CN102958930A

CN102958930A - 作为用于对抗癌症的激酶抑制剂的2,4-二芳基取代的[1,8]二氮杂萘化合物

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Publication number: CN102958930A
Application number: CN2011800326087A
Authority: CN
Inventors: D·多施; A·约恩齐克; G·赫尔策曼; C·阿门特; F·岑克
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2010-06-28
Filing date: 2011-05-31
Publication date: 2013-03-06
Anticipated expiration: 2031-05-31
Also published as: IL223496A; CA2803665C; BR112012033241A2; PE20130376A1; AR081994A1; AU2011273931B2; ECSP13012408A; EP2585461B1; JP2013529658A; CN102958930B; EA201300052A1; ES2792799T3; US8791113B2; CL2012003680A1; CO6612243A2; MX2012014549A; US20130102603A1; CA2803665A1; EP2585461A1; SG186855A1

Abstract

本发明涉及式(I)的新的[1,8]二氮杂萘衍生物以及该化合物的用途，其中通过消耗ATP的蛋白如激酶进行的信号传导的抑制、调节和/或调控起作用，特别是涉及TGF-β受体激酶的抑制剂，以及该类化合物用于治疗激酶诱导的疾病、特别是用于治疗肿瘤的用途。

Description

作为用于对抗癌症的激酶抑制剂的2,4-二芳基取代的[1,8]二氮杂萘化合物

技术领域

本发明涉及新的[1,8]二氮杂萘衍生物以及该化合物的用途，其中通过消耗ATP的蛋白如激酶进行的信号传导的抑制、调节和/或调控起作用，特别是涉及TGF-β受体激酶的抑制剂，以及该类化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。

现有技术

结合ATP并利用其能量来改变构象、使底物磷酸化和启动信号级联的蛋白质已知来自许多类型，如激酶、磷酸酶、侣伴蛋白或异构酶。使用特定的工具和技术可以富集ATP-结合蛋白。

来自分为亚族酪氨酸激酶和丝氨酸苏氨酸激酶的蛋白激酶大家族的部分清单包括cAbl、Akt、ALK、ALK1及其家族成员如ALK1和ALK5、Axl、Aurora A和B、Btk、Dyrk2、EGFR、Erk、肝配蛋白受体如EphA2、FAK、FGF受体如FGFR3、胰岛素受体IR和胰岛素样生长因子受体IGF1R、IKK2、Jak2、JNK3、cKit、LimK、VEGF受体1、2和3、Mek1、Met、P70s6K、PDGFR、PDK1、PI3K、Plk1、PKD1、bRaf、RSK1、Src及其家族成员、TAK1、Trk A、B、C、Zap70。不同的激酶可以以本领域技术人员熟知的并且在查找具有可选名称、分类、基因注解、序列和基因结构的基因和蛋白质报道的数据库如Kinweb以及pdb 3D结构信息的链接中可获得的数种同义词进行描述。类似地，蛋白质组学服务器将提供有关基因和蛋白质、包括激酶的大量信息和分析和预测工具。

作为癌症标志物的机理部分，Ser/Thr激酶和受体酪氨酸激酶(RTK)是细胞信号传导中必需的磷酸化酶。细胞周期、存活、增殖和细胞死亡是由细胞信号传导所调节的细胞过程，以允许组织生长、再生和处于内稳态或退化。因此，一些激酶是哺乳动物治疗的灵敏靶标。

在不同的作为人激酶组的组成部分的激酶家族中，受体酪氨酸激酶KDR(也称作VEGF受体2)在被VEGF胞外连接时可以刺激内皮细胞存活和增殖。然后，配体结合可以导致胞内磷酸化事件、即信号级联，并最终导致增殖。尝试用各种疗法来抑制这种KDR信号传导。

其它对内皮细胞功能重要的激酶和配体是TIE2激酶和血管生成素(angiopoietins)、PDGF受体和PDGF以及PlGF、肝配蛋白受体激酶和肝配蛋白、尤其是EphB4和肝配蛋白-B2。此外，配体TGFβ及其受体TGFβR、即Alk1/Alk5在维持血管完整性方面起重要作用。通过结合TGFβII型受体，TGFβ可以活化内皮细胞中的两种不同的I型受体，即，对EC行为具有相反作用的EC-限制性的ALK1和广泛表达的ALK5。ALK1通过Smad1/5转录因子刺激EC增殖和迁移，ALK5通过Smad2/3转录因子抑制那些功能。有利于EC增殖和片层形成的Alk5激酶抑制剂的一个实例是SB-431542。在血管生成中，抑制配体结合可能也是调节TGFβ受体信号传导的另一种方法。用2种肽表明了这一点，并且还对可溶性TGFβ受体TβR-Fc进行了讨论。抗-TGFβ抗体、甚至是TGFβ捕获的应用可以是抑制TGFβ信号传导的另一种策略。

TGFβ蛋白包含分子量为~25kDa的保守二聚蛋白家族，它们以无活性形式被遍在表达和分泌。响应于适当刺激的局部蛋白水解产生了活性TGFβ配体。TGFβ信号传导参与大量的病症和疾病、包括癌症、心血管、骨、CNS、PNS、炎性和神经变性病症。

在上皮细胞中，TGFβ抑制细胞增殖。正常上皮细胞向癌细胞的转变伴随有对TGFβ的生长-抑制响应的减量调节，从而使得细胞避开了TGFβ信号传导的自分泌肿瘤抑制基因活性。癌细胞使TGFβ的产生增加有助于癌细胞的侵害和转移行为。TGFβ可以诱导上皮-至-间充质转变(EMT)，其使得细胞变得有侵略性和迁移性。此外，TGFβ产生增加也对基质细胞和免疫细胞产生影响，从而为癌症发展提供有利的微环境。TGFβ蛋白通过TβR-I/II受体激酶及其Smad底物进行信号传导，但是也可以独立于Smad如ERK MAP激酶、PI3激酶、Rho-样GTP酶、蛋白磷酸酶2A和Par6进行信号传导。活化的I型TβR激酶增加了细胞存活并且可以加速病理性细胞进展。

I和II型TGFβ受体(TβR I、TβR II)是呈递细胞外配体(TGFβ)结合受体的单次跨膜胞内丝氨酸/苏氨酸激酶。胞内信号传导通过自磷酸化、转磷酸化和底物磷酸化进行，导致靶基因表达的调节。TβR蛋白的克隆和基因组组织化是熟知的。TβR序列在www.uniprot.org作为TGFR1_人以登录号P36897和作为TGFβR2_人以登记号P37173保存。在蛋白质水平上，I型TβR被描述为在受体激酶结构域之前含有富含Gly和Ser的区(GS结构域)。TβR II在其自/磷酸化状态是一种组成型活性激酶，其结合I型受体并使其在GS结构域中磷酸化。

Tβ受体(一种2个TβR I和2个TβR II单元的配体TGFβ-结合的(活化的)四聚体复合物)能够使Smad(Smad 2和Smad 3)在其C-末端SSXS基元中作为底物被磷酸化，转而与/被Smad4结合以易位至细胞核，在那里它们调节TGFβ响应基因。在I型和II型TβR中调节同数和异数复合物形成的不同结构域是已知的。TβR I的GS结构域中的突变可以是组成型活化的。对于I型TβR使用K232R、对于II型TβR使用K277R发现了激酶失活突变。在各种癌症中发现了对于I型和II型TβR基因而言的基因中的失活或衰减突变。此外，TβR的信号传导受磷酸化和去磷酸化机制、遍在蛋白化和苏素化的调节，并且受胞吞作用和I型、但非II型受体TACE(aka ADAM-17，其介导细胞因子、GF受体和黏着蛋白的脱落并且在癌症中高度表达)的TACE-介导的胞外结构域脱落的调节。

已经描述了TβR I和FKBP12的X-射线共结晶结构，并且讨论了激酶活化过程。同时，可以在PDB数据库中找到数种晶体结构：1B6C、1IAS、1PY5、1RW8、1VJY、2PJY和模型1TBI。就TβR II而言，仅胞外配体结合结构域的X-射线研究是公众已知的：1KTZ、1M9Z和1PLO(NMR)，而激酶结构域无一是公众已知的。

TGFβ信号转导涉及Smad，它是TβR I型受体激酶的唯一底物。人基因组编码来自3个亚家族(R-、Co-、I-Smad)的8种Smad，它们在整个发育过程中和在成人组织中遍在表达。Smad不仅被I型TGFβ受体激酶磷酸化，而且它们还受低聚化、遍在蛋白化和降解以及核质穿梭(nucleoplasmatic shuttling)的调节。

已经证实：ALK1和ALK5调节VEGF释放，而TGFβ增加VEGF表达，BMP-9抑制VEGF表达。

通过激活蛋白信号传导的显性负调控抑制，用截短的ALK4同工型进行的研究表明这种I型激酶在垂体瘤的生长和发展中有牵连。ALK4在胚胎发育、中胚层诱导的调节、胚线形成、原肠胚形成、主轴形成和左右轴确定中的时空窗作用仍然无法阐明ALK4在成人中的作用。

在大规模的人候选者筛选中已经发现：显性负调控的ALK2等位基因与先天性心脏病如不适当的房室隔发育相关。

ALK1结合TβR-II和内皮糖蛋白/CD105/TβR-III并且使SMAD-1和-5磷酸化。已经证实了内皮糖蛋白的作用和尤其是通过两种变体L-和S-内皮糖蛋白进行的TGFβ信号传导的差异调节。ALK1在血管重塑中发挥作用，并且在平衡发炎组织、伤口和肿瘤中的内皮的活化状态中发现了ALK1和ALK5。ALK1在肺、胎盘和其它高度血管化的组织中表达，并且选择性地在EC上发现。此外，在神经元上检测到了ALK1。

II型TβR表达缺失与人乳癌中的高肿瘤等级相关，显示它促进乳癌发展。肿瘤生长可以表征为归因于RTK信号传导由于突变或其它遗传学改变而受干扰的失控、即自发细胞生长。在32000个参与信号转导的人编码基因中，超过520种蛋白激酶和130种蛋白磷酸酶对蛋白磷酸化发挥紧密和可逆的控制。发现对酪氨酸和对丝氨酸/苏氨酸磷酸化具有选择性。在人基因组中存在90种以上已知的PTK基因，超过50种编码分布在20个亚家族中的跨膜RPTK，且32种编码10个亚家族中的胞质非受体PTK。例如，Trk A在甲状腺癌和成神经细胞瘤中具有重要作用，EphB2和B4在癌症中过表达，Axl和Lck在白血病中过表达。

对用于治疗癌症的TGFβ抑制剂进行了综述。存在另外的适应症和病理学情况，通过抗血管生成、血管形成、稳定、维持和退化而间接靶向癌症、创伤愈合和炎症。

血管生成，即由预先存在的血管发育出新血管，在胚胎发育、器官发生和创伤愈合中的血管发育中是关键的。除了那些生理学过程外，血管生成对肿瘤生长、转移和炎症而言是重要的，导致疾病如乳房、子宫颈、子宫体(子宫内膜)、卵巢、肺、支气管、肝、肾、皮肤、口腔和咽、前列腺、胰腺、膀胱、血细胞、结肠、直肠、骨、脑、中枢和外周神经纤维的肿瘤，例如乳癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤、淋巴瘤等，和炎性疾病如类风湿性关节炎和银屑病，或眼病如黄斑变性和糖尿病性视网膜病。近期讨论了血管形成的分子机制和肿瘤发生中的血管生成开关。Eph受体酪氨酸激酶调节血管模式，Eph B4和Eph B1调节肝配蛋白配体如肝配蛋白-B2信号传导。EphB4控制出生后血管生成过程中的血管形态发生。通过血管生成或血管发生而形成的初生脉管系统的成熟需要壁细胞(mural cells)(周细胞、平滑肌细胞)、细胞外基质生成和用于结构支持的血管壁专门化和血管功能调节。那些过程的调节以及内皮细胞与其壁细胞之间的相互作用涉及数种配体激酶对，如VEGF/VEGFR1、VEGFR2、肝配蛋白B2/EphB4、PDGFR/PDGFRβ、血管生成素/TIE2、TGFβ/TGFβR-ALK1/ALK5。血管组装、毛细血管形成、萌发、稳定和失稳定、甚至退化受到那些激酶和配体的功能平衡的调节。淋巴管生成(lymphangiogenesis)通过VEGF受体3及其配体VEGF C和D以及TIE2及其配体血管生成素1、2进行调节。抑制VEGFR3和/或TIE2信号传导和由此抑制淋巴管形成可以是终止肿瘤细胞转移的手段。有关病理性血管形成的整体信息产生了有关血管生成抑制的假设，它对于治疗癌症和其它障碍而言是有希望的策略。

通过Alk1、内皮糖蛋白、Alk5和TβRII KO小鼠证明了TGFβ受体在血管生成过程中的重要性，所述小鼠均显示出因血管缺陷导致的胎胚致死表型。此外，在EC中，TGFβ配体能够刺激两条途径，Alk1的Smad 1/5/8磷酸化下游和Alk5的Smad2/3磷酸化下游。两条途径彼此串扰。具有L45袢突变的Alk5敲入小鼠显示出有缺陷的Smad活化。TGFβ/Alk5信号传导在ECs被ALK1拮抗。

TGFβ以至少5种与TGFa无关的同工型(TGFβ1-5)存在，其中TGFβ1是普遍的形式。TGFβ是细胞和生理过程、包括增殖、分化、迁移、细胞存活、血管生成和免疫监视的遍在和重要调节剂。

由于癌细胞表达肿瘤特异性抗原，所以它们通常将被免疫系统所识别并且将被破坏。在肿瘤发生过程中，癌细胞获取通过多种机制逃避这种免疫监视的能力。主要的机制是癌细胞介导的通过分泌TGFβ(一种有效的免疫抑制细胞因子)产生的免疫抑制。TGFβ具有将肿瘤抑制基因转换成肿瘤启动子和促转移因子(premetastatic factor)的潜能。TGFβ功能被四聚受体复合物传递，所述的四聚受体复合物由两组跨膜丝氨酸-苏氨酸激酶受体(称为I型和II型受体)组成，它们在衔接配体的TGFβ超家族成员后被活化，所述的TGFβ超家族成员被分成2组，即TGFβ/激活蛋白和BMP/GDF分支。TGFβ1、2和3属于配体的TGFβ/激活蛋白分支。这些结合事件说明了在不同细胞类型中被差异调节的下游响应。

在皮肤成纤维细胞中在TGFβRII的可诱导出生后缺失中描述了成纤维细胞在创伤修复期间在皮肤的间充质-上皮相互作用中的重要性。在创伤修复期间，配体TGFβ及其受体RI和RII型的表达在时间上和空间上是受调节的。由CD34+急性髓样白血病细胞系、ECs、活化血小板和T-细胞表达的CD109(GPI连接的细胞表面抗原)是人角质形成细胞中TβR系统的组成部分。毛囊凸起区域中的滤泡干细胞(Follicle Stem Cells,FSC)在毛发周期和创伤愈合过程中可以产生多个谱系。Smad4(TGFβ信号传导的常见介体)是FSC维持的组成部分。在小鼠皮肤中进行的Smad4KO研究显示了毛囊缺陷和鳞状细胞癌形成。TGFβ的潜在抑制延缓了毛囊中的退化期进程。TGFβ在退化期期间的角质形成细胞细胞凋亡中的充分描述的作用可能涉及生长期特异性的毛囊组分，其还涉及相互局限化的TβRI和TβRII。

已知TGFβ在数种器官如皮肤、肾、心脏和肝的纤维化中的异常活性，在纤维化疾病中使用TβR抑制剂是合理的。系统性硬化病(硬皮病)被证明是TGFβ/受体RI依赖性的，所述系统性硬化病(硬皮病)是一种导致皮肤和内部器官纤维化的复杂的结缔组织障碍。肺动脉高压(PAH)是一种潜在地可以用ALK5抑制剂治疗的病症，因为周围动脉平滑肌细胞的异常增殖受活化的TGFβ受体所驱动。在大鼠中用SB525334进行的治疗获得了成功。使用IN-1233还显示了在大鼠中的益处。肾纤维化可以导致糖尿病。

TβR激酶抑制剂衍生物的有益副作用以及TGFβ信号传导与丙型肝炎病毒(HCV)复制之间的相关性是已知的。TGFβ信号传导作为转移型乳癌中新出现的干细胞靶标进行了讨论。TGFβ1、2、3及其受体在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中表达。可以预计使用TGFβ信号传导调节剂可改善病理结果。心血管疾病如动脉粥样硬化、心肌缺血和心脏重塑中的TGFβ超家族是心血管研究问题的焦点。

在WO 2009/004753中公开了有关TGFβ的生物化学的进一步细节，该文献完整引入本发明的公开内容作为参考。

此外，RON激酶是肿瘤生物学中有价值的靶标(Wagh等人(2008)AdvCancer Res.100:1-33)。Met-相关性受体酪氨酸激酶RON涉及肿瘤生长和转移。RON受体是细胞表面受体酪氨酸激酶的Met家族成员，主要在上皮细胞和巨噬细胞上表达。RON的生物学响应通过结合其配体、即肝细胞生长因子样蛋白/巨噬细胞刺激蛋白(HGFL)来介导。HGFL主要由肝细胞作为无活性前体进行合成和分泌，在细胞表面被活化。HGFL与RON的结合使RON活化并诱导了各种胞内信号级联放大，后者导致细胞生长、移动和侵入。近期研究已经记录了各种人类癌症、包括乳癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌和膀胱癌中的RON过表达。而且，临床研究也已经证实，RON过表达与恶化的患者结果和转移相关。在转基因小鼠中RON的强制性过表达导致肺和乳腺中肿瘤发生并且伴有转移性传播。尽管RON过表达显示是很多人类癌症的标志，但是RON诱导肿瘤发生和转移的机制仍然不清楚。目前采取了数种策略来抑制作为潜在治疗靶标的RON；目前的策略包括使用RON阻断蛋白、小干扰RNA(siRNA)、单克隆抗体和小分子抑制剂。总之，这些数据表明：RON是肿瘤发生中的关键因素，并且单独或与当前的治疗组合的这种蛋白的抑制可以证明在治疗癌症患者中有益。

