EA010161B1 - Пиразолы и способы их получения и применения - Google Patents

Пиразолы и способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
EA010161B1
EA010161B1 EA200501274A EA200501274A EA010161B1 EA 010161 B1 EA010161 B1 EA 010161B1 EA 200501274 A EA200501274 A EA 200501274A EA 200501274 A EA200501274 A EA 200501274A EA 010161 B1 EA010161 B1 EA 010161B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazol
pyridin
benzo
alkyl
dioxol
Prior art date
Application number
EA200501274A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501274A1 (ru
Inventor
Вен-Чернг Ли
Лихун Сунь
Фэн Шань
Клаудио Чуацюй
Марк Корнебайс
Тимоти У. Понтз
Мэрибет Картер
Джусвиндер Сингх
Паула Энн Бориак-Сйодин
Леона Линг
Расселл К. Петтер
Original Assignee
Байоджен Айдек Ма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байоджен Айдек Ма Инк. filed Critical Байоджен Айдек Ма Инк.
Publication of EA200501274A1 publication Critical patent/EA200501274A1/ru
Publication of EA010161B1 publication Critical patent/EA010161B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Данное изобретение основано на открытии того, что соединения формулы I обладают неожиданно высоким сродством к Alk 5 и/или Alk 4 и могут применяться в качестве их антагонистов для профилактики и/или лечения ряда заболеваний, включая фиброзные расстройства. В одном примере осуществления данное изобретение предоставляет соединение формулы (I)

Description

Уровень техники данного изобретения
ΤΟΡβ (ТгапЦогштд Οιό\\11ι Рас!ог β - трансформирующий фактор роста) является представителем большого семейства димерных полипептидных факторов роста, которое включает активины, ингибины, костные морфогенетические белки (Ьопе тогрйодепебс рго!ешк - ВМР), факторы роста и дифференциации (дго\\111 апб бгГГегепбабоп Гас!огк - ΟΌΡ) и муллериан-ингибирующее вещество (шиПепап тЫЬбшд киЬк!апсе - М18). ΤΟΡβ существует в трех изоформах (ΤΟΕβ 1, ΤΟΡβ 2 и ΤΟΡβ 3) и присутствует в большинстве клеток вместе с его рецепторами. Каждая изоформа экпрессирована и тканеспецифичным, и регулируемым в процессе развития образом. Каждая ΤΟΡβ-изоформа синтезируется в виде белкапредшественника, который подвергается расщеплению внутриклеточно в С-концевой домен (латентассоциированный пептид - ЬАР) и Ν-концевой домен, известный как зрелый или активный ΤΟΡβ. ЬАР обычно является нековалентно связанным со зрелым ΤΟΡβ перед секрецией из клетки. ЬАР-ΤΟΡβкомплекс не может связываться с ΤΟΡβ рецепторами и не является биологически активным. ΤΟΡβ обычно высвобождается (и активируется) из комплекса посредством различных механизмов, включая взаимодействие с тромбоспондином-1 или плазмином.
После активации ΤΟΡβ связывается с высоким сродством с рецептором II типа (ΤΟΡβ КН), конститутивно активным серином/треонинкиназой. Лиганд-связанный рецептор II типа форфорилирует ΤΟΡβ рецептор I типа (А1к 5) в области, обогащенной глицином/серином, что позволяет рецептору I типа пополнять и фосфорилировать молекулы, передающие нисходящий сигнал, 8таб2 или 8шаб3 (см., например, Нике, М. е! а1., Мо1. Се11. 8: 671-682 (2001)). После этого фосфорилированные 8шаб2 или 8шаб3 могут образовывать комплекс с 8шаб4, и полный гетеро-8шаб комплекс транлоцирует в ядро и регулирует транскрипцию различных ΤΟΡρ-чувствительных генов (см., например, Маккадие, I. Апп. Кеу. Вюсйет. Меб. 67:773 (1998)).
Активины также являются представителями надсемейства ΤΟΡβ, которые отличаются от ΤΟΡβ тем, что являются гомо- или гетеродимерами активина βа или βΚ Активины передают сигнал аналогично ΤΟΡβ, т.е. связыванием с рецептором конститутивного серина-треонинкиназы, активиновым рецептором II типа (АсЖНВ) и активирующим серин-треониновым рецептором I типа, А1к 4, для фосфорилирования 8таб2 или 8таб3. Последующее образование гетеро-8таб комплекса с 8таб4 также приводит к активин-индуцированной регуляции генной транскрипции.
В самом деле, ΤΟΡβ и родственные факторы, такие как активин, регулируют множество клеточных процессов, например, остановку клеточного цикла в эпителиальных и гематопоэтиновых клетках, контроль пролиферации и дифференциации мезенхимных клеток, пополнение воспалительных клеток, иммуносупрессию, заживление ран и воспроизведение внеклеточной матрицы (см., например, Маккадие, I. Апп. Кеу. Се11. Вю1. 6: 594-641 (1990); КоЬейк, А.В., 8рогп М.В. Рерббе Ο^о^ίй Ρас!о^к апб ΤΙκιγ Кесер!огк, 95: 419-472 Вегйп: 8ргтдег-Уег1ад (1990); КоЬейк, А.В., 8рот М.В. Οιό\\11ι Ρас!о^к 8:1-9 (1993); А1ехапбготе, МЛ., Мокек, Н.Ь. Сапсег Кек. 55: 1452-1457 (1995)). Гиперфункция метаболического пути передачи сигнала ΤΟΡβ является причиной многих расстройств, наблюдающихся у людей (например, избыточное отложение внеклеточной матрицы, аномально высокий уровень воспалительных ответных реакций, фиброзные расстройства и прогрессирующие злокачественные опухоли). Аналогично, передача сигнала активина и сверхэкспрессия активина связаны с патологическими расстройствами, в которые вовлечена аккумуляция внеклеточной матрицы и фиброз (см., например, Ма!кике, Τ. е! а1., Ат. I. Кекр1г. Се11 Мо1. Вю1. 13: 17-24 (1995); Шоие, 8. е! а1. Вюсйет. Вюрйук. Кек. Сотт. 205: 441-448 (1994); Ма!кике, Τ. е! а1., Ат. I. Ра1йо1. 148: 707-713 (1996); Ие В1екег е! а1., Нера!о1оду 26: 905-912 (1997); Ра^1о^кк1, Ι.Ε., е! а1., I. С1ш. Шуек!. 100: 639-648 (1997); 8ид1уата, М. е! а1., Οак!^оеη!е^о1оду 114: 550-558 (1998); Мипх, В. е! а1., ЕМВО I. 18:5205-5215 (1999)), воспалительные реакции (см., например, КекепбаЫ, А. е! а1., Ат. I. Кер1г. Се11 Мо1. Вю1. 25: 60-68 (2001)), кахексия или истощение (см. Ма1хнк. М.М. е! а1., Ргос. №а1. Асаб. 8ск И8А 91: 8817-8821 (1994); Соегуег, К.А. е! а1., Мо1. Епбосппо1. 10: 534-543 (1996); арпапо, 8.С. е! а1. Епбосппо1оду 141: 2319-27 (2000)), заболевания или патологические реакции центральной нервной системы (см. Еодап, А. е! а1. Еиг. I. №еигоксг 11: 2367-2374 (1999); Ьодап, А. е! а1. Ехр. №еиго1. 159: 504-510 (1999); Макйай, Е. е! а1., №еигосйет. Ш!. 39: 393-400 (2001); Ие Ο^оо!, С.1.А. е! а1., I. №еигора1йо1. Ехр. №еиго1. 59: 174-187 (1999), 1ойп, Ο.Κ е! а1., №11 Меб. 8: 1115-21 (2002)) и гипертензия (см. ИаЫу, А.1. е! а1., Ат. I. Рйукю1. Кеди1. ИНедг. Сотр. Рйукю1. 283: К757-67 (2002)). Исследования также показали, что ΤΟΡβ и активин могут действовать синергично для индуцирования внеклеточной матрицы (см., например, 8ид1уата, М. е! а1., Οакί^оеη!е^о1оду 114:550-558 (1998)). Таким образом, существует потребность в разработке модуляторов (например, антагонистов) компонентов метаболического пути передачи сигнала семейства ΤΟΡβ для профилактики/лечения расстройств, связанных с пороком развития метаболического пути передачи сигнала.
Сущность изобретения
Основой данного изобретения является открытие того факта, что соединения формулы (I) проявляют неожиданно высокую эффективность в качестве антагонистов рецепторов ΤΟΡβ семейства I типа, А1к 5 и/или А1к 4. Таким образом, соединения формулы (I) могут применяться для профилактики и/или лечения таких заболеваний, как фиброз (например, почечный фиброз, фиброз легких и печеночный фиб
- 1 010161 роз), прогрессирующие злокачественные опухоли или другие заболевания, для которых желательно снижение активности передачи сигнала семейства ΤΟΕβ.
В соответствии с одним аспектом данное изобретение предоставляет соединение формулы (I)
Каждый К3 независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкокси, ацил, галоген, гидрокси, амино, нитро, оксо, тиоксо, циано, гуанидино, амидино, карбокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, уреидо, тиоуреидо, сульфамоил, сульфамид, карбамоил, циклоалкил, циклоалкилокси, циклоалкилсульфанил, циклоалкилкарбонил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилсульфанил, гетероциклоалкилкарбонил, арил, арилокси, арилсульфанил, ароил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфанил или гетероароил.
К1 представляет собой связь, алкилен, алкенилен, алкинилен или -(СН2)Г1-О-(СН2)Г2-, где каждый из г1 и г2 независимо представляет собой 2 или 3.
К2 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил или связь.
К3 представляет собой -С(О)-, -С(О)О-, -ОС(О)-, -С(О)А'(К )-, -\(К'' )-С(О)-. -О-С(О)-\(К )-. -\(К'' )С(О)-О-, -О-8(О)р-Ы(Яь)-, -Ы(Кь)-8(О)р-О-, -\(К )-С(О)-\(К)-. -Ν(Π'' )-8(О)р-Ν(Π'')-, -С(О)А'(К )-8(СА-, -8(О)р-Ы(Кь)-С(О)-, -8(О)р-Ы(Яь)-, -\(К )-8(О)р -. -\(К'')-. -8(О)р-, -О-, -8- или -(С(ЯЬ)(ЯС))Ч- или связь.
Каждый из К.1’ и КС независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероарил или гетероаралкил.
р равно 1 или 2; и с.| равно 1-4.
К4 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, циклоалкенил, (циклоалкенил)алкил, гетероциклоалкенил, (гетероциклоалкенил)алкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил.
К5 представляет собой водород, незамещенный алкил, галогензамещенный алкил, алкокси, алкилсульфинил, амино, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкокси, циклоалкилсульфинил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкилсульфинил, арил, арилокси, арилсульфинил, гетероарил, гетероарилокси или гетероарилсульфинил.
К6 представляет собой (1) 5-6-членный гетероциклил (например, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил или гетероарил), содержащий в кольце 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей -О-, -8-, -Ν= и -ΝΕ1-. где К4 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероаралкил. Данный 5-6-членный гетероциклил должен быть замещенным Ке и необязательно замещенным одним или двумя Кг. Ке представляет собой оксо, тиоксо, алкокси, алкилсульфинил, -ΝΗ2-, -NН(незамещенный алкил) или -^незамещенный алкил)2, и Кг представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкокси, ацил, галоген, гидрокси, амино, нитро, оксо, тиоксо, циано, гуанидино, амидино, карбокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, уреидо, тиоуреидо, сульфамоил, сульфамид, карбамоил, циклоалкил, циклоалкилокси, циклоалкилсульфанил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилсульфанил, арил, арилокси, арилсульфанил, ароил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфанил или гетероароил. Альтернативно, К6 представляет собой (2) конденсированный циклический гетероарил, выбранный из группы, включающей
- 2 010161
Цикл А представляет собой ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, и цикл В представляет собой 5-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома; при условии, что по меньшей мере один из циклов А и В содержит в кольце один или несколько гетероатомов. Цикл А' представляет собой ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, и цикл В' представляет собой 5-7-членное ненасыщенное или насыщенное кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов; при условии, что по меньшей мере один из циклов А' и В' содержит в кольце один или несколько гетероатомов. Каждый гетероатом в кольце конденсированного циклического гетероарила представляет собой -О-, - 8-, -Ν= или -ΝΒ8-. В частности, каждый X1 атом в кольце независимо представляет собой N или С; каждый X2 атом кольца независимо представляет собой -Ο-, -8-, -Ν=, -ΝΒ8- или -СНВ11-. В8 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероаралкил; и каждый из В11 и В1 независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкокси, ацил, галоген, гидрокси, амино, нитро, оксо, тиоксо, циано, гуанидино, амидино, карбокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, уреидо, тиоуреидо, сульфамоил, сульфамид, карбамоил, циклоалкил, циклоалкилокси, циклоалкилсульфанил, циклоалкилкарбонил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилсульфанил, гетероциклоалкилкарбонил, арил, арилокси, арилсульфанил, ароил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфанил или гетероароил. и равно 0-2; и ш равно 0-3; при условии, что когда ш больше или равно 2, две соседних группы Ва могут соединяться, образуя вместе 4-8-членный необязательно замещенный циклический фрагмент. То есть 2-пиридильный цикл может быть конденсированным с 4-8-членным циклическим фрагментом с образованием таких фрагментов, как 7Н-[1]пиридинил, 6,7-дигидро-5Н-[1]пиридинил, 5,6,7,8тетрагидрохинолинил, 5,7-дигидрофуро[3,4-Ь]пиридинил или 3,4-дигидро-1Н-тиопирано[4,3с]пиридинил. Кроме того, при условии, что если В6 представляет собой замещенный или незамещенный нафтиридинил (например, 2-нафтиридинил), хинолинил (например, 2-хинолинил или 4-хинолинил), имидазо[1,2-а]пиридил или бензимидазолил, тогда -В!-В2-В3-В4 не является Н, незамещенным алкилом, группой -СН2-С(О)-Х(Н)-незамещенный алкил, -СН2-С(О)-Ы(незамещенный алкил)2 или бензилом.
