KR20130002371A - Ｊａｋ 억제제로서의 피라졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

식 (I)의 화학 구조를 가진 신규한 피라졸 유도체 뿐만아니라 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 야누스 키나아제 (JAK)의 억제제로서의 치료에서의 이의 용도가 개시되어 있다.

Description

ＪＡＫ 억제제로서의 피라졸 유도체 {PYRAZOLE DERIVATIVES AS JAK INHIBITORS}
사이토카인은 면역 세포의 발생 및 분화에서 면역 반응의 억제에 이르기까지, 많은 양상의 면역 및 염증을 조절하는데 중요한 기능을 한다. I형 및 II형 사이토카인 수용체는 신호 전달을 매개할 수 있는 내인성 효소적 활성이 결핍되어 있어서, 상기 목적을 위해 타이로신 키나아제와의 연합을 필요로 한다. 키나아제의 JAK 패밀리는 4가지 상이한 멤버들, 즉 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 를 포함하고, 이는 신호 전달의 조절을 위해 I형 및 II형 사이토카인 수용체와 결합한다 (Murray PJ, (2007). The JAK-STAT signalling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623). 각각의 JAK 키나아제는 특정 사이토카인의 수용체에 대해 선택적이다. 이와 관련하여, JAK-결핍 세포주 및 마우스는 수용체 신호전달에서 각 JAK 단백질의 본질적 역할을 입증하였다: 클래스 II 사이토카인 수용체 (IFN 및 IL-10 패밀리), gp130 사슬 (IL-6 패밀리) 및 공통 감마 사슬 (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21)을 공유하는 것들에서의 JAK1 (Rodig 등 (1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biological response. Cell, 93:373; Guschin 등 (1995). A major role for the protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK/STAT signal transduction pathway in response to interleukin-6. EMBO J. 14: 1421; Briscoe 등 (1996). Kinase-negative mutants of JAK1 can sustain intereferon-gamma-inducible gene expression but not an antiviral state. EMBO J. 15:799); 조혈 인자 (Epo, Tpo, GM-CSF, IL-3, IL-5) 및 II형 IFNs 에서의 JAK2 (Parganas 등, (1998). JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385); 공통 감마 사슬 (IL-2 패밀리)을 공유하는 수용체에서의 JAK3 (Park 등, (1995). Developmental defects of lymphoid cells in JAK3 kinase-deficient mice. Immunity, 3:771; Thomis 등, (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. Science, 270:794; Russell 등, (1995). Mutation of JAK3 in a partient with SCID: Essential role of JAK3 in lymphoid development. Science, 270:797); 및 IL-12, IL-23, IL-13 및 I형 IFN 의 수용체에서의 Tyk2 (Karaghiosoff 등, (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice. Immunity, 13:549; Shimoda 등, (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL-12-mediated T cell function. Immunity, 13:561; Minegishi 등, (2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745).
수용체 자극은 순차적으로 인산화에 의한 JAK 활성화, 수용체 인산화, STAT 단백질 리크루트먼트 및 STAT 활성화 및 이합체화를 일으킨다. STAT 이합체는 이어서 전사 인자로서 기능하고, 핵으로 이동하고, 다수 반응 유전자의 전사를 활성화시킨다. 확인된 7개의 STAT 단백질: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b 및 STAT6 이 있다. 각 특정 사이토카인 수용체는 특정한 STAT 단백질과 우선적으로 결합한다. 일부 결합체는 세포 유형 (예: IFNg- STAT1)에 독립적인 한편, 다른 것들은 세포 유형 의존적일 수 있다 (Murray PJ, (2007). JAK-STAT signaling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623).
결핍 마우스의 표현형은 각 JAK 의 기능 및 이들을 통한 사이토카인 수용체 신호전달에 대한 이해를 제공하였다. JAK3 은 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 사이토카인에 대한 수용체의 공통 감마 사슬과 배타적으로 결합한다. 배타적인 결합 때문에, JAK3 녹아웃 (knock out) 마우스 및 공통 감마 사슬 결핍 마우스는 동일한 표현형을 가진다 (Thomis 등, (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. Science, 270:794; DiSanto 등, (1995). lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptor gamma chain. PNAS, 92:377). 또한, 이러한 표현형은 공통 감마 사슬 또는 JAK3 유전자에서 돌연변이/결함이 있는 SCID 환자와 크게 공유된다 (O'Shea 등, (2004). JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41: 727). JAK3-결핍 마우스는 독자생존가능하나, 비정상적 림프구 생성을 나타내고, 이는 흉선 크기 감소 (야생형보다 10-100 배 작음)를 일으킨다. JAK3-결핍 말초성 T 세포는 무반응성이고, 활성화된/기억 세포 표현형을 갖는다 (Baird 등, (1998). T cell development and activation in JAK3-deficient mice. J. Leuk. Biol. 63: 669). 이들 마우스의 흉선 결함은 IL-7 및 IL-7 수용체 녹아웃 마우스에서 보이는 것과 매우 유사하며, 이는 IL-7 신호전달의 부재가 JAK3 -/-마우스의 이러한 결함의 이유가 됨을 시사한다 (von Freeden-Jeffry 등, (1995). Lymphopenia in interleukin (IL)-7 Gene-deleted Mice Identifies IL-7 as a non-redundant Cytokine. J Exp Med, 181:1519; Peschon 등, (1994). Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice. J Exp Med, 180: 1955). 이들 마우스는 SCID 인간과 유사하게 NK 세포를 갖지 않는데, 이는 아마도 IL-15 신호전달, 상기 세포들에 대한 생존 인자의 부재 때문이다. JAK3 녹아웃 마우스는 SCID 환자와 달리, 결핍 B 세포 림프구 생성을 나타내는 한편, 인간 환자에게서는 B 세포는 순환으로 존재하나, 반응성이 아니어서, 저감마글로불린혈증을 일으킨다 (O'Shea 등, (2004). JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41: 727). 이는 마우스 및 인간에 있어서 B 및 T 세포 발생에서의 IL-7 기능의 종 특이성 차이로 설명된다. 다른 한편, Grossman 등 (1999. Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK3. Blood, 94:932:939) 은 T-세포 구획에서의 JAK3 손실이 마이엘로이드 계통 (myeloid lineage)의 확장을 유발하여 마이엘로포이에시스 (myelopoiesis) 조절장애를 일으킴을 나타냈다.
JAK2-결핍 마우스는 완전 에리트로포이에시스 (erythropoiesis)의 부재로 인해, 배아로 치명적이다. 마이엘로이드 프로게니터 (progenitor)는 Epo, Tpo, IL-3 또는 GM-CSF 에 반응하지 못하는 한편, G-CSF 및 IL-6 신호전달은 영향받지 않는다. JAK2 는 림프성 프로게니터의 생성, 증폭 또는 기능적 분화에 필요하지 않다 (Parganas 등, (1998). JAK2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385).
JAK1-결핍 마우스는 포육 결함 (nursing defect)으로 인해 주산기로 죽는다. JAK1 은 IL-6 사이토카인 패밀리 (즉 LIF, CNTF, OSM, CT-1)에 의해 공유된 gp130 사슬과 배타적으로 결합하고, JAK3 와 함께, 비공유된 수용체 서브유닛과 결합함으로써, 공통 감마 사슬을 공유하는 수용체의 필수적 성분이다. 이와 관련하여, JAK1-결핍 마우스는 JAK3-결핍 마우스와 유사한 헤마토포이에시스 (hematopoiesis) 결함을 나타낸다. 추가로, 이들은 신경영양성 인자 및 모든 인터페론 (클래스 II 사이토카인 수용체)에 불완전 반응을 나타낸다 (Rodig 등, (1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and non-redundant roles of the JAKs in cytokine-induced biological response. Cell, 93:373).
최종적으로, Tyk2-결핍 마우스는 IL-12 및 IL-23 에 손상된 반응을 나타내고, IFN-알파에는 단지 부분적으로 손상된 반응을 나타낸다 (Karaghiosoff 등, (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice. Immunity, 13:549; Shimoda 등, (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL-12-mediated T cell function. Immunity, 13:561). 그러나, 인간 Tyk2 결핍은 Tyk2 가 IFN-α, IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23 으로부터의 신호전달에 관련됨을 보여준다 (Minegishi 등, (2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired Immunity. Immunity, 25:745).
다수의 사이토카인으로부터 신호를 변형하는 것에 있어서 JAK 키나아제의 역할은, 이들을 사이토카인이 병원성 역할을 갖는 질환, 예컨대 염증성 질환 (알레르기 및 천식을 비제한적으로 포함함), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 루게릭병 및 다발성 경화증, 포도막염, 이식 거부, 뿐만아니라 고형 및 혈액 종양, 예컨대 골수증식성 장애, 백혈병 및 림프종의 치료를 위한 잠재적 표적으로 만든다.
JAK 키나아제, 특별히 JAK1 및 JAK3 의 억제는, 이식 거부를 방지하는데 치료적으로 사용될 수 있는 강한 면역억제를 초래할 수 있다. 이와 관련하여, JAK 억제제 CP-690,550 (tasocitinib) 은 이식편의 평균 생존 시간을 연장함으로써 이식의 여러 동물 모델 (마우스의 헤레토픽 (heretopic) 심장 이식, 마우스의 귀에 주입된 심장 동종이식편, 사이노몰구스 원숭이의 신장 동종이식, 래트의 대동맥 및 기관 이식)에 있어서 효능을 나타냈다 (West K (2009). CP-690,550, a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection, psoriasis and other immune-mediated disorders. Curr. Op. Invest. Drugs 10: 491).
류마티스 관절에 있어서, 전 (pro) 및 항-염증성 사이토카인 활동 사이의 불균형은 자가면역 유도, 그 후 만성 염증 및 조직 파괴를 촉진한다. 이와 관련하여, 류마티스 관절염 (RA)에서 IL-6 의 병원성 역할은 항-IL-6R 항체 토실리주마브 (tocilizumab)를 사용함으로써 임상적으로 입증되었다. IL-6 은 gp130 수용체 사슬에 결합하는 JAK1 의 사용에 의해, 전사 인자 STAT3 를 활성화한다 (Heinrich 등, (2003). Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signaling and its regulation. Biochem J. 374: 1). 구성요소인 STAT3 는 RA 활막세포의 비정상적 성장 및 생존 특성을 매개한다 (Ivashkiv and Hu (2003). The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis: pathogenic or protective? Arth & Rheum. 48:2092). 관절염 발병에 관련된 다른 사이토카인은 IL-12 및 IL-23 (각각 Th1 및 Th17 세포 증식에 관련됨); IL-15, 및 GM-CSF 을 포함한다 (McInnes and Schett, (2007). Cytokines in the pathogenesis of rheumatiod arhthritis. Nature Rew Immunol. 7:429.). 상기 사이토카인에 대한 수용체는 또한 신호 전달을 위해 JAK 단백질을 이용하고, 이는 이러한 병리학에서 JAK 억제제를 잠재적 다형질발현성 약물이 되게 한다. 그 결과, 쥣과의 콜라겐-유도 관절염 및 래트 아쥬번트-유도 관절염의 동물 모델에서 여러 JAK 억제제의 투여는 염증, 및 조직 파괴 감소를 보여주었다 (Milici 등, (2008). Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatiod arhthritis. Arth. Res. 10:R14).
염증성 장질환 (IBD) 에는 두 주요 형태의 장내 염증: 궤양성 대장염 및 크론씨병이 포함된다. 인터류킨 및 인터페론을 비롯한 다수의 사이토카인이 IBD 의 발병에 관련된 것이라는 증거가 늘어나고 있다 (Strober 등, (2002). The immunology of mucosal models of inflammation. Annu Rev Immunol. 20: 495). 점막 고유층 (lamina propia) T 세포의 IL-6/STAT3 캐스케이드 활성화가 병원성 T 세포의 생존 연장을 유도한 것으로 보여졌다 (Atreya 등, (2000). Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation: Evidence in Crohn's disease and experimental colitis in vivo. Nature Med. 6:583). 상세하게는, STAT3 은 크론씨병 환자의 장내 T 세포에서 구성적으로 활성인 것으로 보여졌고, JAK 억제제는 이들 세포에서 STAT3 의 구성적 활성화를 차단하는 것으로 보여졌다 (Lovato 등, (2003). Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohn's disease. J Biol Chem. 278:16777). 이러한 관찰은 JAK-STAT 경로가 IBD 에서 병원성 역할을 하는 것과 JAK 억제제가 이러한 환경에서 치료적일 수 있음을 나타낸다.
다발성 경화증은 백질 내 플라크의 형성을 특징으로 하는 자가면역 탈수초성 (demyelinating) 질환이다. 다발성 경화증의 발생에서 사이토카인의 역할은 오랫동안 공지되어 왔다. 가능성이 있는 치료법은 IFN-g, IL-6, IL-12 및 IL-23 (Steinman L. (2008). Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders. J Clin Invest. 118:3557), JAK-STAT 경로를 통해 신호전달하는 사이토카인의 차단을 포함한다. 타이어포스틴 (tyrphostin), JAK 억제제의 사용은, STAT3 의 IL-12-유도 인산화를 억제하고, 능동적 및 수동적 실험적 자가면역 뇌염 (EAE)의 발병 및 중증도를 줄이는 것으로 보여졌다 (Bright 등, (1999) Tyrphostin B42 inhibits IL-12-induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase-2 and prevents experimental allergic encephalomyelitis. J Immunol. 162:6255). 또다른 다중키나아제 억제제, CEP701 는 EAE 있는 마우스의 말초 DC 에서의 포스포-STAT1, STAT3, 및 STAT5 의 수준 뿐만아니라 TNF-알파, IL-6 및 IL-23 의 분비를 감소시켜, 마우스에서의 EAE 의 임상 과정을 상당히 개선시키는 것으로 보여졌다 (Skarica 등, (2009). Signal transduction inhibition of APCs diminishes Th17 and Th1 responses in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 182:4192.).
건선은 상피 리모델링으로 끝나는 면역 세포 침윤 및 활성화 과정을 포함하는 피부의 염증성 질환이다. 건선의 원인에 대한 현재 이론은 면역 및 상피 세포와의 상호작용을 지배하는 사이토카인 네트워크의 존재를 진술한다 (Nickoloff BJ. (2007). Cracking the cytokine code in psoriasis, Nat Med, 13:242). 이와 관련하여, 수상돌기 세포에 의해 생성되는 IL-23 이 건선 피부에서, IL-12 와 함께 증가하는 것으로 밝혀졌다. IL-23 은 Th17 세포의 형성을 유도하고, 이로 인해 IL-17 및 IL-22 를 생성하며, IL-22 은 표피를 두껍게 하는 것을 담당한다. IL-23 및 IL-22 은 건선 피부에서 풍부한 것으로 밝혀진 STAT-3 의 인산화를 유도한다. JAK 억제제는 이에 따라 이러한 환경에서 치료적일 수 있다. 따라서, JAK1/3 억제제, R348 은 건선의 자발적 T 세포-의존 마우스 모델에서 건선형태의 피부 염증을 약화시키는 것으로 밝혀졌다 (Chang 등, (2009). JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD18 mutant PL/J mice. J Immunol. 183:2183).
Th2 사이토카인-유발 질환, 예컨대 알레르기 및 천식은 또한 JAK 억제제의 표적이 될 수 있다. IL-4 는 Th2 분화를 촉진하고, B-세포 기능 및 면역글로불린 클래스 스위칭을 조절하고, 에오탁신 생성을 조절하고, IgE 수용체 및 MHC II 의 B 세포에서의 발현을 유도하고, 비만 세포를 자극한다. IL-5 및 IL-13 과 같은 다른 Th2 사이토카인은 또한 에오탁신 생성을 자극함으로써 기관지폐포 세척 (bronchoalveolar lavage)에 있어서 호산구 리크루트먼트에 기여할 수 있다. JAK 의 약리학적 억제는 B 세포에서의 IL-4 자극에 의해 유도된 IgE 수용체 및 MHCII 의 발현을 감소시키는 것으로 나타내어졌다. (Kudlacz 등, (2008). The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammtory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582: 154). 더욱이, JAK3-결핍 마우스는 야생형 마우스와 비교했을 때 불량한 호산구 리크루트먼트 및 OVA 챌린지 시 기도 내강으로의 점액 분비를 나타낸다 (Malaviya 등, (2000). Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukotriene synthesis in mast cells with 4-(3', 5'-dibromo-4'-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxyquinazoline (WHI-P97). JPET 295:912.). 이에 관하여, 마우스에 대한 CP-690,550 JAK 억제제의 전신 투여는 폐 호산구증의 쥣과 모델에서 호산구 총수 뿐만아니라 에오탁신 및 IL13 의 BAL 중의 수준을 감소시키는 것으로 나타내어졌다 (Kudlacz 등, (2008). The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammtory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582:154).
사이토카인이 포도막염 또는 안구건조증 등의 안 염증성 질환에서 병원성 역할을 한다는 증거가 늘어나고 있다. 실험적 자가면역 포도막염에 관련된 일부 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-6, IL-12 및 IFNg 은 JAK 억제 처리를 할 수 있다 (Vallochi 등, (2007). The role of cytokines in the regulation of ocular autoimmune inflammation. Cytok Growth Factors Rev. 18:135). 이에 관하여, IL-2 신호전달을 방해하는 약물 또는 생물학적 제제, 예컨대 시클로스포린 또는 항-IL-2 수용체 항체 (다클리주마브 (daclizumab))는 신경원성 건성 각결막염 (keratoconjuctivitis sicca) 및 난치성 포도막염 각각의 치료에 있어서 효능을 나타내었다 (Lim 등, (2006). Biologic therapies for inflammatory eye disease. Clin Exp Opht 34:365). 유사하게, 알레르기 결막염, 결막 울혈, 비만 세포 활성화 및 호산구 침윤을 특징으로 하는 흔한 알레르기 안질환은 JAK 억제로부터 이득을 얻을 수 있다. IL-4 에 의해 정상적으로 야기된 TH2-매개 면역 반응 감소를 나타내는 STAT6-결핍 마우스는, 전통적 전후기 반응을 진전시키지 않고, 이는 JAK 억제에 의한 IL-4 경로 폐기가 이러한 환경에서 치료적일 수 있음을 시사한다 (Ozaki 등, (2005). The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling (SOCS)3 and SOCS5 in a murine model. J Immunol, 175:5489).
세포순환 조절장애, 비조절된 성장의 촉진, 생존 인자의 유도 및 아팝토시스 억제와 같은 종양 형성과 관련된 과정에서 STAT3 활성의 중요한 역할에 대한 증거가 늘어나고 있다 (Siddiquee 등, (2008). STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and haematological tumors. Cell Res. 18: 254). 우성 음성 돌연변이체 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 STAT3 의 길항작용은 암 세포의 아팝토시스, 혈관형성의 억제 및 호스트 면역력 (immunocompetence)의 상향조절을 촉진하는 것으로 나타났다. 인간 종양에서 JAK 억제제에 의한 구성 능동적 STAT3 의 억제는 이러한 질환 치료에 대한 치료적 옵션을 제공할 수 있다. 이에 관하여, JAK 억제제 타이어포스틴의 사용은 악성 세포의 아팝토시스를 유도하고, 시험관내 및 생체내 세포 증식을 억제하는 것으로 나타내어졌다 (Meydan 등, (1996). Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK-2 inhibitor. Nature, 379:645).
JAK-STAT 경로가 조절장애된 악성 혈액암 (Hematological malignancies) 은 JAK 억제로부터 이득을 얻을 수 있다. 최근의 연구들은 진성다혈구증, 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증을 비롯한 여러 골수증식성 질환에서 슈도키나아제 (pseudokinase) 도메인 내 염색체 전위 및 돌연변이 (예컨대 JAK2V617F 돌연변이)에 의한 JAK2 키나아제 활성의 조절 장애를 시사하였다 (IhIe and Gililand, 2007). 이에 관하여, 강력하게 JAK2 과 맞붙는 여러 JAK 억제제, 예컨대 TG-101209 (Pardanani 등, (2007). TG101209, a small molecular JAK2-selective inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations Leukemia. 21:1658-68), TG101348 (Wernig 등, (2008). Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera. Cancer Cell, 13: 311), CEP701, (Hexner 등, (2008). Lestaurtinib (CEP701) is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5 signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders. Blood, 111: 5663), CP-690,550 (Manshouri 등, (2008). The JAK kinase inhibitor CP-690,550 suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation. Cancer Sci, 99:1265), 및 CYT387 (Pardanani 등, (2009). CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor: invitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera. Leukemia, 23:1441) 는 JAK2V617F 돌연변이를 가진 세포에 대하여 이들의 항증식성 활성을 기반으로 하는 골수증식성 질환의 치료를 위해 제안되어 왔다. 유사하게, 인간 T-세포 백혈병 바이러스 (HTLV-1) 형질전환으로 인한 T-세포 백혈병은 JAK3 및 STAT5 구성적 활성화와 연관되고 (Migone 등, (1995). Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformed with HTLV-I. Science, 269: 79), JAK 억제제는 이러한 환경에서 치료적일 수 있다 (Tomita 등, (2006). Inhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cell growth of human T-cell leukemia virus type I-infected T cell lines and primary adult T-cell leukemia cells. Retrovirology, 3:22). JAK1-활성화 돌연변이체는 또한 T 세포 유래의 성인 급성 림프구성 백혈병에서 확인되었고 (Flex 등, (2008). Somatically acquired JAK1 mutations in adult acute lymphoblastic leukemia. J. Exp. Med. 205:751-8), 이는 신규 항백혈병 약물의 개발을 위한 표적으로서의 이러한 키나아제를 시사한다.
JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나아제, 특히 JAK1, JAK2 및 JAK3 키나아제의 조정이, 질환의 치료 또는 예방에 치료적으로 유용한 것으로 간주되는 병태는 하기를 포함한다: 종양성 질환 (예를 들어, 백혈병, 림프종, 고형 종양); 이식 거부, 골수 이식 적용 (예를 들어, 이식편대숙주병); 자가면역 질환 (예를 들어, 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장질환); 호흡기 염증 질환 (예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환), 염증-연결 안질환 또는 알레르기 안질환 (예를 들어, 안구 건조, 녹내장, 포도막염, 당뇨망막병증, 알레르기 결막염 또는 노인황반변성) 및 피부 염증성 질환 (예를 들어, 아토피 피부염 또는 건선).
JAK 경로 또는 JAK 키나아제의 조정을 포함하는 치료에 의해 혜택받는 것으로 간주되는 수많은 병태를 고려하여, JAK 경로를 조정하는 신규 화합물 및 이들 화합물의 사용이 광범위하게 다양한 환자들에게 실질적 치료적 혜택을 제공할 것임은 단번에 명백하다.
JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나아제의 억제가 치료적으로 유용할 수 있는 병태의 치료에 사용하기 위한 신규 헤테로아릴 이미다졸론 유도체가 본원에 제공된다.
본 발명에 기재된 화합물은 동시에 강력한 JAK1, JAK2 및 JAK3 억제제, 즉 pan-JAK 억제제이다. 이러한 특성은 이들을 골수증식성 장애 (예컨대 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증 또는 골수섬유종), 백혈병, 림프종 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 또는 면역 매개성 질환, 예컨대 자가면역 및 염증 질환 (류마티스 관절염 포함), 다발성 경화증, 염증성 장질환 (예컨대 궤양성 대장염 또는 크론씨병), 염증-연계 안질환 또는 알레르기 안질환 (예컨대 안구 건조, 포도막염, 또는 알레르기 결막염), 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 및 피부 염증성 질환 (예컨대 아토피 피부염 또는 건선) 등의 병리학적 병태 또는 질환의 치료 또는 예방을 위해 유용하게 한다.
최근 특정 피라졸 유도체가 신규하고 강력한 JAK 억제제이고, 따라서 이들 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
따라서 본 발명은 야누스 키나아제 (Janus kinase)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환의 치료에 사용되는, 식 (I)의 피라졸 유도체인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥시드 또는 입체이성질체 또는 중수소화된 (deuterated) 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
m 은 0 또는 1 내지 3 의 정수이고;
Z 는 산소 원자 또는 NR5 기를 나타내고;
W 는 질소 원자 또는 -CR3 기를 나타내고;
X, Y 및 T 는 독립적으로 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고, 이때 X, Y 또는 T 중 하나가 질소 원자를 나타내는 경우 나머지는 -CR9 기를 나타내고;
R1, R2, R3, R4 및 R9 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C2-C4 알케닐 기, C2-C4 알키닐 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C3-C10 시클로알케닐 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유함), 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알킬 기 또는 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알케닐 기를 나타내거나,
이때 그 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 바이시클릴, 아자-바이시클로알킬 및 아자-바이시클로알케닐 기는 비치환되거나 또는 치환기 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
또는 R1, R2, R3, R4 및 R9 는 독립적으로 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -(CH2)nOR13 기, -C(O)OR13 기, -O-C(O)R13 기, -C(O)-(CH2)n-R13 기, -NR13R14 기, -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기를 나타내고, 이때 각 n 은 0, 1 또는 2 이고;
또는 2개의 인접한 -CR9 기들이 존재하는 경우에, 2개의 인접한 -CR9 기들 및 이들이 결합된 탄소 원자는 임의로 C5-C12 아릴 기 또는 4- 내지 12-원 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 그 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 치환기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R5 는 수소 원자, 히드록실 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내거나, 또는 R5 는 -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
R8 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C2-C4 알케닐 기, C2-C4 알키닐 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C3-C10 시클로알케닐 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유함), 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알킬 기 또는 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알케닐 기를 나타내거나,
이때 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 바이시클릴, 아자-바이시클로알킬 및 아자-바이시클로알케닐 기는 비치환되거나 또는 Ra, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R'' 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고, 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
또는 R8 은 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -(CH2)nOR13 기, -C(O)OR13 기, -O-C(O)R13 기, -C(O)-(CH2)n-R13 기, -NR13R14 기, -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기, 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기를 나타내거나, 이때 각각 n 은 0, 1 또는 2 이고,
또는 R8 은 R5 및 R5 가 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원, 포화 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SO2R10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기로 치환되고, 이때 상기 n 은 0, 1 또는 2 이고,
이때 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 그 알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
단, m 이 0 인 경우, R8 이 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -(CH2)nOR13 기, -O-C(O)R13 기, -NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기, 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기 이외의 것이고,
이때 Ra 는 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록실 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, 비치환되거나 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알케닐 기, 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SR10 기, -SOR10 기, -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -NR10S(O)2R11 기, -NR10S(O)2NR11 기, -(CH2)nOR10 기, -C(O)OR10 기, -O-C(O)R10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -NR10C(O)-(CH2)n-R11 기 또는 -NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기이고, 이때 각 n 은 0, 1 또는 2 이고;
Rb 는 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알케닐 기, 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SR10 기, -SOR10 기, -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -NR10S(O)2R11 기, -NR10S(O)2NR11 기, -(CH2)nOR10 기, -C(O)OR10 기, -O-C(O)R10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -NR10C(O)-(CH2)n-R11 기 또는 -NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기이고, 이때 각 n 은 0, 1 또는 2 이고;
R10, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원, 헤테로시클릴 기, 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유함)를 나타내고, 그 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 치환기 Rc 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 비치환되거나 또는 치환기 Rd 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Rc 는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기이고, 상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되고;
Rd 는 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기이고, 상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되고;
Re 는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기이고;
R13, R14, 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기를 나타내고,
이때 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 치환기 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨].
본 발명은 추가로 식 (I)의 신규한 피라졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥시드, 또는 입체이성질체 또는 중수소화된 유도체를 제공하고, 이때 T 는 CR9 기를 나타내고, m, Z, W, X, Y 및 R1 내지 R9 는 상기 정의된 바와 같다.
한 구현예에서, 식 (I)의 화합물에서 Y 및 T 둘다는 -CR9 기를 나타내고, m, Z, W, X 및 R1 내지 R9 는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물에서 Y 는 N 을 나타내고, X 및 T 는 -CR9 기를 나타내고, m, Z, W 및 R1 내지 R9 는 상기 정의된 바와 같고, 단 R8 이 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내는 경우, 상기 헤테로시클릴 기는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 상기 치환은 적어도 헤테로시클릴 기의 고리 질소 상에 있고, 단, 상기 헤테로시클릴 기의 고리 질소 상의 치환기는 tert-부톡시카르보닐 기 이외의 것이다.
