CN103113369A - 一种具有抗肿瘤活性的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物及合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的具有抗肿瘤活性、特别是抗实体瘤、更准确地说是抗肺癌和抗结肠癌活性的式(I)结构的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺类化合物及合成方法。式(I)中n为1,2,3。而R、R1、R2、R3、R4如权利要求1定义。合成方法是以用式(II)结构的2-卤-3-甲酰基喹啉类化合物与式(III)结构的化合物在适当溶剂中，在催化剂条件下加热得式(I)目标产物。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗肿瘤活性特别是抗实体瘤活性更准确地说是抗肺癌和抗结直肠癌活性的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺类化合物及合成方法。
背景技术
肺癌是肺部最常见的恶性肿瘤。世界卫生组织调查报告，许多国家和地区，肺癌的发病率占恶性肿瘤的首位，是导致死亡的最常见的肿瘤之一。而结肠-直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，目前居恶性肿瘤发病率第 4 位。近年来，结直肠癌的发病率呈明显上升趋势，此趋势在大中城市较明显。在西方国家中同样是最常见的肿瘤之一。
大约有40~50%的患者可以进行外科手术治疗，其余的患者则可采用综合的化学疗法进行治疗，从而使病情得到缓解，延长生命。
西药-中药联合用药的化学疗法是目前治疗肺癌的重要方法。而结肠-直肠癌通常对目前可采用的化学疗法不太敏感或难于治疗，对于此类癌症唯一有效的试剂是5-氟尿嘧啶。对基于5-氟尿嘧啶的综合化学疗法无效时，目前没有其它的代替治疗手段。因此，对此类癌症具有较好疗效的新药物对于减轻患者的病痛具有重要的现实意义。
WO2013000269 (周文强) 公开了一种喜树碱衍生物具有抗肺癌、抗结肠癌活性。
WO2012167606 (KBP BIOSCIENCES CO., LTD.) 公开了一种吡啶并萘啶化合物具治疗、预防增殖性疾病。
WO2011095196 (MERCK PATENT GMBH) 公开了一种芳杂基-[1,8]萘啶衍生物具有抗肿瘤活性。
WO2012000595 (MERCK PATENT GMBH) 公开了一种[1,8]萘啶衍生物具有抗肿瘤活性。
EP2406250 (MERCK SHARP & DOHME) 公开了一种并环萘啶衍生物具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有抗肿瘤活性的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物 (I) 及其合成方法。
本发明所提供的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物, 结构如式 (I) 所示
R为烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、酯基、氰基、硝基、烷基、芳基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氢原子；R1~R4为卤素原子、氢原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷氨基、芳氨基、烷酰基、芳酰基、硝基、氰基、酯基；n 为1，2，3。
本发明苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物的合成方法如下：
将式 (II) 结构的2-卤-3-甲酰基喹啉类化合物在适当溶剂中，有/无催化剂条件下加热与式 (III) 结构的化合物加热反应, 得到所述式 (I) 结构的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物。
本发明利用简单易得的原料 (II) 与 (III) 出发, 通过一步反应得到具有抗肿瘤活性的目标化合物 (I)。该发明的合成工艺简单，产率高，产物稳定。该发明实现了简洁、高效平行合成苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物库，而且真正实现了分子多样性。
具体实施方式
合成本发明的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物方法如下：
用式 (II) 结构的2-卤-3-甲酰基喹啉类化合物与式 (III) 结构的化合物在适当溶剂中，有/无催化剂条件下加热。TLC检测反应完全后, 用适当溶剂洗涤或重结晶或者柱色谱分离得纯净的式 (I) 目标产物，具体反应式如下：
在式 (II) 中, R1~R4为卤素原子、氢原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷氨基、芳氨基、烷酰基、芳酰基、硝基、氰基、酯基；X为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
在式（III）中, R为烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、酯基、氰基、硝基、烷基、芳基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氢原子；n 为1，2，3。
反应中, 溶剂不作具体规定, 常为非质子溶剂；催化剂不作具体规定，常为碱性催化剂；反应温度不作具体规定，常为80-130℃；反应时间不作具体规定，常为10-48小时。反应过程采用TLC检测跟踪，反应完全后停止加热。产物重结晶或洗涤或柱色谱分离用溶剂不作具体规定, 常为乙酸乙酯/石油醚的混合溶剂。
反应中，对于1摩尔的式 (II) 化合物，式 (III) 化合物用量为1-1.5摩尔。反应的收率一般在57-95%。
式 (II) 的化合物是公知的，或者可按照公知的方法制备, 大多数是可商购的。
式 (III) 的化合物是公知的，或者可按照公知的方法制备。
本发明从易得原料2-卤-3-甲酰基喹啉类化合物 (II) 和 (III) 出发，通过一锅法合成一系列新的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物 (I)。
对本发明的化合物进行人类肿瘤细胞株实验: H460 (肺癌), HCT116 (人结直肠癌), skov3 (卵巢癌)。将细胞测试用化合物孵育144小时，然后采用MTT测定法测量细胞毒性 (Mossman, T. J. Immunol. Methods 1983, 65, 55 “细胞活力的快速比色测试法；细胞毒性和生长抑制淋巴因子定量的应用”。Green, L. M. J. Immunol. Methods 1984, 70, 257 “细胞活力的快速比色测试法；细胞毒性和生长抑制淋巴因子定量的应用”)。
所得数据证实，本发明的化合物对实体肿瘤、特别是肺癌和结直肠癌有明显的活性。
