JP2013529658A

JP2013529658A - 癌に対する使用のためのキナーゼ阻害剤としての２，４−ジアリール置換［１，８］ナフチリジン

Info

Publication number: JP2013529658A
Application number: JP2013517051A
Authority: JP
Inventors: ドルシュ，ディーター; ヨンツィク，アルフレッド; ヘルツェマン，ギュンター; アメント，クリスティアーネ; ツェンケ，フランク
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2010-06-28
Filing date: 2011-05-31
Publication date: 2013-07-22
Anticipated expiration: 2031-05-31
Also published as: ECSP13012408A; JP5826261B2; CN102958930B; US8791113B2; US20130102603A1; CO6612243A2; CA2803665C; KR20130038336A; AR081994A1; CL2012003680A1; CN102958930A; MX2012014549A; WO2012000595A1; EA201300052A1; EP2585461A1; EP2585461B1; AU2011273931B2; ES2792799T3; AU2011273931A1; BR112012033241A2

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表される新規な［１，８］ナフチリジン誘導体に、ならびにＡＴＰ消費タンパク質様キナーゼによるシグナル伝達の阻害、調整および／または調節が作用を奏するかかる化合物の使用に、特にＴＧＦ−ベータ受容体キナーゼの阻害剤に、ならびにキナーゼによって誘発される疾患の処置のための、特に腫瘍の処置のためのかかる化合物の使用に関する。

Description

技術分野
本発明は、新規な［１，８］ナフチリジン誘導体に、ならびにＡＴＰ消費タンパク質様キナーゼによるシグナル伝達の阻害、調整および／または調節が作用を奏するそのような化合物の使用に、特にＴＧＦベータ受容体キナーゼの阻害剤に、ならびにキナーゼによって誘発された疾患の処置のための化合物の使用に関する。

従来技術
ＡＴＰを結合し、そのエネルギーを利用して構造を変化させ、基質をリン酸化し、シグナル伝達カスケードを開始するタンパク質は、多くのクラス、例えばキナーゼ、ホスファターゼ、シャペロンまたはイソメラーゼから知られている。特定のツールおよび技術で、ＡＴＰ結合タンパク質を富化させることができる。

プロテインキナーゼの大ファミリーから、チロシンキナーゼおよびセリントレオニンキナーゼのサブファミリーに分割して、部分的なリストは、ｃＡｂｌ、Ａｋｔ、ＡＬＫ、ＡＬＫ１およびそのファミリーメンバー、例えばＡＬＫ１およびＡＬＫ５、Ａｘｌ、オーロラＡおよびＢ、Ｂｔｋ、Ｄｙｒｋ２、ＥＧＦＲ、Ｅｒｋ、エフリン受容体、例えばＥｐｈＡ２、ＦＡＫ、ＦＧＦ受容体、例えばＦＧＦＲ３、インスリン受容体ＩＲおよびインスリン様成長因子受容体ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ２、Ｊａｋ２、ＪＮＫ３、ｃＫｉｔ、ＬｉｍＫ、ＶＥＧＦ受容体１、２および３、Ｍｅｋ１、Ｍｅｔ、Ｐ７０ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＫ１、ＰＩ３Ｋ、Ｐｌｋ１、ＰＫＤ１、ｂＲａｆ、ＲＳＫ１、Ｓｒｃおよびそのファミリーメンバー、ＴＡＫ１、ＴｒｋＡ、Ｂ、Ｃ、Ｚａｐ７０を含む。

異なるキナーゼを、当業者に周知であり、遺伝子およびタンパク質報告を見出すためのKinwebのようなデータベースにおいてアクセス可能ないくつかの同意語の下で、代替の名称、分類、遺伝子アノテーション、配列および遺伝子構造、ならびにｐｄｂ３Ｄ構造情報へのリンクと共に記載することができる。同様に、プロテオミクスサーバーは、遺伝子およびキナーゼを含むタンパク質に対する多くの情報および分析ならびに予測ツールへのアクセスを付与する。

癌の特徴の機械論的部分として、Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞のシグナル伝達において必須のリン酸化酵素である。細胞周期、生存、増殖および細胞死は、細胞シグナル伝達によって調整されて、組織が成長し、再生し、ホメオスタシスにあるかまたは消失することが可能になる細胞のプロセスである。したがって、数種のキナーゼは、哺乳動物療法のための優れた標的である。

ヒトカイノームの一部であるキナーゼの様々なファミリーの中で、ＶＥＧＦ受容体２とも称される受容体チロシンキナーゼＫＤＲは、ＶＥＧＦによって細胞外に連結された場合には、内皮細胞生存および増殖を刺激することができる。リガンド結合によって、次に細胞内リン酸化事象、シグナル伝達カスケードおよび最終的に増殖がもたらされ得る。このＫＤＲシグナル伝達の阻害は、様々な療法によって試行される。

内皮細胞の機能について重要な他のキナーゼおよびリガンドは、ＴＩＥ２キナーゼおよびアンジオポエチン、ＰＤＧＦ受容体およびＰＤＧＦならびにＰｌＧＦである。エフリン受容体キナーゼおよびエフリン、特にＥｐｈＢ４およびエフリン−Ｂ２。さらに、リガンドＴＧＦβおよびその受容体ＴＧＦβＲ、すなわちＡｌｋ１／Ａｌｋ５は、血管の完全性の維持において重要な役割を果たす。ＴＧＦβタイプＩＩ受容体に結合することによって、ＴＧＦβは、内皮細胞中の２種の別個のタイプＩ受容体、すなわちＥＣ制限ＡＬＫ１およびＥＣ挙動に対して逆効果を有する広範囲に発現されたＡＬＫ５を活性化することができる。

ＡＬＫ１は、Ｓｍａｄ１／５転写因子によってＥＣ増殖および遊走を刺激し、ＡＬＫ５は、Ｓｍａｄ２／３転写因子によってそれらの機能を阻害する。ＥＣ増殖およびシート状配列を促進するＡｌｋ５キナーゼ阻害剤についての１つの例は、ＳＢ−４３１５４２である。リガンド結合阻害は、血管新生においてもＴＧＦβ受容体シグナル伝達を調節するための追加のアプローチであり得る。これは、２種のペプチドで示され、また可溶性ＴＧＦβ受容体であるＴβＲ−Ｆｃについて議論された。抗ＴＧＦβ抗体、さらにＴＧＦβ捕捉の使用は、ＴＧＦβシグナル伝達を阻害するための他の方策である。

ＴＧＦβタンパク質は、〜２５ｋＤａの分子量を有する保存された二量体タンパク質のファミリーを含み、それは、不活性形態で一様に発現され、分泌される。適切な刺激に応答した局所的なタンパク質分解によって、活性なＴＧＦβリガンドがもたらされる。ＴＧＦβシグナル伝達は、癌、心血管、骨、ＣＮＳ、ＰＮＳ、炎症性および神経変性障害を含む多数の状態および疾患に関与する。

上皮細胞中で、ＴＧＦβは、細胞増殖を阻害する。正常な上皮細胞の癌細胞への移行には、ＴＧＦβに対する成長阻害応答の下方調整が伴い、細胞がＴＧＦβシグナル伝達の自己分泌腫瘍抑制因子活性を回避することが可能になる。癌細胞によるＴＧＦβの増大した産生は、癌細胞の侵襲性および転移性挙動に寄与する。ＴＧＦβは、細胞が侵襲性および遊走性になることを可能にする上皮から間葉への転移（ＥＭＴ）を誘発し得る。さらに、増大したＴＧＦβ生産は、間質細胞および免疫細胞に対して効果を発揮し、癌進行に好ましい微小環境を提供する。ＴＧＦβタンパク質は、ＴβＲＩ／ＩＩ受容体キナーゼおよびそれらのＳｍａｄ基質によってシグナル伝達するが、またＳｍａｄ、例えばＥＲＫＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、Ｒｈｏ様ＧＴＰアーゼ、タンパク質ホスファターゼ２ＡおよびＰａｒ６とは独立してシグナル伝達し得る。活性化されたタイプＩＴβＲキナーゼは、細胞の生存を増強し、病理学的細胞進行を加速させ得る。

ＴＧＦβ受容体タイプＩおよびＩＩ（ＴβＲＩ、ＴβＲＩＩ）は、細胞外リガンド（ＴＧＦβ）結合受容体を提示する単一経路の膜貫通に及ぶ細胞内セリン／トレオニンキナーゼである。細胞内シグナル伝達は、自己リン酸化、トランスリン酸化および基質リン酸化によって進行し、標的遺伝子発現の調節をもたらす。ＴβＲタンパク質のクローニングおよびゲノム構築は、周知である。ＴβＲ配列は、www.uniprot.org中に、ＴＧＦＲ１＿ｈｕｍａｎとしてアクセッション番号Ｐ３６８９７で、およびＴＧＦβＲ２＿ｈｕｍａｎとしてアクセッション番号Ｐ３７１７３で預託されている。タンパク質レベルで、タイプＩＴβＲは、受容体キナーゼドメインを進行させるＧｌｙおよびＳｅｒが富化された領域（ＧＳドメイン）を含むと記載されている。ＴβＲＩＩは、その自己／リン酸化状態において、タイプＩ受容体に結合し、ＧＳドメイン中でそれをリン酸化する構成的に活性なキナーゼである。

Ｔβ受容体、すなわち２つのＴβＲＩおよび２つのＴβＲＩＩ単位のリガンドＴＧＦβ結合（活性化）四量体複合体は、次にＳｍａｄ４に／Ｓｍａｄ４によって結合されて細胞核に転位置する基質としてのそれらのＣ末端ＳＳＸＳモチーフにおいてＳｍａｄ（Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３）をリン酸化することができ、ここでそれらは、ＴＧＦβ応答性遺伝子を調節する。タイプＩおよびタイプＩＩＴβＲにおけるホモマーおよびヘテロマー複合体の生成を調整する様々なドメインが、知られている。ＴβＲＩのＧＳドメインにおける変異は、構成的に活性であり得る。

キナーゼ不活性化変異は、タイプＩについてＫ２３２ＲおよびタイプＩＩＴβＲについてＫ２７７Ｒで見出された。タイプＩおよびタイプＩＩＴβＲ遺伝子についての遺伝子における不活性化または減弱変異は、様々な癌において見出される。さらに、ＴβＲのシグナル伝達は、リン酸化および脱リン酸化機構、ユビキチニレーション(ubiquitinylation)およびＳＵＭＯ化によって、ならびにエンドサイトーシスによって、ならびにタイプＩのＴＡＣＥ媒介外部ドメイン脱落によって調整されるが、サイトカイン、ＧＦ受容体および接着タンパク質の脱落を媒介し、癌において高度に発現される、ＡＤＡＭ−１７としても知られるタイプＩＩ受容体ＴＡＣＥによっては調整されない。

ＴβＲＩおよびＦＫＢＰ１２のＸ線共結晶構造が記載されており、キナーゼ活性化プロセスが討議された。一方で、数種の結晶構造を、ＰＤＢデータベースにおいて見出すことができる：１Ｂ６Ｃ、１ＩＡＳ、１ＰＹ５、１ＲＷ８、１ＶＪＹ、２ＰＪＹおよびモデル１ＴＢＩ。ＴβＲＩＩについては、細胞外リガンド結合ドメインについてのＸ線研究のみが、公に知られている：１ＫＴＺ、１Ｍ９Ｚおよび１ＰＬＯ（ＮＭＲ）、しかし、キナーゼドメインのいずれも知られていない。

ＴＧＦβシグナル伝達は、Ｓｍａｄ、すなわちＴβＲタイプＩ受容体キナーゼについての唯一の基質を含む。ヒトゲノムは、３種のサブファミリー（Ｒ−、Ｃｏ−、Ｉ−Ｓｍａｄ）からの８種のＳｍａｄをコード化し、それは、発育中ずっと、および成体組織において一様に発現される。Ｓｍａｄは、タイプＩＴＧＦβ受容体キナーゼによってリン酸化されるのみならず、それらはまた、オリゴマー化、ユビキチニレーションおよび分解、ならびに核細胞質輸送によって調整される。

ＶＥＧＦ放出がＡＬＫ１およびＡＬＫ５によって調整され、一方ＴＧＦβがＶＥＧＦの発現を増強し、ＢＭＰ−９がＶＥＧＦの発現を抑制することが、示された。

切断されたＡＬＫ４アイソフォームについての研究によって、このタイプＩキナーゼの、下垂体腫瘍の成長および発育における、アクチビンシグナル伝達のドミナントネガティブ阻害による関与が示唆される。ＡＬＫ４の胚発育、中胚葉誘導の調整、原始線条生成、原腸陥入、主軸生成および左右軸決定における役割の時空間的手段の研究は、未だ成体におけるＡＬＫ４の役割を明確にしていない。

大規模なヒト候補スクリーニングにおいて、ドミナントネガティブＡＬＫ２対立遺伝子が、先天性心疾患、例えば不適切な房室中隔発生と関連していることが見出された。

ＡＬＫ１は、ＴβＲ−ＩＩおよびエンドグリン／ＣＤ１０５／ＴβＲ−ＩＩＩを結合し、ＳＭＡＤ−１および−５をリン酸化する。エンドグリンならびに特に２種の変形であるＬ−エンドグリンおよびＳ−エンドグリンによるＴＧＦβシグナル伝達の差別的な調整の役割が、示された。ＡＬＫ１は、血管リモデリングにおいて機能し、炎症組織、創傷および腫瘍における内皮の活性化状態を均衡させることにあたりＡＬＫ５と共に見出される。ＡＬＫ１は、肺、胎盤および他の高度に血管新生化された組織において発現され、ＥＣ上で選択的に見出される。さらに、ＡＬＫ１は、ニューロン上で検出された。

タイプＩＩＴβＲの発現の喪失は、ヒト乳癌における高度の腫瘍悪性度と相関し、動物の癌の進行に対する寄与を示す。腫瘍成長を、変異または他の遺伝子変異によるＲＴＫシグナル伝達の撹乱による調整解除された、すなわち自律的な細胞増殖によって特徴づけすることができる。シグナル伝達に関与する３２０００のヒトコード化遺伝子の中で、５２０種より多いプロテインキナーゼおよび１３０種のプロテインホスファターゼが、タンパク質リン酸化に対して緊密であり可逆的な制御を発揮する。選択性は、チロシンに対する、およびセリン／トレオニンリン酸化について見出される。ヒトゲノム中に９０より多い既知のＰＴＫ遺伝子があり、５０より多くは２０のサブファミリー中に分布している膜貫通ＲＰＴＫをコード化し、３２は、１０のサブファミリー中の細胞質性の非受容体ＰＴＫをコード化する。例えば、ＴｒｋＡは、甲状腺癌および神経芽細胞腫における重要な役割を有し、ＥｐｈＢ２およびＢ４は、癌において過剰発現され、ＡｘｌおよびＬｃｋは、白血病において過剰発現される。

癌の処置のためのＴＧＦβ阻害剤が、調査された。さらなる徴候および病理、間接ターゲティング癌、創傷治癒および血管新生抑制による炎症、血管生成、安定化、維持および退行がある。

血管形成、すなわち既存の血管からの新たな血管の発生は、胚形成、器官形成および創傷治癒における血管の発生において決定的に重要である。それらの生理学的プロセスに加えて、血管形成は、腫瘍成長、転移および炎症に重要であり、乳房、子宮頸部、子宮体部（子宮内膜）、卵巣、肺、気管支、肝臓、腎臓、皮膚、口腔および咽頭、前立腺、膵臓、膀胱、血球、結腸、直腸、骨、脳、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍のような疾患を発生させ、それは、乳癌、結腸直腸癌、神経膠腫、リンパ腫など、ならびに関節リウマチおよび乾癬のような炎症性疾患、または黄斑変性および糖尿病性網膜症のような目の疾患として例証される。

血管形成の分子機構および腫瘍形成における脈管新生スイッチは、最近討議された。血管パターニングは、Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼおよびエフリンリガンド、例えばエフリン−Ｂ２シグナル伝達によって、ＥｐｈＢ４およびＥｐｈＢ１を介して調整される。ＥｐｈＢ４は、出生後の血管新生中の血管の形態形成を制御する。血管新生または脈管形成によって生成した発生期の脈管構造の成熟は、壁細胞（周皮細胞、平滑筋細胞）、細胞外マトリックスの発生および構造的支持のための血管壁の特定化および血管機能の調整を必要とする。