본 발명은 추가로 상기 화합물을 제조하는데 유용한, 본원에 기재된 합성 프로세스 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환은 특히, 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양으로부터의 것; 골수 및 조직 이식 거부 및 면역 매개성 질환으로부터 선택된다. 더욱 특히는 병태 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 식 (I)의 화합물은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 양태에서, 치료는 대상체에서 야누스 키나아제의 억제에 의해 전형적으로 수행된다. 또다른 양태에서, 식 (I)의 화합물은 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수 및 조직 이식 거부로부터의 것; 및 면역 매개성 질환, 예를 들어 골수 및 조직 이식 거부의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 야누스 키나아제를 억제하는데 사용되는, 본원에 정의된 바와 같은 식 (I)의 피라졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥시드, 또는 입체이성질체 또는 중수소화된 유도체를 제공한다. 특히, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 병태 또는 질환의 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 식 (I)의 피라졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥시드, 또는 입체이성질체 또는 중수소화된 유도체를 제공하며, 이때 치료는 야누스 키나아제의 억제에 의한 것이다.
본 발명은 또한 특히 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환의 치료 방법 (이때 병태 또는 질환은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양으로부터의 것; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환으로부터 선택되고, 더욱 특히는 병태 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택됨)으로서; 치료적 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 본원에 정의된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특히, 치료는 대상체에서 야누스 키나아제의 억제에 의해 수행된다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 야누스 키나아제를 억제하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본원에 정의된 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 본원에 정의된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 더욱 특히는 또한 (i) 본원에 기재된 바와 같은 화합물; 및 (ii) 골수증식성 장애 (예컨대 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증 또는 골수섬유종), 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양으로부터의 것; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환의 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 하나 이상의 추가 활성 물질을 포함하는 병용 제품을 제공하고, 이때 병태 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환 (예컨대 궤양성 대장염 또는 크론씨병), 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바, 용어 C1-C6 알킬은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게 탄소수 1 내지 4 의 임의 치환된, 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸 및 이소-헥실 라디칼을 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 C2-C4 알케닐은 탄소수 2 내지 4 의 임의 치환된, 선형 또는 분지형, 모노 또는 폴리불포화 라디칼을 포함한다. 그 예로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐 라디칼을 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 C2-C4 알키닐은 탄소수 2 내지 4 의 임의 치환된, 선형 또는 분지형, 모노 또는 폴리불포화 라디칼을 포함한다. 그 예로는 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐 라디칼을 들 수 있다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이 임의 치환될 수 있다고 언급되는 경우, 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 위치에서 치환될 수 있는, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 포함하는 것으로 의미된다. 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
상기 임의 치환된 알케닐 기는 전형적으로 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 전형적으로, 알케닐 기 상의 치환기는 그자체로 비치환된다. 알케닐 기 상의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시 기이고, 더욱 바람직하게 할로겐 원자이다.
상기 임의 치환된 알키닐 기는 전형적으로 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 전형적으로, 알키닐 기 상의 치환기는 그자체로 비치환된다. 알키닐 기 상의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시 기이고, 더욱 바람직하게 할로겐 원자이다.
본원에 사용된 바, 용어 C1-C4 할로알킬 기는 알킬 기, 예를 들어 C1 -4 또는 C1 -2 알킬 기이고, 이는 하나 이상의, 바람직하게 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 결합된다. 바람직하게, 상기 할로알킬 기는 -CCl3 및 -CF3 로부터 선택된다.
본원에 사용된 바, 용어 C1-C4 히드록시알킬은 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하고, 이들 중 하나 이상은 하나 이상의, 바람직하게 1 또는 2개, 더욱 바람직하게 1개의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있다. 상기 라디칼의 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 및 히드록시부틸을 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 C1-C4 알콕시 (또는 알킬옥시)는 각각 탄소수 1 내지 4 의 알킬 부분을 갖는 임의 치환된, 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 알콕시 기는 전형적으로 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 전형적으로, 알콕시 기 상의 치환기는 그 자체로 비치환된다. 바람직한 알콕시 라디칼로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시 및 2-히드록시프로폭시를 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 C1-C4 알콕시카르보닐 기는 식 -C(O)O(C1-C4 알킬)의 라디칼을 포함하고, 이때 상기 C1-C4 알킬은 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼이다. 그 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로필옥시카르보닐, i-프로필옥시카르보닐, n-부틸옥시카르보닐, sec-부틸옥시카르보닐 및 tert-부틸옥시카르보닐 라디칼을 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 C3-C10 시클로알킬은 탄소수 3 내지 10, 바람직하게 탄소수 3 내지 7 의 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. C3-C10 시클로알킬 라디칼은 전형적으로 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. C3-C10 시클로알킬 라디칼이 2개 이상의 치환기를 가진 경우, 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 전형적으로 C3-C10 시클로알킬 기 상의 치환기는 그 자체로 비치환된다. 폴리시클릭 시클로알킬 라디칼은 2개 이상의 융합 시클로알킬 기, 바람직하게 2개의 시클로알킬 기를 함유한다. 전형적으로, 폴리시클릭 시클로알킬 라디칼은 데카히드로나프틸 (데칼릴), 바이시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 캄필 또는 보르닐 기로부터 선택된다.
모노시클릭 시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실을 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 C3-C10 시클로알케닐은 탄소수 3 내지 10, 바람직하게 탄소수 3 내지 7 의 부분 불포화 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. C3-C10 시클로알케닐 라디칼은 전형적으로 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. C3-C10 시클로알케닐 라디칼이 2개 이상의 치환기를 가진 경우, 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 전형적으로, 시클로알케닐 기 상의 치환기는 그 자체로 비치환된다.
그 예로는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐 및 시클로데세닐을 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 C5-C14 아릴 라디칼은 전형적으로 C5-C14, 바람직하게 C6-C14, 더욱 바람직하게 C6-C10 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라닐 및 페난트릴을 포함한다. 페닐이 바람직하다. 상기 임의 치환된 C5-C14 아릴 라디칼은 전형적으로 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. C5 -10 아릴 라디칼이 2개 이상의 치환기를 가진 경우, 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, C5-C14 아릴 기 상의 치환기는 전형적으로 자체로 비치환된다.
본원에 사용된 바, 용어 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼은 전형적으로 하나 이상의 헤테로방향족 고리를 포함하고 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 5- 내지 14-원 고리 시스템, 바람직하게 5- 내지 10-원 고리 시스템, 더욱 바람직하게 5- 내지 6-원 고리 시스템을 포함한다. 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼은 단일 고리 또는 2개 이상의 융합 고리일 수 있고, 이때 하나 이상의 고리는 헤테로원자를 함유한다.
상기 임의 치환된 5- 내지 14- 원 헤테로아릴 라디칼은 전형적으로 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼이 2개 이상의 치환기를 가진 경우, 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼 상의 치환기는 전형적으로 자체로 비치환된다.
예를 들어 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 시놀리닐, 트리아졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이미다졸리디닐, 프테리디닐, 티안트레닐, 피라졸릴, 2H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d] 피리미디닐 및 각종 피롤로피리딜 라디칼을 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼은 전형적으로 비방향족, 포화 또는 불포화 C5-C14 카르보시클릭 고리 시스템, 바람직하게 C5-C10 카르보시클릭 고리 시스템, 더욱 바람직하게 C5-C6 카르보시클릭 고리 시스템을 포함하고, 이때 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 바람직하게 1 또는 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다. 헤테로시클릴 라디칼은 단일 고리 또는 2개 이상의 융합 고리일 수 있고 이때 하나 이상의 고리는 헤테로원자를 함유한다. 5 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼이 2개 이상의 치환기를 가지는 경우, 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
상기 임의 치환된 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼은 전형적으로 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 전형적으로, 5 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼 상의 치환기는 그 자체로 비치환된다.
5- 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 피페리딜, 피롤리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 옥시라닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴, 2-벤조푸란-1(3H)-온, 1,3-디옥솔-2-온, 3-아자-테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐, 예를 들어 피페리딜, 피롤리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 옥시라닐, 4,5-디히드로옥사졸릴, 2-벤조푸란-1(3H)-온, 1,3-디옥솔-2-온 및 3-아자-테트라히드로푸라닐을 들 수 있다.
5- 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼이 2개 이상의 치환기를 갖는 경우, 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 6-원 포화 N-함유 헤테로시클릭 기는 C6 포화 카르보시클릭 고리 시스템이고, 이때 탄소 원자 중 하나는 N 으로 대체되고, 임의로 1, 2, 또는 3개, 바람직하게 1 또는 2개의 추가 탄소 원자는 N 및 O 으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다.
상기 6-원 포화 N-함유 헤테로시클릭 기는 전형적으로 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 전형적으로, 6-원 포화 N-함유 헤테로시클릭 기 상의 치환기는 달리 명시되지 않는다면, 자체로 비치환된다.
6-원 포화 N-함유 헤테로시클릭 기의 예로는 피페리딜 및 피페라지닐을 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기는 전형적으로 비방향족, 포화 또는 불포화 C3-C7 카르보시클릭 고리 시스템을 포함하고, 이때 탄소 원자 중 하나는 C=O 기로 대체되고, 1, 2 또는 3, 바람직하게 1 또는 2, 더욱 바람직하게 1개의, 추가 탄소 원자는 바람직하게 N 으로 대체된다. 예로서 피리돈 기를 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이, 시클로알킬 기 및 N-함유 헤테로시클릴 기로 이루어진 융합 고리 시스템을 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알케닐 기는 본원에 정의된 바와 같이, 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 함유하는 아자-바이시클로알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기는 전형적으로 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기가 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 단일 결합으로 결합되어 있는 기를 지칭한다. 예로서 바이페닐 기 및 크로마닐 기를 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 본 발명의 일반 구조식에 존재하는 원자, 라디칼, 일부분, 사슬 및 사이클 중 일부는 "임의 치환된"것이다. 이는 이들 원자, 라디칼, 일부분, 사슬 및 사이클이 비치환되거나 또는 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의 위치에서 치환될 수 있음을 의미하고, 이로써 비치환된 원자, 라디칼, 일부분, 사슬 및 사이클에 결합된 수소 원자가 화학적으로 허용가능한 원자, 라디칼, 일부분, 사슬 및 사이클로 대체된다. 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 치환기는 전형적으로 자체로 비치환된다.
전형적으로 시클릭 라디칼이 알킬렌 또는 알킬렌디옥시 라디칼로 가교되는 경우, 가교 알킬렌 라디칼은 고리로 비인접 원자에 결합된다.
본원에 사용된 바, 용어 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다. 할로겐 원자는 전형적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 가장 바람직하게 염소 또는 불소이다. 접두사로서 사용되는 경우의 용어 할로는 동일한 의미를 가진다.
본원에 사용된 바, 용어 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기를 가진 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산은 무기산, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 질산, 및 유기산, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 모두를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기는 알칼리 금속 (예를 들어 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리토금속 (예를 들어 칼슘 또는 마그네슘) 히드록시드 및 유기 염기, 예를 들어 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민을 포함한다.
본 발명에 따른 기타 바람직한 염은 4 차 암모늄 화합물이며, 등가물의 음이온 (X-) 은 N 원자 상의 양전하와 결합된다. X- 는 각종 광산의 음이온, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 또는 유기산의 음이온, 예컨대 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트일 수 있다. X- 는 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 음이온이다. 더 바람직하게는, X- 는 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄술포네이트이다.
본원에 사용된 바, N-옥시드는 분자 내에 존재하는 3차 염기성 아민 또는 이민으로부터, 편리한 산화제를 사용하여 형성된다.
본원에 사용된 바, 용어 용매화물이 비공유 분자간 힘으로 결합된, 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매, 예컨대 물, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 2-프로판올 등을 추가로 포함하는 화합물을 의미한다. 용매가 물인 경우, 용어 수화물은 용매화물 대신 사용된다.
본원에 사용된 바, 용어 중수소화된 유도체는 특정 위치에서 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체되는 경우의 본 발명의 화합물을 포괄한다. 중수소 (D 또는 2H) 는 0.015 molar % 의 자연존재비으로 존재하는 수소의 안정한 동위원소이다.
수소 중수소 교환 (중수소 삽입)은 공유 결합된 수소 원자가 중수소 원자로 대체되는 화학 반응이다. 상기 교환 (삽입) 반응은 전체적 또는 부분적일 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물의 중수소화된 유도체는 화합물 상의 중수소의 잠재적 위치로서 지정된 위치에 존재하는 각 중수소에 대한 동위원소 농축계수 (동위원소 존재비 및 동위원소의 자연존재비 사이의 비율, 즉 수소를 대신하는 분자 내 주어진 위치에서의 중수소의 삽입 백분율)가 3500 이상 (52.5% 중수소 삽입)이다.
바람직한 구현예에서, 동위원소 농축계수는 5000 이상 (75% 중수소)이다. 더욱 바람직한 구현예에서, 동위원소 농축계수는 6333.3 이상 (95% 중수소 삽입)이다. 가장 바람직한 구현예에서, 동위원소 농축계수는 6633.3 이상 (99.5% 중수소 삽입)이다. 중수소화의 위치로서 지정된 위치에 존재하는 각 중수소의 동위원소 농축계수가 다른 중수소 위치로부터 독립적인 것으로 이해된다.
동위원소 농축계수는 질량분석법 (MS) 및 핵자기공명 (NMR)을 포함하는 당업자에게 공지된 통상적인 분석 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
전형적으로 식 (I)의 화합물은 하기 이외의 것이다:
트랜스-5-시아노-3-[6-(4-히드록시시클로헥실아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
트랜스-5-시아노-3-[6-(4-히드록시시클로헥실-N-메틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
트랜스-5-시아노-3-[6-(N-에틸-N-(4-히드록시시클로헥실)아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
5-시아노-3-[6-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
5-시아노-3-[6-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
5-시아노-3-[6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
(R)-5-시아노-3-[6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘, 및
(R)-5-시아노-3-[6-(N-메틸-1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
및 상기 화합물들의 염; 및
3-[6-(1-히드록시메틸시클로펜틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘
3-[6-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(3-히드록시시클로헥실아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
트랜스-3-[6-(4-히드록시시클로헥실-N-메틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
트랜스-3-[6-(4-아미노시클로헥실아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
트랜스-3-[6-(4-히드록시시클로헥실아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(테트라히드로-4H-피란-4-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(N-메틸시클로헥실아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(3-히드록시메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(2-페닐프로판-2-아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
(S)-3-[6-(1-페닐에틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(1-벤질아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
(S)-3-[6-(1-시클로헥실에틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
(S)-3-[6-(1-메톡시프로판-2-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(페닐아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(피리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
트랜스-3-[6-(4-아미노시클로헥실아미노)피리딘-2-일]-5-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘,
5-시아노-(S)-3-[6-(1-페닐에틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
5-시아노-3-[6-(4-히드록시부틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘
5-시아노-3-[6-(N-메틸-(3-히드록시프로필)아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(3-아미노시클로헥실아미노)피리딘-2-일]-5-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘,
5-시아노-3-[6-(N-메틸-N-(2-메틸아미노)에틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
5-시아노-3-[6-((1-에톡시카르보닐)피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(2-아미노에틸아미노)피리딘-2-일]-5-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘,
(S)-5-시아노-3-[6-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
(R)-5-시아노-3-[6-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
5-시아노-3-[6-(N-에틸-N-(4-히드록시부틸)아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
5-시아노-3-[6-(3-히드록시프로필아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
(S)-5-시아노-3-[6-(1-(에톡시카르보닐)피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘
트랜스-3-[6-(4-아세틸아미노시클로헥실아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘
트랜스-3-[6-(4-메타노술포닐아미노시클로헥실아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a] 피리딘
3-[6-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘
3-[6-(N-시클로헥실아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(N-(2-메틸시클로헥실)아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(4-아세틸아미노페닐아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(3-아세틸아미노페닐아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-((3-메틸아미노카르보닐)페닐아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(3-히드록시페닐-N-메틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘
3-[6-(N-시클로프로필카르보닐아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘
(S)-3-[6-(1-페닐에틸아미노)피리딘-2-일]-5-히드록시메틸피라졸로[1,5-a]피리딘
3-[6-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘
3-[6-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]-5-카르복시피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘
5-시아노-3-[6-((1-아세틸)피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘
(S)-5-시아노-3-[6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘. 상기 화합물들의 염 및 용매화물이 또한 식 (I)의 화합물로부터 배제될 수 있다.
상기 화합물들은 WO 2010/072823 에 개시되어 있다. 전형적으로, 식 (I)의 화합물은 WO 2010/072823 에 개시되어 있는 화합물, 및 그것에 개시되어 있는 염, 용매화물 및 입체이성질체를 배제한다.
예를 들어, 본원에 정의된 화합물은 하기인 식 (I)의 화합물 및 상기 화합물의 염 및 용매화물, 특히 상기 화합물의 염, 용매화물 및 입체이성질체를 배제할 수 있다:
R1, R2 및 R4 는 각각 수소 원자를 나타내고;
W 는 -CR3 기를 나타내고;
Z 는 -NR5 기를 나타내고;
X, Y 및 T 는 각각 -CR9 기를 나타내고, 이때 R9 는 수소 원자를 나타내고;
R3 은 수소, 할로겐, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, R27-C1 - 4알킬 할로겐, 시아노, -C(O)-NR24R24, -C(O)R25, -C(O)OR25, -OR24, -S(O)2R25, -S(O)2NR24R24, -NR24R24, -NHCOR24, -N(C1 - 4알킬)COR24, -NHCONR24R24, -N(C1 - 4알킬)CONR24R24, -NHC(O)OR35, -N(C1 - 4알킬)C(O)OR35, -NHS(O)2R25, N(C1 - 4알킬)S(O)2R25, 또는 Cy1 를 나타내고, 이때 Cy1 은 R28 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R5 는 수소 원자, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬 또는 시아노, 히드록실 또는 Cy1 로부터 선택되는 기로 치환되는 C1 - 4알킬을 나타내고, 이때 Cy1 은 하나 이상의 R28 로 임의 치환되고, 예를 들어 R5 는 수소 원자, C1 - 4알킬, 할로C1- 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬 또는 R27-C1 - 4알킬 또는 Cy2 를 나타낼 수 있거나, 이때 Cy2 는 하나 이상의 R28 로 임의 치환되고;
-(CR6R7)m-R8 기는 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 히드록시C1 - 4알킬, R211-C1 - 4알킬, -CONR209R209, -COR210, -C(O)OR210, -S(O)2R210, -SO2NR209R209 또는 Cy3 를 나타내고, 이때 Cy3 은 하나 이상의 R212 로 임의 치환되고;
또는 R5 는 R8 및 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 Cy4 기를 형성하고, 이때 Cy4 는 하나 이상의 R212 로 임의 치환되고;
각 R24 는 독립적으로 수소 또는 R25 를 나타내고;
각 R25 는 독립적으로 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 히드록시C1-4알킬, 시아노C1 - 4알킬, Cy1-C1 - 4알킬, 또는 Cy1 를 나타내고, 이때 Cy1 은 하나 이상의 R28 로 임의 치환되고;
각 R35 는 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬 또는 Cy1-C1-4알킬을 나타내고, 이때 Cy1 은 하나 이상의 R28 로 임의 치환되고; 예를 들어 각 R35 는 독립적으로 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1-4알콕시C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, 시아노C1 - 4알킬, Cy1-C1 - 4알킬 또는 Cy1 을 나타낼 수 있고, 이때 Cy1 은 하나 이상의 R28 로 임의 치환되고;
각 R28 은 독립적으로 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 히드록시C1-4알킬, 시아노C1 - 4알킬, 할로겐 또는 히드록실을 나타내고;
R27 은 시아노 기, -C(O)-NR24R24, -C(O)R25, -C(O)OR25, -OR24, -S(O)2R25, -S(O)2NR24R24, -NR24R24, -NHCOR24, -N(C1-4알킬)COR24, -NHCONR24R24, -N(C1-4알킬)CONR24R24, -NHC(O)OR25, -N(C1 - 4알킬)C(O)OR25, -NHS(O)2R25, N(C1 - 4알킬)S(O)2R25, 또는 Cy1 을 나타내고, 이때 Cy1 은 R28 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각 R209 는 독립적으로 수소 또는 R210 을 나타내고;
각 R210 은 독립적으로 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, R211-C1 - 4알킬 또는 Cy5 를 나타내고, 이때 Cy5 는 R213 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R211 은 할로겐, 시아노, -CONR214R214, -COR215, -C(O)OR215, -OR214, -SO2R215, -SO2NR214R214, -NR214R214, -NHCOR214, -N(C1 - 4알킬)COR214, -NHCONR214R214, -N(C1 - 4알킬)CONR214R214, -NHC(O)OR215, -N(C1 - 4알킬)C(O)OR215, -NHS(O)2R215, N(C1 - 4알킬)S(O)2R215, 또는 Cy5 를 나타내고, 이때 Cy5 는 R213 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; 예를 들어 R211 은 할로겐, 시아노, -CONR214R214, -COR215, -C(O)OR215, -OR214, -SO2R215, OCONR214R214, -SO2NR214R214, -NR214R214, -NHCOR214, -N(C1 - 4알킬)COR214, -NHCONR214R214, -N(C1 - 4알킬)CONR214R214, -NHC(O)OR215, -N(C1-4알킬)C(O)OR215, -NHS(O)2R215, N(C1 - 4알킬)S(O)2R215, 또는 Cy5 를 나타낼 수 있고, 이때 Cy5 는 R213 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각 R212 는 독립적으로 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, R211-C1 - 4알킬을 나타내거나 또는 R212 는 R211 에 기재된 의미 중 임의의 것을 나타내고;
각 R213 은 독립적으로 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 히드록시C1-4알킬, 시아노C1 - 4알킬, 할로겐, 시아노, -CONR216R216, -COR217, -C(O)OR217, -OR216, -OCONR216R216, -S(O)2R217, -SO2NR216R216, -NR216R216, -NHCOR216, -N(C1 - 4알킬)COR216, -NHCONR216R216, -N(C1 - 4알킬)CONR216R216, -NHC(O)OR217, -N(C1 - 4알킬)C(O)OR217, -NHS(O)2R217, N(C1 - 4알킬)S(O)2R217 을 나타내고;
각 R214 는 독립적으로 수소 또는 R215 를 나타내고;
각 R215 는 독립적으로 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 히드록시C1-4알킬, 시아노C1 - 4알킬, Cy5-C1 - 4알킬 또는 Cy5 를 나타내고, 이때 Cy5 는 하나 이상의 R213 로 임의 치환되고;
각 R216 은 독립적으로 수소 또는 R217 을 나타내고;
각 R217 은 독립적으로 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 시아노C1 - 4알킬을 나타내고;
Cy1 은 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 이때 상기 고리는 임의 이용가능한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 잔기에 결합되고, 이때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 CO, SO 또는 SO2 기를 형성하도록 임의로 산화되고;
Cy2 는 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 이때 상기 고리는 임의 이용가능한 C 원자를 통해 분자의 잔기에 결합되고, 이때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 CO, SO 또는 SO2 기를 형성하도록 임의로 산화되고;
Cy3 은 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 8- 내지 12-원 바이시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 이때 상기 고리는 임의 이용가능한 C 원자를 통해 분자의 잔기에 결합되고, 이때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 CO, SO 또는 SO2 기를 형성하도록 임의로 산화되고;
Cy4 는 포화 또는 부분 불포화된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되고, 이때 Cy4 는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 총 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하고; 이때 Cy4 의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 CO, SO 또는 SO2 기를 형성하도록 임의로 산화되고;
Cy5 는 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 8- 내지 12-원 바이시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 이때 상기 고리는 임의 이용가능한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 잔기에 결합되고, 이때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 CO, SO 또는 SO2 기를 형성하도록 임의로 산화됨.
전형적으로, 식 (I)의 화합물은 하기 이외의 것이다:
1-[4-[4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-3-메톡시-페닐]피페라진-1-일]에탄온;
5-클로로-N-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-4-(피라졸로[l,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
1-[4-[4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-3-메톡시-페닐]피페라진-1-일]-2-히드록시-에탄온;
(2R)-1-[4-[4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-3-메톡시-페닐]피페라진-1-일]-2-히드록시-프로판-1-온;
(2S)-1-[4-[4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-3-메톡시-페닐]피페라진-1-일]-2-히드록시-프로판-1-온;
1-[4-[4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-3-메톡시-페닐]피페라진-1-일]-2-메틸아미노-에탄온;
2-[4-[4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-3-메톡시-페닐] 피페라진-1-일]에탄올;
(2S)-1-(3-(4-(5-클로로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)아제티딘-1-일)-2-히드록시프로판-1-온;
(2R)-1-(3-(4-(5-클로로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)아제티딘-1-일)-2-히드록시프로판-1-온;
5-클로로-N-[2-메톡시-4-(4-피페리딜)페닐]-4-피라졸로 [1,5-a] 피리딘-3-일-피리미딘-2-아민;
1-[4-[4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-3-메톡시-페닐]-1-피페리딜]-2-히드록시-에탄온;
(2R)-1-[4-[4-[5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-3-메톡시-페닐]-1-피페리딜]-2-히드록시-프로판-1-온;
(2S)-1-[4-[4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-3-메톡시-페닐]-1-피페리딜]-2-히드록시-프로판-1-온;
5-클로로-N-(2-메톡시-5-피페라진-1-일-페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-아민;
2-[4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-3-메톡시-페닐]프로판-1,3-디올;
5-클로로-N-[2-메톡시-4-(9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-7-일)페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-아민;
1-[4-[3-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-4-메톡시-페닐]피페라진-1-일]-2-(메틸아미노)에탄온;
1-[4-[3-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-4-메톡시-페닐]피페라진-1-일]-2-(디메틸아미노)에탄온;
N-[3-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-4-메톡시-페닐]-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
1-[6-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-5-메톡시-인돌린-1-일]에탄온;
N-(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-5-메톡시-인돌린-6-아민;
1-[6-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-5-메톡시-인돌린-1-일]-2-(메틸아미노)에탄온;
1-[6-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-5-메톡시-인돌린-1-일]-2-(디메틸아미노)에탄온;
1-[4-[3-메톡시-4-[(5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]페닐]피페라진-1-일]에탄온;
N-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-페닐)-5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-아민;
1-[4-[3-메톡시-4-[5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]페닐]피페라진-1-일]-2-(메틸아미노)에탄온;
2-[4-[3-메톡시-4-[(5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]페닐]피페라진-1-일]에탄올;
N-[2-메톡시-4-(4-피페리딜)페닐]-5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-아민;
2-히드록시-1-[4-[3-메톡시-4-[(5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]페닐]-1-피페리딜]에탄온;
(2R)-2-히드록시-1-[4-[3-메톡시-4-[(5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]페닐]-1-피페리딜]프로판-1-온;
(2S)-2-히드록시-1-[4-[3-메톡시-4-[(5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]페닐]-1-피페리딜]프로판-1-온;
N-(2-메톡시-5-피페라진-1-일-페닐)-5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-아민;
1-[4-[4-메톡시-3-[(5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]페닐]피페라진-1-일]-2-(메틸아미노)에탄온;
1-[5-메톡시-6-[(5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]인돌린-1-일]에탄온;
2-(디메틸아미노)-1-[5-메톡시-6-[(5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]인돌린-1-일]에탄온;
1-[4-[4-[(5-플루오로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-3-메톡시-페닐]피페라진-1-일]에탄온;
5-플루오로-N-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-아민;
1-[4-[4-[(5-플루오로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-3-메톡시-페닐]피페라진-1-일]-2-(메틸아미노)에탄온;
5-플루오로-N-[2-메톡시-4-(4-피페리딜)페닐]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-아민;
5-플루오로-N-(2-메톡시-5-피페라진-1-일-페닐)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-아민;
2-(디메틸아미노)-1-[6-[5-플루오로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-5-메톡시-인돌린-1-일]에탄온;
5-클로로-N-[2-메톡시-5-(9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-7-일)페닐]-4-피라졸로[l,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-아민;
2-[[4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-3-메톡시-페닐]메틸]프로판-1,3-디올;
2-[4-[4-[(5-클로로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-3-메톡시-페닐]피페라진-1-일]-2-메틸-프로판-1-올;
2-[4-[3-메톡시-4-[(5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]페닐] 피페라진-1-일]-2-메틸-프로판-1-올;
1-[4-[3-메톡시-4-[(5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2- yl)아미노]페닐]-1-피페리딜]에탄온;
1-[4-[4-[(5-시클로프로필-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-3-메톡시-페닐]피페라진-1-일]에탄온;
2-(디메틸아미노)-1-[4-[4-메톡시-3-[(5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]페닐]피페라진-1-일]에탄온;
1-[4-[3-메톡시-4-[(5-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]페닐]-1-피페리딜]-2-(메틸아미노)에탄온;
1-[4-[4-[(5-플루오로-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-2-일)아미노]-3-메톡시-페닐]-1-피페리딜]-2-(메틸아미노)에탄온;
2-[4-(l-아세틸-4-피페리딜)-2-메톡시-아닐리노]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-5-카르보니트릴;
2-[4-[1-(2-히드록시아세틸)-4-피페리딜]-2-메톡시-아닐리노]-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일- 피리미딘-5-카르보니트릴 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염. 상기 화합물은 전형적으로 인간 또는 동물에서의 항-증식성 효과의 생성에 사용되기 위한, 예를 들어 인슐린 유사 성장 인자 수용체 (IGF-1R) 타이로신 키나아제에 의해 단독 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료에 사용되기 위한, 예를 들어 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 야기하는 신호 전달 단계에 포함되는, 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 (IGF-1R) 타이로신 키나아제의 억제에 민감한 이들 종양의 예방 또는 치료에 사용되기 위한, 예를 들어 암의 치료에 사용되는 본 발명의 범위로부터 제외된다. 상기 화합물은 전형적으로 메토트렉세이트와 조합하여 사용되는 경우 본 발명의 범위로부터 제외된다.