本发明化合物的日给药剂量为0.01mg-10mg/kg。优选的日给药剂量为约0.2mg至2mg/kg体重，对于体重约70kg的患者来说，采用在24小时内单次剂量给药约14mg至约140mg的活性物质。该剂量范围可进行调整以获得更好的治疗效果。本发明的活性化合物可通过口服、静脉内给药、肌内给药、皮下给药等方式给药。
本发明的化合物可与其它用于导致肿瘤退化的试剂组合给药，以协同增加所述化合物的抗肿瘤效果。可用于本发明的化合物组合使用的化合物的实例为：顺铂、沙利铂、5-氟尿嘧啶、阿霉素、吉西他滨、紫杉酚、长春新碱、羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康。
本发明的药物组合物包含治疗有效量的至少一种发明的化合物与可药用的混合物。
口服组合物包含适用于口服给药的胶囊、片剂、丸剂、悬浮液或糖浆。
为制备用于肠胃外给药的药物组合物，可将活性成分掺入溶液或悬浮液中，其还包括以下的组合：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄基醇；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓和剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，用于调节溶液张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可包含于安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料小药瓶中。
下面结合部分具体实施方案对本发明进行详述。
实施例1
4-对甲氧基苯甲酰基-9-甲氧基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物1) 的合成: 在50毫升圆底烧瓶中加入2-氯-3-甲酰基-7-甲氧基喹啉 (2毫摩尔, 0.44克) 和 2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶 (2毫摩尔, 0.44克) 后, 加入1,4-二氧六环 (15 毫升) 和哌啶 (0.2 毫升) 磁力搅拌下加热至80℃下, 反应24小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，将反应液倒入50 毫升水中猝灭, 析出黄色絮状固体。过滤后用石油醚/乙酸乙酯=2:1的混合溶剂洗涤, 干燥得橙色固体产品, 产率89%。熔点：289-290℃。
核磁共振氢谱 (氘代二甲亚砜+高氯酸, Bruker AM 500仪): δ= 8.74 (s, 1H, ArH), 8.01 (d, J=8.6 Hz, 2H, ArH), 7.92 (d, J=7.4 Hz, 3H, ArH), 7.71 (d, J=8.4 Hz,1H, ArH), 7.17 (d, J=7.3 Hz, 2H, ArH), 5.54 (m, 2H, CH 2), 4.26 (m, 2H, CH 2), 4.01 (s, 3H, OCH 3), 3.89 (s, 3H, OCH 3)。
核磁共振碳谱 (氘代二甲亚砜+高氯酸, Bruker AM 500仪): d = 189.5, 164.51,158.7, 156.8, 146.9, 144.1, 143.5, 142.9, 132.9, 131.6, 128.4, 124.4, 118.8, 118.1, 114.8, 113.3, 106.8, 56.4, 56.2, 53.0, 45.4。
高分辨质谱C23H20N3O3 [M+H]+,理论值386.1499;实测值, 386.1512。
实施例2
4-对甲基苯甲酰基-9-甲氧基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物2) 的合成: 用2-对甲基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例1中的2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可得到橙色固体4-对甲基苯甲酰基-9-甲氧基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物2), 产率86%。熔点：278-279℃。
高分辨质谱C23H20N3O2 [M+H]+,理论值370.1550; 实测值, 370.1557。
实施例3
4-苯甲酰基-9-甲氧基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物3) 的合成: 用2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例1中的2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可得到黄色固体4-苯甲酰基-9-甲氧基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物3), 产率84%。熔点: 280-281℃。
高分辨质谱C22H18N3O2 [M+H]+, 理论值356.1394; 实测值, 356.1393。
实施例4
4-对氯苯甲酰基-9-甲氧基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物4) 的合成: 用2-对氯苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例1中的2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可得到橙色固体4-对氯苯甲酰基-9-甲氧基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物4), 产率78%。熔点： 268-269℃。
高分辨质谱 C22H17ClN3O2 [M+],理论值390.1004;实测值, 390.1002。
实施例5
4-对氟苯甲酰基-9-甲氧基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物5) 的合成: 用2-对氟苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例1中的2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可得到橙色固体4-对氟苯甲酰基-9-甲氧基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物5), 产率81%。熔点: 275-276℃。
高分辨质谱 C22H17FN3O2 [M+], 理论值374.1299; 实测值, 374.1294。
实施例6
