JP5826261B2 - 癌に対する使用のためのキナーゼ阻害剤としての2,4−ジアリール置換[1,8]ナフチリジン - Google Patents
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Description
本発明は、新規な[1,8]ナフチリジン誘導体に、ならびにATP消費タンパク質様キナーゼによるシグナル伝達の阻害、調整および/または調節が作用を奏するそのような化合物の使用に、特にTGFベータ受容体キナーゼの阻害剤に、ならびにキナーゼによって誘発された疾患の処置のための化合物の使用に関する。
ATPを結合し、そのエネルギーを利用して構造を変化させ、基質をリン酸化し、シグナル伝達カスケードを開始するタンパク質は、多くのクラス、例えばキナーゼ、ホスファターゼ、シャペロンまたはイソメラーゼから知られている。特定のツールおよび技術で、ATP結合タンパク質を富化させることができる。
WO 2000/012497は、医薬としてのキナゾリン誘導体を扱う。当該国際特許出願には、[1,8]ナフチリジン誘導体は開示されていない。
WO 2000/058307は、ニューロキニン−3受容体リガンドとしての[1,8]ナフチリジン化合物を対象とする。しかしながら、[1,8]ナフチリジン部分の置換パターンは、本発明のものとは異なる。
WO 2003/097615は、TGFベータ阻害剤を使用した線維増殖性障害の処置に関する。当該国際特許出願には、[1,8]ナフチリジン誘導体は開示されていない。
WO 2005/065691は、悪性神経膠腫のTGFベータ阻害剤での処置を対象とする。当該国際特許出願には、[1,8]ナフチリジン誘導体は開示されていない。
US 2006/286408は、[1,8]ナフチリジン化合物およびそれを使用する有機発光デバイスを扱う。しかしながら、[1,8]ナフチリジン部分の置換パターンは、本発明のものとは異なる。
WO 2010/033906は、小分子化合物を使用した多能性幹細胞の効率的な誘発に関する。当該国際特許出願には、[1,8]ナフチリジン誘導体は開示されていない。
国際特許出願PCT/EP2010/007743は、とりわけTGFベータ阻害剤としてのヘタリール−[1,8]ナフチリジン誘導体を対象とする。しかしながら、[1,8]ナフチリジン部分の置換パターンは、本発明のものとは異なる。
本発明は、新規な[1,8]ナフチリジン誘導体を提供する目的を有する。
W1、W2、W3、W4は、互いに独立してNまたはCR3を示し、
W5は、NまたはCを示し、好ましくはNまたはCR3を示し、より好ましくはNを示し、
Zは、C=C、NR4、C=N、O、S、CH、N=NまたはN=Cを示し、好ましくはC=C、N(R4)CO、NR4、C=N、O、CON(R4)、S、CH、N=NまたはN=Cを示し、より好ましくはC=C、N(R4)CO、NR4、C=N、O、CON(R4)、S、CHまたはN=Nを示し、
R4は、H、A、−(CYY)o−Hetまたは−(CYY)o−NYYを示し、好ましくはH、A、−(CYY)o−Het、−(CYY)o−NYYまたは(CYY)o−OYを示し、
R5は、Hを示し、好ましくはH、A、OY、NYYまたはHetを示し、
Aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1、2、3、4、5、6または7個のH原子は、互いに独立してHalによって置き換えられることができ、かつ/あるいはここで1つまたは2つのCH2基は、互いに独立してO、S、SO、SO2、−CY=CY−基および/または−C≡C−基によって置き換えられることができ;あるいはまたAは、3、4、5、6、7または8個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
oは、2、3または4を示し、好ましくは0、1、2、3または4を示し、より好ましくは、ZがNR4である場合には、oはさらに2、3または4を示し、
pは、0、1、2または3を示し、
qは、0、1、2または3を示し、
(a)2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−イソキノリン−4−イル−[1,8]ナフチリジン、
(b)4−イソキノリン−4−イル−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン、
(c)4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−[2,7]ナフチリジン−1−イルアミン、
(d)4−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−[2,7]ナフチリジン−1−イルアミン、
(f)2−(2−フルオロ−フェニル)−4−[2,7]ナフチリジン−4−イル−[1,8]ナフチリジン、
(g)5−[2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−[2,7]ナフチリジン−1−イルアミン、
(h)5−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−[1,7]ナフチリジン、
(i)4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−[2,7]ナフチリジン−1−イルアミン
は、除外される、
で表される化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供することにより解決された。
(a)C=C、または
(b)N(R4)CO、または
(c)NR4、または
(d)C=N、または
(e)O、または
(f)CON(R4)、
からなる群から選択され、好ましくはC=Cであり、
ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。
(a)W1、W3、W4は、互いに独立してCR3を示し、および
W2は、Nを示す、または
(b)W2、W3、W4は、互いに独立してCR3を示し、および
W1は、Nを示す、または
(c)W1、W2、W4は、互いに独立してCR3を示し、および
W3は、Nを示す、または
(d)W1、W2、W3、W4は、互いに独立してCR3を示す、または
(e)W1およびW3は、互いに独立してCR3を示し、ならびに
W2およびW4は、Nを示す、
ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。
R1は、フェニルを示し、それは、Y、Hal、CN、CF3またはOYからなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されることができる、
ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。
R2は、存在しない、あるいはH、A、Hal、−(CYY)n−OY、NO2、−(CYY)n−NYY、−(CYY)n−Het、−O−(CYY)n−Het、−O−(CYY)n−OY、−O−(CYY)n−NYY、NY−(CYY)n−NYY、NY−COYまたは5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個のC原子ならびに1、2、3、4もしくは5個のN、Oおよび/もしくはS原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、ここで単環式ヘテロアリールは、独立してY、Hal、CN、CF3またはOYからなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されることができ、
ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。
W1、W3、W4は、互いに独立してCR3を示し、および
W2は、Nを示す、または
W1、W2、W3、W4は、互いに独立してCR3を示す、または
W1、W3は、互いに独立してCR3を示し、および
W2、W4は、互いに独立してNを示し、および
Zは、C=C、NR4、C=N、OまたはN=Cを示し、および
R1は、Y、Hal、CN、CF3またはOYからなる群から選択された少なくとも1つの置換基によって置換されていることができるフェニルを示し、および
R2は、存在しない、またはH、A、−(CYY)n−OY、NO2、−(CYY)n−NYYもしくは−O(CYY)n−Hetを示す、
ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。
W1、W3、W4は、互いに独立してCR3を示し、および
W2、W5は、Nを示し、および
Zは、C=Cを示し、および
R1は、Y、Hal、CN、CF3またはOYからなる群から選択された少なくとも1つの置換基によって置換されていることができるフェニルを示す、
ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。
すべての上記の一般的にまたは明示的に開示した化合物ならびに本明細書中に開示する式(I)および化合物1〜120の好ましい部分集合/態様を、以下で(本)発明の化合物と称する。
本発明の上記の化合物の説明のために示した用語は、常に、明細書または特許請求の範囲において他に示さない限り以下の意味を有する:
「置換された」の用語は、対応するラジカル、基または部分が1つまたは2つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、様々な置換基の選択を特定する場合には、置換基は、互いに独立して選択され、同一である必要はない。
「アルキルカルボニル」の用語は、本発明の目的のために「アルキル−C(O)−」基を指し、式中アルキルは、本明細書中で定義した通りである。
「アルコキシアルキル」の用語は、本発明の目的に対し「アルキル−O−アルキル−」基を指し、式中アルキルは、本明細書中で定義した通りである。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」の用語は、OH基を意味する。
可能な場合には、本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態であり得る。
(i) Wermuth CG et al., 第31章:671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996;
(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985;および
(iii) Bundgaard H, 第5章:131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991。
前記参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
本発明の化合物のいずれからも代謝によってin vivoで変換されたいかなる生物学的に活性な化合物も、本発明の範囲および精神内の代謝物質である。
「溶媒和物」の用語によって、水和物、アルコラートまたは結晶の他の溶媒和物を意味する。
(a)式(II)
R6は、HalまたはB(OH)2を示し、および
R1、R5、qおよびHalは、上記で定義した意味を有する、
で表される化合物を、
式中、
R7は、Hal、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、および