此外，TAK1或CHK2是免疫和细胞损伤响应途径中有价值的靶标(Delaney & Mlodzik(2006)Cell Cycle 5(24):2852-5，描述了TGF-β活化的激酶-1和对TAK1在发育和免疫中的不同作用的新洞察。大量近期的公开文献已经在从苍蝇到小鼠范围的模型系统中检验了TAK1的作用。TAK1显示在响应于各种上游信号、包括炎性分子和发育线索的信号传导连接中起作用，而不是进入清楚定义的线性分子途径。然后，TAK1经由JNK、NFκB和TCFβ-连环蛋白信号传导影响从先天免疫应答到模式化和分化的许多下游过程。这些功能上的差异并非简单地是细胞类型的问题。例如，在特定细胞中的NFκB信号传导可以需要或不需要TAK1，这取决于活化信号的性质。有趣的是，TAK1的多任务功能性在脊椎动物与无脊椎动物种属之间是保守的。TAK1在多实验系统中的研究可能能够揭示该激酶的更多作用，并且还阐明了其它信号传导分子执行不同信号传导作用的机制。

此外，限制点激酶Chk1和Chk2是Ser/Thr蛋白激酶，它们作为细胞DNA损伤响应途径中的关键调节激酶起作用，从而在DNA损伤的存在下限制细胞周期进程。研发用于治疗癌症的限制点激酶抑制剂已经成为过去十年中药物研发中的主要目标，正如自2005年后期以来进入临床试验的三种限制点激酶抑制剂所验证的那样。在近期的专利文献中已经出现了大量在化学上不同的Chk1和Chk2激酶抑制剂。鉴定了限制点激酶抑制剂的共同结构基元。目前在临床研发中存在三种限制点激酶抑制剂，其为由制药工业进行的持续努力以鉴定用于限制点激酶抑制的新骨架(Janetka &Ashwell(2009)Expert Opin Ther Pat.200919(2):165-97)。

另一些现有技术文献如下:

WO 2000/012497涉及作为药物的喹唑啉衍生物。该国际专利申请没有公开[1,8]二氮杂萘衍生物。

WO 2000/058307涉及作为神经激肽-3受体配体的[1,8]二氮杂萘化合物。但是，其[1,8]二氮杂萘部分的取代方式与本发明不同。

WO 2003/097615涉及用TGF-β抑制剂来治疗纤维增生性病症。该国际专利申请没有公开[1,8]二氮杂萘衍生物。

WO 2004/010929描述了一些用TGF-β抑制剂来改善肺功能的方法。该国际专利申请没有公开[1,8]二氮杂萘衍生物。

WO 2005/065691涉及用TGF-β来治疗恶性神经胶质瘤。该国际专利申请没有公开[1,8]二氮杂萘衍生物。

US 2006/286408涉及[1,8]二氮杂萘化合物以及使用该化合物的有机发光装置。但是，其[1,8]二氮杂萘部分的取代方式与本发明不同。

WO 2007/016525描述了一些用于预防和治疗复杂疾病的药物组合物以及它们用可插入的医学装置进行的传递。该国际专利申请没有公开[1,8]二氮杂萘衍生物。

WO 2010/033906涉及用小分子化合物对多功能干细胞进行的有效诱导。该国际专利申请没有公开[1,8]二氮杂萘衍生物。

国际专利申请PCT/EP2010/007743涉及作为TGF-β抑制剂等的芳基-[1,8]二氮杂萘衍生物。但是，其[1,8]二氮杂萘部分的取代方式与本发明不同。

本申请中引用的任何参考资料都不能被视为承认该参考资料是本申请的相关现有技术。

本发明的描述

本发明的目的是要提供新的[1,8]二氮杂萘衍生物。

一方面，通过提供式(I)的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体(包括它们所有比例的混合物)出人意料地实现了本发明的目的：

其中:

W₁、W₂、W₃、W₄彼此独立地表示N或CR³,

W₅ 表示N或C，优选表示N或CR³，更优选表示N,

Z 表示C=C、NR⁴、C=N、O、S、CH、N=N或N=C，优选表示C=C、N(R⁴)CO、NR⁴、C=N、O、CON(R⁴)、S、CH、N=N或N=C，更优选表示C=C、N(R⁴)CO、NR⁴、C=N、O、CON(R⁴)、S、CH或N=N,

R¹ 表示具有5、6、7、8、9或10个C原子的单环芳基或具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个C原子和1、2、3、4或5个N、O和/或S原子的单环杂芳基，其各自可独立地被至少一个选自Y、Hal、CN、CF₃或OY的取代基取代,

R² 表示H、Hal、A、-(CYY)_n-OY、-(CYY)_n-NYY、-(CYY)_n-Het、SY、NO₂、CN、COOY、-CO-NYY、-NY-COA、-NY-SO₂A、-SO₂-NYY、S(O)_mA、-CO-Het、-O(CYY)_n-OY、-O(CYY)_n-NYY、-O(CYY)_n-Het、-NH-COOA、-NH-CO-NYY、-NH-COO-(CYY)_n-NYY、-NH-COO-(CYY)_n-Het、-NH-CO-NH-(CYY)_n-NYY、-NH-CO-NH(CYY)_n-Het、-OCO-NH-(CYY)_n-NYY、-OCO-NH-(CYY)_n-Het、CHO、COA、=S、=NY、=O或具有5、6、7、8、9或10个C原子的单环芳基或具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个C原子和1、2、3、4或5个N、O和/或S原子的单环杂芳基，各单环芳基和单环杂芳基可独立地被至少一个选自Y、Hal、CN、CF₃或OY的取代基取代,

R³ 表示H、OY、NYY或NY-COY，优选表示H、OY、NYY、NY-C OY、NY-C O-(CYY)_n-OY、NY-C OY-NYY、NY-(CYY)_n-NYY、O-(CYY)_n-NYY或O-(CYY)_n-Het,

R⁴ 表示H、A、-(CYY)_o-Het或-(CYY)_o-NYY，优选表示H、A、-(CYY)_o-Het、-(CYY)_o-NYY或-(CYY)_o-OY，

R⁵ 表示H，优选表示H、A、OY、NYY或Het,

Y 表示H或A，在-(CYY)_n/o-的情况中，Y还优选表示H、A或OH,

A 表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的直链或支链的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可彼此独立地被Hal代替和/或其中一个或两个CH₂基团可彼此独立地被O、S、SO、SO₂、-CY=CY-基团和/或-C≡C-基团代替；或者，A表示具有3、4、5、6、7或8个C-原子的环烷基,

Het 表示具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个C原子和1、2、3、4或5个N、O和/或S原子的饱和或不饱和的、单-、二-或三环杂环，其可被至少一个选自Y、Hal、CN、CF₃、OY的取代基取代,

Hal 表示F、Cl、Br或I,

m 表示0、1或2,

n 表示0、1、2、3或4,

o 表示2、3或4，优选表示0、1、2、3或4，更优选地，如果Z是NR⁴，则o另外地表示2、3或4,

p 表示0、1、2或3,

q 表示0、1、2或3,

优选地，条件是不包括在PCT/EP2010/007743中公开的如下化合物:

(a)2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-异喹啉-4-基-[1,8]二氮杂萘,

(b)4-异喹啉-4-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1,8]二氮杂萘,

(c)4-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,7]二氮杂萘-1-基胺,

(d)4-[2-(2,5-二氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,7]二氮杂萘-1-基胺,

(e)N-{4-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,7]二氮杂萘-1-基}-乙酰胺,

(f)2-(2-氟-苯基)-4-[2,7]二氮杂萘-4-基-[1,8]二氮杂萘,

(g)5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,7]二氮杂萘-1-基胺,

(h)5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[1,7]二氮杂萘,

(i)4-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,7]二氮杂萘-1-基胺。

在一个优选的实施方案中，提供了式(I)的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其进一步的条件是W₅表示N和/或Z排除N=C，即，Z表示C=C、N(R⁴)CO、NR⁴、C=N、O、CON(R⁴)、S、CH或N=N。

在一个优选的实施方案中，提供了式(I)以及以上实施方案的化合物，以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中Z选自:

(a)C=C，或

(b)N(R⁴)CO，或

(c)NR⁴，或

(d)C=N，或

(e)O，或

(f)CON(R⁴),

并且优选地是C=C。

在一个优选的实施方案中，提供了式(I)以及以上实施方案的化合物，以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中:

(a)W₁、W₃、W₄彼此独立地表示CR³,且

W₂ 表示N，或

(b)W₂、W₃、W₄彼此独立地表示CR³,且

W₁ 表示N，或

(c)W₁、W₂、W₄彼此独立地表示CR³,且

W₃ 表示N，或

(d)W₁、W₂、W₃、W₄彼此独立地表示CR³，或

(e)W₁、W₃彼此独立地表示CR³,且

W₂、W₄ 表示N。

在一个优选的实施方案中，提供了式(I)以及以上实施方案的化合物，以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中R¹表示苯基，其可被至少一个选自Y、Hal、CN、CF₃或OY的取代基取代。

R² 不存在或者表示H、A、Hal、-(CYY)_n-OY、NO₂、-(CYY)_n-NYY、-(CYY)_n-Het、-O-(CYY)_n-Het、-O-(CYY)_n-OY、-O-(CYY)_n-NYY、NY-(CYY)_n-NYY、NY-COY或具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个C原子和1、2、3、4或5个N、O和/或S原子的单环杂芳基，其中单环杂芳基可彼此独立地被至少一个选自Y、Hal、CN、CF₃或OY的取代基取代。

W₁、W₃、W₄彼此独立地表示CR³,且

W₂ 表示N，或

W₁、W₂、W₃、W₄彼此独立地表示CR³，或

W₁、W₃ 彼此独立地表示CR³,且

W₂、W₄ 彼此独立地表示N，

Z 表示C=C、NR⁴、C=N、O或N=C，

R¹ 表示苯基，其可被至少一个选自Y、Hal、CN、CF₃或OY的取代基取代，并且

R² 不存在或者表示H、A、-(CYY)_n-OY、NO₂、-(CYY)_n-NYY或-O(CYY)_n-Het。

W₁、W₃、W₄彼此独立地表示CR³,且

W₂、W₅ 表示N，

Z 表示C=C，并且

R¹ 表示苯基，其可被至少一个选自Y、Hal、CN、CF₃或OY的取代基取代。

在另一方面，通过提供选自下面的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体(包括其所有比例的混合物)出人意料地实现了本发明的目的:

为了避免疑问，如果以上所列化合物的化学名称和化学结构式由于差错而出现不一致，则认为化学结构式清楚地定义了化合物。

以上通过通式或明确公开的所有化合物，包括本文公开的式(I)化合物的优选子集/实施方案和化合物1至120，在下文被称为本发明化合物。

本文用于定义化合物、尤其是本发明化合物的命名法通常是以IUPAC组织用于化合物并且尤其是有机化合物的规则为基础的。

除非在说明书中或在权利要求书中另外说明，否则用于解释上面本发明化合物时所示的术语都具有下面的含义:

术语“未被取代的”意指不具有取代基的相应的基、基团或部分。

术语“被取代的”意指具有一个或多个取代基的相应的基、基团或部分。在一种基团具有多个取代基并说明了各种取代基的选择的情况中，取代基的选择是彼此独立的并且并不需要相同。

对于本发明的目的而言，术语“烷基”或“A”以及具有前缀“alk”的其它基团是指饱和或不饱和的无环烃基，其可以是支链或直链的并且优选具有1至10个碳原子，即C₁-C₁₀-烷基、C₂-C₁₀-链烯基和C₂-C₁₀-炔基。链烯基具有至少一个C-C双键，炔基具有至少一个C-C三键。炔基还可具有至少一个C-C双键。适宜烷基的实例有甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异-戊基、新-戊基、叔-戊基、2-或3-甲基-戊基、正-己基、2-己基、异己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、正-十一烷基、正-十二烷基、正-十四烷基、正-十六烷基、正-十八烷基、正-二十烷基、正-二十二烷基、乙烯基、丙烯基(-CH₂CH=CH₂;-CH=CH-CH₃、-C(=CH₂)-CH₃)、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、辛二烯基、十八碳烯基、十八碳-9-烯基、二十碳烯基、二十碳-11-烯基、(Z)-二十碳-11-烯基、二十二碳烯基、二十二碳-13-烯基、(Z)-二十二碳-13-烯基、乙炔基、丙炔基(-CH₂-C≡CH、-C≡C-CH₃)、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。尤其优选的是C_1-4-烷基。C_1-4-烷基例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基。

对于本发明的目的而言，术语“环烷基”是指包含3至20个，优选3至12个，最优选3至8个碳原子的、具有1至3个环的饱和和部分不饱和的非芳族的环状烃基。该环烷基也可以是二环或多环系统的一部分，例如，该环烷基通过任何可能和所需的环成员与本文所定义的芳基、杂芳基或杂环基团稠合。与通式化合物的键合可以通过该环烷基任何可能的环成员来进行。适宜环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。尤其优选的是C₃-C₉-环烷基和C₄-C₈-环烷基。C₄-C₈-环烷基是例如环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。

对于本发明目的而言，术语“杂环基”或“杂环”是指包含碳原子和1、2、3、4或5个相同或不同的杂原子，特别是氮、氧和/或硫的3至20、优选5或6至14个环原子的单或多环环系。该环系可以是饱和的、单-或多不饱和的，但不能是芳族的。在由至少两个环组成的环系的情况中，这些环可以是稠合的或螺环结合的或者以其它方式连接的。该类“杂环基”可以通过任何环成员进行连接。术语“杂环基”还包括其中该杂环是一种饱和、部分不饱和和/或芳族的二-或多环系统的一部分的系统，如该杂环通过该杂环基的任何希望和可能的环成员与本文所定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”稠合的情况。与通式化合物的键合可以通过该杂环基团任何可能的环成员进行。适宜的“杂环基”的实例有吡咯烷基、硫杂吡咯烷基(thiapyrrolidinyl)、哌啶基、哌嗪基、氧杂哌嗪基(oxapiperazinyl)、氧杂哌啶基(oxapiperidinyl)、

二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢吲哚基、二氢吲哚基甲基、咪唑烷基、2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷基。

对于本发明目的而言，术语“芳基”是指具有3至14、优选5至14、更优选5至10个碳原子的单-或多环的芳族烃系。术语“芳基”还包括其中该芳族环是二-或多环的饱和、部分不饱和和/或芳族系统的一部分的系统，如该芳族环通过该芳族基团的任何希望和可能的环成员与本文所定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”稠合的情况。与通式化合物的键合可以通过该芳基任何可能的环成员进行。适宜“芳基”的实例有苯基、联苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，但是也可以是茚满基、茚基或1,2,3,4-四氢萘基。最优选的芳基是苯基。

对于本发明的目的而言，术语“杂芳基”是指包含至少1个、在适宜的情况中也可以包含2、3、4或5个杂原子(优选氮、氧和/或硫)的3至15员、优选5至14员、更优选5-、6-或7-员的单-或多环的芳族烃基，其中的杂原子可以相同或不同。氮原子的数目优选地是0、1、2或3，并且氧和硫原子的数目独立地是0或1。术语“杂芳基”还包括其中芳族环是二或多环的饱和、部分饱和和/或芳族系统的一部分的系统，例如芳族环通过该杂芳基的任何希望和可能的环成员与本文所定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”稠合的情况。与通式化合物的键合可以通过该杂芳基任何可能的环成员进行。适宜“杂芳基”的实例有吖啶基、苯并二

英基、苯并咪唑基、苯并异

唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并

唑基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苄基呋喃基(isobenzylfuranyl)、异吲哚基、异喹啉基(isoquinolinyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、异噻唑基、异

唑基、二氮杂萘基、

二唑基、

唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基(quinolinyl)、喹啉基(quinolyl)、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、三唑基。

对于本发明的目的而言，术语“烷基-环烷基”、“环烷基烷基”、“烷基-杂环基”、“杂环基烷基”、“烷基-芳基”、“芳基烷基”、“烷基-杂芳基”和“杂芳基烷基”意指烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自如上面所定义，且环烷基、杂环基、芳基和杂芳基通过烷基、优选C₁-C₈-烷基、更优选C₁-C₄-烷基与通式化合物键合。

对于本发明的目的而言，术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指与氧原子相连的上面所定义的烷基。与通式化合物的连接是通过氧原子进行的。实例有甲氧基、乙氧基和正-丙基氧基、丙氧基、异丙氧基。优选具有所指明的碳原子数的“C₁-C₄-烷基氧基”。

对于本发明的目的而言，术语“环烷基氧基”或“环烷氧基”是指与氧原子相连的上面所定义的环烷基。与通式化合物的连接是通过氧原子进行的。实例有环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。优选具有所指明的碳原子数的“C₃-C₉环烷基氧基”。

对于本发明的目的而言，术语“杂环基氧基”是指与氧原子相连的上面所定义的杂环基。与通式化合物的连接是通过氧原子进行的。实例有吡咯烷基氧基、硫杂吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基。