4-对甲氧基苯甲酰基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物6) 的合成: 在50mL的烧瓶中加入2-氯-3-甲酰基喹啉 (2毫摩尔, 0.38克)和 2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶 (2毫摩尔, 0.44克) 后, 加入1,4-二氧六环 (15 毫升) 和哌啶 (0.2 毫升) 磁力搅拌下加热至80℃下反应24小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，将反应液倒入50 毫升水中猝灭，析出黄色絮状固体。过滤后用石油醚/乙酸乙酯=2:1的混合溶剂洗涤，干燥得黄色固体产品，产率83%。熔点：244-246℃。
高分辨质谱 C22H18N3O2 [M+H]+, 理论值356.1394; 实测值, 356.1358。
实施例7
4-对甲基苯甲酰基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物7) 的合成: 用2-对甲基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例6中的2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可得到黄色固体4-对甲基苯甲酰基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物7), 产率80%。熔点：240-241℃。
高分辨质谱 C22H18N3O[M+H]+, 理论值340.1444; 实测值, 340.1447。
实施例8
4-苯甲酰基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物8) 的合成: 用2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例6中的2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可得到黄色固体4-苯甲酰基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物8), 产率76%。熔点：205-206℃。
高分辨质谱 C21H16N3O[M+H]+, 理论值326.1288; 实测值, 326.1285。
实施例9
4-对氯苯甲酰基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物9) 的合成: 用2-对氯苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例6中的2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可得到黄色固体4-对氯苯甲酰基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物9), 产率70%。熔点：221-222℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪): δ= 8.43 (s, 1H, ArH), 7.96 (d, J= 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.83 (s, 1H, ArH), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.73–7.70 (m, 1H, ArH), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.41 (t, J= 7.4 Hz, 1H, ArH), 4.17–4.13 (m, 2H, CH 2), 3.98–3.94 (m, 2H, CH 2)。
实施例10
4-对氟苯甲酰基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物10) 的合成: 用2-对氟苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例6中的2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可得到黄色固体4-对氟苯甲酰基-1,2-二氢苯并[g]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物10), 产率73%。熔点：299-230℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪): δ= 8.02–8.00 (m, 3H, ArH), 7.86 (d, J= 8.45 Hz, 1H, ArH), 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1H, ArH), 7.69–7.67 (m, 1H, ArH), 7.50 (s, 1H, ArH), 7.39–7.36 (m, 1H, ArH), 7.16 (t, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 4.30–4.26 (m, 2H, CH 2), 4.18–4.14 (m, 2H, CH 2)。
实施例11
5-对甲氧基苯甲酰基-10-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶(化合物11) 的合成: 在50mL的烧瓶中加入2-氯-3-甲酰基-7-甲氧基喹啉 (2毫摩尔, 0.44克) 和2-(对甲氧基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶 (2毫摩尔, 0.46克) 后, 加入1,4-二氧六环 (15 毫升) 和哌啶 (0.2 毫升) 磁力搅拌下加热至80℃下反应24小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，将反应液倒入50 毫升水中猝灭，析出黄色絮状固体。过滤后用石油醚/乙酸乙酯=2:1的混合溶剂洗涤，干燥得黄色固体产品，产率95%。熔点：211-212℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜+氘代氯仿+高氯酸，Bruker AM 500仪): δ= 8.88 (s,1H, ArH), 8.52 (s, 1H, ArH), 8.00 (d, J=9.2 Hz,1H, ArH),7.94 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.62(d, J=8.6 Hz,1H, ArH), 7.44 (s, 1H, ArH),7.13 (d, J=8.4 Hz,2H, ArH), 4.70 (m, 2H, CH 2), 3.90 (s, 3H, OCH 3), 3.88 (s, 3H, OCH 3), 3.61 (m, 2H, CH 2), 2.24 (m, 2H, CH 2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜+氘代氯仿+高氯酸，Bruker AM 500仪): δ= 191.3, 164.7, 157.7, 152.2, 144.7, 144.0, 143.3, 140.1, 133.4, 129.9, 129.1, 127.4, 127.1, 115.1, 114.7, 106.1, 56.2, 56.2, 42.7, 39.3, 17.50。