В одном примере осуществления данного изобретения В6 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, содержащий в кольце 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей -Ο-, -8-, -Ν= и -ΝΒ1-. где К1 представляет собой водород или алкил. Например, В6 может представлять собой 6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1 или 2 гетероатома, где каждый гетероатом в кольце представляет собой -Ν= или -ΝΒ1-. Ниже представлены два примера В6 в виде 6-членного гетероарила
В другом примере осуществления данного изобретения В6 представляет собой
где цикл В может представлять собой 5-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо. Некото-
Данные группы могут быть незамещенными или замещенными (на одном или обоих кольцах) алкилом, алкокси, галогеном, оксо, тиоксо, амино, алкилсульфинилом, циано, карбокси, арилом или гетероарилом, и В8 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероаралкил. Некоторыми предпочтительными примерами В6 являются
В еще одном примере осуществления данного изобретения В6 может содержать в кольце два или три гетероатома (такие, как атом кислорода, серы или азота). В пара-положении цикл А может содержать или быть замещенным одним из указанных гетероатомов цикла. Некоторыми примерами В6, где параположение колец А занято гетероатомом кольца, являются
-4010161
Некоторыми примерами К6, где пара-положение его цикла А замещено гетероатомом кольца, являются
В еще одном примере осуществления данного изобретения, пара-положение цикла А замещено
-ОК'. -8К'. -О-СО-К. -О-8О--К. -\(К');. АК-СО-К. -\К-8О-К или -\К'-СО-\(К');. где каждый К независимо представляет собой водород. алкил. циклоалкил. циклоалкилалкил. арил. аралкил. гетероциклоалкил. гетероциклоалкилалкил. гетероарил или гетероаралкил. Некоторые примеры таких К6 групп включают
В еще одном примере осуществления К6 представляет собой
где цикл В может представлять собой 5-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо. Некоторыми примерами такой группы являются
где X3 независимо представляет собой N или С (т.е. цикл В может содержать в кольце 0-2 атома азота). Следует подчеркнуть. что каждый К6 является необязательно замещенным алкилом. алкокси. галогеном. оксо. тиоксо. амино. алкилсульфинилом. циано. карбокси. арилом или гетероарилом. Конкретные примеры такой группы К6 представлены ниже
- 5 010161
В еще одном примере осуществления данного изобретения В1 представляет собой связь, алкилен ИЛИ -(СН2)2-О-(СН2)2-.
В еще одном примере осуществления данного изобретения В2 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или связь.
В еще одном примере осуществления данного изобретения В3 представляет собой -Ы(ВЬ)-С(О)-, -Ы(Вь)-8(О)р-, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -С(О)-Ы(ВЬ)-, -8(О)р-, -О-, -8-, -8(О)р-Ы(Вь)-, -Ы(ВЬ)-, -\(В )С(О)-О-, -Ы(ВЬ)-С(О)-Ы(ВЬ)- или связь.
В еще одном примере осуществления данного изобретения В4 представляет собой водород, алкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
В еще одном примере осуществления данного изобретения В1 представляет собой связь или алкилен; В2 представляет собой связь; В3 представляет собой -Ы(ВЬ)-С(О)-, -Ы(Вь)-8(О)р-, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -С(О)-Ы(ВЬ)-, -8(О)р-, -О-, -8(О)р-Ы(Вь)-, -Ы(ВЬ)- или связь; и В4 представляет собой водород, алкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом примере осуществления данного изобретения В1 представляет собой -(СН2)2-О-(СН2)2-; В2 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, циклогексил, циклопентил, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло [2,2,2]октан, бицикло[3,2,1]октан, 2-оксабицикло[2,2,2]октан, 2-азабицикло[2,2,2]октан,
3-азабицикло[3,2,1]октан, кубанил или 1-азабицикло[2,2,2]октан; В3 представляет собой связь; и В4 представляет собой водород, алкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В еще одном примере осуществления данного изобретения В1 представляет собой связь; В2 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, циклогексил, циклопентил, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,2]октан, бицикло[3,2,1]октан, 2-оксабицикло[2,2,2]октан, 2-азабицикло[2,2,2]октан, 3-азабицикло[3,2,1]октан, кубанил или 1-азабицикло[2,2,2]октан; В3 представляет собой -Ы(ВЬ)-С(О)-, -Ы(Вь)-8(О)р-, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -С(О)-Ы(ВЬ)-, -8(О)р-, -О-, -8-, -8(О)р-Ы(Вь)-, -Ы(ВЬ)- или связь; и В4 представляет собой водород, алкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В еще одном примере осуществления данного изобретения каждый из В1, В2 и В3 представляет собой связь; и В4 представляет собой водород или алкил, замещенный цианогруппой.
В еще одном примере осуществления данного изобретения В5 представляет собой водород, незамещенный алкил или галогензамещенный алкил.
В еще одном примере осуществления данного изобретения т равно 0, 1 или 2. В другом примере осуществления данного изобретения т равно 0 или 1.
В еще одном примере осуществления данного изобретения каждый Ва независимо представляет собой алкил, алкокси, алкилсульфинил, галоген, амино, аминокарбонил, алкоксикарбонил, циклоалкил или гетероциклоалкил. В другом примере осуществления данного изобретения Ва является замещенным в положении 6.
- 6 010161
В одном примере осуществления данного изобретения К6 представляет собой
где цикл В представляет собой 5-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо;
К5 представляет собой водород, незамещенный алкил или галогензамещенный алкил;
К4 представляет собой водород, алкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
К3 представляет собой -Ы(КЬ)-С(О)-, -\(К )-8(О) -, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -С(О)-Ы(КЬ)-, -8(О)р-, -О-, -8-, -8(О)р-Ы(Кь)-, -\(К )- или связь;
К2 представляет собой связь;
К1 представляет собой связь или алкилен; и
Ка представляет собой алкил, алкокси, алкилсульфинил, галоген, амино, аминокарбонил или алкоксикарбонил; при условии, что если т не равно 0, то по меньшей мере один Ка является замещенным в положении 6.
В еще одном примере осуществления данного изобретения в пара-положении цикла А группы К6 находится или пара-положение цикла А группы К6 замещено гетероатомом (например, атомом О, 8 или Ν), или пара-положение цикла А замещено группами -ОК’, -8К1. -О-СО-Р,. -О-8О2-К'. -Ν(Β)2, -ΝΒ-СО-В, -ИК’-8О2-К·1 или -МВ-СО-Ы(В)2, где каждый К независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероаралкил.
В еще одном примере осуществления данного изобретения К6 представляет собой
( например, ),
Каждая из этих групп является незамещенной или замещенной (в одном или в обоих циклах) алкилом, алкокси, галогеном, гидрокси, оксо, амино, алкилсульфинилом, циано, карбокси, арилом или гетероарилом. К5 представляет собой водород, незамещенный метил или трифторметил. К4 представляет собой водород или алкил. К3 представляет собой -Ы(КЬ)-С(О)-, -Ы(Кь)-8(О)р-, -С(О)-Ы(КЬ)-, -8(О)р-Ы(Кь)-, -Ν(Βδ)- или связь. К2 представляет собой циклоалкил или связь. К1 представляет собой связь, алкилен или -(СН2)2-О-(СН2)2-. В одном примере осуществления данного изобретения К5 представляет собой водород и К4-К3-К2-К1-представляет собой водород.
Следует отметить, что данное изобретение включает соединения, содержащие любую комбинацию групп, описанных выше.
Ν-оксид-производное или фармацевтически приемлемая соль каждого из соединений формулы (I) также включено в область данного изобретения. Например, атом азота в цикле пиразола или азотсодержащий гетероциклильный заместитель может образовывать оксид в присутствии подходящего окислителя, такого как м-хлорнадбензойная кислота или Н2О2.
Соединение формулы (I), которое по природе является кислотным (например, содержащее карбоксильную или фенольную гидроксильную группу), может образовывать фармацевтически приемлемую соль, такую как натриевая, калиевая, кальциевая или соль золота (до1б ка11). В область данного изобретения включены также соли, образованные с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины и Ν-метилгликамин. Соединение формулы (I) может подвергаться
- 7 010161 обработке кислотой для получения кислотно-аддитивных солей. Примеры таких кислот включают соляную кислоту, бромисто-водородную кислоты, йодисто-водородную кислоты, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, фосфорную кислоту, п-бромфенилсульфоновую кислоту, угольную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, оксалиловую кислоту, малоновую кислоту, салициловую кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, аскорбиновую кислоту, магеиновую кислоту, уксусную кислоту и другие минеральные и органические кислоты, хорошо известные квалифицированным специалистам в данной области техники. Кислотно-аддитивные соли могут быть получены обработкой соединения формулы (I) в виде его свободного основания достаточным количеством кислоты (например, соляной кислоты) для получения кислотно-аддитивной соли (например, гидрохлоридной соли). Кислотно-аддитивная соль может снова превращаться в свободное основание обработкой соли подходящим разбавленным водным основным раствором (например, гидроксидом натрия, гидрокарбонатом натрия, карбонатом калия или гидроксидом аммония). Соединения формулы (I) могут быть представлены, например, в форме хиральных соединений, рацемических смесей, оптических активных соединений, чистых диастереомеров или смеси диастереомеров.
Соединения формулы (I) проявляют неожиданно высокое сродство к рецепторам I типа семейства ΤΟΡβ, А1к 5 и/или А1к 4, например, со значениями Κ.’50 и К, менее 10 мкМ в условиях, которые описаны в примере 116 и пример 118, соответственно. Некоторые соединения формулы (I) показывают значение Κ.'50 и/или К, менее 1,0 мкМ (или даже менее 0,1 мкМ).
Соединения формулы (I) могут также подвергаться модификации введением подходящих функциональных групп для усиления селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области техники и включают модификации, которые повышают биологическую пенетрацию в данную биологическую систему (например, в кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают пероральную доступность, повышают растворимость для возможности введения инъекцией, изменения метаболизма и/или изменение скорости выделения. Примеры модификаций включают, но без ограничения, этерификацию с полиэтиленгликолями, получение производных с пиволатами или заместителями жирных кислот, превращение в карбаматы, гидроксилирование ароматических циклов и гетероатом-замещение в ароматических циклах.
В соответствии с другим аспектом данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) (или сочетание двух или нескольких соединений формулы (I)) и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение включает также композицию лекарственного средства, включающую любое из соединений формулы (I), само по себе или в сочетании с подходящим наполнителем.
В соответствии с еще одним аспектом, изобретение предоставляет способ ингибирования рецепторов I типа семейства ΤΟΡβ, А1к 5 и/или А1к 4 (например, со значением Κ.'50 менее 10 мкМ; предпочтительно менее 1,0 мкМ; более предпочтительно менее 0,1 мкм) в клетке, включая стадию контактирования клетки с эффективным количеством одного или нескольких соединений формулы (I). Изобретений предоставляет также способ ингибирования ΤΟΡβ и/или метаболического пути передачи сигнала активина в клетку или субъекту (например, млекопитающему, такому как человек), включая стадию контактирования клетки с эффективным количеством одного или нескольких соединений формулы (I) или введение субъекту эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I).
Данное изобретение предоставляет также способ лечения или профилактики у субъекта состояния, отличающегося или являющегося результатом повышенного уровня содержания ΤΟΡβ и/или активности активина. Способ включает стадию введения субъекту эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I). Такие состояния включают аккумулирование избытка внеклеточной матрицы; фиброзное состояние (например, склеродерму, люпус-нефрит, заболевание соединительной ткани, заживление ран, хирургическое рубцевание, повреждение спинного мозка, СИБ-рубцевание, острое легочное повреждение, идиопатический фиброз легких, хроническую обструктивную болезнь легких, острый респираторный дистресс-синдром взрослых, острое легочное повреждение, повреждение легкого, вызванное лекарственными средствами (бтид-шбисеб 1иид шщту), гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, нефропатию, обусловленную гипертензией, фиброз печени или билиарный фиброз, цирроз печени, первичный билиарный цирроз, цирроз, обусловленный жировым метаморфозом печени (алкогольный и неалкогольный гиперстеатоз), холангит первичного уплотнения, рестеноз, кардиальный фиброз, офтальмическое рубцевание, фибросклероз, фиброзные злокачественные опухоли, фиброиды, фиброму, фиброаденомы, фибросаркомы, трансплантатную артериопатия и келоиды); ΤΟΡβ-индуцируемый метастаз опухолевых клеток; и карциномы (например, карциномы клеток сквамозного эпителия, множественную миелому, меланому, глиому, глиобластомы, лейкемию и карциномы легкого, молочной железы, яичника, шейки матки, печени, желчных путей, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, предстательной железы, головы и шеи); и другие состояния, такие как кахексия, гипертензия, анкилозирующий спондилоартрит, демиелинизация при множественном склерозе, церебральная ангиопатия и болезнь Альцгеймера.
- 8 010161
Термин «алкильная» группа, используемый в данном описании, относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-8 (например, 1-6 или 1-4) атомов углерода. Алкильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкильной группы включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил и 2-этилгексил. Алкильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, такими как алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкилалкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, гетероциклоалкилкарбониламино, гетероциклоалкилалкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, уреидо, тиоуреидо, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил, или алкилкарбонилокси. Термин «алкилен» относится к двухвалентной алкильной группе, значения которой определены выше.
