 8,4 (dd, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 9,95 (d, 1H) . b) 5-Fluoro-2-pirazolo [1, 5 -a] irazin-3-ilpirimidin-4-ol Se añadió cloruro de hidrógeno acuoso (13 mL de una solución 6N, 78 mmol) a 3- (5-fluoro-4-metoxipirimidin-2-il) irazolo [1 , 5-a] irazina (Preparación 17a, 0,38 g, 1 mmol) en un recipiente adecuado para microondas. L mezcla resultante se sometió a irradiación con microondas durante 1 hora a 120 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 8N hasta que se alcanzó un pH alcalino. El sólido formado se separó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (72%) , que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
LRMS (m/z) : 232 (M+l) +.
""¦H-NMR d (400 MHz, DMSO-d6) : 8,1-8,2 (m, 3H) , 9,0 (s ancho, 1H) , 9,8 (s ancho, -1H).
PREPARACIÓN 18 5-Fluoro-iV- [ ( 3R) -piperidin-3 -il] -2-pirazolo [1, 5-a] irazin-3 -ilpirimidin-4-amina a) ( 3R ) -3- [ (5-fluoro-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3 -ilpirimidin-4-il) amino] piperidina-l-carboxilato de terc-butilo Se obtuvo como un sólido blanco (50%) a partir de 5-fluoro-2- (pirazolo [1, 5-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-ol (Preparación 17b) y (3.R) -3-aminopiperidina-l-carboxilato de terc-butilo siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 95:5) .
LRMS (m/z) : 414 (M+l) +.
¦"¦H-NMR d (400 MHZ , CDC13) : 1,4-1,5 (m, 2H) , 1,7 (s, 9H) , 1,8 (m, 1H) , 1,9-2,0 (m, 1H) , 2,0-2,1 (m, 1H) , 3,4 (s ancho, 1H) , 3,6 (s ancho, 1H) , 3,7 (s ancho, 1H) , 4, 3-4., 4 (m, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 8,4 (dd, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 9,9 (d, 1H) . b) 5-Fluoro-JP- [ ( 3R ) -piperidin-3 -il] -2-pirazolo [1,5-a] irazin-3-ilpirimidin-4-amina Se obtuvo como un sólido (94%) a partir de 3- (5-fluoro-2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3 -il) pirimidin-4-ilamino) iperidina-l-carboxilato de ( R) - erc-butilo (Preparación 18a) y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7b, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 92:8) .
LR S (m/z) : 314 (M+l)+.
""¦H-NMR d (400 MHz, CDC13) : 1,6 (m, 1H) , 1,7-1,9 (m, 2H) , 2,0 (m, 1H) , 2,1 (s ancho, 1H) , 2,8-2,9 (m, 2H) , 3,3 (s ancho, 1H) , 4,3-4,4 (m, 1H) , 5,7 (d, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 8,4 (dd, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 9,9 (d, 1H) .
PREPARACIÓN 19 2 -Etinil - 4 -metoxi - 5 -metilpirimidina a) 2-Cloro-4-metoxi-5-metilpirimidina . Se obtuvo como un sólido blanco (85%) a partir de 2,4-dicloro-5 -metilpirimidina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 16a, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (hexano a hexano/acetato de etilo 95:5) .
LRMS (m/z) : 159 (M+l) +.
Hi-NMR d (400 MHz, CDC13) : 2,1 (d, 3H) , 4,0 (s, 3H) , 8,1 (d, 1H) . b) 4-Metoxi-5-metil-2- [ ( trimetilsilil) etinil] pirimidina Se obtuvo como un sólido amarillo (19%) a partir de 2-cloro-4-metoxi-5-metilpirimidina (Preparación 19a) y etiniltrimetilsilano siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación la, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (hexano a hexano/éter dietílico 93:7) .
LRMS (m/z) : 221 (M+l)+.
"""H-NMR d (400 MHz , CDC13) : 0,1 (s, 9H) , 1,9 (d, 3H) , 3,7 (s, 3H) , 7,9 (s, 1H) . c) 2 -Etinil-4-metoxi-5-metilpirimidina Sé obtuvo como un sólido blanco (55%) a partir de 4-metoxi-5-metil-2- ( ( trimetilsilil) etinil) pirimidina (Preparación 19b) siguiendo el procedimiento, experimental que se ha descrito en la Preparación Ib, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano) .
LRMS (m/z) : 149 (M+l) + >. 1H-NMR d (400 MHz, CDC13) : 2,2 (s, 3H) , 3,0 (s, 1H) , 4,0 (s, 3H) , 8,2 (s, 1H) .
PREPARACIÓN 20 3 - (4 -Metoxi-5-metilpirimidin-2 -il) irazolo [1, 5- a) 3- (4-Metoxi-5-metilpirimidin-2-il)pirazolo [1, 5-a] pirazina Se obtuvo como un sólido amarillo (99%) a partir de 2-, etinil-4-metoxi-5-metilpirimidina (Preparación 19c) y 2,4,6-trimetilbenceno sulfonato de 1-aminopirazin-l-io (Preparación 9) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 3a, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 95:5) .
LRMS (m/z) : 242 (M+l) +.
XH-NMR d (400 Hz, CDCI3) : 3,0 (s, 3H) , 4,2 (s, 3H) , 8,0 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,4 (dd, 1H) , 8,7 (s, 1H), 10,0 (d, 1H) . b) 3- (4- etoxi-5-metilpirimidin-2-il)pirazolo [1, 5-a]pirazina Se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio al 35% (5 mL) a una solución de 3 - (4 -metoxi- 5 -metilpirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] pirazina (Preparación 20a, 0,70 g, 2,89 mmol) en etanol (10 mL) . La mezcla se puso en un recipiente adecuado para microondas y se sometió a irradiación con microondas durante 1 hora a 130 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente orgánico se separó a presión reducida y el residuo se aciduló con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 5N. El sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (64%) como un sólido marrón.
LRMS (m/z) : 228 (M+l) +. 1H- MR d (400 MHz, DMS0-d6) : 3,3 (s ancho, 3H) , 8,0 (s ancho, 1H) , 8,1 (s ancho, 1H) , 9,0 (s ancho, 2H) , 9,8 (s ancho, 1H) .
PREPARACIÓN 21 5-Metil-iV- [ { 3R) -piperidin-3 -il] -2-pirazolo [1,5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-amina a) (3R) -3- [ (5-metil-2-pirázolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidina-l-carboxilato de tere-butilo Se obtuvo como un aceite amarillo (58%) a partir de 5-metil-2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3 - il) pirimidin-4 -ol (Preparación 20b) y (3R) -3-aminopiperidina-l-carboxilato de tere-butilo siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (hexano a hexano/acetato de etilo 30:70) .
LRMS (m/z) : 410 (M+l)+.
¦""H-NMR d (400 MHz, D S0-de) d 1,2 (s ancho, 1H) , 1,4 (s ancho, 1H) , 1,7 (s ancho, 1H) , 1,8 (s ancho, 1H) , 2,1 (s, 6H) , 2,0 (s, 3H) , 2,8-2,9 (m, 1H) , 3,4 (s, 3H) , 3,9 (s ancho, 2H) , 4,0 (q, 1H) , 4,1 (s ancho, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8,9 (s ancho, 2H) , 9, 8 (s, 1H) . b) 5-Metil-N- [ (3R) -piperidin-3-il] -2-pirazolo [1,5-a] irazin-3 - ilpirimidin-4 -amina Se obtuvo como un aceite amarillo (85%) a partir de 3- (5-metil-2T (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) pirimidin-4 -ilamino) piperidina-l-carboxilato de (R) -tere-butilo (Preparación 21a) y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7b.
LRMS (m/z) : 310 (M+l) +.
Hí-NMR d (400 MHz, CDC13) : 1,6 (s ancho, 2H) , 1,8 (s ancho, 2H) , 2,1 (s, 3H) , 2,7-2,9 (m, 1H) , 3,2-3,3 (ra, 2H) , 4,4 (s ancho, 2H) , 7,9 (d, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 10, 0 (s, 1H) .
PREPARACIÓN 22 3 -Bromopirazólo [1, 5-a] iridina a) Pirazolo [1, 5-a] piridina-3 -carboxilato de etilo A una suspensión de carbonato de potasio (8,71 g, 63,02 mmol) en ?,?' -dimetilformamida (100 mi) se añadieron propionato de etilo (50,2 mL, 49,54 mmol) y yoduro de 1-aminopiridinio (10,0 g, 45 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2h antes de verterla en 100 mi de agua. Después se añadió acetato de etilo y la capa acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo (x2) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (hexano a hexano/acetato de etilo 4:1), para dar el compuesto del título (4,30 g, 50%) como un sólido anaranjado.
LRMS (m/z) : 191 (M+l) +. 1H-NMR d (250 MHz , CDC13): 1,4 (t, 3H) , 4,3 (q, 2H) , 6,9 (t, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H). , 8,5 (d, 1H) . b) Ácido pirazolo [1, 5-a] iridina-3 -carboxílico A una solución de pirazolo [1, 5-a] piridin-3-carboxilato de etilo (Preparación 22a, 4,3 g, 22,6 mmol) ) en etanol (70 mL) , se añadió una solución acuosa 2 , 5N de hidróxido de sodio (36 mL) y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante lh. Tras la evaporación del etanol, la mezcla de reacción se aciduló con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 15%. El sólido formado se recogió por filtración, se lavó con agua y éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título (2,81 g, 77%) como un sólido rosa pálido.
LRMS (m/z) : 163 (M+l) +.
""¦H-NMR d (250 MHz , DMS0-d6) : 7,1 (t, 1H) , 7,6 (t, 1H) , 8,1 (dd, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 8,9 (d, 1H) , 12,5 (s, 1H) . c) 3 -Bromopirazolo [1, 5-a] piridina A una solución de ácido pirazolo [1, 5-a] piridin-3-carboxílico (Preparación 22, 2,81 g, .17,22 mmol) en ?,?'-dimetilformamida (40 mL) , se añadieron N-bromosuccinimida (3,06 g, 17,22 mmol) e hidrógenocarbonato de sodio (4,34 g, 51,66 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4h antes de verterla sobre 100 mL de agua. La suspensión resultante se extrajo dos, veces con acetato de etilo y. las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 8:2) para dar el compuesto del titulo (2,58 g, 76%) .
LRMS (m/z) : 197 (M+l) +. 1H-NMR d (250 MHz, CDC13): 6,8 (t, 1H) , 7,2 (t, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 8,4 (d, 1H) .
PREPARACIÓN 23 3-Bromopirazolo [1, 5-a] pirazina a) Pirazolo [1, 5-a] irazina-3 -carboxilato de etilo Se obtuvo como un sólido anaranjado (28%) a partir de 2 , 4 , 6-trimetilbencenosulfonato de 1-aminopirazin-l-io (Preparación 9) y propionato de etilo siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 22a seguido de purificación por cromatografía instantánea (hexano a hexano/acetato de etilo 4:6) .
LRMS (m/z) : 192 (M+l) +. b) Ácido pirazolo [1, 5-a] irazina-3-carboxílico Se obtuvo como un sólido blanco (99%) a partir de pirazolo [1 , 5-a] irazina-3-carboxilato de etilo (Preparación 23a) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 22b.
LRMS (m/z) : 164 (M+l) +. c) 3 -Bromopirazolo [1, 5-a] irazina Se obtuvo como un sólido amarillento (69%) a partir de ácido pirazolo [1, 5-a] pirazina-3 -carboxílico (Preparación 23b) de acuerdo con el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 22c seguido de purificación por cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexano 2:8 a 6:4) .
LRMS (m/z) : 198 (M+l) +.
PREPARACIÓN 24 3- (4-Cloro-5-nitropirimidin-2-il) irazolo [1, 5-a] pirazina a) Pirazolo [1, 5-a] irazina-3 -carboxamida: Una suspensión de ácido pirazolo [1, 5-a] pirazina-3-carboxílico (Preparación 23b, 6,70 g, 41,1 mmol) en cloruro de tionilo (50 mL) se calentó a reflujo durante 7 horas.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 30 mL) . El sólido resultante se suspendió en una solución acuosa de hidróxido de amonio al 25% (80 mL) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título bruto (10,0 g, >100%) como un sólido beige que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
LRMS. (m/z) : 163 (M+l) +.
XH NMR 5 (300 MHz, DMSO-d6): 8,1 (d, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 8,9 (d, 1H) , 9,6 (s, 1H) . b) Pirazolo [1, 5-a]pirazina-3-carbonitrilo: Una suspensión de pirazolo [1, 5 -a] pirazina-3 -carboxamida bruta (Preparación 24a, 6,66 g) en tricloruro de fosforilo (80 mL) se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se vertió después sobre una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio (200 mL) y después el pH se ajustó a 7-8 por adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (hexanos/acetato de etilo 1:1) para dar el compuesto del título (3,10 g, 52%) como un sólido amarillo.
LRMS (m/z) : 145 (M+l) +.
XH NMR d (300 MHz, DMS0-ds) : 8,3 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 9,1 (d, 1H) , 9,5 (s, 1H) . c) Hidrocloruro de pirazolo [1, 5-a] pirazina-3-carboximidamida Se añadió metóxido de sodio recién preparado (0,44 g, 8,1 mmol) a una suspensión de pirazolo [1, 5-a] pirazina-3-carbonitrilo (Preparación 24b, 6,09 g, 42,3 mmol) en metanol anhidro (350 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 horas, se añadió más metóxido de sodio (0,44 g, 8,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas más. Se añadió cloruro de amonio (3,91 g, 73,1 mmol) y la mezcla se agitó y se calentó a 70 °C en un tubo cerrado herméticamente. Después de 3 días, la mezcla se concentró hasta sequedad, para dar un sólido que se suspendió acetato de etilo y se agitó durante una noche. El precipitado se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del título bruto (8,50 g, >100%) como un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa de síntesis sin más purificación.
L MS (m/z) : 162 (M+l) +.
XH N R d (300 MHz, DMSO-d6) : 8,2 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 9,0 (d, 1H)., 9,5 (s, 1H) . d) 5 -Nitro- 2 - (pirazolo [1, 5-a] irazin-3-il) irimidin-4-ol Una mezcla de hidrocloruro de pirazolo [1 , 5 -a] pirazina- 3 -carboximidamida bruto (Preparación 24c, 4,88 g) , 3- (dimetilamino) -2-nitroacrilato de {Z) -etilo (8,04 g, 42,7 mmol) y trietilamina (6,25 mL, 44,8 mmol) en etanol (165 mL) se agitó y se calentó a 90 °C en un tubo cerrado herméticamente. Después de 22 horas, se enfrió la mezcla de reacción y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con etanol y éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título (3,12 g, 66%) como un sólido amarillo.
LRMS (m/z) : 257 (M-l) +.
XH NMR d (300 MHz, DMS0-d6) : 8,1 (d, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 8,9 (d, 1H) , 9,9 (s, 1H) . e) 3- (4-Cloro-5-nitropirimidin-2-il)pirazolo [1, 5-a] irazina Una suspensión de 5-nitro-2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) pirimidin-4-ol (Preparación 24d, 1,50 g, 5,8 mmol) en tricloruro de fosforilo (12 mL) se agitó y se calentó a 90°C en un tubo cerrado herméticamente. Después de 2 horas, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El sólido resultante se trató con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y, al rascar las paredes del recipiente, se formó un sólido que se filtró, se lavó con agua (40 mL) y se secó para dar el compuesto del título (1,38 g, 86%) como un sólido amarillo.
LRMS (m/z): 277 (M+l)+.
H NMR d (300 MHz, DMS0-d6) : 8,3 (d, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 9,1 (d, 1H) , 9,6 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H) .
PREPARACIÓN 25 5 -Nitro- 2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) irimidin-4 -amina Se añadieron diisopropiletilamina (2,30 mL, 13,20 mmol) y acetato de tetrahidro-2H-piran-4-amina (526 mg, 3,28 mmol) a una suspensión agitada de 3- (4-cloro-5-nitropirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] pirazina (Preparación 24e, 0,91 g, 3,29 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . El disolvente se evaporó y se añadió agua. La mezcla se filtró para dar el compuesto del título (0,785 g, 70%) como un sólido amarillo.
LRMS (m/"z) : 342 (M+l)+.
PREPARACIÓN 26 N- (4,4 -Difluorociclohexil) -5 -nitro- 2 - (pirazolo [1,5-a] pirazin-3 -il) pirimidin-4 -amina Se obtuvo como un sólido amarillo (86%) a partir de 3-(4 -cloro-5-nitropirimidin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] pirazina (Preparación 24e) y 4 , 4 -difluorociclohexanamina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 25.
LRMS (m/z) : 376 (M+l)+.
XH NMR d (300 MHZ , DMSO-d6): 1,9-2,2 (m, 8H) , 4,6 (m, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,9 (s, 1H) , 9,0 (d, 1H) , 9,2 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H) .
PREPARACIÓN 27 3- ( 6 -Cloropirazin- 2 -il) irazolo [1, 5-a] iridina a) 3- (4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) irazolo [1, 5-a] iridina A una solución de 3 -bromopirazolo [1, 5-a] piridina (Preparación 22c, 0,90 g, 4,56 mmol) ) en diglima (10 mL) , se añadieron 4, 4, 4' ,4' ,5, 5, 5' ,5' -octametil-2 , 2 ' -bi (1,3 , 2-dioxa-borolano) (1,27 g, 5,02 mmol), acetato de paladio(II) (0,050 g, 0,228 mmol), triciclohexilfosfina (0,127 g, 0,46 mmol), carbonato de potasio (0,945 g, 6,84 mmol) y agua (0,05 mL) y la mezcla resultante sé calentó a 100 °C durante 2h. Después de enfriar, la mezcla de reacciónse filtró a través de Celite0, eluyendo con raetanol . El filtrado se evaporó y el producto bruto se usó sin más purificación en · la sigiente etapa de la síntesis.
LRMS (m/z) : 245 (M+l) +. b) 3- (6-Cloropirazin-2 -il) irazolo [1, 5-a] piridina 2 , 6-Dicloropirazina (0,316 g, 2,12 mmol) , tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0,097 g, 0,106 mmol), triciclohexilfosfina (0,06 g, 0,212 mmol) y fosfato de potasio (1,35 g, 6,36 mmol) se añadieron a una suspensión de 3- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan- 2 -il) pirazolo [1,5-a] piridina (Preparación 27a, 0,518 g 2,12 mmol)) en ?,?'-dimetilformamida (10 mL)\ Esta mezcla se sometió a irradiación con microondas a 100 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite"", eluyendo con metanol, y el filtrado se sometió a evaporación. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexano 2:8 a 3:7) para dar el compuesto del título (0,162 g, 33%, dos etapas) como un sólido amarillo pálido.
LRMS (m/z) : 231 (M+l) +.
XH-NMR d (250 MHz , CDC13) : 7,0 (t, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 8,5 (m, 2H) , 8,8 (s, 1H) .
PREPARACIÓN 28 (R) -N- (Piperidin-3-il) -6- (pirazolo [1, 5 -a] piridin-3-il) pirazin-2-amina a) 3- (6- (Pirazolo [1, 5-a]piridin-3-il)pirazin-2-ilamino) piperidina-l-carboxilato de (R) -tere-butilo Se añadieron (3R) -3 -aminopiperidina-l-carboxilato de tere-butilo (0,51 g, 2,54 mmol) y fluoruro de cesio (0,83 g, 5,46 mmol) a una solución agitada de 3- (6-cloropirazin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] iridina (Preparación 27b, 0,42 g, 1,82 mmol) en dimetilsulfóxido (20 mL) . La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 22h antes de verterla en 50 mL de agua. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (x2) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexano 3:7 a 7:3) para dar el compuesto del título (0,244g, 34%) como una espuma amarillenta .
LRMS (m/z) : 395 ( +l) +. b) (J¾) -N- (Piperidin-3-il) -6- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirazin-2 -amina A una solución de 3- (6- (pirazolo [1, 5-a] iridin-3-il) pirazin-2-ilamino) piperidina-l-carboxilato de (i?) -tere-butilo (Preparación 28a, 0,30 g, 0,76 mmol) ) en cloruro de metileno (10 mL) , se añadió ácido trifluoroacético (0,35 mL, 4,56 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después a 50 °C durante 24 h más. Después se evaporó el disolvente y el residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (10-15% de MeOH/CH2Cl2/NH3 ) para dar el compuesto del título (0,125 g, 56%) como un aceite.