それらのプロセスおよび内皮細胞とそれらの壁細胞との間の相互作用の調整は、数種のリガンドキナーゼ対、例えばＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、エフリンＢ２／ＥｐｈＢ４、ＰＤＧＦＲ／ＰＤＧＦＲβ、アンジオポエチン／ＴＩＥ２、ＴＧＦβ／ＴＧＦβＲ−ＡＬＫ１／ＡＬＫ５を伴う。血管アセンブリー、毛細管形成、出芽、安定化および不安定化、さらに退行は、当該キナーゼおよびリガンドの機能的均衡によって調整される。リンパ脈管新生は、ＶＥＧＦ受容体３ならびにそのリガンドＶＥＧＦＣおよびＤ、ならびにＴＩＥ２およびそのリガンドであるアンジオポエチン１、２によって調整される。ＶＥＧＦＲ３および／またはＴＩＥ２シグナル伝達の阻害およびそれゆえリンパ管の形成の阻害は、腫瘍細胞の転移を停止する手段であり得る。病理学的血管新生化に関する情報の全体によって、癌および他の障害の処置のための有望な方策である血管新生の阻害のための前提がもたらされる。

ＴＧＦβ受容体の血管新生プロセスについての重要性は、すべてが血管障害による胚致死表現型を示すＡｌｋ１、エンドグリン、Ａｌｋ５およびＴβＲＩＩＫＯマウスによって示される。さらに、ＥＣにおいて、ＴＧＦβリガンドは、Ａｌｋ１の下流でのＳｍａｄ１／５／８リン酸化およびＡｌｋ５の下流でのＳｍａｄ２／３リン酸化と共に２つの経路を刺激することができる。両方の経路は、互いにクロストークする。Ｌ４５ループ変異を有するＡｌｋ５ノックインマウスは、欠損したＳｍａｄ活性化を示す。ＴＧＦβ／Ａｌｋ５シグナル伝達は、ＥＣ中のＡＬＫ１によって拮抗される。

ＴＧＦβは、ＴＧＦβ１を一般形態とする、ＴＧＦａと関連しない少なくとも５種のアイソフォーム（ＴＧＦβ１〜５）で存在する。ＴＧＦβは、増殖、分化、遊走、細胞生存、血管新生および免疫監視を含む細胞的および生理学的プロセスの一様であり、必須のレギュレーターである。

癌細胞が腫瘍特異性抗原を発現するので、それらは通常、免疫系によって認識され、破壊される。腫瘍形成中に、癌細胞は、多数の機構によってこの免疫監視を回避する能力を得る。主な機構は、ＴＧＦβ、すなわち有効な免疫抑制サイトカインの分泌による癌細胞媒介免疫抑制である。ＴＧＦβは、腫瘍抑制因子であることから腫瘍プロモーターおよび転移支持(prometastatic)因子に切り替える可能性を有する。ＴＧＦβ機能は、２つの群、すなわちＴＧＦβ／アクチビンおよびＢＭＰ／ＧＤＦ分科に分割されるリガンドのＴＧＦβスーパーファミリーの要素の関与後に活性化される、タイプＩおよびタイプＩＩと称される２つの群の膜貫通セリン−トレオニンキナーゼ受容体からなる４量体受容体複合体により伝達される。ＴＧＦβ１、２および３は、リガンドのＴＧＦ／アクチビン分科に属する。これらの結合イベントは、異なる細胞タイプにおいて異なって調整される下流応答を特定する。

創傷治癒の間の皮膚における間葉−上皮相互作用における線維芽細胞の重要性は、皮膚線維芽細胞中のＴＧＦβ ＲＩＩの誘発可能な出生後欠失において記載された。創傷治癒中に、リガンドＴＧＦβならびにその受容体タイプＲＩおよびＲＩＩの発現は、タイムリーであり、空間的に調整される。ＣＤ３４^＋急性骨髄性白血病細胞系、ＥＣ、活性化血小板およびＴ細胞によって発現されるＣＤ１０９、すなわちＧＰＩ結合細胞表面抗原は、ヒトケラチノサイト中のＴβＲ系の一部である。

毛包のバルジ領域中の濾胞幹細胞（ＦＳＣ）は、毛周期および創傷治癒中に多数の系列を生じさせることができる。Ｓｍａｄ４、すなわちＴＧＦβシグナル伝達の共通のメディエーターは、ＦＳＣ維持の一部である。マウス皮膚におけるＳｍａｄ４ＫＯ研究によって、毛包欠損および扁平上皮癌生成が示された。ＴＧＦβの潜在的な抑制によって、毛包における休止期進行が遅延した。休止期相中のケラチノサイトアポトーシスにおけるＴＧＦβの十分に記載された役割は、また共存したＴβＲＩおよびＴβＲＩＩを伴う成長期に特異的な毛包構成成分を伴う傾向がある。

数種の器官、例えば皮膚、腎臓、心臓および肝臓の線維症におけるＴＧＦβの異常な活性は、知られており、線維症疾患におけるＴβＲ阻害剤の使用のために合理的である。全身性硬化症（強皮症）、すなわち皮膚および内部の器官の線維症をもたらす結合組織の複雑な障害は、ＴＧＦβ／受容体ＲＩ依存性であると示された。肺動脈高血圧（ＰＡＨ）は、末梢性動脈平滑筋細胞の異常な増殖が活性化されたＴＧＦβ受容体によって推進されるので、ＡＬＫ５阻害剤で潜在的に処置可能な状態である。ラットにおける処置は、ＳＢ５２５３３４で成功した。ラットにおける利益はまた、ＩＮ−１２３３で示された。腎線維症は、糖尿病をもたらし得る。

ＴβＲキナーゼ阻害剤誘導体およびＴＧＦβシグナル伝達とＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製との間の関連の有益な副作用は、知られている。ＴＧＦβシグナル伝達は、転移性乳癌における新興の幹細胞標的として討議されている。ＴＧＦβ１、２、３およびそれらの受容体は、ニューロン、星状細胞およびミクログリアにおいて発現される。ＴＧＦβシグナル伝達モジュレーターでの病理学的結果の改善が、期待され得る。心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心筋虚血および心臓リモデリングにおけるＴＧＦβスーパーファミリーは、心血管研究の問題の焦点である。

ＴＧＦβの生化学に関するさらなる詳細は、WO 2009/004753に開示されており、それは、その全体において参照によって本発明の開示中にこれによって組み入れられる。

さらに、ＲＯＮキナーゼは、腫瘍生物学における有用な標的である(Wagh et al. (2008) Adv Cancer Res. 100: 1-33)。Ｍｅｔ関連受容体チロシンキナーゼＲＯＮは、腫瘍成長および転移に関与する。ＲＯＮ受容体は、細胞表面受容体チロシンキナーゼのＭｅｔファミリーのメンバーであり、主として上皮細胞およびマクロファージ上で発現される。ＲＯＮの生物学的応答は、そのリガンド、肝細胞成長因子様タンパク質／マクロファージ刺激タンパク質（ＨＧＦＬ）の結合により媒介される。ＨＧＦＬは、主として肝細胞から不活性前駆体として合成および分泌され、細胞表面で活性化される。ＨＧＦＬをＲＯＮに結合することによって、ＲＯＮが活性化され、様々な細胞内シグナル伝達カスケードの誘発がもたらされ、それによって、細胞成長、運動性および侵入がもたらされる。最近の研究によって、乳癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌および膀胱癌を含む様々なヒト癌中のＲＯＮ過剰発現が実証された。

さらに、臨床的研究によって、またＲＯＮ過剰発現がより悪い患者予後および転移の両方と関連することが示された。トランスジェニックマウスにおけるＲＯＮの強制された過剰発現によって、肺と乳腺との両方における腫瘍形成がもたらされ、転移性播種と関連する。ＲＯＮ過剰発現が多くのヒト癌の特徴であると見られる一方、ＲＯＮが腫瘍形成および転移を誘発する機構は、未だに不明確である。いくつかの方策は、現在潜在的な治療的標的としてＲＯＮを阻害すると断言されている；現在の方策は、ＲＯＮ遮断タンパク質、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、モノクローナル抗体および小分子阻害剤の使用を含む。総合すると、これらのデータは、ＲＯＮが腫瘍形成における決定的に重要な因子であり、このタンパク質の阻害が、単独で、または現在の療法と組み合わせて癌患者の処置において有益であることが明らかになり得ることを示唆する。

さらに、ＴＡＫ１、またはＣＨＫ２は、免疫および細胞損傷応答経路における有用な標的であり(Delaney & Mlodzik (2006) Cell Cycle 5(24): 2852-5、ＴＧＦベータ活性化キナーゼ−１ならびに発生および免疫性におけるＴＡＫ１の種々の役割への新たな見識を記載している。多くの最近の刊行物においては、ハエからマウスまで及ぶモデル系におけるＴＡＫ１の役割が試験されている。明確に定義された直線状の分子経路中に適合するよりむしろ、ＴＡＫ１は、炎症分子および発生キューを含む様々な上流のシグナルに対して応答するシグナル伝達ネクサスにおいて作用すると見られる。

ＴＡＫ１は次に、固有の免疫応答からＪＮＫ、ＮＦカッパＢおよびＴＣＦベータ−カテニンシグナル伝達によるパターン化および分化まで及ぶ多くの下流のプロセスに影響を及ぼす。機能におけるこれらの差異は、単に細胞タイプの問題ではない。例えば、特定の細胞におけるＮＦカッパＢシグナル伝達は、活性化シグナルの性質に依存してＴＡＫ１を必要とする場合があるかまたは必要としない場合がある。興味深いことに、ＴＡＫ１のマルチタスク機能性は、脊椎動物種と無脊椎動物種との間で保存される。多数の実験系におけるＴＡＫ１の研究は、このキナーゼについてのより多くの役割を明らかにし、また他のシグナル伝達分子が種々のシグナル伝達役割を全うする機構を解明する傾向がある。

さらに、チェックポイントキナーゼであるＣｈｋ１およびＣｈｋ２は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼであり、それは、ＤＮＡ損傷の存在下で細胞周期進行を制限する細胞ＤＮＡ損傷応答経路における重要な調整キナーゼとして機能する。癌の処置のためのチェックポイントキナーゼ阻害剤の開発は、過去十年間にわたり創薬における主な目的であり、それは、２００５年後期以来臨床試験に入る３種のチェックポイントキナーゼ阻害剤によって証拠づけられるとおりである。多数の化学的に多様なＣｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼ阻害剤が、最近の特許文献中に出現している。チェックポイントキナーゼ阻害剤の共通の構造的モチーフが、同定された。現在、臨床的開発における３種のチェックポイントキナーゼ阻害剤、チェックポイントキナーゼ阻害のための新規な骨格を識別するための医薬産業による継続的な努力がある(Janetka & Ashwell (2009) Expert Opin Ther Pat. 2009 19(2): 165-97)。

さらなる従来技術文献は、以下のとおりである：
WO 2000/012497は、医薬としてのキナゾリン誘導体を扱う。当該国際特許出願には、［１，８］ナフチリジン誘導体は開示されていない。
WO 2000/058307は、ニューロキニン−３受容体リガンドとしての［１，８］ナフチリジン化合物を対象とする。しかしながら、［１，８］ナフチリジン部分の置換パターンは、本発明のものとは異なる。
WO 2003/097615は、ＴＧＦベータ阻害剤を使用した線維増殖性障害の処置に関する。当該国際特許出願には、［１，８］ナフチリジン誘導体は開示されていない。

WO 2004/010929には、ＴＧＦベータ阻害剤を使用した肺機能の改善のための方法が記載されている。当該国際特許出願には、［１，８］ナフチリジン誘導体は開示されていない。
WO 2005/065691は、悪性神経膠腫のＴＧＦベータ阻害剤での処置を対象とする。当該国際特許出願には、［１，８］ナフチリジン誘導体は開示されていない。
US 2006/286408は、［１，８］ナフチリジン化合物およびそれを使用する有機発光デバイスを扱う。しかしながら、［１，８］ナフチリジン部分の置換パターンは、本発明のものとは異なる。

WO 2007/016525には、複雑な疾患の予防および処置のための医薬組成物ならびに挿入可能な医療機器によるそれらの送達が記載されている。当該国際特許出願には、［１，８］ナフチリジン誘導体は開示されていない。
WO 2010/033906は、小分子化合物を使用した多能性幹細胞の効率的な誘発に関する。当該国際特許出願には、［１，８］ナフチリジン誘導体は開示されていない。
国際特許出願PCT/EP2010/007743は、とりわけＴＧＦベータ阻害剤としてのヘタリール−［１，８］ナフチリジン誘導体を対象とする。しかしながら、［１，８］ナフチリジン部分の置換パターンは、本発明のものとは異なる。

本出願におけるいかなる参考文献の引用も、当該参考文献が本出願に対する関連する従来技術である旨承認するわけではない。

本発明の説明
本発明は、新規な［１，８］ナフチリジン誘導体を提供する目的を有する。

本発明の目的は、驚くべきことに、１つの側面において式（Ｉ）

式中：
Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、Ｗ_４は、互いに独立してＮまたはＣＲ^３を示し、
Ｗ_５は、ＮまたはＣを示し、好ましくはＮまたはＣＲ^３を示し、より好ましくはＮを示し、
Ｚは、Ｃ＝Ｃ、ＮＲ^４、Ｃ＝Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｎ＝ＮまたはＮ＝Ｃを示し、好ましくはＣ＝Ｃ、Ｎ（Ｒ^４）ＣＯ、ＮＲ^４、Ｃ＝Ｎ、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ^４）、Ｓ、ＣＨ、Ｎ＝ＮまたはＮ＝Ｃを示し、より好ましくはＣ＝Ｃ、Ｎ（Ｒ^４）ＣＯ、ＮＲ^４、Ｃ＝Ｎ、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ^４）、Ｓ、ＣＨまたはＮ＝Ｎを示し、

Ｒ^１は、５、６、７、８、９もしくは１０個のＣ原子を有する単環式アリールまたは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個のＣ原子および１、２、３、４もしくは５個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、その各々は、独立してＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ_３またはＯＹからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されることができ、

Ｒ^２は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＹＹ）_ｎ−ＯＹ、−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、−（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔ、ＳＹ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＮＹ−ＳＯ_２Ａ、−ＳＯ_２−ＮＹＹ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、−ＣＯ−Ｈｅｔ、−Ｏ（ＣＹＹ）_ｎ−ＯＹ、−Ｏ（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、−Ｏ（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯＯＡ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔ、−ＯＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、−ＯＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＹ、＝Ｏまたは５、６、７、８、９もしくは１０個のＣ原子を有する単環式アリールまたは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個のＣ原子および１、２、３、４もしくは５個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、単環式アリールおよび単環式ヘテロアリールの各々は、独立してＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ_３またはＯＹからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されることができ、

Ｒ^３は、Ｈ、ＯＹ、ＮＹＹまたはＮＹ−ＣＯＹを示し、好ましくはＨ、ＯＹ、ＮＹＹ、ＮＹ−ＣＯＹ、ＮＹ−ＣＯ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＯＹ、ＮＹ−ＣＯＹ−ＮＹＹ、ＮＹ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、Ｏ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹまたはＯ−（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔを示し、
Ｒ^４は、Ｈ、Ａ、−（ＣＹＹ）_ｏ−Ｈｅｔまたは−（ＣＹＹ）_ｏ−ＮＹＹを示し、好ましくはＨ、Ａ、−（ＣＹＹ）_ｏ−Ｈｅｔ、−（ＣＹＹ）_ｏ−ＮＹＹまたは（ＣＹＹ）_ｏ−ＯＹを示し、
Ｒ^５は、Ｈを示し、好ましくはＨ、Ａ、ＯＹ、ＮＹＹまたはＨｅｔを示し、

Ｙは、ＨまたはＡを示し、好ましくは、−（ＣＹＹ）_ｎ／ｏ−の場合においては、Ｙは、さらにＨ、ＡまたはＯＨを示し、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられることができ、かつ／あるいはここで１つまたは２つのＣＨ_２基は、互いに独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、−ＣＹ＝ＣＹ−基および／または−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられることができ；あるいはまたＡは、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、

Ｈｅｔは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のＣ原子および１、２、３、４または５個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和の、または不飽和の単環式、二環式または三環式の複素環を示し、それは、Ｙ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＹからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、

ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｏは、２、３または４を示し、好ましくは０、１、２、３または４を示し、より好ましくは、ＺがＮＲ^４である場合には、ｏはさらに２、３または４を示し、
ｐは、０、１、２または３を示し、
ｑは、０、１、２または３を示し、

但し、好ましくは、PCT/EP2010/007743に開示されている以下の化合物：
（ａ）２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−イソキノリン−４−イル−［１，８］ナフチリジン、
（ｂ）４−イソキノリン−４−イル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン、
（ｃ）４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，７］ナフチリジン−１−イルアミン、
（ｄ）４−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，７］ナフチリジン−１−イルアミン、