R2、p、Z、W1、W2、W3、W4、W5およびHalは、上記で定義した意味を有する、
で表される化合物と反応させて、
R1、R2、R5、p、q、Z、W1、W3、W4およびW5は、上記で定義した意味を有する、
で表される化合物を、
アルキルまたはアリールスルホニルクロリド、例えばメタンスルホニルクロリドまたはp−トルエンスルホニルクロリド、ピリジンまたはアルキルピリジンおよび第一アルキルアミン、例えばエタノールアミン、プロピルアミンまたはブチルアミンと反応させて、
R1、R2、R5、p、q、Z、W1、W3、W4およびW5は、上記で定義した意味を有し、式(I’)について、W1はCR3であり、R3はNYYであり、YはHであり、W2はNであり、また式(I’’)について、W3はCR3であり、R3はNYYであり、YはHであり、W2はNである、
で表される化合物を得、
および任意に
本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩をまた、酸または塩基との記載した反応によって得られた本発明の化合物を単離および/または処理することにより得ることができる。
反応時間は、一般的にそれぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存して数分〜数日の範囲内にある。好適な反応時間は、当該分野において知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定可能である。上記で示した反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般的に10分〜48時間の範囲内にある。
好ましい態様において、当該少なくとも1種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
好ましい態様において、当該少なくとも1種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
好ましい態様において、医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および/または本発明の化合物以外の追加の医薬活性物質からなる群から選択された少なくとも1種の追加の化合物を含む。
カプセル:活性成分(単数)/(複数)および補助剤を混合して、流動可能な粉末を得、任意に粉末を顆粒化し、粉末を充填し/開放したカプセル中に顆粒化し、カプセルの最上部を覆う。
半固体(軟膏、ゲル、クリーム):活性成分(単数)/(複数)を水性または脂肪性担体に溶解/分散させ;その後水性/脂肪性相を補足的な脂肪性/水性相と混合し、均質化する(クリームのみ)。
エアゾール:活性成分(単数)/(複数)を推進剤に分散/溶解させ、前記混合物を噴霧器中に詰める。
HPLC/MS条件A:
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e、50×4.6mm2
勾配:A:B=96:4〜0:100
流量:2.4ml/分
溶離剤A:水+0.05%のギ酸
溶離剤B:アセトニトリル+0.04%のギ酸
波長:220nm
質量分析:陽性モード
カラム:Chromolith PerformanceROD RP-18e、100×3mm2
勾配:A:B=99:1〜0:100
流量:2.0ml/分
溶離剤A:水+0.05%のギ酸
溶離剤B:アセトニトリル+0.04%のギ酸
波長:220nm
質量分析:陽性モード
質量分析法(MS):ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
AcOH 酢酸、anh 無水、atm 気圧(単数または複数)、BOC tert−ブトキシカルボニル、CDI 1’−カルボニルジイミダゾール、conc 濃、d 日(単数または複数)、dec 分解、DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル、DMAC NN−ジメチルアセトアミド、DMPU 1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(IH)−ピリミジノン、DMF NN−ジメチルホルムアミド、DMSO ジメチルスルホキシド、DPPA ジフェニルホスホリルアジド1、EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、EtOAc 酢酸エチル、EtOH エタノール(100%)、Et2O ジエチルエーテル、Et3N トリエチルアミン、h 時間(単数または複数)、MeOH メタノール、pet.エーテル 石油エーテル(沸点範囲30〜60℃)、PPh3 トリフェニルホスフィン、temp. 温度、THF テトラヒドロフラン、TFA トリフルオロAcOH、Tf トリフルオロメタンスルホニル。
I.本発明の選択された化合物の合成
以下の化合物を合成し、特徴づけした。しかしながら、これらの化合物を様々に製造し、特徴づけすることは、当業者についての知識内にある。
例1 − 2,4−ジクロロ−[1,8]ナフチリジンの合成
4−クロロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン、HPLC−MS:2.30分、[M+H] 259
4−クロロ−2−(4−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン;HPLC−MS:2.29分、[M+H] 259
4−クロロ−2−(3−クロロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン;HPLC−MS:2.44分、[M+H] 275