高分辨质谱C24H22N3O3 [M+H]+,理论值400.1656; 实测值, 400.1655。
实施例12
5-对甲基苯甲酰基-10-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物12) 的合成：用2-(对甲基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例11中的2-(对甲氧基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应可得到橙色固体5-对甲基苯甲酰基-10-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物12), 产率91%。熔点：207-208℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿溶剂，Bruker AM 500仪): δ= 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.87 (s, 1H, ArH), 7.80 (d, J=9.2 Hz,1H, ArH), 7.35–7.33 (m, 1H, ArH), 7.27–7.25 (m, 2H, ArH), 7.16 (s, 1H, ArH), 7.03–7.02 (m, 1H, ArH), 4.35–4.32 (m, 2H, CH 2), 3.91 (s, 3H, OCH 3), 3.56–3.54 (m, 2H, CH 2),2.42 (s, 3H, CH 3),2.01–1.99 (m, 2H, CH 2)。
实施例13
5-苯甲酰基-10-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物13) 的合成：用2-苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例11中的2-(对甲氧基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应可得到黄色固体5-苯甲酰基-10-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物13), 产率88%。熔点：212-213℃。
核磁共振氢谱 (氘代氯仿为溶剂, Bruker AM 500仪): δ= 8.01 (d, J=7.0 Hz, 2H, ArH), 7.86 (s, 1H, ArH), 7.80–7.78 (m, 1H, ArH), 7.56–7.55 (m, 1H, ArH), 7.46–7.45 (m, 2H, ArH), 7.34–7.32 (m, 1H, ArH), 7.18 (s, 1H, ArH), 7.02 (s, 1H, ArH), 4.33 (m, 2H, CH 2), 3.90 (s, 3H, OCH 3), 3.53 (m, 2H, CH 2), 2.00 (m, 2H, CH 2)。
实施例14
5-对氯苯甲酰基-10-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物14) 的合成：用2-(对氯苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例11中的2-(对甲氧基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应可得到黄色固体5-对氯苯甲酰基-10-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物14), 产率81%。熔点：239-240℃。
高分辨质谱C23H19ClN3O2 [M+H]+,理论值404.1160; 实测值, 400.1174。
实施例15
5-对氟苯甲酰基-10-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物15) 的合成：用2-(对氟苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例11中的2-(对甲氧基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应可得到黄色固体5-对氟苯甲酰基-10-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物15), 产率85%。熔点：232-233℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪): δ= 8.05–8.02 (m, 2H, ArH), 7.90 (s, 1H, ArH), 7.80 (d, J= 9.2 Hz,1H, ArH), 7.35–7.33 (m, 1H, ArH), 7.20 (s, 1H, ArH),7.13 (d, J=8.3 Hz,2H, ArH), 7.03 (s, 1H, ArH), 4.35–4.32 (m, 2H, CH 2), 3.92 (s, 3H, OCH 3), 3.55–3.53 (m, 2H, CH 2), 2.01–1.99 (m, 2H, CH 2)。
实施例16
5-对甲氧基苯甲酰基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物16) 的合成: 在50mL的烧瓶中加入2-氯-3-甲酰基喹啉 (2毫摩尔, 0.38) 和2-(对甲氧基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶 (2毫摩尔, 0.46克) 后, 加入1,4-二氧六环 (15 毫升) 和哌啶 (0.2 毫升) 磁力搅拌下加热至80℃下反应24小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，将反应液倒入50 毫升水中猝灭, 析出黄色絮状固体。过滤后用石油醚/乙酸乙酯=2:1的混合溶剂洗涤, 干燥得绿色固体产品, 产率89%。熔点：229-230℃。
高分辨质谱C23H19N3O2 [M], 理论值369.1477; 实测值, 369.1471。
实施例17
5-对甲基苯甲酰基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物17) 的合成: 用2-(对甲基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例16中的2-(对甲氧基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应可得到绿色固体5-对甲基苯甲酰基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物17), 产率86%。熔点：243-244℃。
高分辨质谱C23H20N3O[M+H]+,理论值354.1601; 实测值, 354.1601。