（ｅ）Ｎ−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，７］ナフチリジン−１−イル｝−アセトアミド、
（ｆ）２−（２−フルオロ−フェニル）−４−［２，７］ナフチリジン−４−イル−［１，８］ナフチリジン、
（ｇ）５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，７］ナフチリジン−１−イルアミン、
（ｈ）５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［１，７］ナフチリジン、
（ｉ）４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，７］ナフチリジン−１−イルアミン
は、除外される、
で表される化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供することにより解決された。

好ましい態様において、式（Ｉ）による、さらにただしＷ_５がＮを示し、かつ／またはＺがＮ＝Ｃを除外し、すなわちＺがＣ＝Ｃ、Ｎ（Ｒ^４）ＣＯ、ＮＲ^４、Ｃ＝Ｎ、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ^４）、Ｓ、ＣＨまたはＮ＝Ｎを示す化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を、提供する。

好ましい態様において、式（Ｉ）および上記の態様による化合物を提供し、ここでＺは、以下のもの：
（ａ）Ｃ＝Ｃ、または
（ｂ）Ｎ（Ｒ^４）ＣＯ、または
（ｃ）ＮＲ^４、または
（ｄ）Ｃ＝Ｎ、または
（ｅ）Ｏ、または
（ｆ）ＣＯＮ（Ｒ^４）、
からなる群から選択され、好ましくはＣ＝Ｃであり、
ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。

好ましい態様において、式（Ｉ）および上記の態様による化合物を提供し、ここで：
（ａ）Ｗ_１、Ｗ_３、Ｗ_４は、互いに独立してＣＲ^３を示し、および
Ｗ_２は、Ｎを示す、または
（ｂ）Ｗ_２、Ｗ_３、Ｗ_４は、互いに独立してＣＲ^３を示し、および
Ｗ_１は、Ｎを示す、または
（ｃ）Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_４は、互いに独立してＣＲ^３を示し、および
Ｗ_３は、Ｎを示す、または
（ｄ）Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、Ｗ_４は、互いに独立してＣＲ^３を示す、または
（ｅ）Ｗ_１およびＷ_３は、互いに独立してＣＲ^３を示し、ならびに
Ｗ_２およびＷ_４は、Ｎを示す、
ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。

好ましい態様において、式（Ｉ）および上記の態様による化合物を提供し、ここで：
Ｒ^１は、フェニルを示し、それは、Ｙ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ_３またはＯＹからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されることができる、
ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。

好ましい態様において、式（Ｉ）および上記の態様による化合物を提供し、ここで：
Ｒ^２は、存在しない、あるいはＨ、Ａ、Ｈａｌ、−（ＣＹＹ）_ｎ−ＯＹ、ＮＯ_２、−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、−（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ−（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＯＹ、−Ｏ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、ＮＹ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、ＮＹ−ＣＯＹまたは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個のＣ原子ならびに１、２、３、４もしくは５個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、ここで単環式ヘテロアリールは、独立してＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ_３またはＯＹからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されることができ、
ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。

好ましい態様において、式（Ｉ）および上記の態様による化合物を提供し、ここで：
Ｗ_１、Ｗ_３、Ｗ_４は、互いに独立してＣＲ^３を示し、および
Ｗ_２は、Ｎを示す、または
Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、Ｗ_４は、互いに独立してＣＲ^３を示す、または
Ｗ_１、Ｗ_３は、互いに独立してＣＲ^３を示し、および
Ｗ_２、Ｗ_４は、互いに独立してＮを示し、および
Ｚは、Ｃ＝Ｃ、ＮＲ^４、Ｃ＝Ｎ、ＯまたはＮ＝Ｃを示し、および
Ｒ^１は、Ｙ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ_３またはＯＹからなる群から選択された少なくとも１つの置換基によって置換されていることができるフェニルを示し、および
Ｒ^２は、存在しない、またはＨ、Ａ、−（ＣＹＹ）_ｎ−ＯＹ、ＮＯ_２、−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹもしくは−Ｏ（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔを示す、
ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。

好ましい態様において、式（Ｉ）および上記の態様による化合物を提供し、ここで：
Ｗ_１、Ｗ_３、Ｗ_４は、互いに独立してＣＲ^３を示し、および
Ｗ_２、Ｗ_５は、Ｎを示し、および
Ｚは、Ｃ＝Ｃを示し、および
Ｒ^１は、Ｙ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ_３またはＯＹからなる群から選択された少なくとも１つの置換基によって置換されていることができるフェニルを示す、
ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。

他の観点において、本発明の目的は、驚くべきことに、以下からなる群から選択される化合物を提供することにより解決された：

ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。

疑義を回避するために、上記で例示した化合物の化学的名称および化学構造が誤りによって一致しない場合には、化学構造を、化合物を一義的に定義するものと見なす。
すべての上記の一般的にまたは明示的に開示した化合物ならびに本明細書中に開示する式（Ｉ）および化合物１〜１２０の好ましい部分集合／態様を、以下で（本）発明の化合物と称する。

化合物、特に本発明の化合物を定義するために本明細書中で使用する命名法は、化合物および特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則に一般的に基づく。
本発明の上記の化合物の説明のために示した用語は、常に、明細書または特許請求の範囲において他に示さない限り以下の意味を有する：

「非置換」の用語は、対応するラジカル、基または部分が置換基を有していないことを意味する。
「置換された」の用語は、対応するラジカル、基または部分が１つまたは２つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、様々な置換基の選択を特定する場合には、置換基は、互いに独立して選択され、同一である必要はない。

「アルキル」または「Ａ」および本発明の目的に対し接頭語「ａｌｋ」を有する他の基の用語は、分枝状であっても直鎖状であってもよく、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する非環式の飽和の、または不飽和の炭化水素ラジカル、すなわちＣ_１〜Ｃ_１０アルカニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニルおよびＣ_２〜Ｃ_１０アルキニルを指す。アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキニルはさらにまた、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有する。

好適なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−または３−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニル、エチレニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−ＣＨ_３）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタデセニル、オクタデカ−９−エニル、イコセニル、イコサ−１１−エニル、（Ｚ）−イコサ−１１−エニル、ドコスニル(docosnyl)、ドコサ−１３−エニル、（Ｚ）−ドコサ−１３−エニル、エチニル、プロピニル（−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルである。特に好ましいのは、Ｃ_１〜４アルキルである。Ｃ_１〜４アルキルラジカルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。

「シクロアルキル」の用語は、本発明の目的に対し、１〜３個の環を有し、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、最も好ましくは３〜８個の炭素原子を含む、飽和の、および部分的に不飽和の非芳香族の環式炭化水素基／ラジカルを指す。シクロアルキルラジカルはまた、二環式または多環式系の一部であり得、ここで、例えば、シクロアルキルラジカルは、本明細書中で定義したように、あらゆる可能な、および所望される環要素（単数または複数）によって、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルラジカルに縮合している。一般式で表される化合物への結合を、シクロアルキルラジカルのあらゆる可能な環要素によって達成することができる。好適なシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。特に好ましいのは、Ｃ_３〜Ｃ_９シクロアルキルおよびＣ_４〜Ｃ_８シクロアルキルである。Ｃ_４〜Ｃ_８シクロアルキルラジカルは、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルである。

「ヘテロシクリル」または「複素環」の用語は、本発明の目的に対し、炭素原子ならびに１、２、３、４または５個の同一であるかまたは異なるヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含む、３〜２０個、好ましくは５または６〜１４個の環原子の単環式または多環式系を指す。環式系は、飽和、単または多不飽和であり得るが、芳香族であり得ない。少なくとも２個の環からなる環式系の場合において、環は、縮合しているか、またはスピロもしくは他の方法で結合していてもよい。そのような「ヘテロシクリル」ラジカルは、あらゆる環要素を介して結合することができる。「ヘテロシクリル」の用語はまた、複素環が二環式または多環式の飽和、部分的に飽和および／または芳香族系の一部である、例えば複素環がヘテロシクリル（heterocycyl）ラジカルの任意の所望なおよび可能な環要素を介して、本明細書で定義される「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」へと縮合する系を含む。

一般式で表される化合物への結合を、ヘテロシクリルラジカルのあらゆる可能な環要素によって達成することができる。好適な「ヘテロシクリル」ラジカルの例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、イミダゾリジニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニルである。

「アリール」の用語は、本発明の目的に対し、３〜１４個、好ましくは５〜１４個、より好ましくは５〜１０個の炭素原子を有する単環式または多環式の芳香族炭化水素系を指す。「アリール」の用語はまた、芳香環が二または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族系の一部であり、例えばここで複素環が本明細書中で定義した「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に、アリールラジカルのあらゆる所望され、可能である環要素によって縮合した系を含む。一般式で表される化合物への結合を、アリールラジカルのあらゆる可能な環要素によって達成することができる。好適な「アリール」ラジカルの例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびアントラセニル、しかし同様にインダニル、インデニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。最も好ましいアリールは、フェニルである。

「ヘテロアリール」の用語は、本発明の目的に対し、少なくとも１個、適切な場合にはまた２、３、４または５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および／または硫黄を含み、ここでヘテロ原子が同一であるかまたは異なっている、３〜１５員環、好ましくは５〜１４員環、より好ましくは５、６または７員環の単環式または多環式の芳香族炭化水素ラジカルを指す。窒素原子の数は、好ましくは０、１、２または３であり、酸素および硫黄原子の数は、独立して０または１である。「ヘテロアリール」の用語はまた、芳香環が二または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族系の一部であり、例えばここで複素環が本明細書中で定義した「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に、ヘテロアリールラジカルのあらゆる所望され、可能である環要素によって縮合した系を含む。

一般式で表される化合物への結合を、ヘテロアリールラジカルのあらゆる可能な環要素によって達成することができる。好適な「ヘテロアリール」の例は、アクリジニル、ベンズジオキシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンジルフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルである。

本発明の目的に対し、「アルキル−シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリルアルキル」、「アルキル−アリール」、「アリールアルキル」、「アルキル−ヘテロアリール」および「ヘテロアリールアルキル」の用語は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが各々上記で定義した通りであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルが一般式で表される化合物に、アルキルラジカル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_８アルキルラジカル、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルラジカルによって結合していることを意味する。

「アルキルオキシ」または「アルコキシ」の用語は、本発明の目的に対し酸素原子に付着した上記の定義によるアルキルラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロピルオキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。好ましいのは、示される数の炭素原子を有する「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ」である。

「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」の用語は、本発明の目的に対し、酸素原子に付着した上記の定義によるシクロアルキルラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシである。好ましいのは、示される数の炭素原子を有する「Ｃ_３〜Ｃ_９シクロアルキルオキシ」である。

「ヘテロシクリルオキシ」の用語は、本発明の目的に対し、酸素原子に付着した上記の定義によるヘテロシクリルラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、ピロリジニルオキシ、チアピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシである。

「アリールオキシ」の用語は、本発明の目的に対し、酸素原子に付着した上記の定義によるアリールラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、フェニルオキシ、２−ナフチルオキシ、１−ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ、インダニルオキシである。好ましいのは、フェニルオキシである。

「ヘテロアリールオキシ」の用語は、本発明の目的に対し、酸素原子に付着した上記の定義によるヘテロアリールラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、ピロリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、イミダゾリルオキシ、チアゾリルオキシである。

「カルボニル」または「カルボニル部分」の用語は、本発明の目的のために−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
「アルキルカルボニル」の用語は、本発明の目的のために「アルキル−Ｃ（Ｏ）−」基を指し、式中アルキルは、本明細書中で定義した通りである。

「アルコキシカルボニル」または「アルキルオキシカルボニル」の用語は、本発明の目的に対し「アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」基を指し、式中アルキルは、本明細書中で定義した通りである。
「アルコキシアルキル」の用語は、本発明の目的に対し「アルキル−Ｏ−アルキル−」基を指し、式中アルキルは、本明細書中で定義した通りである。

「ハロアルキル」の用語は、本発明の目的に対し、本明細書中で定義した少なくとも１個のハロゲンを有する少なくとも１つの炭素原子置換基を含む、本明細書中で定義したアルキル基を指す。

「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」の用語は、本発明の目的に対し、１個または、適切な場合には複数個のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）またはヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「パーハロゲン」の表示は、それぞれ２つ、３つおよび４つの置換基を指し、ここで各置換基を、独立してフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択することができる。「ハロゲン」は、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を意味する。ハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基上で置換されている場合には、フッ素が最も好ましい（例えばＣＦ_３およびＣＦ_３Ｏ）。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」の用語は、ＯＨ基を意味する。

医薬組成物におけるような「組成物」の用語は、本発明の目的に対し、活性成分（単数または複数）、および担体を構成する不活性成分（単数または複数）、ならびに任意の２種もしくは３種以上の成分の組み合わせ、複合体形成または凝集から、または１種もしくは２種以上の成分の解離から、または１種もしくは２種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じるあらゆる生成物を含む生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作製されたあらゆる組成物を包含する。

化合物「の投与」および化合物「を投与する」の用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを個人的必要性に対して提供することを意味するものと理解されるべきである。

本明細書中で使用する「有効な量」の用語は、例えば研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を生じさせるであろう薬物または医薬品のあらゆる量を指す。さらに、「治療的に有効な量」の用語は、そのような量を施与されていない対応する対象と比較して疾患、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらすあらゆる量を意味する。当該用語はまた、その範囲内で正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。

本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物において、または純粋な、もしくは実質的に純粋な形態で考慮される。本発明の化合物は、任意の炭素原子において不斉中心を有し得る。したがって、それらは、それらのラセミ体形態において、純粋な鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの形態において、またはこれらの鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの混合物の形態において存在し得る。当該混合物は、立体異性体のあらゆる所望の混合比を有し得る。

したがって、例えば、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心を有し、ラセミ体として、またはジアステレオマー混合物として存在する本発明の化合物を、自体公知の方法によってそれらの光学的に純粋な異性体、すなわち鏡像異性体またはジアステレオマーに分別することができる。本発明の化合物の分離を、キラルな、もしくはキラルではない相に対するカラム分離によって、または任意に光学的に活性な溶媒からの再結晶によって、または光学的に活性な酸もしくは塩基を使用して、または光学的に活性な試薬、例えば光学的に活性なアルコールでの誘導体化およびその後のラジカルの除去によって行うことができる。

本発明の化合物は、「純粋な」ＥもしくはＺ異性体としてのそれらの二重結合異性体の形態において、またはこれらの二重結合異性体の混合物の形態において存在し得る。
可能な場合には、本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態であり得る。

本発明の化合物が、あらゆる所望のプロドラッグ、例えばエステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミドまたはホスフェートの形態であることが同様に可能であり、この場合において、実際に生物学的に活性な形態は、代謝によってのみで放出される。in vivoで変換されて生物活性剤（すなわち本発明の化合物）を提供することができるいかなる化合物も、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。

プロドラッグの様々な形態は、当該分野において周知であり、例えば以下のものに記載されている：
(i) Wermuth CG et al., 第３１章：671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996；
(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985；および
(iii) Bundgaard H, 第５章：131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991。
前記参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。

化学物質が身体中で代謝物質に変換され、それが適切な場合には、−いくつかの状況においてより明白な形態においても同様に所望の生物学的効果を生じることが、さらに知られている。
本発明の化合物のいずれからも代謝によってin vivoで変換されたいかなる生物学的に活性な化合物も、本発明の範囲および精神内の代謝物質である。

本発明の化合物を、それらが十分に塩基性の基、例えば第二または第三アミンを有する場合には、無機および有機酸で塩に変換することができる。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好ましくは塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボニック酸(embonic acid)、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸で生成する。

生成する塩は、とりわけ塩酸塩、塩化物、臭化水素酸、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボネート(embonate)、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタレート(glutarate)、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩である。本発明の化合物から生成した塩の化学量論は、さらに、１の整数倍または非整数倍であり得る。

本発明の化合物を、それらが十分に酸性の基、例えばカルボキシ、スルホン酸、リン酸またはフェノール基を含む場合には、無機および有機塩基でそれらの生理学的に耐容される塩に変換することができる。好適な無機塩基の例は、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、有機塩基の例は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン(dehydroabietylamine)、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレン−ジアミンおよびリシンである。本発明の化合物から生成した塩の化学量論は、さらに１の整数倍または非整数倍であり得る。

本発明の化合物が、それらの溶媒和物および特に水和物の形態にあることが同様に可能であり、そしてそれを、例えば溶媒からの、または水溶液からの結晶によって得ることができる。１種、２種、３種または任意の数の溶媒和物または水分子を、本発明の化合物と結合させて、溶媒和物および水和物を得ることが、さらに可能である。
「溶媒和物」の用語によって、水和物、アルコラートまたは結晶の他の溶媒和物を意味する。