LRMS (m/z) : 295 (M+l) +.
PREPARACIÓN 29 3- (6-Cloropirazin-2-il)pirazolp [1, 5-a] pirazina a) 3- (4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) irazolo [1, 5-a] pirazina Se obtuvo a partir de 3 -bromopirazolo [1 , 5 -a] pirazina (Preparación 23c) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 27a, irradiando la mezcla de reacción a 100 °C durante lh. El producto bruto se usó en la siguiente etapa de la síntesis sin más purificación .
LRMS (m/z) : 246 (M+l) +. b) 3- (6-Cloropirazin-2-il) pirazolo [1,5-a] pirazina Se obtuvo como un sólido amarillo (28% de rendimiento, dos etapas) a partir de 3 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan- 2 - il) pirazolo [1 , 5-a] pirazina (Preparación 29a) de acuerdo con el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 27b seguido de purificación por cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexano 2:8) .
LRMS (m/z) : 232 (M+l) +.
PREPARACIÓN 30 (R) -N- (Piperidin-3-il) -6- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3 -il) irazin-2 -amina a) 3- (6- (Pirazolo [1,5-a] pirazin-3-il) pirazin-2-ilamino) piperidina- 1-carboxilato de (R) -tere-butilo A una suspensión de 3- (6-cloropirazin-2-il) pirazolo [1, 5-a] pirazina (Preparación 29b, 0,43 g, 1,86 mmol) en ?,?'-dimetilformamida (10 mL) se añadieron (3R)-3-aminopiperidiná- 1-carboxilato de tere-butilo (0,41 g, 2,05 mmol), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio ( 0) (0,034 g, 0,037 mmol), 9 , 9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno (0,043 g, 0,074 mmol) y carbonato de cesio (0,848 g, 2,6 mmol) y la mezcla resultante se purgó con argón antes de calentarla a 100 °C durante 7h. Después de enfriarse a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite*, eluyendo con metanol. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexano 7:3 a 100% de acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,320 g, 44% de rendimiento) como un sólido verdoso.
LRMS (m/z) : 396 (M+l)+. 1H-NMR d (250 MHz, CDC13) : 1,4 (s, 9H) , 1,8 (ra,' 2H) , 2,0 (m, 2H) , 3,5 (m, 3H) , 3,7 (m, 1H) , 4,1 (m, .1H) , 4,8 (m, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,4 (dd, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 9,8 (d, 1H) . b) (J¾) -N- (Piperidin-3-il) -6- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) pirazin-2-amina Se obtuvo como una espuma amarilla (99%) a partir de 3- (6- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il)pirazin-2-ilamino) piperidina-1-carboxilato de (R) -tere-butilo (Preparación 30a) y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 28b. El producto bruto se usó sin más purificación en la siguiente etapa de la síntesis sin más purificación.
LRMS (m/z) : 296 (M+l)+.
PREPARACIÓN 31 3- (4-Cloropirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] pirazina Una solución de 2 - (pirazolo [1 , 5 -a] irazin-3 -il) pirimidin-4-ol (Preparación 10b, 150 mg, 0,7 mmol) en oxicloruro de fósforo (1,42 mL, 15,51 mmol) se calentó durante una noche a 110 "C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió con cuidado sobre agua y se alcalinizó por adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. Después se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (170 mg, 87%) como un sólido, que se usó en la sigiente etapa de la síntesis sin más purificación.
LRMS (m/z) : 232 (M+l) + XH NMR 6 (300 MHz, CDC13) : 7,0 (t, 1H) , 7,1. (d, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 8,6 (dd, 2 H) , 8,8 (s, 1H) .
PREPARACIÓN 32 3- (4 , 5-Dicloropirimidin-2 -il) pirazolo [1, 5 -a] pirazina Se obtuvo como un sólido (57%) a partir de 5-cloro-2- (pirazolo [i, 5 -a] pirazin- 3 -il) irimidin-4 -ol (véase preparación 14b) y oxicloruro de fósforo siguiendo el procedimiento experimental, que se ha descrito en la Preparación 31.
LRMS (m/z) : 267 (M+l) + PREPARACIÓN 33 3- (4 -Cloropirimidin- 2 -il) pirazolo [1, 5 -a] iridina Se obtuvo como un, sólido amarillento (99%) a partir de 2- (pirazolo [1, 5-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-ol (véase preparación 4b) y oxicloruro de fósforo siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 31.
LRMS (m/z) : 231 (M+l)+ XH NMR d (300 MHz, CDCl3) : 7,0 (t, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 8,6 (dd, 3 H) , 8,8 (s, 1H) PREPARACIÓN 34 [R) -N- (Piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-11) pirimidin-4 -amina a) 3- (2- (Pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)piperidina-l-carboxilato de (J¾) -tere-butilo Una solución de 3- (4-cloropirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a]piridina (Preparación 33, 130 mg, 0,56 mmol) y 3-aminopiperidina-l-carboxilato de (R) -tere-butilo (326 mg, 1,63 mmol) en etanol (5 mi) se calentó durante una noche a 100 °C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se recogió en una mezcla de cloroformo y agua. La capa acuosa se separó y se lavó con cloroformo (x 2) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04-) y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 95:5 para dar el compuesto del título (150 mg, 68 %) .
LRMS (m/z) : 395 (M+l) + ?? NMR d (300 MHz, CDC13) : 1,5 (s, 9H) , 2,1 (m, 2H) , 3,0 -4,2 (m, 7H) , 5,0 - 5,1 (m, 1H) , 6,2 (d, 1H) , 6,9 (t, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,7 (s, 1H) b) (R) -N- (Piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirimidin-4-amina Se obtuvo como un sólido amarillo pálido (89%) a partir de 3- (2 -pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino) piperidina-1-carboxilato de (R) -tere-butilo (Preparación 34a) y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7b..
LRMS (m/z) : 295 (M+l)+; 293 (M-l)".
XH MR d (300 MHz, CDC13) : 1,5 - 1,9 (m, 4 H) , 2,0 (td, 2 H) , 2,3 (s ancho, 1H) , 2,6 - 3,0 (m, 2 H) , 3,2 (dd, 1H) , 5,4 (s ancho, 1H) , 6,2 (d, 1H) , 6,9 (t, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,7 (s, 1H) .
PREPARACIÓN 35 5-Cloro-2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) irimidin-4-ol . a) 3- (5-Cloro-4-metoxipirimidin-2-il)pirazolo[l,5-a]piridina Se obtuvo como un sólido amarillento (69%) a partir de 5-cloro-2-etinil-4-metoxipirimidina (Preparación 13b) y yoduro de 1-aminopiridinio siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 4a. Después del tratamiento habitual, el material bruto se trituró con éter etílico y el sólido insoluble se aisló por filtración para dar el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa de la síntesis sin más purificación.
LRMS (m/z) : 262 (M+l) +. b) 5 -Cloro-2 -pirazolo [1, 5 -a] iridin-3 -ilpirimidin-4 -ol Se obtuvo como un sólido oscuro (61%) a partir de 3- (5-cloro-4 -metoxipirimidin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] piridina (Preparación 35a) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 4b.
LRMS (m/z) : 247 (M+l) +.
PREPARACIÓN 36 3 - (4 , 5 -Dicloropirimidin- 2 -il) irazolo [1, 5 -a] iridina Se obtuvo como un sólido amarillento (84%) a partir de 5 -cloro-2 -pirazolo [1, 5 -a] piridin-3 -ilpirimidin-4-ol (Preparación 35b) y oxicloruro de fósforo siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 31.
LRMS (m/z) : 266 (M+l) + XH NMR d (300 MHz , CDC13) : 6,9 - 7,0 (m, 1H) , 7,4 - 7,5 (m, 1H) , 8,6 (ddt, 2H) , 8,6 (d, 1H) , 8,7 (s, 1H) .
PREPARACIÓN 37 (R) -5-Cloro-N- (piperidin-3 -il) -2- (pirazolo [1,5-a] iridin-3-il) pirimidin-4-amina a) 3- (5-Cloro-2- (pirazolo [1, 5-a] iridin-3 -il) pirimidin-4-ilamino) piperidina- 1-carboxilato de (J¾) -tere-butilo Se obtuvo como un aceite (100%) a partir de 3- (4,5-dicloropirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina (Preparación 36) y 3 -aminopiperidina- 1-carboxilato de (R) -tere-butilo siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 34a.
LRMS (m/z) : 429 (M+l)+ XH NMR d (300 MHz , CDC13.) : 1,8 (s, 9H) , 2,1 (s, 2H) , 3,0 (s, 4H) , 4,0 (s, 2H) , 4,3 (s, 1H) , 5,4 (s ancho, 1H) , 6,9 (t, 1H) , 7,4 - 7,3 (m, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 8,5 (t, J=6 , 8 Hz, 2H) , 8,7 (s, 1H) . b) (£) -5-Cloro-N- (piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il)pirimidin-4-amina Se obtuvo como un aceite (100%) a partir de 3-(5-cloro-2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirimidin-4 - ilamino) piperidina-l-carboxilato de (R) -tere-butilo (Preparación 37a) y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 34b.
LRMS (m/z) : 329 (M+l) + PREPARACIÓN 38 (2-Oxo-2-{ (3R) -3- [ (6-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilpirazin-2-il)amino] piperidin-l-il}etil) carbamato de tere-butilo A una solución de (R) -N- (piperidin-3-il) -6- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il)pirazin-2-amina (Preparación 28b, 100 mg, 0,34 mmol) en N, N' -dimetilformamida (2 mL) se añadieron ácido [( terc-butoxicarbonil) amino] acético (65 mg, 0,37 mmol), hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, -?,-?',-V'-tetrametiluronio (142 mg, 0,37 mmol) y diisopropiletilamina (65 mL, 0,37 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó ( gS04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (sílice C-18 de aters, agua/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluyentes [0,1% v/v de de amortiguador de ácido fórmico] 0% a 100%) para dar el compuesto del título (88 mg, 57%) .
LRMS (m/z): 452 (M+l)+.
XH NMR d (400 MHz, CDCl3) : 1,5 (s, 9 H) , 1,6 - 2,2 (m, 5 H) , 3,2 - 4,2 (m, 7 H) , 4,8 (m, 1 H) , 5,6 (s, 1 H) , 6,9 (t, 1 H) , 7,3 (m, 1 H) , 7,7 (s, 1 H) , 8,2 (m, 1 H) , 8,4 (m, 1 H) , 8,4 (m, 1 H) .
PREPARACIÓN 39 5 -Fluoro- 2 -pirazolo [1, 5 -a] piridin-3-ilpirimidin-4-ol a]piridina Se obtuvo como un sólido (23%) a partir de 3- (4,4,5,5-tetrametil-l, 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) pirazolo [l, 5-a] piridina (Preparación 27a) y 2-cloro-5-'fluoro-4 -metoxipirimidina (Preparación 16a) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 27b.
LRMS (m/z) : 245 (M+l)+.
XH N R d (400 MHz, CDC13): 4,2 (s, 3H) , 6,9 - 7,0 (m, 1H) , 7,3 - 7,4 (m, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,5 - 8,6 (m, 2H) , 8,7 (s ancho, 1H) . b) 5-Fluoro-2 -pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilpirimidin-4 -ol Se obtuvo como un sólido (74%) a partir de 3- (5-fluoro-4 -metoxipirimidin-2 -il) irazolo [1 , 5-a] piridina (Preparación 39a) y bromuro de hidrógeno , acuoso al 48% siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 4b.
LR S (m/z) : 231 (M+l) + PREPARACIÓN 40 5-Fluoro-iV- [ (3R) -piperidin-3-il] -2 -pirazolo [1, 5 -a] iridin-3 -ilpirimidin-4 -amina a) (3- ) - 3- [ (5 -fluoro- 2 -pirazolo [1, 5 -a] piridin-3 -ilpirimidin-4-il) amino] piperidina-l-carboxilato de terc-butilo Se obtuvo como un aceite (88%) a partir de 5-fluoro-2-pirazolo [1, 5 -a] piridin-3 -ilpirimidin-4-ol (Preparación 39b) y (3R) -3-aminopiperidina-l-carboxilato de tere-butilo siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a.
LRMS (m/z) : 413 (M+l) + b) 5-Fluoro-J7- [ (3R) -piperidin-3-il] -2-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilpirimidin-4-amina Se obtuvo como un aceite (98%) a partir de (3¿?)-3-[(5-fluoro-2-pirazolo [1, 5-a] iridin-3 -ilpirimidin-4 -il) amino] piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (Preparación 40a) y ácido trifluroacético siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7b.
LRMS (m/z) : 313 (M+l)+.
PREPARACIÓN 41 N- [ (3s, 4r) -4-fluoropiperidin-3-il] -6 -pirazolo [1,5-a] piridin-3-ilpirazin-2-amina a) (3s, 4r) -4-fluoro-3- [ (6-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilpirazin-2 -il) amino] piperidin-l-carboxilato de bencilo Se obtuvo como un sólido (39%) a partir . de 3- (6-cloropirazin- 2 -il ) pirazolo [1 , 5-a] iridina (Preparación 27b) y (3s, 4r) -3-amino-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de bencilo (preparado como se describe en WO2010/016005) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 28a.
LR S (m/z) : 447 (M+l)+. b) iV- [ (3s, 4r) -4-fluoropiperidin-3 -il] -6-pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -ilpirazin-2 -amina Se añadió (3s, 4r) -4-fluoro-3- [ (6-pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -ilpirazin-2-il) amino] piperidin-l-carboxilato de bencilo (Preparación 41a, 229 mg, 0,51 mmol) a una solución de ácido clorhídrico 3N en metanol (45 mL) y la mezcla resultante se calentó durante una noche a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente. Después se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico al 37% (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 horas más. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y el disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. La fase acuosa resultante se lavó con cloruro de metileno, se alcalinizó por adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N hasta llegar a pH alcalino y se layó de nuevo con cloruro de metileno (x3) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el disolvente se evaporó a vacío para dar el compuesto del título (153 mg, 95%) como un aceite.
LRMS (m/z) : 313 (M+l) +.
¾ MR d (400 MHz, CDC13) : 2,0 - 2,3 (m, 2 H) , 2,9 - 3,8 (m, 5 H) , 4,3 - 5,2 (m, 1 H) , 4,9 - 5,2 (m, 2 H) , 6,9 (m, 1 H) , 7,4 (m, 1 H) , 7,8 (s, 1 H) , 8,3 (s, 1 H) , 8,4 (s, 1 H) , 8,5 (m, 1 H) .
EJEMPLO 1 3- (4-{ [ (1S) -1-Feniletil] amino}pirimidin-2 -il) pirazolo [1, 5-a] iridina-5-carbonitrilo Se obtuvo como la sal monoformiato (15%) a partir de 3- (4-hidroxipirimidin-2-il)pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo (Preparación 3b) y (S) -l.- feniletanamina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano/metanol 99:1) para dar un residuo que se purificó de nuevo por cromatografía en fase inversa (sílice C-18 de aters, agua/acetonitrilo /metanol como eluyentes [0,1% v/v de amortiguador de ácido fórmico] 0% a 100%) .
LRMS (m/z) : 341 (M) +. 1H-NMR d (300 MHz, CD3OD) : 1,6 (d, 3H) , 5,3 (s ancho, 1H) , 5,5 (s ancho, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 7,2 (t, 1H) , 7,4 (t, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 8,1 (d, 1H) , 8,5 (s ancho, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 8,7 (d, 1H) .
EJEMPLO 2 3 - {4 - [ (Ciclohexilmetil) amino] irimidin-2 -il}pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo Se obtuvo como sal monoformiato (22%) a partir de 3- (4-hidroxipirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo (Preparación 3b) y ciclohexilmetanamina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a, y seguidamente se purificó por cromatografía en fase inversa (sílice C-18 de Waters, agua/acetonitrilo/metanol como eluyentes [0,1% v/v de amortiguador de ácido fórmico] 5% a 50%) .
LRMS (m/z) : 333 (M)+.
"""H-NMR d (300 MHz , CD30D) : 1 , 1-1 , 3 (m, 4H) , 1,7-1,8 (m, 5H) , 1,9-1,9 (m, 2H) , 3,3-3,4 (m, 2H) , 6,3 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 8,0 (s ancho, 1H) , 8,5 (s, 2H) , 8,7 (s, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 9,1 (s ancho, 1H) .
EJEMPLO 3 3- [4- (Bencilamino) pirimidin-2 -il] pirazolo [1,5-a] iridina-5-carbonitrilo Se obtuvo como sal monoformiato (8%) a partir de 3- (4-hidroxipirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo (Preparación 3b) y fenilmetanamina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a) y seguidamente se ? G????? por cromatografía en fase inversa (sílice C-18 de Waters, agua/acetonitrilo/metanol como eluyentes [0,1% v/v de amortiguador de ácido fórmico] 5% a 50%) .
LRMS (m/z): 327 (M+l)+, 325 (M-l)".
XH-NMR d (300 MHz , CDC13): 4,7 (s ancho, 2H) , 6,3 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,3-7,4 (m, 1H) , 7,4 (d, 4H) , 8,3 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 9,0 (s ancho, 1H) .
EJEMPLO 4 3 - {4 - [ (2 , 2-Dimetilpropil) amino] pirimidin-2 -il}pirazolo [1, 5-a] iridina-5-carbonitrilo Se obtuvo como un sólido amarillo (11%) a partir de 3-(4 -hidroxipirimidin-2- il) irazolo [1 , 5 -a] piridina-5-carbonitrilo (Preparación 3b) y (2 , 2-dimetilpropil) amina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (de hexano/acetato de etilo 10:1 a 100% de acetato de etilo) .
LRMS (m/z) : 307 (M+l)+, 305 (M-l)~. 1H-NMR d (300 MHz, CDC13) : 1,1 (s, 9H) , 3,3 (s, 2H) , 5,2 (s ancho, 1H) , 6,3 (d, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 9,2 (s ancho, 1H) .
EJEMPLO 5 3- (4-{ [ (1S) -2-Metoxi-l-metiletil] amino}pirimidin-2 -il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5 -carbonitrilo Se obtuvo como un sólido amarillo (10%) a partir de 3-(4-hidroxipirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitriló (Preparación 3b) y [ (1S) -2-metoxi-l-metiletil] amina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 10:1 a 100% de acetato de etilo) .
LRMS (m/z) : 309 (M+l)+, 307 (M-l)".
^- MR d (3Ó0 MHz , CDCl3) : 1,4 (d, 3H) , 3,4 (s, 3H) , 3,5 (d, 2H) , 4,2 (m, 1H) , 5,1 (s ancho, 1H) , 6,2 (d, 1H) , 7,0 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 9,1 (s, 1H) .
EJEMPLO 6 3-{4- [ (Ciclopropilmetil) amino] pirimidin-2-il}pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo Se obtuvo como un sólido amarillo pálido (15%) a partir de 3- (4-hidroxipirimidin-2-il) irazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo (Preparación 3b) y (ciclopropilmetil) amina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (de hexano/acetato de etilo de 10:1 a 100% de acetato de etilo) .
LRMS (m/z) : 291 (M+l)+, 289 (M-l)~.
XH- MR d (300 MHz, CDC13) : 0,4 (m, 2H) , 0,7 (m, 2H) , 1,2 (m, 1H) , 3,3 (s ancho, 2H) , 5,1 (s ancho, 1H) , 6,2 (d, 1H) , 7,0 (dd, 1H) , 8,3 (d, 1H), 8,6 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 9,1 (s, 1H) .
EJEMPLO 7 3- {4- [ (2 , 2 , 2 -Trifluoroetil) amino] pirimidin-2 -il}pirazolo [1, 5-a] iridina-5-carbonitrilo Se obtuvo como un sólido amarillo pálido (10%) a partir de 3- (4-hidroxipirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo (Preparación 3b) y (2 , 2 , 2-trifluoroetil) amina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo de 10:1 a LRMS (m/z) : 319 (M+l)+, 317 (M-l)\ XH-NMR d (300 MHz , CDCl3): 4,2 (m, 2H) , 5,1 (s ancho, , 6,3 (d, 1H) , 7,0 (dd, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,8 1H) , 9,0 (s, 1H) .
EJEMPLO 8 N- (1-Feniletil) -2-pirazolo [1, 5-a]piri<iin-3-ilpirinddiii-4-amina Se obtuvo como un sólido (5%) a partir de 2-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilpirimidin-4-ol (Preparación 4b) y 1-feniletanamina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a.