Термин «алкенильная» группа, используемый в данном описании, относится к алифатической углеводородной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Также как алкильная группа, алкенильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкенильной группы включают, но без ограничения, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2гексенил. Алкенильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, такими как алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкилалкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, гетероциклоалкилкарбониламино, гетероциклоалкилалкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, уреидо, тиоуреидо, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси. «Алкенилен» представляет собой двухвалентную алкенильную группу, значения которой определены выше.
Термин «алкинильная» группа, используемый в данном описании, относится к алифатической углеводородной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Алкинильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкинильной группы включают, но без ограничения, пропаргил и бутинил. Алкинильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, такими как алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкил-алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, гетероциклоалкилкарбониламино, гетероциклоалкилалкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, уреидо, тиоуреидо, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси. «Алкинилен» представляет собой двухвалентную алкинильную группу, значения которой определены выше.
Термин «амино-группа», используемый в данном описании, относится к группе -ΝΚΧΚΥ, где каждый из Кх и ΚΥ независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероарил или гетероаралкил. Когда «аминогруппа» не является концевой группой (например, алкилкарбониламино), она соответствует формуле -ΝΚΧ-ΚΧ, значения которой определены выше.
Термин «арильная группа», используемый в данном описании, относится к фенильной, нафтильной или бензо-конденсированной группе, содержащей 2-3 цикла. Например, бензоконденсированная группа включает фенил, конденсированный с одним или двумя С4-8карбоциклическими фрагментами, например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инданил или флуоренил. Арил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, например, трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкил)алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, уреидо, тиоуреидо, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.
Термин «аралкильная группа» относится к алкильной группе (например, С1-4алкильной группе), которая является замещенной арильной группой. Значения терминов «алкил» и «арил» определены выше. Примером аралкильной группы является бензил.
Термин «циклоалкильная группа», используемый в данном описании, относится к алифатическому карбоциклу, включающему 3-10 (например, 4-8) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил, еиЬу1, октагид
- 9 010161 роинденил, декагидронафтил, бицикло[3,2,1]октил, бицикло [2,2,2]октил, бицикло[3,3,1]нонил и бицикло[3,2,3]нонил.
Термин «циклоалкенильная группа», используемый в данном описании, относится к неароматическому карбоциклу, содержащему 3-10 (например, 4-8) атомов углерода и включающему одну или несколько двойных связей. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил, 1,4-циклогексадиенил, циклогептенил, циклооктенил, гексагидроинденил, октагидронафтил, бицикло[2,2,2]октенил и бицикло [3,3,1] ноненил. А циклоалкильная или циклоалкенильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, например, трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкил)алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, уреидо, тиоуреидо, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.
Термин «гетероциклоалкильная группа», используемый в данном описании, относится к 3-10-членной (например, 4-8-членному) насыщенной циклической структуре, в кольце которой один или несколько атомов являются гетероатомом, например, атомом Ν, О или 8. Примеры гетероциклоалкильной группы включают пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, диоксоланил, оксазолидинил, изооксазолидинил, морфолинил, октагидробензофурил, октагидрохроменил, октагидротиохроменил, октагидроиндолил, октагидропиридинил, декагидрохинолинил, октагидробензо[Ь]тиофенил, 2-окса-бицикло[2,2,2]октил, 1-азабицикло[2,2,2]октил, 3-азабицикло[3,2,1]октил и
2,6-диоксатрицикло [3,3,1,03,7]нонил.
Термин «гетероциклоалкенильная группа», используемый в данном описании, относится к 3-10-членной (например, 4-8-членной) неароматической циклической структуре, содержащей одну или несколько двойных связей, в кольце которой один или несколько атомов являются гетероатомами, например, Ν, О или 8. Гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, например, трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкил)алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, уреидо, тиоуреидо, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.
Термин «гетероарильная группа», используемый в данном описании, относится к моноциклической, бициклической или трициклической структуре, содержащей в кольце(ах) от 5 до 15 атомов, один или несколько из которых представляет(ют) собой гетероатом(ы), например, атом Ν, О или 8, в которой один или несколько колец бициклической или трициклической структуры является(ются) ароматическим(и). Некоторыми примерами гетероарила являются пиридил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, тетразолил, бензофурил, бензтиазолил, ксантен, тиоксантен, фенотиазин, дигидроиндол и бензо[1,3]диоксол. Гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, например, трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкил)алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, уреидо, тиоуреидо, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.
Термин «гетероаралкильная группа», который используется в описании, относится к алкильной группе (например, С1-4алкильная группа), которая является замещенной гетероарильной группой.
Термины «алкил» и «гетероарил» были определены выше.
Термин «циклический фрагмент», используемый в данном описании, включает циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, значения которых были определены выше.
Термин «гетероатом цикла (кольца)», используемый в данном описании, относится к атому, отличному от атома углерода в кольце гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила или гетероарила, который выбран из группы, включающей атомы кислорода, серы и азота.
- 10 010161
Термин «ацильная группа», используемый в данном описании, относится к формильной группе или группе алкил-С(=О)-, где значение «алкила» было определено выше. Примерами ацильной группы являются ацетил и пивалоил.
Термин «карбамоильная группа», используемый в данном описании, относится к группе структуры -О-СО-ЫКХК¥ или - ЛКХ-СО-О-К2, где Кх и Κγ принимают значения, определенные выше, и К2 представляет собой алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероарил или гетероаралкил.
Термины «карбоксильная и сульфогруппа», используемые в данном описании, относятся к группам -СООН и -8О3Н соответственно.
Термин «алкоксигруппа», используемый в данном описании, относится к группе алкил-О-, где алкил принимает значения, определенные выше.
Термин «сульфоксигруппа», используемый в данном описании, относится к группе -О-8О-КХ или -8О-О-КХ. где Кх принимает значения, определенные выше.
Термин «галоген» или «галогеновая группа», используемый в данном описании, относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин «сульфамоильная группа», используемый в данном описании, относится к группе структуры -8О2-НК.хК?' или -ΝΚΧ -8О2-К2, где Кх, Κγ и Κζ принимают значения, определенные выше.
Термин «сульфамидная группа», используемый в данном описании, относится к группе структуры -Ν^-δ^^-ΝΚΉ2, где Кх, Κγ и Κζ принимают значения, определенные выше.
В данном описании термин «карбамидная группа» относится к группе структуры -ПК^СО-П^К.^ термин «тиокарбамидная группа» относится к группе структуры -ΝΚ.Χ^8-ΝΚ.γΚΖ, где Кх, Κγ и Κζ принимают значения, определенные выше.
Термин «эффективное количество», используемый в данном описании, относится к количеству, необходимому для обеспечения терапевтического воздействия на подлежащего лечению пациента и обычно определяемому на основе возраста, площади поверхности тела, массы тела и состояния пациента. Взаимосвязь дозировок для животных и людей (из расчета количества миллиграммов на квадратный метр площади поверхности тела) описана в публикации Ргепеюй с1 а1., Сапсег СйетоШег. Кер., 50: 219 (1966). Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена на основе роста и массы пациента (см., например, 8с1еп1Шс ТаЫек, Сещу РйагтасеиНсаП, АгбДеу, Νον ΥογΡ 537 (1970)).
Термин «пациент», используемый в данном описании, относится к млекопитающему, в том числе человеку.
Антагонист представляет собой молекулу, которая связывается с рецептором без активации рецептора. Он конкурирует с эндогенным(и) лигандом(ами) или субстратом(ами) связующего(их) сайта(ов) на рецепторе и, следовательно, подавляет способность рецептора преобразовывать сигнал в ответ на эндогенное связывание лиганда.
Поскольку соединения формулы (I) являются антагонистами ΤΟΡβ рецептора I типа (А1к 5) и/или активинового рецептора I типа (А1к 4), данные соединения могут применяться для ингибирования последовательностей ΤΟΡβ и/или передачи сигнала активином, таких как продуцирование внеклеточной матрицы (например, коллагена и фибронектина), дифференциация стромальных клеток в миофибробласты и стимулирование миграции воспалительных клеток. Таким образом, соединения формулы (I) ингибируют патологическое воспаление и фиброзные реакции и могут применяться в качестве терапевтических лекарственных средств для лечения и/или профилактики расстройств или заболеваний, для которых желательно снижение ΤΟΡβ и/или активиновой активности (например, фиброзы различных типов или прогрессирующие злокачественные опухоли).
За исключением особо оговоренных случаев, все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют значения, известные квалифицированным специалистам, для которых предназначено данное изобретение. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, приведенные в описании, введены в данное изобретение в виде ссылок. Кроме того, публикации, способы и примеры являются лишь иллюстративными и не ограничивают область данного изобретения.
Другие отличительные признаки и преимущества изобретения будут понятны из следующего далее подробного описания и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
В целом, изобретение предоставляет соединения формулы (I), которые проявляют неожиданно высокое сродство к семейству ΤΟΡβ рецепторов I типа, А1к 5 и/или А1к 4.
Синтез соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) могут быть получены рядом известных способов из коммерчески доступных или известных исходных веществ. В одном из таких способов, соединения формулы (I) получают в соответствии со схемой 1, представленной ниже. В частности, пиридин формулы (II), который содержит в качестве заместителя 2-(/, β-ненасыщенный карбонил), может циклизоваться с гидразином с получением пиразольного цикла и получением 2-(пиразол-3-ил)пиридинового промежуточного продукта (III). Следует отметить, что пиридин формулы (II) является коммерчески доступным (Зщша-АИпск 8ΐ. Ьошк,
- 11 010161
МО. номер в каталоге 51167-6) или может быть получен известными способами (см.. например. публикацию 1ашс5оп. Ό.. Ошве. Ь. Те1гаНебгоп Ьейегк. 32(18): 1999-2002). Промежуточный продукт (III) может далее подвергаться замещению в положение 4 пиразольного цикла легко удаляемой группой. такой как йод. взаимодействием с реагентом йодирования (например. Ν-йодсукцинимидом) для получения 2-(4йодпиразол-3-ил)пиридина (IV). Йодный заместитель образует идеальную форму для К6-замещений. Например. йодный заместитель может подвергаться превращению в заместитель бороновой кислоты (см. соединение (V) ниже). который далее может взаимодействовать с К6-галогенидом (VI) (например. арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом) посредством реакции сочетания Сузуки (διιζιιΡί) для получения соединения формулы (I) (см.. например. пример 1 ниже). Могут применяться и другие реакции замещения с получением широкого спектра соединений формулы (I). см.. например. посредством взаимодействия между защищенным йодированным соединением (IV;) и фталевым ангидридом для получения ди-кето-промежуточного продукта (VII). который затем может подвергаться реакции циклизации с Кдзамещенным гидразином для получения соединения (I) (см. публикацию I. Меб. СНет.. 44(16): 2511-2522 (2001); а также примеры 3 и 4 ниже). Следует отметить. что пиразольный цикл должен быть правильно защищен (например. Ν.Ν-диметиламиносульфонильной группой. введенной в соединение (IV;)) для исключения нежелательных побочных реакций.
Схема 1
Реагент йодирования
фторид тетрабутиламмония,
60°С
Защитная группа (например, (СН3)2Й5О2
МаОМе, МеОН, 85°С или
Рб (0) катализатор [например, Р4(Р1тзР)4 вещи. Ыа^СОз, ДМЕ
ИаОМе МеОН
Соединения формулы (VI) являются коммерчески доступными или могут быть получены известными способами. Некоторые типичные примеры реакций получения соединения формулы (VI) представлены ниже на схеме 2 (см. также примеры АП. описанные ниже).
- 12 010161 (2) (4)
Схема 2
I
I
I
НС(ОМе)а НСВдиоксан '
холодильником ¢1)
(VI)
ДМФА
130°С
Η^ΟδΟ^Η
Пиридин, МеОН х- 0°С - к.т.-кипячение с , обратным холодильником К (3)
Альтернативно, соединение формулы (I) может быть получено через фенилацетилпиридиновое производное (IX), как показано схеме 3 ниже. В частности, пиридинкарбоксальдегидное производное (VIII) подвергается превращению в Ν, Р ацетальный промежуточный анилин и дифенилфосфит. Полученный промежуточный ацеталь затем подвергается реакции сочетания с альдегидом, замещенным В6, в основных условиях (например, С82СО3) с получением енамин-промежуточного продукта, который подвергается гидролизу в промежуточный кетон формулы (IX) (см., например, 1оитс1 с1 а1., Те1гайебгоп Ье11егк, ν. 39, р. 1717-1720 (1998)). Циклизация промежуточного кетона (IX) с Ν.Ν-диметилформамиддиметилацеталем (ДМФА-ДМА) и гидразином приводит к получению пиразольного цикла целевого соединения формулы (I) (см., например, пример 5, описанный ниже). Пиразольный цикл соединения формулы (I) может быть получен также циклизацией промежуточного кетона (IX) с гидразином В5-замещенной карбоновой кислоты (X). В качестве ссылки см., например, СНетМгу оГ Не1егосусйс Сотроипбк, 35(11): 1319-1324(2000).
Другой способ получения промежуточного продукта (IX) представлен на схеме 4 ниже. В качестве ссылки, см., например, АО 02/066462, АО 02/062792 и АО 02/062787.
Схема 4 „ 1. Кимов или инмоз, ТГФ
К6-СН3 -------------------Ν^ΟΟΟΟΗ3
2. (*<%-(·Ύ
- 13 010161
Некоторые способы получения соединения формулы (I), где -К1-К2-К3-К4 не является водородом, представлены на схеме 5 ниже. В реакции (А), представленной далее, соединение формулы (I), где
1-положение пиразольного цикла является незамещенным, подвергается реакции замещения с реагентом Х-К.1 -Κ2-Κ3-Κ4, где X представляет собой удаляемую группу, такую как трифторметилсульфонат, тозилат и галогенид, например, С1, Вг или I (см. примеры 6-9). Альтернативно, соединение формулы (I), где 1положение пиразольного цикла является незамещенным, может подвергаться реакции присоединения с сопряжением в соответствии с реакцией (В), представленной ниже. Квалифицированному специалисту в данной области понятно, что электрофил или акцептор в реакции присоединения обычно содержит двойную связь, связанную с группой, оттягивающей электронную пару, или двойную связь, сопряженную с такими группами, как карбонил, циано- или нитрогруппа (см., например, пример 10 ниже).