化学物質が、多形相と呼ばれる様々な程度の状態または修正において存在する固体を形成することが、知られている。多形の物質の様々な修正は、それらの物理的特性において大幅に異なり得る。本発明の化合物は、様々な多形相において存在し得、ある修正はさらに、準安定であり得る。化合物のすべてのこれらの多形相は、本発明に属すると見なされるべきである。

本発明の化合物は、驚くべきことにＡＴＰ消費タンパク質、好ましくはチロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼ、より好ましくはＴＧＦ−ベータ、ＲＯＮ、ＴＡＫ１、ＣＨＫ２、ＰＤＫ１、Ｍｅｔ、ＰＫＤ１、ＭＩＮＫ１、ＳＡＰＫ２−アルファ、ＳＡＰＫ２−ベータ、ＭＫＫ１、ＧＣＫ、ＨＥＲ４、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５およびＴｂＲタイプＩＩの強度の、かつ／または選択的な阻害によって特徴付けられる。セリン／トレオニンキナーゼを阻害するのが、より好ましい。阻害するべき最も好ましいキナーゼは、ＴＧＦ−ベータ受容体キナーゼ、ＲＯＮ、ＴＡＫ１、ＰＫＤ１、ＭＩＮＫ１、ＳＡＰＫ２−アルファ、ＳＡＰＫ２−ベータおよび／またはＣＨＫ２、高度に好ましくはＴＧＦ−ベータ受容体キナーゼである。

それらの驚くほど強度であり、かつ／または選択的な酵素阻害により、本発明の化合物を、従来技術の他のより有効でないか、またはより選択的でない阻害剤と比較してより低い用量で有利に投与し、一方尚同等であるか、またはさらに優れた所望の生物学的効果を達成することができる。さらに、そのような用量低減によって、より低い医学的悪影響またはさらに医学的悪影響がないことが有利にもたらされ得る。さらに、本発明の化合物の高い阻害選択性の結果、自然に適用される用量とは無関係に所望されない副作用の低減となり得る。

ＡＴＰ消費タンパク質阻害剤である本発明の化合物は、一般的に約１０μＭより低い、および好ましくは約１μＭより低い阻害定数ＩＣ_５０を有する。

本発明の化合物は、好ましくは有利な生物学的活性を示し、それは、酵素に基づいたアッセイ、例えば本明細書中に記載したアッセイにおいて容易に例証される。そのような酵素に基づいたアッセイにおいて、本発明の化合物は、好ましくは、通常好適な範囲における、好ましくはマイクロモルの範囲における、より好ましくはナノモル範囲におけるＩＣ_５０値によって実証される阻害効果を示し、生じる。

本明細書中で討議するように、これらのシグナル経路は、様々な疾患に関連する。したがって、本発明の化合物は、前記シグナル経路の１つまたは２つ以上との相互作用による前記シグナル経路に依存する疾患の予防および／または処置において有用である。したがって、本発明は、本明細書中に記載したシグナル経路、特にＴＧＦ−βシグナル経路の促進剤または阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明の化合物に関する。

本発明の目的は、驚くべきことに、他の観点において、ＡＴＰ消費タンパク質、好ましくはＴＧＦ−ベータ受容体キナーゼ、ＲＯＮ、ＴＡＫ１、ＰＫＤ１、ＭＩＮＫ１、ＳＡＰＫ２−アルファ、ＳＡＰＫ２−ベータおよび／またはＣＨＫ２を阻害するための本発明の化合物の使用を提供することにより解決された。

「阻害すること、阻害および／または遅延」の用語は、本発明の目的に対し、以下のことを指すことを意図する：「部分的に、または完全に阻害すること、阻害および／または遅延」。この場合において、通常の測定および決定の方法によってそのような阻害すること、阻害および／または遅延を測定し、決定することは、平均的な当業者の専門知識内にある。したがって、部分的に阻害すること、阻害および／または遅延を、例えば、完全に阻害すること、阻害および／または遅延に関して測定し、決定することができる。

本発明の目的は、驚くべきことに、他の観点において、以下のステップを含む本発明の化合物を製造するプロセスを提供することにより解決された：
（ａ）式（ＩＩ）

式中、
Ｒ^６は、ＨａｌまたはＢ（ＯＨ）_２を示し、および
Ｒ^１、Ｒ^５、ｑおよびＨａｌは、上記で定義した意味を有する、
で表される化合物を、

式（ＩＩＩ）

式中、
Ｒ^７は、Ｈａｌ、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、および
Ｒ^２、ｐ、Ｚ、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、Ｗ_４、Ｗ_５およびＨａｌは、上記で定義した意味を有する、
で表される化合物と反応させて、

式（Ｉ）

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ｐ、ｑ、Ｚ、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、Ｗ_４およびＷ_５は、上記で定義した意味を有する、
で表される化合物を得、
あるいは

ｂ）式（ＩＶ）

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ｐ、ｑ、Ｚ、Ｗ_１、Ｗ_３、Ｗ_４およびＷ_５は、上記で定義した意味を有する、
で表される化合物を、
アルキルまたはアリールスルホニルクロリド、例えばメタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリド、ピリジンまたはアルキルピリジンおよび第一アルキルアミン、例えばエタノールアミン、プロピルアミンまたはブチルアミンと反応させて、

式（Ｉ’）および／または（Ｉ’’）

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ｐ、ｑ、Ｚ、Ｗ_１、Ｗ_３、Ｗ_４およびＷ_５は、上記で定義した意味を有し、式（Ｉ’）について、Ｗ_１はＣＲ^３であり、Ｒ^３はＮＹＹであり、ＹはＨであり、Ｗ_２はＮであり、また式（Ｉ’’）について、Ｗ_３はＣＲ^３であり、Ｒ^３はＮＹＹであり、ＹはＨであり、Ｗ_２はＮである、
で表される化合物を得、
および任意に

（ｃ）式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）で表される化合物の塩基または酸を、その塩に変換する。

数種の粗生成物に、それぞれメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ｎ−ヘプタンまたは石油エーテルを含む溶媒混合物を使用して、標準的なクロマトグラフィーを施した。

製造プロセスのさらなる詳細な記載について、好ましい条件の例および以下の一般的記載をまた参照されたい。
本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩をまた、酸または塩基との記載した反応によって得られた本発明の化合物を単離および／または処理することにより得ることができる。

本発明の化合物およびまたそれらの製造のための出発物質を、例に記載した方法によって、または文献（例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [有機化学の方法], Georg Thieme Verlag, Stuttgart；Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York）に記載されている自体公知の方法によって、正確には知られており、前記反応に適している反応条件下で製造する。また、自体公知であるが、本明細書中でより詳細に述べない変法を、本明細書中で使用することができる。

クレームした方法のための出発物質を、所望により、またそれらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにそれらをさらに本発明の化合物に変換することにより、in situで生成してもよい。他方、当該反応を階段的に行うことが可能である。

好ましくは、化合物の反応を、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である好適な溶媒の存在下で行う。好適な溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、あるいは前記溶媒の混合物または水との混合物である。極性溶媒が、一般的に好ましい。好適な極性溶媒についての例は、塩素化炭化水素、アルコール、グリコールエーテル、ニトリル、アミドおよびスルホキシドまたはその混合物である。より好ましいのは、アミド、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。

上で述べたように、反応温度は、反応ステップおよび使用した条件に依存して約−１００℃〜３００℃である。
反応時間は、一般的にそれぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存して数分〜数日の範囲内にある。好適な反応時間は、当該分野において知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定可能である。上記で示した反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般的に１０分〜４８時間の範囲内にある。

本発明の化合物の塩基を、関連する酸付加塩に、酸を使用して、例えば、好ましくは不活性溶媒、例えばエタノール中での等量の塩基および酸の反応、続いて蒸発によって変換することができる。この反応に適している酸は、特に生理学的に許容し得る塩を生成するものである。

したがって、無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、ジオチン酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族または複素環式の一塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボニック酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することが、可能である。

生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を使用して、本発明の化合物を単離し、かつ／または精製することができる。

他方、本発明の化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して変換することができる。好適な塩は、さらに置換アンモニウム塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールおよびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシルおよびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリシンとの塩である。

所望により、本発明の化合物の遊離塩基をそれらの塩から、さらなる酸性基が分子中に存在しない限り、強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムでの処理によって遊離させることができる。本発明の化合物が遊離酸基を有する場合において、塩生成を、同様に塩基での処理によって達成することができる。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または第一、第二もしくは第三アミンの形態である有機塩基である。

本明細書中に記載したすべての反応ステップに、任意に１つまたは２つ以上の精製操作手順および／または単離手順を続けることができる。好適なそのような手順は、当該分野において、例えば標準的な学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartから知られている。そのような手順についての例は、溶媒の蒸発、蒸留、結晶、細分した結晶、抽出手順、洗浄手順、消化手順、濾過手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥手順、特に真空および／または高められた温度における乾燥手順を含むが、それらには限定されない。

本発明の目的は、驚くべきことに、他の観点において、本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬を提供することにより解決された。

本発明の目的は、驚くべきことに、他の観点において、以下からなる群から選択された生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬を提供することにより解決された：「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、過剰増殖障害、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および／または神経系および／または髄膜から発生する腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、腎臓癌、腎細胞癌腫、前立腺癌(prostate cancer)、前立腺癌腫(prostate carcinoma)、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頸部腫瘍、喉頭癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、精巣癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳癌、乳房癌(mamma carcinoma)、腸癌、直腸結腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科の腫瘍、卵巣の腫瘍(ovary tumour)／卵巣腫瘍(ovarian tumour)、子宮癌、子宮頸部癌(cervical cancer)、子宮頸癌(cervix carcinoma)、子宮体部癌、コーパス癌(corpus carcinoma)、子宮内膜癌、膀胱癌(urinary bladder cancer)、尿生殖路癌、膀胱癌(bladder cancer)、皮膚癌、上皮性腫瘍、扁平上皮癌腫、基底細胞腫、棘細胞癌、黒色腫、眼球内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病(myelotic leukaemia)、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、リンパ腫、眼疾患、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、移植片拒絶、転移成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染症、アテローム性動脈硬化症、炎症および創傷治癒の障害、血管新生、心血管系、骨、ＣＮＳおよび／またはＰＮＳ。」

前述の状態の処置および／または予防のための医薬の製造のための対応する使用は、包含されることを意図する。本発明の少なくとも１種の化合物をそれを必要とする患者に投与する処置の対応する方法もまた、包含されることを意図する。

本発明の化合物を、本発明の化合物または他の物質が有用性を有する疾患または状態の処置、予防、抑制または寛解における１種または２種以上の他の活性物質（成分、薬物）と組み合わせて使用してもよい。典型的には、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全もしくは有効であるか、または当該組み合わせは、個々の薬物の付加的な特性に基づいて期待されるよりも安全もしくは有効である。そのような他の薬物（単数または複数）を、一般的に本発明の化合物と同時に、または連続的に使用する経路によって、および量において投与してもよい。

本発明の化合物を１種または２種以上の他の薬物と同時に使用する場合には、そのような他の薬物（単数または複数）および本発明の化合物を含む併用品（combination product）が好ましい。しかしながら、併用療法はまた、本発明の化合物および１種または２種以上の他の薬物を異なる重複するスケジュールで投与する療法を含む。他の活性成分と組み合わせて使用する場合には、本発明の化合物または他方の活性成分または両方が、各々を単独で使用する場合よりも低い用量において有効に使用され得ることを、熟考する。したがって、本発明の医薬組成物は、１種または２種以上の他の活性成分を本発明の化合物に加えて含むものを含む。

本発明の化合物と組み合わせて投与し、別個に、または同一の医薬組成物において投与してもよい他の活性物質（成分、薬物）の例は、表１に列挙した化合物群および特定の化合物を含むが、それらには限定されない：

好ましい態様において、本発明の化合物を、１種または２種以上の既知の抗腫瘍剤、例えば以下のものと組み合わせて投与する：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害薬、血管新生抑制剤。本発明の化合物は、放射線療法と同時に投与するのに特に適している。

本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせた投与に特に良好に適合している。放射線療法と組み合わせたＶＥＧＦ阻害の相乗効果は、当業者に知られている(WO 00/61186)。

「エストロゲン受容体モジュレーター」の用語は、本発明に際し、−作用の様式から独立して、エストロゲンのエストロゲン受容体への結合を妨害するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの非限定的な例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル−２，２−ジメチル−プロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６である。

用語「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、本発明に際し、−作用の様式から独立して、アンドロゲンのアンドロゲン受容体への結合を妨害するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの非限定的な例は、フィナステリドおよび他の５アルファ−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール(liarozole)および酢酸アビラテロンである。

「レチノイド受容体モジュレーター」の用語は、本発明に際し、−作用の様式から独立して、レチノイドのレチノイド受容体への結合を妨害するかまたは阻害する化合物を指す。レチノイド受容体モジュレーターの非限定的な例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドである。

用語「細胞毒」は、本発明に際し、主として細胞機能（単数もしくは複数）に対する直接の作用によって細胞死を誘発するか、または細胞分裂(myosis)を妨害するかもしくは阻害する化合物、例えばアルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を指す。

細胞毒の非限定的な例は、チラパザミン、セルテネフ(sertenef)、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシット(dibromodulcit)、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド(dibrospidium-chloride)、プミテパ(pumitepa)、ロバプラチン(lobaplatin)、サトラプラチン、ポルフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド(dexifosfamide)、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）プラチン、ベンジルグアニン、グルホスファミド(glufosfamide)、ＧＰＸ１００、トランス、トランス、トランス−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−プラチン（ＩＩ）］ビス−［ジアミン（クロロ）プラチン（ＩＩ）］−テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine)、アルセニウムトリオキシド(arsenium trioxide)、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン(bisantren)、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide)、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デサミノ−３’−モルホリノ−１３−デソキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン(annamycin)、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド(elinafide)、ＭＥＮ１０７５５および４−デスメトキシ−３−デサミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン(WO 00/50032)である。

微小管阻害剤の非限定的な例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデスヒドロ−４’−デソキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン(rhizoxine)、ドラスタチン、ミボブリンイソチオネート(mivobuline-isethionate)、アウリスタチン(auristatine)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ：１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン(anhydrovinblastine)、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ：１８８７９７である。

トポイソメラーゼ阻害剤の非限定的な例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン(rubitecane)、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エクソ−ベンジリデン−カルトロイシン(chartreusine)、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２、３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ−［ｄｅ］−ピラノ−［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルルトテカン(lurtotecane)、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドリン酸塩、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デソキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］−ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］−アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチル−アミノ）−エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）−エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。

抗増殖剤の非限定的な例は、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン(galocitabine)、シタラビンオクホスファート、ホステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexide)、エミテフール(emitefur)、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド(nolatrexed)、ペメトレキセド、ネララビン、２’−デソキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デソキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デソキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン(aplidine)、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザ−テトラシクロ−（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール(lometrexole)、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ(methioninase)、２’−シアン−２’−デソキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド−チオセミカルバゾンである。

「抗増殖剤」はまた、「血管新生抑制剤」の下に列挙されていない成長因子に対するモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ、ならびに腫瘍抑制遺伝子、例えばｐ５３を含む。

本発明の他の観点において、上記の観点および態様による医薬を提供し、ここでそのような医薬は、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質（薬物、成分）を含む。
好ましい態様において、当該少なくとも１種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。

本発明の他の観点において、上記の観点および態様による医薬を提供し、ここで当該医薬を、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質での処置前および／または処置中および／または処置後に適用する。
好ましい態様において、当該少なくとも１種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。

本発明の他の観点において、治療的に有効な量の本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を、提供する。
好ましい態様において、医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または本発明の化合物以外の追加の医薬活性物質からなる群から選択された少なくとも１種の追加の化合物を含む。

本発明の他の観点において、本発明の少なくとも１種の化合物、本明細書中に記載した本発明の化合物以外の少なくとも１種の薬理学的に活性な物質；ならびに薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、開示する。

本発明のさらなる態様は、前記医薬組成物の製造方法であって、本発明の１種または２種以上の化合物および固体、液体または半液体の賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および本発明の化合物以外の薬学的に活性的な剤からなる群から選択された１種または２種以上の化合物を、好適な剤形において変換することを特徴とする、前記方法である。

本発明の他の態様において、治療的に有効な量の本発明の少なくとも１種の化合物および／または本明細書中に記載した少なくとも１種の医薬組成物ならびに本発明の化合物以外の治療的に有効な量の少なくとも１種のさらなる薬理学的に活性な物質を含むキットを、提供する。