상기 화합물은 WO 2010/049731 에 개시되어 있다. 전형적으로, 식 (I)의 화합물은 WO 2010/049731 에 개시된 화합물 및 그것에 개시된 염을 배제한다.
전형적으로, 본원에 정의된 화합물은 식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 것이다:
- m 은 0 이고;
- Z 는 NH 이고;
- W 는 CR1b 이고;
- X 는 CR2' 이고, 이때 R2' 는 할로겐 원자, 시아노 기, 트리플루오로메틸 기, 시클로프로필 기 또는 비치환된 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
- Y 는 CH 이고;
- T 는 질소 원자이고;
- R1 및 R2 는 둘다 H 이고;
- R4 는 R1a' 이고;
- R8 은 일부분
Figure pct00002
을 나타내고,
이때
· R3' 은 히드록시, 시아노, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬 또는 (C1-C4)히드록시알킬을 나타내고;
· 동일하거나 또는 상이할 수 있는 각 R4' 는 히드록시, 시아노, 할로게노, 포르밀, 카르복시, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시, (C2-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬카르보닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, 술파모일, (C1-C6)알킬술파모일, 디-[(C1-C6)알킬]술파모일, -S(O)mR' (이때 R' 는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, m 은 0, 1 또는 2 를 나타냄), -N(R'')C(O)R' (이때 R' 은 상기 정의된 바와 같고, R'' 는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택됨) 및 -X-Q (이때 X 는 직접 결합이고, Q 는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄)로부터 선택되거나,
· 또는 페닐 고리의 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4' 기들은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 R4 내의 기 또는 고리는 각각 히드록시, 할로게노, 시아노, 포르밀, 카르복시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C2-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디-[(C1-C6)알킬] 카르바모일, 술파모일, (C1-C6)알킬술파모일, 디-[(C1-C6)알킬] 술파모일, -S(O)mR' (이때 R' 및 m 은 각각 상기 정의된 바와 같음), -N(R'')C(O)R' (이때 R' 및 R'' 는 각각 상기 정의된 바와 같음), 및 -X-Q (이때 X 및 Q 는 상기 정의된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 상기 치환기 중 임의의 것은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, 할로게노, 시아노, 히드록시 (C1-C4)알킬, 및 -X-Q' (이때 X 는 상기 정의된 바와 같고, Q' 는 하나 이상의 고리 질소 원자를 포함하는 포화 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 치환기로 임의 치환될 수 있고;
· 동일하거나 또는 상이할 수 있는 각 R1a' 및 R1b' 는, 수소, 할로게노, 시아노, (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 디-[(C1-C6)알킬]아미노로부터 선택되고, R1a' 및 R1b' 내의 상기 기들은 각각 히드록시, 할로게노, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, -N(R'')C(O)R' (이때 R' 및 R'' 는 상기 정의된 바와 같음), 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 모노시클릭 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
상기 화합물은 전형적으로 인간 또는 동물에서의 항-증식성 효과의 생성에 사용되기 위한, 예를 들어 인슐린 유사 성장 인자 수용체 (IGF-1R) 타이로신 키나아제에 의해 단독 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료에 사용되기 위한, 예를 들어 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 야기하는 신호 전달 단계에 포함되는, 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 (IGF-1R) 타이로신 키나아제의 억제에 민감한 이들 종양의 예방 또는 치료에 사용되기 위한, 예를 들어 암의 치료에 사용되는 본 발명의 범위로부터 제외된다. 상기 화합물은 전형적으로 메토트렉세이트와 조합하여 사용되는 경우 본 발명의 범위로부터 제외된다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서 R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기 또는 -NR'R'' 기를 나타내고; 이때 R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
R2, R3 및 R4 는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, 또는 C3-C10 시클로알킬 기를 나타내고;
R5 는 수소 원자, 히드록실 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기 또는 C3-C10 시클로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내거나; 또는 R5 는 R8 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 9-원, 포화 헤테로시클릴 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릴 고리는 비치환되거나 또는 -C(O)-(CH2)n-R 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR'R'' 기로 치환되고, 이때 n 은 0, 1 또는 2 이고, R 은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, 또는 시아노 기를 나타내고, R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기를 나타내거나, 이때 상기 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 시아노 기, 히드록실 기 또는 C1-C4 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 또는 R9 는 -C(O)-O-R' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR'R'' 기를 나타내고, 이때 n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고, R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내거나; 또는 2개의 인접한 -CR9 기들이 존재하는 경우, 2개의 인접한 -CR9 기들 및 이들이 결합하는 탄소 원자는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 히드록시 기 또는 C1-C4 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C6-C10 아릴 기를 임의로 형성하고;
R8 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C6-C10 아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, -L-Het-R''', -L-A, -A-SO2-R', -A-SO-R''', -A-A', -A-L-C(O)NR'R'', -A-L-CN, -A-C(O)-Het'-L-CN, -A-C(O)-NR'R'', -A-C(O)Z-A'', -A-C(O)-R''', -A-CO2-R', -A-C(O)Z-L-A''', -A-C(O)Z-L-R''', -A-C(O)Z-L-CN, 또는 -A-C(O)Z-L-Het-R' 기를 나타내고, 이때 z 는 1 또는 2 이고, R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, R''' 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 페닐 기에 임의로 융합되고, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때
L 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 기이고,
Het 는 O 또는 NRIV 를 나타내고, Het' 는 NRIV 를 나타내고, 이때 RIV 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 히드록시알킬 기이고,
A, A', A'' 및 A''' 는 동일하거나 또는 상이하고 각각 C3-C10 시클로알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 그 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
대안적으로, 식 (I)의 화합물에서, R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기 또는 -NR'R'' 기를 나타내고; 이때 R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, L, Het, A, A', A'' 및 A''' 은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게, 식 (I)의 화합물에서 Z 는 NR5 기이고, 이때 R5 는 수소 원자, 히드록실 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내거나, 또는 R5 는 -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기를 나타내고, 이때 n 은 0, 1 또는 2 이고, R10 및 R11 은 상기 정의된 바와 같다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, Y 는 -CR9 기를 나타낸다. 전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, T 는 -CR9 기를 나타낸다. 바람직하게, Y 및 T 둘다는 -CR9 기를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, X, Y 및 T 중 하나 이상, 바람직하게 X 및 Y 중 하나 이상은 N 을 나타낸다.
식 (I)의 화합물에서, Y 는 N 을 나타낼 수 있고, 이 경우에 X 및 T 는 각각 -CR9 기를 나타낸다.
Y 가 N 을 나타내고 R8 은 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내는 경우, 전형적으로 상기 헤테로시클릴 기는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 상기 치환은 적어도 헤테로시클릴 기의 고리 질소 원자 상에 있고, 이때 상기 치환기는 tert-부톡시카르보닐 기 이외의 것이다. R8 헤테로시클릴 기에 대한 바람직한 치환기는 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게, Y 가 N 을 나타내고 R8 이 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내는 경우, 상기 헤테로시클릴 기는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피페리디닐 기이고, 이때 상기 치환은 적어도 피페리디닐 기의 고리 질소 상에 있고, 치환기는 하기로부터 선택된다:
- 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기;
- 할로겐 원자;
- 피리딜 기 (상기 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨);
- 1,2,4-트리아졸릴 기; 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 은 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임).
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기 또는 -NR'R'' 기를 나타내고, 이때 R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R1 은 수소 원자 또는 -NH2 기를 나타내고; 더욱 바람직하게 R1 은 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R2 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고; 더욱 바람직하게 R2 는 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서 R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R3 은 수소 원자, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고; 더욱 바람직하게 R3 은 수소 원자 또는 시아노 기를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R4 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고; 더욱 바람직하게 R4 는 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, Z 는 NR5 이고, R5 는 수소 원자, 히드록실 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R5 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고; 더욱 바람직하게 R5 는 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서 R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C6-C10 아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, -L-Het-R''', -L-A, -A-A', -A-L-C(O)NR'R'', -A-L-CN, -A-C(O)-Het'-L-CN, -A-C(O)-NR'R'', -A-C(O)Z-A'', -A-C(O)-R''', -A-CO2-R', -A-C(O)Z-L-A''', -A-C(O)Z-L-R''', -A-C(O)Z-L-CN, 또는 -A-C(O)Z-L-Het-R' 기를 나타내고, 이때 z 는 1 또는 2 이고, R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, R''' 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, 그 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 임의로 페닐 기에 융합되고, 이때 그 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
전형적으로, L 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 기이다. 바람직하게, L 은 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬렌 기; 더욱 바람직하게, L 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬렌 기이다.
전형적으로, Het 는 O 또는 NRIV 를 나타내고, Het' 는 NRIV를 나타내고, 이때 RIV 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, 바람직하게 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지형 C1-C2 알킬 기를 나타낸다. 바람직하게, Het 는 O 를 나타낸다.
전형적으로, A, A', A'' 및 A''' 는 동일하거나 또는 상이하고 각각 C3-C6 시클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 그 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 또는 히드록실, 시아노, 선형 또는 분지형 C1-C2 알킬, 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환된다.
전형적으로, A 는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 페닐 또는 C3-C6 시클로알킬 기이고, 상기 헤테로시클릴, 페닐 및 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개, 바람직하게 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 히드록실 또는 C1-C2 알킬 기로 치환된다. 바람직하게, A 는 피페리디닐, 페닐 또는 시클로헥실 기를 나타내고, 상기 피페리디닐, 페닐 및 시클로헥실 기는 비치환되거나 또는 하나의 할로겐 원자, 또는 히드록실 기 또는 C1-C2 알킬 기로 치환된다.
전형적으로, A' 는 페닐 기 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 또는 시아노, 히드록시 또는 C1-C2 알킬 기로 치환된다. 바람직하게, A' 는 페닐, 피리디닐 또는 트리아졸릴 기, 예를 들어 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 시아노 기로 치환되는 페닐 또는 피리디닐 기이다.
전형적으로, A'' 는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, C3-C6 시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 또는 시아노, 히드록시 또는 C1-C2 알킬 기로 치환된다. 바람직하게, A'' 는 피롤리디닐, 시클로프로필 또는 피리디닐 기이고, 상기 피롤리디닐, 시클로프로필 및 피리디닐 기는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 시아노 기로 치환된다.
전형적으로, A''' 는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개, 바람직하게 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 히드록시 또는 C1-C2 알킬 기로 치환된다. 바람직하게, A''' 는 이미다졸릴 기이다.
바람직하게 식 (I)의 화합물에서, R8 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C6-C10 아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, -L-Het-R''', -L-A, -A-A', -A-L-CN, -A-C(O)-R''', -A-C(O)Z-L-R''', -A-C(O)Z-L-CN, 또는 -A-C(O)Z-L-Het-R' 기를 나타내고, 이때 z 는 1 또는 2 이고 R''' 는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, C1-C3 할로알킬 기 또는 C1-C3 히드록시알킬 기를 나타내고, 그 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때
L 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬렌 기이고,
Het 는 O 또는 NRIV를 나타내고, 이때 RIV 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 히드록시알킬 기이고,
A 및 A' 는 동일하거나 또는 상이하고 각각 C3-C10 시클로알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 그 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
바람직하게, 식 (I)의 화합물에서 R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 -(CH2)nOR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타냄)를 나타내고;
이때 그 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Ra 은 할로겐 원자; 시아노 기; 히드록실 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 알콕시 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3-C7 시클로알킬 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기이고, 이때 n 은 0 또는 1 이고,
Rb 는 시아노 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 알콕시 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3-C7 시클로알킬 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기이고, 이때 n 은 0 또는 1 이고;
Re 는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기이고;
R' 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 또는 5- 내지 6-원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리이고;
R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 또는 5- 내지 6-원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리이고; 이때 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
더욱 바람직하게, 식 (I)의 화합물에서 R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 -(CH2)nOR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타냄)를 나타내고, 예를 들어 R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 -(CH2)nOR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타냄)를 나타내고;
이때 그 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Ra 는 할로겐 원자; 시아노 기; 히드록실 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기이고, 이때 n 은 0 또는 1 이고,
Rb 는 시아노 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 알콕시 기; 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3-C7 시클로알킬 기; 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 기; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기이고, 이때 n 은 0 또는 1 이고,
R' 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기이고;
R'' 은 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기이다.
한 구현예에서, R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 -(CH2)nOR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타냄)를 나타내고; 특히, R8 은 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릴 기를 나타낼 수 있고;
이때 그 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 Ra 및 Rb 는 상기 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게, R8 이 알킬 또는 할로알킬 기인 경우, 이는 비치환된 알킬 또는 할로알킬 기이고; R8 이 시클로알킬 또는 페닐 기인 경우, 이는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록실 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R' 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C3 할로알킬 기이고 R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C3 할로알킬 기이고; R8 가 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기인 경우, 이는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 Ra 는 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게, R8 이 헤테로아릴 기를 나타내는 경우, 이는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기이다. 피리딜이 바람직하다. 바람직하게, R8 이 헤테로아릴 기인 경우, 이는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
R8 이 헤테로시클릴 기인 경우, 이는 바람직하게 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기, 예를 들어 N 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 더욱 바람직하게 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릴 기이다. 바람직한 예시는 피페리디닐 및 테트라히드로피라닐이다. 피페리디닐이 바람직하다. 바람직하게, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 잔기에 결합되고, 즉 이는 고리 탄소 원자를 통해 -Z-(CR6 R7)m- 기에 결합된다. 피페리디닐 기 상의 치환기는 임의 고리 원자 상에서 존재할 수 있거나 바람직하게는 질소 원자 상에 존재한다. 바람직하게, 하나 이상의 치환기는 고리 질소 원자 상에 존재한다.
가장 바람직하게, R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 페닐 기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); -(CH2)n-OR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄); 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 테트라히드로피라닐 기 (이 테트라히드로피라닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 또는 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
- 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기;
- 할로겐 원자;
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨);
- 1,2,4-트리아졸릴 기; 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 은 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임))를 나타낸다.
예를 들어, R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 히드록실 기로 치환됨); 페닐 기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); (CH2)n-OR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄); 또는 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨); 및
-C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 은 시아노 기, 선형또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임))를 나타낼 수 있다.
대안적으로, R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); -(CH2)n-OR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄); 테트라히드로피라닐 기 (이 테트라히드로피라닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 또는 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
- 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기;
- 할로겐 원자;
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨);
- 1,2,4-트리아졸릴 기; 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 은 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임))를 나타낸다.
R8 에서 피페리디닐 기 상의 특히 바람직한 치환기는 하기로부터 선택되는 치환기이다:
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨);
- 1, 2, 4-트리아졸릴 기, 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 는 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기임).
예를 들어, R8 에서 피페리디닐 기 상의 바람직한 치환기는 하기로부터 선택되는 치환기이다:
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨); 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 은 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기임).
한 구현예에서, R8 은 6-원 헤테로시클릴 기, 예를 들어 테트라히드로피라닐 기 또는 피페리디닐 기, 예를 들어 피페리디닐 기를 나타낸다. 상기 기들 상의 바람직한 치환기는 상기 정의된다.
한 구현예에서, R8 이 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기인 경우, 상기 헤테로시클릴 기는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 상기 치환은 적어도 헤테로시클릴 기의 고리 질소 원자 상에 있고, 이때 상기 치환기는 tert-부톡시카르보닐 기 이외의 것이다. 바람직하게, 상기 헤테로시클릴 기는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피페리디닐 기이고, 이때 상기 치환은 피페리디닐 기의 고리 질소 상에 있고, 그 치환기는 하기로부터 선택된다:
- 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기;
- 할로겐 원자;
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨);
- 1,2,4-트리아졸릴 기; 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 은 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임).
바람직한 치환기는 하기로부터 선택된다:
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨);
- 1, 2, 4-트리아졸릴 기, 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 은 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기임).
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서 R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R9 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, m 은 0, 1 또는 2, 바람직하게 0 또는 1 이다.
Figure pct00003
[식 중,
m 은 0 또는 1 내지 3 의 정수이고;
Z 는 산소 원자 또는 NR5 기를 나타내고;
W 는 질소 원자 또는 -CR3 기를 나타내고;
X 및 Y 는 독립적으로 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고, 이때 X 및 Y 중 하나 이상은 질소 원자를 나타내고, 다른 하나는 -CR9 기를 나타내고;
R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기 또는 -NR'R'' 기를 나타내고; 이때 R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
R2, R3 및 R4 는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, 또는 C3-C10 시클로알킬 기를 나타내고;
R5 는 수소 원자, 비치환되거나 또는 히드록실 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 페닐 기, 피리딜 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
R6 및 R7 는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기 또는 -NR'R'' 기를 나타내고; 이때 R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 -(CH2)nOR 기를 나타내고, 이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내고;
이때 그 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Ra 는 할로겐 원자; 시아노 기; 히드록실 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 알콕시 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3-C7 시클로알킬 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기이고, 이때 n 은 0 또는 1 이고,
Rb 는 시아노 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 알콕시 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3-C7 시클로알킬 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기이고, 이때 n 은 0 또는 1 이고;
Re 는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기이고;
R' 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 또는 5- 내지 6-원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리이고;
R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 또는 5- 내지 6-원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리이고; 이때 그 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨].
식 (I-c)의 화합물에서, Y 이 N 이고 R8 이 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내는 경우, 상기 헤테로시클릴 기는 전형적으로 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 상기 치환은 적어도 헤테로시클릴 기의 고리 질소 상에 있고, 헤테로시클릴 기의 고리 질소 상의 상기 치환기는 전형적으로 tert-부톡시카르보닐 기 이외의 것이다.
식 (I-c)의 화합물에 대한 바람직한 치환기는 식 (I)에 관해 상기 정의된 바이고, 하기 더욱 상세하게 추가로 기재되어 있다.
전형적으로, 식 (I-c)의 화합물에서, X 및 Y 는 독립적으로 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고, 이때 X 및 Y 중 하나 이상이 질소 원자를 나타내고, 다른 하나는 -CR9 기를 나타낸다. 전형적으로, X 가 질소 원자를 나타내는 경우, Y 는 -CR9 기를 나타낸다. 전형적으로, X 가 -CR9 기를 나타내는 경우, Y 는 질소 원자를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I-c)의 본 발명의 화합물에서, Z 는 NR5 기이고, 이때 R5 는 수소 원자 또는 비치환되거나 또는 히드록실 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 페닐 기, 피리딜 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I-c)의 본 발명의 화합물에서 R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기 또는 -NR'R'' 기를 나타내고, 이때 R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R1 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 -NH2 기를 나타내고; 더욱 바람직하게 R1 은 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I-c)의 본 발명의 화합물에서 R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R2 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고; 더욱 바람직하게 R2 는 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I-c)의 본 발명의 화합물에서 R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R3 은 수소 원자, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고; 더욱 바람직하게 R3 은 수소 원자 또는 시아노 기를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I-c)의 본 발명의 화합물에서 R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R4 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고; 더욱 바람직하게 R4 는 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I-c)의 본 발명의 화합물에서 R5 는 수소 원자 또는 비치환되거나 또는 히드록실 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R5 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고; 더욱 바람직하게 R5 는 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I-c)의 본 발명의 화합물에서 R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I-c)의 본 발명의 화합물에서 R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 -(CH2)nOR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타냄)를 나타내고;
이때 그 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Ra 는 할로겐 원자; 시아노 기; 히드록실 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 알콕시 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3-C7 시클로알킬 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 임)이고,
Rb 는 시아노 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 알콕시 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3-C7 시클로알킬 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 임)이고;
Re 는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기이고;
R' 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 또는 5- 내지 6-원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리이고;
R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 또는 5- 내지 6-원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리이고; 이때 그 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
R8 이 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내는 경우, 상기 헤테로시클릴 기는 전형적으로 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 상기 치환은 적어도 헤테로시클릴 기의 고리 질소 상에 있고 헤테로시클릴 기의 고리 질소 상의 상기 치환기 전형적으로 tert-부톡시카르보닐 기 이외의 것이다.
바람직하게, 식 (I-c)의 본 발명의 화합물에서 R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 -(CH2)nOR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기임)를 나타내고;
이때 그 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Ra 는 할로겐 원자; 시아노 기; 히드록실 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 임)이고,
Rb 는 시아노 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 알콕시 기; 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3-C7 시클로알킬 기; 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 기; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 임)이고,
R' 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기이고;
R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기이다.
한 구현예에서, 식 (I-c)의 화합물에서 R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 -(CH2)nOR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타냄)를 나타내고; 특히, R8 은 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릴 기를 나타낼 수 있고;
이때 그 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 Ra 및 Rb 는 상기 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게, 식 (I-c)의 본 발명의 화합물에서 R8 이 알킬 또는 할로알킬 기인 경우, 이는 비치환된 알킬 또는 할로알킬 기이고; R8 이 시클로알킬, 페닐 또는 피리딜 기를 나타내는 경우, 이는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록실 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, R' 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C3 할로알킬 기이고, R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C3 할로알킬 기이고; R8 이 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기인 경우, 이는 비치환되거나 또는 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 Ra 는 상기 정의된 바와 같다.
식 (I-c)의 화합물에서 R8 이 헤테로아릴 기인 경우, 이는 바람직하게 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기이다. 피리딜은 바람직하다. 바람직하게, R8 이 헤테로아릴 기인 경우, 이는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
식 (I-c)의 화합물에서 R8 이 헤테로시클릴 기인 경우 이는 바람직하게 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기, 예를 들어 N 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 더욱 바람직하게 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릴 기이다. 테트라히드로피라닐 및 피페리디닐 기가 바람직하다. 피페리디닐이 더욱 바람직하다. 바람직하게, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 잔기에 결합되고, 즉 이는 고리 탄소 원자를 통해 -Z-(CR6 R7)m- 기에 결합된다. 피페리디닐 기 상의 치환기는 전형적으로 적어도 질소 원자 상에 존재할 수 있고, 임의로 임의 다른 고리 원자 상에 존재할 수 있다.
가장 바람직하게, 식 (I-c)의 본 발명의 화합물에서 R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (상기 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 페닐 기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); -(CH2)n-OR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄); 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 테트라히드로피라닐 기 (이 테트라히드로피라닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 또는 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
- 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기;
- 할로겐 원자;
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨);
- 1,2,4-트리아졸릴 기; 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임))를 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 식 (I-c)의 본 발명의 화합물에서 R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 -(CH2)nOR 기를 나타내고, 이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내고;
이때 그 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 그 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 Ra 및 Rb 는 상기 정의된 바와 같다.
대안적으로, R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); -(CH2)n-OR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄); 테트라히드로피라닐 기 (이 테트라히드로피라닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 또는 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
- 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기;
- 할로겐 원자;
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨);
- 1,2,4-트리아졸릴 기; 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임))를 나타낸다.
식 (I-c)의 본 발명의 화합물에서 R8 에서 피페리디닐 기의 고리 질소 상의 특히 바람직한 치환기는 하기로부터 선택되는 치환기이다:
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨);
- 1,2,4-트리아졸릴 기; 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 은 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기임).
한 구현예에서, R8 은 6-원 헤테로시클릴 기, 예를 들어 테트라히드로피라닐 기 또는 피페리디닐 기, 예를 들어 피페리디닐 기이다. 상기 기들 상의 바람직한 치환기는 상기 정의된다.
한 구현예에서, 식 (Ic)의 R8 이 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내는 경우, 상기 헤테로시클릴 기는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 상기 치환은 적어도 헤테로시클릴 기의 고리 질소 원자 상에 있고, 상기 치환기는 tert-부톡시카르보닐 기 이외의 것이다. 바람직하게, 상기 헤테로시클릴 기는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피페리디닐 기이고, 이때 상기 치환은 적어도 피페리디닐 기의 고리 질소 상에 있고, 그 치환기는 하기로부터 선택된다:
- 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기;
- 할로겐 원자;
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨);
- 1,2,4-트리아졸릴 기; 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 은 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임).
바람직한 치환기는 하기로부터 선택된다:
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨);
- 1,2,4-트리아졸릴 기; 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 은 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기임).
전형적으로, 식 (I-c)의 본 발명의 화합물에서 R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 -NR'R'' 기를 나타내고, 이때 R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 -NH2 기를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I-c)의 화합물에서, m 은 0, 1 또는 2, 바람직하게 0 또는 1 이다.
추가 특히 바람직한 구현예에서, 식 (I-c)의 화합물에서:
m 은 0, 1 또는 2 이고;
W 는 질소 원자 또는 -CR3 기, 바람직하게 -CR3 기를 나타내고;
X 및 Y 는 독립적으로 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고, 이때 X 및 Y 중 하나 이상은 질소 원자를 나타내고, 다른 하나는 -CR9 기를 나타내고;
R1 은 수소 원자 또는 -NH2 기를 나타내고;
R2 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R3 은 수소 원자, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R4 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R5 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고,
R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 페닐 기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); -(CH2)n-OR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄); 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 테트라히드로피라닐 기 (이 테트라히드로피라닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 및 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
- 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기;
- 할로겐 원자;
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨); 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 은 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임))를 나타내고;
R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 -NH2 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 식 (I-c)의 화합물에서:
m 은 0, 1 또는 2 이고;
W 는 질소 원자 또는 -CR3 기, 바람직하게 -CR3 기를 나타내고;
Z 는 NR5 기를 나타내고;
X 및 Y 는 독립적으로 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고, 이때 X 및 Y 중 하나 이상은 질소 원자를 나타내고, 다른 하나는 -CR9 기를 나타내고;
R1은 수소 원자 또는 -NH2 기를 나타내고;
R2 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R3 은 수소 원자, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R4 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R5 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고,
R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 페닐 기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); -(CH2)n-OR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄); 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 테트라히드로피라닐 기 (이 테트라히드로피라닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 및 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
- 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기;
- 할로겐 원자;
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨);
- 1,2,4-트리아졸릴 기; 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임))를 나타내고;
R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 -NH2 기를 나타낸다.
전형적으로, R8 이 피페리디닐 기인 경우, 이는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 상기 치환은 적어도 피페리디닐 기의 고리 질소 상에 있고, 그 치환기는 하기로부터 선택된다:
- 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기;
- 할로겐 원자;
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨);
- 1,2,4-트리아졸릴 기; 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임).
더욱 전형적으로, 상기 치환기는 하기로부터 선택된다:
- 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기;
- 할로겐 원자;
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨); 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임).
특히 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물에서
m 은 0, 1 또는 2 이고;
W 는 질소 원자 또는 -CR3 기, 바람직하게 -CR3 기를 나타내고;
Z 는 NR5 기를 나타내고;
X 및 Y 는 독립적으로 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고, 이때 X 및 Y 중 하나는 질소 원자를 나타내고, 다른 하나는 -CR9 기를 나타내고;
T 는 -CR9 기를 나타내고;
R1 은 수소 원자 또는 -NH2 기를 나타내고;
R2 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R3 은 수소 원자, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R4 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R5 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고,
R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 히드록실 기로 치환됨); 페닐 기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); -(CH2)n-OR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄); 및 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨); 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임))를 나타내고;
R9 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타낸다.
추가 특히 바람직한 구현예에서, 그 화합물은 식 (I-a)의 것이다:
Figure pct00004
[식 중,
m 은 0, 1 또는 2 이고;
W 는 질소 원자 또는 -CR3 기, 바람직하게 -CR3 기를 나타내고;
X 는 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고;
R1 은 수소 원자 또는 -NH2 기를 나타내고;
R2 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R3 은 수소 원자, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R4 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R5 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고,
R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 히드록실 기로 치환됨); 페닐 기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); (CH2)n-OR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄); 및 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨); 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임))를 나타내고;
R9 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타낸다.