4−クロロ−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,8]ナフチリジン;HPLC−MS:2.49分、[M+H] 309
4−クロロ−2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,8]ナフチリジン;HPLC−MS:2.52分、[M+H] 327
4−クロロ−2−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン;HPLC−MS:2.45分、[M+H] 295
4−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン;HPLC−MS:2.31分、[M+H] 277
2−(6−メチルピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン−4−ボロン酸;HPLC−MS:1.07分、[M+H] 266
2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−ボロン酸;HPLC−MS:[M+H] 337
2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−ボロン酸;HPLC−MS:1.42分、[M+H] 287
2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−ボロン酸;HPLC−MS:[M+H] 269
例5 − 化合物1の合成
化合物3;HPLC−MS:1.58分、[M+H] 409。
化合物93
化合物94
化合物95
化合物96
化合物97
化合物101
化合物105
化合物108
化合物120
1−クロロ−[2,6]ナフチリジンを使用して、以下の化合物を、同様にして合成した。
化合物7;HPLC−MS:1.54分、[M+H] 350
化合物23;HPLC−MS:1.93分、[M+H] 353
化合物35;HPLC−MS:2.03分、[M+H] 387
5−ブロモ−8−ニトロ−イソキノリンを使用して、化合物16を、同様にして合成した;HPLC−MS:2.15分、[M+H] 397
5−ブロモ−イソキノリン−8−イルアミンを使用して、化合物22を、同様にして合成した;HPLC−MS:1.54分、[M+H] 401
化合物37;HPLC/MS:2.01分、[M+H] 387
化合物38;HPLC/MS:1.50分、[M+H] 385
化合物41;HPLC/MS:1.33分、[M+H] 367
化合物42
化合物43
化合物50;HPLC/MS:2.30分、[M+H]=431
化合物89
化合物107
化合物119
化合物6;HPLC−MS:1.26分、[M+H] 364。
化合物8;HPLC−MS:1.75分、[M+H] 435
化合物9;HPLC−MS:1.51分、[M+H] 367
1. 362mg(1.2mmol)の2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−ボロン酸、256mg(2.0mmol)の3−ブロモ−フロ[2,3−c]ピリジン−6−オキシド(S. Yamaguchi et al, J. Heterocycl. Chem. 35, 1249 [1998]に記載されている合成)および181mg(1.8mmol)の重炭酸ナトリウムの6mlのDMFおよび1mlの水中のスラリーを、窒素の下で80℃に加熱した。次に、28mg(0.036mmol)のビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロリドを、加えた。反応混合物を、80℃で40時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(6−オキシ−フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−[1,8]ナフチリジンを明るい茶色の固体として得た;HPLC/MS:1.73分、[M+H] 392。
化合物11;HPLC−MS:1.46分、[M+H] 402
化合物21;HPLC−MS:1.10分、[M+H] 365;
化合物84
化合物87
化合物88
化合物90
化合物109
化合物99
化合物24;HPLC/MS:2.09分、[M+H] 388
化合物82
化合物86
化合物102
化合物103
化合物52
化合物79
化合物53
化合物61
化合物56
5−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−イソキノリン−3−イルアミン、明るい黄色の固体として;HPLC/MS:2.06分、[M+H] 401
第1の溶出した異性体:8−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イソキノリン、無色結晶として;HPLC/MS:1.90分、[M+H]=288/290。
第2の溶出した異性体:5−ブロモ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イソキノリン、黄色結晶として;HPLC/MS(A) 2.02分、[M+H]=288/290。
化合物67
化合物72
化合物74
化合物75
化合物81
化合物78
化合物91
化合物98
化合物100
化合物104
化合物73
掲題の化合物1−[2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−[2,6]ナフチリジン−3−イルアミンを、1−ブロモ−[2,6]ナフチリジン−3−イルアミンおよび2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−ボロン酸から、例6に記載した方法を使用して得た;HPLC/MS(A)1.66分、[M+H] 368。