LRMS (m/z) : 316 (M+l) +. 1H-NMR d (300 MHz, CD3OD) : 1,6 (d, 3H) , 4 ,' 6 (s ancho, 1H) , 6,4 (s ancho, 1H) , 7,00 (t, 1H) , 7,2-7,3 (m, 2H) , 7,3 (t, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 8,0 (d, 2H) , 8,5 (s, 1H) , 8,5 (d, 1H) .
EJEMPLO 9 3 - {6 - [ (Ciclohexilmetil) amino] iridin-2-il}pirazolo [1,5-a] piridina- 5-carbonitrilo Una mezcla de 3- (6-cloropiridin-2-il) irazolo [1, 5-a] iridína-5-carbonitrilo (Preparación 6, 30 mg, 0,12 mraol) , ciclohexilmetanamina (46 µ?,, 0,35 mmol) y trietilamina (50 µ? 0,36 mmol) en dimetilsulfóxido (0,5 mL) se calentó a 140 °c durante 20 horas. Después, la mezcla se enfrió, se le añadió agua y el precipitado resultante se separó por filtración y se secó a vacio. La purificación del sólido por cromatografía instantánea (diclorometanó a diclorometano/metanol 150:1) dio el compuesto del título (13 mg, 33%) como una espuma amarilla.
LRMS (m/z) : 332 (M+l) +. 1H-N R d (300 MHz , CDC13) : 1,1 (m, 1H) , 1,2-1,4 (m, 3H) , 1,5-1,8 (m, 5H) , 1,9 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 4,7 (s ancho, 1H) , 6,3 (d, 1H) , 6,9-7,0 (m, 2H) , 7,5 (t, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 9,1 (ms, 1H) .
EJEMPLO 10 3 - {6 - [ (2 , 2-Dimetilpropil) amino] piridin-2 -il}pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo Un tubo Schlenk con llave de paso secado en horno se cargó con 3- (6-cloropiridin-2-il)pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo (Preparación 6, 30 mg, 0,12 mmol), (2,2-dimetilpropil) amina (14 µ?,, 0,12 mmol) , carbonato de cesio (77 mg, 0,24 mmol), 1 , 1 ' -binaftalen-2 , 2 ' -diilbis (difenilfosfina) (3 mg) y tolueno (1,5 mL) . El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de evacuación-retrollenado con argón y acetato de paladio(II) (5 mg) . Después de tres ciclos más de evacuación-retrollenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y se puso en un baño de aceite a 120 °C y se agitó durante 16h. Después, la mezcla se enfrió y se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS0 ) y los disolventes se evaporaron. La purificación del residuo por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 150:1) dio el compuesto del título (13 mg, 34%) como un sólido amarillo.
LRMS (m/z) : 306 (M+l) +. 1H-NMR d (300 MHz, CDCl3): 1,0 (s, 9H) , 3,2 (d, 2H) , 4, 7 (s ancho, 1H),'6,3 (d, 1H) , 6,9-7,0 (m, 2H) , 7,5 (t, 1H) , 8,4 (s ancho, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 9,1 (s ancho, 1H) .
EJEMPLO 11 3-{6- [ (3 -Fluorobencil) amino] iridln-2 -il}pirazolo [1,5-a] iridina-5-carbonitrilo Se obtuvo como un sólido amarillo (57%) a partir de 3· (6-cloropiridin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo (Preparación 6) y ( 3 - fluorobencil) mina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 10, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 250:1).
LRMS (m/z) : 344 (M+l)+.
Hl-NMR d (300 MHz, CDC13): 4,7 (s ancho, 2H) , 5,1 (s ancho, 1H) , 6,3 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,0 (t, 2H) , 7, 0-7,3 (m, 2H) , 7,3-7,4 (m, 1H) , 7,4-7,5 (m, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,8 (s ancho, 1H) .
EJEMPLO 12 3- [6- (Beneilamino) iridin-2-il] irazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo Se obtuvo como un sólido amarillo (33%) a partir de 3 - ( 6 - cloropiridin- 2 - il ) irazolo [1 , 5 -a] piridina- 5 -carbonitrilo (Preparación 6) y bencilamina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 10, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 300:1) .
LRMS (m/z) : 326 (M+l) +.
"""H-NMR d .(300 MHz , CDC13) : 4,6 (d, 2H) , 5,0 (s ancho, 1H) , 6,3 (d, 1H) , 6,9 (dd, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,2-7,3 (m, 1H) , 7,3-7,5 (m, 5H) , 8,4 (s, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,9 (s ancho, 1H) .
EJEMPLO 13 3- (6-{ [ (1S) -1-Feniletil] amino}piridin-2 -il) irazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo Se. obtuvo como un sólido amarillo (39%) a partir de 3-( 6 -cloropiridin- 2 -^il) pirazolo [1, 5 -a] piridina-5-carbonitrilo (Preparación 6) y ( S) - 1- feniletanamina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 10, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 350:1) .
LRMS (m/z) : 340 ( +l)+.
"""H-NMR d (300 MHz, CDC13) : 1,7 (d, 3H) , 4,9-5,0 (m, 1H) , 5,0 (s ancho, 1H) , 6,2 (d, 1H) , 6,9 (dd, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,2-7,3 (m, 2H) , 7,3-7,5 (m, 4H) , 8,4 (s, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,9 (s, 1H) .
EJEMPLO 14 3- (4-{ [ (3R) -1- (Cianoacetil) piperidin-3-il] amino}pirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo Se añadió 3- [ (2, 5-Dioxopirrolidin-l-il) oxi] -3-oxopropanonitrilo (que se preparó como se describe en BE875054 (Al) , 40 mg, 0,20 mmol) a una solución agitada de 3-{4- [ (3R) -piperidin-3-ilamino] pirimidin-2-il}pirazolo [1, 5-a] piridina-5 -carbonitrilo (Preparación 7b, 60 mg, 0,16 mmol) en etanol (1,2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, el disolvente se separó a presión reducida y el residuo se recogió en una mezcla de diclorometano y una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio al 4%. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y el disolvente se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (cloroformo hasta cloroformo/metanol 40:1) para dar el compuesto del título (20 mg, 27%) como un sólido.
LRMS (m/z) : 388 (M+l) +, 386 (M-l)".
^•H-NMR d (300 MHz, CDC13, mezcla 2:1 de rotámeros) : 1,7- 2 1,9 (m, 4H) , 2,0-2,1 (m, 1H) , 2,2-2,3 (m, 1H) , 2,9-3,0 (m, 1H) , 3,3-3,4 (m, 1H) , 3,5 (d, 1H) , 3,5-3,6 (m, 1H) , 4,1 (s ancho, 1H) , 4,6 (d, 1H) , 6,3 (d, 1H) , 6,4 (d, 1H, rotámero minoritario), 7,0 (d, 1H) , 7,1 (d, 1H, rotámero minoritario), 8,2 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H, rotámero minoritario) , · 8 , 5 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H, rotámero minoritario), 8,7 (s, 1H, rotámero minoritario), 8,8 (s, 1H) , 9,0 (s, 1H) .
EJEMPLO 15 3-(4-{[(3?) -1-Acetilpiperidin- 3 -il] amino}pirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-á] piridina-5-carbonitrilo Se añadieron trietilamina (44 µ?, 0,32 mmol) , anhídrido acético (8,2 µ??, 0,09 mmol) y N, N-dimetilpiridin-4-amina (1,2 mg, 0,01 mmol) a una solución agitada de 3-{4-[(3J?)-piperidin- 3 -ilamino] pirimidin-2 - il }pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo (Preparación 7b, 40 mg, 0,06 mmol) en diclorometano (1,5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y después se distribuyó entre diclorometano y una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio al 4%. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y el disolvente se evaporó a vacío.
El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (cloroformo/metanol de 100:1 a 20:1) para dar el compuesto del título (10 mg, 44%) como un sólido.
LRMS (m/z) : 363 (M+l)+, 361 (M-l)". 1H-NMR d (300 MHz , CDC13) : 0,7-0,9 (m, 2H) , 1,9 (d, 2H) , 2.1 (d, 1H) , 2,2 (s, 3H) , 3,2 - 3,5 (m, .1H) , 3,6 (s ancho, 1H) , 3,8 (s ancho, 1H) , 4,3 - 4,5 (m, 1H) , 5,0 (s ancho, 1H) , 6.2 - 6,3 (m, 1H) , 7,0 (t, 1H) , 8,3 (dd, 1H) , 8,6 (t, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 9,1 (d, 1H) .
EJEMPLO 16 3-(4-{[(3J¾)-l- (5 -cianopiridin-2- il) piperidin-3 -il] amino}pirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo Se añadieron 6-cloronicotinonitrilo (0,04.g, 0,29 mmol) y trietilamina (0,15 mL, 1,08 mmol) a una solución agitada de 3- {4- [ (3J?) -piperidin-3 -ilamino] pirimidin-2-il}pirazolo [1,5-a] piridina-5-carbonitrilo (Preparación 7b, 0,11 g, 0,24 mmol) en diclorometano (3,3 mL) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 20 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta , la temperatura ambiente y se añadieron diclorometano y una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio al 4%. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0 ) y se evaporó a vacío ; El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea' (cloroformo/metanol de 200:1 a 60:1) para dar el compuesto del título (0,07 g, 71%) como un sólido amarillo pálido.
L MS (m'/z) : 422 (M+l)+, 420 (M-l)". 1H-NMR d (300 MHz, CDC13): 1,3-1,4 (m, 1H) , 1,8 (m, 2H) , 1,9-2,0 (m, 1H) , 2,2-2,3 (m, 1H) , 3,2-3,5 (m, 2H) , 4,0-4,1 (mm, 1H) , 4,5-4,6 (m, 1H) , 5,0 (s ancho, 1H) , 6,3 (s ancho, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 7,0 (dd, 1H) , 7,6 (dd, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,4 (s ancho, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 9,0 (s, 1H) .
EJEMPLO 17 3- (4-{ [ (3J¾) -1- (3 , 3 , 3 -Trifluoropropanoil) piperidin-3-il] amino}pirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo Se añadieron ácido 3 , 3 , 3-trifluoropropanoico (0,03 mL, 0,29 mmol) , hexafluorofosfato de N- [ (dimetilamino) (3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-b] piridin- 3 -iloxi) metilen] -N-metilmetanaminio (0,12 g, 0,30 mmol) y diisopropiletilamina (0,21 mL, 1,21 mmol) a una solución agitada de 3- {4- [ (3i?) -piperidin-3 -ilamino] pirimidin-2-iljpirazolo [1, 5-a] piridina- 5 -carbonitrilo (Preparación 7b, 0,11 g, 0,24 mmol) en N, N' -dimetilformamida (3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio al 4%. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio al 4%, se secó (MgS04) y los disolventes se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea ( cloroformo/metanol de 200:1 a 10:1) para dar un residuo que se purificó de nuevo por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 1:1 hasta 100% de acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,02 g, 19%) como un sólido amarillo pálido.
LRMS (m/z) : 430 (M+l)+, 428 (M-l)~. 1H-NMR d (300 MHz , CDC13): 1,9-2,0 (m, 1H) , 3,0-3,2 (m, 2H) , 3,3-3,5~ (m, 4H) , 3,6-3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,1-4,3 (m, 1H) , 4,5 (d, 1H) , 5,0 (s ancho, 1H) , 6,3 (dd, 1H) , 6,9-7,0 (m, 1H) , 8,2-8,3 (m, 1H) , 8,6 (t, 1H) , 8,7 (d, 1H) , 9,1 (s ancho, 1H) .
EJEMPLO 18 3-{4-[[(3J¾)-l- (cianocarbonil) piperidin-3 -il] (metil) mino] pirimidin-2 -il} pirazolo [1, 5 -a] piridina-5-carbonitrilo Se obtuvo como un sólido amarillo (52%) a partir de {R) - 3- (4- (metil (piperidin-3-il) amino)pirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina- 5 -carbonitrilo (Preparación 8b) y 3- [(2, 5-dioxopirrolidin-l-il) oxi] -3-oxopropanonitrilo (que se preparó como se describe en BE875054 (Al ) ) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 14, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 9:1) .
LRMS (m/z) : 401 (M+l).+ . 1H-NMR d (300 MHz, CDC1 3 / mezcla 2:1 de rotámeros) : 1,7-1,9 (ra, 4H) , 2,1-2,2 (m, 1H) , 2,3-2,5 (m, 1H) , 2,9-3,0 (m, 1H) , 3,1 (s, 3H, rotámero minoritario) , 3,2 (s, 3H, rotámero mayoritario) , 3,3-3,4 (m, 1H) , 3,5 (d, 1H) , 3,6-3,7 (m, 1H) , 4,2 (s ancho, 1H) , 4,5 (d, 1H) , 6,2 (d, 1H) , 6,5 (d, 1H, rotámero minoritario), 7,1 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H, rotámero minoritario) , 8,2 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H, rotámero minoritario), 8,5 (d, 1H) , 8,7 (d, 1H, rotámero minoritario), 8,7 (s, 1H, rotámero minoritario), 8,8 (s, 1H) , 9,0 . (s, 1H) .
EJEMPLO 19 3- (4- ( {Trans) -4-Hidroxiciclohexilamino) irimidin-2 -il) irazolo [1, 5 -a] piridina-5-carbonitrilo Se añadió trans-4 -aminociclohexanol (85 mg, 0,74 mmol) a una solución de 3 - (4 - (??-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazol-1-iloxi) pirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] iridina-5-carbonitrilo (subproducto de la Preparación 7a, 105 mg, 0,30 mmol) en N, N' -dimetilformamida (3 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y. el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 9:1) para dar el compuesto del título (66 mg, 67%) como un sólido amarillo.
LRMS (m/z) : 335 (M+l) +.
"""H-NMR d (400 MHz, DMSO-d6) : 0,4-0,6 (m, 3H) , 1,0-1,1 (m, 3H) , 1,2-1,3 (m, 2H) , 2,3 (d, 1H) , 2,7 (s ancho, 1H) , 3,0 (s ancho, 1H) , 5,5 (s ancho, 1H) , 6,5 (d, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 7,2 (s ancho, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 8,1 (s ancho, 1H) , 8,2 (d, 1H) . EJEMPLO 20 N- (Ciclohexilmetil) -2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-amina Se obtuvo como sal monoformiato (16%). a partir de 2-(pirazolo[l,5-a]pirazin-3-il) pirimidin-4-ol (Preparación 10b) y ciclohexilmetanamina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a, y seguidamente se purificó por cromatografía en fase inversa (sílice C-18 de Waters, agua/acetonitrilo/metanol como eluyentes [0,1% v/v de amortiguador de ácido fórmico] 5% a 50%) .
LRMS (m/z) : 309 (M+l) +. 1H-NMR d (300 Hz, CD3OD) : 0,8-1,0 (m, 1H) , 1,0-1,2 (m, 2H) , 1,2-1,4 (m, 4H) , 1,7-1,8 (m, 4H) , 1,9 (d, 2H) , 6,4 (s ancho, 1H) , 7,8-8,1 (m, 2H) , 8,4-8,6 (m, 1H) , 8,7 (s ancho, 2H) , 10,0 (s ancho, 1H) .
EJEMPLO 21 (S) -N- (1-feniletil) -2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) irimidin-4-amina Se obtuvo como un sólido (38%) a partir de 2-(pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) pirimidin-4-ol (Preparación 10b) y (S) -1-feniletanamina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 99:1) .
LRMS (m/z) : 317 ( +l)+. 1H-NMR d (300 MHz , CD3OD) : 1,1-1,2 (m, 1H) , 1,6 (d, 3H) , 5,3 (s ancho, 1H) , 7,1-7,2 (m, 1H) , 7,3-7,4 (m, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,9 (s ancho, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 8,6 (d, 2H) , 9,6 (s ancho, 1H) .
EJEMPLO 22 N-Bencil-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-amina Se obtuvo como sal monoformiato (48%) a partir de 2- (pirazolo [1 , 5-a] irazin-3 -il) irimidin-4 -ol (Preparación 10b) y bencilamina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a, y seguidamente se purificó por cromatografía en fase inversa (sílice C-18 de Waters, agua/acetonitrilo/metanol como eluyentes [0,1% v/v de amortiguador de ácido fórmico] 5% a 50%).
LRMS (m/z) : 303 (M+l) +.
¦""H-NMR d (300 MHz, CD30D) : 4,7 (s, 2H) , 6,4 (s ancho, 1H) , 7,2-7,3 (m, 1H) , 7,3-7,5 (m, 4H) , 7,9 (s ancho, 1H) , 8,1 (s ancho, 1H) , 8,5 (s ancho, 1H) , 8,6 (s ancho, 2H) , 9,7 (s ancho, 1H) .
EJEMPLO 23 N- (2,2 -Dimetilpropil) -2 -pirazolo. [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-amina Se obtuvo (43%) a partir de 2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) pirimidin-4 -ol (Preparación 10b) y 2 , 2-dimetilpropan-l-amina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano/metanol de 98:2 a 95:5) .
LRMS (m/z) : 283 (M+l)+. 1H-NMR d (300 MHz , CDC13) : 1,0 (s, 9H) , 3,2 (s ancho, 2H) , 5,1 (s ancho, 1H) , 6,3 (d, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 8,7-8,8 (m, 1H) , 10,0 (s ancho, 1H) .
EJEMPLO 24 3-OXO-3 -{ ( 3R ) -3- [ (2 -pirazolo [1, 5-a] irazin-3-ilpirimidin-4 -il) amino] piperidin-l-il}propanonitrilo Se obtuvo como un sólido (55%) a partir de ( R) - N-(Piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1, 5 -a] pirazin-3-il) pirimidin-4-amina (Preparación 11b) y 3- [ (2 , 5-dioxopirrolidin-l-il) oxi] -3-oxopropanonitrilo (que se preparó como se describe en BE875054 (Al) ) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 14, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 9:1) .
LRMS (m/z) : 363 (M+l) +. 1H- MR d (400 Hz, CDC13 , mezcla 1:1 de rotámeros) : 1,7-2,0 (m, 6H) , 2,1-2,2 (m, 2H) , 3,4 (s, 2H, rotámero 1) , 3,6 (s, 2H, rotámero 2) , 4,2-4,4 (m, 1H) , 5,0 (s ancho, 1H) , 6,3 (d, 1H, rotámero 1), 6,3 (d, 1H, rotámero 2) , 8,0 (d, 1H, rotámero 1) , 8,0 (d, 1H, rotámero 2), 8,3 (d, 1H, rotámero 1) , 8,3 (d, 1H, rotámero 2) , 8,4 (dd, 1H, rotámero 1), 8,5 (dd, 1H, rotámero 2) , 8,7 (s, 1H, rotámero 1), 8,7 (s, 1H, rotámero 2) , 10,0 (s, 1H) .
EJEMPLO 25 6-{ (32¾) - 3- [ (2-Pirazolo [1, 5 -a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] iperidin-l-il} nicotinonitrilo Se obtuvo como un sólido (23%) a partir de (R) -N- (piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1, 5 -a] pirazin-3 -il) pirimidin-4 -amina (Preparación 11b) y 6-cloronicotinonitrilo siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 16, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 85:15) .
LRMS (m/z) : 398 (M+l) +.
¦""H-NMR d (200 MHz, CDCl3) : 1,8 (m, 4H) , 3,3-3,6 (m, 2H) , 3,8-4,3 (ra, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 5,0 (s ancho, 1H) , 6,3 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 7,6 (dd, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,3-8,5 (m, 2H) , 8,7 (s, 1H) , 10,0 (s, 1H) .
EJEMPLO 26 2 -Pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il-iV- [(3R) -1- (3,3,3-trifluoropropanoil)piperidin-3 -il] pirimidin-4 -amina Se obtuvo como un sólido (12%) a partir de (R)-N- (piperidin-3 -il) -2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) pirimidin-4-amina (Preparación 11b) y ácido 3 , 3 , 3 -trifluoropropanoico siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 17, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 9:1) .