추가 특히 바람직한 구현예에서, 식 (I-a)의 화합물에서:
m 은 0 또는 1 이고;
W 는 질소 원자 또는 -CR3 기, 바람직하게 -CR3 기를 나타내고;
X 는 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고;
R1 은 수소 원자를 나타내고;
R2 는 수소 원자를 나타내고;
R3 은 수소 원자 또는 시아노 기를 나타내고;
R4 는 수소 원자를 나타내고;
R5 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 히드록실 기로 치환됨); 페닐기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); (CH2)n-OR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기임); 및 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨); 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기임))를 나타내고;
R9 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타낸다.
대안적인 특히 바람직한 구현예에서, 화합물은 식 (I-b)의 것이다:
Figure pct00005
[식 중,
m 은 0, 1 또는 2 이고;
X 는 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고;
R1 은 수소 원자 또는 -NH2 기를 나타내고;
R2 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R4 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R5 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고,
R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 히드록실 기로 치환됨); 페닐 기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); -(CH2)n-OR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄); 및 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨); 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임))를 나타내고;
R9 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄].
추가 특히 바람직한 구현예에서, 식 (I-b)의 화합물에서:
m 은 0 또는 1 이고;
X 는 질소 원자를 나타내고;
R1 은 수소 원자를 나타내고;
R2 는 수소 원자를 나타내고;
R4 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R5 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고,
R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 히드록실 기로 치환됨); 페닐기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); 및 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
- 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨); 및
- -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 은 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C3 할로알킬 기임))를 나타내고;
R9 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타낸다.
특히 개별적인 본 발명의 화합물은 하기를 포함한다:
3-(4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{4-[(시클로헥실메틸)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-[4-(벤질아미노)피리미딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-{[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{4-[(시클로프로필메틸)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
N-(1-페닐에틸)-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-아민;
3-{6-[(시클로헥실메틸)아미노]피리딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{6-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{6-[(3-플루오로벤질)아미노]피리딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-[6-(벤질아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(6-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-아세틸피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{4-[[(3R)-1-(시아노카르보닐)피페리딘-3-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일} 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실아미노)피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
N-(시클로헥실메틸)-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민;
(S)-N-(1-페닐에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
N-벤질-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민;
N-(2,2-디메틸프로필)-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민;
3-옥소-3-{(3R)-3-[(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}프로판니트릴;
6-{(3R)-3-[(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일} 니코티노니트릴;
2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
3-{(3R)-3-[메틸(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
3-{(3R)-3-[(5-클로로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
3-{(3R)-3-[(5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
3-{(3R)-3-[(5-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
(S)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
N-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
5-클로로-N-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
N4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4,5-디아민;
(S)-5-클로로-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-N4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4,5-디아민;
(R)-3-옥소-3-(3-(6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴;
(R)-3-옥소-3-(3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴;
(R)-3-옥소-3-(3-(2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴;
3-(3-(5-플루오로-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
3-(3-(5-클로로-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
3-(4-플루오로-3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
3-(4-메틸-3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
N-(1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민;
N-(1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민;
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드 또는 중수소화된 유도체.
바람직한 화합물의 예는 하기이다:
3-(4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{4-[(시클로헥실메틸)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-[4-(벤질아미노)피리미딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-{[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{4-[(시클로프로필메틸)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
N-(1-페닐에틸)-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-아민;
3-{6-[(시클로헥실메틸)아미노]피리딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{6-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{6-[(3-플루오로벤질)아미노]피리딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-[6-(벤질아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(6-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-아세틸피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{4-[[(3R)-1-(시아노카르보닐)피페리딘-3-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일} 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실아미노)피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
N-(시클로헥실메틸)-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민;
(S)-N-(1-페닐에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
N-벤질-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민;
N-(2,2-디메틸프로필)-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민;
3-옥소-3-{(3R)-3-[(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}프로판니트릴;
6-{(3R)-3-[(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일} 니코티노니트릴;
2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
3-{(3R)-3-[메틸(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
3-{(3R)-3-[(5-클로로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
3-{(3R)-3-[(5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
3-{(3R)-3-[(5-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드 또는 중수소화된 유도체.
하기는 특히 관심대상이 된다:
3-(4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-{[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
N-(1-페닐에틸)-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-아민;
3-(4-{[(3R)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{4-[[(3R)-1-(시아노카르보닐)피페리딘-3-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일} 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실아미노)피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
(S)-N-(1-페닐에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
N-벤질-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민;
N-(2,2-디메틸프로필)-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민;
3-옥소-3-{(3R)-3-[(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}프로판니트릴;
6-{(3R)-3-[(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일} 니코티노니트릴;
3-{(3R)-3-[메틸(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
3-{(3R)-3-[(5-클로로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
3-{(3R)-3-[(5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
3-{(3R)-3-[(5-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
(S)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
N-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
5-클로로-N-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
N4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4,5-디아민;
(S)-5-클로로-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-N4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4,5-디아민;
(R)-3-옥소-3-(3-(6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴;
(R)-3-옥소-3-(3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴;
(R)-3-옥소-3-(3-(2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴;
3-(3-(5-플루오로-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
3-(3-(5-클로로-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
3-(4-플루오로-3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
3-(4-메틸-3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
N-(1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민;
N-(1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민;
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드 또는 중수소화된 유도체.
바람직한 본 발명의 개별 화합물은 하기를 포함한다:
3-(4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-{[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
N-(1-페닐에틸)-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-아민;
3-(4-{[(3R)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-{4-[[(3R)-1-(시아노카르보닐)피페리딘-3-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일} 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
3-(4-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실아미노)피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
(S)-N-(1-페닐에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
N-벤질-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민;
N-(2,2-디메틸프로필)-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민;
3-옥소-3-{(3R)-3-[(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}프로판니트릴;
6-{(3R)-3-[(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일} 니코티노니트릴;
3-{(3R)-3-[메틸(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
3-{(3R)-3-[(5-클로로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
3-{(3R)-3-[(5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
3-{(3R)-3-[(5-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
(S)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
N-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
5-클로로-N-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
N4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4,5-디아민;
(S)-5-클로로-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-N4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4,5-디아민;
(R)-3-옥소-3-(3-(6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴;
(R)-3-옥소-3-(3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴;
(R)-3-옥소-3-(3-(2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴;
3-(3-(5-플루오로-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
3-(3-(5-클로로-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
3-(4-플루오로-3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
3-(4-메틸-3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
N-(1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민;
N-(1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민;
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드 또는 중수소화된 유도체.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 식 (I-d)의 화합물인, 주장된 식 (I)의 화합물의 부화학식 (여기서 중앙의 헤테로아릴 일부분은 피리미딘 고리임)은, 도식 1 에 예시된 바와 같은 하기 합성 경로에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00006
식 (I-d)의 화합물은 식 (III)의 염소-함유 헤테로방향족 화합물로부터 염기, 예컨대 N,N'-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N'-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 또는 에탄올 중에서 주변 온도 내지 150℃ 범위의 온도에서 마이크로웨이브 조사를 사용하거나 또는 사용하지 않은 채 식 (IV)의 적합한 친핵체, 예컨대 아민 또는 알코올과의 반응에 의해 수득될 수 있다. 식 (III)의 화합물은 식 (II)의 피리미돈을 적합한 염소화제, 예를 들어 포스포러스 (V) 옥시클로라이드 또는 포스포러스 (V) 클로라이드로 25℃ 내지 환류까지의 온도에서 처리하여 제조될 수 있다. Z = NR5 인 특정 경우에서, 식 (I-d)의 화합물은 벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 적합한 활성화제로 적합한 염기, 예컨대 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔의 존재 하에 25℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 N,N'-디메틸포름아미드 중에서 유형 (IV)의 친핵체의 존재 하에 문헌 (J. Org. Chem., 2007, 72 (26),10194-10210)에 기재된 프로토콜을 따라 처리함으로써 식 (II)의 화합물로부터 직접 수득될 수 있다.
식 (II-a)의 화합물인, 식 (II)의 중간체의 부화학식 (이때 R1 은 수소 원자임)은, 도식 2 에 나타낸 바와 같이 수득될 수 있다:
Figure pct00007
식 (V)의 아미딘은 식 (VI) (여기서, LG 는 -OH, -OMe, -OEt 또는 -NMe2 임)의 불포화 에스테르와 반응시켜 식 (II-a)의 피리미돈을 수득할 수 있다. 상기 반응은 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중에서 주변 온도 내지 환류까지의 온도에서 실시될 수 있다.
식 (V)의 중간체 아미딘은 도식 3 에 예시된 바와 같은 하기 합성 경로에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00008
에틸 프로피올레이트의, 식 (VIII)의 N-아미노피리디늄 (W = CR3 인 특정 경우에서) 또는 N-아미노피라지늄 염 (W = N 인 특정 경우에서)과의 반응은 염기, 예를 들어 칼륨 카르보네이트의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N'-디메틸포름아미드 중에서 0℃ 내지 주변 온도 범위의 온도에서, 식 (IX)의 에스테르를 제공한다. 식 (VIII)의 N-아미노피리디늄 및 N-아미노피라지늄 염은 시판될 수 있거나 또는 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 0℃ 내지 주변 온도 범위의 온도에서 식 (VII)의 상응하는 피리딘 (W = CR3 인 특정 경우에서) 또는 피라진 (W = N 인 특정 경우에서)의 O-(메시틸술포닐)히드록실아민과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 식 (X)의 카르복실산은 식 (IX)의 에스테르를 적합한 염기, 예컨대 나트륨 히드록시드로 용매, 예컨대 에탄올 중에서 주변 온도 내지 환류까지의 온도에서 처리함으로써 제조될 수 있다. 식 (X)의 화합물을 적합한 염소화 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드로 주변 온도 내지 환류까지의 온도에서 처리하는 것은 중간체 산 클로라이드를 제공하고, 이는 암모니아 공급원, 예컨대 수성 암모늄 히드록시드로 처리하는 경우 식 (XI)의 아미드를 생성한다. 식 (XI)의 아미드를 적합한 탈수 시약, 예컨대 포르포릴 트리클로라이드와 주변 온도 내지 환류까지의 온도에서 반응시켜 식 (XII)의 니트릴을 수득한다. 식 (XII)의 니트릴을 메탄올 중 촉매 나트륨 메톡시드로 주변 온도에서 처리한 다음, 상응하는 이미데이트 중간체를 메탄올 중 암모늄 클로라이드로 환류 온도에서 처리하는 것은 식 (V)의 아미딘 중간체를 제공한다.
또 다른 합성 경로에서, 일반식 (II-a)의 화합물은 도식 4 에 기재되는 바와 같은 하기 합성 경로에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00009
적합한 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 및 구리(I) 요오다이드에 의한 팔라듐 및 구리 촉매 커플링 조건 하 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에 실온 내지 환류까지의 온도에서, 마이크로웨이브를 사용하거나 또는 사용하지 않은 채 식 (XIII)의 2-클로로피리미딘을 에티닐트리메틸실란과 반응시켜, 식 (XVI)의 알킨을 제공한다. 식 (XVI)의 화합물을 적합한 시약, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 촉매량의 아세트산의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 주변 온도에서 처리하는 것은, 식 (XVII)의 원하는 최종 알킨을 생성한다. 식 (XVII)의 알킨을 염기, 예를 들어 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N'-디메틸포름아미드 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 식 (VIII)의 N-아미노피리디늄 (W = CR3 인 특정 경우에서) 또는 N-아미노피라지늄 염 (W = N 인 특정 경우에서)과 반응시켜, 식 (XV)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 식 (XV)의 화합물은 식 (XIII)의 2-클로로피리미딘으로부터 Suzuki-Miyaura 반응 조건 (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) 하 식 (XIV)의 보론산 에스테르와의 반응에 의해 직접 제조될 수 있다. 상기 반응은 리간드, 예컨대 트리시클로헥실포스핀의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N'-디메틸포름아미드 중에서, 염기, 예컨대 칼륨 포스페이트의 존재 하에, 80-120℃ 범위의 온도에서 마이크로웨이브를 사용하거나 또는 사용하지 않은 채 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리데노아세톤)디팔라듐 (0)에 의해 촉매화될 수 있다. 식 (XV)의 화합물을, 환류 하의 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중 트리메틸실릴클로라이드/나트륨 요오다이드와 같은 적합한 시약으로, 130℃에서 마이크로웨이브 가열 하에 에탄올과 물의 혼합물 중 칼륨 히드록시드로, 또는 100℃의 수성 수소 클로라이드 또는 수소 브로마이드 용액으로 처리하여, 식 (II-a)의 원하는 피리미돈을 생성한다.
일반식 (XIV)의 중간체 보론산 에스테르는 도식 5 에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00010
식 (X)의 카르복실산은, 염기, 예컨대 나트륨 수소 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N'-디메틸포름아미드 중에서 주변 온도에서 브롬화 시약, 예컨대 N-브로모숙신이미드로 처리함으로써 식 (XVIII)의 브로모 유도체로 변형될 수 있다. 식 (XVIII)의 브로모 유도체를 리간드, 예컨대 트리시클로헥실포스핀의 존재 하에, 용매, 예컨대 디글림 또는 물 중에서, 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 80-120℃ 범위의 온도에서 마이크로웨이브를 사용하거나 또는 사용하지 않은채 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트와 함께 적합한 붕소 시약, 예컨대 비스(피나콜라토)디붕소로 처리하여, 식 (XIV)의 보론산 에스테르를 수득한다.
일반식 (I-e)의 화합물인, 일반식 (I)의 청구된 화합물의 부화학식 (식 중, 중앙에 위치한 헤테로아릴 일부분은 피리딘 고리이고, R1 은 수소 원자임)은, 도식 6 에 예시된 바와 같은 하기 합성 경로에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00011
식 (XX)의 알킨은 식 (XIX)의 디클로로피리딘을 적합한 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 및 구리 (I) 요오다이드를 가진 팔라팔라듐 및 구리 촉매 커플링 조건 하에 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 주변 온도 내지 환류까지의 온도에서 마이크로웨이브를 사용하거나 또는 사용하지 않은채 에티닐트리메틸실란과 반응시켜 제조될 수 있다. 식 (XX)의 화합물을 촉매량의 아세트산의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 실온에서 적합한 시약, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여, 식 (XXI)의 원하는 최종 알킨을 생성시킨다. 식 (XXI)의 알킨을 염기, 예를 들어 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N'-디메틸포름아미드 중에서 0℃ 내지 주변 온도 범위의 온도에서 식 (VIII)의 N-아미노피리디늄 (W = CR3 인 특정 경우에서) 또는 N-아미노피라지늄 염 (W = N 인 특정 경우에서)과 반응시켜, 식 (XXII)의 화합물을 제공한다. 식 (XXII)의 클로로피리딘을 염기, 예컨대 N,N'-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에, 비양자성 용매, 예컨대 N,N'-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중에서 주변 온도 내지 140℃ 범위의 온도에서 식 (IV)의 친핵체, 예컨대 아민 또는 알코올로 처리하여, 식 (I-e)의 화합물을 생성한다. Z = NR5 인 특정 경우에서, 식 (I-e)의 화합물은, 식 (XXII)의 화합물을 리간드, 예컨대 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스핀) 및 염기, 예를 들어 세슘 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 80-120℃ 범위의 온도에서 마이크로웨이브를 사용하거나 또는 사용하지 않은채 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트를 사용하여 식 (IV)의 질소 친핵체와 반응시켜 제조될 수 있다.
일반식 (I-f)의 화합물인, 일반식 (I)의 청구된 화합물의 부화학식 (식 중, 중앙에 위치한 헤테로아릴 일부분은 피라진 고리이고, R1 은 수소 원자임)은, 도식 7 에 기재된 하기 합성 경로에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00012
식 (XIV)의 보론산 에스테르는 Suzuki-Miyaura 반응 조건 (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) 하에 식 (XXIII)의 2,6-디클로로피라진과 반응하여, 식 (XXIV)의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 리간드, 예컨대 트리시클로헥실포스핀의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N'-디메틸포름아미드 중에, 염기, 예컨대 칼륨 포스페이트의 존재 하에, 80-120℃ 범위의 온도에서 마이크로웨이브를 사용하거나 또는 사용하지 않은채 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리데노아세톤) 디팔라듐 (0)에 의해, 촉매화될 수 있다. 식 (XXIV)의 클로로피라진을 염기, 예컨대 세슘 플루오라이드의 존재 하에, 비양자성 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 중에서 주변 온도 내지 140℃ 범위의 온도에서 식 (IV)의 친핵체로 처리하여 식 (I-f)의 화합물을 생성한다. Z = NR5 인 특정 경우에서, 식 (I-f)의 화합물은 식 (XXIV)의 화합물을 리간드, 예컨대 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 및 염기, 예를 들어 세슘 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N'-디메틸포름아미드 중에서 80-120℃ 범위의 온도에서 마이크로웨이브를 사용하거나 또는 사용하지 않은채 적합한 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리데노아세톤)디팔라듐 (0)을 사용하여, 식 (IV)의 질소 친핵체와 반응시켜 제조될 수 있다.
다른 특정 경우에서, 식 (I-d), (I-e) 또는 (I-f) (식 중, Z 는 NR5 이고, R5 는 수소 원자임)의 화합물은, 용매, 예컨대 N,N'-디메틸포름아미드 중 적합한 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드와 추가 반응시킨 후, 알킬화제, 예컨대 메틸 요오다이드를 0℃ 내지 환류까지의 온도에서 첨가하여, 식 (I-d), (I-e) 또는 (I-f) (식 중, R5 는 이제 알킬 기임)의 화합물을 수득할 수 있다.
또 다른 특정한 경우에서, 식 (I-d), (I-e) 또는 (I-f) (식 중, R9 에서의 잔기는 니트로 기임)의 화합물은, 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 주변 온도에서 적합한 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐 또는 백금을 사용하여 대기압에서 수소 기체와 추가 반응시켜, 식 (I-d), (I-e) 또는 (I-f) (식 중, R9 는 이제 아미노 기임)의 화합물을 수득할 수 있다.
또 다른 특정 경우에서, 식 (I-d), (I-e) 또는 (I-f) (식 중, R6, R7 또는 R8 에서의 잔기는 부분적으로 적절한 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)로 관능화된 아민 일부분을 함유함)의 화합물은, 표준 조건 (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540) 하에 아민 일부분에서 탈보호될 수 있다. 상응하는 자유 아민은 이어서 표준 조건 하에 추가로 관능화되어, 상응하는 아미드, 술폰아미드, 우레아 및 N-알킬화 및 N-아릴화 아민을 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이에 사용되는 중간체의 합성은 하기 실시예 (1-47) (제조예 (제조 1-41) 포함)에 의해 예시되고 제공되어, 당업자에게 본 발명의 충분히 명백하고 완전한 설명을 제공할 수 있으나, 상기 이러한 설명 부분에서 나타내어진 바와 같이, 그 주제의 본질적인 면을 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
제조 1
2-에티닐-4-메톡시피리미딘
Figure pct00013
a) 4-메톡시-2-[(트리메틸실릴)에티닐]피리미딘
오븐 건조된 재밀봉가능한 슈렝크 (Schlenk) 튜브를 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (2.60 g, 17.99 mmol), 에티닐트리메틸실란 (3.05 mL, 21.58 mmol), 테트라히드로푸란 (24 mL) 및 트리에틸아민 (12.53 mL, 89.90 mmol)으로 충전하였다. 슈렝크 튜브에 아르곤으로의 비움-재충전의 사이클을 3회 실시한 후, 구리(I) 요오다이드 (0.14 g, 0.72 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.51 g, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 아르곤으로의 비움-재충전의 사이클을 추가 3회 실시한 후, 슈렝크 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 교반하고 90℃의 오일 배쓰에서 가열하였다. 16 시간 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 녹이고, 유기층을 분리하고, 4% 나트륨 수소카르보네이트 수용액으로 세정하고, 건조하고 (MgSO₄) 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (9:1 헥산/에틸 아세테이트), 표제 화합물 (2.85g, 77%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00014
b) 2-에티닐-4-메톡시피리미딘
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.97 mL 의, 테트라히드로푸란 중의 1M 용액, 0.97 mmol)를 4-메톡시-2-[(트리메틸실릴)에티닐]피리미딘 (제조 1a, 0.20 g, 0.97 mmol)의 테트라히드로푸란 (1.4 mL) 및 아세트산 (56 μL) 중의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 5 분 후에, 10% 칼륨 카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO₄), 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄), 표제 화합물 (0.11 g, 85%)을 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00015
제조 2
1-아미노-4-시아노피리디늄 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트
Figure pct00016
O-(메시틸술포닐)히드록실아민 (Synthesis, 1977, 1 에 제조된 바와 같음; 2.17 g, 10.1 mmol)의 무수 디클로로메탄 (21 mL) 중의 용액을 이소니코티노니트릴 (1.05 g, 10.1 mmol)의 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중의 교반 용액에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 이후 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 건조하여, 표제 화합물 (3.03 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00017
제조 3
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00018
a) 3-(4-메톡시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
1-아미노-4-시아노피리디늄 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (제조 2, 12.10 g, 37.88 mmol)를 6 시간에 걸쳐서 2-에티닐-4-메톡시피리미딘 (제조 1b, 2.54 g, 18.94 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (3.93 g, 28.43 mmol)의 무수 N,N'-디메틸포름아미드 (47 mL) 중의 교반 현탁액에 0℃에서 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 여과액을 증발시켜 건조하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (4:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (3.51 g, 74%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00019
b) 3-(4-히드록시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
클로로트리메틸실란 (0.61 mL, 4.83 mmol) 및 나트륨 요오다이드 (0.72 g, 4.83 mmol)를 3-(4-메톡시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴 (제조 3a, 0.14 g, 0.54 mmol)의 아세토니트릴 (11 mL) 중의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70℃에서 가열하고 밤새 정치시켰다. 이후 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 물 (4 mL) 및 10% 나트륨 티오술페이트 수용액 (5 mL)을 잔류물에 첨가하고, 현탁액을 20 분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 침전물을 진공 중 건조하여 표제 화합물을 정량적인 수율로 수득하여, 이를 다음 합성 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00020
제조 4
2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-올
Figure pct00021
a) 3-(4-메톡시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
2-에티닐-4-메톡시피리미딘 (제조 1b) 및 1-아미노피리디늄 요오다이드로부터 제조 3a 에 기재된 바와 같은 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피 (4:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 고체로서 수득함 (49%).
Figure pct00022
b) 2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-올
48% 수성 수소 브로마이드 (19.50 mL)를 3-(4-메톡시피리미딘-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리딘 (제조 4a, 0.30 g, 1.32 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃로 교반하면서 가열하였다. 3 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 진공 중 건조하여 표제 화합물 (0.28 g, 99%)을 히드로브로마이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00023
제조 5
2-클로로-6-에티닐피리딘
Figure pct00024
a) 2-클로로-6-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘
2,6-디클로로피리딘 및 에티닐트리메틸실란으로부터 제조 1a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 → 30:1 헥산/에틸 아세테이트) 오일로서 수득함 (38%).
Figure pct00025
b) 2-클로로-6-에티닐피리딘
2-클로로-6-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘 (제조 5a)으로부터 제조 1b 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 → 10:1 헥산/에틸 아세테이트) 오일로서 수득함 (29%).
Figure pct00026
제조 6
3-(6-클로로피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00027
2-클로로-6-에티닐피리딘 (제조 5b) 및 1-아미노-4-시아노피리디늄 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (제조 2)로부터 제조 3a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (99:1 디클로로메탄/메탄올) 고체로서 수득함 (30%).
Figure pct00028
제조 7
3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00029
a) Tert-부틸 (3R)-3-{[2-(5-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노} 피페리딘-1-카르복실레이트
Tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.49 g, 7.46 mmol)를 3-(4-히드록시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴 (제조 3b, 0.70 g, 2.98 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.71 g, 3.88 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0] 운데스-7-엔 (0.67 mL g, 4.48 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 및 4% 나트륨 수소카르보네이트 수용액의 혼합물에 녹였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO₄) 진공 중 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (99:1 디클로로메탄/메탄올) 잔류물을 수득하였고, 이를 역상 크로마토그래피로 재정제하여 (Waters 제 C-18 실리카, 용리액 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨]으로서 물/아세토니트릴/메탄올 0% → 100%), 표제 화합물 (0.83 g, 66%) 및 주된 반응 부산물로서의 3-(4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일옥시) 피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴 (0.10 g)을 수득하였다.
Figure pct00030
b) 3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
트리플루오로아세트산 (0.61 mL, 7.97 mmol)을 (R)-tert-부틸 3-(2-(5-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 7a, 0.12 g, 0.27 mmol)의 디클로로메탄 (4 mL) 중의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 4% 나트륨 수소카르보네이트 수용액 및 고체 나트륨 수소카르보네이트를 이후 pH 가 염기성이 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 더 많은 디클로로메탄으로 추가 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO₄), 증발시켜 표제 화합물 (0.06 g, 62%)을 옅은 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 합성 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00031
제조 8
(R)-3-(4-(메틸(피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00032
a) (R)-Tert-부틸 3-((2-(5-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)(메틸) 아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
나트륨 하이드라이드 (60% 미네랄 오일 중 분산액, 102 mg, 2.55 mmol)를 tert-부틸 (3R)-3-{[2-(5-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일) 피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 7a, 0.83 g, 1.98 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 냉각 (0℃) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (0.135 mL, 2.17 mmol)를 이후 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 농축하고, 잔류물을 물 내지 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO₄) 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (0.39 g, 80%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00033
b) (R)-3-(4-(메틸(피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
(R)-tert-부틸 3-((2-(5-시아노피라졸로[1,5-a] 피리딘-3-일)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 8a)로부터 제조 7b 에 기재된 실험 절차를 따라 옅은 오렌지색 고체로서 수득함 (77%).
Figure pct00034
제조 9
1-아미노피라진-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트
Figure pct00035
피라진 및 O-(메시틸술포닐)히드록실아민 (Synthesis, 1977, 1 에 기재된 바와 같이 제조)으로부터 제조 2 에 기재된 실험 절차를 따라 백색 고체로서 수득함 (75%).
Figure pct00036
제조 10
2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-올
Figure pct00037
a) 3-(4-메톡시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진
2-에티닐-4-메톡시피리미딘 (제조 1b) 및 1-아미노피라진-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (제조 9)로부터 제조 3a 에 기재된 실험 절차를 따라 고체로서 수득함 (43%).
Figure pct00038
b) 2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-올
3-(4-메톡시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진 (제조 10a)로부터 제조 4b 에 기재된 실험 절차를 따라 수득됨 (83%).
Figure pct00039
제조 11
(R)-N-(피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00040
a) (R)-Tert-부틸 3-(2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-올 (제조 10b) 및 tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 97:3 디클로로메탄/메탄올) 수득됨 (50%).
Figure pct00041
b) (R)-N-(피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 11a) 및 트리플루오로아세트산으로부터 제조 7b 에 기재된 실험 절차를 따라 수득됨 (91%).
Figure pct00042
제조 12
N-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민
Figure pct00043
a) Tert-부틸 (3R)-3-[메틸(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노] 피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 3-(2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 11a) 및 메틸 요오다이드로부터 제조 8a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 역상 크로마토그래피 (Waters 제 C-18 실리카, 용리액 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨]으로서 물/아세토니트릴/메탄올 5% → 50%)로 정제하여 수득됨 (9%).
Figure pct00044
b) N-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민
tert-부틸 (3R)-3-[메틸(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 12a) 및 트리플루오로아세트산으로부터 제조 7b 에 기재된 실험 절차를 따라 수득됨 (94%).
Figure pct00045
제조 13
5-클로로-2-에티닐-4-메톡시피리미딘
Figure pct00046
a) 5-클로로-4-메톡시-2-[(트리메틸실릴)에티닐]피리미딘
2,5-디클로로-4-메톡시피리미딘 (Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4415 에 기재된 바와 같이 제조) 및 에티닐트리메틸실란으로부터 제조 1a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 4:6 디클로로메탄/헥산) 수득됨 (44%).
Figure pct00047
b) 5-클로로-2-에티닐-4-메톡시피리미딘
5-클로로-4-메톡시-2-((트리메틸실릴)에티닐) 피리미딘 (제조 13a)으로부터 제조 1b 에 기재된 바와 같은 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (9:1 헥산/에틸 아세테이트) 회색 고체로서 수득함 (78%).