本発明の医薬組成物を、それらの意図した目的を達成する任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、局所的、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、経鼻、関節内、脊髄内、経気管、経眼的、皮下、腹腔内、経皮的または頬側経路によってであり得る。代替的に、または同時に、投与は、経口経路によってであり得る。投与する投与量は、レシピエントの年齢、健康および重量、同時の処置の種類、存在する場合には処置の頻度、および所望される効果の性質に依存する。非経口的投与が好ましい。経口投与は特に好ましい。

好適な剤形は、カプセル、錠剤、小丸薬、糖衣錠、半固体、散剤、顆粒、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射、パップ剤、ゲル、テープ、点眼薬、溶液、シロップ、エアゾール、懸濁液、エマルジョンを含むが、それらには限定されず、それを、例えば以下に記載するように当該分野において知られている方法に従って作成することができる：

錠剤：活性成分（単数）／（複数）および補助剤の混合、前記混合物の錠剤への圧縮（直接の圧縮）、任意に圧縮前の混合物の一部の顆粒化。
カプセル：活性成分（単数）／（複数）および補助剤を混合して、流動可能な粉末を得、任意に粉末を顆粒化し、粉末を充填し／開放したカプセル中に顆粒化し、カプセルの最上部を覆う。
半固体（軟膏、ゲル、クリーム）：活性成分（単数）／（複数）を水性または脂肪性担体に溶解／分散させ；その後水性／脂肪性相を補足的な脂肪性／水性相と混合し、均質化する（クリームのみ）。

坐剤（直腸内および膣内）：活性成分（単数）／（複数）を、熱によって液化した担体材料に溶解／分散させ（直腸内：担体材料は通常ろう；膣内：担体は通常ゲル化剤の加熱した溶液）、前記混合物を坐剤形態に流し込み、焼きなまし、そして坐剤を型枠から回収する。
エアゾール：活性成分（単数）／（複数）を推進剤に分散／溶解させ、前記混合物を噴霧器中に詰める。

一般的に、医薬組成物および／または医薬製剤の製造のための非化学的経路は、本発明の１種または２種以上の化合物を、そのような処置を必要とする患者への投与に適している剤形中に移送する、当該分野において知られている好適な機械的手段上での加工ステップを含む。通常、本発明の１種または２種以上の化合物のそのような剤形中への移送は、担体、賦形剤、補助剤および本発明の化合物以外の医薬活性成分からなる群から選択された１種または２種以上の化合物の添加を含む。

好適な加工ステップは、それぞれの活性成分および不活性成分を混ぜ合わせ、製粉し、混合し、顆粒化し、溶解し、分散させ、均質化し、流し込み、かつ／または圧縮することを含むが、これらには限定されない。前記加工ステップを行うための機械的手段は、例えばUllmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry、第５版から当該分野において知られている。この点において、活性成分は、好ましくは、有用な医薬特性を示す本発明の少なくとも１種の化合物および本発明の化合物以外の１種または２種以上の追加の化合物、好ましくは本明細書中に開示した、本発明の化合物以外の当該医薬活性剤である。

経口的使用に特に適しているのは、錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸内での使用に適しているのは、坐剤であり、非経口的使用に適しているのは、溶液、好ましくは油に基づいた溶液または水溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的使用に適しているのは、軟膏、クリームまたは散剤である。本発明の化合物をまた、凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造のために使用してもよい。示した製剤を滅菌し、かつ／または補助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝物質、染料、フレーバーおよび／もしくは複数種のさらなる活性成分、例えば１種もしくは２種以上のビタミンを含んでもよい。

好適な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所的投与に適しており、そして本発明の化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン（トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン）、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび／またはワセリンである。

所望であるならば、崩壊剤、例えば前述のデンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを、加えてもよい。補助剤は、限定されずに流動調整剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコールを含む。糖衣錠核は、所望により胃液に対して耐性である好適なコーティングを備えている。この目的のために、濃縮糖類溶液を使用してもよく、それは、任意にアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。

胃液に対して耐性であるコーティングを製造するかまたは持続性作用の利点を提供する剤形を提供するために、錠剤、糖衣錠または丸剤は、内部の投薬および外部の投薬構成成分を含み、後者は前者上へのエンベロープ形態であることができる。２種の構成成分を腸溶性の層によって分離することができ、それは胃における分解に抵抗する役割を果たし、そして内部の構成成分が未変化で十二指腸中に通過するかまたは放出が遅延することを可能にする。様々な材料を、そのような腸溶性の層またはコーティングに使用することができ、多数のポリマー酸およびポリマー酸のセラックのような材料との混合物、アセチルアルコール、好適なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレート、酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートの溶液を含むそのような材料を、使用する。色素または顔料を、錠剤または糖衣錠コーティングに、例えば識別のために、または活性化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために加えてもよい。

好適な担体物質は、経腸（例えば経口）または非経口投与または局所的適用に適しており、そして新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液、ドロップまたは坐剤を、経腸投与のために使用し、溶液、好ましくは油性溶液または水溶液、さらに懸濁液、乳剤または移植片を、非経口投与のために使用し、軟膏、クリームまたは散剤を、局所的適用のために使用する。本発明の化合物をまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造のために使用することができる。

示した製剤を、滅菌することができ、かつ／または賦形剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝物質、着色剤、フレーバーおよび／もしくは芳香剤(aromatizer)を含むことができる。それらは、所望により、また１種または２種以上のさらなる活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。

経口的に使用することができる他の医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール製の柔軟な密閉したカプセルを含む。押し込み型カプセルは、活性化合物を顆粒の形態で含むことができ、それを、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／または潤滑剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および任意に安定剤と混合してもよい。柔軟カプセル中で、活性化合物を、好ましくは好適な液体、例えば脂肪油または流動パラフィンに溶解するかまたは懸濁させる。さらに、安定剤を加えてもよい。

本発明の新規な組成物が経口的に投与するために包含され得る液体形態は、水溶液、好適に風味を付与したシロップ、水性または油性懸濁液、および食用油、例えば綿実油、胡麻油、ヤシ油またはピーナッツ油で風味を付与したエマルジョン、ならびにエリキシル剤および類似の薬剤溶媒を含む。水性懸濁液のための好適な分散剤または懸濁剤は、合成ゴムおよび天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含む。

非経口的投与に適している処方物は、水溶性形態、例えば水溶性塩における活性化合物の水溶液およびアルカリ性溶液を含む。さらに、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液を、投与してもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、例えば胡麻油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール−４００（当該化合物はＰＥＧ−４００に可溶である）を含む。

水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を上昇させる物質を含んでいてもよく、それは、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含み、任意に、当該懸濁液はまた、安定剤を含んでいてもよい。

吸入スプレーとしての投与のために、活性成分を推進剤ガスまたは推進剤ガス混合物（例えばＣＯ_２またはクロロフルオロカーボン）に溶解したかまたは懸濁させたスプレーを使用することが、可能である。活性成分を、有利には、ここで微粉化形態において使用し、その場合において、１種または２種以上の追加の生理学的に許容し得る溶媒、例えばエタノールが、存在してもよい。吸入溶液を、慣用の吸入器の補助によって投与することができる。

直腸内で使用することができる可能な医薬製剤は、例えば坐剤を含み、それは、活性化合物の１種または２種以上の坐剤の基剤との組み合わせからなる。好適な坐剤の基剤は、例えば天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、ゼラチン直腸内カプセルを使用することもまた可能であり、それは、活性化合物の基剤との組み合わせからなる。可能な基剤は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素を含む。

医学において使用するために、本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態である。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩の製造において有用であり得る。本発明の化合物の好適な薬学的に許容し得る塩は、例えば本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容し得る酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸の溶液と混合することにより生成し得る酸付加塩を含む。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合には、その好適な薬学的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機塩基、例えば第四級アンモニウム塩で生成した塩を含んでいてもよい。

医薬製剤を、ヒト医学および獣医学における医薬として使用することができる。本明細書中で使用する「有効な量」の用語は、例えば研究者または臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を生じさせる薬物または医薬品の当該量を意味する。さらに、「治療的に有効な量」の用語は、そのような量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらすあらゆる量を意味する。当該用語はまた、その範囲内で、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。本発明の１種または２種以上の化合物の前記の治療的に有効な量は、当業者に知られているか、または当該分野において知られている標準的な方法によって容易に決定することができる。

本発明の化合物および追加の活性物質を、一般的に商業的な製剤と同様に投与する。通常、治療的に有効である好適な用量は、用量単位あたり０．０００５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．００５ｍｇ〜５００ｍｇおよび特に０．５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内にある。１日用量は、好ましくは約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。

当業者は、用量レベルが、特定の化合物、症状の重篤度および副作用に対する対象の感受性の関数として変動し得ることを容易に認識する。特定の化合物の数種は、他のものよりも強力である。所与の化合物についての好ましい投与量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所与の化合物の生理学的効力を測定することである。

本発明の目的のために、すべての哺乳動物種が含まれると見なされる。好ましい態様において、そのような哺乳動物は、「霊長類、ヒト、げっ歯動物、ウマ科の動物、ウシ亜科の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物、家畜(domestic animal)、畜牛、家畜類(livestock)、ペット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ケッテイ、ラバ、野ウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス」からなる群から選択される。より好ましくは、そのような哺乳動物は、ヒトである。動物モデルは、実験的調査のために興味深く、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。

しかしながら、個々の患者についての特定の用量は、多数の要因、例えば使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事の種類、投与の時間および経路、排せつ率、投与の種類および投与するべき剤形、医薬の組み合わせおよび療法が関連する特定の障害の重篤度に依存する。個々の患者についての特定の治療的に有効な用量を、例えば医師または内科医によって常習的な実験によって容易に決定することができ、それは治療的処置に情報を通知するかまたは伴う。

多くの障害の場合において、特定の細胞の主題化合物での処置に対する感受性を、in vitro試験によって決定してもよい。典型的には、細胞の培養物を、主題化合物と、活性剤が関連する反応を示すことを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたり、変動する濃度で混ぜ合わせる。in vitro試験のために、生検試料から培養した細胞を、使用してもよい。

さらなる詳細がなくても、当業者は、上記の記載を最も広い範囲において利用することができることが推測される。したがって、好ましい態様は、単に記載的な開示であると見なされるべきであり、それは、いかなる方法においても絶対に限定するものではない。

本明細書中で、すべての温度を、℃において示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、所要に応じて溶媒を除去し、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて最終生産物の構成に依存して２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で、所望により水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、分取ＨＰＬＣによって、および／または結晶によって精製することを意味する。精製した化合物を、所望により凍結乾燥する。

保持時間Ｒ_ｔ［分］の決定を、ＨＰＬＣによって行った：
ＨＰＬＣ／ＭＳ条件Ａ：
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e、５０×４．６ｍｍ^２
勾配：Ａ：Ｂ＝９６：４〜０：１００
流量：２．４ｍｌ／分
溶離剤Ａ：水＋０．０５％のギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量分析：陽性モード

ＨＰＬＣ／ＭＳ条件Ｂ：
カラム：Chromolith PerformanceROD RP-18e、１００×３ｍｍ^２
勾配：Ａ：Ｂ＝９９：１〜０：１００
流量：２．０ｍｌ／分
溶離剤Ａ：水＋０．０５％のギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量分析：陽性モード
質量分析法（ＭＳ）：ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）^＋

略語および頭字語のリスト：
ＡｃＯＨ酢酸、ａｎｈ無水、ａｔｍ気圧（単数または複数）、ＢＯＣｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＣＤＩ１’−カルボニルジイミダゾール、ｃｏｎｃ濃、ｄ日（単数または複数）、ｄｅｃ分解、ＤＩＡＤアゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＡＣＮＮ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＰＵ１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン、ＤＭＦＮＮ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡジフェニルホスホリルアジド１、ＥＤＣＩ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＥｔＯＡｃ酢酸エチル、ＥｔＯＨエタノール（１００％）、Ｅｔ_２Ｏジエチルエーテル、Ｅｔ_３Ｎトリエチルアミン、ｈ時間（単数または複数）、ＭｅＯＨメタノール、ｐｅｔ．エーテル石油エーテル（沸点範囲３０〜６０℃）、ＰＰｈ_３トリフェニルホスフィン、ｔｅｍｐ．温度、ＴＨＦテトラヒドロフラン、ＴＦＡトリフルオロＡｃＯＨ、Ｔｆトリフルオロメタンスルホニル。

すべての引用した参考文献の内容は、それらの全体において参照によって本明細書中に組み入れられる。本発明を、以下の例によってより詳細に説明するが、それに限定されるものではない。

例
Ｉ．本発明の選択された化合物の合成
以下の化合物を合成し、特徴づけした。しかしながら、これらの化合物を様々に製造し、特徴づけすることは、当業者についての知識内にある。

Ｉ．１［１，８］ナフチリジン中間体の合成
例１ − ２，４−ジクロロ−［１，８］ナフチリジンの合成

１．４．９０ｋｇ（３４．５ｍｏｌ）の２−アミノニコチン酸の５０ｌのエタノール中のスラリーを、５．６７ｌ（１０６ｍｏｌ）の硫酸（９８％）で処理した。反応混合物を、７９℃で６０時間撹拌した。反応混合物を、次に４０℃に冷却し、エタノールを真空の下で蒸留して除去した。残留物を、４５ｋｇの氷と５５ｌの水との混合物に溶解した。次に、１３ｌの水性水酸化ナトリウム溶液（３２重量％）を、撹拌および外部冷却の下でゆっくり加えて、７のｐＨに到達させた。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。残留物を水中に吸収させ、１時間撹拌し、濾過した。残留物を水で洗浄し、真空の下で乾燥し、２−アミノ−ニコチン酸エチルエステルを無色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：０．９９分、［Ｍ＋Ｈ］１６７。

２．ナトリウムエチラート(sodium ethylate)をエタノールに溶解した１５．２ｌ（３９．７ｍｏｌ）の溶液（２０重量％）を、５０ｌのエタノールで希釈した。次に、３．０３ｌ（１９．９ｍｏｌ）のマロン酸ジエチルを加え、そして得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、３．３０ｋｇ（１９．９ｍｏｌ）の２−アミノニコチン酸エチルエステルを、加えた。混合物を８５℃に加熱し、得られた溶液を、この温度で６５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、真空の下で乾燥し、２，４−ジヒドロキシ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル二ナトリウム塩を明るい茶色の結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．６３分、［Ｍ＋Ｈ］２３５。

３．２．２３ｋｇ（８．０１ｍｏｌ）の２，４−ジヒドロキシ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル二ナトリウム塩の１７ｌの水性塩酸（２７重量％）中のスラリーを、７２°で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を１．５時間加熱還流させ、６０ｌの水で希釈し、そして８℃に冷却した。この温度で、１４．９ｋｇの水酸化ナトリウム水溶液（３２重量％）をゆっくり加えて、５．０のｐＨに到達させ、得られたスラリーを、５℃で１６時間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥し、［１，８］ナフチリジン−２，４−ジオールを無色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．１２分、［Ｍ＋Ｈ］１５３。

４．３．２４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の［１，８］ナフチリジン−２，４−ジオールの２８ｍｌのトルエン中のスラリーを、５．５１ｍｌ（６０．０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンで処理し、１００℃で４時間撹拌した。得られた二相の溶液を室温に冷却し、氷を加えた。次に、１５ｍｌの水性水酸化ナトリウム（５０重量％）をゆっくり加えて、塩基性ｐＨに到達させ、同時に温度を、より多くの氷を加えることにより２０℃より低く維持した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、真空の下で乾燥させて、２，４−ジクロロ−［１，８］ナフチリジンをわずかに黄色の結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．８２分、［Ｍ＋Ｈ］１９９。

例２ − ４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジンの合成

９．９５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−［１，８］ナフチリジン、８．７２ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸および５．０４ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを１００ｍｌのＤＭＦおよび５０ｍｌの水に溶解した溶液を、窒素下で８０℃に加熱した。７０１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリドを加え、そして混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。水を反応混合物に加え、沈殿物を濾別し、真空において乾燥し、２−プロパノールから再結晶した：４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン、わずかに黄色の結晶として；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．４９分、［Ｍ＋Ｈ］２９３。

以下の化合物を、同様の方式で合成した：
４−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン、ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．３０分、［Ｍ＋Ｈ］２５９
４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．２９分、［Ｍ＋Ｈ］２５９
４−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．４４分、［Ｍ＋Ｈ］２７５
４−クロロ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，８］ナフチリジン；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．４９分、［Ｍ＋Ｈ］３０９
４−クロロ−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，８］ナフチリジン；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．５２分、［Ｍ＋Ｈ］３２７
４−クロロ−２−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．４５分、［Ｍ＋Ｈ］２９５
４−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．３１分、［Ｍ＋Ｈ］２７７