LRMS (m/z) : 406 (M+l) +. 1H-NMR d ('400 MHz, CDC13 , mezcla 4:3 de rotámeros) : 1, 7-1,8 (m, 1H) , 1,8-2,0 (m, 2H) , 2,0-2,2 (m, 2H) , 2,6 (s, 2H, rotámero mayoritario) , 2,7 (s, 2H, rotámero minoritario) , 3,1-3,2 (m, 1H) , 3,3-3,4 (m, 1H) , 3,8-3,9 (m, 1H) , 4,3 (s ancho, 1H) , 4,9 (s ancho, 1H, rotámero minoritario) , 5,0 (s ancho, 1H, rotámero mayoritario), 6,3 (d, 1H, rotámero minoritario), 6,3 (d, 1H, rotámero mayoritario) , 8,0 (d, 1H) , rotámero mayoritario), 8,0 (d, 1H, rotámero minoritario) , 8,3 (d, 1H, rotámero mayoritario) , 8,3 (d, 1H, rotámero minoritario), 8,4 (d, 1H, rotámero mayoritario) , 8,4 (d, 1H, rotámero minoritario), 8,7 (s, 1H, rotámero minoritario), 8,7 (s, 1H, rotámero mayoritario), 10,0 (s, 1H) .
EJEMPLO 27 3- { (3R) - 3- [Metil (2 -pirazolo [1, 5 -a] pirazin-3 - ilpiriniidin-4-il) amino] piperidin-l-il}-3-oxopropanonitrilo Se obtuvo (76%) a partir de N-metil-iV- [ (3J?) -piperidin-3 -il] -2-pirazolo [1, 5-a] irazin-3-il) pirimidin-4 -amina (Preparación 12b) y 3- [ (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) oxi] -3-oxopropanonitrilo (que se preparó como se describe en BE875054 (Al) ) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 14.
LRMS (m/z) : 377 (?+1) + '.
¦""H-NMR d (400 MHz, CDC13 , mezcla 2:1 de rotámeros) : 1,2-1,4 (m, 2H) , 1,7-2,2 (m, 4H) , 3,1 (s, 2H, rotámero mayoritario), 3,1 (s, 2H, rotámero minoritario), 3,1-3,3 (m, 1H) , 3,5 (s, 3H, rotámero minoritario), 3,6 (s, 3H, rotámero mayoritario), 3,7-3,9 (m, 2H) , 6,4 (d, 1H) , 6,4 (d, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,4 (dd, 1H) , 8,4 (dd, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H) .
EJEMPLO 28 3-{ (3R) -3- [ (5-Cloro-2-pirazolo [1, 5-a] irazin-3-ilpirimidin- -il) amino] piperidin-l-il} -3 -oxopropanonitrilo Se obtuvo como un sólido blanco (61%) a partir de 5-cloro-N- (piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il ) irimidin-4 -amina (Preparación 15b) y 3- [(2, 5-dioxopirrolidin-l-il) oxi] -3 -oxopropanonitrilo (que se preparó como se describe en BE875054 (Al) ) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 14, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 9:1) .
LRMS (m/z) : 397 (M+l)+.
Hi-NM d (300 MHz, CDC13) : 1,7-2,0 (m, 2H) , 2,2 (s ancho, 2H) , 3,3-3,5 (m, 2H) , 3,6 (s, 2H) , 3,8 (s ancho, 1H) , 4,4 (s ancho, 2H) , 5,4 (s ancho, 1H) , 8,0 (s ancho, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,4 (s ancho, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H) .
EJEMPLO 29 3-{ (3R) -3- [ (5-Fluoro-2 -pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il}-3 -oxopropanonitrilo Se obtuvo como un sólido blanco (62%) a partir de (J?)-5-fluoro-iV- (piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) pirimidin-4 -amina (Preparación 18b) y 3- [(2,5-dioxopirrolidin-l-il) oxi] -3 -oxopropanonitrilo (que se preparó como se describe en BE875054 (Al) ) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 14, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 8:2).
LRMS (m/z) : 381 (M+l) +.
¦""H-NMR d (400 MHz , CDC13 , mezcla 1:1 de rotámeros) : 1,7-2,0 (m, 4H) , 2,1-2,3 (m, 1H) , 3,3-3,4 (m, 1H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,6 (s, 2H) , 3,8-3,9 (m, 1H) , 4,3-4,4 (m, 1H) , 5,1 (t, 1H) , 8,0 (d, 1H, rotámero 2), 8,0 (d, 1H, rotámero 1), 8,1 (d, 1H, rotámero 2), 8,2 (d, 1H, rotámero 1), 8,4 (d, 1H, rotámero 2), 8,4 (d, 1H, rotámero 1), 8,6 (s, 1H, .rotámero 2), 8,7 (s, 1H, rotámero 1) , 9,9 (s, 1H) .
EJEMPLO 30 5-Fluoro-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3 -il-iV- [ {3R) -1- (3,3,3-trifluoropropanoil) piperidin-3 -il] pirimidin-4 -amina Se obtuvo como un sólido blanco (42%) a partir de (R)-5-fluoro-W- (piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1, 5-á] pirazin-3-il) irimidin-4 -amina (Preparación 18b) y ácido 3,3,3-trifluoropropanoico siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 17, y seguidamente se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 92:8) .
LRMS (m/z) : 424 (M+l)+.
¦"•H-NMR d (400 MHz, CDC13, mezcla 1:1 de rotámeros) : 1,7-1,8 (m, 2H) , 1,8-2,0 (m, 4H) , 2,1-2,2 (m, 1H) , 3,3-3,4 (m, 1H, rotámero 1) , 3,4-3,5 (m, 1H, rotámero 2) , 3,6 (d, 1H, rotámero 1) , 3,9 (d, 1H, rotámero 2), 4,2 (d, 1H, rotámero 1), 4,4 (s ancho, 1H, rotámero 2) , 5,1 (d, 1H, rotámero 1) , 5,2 (d, 1H, rotámero 2), 8,0 (d, 1H, rotámero 1), 8,0 (d, 1H, rotámero 2) , 8,1 (d, 1H, rotámero 1), 8,2 (d, 1H, rotámero 2), 8,4 (d, 1H, rotámero 1) , 8,4 (d, 1H, rotámero 2) , 8,6 (s, 1H, rotámero 1) , 8,7 (s, 1H, rotámero 2) , 9,9 (s, 1H, rotámero 1) , 9,9 (s ancho, 1H, rotámero 2) .
EJEMPLO 31 3-{ (3R) -3- [ (5-Metil-2-pirazolo [1, 5 -a] pirazin-3 -ilpirimidin-4 - il ) amino] piperidin- 1 - il} - 3 -oxopropanonitrilo Se obtuvo como un sólido blanco (45%) a partir de 5-metil-N- [ (3R) -piperidin- 3 -il] -2-pirazolo [1, 5 -a] irazin-3-ilpirimidin-4 -amina (Preparación 21b) y 3- [(2,5-dioxopirrolidin-l-il) oxi] -3 -oxopropanonitrilo (que se preparó como se describe en BE875054 (Al) ) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 14, y seguidamente se purificó por recristalización en etanol.
LRMS (m/z) : 377 (M+l) +.
"""H-NMR d (400 MHz, DMSO-d6, mezcla 1:1 de rotámeros) : 1,6-1,7 (m, 2H) , 1,8 (s ancho, 2H) , 2,1 (s, 3H) , 2,1-2,2 (m, 1H, rotámero 2) , 2,6-2,8 (m, 1H, rotámero 1) , 3,0-3,2 (m, 1H) , 3,4 (s, 2H) , 3,7 (d, 1H, rotámero 2), 3,8 (d, 1H, rotámero 1) , 3,9-4,2 (m, 1H, rotámero 2) , 4,3 (s ancho, 1H, rotámero 1) , 6,6 (d, 1H, rotámero 2), 6,7 (d, 1H, rotámero 1) 8,0 (s ancho, 1H, rotámero 2) , 8,1 (s ancho, 1H, rotámero 1) , 8,8 (s, 1H, rotámero 2), 8,8 (s, 1H, rotámero 1), 8,9 (s ancho, 1H) , 9,8. (s, 1H, rotámero 2) , 9,8 (s, 1H, rotámero 1) · 2 EJEMPLO 32 (S) -N- (1- (5-Fluoropiridin-2-il) etil) -2- (pirazolo [1,5-a] pirazin-3-il)pirimidin-4-amina Una solución de 3- (4-cloropirimidin-2-il)pirazolo [1, 5-a]pirazina (Preparación 31, 170 mg, 0,61 mmol) , (S) -1- (5-fluoropiridin-2-il) etanamina (85 mg, 0,61 mmol, preparada como se describe en WO20Ó6/82392A1) y diisopropiletilamina (122 pL, 0,70 mmol) en N, N' -dimetilformamida (5 mi) se calentó a 150 °C en un horno microondas durante 75 min. Después se separó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 4% y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en fase inversa (sílice C-18 de Waters, agua/acetonitrilo/metanol como eluyentes [0,1% v/v de amortiguador de ácido fórmico] 5% a 50%) para dar el compuesto del título (9 mg, 4%) como un aceite. La sal fumarato correspondiente se preparó añadiendo una solución del compuesto del título (como base libre, 9 mg, 0,027 mmol) en etanol (2 mi) seguido de evaporación del disolvente. El sólido resultante se secó en una estufa a vacío para dar mg de la sal fumarato deseada.
LRMS (m/z) : 336 (M+l) + 1H NMR d (400 MHz , CDCl3 , sal fumarato) : 1,6 (d, 3 H 6,0 - 6,1 (m, 1H) , 6,2 - 6,4 (m, 1H) , 7,4 (dd, 2H) , 8,0 ( 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,4 (dd, 2H) , 8,7 (s, 1H) , 10,0 (s, 1H) EJEMPLO 33 N- ( (5-Fluoropiridin-2-il)metil) -2- (pirazolo [1, 5-a] irazin-3 -il) irimidin- -amina Se obtuvo como un sólido (5%) a partir de 2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) pirimidin-4 -ol (Preparación 10b) y (5-fluoropiridin-2-il)metanamina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la Preparación 7a seguido de purificación por cromatografía en fase inversa (sílice C-18 de Waters©, agua/acetonitrilo/metanol como eluyentes [0,1% v/v de de amortiguador de ácido fórmico] 0% a 100%) .
LRMS (m/z): 322 (M+l)+, 320 (M.-1)".
XH NMR d (400 MHz, CDC13) : 4,7 - 5,0 (m, 2H) , 6,3 - 6,4 (m, 1H) , 7,4 (d, 2H) , 8,0 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,4 (dd, 2H) , 8,7 (s, 1H) , 10,0 (d, 1H) .
EJEMPLO 34 5 -Cloro-N- ( (5- fluoropiridin-2 -il) metil) -2- (pirazolo [1,5-a] pirazin-3 -il) irimidin- -amina Una mezcla de 3- (4 , 5-dicloropirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a]pirazina (Preparación 32, 75 mg, 0,26 mmol) , (5-fluoropiridin-2 -il) metanamina (33 mg, 0,26) y diisopropiletilamina (52 L, 30 mmol) en tetrahi-drofurano (3 mi) se calentó a reflujo durante 72h. Después se evaporó el disolvente a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en fase inversa (sílice C-18 de Waters©, agua/acetonitrilo/metanol como eluyentes [0,1% v/v de amortiguador de ácido fórmico] 0% to 100%) para dar el compuesto del título (37 mg, 39 %) .
LRMS (m/z) : 356 (M+l) + XK NMR d (300 MHz, CDCl3) : 4,8 - 5,0 (m, 2 H) , 6,7 (s ancho, 1H) , 7,4 (d, 2H) , 8,0 (d, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,4 (dd, 1H) , 8,6 (S, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 9,8 (s, 1H) . ' EJEMPLO 35 2- (Pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) -iV4- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4, 5-diamina Se añadió paladio al 10% sobre carbono (0,392 g, 0,37 mmol) a una suspensión de 5-nitro-2- (pirazolo [1, 5-a] irazin-3-il) -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirimidin-4-amina (Preparación 25, 0,785 g, 2,31 mmol) en etanol (50 mL) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla se filtró a través de Celite0 y la torta del filtro se lavó con etanol. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron para dar el compuesto del título (0,670 g, 94%) como un sólido verde pálido.
LRMS (m/z) : 312 ( +l)+.
XH NMR d (300 MHz, DMSO-d6) : 1,6 (ddd, 2H) , 2,1 (d, 2 H) , 3,5 (t, 2 H) , 4,0 (d, 2H) , 4,2 - 4,3 (m, 1H) , 5,0 (s, 2H) , 6,4 (d, 1H) , 7,7 (S, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 8,8 (dd, 1H) , 9,8 (d, 1H) .
EJEMPLO 36 4- (4,4 -Difluorociclohexil) -2 - (pirazolo [1, 5 -a] pirazin-3 -il) iridina-4 , 5-diamina Se obtuvo como un sólido blanquecino (87%) a partir de N- (4 , 4-difluorociclohexil) -5-ni,tro-2- (pirazolo [1,: 5-a] pirazin-3-il)pirimidin-4-amina (Preparación 26) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 35.
LRMS (m/z) : 346 (M+l) +. 1H NMR d (300 MHz , DMSO-d6) : 1,7 (m, 2H) , 2,0-2,2 (m, 6H) , 4,3 (m, 1H) , 5,0 (s# 2H) , 6,4 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 9,8 (s,, 1H) .
EJEMPLO¦ 37 (S) -5-Cloro-iV- (1- (5-fluoropiridin-2-il) etil) -2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) pirimidin-4-amina Se obtuvo como un sólido (57%) a partir de 3- (4, 5- dicloropirimidin-2-il) irazolo [1, 5-a] pirazina (Preparación 32) y {S) -1- (5-fluoropiridin-2-il) etanamina (preparada como se describe, en WO2006/82392 Al) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 34.
LRMS (m/z) : 370 (M+l)+ XE NMR d (300 MHz, CDC13) : 1,7 (d, 3 H) , 5,4 - 5,6 (m, 1H) , 6,6 - 6,8 (m, 1H) , 7,3 - 7,5 (m, 2 H) , 7,9 - 8,1 (m, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,3 - 8,5 (m, 1H) , 8,5 - 8,6 (ra, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H) EJEMPLO 38 (R) -3-OXO-3- (3- (6- (pirazolo [1,5-a] pirazin-3-il) pirazin-2 -ilamino) piperidin-l-il) propanonitrilo Una solución de de (R) -N- (piperidin-3-il) -6- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-il) pirazin-2 -amina (Preparación 30b, 0,23 g, 0,78 mmol) , 3- [ (2 , 5 -dioxopirrolidin- 1-il) oxi] -3-oxopropanonitrilo (preparado como se ha descrito en BE875054 (Al) , 0,17 g, 0,94 mmol)) y trietilamina (0,13 mL, 0,94 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Tras la evaporación del disolvente, la mezcla bruta se purificó por cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol 95:5 a 93:7) para dar el compuesto del título (0,158 g, 38%) como un sólido amarillo pálido.
LRMS (m/z) : 363 (M+l) +. 1H-NMR d (400 MHz, DMSO-d6) : 1,7 (m, 2H) , 1,8 (m, 1H) , 2,1 (m, 1H) , 3,2 (m, 2H) , 4,3-3,5 (m, 5H) , 6,9 (s, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,8 (m, 2H) , 9,8 (s, 1H) .
EJEMPLO 39 (R) -3-0x0-3 - (3 - (6- (pirazolo [1, 5 -a] piridin-3-il) pirazin-2-ilamino) piperidin-l-il) ropanonitrilo Se obtuvo como un sólido verde pálido (50%) a partir de (R) -N- (piperidin-3-il) -6- (pirazolo [1 , 5 -a] piridin-3-il) irazin-2-amina (Preparación 28b) y 3- [(2, 5-dioxopirrolidin-l-il) oxi] -3-oxopropanonitrilo (preparado como se ha descrito en BE875054 (Al) ) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 38 seguido de purificación por cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol, 95:5) .
LR S (m/z) : 362 (M+l) +.
¾-NMR d (400 MHz , DMSO-ds) : 1,6 (m, 2H) , 1,8 (m, 1H) , 2,1 (m, 1H) , 3,2 (m, 1H) , 4,4-3,6 (m, 5H) , 4,5 (s, 1H), 6,9 (m, 1H) , 7,0 (t, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,4 (m, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 8,7 (d, 1H) .
EJEMPLO 40 (R) -3-OXO-3- (3- (2- (pirazolo [1, 5-a]piridin-3-il) pirimidin-4-ilamino) piperidin-l-il) propanonitrilo Se obtuvo como un sólido (41%) a partir de (R) -N- (piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1, 5-a] iridin-3 -il) irimidin-4 -amina (Preparación 34) 3- [ (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) oxi] -3-oxopropanonitrilo (preparado como se ha descrito en BE875054 (Al) ) siguiendo el procedimiento experimental que se ha. descrito en el Ejemplo 38 seguido de purificación por recristalización en acetonitrilo .
LRMS (m/z) : 362 (M+l) +.
XH NMR d (300 MHz , CDC13) : 1,5 - 2,1 (m, 4H) , 2,1 (d, 2H) , 3,3 - 3,6 (m, 2H) , 3,8 (d, 1H) , 4,0 - 4,3 (m, 1H) , 4,4 -4,5 (m, 1H) , 4,9 - 5,2 (m, 1H) , 6,2 (t, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,3 (t, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,5 (d, 2 H) , 8,7 (d, 1H) EJEMPLO 41 (J¾) -3 - (3- (5-Cloro-2- (pirazolo [1, 5 -a] piridin-3-il) pirimidin- -ilamino) piperidin-l-il) -3 -oxopropanonitrilo Se obtuvo como un sólido blanco (41%) a partir de (R) -5 -cloro -N- (piperidin- 3 - il ) -2- (pirazolo [1,5- a] piridin- 3 - il ) irirrtidin- -amina (Preparación 37b) y 3-[ (2 , 5-dioxopirrolidin-l-il) oxi] - 3 -oxopropanonitrilo (preparado como se describe en BE875054 (Al) ) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 38 seguido de purificación por cromatografía en fase inversa (sílice C-18 de Waters©, agua/acetonitrilo/metanol como eluyentes, [0,.1% v/v de amortiguador de ácido fórmico] 0% a 100%) .
LRMS (m/z) : 396 (M+l) + XH NMR d (300 MHz, DMSO-d6) : 1,5 - 1,9 (m, 3H) , 2,0 (S, 1H) , 2,7 (dd, 1H) , 2,9 - 3,2 (m, 1H) , 3,7 (dd, 1H) , 3,9 - 4,2 (m, 2H) , 4,3 (d, 1H) , 4,7 (d, 1H) , 7,0 - 7,2 (m, 2H) , 7,5 (dd, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 8,7 (d, 1H) , 8,8 (t , 1H) .
EJEMPLO 42 (R)-N- (1- (4H-l,2,4-Triazol-3-il)piperidin-3-il) -2-(pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirimidin-4 -amina Una mezcla de (i?) -N- (piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1, 5-a] iridin-3-il)pirimidin-4-amina (Preparación 34, 298 mg, 1,01 mraol) y 3-bromo-lH-l, 2 , 4-triazol (75 mg, 0,51 mmol, preparado como se describe en Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47 (19), 4645-4S48) se calentó -a 150 °C durante una noche. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en fase inversa (sílice C-18 de aters©, agua/acetonitrilo/metanol como eluyentes [0,1% v/v de amortiguador de ácido fórmico] 0% a 100%) para dar el compuesto del título (96 mg, 52%) como un sólido blanco.
LRMS (m/z) : 362 (M+l) +.
?? NMR d (300 MHz, DMS0-d6) : 1,5 (d, 1H) , 1,7 (ms , 1H) , 1,8 (m, 1H) , 2,0 (m, 1H) , 2,8 (m, 1H) , 3,0 (m, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 4,2 (m, 2H) , 6,3 (s ancho, 1H) , 7,0 (t, 1H) , 7,3 (m, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 8,1 (m, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 8,5 (m, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 8,8 (d, 1H) .
EJEMPLO 43 N- [ (3JR) -1- (Aminoacetil)piperidin-3-il] -6-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilpirazin-2-amina Se añadió una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M, 10 mL) a una solución de (2-oxo-2- { {3R) -3- [ (6-pirazolo [1, 5-a] iridin-3-ilpirazin-2-il) amino] iperidin-l-il}etil) carbamato de terc-butilo (Preparación 38, 88 mg, 0,23 mmol) en metanol (3 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después, los disolventes se evaporaron hasta la mitad de su volumen y el sólido amarillo que precipitó se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título (76 mg, 95%) .
LRMS (m/z) : 352 (M+l) +.