Figure pct00048
제조 14
5-클로로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-올
Figure pct00049
a) 3-(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진
5-클로로-2-에티닐-4-메톡시피리미딘 (제조 13b) 및 1-아미노피라진-1-윰 트리메틸벤젠 술포네이트 (제조 9)로부터 제조 3a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 7:3 디클로로메탄/메탄올), 오렌지색 고체로서 수득함 (84%).
Figure pct00050
b) 5-클로로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-올
3-(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)피라졸로 [1,5-a]피라진 (제조 14a)으로부터 제조 4b 에 기재된 실험 절차를 따라 녹색 고체로서 수득함 (62%).
제조 15
5-클로로-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민
Figure pct00051
a) Tert-부틸 (3R)-3-[(5-클로로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노] 피페리딘-1-카르복실레이트
5-클로로-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일) 피리미딘-4-올 (제조 14b) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘 1-카르복실레이트로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 → 6:4 헥산/에틸 아세테이트), 황색 고체로서 수득함 (40%).
Figure pct00052
b) 5-클로로-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민
tert-부틸 3-(5-클로로-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 15a) 및 트리플루오로아세트산으로부터 제조 7b 에 기재된 실험 절차를 따라 황색 고체로서 수득함 (87%).
Figure pct00053
제조 16
2-에티닐-5-플루오로-4-메톡시피리미딘
Figure pct00054
a) 2-클로로-5-플루오로-4-메톡시피리미딘
나트륨 (450 mg, 19 mmol)의 메탄올 (20 mL) 중의 혼합물에 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (3.25 g, 19 mmol)의 메탄올 (10mL) 중의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 내지 디에틸 에테르 사이로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세정하고 증발시켜 건조하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (80%)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00055
b) 5-플루오로-4-메톡시-2-[(트리메틸실릴)에티닐]피리미딘
2-클로로-5-플루오로-4-메톡시피리미딘 (제조 16a) 및 에티닐트리메틸실란으로부터 제조 1a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (2:8 헥산/디클로로메탄 → 100% 디클로로메탄) 수득됨 (17%).
Figure pct00056
c) 2-에티닐-5-플루오로-4-메톡시피리미딘
5-플루오로-4-메톡시-2-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘 (제조 16b)으로부터 제조 1b 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (99:1 디클로로메탄/메탄올) 수득됨 (82%).
Figure pct00057
제조 17
5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-올
Figure pct00058
a) 3-(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진
2-에티닐-5-플루오로-4-메톡시피리미딘 (제조 16c) 및 1-아미노피라진-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (제조 9)로부터 제조 3a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 97:3 디클로로메탄/메탄올) 수득됨 (72%).
Figure pct00059
b) 5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-올
수성 수소 클로라이드 (13 mL 의 6N 용액, 78 mmol)를 마이크로웨이브 용기 내의 3-(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진 (제조 17a, 0.38 g, 1 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 8N 수성 나트륨 히드록시드 용액을 염기성 pH 에 도달할 때까지 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 건조하여 표제 화합물 (72%)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00060
제조 18
5-플루오로-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민
Figure pct00061
a) Tert-부틸 (3R)-3-[(5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노] 피페리딘-1-카르복실레이트
5-플루오로-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-올 (제조 17b) 및 tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 95:5 디클로로메탄/메탄올) 백색 고체로서 수득함 (50%).
Figure pct00062
b) 5-플루오로-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(5-플루오로-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 18a) 및 트리플루오로아세트산으로부터 제조 7b 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 92:8 디클로로메탄/메탄올) 고체로서 수득함 (94%).
Figure pct00063
제조 19
2-에티닐-4-메톡시-5-메틸피리미딘
Figure pct00064
a) 2-클로로-4-메톡시-5-메틸피리미딘
2,4-디클로로-5-메틸피리미딘으로부터 제조 16a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 → 95:5 헥산/에틸 아세테이트) 백색 고체로서 수득함 (85%).
Figure pct00065
b) 4-메톡시-5-메틸-2-[(트리메틸실릴)에티닐]피리미딘
2-클로로-4-메톡시-5-메틸피리미딘 (제조 19a) 및 에티닐트리메틸실란으로부터 제조 1a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 → 93:7 헥산/디에틸 에테르) 황색 고체로서 수득함 (19%).
Figure pct00066
c) 2-에티닐-4-메톡시-5-메틸피리미딘
4-메톡시-5-메틸-2-((트리메틸실릴)에티닐) 피리미딘 (제조 19b)으로부터 제조 1b 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄) 백색 고체로서 수득함 (55%).
Figure pct00067
제조 20
3-(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00068
a) 3-(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진
2-에티닐-4-메톡시-5-메틸피리미딘 (제조 19c) 및 1-아미노피라진-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠 술포네이트 (제조 9)로부터 제조 3a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 95:5 디클로로메탄/메탄올) 황색 고체로서 수득함 (99%).
Figure pct00069
b) 3-(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진
35% 수성 칼륨 히드록시드 용액 (5 mL)을 3-(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진 (제조 20a, 0.70 g, 2.89 mmol)의 에탄올 (10 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 용기 내에 배치하고, 1 시간 동안 130℃에서 마이크로웨이브 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 유기 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 5N 수성 수소 클로라이드 용액으로 산성화하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (64%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00070
제조 21
5-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민
Figure pct00071
a) Tert-부틸 (3R)-3-[(5-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노] 피페리딘-1-카르복실레이트
5-메틸-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-올 (제조 20b) 및 tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 → 30:70 헥산/에틸 아세테이트) 황색 오일로서 수득함 (58%).
Figure pct00072
b) 5-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(5-메틸-2-(피라졸로[1,5-a] 피라진-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 21a) 및 트리플루오로아세트산으로부터 제조 7b 에 기재된 실험 절차를 따라 황색 오일로서 수득함 (85%).
Figure pct00073
제조 22
3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00074
a) 에틸 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (50.2 mL, 49.54 mmol) 및 1-아미노피리디늄 요오다이드 (10.0 g, 45 mmol)를 칼륨 카르보네이트 (8.71 g, 63.02 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 100 mL 의 물에 부었다. 에틸 아세테이트를 이후 첨가하고, 수층을 분리하고 에틸 아세테이트로 세정하였다 (x2). 조합된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 → 4:1 헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물 (4.30 g, 50%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00075
b) 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
나트륨 히드록시드 (36 mL)의 2.5 N 수성 용액을 에틸 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (제조 22a, 4.3 g, 22.6 mmol)의 에탄올 (70 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 가열하여 1 시간 동안 환류시켰다. 에탄올의 증발 후, 반응 혼합물을 15% 수성 염산 용액으로 산성화하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하고 건조하여 표제 화합물 (2.81 g, 77%)을 옅은 핑크색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00076
c) 3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘
N-브로모숙신이미드 (3.06 g, 17.22 mmol) 및 나트륨 수소 카르보네이트 (4.34 g, 51.66 mmol)를 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (제조 22b, 2.81 g, 17.22 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (40 mL) 중의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 100 mL 의 물에 부었다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 조합된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (8:2 헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물 (2.58 g, 76%)을 수득하였다.
Figure pct00077
제조 23
3-브로모피라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00078
a) 에틸 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트
1-아미노피라진-1-윰 2,4,6-트리메틸 벤젠술포네이트 (제조 9) 및 에틸 프로피오네이트로부터 제조 22a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 → 4:6 헥산/에틸 아세테이트) 오렌지색 고체로서 수득함 (28%).
Figure pct00079
b) 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실산
에틸 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트 (제조 23a)로부터 제조 22b 에 기재된 실험 절차를 따라 백색 고체로서 수득함 (99%).
Figure pct00080
c) 3-브로모피라졸로[1,5-a]피라진
피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실산 (제조 23b)으로부터 제조 22c 에 기재된 바와 같은 실험 절차에 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (2:8 → 6:4 에틸 아세테이트/헥산) 황색을 띠는 고체로서 수득함 (69%).
Figure pct00081
제조 24
3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00082
a) 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복사미드:
피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실산 (제조 23b, 6.70 g, 41.1 mmol)의 티오닐 클로라이드 (50 mL) 중의 현탁액을 가열하여 7 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (2 x 30 mL)과 아제오트로프 (azeotrope)시켰다. 생성된 고체를 25% 수성 암모늄 히드록시드 용액 (80 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 16 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조시켜 미정제 표제 화합물 (10.0 g, >100%)을 베이지색 고체로서 수득하고, 이를 다음 합성 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00083
b) 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴:
미정제 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복사미드 (제조 24a, 6.66 g)의 포르포릴 트리클로라이드 (80 mL) 중의 현탁액을 가열하여 2.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 이후 포화 나트륨 수소 카르보네이트 수용액 (200 mL)에 붓고, 그 후 pH 를 10% 수성 나트륨 히드록시드 용액을 첨가함으로써 7-8 로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 건조하고 (MgSO₄) 증발시키고 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (1:1 헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물 (3.10 g, 52%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00084
c) 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드
새롭게 제조된 나트륨 메톡시드 (0.44 g, 8.1 mmol)를 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴 (제조 24b, 6.09 g, 42.3 mmol)의 무수 메탄올 (350 mL) 중의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 교반하였다. 20 시간 후, 추가의 나트륨 메톡시드 (0.44 g, 8.1 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가 48 시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 (3.91 g, 73.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 교반하고 밀봉된 튜브 내에서 70℃로 가열하였다. 3 일 후, 혼합물을 농축시켜 건조하여 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고 밤새 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 진공 중 건조하여 미정제 표제 화합물 (8.50 g, >100%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 합성 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00085
d) 5-니트로-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-올
미정제 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (제조 24c, 4.88 g), (Z)-에틸 3-(디메틸아미노)-2-니트로아크릴레이트 (8.04 g, 42.7 mmol) 및 트리에틸아민 (6.25 mL, 44.8 mmol)의 에탄올 (165 mL) 중의 혼합물을 교반하고 밀봉된 튜브 내에서 90℃로 가열하였다. 22 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 침전물을 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정하고 건조하여 표제 화합물 (3.12 g, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00086
e) 3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진
5-니트로-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-올 (제조 24d, 1.50 g, 5.8 mmol)의 포르포릴 트리클로라이드 (12 mL) 중의 현탁액을 교반하고 밀봉된 튜브 내에서 90℃로 가열하였다. 2 시간 후, 혼합물을 진공 중 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 아제오트로프하였다. 생성된 고체를 포화 나트륨 수소 카르보네이트 수용액으로 처리하고, 긁어냈을 때 고체가 형성되었고, 이를 여과하고, 물 (40 mL)로 세정하고 건조하여 표제 화합물 (1.38 g, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00087
제조 25
5-니트로-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00088
디이소프로필에틸아민 (2.30 mL, 13.20 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 아세테이트 (526 mg, 3.28 mmol)를 3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진 (제조 24e, 0.91 g, 3.29 mmol)의 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하여, 표제 화합물 (0.785 g, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00089
제조 26
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-니트로-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00090
3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진 (제조 24e) 및 4,4-디플루오로시클로헥산아민으로부터 제조 25 에 기재된 실험 절차를 따라 황색 고체로서 수득함 (86%).
Figure pct00091
제조 27
3-(6-클로로피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00092
a) 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.27 g, 5.0 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.050 g, 0.228 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.127 g, 0.46 mmol), 칼륨 카르보네이트 (0.945 g, 6.84 mmol) 및 물 (0.05 mL)을 3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘 (제조 22c, 0.90 g, 4.56 mmol))의 디글림 (10 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 메탄올로 용리하면서 Celite? 를 통해 여과시켰다. 여과액을 증발시키고 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
Figure pct00093
b) 3-(6-클로로피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
2,6-디클로로피라진 (0.316 g, 2.12 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0), (0.097 g, 0.106 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.06 g, 0.212 mmol) 및 칼륨 포스페이트 (1.35 g, 6.36 mmol)를 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (제조 27a, 0.518 g, 2.12 mmol))의 N,N'-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 40 분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 용리하면서 Celite? 로 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (2:8 → 3:7 에틸 아세테이트/헥산) 표제 화합물 (0.162 g, 33%, 2 단계)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00094
제조 28
(R)-N-(피페리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민
Figure pct00095
a) (R)-tert-부틸 3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.51 g, 2.54 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (0.83 g, 5.46 mmol)를 3-(6-클로로피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (제조 27b, 0.42 g, 1.82 mmol)의 디메틸술폭시드 (20 mL) 중의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 22 시간 동안 교반한 후, 50 mL 의 물에 부었다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고 (x2), 조합된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과시키고, 증발시켜 건조하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (3:7 → 7:3 에틸 아세테이트/헥산) 표제 화합물 (0.244 g, 34%)을 황색을 띠는 폼 (foam)으로서 수득하였다.
b) (R)-N-(피페리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민
트리플루오로아세트산 (0.35 mL, 4.56 mmol)을 (R)-tert-부틸 3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 28a, 0.30 g, 0.76 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 50℃에서 추가 24 시간 동안 교반하였다. 이후 용매를 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 재용해시키고 10% 수성 나트륨 히드록시드 용액으로 세정하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (10-15% MeOH/CH2Cl2/NH3) 표제 화합물 (0.125 g, 56%)을 오일로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 295 (M+1)+.
제조 29
3-(6-클로로피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00097
a) 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진
3-브로모피라졸로[1,5-a]피라진 (제조 23c)으로부터 제조 27a 에 기재된 실험 절차를 따라, 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 조사하여 수득함. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
Figure pct00098
b) 3-(6-클로로피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진 (제조 29a)으로부터 제조 27b 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (2:8 에틸 아세테이트/헥산) 황색 고체로서 수득함 (28% 수율, 2 단계).
Figure pct00099
제조 30
(R)-N-(피페리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피라진-2-아민
Figure pct00100
a) (R)-tert-부틸 3-(6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.41 g, 2.05 mmol), 트리스(디벤질리데노 아세톤)디팔라듐(0) (0.034 g, 0.037 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노) 잔텐 (0.043 g, 0.074 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (0.848 g, 2.6 mmol)를 3-(6-클로로피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진 (제조 29b, 0.43 g, 1.86 mmol))의 N,N'-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 퍼징 (purge)한 후, 7 시간 동안 100℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올로 용리하면서 Celite? 로 여과하였다. 여과액을 증발시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (7:3 에틸 아세테이트/헥산 → 100% 에틸 아세테이트), 표제 화합물 (0.320 g, 44%)을 녹색을 띠는 고체로서 수득하였다.
Figure pct00101
b) (R)-N-(피페리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피라진-2-아민
(R)-tert-부틸 3-(6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 30a) 및 트리플루오로아세트산으로부터 제조 28b 에 기재된 실험 절차를 따라 황색 폼으로서 수득함 (99%). 미정제 생성물을 다음 합성 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00102
제조 31
3-(4-클로로피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00103
2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-올 (제조 10b, 150 mg, 0,7 mmol)의 포스포러스 옥시클로라이드 (1.42 mL, 15.51 mmol) 중의 용액을 밤새 110℃에서 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 물에 붓고, 2N 수성 나트륨 히드록시드 용액을 첨가함으로써 염기성화하였다. 에틸 아세테이트를 이후 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (170 mg, 87%)을 고체로서 수득하고, 이를 다음 합성 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00104
제조 32
3-(4,5-디클로로피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00105
5-클로로-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-올 (제조 14b) 및 포스포러스 옥시클로라이드로부터 제조 31 에 기재된 실험 절차를 따라 고체로서 수득함 (57%).
Figure pct00106
제조 33
3-(4-클로로피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00107
2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-올 (제조 4b) 및 포스포러스 옥시클로라이드로부터 제조 31 에 기재된 실험 절차를 따라 황색을 띠는 고체로서 수득함 (99%).
Figure pct00108
제조 34
(R)-N-(피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00109
a) (R)-Tert-부틸 3-(2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
3-(4-클로로피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (제조 33, 130 mg, 0.56 mmol) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (326 mg, 1.63 mmol)의 에탄올 (5 mL) 중의 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 클로로폼 및 물의 혼합물에 녹였다. 수층을 분리하고, 클로로폼으로 세정하였다 (x 2). 조합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO₄) 진공 중 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 95:5 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물 (150 mg, 68 %)을 수득하였다.
Figure pct00110
b) (R)-N-(피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 34a) 및 트리플루오로아세트산으로부터 제조 7b 에 기재된 실험 절차를 따라 옅은 황색 고체로서 수득함 (89%).
Figure pct00111
제조 35
5-클로로-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올
Figure pct00112
a) 3-(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
5-클로로-2-에티닐-4-메톡시피리미딘 (제조 13b) 및 1-아미노피리디늄 요오다이드로부터 제조 3a 에 기재된 실험 절차를 따라 황색을 띠는 고체로서 수득함 (69%). 통상적 워크업 (work up) 후, 미정제 물질을 에틸 에테르로 분말화하고, 불용성 고체를 여과시켜 단리하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 다음 합성 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00113
b) 5-클로로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-올
3-(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘 (제조 35a)으로부터 제조 4b 에 기재된 실험 절차를 따라 어두운색 고체로서 수득함 (61%).
Figure pct00114
제조 36
3-(4,5-디클로로피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00115
5-클로로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-올 (제조 35b) 및 포스포러스 옥시클로라이드로부터 제조 31 에 기재된 실험 절차를 따라 황색을 띠는 고체로서 수득함 (84%).
Figure pct00116
제조 37
(R)-5-클로로-N-(피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00117
a) (R)-Tert-부틸 3-(5-클로로-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일) 피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트
3-(4,5-디클로로피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (제조 36) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조 34a 에 기재된 실험 절차를 따라 오일로서 수득함 (100%).
Figure pct00118
b) (R)-5-클로로-N-(피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(5-클로로-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 37a) 및 트리플루오로아세트산으로부터 제조 7b 에 기재된 실험 절차를 따라 오일로서 수득함 (100%).
제조 38
Tert-부틸 (2-옥소-2-{(3R)-3-[(6-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피라진-2-일)아미노] 피페리딘-1-일}에틸)카르바메이트
Figure pct00120
[(Tert-부톡시카르보닐)아미노]아세트산 (65 mg, 0.37 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (142 mg, 0.37 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (65 mL, 0.37 mmol)을 (R)-N-(피페리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민 (제조 28b, 100 mg, 0.34 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 에틸 아세테이트 내지 물 사이로 분배하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO₄) 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (Waters 제 C-18 실리카, 용리액 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨]으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 0% → 100%)로 정제하여 표제 화합물 (88 mg, 57%)을 수득하였다.
Figure pct00121
제조 39
5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-올
Figure pct00122
a) 3-(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘 (제조 27a) 및 2-클로로-5-플루오로-4-메톡시피리미딘 (제조 16a)으로부터 제조 27b 에 기재된 실험 절차를 따라 고체로서 수득함 (23%).
Figure pct00123
b) 5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-올
3-(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a] 피리딘 (제조 39a) 및 48% 수성 수소 브로마이드로부터 제조 4b 에 기재된 실험 절차를 따라 고체로서 수득함 (74%).
Figure pct00124
제조 40
5-플루오로-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-아민
Figure pct00125
a) Tert-부틸 (3R)-3-[(5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-일)아미노] 피페리딘-1-카르복실레이트
5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-올 (제조 39b) 및 tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따라 오일로서 수득함 (88%).
Figure pct00126
b) 5-플루오로-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-2-피라졸로-[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-아민
tert-부틸 (3R)-3-[(5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-일)아미노] 피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 40a) 및 트리플루오로아세트산으로부터 제조 7b 에 기재된 실험 절차를 따라 오일로서 수득함 (98%).
Figure pct00127
제조 41
N-[(3s,4r)-4-플루오로피페리딘-3-일]-6-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피라진-2-아민
Figure pct00128
a) 벤질 (3s,4r)-4-플루오로-3-[(6-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피라진-2-일)아미노] 피페리딘-1-카르복실레이트
3-(6-클로로피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (제조 27b) 및 벤질 (3s,4r)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (WO2010/016005 에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 제조 28a 에 기재된 실험 절차를 따라 고체로서 수득함 (39%).
Figure pct00129
b) N-[(3s,4r)-4-플루오로피페리딘-3-일]-6-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피라진-2-아민
벤질 (3s,4r)-4-플루오로-3-[(6-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피라진-2-일)아미노] 피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 41a, 229 mg, 0.51 mmol)를 메탄올 중 3N 염산 용액 (45 mL)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 37% 수성 염산 용액 (10 mL)을 이후 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 물을 첨가하고 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 수상을 메틸렌 클로라이드로 세정하고, 염기성 pH 에 도달할 때까지 수성 2N 나트륨 히드록시드 용액을 첨가함으로써 염기성화하였고, 메틸렌 클로라이드로 다시 세정하였다 (x3). 조합된 유기상을 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO₄) 및 용매를 진공 중 증발시켜, 표제 화합물 (153 mg, 95%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00130
실시예 1
3-(4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00131
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a] 피리딘-5-카르보니트릴 (제조 3b) 및 (S)-1-페닐에탄아민으로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (99:1 디클로로메탄/메탄올) 잔류물을 수득하고, 이를 역상 크로마토그래피 (Waters 제 C-18 실리카, 용리액 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨]으로서 물/아세토니트릴 /메탄올 0% → 100%)로 재정제하여 모노포르메이트 염으로서 수득함 (15%).
Figure pct00132
실시예 2
3-{4-[(시클로헥실메틸)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00133
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a] 피리딘-5-카르보니트릴 (제조 3b) 및 시클로헥실메탄아민으로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 제 C-18 실리카, 용리액 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨]으로서 물/아세토니트릴/메탄올 5% → 50%) 모노포르메이트 염으로서 수득함 (22%).
Figure pct00134
실시예 3
3-[4-(벤질아미노)피리미딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00135
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴 (제조 3b) 및 페닐메탄아민으로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 제 C-18 실리카, 용리액 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨]으로서 물/아세토니트릴/메탄올 5% → 50%) 모노포르메이트 염으로서 수득함 (8%).
Figure pct00136
Figure pct00137
실시예 4
3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00138
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a] 피리딘-5-카르보니트릴 (제조 3b) 및 (2,2-디메틸프로필)아민으로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (10:1 헥산/에틸 아세테이트 → 100% 에틸 아세테이트) 황색 고체로서 수득함 (11%).
Figure pct00139
실시예 5
3-(4-{[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00140
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a] 피리딘-5-카르보니트릴 (제조 3b) 및 [(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]아민으로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (10:1 헥산/에틸 아세테이트 → 100% 에틸 아세테이트) 황색 고체로서 수득함 (10%).
Figure pct00141
실시예 6
3-{4-[(시클로프로필메틸)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00142
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a] 피리딘-5-카르보니트릴 (제조 3b) 및 (시클로프로필메틸)아민으로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (10:1 헥산/에틸 아세테이트→ 100% 에틸 아세테이트) 옅은 황색 고체로서 수득함 (15%).
Figure pct00143
실시예 7
3-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00144
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a] 피리딘-5-카르보니트릴 (제조 3b) 및 (2,2,2-트리플루오로에틸)아민으로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (10:1 → 1:1 헥산/에틸 아세테이트) 옅은 황색 고체로서 수득함 (10%).
Figure pct00145
실시예 8
N-(1-페닐에틸)-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-아민
Figure pct00146
2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-올 (제조 4b) 및 1-페닐에탄아민으로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따라 고체로서 수득함 (5%).
Figure pct00147
실시예 9
3-{6-[(시클로헥실메틸)아미노]피리딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00148
3-(6-클로로피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴 (제조 6, 30 mg, 0.12 mmol), 시클로헥실메탄아민 (46 μL, 0.35 mmol) 및 트리에틸아민 (50 μL, 0.36 mmol)의 디메틸술폭시드 (0.5 mL) 중의 혼합물을 140℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 이후 냉각시키고, 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 진공 중 건조시켰다. 고체를 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 → 150:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 (13 mg, 33%)을 황색 폼으로서 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 10
3-{6-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00150
오븐 건조된 재밀봉가능한 슈렝크 튜브를 3-(6-클로로피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴 (제조 6, 30 mg, 0.12 mmol), (2,2-디메틸프로필)아민 (14 μL, 0.12 mmol), 세슘 카르보네이트 (77 mg, 0.24 mmol), 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스핀) (3 mg) 및 톨루엔 (1.5 mL)으로 충전하였다. 슈렝크 튜브에 아르곤으로의 비움-재충전 사이클을 3회 수행하고, 팔라듐 (II) 아세테이트 (5 mg)를 첨가하였다. 아르곤으로의 비움-재충전 사이클을 추가 3회 실시한 후, 슈렝크 튜브를 마개로 닫고, 120℃의 오일 배쓰에 배치하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조하고 (MgSO₄) 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 150:1 디클로로메탄/메탄올), 표제 화합물 (13 mg, 34%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 11
3-{6-[(3-플루오로벤질)아미노]피리딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00152
3-(6-클로로피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴 (제조 6) 및 (3-플루오로벤질)아민으로부터 실시예 10 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 250:1 디클로로메탄/메탄올) 황색 고체로서 수득함 (57%).
Figure pct00153
실시예 12
3-[6-(벤질아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00154
3-(6-클로로피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴 (제조 6) 및 벤질아민으로부터 실시예 10 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (100% 디클로로메탄 → 300:1 디클로로메탄/메탄올) 황색 고체로서 수득함 (33%).
Figure pct00155
실시예 13
3-(6-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00156
3-(6-클로로피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴 (제조 6) 및 (S)-1-페닐에탄아민으로부터 실시예 10 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 350:1 디클로로메탄/메탄올) 황색 고체로서 수득함 (39%).
Figure pct00157
Figure pct00158
실시예 14
3-(4-{[(3R)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00159
3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조됨, 40 mg, 0.20 mmol)을 3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴 (제조 7b, 60 mg, 0.16 mmol)의 에탄올 (1.2 mL) 중의 교반된 용액에 첨가하였고, 혼합물을 주변 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 그 후 용매를 감압 하에 제거하였고, 잔류물을 디클로로메탄 및 4% 나트륨 수소 카르보네이트 수용액의 혼합물에 녹였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO₄) 용매를 진공 중 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (클로로폼 → 40:1 클로로폼/메탄올) 표제 화합물 (20 mg, 27%)을 고체로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 388 (M+1)+, 386 (M-1)-.
¹H-NMR δ (300 MHz, CDCl₃, 회전이성질체의 2:1 혼합물): 1.7-1.9 (m, 4H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3. 5 (d, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.1 (bs, 1H), 4.6 (d, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.4 (d, 1H, 부 회전이성질체), 7.0 (d, 1H), 7.1 (d, 1H, 부 회전이성질체), 8.2 (d, 1H), 8.3 (d, 1H, 부 회전이성질체), 8.5 (d, 1H), 8.6 (d, 1H, 부 회전이성질체), 8.7 (s, 1H, 부 회전이성질체), 8.8 (s, 1H), 9.0 (s, 1H).
실시예 15
3-(4-{[(3R)-1-아세틸피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00160
트리에틸아민 (44 μL, 0.32 mmol), 아세트산 무수물 (8.2 μL, 0.09 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (1.2 mg, 0.01 mmol)을 3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴 (제조 7b, 40 mg, 0.06 mmol)의 디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 교반된 용액에 첨가하였고, 혼합물을 주변 온도에서 20 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 내지 4% 나트륨 수소 카르보네이트 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO₄) 및 용매를 진공 중 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (100:1 → 20:1 클로로폼/메탄올) 표제 화합물 (10 mg, 44%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00161
실시예 16
3-(4-{[(3R)-1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00162
6-클로로니코티노니트릴 (0.04 g, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.08 mmol)을 3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴 (제조 7b, 0.11 g, 0.24 mmol)의 디클로로메탄 (3.3 mL) 중의 교반된 용액에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 50℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 디클로로메탄 및 4% 나트륨 수소카르보네이트 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO₄) 진공 중 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (200:1 → 60:1 클로로폼/메탄올) 표제 화합물 (0.07 g, 71%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00163
실시예 17
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00164
3,3,3-트리플루오로프로판산 (0.03 mL, 0.29 mmol), N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3] 트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (0.12 g, 0.30 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.21 mL, 1.21 mmol)을 3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴 (제조 7b, 0.11 g, 0.24 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 디클로로메탄 내지 4% 나트륨 수소 카르보네이트 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 4% 나트륨 수소 카르보네이트 수용액으로 세정하고, 건조하고 (MgSO₄) 용매를 진공 중 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (200:1 → 10:1 클로로폼/메탄올) 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트→ 100% 에틸 아세테이트)로 재정제하여, 표제 화합물 (0.02 g, 19%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 18
3-{4-[[(3R)-1-(시아노카르보닐)피페리딘-3-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일} 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00166
(R)-3-(4-(메틸(피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴 (제조 8b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 14 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올) 황색 고체로서 수득함 (52%).