例３ − ４−クロロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジンの合成

１．６９ｇ（８．４７ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−［１，８］ナフチリジンおよび３．２４ｇ（８．４７ｍｍｏｌ）の６−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−ピリジンを８．５ｍｌのトルエンに溶解した溶液を、窒素下で８０℃に加熱した。次に、１７８ｍｇ（０．２５４ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリドを、加えた。混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、次に氷浴中で０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、氷冷トルエンおよび石油エーテルで洗浄し、そして真空で乾燥させた。これによって、４−クロロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジンが灰色のフェルト状針状結晶として得られる；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．２５分、［Ｍ＋Ｈ］２５６。

例４ − ２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸の合成

２．９３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン、３．３０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のビス−ピナコラト−ジボロンおよび２．９４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムの４０ｍｌのＴＨＦ中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱した。次に、１４０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液を加えた。混合物を、室温で数分間撹拌した。このようにして生成した沈殿物を、吸引しながら濾過し、水およびＴＨＦで洗浄し、真空で乾燥させた。２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸が、灰色固体として得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３０３。

以下の化合物を、同様の方式で合成した：
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．０７分、［Ｍ＋Ｈ］２６６
２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３３７
２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．４２分、［Ｍ＋Ｈ］２８７
２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２６９

Ｉ．２最終化合物の合成
例５ − 化合物１の合成

３６３ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸、３８４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（WO2006/052568に記載された合成）および１１１ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの２ｍｌのＤＭＦおよび１ｍｌの水中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱した。次に、４１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加えた。反応混合物を、９０℃で２日間撹拌した。水を、次に反応混合物に加え、得られた沈殿物を濾別した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−［１，８］ナフチリジンホルメートを無色固体として得た；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５７分、［Ｍ＋Ｈ］３７５。

以下の化合物を、同様にして合成した：
化合物３；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５８分、［Ｍ＋Ｈ］４０９。
化合物９３
化合物９４
化合物９５
化合物９６
化合物９７
化合物１０１
化合物１０５
化合物１０８
化合物１２０

例６ − 化合物２の合成

１５１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸、８４．９ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の５−ブロモイソキノリンおよび４４．４ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの２ｍｌのＤＭＦおよび１ｍｌの水中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱した。次に、１６．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加えた。反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。次に、水を反応混合物に加え、そして得られた沈殿物を濾別した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−イソキノリン−５−イル−［１，８］ナフチリジンを無色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．１０分、［Ｍ＋Ｈ］３８６。

化合物１９を、同様にして合成した；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．８７分、［Ｍ＋Ｈ］３５２。
１−クロロ−［２，６］ナフチリジンを使用して、以下の化合物を、同様にして合成した。
化合物７；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５４分、［Ｍ＋Ｈ］３５０
化合物２３；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．９３分、［Ｍ＋Ｈ］３５３
化合物３５；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．０３分、［Ｍ＋Ｈ］３８７

３−ブロモ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（S. Shiotani et al. J. Heterocycl. Chem. 21, 725 [1984]に記載されている合成）を使用して、化合物１２を、同様にして合成した；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．８６分、［Ｍ＋Ｈ］３７６
５−ブロモ−８−ニトロ−イソキノリンを使用して、化合物１６を、同様にして合成した；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．１５分、［Ｍ＋Ｈ］３９７
５−ブロモ−イソキノリン−８−イルアミンを使用して、化合物２２を、同様にして合成した；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５４分、［Ｍ＋Ｈ］４０１

以下の化合物を、同様にして合成した／合成することができる。
化合物３７；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．０１分、［Ｍ＋Ｈ］３８７
化合物３８；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５０分、［Ｍ＋Ｈ］３８５
化合物４１；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．３３分、［Ｍ＋Ｈ］３６７
化合物４２
化合物４３
化合物５０；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．３０分、［Ｍ＋Ｈ］＝４３１
化合物８９
化合物１０７
化合物１１９

例７ − 化合物５の合成

１．２．４４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび２．５３ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸２−メトキシ−エチルエステルを２０ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液に、３．５８ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加えた。得られたスラリーを、室温で５０時間撹拌した。反応混合物を吸引により濾過し、残留物をアセトニトリルで十分に洗浄した。濾液を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２種の異性体を別個に得た：

３−ヨード−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、明るい茶色の油として；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．２２分、［Ｍ＋Ｈ］３０３

３−ヨード−６−（２−メトキシ−エチル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、無色結晶として；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．２３分、［Ｍ＋Ｈ］３０３

２．１８１ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸、１５１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３−ヨード−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび５５．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの２ｍｌのＤＭＦおよび１ｍｌの水中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱した。次に、２０．４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリドを、加えた。反応混合物を、８０℃で５０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦとブラインとの間で分割した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジンホルメートを無色の非結晶質固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．６３分、［Ｍ＋Ｈ］４３３。

例８ − 化合物４の合成

１．６．２４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の５−ブロモイソキノリンおよび１７．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）のマグネシウムモノペルオキシフタレート六水和物（８５％）の１２０ｍｌの２−プロパノール中のスラリーを、室温で５０時間撹拌した。反応混合物の容積を、真空において減少させた。ブライン、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンを、加えた。有機相を分離し、ブラインで数回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテルで粉末化し、５−ブロモ−イソキノリン２−オキシドを無色結晶として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５１分、［Ｍ＋Ｈ］２２４／２２６。

２．６０５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸、４４８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−イソキノリン２−オキシドおよび２０２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの６ｍｌのＤＭＦおよび２ｍｌの水中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱した。次に、２８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを、加えた。反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥し、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２−オキシ−イソキノリン−５−イル）−［１，８］ナフチリジンを灰色固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．０１分、［Ｍ＋Ｈ］４０２。

３．４７３ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２−オキシ−イソキノリン−５−イル）−［１，８］ナフチリジンの１．２ｍｌのピリジン中のスラリーを、０℃に冷却した。１１３μｌ（１．４８ｍｍｏｌ）メタンスルホニルクロリドを加え、得られた溶液を、室温で１６時間撹拌した。次に、１．５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）のエタノールアミンを加え、得られたスラリーを、室温で４時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イルアミンを黄色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．６５分、［Ｍ＋Ｈ］４０１。

以下の化合物を、同様にして合成した：
化合物６；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．２６分、［Ｍ＋Ｈ］３６４。
化合物８；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．７５分、［Ｍ＋Ｈ］４３５
化合物９；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５１分、［Ｍ＋Ｈ］３６７

例９ − 化合物１３の合成

１．３６２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸、２５６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−オキシド（S. Yamaguchi et al, J. Heterocycl. Chem. 35, 1249 [1998]に記載されている合成）および１８１ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの６ｍｌのＤＭＦおよび１ｍｌの水中のスラリーを、窒素の下で８０℃に加熱した。次に、２８ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを、加えた。反応混合物を、８０℃で４０時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（６−オキシ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−［１，８］ナフチリジンを明るい茶色の固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．７３分、［Ｍ＋Ｈ］３９２。

２．７４３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（６−オキシ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−［１，８］ナフチリジンの０．４ｍｌのピリジン中のスラリーを、０℃に冷却した。２９μｌ（０．３８ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを加え、得られた溶液を室温で４０時間撹拌した。次に、０．３ｍｌのエタノールアミンを加え、得られたスラリーを室温で１８時間撹拌した。水を加え；得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、３−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルアミンを黄色固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．３９分、［Ｍ＋Ｈ］３９１。

例１０ − 化合物１４の合成

１．１．０１ｇ（６．１４ｍｍｏｌ）の１−クロロ−［２，６］ナフチリジン（H. J. W. van den Haak et al, J. Heterocycl. Chem. 18, 1349 [1981]に記載されている合成）および３．５７ｇ（６．１４ｍｍｏｌ）のマグネシウムモノペルオキシフタレート六水和物（８５％）の２５ｍｌの２−プロパノール中のスラリーを、室温で４０時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで処理した。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を、ブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテルで粉末化し、１−クロロ−［２，６］ナフチリジン６−オキシドを明るい黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．０９分、［Ｍ＋Ｈ］１８１。

２．８０４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸、５４２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）の１−クロロ−［２，６］ナフチリジン６−オキシドおよび３０２ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの８ｍｌのＤＭＦおよび４ｍｌの水中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱した。次に、４２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを、加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして水とジクロロメタンとの間で分割した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（６−オキシ−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−［１，８］ナフチリジンを無色固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５１分、［Ｍ＋Ｈ］３６９。

３．１２１ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（６−オキシ−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−［１，８］ナフチリジンの０．７ｍｌのピリジン中のスラリーを、０℃に冷却した。３０μｌ（０．３９ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを加え、そして得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、０．５ｍｌ（８ｍｍｏｌ）のエタノールアミンを加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥し、５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，６］ナフチリジン−１−イルアミンを黄色結晶として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．４１分、［Ｍ＋Ｈ］３６８。

以下の化合物を、同様にして合成した：
化合物１１；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．４６分、［Ｍ＋Ｈ］４０２

化合物２０；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．３８分、［Ｍ＋Ｈ］３８６；
化合物２１；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．１０分、［Ｍ＋Ｈ］３６５；
化合物８４
化合物８７
化合物８８
化合物９０
化合物１０９

例１１ − 化合物１５の合成

１．１．３９ｇ（７．０４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−ブロモ−ベンゾニトリル(J. B. Campbell and T. W. Davenport, Syn. Commun. 19, 2255 [1989]に記載されている合成）を１４ｍｌの１−ブタノールに溶解した溶液を、１．１４ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）のトリアジンおよび１．２ｍｌの酢酸で処理し、１１０℃に加熱した。得られた溶液を、この温度で４日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させた。残留物をｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテルから結晶化させ、８−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミンを茶色固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．００分、［Ｍ＋Ｈ］２２４／２２６。

２．３３２ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミンの１２ｍｌのジクロロメタン中のスラリーを、１５４μｌ（１．６３ｍｍｏｌ）の無水酢酸および１３２μｌ（１．６３ｍｍｏｌ）のピリジンで処理した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を濾過し；濾液を蒸発させ、エタノールから結晶させ、Ｎ−（８−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−アセトアミドを明るい茶色の結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．３７分、［Ｍ＋Ｈ］２６６／２８８。

３．１５６ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸、１４８ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＮ−（８−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−アセトアミドおよび５８ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの２ｍｌのＤＭＦおよび０．５ｍｌの水中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱した。次に、７．８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを、加えた。反応混合物を８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分割した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、８−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−キナゾリン−４−イルアミンを無色固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．４１分、［Ｍ＋Ｈ］３６８。

例１２ − 化合物１７の合成

５０ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（８−ニトロ−イソキノリン−５−イル）−［１，８］ナフチリジン（合成、例６を参照）の１ｍｌのメタノール中のスラリーを、２６．５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のカリウムメチラートで処理した。混合物を、６０℃で窒素下で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾別し、少量のメタノールで洗浄し、真空の下で乾燥し、２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（８−メトキシ−イソキノリン−５−イル）−［１，８］ナフチリジンを無色固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．７４分、［Ｍ＋Ｈ］３８２。

以下の化合物を、同様にして合成した：
化合物９９

例１３ − 化合物１８の合成

２６８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸、１６６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、１０１ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムおよび４．５ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）の４ｍｌのジメチルアセトアミドおよび４ｍｌのエタノールの混合物中のスラリーを、８０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして水とジクロロメタンとの間で分割した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチルを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを無色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．９１分、［Ｍ＋Ｈ］３５４。

以下の化合物を、同様の方式で合成した：
化合物２４；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．０９分、［Ｍ＋Ｈ］３８８

例１４ − 化合物３６の合成

１．６５．１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸、３４．６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の３−アミノ−２−クロロ−イソニコチノニトリル(J. M Bakke and J Riha, J. Heterocycl. Chem. 38, 99 [2001]に記載されている合成）および２２．３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの０．８ｍｌのＤＭＦおよび０．２ｍｌの水中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱した。次に、３ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを、加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えた。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、３−アミノ−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−イソニコチノニトリルを明るい茶色の固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．８９分、［Ｍ＋Ｈ］３４２。

２．１１ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）の３−アミノ−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−イソニコチノニトリルおよび１５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のトリアジンの０．１ｍｌのブタノール中のスラリーを、１０μｌの酢酸で処理し、そして６０℃で７日間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、８−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンホルメートを得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．４７分、［Ｍ＋Ｈ］３６９。

例１５ − 化合物２５の合成

１９８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（８−ニトロ−イソキノリン−５−イル）−［１，８］ナフチリジン（合成、例６を参照）および１３１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンを１ｍｌのジオキサンに溶解した溶液を、３２６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム（３．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを、８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分割した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２−（２−フルオロ−フェニル）−４−［８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリン−５−イル］−［１，８］ナフチリジンを無色固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．３７分、［Ｍ＋Ｈ］４８１。

以下の化合物を、同様の方式で合成した：
化合物８２
化合物８６
化合物１０２
化合物１０３

例１６ − 化合物２６および化合物４８の合成

１．７２０ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−８−ニトロイソキノリンおよび２．４８ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）のマグネシウムモノペルオキシフタレート六水和物（８５％）の１１ｍｌの２−プロパノール中のスラリーを、室温で６日間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈した。固体を濾別し、水で十分洗浄し、真空の下で乾燥し、５−ブロモ−８−メチル−イソキノリン２−オキシドを黄色固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５２分、［Ｍ＋Ｈ］２６９／２７１。

２．６４１ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸、６５３ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−８−メチル−イソキノリン２−オキシドおよび２４１ｍｇ（２．８９７ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの５ｍｌのＤＭＦおよび２．５ｍｌの水中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱した。次に、３４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを、加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分割した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（８−メチル−２−オキシ−イソキノリン−５−イル）−［１，８］ナフチリジンを黄色固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．８７分、［Ｍ＋Ｈ］４１３。

３．２０６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（８−メチル−２−オキシ−イソキノリン−５−イル）−［１，８］ナフチリジンを１ｍｌのメタノールに溶解した溶液を、１０５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のカリウムメチラートで処理した。混合物を、６０℃で窒素下で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥し、２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（８−メトキシ−２−オキシ−イソキノリン−５−イル）−［１，８］ナフチリジンを明るい黄色の結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．８２分、［Ｍ＋Ｈ］３９８。

４．１２５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（８−メトキシ−２−オキシ−イソキノリン−５−イル）−［１，８］ナフチリジンの０．５ｍｌのピリジン中のスラリーを、２９μｌ（０．３８ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドで処理し、得られたオレンジ色のスラリーを、室温で１６時間撹拌した。次に、０．４ｍｌ（６ｍｍｏｌ）のエタノールアミンを加え、得られたスラリーを室温で１６時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２種の異性体を得た：

５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−８−メトキシ−イソキノリン−１−イルアミン、黄色固体として；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５９分、［Ｍ＋Ｈ］３９７

５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−８−メトキシ−イソキノリン−３−イルアミン、黄色固体として；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．８２分、［Ｍ＋Ｈ］３９７

以下の化合物を、同様の方式で合成することができるかまたは合成した：
化合物５２
化合物７９

例１７ − 化合物１５の代替の合成

１．５３６ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸、４３３ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−ブロモ−ベンゾニトリル(J. B. Campbell and T. W. Davenport, Syn. Commun. 19, 2255 [1989]に記載されている合成）および２０２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの８ｍｌのＤＭＦおよび２ｍｌの水中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱した。次に、２８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを、加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えた。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２−アミノ−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ベンゾニトリルを無色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．２３分、［Ｍ＋Ｈ］３４１。

２．１９３ｍｇ（０．５６６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−イソニコチノニトリルおよび１８４ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）のトリアジンの１ｍｌのブタノール中のスラリーを、０．１の酢酸で処理し、６０℃で７日間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、８−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−キナゾリン−４−イルアミンを得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．４８分、［Ｍ＋Ｈ］３６８。

例１８ − 化合物２８の合成（反応スキームのみ）

化合物２９を、同様の方式で合成することができる。

例１９ − 化合物３０および化合物３１の合成（反応スキームのみ）

例２０ − 化合物３２および化合物３３の合成（反応スキームのみ）

例２１ − 化合物３４の合成（反応スキームのみ）

例２２ − 化合物３９の合成

１９８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（８−ニトロ−イソキノリン−５−イル）−［１，８］ナフチリジン（合成、例６を参照）の１ｍｌのエタン−１，２−ジオール中のスラリーを、３２６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムで処理した。得られたスラリーを８０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２−｛５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−イソキノリン−８−イルオキシ｝−エタノールを無色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５３分、［Ｍ＋Ｈ］４１２。

例２３ − 化合物４０の合成

１８４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（６−オキシ−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−［１，８］ナフチリジン（合成、例６を参照）の１ｍｌのメタノール中のスラリーを、１３５ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルで処理し、１５分間撹拌した。次に、２０２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを０．５ｍｌのメタノールに溶解した溶液を加え、得られたスラリーを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨで処理した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、溶離剤として酢酸エチル／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（５−メトキシ−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−［１，８］ナフチリジンを無色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．３３分、［Ｍ＋Ｈ］３８３。