EJEMPLO 44 {R) -3- (3- (5-Fluoro-2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirimidin-4-ilamino) piperidin-l-il) -3 -oxopropanonitrilo obtuvo cómo un sólido (68%) a partir de 5-fluoro [ (3R) -piperidin-3 -il] -2-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilpirimidin-4-araina (Preparación 40) y 3 -[( 2 , 5-dioxopirrolidin-l-il) oxi] -3-oxo propanonitrilo (preparado como se describe en BE875054 (Al) ) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 38 seguido de purificación por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorometano/metanol 9:1).
LRMS (m/z) : 380 (M+l) +.
XH NMR d (400 MHz , DMSO-d6) : 1,5 - 1,7 (m, 1H) , 1,8 (s ancho, 1H) , 2,1 (d, 1H) , 2,6 - 2,7 (m, 1H) , 2,7 - 2,9 (m, 1H) , 3,1 (td, 1H) , 3,6 (s ancho, 1H) , 3,8 (s ancho, 1H) , 3,9 - 4,0 (m, 1H) , 4,1 (q, 2H) , 4,7 (d, 1H) , 7,0 (t, 1H) , 7,4 -7,5 (m, 1H) , 7,5 - 7,6 (m, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 8,8 (t, 1H) .
EJEMPLO 45 3- ( (3s,4r) -4-Fluoro-3- (6- (pirazolo.l, 5-a] piridin-3-il) irazin-2-ilamino) iperidin- 1-il) -3-oxopropanonitrilo Se obtuvo como un sólido verde (47%) a partir de N- [(3s,4r) -4 -fluoropiperidin-3 -il] -6-pirazolo [1 , 5-a] iridin-3 -ilpirazin-2-amina (Preparación 41) y 3 -[( 2 , 5-dioxopirrolidin-l-il) oxi] -3-oxopropanonitrilo (preparado como se describe en BE875054 (Al) ) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 38 seguido de purificación por cromatografía instantánea (diclorometano a diclorome.tano/metanol 93:7).
LRMS (m/z) : 381 (M+l) +. 1H- MR S (400 MHz , CDC13; mezcla 1:1 de rotámeros) : 1,9 -2,3 (m, 2H) , 2,9 - 3,8 (m, 5H) , 4,3 - 5,2 (m, 4H) , 6,9 (m, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 7,8 (s, 1H, rotámero A), 7,9 (s, 1H, rotámero B) , 8,2 (d, 1H, rotámero A), 8,3 (s, 1 H, rotámero A), 8,3 (s, 1H, rotámero B) , 8,4 (d, 1H, rotámero B) , 8,4 (s, 1H) , 8,5 (d, 1H, rotámero A), 8,6 (d, 1H, rotámero B) .
EJEMPLO 46 3- ( (3r,4r) -4-Metil-3- (6- (pirazolo [1, 5 -a] piridin-3 -il) pirazin-2 -ilamino) piperidin-l-il) -3 -oxopropanonitrilo EJEMPLO 47 {R) -N- (1- (4H-l,2,4-Triazol-3-il)piperidin-3-il) -6- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirazin-2 -amina ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Ensayos de cinasas JAK in vitro Los compuestos se ensayaron para determinar su capacidad de inhibir JAKl, JAK2 y JAK3 usando los ensayos indicados a continuación.
Los dominios catalíticos de JAKl humana (aa 850-1154), JAK2 (aa 826-1132) , JAK3 (aa 795-1124) y Tyk2 (aa 871-1187) se expresaron como proteínas de fusión-GST N-terminal usando un sistema de expresión de .baculovirus y se compraron en Carna Biosciences .
Se ensayó la actividad enzimática usando como sustrato un péptido biotinilado, poli (GT) -Biotin (CisBio) . La concentración peptídica en las reacciones fue de 60 nM para JAKl, 20 nM para JAK2 , 140 nM para JAK3 y 50 nM para Tyk¿ . El grado de fosforilación se detectó por TR-FRET (transferencia resonante de la energía de fluorescencia con resolución temporal) .
Las CI50 de los compuestos se midieron para cada cinasa en una mezcla de reacción que contenía la enzima, ATP y el péptido en MOPS 8 mM (pH 7,0), MgCl2 10 mM, 0,05% de ß-mercaptoetanol, 0,45 mg/mL de BSA. La concentración de. ATP en las reacciones fue 3 µ? para JAKl, 0,2 µ? para JAK2 , 0,6 µ? para JAK3 y 1,8 µ? para Tyk2. Las reacciones enzimáticas discurrieron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, las reacciones se pararon con 20 µL de amortiguador de detección desactivante (HEPES 50 mM, KF 0,5 M, EDTA 0,25 M, 0,1% (p/v) de BSA, pH 7,5) que contenía 0,115 g/mL de anti-fosfoTyr (PT66) -Criptato (CisBio) y una concentración variable de SA-XL665 (CisBio) para mantener constante la razón SA-B. Se incubó durante 3 h y se hizo la lectura en un espectrofluorímetro Víctor 2V (PerkinElmer) ajustado para leer la transferencia resonante de la energía de fluorescencia.
Algunos de los acrónimos usados más arriba tienen los siguientes significados: AA: aminoácidos GST: glutationa-S-transíerasa MOPS : ácido 3 - (N-morfolino) propanosulfónico BSA: seralbúmina bovina ATP: adenosin tri- fosfato EDTA: ácido etilendiaminotetracético HEPES: ácido ' 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinaetanosulfónico La Tabla 1 representa valores de CI50 para ciertos compuestos ilustrativos descritos en la invención. En la Tabla 1, "A" representa un valor de CI50 menor que 0,1 µ (100 nM)>, "B" representa un valor de CI50 en el intervalo de 0,1 µ? (100 nM) a 1 µ?, y C representa un valor de CI50 mayor que 1 µ?.
Tabla 1 A partir de la tabla 1 se puede ver que los compuestos de. fórmula (I) son potentes inhibidores de las cinasas JAK1, JAK2 y JA 3. Los derivados de heteroaril imidazolona preferidos de la invención poseen un valor de CI50 para la inhibición de las cinasas JAK1, JAK2 y JAK3 (determinado como se ha definido anteriormente) menor que 1 µ?, preferiblemente menor que 0,5 µ? para cada cinasa JAK.
Combinaciones Los derivados de pirazol definidos aquí también se pueden combinar con otros compuestos activos en el tratamiento de enfermedad o estado morboso susceptible de mejoría por inhibición de las cinasas Janus .
Opcionalmente, las combinaciones de la invención pueden comprender una o más sustancias activas adicionales que se sabe que son útiles en el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas (tales como policitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis) , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; y enfermedades mediadas por el sistema inmune, más en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atópica y psoriasis, tales como (a) Inhibidores de dihidrofolato reductasa, tales como Metotrexato o CH-1504; (b) Inhibidores de DHODH tales como leflunomida, teriflunomida, o los compuestos descritos en las solicitudes internacionales de patentes núms . WO2008/077639 y WO2009021696; (c) Immunomoduladores tales como acetato de Glatiramer (Copaxone) , Laquinimod o Imiquimod; (d) Inhibidores de la síntesis y reparación del ADN, tales como Mitoxantrone o Cladribine; (e) Anticuerpos anti-integrina alfa 4, tales como Natalizumab (Tysabri) (f) Antagonistas de integrina alfa 4 tales como R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, Firategrast o TMC-2003 (g) Corticoides y glucocorticoides tales como prednisona o metilprednisolona, fluticasona, mometasona, o beta-metasona; (h) Esteres de ácido fumárico, tales como BG-12; (i) Anticuerpos anti-TNF alfa, tales como Infliximab, Adálimumab, o Certolizumab pegol; (j) Receptores solubles de TNF alfa tales como etanercept; (k) Anticuerpos monoclonales anti-CD20 tales como Rituximab, Ocrelizumab Ofatumumab o TRU-015; (1) Anti-CD52 tales como alemtuzumab; (m) Anti-CD25 tales como daclizumab; (n) Anti-CD88, tales como eculizumab o pexilizumab; (o) Anti-IL12R /IL23R, tales como ustekinumab; (p) Inhibidores de calcineurina tales como ciclosporina A o tacrolimus; (q) Inhibidores de IMPDH, tales como micofenolato mofetil; (r) Agonistas de los receptores de canabinoides tales como Sativex; (s) Antagonistas de CCRl de quimioquinas tales como MLN-3897 o PS-031291; (t) Antagonistas de CCRl de quimioquinas tales como INCB-8696; (u) Inhibidores de la activación de NF-kappaB tales como MLN-0415; (v) Agonistas del receptor S1P tales como fingolimod, BAF-312, o ACT128800 o los compuestos descritos en las solicitudes internacionales de patentes núms . PCT/EP2009/007348 y PCT/EP2009/008968 ; (w) Inhibidores de S1P liasa tales como LX2931; (x) Inhibidores de Syk, tales como R-112; (y) Inhibidores de PKC, tales como VP-AEB071 ; (z) Antagonistas de 3 tales como tiotropio o aclidinio; (aa) Agonistas beta adrenérgicos de acción prolongada tales como salmeterol, formoterol o indacaterol; (bb) Derivados de la vitamina D como calcipotriol (Daivonex) ; (ce) Inhibidores de fosfodiesterasa IV tales como roflumilast o GRC-4039; (dd) Inhibidores de P38 tales como ARRY-797; (ee) Inhibidores de MEK, tales como ARRY- 142886 o ARRY-438162; (ff) Inhibidores de ??3?d? ; (gg) Interferones que comprenden Interferón beta la tal como Avonex de Biogen Idee, CinnoVex de CinnaGen y Rebif de EMD Serono, e Interferón beta Ib tal como Betaferon de- Schering y Betaseron de Berlex. e (hh) Interferón alfa tal como Sumiferon MP.
Típicamente, la sustancia activa adicional no es metotrexato. Preferiblemente, la sustancia activa adicional se selecciona de (b) inhibidores de DHODH tales como leflunomida, teriflunomida, o los compuestos descritos en las solicitudes de patentes internacionales WO2008/077639 y WO2009021696; (c) Immunomoduladores tales como acetato de Glatiramer (Copaxone) , Laquinimod o Imiquimod; (e) Anticuerpos anti-integrina alfa 4, tales como Natalizumab (Tysabri) (f) Antagonistas de integrina alfa 4 tales como R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, Firategrast O TMC-2003 (g) Corticoides y glucocorticoides tales como prednisona o metilprednisolona, fluticasona, mometasona, o beta-metasona; (h) Esteres de ácido fumárico, tales como BG-12; (i) Anticuerpos anti-TNF alfa, tales como Infliximab, Adalimumab, o Certolizumab pegol; (j ) Receptores solubles de TNF alfa tales como etanercept; (k) Anticuerpos monoclonales anti-CD20 tales como Rituximab, Ocrelizumab Ofatumumab o TRU-015; (n) Anti-CD88, tales como eculizumab o pexilizumab; (o) Anti-IL12R /IL23R, tales como ustekinumab; (p) Inhibidores de calcineurina tales como ciclosporina A o tacrolimus; (q) Inhibidores de IMPDH, tales como micofenolato mofetil; (r) Agonistas de los receptores de canabinoides tales como Sativex; (s) Antagonistas de CCRl de quimioquinas tales como MLN-3897 o PS-031291; (t) Antagonistas de CCRl de quimioquinas tales como INCB-8696; (u) Inhibidores de la activación de NF-kappaB tales como MLN-0415; (v) Agonistas del receptor S1P tales como fingolimod, BAF-312, o ACT128800 o los compuestos descritos en las solicitudes internacionales de patentes núms . PCT/EP2009/007348 y PCT/EP2009/008968 ; ( ) Inhibidores de S1P liasa tales como LX2931; (x) Inhibidores de Syk, tales como R-112; (y) Inhibidores de PKC, tales como NVP-AEB071; (z) Antagonistas de M3 tales como tiotropio o aclidinio; (aa) Agonistas beta adrenérgicos de acción prolongada tales como salmeterol, formoterol o indacaterol ; (bb) Derivados de la vitamina D como calcipotriol (Daivonex) ; (ce) Inhibidores de fosfodiesterasa IV tales como roflumilast o GRC-4039; (dd) Inhibidores de P38 tales como ARRY-797; (ee) ARRY-438162 ; (ff) Inhibidores de ??3?d? ; (gg) Interferon beta la tal como Avonex de Biogen Idee, CinnoVex de CinnaGen y Rebif de EMD Serono; e Interferon beta Ib tal como Betaferpn de Schering y Betaseron de Berlex.
Más preferiblemente, la sustancia activa adicional se selecciona de (b) inhibidores de DHODH tales como leflunomida, teriflunomida, o los compuestos descritos en las solicitudes de patentes internacionales WO2008/077639 y WO2009021696 ; (c) Immunomoduladores tales como acetato de Glatiramer (Copaxone) , Láquinimod o Imiquimod; (e) Anticuerpos anti-integrina alfa 4, tales como Natalizumab (Tysabri) (f) Antagonistas de integrina alfa 4 tales como R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, Firategrast o TMC-2003; (g) Corticoides y glucocorticoides tales como prednisona o metilprednisolona, fluticasona, mometasona, o beta-metasona; (h) Esteres de ácido fumárico, tales como ¦ BG-12; (i) Anticuerpos anti-TNF alfa, tales como Infliximab, Adalimumab, o Certolizumab pegol; (.j ) Receptores solubles de TNF alfa tales como etanercept; (k) Anticuerpos monoclonales anti-CD20 tales como Rituximab, Ocrelizumab Ofatumumab o TRU-015; (n) Anti-CD88, tales como eculizumab o pexilizumab ; (o) Anti-IL12R /IL23R, tales como ustekinumab; (p) Inhibidores de calcineurina tales como ciclosporina A o tacrolimus; (q) Inhibidores de IMPDH, tales como micofenolato mofetil; (r) Agonistas de los receptores de canabinoides tales como Sativex; (s) Antagonistas de CCRl de quimioquinas tales como MLN-3897 o PS-031291; (t) Antagonistas de CCRl de quimioquinas tales como INCB-8696; (u) Inhibidores de la activación de NF-kappaB tales como MLN-0415; (v) Agonistas del receptor S1P tales como fingolimod, BAF-312, o ACT128800 o los compuestos descritos en las solicitudes internacionales de patentes núms . PCT/EP2009/007348 y PCT/EP2009/008968 ; (w) Inhibidores de S1P liasa tales como LX2931; (x) Inhibidores de Syk, tales como R-112; (y) Inhibidores de PKC, tales como VP-AEB071 ; (z) Antagonistas de M3 tales como tiotropio o aclidinio; (aa) Agonistas beta adrenérgicos de acción prolongada tales como salmeterol, formoterol o indacaterol ; (bb) Derivados de la vitamina D como calcipotriol (Daivonex) ; (ce) Inhibidores de fosfodiesterasa IV tales como roflumilast o GRC-4039; (dd) Inhibidores de P38 tales como ARRY-797; (ff) Inhibidores de ??3?d? (gg) Interferon beta la tal como Avonex de Biogen Idee, CinnoVex de CinnaGen y Rebif de EMD Serono; e Interferon beta Ib tal como Betaferon de Schering y Betaseron de Berlex.
Ejemplos de corticoides y glucocorticoides adecuados que se pueden combinar con los inhibidores de JAK de la presente invención son prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, cipecilato de dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, triamcinolona acetónido, fluocinolona acetónido, . fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilpredinosolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de Butixocort, RPR-10654, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato propionato. de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, tríameinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona y probutato de hidrocortisona.
Ejemplos específicos de inhibidores adecuados de Syk cinasa que se pueden combinar con los inhibidores de JAK dé la presente invención son fosfamatinib (de Rigel) , R-348 (de Rigel), R-343 (de Rigel), R-112 (de Rigel), piceatannol, 2- (2-aminoetilamino) -4- [3- (trifluorometxl) fenilamino] pirimidina-5-carboxamida, R-091 (de Rigel), bencenosulfonato de 6- [5-fluoro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-ilamino] -2 , 2-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona (R-406 de Rigel), 1- (2 , 4 , 6-trihidroxifenil) -2- (4-metoxifenil) etan-l-ona, N- [4- [6- (ciclobutilamino) -9H-purin-2-ilamino] fenil] --Simetilacetamida (QAB-205 de Novartis) , dihidrocloruro de 2- [7- (3 , 4 -dimetoxifenil) imidazo [1 , 2-c] pirimidin-5-ilamino] piridina-3-carboxamida (BAY-61-3606 de Bayer) y AVE- 0950 (de Sanofi-Aventis) .
Ejemplos específicos de antagonistas de M3 adecuados (anticolinérgicos) que se pueden combinar con los inhibidores de JAK de la presente invención son sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, revatropato, espatropato, sales de 3- [2-hidroxi-2 , 2-bis (2-tienil) acetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2 , 2 , 2] octano (en particular sales de aclidinio, más preferiblemente bromuro de aclidinio), . sales de 1- (2-feniletil) -3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) -1-azoniabiciclo [2 , 2 , 2] octano, sales de éster endo-8-metil-8-azabiciclo [3 , 2 , 1] oct-3-ílico del ácido 2-oxo-l,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3-carboxílico (DAU-5884), 3-(4-bencilpiperazin- 1- il) -1-ciclobutil-l-hidroxi-l-fenilpropan-2-ona (NPC-14695) , N- [1- ( 6 -aminopiridin-2- ilmetil) piperidin-4-il] -2 (R) - [3 , 3-difluoro-1 (R) -ciclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetamida (J-104135), 2 (R) -ciclopentil-2 -hidroxi-N- [1- [4 (S) -metilhexil] piperidin-4-il] -2-fenilacetamida (J-106366) , 2 (R) -ciclopentil-2-hidroxi-N- [1- (4-metil-3-pentenil) -4-piperidinil] -2-fenilacetamida (J-104129) , l-[4-(2-aminoetil)piperidin-l-il] -2 (R) - [3 , 3 -difluorociclopent- 1 (R) -il] -2-hidroxi-2-feniletan-l-ona (Banyu-280634 ) , N- [N- [2- [N- [1- (ciclohexilmetil) piperidin-3 (R) -ilmetil] carbamoil] etil] carbamoilmetil] -3,3,3-trifenilpropionamida (Banyu CPTP) , éster 4- (3-azabiciclo [3 , 1 , 0] hex-3-il) -2-butinílico del ácido 2 (R) -ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético (Ranbaxy 364057) , UCB-101333, 0rM3 de Merck, sales de 7-endo- (2-hidroxi-2 , 2-difenilacetoxi) -9, 9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo [3 , 3 , 1, 0*2 , *] nonano, sales de 7- (2,2-difenilpropioniloxi) -7,9, 9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo [3 , 3 , 1, 0*2 , 4*] nonano, sales del éster del ácido 9-metil-9H-fluoren-9-carboxílico y 7-hidroxi-7, 9, 9-trimetil-3 -oxa- 9-azoniatriciclo [3 , 3 , 1 , 0*2 , 4*] nonano, las cuales pueden estar todas en forma de sus racematos, sus enantiómeros , sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos y, opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácidos f rmacológicamente compatibles. Entre las sales se prefieren cloruros, bromuros, yoduros y metanosulfonatos .