LRMS (m/z): 401 (M+1)+.
¹H-NMR δ (300 MHz, CDCl₃, 회전이성질체의 2:1 혼합물): 1.7-1.9 (m, 4H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 3.1 (s, 3H, 부 회전이성질체), 3.2 (s, 3H, 주 회전이성질체), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 4.2 (bs, 1H), 4.5 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 6.5 (d, 1H, 부 회전이성질체), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H, 부 회전이성질체), 8.2 (d, 1H), 8.3 (d, 1H, 부 회전이성질체), 8.5 (d, 1H), 8.7 (d, 1H, 부 회전이성질체), 8.7 (s, 1H, 부 회전이성질체), 8.8 (s, 1H), 9.0 (s, 1H).
실시예 19
3-(4-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실아미노)피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00167
트랜스-4-아미노시클로헥산올 (85 mg, 0.74 mmol)을 3-(4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일옥시)피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴 (제조 7a 의 부산물, 105 mg, 0.30 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 그 후 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 내지 에틸 아세테이트 사이로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO₄) 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물 (66 mg, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00168
실시예 20
N-(시클로헥실메틸)-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민
Figure pct00169
2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-올 (제조 10b) 및 시클로헥실메탄아민으로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 제 C-18 실리카, 용리액 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨]으로서 물/아세토니트릴/메탄올 5% → 50%) 모노포르메이트 염으로서 수득함 (16%).
Figure pct00171
실시예 21
(S)-N-(1-페닐에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00172
2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-올 (제조 10b) 및 (S)-1-페닐에탄아민으로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 99:1 디클로로메탄/메탄올) 고체로서 수득함 (38%).
Figure pct00173
실시예 22
N-벤질-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민
Figure pct00174
2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-올 (제조 10b) 및 벤질아민으로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 제 C-18 실리카, 용리액 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨]으로서 물/아세토니트릴/메탄올 5% → 50%) 모노포르메이트 염으로서 수득함 (48%).
Figure pct00175
Figure pct00176
실시예 23
N-(2,2-디메틸프로필)-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민
Figure pct00177
2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-올 (제조 10b) 및 2,2-디메틸프로판-1-아민으로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 → 95:5 디클로로메탄/메탄올) 수득함 (43%).
Figure pct00178
실시예 24
3-옥소-3-{(3R)-3-[(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}프로판니트릴
Figure pct00179
(R)-N-(피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일) 피리미딘-4-아민 (제조 11b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소 프로판니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 14 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올) 고체로서 수득함 (55%).
Figure pct00180
¹H-NMR δ (400 MHz, CDCl₃, 회전이성질체의 1:1 혼합물): 1.7-2.0 (m, 6H), 2.1-2.2 (m, 2H), 3.4 (s, 2H, 회전이성질체 1), 3.6 (s, 2H, 회전이성질체 2), 4.2-4.4 (m, 1H), 5.0 (bs, 1H), 6.3 (d, 1H, 회전이성질체 1), 6.3 (d, 1H, 회전이성질체 2), 8.0 (d, 1H, 회전이성질체 1), 8.0 (d, 1H, 회전이성질체 2), 8.3 (d, 1H, 회전이성질체 1), 8.3 (d, 1H, 회전이성질체 2), 8.4 (dd, 1H, 회전이성질체 1), 8.5 (dd, 1H, 회전이성질체 2), 8.7 (s, 1H, 회전이성질체 1), 8.7 (s, 1H, 회전이성질체 2), 10.0 (s, 1 H).
실시예 25
6-{(3R)-3-[(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일} 니코티노니트릴
Figure pct00181
(R)-N-(피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 11b) 및 6-클로로니코티노니트릴로부터 실시예 16 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 85:15 디클로로메탄/메탄올) 고체로서 수득함 (23%).
Figure pct00182
실시예 26
2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
Figure pct00183
(R)-N-(피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일) 피리미딘-4-아민 (제조 11b) 및 3,3,3-트리플루오로프로판산으로부터 실시예 17 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올) 고체로서 수득함 (12%).
LRMS (m/z): 406 (M+1)+.
¹H-NMR δ (400 MHz, CDCl₃, 회전이성질체의 4:3 혼합물):1.7-1.8 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.2, (m, 2H), 2.6 (s, 2H, 주 회전이성질체), 2.7 (s, 2H, 부 회전이성질체), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H), 4.3 (bs, 1H), 4.9 (bs, 1H, 부 회전이성질체), 5.0 (bs, 1H, 주 회전이성질체), 6.3 (d, 1H, 부 회전이성질체), 6.3 (d, 1H, 주 회전이성질체), 8.0 (d, 1 H), 주 회전이성질체), 8.0 (d, 1H, 부 회전이성질체), 8.3 (d, 1H, 주 회전이성질체), 8.3 (d, 1H, 부 회전이성질체), 8.4 (d, 1H, 주 회전이성질체), 8.4 (d, 1H, 부 회전이성질체), 8.7 (s, 1H, 부 회전이성질체), 8.7 (s, 1H, 주 회전이성질체), 10.0 (s, 1 H).
실시예 27
3-{(3R)-3-[메틸(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00184
N-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일) 피리미딘-4-아민 (제조 12b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판 니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 14 에 기재된 실험 절차를 따른 후 수득함 (76%).
LRMS (m/z): 377 (M+1)+.
¹H-NMR δ (400 MHz, CDCl₃, 회전이성질체의 2:1 혼합물): 1.2-1.4 (m, 2H) 1.7-2.2 (m, 4H), 3.1 (s, 2H, 주 회전이성질체), 3.1 (s, 2H, 부 회전이성질체), 3.1-3.3 (m, 1H) 3.5 (s, 3H, 부 회전이성질체), 3.6 (s, 3H, 주 회전이성질체), 3.7-3.9 (m, 2H), 6.4 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.9 (s, 1H), 9.9 (s, 1H).
실시예 28
3-{(3R)-3-[(5-클로로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00185
5-클로로-N-(피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a] 피라진-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 15b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 14 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올) 백색 고체로서 수득함 (61%).
Figure pct00186
실시예 29
3-{(3R)-3-[(5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00187
(R)-5-플루오로-N-(피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a] 피라진-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 18b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 14 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 8:2 디클로로메탄/메탄올) 백색 고체로서 수득함 (62%).
Figure pct00188
¹H-NMR δ (400 MHz, CDCl₃, 회전이성질체의 1:1 혼합물): 1.7-2.0 (m, 4H), 2.1-2.25 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.6 (s, 2H), 3.8-3.9 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 5.1 (t, 1H), 8.0 (d, 1H, 회전이성질체 2), 8.0 (d, 1H, 회전이성질체 1), 8.1 (d, 1H, 회전이성질체 2), 8.2 (d, 1H, 회전이성질체 1), 8.4 (d, 1H, 회전이성질체 2), 8.4 (d, 1H, 회전이성질체 1), 8.6 (s, 1H, 회전이성질체 2), 8.7 (s, 1H, 회전이성질체 1), 9.9 (s, 1H).
실시예 30
5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
Figure pct00189
(R)-5-플루오로-N-(피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a] 피라진-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 18b) 및 3,3,3-트리플루오로프로판산으로부터 실시예 17 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 92:8 디클로로메탄 /메탄올) 백색 고체로서 수득함 (42%).
Figure pct00190
¹H-NMR δ (400 MHz, CDCl₃, 회전이성질체의 1:1 혼합물): 1.7-1.8 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.1-2.2 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H, 회전이성질체 1), 3.4-3.5 (m, 1H, 회전이성질체 2), 3.6 (d, 1H, 회전이성질체 1), 3.9 (d, 1H, 회전이성질체 2), 4.2 (d, 1H, 회전이성질체 1), 4.4 (bs, 1H, 회전이성질체 2), 5.1 (d, 1H, 회전이성질체 1), 5.2 (d, 1H, 회전이성질체 2), 8.0 (d, 1H, 회전이성질체 1), 8.0 (d, 1H, 회전이성질체 2), 8.1 (d, 1H, 회전이성질체 1), 8.2 (d, 1H, 회전이성질체 2), 8.4 (d, 1H, 회전이성질체 1), 8.4 (d, 1H, 회전이성질체 2), 8.6 (s, 1H, 회전이성질체 1), 8.7 (s, 1H, 회전이성질체 2), 9.9 (s, 1H, 회전이성질체 1), 9.9 (bs, 1H, 회전이성질체 2).
실시예 31
3-{(3R)-3-[(5-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00191
5-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민 (제조 21b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 14 에 기재된 실험 절차를 따른 후 에탄올로부터 재결정함으로써 정제하여 백색 고체로서 수득함 (45%).
LRMS (m/z): 377 (M+1)+.
¹H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체의 1:1 혼합물): 1.6-1.7 (m, 2H), 1.8 (bs, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.1-2.2 (m, 1H, 회전이성질체 2), 2.6-2.8 (m, 1H, 회전이성질체 1), 3.0-3.2 (m, 1H), 3.4 (s, 2H), 3.7 (d, 1H, 회전이성질체 2), 3.8 (d, 1H, 회전이성질체 1), 3.9-4.2 (m, 1H, 회전이성질체 2), 4.3 (bs, 1H, 회전이성질체 1), 6.6 (d, 1H, 회전이성질체 2), 6.7 (d, 1H, 회전이성질체 1) 8.0 (bs, 1H, 회전이성질체 2), 8.1 (bs, 1H, 회전이성질체 1), 8.8 (s, 1H, 회전이성질체 2), 8.8 (s, 1H, 회전이성질체 1), 8.9 (bs, 1H), 9.8 (s, 1H, 회전이성질체 2), 9.8 (s, 1H, 회전이성질체 1).
실시예 32
(S)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00192
3-(4-클로로피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진 (제조 31, 170 mg, 0.61 mmol), (S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 (85 mg, 0.61 mmol, WO2006/82392A1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 디이소프로필에틸아민 (122 μL, 0.70 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 75 분 동안 150℃로 가열하였다. 그 후 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 4% 나트륨 수소 카르보네이트 수용액 내지 에틸 아세테이트 사이로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO₄) 농축시켜 미정제 물질을 수득하였고, 이를 역상 크로마토그래피 (Waters 제 C-18 실리카, 용리액 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨]로서 물/아세토니트릴/메탄올 5% → 50%)로 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 4%)을 오일로서 수득하였다. 상응하는 푸마레이트 염을 푸마르산 (3.1 mg, 0.027 mmol)의 에탄올 (0.5 mL) 중의 용액을 표제 화합물 (자유 염기로서, 9 mg, 0.027 mmol)의 에탄올 (2 mL) 중의 용액에 첨가한 다음 용매를 증발시켜 제조하였다. 생성된 고체를 오븐 내에서 진공 하에 건조시켜 11 mg 의 원하는 푸마레이트 염을 수득하였다.
LRMS (m/z): 336 (M+1)+
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3, 푸마레이트 염): 1.6 (d, 3H), 5.9 - 6.1 (m, 1H), 6.2 - 6.4 (m, 1H), 7.4 (dd, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.4 (dd, 2H), 8.7 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).
실시예 33
N-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00193
2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-올 (제조 10b) 및 (5-플루오로피리딘-2-l)메탄아민으로부터 제조 7a 에 기재된 실험 절차를 따른 후 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Watersⓒ 제 C-18 실리카, 용리액 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨]으로서 물/아세토니트릴/메탄올 0% → 100%) 고체로서 수득함 (5%).
Figure pct00194
실시예 34
5-클로로-N-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00195
3-(4,5-디클로로피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진 (제조 32, 75 mg, 0.26 mmol), (5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 (33 mg, 0.26 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (52 μL, 30 mmol)의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 혼합물을 가열하여 72 시간 동안 환류시켰다. 용매를 그 후 감압 하에 증발시키고 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Watersⓒ 제 C-18 실리카, 용리액 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨]으로서 물/아세토니트릴/메탄올 0% → 100%) 표제 화합물 (37 mg, 39 %)을 수득하였다.
Figure pct00196
실시예 35
2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-N4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4,5-디아민
Figure pct00197
10% 탄소 상 팔라듐 (0.392 g, 0.37 mmol)을 5-니트로-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 (제조 25, 0.785 g, 2.31 mmol)의 에탄올 (50 mL) 중의 현탁액에 첨가하였고, 혼합물을 수소 분위기 하에 주변 온도에서 교반하였다. 4 시간 후, 혼합물을 Celite? 를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 에탄올로 세정하였다. 조합된 여과액 및 세정액을 증발시켜 표제 화합물 (0.670 g, 94%)을 옅은 녹색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 36
N4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4,5-디아민
Figure pct00199
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-니트로-2-(피라졸로 [1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 26)으로부터 실시예 35 에 기재된 실험 절차를 따라 오프 화이트 (off white)색 고체로서 수득함 (87%).
Figure pct00200
실시예 37
(S)-5-클로로-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00201
3-(4,5-디클로로피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피라진 (제조 32) 및 (S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 (WO2006/82392 에 기재된 바와 같이 제조됨)으로부터 실시예 34 에 기재된 실험 절차를 따라 고체로서 수득함 (57%).
Figure pct00202
실시예 38
(R)-3-옥소-3-(3-(6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴
Figure pct00203
(R)-N-(피페리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피라진-2-아민 (제조 30b, 0.23 g, 0.78 mmol), 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판 니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조, 0.17 g, 0.94 mmol)) 및 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.94 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 용액을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (95:5 → 93:7 메틸렌 클로라이드/메탄올) 표제 화합물 (0.158 g, 38%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00204
실시예 39
(R)-3-옥소-3-(3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴
Figure pct00205
(R)-N-(피페리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민 (제조 28b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 38 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올) 옅은 녹색 고체로서 수득함 (50%).
Figure pct00206
Figure pct00207
실시예 40
(R)-3-옥소-3-(3-(2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴
Figure pct00208
((R)-N-(피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일) 피리미딘-4-아민 (제조 34) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판 니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 38 에 기재된 실험 절차를 따른 후 아세토니트릴로부터 재결정하여 정제하여 고체로서 수득함 (41%).
Figure pct00209
실시예 41
(R)-3-(3-(5-클로로-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00210
(R)-5-클로로-N-(피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a] 피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 37b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 38 에 기재된 실험 절차를 따른 후 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Watersⓒ 제 C-18 실리카, 용리액 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨]으로서 물/아세토니트릴/메탄올 0% → 100%) 백색 고체로서 수득함 (41%).
Figure pct00211
실시예 42
(R)-N-(1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00212
(R)-N-(피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 34, 298 mg, 1.01 mmol) 및 3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸 (75 mg, 0.51 mmol, Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47 (19), 4645-4648 에 기재된 바와 같이 제조됨)의 혼합물을 150℃에서 밤새 가열하였다. 미정제 혼합물을 역상 크로마토그래피 (Watersⓒ 제 C-18 실리카, 용리액 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨]으로서 물/아세토니트릴/메탄올 0% → 100%)로 정제하여 표제 화합물 (96 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00213
실시예 43
N-[(3R)-1-(아미노아세틸)피페리딘-3-일]-6-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피라진-2-아민
Figure pct00214
염산의 디옥산 중의 용액 (4M, 10 mL)을 tert-부틸 (2-옥소-2-{(3R)-3-[(6-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피라진-2-일)아미노] 피페리딘-1-일} 에틸)카르바메이트 (제조 38, 88 mg, 0.23 mmol)의 메탄올 (3 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 용매를 그 부피의 반까지 증발시키고, 침전된 황색 고체를 여과시키고, 디에틸 에테르로 세정하고 건조하여 표제 화합물 (76 mg, 95%)을 수득하였다.
Figure pct00215
실시예 44
(R)-3-(3-(5-플루오로-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
5-플루오로-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-아민 (제조 40) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소 프로판니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 38 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올) 고체로서 수득함 (68%).
Figure pct00217
실시예 45
3-((3s,4r)-4-플루오로-3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00218
N-[(3s,4r)-4-플루오로피페리딘-3-일]-6-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피라진-2-아민 (제조 41) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 38 에 기재된 실험 절차를 따른 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 93:7 디클로로메탄/메탄올) 녹색 고체로서 수득함 (47%).
Figure pct00219
1H NMR δ (400 MHz, CDCl₃, 회전이성질체의 1:1 혼합물): 1.9 - 2.3 (m, 2H), 2.9 - 3.8 (m, 5H), 4.3 - 5.2 (m, 4H), 6.9 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.8 (s, 1H, 회전이성질체 A), 7.9 (s, 1H, 회전이성질체 B), 8.2 (d, 1H, 회전이성질체 A), 8.3 (s, 1H, 회전이성질체 A), 8.3 (s, 1H, 회전이성질체 B), 8.4 (d, 1H, 회전이성질체 B), 8.4 (s, 1H), 8.5 (d, 1H, 회전이성질체 A), 8.6 (d, 1H, 회전이성질체 B).
실시예 46
3-((3r,4r)-4-메틸-3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00220
실시예 47
(R)-N-(1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민
Figure pct00221
약리학적 활성
시험관내 JAK 키나아제 검정
하기 나타내는 검정을 이용하여 JAK1, JAK2 및 JAK3 을 억제하는 이의 능력에 대하여 화합물을 스크리닝하였다.
인간 JAK1 (aa 850-1154), JAK2 (aa 826-1132), JAK3 (aa 795-1124) 및 Tyk2 (aa 871-1187)의 촉매 도메인을 바큘로바이러스 (baculovirus) 발현 시스템을 사용하여 N-말단 GST-융합 단백질로서 발현시키고, Carna Biosciences 로부터 구입하였다.
효소적 활성을 기질로서 비오틴화 펩티드, poly(GT)-Biotin (CisBio)을 사용하여 검정하였다. 반응물 중 펩티드 농도는 JAK1 에 대하여 60 nM, JAK2 에 대하여 20 nM, JAK3 에 대하여 140 nM, 그리고 Tyk2 에 대하여 50 nM 이었다. 인산화 정도는 TR-FRET (시분해 형광 에너지 이동, time-resolved fluorescence energy transfer)로 검출하였다.
8 mM MOPS (pH 7.0), 10 mM MgCl2, 0.05% β-머캅토에탄올, 0.45 mg/mL BSA 중 효소, ATP 및 펩티드를 함유하는 반응 혼합물에서 각 키나아제에 대한 화합물의 IC50 을 측정하였다. 반응물 중 ATP 농도는 JAK1 에 대하여 3 μM, JAK2 에 대하여 0.2 μM, JAK3 에 대하여 0.6 μM, 그리고 Tyk2 에 대하여 1.8 μM 이었다. 효소적 반응은 실온에서 30분 동안 일어났다. 그 후, 반응을, SA-B 비를 일정하게 유지하기 위해 가변적 농도의 SA-XL665 (CisBio) 및 0.115 μg/mL 의 항-phosphoTyr (PT66)-Cryptate (CisBio)를 함유하는 20 μL 의 켄치 (quench) 검출 완충제 (50 mM HEPES, 0.5 M KF, EDTA 0.25 M, 0.1% (w/v) BSA, pH 7.5)로 중지시켰다. 3 h 동안 인큐베이션하고, Victor 2V 분광형광계 (PerkinElmer) 세트 상에서 검독하여, 형광 공명 에너지 이동을 검독하였다.
상기 사용되는 일부 두문자어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
AA: 아미노산
GST: 글루타티온-S-트랜스퍼라제
MOPS: 3-(N-모르폴리노)프로판 술폰산
BSA: 소 혈청 알부민
ATP: 아데노신 트리포스페이트
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산
HEPES: 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
표 1 은 본 발명에 기재된 특정 전형적 화합물에 대한 IC50 값을 나타낸다. 표 1 에서, "A"는 0.1 μM (100 nM) 미만의 IC50 값을 나타내고, "B" 는 0.1 μM (100 nM) 내지 1 μM 범위의 IC50 값을 나타내고, C 는 1 μM 초과의 IC50 값을 나타낸다.
표 1 로부터, 식 (I)의 화합물이 JAK1, JAK2 및 JAK3 키나아제의 강력한 억제제임을 알 수 있다. 본 발명의 바람직한 헤테로아릴 이미다졸론 유도체는 JAK1, JAK2 및 JAK3 키나아제의 억제에 대한 IC50 값 (상기 정의된 바와 같이 구함)을 각 JAK 키나아제에 대하여 1 μM 미만, 바람직하게 0.5 μM 미만으로 갖는다.
조합물
본원에 정의된 피라졸 유도체는 또한 야누스 키나아제의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환의 치료에서 다른 활성 화합물과 조합될 수 있다.
본 발명의 조합물은 골수증식성 장애 (예컨대 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증 또는 골수섬유종), 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환 (더욱 특히, 이때 병태 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택됨)의 치료에 유용한 것으로 알려진 하나 이상의 추가 활성 물질, 예컨대 a) 메토트렉세이트 (Methotrexate) 또는 CH-1504 와 같은 디히드로폴레이트 환원효소 억제제, b) 레플루노미드 (leflunomide), 테리플루노미드 (teriflunomide), 또는 국제 특허 출원 번호 WO2008/077639 및 WO2009021696 에 기재된 화합물과 같은 DHODH 억제제, c) 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer acetate), 라퀴니모드 (Laquinimod) 또는 이미퀴모드 (imiquimod)와 같은 면역 조절제, d) 미톡산트론 (Mitoxantrone) 또는 클라드리빈 (Cladribine)과 같은 DNA 합성 및 수복의 억제제, e) 나탈리주마브 (Natalizumab) (Tysabri)와 같은 항-알파 4 인테그린 항체, f) R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, 피라테그라스트 (Firategrast) 또는 TMC-2003 와 같은 알파 4 인테그린 안타고니스트, g) 프레드니손 (prednisone) 또는 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), 플루티카손 (fluticasone), 모메타손 (mometasone), 또는 베타-메타손 (beta-metasone)과 같은 코르티코이드 및 글루코코르티코이드, h) BG-12 와 같은 푸마르산 에스테르, i) 인플릭시마브 (Infliximab), 아달리무마브 (Adalimumab), 또는 세르톨리주마브 페골 (Certolizumab pegol)과 같은 항-TNF 알파 항체, j) 에타네르셉트 (Ethanercept)와 같은 가용성 TNF 알파 수용체, k) 리툭시마브 (Rituximab), 오크렐리주마브 (Ocrelizumab), 오파투무마브 (Ofatumumab) 또는 TRU-015 와 같은 항-CD20 단일클론 항체, l) 알렘투주마브 (alemtuzumab)와 같은, 항-CD52, m) 다클리주마브와 같은 항-CD25, n) 에쿨리주마브 (eculizumab) 또는 펙실리주마브 (pexilizumab)와 같은 항-CD88, o) 우스테키누마브 (ustekinumab)와 같은 항-IL12R /IL23R, p) 시클로스포린 A 또는 타크로리무스 (tacrolimus)와 같은 칼시네우린 (Calcineurin) 억제제, q) 마이코페놀레이트 모페틸 (mycophenolate mophetyl)과 같은 IMPDH 억제제, r) 사티벡스 (Sativex)와 같은 카나비노이드 (Cannabinoid) 수용체 아고니스트, s) MLN-3897 또는 PS-031291 과 같은 케모카인 (Chemokine) CCR1 안타고니스트, t) INCB-8696 과 같은 케모카인 CCR2 안타고니스트, u) MLN-0415 와 같은 NF-kappaB 활성화 억제제, v) 핑골리모드 (fingolimod), BAF-312, ACT128800 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/EP2009/007348 및 PCT/EP2009/008968 에 기재된 화합물과 같은 S1P 수용체 아고니스트, w) LX2931 과 같은 S1P 리아제 (liase) 억제제, x) R-112 와 같은 Syk 억제제, y) NVP-AEB071 과 같은 PKC 억제제, z) 티오트로퓸 (tiotropium) 또는 아클리디늄 (aclidinium)과 같은 M3 안타고니스트, aa) 살메테롤 (salmeterol), 포르모테롤 (formoterol) 또는 인다카테롤 (indacaterol)과 같은 장기간 작용하는 베타 아드레날린 작용성 아고니스트, bb) 칼시포트리올 (calcipotriol) (Daivonex)과 같은 비타민 D 유도체, cc) 로플루밀라스트 (roflumilast) 또는 GRC-4039 와 같은 포스포스디에스테라아제 IV 억제제, dd) ARRY-797 과 같은 p38 억제제, ee) ARRY-142886 또는 ARRY-438162 와 같은 MEK 억제제, ff) PI3Kδγ 억제제, gg) Biogen Idec 사의 Avonex, CinnaGen 사의 CinnoVex 및 EMD Serono 사의 Rebif 와 같은 인터페론 베타 1a, 및 Schering 사의 Betaferon 및 Berlex 사의 Betaseron 과 같은 인터페론 베타 1b 를 포함하는 인터페론, 및 hh) Sumiferon MP 와 같은 인터페론 알파를 임의로 포함할 수 있다.
전형적으로, 추가의 활성 물질은 메토트렉세이트가 아니다. 바람직하게, 추가의 활성 물질은 하기로부터 선택된다:
b) 레플루노미드, 테리플루노미드, 또는 국제 특허 출원 번호 WO2008/077639 및 WO2009021696 에 기재된 화합물과 같은 DHODH 억제제, c) 글라티라머 아세테이트 (Copaxone), 라퀴니모드 또는 이미퀴모드와 같은 면역 조절제, e) 나탈리주마브 (Tysabri)와 같은 항-알파 4 인테그린 항체, f) R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, 피라테그라스트 또는 TMC-2003 와 같은 알파 4 인테그린 안타고니스트, g) 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론, 플루티카손, 모메타손, 또는 베타-메타손과 같은 코르티코이드 및 글루코코르티코이드, h) BG-12 와 같은 푸마르산 에스테르, i) 인플릭시마브, 아달리무마브, 또는 세르톨리주마브 페골과 같은 항-TNF 알파 항체, j) 에타네르셉트와 같은 가용성 TNF 알파 수용체, k) 리툭시마브, 오크렐리주마브, 오파투무마브 또는 TRU-015 와 같은 항-CD20 단일클론 항체, n) 에쿨리주마브 또는 펙실리주마브와 같은 항-CD88, o) 우스테키누마브와 같은 항-IL12R /IL23R, p) 시클로스포린 A 또는 타크로리무스와 같은 칼시네우린 억제제, q) 마이코페놀레이트 모페틸과 같은 IMPDH 억제제, r) 사티벡스와 같은 카나비노이드 수용체 아고니스트, s) MLN-3897 또는 PS-031291 과 같은 케모카인 CCR1 안타고니스트, t) INCB-8696 과 같은 케모카인 CCR2 안타고니스트, u) MLN-0415 와 같은 NF-kappaB 활성화 억제제, v) 핑골리모드, BAF-312, ACT128800 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/EP2009/007348 및 PCT/EP2009/008968 에 기재된 화합물과 같은 S1P 수용체 아고니스트, w) LX2931 과 같은 S1P 리아제 (liase) 억제제, x) R-112 와 같은 Syk 억제제, y) NVP-AEB071 과 같은 PKC 억제제, z) 티오트로퓸 (tiotropium) 또는 아클리디늄 (aclidinium)과 같은 M3 안타고니스트, aa) 살메테롤, 포르모테롤 또는 인다카테롤과 같은 장기간 작용하는 베타 아드레날린 작용성 아고니스트, bb) 칼시포트리올 (Daivonex)과 같은 비타민 D 유도체, cc) 로플루밀라스트 (roflumilast) 또는 GRC-4039 와 같은 포스포스디에스테라아제 IV 억제제, dd) ARRY-797 과 같은 p38 억제제, ee) ARRY-438162, ff) PI3Kδγ 억제제, gg) Biogen Idec 사의 Avonex, CinnaGen 사의 CinnoVex 및 EMD Serono 사의 Rebif 와 같은 인터페론 베타 1a, 및 Schering 사의 Betaferon 및 Berlex 사의 Betaseron 과 같은 인터페론 베타 1b.