Группа -К’-КЛкЛк4 может далее подвергаться превращению в другие функциональные группы, как показано на схеме 6 ниже. Например, соединение формулы (I), где группа -К1-К2-К3-К4 представляет собой цианоалкил, может подвергаться восстановлению в аминоалкил, который далее может подвергаться превращению в другие функциональные группы, такие как гетероаралкил, гетероциклоалкилалкил и карбоновая кислота (см. примеры 11-18).
Схема 6
- 14 010161
Заместители на 2-пиридиновом цикле (т.е. К.'1) также могут превращаться в другие функциональности. Например, соединение формулы (I), где К'1 представляет собой бром (может быть получено с применением бромзамещенного соединения формулы (VIII) (81дта-А1бпсй, 81. Ьошв, МО)), может подвергаться превращению в такие функциональности, как алкил, алкенил, циклоалкил и т.п. в соответствии с методикой, описанной в примерах 19-22.
Аналогично, заместители К6 фрагмента могут дополнительно превращаться и в другие функциональные группы (см., например, пример 23).
Квалифицированному специалисту будет понятно, что для некоторых исходных веществ и промежуточных продуктов перед осуществлением стадий синтеза, описанных выше, могут потребоваться защитные группы. Подходящие защитные группы описаны, например, в публикации Т.А. Отеепе, Рго1ес1ίνβ Отоирз ίη Отдашс 8уп1йе515, 1о1т АПеу & 8опз, йчс.. Ыете Уотк (1981).
Применение соединений формулы (I).
Как описано выше, гиперактивность передачи сигнала семейства ΤΟΡβ может приводить к избытку отложения внеклеточной матрицы и повышенным воспалительным реакциям, которые затем могут приводить к фиброзу в тканях и органах (например, в легких, почках и печени) и, в конечном итоге, к повреждению органа (см., например, публикации Вогбег, А.Л., Кио81ай11 Е. 1. Ο1ίη. ^езб 90: 1-7 (1992), и Вотбет, А.Л., ЫоЫе, Ν.Α. N. Епд1. 1. Меб. 331: 1286-1292 (1994)). Исследования показали, что экспрессия ΤΟΡβ и/или мРНК активина и уровня содержания ΤΟΡβ и/или активина повышены у пациентов, страдающих различными фиброзными расстройствами, например, фиброзными заболеваниями почек, гепатическим фиброзом, как вызванным употреблением алкоголя, так и аутоимунным, миелофиброзом, блеомицин-индуцированным фиброзом легких и идиопатическим фиброзом легких. Повышенное содержание ΤΟΡβ и/или активина было показано при кахексии, демиелинизация нейронов при множественном склерозе, болезни Альцгеймера, церебральной ангиопатии и гипертензии.
Следовательно, соединения формулы (I), которые являются антагонистами рецепторов семейства ΤΟΡβ I типа, А1к 5 и/или А1к 4, и ингибируют метаболический путь передачи сигнала ΤΟΡβ и/или активина, могут применяться для лечения и/или профилактики расстройств или заболеваний, проводимых повышенным уровнем активности ΤΟΡβ и/или активина. В данном описании подразумевается, что соединение ингибирует метаболический путь передачи сигнала семейстра ΤΟΡβ, когда оно связывает (например, при значении Ю50 менее 10 мкМ; предпочтительно менее 1 мкМ; более предпочтительно менее 0,1 мкМ) рецептор метаболического пути (например, А1к 5 и/или А1к 4), конкурируя тем самым с эндогенным(и) лигандом(ами) или субстратом(амии) сайта(ов) связывания на рецепторе и снижая способность рецептора преобразовывать внеклеточный сигнал в ответ для эндогенного лиганда или субстратного связывания. Указанные выше расстройства или заболевания включают любое(ые) состояние(я), отличающееся(иеся):
(a) аномально высоким уровнем содержания ΤΟΡβ и/или активина; и/или (b) избыточным аккумулированием внеклеточной матрицы; и/или (c) повышенным количеством и повышенной синтетической активностью миофибробластов.
Данные расстройства или заболевания включают, но без ограничения, фиброзные состояния, такие как склеродермия, идиопатический фиброз легких, гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, волчаночный нефрит, нефропатия, обусловленная гипертензией, глазное или корнеальное рубцевание, фиброз печени или билиарный фиброз, острое легочное повреждение, фиброз легких, постинфарктный кардиальный фиброз, фибросклероз, фиброзные злокачественные опухоли, фиброиды, фиброма, фиброаденома и фибросаркома. Другие фиброзные состояния, для которых профилактический курс приема соединений формулы (I) может быть полезен, включают фиброз, вызванный приемом терапевтических средств, фиброз, вызванный химиотерапией, хирургически индуцированное рубцевание, включая хирургические спайки, ламинэктомию и коронарный рестеноз.
Установлено также, что повышенная активность ΤΟΡβ проявляется у пациентов с прогрессирующими злокачественными опухолями. Исследования показали, что на последней стадии различных раковых заболеваний и опухолевые клетки, и стромальные клетки внутри опухолей обычно сверхэкспрессируют ΤΟΡβ. Это приводит к стимуляции ангиогенеза и подвижности клеток, подавлению иммунной системы и повышенному взаимодействию опухолевых клеток с внеклеточной матрицей (см., например, Но)о, М. е1 а1., №-11иге 397: 530-534 (1999)). В результате опухолевые клетки становятся более инвазивными и метастазируют в отдаленные органы (см., например, публикации: Маейага, Υ. е1 а1., 1. Сйп. Опсо1. 17: 607-614 (1999); и Рюоп, А. е1 а1., Сапсег Ер1бетю1. Вютаткетз Ргет. 7: 497-504 (1998)). Таким образом, соединения формулы (I), которые являются антагонистами рецептора ΤΟΡβ I типа и метаболического пути передачи сигнала ΤΟΡβ, могут также применяться для лечения и/или профилактики различных раковых заболевания на последней стадии, при которых имеет место сверхэкспрессия ΤΟΡβ. Такие раковые заболевания на последней стадии включают карциномы легких, молочной железы, печени, желчных путей, желудочно-кишечного тракта, головы и шеи, поджелудочной железы, предстательной железы, шейки матки, а также множественную миелому, мелано(бласто)му, глиому и глиобластому.
- 15 010161
Следует отметить и это важно, что ввиду хронической и в некоторых случаях локализованной природы расстройств или заболеваний, проводимых сверхэкспрессией ΤΟΕβ и/или активина (например, фиброза или злокачественных опухолей), лекарственные средства с молекулами небольших размеров (такие как лекарственное средство, заявленное в данном изобретении) благоприятны для лечения в течение длительного периода.
Соединения формулы (I) применимы не только для лечения расстройств или заболеваний, проводимых высокими уровнями содержания ΤΟΕβ и/или повышенной активностью активина, данные соединения могут также применяться для профилактики этих же расстройств или заболеваний. Известно, что полиморфизм, приводящий к повышенному продуцированию ΤΟΕβ и/или активина, был ассоциирован с фиброзом и гипертензией. В самом деле, высокие уровни содержания сывороточного ΤΟΕβ связаны с развитием фиброза у пациента с раком молочной железы, прошедшего курс лучевой терапии, с хроническим заболеванием «трансплантат против хозяина», идиопатическим интерстициальным пневмонитом, закупоркой вен у реципиентов трансплантатов и перитонеальным фиброзом у пациентов, подвергающихся непрерывному амбулаторному перитонеальному диализу. Таким образом, уровни содержания ΤΟΕβ и/или активина в сыворотке крови и ΤΟΕβ и/или мРНК активина в ткани могут определяться количественно и использоваться в качестве диагностических или прогностических маркеров расстройств или заболеваний, проводимых сверхэкспрессией ΤΟΕβ и/или активина, а полиморфизмы в гене ΤΟΕβ, которые детерминируют продуцирование ΤΟΕβ и/или активина, также могут применяться для предсказания восприимчивости к расстройствам или заболеваниям (см., например, В1оЬе, Ο.Ο. с1 а1., N. Епд1. 1. Мсс1. 342(18): 1350-1358 (2000); Майше, Τ. с1 а1., Ат. 1. Искри. Сс11 Мо1. Вю1. 13: 17-24 (1995); 1поис, 8. с1 а1., Вюсйет. Вюрйук. Иск. Сотт. 205: 441-448 (1994); Ма1кикс, Τ. с1 а1., Ат. 1. Ра1йо1. 148: 707-713 (1996); Ис В1сксг с1 а1., Нсра1о1оду 26: 905-912 (1997); Ра\\1о\\ъкк 1.Е., с1 а1., 1. С1т. 1пуск1. 100: 639-648 (1997); 8ιΐβίуата, М. с1 а1., Οакί^осηΐс^о1оду 114: 550-558 (1998)).
Введение соединений формулы (I).
Как определено выше, эффективное количество представляет собой количество, которое необходимо для обеспечения терапевтического воздействия на пациента, принимающего лечение. Для соединения формулы (I) эффективное количество может находиться в интервале от примерно 1 до примерно 150 мг/кг (например, от примерно 1г до примерно 100 мг/кг). Квалифицированный специалист поймет, что эффективные дозы будут также изменяться в зависимости от способа введения, используемого наполнителя и возможности совместного применения с другими терапевтическими способами лечения, включая применение других терапевтических лекарственных средств или и/или лучевой терапии.
Соединения формулы (I) могут вводиться любым способом, подходящим для введения фармацевтических соединений, включая, но без ограничения, пилюли, таблетки, капсулы, аэрозоли, свечи, жидкие препараты для проглатывания или инъекции или для применения в виде глазных или ушных капель, пищевых добавок и препаратов для местного применения. Фармацевтически приемлемые композиции включают водные растворы активного соединения в изотоническом физиологическом растворе, 5% растворе глюкозы или другом традиционном фармацевтически приемлемом наполнителе. В качестве фармацевтических наполнителей для доставки терапевтических соединений могут использоваться солюбилизирующие агенты, такие как циклодекстрины или другие солюбилизаторы, хорошо известные специалистам данной области. Что касается способа введения, то композиции могут вводиться перорально, назально, чрескожным способом, внутрикожным способом, вагинально, внутриушным способом, внутриглазным способом, щечным способом, ректально, трансмукосально или ингаляцией, имплантацией (например, хирургическим способом) или внутривенным введением. Композиции могут вводиться животному (например, млекопитающему, такому как человек, примат (за исключением человека), лошадь, собака, корова, свинья, овца, коза, кошка, мышь, крыса, морская свинка, кролик, хомяк, песчанка, хорек, а также ящерице, рептилии или птице).
Необязательно, соединения формулы (I) могут вводиться в сочетании с одним или несколькими другими средствами, которые ингибируют метаболический путь передачи сигнала ΤΟΕβ или лечат соответствующие патологические расстройства (например, фиброз или прогрессирующие злокачественные опухоли) посредством другого механизма действия. Примеры таких средств включают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, нестероидные, стероидные противовоспалительные средства и хемотерапевтические средства или лучевая терапия, а также средства, которые противодействуют связыванию лиганда или активации ΤΟΕβ рецепторов, например, антитела анти-ΤΟΕβ, анти-ΤΟΕβ рецепторы или антагонисты ΤΟΕβ рецепторов I типа.
Изобретение будет дополнительно описано в приведенных далее примерах, которые не ограничивают область данного изобретения, описанную в формуле изобретения.
Синтез соединения формулы (VI) описан в примерах АЧ ниже (см. также схему 2, приведенную выше).
- 16 010161
Пример А.
6-Йод-3 -метил-3Н-хиназолин-4-он.
К раствору 5,0 г (19,0 ммоль) 2-амино-5-йодбензойной кислоты в 200 мл сухого ТГФ при перемешивании одной порцией добавляют 4,6 г (28,5 ммоль, 1,5 экв.) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола с получением смеси коричневого цвета. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и дают ей возможность охладиться до комнатной температуры. После этого к смеси добавляют 19 мл (38 ммоль, 2 экв.) 2,0М раствора метиламина в ТГФ, что приводит к выделению некоторого количества газа. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч, затем дают возможность смеси охладиться до комнатной температуры и концентрируют в вакууме до масла темнокрасного/коричневого цвета. Полученное масло растворяют в этилацетате, трижды промывают 1Ν раствором ΝαΟΗ, два раза 5% раствором лимонной кислоты, затем насыщенным раствором соли, сушат (№28О4). фильтруют и упаривают с получением твердого вещества темно-красного цвета. Полученное твердое вещество растворяют в теплом Е1ОН и добавляют воду до помутнения раствора. После этого реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение ночи, в результате чего в смеси образуется осадок. Осадок собирают вакуумным фильтрованием, промывают водой и сушат на воздухе, получая 2-амино-5йод-И-метилбензамид. К фильтрату добавляют воду для получения дополнительного осадка, который выделяют аналогичным образом. Общий выход с двух стадий 2-амино-5-йод-И-метилбензамида составляет 4,55 г (16,5 ммоль, 87%), который получают в виде твердого вещества бледно-красного цвета.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6, δ): 8,25 (1Н, с), 7,71 (1Н, с), 7,36 (1Н, д, 8,7 Гц), 7,57 (3Н, м), 2,69 (3Н, д, 6 Гц);
т^=277 [М+Н]+, 246 [М-ПНСН3]+.