Ejemplos específicos de agonistas beta adrenérgicos adecuados de acción prolongada (ß2-agonistas) que se pueden combinar con los inhibidores de JAK de la presente invención son sulfato de terbutalina, fumarato de eformoterol, fumarato de formoterol, bambuterol, hidrocloruro de procaterol, hidrocloruro de sibenadet, hidrocloruro de mabuterol, sulfato de albuterol, sulfato de salbutamol, xinafoato de salmeterol, hidrocloruro de carmoterol, hidrocloruro de (R) -albuterol, hidrocloruro de Levalbuterol ; hidrocloruro de Levosalbutamol ; hidrocloruro de (-) -Salbutamol , tartrato de (R, R) -Formoterol; tartrato de Arformoterol , sulfato de Bedoradrina, Indacaterol, hidrocloruro de Trantinterol , AZD-3199, GSK-159802; GSK-597901, GSK-678007, GSK-642444; GSK-961081; AR-C98955AA, hidrocloruro de Milveterol, BI-1744-CL, y compuestos descritos en las solicitudes de patentes internacionales núms . WO2007/124898 , W02006/122788A1 , WO2008/046598 y WO2008095720 Ejemplos específicos de inhibidores adecuados de fosfosdiesterasa IV que se pueden combinar con los inhibidores de JA de la presente invención son dimaleato de benafentrina, etazolato, denbufilina, rolipram, cipamfilina, zardaverina, arofilina, filaminast, tipelukast, tofimilast , piclamilast, tolafentrina, mesopram, hidrocloruro de drotaverina, lirimilast, roflumilast , cilomilast, oglemilast, apremilast , tetomilast, filaminast, (R) - (+) -4- [2- (3-ciclopentiloxi-4 -metoxifenil) -2-feniletil] iridina (CDP-840) , N- (3 , 5-Dicloro-4 -piridinil) -2- [1- (4-fluorobencil) -5-hidroxi-lH-indol-3-il] -2-oxoacetamida (GSK-842470) , 9- (2- Fluorobencil) -N6-metil-2- (trifluorometil) adenina (NCS-613) , N- (3 , 5-Dicloro-4 -piridinil) -8 -metoxiquinolina-5 -carboxamida (D-4418) , hidrocloruro de 3- [3 - (ciclopentiloxi) -4 -metoxibencil] -6- (etilamino) -8-isopropil-3H-purina (V-11294A) , hidrocloruro de 6- [3- (?,?-Dimetilcarbamoil) fenilsulfonil] -4- (3 -metoxifenilamino) -8 -metilquinolina-3 -carboxamida (GSK-256066) , 4- [6, 7-Dietoxi-2, 3-bis (hidroximetil) naftalen-l-il] -1- (2-metoxietil) piridin-2 (1H) -ona (T-440) , ácido (-)-trans-2- [3 ' - [3- (N-ciclopropilcarbamoil) -4-oxo-l, 4-dihidro-l , 8-naftiridin-l-il] -3-fluorobifenil-4-il] ciclopropanocarboxilico (MK-0873), CDC-801, ÜK-500001, BLX-914, 2 -carbometoxi-4-ciano- - (3-ciclopropilmetoxi-4-difluororometoxifenil) ciclohexan-l-ona, cis [4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-l-ol , GRC-4039, CDC-801, 5 (S) - [3 - (ciclopentiloxi) -4 -metoxifenil] -3 (S) -(3-metilbencil) piperidin-2-ona (IPL-455903) , ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) y las sales reivindicadas en las solicitudes internacionales de patentes nútns. WO03/097613, WO2004/058729 , WO 2005/049581, O 2005/123693 y WO 2005/123692.
Ejemplos de inhibidores adecuados de ??3?d? que se pueden combinar con los inhibidores de JAK de la presente invención son 2-metil-2- [4- [3-metil-2-oxo-8- (3 -quinolinil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il] fenil] ropanonitrilo (BEZ-235 de Novartis) , CAL-101 (de Calistoga Pharmaceuticals) y N-etil-N' - [3- (3,4, 5-trimetoxifenilamino) pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il] tiourea (AEZS-126 de Aeterna Zentaris) .
Los compuestos de fórmula (I) y las combinaciones que se describen aquí se pueden usar en el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos ; y enfermedades mediadas por el sistema inmune, en donde el uso de un inhibidor de JAK es de esperar que tenga un efecto beneficioso, por ejemplo artritis reumatoide , esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal (tal como colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn) , ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atópica y psoriasis. Los compuestos de fórmula (I) y las combinaciones que se describen aquí también se pueden usar en el tratamiento de enfermedades-' inflamatorias .
En un aspecto, los compuestos de fórmula (I) y las combinaciones que se describen aquí se pueden usar en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos. En este aspecto, el tratamiento se efectúa por inhibición de cinasas Janus en el paciente. En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) y las combinaciones que se describen aquí se pueden usar en el tratamiento de rechazo de trasplantes de médula · ósea y órganos; enfermedades inmunitarias y enfermedades inflamatorias, por ejemplo rechazo de trasplantes de médula ósea y órganos; y enfermedades inmunitarias, v.g. rechazo de trasplantes de médula ósea y órganos .
El tratamiento de estas enfermedades y estado se efectúa típicamente inhibiendo las cinasas Janus (JAK) en el paciente. Los compuestos de fórmula (I) y las combinaciones que se describen aquí se pueden usar en la inhibición, de cinasas Janus (JAK) .
Los compuestos activos en la combinación se pueden administrar juntos en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones destinadas a la administración separada, simultánea, conjunta o secuencial por la misma ruta o por una ruta diferente.
Se contempla que todos los agentes activos se administren al mismo tiempo, o en momentos muy cercanos. Alternativamente, uno o dos agentes activos se pueden tomar por la mañana y el o- los demás el mismo día más tarde. O, en otro escenario, uno o dos agentes activos se podrían tomar dos veces al día y el o los demás una vez al día, ya sea en el mismo momento de una de las administraciones que se hacen dos veces al día, o en otro momento. Preferiblemente, al menos dos y más preferiblemente todos los agentes activos se tomarían juntos al mismo tiempo. Preferiblemente, al menos dos, y m s preferiblemente todos los agentes activos se administrarían como una mezcla.
La invención también se refiere a un producto de combinación de los compuestos que se describen aquí junto con uno o más de otros agentes terapéuticos para uso en el tratamiento de enfermedad o estado morboso susceptible de mejoría por inhibición de cinasas Janus (JAK) , en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades mieloproliferativas , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades inmunitarias y enfermedades inflamatorias, por ejemplo trastornos mieloproliferativos , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; y enfermedades mediadas por el sistema inmune. De modo más particular, el estado patológico o la enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , dermatitis atópica y psoriasis.
En un aspecto, el producto de combinación puede ser para el tratamiento de trastornos mieloproliferativos , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos. En este aspecto, el tratamiento se efectúa por inhibición de cinasas Janus en el paciente. En otro aspecto, el producto de combinación se puede usar en el tratamiento de rechazo de trasplantes de médula ósea y órganos; enfermedades inmunitarias y enfermedades inflamatorias, por ejemplo rechazo de trasplantes de médula ósea y órganos; y enfermedades inmunitarias, v.g. rechazo de trasplantes de médula ósea y órganos .
El tratamiento de estas enfermedades y estado se efectúa , típicamente inhibiendo las cinasas Janus (JAK) en el paciente. El producto de combinación se puede usar en la inhibición de cinasas Janus (JAK) .
La invención también abarca el uso de una combinación de los compuestos de la invención junto con uno o más de otros agentes terapéuticos para la fabricación de una formulación o un medicamento para tratar estas enfermedades.
La invención también proporciona un método de tratamiento de enfermedad o estado morboso susceptible de mejoría por inhibición de cinasas Janus (JAK) , en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades mieloproliferativas, leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades inmunitarias y enfermedades inflamatorias, por ejemplo trastornos mieloproliferativos , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; y enfermedades mediadas por el sistema inmune. De modo más particular, el estado patológico o la enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , dermatitis atópica y psoriasis, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de los compuestos que se describen aquí junto con uno o más de otros agentes terapéuticos. En particular, el tratamiento se efectúa por inhibición de cinasas Janus en el paciente.
La invención también proporciona un método de inhibición de cinasas Janus en un paciente con necesidad de ello, que comprende administrar a el paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de los compuestos que se describen aquí junto con uno o más de otros agentes terapéuticos a un paciente en necesidad de el tratamiento.
Los compuestos activos en las combinaciones de la invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada, dependiendo de la naturaleza del trastorno que se trata, p. ej . por vía oral (como jarabes, comprimidos, cápsulas, pastillas, preparaciones de liberación controlada, preparaciones de disolución rápida, etc) ; por vía tópica (como cremas, pomadas, lociones, atomizadores nasales o aerosoles, etc); por inyección (subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc. ) o por inhalación (como polvo seco, solución, dispersión, etc) .
Los compuestos activos en la combinación, es decir, los derivados de pirazol de la invención, y el resto de compuestos activos opcionales se pueden administrar juntos en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones destinadas a la administración por separado, simultánea, concomitante o secuencial por la misma vía o por una vía diferente .
Una modalidad de la presente invención consiste en un kit que comprende un derivado de pirazol que se describe aquí junto con instrucciones para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con otro compuesto activo útil en el tratamiento de enfermedades mieloproliferatiyas , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades inmunitarias y enfermedades inflamatorias, por ejemplo trastornos mieloproliferativos , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos ; y enfermedades mediadas por el sistema inmune, y más particularmente útil en el tratamiento de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atópica y psoriasis.
Otra modalidad de la presente invención consiste en un envase que comprende un derivado de pirazol que se describe aquí y otro compuesto activo útil en el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades inmunitarias y enfermedades inflamatorias, por ejemplo trastornos mieloproliferativos , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; y enfermedades mediadas por el sistema inmune, y más particularmente útil en el tratamiento de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atópica y psoriasis.
Composiciones farmacéuticas Las composiciones f rmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden los compuestos de la invención en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable junto con uno o más de otros agentes terapéuticos para uso en el tratamiento de enfermedad o estado morboso susceptible de mejoría por inhibición de cinasas Janus (JAK) , tales como las descritas aquí previamente.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de enfermedad o estado morboso susceptible de mejoría por inhibición de cinasas Janus (JAK) , en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades mieloproliferativas , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades inmunitarias y enfermedades inflamatorias, por ejemplo trastornos mieloproliferativos , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos ; y enfermedades mediadas por el sistema inmune, y más particularmente en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , dermatitis atópica y psoriasis; La invención también abarca el uso de una composición farmacéutica de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar estas enfermedades.
En un aspecto, la composición farmacéutica puede ser para el tratamiento de trastornos mieloproliferativos , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos. En este aspecto, el tratamiento se efectúa por inhibición de cinasas Janus en el paciente. En otro aspecto, la composición farmacéutica se puede usar en el tratamiento de rechazo de trasplantes de médula ósea y órganos; enfermedades inmunitarias y enfermedade-s inflamatorias, por ejemplo rechazo de trasplantes de médula ósea y órganos; y enfermedades inmunitarias, v.g. rechazo de trasplantes de médula ósea y órganos .
El tratamiento de estas enfermedades y estados se efectúa típicamente inhibiendo las cinasas Janus (JAK) n el paciente. La composición farmacéutica se puede usar en la inhibición de cinasas Janus (JAK) .
La invención también proporciona un método de tratamiento de enfermedad o estado morboso susceptible de mejoría por inhibición de cinasas Janus (JAK) , en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades mieloproliferativas , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos enfermedades inmunitarias y enfermedades inflamatorias, por ejemplo trastornos mieloproliferativos , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; y enfermedades mediadas por el sistema inmune, y más particularmente en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , dermatitis atópica y psoriasis, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica definida aquí. En particular, el tratamiento se efectúa por inhibición de cinasas Janus en el paciente.
La invención también proporciona un método de inhibición de cinasas Janus en un paciente con necesidad de ello, que comprende administrar a el paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica como se define aqui a un paciente en necesidad de el tratamiento.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos una pirazol de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un portador o diluyente. El principio activo puede comprender del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si la dilución se ha hecho antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma adecuada para administración oral, inhalación, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo-, o sales de el compuesto, para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos per se y los excipientes que se usan realmente dependen, entre otros, del procedimiento deseado de administración de las composiciones.
Las composiciones para administración oral pueden tener forma de comprimidos, comprimidos de liberación retardada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, soluciones para inhalación, polvo seco para inhalación o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, todas ellas conteniendo el compuesto de la invención; tales preparaciones se pueden hacer por métodos bien conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la Preparación de las composiciones incluyen diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes,, si así se desea. Los comprimidos o las cápsulas pueden contener convenientemente 0,01-3000 mg, más preferiblemente 0,5-???? mg de principio activo o la cantidad equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La composición líquida concebida para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal u otro derivado soluble del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo de la invención, insoluble, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en asociación con agua, junto con un agente de suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se pueden preparar a partir de sales solubles, que se pueden liofilizar o no y que se pueden disolver en un medio acuoso apirógeno u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las composiciones para administración tópica pueden tener forma de pomadas, cremas o lociones, todas ellas conteniendo el compuesto de la invención; tales preparaciones se pueden hacer por métodos bien conocidos en la técnica.
Normalmente las .dosis eficaces están en el intervalo de 0,01-3000 mg, más preferiblemente 0,5-1000 mg de principio activo o la cantidad equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por día.
Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en el sector farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o granulado; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta.
Una formulación de jarabe generalmente consistirá en una suspensión o solución del compuesto o sal en un portador liquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con agentes saborizantes o colorantes.
Cuando la composición está en forma de un comprimido, se puede usar cualquier portador farmacéutico rutinariamente usado para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales portadors incluyen estearato de magnesio, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa.
Se puede fabricar un comprimido por prensado' o moldeo, opcionalmente con uno o más principios auxiliares. Los comprimidos obtenidos por prensado se pueden preparar prensando en una máquina adecuada el principio activo en una forma de fluencia libre tal como polvo o granulado, opcionalmente mezclado con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, lubricante, tensioactivo o dispersante.
Los comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos pueden estar recubiertos o ranurados y se pueden formular de manera que proporcionen liberación lenta o controlada del principio activo contenido en ellos.
Cuando la composición está en forma de cápsula, cualquier encapsulación rutinaria es adecuada, por ejemplo, usando los portadors mencionados anteriormente en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula de gelatina blanda, se puede considerar cualquier portador farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones de polvo seco para liberación tópica en el pulmón por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blísteres de, por ejemplo, una hoja de aluminio laminada para usar en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen por lo general una mezcla de polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia portador) tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 2 µg y 150 µg de cada ingrediente terapéuticamente activo. Alternativamente, el o los principios activos se pueden presentar sin excipientes.
El envasado de la formulación para inhalación puede realizarse usando dispositivos inhaladores adecuados tales como el Genuair® (antiguamente Novolizer ® SD2FL) que se describe en las siguientes solicitudes de patente: WO97/000703, O03/000325 y WO2006/008207.
Las composiciones típicas para administración nasal incluyen las que se han mencionado antes para inhalación e incluyen adicionalmente composiciones no presurizadas en forma de una solución o suspensión en un portador inerte tal como agua, opcionalmente en combinación con excipientes convencionales tales como amortiguadores, antimicrobianos, agentes modificadores de la tonicidad y agentes modificadores de la viscosidad que se pueden administrar por medio de una bomba nasal .
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta o están en forma de un aposito, parche o membrana medicado.
Preferiblemente la composición está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis medida de aerosol, de manera que el paciente se, puede administrar una dosis individual.
La cantidad de cada principio activo que se requiere para producir un efecto terapéutico variará lógicamente dependiendo del principio activo particular, la vía de administración, el paciente en tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que se trata.
Las siguientes formas de preparaciones se citan como ejemplos de formulaciones: EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 1 Se prepararon 50,000 cápsulas, conteniendo cada una 100 mg de (S) -N- (1-feniletil) -2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4 -amina (principio activo) , de acuerdo con la siguiente formulación: Procedimiento Los principios anteriores se tamizaron a través de un tamiz de malla 60, se cargaron en un mezclador adecuado y, con la mezcla, se rellenaron 50.000 cápsulas de gelatina.
EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 2 Se prepararon 50,000 comprimidos, cada uno de ellos conteniendo 50 mg of N-bencil-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4 -amina (principio activo) , a partir de la siguiente formulación: Procedimiento Todos los materiales en polvo se hicieron pasar a través de un tamiz con una abertura de 0,6 mm, después se mezclaron en un mezclador adecuado durante 20 minutos y se comprimieron formando comprimidos de 300 mg usando sacabocados de bisel plano y disco de 9 mm.
EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 3 Se prepararon 50.000 comprimidos, conteniendo cada uno 50 mg de (S) -N- ( 1- feniletil) -2-pirazolo [1, 5 -a] pirazin-3-ilpirimidin-4 -amina (principio activo) , a partir de la siguiente formulación: Procedimiento Todos los materiales en polvo se hicieron pasar a través de un tamiz con una abertura de 0,6 mm, después se mezclaron en un mezclador adecuado durante 20 minutos y se comprimieron formando comprimidos de 300 mg usando sacabocados de bisel plano y disco de 9 mm. El tiempo de disgregación de los comprimidos fue de unos 3 minutos .