더욱 바람직하게, 추가의 활성 물질은 하기로부터 선택된다:
b) 레플루노미드, 테리플루노미드, 또는 국제 특허 출원 번호 WO2008/077639 및 WO2009021696 에 기재된 화합물과 같은 DHODH 억제제, c) 글라티라머 아세테이트 (Copaxone), 라퀴니모드 또는 이미퀴모드와 같은 면역 조절제, e) 나탈리주마브 (Tysabri)와 같은 항-알파 4 인테그린 항체, f) R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, 피라테그라스트 또는 TMC-2003 와 같은 알파 4 인테그린 안타고니스트, g) 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론, 플루티카손, 모메타손, 또는 베타-메타손과 같은 코르티코이드 및 글루코코르티코이드, h) BG-12 와 같은 푸마르산 에스테르, i) 인플릭시마브, 아달리무마브, 또는 세르톨리주마브 페골과 같은 항-TNF 알파 항체, j) 에타네르셉트와 같은 가용성 TNF 알파 수용체, k) 리툭시마브, 오크렐리주마브, 오파투무마브 또는 TRU-015 와 같은 항-CD20 단일클론 항체, n) 에쿨리주마브 또는 펙실리주마브와 같은 항-CD88, o) 우스테키누마브와 같은 항-IL12R /IL23R, p) 시클로스포린 A 또는 타크로리무스와 같은 칼시네우린 억제제, q) 마이코페놀레이트 모페틸과 같은 IMPDH 억제제, r) 사티벡스와 같은 카나비노이드 수용체 아고니스트, s) MLN-3897 또는 PS-031291 과 같은 케모카인 CCR1 안타고니스트, t) INCB-8696 과 같은 케모카인 CCR2 안타고니스트, u) MLN-0415 와 같은 NF-kappaB 활성화 억제제, v) 핑골리모드, BAF-312, ACT128800, 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/EP2009/007348 및 PCT/EP2009/008968 에 기재된 화합물과 같은 S1P 수용체 아고니스트, w) LX2931 과 같은 S1P 리아제 억제제, x) R-112 와 같은 Syk 억제제, y) NVP-AEB071 과 같은 PKC 억제제, z) 티오트로퓸 또는 아클리디늄과 같은 M3 안타고니스트, aa) 살메테롤, 포르모테롤 또는 인다카테롤과 같은 장기간 작용하는 베타 아드레날린 작용성 아고니스트, bb) 칼시포트리올 (Daivonex)과 같은 비타민 D 유도체, cc) 로플루밀라스트 또는 GRC-4039 와 같은 포스포스디에스테라아제 IV 억제제, dd) ARRY-797 과 같은 p38 억제제, ff) PI3Kδγ 억제제, gg) Biogen Idec 사의 Avonex, CinnaGen 사의 CinnoVex 및 EMD Serono 사의 Rebif 와 같은 인터페론 베타 1a, 및 Schering 사의 Betaferon 및 Berlex 사의 Betaseron 과 같은 인터페론 베타 1b.
본 발명의 JAK 억제제와 조합될 수 있는 적합한 코르티코이드 및 글루코코르티코이드의 특정한 예로는 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 덱사메타손 시페실레이트 (cipecilate), 나플로코르트 (naflocort), 데플라자코르트 (deflazacort), 할로프레돈 아세테이트 (halopredone acetate), 부데소니드 (budesonide), 베클로메타손 디프로피오네이트 (beclomethasone dipropionate), 히드로코르티손 (hydrocortisone), 트리암시놀론 아세토니드 (triamcinolone acetonide), 플루시놀론 아세토니드 (fluocinolone acetonide), 플루시노니드 (fluocinonide), 클로코르톨론 피발레이트 (clocortolone pivalate), 메틸프레드니솔론 아세포네이트 (aceponate), 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단 (tipredane), 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트 (prednicarbate), 알클로메타손 (alclometasone) 디프로피오네이트, 할로메타손 (halometasone), 메틸프레드니솔론 술렙타네이트 (suleptanate), 모메타손 푸로에이트 (furoate), 리멕솔론 (rimexolone), 프레드니솔론 파르네실레이트 (farnesylate), 시클레소니드 (ciclesonide), 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 데프로돈 (deprodone) 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 할로베타졸 (halobetasol) 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트 (loteprednol etabonate), 베타메타손 (betamethasone) 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드 (flunisoilde), 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 히드로코르티손 프로부테이트를 들 수 있다.
본 발명의 JAK 억제제와 조합될 수 있는 적합한 Syk 키나아제 억제제의 특정한 예로는 포스파마티니브 (fosfamatinib) (Rigel 사), R-348 (Rigel 사), R-343 (Rigel 사), R-112 (Rigel 사), 피세아탄놀 (piceatannol), 2-(2-아미노에틸아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐아미노] 피리미딘-5-카르복사미드, R-091 (Rigel 사), 6-[5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노]-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 벤젠설포네이트 (R-406, Rigel 사), 1-(2,4,6-트리히드록시페닐)-2-(4-메톡시페닐)에탄-1-온, N-[4-[6-(시클로부틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]페닐]-N-메틸아세트아미드 (QAB-205, Novartis 사), 2-[7-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]피리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 (BAY-61-3606, Bayer 사) 및 AVE-0950 (Sanofi-Aventis 사) 를 들 수 있다.
본 발명의 JAK 억제제와 조합될 수 있는 적합한 M3 안타고니스트 (anticholinergics)의 특정한 예로는 티오트로퓸 염, 옥시트로퓸 (oxitropium) 염, 플루트로퓸 (flutropium) 염, 이프라트로퓸 (ipratropium) 염, 글리코피로늄 (glycopyrronium) 염, 트로스퓸 (trospium) 염, 레바트로페이트 (revatropate), 에스파트로페이트 (espatropate), 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염 (특히 아클리디늄 염, 더욱 바람직하게 아클리디늄 브로마이드), 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-카르복실산 엔도-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르 염 (DAU-5884), 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1-시클로부틸-1-히드록시-1-페닐프로판-2-온 (NPC-14695), N-[1-(6-아미노피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-2(R)-[3,3-디플루오로-1(R)-시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트아미드 (J-104135), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-[4(S)-메틸헥실]피페리딘-4-일]-2-페닐아세트아미드 (J-106366), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)-4-피페리디닐]-2-페닐아세트아미드 (J-104129), 1-[4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-2(R)-[3,3-디플루오로시클로펜트-1(R)-일]-2-히드록시-2-페닐에탄-1-온 (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-3(R)-일메틸]카르바모일]에틸]카르바모일메틸]-3,3,3-트리페닐프로피온아미드 (Banyu CPTP), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 4-(3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-부티닐 에스테르 (Ranbaxy 364057), UCB-101333, Merck's OrM3, 7-엔도-(2-히드록시-2,2-디페닐아세톡시)-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0(2,4)]노난 염, 7-(2,2-디페닐프로피오닐옥시)-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 염, 7-히드록시-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 9-메틸-9H-플루오렌-9-카르복실산 에스테르 염을 들 수 있고, 이들 모두 임의로 이의 라세미체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체 및 이의 혼합물 형태일 수 있고, 임의로 이의 약리학적 호환성 산 부가 염 형태일 수 있다. 상기 염 중에서 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 바람직하다.
본 발명의 JAK 억제제와 조합될 수 있는 적합한 장기간 작용하는 베타 아드레날린 작용성 아고니스트 (β2-아고니스트)의 특정한 예로서 터부탈린 (terbutaline) 설페이트, 에포르모테롤 푸마레이트, 포르모테롤 푸마레이트, 밤부테롤 (bambuterol), 프로카테롤 (procaterol) 히드로클로라이드, 시베나데트 (sibenadet) 히드로클로라이드, 마부테롤 (mabuterol) 히드로클로라이드, 알부테롤 (albuterol) 설페이트, 살부테롤 (salbutamol) 설페이트, 살메테롤 (salmeterol) 지나포에이트 (xinafoate), 카르모테롤 (carmoterol) 히드로클로라이드, (R)-알부테롤 히드로클로라이드, 레브알부테롤 히드로클로라이드; 레보살부테롤 히드로클로라이드; (-)-살부테롤 히드로클로라이드, (R,R)-포르모테롤 타르트레이트; 아르포르모테롤 타르트레이트, 베도라드린 (Bedoradrine) 설페이트, 인다카테롤 (Indacaterol), 트란틴테롤 (Trantinterol) 히드로클로라이드, AZD-3199, GSK-159802; GSK-597901, GSK-678007, GSK-642444;GSK-961081; AR-C98955AA, Milveterol 히드로클로라이드, BI-1744-CL, 및 국제 특허 출원 번호 WO2007/124898, WO2006/122788A1, WO2008/046598 및 WO2008095720 에 기재된 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 JAK 억제제와 조합될 수 있는 적합한 포스포스디에스테라아제 IV 억제제의 특정한 예로서 베나펜트린 (benafentrine) 디말레에이트, 에타졸레이트 (etazolate), 덴부필린 (denbufylline), 롤리프람 (rolipram), 시팜필린 ( cipamfylline), 자르다베린 (zardaverine), 아로필린 (arofylline), 필라미나스트 (filaminast), 티펠루카스트 (tipelukast), 토피밀라스트 (tofimilast), 피클라밀라스트 (piclamilast), 톨라펜트린 (tolafentrine), 메조프람 (mesopram), 드로타베린 (drotaverine) 히드로클로라이드, 리리밀라스트 (lirimilast), 로플루밀라스트, 실로밀라스트 (cilomilast), 오글레밀라스트 (oglemilast), 아프레밀라스트 (apremilast), 테토밀라스트 (tetomilast), 필라미나스트, (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘 (CDP-840), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (GSK-842470), 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌 (NCS-613), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-8-메톡시퀴놀린-5-카르복사미드 (D-4418), 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-퓨린 히드로클로라이드 (V-11294A), 6-[3-(N,N-디메틸카르바모일)페닐설포닐]-4-(3-메톡시페닐아미노)-8-메틸퀴놀린-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (GSK-256066), 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온 (T-440), (-)-트랜스-2-[3'-[3-(N-시클로프로필카르바모일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1-일]-3-플루오로바이페닐-4-일]시클로프로판카르복실산 (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산1-온, 시스 [4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올, GRC-4039, CDC-801, 5(S)-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3(S)-(3-메틸벤질)피페리딘-2-온 (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) 및 국제 특허 출원 번호 WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 및 WO 2005/123692 에 주장된 염을 들 수 있다.
본 발명의 JAK 억제제와 조합될 수 있는 적합한 PI3Kδγ 억제제의 예로서 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(3-퀴놀리닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐]프로판니트릴 (BEZ-235, Novartis 사), CAL-101 (Calistoga Pharmaceuticals 사) 및 N-에틸-N'-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아 (AEZS-126, Aeterna Zentaris 사)를 들 수 있다.
식 (I)의 화합물 및 본원에 기재된 조합물은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환 (이때 JAK 억제제의 사용은 유익한 효과를 갖는 것으로 예상됨); 예를 들어 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환 (예컨대 궤양성 대장염 또는 크론씨병), 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선의 치료에 사용될 수 있다. 식 (I)의 화합물 및 본원에 기재된 조합물은 또한 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 식 (I)의 화합물 및 본원에 기재된 조합물은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 양태에서, 그 치료는 대상체에서 야누스 키나아제의 억제에 의해 수행된다. 또다른 양태에서, 식 (I)의 화합물 및 본원에 기재된 조합물은 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수 및 조직 이식 거부로 인한 것; 및 면역 매개성 질환, 예를 들어 골수 및 조직 이식 거부의 치료에 사용될 수 있다.
이들 질환 및 병태의 치료는 전형적으로 대상체에서 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 수행된다. 식 (I)의 화합물 및 본원에 기재된 조합물은 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 사용될 수 있다.
조합되는 활성 화합물은 동일하거나 또는 상이한 경로에 의해 개별, 동시, 병용 또는 순차 투여용으로 의도된 상이한 조성물 또는 동일한 약학 조성물로 함께 투여할 수 있다.
모든 활성제는 동시에 또는 매우 근접한 시간으로 투여될 수 있는 것으로 간주된다. 대안적으로, 1 또는 2개의 활성제를 오전에, 나머지(들)를 당일 중 그 이후의 때에 취할 수 있다. 그렇지 않으면 다른 시나리오에서는, 1 또는 2개의 활성제는 1일 2회로 그리고 나머지(들)를 1일 1회로, 1일 2회 투여 중 1회와 동시에 또는 개별적으로 취할 수 있다. 바람직하게 2 개 이상 및 더 바람직하게는 모든 활성제를 동시에 함께 취할 수 있다. 바람직하게는 2 개 이상 및 더 바람직하게는 모든 활성제를 혼합물로서 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환의 치료에 사용되는 하나 이상의 기타 치료제와 본원에 기재된 화합물의 병용 제품에 관한 것이고, 특히 이때 병태 또는 질환은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환으로부터 선택된다. 더욱 특히는, 병태 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 병용 제품은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양의 치료를 위한 것일 수 있다. 이러한 양태에서, 치료는 대상체에서 야누스 키나아제의 억제에 의해 수행된다. 또다른 양태에서, 병용 제품은 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수 및 조직 이식 거부로부터의 것; 및 면역 매개성 질환, 예를 들어 골수 및 조직 이식 거부의 치료에 사용될 수 있다.
상기 질환 및 병태의 치료는 전형적으로 대상체에서 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 수행된다. 병용 제품은 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 질환의 치료용 약제 또는 제형의 제조를 위한 하나 이상의 기타 치료제와 본 발명의 화합물의 조합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환의 치료 방법을 제공하고, 특히 이때 병태 또는 질환은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환으로부터 선택된다. 더욱 특히는, 그 병태 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택되며; 치료적 유효량의, 하나 이상의 기타 치료제와 본원에 기재된 화합물의 조합물을 투여하는 것을 포함한다. 특히, 치료는 대상체에서 야누스 키나아제의 억제에 의해 수행된다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 야누스 키나아제를 억제하는 방법으로서, 치료적 유효량의, 하나 이상의 기타 치료제와 본원에 기재된 화합물의 조합물을 상기 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조합물 중 활성 화합물은 치료될 장애의 성질에 따라 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어 경구적으로 (시럽, 정제, 캡슐, 로젠지 (lozenge), 방출 조절 제제, 속붕해성 제제 등으로서); 국부적으로 (크림, 연고, 로션, 비강 분무제 또는 에어로졸 등으로서); 주사에 의해 (피하, 피내, 근육내, 정맥내 등) 또는 흡입에 의해 (건조 분말, 용액, 분산액 등으로서) 투여될 수 있다.
조합물 중의 활성 화합물, 즉 본 발명의 피라졸 유도체 및 기타 임의 활성 화합물은 동일하거나 또는 상이한 경로에 의해 개별, 동시, 병용 또는 순차 투여용으로 의도된 상이한 조성물 또는 동일한 약학적 조성물로 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시는 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환의 치료에 유용하고, 더욱 특히는, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선의 치료에 유용한 또다른 활성 화합물과 조합하여, 동시, 병용, 개별 또는 순차 사용을 위한 지시사항과 함께 본 발명의 피라졸 유도체를 포함하는 부분의 키트로 이루어진다.
본 발명의 또 다른 실시는 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환의 치료에 유용하고, 더욱 특히는, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선의 치료에 유용한 또 다른 활성 화합물 및 본원에 정의된 바와 같은 피라졸 유도체를 포함하는 패키지로 이루어진다.
약학적 조성물
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명은 추가로 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환의 치료에 사용되는 하나 이상의 기타 치료제, 예컨대 상기 기재된 것들과 함께, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환의 치료에 사용되는 약학적 조성물에 관한 것이고, 특히 이때 병태 또는 질환은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환으로부터 선택되고, 더욱 특히는, 병태 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택된다. 본 발명은 또한 상기 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 약학적 조성물의 용도를 포함한다.
하나의 양태에서, 약학적 조성물은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양의 치료를 위한 것일 수 있다. 이러한 양태에서, 치료는 대상체에서 야누스 키나아제의 억제에 의해 수행된다. 또다른 양태에서, 약학적 조성물은 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수 및 조직 이식 거부로부터의 것; 및 면역 매개성 질환, 예를 들어 골수 및 조직 이식 거부의 치료에 사용될 수 있다.
상기 질환 및 병태의 치료는 전형적으로 대상체에서 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 수행된다. 약학적 조성물은 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 사용될 수 있다.
본 발명은 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환 (특히 이때 병태 또는 질환은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환으로부터 선택되고, 더욱 특히는, 병태 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택됨)의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특히, 치료는 대상체에서 야누스 키나아제의 억제에 의해 수행된다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 야누스 키나아제를 억제하는 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에 본원에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 적어도 하나의 식 (I)의 피라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 담체 또는 희석제와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제와 연합하여 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 활성 성분은 제형의 성질에 따라 그리고 추가의 희석이 적용 전 이루어질 것인지 여부에 따라 조성물의 0.001% 내지 99중량%, 바람직하게 0.01% 내지 90중량% 일 수 있다. 바람직하게 조성물은 경구, 흡입, 국부, 비강, 직장, 경피 또는 주사용 투여에 적합한 형태로 구성된다.
본 발명의 조성물을 형성하는 활성 화합물 또는 상기 화합물의 염과 혼합된 약학적으로 허용가능한 부형제는 그 자체로 알려져 있고, 사용되는 실제 부형제는 특히 조성물의 의도되는 투여 방법에 따라 달라진다.
경구 투여용 조성물은 정제, 지속성 정제 (retard tablet), 설하정, 캡슐, 흡입 에어로졸, 흡입 용액, 건조 분말 흡입제, 또는 액체 제제, 예컨대 혼합물, 엘릭시르, 시럽 또는 현탁액 (모두 본 발명의 화합물을 함유함) 형태를 취할 수 있고; 상기 제제는 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
조성물의 제조에 사용될 수 있는 희석제는 원하는 바에 따라, 착색제 또는 향미제와 함께 활성 성분과 호환되는 이러한 액체 및 고체 희석제를 포함한다. 정제 또는 캡슐은 편의상 0.01-3000 mg, 더욱 바람직하게 0.5-1000 mg 의 활성 성분 또는 동일한 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있다.
경구 사용에 적합한 액체 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 그 용액은 시럽을 형성하기 위해 예를 들어, 수크로오스와 연합된 활성화합물의 가용성 염 또는 다른 유도체의 수용액일 수 있다. 현탁액은 물과 연계된 불용성 본 발명의 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 현탁제 또는 향미제와 함께 포함할 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 냉동건조되거나 또는 냉동건조되지 않을 수 있고, 무발열원 수성 매질 또는 기타 적합한 비경구 주사액에 용해될 수 있는, 가용성 염으로부터 제조될 수 있다.
국부 투여용 조성물은 모두 본 발명의 화합물을 함유하는 연고, 크림 또는 로션의 형태를 취할 수 있고; 이러한 제제는 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
유효한 투여량은 통상 1일 당 0.01-3000 mg, 더욱 바람직하게 0.5-1000 mg 범위의 활성 성분 또는 동일한 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 1일 투여량은 1일 당 1회 이상의 치료, 바람직하게 1 내지 4회의 치료로 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 편의상 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약계에 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 모두 소정량의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 까세 (cachet) 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성액 또는 비-수성액 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀전 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀전으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼러스 (bolus), 연약 (electuary) 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
시럽 제형은 일반적으로 향미제 또는 착색제와 함께 액체 담체, 예컨대 에탄올, 땅콩유, 올리브유, 글리세린 또는 물 중의 상기 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다.
조성물이 정제의 형태인 경우, 고체 제형 제조에 통상 사용되는 임의의 약학적 담체를 사용할 수 있다. 이러한 담체의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로오스를 포함한다.
정제를 임의적으로는 하나 이상의 부속 성분과 함께 압착 또는 성형함으로써 제조할 수 있다. 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활유, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동성 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시킴으로써 압착정을 제조할 수 있다.
불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 성형함으로써 성형된 정제를 제조할 수 있다. 정제를 임의적으로 코팅하거나 금을 그을 수 있고, 그 안의 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 조제할 수 있다.
조성물이 캡슐의 형태인 경우, 예를 들어 상기 언급된 담체를 경질 젤라틴 캡슐에 사용하는, 임의의 통상적인 캡슐화가 적합하다. 조성물이 연질 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 분산액 또는 현탁액 제조에 통상 사용되는 임의의 약학적 담체는 예를 들어 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일이 고려될 수 있고, 이는 연질 젤라틴 캡슐에 혼입된다.
흡입에 의해 폐로 국소 전달하기 위한 건조 분말 조성물은, 예를 들어 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어 알루미늄 적층 호일의 예를 들어 젤라틴 또는 블리스터 (blister) 의 캡슐 및 카트리지 (cartridge) 로 제공될 수 있다. 제형물은 일반적으로 본 발명의 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 등의 적합한 분말 베이스 (담체 물질) 의 흡입용 분말 믹스를 포함한다. 락토오스를 사용하는 것이 바람직하다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 각각의 치료적 활성 성분을 2 μg 내지 150 μg 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분(들)은 부형제 없이 제공될 수 있다.
하기 특허 출원에 기재되어 있는 Genuair? (예전에는 Novolizer? SD2FL 로서 알려짐)과 같은 적합한 흡입기 장치를 사용함으로써 흡입용 제형물의 포장을 수행할 수 있다: WO 97/000703, WO 03/000325 및 WO 2006/008207.
전형적인 비강 전달용 조성물로는 흡입에 대하여 상기 언급된 것들을 포함하고, 물과 같은 불활성 비히클 중의 용액 또는 현탁액 형태의 비-가압된 조성물을, 임의적으로는 비강 펌프에 의해 투여될 수 있는 완충제, 항균제, 등장성 개질제 및 점도 개질제와 같은 종래의 부형제와 조합하여 추가로 포함한다.
전형적인 피부 및 경피 제형물로는 종래의 수성 또는 비-수성 비히클, 예를 들어 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나 또는 약물첨가 고약, 패치 (patch) 또는 멤브레인 형태이다.
바람직하게는, 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 정량식 에어로졸 투여이므로, 환자는 단일 투여량으로 투여될 수 있다.
물론, 치료 효과를 달성하는데 요구되는 각 활성제 양은 특정 활성제, 투여 경로, 치료중인 대상체 및 치료될 특정 장애 또는 질환에 따라 변할 것이다.
하기 제제 형태는 제형예로서 인용된다:
조성예 1
100 mg 의 (S)-N-(1-페닐에틸)-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민 (활성 성분)을 각각 함유하는 50,000개의 캡슐을 하기 처방에 따라 제조하였다:
Figure pct00223
절차
상기 성분들을 60 메쉬 씨브를 통해 체질하고, 적합한 믹서에 적재하고, 50,000 개의 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
조성예 2
50 mg 의 N-벤질-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민 (활성 성분)을 각각 함유하는 50,000 개의 정제를 하기 처방에 따라 제조하였다:
Figure pct00224
절차
모든 분말을 0.6 mm 의 구멍을 갖는 스크린에 통과시킨 후, 적합한 믹서에서 20 분 동안 혼합하고, 9 mm 의 디스크 및 편평한 베벨 펀치 (bevelled punch) 를 사용하여 300 mg 의 정제로 압착하였다.
조성예 3
50 mg 의 (S)-N-(1-페닐에틸)-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민 (활성 성분)을 각각 함유하는 50,000개의 정제를 하기 처방에 따라 제조하였다:
Figure pct00225
절차
모든 분말을 0.6 mm 의 구멍을 갖는 스크린에 통과시킨 후, 적합한 믹서에서 20 분 동안 혼합하고, 9 mm 의 디스크 및 편평한 베벨 펀치 (bevelled punch) 를 사용하여 300 mg 의 정제로 압착하였다. 정제의 붕해 시간은 약 3 분이었다.