对于本发明的目的而言，术语“芳氧基”是指与氧原子相连的上面所定义的芳基。与通式化合物的连接是通过氧原子进行的。实例有苯基氧基、2-萘氧基、1-萘氧基、联苯氧基、茚满基氧基。优选苯氧基。

对于本发明的目的而言，术语“杂芳基氧基”是指与氧原子相连的上面所定义的杂芳基。与通式化合物的连接是通过氧原子进行的。实例有吡咯基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、咪唑基氧基、噻唑基氧基。

对于本发明的目的而言，术语“羰基”或“羰基部分”是指-C(O)-基团。

对于本发明的目的而言，术语“烷基羰基”是指其中烷基如本文所定义的“烷基-C(O)-”基团。

对于本发明的目的而言，术语“烷氧基羰基”或“烷基氧基羰基”是指其中烷基如本文所定义的“烷基-O-C(O)-”基团。

对于本发明的目的而言，术语“烷氧基烷基”是指其中烷基如本文所定义的“烷基-O-烷基-”基团。

对于本发明的目的而言，术语“卤代烷基”是指包含至少一个具有至少一个本文所定义的卤素的碳原子取代基的如本文所定义的烷基。

对于本发明的目的而言，术语“卤素”、“卤素原子”、“卤素取代基”或“Hal”是指一个，或者在适宜的情况中，指多个氟(F,氟代)、溴(Br,溴代)、氯(Cl,氯代)、或碘(I,碘代)原子。“二卤代”、“三卤代”和“全卤代”分别是指二、三和四个取代基，其中各取代基可独立地选自氟、氯、溴和碘。“卤素”优选地指氟、氯或碘原子。当卤素在烷基(卤代烷基)或烷氧基上进行取代时，最优选地是氟(例如CF₃和CF₃O)。

术语“羟基”意指OH基团。

对于本发明的目的而言，如用于药物组合物中那样，术语“组合物”意指包括包含活性成分和组成载体的惰性成分的产品，以及由任何两种或多种成分的组合、复合或聚集直接或间接产生的任何产品或由一种或多种成分解离直接或间接产生的任何产品、或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接产生的任何产品。相应地，本发明的药物组合物包括通过将本发明化合物和可药用载体混合制备的任何组合物。

术语化合物的“施用”和“施用”一种化合物应被理解为给需要的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。

本文所用的术语“有效量”是指在组织、系统、动物或人体内引起例如研究者或临床医师所寻求的生物学或医学响应的药物或药学活性剂的任何量。此外，术语“治疗有效量”意指与没有接受该量的相应个体相比，产生如下作用的任何量:改善疾病或病症的治疗、愈合、预防或缓解，或改善副作用、或者降低疾病或病症的发展速度。该术语还包括可有效加强正常生理学功能的量。

考虑本发明化合物所有的立体异构体(混合或纯或基本纯的形式)。本发明的化合物可能具有位于任何碳原子上的不对称中心。因此，它们可以以其外消旋物、纯对映异构体和/或非对映异构体或这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式存在。该混合物可具有任何所需的立体异构体混合比。

因此，例如，可以用本身已知的方法将具有一个或多个手性中心并且以外消旋物或非对映异构体混合物形式存在的本发明化合物拆分成其光学纯的异构体，即，对映异构体或非对映异构体。可以用在手性相或非手性相上进行的柱分离来进行本发明化合物的分离，或者，可以通过用任选的光学活性溶剂或者用光学活性的酸或碱重结晶来进行分离，或者通过用光学活性的试剂例如光学活性的醇衍生化并随后进行基团的消除来进行分离。

本发明的化合物可以以其双键异构体的形式(“纯”的E或Z异构体的形式)或者这些双键异构体混合物的形式存在。

在可能的情况中，本发明的化合物可以为互变异构体，如酮-烯醇互变异构体的形式。

本发明的化合物同样可以为任何所需的前药例如酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、酰胺或磷酸酯的形式，在前药的情况中，实际的生物活性形式仅通过代谢被释放。可在体内被转化从而提供生物活性剂(即本发明化合物)的任何化合物都是本发明范围和主旨内的前药。

前药的各种形式在现有技术中是众所周知的并且在例如下面文献中进行了描述:

(i)Wermuth CG等,第31章:671-696,药物化学实践(The Practice ofMedicinal Chemistry),Academic Press 1996;

(ii)Bundgaard H,前药设计(Design of Prodrugs),Elsevier 1985;和

(iii)Bundgaard H,第5章:131-191,前药设计和研发手册(ATextbook of Drug Design and Development),Harwood AcademicPublishers 1991。

所述参考文献被引入本文作为参考。

还已知的是，化学物质在体内被转化成代谢物，该代谢物在适宜的情况中同样能引起所需的生物学作用—在一些情况中，甚至为活性更显著的形式。

在体内通过代谢转化而得自任何本发明化合物的任何生物学活性化合物都是本发明范围和主旨内的代谢物。

如果具有足够碱性的基团例如仲或叔胺，则可以用无机酸和有机酸将本发明的化合物转化成盐。优选地用下面的酸形成本发明化合物的可药用的盐：盐酸、氢溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、苹果酸、扑酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、枸橼酸、牛磺胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸。形成的盐特别是盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扑酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。此外，由本发明化合物形成的盐的化学计量可以是1的整数或非整数倍。

如果包含足够酸性的基团例如羧基、磺酸、磷酸或酚羟基，则可以用无机和有机碱将本发明化合物转化成其生理学可耐受的盐。适宜无机碱的实例有铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，适宜有机碱的实例有乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔-丁基胺、叔-辛基胺、脱氢枞胺、环己基胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。此外，由本发明化合物形成的盐的化学计量可以是1的整数或非整数倍。

本发明化合物还可以是其溶剂化物形式，并且特别是可以为水合物形式，其例如可以通过由溶剂或水溶液结晶获得。此外，还可将一、二、三或任何数目的溶剂分子或水分子与本发明化合物结合从而形成溶剂化物和水合物。

术语“溶剂化物”意指水合物、醇化物或结晶的其它溶剂化物。

已知化学物质形成以不同有序状态存在的固体，其被称为多晶型或变型。多晶型物质的各种变型可能在物理性质上有很大差异。本发明化合物可以以各种多晶型形式存在并且某些变型可能是亚稳态的。本发明包括化合物的所有这些多晶型形式。

出人意料地，本发明化合物的特征在于强烈和/或选择性地抑制消耗ATP的蛋白，优选酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶，更优选TGF-β、RON、TAK1、CHK2、PDK1、Met、PKD1、MINK1、SAPK2-α、SAPK2-β、MKK1、GCK、HER4、ALK1、ALK2、ALK4、ALK5和II型TbR。其更优选地抑制丝氨酸/苏氨酸激酶。最优选地抑制的激酶是TGF-β受体激酶、RON、TAK1、PKD1、MINK1、SAPK2-α、SAPK2-β和/或CHK2，更优选地是TGF-β受体激酶。

由于其出人意料的强的和/或选择性的酶抑制作用，与现有技术中其它效力较低或选择性较差的抑制剂相比，本发明的化合物可有利地以低剂量进行施用，同时仍然能够获得相等或者甚至更好的所需生物学作用。此外，该类剂量降低还可能有利地导致药物副作用更低或甚至没有。此外，本发明化合物高的抑制选择性还可转化为其自身不希望的副作用降低，不管应用剂量如何。

是ATP消耗型蛋白的抑制剂的本发明化合物通常具有低于约10μM、优选低于约1μM的IC₅₀。

本发明化合物优选表现出有利的生物学活性，其可以在以酶为基础的试验、例如本文所述的试验中容易地证明。在该类以酶为基础的试验中，本发明化合物优选表现出和造成抑制作用，其通常用适宜范围的IC₅₀值来表示，该值优选位于微摩尔范围内并且更优选位于纳摩尔范围内。

如本文所讨论的那样，这些信号途径与各种疾病相关。因此，本发明化合物可通过干扰一种或多种所述信号途径来用于预防和/或治疗依赖于所述信号途径的疾病。因此，本发明涉及作为本文所述的信号途径、特别是TGF-β信号途径的促进剂或抑制剂，优选抑制剂的本发明化合物。

在另一方面，通过提供本发明化合物用于抑制消耗ATP的蛋白的用途，出人意料地解决了本发明的问题，所述消耗ATP的蛋白优选是TGF-β受体激酶、RON、TAK1、PKD1、MINK1、SAPK2-α、SAPK2-β和/或CHK2。

术语“抑制和/或阻止”对于本发明目的而言是指:“部分或完全抑制和/或阻止”。在这种情况中，通过常规测量和测定方法测量和确定所述抑制和/或阻止作用在本领域普通技术人员的专业知识范围内。因此，可以相对于完全抑制和/或阻止来测量和确定部分抑制和/或阻止。

另一方面，通过提供制备本发明化合物的方法出人意料地解决了本发明的问题，所述方法包括步骤:

(a)使式(II)的化合物

其中

R⁶表示Hal或B(OH)₂，并且

R¹、R⁵、q和Hal具有上面所定义的含义,

与式(III)的化合物反应，

其中

R⁷表示Hal、硼酸或硼酸的酯，并且

R²、p、Z、W₁、W₂、W₃、W₄、W₅和Hal具有上面所定义的含义,从而得到式(I)的化合物

其中

R¹、R²、R⁵、p、q、Z、W₁、W₂、W₃、W₄和W₅具有上面所定义的含义,

或者

(b)使式(IV)的化合物

其中

R¹、R²、R⁵、p、q、Z、W₁、W₃、W₄和W₅具有上面所定义的含义,与烷基-或芳基-磺酰氯，如甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯、吡啶或烷基-吡啶和伯烷基胺，如乙醇胺、丙基胺或丁基胺反应，从而得到式(I’)和/或(I”)的化合物

和/或

其中

R¹、R²、R⁵、p、q、Z、W₁、W₃、W₄和W₅具有上面所定义的含义，并且对于式(I’)而言，W₁是CR³(其中R³是NYY并且Y是H)且W₂是N，对于式(I”)而言，W₃是CR³(其中R³是NYY且Y是H)且W₂是N,

和任选地，

(c)将式(I)、(I’)或(I”)的化合物的碱或酸转化成其盐。

将一些粗产物用分别使用包含甲醇、乙醇、异丙醇、正-己烷、环己烷、二氯甲烷、正-庚烷或石油醚的溶剂混合物的标准色谱进行处理。

对于制备方法的更详细的描述，请参考实施例和下面优选条件的一般性描述。

也可以通过分离和/或用酸或碱处理通过所述反应获得的本发明化合物来得到本发明化合物的生理学可接受的盐。

本发明的化合物以及用于制备其的起始材料是用实施例中所述的方法或者本身已知的方法、例如在文献(例如在标准著作，如Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法],Georg ThiemeVerlag,Stuttgart;Organic Reactions,John Wiley & Sons,Inc.,纽约)中所述的方法来进行制备的，确切地讲，是在已知并适用于所述反应的反应条件下制备的。这时，也可以使用本身已知、但是在这里没有更详细提及的变通方法。

如果希望，也可以原位形成用于所要保护方法的起始材料，并且不将其从反应混合物中分离出来，而是立即将它们进一步转化成本发明的化合物。另一方面，也可以逐步地进行反应。

化合物的反应优选是在存在适宜溶剂的情况下进行的，该溶剂优选在各自的反应条件下是惰性的。适宜溶剂的实例有烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二恶烷;乙二醇醚类，如乙二醇单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲醚；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物或与水的混合物。通常优选极性溶剂。适宜的极性溶剂的实例有氯化烃类、醇类、乙二醇醚类、腈类、酰胺类和亚砜类或其混合物。更优选的是酰胺类，尤其是二甲基甲酰胺(DMF)。

如上所述，根据所用的反应步骤和条件，反应温度为约-100°C至300°C。

根据各化合物的反应性以及各反应条件，反应时间通常为数分钟至数天。可以用现有技术已知的方法，例如反应监测来容易地确定适宜的反应时间。在上面给出的反应温度的基础上，适宜的反应时间通常为10分钟至48小时。

可以用酸将本发明化合物的碱转化成相关的酸加成盐，例如通过使等量的碱和酸在优选的惰性溶剂如乙醇中反应，然后蒸发来进行转化。用于这一反应的适宜酸特别是能获得生理学可耐受的盐的那些酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸，如盐酸或氢溴酸、磷酸，例如正磷酸、氨基磺酸，此外，还可以使用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、枸橼酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对-甲苯磺酸、乙醇酸、扑酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸酯、萘单-和-二磺酸或月桂基硫酸。

可以用与生理学不可接受的酸形成的盐例如苦味酸盐来进行本发明化合物的分离和/或纯化。

另一方面，可以用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将本发明化合物转化成相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或者将其转化成相应的铵盐。此外，适宜的盐还有被取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-和二异丙基铵盐、单乙醇-、二乙醇-和二异丙醇铵盐、环己基-和二环己基铵盐、二苄基乙二铵盐，此外，例如还有与精氨酸或赖氨酸形成的盐。

如果需要，可以通过用强碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾处理来将本发明化合物的游离碱由它们的盐释放出来，只要在分子中不再存在其它酸性基团即可。在本发明化合物具有游离的酸性基团的情况中，同样可以通过用碱处理来形成盐。适宜的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或伯、仲或叔胺形式的有机碱。

本文所述的每一个反应步骤都可任选地后接一个或多个后处理操作和/或分离操作。适宜的该类操作是现有技术中已知的，例如，可得自标准著作，如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有机化学方法],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)。该类操作的实例包括但不限于蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分级结晶、萃取操作、洗涤操作、陈化操作、过滤操作、色谱、HPLC色谱和干燥操作，尤其是在真空下和/或升高的温度下进行的干燥操作。

在另一方面，通过提供包含至少一种本发明化合物的药物而出人意料地解决了本发明的问题。

在另一方面，通过提供用于治疗和/或预防选自下列的生理学和/或病理生理学状况的包含至少一种本发明化合物的药物而出人意料地解决了本发明的问题：“癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性肿瘤、实体瘤、肉瘤、癌、过度增殖性病症、类癌瘤、尤因氏肉瘤、卡波济肉瘤、脑部肿瘤、源于脑和/或神经系统和/或脑脊膜的肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌症、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤、喉癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉瘤、视网膜成神经细胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳癌、乳房癌、肠癌、结肠直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤、子宫癌、宫颈癌症、宫颈癌、子宫体癌、宫体癌、子宫内膜癌、膀胱癌、生殖泌尿道癌、膀胱癌、皮肤癌、上皮肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞癌、棘状细胞癌、黑素瘤、眼内黑素瘤、白血病、单核细胞白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、眼睛疾病、脉络膜新血管形成、糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、移植排斥、转移性生长、纤维变性、再狭窄、HIV感染、动脉粥样硬化、炎症和伤口愈合、血管生成、心血管系统、骨、CNS和/或PNS的病症”。也包括相应的在制备用于治疗和/或预防上述状况的药物中的应用。还包括相应的向需要其的患者施用至少一种本发明化合物的治疗方法。

本发明的化合物可以和一种或多种其它活性物质(成分、药物)联合用于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物或其它物质对其有用的疾病或状况。该药物组合通常比任何一种药物单独使用时更安全或更有效，或者该组合将比基于各药物的加合性能所预期到的更安全或更有效。所述其它药物可以以常用途径和数量，与本发明化合物一起同时或顺序施用。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选使用一种包含其它药物和本发明化合物的组合产品。但是，联合治疗也包括其中本发明化合物和一种或多种其它药物以不同的交叉时间表进行施用的治疗。当与其它活性成分联用时，考虑本发明的化合物或其它活性成分或者本发明的化合物和其它活性成分二者可以有效地以低于其单独使用时所用剂量的量使用。因此，本发明的药物组合物包括除本发明化合物外还包含一种或多种其它活性成分的那些组合物。

可以与本发明化合物联合施用(单独施用或者在相同的药物组合物中进行施用)的其它活性物质(成分、药物)的实例包括但不限于表1中所列的化合物类别和具体化合物:

在一个优选的实施方案中，本发明的化合物与一种或多种已知的抗肿瘤药、例如下面的药物联合施用:雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂。本发明的化合物特别适于与放疗同时使用。

本发明的化合物特别适于与放疗联用。与放疗联合时对VEGF抑制的协同作用是本领域技术人员已知的(WO 00/61186)。

本发明中的术语“雌激素受体调节剂”是指独立于其它作用模式，干扰或抑制雌激素与雌激素受体结合的化合物。雌激素受体调节剂的非限制性实例有他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、4,4’-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙和SH646。

本发明中的术语“雄激素受体调节剂”是指独立于其它作用模式，干扰或抑制雄激素与雄激素受体结合的化合物。雄激素受体调节剂的非限制性实例有非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。

本发明中的术语“类维生素A受体调节剂”是指独立于其它作用模式，干扰或抑制类维生素A与类维生素A受体结合的化合物。类维生素A受体调节剂的非限制性实例有贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羟基苯基)视黄酰胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺。

本发明中的术语“细胞毒性剂”是指主要通过直接作用于细胞功能或干扰或抑制细胞有丝分裂而引起细胞死亡的化合物，例如烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。细胞毒性剂的非限制性实例有替拉扎明、Sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲密胺、泊尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸盐、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式-胺化二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式,反式,反式)-二-mu-(己烷-1,6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]二[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、二氮杂环丙烯基精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplaston)、3’-脱氨基-3’-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-环乙亚胺基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(见WO 00/50032)。

微管抑制剂的非限制性实例有紫杉醇、硫酸长春地辛、3’,4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-去长春花碱、多西紫杉醇、rhizoxine、多拉司他汀、米伏布林羟乙基磺酸盐、auristatine、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、自念珠藻环肽(cryptophycine)、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱(anhydrovinblastine)、N,N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258和BMS188797。