К раствору 2,0 г (7,2 ммоль) 2-амино-5-йод-И-метил-бензамида в 20 мл ΝΜΡ при перемешивании добавляют 6 мл (избыток) триметил-орто-формиата, получая раствор бледно-коричневого цвета. К полученному раствору добавляют 1,0 мл (каталическое количество) 4н. НС1 в диоксане, после чего в растворе образуется светло-окрашенный осадок. Полученную смесь выдерживают с перемешиванием при 110°С в течение ночи, в результате чего реакционная смесь становится прозрачной. Полученный реакционный раствор охлаждают и выливают в 250 мл ледяной воды, наблюдая быстрое образование осадка. Супернатант нейтрализуют насыщенным раствором NаНСΟз (приблизительно 5 мл). Полученное твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией, промывают водой и сушат на воздухе, получая 6-йод-3-метил3Н-хиназолин-4-он (1,40 г, 4,9 ммоль, 68%) в виде твердого вещества светло-серого цвета.
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13, δ): 8,63 (1Н, с), 8,04 (1Н, с), 8,00 (1Н, д, 8,4 Гц), 7,43 (1Н, д, 8,7 Гц), 3,59 (3Н, с);
т/ζ: 287 [М+Н]+.
Пример В.
6-Йод[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин.
К раствору 1,0 г (4,5 ммоль) 2-амино-5-йодпиридина в 5 мл сухого ДМФА в атмосфере Ν2 добавляют 5 мл (избыток) ДМФА-диметилацеталя (81дта-А1апсй, 81. Ьоищ, МО; ампулы, 5x1 мл) и полученный раствор бледно-желтого цвета выдерживают при 80°С с перемешиванием в течение 2 ч. Полученному раствору дают возможность охладиться и раствор упаривают в вакууме досуха. Полученный Ν'-(5йодпиридин-2-ил)-Ы,№диметилформамидин в виде твердого кристаллического вещества желтого цвета используют далее без дополнительной очистки.
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13, δ): 8,37 (с, 2Н), 7,73 (дд, 1=2 Гц, 8 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,07 (с, 6Н);
т/ζ: 276 [М+Н]+.
К раствору №-(5-йодпиридин-2-ил)-Ы,№диметилформамидина в 8 мл метанола добавляют 0,84 мл (10,4 ммоль) пиридина и полученный раствор при перемешивании в атмосфере азота охлаждают до 0°С. К полученному раствору добавляют 0,66 г (5,9 ммоль) гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту с получением суспензии бледно-желтого цвета. Полученной суспензии дают нагреться до комнатной температуры, затем ее нагревают до температуры кипения с получением раствора желтого цвета, который кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После этого полученному раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры, в процессе чего начинают образовываться кристаллы. Полученную смесь охлаждают до 0°С (ледяная баня), выдерживают при этой температуре в течение 2 ч и кристаллы отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают большим количеством воды и сушат на воздухе, получая 0,74 г (3,0 ммоль, 67%) указанного в заголовке соединения в виде очень мелких не совсем белых игольчатых кристаллов.
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13, δ): 8,88 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 7,71 (1Н, дд, 1,2 Гц, 9,3 Гц), 7,57 (1Н, д, 9,3 Гц); т/ζ: 246 [М+Н]+.
Пример С.
6-Йод-2-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера В, используя 5 мл Ν,Ν-диметилацетамиддиметилацеталя в 10 мл Ν,Ν-диметилацетамида вместо ДМФА-диметилацеталя в
- 17 010161
ДМФА. Продукт получают (0,5 г, 1,9 ммоль, 22%) в виде очень мелких кристаллов желтоватокоричневого цвета.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13, δ): 8,73 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=1 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=1 Гц, 9 Гц, 1Н), 2,58 (с, 3Н);
т/ζ: 260 [М+Н]+.
Пример Ό.
6- Бром-5-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин.
Аналогично, указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной выше, используя 1 г (5,3 ммоль) 6-амино-3-бром-2-метилпиридина (Ыдта-ЛНпеН. 8ΐ. Ьошк, МО) вместо
2-амино-5-йодпиридина. Продукт получают (0,44 г, 2,0 ммоль, 39%) в виде мелких белых кристаллов.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13, δ) 8,34 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=10 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=10 Гц, 1Н), 2,95 (с, 3Н); т/ζ: 213 [М+Н]+.
Пример Е.
7- Йод-4-метил-3,4-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион.
К раствору 1,0 г (3,8 ммоль) 2-амино-5-йодбензойной кислоты в ТГФ при перемешивании добавляют 0,925 г (5,7 ммоль, 1,5 экв.) Ν,Ν-карбонилдиимидазола, полученный раствор бледно-желтого цвета кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. К полученному раствору добавляют 0,7 мл (4,0 ммоль) диизопропилэтиламина и 0,875 г (5,7 ммоль) гидрохлорида этилового эфира саркозина. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Раствор охлаждают и концентрируют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают 1н. раствором ΝοΟΗ затем 5% раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат Να28Ο4, фильтруют и концентрируют с получением масла желтого цвета. Полученный полупродукт, этиловый эфир [(2-амино-5-йодбензоил)метиламино]уксусной кислоты, используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
363 [М+Н]+, 318 [Μ-ΟΕΐ]+, 317 [М(циклизованный продукт)+Н]+.
К раствору этилового эфира [(2-амино-5-йодбензоил)метиламино]уксусной кислоты в 50 мл этанола добавляют 0,5 г (3,6 ммоль) К2СО3, полученную суспензию нагревают при перемешивании до 85°С и выдерживают при данной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь оранжевого цвета охлаждают, концентрируют в вакууме и остаток распределяют между 1н. НС1 и СН2С12. Органический слой отделяют, сушат Να28Ο4, фильтруют и упаривают с получением твердого пенообразного остатка желтого цвета. Остаток переводят во взвесь в небольшом количестве (<5 мл) метанола, образующийся твердый осадок фильтруют, промывают минимальным количеством охлажденного на ледяной бане метанола, затем водой и сушат на воздухе, получая 0,52 г (1,6 ммоль, 43%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 10,50 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7.81 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,09 (с, 3Н);
т/ζ: 317 [М+Н]+.
Пример Е.
6-Йод-4-метоксихиназолин.
Суспензию 0,5 г (1,7 ммоль) 4-хлор-6-йодхиназолина (Όανοδ СБетюа1 Согр., Епд1с\\'ооб СПГГз, ΝΣ) в 5 мл 0,5М метоксида натрия в метаноле перемешивают при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч, затем охлаждают для инициирования образования кристаллов. Смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток суспендируют в воде, фильтруют, промывают дополнительным количеством воды и сушат на воздухе, получая 0,4 г (1,4 ммоль, 82%) указанного в заголовке соединения в виде мелких белых игольчатых кристаллов.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13, δ): 8,82 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,07 (дт, 1=2 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=3 Гц, 9 Гц, 1Н), 4,18 (с, 3Н);
т/ζ: 287 [М+Н]+.
Пример С.
6- Йод-4-аминохиназолин.
Суспензию 0,5 г (1,7 ммоль) 4-хлор-6-йодхиназолина (Όονοδ СНет1са1 Согр., Епд1е\\'ооб СШГк, ΝΣ) в 10 мл 7М раствора аммиака в метаноле перемешивают при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 90 мин, затем охлаждают для инициирования образования кристаллов. Смесь охлаждают до 0°С, фильтруют, промывают охлажденным метанолом, затем петролейным эфиром и сушат на воздухе, получая 0,39 г (1,4 ммоль, 82%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 8,64 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,07 (дд, 1=2 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,85 (шир.с, 2Н), 7,43 (д, 1=9 Гц, 1Н);
т/ζ: 272 [М+Н]+.
Пример Н.
7- Йодпиридо [1,2-а]пиримидин-4-он.
К суспензии 2,0 г (9,1 ммоль) 2-амино-5-йодпиридина и 1,44 г (10 ммоль) циклического изопропи
- 18 010161 лиденового эфира малоновой кислоты в этаноле добавляют 1,0 мл (9,1 ммоль) триметилортоформиата и смесь нагревают при перемешивании до 100°С. Полученный раствор бледно-желтого цвета кипятят с отгонкой растворителя, в процессе чего образуется твердый осадок ярко-желтого цвета. Нагрев продолжают в течение 15 мин до тех пор, пока растворитель не перестанет отгоняться, и полученное твердое вещество охлаждают и растворяют в теплом ацетонитриле с получением раствора оранжевого цвета. После охлаждения образуются кристаллы темно-розового цвета. Кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 2,2 г (5,9 ммоль, 64%) 5-[(5-йодпиридин-2иламино)метилен]-2,2-диметил[1,3]диоксан-4,6-диона в виде смеси игольчатых кристаллов розового цвета и нитеобразных белых кристаллов.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13, δ): 11,28 (д, 1=13 Гц, 1Н), 9,35 (д, 1=14 Гц, 1Н), 8,62 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=2 Гц, 8 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=8 Гц, 1Н), 1,77 (с, 6Н);
т/ζ: 375 [М+Н]+.
В колбе объемом 100 мл при перемешивании 10 мл простого фенилового эфира нагревают до температуры кипения (используя песчаную баню). К фениловому эфиру одной порцией добавляют 1,0 г (2,7 ммоль) 5-[(5-йодпиридин-2-иламино)метилен]-2,2-диметил[1,3]диоксан-4,6-диона, получая раствор оранжевого цвета. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 мин (в процессе чего цвет раствора темнеет). Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют примерно 100 мл гексанов с получением кристаллов желтовато-коричневого цвета. Полученные кристаллы собирают фильтрованием и растворяют в теплом 95% этаноле, фильтруют и охлаждают до 0°С. Образующиеся кристаллы желтого цвета собирают фильтрованием и сушат на воздухе, получая 90 мг указанного в заголовке соединения. Фильтрат упаривают до твердого остатка желтого цвета, который содержит >95% указанного в заголовке соединения, как показывает анализ ВЭЖХ. Получают всего 320 мг (1,18 ммоль, 44%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13, δ): 9,33 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=2 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=7 Гц, 1Н);
т/ζ: 273 [М+Н]+.
В качестве ссылки см., например, патент США № 3907798.
Пример I.
4-Бром-1 -метоксиизоксихинолин.
Раствор 0,5 г (2,1 ммоль) 4-бром-1-хлоризоксихинолина в 10 мл (5 ммоль) 0,5М раствора метоксида натрия в метаноле перемешивают при 70°С в течение ночи, затем охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 30 мл воды, получая обильный белый осадок. Смесь охлаждают до 0°С в течение 60 мин, затем фильтруют, осадок промывают водой и сушат на воздухе, получая 0,44 г (1,8 ммоль, 88%) указанного в заголовке соединения в виде твердого, воскообразного белого вещества.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13, δ): 8,25 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,78 (тд, 1=1 Гц, 7 Гц, 1Н), 7,60 (тд, 1=1 Гц, 7 Гц, 1Н), 4,12 (с, 3Н);
т/ζ: 239 [М+Н]+.
Методики синтеза, представленные выше на схемах 1, 3, 5 и 6, применяют при получении соединений, указанных в заголовках приведенных далее примеров.
Пример 1.
Диметиламид 3-пиридин-2-ил-4-хиноксалин-6-илпиразол-1 -сульфоновой кислоты.
Синтез указанного в заголовке соединения описан ниже в частях (а)-(е).
(a) 2-(1Н-Пиразол-3-ил)пиридин.
К раствору 10 г (56,7 ммоль) 3-диметиламино-1-пиридин-2-илпропенона в 100 мл абсолютного этанола при перемешивании добавляют 1,96 мл (62,4 ммоль, 1,1 экв.) безводного гидразина с получением раствора бледно-желтого цвета. Раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи, затем упаривают до твердого вещества желтовато-коричневого цвета. Полученный твердый продукт затем кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан, получая 8,06 г (55,5 ммоль, 98%) 2-(1Нпиразол-3-ил)пиридина в виде кристаллов желтовато-коричневого цвета.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13, δ): 11,69 (шир.с, 1Н), 8,66 (дд, 1=1 Гц, 5 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=9 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=3 Гц, 1Н);
т/ζ: 146 [М+Н]+.
(b) 2-(4-Йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридин.
К охлажденному на ледяной бане раствору 3,0 г (20,7 ммоль) 2-(1Н-пиразол-3-ил)пиридина в 25 мл сухого ДМФА при перемешивании в течение 10 мин частями добавляют 4,66 г (20,7 ммоль) Ν-йодсукцинимида (свеже перекристаллизованного из смеси диоксан/эфир). Полученному раствору оранжевого цвета дают нагреться до комнатной температуры, затем перемешивают при 90°С в течение ночи, после чего раствор становится темно-оранжевым. Раствор распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором NаНСΟ3. Органическую фазу промывают дважды насыщенным №1НСО3. один раз водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над №28О4. Фильтрат упаривают и полученный остаток перекристаллизовывают дважды из смеси этанол/вода, получая 3,77 г (13,9 ммоль, 67%) 2-(4-йод-1Н
- 19 010161 пиразол-3-ил)пиридина в виде мелких кристаллов бежевого цвета.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБСЕ δ): 11,50 (шир.с, 1Н), 8,64 (дд, 1=2 Гц, 6 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,82 (тд, 1=2 Гц, 8 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,30 (кв.д, 1=1 Гц, 5 Гц, 1Н);
т/ζ: 272 [М+Н]+.
(с) Диметиламид 4-йод-3-пиридин-2-илпиразол-1-сульфоновой кислоты.