기재된 화합물, 조합물 또는 약학적 조성물의 본질적 측면에 영향을 미치거나, 변경하거나, 변화시키거나 변형하지 않는, 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

Claims (43)

  1. 야누스 키나아제 (Janus kinase)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환의 치료에 사용되는, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥시드 또는 입체이성질체 또는 중수소화된 (deuterated) 유도체:
    Figure pct00226

    [식 중,
    m 은 0 또는 1 내지 3 의 정수이고;
    Z 는 산소 원자 또는 NR5 기를 나타내고;
    W 는 질소 원자 또는 -CR3 기를 나타내고;
    X, Y 및 T 는 독립적으로 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고, 이때 X, Y 또는 T 중 하나가 질소 원자를 나타내는 경우 나머지는 -CR9 기를 나타내고;
    R1, R2, R3, R4 및 R9 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C2-C4 알케닐 기, C2-C4 알키닐 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C3-C10 시클로알케닐 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유함), 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알킬 기 또는 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알케닐 기를 나타내거나,
    이때 그 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 바이시클릴, 아자-바이시클로알킬 및 아자-바이시클로알케닐 기는 비치환되거나 또는 치환기 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    또는 R1, R2, R3, R4 및 R9 는 독립적으로 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -(CH2)nOR13 기, -C(O)OR13 기, -O-C(O)R13 기, -C(O)-(CH2)n-R13 기, -NR13R14 기, -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기를 나타내고, 이때 각 n 은 0, 1 또는 2 이고;
    또는 2개의 인접한 -CR9 기들이 존재하는 경우에, 2개의 인접한 -CR9 기들 및 이들이 결합된 탄소 원자는 임의로 C5-C12 아릴 기 또는 4- 내지 12-원 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 그 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 치환기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R5 는 수소 원자, 히드록실 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내거나, 또는 R5 는 -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기를 나타내고;
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
    R8 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C2-C4 알케닐 기, C2-C4 알키닐 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C3-C10 시클로알케닐 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유함), 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알킬 기 또는 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알케닐 기를 나타내거나,
    이때 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 바이시클릴, 아자-바이시클로알킬 및 아자-바이시클로알케닐 기는 비치환되거나 또는 Ra, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R'' 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고, 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    또는 R8 은 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -(CH2)nOR13 기, -C(O)OR13 기, -O-C(O)R13 기, -C(O)-(CH2)n-R13 기, -NR13R14 기, -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기, 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기를 나타내거나, 이때 각각 n 은 0, 1 또는 2 이고,
    또는 R8 은 R5 및 R5 가 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원, 포화 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SO2R10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기로 치환되고, 이때 상기 n 은 0, 1 또는 2 이고,
    이때 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 그 알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    단, m 이 0 인 경우, R8 이 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -(CH2)nOR13 기, -O-C(O)R13 기, -NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기, 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기 이외의 것이고,
    이때 Ra 는 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록실 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, 비치환되거나 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알케닐 기, 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SR10 기, -SOR10 기, -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -NR10S(O)2R11 기, -NR10S(O)2NR11 기, -(CH2)nOR10 기, -C(O)OR10 기, -O-C(O)R10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -NR10C(O)-(CH2)n-R11 기 또는 -NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기이고, 이때 각 n 은 0, 1 또는 2 이고;
    Rb 는 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알케닐 기, 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SR10 기, -SOR10 기, -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -NR10S(O)2R11 기, -NR10S(O)2NR11 기, -(CH2)nOR10 기, -C(O)OR10 기, -O-C(O)R10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -NR10C(O)-(CH2)n-R11 기 또는 -NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기이고, 이때 각 n 은 0, 1 또는 2 이고;
    R10, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원, 헤테로시클릴 기, 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유함)를 나타내고, 그 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 치환기 Rc 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 비치환되거나 또는 치환기 Rd 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    Rc 는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기이고, 상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되고;
    Rd 는 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기이고, 상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되고;
    Re 는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기이고;
    R13, R14, 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 이때 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 치환기 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 이외의 것인 화합물:
    트랜스-5-시아노-3-[6-(4-히드록시시클로헥실아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    트랜스-5-시아노-3-[6-(4-히드록시시클로헥실-N-메틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    트랜스-5-시아노-3-[6-(N-에틸-N-(4-히드록시시클로헥실)아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    5-시아노-3-[6-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    5-시아노-3-[6-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    5-시아노-3-[6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    (R)-5-시아노-3-[6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘, 및
    (R)-5-시아노-3-[6-(N-메틸-1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    및 상기 화합물의 염; 및
    3-[6-(1-히드록시메틸시클로펜틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(3-히드록시시클로헥실아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    트랜스-3-[6-(4-히드록시시클로헥실-N-메틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    트랜스-3-[6-(4-아미노시클로헥실아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    트랜스-3-[6-(4-히드록시시클로헥실아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(테트라히드로-4H-피란-4-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(N-메틸시클로헥실아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(3-히드록시메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(2-페닐프로판-2-아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    (S)-3-[6-(1-페닐에틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(1-벤질아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    (S)-3-[6-(1-시클로헥실에틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    (S)-3-[6-(1-메톡시프로판-2-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(페닐아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(피리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    트랜스-3-[6-(4-아미노시클로헥실아미노)피리딘-2-일]-5-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘,
    5-시아노-(S)-3-[6-(1-페닐에틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    5-시아노-3-[6-(4-히드록시부틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    5-시아노-3-[6-(N-메틸-(3-히드록시프로필)아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(3-아미노시클로헥실아미노)피리딘-2-일]-5-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘,
    5-시아노-3-[6-(N-메틸-N-(2-메틸아미노)에틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    5-시아노-3-[6-((1-에톡시카르보닐)피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(2-아미노에틸아미노)피리딘-2-일]-5-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘,
    (S)-5-시아노-3-[6-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    (R)-5-시아노-3-[6-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    5-시아노-3-[6-(N-에틸-N-(4-히드록시부틸)아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    5-시아노-3-[6-(3-히드록시프로필아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    (S)-5-시아노-3-[6-(1-(에톡시카르보닐)피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    트랜스-3-[6-(4-아세틸아미노시클로헥실아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    트랜스-3-[6-(4-메타노술포닐아미노시클로헥실아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a] 피리딘,
    3-[6-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(N-시클로헥실아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(N-(2-메틸시클로헥실)아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(4-아세틸아미노페닐아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(3-아세틸아미노페닐아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-((3-메틸아미노카르보닐)페닐아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(3-히드록시페닐-N-메틸아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(N-시클로프로필카르보닐아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    (S)-3-[6-(1-페닐에틸아미노)피리딘-2-일]-5-히드록시메틸피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]-5-카르복시피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    5-시아노-3-[6-((1-아세틸)피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘,
    (S)-5-시아노-3-[6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 (I)의 화합물 이외의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물:
    이때
    R1, R2 및 R4 는 각각 수소 원자를 나타내고;
    W 는 -CR3 기를 나타내고;
    Z 는 -NR5 기를 나타내고;
    X, Y 및 T 는 각각 -CR9 기를 나타내고, 이때 R9 는 수소 원자를 나타내고;
    R3 은 수소, 할로겐, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, R27-C1 - 4알킬 할로겐, 시아노, -C(O)-NR24R24, -C(O)R25, -C(O)OR25, -OR24, -S(O)2R25, -S(O)2NR24R24, -NR24R24, -NHCOR24, -N(C1 - 4알킬)COR24, -NHCONR24R24, -N(C1 - 4알킬)CONR24R24, -NHC(O)OR35, -N(C1 - 4알킬)C(O)OR35, -NHS(O)2R25, N(C1 - 4알킬)S(O)2R25, 또는 Cy1 을 나타내고, 이때 Cy1 는 R28 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R5 는 수소 원자, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬 또는 시아노, 히드록실 또는 Cy1 로부터 선택되는 기로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고, 이때 Cy1 은 하나 이상의 R28 로 임의 치환되고;
    -(CR6R7)m-R8 기는 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 히드록시C1 - 4알킬, R211-C1 - 4알킬, -CONR209R209, -COR210, -C(O)OR210, -S(O)2R210, -SO2NR209R209 또는 Cy3 을 나타내고, 이때 Cy3 은 하나 이상의 R212 로 임의 치환되거나;
    또는 R5 는 R8 및 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 Cy4 기를 형성하고, 이때 Cy4 는 하나 이상의 R212 로 임의 치환되고;
    각 R24 는 독립적으로 수소 또는 R25 를 나타내고;
    각 R25 는 독립적으로 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 히드록시C1-4알킬, 시아노C1 - 4알킬, Cy1-C1 - 4알킬, 또는 Cy1 을 나타내고, 이때 Cy1 은 하나 이상의 R28 로 임의 치환되고;
    각 R35 는 독립적으로 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 히드록시C1-4알킬, 시아노C1 - 4알킬 또는 Cy1-C1 - 4알킬을 나타내고, 이때 Cy1 은 하나 이상의 R28 로 임의 치환되고;
    각 R28 은 독립적으로 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 히드록시C1-4알킬, 시아노C1 - 4알킬, 할로겐 또는 히드록실을 나타내고;
    R27 은 시아노 기, -C(O)-NR24R24, -C(O)R25, -C(O)OR25, -OR24, -S(O)2R25, -S(O)2NR24R24, -NR24R24, -NHCOR24, -N(C1 - 4알킬)COR24, -NHCONR24R24, -N(C1 - 4알킬)CONR24R24, -NHC(O)OR25, -N(C1 - 4알킬)C(O)OR25, -NHS(O)2R25, N(C1 - 4알킬)S(O)2R25, 또는 Cy1 을 나타내고, 이때 Cy1 은 R28 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    각 R209 는 독립적으로 수소 또는 R210 을 나타내고;
    각 R210 은 독립적으로 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, R211-C1 - 4알킬 또는 Cy5 를 나타내고, 이때 Cy5 는 R213 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R211 은 할로겐, 시아노, -CONR214R214, -COR215, -C(O)OR215, -OR214, -SO2R215, -SO2NR214R214, -NR214R214, -NHCOR214, -N(C1 - 4알킬)COR214, -NHCONR214R214, -N(C1 - 4알킬)CONR214R214, -NHC(O)OR215, -N(C1 - 4알킬)C(O)OR215, -NHS(O)2R215, N(C1 - 4알킬)S(O)2R215, 또는 Cy5 를 나타내고, 이때 Cy5 는 R213 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    각 R212 는 독립적으로 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, R211-C1 - 4알킬을 나타내거나 또는 R212 는 R211 에 기재된 의미 중 임의의 것을 나타내고;
    각 R213 은 독립적으로 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 히드록시C1-4알킬, 시아노C1 - 4알킬, 할로겐, 시아노, -CONR216R216, -COR217, -C(O)OR217, -OR216, -OCONR216R216, -S(O)2R217, -SO2NR216R216, -NR216R216, -NHCOR216, -N(C1 - 4알킬)COR216, -NHCONR216R216, -N(C1 - 4알킬)CONR216R216, -NHC(O)OR217, -N(C1 - 4알킬)C(O)OR217, -NHS(O)2R217, N(C1 - 4알킬)S(O)2R217 을 나타내고;
    각 R214 는 독립적으로 수소 또는 R215 를 나타내고;
    각 R215 는 독립적으로 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 히드록시C1-4알킬, 시아노C1 - 4알킬, Cy5-C1 - 4알킬 또는 Cy5 를 나타내고, 이때 Cy5 는 하나 이상의 R213 로 임의 치환되고;
    각 R216 은 독립적으로 수소 또는 R217 을 나타내고;
    각 R217 은 독립적으로 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 시아노C1 - 4알킬을 나타내고;
    Cy1 은 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 이때 상기 고리는 임의 이용가능한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 잔기에 결합되고, 이때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 CO, SO 또는 SO2 기를 형성하도록 임의로 산화되고;
    Cy2 는 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 이때 상기 고리는 임의 이용가능한 C 원자를 통해 분자의 잔기에 결합되고, 이때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 CO, SO 또는 SO2 기를 형성하도록 임의로 산화되고;
    Cy3 은 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 8- 내지 12-원 바이시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 이때 상기 고리는 임의 이용가능한 C 원자를 통해 분자의 잔기에 결합되고, 이때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 CO, SO 또는 SO2 기를 형성하도록 임의로 산화되고;
    Cy4 는 포화 또는 부분 불포화된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되고, 이때 Cy4 는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 총 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하고; 이때 Cy4 의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 CO, SO 또는 SO2 기를 형성하도록 임의로 산화되고;
    Cy5 는 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 8- 내지 12-원 바이시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 이때 상기 고리는 임의 이용가능한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 잔기에 결합되고, 이때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 CO, SO 또는 SO2 기를 형성하도록 임의로 산화됨.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, T 가 -CR9 기를 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기 또는 -NR'R'' 기를 나타내고; 이때 R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
    R2, R3 및 R4 는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, 또는 C3-C10 시클로알킬 기를 나타내고;
    R5 는 수소 원자, 히드록실 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기 또는 C3-C10 시클로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
    R6 및 R7 은 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
    R8 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C6-C10 아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, -L-Het-R''', -L-A, -A-SO2-R', -A-SO-R''', -A-A', -A-L-C(O)NR'R'', -A-L-CN, -A-C(O)-Het'-L-CN, -A-C(O)-NR'R'', -A-C(O)Z-A'', -A-C(O)-R''', -A-CO2-R', -A-C(O)Z-L-A''', -A-C(O)Z-L-R''', -A-C(O)Z-L-CN, 또는 -A-C(O)Z-L-Het-R' 기를 나타내고, 이때 z 는 1 또는 2 이고, R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, R''' 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, 그 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 페닐 기에 임의로 융합되고, 이때 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때
    L 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 기이고,
    Het 는 O 또는 NRIV 를 나타내고, Het' 는 NRIV 를 나타내고, 이때 RIV 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 히드록시알킬 기이고,
    A, A', A'' 및 A''' 는 동일하거나 또는 상이하고 각각 C3-C10 시클로알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 그 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    또는 이때 R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기 또는 -NR'R'' 기를 나타내고; 이때 R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, L, Het, A, A', A'' 및 A''' 는 상기 정의된 바와 같은 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C6-C10 아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, -L-Het-R''', -L-A, -A-A', -A-L-CN, -A-C(O)-R''', -A-C(O)Z-L-R''', -A-C(O)Z-L-CN, 또는 -A-C(O)Z-L-Het-R' 기를 나타내고, 이때 z 는 1 또는 2 이고 R''' 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, C1-C3 할로알킬 기 또는 C1-C3 히드록시알킬 기를 나타내고, 그 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때
    L 는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬렌 기이고,
    Het 는 O 또는 NRIV 를 나타내고, 이때 RIV 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 히드록시알킬 기이고,
    A 및 A' 는 동일하거나 또는 상이하고 각각 C3-C10 시클로알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 그 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 는 NR5 기이고, 이때 R5 는 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 -(CH2)nOR 기를 나타내고, 이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내고;
    이때 그 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    Ra 은 할로겐 원자; 시아노 기; 히드록실 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 알콕시 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-C7 시클로알킬 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기이고, 이때 n 은 0 또는 1 이고,
    Rb 는 시아노 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 알콕시 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-C7 시클로알킬 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기이고, 이때 n 은 0 또는 1 이고;
    Re 는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기이고;
    R' 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 또는 5- 내지 6-원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리이고;
    R'' 는 NH2, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 또는 5- 내지 6-원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리이고; 이때 그 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R'' 은 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 또는 5- 내지 6-원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리이고; 이때 그 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기 식 (I-c)의 화합물:
    Figure pct00227

    [식 중,
    m 은 0 또는 1 내지 3 의 정수이고;
    Z 는 산소 원자 또는 NR5 기를 나타내고;
    W 는 질소 원자 또는 -CR3 기를 나타내고;
    X 및 Y 는 독립적으로 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고, 이때 X 및 Y 중 하나 이상은 질소 원자를 나타내고, 다른 하나는 -CR9 기를 나타내고;
    R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기 또는 -NR'R'' 기를 나타내고; 이때 R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
    R2, R3 및 R4 는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, 또는 C3-C10 시클로알킬 기를 나타내고;
    R5 는 수소 원자, 비치환되거나 또는 히드록실 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 페닐 기, 피리딜 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
    R6 및 R7 는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기 또는 -NR'R'' 기를 나타내고; 이때 R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
    R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 -(CH2)nOR 기를 나타내고, 이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내고;
    이때 그 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    Ra 는 할로겐 원자; 시아노 기; 히드록실 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 알콕시 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3-C7 시클로알킬 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기이고, 이때 n 은 0 또는 1 이고,
    Rb 는 시아노 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 알콕시 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3-C7 시클로알킬 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; 비치환되거나 또는 치환기 Re 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기이고, 이때 n 은 0 또는 1 이고;
    Re 는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기이고;
    R' 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 또는 5- 내지 6-원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리이고;
    R'' 는 -NH2, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 또는 5- 내지 6-원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리이고; 이때 그 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨].
  11. 제 10 항에 있어서, 식 (I-c)의 화합물에서 Z 가 NR5 기를 나타내는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기 또는 -NR'R'' 기를 나타내고, 이때 R' 및 R'' 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R1 이 수소 원자 또는 -NH2 기를 나타내고; 더욱 바람직하게 R1 이 수소 원자를 나타내는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R2 가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고; 더욱 바람직하게 R2 가 수소 원자를 나타내는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R3 이 수소 원자, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고; 더욱 바람직하게 R3 이 수소 원자 또는 시아노 기를 나타내는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R4 가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고; 더욱 바람직하게 R4 가 수소 원자를 나타내는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 수소 원자, 히드록실 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R5 가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고; 더욱 바람직하게 R5 가 수소 원자를 나타내는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7 이 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R6 및 R7 이 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내는 화합물.
  18. 제 8 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 이 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 -(CH2)nOR 기를 나타내고, 이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내거나;
    이때 그 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    Ra 는 할로겐 원자; 시아노 기; 히드록실 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기이고, 이때 n 은 0 또는 1 이고,
    Rb 는 시아노 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 알콕시 기; 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3-C7 시클로알킬 기; 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 기; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기이고, 이때 n 은 0 또는 1 이고,
    R' 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기이고;
    R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임,
    또는
    R8 이 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 -(CH2)nOR 기를 나타내고, 이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내고;
    이때 그 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    Rb 는 상기 정의된 바와 같고;
    Ra 는 할로겐 원자; 시아노 기; 히드록실 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; -C(O)OR' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-R'' 기이고, 이때 n 은 0 또는 1 이고,
    R' 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기이고;
    R'' 는 -NH2, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R9 가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고; 바람직하게 R9 가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내거나, 또는
    R9 가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 -NH2 기를 나타내고; 바람직하게 R9 가 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 -NH2 기를 나타내는 화합물.
  20. 제 10 항 내지 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식 (I-c)의 것이고,
    m 은 0, 1 또는 2 이고;
    W 는 질소 원자 또는 -CR3 기, 바람직하게 -CR3 기를 나타내고;
    Z 는 NR5 기를 나타내고;
    X 및 Y 는 독립적으로 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고, 이때 X 및 Y 중 하나 이상은 질소 원자를 나타내고, 다른 하나는 -CR9 기를 나타내고;
    R1 은 수소 원자 또는 -NH2 기를 나타내고;
    R2 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R3 은 수소 원자, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R4 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R5 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고,
    R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 페닐 기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); -(CH2)n-OR 기 (n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄); 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 테트라히드로피라닐 기 (이 테트라히드로피라닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 및 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
    - 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기;
    - 할로겐 원자;
    - 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨);
    - 1,2,4-트리아졸릴 기; 및
    - -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (상기 n 은 0 또는 1 이고 R'' 는 -NH2, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임))를 나타내고;
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 -NH2 기를 나타내는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, R8 이 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 페닐 기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); -(CH2)n-OR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄); 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 테트라히드로피라닐 기 (이 테트라히드로피라닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 및 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 상기 치환은 적어도 피페리디닐 기의 고리 질소 상에 있고, 그 치환기는 하기로부터 선택됨:
    - 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기;
    - 할로겐 원자;
    - 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨);
    - 1,2,4-트리아졸릴 기; 및
    - -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 는 -NH2, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임))를 나타내는 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, 식 (I)의 화합물에서
    m 은 0, 1 또는 2 이고;
    W 는 질소 원자 또는 -CR3 기, 바람직하게 -CR3 기를 나타내고;
    Z 는 NR5 기를 나타내고;
    X 및 Y 는 독립적으로 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고, X 및 Y 중 하나가 질소 원자를 나타내는 경우, 다른 하나는 -CR9 기를 나타내고;
    T 는 -CR9 기를 나타내고;
    R1 은 수소 원자 또는 -NH2 기를 나타내고;
    R2 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R3 은 수소 원자, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R4 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R5 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고,
    R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 히드록실 기로 치환됨); 페닐 기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); -(CH2)n-OR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄); 및 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
    - 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨); 및
    - -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 은 -NH2, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임))를 나타내고;
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내는 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, 식 (I-a)의 것인 화합물:
    Figure pct00228

    [식 중,
    m 은 0, 1 또는 2 이고;
    W 는 질소 원자 또는 -CR3 기, 바람직하게 -CR3 기를 나타내고;
    X 는 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고;
    R1 은 수소 원자 또는 -NH2 기를 나타내고;
    R2 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R3 은 수소 원자, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R4 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R5 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고,
    R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 히드록실 기로 치환됨); 페닐 기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); -(CH2)n-OR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄); 및 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
    - 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨); 및
    - -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 은 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임))를 나타내고;
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄].
  25. 제 24 항에 있어서, 하기인 화합물:
    m 은 0 또는 1 이고;
    R1 은 수소 원자를 나타내고;
    R2 는 수소 원자를 나타내고;
    R3 은 수소 원자 또는 시아노 기를 나타내고;
    R4 는 수소 원자를 나타내고;
    R5 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 히드록실 기로 치환됨); 페닐 기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); -(CH2)n-OR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄); 및 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
    - 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨); 및
    - -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기임))를 나타내고;
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄.
  26. 제 1 항에 있어서, 하기 식 (I-b)의 화합물:
    Figure pct00229

    [식 중,
    m 은 0, 1 또는 2 이고;
    X 는 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고;
    R1 은 수소 원자 또는 -NH2 기를 나타내고;
    R2 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R4 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R5 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고,
    R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 히드록실 기로 치환됨); 페닐 기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); -(CH2)n-OR 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄); 및 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
    - 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨); 및
    - -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기임))를 나타내고;
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄].
  27. 제 26 항에 있어서,
    m 은 0 또는 1 이고;
    X 는 질소 원자를 나타내고;
    R1 은 수소 원자를 나타내고;
    R2 는 수소 원자를 나타내고;
    R4 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R5 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고,
    R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기 (이 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 히드록실 기로 치환됨); 페닐 기 (이 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); 및 피페리디닐 기 (이 피페리디닐 기는 비치환되거나 또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨:
    - 피리딜 기 (이 피리딜 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환됨); 및
    - -C(O)-(CH2)n-R'' 기 (이때 n 은 0 또는 1 이고 R'' 는 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C3 할로알킬 기임))를 나타내고;
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내는 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서, 하기 중 하나인 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드 또는 중수소화된 유도체:
    3-(4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-{4-[(시클로헥실메틸)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-[4-(벤질아미노)피리미딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-(4-{[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-{4-[(시클로프로필메틸)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리미딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    N-(1-페닐에틸)-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피리미딘-4-아민;
    3-{6-[(시클로헥실메틸)아미노]피리딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-{6-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-{6-[(3-플루오로벤질)아미노]피리딘-2-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-[6-(벤질아미노)피리딘-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-(6-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-(4-{[(3R)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-(4-{[(3R)-1-아세틸피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-(4-{[(3R)-1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-{4-[[(3R)-1-(시아노카르보닐)피페리딘-3-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일} 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-(4-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실아미노)피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴;
    N-(시클로헥실메틸)-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민;
    (S)-N-(1-페닐에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
    N-벤질-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민;
    N-(2,2-디메틸프로필)-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-아민;
    3-옥소-3-{(3R)-3-[(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}프로판니트릴;
    6-{(3R)-3-[(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일} 니코티노니트릴;
    2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
    3-{(3R)-3-[메틸(2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
    3-{(3R)-3-[(5-클로로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
    3-{(3R)-3-[(5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
    5-플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
    3-{(3R)-3-[(5-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
    (S)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
    N-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
    5-클로로-N-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
    N4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4,5-디아민;
    (S)-5-클로로-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리미딘-4-아민;
    2-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-N4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4,5-디아민;
    (R)-3-옥소-3-(3-(6-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴;
    (R)-3-옥소-3-(3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴;
    (R)-3-옥소-3-(3-(2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴;
    3-(3-(5-플루오로-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    3-(3-(5-클로로-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    3-(4-플루오로-3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    3-(4-메틸-3-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    N-(1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-3-일)-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민;
    N-(1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민;
    N-[(3R)-1-(아미노아세틸)피페리딘-3-일]-6-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피라진-2-아민.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 야누스 키나아제의 억제에 의한 것인 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 병태 또는 질환이 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환으로부터 선택되거나, 또는 병태 또는 질환이 염증성 질환으로부터 선택되는 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서, 병태 또는 질환이 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양으로부터 선택되고 치료가 야누스 키나아제의 억제에 의한 것인 화합물.
  32. 제 30 항에 있어서, 병태 또는 질환이 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환으로부터 선택되거나, 또는 병태 또는 질환이 염증성 질환으로부터 선택되는 것인 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 병태 또는 질환이 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택되는 화합물.
  34. 제 1 항 또는 제 29 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 병태 또는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같은 화합물의 용도.
  35. 제 1 항 또는 제 29 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 병태 또는 질환을 앓는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  36. 야누스 키나아제의 억제를 필요로 하는 대상체에서 야누스 키나아제를 억제하는 방법으로서, 상기 대상체에 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  37. 하기 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥시드, 또는 입체이성질체 또는 중수소화된 유도체:
    Figure pct00230

    [식 중, T 는 -CR9 기를 나타내고, m, Z, W, X, Y 및 R1 내지 R9 는 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음].
  38. 제 37 항에 있어서, Y 가 -CR9 기를 나타내는 화합물.
  39. 제 37 항에 있어서, Y 가 N 을 나타내고, X 및 T 가 -CR9 기를 나타내고, R8 이 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내는 경우, 상기 헤테로시클릴 기는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 치환은 적어도 헤테로시클릴 기의 고리 질소 상에 있고, 단 헤테로시클릴 기의 고리 질소 상의 상기 치환기가 tert-부톡시카르보닐 기 이외의 것인 화합물.
  40. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  41. 인간 또는 동물 체의 치료에 있어서 동시, 개별 또는 순차적 사용되는, (i) 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물; 및 (ii) 하기로부터 선택되는 또 다른 화합물을 포함하는 병용 제품:
    a) 메토트렉세이트 (Methotrexate) 또는 CH-1504 와 같은 디히드로폴레이트 환원효소 억제제,
    b) 레플루노미드 (leflunomide), 테리플루노미드 (teriflunomide), 또는 국제 특허 출원 번호 WO2008/077639 및 WO2009021696 에 기재된 화합물과 같은 DHODH 억제제,
    c) 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer acetate), 또는 라퀴니모드 (Laquinimod)와 같은 면역 조절제,
    d) 미톡산트론 (Mitoxantrone) 또는 클라드리빈 (Cladribine)과 같은 DNA 합성 및 수복의 억제제,
    e) 나탈리주마브 (Natalizumab) (Tysabri)와 같은 항-알파 4 인테그린 항체,
    f) R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, 피라테그라스트 (Firategrast) 또는 TMC-2003 와 같은 알파 4 인테그린 안타고니스트,
    g) 프레드니손 (prednisone) 또는 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), 플루티카손 (fluticasone), 모메타손 (mometasone), 또는 베타-메타손 (beta-metasone)과 같은 코르티코이드 및 글루코코르티코이드,
    h) BG-12 와 같은 푸마르산 에스테르,
    i) 인플릭시마브 (Infliximab), 아달리무마브 (Adalimumab), 또는 세르톨리주마브 페골 (Certolizumab pegol)과 같은 항-TNF 알파 항체,
    j) 에타네르셉트 (ethanercept)와 같은 가용성 TNF 알파 수용체,
    k) 리툭시마브 (Rituximab), 오크렐리주마브 (Ocrelizumab), 오파투무마브 (Ofatumumab) 또는 TRU-015 와 같은 항-CD20 단일클론 항체,
    l) 알렘투주마브 (alemtuzumab)와 같은, 항-CD52
    m) 다클리주마브와 같은 항-CD25,
    n) 에쿨리주마브 (eculizumab) 또는 펙실리주마브 (pexilizumab)와 같은 항-CD88,
    o) 우스테키누마브 (ustekinumab)와 같은 항-IL12R /IL23R,
    p) 시클로스포린 A 또는 타크로리무스 (tacrolimus)와 같은 칼시네우린 (Calcineurin) 억제제,
    q) 마이코페놀레이트 모페틸 (mycophenolate mophetyl)과 같은 IMPDH 억제제,
    r) 사티벡스 (Sativex)와 같은 카나비노이드 (Cannabinoid) 수용체 아고니스트,
    s) MLN-3897 또는 PS-031291 과 같은 케모카인 (Chemokine) CCR1 안타고니스트,
    t) INCB-8696 과 같은 케모카인 CCR2 안타고니스트,
    u) MLN-0415 와 같은 NF-kappaB 활성화 억제제,
    v) 핑골리모드 (fingolimod), BAF-312, ACT128800 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/EP2009/007348 및 PCT/EP2009/008968 에 기재된 화합물과 같은 S1P 수용체 아고니스트,
    w) LX2931 과 같은 S1P 리아제 (liase) 억제제,
    x) R-112 와 같은 Syk 억제제,
    y) NVP-AEB071 과 같은 PKC 억제제,
    z) 티오트로퓸 (tiotropium) 또는 아클리디늄 (aclidinium)과 같은 M3 안타고니스트,
    aa) 포르모테롤 (formoterol)과 같은 장기간 작용하는 베타 아드레날린 작용성 아고니스트,
    bb) 칼시포트리올 (calcipotriol) (Daivonex)과 같은 비타민 D 유도체,
    cc) 로플루밀라스트 (roflumilast) 또는 GRC-4039 와 같은 포스포스디에스테라아제 IV 억제제,
    dd) ARRY-797 과 같은 p38 억제제,
    ee) ARRY-142886 또는 ARRY-438162 와 같은 MEK 억제제,
    ff) PI3Kδγ 억제제,
    gg) Biogen Idec 사의 Avonex, CinnaGen 사의 CinnoVex 및 EMD Serono 사의 Rebif 와 같은 인터페론 베타 1a, 및 Schering 사의 Betaferon 및 Berlex 사의 Betaseron 과 같은 인터페론 베타 1b 를 포함하는 인터페론, 및
    hh) Sumiferon MP 와 같은 인터페론 알파.
  42. 제 41 항에 있어서, 제 1 항 또는 제 29 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 병태 또는 질환의 치료에 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 병용 제품.
  43. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, (i) 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물; 및 (ii) 하기로부터 선택되는 또 다른 화합물을 포함하는 병용 제품:
    a. 레플루노미드, 테리플루노미드, 또는 국제 특허 출원 번호 WO2008/077639 및 WO2009021696 에 기재된 화합물과 같은 DHODH 억제제,
    b. 글라티라머 아세테이트 및 라퀴니모드와 같은 면역 조절제,
    c. 나탈리주마브 (Tysabri)와 같은 항-알파 4 인테그린 항체,
    d. R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, 피라테그라스트 또는 TMC-2003 와 같은 알파 4 인테그린 안타고니스트,
    e. 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론, 플루티카손, 모메타손, 또는 베타-메타손과 같은 코르티코이드 및 글루코코르티코이드,
    f. BG-12 와 같은 푸마르산 에스테르,
    g. 인플릭시마브, 아달리무마브, 또는 세르톨리주마브 페골과 같은 항-TNF 알파 항체,
    h. 에타네르셉트와 같은 가용성 TNF 알파 수용체,
    i. 리툭시마브, 오크렐리주마브, 오파투무마브 또는 TRU-015 와 같은 항-CD20 단일클론 항체,
    j. 에쿨리주마브 또는 펙실리주마브와 같은 항-CD88,
    k. 우스테키누마브와 같은 항-IL12R /IL23R,
    l. 시클로스포린 A 또는 타크로리무스와 같은 칼시네우린 억제제,
    m. 마이코페놀레이트 모페틸과 같은 IMPDH 억제제,
    n. 사티벡스와 같은 카나비노이드 수용체 아고니스트,
    o. MLN-3897 또는 PS-031291 과 같은 케모카인 CCR1 안타고니스트,
    p. INCB-8696 과 같은 케모카인 CCR2 안타고니스트,
    q. MLN-0415 와 같은 NF-kappaB 활성화 억제제,
    r. 핑골리모드, BAF-312, ACT128800 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/EP2009/007348 및 PCT/EP2009/008968 에 기재된 화합물과 같은 S1P 수용체 아고니스트;
    s. LX2931 과 같은 S1P 리아제 억제제,
    t. R-112 와 같은 Syk 억제제,
    u. NVP-AEB071 과 같은 PKC 억제제,
    v. 티오트로퓸 또는 아클리디늄과 같은 M3 안타고니스트,
    w. 포르모테롤과 같은 장기간 작용하는 베타 아드레날린 작용성 아고니스트,
    x. 칼시포트리올 (Daivonex)과 같은 비타민 D 유도체,
    y. 로플루밀라스트 또는 GRC-4039 와 같은 포스포스디에스테라아제 IV 억제제,
    z. ARRY-797 과 같은 p38 억제제,
    aa. PI3Kδγ 억제제,
    bb. Biogen Idec 사의 Avonex, CinnaGen 사의 CinnoVex 및 EMD Serono 사의 Rebif 와 같은 인터페론 베타 1a, 및
    cc. Schering 사의 Betaferon 및 Berlex 사의 Betaseron 과 같은 인터페론 베타 1b.
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