HPLC/MS(A)1.53分、[M+H] 382
掲題の化合物N−{5−[2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−イソキノリン−6−イル}−アセトアミドを、5−[2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−イソキノリン−6−イルアミンの酢酸無水物を使用したアセチル化の後に得た;
HPLC/MS(A)1.49分、[M+H] 409
(a) 5−[2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−[2,6]ナフチリジン−1−イルアミン 塩酸塩、
(b) 5−[2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−[2,6]ナフチリジン−1−イルアミン ビス−メタンスルホネート(ジメシラート)(2.2当量のメタンスルホン酸を使用して);黄色結晶;
(d) 5−[2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−[2,6]ナフチリジン−1−イルアミン リン酸塩。
例50:TGF−ベータ媒介効果の阻害の阻害剤の効能の決定のためのin-vitro(酵素)アッセイ。
キナーゼアッセイを、384ウェルフラッシュプレート(flashplate)アッセイとして行った。31.2nMのGST−ALK5、439nMのGST−SMAD2および3mMのATP(0.3μCiの33P−ATP/ウェルを有する)を、35μlの全容積(20mMのHEPES、10mMのMgCl2、5mMのMnCl2、1mMのDTT、0.1%のBSA、pH7.4)において、試験物質なしで、または試験物質(5〜10濃度)と共に、30℃で45分間インキュベートした。反応を、25μlの200mM EDTA溶液を使用して停止し、30分後に室温で吸引により濾過し、ウェルを、100μlの0.9%のNaCl溶液で3回洗浄した。放射能を、TopCountにおいて測定した。IC50値を、RS1を使用して計算した。結果を表2に示す。
このアッセイを使用して、Smad2(Ser465/467)およびSmad3(Ser423/425)のTGF−ベータ誘発リン酸化に対する化合物の阻害効力を決定した。Mv1−Lu細胞(ミンクアメリカミンクからの肺上皮細胞株;ATCC番号:CCL−64)を、10%ウシ胎仔血清(Pan Biotech)を補足したDMEM(Invitrogen)中に、定義された細胞密度で24ウェルまたは96ウェルプレート中に播種した(24ウェルプレート:ウェルあたり1.5×105個の細胞;96ウェルプレート:ウェルあたり4×104個の細胞)。細胞培養物を、37℃および10%CO2でDMEM中でインキュベートした。翌日、培地を交換し、細胞を16〜20時間血清欠乏とした。翌日、連続希釈の化合物をウェルに加え、1.5時間プレインキュベートし、その後組換えTGF−ベータ1リガンド(最終濃度5ng/ml;R&D systems)を加えた。
Claims (17)
- 式(I)
W1、W2、W3、W4は、互いに独立してNまたはCR3を示し、
W5は、NまたはCR3を示し、
Zは、CR 3 =CR 3 、NR4、CR 3 =N、O、S、CHR 3 、N=N、N=CR 3 、N(R4)CO、CON(R4 )を示し、
R1は、5、6、7、8、9もしくは10員環である単環式アリールまたは5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14員環でありおよび1、2、3、4もしくは5個のN、Oおよび/もしくはS原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、その各々は、独立してY、Hal、CN、CF3またはOYからなる群から選択された少なくとも1つの置換基によって置換され得、
R2は、H、Hal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYY、−(CYY)n−Het、SY、NO2、CN、COOY、−CO−NYY、−NY−COA、−NY−SO2A、−SO2−NYY、S(O)mA、−CO−Het、−O(CYY)n−OY、−O(CYY)n−NYY、−O(CYY)n−Het、−NH−COOA、−NH−CO−NYY、−NH−COO−(CYY)n−NYY、−NH−COO−(CYY)n−Het、−NH−CO−NH−(CYY)n−NYY、−NH−CO−NH(CYY)n−Het、−OCO−NH−(CYY)n−NYY、−OCO−NH−(CYY)n−Het、CHO、COA、=S、=NY、=Oまたは5、6、7、8、9もしくは10個のC原子を有する単環式アリールまたは5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個のC原子および1、2、3、4もしくは5個のN、Oおよび/もしくはS原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、単環式アリールおよび単環式ヘテロアリールの各々は、独立してY、Hal、CN、CF3またはOYからなる群から選択された少なくとも1つの置換基によって置換され得、
R3は、H、OY、NYY、NY−COY、NY−CO−(CYY)n−OY、NY−COY−NYY、NY−(CYY)n−NYY、O−(CYY)n−NYYまたはO−(CYY)n−Hetを示し、
R4は、H、A、−(CYY)o−Het、−(CYY)o−NYYまたは−(CYY)o−OYを示し、
R5は、H、A、OY、NYYまたはHetを示し、
Yは、H、AまたはOHを示し、
Aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1、2、3、4、5、6または7個のH原子は、互いに独立してHalによって置き換えられ得、かつ/あるいはここで1つまたは2つのCH2基は、互いに独立してO、S、SO、SO2、−CY=CY−基および/または−C≡C−基によって置き換えられ得;あるいはまたAは、3、4、5、6、7または8個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Hetは、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20個のC原子および1、2、3、4または5個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和の、または不飽和の単環式、二環式または三環式の複素環を示し、それは、Y、Hal、CN、CF3、OYからなる群から選択された少なくとも1つの置換基によって置換され得、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
oは、0、1、2、3または4を示し、
pは、0、1、2または3を示し、
qは、0、1、2または3を示し、
ただし以下の化合物:
(a)2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−イソキノリン−4−イル−[1,8]ナフチリジン、
(b)4−イソキノリン−4−イル−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン、
(c)4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−[2,7]ナフチリジン−1−イルアミン、
(d)4−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−[2,7]ナフチリジン−1−イルアミン、
(e)N−{4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−[2,7]ナフチリジン−1−イル}−アセトアミド、
(f)2−(2−フルオロ−フェニル)−4−[2,7]ナフチリジン−4−イル−[1,8]ナフチリジン、
(g)5−[2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−[2,7]ナフチリジン−1−イルアミン、
(h)5−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−[1,7]ナフチリジン、
(i)4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−[2,7]ナフチリジン−1−イルアミン
は、除外される、
で表される化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - さらに但しW5がNを示し、かつ/またはZがN=CR 3 を除外する、すなわちZがCR 3 =CR 3 、N(R4)CO、NR4、CR 3 =N、O、CON(R4)、S、CHR 3 またはN=Nを示す、
請求項1に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Zが以下のもの:
(a)CR 3 =CR 3 または、
(b)N(R4)COまたは、
(c)NR4または、
(d)CR 3 =Nまたは、
(e)Oまたは、
(f)CON(R4)、
からなる群から選択され、
請求項1または2に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - (a)W1、W3、W4が、互いに独立してCR3を示し、および
W2が、Nを示す、あるいは
(b)W2、W3、W4が、互いに独立してCR3を示し、および
W1が、Nを示す、あるいは
(c)W1、W2、W4が、互いに独立してCR3を示し、および
W3が、Nを示す、あるいは
(d)W1、W2、W3、W4が、互いに独立してCR3を示す、あるいは
(e)W1およびW3が、互いに独立してCR3を示し、および
W2およびW4が、Nを示す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1がフェニル基を示し、それが、Y、Hal、CN、CF3またはOYからなる群から選択された少なくとも1つの置換基によって置換され得る、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R2が、不在であるか、あるいはH、A、Hal、−(CYY)n−OY、NO2、−(CYY)n−NYY、−(CYY)n−Het、−O−(CYY)n−Het、−O−(CYY)n−OY、−O−(CYY)n−NYY、NY−(CYY)n−NYY、NY−COYまたは5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個のC原子ならびに1、2、3、4もしくは5個のN、Oおよび/もしくはS原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、ここで単環式ヘテロアリールが、独立してY、Hal、CN、CF3またはOYからなる群から選択された少なくとも1つの置換基によって置換され得る、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - W1、W3、W4が、互いに独立してCR3を示し、および
W2、W5が、Nを示し、および
Zが、CR 3 =CR 3 を示し、および