拓扑异构酶抑制剂的非限制性实例有托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3’,4’-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3’,4’:b,7]-吲嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并(3’,4’:6,7)萘并(2,3-d)-1,3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-啡啶、6,9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。

抗增殖剂的非限制性实例有反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、和INX3001，以及抗代谢物如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林(tiazofurin)、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2,3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露-吡喃庚糖基]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆碱、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-呋喃阿糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-醛缩氨基硫脲。

“抗增殖剂”还包括未在“血管生成抑制剂”下列出的那些生长因子的单克隆抗体，如曲妥单抗和肿瘤抑制基因，如p53。

在本发明的另一方面，提供了根据上述方面和实施方案的药物，其中在所述药物中，包含至少一种其它的药理学活性物质(药物、成分)。

在一个优选的实施方案中，该至少一种药理学活性物质是如本文所述的物质。

在本发明的另一方面，提供了根据上述方面和实施方案的药物，其中该药物在用至少一种另外的药理学活性物质治疗之前和/或期间和/或之后进行应用。

在本发明的另一方面，提供了一种包含治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物。

在一个优选的实施方案中，该药物组合物包含至少一种选自生理学可接受的赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体和/或另一种除本发明化合物外的药学活性物质的其它化合物。

在本发明的另一方面，公开了一种药物组合物，其包含至少一种本发明化合物、至少一种如本文所述的除本发明化合物外的药理学活性物质；和可药用的载体。

本发明的另一个实施方案是一种制备所述药物组合物的方法，其特征在于将一种或多种本发明化合物和一种或多种选自固体、液体或半液体赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体和除本发明化合物外的药学活性物质的化合物转化成适宜的剂型。

在本发明的另一方面，提供了一种药盒，其包含治疗有效量的至少一种本发明化合物和/或至少一种如本文所述的药物组合物和治疗有效量的至少一种除本发明化合物外的其它的药理学活性物质。

本发明的药物组合物可通过能实现其所需目的的任何方式进行施用。例如，可以通过口服、胃肠外、局部、肠内、静脉内、肌内、吸入、鼻、关节内、脊柱内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、经皮或颊途径进行施用。作为供选择的替代，或者同时地，可以通过口服途径进行施用。施用剂量取决于领受者的年龄、健康和体重、共存治疗(如果有的话)的种类、治疗频率、和所需作用的性质。优选胃肠外施用。尤其优选口服施用。

适宜的剂型包括但不限于胶囊、片剂、小丸、糖锭剂、半固体、散剂、颗粒、栓剂、软膏、霜剂、洗剂、吸入剂、注射剂、泥敷剂、凝胶、胶带、滴眼剂、溶液、糖浆、气雾剂、混悬剂、乳剂，其可以根据现有技术中已知的方法来制备，例如如下面所述的那样来制备:

片剂:将活性成分/活性成分混合物和助剂混合，将所述混合物压成片剂(直接压缩)，任选地在压缩前将部分混合物制粒。

胶囊:将活性成分/活性成分混合物和助剂混合以获得一种可流动粉末，任选地将该粉末制粒，将粉末/颗粒填充到打开的胶囊中，盖上胶囊。

半固体(软膏、凝胶、霜剂):将活性成分/活性成分混合物溶解/分散于水性或脂性载体中；随后将该水性/脂性相与补充的脂性/水性相混合，匀化(仅霜剂)。

栓剂(直肠和阴道):将活性成分/活性成分混合物溶解/分散于通过加热被液化的载体物质(直肠:载体物质通常是一种蜡;阴道:载体物质通常是一种胶凝剂的热溶液)中，将所述混合物浇铸到栓剂模具中，缓慢冷却并将栓剂从模具中取出。

气雾剂:将活性成分/活性成分混合物分散/溶解于抛射剂中，将所述混合物灌装到雾化器中。

一般而言，制备药物组合物和/或药物制剂的非化学途径包括在现有技术已知的、可将一种或多种本发明化合物转化成适宜施用给需要该类治疗的患者的剂型的适宜机械工具上进行加工处理的步骤。将一种或多种本发明化合物转化成该类剂型通常包括加入一种或多种选自载体、赋形剂、助剂和除本发明化合物外的药学活性成分的化合物。适宜的加工步骤包括但不限于合并、研磨、混合、制粒、溶解、分散、匀化、浇铸和/或压缩各个活性和非活性成分。用于进行所述加工处理的机械工具是现有技术中已知的，例如记载于Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry,第5版。在这一方面，活性成分优选是至少一种本发明化合物和一种或多种除本发明化合物外的表现出有价值药理学性质的其它化合物，优选那些本文公开的除本发明化合物外的药学活性剂。

特别适于口服应用的有片剂、小丸、包衣片、胶囊、散剂、颗粒、糖浆、果汁或滴剂；适于直肠应用的有栓剂；适于胃肠外应用的有溶液，优选以油基溶液或水溶液，此外，还有混悬液、乳剂或植入剂；适于局部应用的有软膏、霜剂或粉剂。还可以将本发明化合物冷冻干燥并例如用所得的冻干物来制备注射剂。所示制剂可以被灭菌和/或包含助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。

适宜的赋形剂有适于肠内(例如口服)、胃肠外或局部施用并且不与本发明化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、烷烃二醇类、聚乙二醇类、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物，如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉)、纤维素制剂和/或磷酸钙类，例如磷酸三钙或磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。

如果需要，可以加入崩解剂如上述淀粉类以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，如海藻酸钠。助剂非限制性地包括流动调节剂和润滑剂，例如硅石、滑石粉、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇。为糖锭剂核提供适宜的包衣，如果需要的话，该包衣耐受胃液。为此，可以使用浓的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、透明保护膜溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐受胃液的包衣或提供一种能够提供长期作用优点的剂型，片剂、糖锭剂或小丸可以包含一种内部剂量和外部剂量组分，后者为位于前者上的封套形式。两种组分可以被一种肠溶层分开，该肠溶层用来耐受胃中的崩解并使得内部组分完整地进入到十二指肠中或者延迟其释放。该类肠溶层或包衣可以使用各种材料，该类材料包括多种高分子酸和高分子酸与诸如虫胶、乙酰基醇、适宜纤维素制剂如邻苯二甲酸乙酰纤维素、乙酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素溶液之类的物质的混合物。可以向片剂或糖锭剂包衣中加入染料材料或色素，例如，用于进行鉴别或对活性化合物剂量的组合进行表征。

适宜载体物质有适于肠内(例如口服)或胃肠外施用或局部应用并且不与所述新化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇类、明胶、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和石油凝胶。特别地，用片剂、包衣片、胶囊、糖浆、混悬液、滴剂或栓剂进行肠内施用；用溶液，优选油性或水性溶液，以及混悬液、乳剂或植入物来进行胃肠外施用；用软膏、霜剂或粉剂来进行局部应用。还可以将本发明的化合物冷冻干燥并且例如可以用获得的冻干物来制备注射剂。

所示制剂可以被灭菌和/或包含赋形剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或芳香剂。如果需要，它们还可包含一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。

可口服使用的其它药物制剂包括由明胶制备的推合胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制备的密封的软胶囊。推合胶囊可包含颗粒形式的活性化合物，可以将所述活性化合物与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉类和/或润滑剂如滑石粉和硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，优选将活性化合物溶解或混悬于适宜的液体，如脂肪油或液体石蜡中。此外，也可以加入稳定剂。

可以将本发明新型组合物混入到其中进行口服施用的液体形式包括水溶液、进行了适当矫味的糖浆、水性或油性混悬液、和使用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的进行了矫味的乳剂、以及酏剂和类似的药学载体。用于水性混悬液的适宜分散剂或混悬剂包括合成和天然的树胶如西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

用于胃肠外施用的适宜制剂包括水溶性形式例如水溶性盐和碱性溶液形式的活性化合物的水溶液。此外，也可以施用活性化合物的混悬液如适宜的油性注射混悬液。适宜的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯类或聚乙二醇-400(所述化合物在PEG-400中可溶)。

水性注射混悬液可包含增加混悬液粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，任选地，该混悬液还可包含稳定剂。

对于以吸入喷雾形式进行的施用而言，可使用喷雾剂，在喷雾剂中，活性成分被溶解或分散在抛射剂气体或抛射剂气体混合物(例如CO₂或含氯氟烃)中。活性成分在这里有利地以微粉化形式进行应用，在这种情况中可以存在一种或多种另外的生理学可接受的溶剂，例如乙醇。可以借助常规吸入器来进行吸入溶液的施用。

可直肠应用的可能的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。适宜的栓剂基质有例如，天然或合成的甘油三酯类，或石蜡烃类。此外，还可使用明胶直肠胶囊，其由活性化合物与基质的组合组成。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯类、聚乙二醇类或石蜡烃类。

对于药物应用而言，本发明的化合物应为可药用盐的形式。但是，其它的盐可以用来进行本发明化合物或其可药用盐的制备。本发明化合物适宜的可药用盐包括酸加成盐，其例如可通过将本发明化合物的溶液与可药用酸的溶液混合来形成，所述可药用酸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本发明化合物携带酸性部分的情况中，其适宜的可药用盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和与适宜有机碱形成的盐，例如季铵盐。

该药物制剂可以以药物形式用于人和兽医学。本文所用的术语“有效量”意指在组织、系统、动物或人体内引起例如研究者或临床医师所寻求的生物学或医学响应的药物或药学活性剂的量。此外，术语“治疗有效量”意指与没有接受该量的相应个体相比，产生如下作用的任何量:改善疾病或病症的治疗、愈合、预防或缓解，或改善副作用、或者降低疾病或病症的发展速度。该术语还包括可有效加强正常生理学功能的量。所述一种或多种本发明化合物的治疗有效量是本领域技术人员已知的或者可以用现有技术已知的标准方法容易地确定。

本发明的化合物和另外的活性物质通常与商业制剂类似地进行施用。通常，治疗有效的适宜剂量在每个剂量单位0.0005mg至1000mg、优选0.005mg至500mg并且尤其是0.5mg至100mg的范围内。日剂量优选为约0.001mg/kg至10mg/kg体重。

本领域技术人员将易于意识到，剂量水平根据特定化合物、症状的严重程度和个体对副作用的易感性来进行变化。一些特定的化合物比另一些更有效。本领域技术人员可以用许多方法容易地确定给定化合物的优选剂量。一种优选的方法是测量给定化合物的生理效能。

对于本发明的目的而言，认为包括所有的哺乳动物种类。在一个优选的实施方案中，该类哺乳动物选自“灵长类动物、人、啮齿动物、马科动物、牛族动物、犬科动物、猫科动物、家养动物、牲畜、家畜、宠物、奶牛、绵羊、猪、山羊、马、小马、驴、驴骡、马骡、野兔、兔子、猫、狗、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”。该类哺乳动物更优选地是人类。动物模型是实验研究感兴趣的，其提供了治疗人类疾病的模型。

然而，对于各患者而言，具体剂量取决于许多因素，例如所用特定化合物的效力、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食类型、施用时间和途径、排泄速率、施用类型和施用的剂型、药物组合和该治疗涉及的特定病症的严重程度。可以用常规实验容易地确定用于各患者的特定治疗有效剂量，例如可以由建议或参加治疗的医生或医师来确定。

在许多病症中，可以通过体外试验确定特定细胞对使用主题化合物进行的处理的敏感性。典型地，将细胞培养物与不同浓度的主题化合物接触一段时间，该时间足以使活性剂表现出相关的反应，通常为约1小时至1星期。对于体外试验而言，使用得自活组织检查样品的培养细胞。

虽然没有进一步的细节，但是推定本领域技术人员将能在最广阔的范围内利用上面的描述。因此，优选的实施方案仅仅被认为是描述性公开，其绝对不是要以任何方式进行限制。

上下文中，所有的温度都是以℃为单位进行表示的。在下面的实施例中，“常规后处理”意指，如果需要的话，除去溶剂，如果需要的话加入水，如果需要的话，将pH调节至2至10，根据终产物的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷对混合物进行萃取，进行相分离，将有机相用饱和NaHCO₃溶液洗涤，如果需要的话，用水和饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，将产物用硅胶色谱、制备型HPLC进行纯化和/或通过结晶进行纯化。如果需要的话，将进行了纯化的化合物冻干。

保留时间R_t[min]是用HPLC测定的:

HPLC/MS条件A:

柱:Chromolith SpeedROD RP-18e,50x 4.6mm²

梯度:A:B=96:4至0:100

流速:2.4ml/min

洗脱剂A:水+0.05%甲酸

洗脱剂B:乙腈+0.04%甲酸

波长:220nm

质谱:阳性模式

HPLC/MS条件B:

柱:Chromolith PerformanceROD RP-18e,100x3mm²

梯度:A:B=99:1至0:100

流速:2.0ml/min

洗脱剂A:水+0.05%甲酸

洗脱剂B:乙腈+0.04%甲酸

波长:220nm

质谱:阳性模式

质谱(MS):ESI(电喷射电离)(M+H)⁺

缩写和首字母缩略词列表:

AcOH乙酸，anh无水的，atm大气压，BOC叔-丁氧基羰基，CDI1,1'-羰基二咪唑，conc浓的，d天，dec分解，DIAD偶氮二甲酸二异丙酯，DMAC N,N-二甲基乙酰胺，DMPU 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(IH)-嘧啶酮，DMF N,N-二甲基甲酰胺，DMSO二甲基亚砜，DPPA二苯基磷酰基叠氮化物，EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，EtOAc乙酸乙酯，EtOH乙醇(100%)，Et₂O乙醚，Et₃N三乙胺，h小时，MeOH甲醇，pet.Ether石油醚(沸程30-60°C)，PPh₃三苯基膦，temp.温度，THF四氢呋喃，TFA三氟乙酸，Tf三氟甲磺酰基。

所列举的所有参考文献的内容都被全部引入作为参考。用下面的实施例对本发明进行更详细的解释，但是，并不是要用这些实施例对本发明进行限制。

实施例

I.所选择的本发明化合物的合成

合成下面的化合物并对其进行定性。然而，本领域技术人员根据自身知识，也可以以不同方式制备和定性这些化合物。

I.1[1,8]二氮杂萘中间体的合成

实施例1:2,4-二氯-[1,8]二氮杂萘的合成

1.将4.90kg(34.5mol)2-氨基烟酸在50l乙醇中的浆液用5.67l(106mol)硫酸(98%)处理。将该反应混合物在79℃下搅拌60小时。然后，将该反应混合物冷却至40°C并在真空下蒸除乙醇。将残余物溶解于45kg冰和55l水的混合物中。然后，在搅拌和外部冷却的情况下缓慢加入13l氢氧化钠水溶液至达到pH 7。将沉淀滤出并用水洗涤。将残余物吸收于水中，搅拌1小时，过滤。将残余物用水洗涤并真空干燥，以无色结晶形式得到2-氨基-烟酸乙酯;HPLC/MS:0.99min,[M+H]167。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=8.22(dd,J＝4.7,2.0,1H),8.07(dd,J＝7.8,1.9,1H),7.17(s,2H),6.64(dd,J＝7.8,4.7,1H),4.29(q,J＝7.1,2H),1.32(t,J＝7.1，3H)。

2.将15.2l(39.7mol)乙醇钠在乙醇中的溶液(20%重量)用50l乙醇稀释。然后，加入3.03l(19.9mol)丙二酸二乙酯并将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后，加入3.30kg(19.9mol)2-氨基-烟酸乙酯。将该混合物加热至85°C并将所得溶液在这一温度下搅拌65小时。将该反应混合物冷却至室温并搅拌16小时。将所得沉淀滤出并真空干燥，以浅棕色结晶形式得到2,4-二羟基-[1,8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯二钠盐;HPLC/MS:1.63min,[M+H]235。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=8.31(dd,J＝4.6,1.8,1H),8.16(dd,J＝7.6,1.8,1H),6.97(dd,J＝7.5,4.8,1H),4.09(q,J＝7.1,2H),1.21(t,J＝7.1,3H)。

3.将2.23kg(8.01mol)2,4-二羟基-[1,8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯二钠盐在17l盐酸水溶液(27%重量)中的浆液在72℃下搅拌16小时。然后，将该反应混合物加热回流1.5小时，用60l水稀释并冷却至8°C。在这一温度下，缓慢加入14.9kg氢氧化钠水溶液(32%重量)至达到5.0的pH并将所得浆液在5℃下搅拌16小时。将沉淀滤出，用水洗涤并真空干燥，以无色结晶形式得到[1,8]二氮杂萘-2,4-二醇;HPLC/MS:1.12min,[M+H]153。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=11.61(bs,2H),8.52(dd,J＝4.7,1.8,1H),8.15(dd,J＝7.8,1.8,1H),7.22(dd,J＝7.9,4.7,1H),5.79(s,1H)。

4.将3.24g(20.0mmol)[1,8]二氮杂萘-2,4-二醇在28ml甲苯中的浆液用5.51ml(60.0mmol)磷酰氯处理并将其在100℃下搅拌4小时。将所得的双相溶液冷却至室温并加入水。然后，缓慢加入15ml氢氧化钠水溶液(50%重量)至达到碱性pH，同时，通过再加入一些冰来保持其温度低于20°C。将该混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发并将其真空干燥，以略带黄色的结晶形式得到2,4-二氯-[1,8]二氮杂萘;HPLC/MS:1.82min,[M+H]199。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=9.18(dd,J＝4.3,1.9,1H),8.59(dd,J＝8.4,1.9,1H),7.63(m,2H)。