К раствору 2,46 г (9,1 ммоль) 2-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридина в 100 мл СНС13 при перемешивании добавляют 7,0 мл (50 ммоль, 5,5 экв.) триэтиламина с получением бледно-желтого раствора. Раствор охлаждают до 0°С и медленно в течение 10 мин добавляют 4,9 мл (45,4 ммоль, 5 экв.) Ν,Ν-диметилсульфамоилхлорида. Полученному раствору желтого цвета дают нагреться до комнатной температуры и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. После этого раствор охлаждают, промывают дважды 1н. раствором №1ОН. затем насыщенным раствором соли, сушат, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток растворяют примерно в 50 мл смеси этилацетат/гексаны (1:1) и фильтруют через слой силикагеля толщиной 1,5 дюйма. Силикагель промывают дополнительными 200 мл смеси ЕА/гексаны (1:1), получая бледно-оранжевый фильтрат. Фильтрат упаривают, полученный остаток оранжевого цвета перекристаллизовывают из смеси этанол/вода, получая 1,67 г (4,4 ммоль, 49%) диметиламида 4-йод-3-пиридин-2-илпиразол-1-сульфоновой кислоты в виде мелких кристаллов светло-оранжевого цвета.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13, δ): 8,74 (дкв., 1=0,9 Гц, 1,8 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,95 (дт, 1=1,2 Гц,
7.8 Гц, 1Н), 7,77 (тд, 1=1,8 Гц, 7,5 Гц, 1Н), 7,33 (кв.д, 1=1,2 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 3,00 (с, 6Н);
т/ζ: 379 [М+Н]+.
(й) 1-(^№-Диметил)сульфамоил-3-пиридин-2-илпиразол-4-бороновая кислота.
Высушенную в печи колбу объемом 100 мл, содержащую 0,50 г (1,35 ммоль) диметиламида 4-йод-
3-пиридин-2-илпиразол-1-сульфоновой кислоты, герметично закрывают мембраной и продувают сухим азотом. Твердое вещество при перемешивании растворяют в 10 мл сухого ТГФ и полученный раствор светло-оранжевого цвета охлаждают до 0°С. К полученному раствору медленно с помощью шприца добавляют 1,6 мл (1,6 ммоль, 1,2 экв.) 1,0М раствора бромида изопропилмагния в ТГФ с получением раствора оранжевого цвета. Полученному раствору дают возможность при перемешивании нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем переносят в охлажденный на ледяной бане раствор 0,30 мл (2,7 ммоль, 2 экв.) сухого триметилбората в 5 мл сухого ТГФ с получением мутной смеси желтого цвета. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 1 ч, затем гасят 5 мл насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο с получением двухслойной смеси. К смеси добавляют 15 мл 1н. раствора №ОН для повышения значения рН водного слоя до примерно 10. Слои разделяют и органический слой экстрагируют один раз 1н. раствором №ОН. Объединенный органический раствор подкисляют до значения рН примерно 5-6 ледяной уксусной кислотой, что приводит к образованию прозрачного кристаллического осадка. Смесь, содержащую кристаллический осадок, охлаждают до 0°С и выдерживают при данной температуре в течение 30 мин, фильтруют, осадок промывают водой и сушат на воздухе, получая 0,27 г (0,9 ммоль, 68%) 1-(Ц,№диметил)сульфамоил-3-пиридин-2-илпиразол-4-бороновой кислоты в виде твердого белого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13, δ): 8,74 (шир.с, 2Н), 8,58 (дкв., 1=0,9 Гц, 1,8 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,37 (дт, 1=1,2 Гц, 7,8 Гц, 1Н), 7,88 (тд, 1=1,8 Гц, 8,1 Гц, 1Н), 7,38 (кв.д, 1=1,2 Гц, 5,1 Гц, 1Н), 3,00 (с, 6Н);
т/ζ: 297 [М+Н]+.
(е) Диметиламид 3-пиридин-2-ил-4-хиноксалин-6-илпиразол-1-сульфоновой кислоты.
В пробирке высокого давления объединяют 425 мг (1,4 ммоль) 1-(^№диметил)сульфамоил-3пиридин-2-илпиразол-4-бороновую кислоту, 200 мг (0,95 ммоль) 6-бромохиноксалина и 66 мг (0,06 ммоль, 6 моль%) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и суспендируют смесь в 6 мл этиленгликольдиметилового эфира при перемешивании. К реакционной смеси добавляют 3 мл 1М раствора №2СО3, пробирку высокого давления закрывают и нагревают до 85°С. Когда температура реакционной смеси достигает желаемого значения, раствор приобретает желтую окраску, полученный раствор перемешивают в течение ночи, затем дают ему возможность охладиться и разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают три раза 1н. раствором №ОН, затем насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и упаривают до твердого вещества бледно-желтого цвета. Твердый продукт перекристаллизовывают из этанола, получая 260 мг (0,68 ммоль, 72%) диметиламида 3-пиридин-2-ил-4хиноксалин-6-илпиразол-1-сульфоновой кислоты в виде мелких игольчатых кристаллов бледнооранжевого цвета.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13, δ): 8,83 (с, 2Н), 8,50 (дд, 1=0,3 Гц, 4,5 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,77 (тд, 1=1,8 Гц, 7,5 Гц, 2Н), 7,29 (кв.д, 1=0,9 Гц,
4.8 Гц, 1Н), 3,09 (с, 6Н);
т/ζ: 381 [М+Н]+.
- 20 010161
Пример 2.
6-(3 -Пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин.
В пробирке высокого давления растворяют 100 мг (0,26 ммоль) диметиламида 3-пиридин-2-ил-4хиноксалин-6-илпиразол-1-сульфоновой кислоты (см. пример 1 выше) в 4 мл (избыток) 0,5М ЫаОМе в МеОН. После этого пробирку закрывают и перемешивают при 85°С в течение ночи. Полученный раствор желтого цвета охлаждают до температуры окружающей среды, нейтрализуют ледяной АсОН и затем очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Н2О/ацетонитрил, не буфер; элюирование с градиентом: АсСЫ от 5 до 80% в течение 10 мин), получая после лиофилизации 18 мг (0,07 ммоль, 25%) 6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалина в виде белого легкого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13, δ): 11,50 (шир.с, 1Н), 8,87 (д, 1=1 Гц, 2Н), 8,67 (д, 1=5 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=2 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,56 (тд, 1=1 Гц, 7 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н);
т/ζ: 274 [М+Н]+.
Пример 3.
Диметиламид 4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)-3-пиридин-2-илпиразол-1-сульфоновой кислоты.
Синтез указанного в заголовке соединения описан в частях (а) и (Ь) ниже.
(a) 2-(1-Диметилсульфамоил-3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)бензойная кислота.
Раствор 200 мг (0,53 ммоль) диметиламида 4-йод-3-пиридин-2-илпиразол-1-сульфоновой кислоты (см. пример 1, часть (с) выше) в 10 мл ТГФ в сухом Ν2 охлаждают до 0°С при перемешивании и добавляют 0,9 мл (0,9 ммоль) 1,0М раствора бромида изопропилмагния в ТГФ с получением раствор желтого цвета. Полученный раствор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 2 ч. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют раствор 130 мг (0,89 ммоль) фталевого ангидрида в 5 мл ТГФ. Полученный раствор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 90 мин, затем разбавляют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и промывают один раз этилацетатом. Водный слой подкисляют до значения рН примерно 5 с помощью 1н. НС1 и экстрагируют дважды СН2С12. Органические слои объединяют, сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют до масла желтого цвета, которое кристаллизуется с получением 120 мг (0,30 ммоль, 57%)
2-(1-диметилсульфамоил-3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)бензойной кислоты. Данный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС1;. δ): 8,65 (д, 1=5 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,96 (м, 2Н), 7,80 (тд, 1=1 Гц, 8 Гц, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,50 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 3,02 (с, 6Н);
т/ζ: 401 [М+Н]+.
(b) Диметиламид 4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)-3-пиридин-2-илпиразол-1-сульфоновой кислоты.
В суспензию 120 мг (0,3 ммоль) 2-(1-диметилсульфамоил-3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)бензойной кислоты в 10 мл этанола при перемешивании добавляют 1 мл (избыток) гидразингидрата. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают и затем упаривают в вакууме, получая твердое вещество розовато-белого цвета, которое суспендируют в теплом этаноле и фильтруют. Фильтрат разбавляют водой с получением мутной смеси. Смесь выдерживают в течение ночи при 4°С, в процессе чего образуется кристаллический осадок. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат на воздухе, получая 70 мг (0,18 ммоль, 59%) диметиламида 4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-ил)-3-пиридин-2-илпиразол-1-сульфоновой кислоты в виде мелких кристаллов бледно-розового цвета.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6, δ): 12,72 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=7 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=4 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,71 (м, 3Н), 7,46 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 3,01 (с, 6Н);
т/ζ: 397 [М+Н]+.
Пример 4.
4-(3-Пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-2Н-фталазин-1 -он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 2 выше, диметиламид 4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-ил)-3-пиридин-2-илпиразол-1-сульфоновой кислоты (см. пример 3 выше) обрабатывают избытком ЫаОМе в МеОН, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6, δ): 12,68 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=4 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=7 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,71 (м, 3Н), 7,35 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=6 Гц, 1Н);
т/ζ: 290 [М+Н]+.
Пример 5.
2-(4-Бензо [1,3] диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3 -ил)-6-бромпиридин.
Синтез указанного в заголовке соединения описан в частях (а) и (Ь) ниже.
(а) 2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-(6-бромпиридин-2-ил)этанон.
К раствору 6-бром-2-пиридинкарбоксальдегида (10 г, 53,76 ммоль) в 2-пропаноле добавляют анилин (6 мл, 64,51 ммоль) с последующим добавлением дифенилфосфита (16,5 мл, 86,02 ммоль). Получен
- 21 010161 ный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся в растворе осадок собирают, промывают три раза охлажденным 2-пропанолом и сушат, получая дифениловый эфир [(6-бромпиридин-2-ил)фениламинометил]фосфоновой кислоты (Ν,Ρ-ацеталь) в виде твердого белого вещества (19,15 г, 72%). К раствору Ν,Γ-ацеталя (37 г, 74,60 ммоль) и пипероналя (11,2 г, 74,60 ммоль) в смеси ТГФ (200 мл) и 2-пропанола (200 мл) добавляют карбонат цезия (29 г, 89,52 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем в реакционную смесь добавляют раствор 3М НС1 и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Растворитель выпаривают и полученный остаток экстрагируют ЕЮАс и водой. Органические экстракты сушат над Мд8О4 и упаривают. Полученный остаток перекристаллизовывают из 2-пропанола, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (20 г, 84%).
(Ь) 2-(4-Бензо [1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3 -ил)-6-бромпиридин.
К раствору 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-(6-бромпиридин-2-ил)этанона (21,8 г, 68 ммоль) в ТГФ (350 мл) добавляют Ν,Ν-диметилформамид-диметилацеталь (ДМФА-ЭМА) (23,2 мл, 272 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Растворитель удаляют, полученный остаток растворяют в этаноле (400 мл) и добавляют гидразин (8,9 мл, 409 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (22,5 г, 96%).
’Н-ЯМР (300 МГц, МеОН-б4, δ): 7,79-7,20 (м, 4Н), 6,96-6,79 (м, 3Н), 5,98 (с, 2Н). Пример 6.
[4-Бензо [1,3] диоксол-5 -ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1 -ил] ацетонитрил.
К раствору 150 мг (0,48 ммоль) 2-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-метилпиридина (который получают в соответствии с методикой, описанной в примере 5 выше, используя 6-метил-2пиридинкарбоксальдегид вместо 6-бром-2-пиридинкарбоксальдегида в качестве исходного вещества в части (а)) в ТГФ добавляют 2,0 мл (1,0 ммоль) 0,5М №ОМе в МеОН. Полученную реакционную смесь перемешивают, затем добавляют 0,07 мл (1,0 ммоль) бромацетонитрила и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют с получением остатка, который растворяют в минимальном количестве смеси МеОН/СН2С12 (1:1), переносят на диоксид кремния и элюируют 4% МеОН в СН2С12, получая 135 мг (0,42 ммоль, 88%) [4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]ацетонитрила в виде твердого бесцветного вещества.
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13, δ): 7,61 (с, 1Н), 7,50 (кв., 1=6 Гц, 15 Гц, 1Н), 7,11 (м, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,75 (с, 2Н), 5,95 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 2,60 (с, 3Н);
т/ζ: 319[М+Н]+.
Пример 7.
Метиловый эфир 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]бицикло- [2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты.
Синтез указанного в заголовке соединения описан ниже в частях (а)-(с).
(a) Метиловый эфир 4-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты (0,10 г, 0,59 ммоль) в метаноле (5 мл) медленно добавляют раствор (триметилсилил)диазометана в гексане (2,0М, 1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого растворитель удаляют, получая метиловый эфир 4-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета (0,105 г, 99%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13, δ): 3,56 (с, 3Н), 1,85 (м, 6Н), 1,59 (м, 6Н).
(b) Метиловый эфир 4-трифторметансульфонилоксибицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира 4-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты (0,105 г, 0,57 ммоль) и пиридина (0,10 мл, 1,24 ммоль) в дихлорметане (4 мл) медленно при 0°С добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,10 мл, 0,59 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл). Дихлорметановый раствор промывают охлажденной НС1 (1М), затем последовательно 10% NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над №ь8О4 и концентрируют, получая метиловый эфир 4трифторметансульфонилоксибицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты в виде масла красного цвета (0,11 г, 61%).
(С) Метиловый эфир 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]бицикло- [2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира 4-трифторметансульфонилоксибицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты (202 мг, 0,64 ммоль) и ΌΙΕΑ (223 мкл, 1,28 ммоль) в трифтортолуоле (10 мл) добавляют 2-(4бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-метилпиридин (268 мг, 0,96 ммоль; см. пример 6 выше). Смесь нагревают до 100°С и выдерживают при данной температуре в течение 29 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют СН2С12. Смесь промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение, метиловый эфир 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2
- 22 010161 ил)пиразол-1-ил]бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты (10 мг, 4%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 8,11 (с, 1Н), 7,91 (т, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,87-6,82 (м, 2Н), 6,00 (с, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,16-2,13 (м, 6Н), 1,98-1,94 (м, 6Н);
МС (Е8Р+) т/ζ 446,3 (М+1) и изомер указанного в заголовке соединения.