Las modificaciones que no afectan, ni alteran, ni cambian, ni modifican los aspectos esenciales de los compuestos, combinaciones o composiciones farmacéuticas que se han descrito, están incluidos dentro del alcance de la presente invención .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ' antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado del mismo: Fórmula (I) caracterizado porque: m es 0 o . n número entero de 1 a 3 ; Z representa un átomo de oxígeno o un grupo NR5; representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR3; X, Y y T independientemente representan un átomo de nitrógeno o un grupo -CR9, en donde cuando uno de X, Y o T representa un átomo de nitrógeno los demás representan un grupo -CR9; Ri ¾ R3 R4 y R9, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-Ci0, un grupo cicloalquenilo C3-Ci0, un grupo arilo Cs-Ci4 monocíclico o policíclico, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo bicíclico que contiene un grupo arilo o heteroarilo C5-C9 monocíclico directamente unido a un grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 9 miembros, conteniendo el grupo heteroarilo o heterocíclico al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo aza-bicicloalquilo que tiene hasta 12 átomos de carbono o un grupo aza-bicicloalquenilo que tiene hasta 12 átomos de carbono, en donde los grupos alquenilo, alquinilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, bicíclico, azá-bicicloalquilo y aza-bicicloalquenilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Ra, y los grupos alquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb; o Rlf R2, R.3, R y R9 independientemente representan un grupo -SR13, un grupo -SOR13, un grupo -S(0)2R13j un grupo -S (O) 2NR13R14| un grupo -NR13S (0) 2Ri4, un grupo -NR13S (0) 2NRi4, un grupo -(CH2)nORi3, un grupo -C(0)ORi3, un grupo -0-C(0)Ri3, un grupo -C (0) - (CH2) n-Ri3, un grupo -NR13R14( un grupo -C(O) - (CH2) n-NRi3Ri4, un grupo -NR13C (O) - (CH2) n-R14> o un grupo -NR13C (0) - (CH2) n-NR14R15, en donde cada n es 0 , l o 2; o en el que caso en que dos grupos -CR9 adyacentes están presentes, los dos grupos -CR9 adyacentes y los átomos de carbono a los que están unidos forman opcionalmente un grupo arilo C5-C12 o un grupo heteroarilo, cicloalquilo o heterocíclico de 4 a 12 miembros, donde los grupos heteroarilo y heterocíclico contienen al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S y N, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-Ci4, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S y N, o un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en donde los sustituyentes alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo haloalquilo CÍ-CJ, un grupo hidroxialquilo Ci-C4( un grupo cicloalquilo C3-Ci0, un grupo fenilo o un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros que contiene N, o R5 representa un grupo -S(0)2Rio, un grupo -S (O) 2NRi0Rn, un grupo -C(0)ORio, un grupo -C (O) - (CH2) n-Rio o un grupo -C(O) - (CH2)n-NR10Rli; R6 y R7, cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo Cx-d, un grupo alcoxicarbonilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo o un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros que contiene N; R8 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C , un grupo cicloalquilo C3-Ci0, un grupo cicloalquenilo C3-Cio, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-Ci4í un grupo heteróarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S y N, un grupo bicíclico que contiene un grupo arilo o heteróarilo monocíclico C5-C9 directamente unido a un grupo .cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 9 miembros, donde el grupo heteróarilo o heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S y N, un grupo aza-bicicloalquilo¦ que tiene hasta 12 átomos de carbono o un grupo aza-bicicloalquenilo que tiene hasta 12 átomos de carbono, en donde los grupos alquenilo, alquinilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteróarilo, heterocíclico, bicíclico, aza-bicicloalquilo y aza-bicicloalquenilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, grupos - (alquil Ci-C4) -CN, o grupos -(alquil C1-C4) -C (O) NR'R' ' en donde R' y R' ' son iguales o diferentes y se seleccionan de átomos de hidrógeno y grupos alquilo lineales o ramificados Ci-C4; y los grupos alquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb; o R8 representa un grupo -SR13, un grupo -SOR13, un grupo -S(0)2Ri3/ un grupo -S (O) 2NR13 14 , un grupo -NR13S (O) 2 i , un grupo NR13S (0) 2 R14 , un grupo - ( CH2) n0Ri3 , un grupo -C(0)0Ri3, un grupo -0-C(0)Ri3, un grupo -C (0) - (CH2) n-Ri3 , un grupo -NR13R14, un grupo -C(0)-(CH2)n-NRi3Ri4, un grupo -NR13C (O) - (CH2) n-Ri4, o un grupo -NR13C (O) - (CH2) n-NRi4Ri5, en donde cada n es 0, 1' o 2, o R8 junto con R5 y el átomo de nitrógeno al que R5 está unido forman un grupo heterocíclico saturado, de 4 a 10 miembros, que contiene, como heteroátomos , uno o dos átomos de nitrógeno y que está sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-Ce, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-Ci4, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0 , S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo -S02Rio, un grupo -C (0) - (CH2) n-Rio, o un grupo -C (0) - (CH2) n-NR10Rn, en donde cada n- es 0, 1 o 2, en donde los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-C3 lineal o ramificado o un grupo haloalquilo ^- ^, y en donde los grupos alquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano o un grupo haloalquilo Cj.-C4; siempre que cuando m es cero, R8 es distinto de un grupo -SR13, un grupo -SOR13, un grupo -S(0)2Ri3, un grupo -S (0) 2NR13R14, un grupo NR13S (0) 2 i4, un grupo -NR13S (O) 2NR14, un grupo -(CH2)nORi3, un grupo -0-C(0)Ri3, un grupo - R13R14, un grupo -NR13C (O) - (CH2) n- i4 , o un grupo -NR13C (O) - (CH2) n-NR14Ri5, en donde Ra es ün átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo lineal o ramificado C^Ce, un grupo haloalquilo Cj.-C4, un grupo alcoxi Ci-C4í un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo cicloalquenilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-C14 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S y N no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, un grupo -SRio, un grupo -SOR10, un grupo -S(0)2Rio/ un grupo -S (0) 2NR10Rii , un grupo -NRi0S (0) 2Rn, un grupo -NRioS (O) 2NR , un grupo -(CH2)nORi0, un grupo -C(O)ORi0, un grupo -0-C(0)Rio, un grupo -C (O) - (CH2) n-Ri0 , un grupo -NR10Rn, un grupo -C(0) - (CH2)n-NR10Rn, un grupo -NR10C (O) - (CH2) n- n o un grupo -NRi0C (O) - (CH2) n-NRnRi2, en donde cada n es 0, 1 o 2; Rb es un grupo ciano, un grupo haloalquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, un grupo hidroxialquilo CJ.-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo cicloalquenilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, un grupo arilo C5-Ci4 monocíclico o policíclico no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, un grupo -SR10, un grupo -SOR10, un grupo -S(O)2R10, un grupo -S (0) 2NR10Rii, un grupo -NR10S (0) 2RU, un grupo -NR10S (0) 2 Rii, un grupo -(CH2)nORio, un grupo -C(O)OR10, un grupo -0-C(0)Rio, un grupo -C (O) - (CH2) n-Ri0 , un grupo -NRi0Rn, un grupo - C(0) - (CH2)n- Ri0 ii, un grupo -NRlpC (O) - (CH2) n-Ru o un grupo -NR10C (O) - (CH2) n- R11R12 , en donde cada n es 0, 1 o 2; Rio , R11 y R12 , cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, un grupo bicíclico que contiene un grupo arilo o heteroarilo monocíclico C5-C6 directamente unido a un grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros, donde el grupo heteroarilo o heterocíclico contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno y donde los grupos haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heterocíclico y bicíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re, y donde los grupos alquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Rd; Re es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo alcoxi Ci-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, o un grupo heterocicloalquil C3-C7 cetona que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, siendo el grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, y donde los grupos heteroarilo, heterocíclico y heterocicloalquil cetona están no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados C1- C3 ; Rd es un grupo ciano, un grupo haloalquilo Ci-C4/ un grupo alcoxi C1-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de ( nitrógeno, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, o un grupo heterocicloalquil C3-C7 cetona que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, y los grupos heteroarilo, heterocíclico y heterocicloalquil cetona están no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados C!-C3; Re es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4; Ri3 Ri4 Y R15, cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un alcoxicarbonilo C^-C^, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-C14, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, o un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en donde los grupos haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, arilo, donde los grupos heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Ra, y los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, para usarse en el tratamiento de un estado patológico o una enfermedad susceptible de mejoría por inhibición de cinasas Janus . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, distinto de tra.ns-5-cian.o-3- [6- (4-hidroxiciclohexilamino) piridin-2-il] irazolo [1 , 5 -a] piridina, trans-5-ciano-3- [6- (4-hidroxiciclohexil-iV-metilamino) piridin- 2 -ilj pirazolo [1,5-a] piridina, trans-5-ciano-3- [6- (N-etil-N- (4-hidroxicicldhexil) aminp) piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 5-ciano-3- [6- (piperidin-4 - ilamino) piridin- 2 -il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 5-ciano-3- [6- (metil (piperidin-4-il) amino) iridin-2 -il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 5-ciano-3- [6- (1- (2-cianoacetil) piperidin-3 -ilamino) iridin- 2 -il] pirazolo [1 , 5-a] iridina, (R) -5-ciano-3- [6- (1- (2-cianoacetil) piperidin-3 -ilamino) iridin- 2- il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, y {R) -5-ciano-3- [6- (W-metil-1 - (2 -cianoacetil) piperidin-3 -ilamino) iridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, y sales de los compuestos anteriores; y 3- [6- (1-hidroximetilciclopentilamino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] iridina, 3- [6- (4-hidroximetilpiperidin-l-il) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, 3- [6- (3-hidroxiciclohexilamino) piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, trans-3- [6- (4-hidroxiciclohexil-iV-metilamino) piridin-2-.il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 3- [6- (l-etoxicarbonilpiperidin-4 -ilamino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] iridina, trans-3- [6- (4-aminociclohexilamino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, trans-3- [6- (4-hidroxiciclohexilamino) iridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, 3- [6- (tetrahidro-4H-piran-4-ilamino)piridin-2-il]pirazolo [1, 5-a] piridina, 3 - [6- (N-metilciclohexilamino) piridin-2- il] pirazolo [1,5-a] iridina, 3- [6- (3-hidroximetilpiperidin-l-il) piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] iridina, 3- [6- (l-metilpiperidin-4-ilamino) piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 3-[6-(2,2,6, 6- tetrametilpiperidin-4 - ilamino) piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 3- [6- (2-fenilpropan-2-amino)piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] iridina, (S) -3- [6- (l-feniletilamino)piridin-2-il] pirazolo [1,5-a] piridina, 3- [6- (1-bencilamino) piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] iridina, (S) -3- [6- (1-ciclo exiletilamino) iridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, (S) -3- [6- (l-metoxipropan-2- ilamino) piridin-2- il] irazolo [1, 5-a] piridina, 3- [6- (metilamino) piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 3 - [6- (fenilamino) piridin-2-il] irazolo [1 , 5-a] piridina, 3- [6- (piridin-3-ilamino)piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 3- [6- (piridin-4-ilaraino)piridin-2-il]pirazolo [1, 5-a] iridina, trans-3- [6- (4-aminociclohexilamino) piridin-2-il] -5-cianopirazolo [1, 5-a] iridina, 5-ciano- (S) -3- [6- (1-feniletilaraino) piridin-2-il] irazolo [1 , 5-a] piridina, 5-ciano-3- [6- (4 -hidroxibutilamino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, 5-ciano-3- [6- (N-metil- (3-hidroxipropil) amino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, 3- [6- (3-aminociclohexilamino) piridin-2-il] -5-cianopirazolo [1, 5-a] piridina, 5-ciano-3- [6- (N-metil-N- (2 -metilamino) etilamino) piridin 2 - il] irazolo [1 , 5 -a] iridina, 5-ciano-3- [6- ( (1-etoxicarbonil) piperidin-3-ilamino) piridin- 2 -il] pirazolo [1 , 5-a] iridina, 3- [6- (2-aminoetilamino) piridin- 2 -il] -5-cianopirazolo [1, 5-a] piridina, (S) -5-ciano-3- [6- (2-hidroximetilpirrolidin-l-il)piridin 2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, (R) -5-ciano-3- [6- (2-hidroximetilpirrolidin-l-il) piridin-2-il] irazolo [1, 5-a] iridina, 5-ciano-3- [6- (N-etil-N- (4-hidroxibutil)amino)piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 5-ciano-3- [6- (3-hidroxipropilamino)piridin-2-il]pirazolo [1, 5-a] piridina, (S) -5-ciano-3- [6- (1- (etoxicarbonil)piperidin-3-ilaraino)piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, trans-3- [6- (4-acetilaminociclohexilamino)piridin-2-il]pirazolo [1, 5-a] piridina, trans-3- [6- (4-metanosulfonilaminociclohexilamino) iridin- 2 - il] pirazolo [1,5-a] piridina, 3- [6- (3- (2-oxopirrolidin-l-il) fenilamino) piridin- 2 -il] pirazolo [1, 5-a] iridina, 3- [6- (N-ciclohexilamino) piridin-2-il] irazolo [1, 5-a] piridina, 3- [6- (N- (2-metilciclohexil) amino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, 3- [6- (4-acetilaminofenilamino)piridin-2-il]pirazolo [1, 5-a] iridina, 3- [6- (3-acetilaminofenilamino) iridin-2-il] pirazolo [1,5-a] piridina, 3- [6- ( (3-metilaminocarbonil) fenilamino) iridin- 2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, 3- [6- (3-hidroxifenil-N-metilamino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, 3- [6- (N-ciclopropilcarbonilamino) piridin-2 -il] irazolo [1 , 5-a] piridina, (s) -3- [6- (1-feniletilamino) iridin-2-il] -5-hidroximetilpirazolo [1 , 5-a] piridina, 3- [6- (piperidin-4-ilamino)piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina, 3- [6- (piperidin-4 -ilamino) piridin-2-il] -5-carboxipirazolo [1, 5-a] piridina, 3- [6- (l-acetilpiperidin-4-ilamino) piridin-2-il] irazolo [1 , 5-a] piridina, 5-ciano-3- [6- ( (1-acetil) piperidin-3-ilamino) piridin-2-il] pirazolo [1 , 5-a] piridina, (S) -5-ciano-3- [6- (piperidin-3-ilamino)piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] iridina . 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, distinto de un compuesto de fórmula (I) o una sal, o un solvato del mismo: en donde Rlf R2 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno; W representa un grupo -CR3; Z representa un grupo -NR5; X, Y y T representan cada uno un grupo -CR9, en donde R9 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo Ci-4, hidroxialquilo Ci-4, R2 -alquil Ci-4 halógeno, ciano, -C(0) -NR24R24, -C(0)R25, -C.(O)OR25, -OR24, -S(0) 2R25, -S (0) 2 R24 24, - R24 24, -NHCOR24, -N (alquil C1-4)C0R24, NHCONR24R24, -N (alquil d-4) CONR24R2 , -NHC(0)OR35, -N (alquil Ci-4) C(0) OR35, -NHS (.0) 2R25 , N( alquil C1-4) S (0) 2R25, o Cyi, en donde Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R23; R5 representa un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci_4, hidroxialquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o Cyi, en donde Cyx está opcionalmente sustituido con uno o más R2e; el grupo - (CR6 7)m-R8 representa alquilo Ci-4, haloalquilo C1-4 , hidroxialquilo Ci-4, R2n-alquilo Ci-4 í -CONR209R2o9 , -COR2i0, -C(O)OR210, -S(0) 2R2io, -SO2 R209R209 o Cy3, en donde Cy3 está opcionalmente sustituido con uno o más R2i2; o R5 junto con 8 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo Cy4, en donde Cy4 está opcionalmente sustituido con uno o más R2i2; cada R24 independientemente representa hidrógeno o R25; cada R25 independientemente representa alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, alcoxi Ci-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo Ci-4, ciano-alquilo Ci-4, Cyi-alquilo C1-4, o Cyi, en donde Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más R28; cada R35 independientemente representa alquilo C1-4, haloalquilo Ci_4, alcoxi Ci-4.alquilo Ci-4, hidroxialquilo Ci_4, ciano-alquilo C1-4 o Cyi-alquilo Ci-4, en donde Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más R28; cada R2s independientemente representa alquilo C1-4, haloalquilo Ci-4, alcoxi Ci-4-alquilo Ci-4, hidroxialquilo Ci-4) ciano-alquilo Ci-4, halógeno o hidroxilo; R27 representa un grupo ciano, -C (O) -NR24R2 , -C(0)R25, C(0)OR25, -OR24, -S(0)2R25, -S (0)2NR24R24í -NR24R24/ -NHCOR24/ -N(alquil Ci-4)COR24, -NHCONR24R24, -N(alquil C1-4) CONR24R24 , NHC(0)OR25, -N (alquil C1-4) C (O) OR25 , -NHS(0)2R25, N (alquil Ci-4)S(0)2R25, o Cyi, en donde Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R28; cada R209 independientemente representa hidrógeno o R2io; cada R2i0 independientemente representa alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, hidroxialquilo Ci- / R2n-alquilo Ci-4 o Cy5( en donde Cy5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R2i3; R211 representa halógeno, ciano, -CONR2iR2i4 , -COR2i5, C(0)OR215, -OR214, -S02R2i5, -S02NR2i4R2i4í -NR214R2i4, -NHCOR214, -N(alquil Ci_ 4 ) COR2i4 , -NHCONR2i4R214, -N (alquil C1-4) CONR2i4R2i4 , -NHG (O) OR2i5 , -N(alquil C1-4) C(0)OR215, -NHS (O) 2R2X5 , N(alquil Ci-4) S (O) 2R215, o Cy5, en donde Cy5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R213 ; cada R212 independientemente representa alquilo Ci- , haloalquilo Ci-4, hidroxialquilo C1- , R2n-alquilo C1-4 o R2i2 representa cualquiera de los significados descritos para R2n; cada R2i3 independientemente representa alquilo Ci-4, haloalquilo C1- , alcoxi Ci-4-alquilo Ci-4, hidroxialquilo Ci-4, ciano-alquilo Ci-4, halógeno, ciano, -CO R2i6 2i6 -COR217, -C(O)0R2i7, -OR216, - OCONR216R216 , -S(0)2R2iv, -S02 R2i6R2ie -NR216R216 -NHCOR216, -N (alquil C1_4)COR2i6, -NHCONR216R216 , -N (alquil C1-4)CONR216R2i6, -NHC(0)OR217í -N (alquil Ci-4) C (O) OR2i7, -NHS (O) 2R2i7, N (alquil C1-4) S (O) 2R2i7; cada R2i4 independientemente representa hidrógeno o R215; cada 2i5 independientemente representa alquilo C1-4, haloalquilo Ci_4, alcoxi C1-4-alquilo Ci_4, hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo Ci-4/ Cy5-alquilo Ci-4 o Cy5, en donde Cy5. está opcionalmente sustituido con uno o más R213 ; cada R2i6 independientemente representa hidrógeno o R2i7; cada R217 independientemente representa alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo Ci-4 o ciano-alquilo Ci-4; Cyx representa un anillo carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, en donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y en donde uno o más átomos de C o S en el anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o S02; Cy2 representa un anillo carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y 0, en donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y en donde uno o más átomos de C o S en el anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o S02; Cy3 representa un anillo carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 12 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y 0, en donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y en donde uno o más átomos de C o S en el anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o S02; Cy4 representa un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros que es saturado o parcialmente insaturado, que está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o aromático, en donde Cy4 contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos en total independientemente seleccionados de N, S y O; y en donde uno o más átomos de C o S de Cy4 están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o S02; y Cy5 representa un anillo carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 12 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y que contiene opcionalmente de l a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y 0, en donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y en donde uno o más átomos de C o S en el anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o S02. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque T representa un grupo -CR9 . 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ri representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci- C6 , un grupo haloalquilo Ci - C4 , un grupo hidroxialquilo Ci - C4 , un grupo cicloalquilo C3 - Ci0 o un grupo - NR ' R' ' ; en donde R ' y R 1 1 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci - Cc un grupo haloalquilo Ci - C4 o un grupo hidroxialquilo Ci - C4 ; R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-Ce, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, o un grupo cicloalqüilo C3-Ci0; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal ó ramificado C!-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo d-C4 o un grupo cicloalqüilo C3-Ci0; R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo hidroxialquilo Cx-C4; R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo hidroxialquilo Ci-C4; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un grupo cicloalqüilo C3-Ci0, un grupo arilo C6-Ci0, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 .o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S,un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un grupo -L-Het-R 1 1 ' , -L-A, -A-S02-R', -A-SO-R'1', -A-A', -A-L-C(0)NR'R' ' , -A-L-CN, -A-C (O) -Het ' -L-CN, -A-C(O)-NR'R' ' , -A-C(0)z-A' ' , -A-C(O) -R' ' ' , -A-C02-R', -A-C(O) z-L-A' ' ' , -A-C(0)z-L-R 1 1 ' , -A-C(0)z-L-CN, o -A-C (O) z-L-Het-R' , en donde z es 1 o 2, R 1 y R ' 1 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un - grupo alquilo lineal o ramificado Ci-Cg, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo hidroxialquilo Cx-C4, y R' 1 ' representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo 0?-04 o un grupo hidroxialquilo Ci-C4, donde los grupos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente condensados con un grupo fenilo, y en donde los grupos cicloalquilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, o un grupo alcoxi C1-C4, y en donde L es un grupo alquileno lineal o ramificado Cx-C,;, Het representa 0 o NRIV, y Het 1 representa NRIV, en donde RIV es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo Cx-C4, o un grupo hidroxialquilo C1-C4, A, ?' , A' ' y A' 1 ' son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo cicloalquilo C3-Ci0, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, un grupo arilo C6-C10, o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde¦ los grupos cicloalquilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, ,un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6,' o un grupo alcoxi Ci-C4, o donde Rg representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo Cx-Q o un grupo -NR'R''; en donde R 1 y R' 1 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado d-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo hidroxialquilo Ci-C4 y Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e L, Het, A, A', A' ' y A' ' ' son como se han definido más arriba. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-Ci0, un grupo arilo C6-Ci0, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un grupo -L-Het-R' 1 1 , -L-A, -A-A', -A-L-CN, -A-C (O) -R * ' · , -A-C (O) Z-L-R 1 ' ' , -A-C(0)z-L-CN,' o -A-C (0) z-L-Het-R1 , en donde z es 1 o 2 y R' ' ' representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3, un grupo haloalquilo Ci-C3 o un grupo hidroxialquilo Cx-Qj, y en donde los grupos cicloalquilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6/ o un grupo alcoxi Ci-C4, y en donde L es un grupo alquileno lineal o ramificado Ci-C3, Het representa 0 o NRIV, en donde RIV es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C4, un grupo haloalquilo Ci-C4, o un grupo hidroxialquilo Ci-C4, A y A1 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, un grupo arilo C6-C10/ o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde los grupos cicloalquilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C^-Ce, o un grupo alcoxi Ci-C . 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z es un grupo NR5, en donde R5 es de conformidad con la reivindicación 1. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado d-C6, un grupo haloalquilo C1.-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de N, 0 y S, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un grupo - (CH2)>nOR en donde n es O o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4; en donde los grupos haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; y el grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb; Ra es un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo hidroxi; un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo alcoxi C3.-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de lo,s sustituyentes Re; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, ¦ 0 y S, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo -C(0)OR' o un grupo -C (0) - (CH2) n-R' ' # en donde n es 0 o 1, Rb es un grupo ciano; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo alcoxi Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo heteroarilo monociclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo -C(0)0R' .o un grupo -C (0) - (CH2) n-R' ' en donde n es 0 o 1; Re es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3 o un grupo haloalquilo Ci-C4; R' es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C6/ un grupo haloalquilo C3.-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monociclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 6 miembros; y R" es -NH2, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado x-C3, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 6 miembros; en donde los grupos cicloalquilo, fenilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-C3 lineal o ramificado o un grupo haloalquilo Ci-C4. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R" es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 6 miembros; en donde los grupos cicloalquilo, fenilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo Cx~ 6 lineal o ramificado o un grupo haloalquilo C1-C4. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de fórmula (I-c) : Fórmula (I-c) caracterizado porque m es 0 o un número entero de 1 a 3 ; Z representa un átomo de oxígeno o un grupo NR5; representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR3; X e Y independientemente representan · un átomo de nitrógeno o un grupo -CR9, en donde al menos uno de X e Y representa un átomo de nitrógeno, y el otro representa un grupo - CR9 ; Ri representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo C1.-C4, un grupo cicloalquilo C3-Ci0 o un grupo -NR'R' ' ,- en donde R' y R' ' son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo hidroxialquilo Ci-C4; ¾/ R3 y R son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, o un grupo cicloalquilo C3-C10; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, . un grupo cicloalquilo C3-Ci0, un grupo fenilo, un grupo piridilo o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros; 6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C6, un grupo haloalquilo C!-C4 o *un grupo hidroxialquilo C1-C4; R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo -NR'R''; en donde R1 y R' ' son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Cx- t o un grupo hidroxialquilo Ci-C4; R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado C -C6, un grupo haloalquilo C -C l un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, o un grupo -(CH2)nOR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4 ; en donde los grupos haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; y el grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o í más sustituyentes seleccionados de Rb; Ra es un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo hidroxi; un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo alcoxi Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo -C(0)OR' o un grupo -C (0) - (CH2) n-R' ' / en donde n es 0 o l, Rb es un grupo ciano; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo alcoxi Ci-C ; un grupo cicloalquilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un anillo heterociclico que contiene N, saturado, de 6 miembros, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes Re; un grupo -C(0)0R' o un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' / en donde n es 0 o 1; Re es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4; R' es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S o un anillo heterociclico que contiene N, saturado, de 5 a 6 miembros; y R" es -NH2, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 6 miembros; en donde los grupos cicloalquilo, fenilo, heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo x~C6 lineal o ramificado o un grupo haloalquilo Ci-C4. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (I-c) Z representa un grupo NR5. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ri representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo - R ' R' ' , en donde R' y R ' 1 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4; preferiblemente Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo -NH2; más preferiblemente Rx representa un átomo de hidrógeno. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C7; preferiblemente R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; más preferiblemente R2 representa un átomo de hidrógeno. 14. Un compuesto de conformidad con. cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C7; preferiblemente R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; más preferiblemente R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano. 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C7 preferiblemente R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C3; más preferiblemente R4 representa un átomo de hidrógeno. 16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; preferiblemente R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; más preferiblemente R5 representa un átomo de hidrógeno. 17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; preferiblemente R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3. 18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 17, caracterizado porque R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de , 0 y S, o un grupo - (CH2)n0R en donde n es 0 o 1 y R' representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C ; en donde los grupos haloalquilo, cicloalquilo, fenilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; y el grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb; Ra es un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo hidroxi; un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo -C(0)OR' o un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1, Rb es un grupo ciano; un grupo haloalquilo Ci-C ; un grupo alcoxi Ci-C4; un cicloalquilo C3-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo ciano; un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; un grupo -C(0)OR' o un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1, R' es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7, o en donde R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo cicl'oalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un grupo -(CH2)nOR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4; en donde los grupos haloalquilo, cicloalquilo, fenilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; y el grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, en donde Rb es como se ha definido más arriba; y Ra es un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo hidroxi; un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo -C(0)OR' o un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' en donde n es.0 o 1, R' es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C3, un grupo haloalquilo Cx-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; y R' ' es -NH2, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado 0?-06, un grupo haloalquilo C!-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7. 19. Un compuesto de conformidad, con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; preferiblemente R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3, o en donde R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o un grupo -NH2; preferiblemente R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3 o un grupo -NH2. 20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 19, caracterizado porque el compuesto es de fórmula (I-c) y m es 0, 1 o 2; W representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR3, preferiblemente un grupo -CR3; Z representa un grupo -NR5; X e Y independientemente representan un átomo de nitrógeno o un grupo -CR9, en donde al menos uno de X e Y representa un átomo de nitrógeno, y el otro representa un grupo - CR9 ; Rx representa un átomo de hidrógeno o un grupo -NH2; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; Rs representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3, R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7, donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; un grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo -(CH2)n-OR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; un grupo tetrahidropiranilo, donde el grupo tetrahidropiranilo está no sustituido o sustituido con uno o más su'stituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; y un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; -un átomo de halógeno; -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; -un grupo 1 , 2 , 4 - triazolilo ; y -un grupo -C (0) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es -NH2, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3 o un grupo -NH2. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7, donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; un grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo -(CH2)n-OR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; un grupo tetrahidropiranilo, donde el grupo tetrahidropiranilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxilo; y un grupo piperidinilo, en donde el grupo piperidinilo está sustituido con uno o más sustituyentes, donde la sustitución está al menos en el nitrógeno del anillo del grupo piperidinilo, donde los sustituyentes se seleccionan de -un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; -un átomo de halógeno; -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; -un grupo 1 , 2 , 4 -triazolilo; y -un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es -NH2/ un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (I) m es 0, 1 o 2; W representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR3, preferiblemente un grupo -CR3; Z representa un grupo -NR5; X e Y independientemente representan un átomo de nitrógeno o un grupo -CR9, en donde cuando uno de X e Y representa un átomo de nitrógeno, el otro representa un grupo - CR9 ; T representa un grupo -CR9(- Rj. representa un átomo de hidrógeno o un grupo -NH2; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3 R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo · lineal o ramificado Ci-C3, R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7, en donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxi; un grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo -(CH2)n-OR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; y un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; y -un grupo -C(0) - (CH2)n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es -NH2/ un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C!-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7,. y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C3.-C3. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado x~C6, un grupo haloalquilo ^- ^ o un grupo- cicloalquilo C3-C7. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de fórmula (I-a) : Fórmula (I-a) caracterizado porque m es 0, 1 o 2 ; W representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR3, preferiblemente un grupo -CR3; X representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR9; Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo -NH2; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C3 R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C3; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C^; Rs y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3, R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-Ce un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7, en donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxi; un grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo -(CH2)n-OR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; y un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; y -un grupo -C (O) - (CH2) a-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque: m es 0 o 1 ; Ri representa un átomo de hidrógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano ; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; Re y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3, R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C6; un grupo haloalquilo CX-CÍ; un grupo cicloalquilo C3-C7, en donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxi; un grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo -(CH2)n-OR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C3; y un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está rio sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano ; y -un grupo -C (0) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3, o un grupo haloalquilo Ci-C4; y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C!-C3. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de fórmula (I-b) : Fórmula (I-b) caracterizado porque m es 0 , 1 o 2 ; X representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR9; Rx representa un átomo de hidrógeno o un grupo -NH2; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; Re y R independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3, R8 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C6; un grupo haloalquilo Ci-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7, en donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxi; un grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo -(CH2)n-OR en donde n es 0 o 1 y R representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; y un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; y -un grupo -C (0) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C . y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque m es 0 o 1 ; X representa un átomo de nitrógeno; R representa un átomo de hidrógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C2.-C3; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; Rfi y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3, Ra representa un grupo alquilo lineal o ramificado Cx-C6; un grupo cicloalquilo C3-C7/ en donde el grupo cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxi; un grupo fenilo, donde el grupo fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; y un grupo piperidinilo, donde el grupo piperidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -un grupo piridilo, donde el grupo piridilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos ciano; y -un grupo -C (O) - (CH2) n-R' ' , en donde n es 0 o 1 y R' ' es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3, o un grupo haloalquilo Ci-C3; y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado G1-C3. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de: 3- (4- { [ (1S) -1-Feniletil] amino}pirimidin-2-il)pirazolo [1, 5-a] iridina-5-carbonitrilo; 3- {4- [ (Ciclohexilmetil) amino] pirimidin-2- iljpirazolo [1, 5-a] piridina- 5-carbonitrilo; 3- [4- (Bencilamino) piriraidin-2-il] irazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- {4- [ (2, 2-Dimetilpropil) amino] pirimidin-2 -iljpirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- (4- { [ (1S) -2-Metoxi-l-metiletil] amino }pirimidin-2 -il) pirazolo [1 , 5-a] piridina- 5 -carbonitrilo; 3 - {4- [ (Ciclopropilmetil) amino] pirimidin-2-iljpirazolo [1, 5-a] piridina- 5 -carbonitrilo; 3- {4- [ (2, 2 , 2-Trifluoroetil) amino] pirimidin-2-iljpirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; N- (1-Feniletil) -2-pirazolo [1, 5-a] piridin-3 - ilpirimidin- . 4 -amina ; 3- {6- [ (Ciclohexilmetil) amino] piridin-2 - il Jpirazolo [1,5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- {6- [ (2, 2-Dimetilpropil) amino] piridin-2-iljpirazolo [1, 5-a] piridinaT5-carbonitrilo; 3- {6- [ (3-Fluorobencil) amino] piridin-2-il}pirazolo [1,5-a] iridina- 5 -carbonitrilo; 3- [6- (Bencilamino)piridin-2-il] pirazolo [1, 5-a] piridina- 5 -carbonitrilo ; 3- (6-{ [ (1S) -1-Feniletil] amino}piridin-2-il)pirazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3- (4-{ [ (3i¾) -1- (Cianoacetil) piperidin-3-il] amino}pirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina-5- carbonitrilo; 3- (4- { [ (3R) -l-Acetilpiperidin-3-il] amino}pirimidin-2-il) pirazolo [1, 5-a] piridina- 5 -carbonitrilo ; 3- (4- { [ (3R) -1- (5-Cianopiridin-2-il)piperidin-3-il] amino}pirimidin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] piridina-5-carbonitrilo; 3-(4-{ [(3J?)-l-(3,3, 3-Trifluoropropanoil) piperidin-3-il] amino }pirimidin- 2 -il) pirazolo [1 , 5-a] piridina- 5 -carbonitrilo; 3- {4- [ [ (3i?) -1- (Cianoacetil) piperidin-3-il] (metil) amino] pirimidin-2-il } pirazolo [1, 5-a] iridina-5-carboni rilo; 3- (4- ( (Trans) -4 -Hidroxiciclohexilamino) pirimidin-2-il) irazolo [1, 5-a] piridina-5-carbonitrilo; N- (Ciclohexilmetil) -2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4 -amina; (S) -N- (1-feniletil) -2- (pirazolo [1, 5 -a] pirazin-3-il) pirimidin-4 -amina; iV-Bencil-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-amina; N- (2 , 2-Dimetilpropil) -2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin- -amina ; 3-0x0-3- { (3R) -3- [ (2 -pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il}propanonitrilo; 6- { (3R) -3- [ (2-Pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il} nicotinonitrilo; 2- Pirazolo [1, 5-a] pirazin- 3 -il-N- [ (3i?) -1- (3 , 3 , 3-trifluoropropanoil) piperidin-3 -il] pirimidin- -amina; 3- { (3R) -3- [Metil (2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il} -3 -oxopropanonitrilo; 3 - { (3i?) -3- [ (5-Cloro- 2-pirazolo [1, 5-a] pirazin- 3-ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il} - 3 -oxopropanonitrilo; 3 - { (3i?) -3- [ (5-Fluoro-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3 -ilpirimidin-4-il) amino] piperidin-l-il} -3 -oxopropanonitrilo; 5-Fluoro-2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3 -il-N- [ (3R) -1- (3,3,3-trifluoropropanoil) piperidin-3 -il] irimidin-4 -amina; 3 - { (3J?) - 3- [ (5 -Metil -2-pirazolo [1, 5-a] pirazin-3-ilpirimidin-4-il) mino] piperidin-l-il } -3 -oxopropanonitrilo; (S) -N- (1- (5-fluoropiridin-2-il) etil) -2- (pirazolo [1,5-a] pirazin-3 - il) pirimidin-4 -amina ,· N- ( (5-fluoropiridin-2-il) metil) -2- (pirazolo [1,5-a] irazin-3-il)pirimidin-4-amina; 5-cloro-N- ( (5-fluoropiridin-2-il)metil) -2- (pirazolo [1,5-a] pirazin-3-il)pirimidin-4-amina; N4- (4, 4-difluorociclohexil) -2- (pirazolo [1, 5 -a] pirazin- 3 -il) pirimidina-4 , 5-diamina; (S) -5-cloro-N- (1- (5-fluoropiridin-2-il) etil) -2- (pirazolo [1 , 5-a] pirazin-3 - il) pirimidina-4 -amina; 2- (pirazolo [1, 5-a] pirazin-3 -il) -N4- ( tetrahidro-2H-piran-4 -il) pirimidina-4 , 5-diamina; (R) -3-OXO-3- (3- (6- (pirazolo [1, 5-a] pirazin- 3 -il) pirazin-2-ilamino) piperidin-l-il) propanonitrilo; (R) -3-OXO-3- (3- (6- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -il) pirazin-2-ilamino) piperidin-l-il) propanonitrilo; (R) -3-OXO-3- (3- (2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il ) pirimidin-4 - ilamino) piperidin- 1- il ) propanonitrilo ; 3- (3- (5-fluoro-2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirimidin-4 -ilamino) piperidin-l-il) -3 -oxopropanonitrilo ; 3- (3- (5-cloro-2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirimidin-4 -ilamino) iperidin-l-il) -3 -oxopropanonitrilo; 3- (4-fluoro-3- (6- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il)pirazin-2-ilamino) piperidin-l-il) -3 -oxopropanonitrilo; 3- (4-metil-3- (6- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3 -il) pirazin-2-ilamino) iperidin-l-il) -3 -oxopropanonitrilo; N- (1- (4H-1, 2,4-Triazol-3-il)piperidin-3-il) -6-(pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirazina-2-amina; N- (1- (4H-1, 2,4-Triazol-3-il)piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) pirimidin-4 -amina; N- [ (3R) -1- (Aminoacetil)piperidin-3-il] -6-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilpirazin-2-amina,- y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos o derivados deuterados de los mismos. 29. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el tratamiento es por inhibición de cinasas Janus . 30. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el estado patológico o la enfermedad se selecciona de trastornos mieloproliferativos , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; y enfermedades inmunitarias, o en donde el estado patológico o la enfermedad se selecciona de enfermedades inflamatorias. 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el estado patológico o la enfermedad se selecciona de trastornos mieloproliferativos , leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos y en donde el tratamiento es por inhibición de cinasas Janus . 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el estado patológico o la enfermedad se selecciona de rechazo de trasplantes de médula ósea y órganos; y enfermedades inmunitarias, o en donde el estado patológico o la enfermedad se selecciona de enfermedades inflamatorias. 33. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el estado patológico o la enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del • intestino, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atópica y psoriasis. 34. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 29 a 33. 35. Un. compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado del mismo: Fórmula (I) caracterizado porque T- representa un grupo -CR9 y m, Z, W, X, Y y Rj. a R9 son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28. 36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque Y representa un grupo -CR9. 37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque Y representa N, y X y T representan un grupo -CR9, en donde cuando R8 representa un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, el grupo heterocíclico está sustituido con uno o más sustituyentes , donde la sustitución está al menos sobre el nitrógeno del anillo del grupo heterocíclico, y siempre que este sustituyente sobre el nitrógeno del anillo del grupo heterocíclico sea distinto de un grupo terc-butoxicarbon'ilo . 38. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 39. Un producto de combinación, caracterizado porque comprende (i) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37; y (ii) otro compuesto seleccionado de: a) Inhibidores de dihidrofolato reductasa, tales como Metotrexato o CH-1504; b) Inhibidores de DHODH tales como leflunomida, teriflunomida, o los compuestos descritos en las solicitudes internacionales de patentes núms . WO2008/077639 y WO2009/021696; c) Inmunomoduladores tales como acetato de Glatiramer o Laquinimod; d) inhibidores de la síntesis y reparación del ADN, tales como Mitoxantrone o Cladribine; e) Anticuerpos anti-integrina alfa 4,. tales como Natalizumab (Tysabri) ; f) antagonistas de integrina alfa 4 tales como R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, Firategrast o TMC-2003; g) Corticoides y glucocorticoides tales como prednisona o metilprednisolona, fluticasona, mometasona, o beta-metasona; h) Esteres de ácido fumárico, tales como BG-12; i) Anticuerpos anti-TNF alfa, tales como Infliximab, Adalimumab, o Certolizumab pegol; j) Receptores solubles de TNF alfa tales como etanercept ; k) Anticuerpos monoclonales anti-CD20 tales como Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab o TRU-015; 1) Anti-CD52 tales como alemtuzumab; m) Anti-CD25 tales como daclizumab; n) Anti-CD88, tales como eculizumab o pexilizumab; o) Anti-IL12R /IL23R, tales como ustekinumab; p) Inhibidores de calcineurina tales como ciclosporina A o tacrolimus q) Inhibidores de I PDH, tales como micofenolato mofetil ; r) Agonistas de los receptores de cannabinoides tales como Sativex; s) Antagonistas de quimioquinas CCR1 tales como LN-3897 o PS-031291; t) Antagonistas de quimioquinas CCR2 tales como INCB-8696 ; u) Inhibidores de la activación de NF-kappaB tales como MLN-0415; v) Agonistas del receptor SIP tales como fingolimod, BAF-312, ACT128800, o los compuestos descritos en •las solicitudes internacionales de · patentes núms . PCT/EP2009/007348 y PCT/EP2009/008968 ; ) Inhibidores de SIP liasa tales como LX2931; x) Inhibidores de Syk, tales como R-112; y) Inhibidores de PKC, tales como NVP-AEB071 ; z) Antagonistas de M3 tales como tiotropio o aclidinio; aa) Agonistas beta-adrenérgicos de acción prolongada tales como formoterol; bb) Derivados de la vitamina D, como el calcipotriol (Daivonex) ; ce) Inhibidores de fosfodiesterasa IV tales como roflumilast o GRC-4039; dd) Inhibidores de p38 tales como ARRY-797; ee) Inhibidores de MEK, tales como ARRY-142885 o ARRY-438162 ; ff) Inhibidores de ??3?d?; gg) Interferones que comprenden Interferón beta la tal como Avonex de Biogen Idee, CinnoVex de CinnaGen y Rebif de EMD Serono, e Interferon beta Ib tal como Betaferon de Schering y Betaseron de Berlex; y hh) Interferon alfa tal como Sumiferon MP, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal. 40. Un producto de combinación de conformidad con la reivindicación 39, para usarse simultánea, separada o secuencialmente en el tratamiento de un estado patológico o una enfermedad de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 29 a 33. 41. Un producto de combinación de conformidad con la reivindicación 39 o 40, caracterizado porque comprende (i) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37; y (ii) otro compuesto seleccionado de: a. Inhibidores de DHODH tales como leflunomida, teriflunomida, o los compuestos descritos en las solicitudes internacionales de patentes núms . WO2008/077639 y WO2009021696; b. Inmunomoduladores tales como acetato de Glatiramer o Laquinimod; c. Anticuerpos anti-integrina alfa 4, tales como Natalizumab (Tysabri) ; d. antagonistas de integrina alfa 4 tales como R-1295, TBC-4746, CDP-323, EL D-002, Firategrast o TMC-2003; e. Corticoides y glucocorticoides tales como prednisona o metilprednisolona, fluticasona, mometasona, o beta-metasona; f. Esteres de ácido fumárico, tales como BG-12; g. Anticuerpos anti-TNF alfa, tales como Inflix mab, Adalimumab, o Certolizumab pegol; h. Receptores solubles de TNF alfa tales como etanercept; i. Anticuerpos monoclonales anti-CD20 tales como Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab o TRU-015; j. Anti-CD88, tales como eculizumab o pexilizumab; k. Anti-IL12R /IL23R, tales como ustekinumab;
1. Inhibidores de calcineurina tales como ciclosporina A o tacrolimus ; m. Inhibidores de I PDH, tales como micofenolato mofetil ; n. Agonistas de los receptores de cannabinoides tales como Sativex; o. Antagonistas de quimioquinas CC 1 tales como MLN-3897 o PS-031291; p. Antagonistas de quimioquinas CCR2 tales como INCB- 8696; q. Inhibidores de la activación de NF-kappaB tales como MLN-0415; r. Agonistas del receptor S1P tales como fingolimod, BAF-312, ACT128800, o los compuestos descritos en las solicitudes internacionales de patentes núms . PCT/EP2009/007348 y PCT/EP2009/008968 ; s. Inhibidores de SIP liasa tales como LX2931; t. Inhibidores de Syk, tales como R-112; u. Inhibidores de PKC, tales como NVP-AEB071; v. Antagonistas de M3 tales como tiotropio o aclidinio ; w. Agonistas beta-adrenérgicos de acción prolongada tales como formoterol; x. Derivados de la vitamina D, como el calcipotriol (Dai onex) ; y. Inhibidores de fosfodiesterasa IV tales como roflumilast o GRC-4039; z. Inhibidores de p38 tales como ARRY-797; aa. Inhibidores de ??3?d?; bb. Interferon beta la tal como Avonex de Biogen Idee, CinnoVex de CinnaGen y Rebif de EMD Serono, e ce. Interferon beta Ib tal como Betaferon de Schering y Betaseron de Berlex.
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