实施例2:4-氯-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘的合成

在氮气下，将9.95g(50.0mmol)2,4-二氯-[1,8]二氮杂萘、8.72g(50.0mmol)5-氯-2-氟苯基硼酸和5.04g(60.0mmol)碳酸氢钠在100ml DMF和50ml水中的溶液加热至80°C。加入701mg(1.0mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)并将该混合物在80℃下搅拌16小时。向反应混合物中加入水并将沉淀滤出，真空干燥并用2-丙醇重结晶:4-氯-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘，略带黄色的结晶;HPLC-MS:2.49min,[M+H]293。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ[ppm]=9.14(dd,J＝4.2,1.9,1H),8.56(dd,J＝8.3,1.9,1H),8.37(dd,J＝6.8,2.7,1H),8.10(d,J＝1.6,1H),7.56(dd,J＝8.4,4.2,1H),7.36(ddd,J＝8.7,4.2,2.8,1H),7.10(dd,J＝10.9,8.8,1H)。

以类似的方式合成下面的化合物:

4-氯-2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘,HPLC-MS:2.30min,[M+H]259

4-氯-2-(4-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC-MS:2.29min,[M+H]259

4-氯-2-(3-氯-苯基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC-MS:2.44min,[M+H]275

4-氯-2-(3-三氟甲基-苯基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC-MS:2.49min,[M+H]309

4-氯-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC-MS:2.52min,[M+H]327

4-氯-2-(2,4,5-三氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC-MS:2.45min,[M+H]295

4-氯-2-(2,5-二氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC-MS:2.31min,[M+H]277

实施例3:4-氯-2-(6-甲基吡啶-2-基)-[1,8]二氮杂萘的合成

在氮气下，将1.69g(8.47mmol)2,4-二氯-[1,8]二氮杂萘和3.24g(8.47mmol)6-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-吡啶在8.5ml甲苯中的溶液加热至80℃。然后，加入178mg(0.254mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)。将该混合物在80℃下搅拌16小时，然后在冰浴中冷却至0℃。将沉淀滤出，用冰冷的甲苯和石油醚洗涤并真空干燥。以灰色的毡样针状物形式得到4-氯-2-(6-甲基吡啶-2-基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC-MS:2.25min,[M+H]256。

¹H-NMR(CDCl₃):δ[ppm]=2.71(s,3H),7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.61(dd,J₁=8.3Hz,J₂=4.1Hz,1H),7.80(t,J=7.7Hz,1H),8.66(dd,J₁=8.1Hz,J₂=2.0Hz,1H),8.67(d,J=7.8Hz,1H),8.9(s,1H),9.2(dd,J₁=4.1Hz,J₂=1.9Hz,1H)。

实施例4:2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸的合成

在氮气下，将2.93g(10.0mmol)4-氯-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘、3.30g(13.0mmol)双戊酰二硼和2.94g(30.0mmol)乙酸钾在40mlTHF中的浆液加热至80℃。然后，加入140mg(0.20mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)并将该反应混合物在80℃下搅拌16小时。将该混合物冷却至室温并加入饱和氯化钠溶液。将该混合物在室温下搅拌数分钟。将由此形成的沉淀抽滤滤出，用水和THF洗涤并将其真空干燥。以灰色固体形式得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸;HPLC-MS:[M+H]303。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.12(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.95(s,2H),8.85(dd,J＝8.3,1.8,1H),8.20(d,J＝2.3,1H),8.11(dd,J＝6.6,2.7,1H),7.67(m,2H),7.51(dd,J＝10.6,8.9,1H)。

以类似方式合成下面的化合物:

2-(6-甲基吡啶-2-基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸;HPLC-MS:1.07min,[M+H]266

2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸;HPLC-MS:[M+H]337

2-(2,5-二氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸;HPLC-MS;1.42min,[M+H]287

2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸;HPLC-MS:[M+H]269

I.2最终化合物的合成

实施例5:化合物1的合成

在氮气下，将363mg(1.20mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸、384mg(1.00mmol)1-苯磺酰基-3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(其合成记载于WO2006/052568)和111mg(1.32mmol)碳酸氢钠在2ml DMF和1ml水中的浆液加热至80℃。然后，加入41mg(0.05mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)。将该反应混合物在90℃下搅拌2天。然后，向该反应混合物中加入水并将所得沉淀滤出。将残余物用制备型HPLC进行纯化，以无色固体形式得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-[1,8]二氮杂萘甲酸盐;HPLC-MS:1.57min,[M+H]375。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ=12.39(s,1H),9.20(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.94(s,1H),8.63(dd,J＝8.4,1.9,1H),8.25(d,J＝5.5,1H),8.22(m,3H),8.14(d,J＝2.2,1H),7.69(m,2H),7.60(d,J＝5.5,1H),7.53(dd,J＝10.8,8.9,1H)。

类似地合成下面的化合物:

化合物3;HPLC-MS:1.58min,[M+H]409。

化合物93

化合物94

化合物95

化合物96

化合物97

化合物101

化合物105

化合物108

化合物120

实施例6:化合物2的合成

在氮气下，将151mg(0.50mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸、84.9mg(0.40mmol)5-溴异喹啉和44.4mg(0.53mmol)碳酸氢钠在2ml DMF和1ml水中的浆液加热至80℃。然后，加入16.3mg(0.02mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)。将该反应混合物在80℃下搅拌18小时。然后，向该反应混合物中加入水并将所得沉淀滤出。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，以无色结晶形式得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-异喹啉-5-基-[1,8]二氮杂萘:HPLC/MS:2.10min,[M+H]386。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ=9.50(s,1H),9.19(dd,J＝4.0,1.8,1H),8.42(d,J＝5.9,1H),8.38(d,J＝8.0,1H),8.23(dd,J＝6.6,2.7,1H),8.07(d,J＝1.7,1H),7.95(dd,J＝6.9,1.0,1H),7.91(m,1H),7.82(dd,J＝8.3,1.7,1H),7.68(m,1H),7.57(dd,J＝8.3,4.1,1H),7.49(dd,J＝10.7,8.9,1H),7.26(d,J＝6.0,1H)。

类似地合成化合物19;HPLC-MS:1.87min,[M+H]352。

用1-氯-[2,6]二氮杂萘类似地合成下面的化合物:

化合物7;HPLC-MS:1.54min,[M+H]350

化合物23;HPLC-MS:1.93min,[M+H]353

化合物35;HPLC-MS:2.03min,[M+H]387

用3-溴-呋喃并[2,3-c]吡啶(在S.Shiotani等人.J.Heterocycl.Chem.21,725[1984]中描述了其合成)类似地合成化合物12;HPLC-MS 1.86min,[M+H]376

用5-溴-8-硝基-异喹啉类似地合成化合物16;HPLC-MS 2.15min,[M+H]397

用5-溴-异喹啉-8-基胺类似地合成化合物22;HPLC-MS 1.54min,[M+H]401

可类似地合成下面的化合物

化合物37;HPLC/MS:2.01min,[M+H]387

化合物38;HPLC/MS:1.50min,[M+H]385

化合物41;HPLC/MS:1.33min,[M+H]367

化合物42

化合物43

化合物50;HPLC/MS:2.30min,[M+H]=431

化合物89

化合物107

化合物119

实施例7:化合物5的合成

1.向2.44g(10.0mmol)3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和2.53g(11.0mmol)甲苯-4-磺酸2-甲氧基-乙酯在20ml乙腈中的溶液中加入3.58g(11.0mmol)碳酸铯。将所得浆液在室温下搅拌50小时。将该反应混合物抽滤过滤并将残余物用乙腈充分洗涤。将滤液蒸发并用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，分别得到两种异构体:

浅棕色油状物形式的3-碘-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶,HPLC/MS:1.22min,[M+H]303

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ=8.88(s,1H),8.23(d,J＝5.5,1H),7.79(s,1H),7.25(dd,J＝5.5,0.8,1H),4.49(t,J＝5.1,2H),3.69(t,J＝5.1,2H),3.23(s,3H)。

无色结晶形式的3-碘-6-(2-甲氧基-乙基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶,HPLC/MS:1.23min,[M+H]303

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ=8.71(s,1H),7.99(s,1H),7.79(dd,J＝6.7,1.1,1H),7.32(d,J＝6.7,1H),4.55(t,J＝5.0,2H),3.75(t,J＝5.0,2H),3.23(s,3H)。

2.在氮气下，将181mg(0.6mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸、151mg(0.5mmol)3-碘-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和55.4mg(0.66mmol)碳酸氢钠在2ml DMF和1ml水中的浆液加热至80℃。然后，加入20.4mg(0.025mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)。将该反应混合物在80℃下搅拌50小时。将该反应混合物冷却至室温并在THF和盐水之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用制备型HPLC进行纯化，以无色无定形固体形式得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-[1,8]二氮杂萘甲酸盐;HPLC/MS:1.63min,[M+H]433。

实施例8:化合物4的合成

1.将6.24g(30.0mmol)5-溴异喹啉和17.5g(30mmol)单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(85%)在120ml 2-丙醇中的浆液在室温下搅拌50小时。在真空下减少反应混合物的体积。加入盐水、饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷。将有机相分离出来并用盐水洗涤数次。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用叔-丁基-甲基-醚进行研磨，以无色结晶形式得到5-溴-异喹啉2-氧化物,HPLC/MS:1.51min,[M+H]224/226。

2.在氮气下，将605mg(2.0mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸、448mg(2.0mmol)5-溴-异喹啉2-氧化物和202mg(2.4mmol)碳酸氢钠在6ml DMF和2ml水中的浆液加热至80℃。然后，加入28mg(0.04mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)。将该反应混合物在80℃下搅拌16小时。加入水并将所得沉淀滤出，用水洗涤并真空干燥，以灰色固体形式得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(2-氧基-异喹啉-5-基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC/MS:2.01min,[M+H]402。

3.将473mg(1.18mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(2-氧基-异喹啉-5-基)-[1,8]二氮杂萘在1.2ml吡啶中的浆液冷却至0°C。加入113μl(1.48mmol)甲磺酰氯并将所得溶液在室温下搅拌16小时。然后，加入1.5ml(25mmol)乙醇胺并将所得浆液在室温下搅拌4小时。加入水，将所得沉淀滤出并用水洗涤。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，以黄色结晶形式得到5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-异喹啉-1-基胺;HPLC/MS:1.65min,[M+H]401。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ=9.17(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.42(d,J＝8.4,1H),8.22(dd,J＝6.6,2.8,1H),8.00(d,J＝2.1,1H),7.82(dd,J＝8.4,1.9,1H),7.73(d,J＝6.5,1H),7.67(m,3H),7.57(dd,J＝8.4,4.1,1H),7.49(dd,J＝10.7,8.9,1H),7.00(s,2H),6.25(d,J＝6.0,1H)。

类似地合成下面的化合物:

化合物6;HPLC-MS:1.26min,[M+H]364.

化合物8;HPLC-MS:1.75min,[M+H]435

化合物9;HPLC-MS:1.51min,[M+H]367

实施例9:化合物13的合成

1.在氮气下，将362mg(1.2mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸、256mg(2.0mmol)3-溴-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-氧化物(在S.Yamaguchi等人,J.Heterocycl.Chem.35,1249[1998]中描述了其合成)和181mg(1.8mmol)碳酸氢钠在6ml DMF和1ml水中的浆液加热至80℃。然后，加入28mg(0.036mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)。将该反应混合物在80℃下搅拌40小时。加入水，将所得沉淀滤出并用水洗涤。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇进行洗脱，以浅棕色固体形式得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(6-氧基-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC/MS:1.73min,[M+H]392。

2.将743mg(0.19mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(6-氧基-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-[1,8]二氮杂萘在0.4ml吡啶中的浆液冷却至0℃。加入29μl(0.38mmol)甲磺酰氯并将所得溶液在室温下搅拌40小时。然后，加入0.3ml乙醇胺并将所得浆液在室温下搅拌18小时。加入水;将所得沉淀滤出并用水洗涤。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，以黄色固体形式得到3-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基胺;HPLC/MS:1.39min,[M+H]391。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.17(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.58(s,1H),8.31(dd,J＝8.3,1.9,1H),8.19(m,2H),8.03(d,J＝1.9,1H),7.67(m,2H),7.52(m,3H),7.07(d,J＝5.2,1H)。

实施例10:化合物14的合成

1.将1.01g(6.14mmol)1-氯-[2,6]二氮杂萘(在H.J.W.van den Haak等,J.Heterocycl.Chem.18,1349[1981]中描述了其合成)和3.57g(6.14mmol)单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(85%)在25ml 2-丙醇中的浆液在室温下搅拌40小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水处理。将有机相分离出来并将水相用二氯甲烷萃取数次。将所合并的有机相用盐水洗涤数次，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用叔-丁基-甲基-醚进行研磨，以淡黄色固体形式得到1-氯-[2,6]二氮杂萘6-氧化物,HPLC/MS:1.09min,[M+H]181。

2.在氮气下，将804mg(3.0mmol)2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸、542mg(3.0mmol)1-氯-[2,6]二氮杂萘6-氧化物和302mg(3.6mmol)碳酸氢钠在8ml DMF和4ml水中的浆液加热至80°C。然后，加入42mg(0.06mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)。将该反应混合物在80℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温并在水和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，以无色固体形式得到2-(2-氟-苯基)-4-(6-氧基-[2,6]二氮杂萘-1-基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC/MS:1.51min,[M+H]369。

3.将121mg(0.33mmol)2-(2-氟-苯基)-4-(6-氧基-[2,6]二氮杂萘-1-基)-[1,8]二氮杂萘在0.7ml吡啶中的浆液冷却至0°C。加入30μl(0.39mmol)甲磺酰氯并将所得溶液在室温下搅拌16小时。然后，加入0.5ml(8mmol)乙醇胺并将所得溶液在室温下搅拌16小时。加入水，将所得沉淀滤出，用水洗涤并真空干燥，以黄色结晶形式得到5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,6]二氮杂萘-1-基胺,HPLC/MS:1.41min,[M+H]368

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.18(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.78(d,J＝5.7,1H),8.30(d,J＝5.7,1H),8.21(td,J＝7.9,1.7,1H),8.08(d,J＝2.2,1H),7.96(dd,J＝8.4,1.9,1H),7.86(d,J＝6.0,1H),7.61(m,2H),7.47(dd,J＝11.0,4.1,1H),7.42(dd,J＝11.6,8.4,1H),7.33(s,2H),6.51(d,J＝6.0,1H)。

类似地合成下面的化合物:

化合物11;HPLC-MS:1.46min,[M+H]402

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ=9.19(dd,J＝4.1,1.8,1H),8.77(d,J＝5.7,1H),8.29(d,J＝5.8,1H),8.22(dd,J＝6.6,2.8,1H),8.10(d,J＝1.9,1H),7.97(dd,J＝8.4,1.8,1H),7.85(d,J＝6.0,1H),7.68(m,1H),7.60(dd,J＝8.4,4.1,1H),7.49(dd,J＝10.7,8.9,1H),7.33(s,2H),6.51(d,J＝6.0,1H)。

化合物20;HPLC-MS:1.38min,[M+H]386;

化合物21;HPLC-MS:1.10min,[M+H]365;

化合物84

化合物87

化合物88

化合物90

化合物109

实施例11:化合物15的合成

1.将1.39g(7.04mmol)2-氨基-3-溴-苄腈(在J.B.Campbell和T.W.Davenport,Syn.Commun.19,2255[1989]中描述了其合成)在14ml1-丁醇中的溶液用1.14g(14.1mmol)三嗪和1.2ml乙酸处理并加热至110°C。将所得溶液在这一温度下搅拌4天。将该反应混合物冷却至室温并蒸发。将残余物用叔丁基-甲基-醚结晶，以棕色固体形式得到8-溴-喹唑啉-4-基胺;HPLC/MS:1.00min,[M+H]224/226。

2.将332mg(1.48mmol)8-溴-喹唑啉-4-基胺在12ml二氯甲烷中的浆液用154μl(1.63mmol)乙酸酐和132μl(1.63mmol)吡啶处理。将该反应混合物在室温下搅拌4天。将该反应混合物过滤;将滤液蒸发并用乙醇结晶，以浅棕色结晶形式得到N-(8-溴-喹唑啉-4-基)-乙酰胺;HPLC/MS:1.37min,[M+H]266/288。

3.在氮气下，将156mg(0.58mmol)2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸、148mg(0.56mmol)N-(8-溴-喹唑啉-4-基)-乙酰胺和58mg(0.70mmol)碳酸氢钠在2ml DMF和0.5ml水中的浆液加热至80℃。然后，加入7.8mg(0.01mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)。将该反应混合物在80℃下搅拌3天。将该反应混合物冷却至室温并在水和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，以无色固体形式得到8-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-喹唑啉-4-基胺;HPLC/MS:1.41min,[M+H]368.