例２４ − 化合物４４および化合物４５の合成（反応スキームのみ）

以下の化合物を、同様の方式で合成することができる：
化合物５３
化合物６１

例２５ − 化合物４６および化合物４７の合成（反応スキームのみ）

以下の化合物を、同様の方式で合成することができる：
化合物５６

例２６ − 化合物４および化合物４９の合成

５６９ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２−オキシ−イソキノリン−５−イル）−［１，８］ナフチリジン（合成、例８を参照）の２．８ｍｌのピリジン中のスラリーを、３２４ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、２．１ｍｌ（３５．１ｍｍｏｌ）のエタノールアミンを加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２種の異性体を得た：

化合物４（例８を参照）
５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−イソキノリン−３−イルアミン、明るい黄色の固体として；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．０６分、［Ｍ＋Ｈ］４０１

例２７ − 化合物５１の合成（反応スキームのみ）

例２８ − 化合物５４および化合物５５の合成（反応スキームのみ）

例２９ − 化合物５７の合成（反応スキームのみ）

以下の化合物を、同様の方式で合成することができる：
化合物５８

例３０ − 化合物５９および化合物６０の合成（反応スキームのみ）

例３１ − 化合物６４および化合物６５の合成

１．５７３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の５，８−ジブロモイソキノリン、４５８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、８４９ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物および１４０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを４ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに懸濁させた懸濁液を、窒素下で８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦで希釈し、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。２種の異性体を別個に得た。
第１の溶出した異性体：８−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソキノリン、無色結晶として；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＝２８８／２９０。
第２の溶出した異性体：５−ブロモ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソキノリン、黄色結晶として；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）２．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＝２８８／２９０。

２．１３５ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソキノリン、１２６ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸および４７．４ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの１．２ｍｌのＤＭＦおよび０．６ｍｌの水中の懸濁液を、窒素下で８０℃に加熱した。次に、６．６ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分割した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２−（２−フルオロ−フェニル）−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソキノリン−８−イル］−［１，８］ナフチリジンを無色固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．８７分、［Ｍ＋Ｈ］４３２。

３．同様に、以下のものを製造した：２−（２−フルオロ−フェニル）−４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソキノリン−５−イル］−［１，８］ナフチリジン、黄色固体として；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．８４分、［Ｍ＋Ｈ］４３２。

例３２ − 化合物６８の合成

１．２．１１ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）の４−ヨード−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン（製造についてA. Zhang et al, J. Comb. Chem. 9, ９１６頁、2007を参照）および３．０８ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを３０ｍｌのＴＨＦおよび２．４ｍｌ（７７ｍｍｏｌ）のエタン−１，２−ジオールに縣濁させた懸濁液を、２．４０ｍｌ（１１．６ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルで、氷での外部の冷却下で処理する。得られた溶液を室温で３日間撹拌した。生成した沈殿物を濾別し、ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた：２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ヨード−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、無色固体として；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．２９分、［Ｍ＋Ｈ］＝３１７。

２．１５８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ヨード−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、１６６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸および５０．４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの２ｍｌのＤＭＦおよび１ｍｌの水中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱した。次に、７．０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンを明るい茶色の固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．７４分、［Ｍ＋Ｈ］４４７。

以下の化合物を、同様の方式で合成した：
化合物６７
化合物７２
化合物７４
化合物７５
化合物８１

例３３ − 化合物７６および化合物７７の合成

１．５４４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の４−ヨード−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、７９５ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび３７１μｌ（３．００ｍｍｏｌ）の２−モルホリノ−エタノールを５０ｍｌのＴＨＦに縣濁させた懸濁液を、６２０μｌ（３．００ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルで、氷での外部の冷却下で処理する。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。固体を濾別し；濾液を蒸発させ、残留物を、酢酸エチル／メタノールを溶離剤として使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２種の異性体を別個に得た。

第１の溶出した異性体：４−ヨード−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、無色結晶として；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．０５分、［Ｍ＋Ｈ］＝３８６。

第２の溶出した異性体：４−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−［２，７］ナフチリジン、無色結晶として；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．３４分、［Ｍ＋Ｈ］＝３８６。

２．１５４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の４−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−［２，７］ナフチリジン、１３３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸および４０．３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの１．６ｍｌのＤＭＦおよび０．８ｍｌの水中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱した。次に、５．６ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加え、そして反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。水を加え、そして得られた沈殿物を濾別し、そして水で洗浄した。残留物を、酢酸エチル／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−［２，７］ナフチリジン−４−イル］−［１，８］ナフチリジンを明るい黄色の結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．６７分、［Ｍ＋Ｈ］５１６。

３．１５４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の４−ヨード−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、１３３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸および４０．３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの１．６ｍｌのＤＭＦおよび０．８ｍｌの水中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱した。次に、５．６ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加え、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をイソプロパノールから２回再結晶し、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンをわずかに黄色の結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．６７分、［Ｍ＋Ｈ］５１６。

以下の化合物を、同様の方式で合成した：
化合物７８
化合物９１
化合物９８
化合物１００
化合物１０４

例３４ − 化合物６９の合成

３７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，６］ナフチリジン−１−イルアミンを０．５ｍｌの酢酸に溶解した溶液を、２０．４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の酢酸無水物で処理し、そして８０℃に加熱した。反応混合物をこの温度で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして２５％アンモニア水とジクロロメタンとの間で分割した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで粉末化し、Ｎ−｛５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，６］ナフチリジン−１−イル｝−アセトアミドを茶色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）１．６４分、［Ｍ＋Ｈ］４１０。

例３５ − 化合物７１の合成

５５１ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，６］ナフチリジン−１−イルアミンを１０ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液を、１０８ｍｇ（４．５０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムで処理し、室温で１時間撹拌した。次に、３５６ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）のジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分割した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，６］ナフチリジン−１−イル｝−アセトアミドを茶色の非結晶質固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）１．６４分、［Ｍ＋Ｈ］４５３。

以下の化合物を、同様の方式で合成した：
化合物７３

例３６ − 化合物１１０および化合物１１２の合成

１．１９．０ｇ（１２５ｍｍｏｌ）の３−アミノ−イソニコチン酸メチルエステルを１２５ｍｌの酢酸エチルに溶解した溶液に、２９．４ｇ（２６２ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブチラートを、窒素下で分割して加えた。反応混合物を７５℃に加熱し、この温度で１８時間窒素下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、４００ｍｌの水を加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで抽出した。すべての有機相を廃棄した。水相を、２ＮＨＣｌで６のｐＨに酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥し、［１，７］ナフチリジン−２，４−ジオールを無色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：０．８６分、［Ｍ＋Ｈ］＝１６３。

２．２．５９ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）の［１，７］ナフチリジン−２，４−ジオールを３２ｍｌの１−ブチル−１−メチル−ピロリジニウムトリフルオロメチルスルホネートに縣濁させた懸濁液を、１５．１ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）のオキシ臭化リンで処理した。反応混合物を８５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。氷および１２ｍｌの５０％水性ＮａＯＨを加えた。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥し、２，４−ジブロモ−［１，７］ナフチリジンを明るい茶色の結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２．１８分、［Ｍ＋Ｈ］＝２８９。

３．９２４ｍｇ（３．２１ｍｍｏｌ）の２，４−ジブロモ−［１，７］ナフチリジンを３．２ｍｌの水および１．９ｍｌのジオキサンに縣濁させた懸濁液を、２．８９ｍｌの４７％水性臭化水素酸で処理した。得られた茶色の溶液を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５０％水性ＮａＯＨを加えて、ｐＨを７に調整した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥し、４−ブロモ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オンを明るい茶色の結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．３８分、［Ｍ＋Ｈ］＝２２５／２２７。

４．１１６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オンおよび１０２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＮ−（２−クロロエチル）−モルホリニウムクロリドを１．４ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を、２６１ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムで処理し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分割した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２種の異性体を別個に得た。

第1の溶出した異性体：４−ブロモ−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−［１，７］ナフチリジン、無色結晶として；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＝３３８／３４０。

第２の溶出した異性体：４−ブロモ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、無色結晶として；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＝３３８／３４０。

５．６９．３ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、６８．１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸および２０．６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの１．６ｍｌのＤＭＦおよび０．８ｍｌの水中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱した。次に、２．８ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加え、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。残留物をｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで粉末化し、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オンを明るい黄色の結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）：１．５９分、［Ｍ＋Ｈ］５１６。

６．３１．４ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−［１，７］ナフチリジン、３０．９ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸および９．４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの０．７ｍｌのＤＭＦおよび０．４ｍｌの水中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱した。次に、１．３ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加え、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−［１，７］ナフチリジンを無色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）１．６４分、［Ｍ＋Ｈ］５１６。

例３７ − 化合物１１１の合成

１．１．９９ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の［１，７］ナフチリジン−２，４−ジオールを２５ｍｌのトルエンに縣濁させた懸濁液を、３．３８ｍｌ（３６．７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンで処理し、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し；水、７ｍｌの５０％水性ＮａＯＨおよびジクロロメタンを加えた。混合物を濾過し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、２，４−ジクロロ−［１，７］ナフチリジンを明るい茶色の結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：２．４３分、［Ｍ＋Ｈ］＝１９９。

２．窒素下で、１．１９ｇ（６．００ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−［１，７］ナフチリジン、１．７２ｍｌ（１８．０ｍｍｏｌ）のギ酸プロピルおよび８４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを２４ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を、１．２１ｇ（１４ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを１２ｍｌの水に溶解した溶液で処理し、反応混合物を８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンと水性１ＮＮａＯＨ溶液との間で分割した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、４−クロロ−［１，７］ナフチリジンを無色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：１．８４分、［Ｍ＋Ｈ］＝１６５。

３．１１２ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸、６５．８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−［１，７］ナフチリジンおよび４２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを１ｍｌのＤＭＦおよび０．５ｍｌの水に縣濁させた懸濁液を、窒素下で８０℃に加熱した。次に、５．６ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加え、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［１，７］ナフチリジンを明るい黄色の結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）２．３０分、［Ｍ＋Ｈ］３５３。

例３８ − 化合物１１３の合成

１．２６６ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の４−クロロ−［１，７］ナフチリジンおよび９４３ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）のマグネシウムモノペルオキシフタレート六水和物（８５％）の３ｍｌの２−プロパノール中のスラリーを、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液で処理した。この混合物をＴＨＦで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、４−クロロ−［１，７］ナフチリジン７−オキシドをわずかに茶色の固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：１．３８分、［Ｍ＋Ｈ］＝１８１。

２．２０５ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸、１３１ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の４−クロロ−［１，７］ナフチリジン７−オキシドおよび７６ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを２ｍｌのＤＭＦおよび１ｍｌの水に縣濁させた懸濁液を、窒素下で８０℃に加熱した。次に、１０ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加え、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［１，７］ナフチリジン７−オキシドを灰色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）１．８４分、［Ｍ＋Ｈ］３６９。

３．１１９ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［１，７］ナフチリジン７−オキシドを０．６６ｍｌのピリジンに縣濁させた懸濁液を、５３．９ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドで処理した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次に室温で１６時間撹拌した。次に、１１５ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）のプロピルアミンを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を反応混合物に加え；得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［１，７］ナフチリジン−８−イルアミンを黄色固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）１．７５分、［Ｍ＋Ｈ］３６８。

例３９ − 化合物１１５の合成

１．１．４６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンの３０ｍｌの１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液中のスラリーを、５．０８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のヨウ素で処理し、８０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、７０ｍｌの水を加えた。固体を濾別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥し、４−ヨード−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１−オンを茶色として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：１．７２分、［Ｍ＋Ｈ］＝２７３。

２．窒素を、１．４５ｇ（５．３４ｍｍｏｌ）の４−ヨード−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１−オン、３．４８ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、１９３ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の１，１０−フェナントロリンおよび１０２ｍｇ（０．５３４ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を１０ｍｌのメタノールに懸濁させた懸濁液を通じて泡立たせ、その後１２０℃で７時間、マイクロウェーブ中で反応させた。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。濾液を蒸発させ、溶離剤として酢酸エチル／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、４−メトキシ−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１−オンを無色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：１．３６分、［Ｍ＋Ｈ］＝１７７。

３．１１６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１−オンを１ｍｌのクロロベンゼンに懸濁させた懸濁液を、０．１２ｍｌのオキシ塩化リンで処理し、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水性２ＮＮａＯＨとジクロロメタンとの間で分割した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、１−クロロ−４−メトキシ−［２，６］ナフチリジンをわずかに黄色の固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）２．１９分、［Ｍ＋Ｈ］１９５。

４．１３７ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸、９９．３ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の１−クロロ−４−メトキシ−［２，６］ナフチリジンおよび７．２ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを１ｍｌのＤＭＦおよび０．５ｍｌの水に懸濁させた懸濁液を、窒素下で８０℃に加熱した。次に、５１ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを加え、反応混合物を８０℃で４０時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−［１，８］ナフチリジンをわずかに黄色の固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）２．４９分、［Ｍ＋Ｈ］３８３。

例４０ − 化合物８０の合成

２２７ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（６−オキシ−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−［１，８］ナフチリジンを２ｍｌのピリジンに懸濁させた懸濁液を、８５μｌ（０．９１ｍｍｏｌ）の塩化ベンゾイルで処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、１．２ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）のプロピルアミンを加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を反応混合物に加え；得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１−オンを黄色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）１．６７分、［Ｍ＋Ｈ］３６９。

例４１ − 化合物６２の合成

１．２００ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の６−アミノイソキノリンを、２０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。２３９，５６８ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンを加えた。有機相を水で洗浄し、乾燥させた。２２４ｍｇの５−ブロモ−イソキノリン−６−イルアミンが得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）１．００分、［Ｍ＋Ｈ］２２４。

２．５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−イソキノリン−６−イルアミンを、例６に記載した方法を使用して得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）１．４８分、［Ｍ＋Ｈ］３６７。

例４２ − 化合物６６の合成
掲題の化合物１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，６］ナフチリジン−３−イルアミンを、１−ブロモ−［２，６］ナフチリジン−３−イルアミンおよび２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸から、例６に記載した方法を使用して得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）１．６６分、［Ｍ＋Ｈ］３６８。

例４３ − 化合物７０の合成

掲題の化合物２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−５−イル）−［１，８］ナフチリジンを、例６に記載した方法を使用して製造した；
ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）１．５３分、［Ｍ＋Ｈ］３８２

例４４ − 化合物８５の合成
掲題の化合物Ｎ−｛５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−イソキノリン−６−イル｝−アセトアミドを、５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−イソキノリン−６−イルアミンの酢酸無水物を使用したアセチル化の後に得た；
ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）１．４９分、［Ｍ＋Ｈ］４０９

例４５ − 化合物１１７の合成

１．９００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（２−オキシ−イソキノリン−５−イル）−［１，８］ナフチリジンの５ｍｌの２−プロパノール中のスラリーを、０．８８ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）の過酢酸（３８〜４９％）で処理し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に加えた。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を沈殿物と合わせ、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（２−オキシ−イソキノリン−５−イル）−［１，８］ナフチリジン８−オキシドを黄色固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）１．９１分、［Ｍ＋Ｈ］３８４。

２．１２４ｍｇ（０．３２５ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（２−オキシ−イソキノリン−５−イル）−［１，８］ナフチリジン８−オキシドを０．７ｍｌのピリジンに懸濁させた懸濁液を、８６μｌ（１．１ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドで処理し、得られた溶液を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２３０ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）のプロピルアミンを加え、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分割し；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、５−（１−アミノ−イソキノリン−５−イル）−７−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−２−イルアミンを黄色結晶として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）１．５７分、［Ｍ＋Ｈ］３８２。

化合物１１４を、同様にして製造した：ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）１．４１分、［Ｍ＋Ｈ］３８３；

例４６ − 化合物１１６の合成

１．５．１７ｇ（２０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジンを４０ｍｌのクロロベンゼンに溶解した溶液を、２．０５ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）の臭素で処理し、８０℃に加熱した。反応混合物をこの温度で３日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し；固体を濾別し、クロロベンゼンで洗浄した。残留物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分割した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、６−ブロモ−４−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジンを黄色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）２．７２分、［Ｍ＋Ｈ］３３９。

２．１．６９ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−４−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン、１．０４ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、２．１２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物を１０ｍｌの１，２−ジメトキシ−エタンに懸濁させた懸濁液を、窒素下で８０℃に加熱した。次に、１０５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加えた。反応混合物を８０℃で２日間、窒素下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し；水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。残留物を真空の下で乾燥し、アセトン／イソプロパノールから結晶させ、４−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，８］ナフチリジンをオフホワイト結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）２．３５分、［Ｍ＋Ｈ］３３９。