R1が、フェニル基を示し、それが、Y、Hal、CN、CF3またはOYからなる群から選択された少なくとも1つの置換基によって置換され得る、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - 請求項1に記載の式(I)で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ:
(a)式(II)
R6は、HalまたはB(OH)2を示し、および
R1、R5、qおよびHalは、請求項1で定義した意味を有する、
で表される化合物を、
式(III)
R7は、Hal、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、および
R2、p、Z、W1、W2、W3、W4、W5およびHalは、請求項1で定義した意味を有する、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
R1、R2、R5、p、q、Z、W1、W2、W3、W4およびW5は、請求項1で定義した意味を有する、
で表される化合物を得る、
あるいは
b)式(IV)
R1、R2、R5、p、q、Z、W1、W3、W4およびW5は、請求項1で定義した意味を有する、
で表される化合物を、
アルキルまたはアリールスルホニルクロリドと反応させて、
式(I’)および/または(I’’)
R1、R2、R5、p、q、Z、W1、W3、W4およびW5は、請求項1で定義した意味を有し、式(I’)について、W1はCR3であり、R3はNYYであり、YはHであり、W2はNであり、また式(I’’)について、W3はCR3であり、R3はNYYであり、YはHであり、W2はNである、
で表される化合物を得、
および任意に
(c)式(I)、(I’)または(I’’)で表される化合物の塩基または酸を、その塩に変換すること
を含む、前記方法。 - ATP消費タンパク質を阻害するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を含む阻害剤。
- TGF−ベータ受容体キナーゼ、RON、TAK1、PKD1、MINK1、SAPK2−アルファ、SAPK2−ベータおよび/またはCHK2を阻害するための、請求項10に記載の阻害剤。
- 少なくとも1種の請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬。
- 「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、過剰増殖障害、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および/または神経系および/または髄膜から発生する腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、腎臓癌、腎細胞癌腫、前立腺癌、前立腺癌腫、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頸部腫瘍、喉頭癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、精巣癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳癌、乳房癌、腸癌、直腸結腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科の腫瘍、卵巣の腫瘍/卵巣腫瘍、子宮癌、子宮頸部癌、子宮頸癌、子宮体部癌、コーパス癌、子宮内膜癌、膀胱癌、尿生殖路癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮性腫瘍、扁平上皮癌腫、基底細胞腫、棘細胞癌、黒色腫、眼球内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、リンパ腫、眼疾患、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、移植片拒絶、転移成長、線維症、再狭窄、HIV感染症、アテローム性動脈硬化症、炎症および創傷治癒の障害、血管新生、心血管系、骨、CNSおよび/またはPNS」からなる群から選択された生理学的および/または病態生理学的状態の処置および/または予防において使用するための、少なくとも1種の請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬。
- そのような医薬において、少なくとも1種の追加の薬理学的に活性な物質を含む、請求項12または13に記載の医薬。
- 医薬を、少なくとも1種の追加の薬理学的に活性な物質での処置前および/または処置中および/または処置後に適用する、請求項12または13に記載の医薬。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の治療的に有効な量の少なくとも1種の化合物を含み、任意に生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および/または請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物以外の追加の薬学的に活性な物質からなる群から選択された少なくとも1種の追加の化合物をさらに含む、医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の治療的に有効な量の少なくとも1種の化合物ならびに/または請求項16に記載の少なくとも1種の医薬組成物および請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物以外の治療的に有効な量の少なくとも1種のさらなる薬理学的に活性な物質を含む、キット。
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