实施例18
5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物18) 的合成: 用2-苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例16中的2-(对甲氧基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应可得到黄色固体5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物18), 产率83%。熔点：172-173℃。
高分辨质谱C22H18N3O[M+H]+, 理论值340.1444; 实测值, 340.1452。
实施例19
5-对氯苯甲酰基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物19) 的合成: 用2-(对氯苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例16中的2-(对甲氧基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应可得到黄色固体5-对氯苯甲酰基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物19), 产率79%。熔点：243-244℃。
高分辨质谱C22H17ClN3O[M+H]+, 理论值374.1055; 实测值, 374.1049。
实施例20
5-对氟苯甲酰基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物20) 的合成: 用2-(对氟苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例16中的2-(对甲氧基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应可得到黄色固体5-对氟苯甲酰基-2,3-二氢-1H-苯并[g]嘧啶并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物20), 产率80%。熔点：184-185℃。
高分辨质谱C22H17FN3O[M+H]+, 理论值358.1350; 实测值, 358.1345。
实施例21
6-对甲氧基苯甲酰基-11-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[g][1,3]二氮杂卓并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物21) 的合成：在50mL的烧瓶中加入2-氯-3-甲酰基-7-甲氧基喹啉 (2毫摩尔, 0.44克) 和2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基-1,3-二氮杂环庚烷 (2毫摩尔, 0.49克) 后, 加入1,4-二氧六环 (15 毫升) 和哌啶 (0.2 毫升) 磁力搅拌下加热至80℃下反应24小时。TLC监测反应, 待原料点完全消失后, 将反应液倒至50 毫升水中猝灭, 析出黄色絮状固体。过滤后用石油醚/乙酸乙酯=2:1的混合溶剂洗涤, 干燥得黄色固体产品, 产率70%。熔点：168-169℃。
核磁共振氢谱 (氘代氯仿, Bruker AM 500仪): δ= 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.88 (s, 1H, ArH), 7.77 (d, J=9.0 Hz, 1H, ArH), 7.33–7.31 (m, 1H, ArH), 7.18 (s, 1H, ArH), 7.02 (s, 1H, ArH), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 2H, ArH), 4.57–4.55 (m, 2H, CH 2), 3.90 (s, 3H, OCH 3), 3.86 (s, 3H, OCH 3), 3.86 (m, 2H, CH 2), 2.20–2.18 (m, 2H, CH 2), 1.98–1.97 (m, 2H, CH 2)。
核磁共振碳谱 (氘代氯仿, Bruker AM 500仪): δ= 194.0, 164.2, 156.4, 151.2, 150.0, 143.8, 138.7,134.4, 132.5, 130.1, 129.5, 125.7, 123.6, 117.5, 114.1, 105.8, 56.0, 56.0, 48.6, 46.2, 26.4, 25.1。
高分辨质谱C25H24ClN3O3 [M+H]+,理论值414.1812; 实测值, 414.1814。
实施例22
6-对甲基苯甲酰基-11-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[g][1,3]二氮杂卓并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物22) 的合成: 用2-对甲基苯甲酰基亚甲基-1,3-二氮杂环庚烷代替实施例21中的2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基-1,3-二氮杂环庚烷进行反应可得到黄色固体6-对甲基苯甲酰基-11-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[g][1,3]二氮杂卓并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物22), 产率66%。熔点：197-198℃。
高分辨质谱C25H24CN3O2 [M+H]+,理论值398.1863; 实测值, 398.1856。
实施例23
6-苯甲酰基-11-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[g][1,3]二氮杂卓并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物23) 的合成: 用2-苯甲酰基亚甲基-1,3-二氮杂环庚烷代替实施例21中的2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基-1,3-二氮杂环庚烷进行反应可得到黄色固体6-苯甲酰基-11-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[g][1,3]二氮杂卓并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物23), 产率64%。熔点：191-192℃。
高分辨质谱C24H21N3O2 [M], 理论值383.1634; 实测值, 383.1631。
实施例24