实施例12:化合物17的合成

将50mg(0.126mmol)2-(2-氟-苯基)-4-(8-硝基-异喹啉-5-基)-[1,8]二氮杂萘(合成见实施例6)在1ml甲醇中的浆液用26.5mg(3.0mmol)甲醇钾处理。将该混合物在60°C下在氮气下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温。将固体滤出，用少量甲醇洗涤并真空干燥，以无色固体形式得到2-(2-氟-苯基)-4-(8-甲氧基-异喹啉-5-基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC/MS:1.74min,[M+H]382。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ=9.64(s,1H),9.16(d,J＝2.2,1H),8.44(d,J＝5.9,1H),8.20(t,J＝7.3,1H),8.01(d,J＝1.9,1H),7.88(s,1H),7.86(s,1H),7.61(dd,J＝13.0,6.1,1H),7.55(dd,J＝8.3,4.1,1H),7.47(t,J＝7.5,1H),7.41(dd,J＝11.4,8.5,1H),7.35(d,J＝8.1,1H),7.22(d,J＝5.9,1H),4.14(s,3H)。

类似地合成下面的化合物:

化合物99

实施例13:化合物18的合成

将268mg(1.00mmol)2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸、166mg(1.00mmol)4-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶、101mg(1.20mmol)碳酸氢钠和4.5mg(0.020mmol)乙酸钯(II)在4ml二甲基乙酰胺和4ml乙醇的混合物中的浆液加热至80°C并将其在这一温度下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温并在水和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，以无色结晶形式得到4-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶;HPLC/MS:1.91min,[M+H]354。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.73(s,1H),9.66(d,J＝0.9,1H),9.22(dd,J＝4.2,1.9,1H),8.75(d,J＝5.8,1H),8.23(m,3H),7.71(dd,J＝5.8,1.0,1H),7.63(m,2H),7.48(td,J＝7.6,1.1,1H),7.43(ddd,J＝11.6,8.3,0.9,1H)。

以类似的方式合成下面的化合物:

化合物24;HPLC/MS:2.09min,[M+H]388

实施例14:化合物36的合成

1.在氮气下，将65.1mg(0.24mmol)2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸、34.6mg(0.22mmol)3-氨基-2-氯-异烟腈(在J.M Bakke和J Riha,J.Heterocycl.Chem.38,99[2001]中描述了其合成)和22.3mg(0.27mmol)碳酸氢钠在0.8ml DMF和0.2ml水中的浆液加热至80℃。然后，加入3mg(0.04mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)。将该反应混合物在80℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温并加入水。将所得沉淀滤出，用水洗涤并用硅胶柱色谱进行处理，用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，以浅棕色固体形式得到3-氨基-2-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-异烟腈;HPLC/MS:1.89min,[M+H]342。

2.将11mg(0.032mmol)3-氨基-2-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-异烟腈和15mg(0.19mmol)三嗪在0.1ml丁醇中的浆液用10μl乙酸处理并将其在60℃下搅拌7天。将该反应混合物蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化，得到8-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺甲酸盐;HPLC/MS:1.47min,[M+H]369。

实施例15:化合物25的合成

将198mg(0.50mmol)2-(2-氟-苯基)-4-(8-硝基-异喹啉-5-基)-[1,8]二氮杂萘(合成见实施例6)和131mg(1.00mmol)4-(2-羟基乙基)吗啉在1ml二恶烷中的溶液用326mg(1.00mmol)碳酸铯(3.0mmol)处理。将所得浆液在80℃下搅拌三天。将该反应混合物冷却至室温并在水和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，以无色固体形式得到2-(2-氟-苯基)-4-[8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异喹啉-5-基]-[1,8]二氮杂萘;HPLC/MS:1.37min,[M+H]481。

以类似方式合成下面的化合物:

化合物82

化合物86

化合物102

化合物103

实施例16:化合物26和化合物48的合成

1.将720mg(2.85mmol)5-溴-8-硝基异喹啉和2.48g(4.27mmol)单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(85%)在11ml 2-丙醇中的浆液在室温下搅拌6天。将该反应混合物用盐水稀释。将固体滤出，用水充分洗涤并真空干燥，以黄色固体形式得到5-溴-8-甲基-异喹啉2-氧化物;HPLC/MS:1.52min,[M+H]269/271。

2.在氮气下，将641mg(2.39mmol)2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸、653mg(2.43mmol)5-溴-8-甲基-异喹啉2-氧化物和241mg(2.897mmol)碳酸氢钠在5ml DMF和2.5ml水中的浆液加热至80℃。然后，加入34mg(0.05mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)。将该反应混合物在80℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温并在水和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，以黄色固体形式得到2-(2-氟-苯基)-4-(8-甲基-2-氧基-异喹啉-5-基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC/MS:1.87min,[M+H]413。

3.将206mg(0.50mmol)2-(2-氟-苯基)-4-(8-甲基-2-氧基-异喹啉-5-基)-[1,8]二氮杂萘在1ml甲醇中的溶液用105mg(1.5mmol)甲醇钾处理。将该混合物在60°C下，在氮气下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温并用水稀释。将所得沉淀滤出，用水洗涤并真空干燥，以淡黄色结晶形式得到2-(2-氟-苯基)-4-(8-甲氧基-2-氧基-异喹啉-5-基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC/MS:1.82min,[M+H]398。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.16(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.88(d,J＝1.7,1H),8.20(td,J＝7.9,1.8,1H),8.04(dd,J＝7.3,1.9,1H),8.00(d,J＝2.3,1H),7.92(dd,J＝8.3,1.9,1H),7.69(d,J＝8.1,1H),7.62(m,1H),7.57(dd,J＝8.4,4.2,1H),7.46(td,J＝7.6,1.1,1H),7.41(ddd,J＝11.7,8.3,0.8,1H),7.35(d,J＝8.2,1H),7.31(d,J＝7.3,1H),4.12(d,J＝16.6,3H)。

4.将125mg(0.31mmol)2-(2-氟-苯基)-4-(8-甲氧基-2-氧基-异喹啉-5-基)-[1,8]二氮杂萘在0.5ml吡啶中的浆液用29μl(0.38mmol)甲磺酰氯处理并将所得的橙色浆液在室温下搅拌16小时。然后，加入0.4ml(6mmol)乙醇胺并将所得浆液在室温下搅拌16小时。加入水，将所得沉淀滤出并用水洗涤。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，得到两种异构体:

5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-8-甲氧基-异喹啉-1-基胺，黄色固体形式;HPLC/MS:1.59min,[M+H]397

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ=9.13(dd,J＝4.2,2.0,1H),8.46(td,J＝7.9,1.8,1H),8.04(d,J＝2.4,1H),7.84(dd,J＝8.3,2.0,1H),7.73(d,J＝6.0,1H),7.50(d,J＝8.1,1H),7.45(tdd,J＝7.1,5.0,1.9,1H),7.35(m,2H),7.17(ddd,J＝11.6,8.2,0.9,1H),6.96(d,J＝8.2,1H),6.51(s,2H),6.35(d,J＝6.0,1H),4.10(s,3H)。

5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-8-甲氧基-异喹啉-3-基胺，黄色固体形式;HPLC/MS:1.82min,[M+H]397

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ=9.38(d,J＝0.5,1H),9.17(dd,J＝4.1,2.0,1H),8.48(td,J＝7.9,1.9,1H),8.08(d,J＝2.5,1H),7.95(dd,J＝8.3,2.0,1H),7.49(m,2H),7.38(m,2H),7.21(ddd,J＝11.6,8.2,0.8,1H),6.73(d,J＝7.9,1H),6.22(d,J＝0.6,1H),4.41(s,2H),4.11(s,3H)。

可以以类似方式合成下面的化合物:

化合物52

化合物79

实施例17:化合物15的另一种合成方法

1.在氮气下，将536mg(2.00mmol)2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸、433mg(2.20mmol)2-氨基-3-溴-苄腈(在J.B.Campbell和T.W.Davenport,Syn.Commun.19,2255[1989]中描述了其合成)和202mg(0.27mmol)碳酸氢钠在8ml DMF和2ml水中的浆液加热至80℃。然后，加入28mg(0.04mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)。将该反应混合物在80℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温并加入水。将所得沉淀滤出，用水洗涤并用硅胶柱色谱进行处理，用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，以无色结晶形式得到2-氨基-3-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-苄腈;HPLC/MS:2.23min,[M+H]341。

2.将193mg(0.566mmol)3-氨基-2-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-异烟腈和184mg(2.3mmol)三嗪在1ml丁醇中的浆液用0.1乙酸处理并在60℃下搅拌7天。将反应混合物蒸发至干并用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到8-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-喹唑啉-4-基胺;HPLC/MS:1.48min,[M+H]368。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.12(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.44(dd,J＝8.3,1.1,1H),8.22(s,1H),8.17(td,J＝7.9,1.7,1H),7.92(m,4H),7.80(dd,J＝8.3,1.9,1H),7.69(t,J＝7.7,1H),7.60(m,1H),7.52(dd,J＝8.3,4.2,1H),7.46(td,J＝7.6,1.1,1H),7.41(dd,J＝11.7,8.3,1H)。

实施例18:化合物28的合成(仅反应流程)

可以以类似的方式合成化合物29。

实施例19:化合物30和化合物31的合成(仅反应流程)

实施例20:化合物32和化合物33的合成(仅反应流程)

实施例21:化合物34的合成(仅反应流程)

实施例22:化合物39的合成

将198mg(0.50mmol)2-(2-氟-苯基)-4-(8-硝基-异喹啉-5-基)-[1,8]二氮杂萘(合成见实施例6)在1ml乙烷-1,2-二醇中的浆液用326mg(1.00mmol)碳酸铯处理。将所得浆液在80℃下搅拌两天。将该反应混合物冷却至室温并用水稀释。将所得沉淀滤出，用水洗涤并用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，以无色结晶形式得到2-{5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-异喹啉-8-基氧基}-乙醇;HPLC/MS:1.53min,[M+H]412。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.78(s,1H),9.16(dd,J＝3.9,1.7,1H),8.43(d,J＝5.9,1H),8.21(td,J＝7.8,1.2,1H),8.00(d,J＝2.1,1H),7.87(dd,J＝8.3,1.6,1H),7.83(d,J＝8.0,1H),7.61(td,J＝7.3,1.4,1H),7.55(dd,J＝8.3,4.1,1H),7.46(t,J＝7.5,1H),7.41(dd,J＝11.5,8.4,1H),7.33(d,J＝8.1,1H),7.21(d,J＝5.9,1H),5.11(t,J＝5.0,1H),4.35(t,J＝4.6,2H),3.95(m,2H)。

实施例23:化合物40的合成

将184mg(0.50mmol)2-(2-氟-苯基)-4-(6-氧基-[2,6]二氮杂萘-1-基)-[1,8]二氮杂萘(合成见实施例6)在1ml甲醇中的浆液用135mg(1.25mmol)氯甲酸乙酯处理并搅拌15分钟。然后，加入202mg(2.00mmol)三乙胺在0.5ml甲醇中的溶液并将所得浆液在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用2N NaOH处理。将所得沉淀滤出，用水洗涤并用硅胶柱色谱进行处理，用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，以无色结晶形式得到2-(2-氟-苯基)-4-(5-甲氧基-[2,6]二氮杂萘-1-基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC/MS:2.33min,[M+H]383。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ=9.19(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.93(d,J＝5.6,1H),8.21(m,2H),8.13(d,J＝2.2,1H),8.10(d,J＝6.1,1H),7.99(dd,J＝8.4,1.9,1H),7.62(m,2H),7.47(td,J＝7.6,1.0,1H),7.42(dd,J＝11.6,8.3,1H),7.08(d,J＝6.1,1H),4.15(s,3H)。

实施例24:化合物44和化合物45的合成(仅反应流程)

可以以类似的方式合成下面的化合物:

化合物53

化合物61

实施例25:化合物46和化合物47的合成(仅反应流程)

可以以类似的方式合成下面的化合物:

化合物56

实施例26:化合物4和化合物49的合成

将569mg(1.42mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(2-氧基-异喹啉-5-基)-[1,8]二氮杂萘(合成见实施例8)在2.8ml吡啶中的浆液用324mg(1.70mmol)对-甲苯磺酰氯处理并将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后，加入2.1ml(35.1mmol)乙醇胺并将该混合物在室温下搅拌2小时。加入水，将所得沉淀滤出并用水洗涤。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，得到两种异构体:

化合物4(见实施例8)

5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-异喹啉-3-基胺，淡黄色固体形式;HPLC/MS:2.06min,[M+H]401

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=9.10(dd,J＝4.2,2.0,1H),8.91(s,1H),8.42(dd,J＝6.7,2.7,1H),7.98(d,J＝2.3,1H),7.89(d,J＝8.2,1H),7.81(dd,J＝8.3,2.0,1H),7.48(dd,J＝7.0,1.1,1H),7.33(m,3H),7.07(dd,J＝10.8,8.8,1H),6.14(s,1H),4.35(s,2H)。

实施例27:化合物51的合成(仅反应流程)

实施例28:化合物54和化合物55的合成(仅反应流程)

实施例29:化合物57的合成(仅反应流程)

可以以类似的方式合成下面的化合物:

化合物58

实施例30:化合物59和化合物60的合成(仅反应流程)

可以以类似的方式合成下面的化合物:

化合物58

实施例31:化合物64和化合物65的合成

1.在氮气下，将573mg(2.0mmol)5,8-二溴异喹啉、458mg(2.2mmol)1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑、849mg(4.0mmol)磷酸钾三水合物和140mg(0.20mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)在4ml 1,2-二甲氧基乙烷中的混悬液在80℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，用THF稀释，过滤。将滤液蒸发并将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂。分别得到两种异构体。

被首先洗脱下来的异构体:8-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-异喹啉，无色结晶形式;HPLC/MS 1.90min,[M+H]=288/290。

被第二个洗脱下来的异构体:5-溴-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-异喹啉，黄色结晶形式;HPLC/MS(A)2.02min,[M+H]=288/290。

2.在氮气下，将135mg(0.47mmol)8-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-异喹啉、126mg(0.47mmol)2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸和47.4mg(0.56mmol)碳酸氢钠在1.2ml DMF和0.6ml水中的混悬液加热至80℃。然后，加入6.6mg(0.009mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)。将该反应混合物在80℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温并在水和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，以无色固体形式得到2-(2-氟-苯基)-4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-异喹啉-8-基]-[1,8]二氮杂萘;HPLC/MS(A):1.87min,[M+H]432。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.19(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.83(d,J＝0.9,1H),8.60(d,J＝6.0,1H),8.27(s,1H),8.23(td,J＝7.9,1.8,1H),8.17(dd,J＝6.0,0.9,1H),8.11(d,J＝2.4,1H),7.95(d,J＝7.4,1H),7.91(m,2H),7.80(d,J＝7.4,1H),7.62(m,1H),7.57(dd,J＝8.4,4.1,1H),7.47(td,J＝7.6,1.1,1H),7.41(ddd,J＝11.6,8.3,1.0,1H),4.01(s,3H)。

3.类似地制备:2-(2-氟-苯基)-4-[8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-异喹啉-5-基]-[1,8]二氮杂萘，黄色固体形式;HPLC/MS(A):1.84min,[M+H]432。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.66(d,J＝0.9,1H),9.18(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.45(d,J＝5.9,1H),8.33(s,1H),8.22(td,J＝7.9,1.8,1H),8.06(d,J＝2.3,1H),7.95(d,J＝0.8,1H),7.93(d,J＝7.4,1H),7.87(dd,J＝8.4,1.9,1H),7.83(d,J＝7.4,1H),7.62(dddd,J＝8.2,7.2,5.1,1.9,1H),7.56(dd,J＝8.4,4.1,1H),7.47(td,J＝7.6,1.1,1H),7.41(ddd,J＝11.7,8.3,1.0,1H),7.29(dd,J＝5.9,0.9,1H),4.02(s,3H)。

实施例32:化合物68的合成

1.在用冰进行外部冷却的情况下，将2.11g(7.74mmol)4-碘-2H-[2,7]二氮杂萘-1-酮(其制备见A.Zhang等,J.Comb.Chem.9,916页,2007)和3.08g(11.6mmol)三苯基膦在30ml THF和2.4ml(77mmol)乙烷-1,2-二醇中的混悬液用2.40ml(11.6mmol)偶氮二甲酸二异丙酯处理。将所得溶液在室温下搅拌3天。将形成的沉淀滤出，用叔丁基-甲基-醚洗涤并真空干燥:2-(2-羟基-乙基)-4-碘-2H-[2,7]二氮杂萘-1-酮，无色固体形式;HPLC/MS(A):1.29min,[M+H]=317。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.28(d,J＝0.6,1H),8.84(d,J＝5.6,1H),8.13(s,1H),7.47(dd,J＝5.6,0.7,1H),4.89(s,1H),4.05(t,J＝5.4,2H),3.67(t,J＝5.4,2H)。

2.将158mg(0.5mmol)2-(2-羟基-乙基)-4-碘-2H-[2,7]二氮杂萘-1-酮、166mg(0.55mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸和50.4mg(0.6mmol)碳酸氢钠在2ml DMF和1ml水中的浆液在氮气下加热至80℃。然后，加入7.0mg(0.01mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)。将该反应混合物在80℃下搅拌18小时。加入水，将所得沉淀滤出并用水洗涤。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇进行洗脱，以浅棕色固体形式得到4-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-2-(2-羟基-乙基)-2H-[2,7]二氮杂萘-1-酮;HPLC/MS(A):1.74min,[M+H]447。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.50(d,J＝0.6,1H),9.19(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.62(d,J＝5.6,1H),8.27(dd,J＝8.4,1.9,1H),8.20(dd,J＝6.6,2.8,1H),8.08(d,J＝2.1,1H),7.95(s,1H),7.68(ddd,J＝8.8,4.2,2.8,1H),7.62(dd,J＝8.4,4.2,1H),7.50(dd,J＝10.8,8.8,1H),7.06(dd,J＝5.6,0.6,1H),4.94(t,J＝5.7,1H),4.13(m,2H),3.77(dt,J＝8.1,5.8,2H)。

以类似的方式合成下面的化合物:

化合物67

化合物72

化合物74

化合物75

化合物81

实施例33:化合物76和化合物77的合成

1.在用冰进行外部冷却的情况下，将544mg(2.00mmol)4-碘-2H-[2,7]二氮杂萘-1-酮、795mg(3.00mmol)三苯基膦和371μl(3.00mmol)2-吗啉代-乙醇在50ml THF中的混悬液用620μl(3.00mmol)偶氮二甲酸二异丙酯进行处理。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将固体滤出;将滤液蒸发并将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，分别得到两种异构体。

被首先洗脱下来的异构体:4-碘-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-[2,7]二氮杂萘-1-酮，无色结晶形式;HPLC/MS(A):1.05min,[M+H]=386。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.28(s,1H),8.83(d,J＝5.6,1H),8.20(s,1H),7.47(d,J＝5.6,1H),4.09(t,J＝6.3,2H),3.53(m,4H),2.60(t,J＝6.3,2H),2.44(m,4H)。

被第二个洗脱下来的异构体:4-碘-1-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-[2,7]二氮杂萘，无色结晶形式;HPLC/MS(A):1.34min,[M+H]=386。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.41(s,1H),8.88(d,J＝5.8,1H),8.61(s,1H),7.70(d,J＝5.8,1H),4.63(t,J＝5.7,2H),3.56(m,4H),2.84(t,J＝5.7,2H),2.52(m,4H)。

2.将154mg(0.4mmol)4-碘-1-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-[2,7]二氮杂萘、133mg(0.44mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸和40.3mg(0.48mmol)碳酸氢钠在1.6ml DMF和0.8ml水中的浆液在氮气下加热至80℃。然后，加入5.6mg(0.008mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)并将该反应混合物在80℃下搅拌18小时。加入水，将所得沉淀滤出并用水洗涤。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用乙酸乙酯/甲醇进行洗脱，以淡黄色结晶形式得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-[1-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-[2,7]二氮杂萘-4-基]-[1,8]二氮杂萘;HPLC/MS(A):1.67min,[M+H]516。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ=9.65(s,1H),9.21(d,J＝2.2,1H),8.68(d,J＝5.7,1H),8.40(s,1H),8.23(dd,J＝6.6,2.8,1H),8.10(d,J＝1.8,1H),8.02(dd,J＝8.4,1.8,1H),7.69(ddd,J＝8.6,4.0,3.0,1H),7.60(dd,J＝8.4,4.1,1H),7.51(dd,J＝10.7,8.9,1H),7.27(d,J＝5.8,1H),4.78(t,J＝5.3,2H),3.62(m,4H),2.94(t,J＝5.2,2H),2.60(s,4H)。

3.将154mg(0.4mmol)4-碘-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-[2,7]二氮杂萘-1-酮、133mg(0.44mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸和40.3mg(0.48mmol)碳酸氢钠在1.6ml DMF和0.8ml水中的浆液在氮气下加热至80℃。然后，加入5.6mg(0.008mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)并将该反应混合物在80℃下搅拌18小时。加入水并将所得沉淀滤出，用水洗涤并真空干燥。将该固体用异丙醇重结晶两次，以略带黄色的结晶形式得到4-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-[2,7]二氮杂萘-1-酮;HPLC/MS(A):1.67min,[M+H]516。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.50(s,1H),9.21(d,J＝2.2,1H),8.62(d,J＝4.9,1H),8.22(m,2H),8.08(d,J＝1.9,1H),8.01(s,1H),7.68(ddd,J＝8.7,4.0,3.0,1H),7.63(dd,J＝8.3,4.1,1H),7.51(dd,J＝10.8,8.9,1H),7.04(d,J＝5.5,1H),4.16(m,2H),3.51(s,4H),2.69(m,2H),2.46(d,J＝4.2,4H)。

以类似的方式合成下面的化合物:

化合物78

化合物91

化合物98

化合物100

化合物104

实施例34:化合物69的合成

将37mg(0.10mmol)5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,6]二氮杂萘-1-基胺在0.5ml乙酸中的溶液用20.4mg(0.20mmol)乙酸酐处理并加热至80°C。将该反应混合物在这一温度下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温并在25%的氨水和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用叔-丁基-甲基醚进行研磨，以棕色结晶形式得到N-{5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,6]二氮杂萘-1-基}-乙酰胺;HPLC/MS(A)1.64min,[M+H]410。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ=10.81(s,1H),9.20(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.91(d,J＝5.9,1H),8.39(d,J＝5.9,1H),8.21(td,J＝7.9,1.7,1H),8.15(d,J＝2.1,1H),8.12(d,J＝5.9,1H),7.99(dd,J＝8.4,1.9,1H),7.62(m,2H),7.47(td,J＝7.7,1.0,1H),7.42(m,2H),2.28(s,3H)。

实施例35:化合物71的合成

将551mg(1.5mmol)5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,6]二氮杂萘-1-基胺在10ml DMF中的混悬液用108mg(4.50mmol)氢化钠处理并在室温下搅拌1小时。然后，加入356mg(2.25mmol)二甲基氨基乙酰氯盐酸盐并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物在水和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，以棕色无定形固体形式得到2-二甲基氨基-N-{5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,6]二氮杂萘-1-基}-乙酰胺;HPLC/MS(B)1.64min,[M+H]453。

以类似的方式合成下面的化合物:

化合物73

实施例36:化合物110和化合物112的合成

1.在氮气下，向19.0g(125mmol)3-氨基-异烟酸甲酯在125ml乙酸乙酯中的溶液中分批加入29.4g(262mmol)叔-丁酸钾。将该反应混合物加热至75°C并将其在这一温度下在氮气下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温并加入400ml水。将有机相分离出来并将水相用乙酸乙酯和叔-丁基-甲基醚萃取。弃去全部有机相。将水相用2N HCl酸化至pH 6。将所得沉淀滤出，用水洗涤并真空干燥，以无色结晶形式得到[1,7]二氮杂萘-2,4-二醇;HPLC/MS(A):0.86min,[M+H]=163。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=11.29(b,2H),8.60(d,J＝0.5,1H),8.27(d,J＝5.2,1H),7.66(dd,J＝5.2,0.5,1H),5.82(s,1H)。

2.将2.59g(16.0mmol)[1,7]二氮杂萘-2,4-二醇在32ml1-丁基-1-甲基-吡咯烷三氟甲磺酸盐中的混悬液用15.1g(52.8mmol)三溴氧化磷处理。将该反应混合物在85℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温。加入冰和12ml 50%NaOH水溶液。将所得沉淀滤出，用水洗涤并真空干燥，以浅棕色结晶形式得到2,4-二溴-[1,7]二氮杂萘;HPLC/MS(A):2.18min,[M+H]=289。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=9.37(s,1H),8.70(d,J＝5.8,1H),7.97(s,1H),7.86(d,J＝5.8,1H)。

3.将924mg(3.21mmol)2,4-二溴-[1,7]二氮杂萘在3.2ml水和1.9ml二恶烷中的混悬液用2.89ml 47%氢溴酸水溶液处理。将所得的棕色溶液在80℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温并加入50%NaOH水溶液以调节pH至7。将所得沉淀滤出，用水洗涤并真空干燥，以浅棕色结晶形式得到4-溴-1H-[1,7]二氮杂萘-2-酮;HPLC/MS(A):1.38min,[M+H]=225/227。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=12.28(s,1H),8.68(s,1H),8.44(d,J＝5.4,1H),7.69(d,J＝5.4,1H),7.30(s,1H)。

4.将116mg(0.50mmol)4-溴-1H-[1,7]二氮杂萘-2-酮和102mg(0.55mmol)N-(2-氯乙基)-吗啉氯化物在1.4ml DMF中的溶液用261mg(0.80mmol)碳酸铯处理并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物在水和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，分别得到两种异构体。

被首先洗脱下来的异构体:4-溴-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-[1,7]二氮杂萘，无色结晶形式;HPLC/MS(A):1.19min,[M+H]=338/340。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.14(s,1H),8.62(d,J＝5.6,1H),7.88(d,J＝5.6,1H),7.79(s,1H),4.59(t,J＝5.7,2H),3.56(m,4H),2.76(t,J＝5.7,2H),2.5(m,4H)。

被第二个洗脱下来的异构体:4-溴-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-[1,7]二氮杂萘-2-酮，无色结晶形式;HPLC/MS(A):1.08min,[M+H]=338/340。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.02(s,1H),8.53(d,J＝5.3,1H),7.79(d,J＝5.3,1H),7.43(s,1H),4.45(t,J＝6.8,2H),3.51(m,4H),2.60(t,J＝6.8,2H),2.5(m,4H)。

5.将69.3mg(0.21mmol)4-溴-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-[1,7]二氮杂萘-2-酮、68.1mg(0.23mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸和20.6mg(0.25mmol)碳酸氢钠在1.6ml DMF和0.8ml水中的浆液在氮气下加热至80℃。然后，加入2.8mg(0.004mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)并将该反应混合物在80℃下搅拌18小时。加入水，将所得沉淀滤出并用水洗涤。将残余物用叔-丁基-甲基醚研磨，以淡黄色结晶形式得到4-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-[1,7]二氮杂萘-2-酮;HPLC/MS(A):1.59min,[M+H]516。

6.将31.4mg(0.093mmol)4-溴-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-[1,7]二氮杂萘、30.9mg(0.102mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸和9.4mg(0.11mmol)碳酸氢钠在0.7ml DMF和0.4ml水中的浆液在氮气下加热至80℃。然后，加入1.3mg(0.002mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)并将该反应混合物在80℃下搅拌18小时。加入水并将所得沉淀滤出，用水洗涤并干燥。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，以无色结晶形式得到4-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-[1,7]二氮杂萘;HPLC/MS(A)1.64min,[M+H]516。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ=9.26(s,1H),9.21(dd,J＝3.9,1.6,1H),8.37(d,J＝5.6,1H),8.21(dd,J＝6.5,2.7,1H),8.12(d,J＝1.1,1H),7.96(dd,J＝8.3,1.5,1H),7.68(m,1H),7.60(dd,J＝8.3,4.1,1H),7.50(m,2H),7.20(d,J＝5.6,1H),4.68(m,2H),3.59(m,4H),2.82(m,2H),2.53(m,4H)。

实施例37:化合物111的合成

1.将1.99g(12.3mmol)[1,7]二氮杂萘-2,4-二醇在25ml甲苯中的混悬液用3.38ml(36.7mmol)磷酰氯处理并将其在80℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温;加入水、7ml 50%NaOH水溶液和二氯甲烷。将该混合物过滤，将有机相分离出来，用硫酸钠干燥并蒸发，以浅棕色结晶形式得到2,4-二氯-[1,7]二氮杂萘;HPLC/MS(B):2.43min,[M+H]=199。

2.在氮气下，将1.19g(6.00mmol)2,4-二氯-[1,7]二氮杂萘、1.72ml(18.0mmol)甲酸丙酯和84mg(0.12mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)在24ml DMF中的溶液用1.21g(14mmol)碳酸氢钠在12ml水中的溶液处理并将该反应混合物在80℃下搅拌3天。将该反应混合物冷却至室温并在二氯甲烷和1N NaOH水溶液之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，以无色结晶形式得到4-氯-[1,7]二氮杂萘;HPLC/MS(B):1.84min,[M+H]=165。

3.将112mg(0.42mmol)2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸、65.8mg(0.40mmol)4-氯-[1,7]二氮杂萘和42mg(0.50mmol)碳酸氢钠在1ml DMF和0.5ml水中的混悬液在氮气下加热至80℃。然后，加入5.6mg(0.008mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)并将该反应混合物在80℃下搅拌18小时。加入水并将所得沉淀滤出，用水洗涤并干燥。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，以淡黄色结晶形式得到4-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[1,7]二氮杂萘;HPLC/MS(B)2.30min,[M+H]353。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ=9.57(s,1H),9.27(d,J＝4.3,1H),9.20(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.54(d,J＝5.8,1H),8.20(td,J＝7.9,1.7,1H),8.11(d,J＝2.1,1H),7.98(d,J＝4.3,1H),7.91(dd,J＝8.3,1.8,1H),7.62(m,1H),7.58(dd,J＝8.4,4.1,1H),7.47(m,1H),7.41(m,2H)。

实施例38:化合物113的合成

1.将266mg(1.62mmol)4-氯-[1,7]二氮杂萘和943mg(1.62mmol)单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(85%)在3ml 2-丙醇中的浆液在60℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸钠溶液处理。将混合物用THF萃取两次。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，以略带棕色的固体形式得到4-氯-[1,7]二氮杂萘7-氧化物;HPLC/MS(B):1.38min,[M+H]=181。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=8.98(d,J＝1.7,1H),8.91(d,J＝4.8,1H),8.36(dd,J＝7.3,1.8,1H),8.10(d,J＝7.3,1H),7.82(d,J＝4.8,1H)。

2.将205mg(0.76mmol)2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸、131mg(0.73mmol)4-氯-[1,7]二氮杂萘7-氧化物和76mg(0.91mmol)碳酸氢钠在2ml DMF和1ml水中的混悬液在氮气下加热至80℃。然后，加入10mg(0.015mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)并将该反应混合物在80℃下搅拌18小时。加入水并将所得沉淀滤出，用水洗涤并干燥。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，以灰色结晶形式得到4-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[1,7]二氮杂萘7-氧化物;HPLC/MS(B)1.84min,[M+H]369。

3.将119mg(0.32mmol)4-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[1,7]二氮杂萘7-氧化物在0.66ml吡啶中的浆液用53.9mg(0.47mmol)甲磺酰氯处理。将该混合物在80℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌16小时。然后，加入115mg(1.95mmol)丙基胺并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水;将所得沉淀滤出，用水洗涤并干燥。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，以黄色固体形式得到4-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[1,7]二氮杂萘-8-基胺;HPLC/MS(B)1.75min,[M+H]368。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.19(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.97(d,J＝4.4,1H),8.19(td,J＝7.9,1.8,1H),8.04(d,J＝2.2,1H),7.89(dd,J＝8.3,1.9,1H),7.82(d,J＝4.4,1H),7.77(d,J＝5.9,1H),7.61(m,2H),7.44(m,2H),7.14(s,2H),6.30(d,J＝5.9,1H)。

实施例39:化合物115的合成

1.将1.46g(10.0mmol)2,6-二氮杂萘-1(2H)-酮在30ml1N NaOH水溶液中的浆液用5.08g(20.0mmol)碘处理并将其在80℃下搅拌40小时。将该反应混合物冷却至室温并加入70ml水。将固体滤出，用水洗涤并真空干燥，得到棕色的4-碘-2H-[2,6]二氮杂萘-1-酮;HPLC/MS(B):1.72min,[M+H]=273。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=11.86(s,1H),8.95(s,1H),8.74(d,J＝5.2,1H),7.95(dd,J＝5.2,0.8,1H),7.70(d,J＝4.4,1H)。

2.用氮气向1.45g(5.34mmol)4-碘-2H-[2,6]二氮杂萘-1-酮、3.48g(10.7mmol)碳酸铯、193mg(1.07mmol)1,10-菲咯啉和102mg(0.534mmol)碘化亚铜(I)在10ml甲醇中的混悬液中鼓泡，随后使其在微波中，在120°C下反应7小时。将该反应混合物冷却至室温并将固体滤出。将滤液蒸发并用硅胶柱色谱进行处理，用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，以无色结晶形式得到4-甲氧基-2H-[2,6]二氮杂萘-1-酮;HPLC/MS(B):1.36min,[M+H]=177。

3.将116mg(0.66mmol)4-甲氧基-2H-[2,6]二氮杂萘-1-酮在1ml氯苯中的混悬液用0.12ml磷酰氯处理并将其在100℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温并在2N NaOH水溶液和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，以略带黄色的固体形式得到1-氯-4-甲氧基-[2,6]二氮杂萘;HPLC/MS(B)2.19min,[M+H]195。

4.将137mg(0.51mmol)2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸、99.3mg(0.51mmol)1-氯-4-甲氧基-[2,6]二氮杂萘和7.2mg(0.010mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)在1ml DMF和0.5ml水中的混悬液在氮气下加热至80℃。然后，加入51mg(0.61mmol)碳酸氢钠并将该反应混合物在80℃下搅拌40小时。加入水并将所得沉淀滤出，用水洗涤并干燥。将残余物用制备型HPLC进行纯化，以略带黄色的固体形式得到2-(2-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-[2,6]二氮杂萘-1-基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC/MS(B)2.49min,[M+H]383

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.73(d,J＝0.8,1H),9.19(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.68(m,2H),8.22(td,J＝7.9,1.7,1H),8.12(d,J＝2.3,1H),8.07(dd,J＝8.4,1.9,1H),7.60(m,4H),7.48(td,J＝7.6,1.0,1H),7.42(dd,J＝11.6,8.2,1H),4.25(s,3H)。

实施例40:化合物80的合成

将227mg(0.75mmol)2-(2-氟-苯基)-4-(6-氧基-[2,6]二氮杂萘-1-基)-[1,8]二氮杂萘在2ml吡啶中的混悬液用85μl(0.91mmol)苯甲酰氯处理。将该混合物在室温下搅拌2小时。然后，加入1.2ml(15mmol)丙基胺并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入水;将所得沉淀滤出，用水洗涤并干燥。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，以黄色结晶形式得到5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-2H-[2,6]二氮杂萘-1-酮;HPLC/MS(A)1.67min,[M+H]369。

实施例41:化合物62的合成

1.将200mg(1.35mmol)6-氨基异喹啉溶解于20ml乙腈中。加入239,568mg(1.35mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物蒸发并加入二氯甲烷。将有机相用水洗涤并干燥。得到224mg 5-溴-异喹啉-6-基胺;HPLC/MS(B)1.00min,[M+H]224。

2.5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-异喹啉-6-基胺是用实施例6中所述的方法获得的;HPLC/MS(B)1.48min,[M+H]367。