Пример 8.
Метиловый эфир 4-(2-{2-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]этокси}этокси)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты.
2- (4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-метилпиридин (0,146 г, 0,52 ммоль; см. пример 6 выше) добавляют к раствору метилового эфира 4-трифторметансульфонилоксибицикло[2,2,2]октан-1карбоновой кислоты (0,11 г, 0,35 ммоль; см. пример 7, части (а) и (Ь) выше) и диизопропилэтиламина (0,09 г, 0,70 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 30 ч. После этого растворитель удаляют. Полученный остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над №ь8О4. Остаток, полученный после упаривания раствора, очищают препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение, метиловый эфир 4-(2-{2-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]этокси}этокси)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты (0,05 г, 27%).
Ή-ЯМР (300 МГц, метанол-б4, δ): 8,26 (т, 1Н, 1=8,1 Гц), 8,01 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,61 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,84 (м, 3Н), 6,00 (с, 2Н), 4,48 (м, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 1,79 (м, 6Н), 1,58 (м, 6Н).
МС (Е8 +) т/ζ 534,2 (М+1) и изомер указанного в заголовке соединения.
Пример 9.
4-(2-{2-[4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]этокси}этокси)бицикло- [2,2,2]октан-1-карбоновая кислота.
Раствор метилового эфира 4-(2-{2-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил] этокси}этокси)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты (0,02 г, 0,037 ммоль; см. пример 8 выше) в концентрированной соляной кислоте (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем гасят концентрированным гидроксидом аммония. Воду удаляют в вакууме, получая твердый белый продукт, который промывают метиленхлоридом и метилхлорид выпаривают. Очистка препаративной ВЭЖХ приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,002 г, 11%).
Ή-ЯМР (300 МГц, метанол-б4, δ): 8,28 (т, 1Н, 1=8,1 Гц), 8,03 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,62 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,85 (м, 3Н), 6,00 (с, 2Н), 4,49 (м, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 1,79 (м, 6Н), 1,59 (м, 6Н);
МС (Е8Р+) т/ζ 520,4 (М+1).
Пример 10.
3- [4-Бензо [1,3] диоксол-5-ил-3 -(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1 -ил]пропионитрил.
К раствору 250 мг (0,9 ммоль) 2-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-метилпиридина (см. пример 6 выше) в Е1ОН при перемешивании добавляют 0,25 мл 50% водн. раствора КОН, получая осадок розового цвета. К осадку добавляют 0,12 мл (1,8 ммоль) акрилонитрила. Полученный раствор перемешивают в течение ночи, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением остатка, который растворяют в минимальном количестве 1:1 МеОН/СН2С12, наносят на диоксид кремния и элюируют 4% МеОН в СН2С12, получая 160 мг (0,48 ммоль, 54%) 3-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-
1-ил]пропионитрила в виде бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, δ): 8,04 (с, 1Н), 7,61 (т, 1=12 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,83 (с, 2Н), 5,97 (с, 2Н), 4,44 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,13 (т, 1=6 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н);
т/ζ: 333[М+Н]+.
Пример 11.
3-[4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]пропиламин.
К раствору 130 мг (0,39 ммоль) 3-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1ил]пропионитрила (см. пример 10, выше) в 4 мл Е1ОН при перемешивании добавляют 2 мл (избыток) 2М раствора аммиака в Е1ОН. К полученному раствору добавляют каталитическое количество никеля Ренея, предварительно промытого Е1ОН. Смесь гидрируют газообразным водородом с давлением 40 фунтов на кв. дюйм при энергичном перемешивании в течение 2 ч, после чего фильтруют через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрируют, получая 135 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое используют далее без дополнительной очистки; т/ζ 337[М+Н]+.
Пример 12.
3-(3-Пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)пропиламин.
К раствору 130 мг (0,39 ммоль) 3-(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)пропионитрила (получен взаимодействием 4-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хинолина с акрилонитрилом) в 4 мл Е1ОН при перемешивании добавляют 2 мл (избыток) 2М раствора аммиака в Е1ОН. К полученному раствору добавляют каталитическое количество никеля Ренея, предварительно промытого Е1ОН. Смесь гид
- 23 010161 рируют газообразным водородом с давлением 40 фунтов на кв. дюйм при энергичном перемешивании в течение 2 ч, после чего фильтруют через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрируют, получая 135 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое используют далее без дополнительной очистки. 30 мг продукта растворяют в 5 мл СН2С12, добавляют 1,0 мл 1М НС1 в эфире с получением осадка, осадок собирают фильтрованием и сушат на воздухе, получая указанное в заголовке соединение в виде его гидрохлоридной соли.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 9,18 (д, 1=4 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,17 (шир.с, 2Н), 8,10 (д, 1=5 Гц, 1Н), 8,06 (т, 1=7 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,87 (м, 3Н), 7,72 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,47 (т, 1=7 Гц, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н);
т/ζ 330,8 [М+Н]+.
Пример 13.
№{3-[4-Бензо [1,3]диоксол-5-ил-3 -(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1 -ил]пропил}метансульфонамид.
К раствору 135 мг (0,39 ммоль) 3-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1ил]пропиламина (см. пример 11 выше) в СН2С12 при перемешивании добавляют 0,14 мл (1,0 ммоль) триэтиламина, затем 0,06 мл (0,8 ммоль) метансульфонилхлорида с получением раствора желтого цвета. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют, снова растворяют в МеОН и очищают препаративной ВЭЖХ (элюирование с градиентом: Н2О/ацетонитрил, не буфер; элюирование с градиентом: ΆοΟΝ от 5 до 80%, в течение 10 мин), получая 21 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13, δ): 7,97 (д, 1=4 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 6,79 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,00 (с, 2Н), 4,46 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,20 (м, 5Н), 2,96 (с, 3Н), 2,36 (т, 1=6 Гц, 2Н); т/ζ: 415 [М+Н]+.
Пример 14.
Диметил[3-(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)пропил]амин.
К раствору 50 мг (0,15 ммоль) 3-(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)пропиламина (свободное основание, см. пример 12 выше) в 3 мл метанола при перемешивании добавляют 0,025 мл 37% водного раствора формальдегида и затем каталитическое количество 10% палладия на углероде с получением черной смеси. Полученную смесь помещают в атмосферу газообразного водорода с давлением 50 фунтов на кв. дюйм и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем дегазируют и фильтруют через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрируют и очищают препаративной ВЭЖХ (элюирование с градиентом: Н2О/ацетонитрил, не буфер; ΆοΟΝ от 5 до 80% ΆοΟΝ в течение 10 мин), получая 17 мг (0,048 ммоль, 32%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13, δ): 8,49 (д, 1=4 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=4 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,95 (м, 5Н), 6,68 (дд, 1=2 Гц, 5 Гц, 1Н), 3,98 (т, 1=7 Гц, 2Н), 1,99 (т, 1=7 Гц, 2Н), 1,87 (с, 6Н), 1,81 (т, 1=7 Гц, 2Н);
т/ζ: 319 [М+Н]+.
Пример 15.
4-[3-Пиридин-2-ил-1-(3-пирролидин-1-илпропил)-1Н-пиразол-4-ил]хинолин, НС1 соль.
К раствору 50 мг (0,15 ммоль) 3-(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-ил-пиразол-1-ил)пропиламина (свободное основание, см. пример 12 выше) в 5 мл ТГФ добавляют 138 мг (1 ммоль) К2СО3, затем 0,04 мл (0,32 ммоль) 1,4-дибромбутана с получением бесцветной смеси. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем фильтруют, концентрируют и очищают препаративной ВЭЖХ (элюирование с градиентом: Н2О/ацетонитрил, не буфер; ΆοΟΝ от 5% до 80%, в течение 10 мин), получая бесцветное твердое вещество, которое превращают в НС1-соль растворением в 5 мл СН2С12 и добавлением 1,2 экв. 1М НС1 в ЕьО. После этого полученный раствор упаривают, получая 11 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 11,02 (шир.с, 1Н), 9,17 (д, 1=5 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,36 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,06 (м, 3Н), 7,89 (м, 3Н), 7,71 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1=5 Гц, 1Н), 4,47 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,55 (д, 1=5 Гц, 2Н), 3,25 (кв., 1=2 Гц, 6 Гц, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,39 (т, 1=7 Гц, 2Н), 1,95 (м, 4Н);
т/ζ: 385 [М+Н]+.
Пример 16.
4-{3-Пиридин-2-ил-1-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}хинолин.
К смеси 70 мг (0,20 ммоль) 3-(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)пропионитрила (см. пример 12 выше), 30 мг (0,44 ммоль) азида натрия и 24 мг (0,44 ммоль) хлорида аммония в пробирке высокого давления добавляют 3 мл сухого ДМФА. Полученную суспензию перемешивают при 100°С в течение ночи, затем охлаждают и концентрируют. Полученный остаток растворяют в 5 мл 1М водного раствора №2СО3, промывают дважды СН2С12, затем упаривают до половины объема в вакууме и нейтрализуют ледяной АсОН. Полученную смесь очищают препаративной ВЭЖХ (элюирование с градиентом: Н2О/ацетонитрил, не буфер; АсС№ от 5% до 80%, в течение 10 мин), получая 26 мг (0,07 ммоль, 35%) указанного в заголовке соединения в виде твердого былого вещества, легкого на вид.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 8,79 (д, 1=5 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=4 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8
- 24 010161
Гц. 1Н). 7.82 (д. 1=8 Гц. 1Н). 7.75 (тд. 1=2 Гц. 8 Гц. 1Н). 7.69 (м. 1Н). 7.39 (тд. 1=1 Гц. 8 Гц. 1Н). 7.28 (д. 1=4 Гц. 1Н). 7.13 (т. 1=5 Гц. 1Н). 4.56 (т. 1=7 Гц. 2Н). 3.31 (т. 1=7 Гц. 2Н);
т/ζ: 369 [М+Н]+.
Пример 17.
3-(3-Пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)пропионовая кислота.
К раствору 110 мг (0.34 ммоль) 3-(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)пропионитрила (см. пример 12 выше) в 5 мл этанола добавляют 10 мл 5М водного раствора №ОН с получением мутной смеси. Реакционную смесь перемешивают при 105°С в течение ночи. получая бесцветный раствор. Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют ледяной уксусной кислотой. что приводит к образованию белого осадка. Осадок собирают и фильтрат экстрагируют дважды 50 мл СН2С12. Органические слои объединяют и сушат (№ь8О4). фильтруют и упаривают с получение твердого вещества желтого цвета. Твердый продукт объединяют с осадком и очищают препаративной ВЭЖХ (элюирование с градиентом: Н2О/ацетонитрил. не буфер; ΑοΟΝ от 5 до 80%. в течение 10 мин). получая 25 мг (0.07 ммоль. 21%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
’Н-ЯМР (300 МГц. ДМСО-б6. δ): 12.48 (шир.с. 1Н). 8.80 (д. 1=4 Гц. 1Н). 8.09 (с. 1Н). 8.07 (т. 1=5 Гц. 1Н). 8.01 (д. 1=8 Гц. 1Н). 7.71 (м. 4Н). 7.38 (тд. 1=2 Гц. 8 Гц. 1Н). 7.29 (д. 1=4 Гц. 1Н). 7.14 (тд. 1=1 Гц. 6 Гц. 1Н). 4.49 (т. 1=7 Гц. 2Н). 2.96 (т. 1=7 Гц. 2Н);
т/ζ: 345 [М+Н]+.
Пример 18.
№Гидрокси-3 -(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)пропионамид.
К раствору 35 мг (0.1 ммоль) 3-(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)пропионовой кислоты (см. пример 17 выше) в 2 мл ДМФА добавляют 14 мг (0.2 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина. 46 мг (0.12 ммоль) гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1.1.3.3-тетраметилурония (НАТИ). затем 0.09 мл (0.5 ммоль) диизопропилэтиламина с получением раствора желтого цвета. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем очищают препаративной ВЭЖХ (элюирование с градиентом: Н2О/ацетонитрил. не буфер; ΑοΟΝ от 5 до 80%. в течение 10 мин). получая 2 мг (0.06 ммоль. 6%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
’Н-ЯМР (300 МГц. СЭС13. δ): 11.17 (шир.с. 1Н). 6.95 (шир.с. 1Н). 8.68 (д. 1=4 Гц. 1Н). 8.40 (д. 1=4 Гц. 1Н). 8.07 (д. 1=8 Гц. 1Н). 7.63 (м. 4Н). 7.38 (д. 1=7 Гц. 1Н). 7.08 (м. 3Н). 4.57 (т. 1=7 Гц. 2Н). 2.92 (т. 1=7 Гц. 2Н);
т/ζ: 360 [М+Н]+.
Пример 19.
2-(4-Бензо [1.3] диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3 -ил)-6-винилпиридин.
Синтез указанного в заголовке соединения описан ниже в частях (а) и (Ь).
(a) Диметиламид 4-бензо[1.3]диоксол-5-ил-3-(6-бромпиридин-2-ил)пиразол-1-сульфоновой кислоты.
К раствору 2-(4-бензо[1.3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-бромпиридина (11.8 г. 34 ммоль; см. пример 5 выше) в СН2С12 (250 мл) добавляют диметилсульфамоилхлорид (14.7 мл. 136 ммоль). триэтиламин (28.8 мл. 204 ммоль) и ΌΜΑΡ (1.0 г). Смесь перемешивают при 60°С в течение 3 дней. после чего растворитель выпаривают. К полученному остатку добавляют этилацетат (150 мл) и нерастворимые твердые вещества собирают фильтрованием. Фильтрат концентрируют и очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле. получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (12.1 г. 78%).