6-对氯苯甲酰基-11-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[g][1,3]二氮杂卓并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物24) 的合成: 用2-对氯苯甲酰基亚甲基-1,3-二氮杂环庚烷代替实施例21中的2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基-1,3-二氮杂环庚烷进行反应可得到黄色固体6-对氯苯甲酰基-11-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[g][1,3]二氮杂卓并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物24), 产率57%。熔点：220-221℃。
高分辨质谱C24H21ClN3O2 [M+H]+, 理论值418.1317; 实测值, 418.1321。
实施例25
6-对氟苯甲酰基-11-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[g][1,3]二氮杂卓并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物25) 的合成: 用2-对氟苯甲酰基亚甲基-1,3-二氮杂环庚烷代替实施例21中的2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基-1,3-二氮杂环庚烷进行反应可得到黄色固体6-对氟苯甲酰基-11-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[g][1,3]二氮杂卓并[1,2-a][1,8]萘啶 (化合物25), 产率61%。熔点：186-187℃。
高分辨质谱C24H21CFN3O2 [M+H]+, 理论值402.1612;实测值, 402.1606。
实施例25
对本发明的化合物进行针对三种人类肿瘤细胞株实验：H460 (肺癌), HCT116 (人结直肠癌), skov3 (卵巢癌)。将细胞测试用化合物孵育144小时，然后采用MTT测定法测量细胞毒性 (Mossman, T. J. Immunol. Methods 1983, 65, 55 “细胞活力的快速比色测试法；细胞毒性和生长抑制淋巴因子定量的应用”。Green, L. M. J. Immunol. Methods 1984, 70, 257 “细胞活力的快速比色测试法；细胞毒性和生长抑制淋巴因子定量的应用”)。
所得数据证实，本发明化合物对实体肿瘤、特别是肺癌和直结肠癌有明显的活性。
表一 本发明的代表性化合物对人体肿瘤细胞株的细胞毒素活性
Claims (10)
1.一种具有抗肿瘤活性的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物，其特征在于结构式如下所示：
其中R为烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、酯基、氰基、硝基、烷基、芳基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氢原子；R1~R4为卤素原子、氢原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷氨基、芳氨基、烷酰基、芳酰基、硝基、氰基、酯基；n 为1，2，3。
2.根据权利要求1所述的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物，其特征在于，具体化合物如下：
3.根据权利要求1所述的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物的合成方法，其特征在于将式 (II) 结构的2-卤-3-甲酰基喹啉类化合物在溶剂中, 在催化剂条件下与式 (III) 结构的化合物加热反应, 得到所述式 (I) 结构的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物。
4.根据权利要求3所述的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物的合成方法，其特征在于式(II)和式 (III)化合物的摩尔比为1:1.0~1.5。
5.根据权利要求3所述的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物的合成方法，其特征在于所述催化剂为哌啶。
6.根据权利要求3所述的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，在式 (II) 中, R1~R4为卤素原子、氢原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷氨基、芳氨基、烷酰基、芳酰基、硝基、氰基、酯基；X 为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
7.根据权利要求3所述的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，在式 (III) 中, R为烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、酯基、氰基、硝基、烷基、芳基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氢原子；n 为1，2，3。
8.一种药物组合物, 其特征在于包括含权利要求1的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物的化合物和药用载体。
9.一种具有抗肿瘤活性的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
10.如权利要求7所述的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物在制备抗肺癌和抗直结肠癌的药物中的用途。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US9855255B1 (en) | 2017-05-26 | 2018-01-02 | King Saud University | Substituted naphthyridinyl hydrazines as anti-liver cancer agents |
| CN114432319A (zh) * | 2022-03-18 | 2022-05-06 | 昆明理工大学 | 一种1，8萘啶衍生物的新用途 |
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| CN102958930A (zh) * | 2010-06-28 | 2013-03-06 | 默克专利有限公司 | 作为用于对抗癌症的激酶抑制剂的2,4-二芳基取代的[1,8]二氮杂萘化合物 |
-
2013
- 2013-03-21 CN CN2013100916070A patent/CN103113369A/zh active Pending
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130522 |