实施例42:化合物66的合成

标题化合物1-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,6]二氮杂萘-3-基胺是由1-溴-[2,6]二氮杂萘-3-基胺和2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-硼酸，用实施例6中所述的方法获得的;HPLC/MS(A)1.66min,[M+H]368

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ=9.22-9.11(m,2H),8.19(td,1H),8.12-7.95(m,3H),7.66-7.54(m,2H),7.50-7.34(m,2H),7.15(d,J＝9.8,1H),6.97(s,1H),6.56(br,21H)。

实施例43:化合物70的合成

标题化合物2-(2-氟-苯基)-4-(6-甲氧基-异喹啉-5-基)-[1,8]二氮杂萘是用实施例6中所述的方法来进行制备的;

HPLC/MS(A)1.53min,[M+H]382

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ9.35(d,J=0.6,1H),9.15(dd,J=4.1,1.9,1H),8.43(d,J=9.1,1H),8.28(d,J=6.0,1H),8.20(td,J=7.9,1.8,1H),7.94(d,J=2.4,1H),7.85(d,J=9.2,1H),7.74(dd,J=8.3,1.9,1H),7.65-7.56(m,1H),7.53(dd,J=8.3,4.1,1H),7.47(td,J=7.6,1.0,1H),7.40(ddd,J=11.6,8.3,0.8,1H),7.00(d,J=6.0,1H),3.86(s,3H)。

实施例44:化合物85的合成

标题化合物N-{5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-异喹啉-6-基}-乙酰胺是在用乙酸酐对5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-异喹啉-6-基胺进行乙酰化后获得的;

HPLC/MS(A)1.49min,[M+H]409

实施例45:化合物117的合成

1.将900mg(0.50mmol)2-(2-氟-苯基)-4-(2-氧基-异喹啉-5-基)-[1,8]二氮杂萘在5ml 2-丙醇中的浆液用0.88ml(5.1mmol)过乙酸(38-49%)处理并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液。将沉淀滤出，用水洗涤并干燥。将滤液用二氯甲烷萃取，将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物与沉淀合并并用硅胶柱色谱进行处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，以黄色固体形式得到2-(2-氟-苯基)-4-(2-氧基-异喹啉-5-基)-[1,8]二氮杂萘8-氧化物;HPLC/MS(B)1.91min,[M+H]384。

2.将124mg(0.325mmol)2-(2-氟-苯基)-4-(2-氧基-异喹啉-5-基)-[1,8]二氮杂萘8-氧化物在0.7ml吡啶中的混悬液用86μl(1.1mmol)甲磺酰氯处理并将所得溶液在80℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，加入230mg(3.9mmol)丙基胺并将所得溶液在室温下搅拌20小时。将该反应混合物在水和二氯甲烷之间进行分配;将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，以黄色结晶形式得到5-(1-氨基-异喹啉-5-基)-7-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-2-基胺,HPLC/MS(B)1.57min,[M+H]382。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ=8.37(d,J＝7.8,1H),8.14(td,J＝7.9,1.8,1H),7.71(d,J＝6.0,1H),7.64(m,2H),7.53(tdd,J＝7.2,5.1,1.8,1H),7.50(d,J＝2.4,1H),7.40(td,J＝7.7,1.0,1H),7.34(dd,J＝12.1,8.7,1H),7.31(d,J＝9.0,1H),6.95(s,2H),6.91(s,2H),6.74(d,J＝9.0,1H),6.32(d,J＝6.0,1H)。

类似地制备化合物114:HPLC/MS(B)1.41min,[M+H]383;

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ=8.73(d,J＝5.7,1H),8.24(d,J＝5.6,1H),8.14(td,J＝7.9,1.8,1H),7.86(d,J＝6.0,1H),7.58(d,J＝2.3,1H),7.54(m,1H),7.38(m,4H),7.28(s,2H),6.95(s,2H),6.77(t,J＝6.4,1H),6.49(d,J＝6.2,1H)。

实施例46:化合物116的合成

1.将5.17g(20mmol)4-氯-2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘在40ml氯苯中的溶液用2.05ml(40mmol)溴处理并将其加热至80°C。将反应混合物在这一温度下搅拌3天。将反应混合物冷却至室温;将固体滤出并用氯苯洗涤。将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，以黄色结晶形式得到6-溴-4-氯-2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC/MS(A)2.72min,[M+H]339。

2.将1.69g(5.00mmol)6-溴-4-氯-2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘、1.04g(5.00mmol)1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑、2.12g(10.0mmol)磷酸钾三水合物在10ml 1,2-二甲氧基-乙烷中的混悬液在氮气下加热至80℃。然后，加入105mg(0.15mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)。将该反应混合物在氮气下在80℃下搅拌2天。将该反应混合物冷却至室温;加入水，将所得沉淀滤出并用水洗涤。将残余物真空干燥并用丙酮/异丙醇进行结晶，以米白色结晶形式得到4-氯-2-(2-氟-苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC/MS(A)2.35min,[M+H]339。

3.将1.25g(3.68mmol)4-氯-2-(2-氟-苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,8]二氮杂萘、1.22g(4.78mmol)双戊酰二硼和1.08g(11.1mmol)无水乙酸钾在8ml THF中的混悬液在氮气下加热至80℃。然后，加入52mg(0.074mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)并将该反应混合物在80℃下搅拌16小时。将该混合物冷却至室温，用0.3ml乙酸处理并将其在室温下搅拌30分钟。将固体滤出，依次用水、THF、水和THF洗涤。将残余物真空干燥，以黑色固体形式得到[2-(2-氟苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-1,8-二氮杂萘-4-基]硼酸;HPLC/MS(A)1.77min,[M+H]349。

4.将181mg(1.00mmol)1-氯-[2,6]二氮杂萘6-氧化物、383mg(1.1mmol)[2-(2-氟苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-1,8-二氮杂萘-4-基]硼酸和14mg(0.02mmol)氯化二-(三苯基膦)-钯(II)在2ml DMF中的混悬液在氮气下加热至80℃。然后，加入101mg(1.2mmol)碳酸氢钠在1ml水中的溶液。将反应混合物在80℃下搅拌3天。然后，向该反应混合物中加入水并将所得沉淀滤出。将残余物用水洗涤并真空干燥，以灰色固体形式得到2-(2-氟-苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-氧基-[2,6]二氮杂萘-1-基)-[1,8]二氮杂萘;HPLC/MS(A)1.73min,[M+H]449。

5.将55.4μl(0.72mmol)甲磺酰氯缓慢加入到267mg(0.60mmol)2-(2-氟-苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-氧基-[2,6]二氮杂萘-1-基)-[1,8]二氮杂萘在1.2ml吡啶中的混悬液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入1.0ml丙基胺。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，将所得沉淀滤出并用水洗涤。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂，以黄色结晶形式得到5-[2-(2-氟-苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,6]二氮杂萘-1-基胺;HPLC/MS(A)1.59min,[M+H]448。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.48(d,J＝2.5,1H),8.79(d,J＝5.7,1H),8.30(m,2H),8.20(td,J＝7.9,1.8,1H),7.99(m,3H),7.86(d,J＝6.0,1H),7.60(ddd,J＝15.3,5.2,1.8,1H),7.46(td,J＝7.6,1.0,1H),7.40(dd,J＝11.6,8.3,1H),7.31(s,2H),6.57(d,J＝5.9,1H),3.84(s,3H)。

实施例47:化合物83和化合物92的合成

实施例48:化合物118的合成

实施例49：化合物14不同盐形式的合成

将3.25g(8.84mmol)5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,6]二氮杂萘-1-基胺在90ml 2-丙醇中的混悬液在搅拌下加热至80℃。然后，加入1.13g(9.72mmol)马来酸并将该反应混合物在80℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温。将固体滤出并用2-丙醇和叔丁基甲基醚洗涤。将残余物真空干燥，以米色结晶形式得到5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,6]二氮杂萘-1-基胺马来酸盐。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ=9.20(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.91(d,J＝5.7,1H),8.44(d,J＝5.7,1H),8.21(m,3H),8.09(d,J＝2.2,1H),7.98(dd,J＝8.4,1.9,1H),7.78(d,J＝6.5,1H),7.62(m,2H),7.47(td,J＝7.6,1.0,1H),7.42(dd,J＝11.6,8.3,1H),6.63(d,J＝6.5,1H),6.19(s,2H)。

类似地制备下面的盐:

(a)5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,6]二氮杂萘-1-基胺盐酸盐,

(b)5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,6]二氮杂萘-1-基胺双-甲磺酸盐(二甲磺酸盐)(使用2.2当量的甲磺酸):黄色结晶;¹H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.66(s,1H),9.33(dd,J＝4.6,1.8,1H),9.12(d,J＝5.7,1H),8.67(d,J＝5.9,1H),8.31(dd,J＝8.4,1.8,1H),8.26(d,J＝2.0,1H),8.22(td,J＝7.9,1.8,1H),7.81(dd,J＝8.4,4.6,1H),7.67(m,2H),7.50(td,J＝7.6,1.0,1H),7.45(dd,J＝11.7,8.3,1H),6.84(m,2H),2.45(s,6H),

(c)5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,6]二氮杂萘-1-基胺硫酸盐,

(d)5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,6]二氮杂萘-1-基胺磷酸盐。

II.试验

实施例50:用于测定抑制剂抑制TGF-β介导的效应的效力的体外(酶)试验

该激酶试验是以384-孔闪板(flashplate)试验的形式进行的。在30℃将31.2nM GST-ALK5、439nM GST-SMAD2和3mM ATP(0.3μCi³³P-ATP/孔)以35μl总体积(20mM HEPES、10mM MgCl₂、5mM MnCl₂、1mMDTT、0.1%BSA,pH 7.4)在存在或不存在受试物质(5-10种浓度)的情况下温育45分钟。使用25μl 200mM EDTA溶液终止反应，30分钟后于室温进行抽滤，用100μl 0.9%NaCl溶液将各孔洗涤3次。用TopCount测定放射性。使用RS1计算IC₅₀值。结果在表2中给出。

实施例51:TGF-β受体I激酶抑制剂对Mv1Lu细胞中Smad2/3磷酸化的抑制

本试验用于测定化合物对TGF-β诱导的Smad2(Ser465/467)和Smad3(Ser423/425)磷酸化的抑制效力。将Mv1-Lu细胞(来自鼬属貂的肺上皮细胞系；ATCC号:CCL-64)以规定的细胞密度接种在24-孔或96-孔培养板(24-孔培养板:1.5x10⁵个细胞/孔；96-孔培养板:4x10⁴个细胞/孔)中补充了10%胎牛血清(Pan Biotech)的DMEM(Invitrogen)中。在37℃和10%CO₂在DMEM中温育细胞培养物。第二天，替换培养基，将细胞进行血清饥饿16-20小时。接下来的一天，向各孔中加入化合物的系列稀释液，预温育1.5小时，然后加入重组TGF-β1配体(终浓度5ng/ml；R&D systems)。1小时配体刺激后，制备裂解液，使用酶联免疫吸附测定试剂盒(PathScanPhospho-Smad2Kit,Cell Signaling Technologies)进行分析。ELISA使用磷酸特异性抗体检测了磷酸化Smad2和磷酸化Smad3。TGF-β刺激的细胞和未刺激的细胞用作阳性对照和阴性对照(100%和背景对照)。在所有孔中将溶媒DMSO的浓度保持恒定在0.2%(v/v)。使用RS1统计学软件包(Brooks Automation Inc.RS/1-Statistical Tools Handbook.6.2版)的曲线拟合公式对剂量-响应相关性进行拟合，以测定达到Smad2/3磷酸化半数最大抑制的浓度(IC₅₀)。结果在表2中给出。

表2

Claims

1.式(I)的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物

其中:

W₁、W₂、W₃、W₄彼此独立地表示N或CR³,

W₅ 表示N或C，优选表示N或CR³，更优选表示N,

R³ 表示H、OY、NYY、NY-COY、NY-CO-(CYY)_n-OY、NY-C OY-NYY、NY-(CYY)_n-NYY、O-(CYY)_n-NYY或O-(CYY)_n-Het,

R⁴ 表示H、A、-(CYY)_o-Het、-(CYY)_o-NYY或-(CYY)_o-OY，

R⁵ 表示H、A、OY、NYY或Het，

Y 表示H或A，在-(CYY)_n/o-的情况中，Y还优选表示H、A或OH,

Hal 表示F、Cl、Br或I,

m 表示0、1或2,

n 表示0、1、2、3或4,

o 表示0、1、2、3或4，优选地，如果Z是NR⁴，则o另外地表示2、3或4,

p 表示0、1、2或3,

q 表示0、1、2或3,

条件是不包括如下化合物:

(a)2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-异喹啉-4-基-[1,8]二氮杂萘,

(b)4-异喹啉-4-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1,8]二氮杂萘,

(c)4-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,7]二氮杂萘-1-基胺,

(f)2-(2-氟-苯基)-4-[2,7]二氮杂萘-4-基-[1,8]二氮杂萘,

(g)5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[2,7]二氮杂萘-1-基胺,

(h)5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]二氮杂萘-4-基]-[1,7]二氮杂萘,

2.权利要求1的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，另一个条件是W₅表示N和/或Z排除N=C，即Z表示C=C、N(R⁴)CO、NR⁴、C=N、O、CON(R⁴)、S、CH或N=N。

3.权利要求1或2的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中Z选自:

(a)C=C，或

(b)N(R⁴)CO，或

(c)NR⁴，或

(d)C=N，或

(e)O，或

(f)CON(R⁴),

并且优选地是C=C。

4.权利要求1至3中任意一项的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中

(a)W₁、W₃、W₄彼此独立地表示CR³,且

W₂ 表示N，或

(b)W₂、W₃、W₄彼此独立地表示CR³,且

W₁ 表示N，或

(c)W₁、W₂、W₄彼此独立地表示CR³,且

W₃ 表示N，或

(d)W₁、W₂、W₃、W₄彼此独立地表示CR³，或

(e)W₁、W₃ 彼此独立地表示CR³,且

W₂、W₄ 表示N。

5.权利要求1至4中任意一项的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中R¹表示苯基，其可被至少一个选自Y、Hal、CN、CF₃或OY的取代基取代。

6.权利要求1至5中任意一项的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中

7.权利要求1至6中任意一项的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中

W₁、W₃、W₄彼此独立地表示CR³,且

W₂、W₅ 表示N，

Z 表示C=C，并且

8.权利要求1至7中任意一项的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，所述化合物选自:

9.制备式(I)化合物的方法，其包括如下步骤:

(a)使式(II)的化合物

其中

R⁶表示Hal或B(OH)₂，并且

R¹、R⁵、q和Hal具有上面所定义的含义,

与式(III)的化合物反应，

其中

R⁷表示Hal、硼酸或硼酸的酯，并且

其中

或者

(b)使式(IV)的化合物

其中

R¹、R²、R⁵、p、q、Z、W₁、W₃、W₄和W₅具有上面所定义的含义,与烷基-或芳基-磺酰氯，如甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯、吡啶或烷基-吡啶和伯烷基胺，如乙醇胺、丙基胺或丁基胺反应，

从而得到式(I’)和/或(I’’)的化合物

和/或

其中

R¹、R²、R⁵、p、q、Z、W₁、W₃、W₄和W₅具有上面所定义的含义，并且对于式(I’)而言，W₁是CR³，R³是NYY并且Y是H，且W₂是N，对于式(I”)而言，W₃是CR³，R³是NYY且Y是H，且W₂是N,

和任选地，

(c)将式(I)、(I’)或(I”)的化合物的碱或酸转化成其盐。

10.权利要求1至8中任意一项的化合物用于抑制消耗ATP的蛋白，优选TGF-β受体激酶、RON、TAK1、PKD1、MINK1、SAPK2-α、SAPK2-β和/或CHK2的用途。

11.包含至少一种权利要求1至8中任意一项的化合物的药物。

12.用于治疗和/或预防选自下列的生理学和/或病理生理学状况的包含至少一种权利要求1至8中任意一项的化合物的药物：“癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性肿瘤、实体瘤、肉瘤、癌、过度增殖性病症、类癌瘤、尤因氏肉瘤、卡波济肉瘤、脑部肿瘤、源于脑和/或神经系统和/或脑脊膜的肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌症、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤、喉癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉瘤、视网膜成神经细胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳癌、乳房癌、肠癌、结肠直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤、子宫癌、宫颈癌症、宫颈癌、子宫体癌、宫体癌、子宫内膜癌、膀胱癌、生殖泌尿道癌、膀胱癌、皮肤癌、上皮肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞癌、棘状细胞癌、黑素瘤、眼内黑素瘤、白血病、单核细胞白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、眼睛疾病、脉络膜新血管形成、糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、移植排斥、转移性生长、纤维变性、再狭窄、HIV感染、动脉粥样硬化、炎症和伤口愈合、血管生成、心血管系统、骨、CNS和/或PNS的病症。”

13.权利要求11至12中任意一项的药物，其中所述药物包含至少一种另外的药理学活性物质。

14.权利要求11至12中任意一项的药物，其中该药物在用至少一种另外的药理学活性物质治疗之前和/或期间和/或之后进行应用。

15.包含治疗有效量的至少一种权利要求1至8中任意一项的化合物的药物组合物，其任选地进一步包含至少一种选自生理学可接受的赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体和/或除权利要求1至8中任意一项的化合物之外的另外的药理学活性物质的另外的化合物。

16.药盒，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1至8中任意一项的化合物和/或至少一种权利要求15的药物组合物和治疗有效量的至少一种除权利要求1至8中任意一项的化合物之外的另外的药理学活性物质。