３．１．２５ｇ（３．６８ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，８］ナフチリジン、１．２２ｇ（４．７８ｍｍｏｌ）のビス−ピナコラト−ジボロンおよび１．０８ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の無水酢酸カリウムを８ｍｌのＴＨＦに懸濁させた懸濁液を、窒素下で８０℃に加熱した。次に、５２ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、０．３ｍｌの酢酸で処理し、室温で３０分間撹拌した。固体を濾別し、水、ＴＨＦ、水およびＴＨＦで連続的に洗浄した。残留物を真空の下で乾燥し、［２−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，８−ナフチリジン−４−イル］ボロン酸を黒色固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）１．７７分、［Ｍ＋Ｈ］３４９。

４．１８１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の１−クロロ−［２，６］ナフチリジン６−オキシド、３８３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の［２−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，８−ナフチリジン−４−イル］ボロン酸および１４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを２ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液を、窒素下で８０℃に加熱した。次に、１０１ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを１ｍｌの水に溶解した溶液を加えた。反応混合物を８０℃で３日間撹拌した。水を、次に反応混合物に加え、得られた沈殿物を濾別した。残留物を水で洗浄し、真空の下で乾燥し、２−（２−フルオロ−フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−オキシ−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−［１，８］ナフチリジンを灰色固体として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）１．７３分、［Ｍ＋Ｈ］４４９。

５．５５．４μｌ（０．７２ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを、２６７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−オキシ−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−［１，８］ナフチリジンを１．２ｍｌのピリジンに懸濁させた懸濁液にゆっくり加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に１．０ｍｌのプロピルアミンを加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水を反応混合物に加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。残留物を、溶離剤としてメタノール／酢酸エチルを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，６］ナフチリジン−１−イルアミンを黄色結晶として得た；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）１．５９分、［Ｍ＋Ｈ］４４８。

例４７ − 化合物８３および化合物９２の合成

例４８ − 化合物１１８の合成

例４９ − 化合物１４の様々な塩形態の合成

３．２５ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）の５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，６］ナフチリジン−１−イルアミンを９０ｍｌの２−プロパノールに懸濁させた懸濁液を、撹拌しながら８０℃に加熱した。次に、１．１３ｇ（９．７２ｍｍｏｌ）のマレイン酸を加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾別し、２−プロパノールおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。残留物を真空の下で乾燥し、５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，６］ナフチリジン−１−イルアミンマレエートをベージュ色結晶として得た。

以下の塩を、同様にして製造した：
（ａ）５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，６］ナフチリジン−１−イルアミン塩酸塩、
（ｂ）５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，６］ナフチリジン−１−イルアミンビス−メタンスルホネート（ジメシラート）（２．２当量のメタンスルホン酸を使用して）；黄色結晶；

（ｃ）５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，６］ナフチリジン−１−イルアミン硫酸塩、
（ｄ）５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，６］ナフチリジン−１−イルアミンリン酸塩。

ＩＩ．アッセイ
例５０：ＴＧＦ−ベータ媒介効果の阻害の阻害剤の効能の決定のためのin-vitro（酵素）アッセイ。
キナーゼアッセイを、３８４ウェルフラッシュプレート(flashplate)アッセイとして行った。３１．２ｎＭのＧＳＴ−ＡＬＫ５、４３９ｎＭのＧＳＴ−ＳＭＡＤ２および３ｍＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの^３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）を、３５μｌの全容積（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのＭｎＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）において、試験物質なしで、または試験物質（５〜１０濃度）と共に、３０℃で４５分間インキュベートした。反応を、２５μｌの２００ｍＭＥＤＴＡ溶液を使用して停止し、３０分後に室温で吸引により濾過し、ウェルを、１００μｌの０．９％のＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。放射能を、TopCountにおいて測定した。ＩＣ_５０値を、ＲＳ１を使用して計算した。結果を表２に示す。

例５１：ＴＧＦ−ベータ受容体Ｉキナーゼ阻害剤によるＭｖ１Ｌｕ細胞におけるＳｍａｄ２／３リン酸化の阻害
このアッセイを使用して、Ｓｍａｄ２（Ｓｅｒ４６５／４６７）およびＳｍａｄ３（Ｓｅｒ４２３／４２５）のＴＧＦ−ベータ誘発リン酸化に対する化合物の阻害効力を決定した。Ｍｖ１−Ｌｕ細胞（ミンクアメリカミンクからの肺上皮細胞株；ＡＴＣＣ番号：ＣＣＬ−６４）を、１０％ウシ胎仔血清(Pan Biotech)を補足したＤＭＥＭ(Invitrogen)中に、定義された細胞密度で２４ウェルまたは９６ウェルプレート中に播種した（２４ウェルプレート：ウェルあたり１．５×１０^５個の細胞；９６ウェルプレート：ウェルあたり４×１０^４個の細胞）。細胞培養物を、３７℃および１０％ＣＯ_２でＤＭＥＭ中でインキュベートした。翌日、培地を交換し、細胞を１６〜２０時間血清欠乏とした。翌日、連続希釈の化合物をウェルに加え、１．５時間プレインキュベートし、その後組換えＴＧＦ−ベータ１リガンド（最終濃度５ｎｇ／ｍｌ；R&D systems)を加えた。

リガンド刺激の１時間後、可溶化液を製造し、酵素結合免疫吸着測定法キット(PathScan Phospho-Smad2 Kit, Cell Signaling Technologies)を使用して分析した。ＥＬＩＳＡは、リン酸化Ｓｍａｄ２およびリン酸化Ｓｍａｄ３をリン酸化部位特異的抗体で検出する。ＴＧＦ−ベータ刺激細胞および未刺激細胞を、正の、および負の対照（１００％および背景対照）として供した。ビヒクルＤＭＳＯの濃度を、すべてのウェルにおいて０．２％（ｖ／ｖ）に一定に保持した。用量反応関係を、ＲＳ１統計ソフトウェアパッケージ(Brooks Automation Inc. RS/1- Statistical Tools Handbook. Release 6.2)の曲線適合アルゴリズムを使用して適合させて、Ｓｍａｄ２／３リン酸化の半分最大の(half-maximal)阻害（ＩＣ_５０）が達成された濃度を決定した。結果を表２に示す。

表２

Claims

式（Ｉ）

式中：
Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、Ｗ_４は、互いに独立してＮまたはＣＲ^３を示し、
Ｗ_５は、ＮまたはＣを示し、好ましくはＮまたはＣＲ^３を示し、より好ましくはＮを示し、
Ｚは、Ｃ＝Ｃ、ＮＲ^４、Ｃ＝Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｎ＝ＮまたはＮ＝Ｃを示し、好ましくはＣ＝Ｃ、Ｎ（Ｒ^４）ＣＯ、ＮＲ^４、Ｃ＝Ｎ、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ^４）、Ｓ、ＣＨ、Ｎ＝ＮまたはＮ＝Ｃを示し、より好ましくはＣ＝Ｃ、Ｎ（Ｒ^４）ＣＯ、ＮＲ^４、Ｃ＝Ｎ、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ^４）、Ｓ、ＣＨまたはＮ＝Ｎを示し、
Ｒ^１は、５、６、７、８、９もしくは１０個のＣ原子を有する単環式アリールまたは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個のＣ原子および１、２、３、４もしくは５個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、その各々は、独立してＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ_３またはＯＹからなる群から選択された少なくとも１つの置換基によって置換され得、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＹＹ）_ｎ−ＯＹ、−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、−（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔ、ＳＹ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＮＹ−ＳＯ_２Ａ、−ＳＯ_２−ＮＹＹ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、−ＣＯ−Ｈｅｔ、−Ｏ（ＣＹＹ）_ｎ−ＯＹ、−Ｏ（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、−Ｏ（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯＯＡ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔ、−ＯＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、−ＯＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＹ、＝Ｏまたは５、６、７、８、９もしくは１０個のＣ原子を有する単環式アリールまたは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個のＣ原子および１、２、３、４もしくは５個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、単環式アリールおよび単環式ヘテロアリールの各々は、独立してＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ_３またはＯＹからなる群から選択された少なくとも１つの置換基によって置換され得、
Ｒ^３は、Ｈ、ＯＹ、ＮＹＹ、ＮＹ−ＣＯＹ、ＮＹ−ＣＯ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＯＹ、ＮＹ−ＣＯＹ−ＮＹＹ、ＮＹ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、Ｏ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹまたはＯ−（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔを示し、
Ｒ^４は、Ｈ、Ａ、−（ＣＹＹ）_ｏ−Ｈｅｔ、−（ＣＹＹ）_ｏ−ＮＹＹまたは−（ＣＹＹ）_ｏ−ＯＹを示し、
Ｒ^５は、Ｈ、Ａ、ＯＹ、ＮＹＹまたはＨｅｔを示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、好ましくは、−（ＣＹＹ）_ｎ／ｏ−の場合においては、Ｙは、さらにＨ、ＡまたはＯＨを示し、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられ得、かつ／あるいはここで１つまたは２つのＣＨ_２基は、互いに独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、−ＣＹ＝ＣＹ−基および／または−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられ得；あるいはまたＡは、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、
Ｈｅｔは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のＣ原子および１、２、３、４または５個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和の、または不飽和の単環式、二環式または三環式の複素環を示し、それは、Ｙ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＹからなる群から選択された少なくとも１つの置換基によって置換され得、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｏは、０、１、２、３または４を示し、好ましくはＺがＮＲ^４である場合には、ｏはさらに２、３または４を示し、
ｐは、０、１、２または３を示し、
ｑは、０、１、２または３を示し、
ただし以下の化合物：
（ａ）２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−イソキノリン−４−イル−［１，８］ナフチリジン、
（ｂ）４−イソキノリン−４−イル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン、
（ｃ）４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，７］ナフチリジン−１−イルアミン、
（ｄ）４−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，７］ナフチリジン−１−イルアミン、
（ｅ）Ｎ−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，７］ナフチリジン−１−イル｝−アセトアミド、
（ｆ）２−（２−フルオロ−フェニル）−４−［２，７］ナフチリジン−４−イル−［１，８］ナフチリジン、
（ｇ）５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，７］ナフチリジン−１−イルアミン、
（ｈ）５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［１，７］ナフチリジン、
（ｉ）４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，７］ナフチリジン−１−イルアミン
は、除外される、
で表される化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
さらに但しＷ_５がＮを示し、かつ／またはＺがＮ＝Ｃを除外する、すなわちＺがＣ＝Ｃ、Ｎ（Ｒ^４）ＣＯ、ＮＲ^４、Ｃ＝Ｎ、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ^４）、Ｓ、ＣＨまたはＮ＝Ｎを示す、
請求項１に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
Ｚが以下のもの：
（ａ）Ｃ＝Ｃまたは、
（ｂ）Ｎ（Ｒ^４）ＣＯまたは、
（ｃ）ＮＲ^４または、
（ｄ）Ｃ＝Ｎまたは、
（ｅ）Ｏまたは、
（ｆ）ＣＯＮ（Ｒ^４）、
からなる群から選択され、好ましくはＣ＝Ｃである、
請求項１または２に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
（ａ）Ｗ_１、Ｗ_３、Ｗ_４が、互いに独立してＣＲ^３を示し、および
Ｗ_２が、Ｎを示す、あるいは
（ｂ）Ｗ_２、Ｗ_３、Ｗ_４が、互いに独立してＣＲ^３を示し、および
Ｗ_１が、Ｎを示す、あるいは
（ｃ）Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_４が、互いに独立してＣＲ^３を示し、および
Ｗ_３が、Ｎを示す、あるいは
（ｄ）Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、Ｗ_４が、互いに独立してＣＲ^３を示す、あるいは
（ｅ）Ｗ_１およびＷ_３が、互いに独立してＣＲ^３を示し、および
Ｗ_２およびＷ_４が、Ｎを示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
Ｒ^１がフェニル基を示し、それが、Ｙ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ_３またはＯＹからなる群から選択された少なくとも１つの置換基によって置換され得る、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
Ｒ^２が、不在であるか、あるいはＨ、Ａ、Ｈａｌ、−（ＣＹＹ）_ｎ−ＯＹ、ＮＯ_２、−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、−（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ−（ＣＹＹ）_ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＯＹ、−Ｏ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、ＮＹ−（ＣＹＹ）_ｎ−ＮＹＹ、ＮＹ−ＣＯＹまたは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個のＣ原子ならびに１、２、３、４もしくは５個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、ここで単環式ヘテロアリールが、独立してＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ_３またはＯＹからなる群から選択された少なくとも１つの置換基によって置換され得る、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
Ｗ_１、Ｗ_３、Ｗ_４が、互いに独立してＣＲ^３を示し、および
Ｗ_２、Ｗ_５が、Ｎを示し、および
Ｚが、Ｃ＝Ｃを示し、および
Ｒ^１が、フェニル基を示し、それが、Ｙ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ_３またはＯＹからなる群から選択された少なくとも１つの置換基によって置換され得る、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
以下のもの：

からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩ）

式中、
Ｒ^６は、ＨａｌまたはＢ（ＯＨ）_２を示し、および
Ｒ^１、Ｒ^５、ｑおよびＨａｌは、上記で定義した意味を有する、
で表される化合物を、
式（ＩＩＩ）

式中、
Ｒ^７は、Ｈａｌ、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、および
Ｒ^２、ｐ、Ｚ、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、Ｗ_４、Ｗ_５およびＨａｌは、上記で定義した意味を有する、
で表される化合物と反応させて、
式（Ｉ）

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ｐ、ｑ、Ｚ、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、Ｗ_４およびＷ_５は、上記で定義した意味を有する、
で表される化合物を得る、
あるいは
ｂ）式（ＩＶ）

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ｐ、ｑ、Ｚ、Ｗ_１、Ｗ_３、Ｗ_４およびＷ_５は、上記で定義した意味を有する、
で表される化合物を、
アルキルまたはアリールスルホニルクロリド、例えばメタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリド、ピリジンまたはアルキルピリジンおよび第一アルキルアミン、例えばエタノールアミン、プロピルアミンまたはブチルアミンと反応させて、
式（Ｉ’）および／または（Ｉ’’）

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ｐ、ｑ、Ｚ、Ｗ_１、Ｗ_３、Ｗ_４およびＷ_５は、上記で定義した意味を有し、式（Ｉ’）について、Ｗ_１はＣＲ^３であり、Ｒ^３はＮＹＹであり、ＹはＨであり、Ｗ_２はＮであり、また式（Ｉ’’）について、Ｗ_３はＣＲ^３であり、Ｒ^３はＮＹＹであり、ＹはＨであり、Ｗ_２はＮである、
で表される化合物を得、
および任意に
（ｃ）式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）で表される化合物の塩基または酸を、その塩に変換すること
を含む、前記方法。
ＡＴＰ消費タンパク質、好ましくはＴＧＦ−ベータ受容体キナーゼ、ＲＯＮ、ＴＡＫ１、ＰＫＤ１、ＭＩＮＫ１、ＳＡＰＫ２−アルファ、ＳＡＰＫ２−ベータおよび／またはＣＨＫ２を阻害するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
少なくとも１種の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬。
「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、過剰増殖障害、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および／または神経系および／または髄膜から発生する腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、腎臓癌、腎細胞癌腫、前立腺癌、前立腺癌腫、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頸部腫瘍、喉頭癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、精巣癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳癌、乳房癌、腸癌、直腸結腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科の腫瘍、卵巣の腫瘍／卵巣腫瘍、子宮癌、子宮頸部癌、子宮頸癌、子宮体部癌、コーパス癌、子宮内膜癌、膀胱癌、尿生殖路癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮性腫瘍、扁平上皮癌腫、基底細胞腫、棘細胞癌、黒色腫、眼球内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、リンパ腫、眼疾患、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、移植片拒絶、転移成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染症、アテローム性動脈硬化症、炎症および創傷治癒の障害、血管新生、心血管系、骨、ＣＮＳおよび／またはＰＮＳ」からなる群から選択された生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、少なくとも１種の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬。
そのような医薬において、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質を含む、請求項１１または１２に記載の医薬。
医薬を、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質での処置前および／または処置中および／または処置後に適用する、請求項１１または１２に記載の医薬。
請求項１〜８のいずれか一項に記載の治療的に有効な量の少なくとも１種の化合物を含み、任意に生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物以外の追加の薬学的に活性な物質からなる群から選択された少なくとも１種の追加の化合物をさらに含む、医薬組成物。
請求項１〜８のいずれか一項に記載の治療的に有効な量の少なくとも１種の化合物ならびに／または請求項１５に記載の少なくとも１種の医薬組成物および請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物以外の治療的に有効な量の少なくとも１種のさらなる薬理学的に活性な物質を含む、キット。