(b) 2-(4-Бензо [1.3] диоксол-5 -ил-1Н-пиразол-3 -ил)-6-винилпиридин.
Смесь диметиламида 4-бензо[1.3]диоксол-5-ил-3-(6-бромпиридин-2-ил)пиразол-1-сульфоновой кислоты (210 мг. 0.47 ммоль). трибутил(винил)олова (295 мг. 0.93 ммоль). тетракис(трифенилфосфино)палладия (27 мг. 0.024 ммоль) в ТГФ (2 мл) выдерживают в герметично закрытой пробирке при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют СН2С12 и насыщенным раствором карбоната натрия. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом: 0-5% ЕЮАс/СН2С12). получая диметиламид 4-бензо[1.3]диоксол-5-ил-3-(6-винилпиридин-2-ил)пиразол1-сульфоновой кислоты (183 мг. 99%). 100 мг данного диметиламида сульфоновой кислоты (0.25 ммоль) затем растворяют в смеси ТГФ (2 мл) и ЕЮН (8 мл) и добавляют раствор №ОЕ1 в ЕЮН (23%. 1 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Полученный остаток фильтруют через короткую колонку с силикагелем и промывают ТГФ. Фильтраты концентрируют и снова растворяют в ДМСО. Раствор очищают полупрепаративной ВЭЖХ. получая указанное в заголовке соединение (30 мг. 41%).
МС (Ε8Ρ+) т/ζ 292.3 (М+1).
’Н-ЯМР (300 МГц. МеОН-сЕ δ): 8.30 (т. 1Н). 8.15 (д. 1Н). 7.96 (с. 1Н). 7.68 (д. 1Н). 7.16 (дд. 1Н). 6.90-6.82 (м. 3Н). 6.57 (д. 1Н). 6.05 (д. 1Н). 6.02 (с. 2Н).
- 25 010161
Пример 20.
2-(4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-этилпиридин.
Суспензию 2-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-винилпиридина (20 мг, 0,069 ммоль; см. пример 19 выше) и Рй/С (10%, 50 мг) в смеси МеОН (5 мл) и Е1ОАс (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода с давлением 1 атмосфера в течение 1 ч. Полученный остаток фильтруют через целит и промывают ТГФ. Фильтрат концентрируют и очищают полупрепаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (10 мг, 50%).
МС (Е8Р+) т/ζ 294,1 (М+1).
Ή-ЯМР (300 МГц, МеОН-й4, δ): 8,28 (т, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 6,90-6,82 (м, 3Н), 6,01 (с, 2Н), 3,11 (кв., 2Н), 1,43 (т, 3Н).
Пример 21.
2-(4-Бензо [1,3] диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3 -ил)-6-циклопропилпиридин.
Раствор бромида циклопропилмагния в ТГФ (0,5 М, 0,5 мл) по каплям добавляют к раствору ΖπΓ'Ε в ТГФ (0,5 М, 0,5 мл) при -78°С при перемешивании. Полученной суспензии дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение дополнительных 1,5 ч. Затем суспензию переносят в герметичный трубчатый реактор вместе с диметиламидом 4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-
3- (6-бромпиридин-2-ил)пиразол-1-сульфоновой кислоты (100 мг, 0,22 ммоль; см. пример 19, часть (а) выше) и тетракис(трифенилфосфин)палладием (25 мг, 0,022 ммоль). Смесь перемешивают при 120°С в течение 2 ч и дают ей возможность охладиться до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании. Полученную реакционную смесь разбавляют Е1ОЛе и промывают насыщенным раствором ЫН4С1. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют. Полученный остаток очищают на колонке с силикагелем (элюирование: 5% Е1ОЛе/СН2С12), получая диметиламид 4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6циклопропилпиридин-2-ил)пиразол-1-сульфоновой кислоты (51 мг, 56%). Диметиламид
4- бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-циклопропилпиридин-2-ил)пиразол-1-сульфоновой кислоты (50 мг, 0,12 ммоль) растворяют в смеси ТГФ (1 мл) и Е1ОН (4 мл) и добавляют раствор ЫаОЕ1 в Е1ОН (23%, 1 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем ему дают возможность охладиться до комнатной температуры и концентрируют. Полученный остаток фильтруют через небольшой слой силикагеля и промывают ТГФ. Фильтрат концентрируют и снова растворяют в ДМСО для очистки полупрепаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (10 мг, 27%).
МС (Е8Р+) т/ζ 306, (М+1).
Ή-ЯМР (300 МГц, МеОН-й4, δ): 8,23 (т, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 6,90-6,81 (м, 3Н), 6,01 (с, 2Н), 2,6-2,5 (м, 1Н), 1,55-1,41 (м, 2Н), 1,27-1,22 (м, 2Н).
Пример 22.
2-(4-Бензо [1,3] диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3 -ил)-6-трифторметилпиридин.
Раствор диметиламида 4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-3 -(6-бромпиридин-2-ил)пиразол-1 -сульфоновой кислоты (170 мг, 0,37 ммоль; см. выше пример 19, часть (а)) и метилфторсульфонилдифторацетата (362 мг, 1,87 ммоль) в безводном ДМФА (4 мл) продувают газообразным азотом 3 раза. Затем в реакционную смесь добавляют медный порошок (12 мг, 0,19 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют диэтиловым эфиром и водой. Эфирный экстракт дважды промывают ЕЭТЛ (0,5 М, 20 мл) и один раз водой, затем сушат над Мд8О4 и концентрируют, получая сырой диметиламид 4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6трифторметилпиридин-2-ил)пиразол-1-сульфоновой кислоты (160 мг) в виде ярко-желтой пены. Сырой продукт растворяют в Е1ОН (10 мл) и добавляют раствор ЫаОЕ1 в Е1ОН (23%, 1 мл). После этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Полученный остаток фильтруют через небольшой слой целита и промывают ТГФ. Фильтрат концентрируют, снова растворяют в ДМСО и очищают полупрепаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (65 мг, 52% для двух стадий).
МС (Е8Р+) т/ζ 334,2 (М+1).
Ή-ЯМР (300 МГц, МеОН-й4, δ): 7,94 (т, 1Н), 7,73-7,69 (м, 3Н), 6,87-6,74 (м, 3Н), 5,95 (с, 2Н). Пример 23.
Диметиламид 4-( 1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)-3-пиридин-2-илпиразол-1 -сульфоновой кислоты.
К раствору 55 мг диметиламида (0,13 ммоль) 4-(1-метоксиизохинолин-4-ил)-3-пиридин-2илпиразол-1-сульфоновой кислоты (который получают реакцией сочетания 4-бром-1метоксиизоксихинолина (соединение, указанное в заголовке примера I, описанного выше) с 1-(Ν,Νдиметил)сульфамоил-3-пиридин-2-илпиразол-4-бороновой кислоты (соединение, указанное в заголовке примера 1(й) выше) в соответствии с методикой, описанной в примере 1(е) выше) в 5 мл сухого ацетонитрила добавляют 0,37 мл (2,6 ммоль, 20 экв.) йодтриметилсилана с получением раствора оранжевого цвета. Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение ночи, затем раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают 10% водн. раствором тиосульфата натрия, водой и насыщенным раствором соли. Полученный раствор сушат (№28О4). фильт
- 26 010161 руют и упаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, которое не требует дополнительной очистки; т/ζ 396 [М+Н]+.
Пример 24.
2-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3-ил)-6-бромпиридин.
Раствор 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-(6-бромпиридин-2-ил)этанона (0,359 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляют к взвеси гидрида натрия (0,725 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Спустя 5 мин добавляют Ν-трифторацетилимидазол (0,395 ммоль). Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляют гидразин (1,5 мл). Спустя еще 30 мин добавляют ледяную уксусную кислоту (10 мл) и реакционную смесь выдерживают при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: ацетонитрил-вода), получая твердый продукт, который идентифицируют как 2-(4бензо [1,3] диоксол-5-ил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3 -ил)-6-бромпиридин.
МС (Е8Р+) 411,9 (М+1).
Пример 25.
1-трет-Бутил-3-[6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4-ил]карбамид.
В высушенную в печи круглодонную колбу объемом 100 мл загружают 500 мг (1,26 ммоль) диметиламида 4-(4-аминохиназолин-6-ил)-3-пиридин-2-илпиразол-1-сульфоновой кислоты (который получают реакцией сочетания 6-йод-4-аминохиназолина (соединение, указанное в заголовке примера Ο, описанного выше) с 1-(^№диметил)сульфамоил-3-пиридин-2-илпиразол-4-бороновой кислоты (соединение, указанное в заголовке пример 1(6) выше) в соответствии с методикой примера 1(е), описанного выше), колбу закрывают каучуковой мембраной и продувают аргоном. В колбу при перемешивании добавляют 15 мл сухого ДМФА с получением бесцветного раствора, затем добавляют 60 мг (1,5 ммоль, 1,2 экв.) NаН (60% мас./мас. в минеральном масле), что приводит к обильному выделению газа и получению смеси желтого цвета. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем добавляют 145 мкл (1,26 ммоль) трет-бутилизоцианата и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь желтого цвета гасят примерно 0,5 мл ледяной АсОН и бесцветный раствор концентрируют. Остаток обрабатывают Н2О с получением твердого вещества светло-коричневого цвета. Твердый продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат на воздухе, затем перекристаллизовывают из смеси этанол/вода, получая 585 мг (1,18 ммоль, 94%) метиламида 4-[4-(3-третбутилуреидо)хиназолин-6-ил]-3-пиридин-2-илпиразол-1-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета. Кристаллы качества, подходящего для рентгенографии, получают из смеси хлороформ/гексан.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66, δ): 9,95 (1Н; с), 9,93 (1Н; с), 8,83 (1Н; с), 8,73 (1Н; с), 8,70 (1Н; с), 8,50 (1Н; д, 1=4 Гц), 7,93 (1Н; т, 1=4 Гц), 7,88 (1Н; д, 1=8 Гц), 7,71 (2Н; м), 7,45 (1Н; м), 2,94 (6Н; с), 1,36 (9Н; с);
т/ζ 495 [М+Н]+.
После этого из диметиламида 4-[4-(3-трет-бутилуреидо)хиназолин-6-ил]-3-пиридин-2-илпиразол-1сульфоновой кислоты удаляют защиту в соответствии с методикой, описанной в примере 2, получая указанное в заголовке соединение.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ): 10,19 (с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,60 (шир.с, 2Н), 7,93 (с, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,60 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 1,54 (с, 9Н); т/ζ 388 [М+Н]+.
Пример 26.
4-Морфолин-4-ил-6-(3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин.
К раствору 0,2 г (0,48 ммоль) диметиламида 4-(4-хлор-хиназолин-6-ил)-3-пиридин-2-илпиразол-1сульфоновой кислоты (который получают реакцией сочетания 4-хлор-6-йодхиназолина (Эауо5 С11ет1са1 Согр., Иррег 8а661е Кгуег, Ν1) с 1-(Ы,№диметил)сульфамоил-3-пиридин-2-илпиразол-4-бороновой кислотой (соединением, указанным в заголовке примера 1(6) выше) в соответствии с методикой, описанной в примере 1(е) выше) в 4 мл ацетонитрила в пробирке высокого давления добавляют 0,13 мл (1,5 ммоль) морфолина с получением бесцветного раствора. Пробирку закрывают и раствор перемешивают при 85°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют и остаток переносят в этилацетат. Смесь промывают 5% раствором лимонной кислоты, затем насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют, получая диметиламид 4-(4-морфолин-4-илхиназолин-6-ил)-3-пиридин-2илпиразол-1-сульфоновой кислоты (0,14 г, 0,39 ммоль, 70%), который используют в следующей стадии без дополнительной очистки;
т/ζ: 4 66 (М+1)+.
После этого из диметиламида 4-(4-морфолин-4-илхиназолин-6-ил)-3-пиридин-2-илпиразол-1сульфоновой кислоты удаляют защиту в соответствии с методикой, описанной в примере 2, получая указанное в заголовке соединение.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13, δ): 8,79 (с, 1Н), 8,67 (д, 1=4 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,84 (дд, 1=2 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,60 (тд, 1=2 Гц, 8 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 3,78 (м, 4Н), 3,73 (м, 4Н);
т/ζ 359 [М+Н]+.
- 27 010161
Пример 27.
4-(4-Метоксифенил)-6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин.
К раствору 180 мг (0,43 ммоль) диметиламида 4-(4-хлорхиназолин-6-ил)-3-пиридин-2-илпиразол-1сульфоновой кислоты (полученному реакцией сочетания 4-хлор-6-йодхиназолина (Όανοδ СНеш1са1 Согр., Иррег 8абб1е Ккег, N1) с 1-(Н№диметил)сульфамоил-3-пиридин-2-илпиразол-4-бороновой кислоты (соединение, указанное в заголовке примера 1(4) выше) в соответствии с методикой, описанной в примере 1(е) выше) в 5 мл толуола в пробирке высокого давления добавляют 99 мг (0,65 ммоль, 1,5 экв.) 4метоксибензолбороновой кислоты, 90 мг (0,65 ммоль) твердого К2СО3 и 25 мг (0,022 ммоль, 5 мол.%) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) с получением раствора желтого цвета. Пробирку продувают аргоном, закрывают и раствор перемешивают при 100°С в течение ночи. Полученную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают 1н. раствором №ОН, 5% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют, получая диметиламид 4-[4-(4метоксифенил)хиназолин-6-ил]-3-пиридин-2-илпиразол-1-сульфоновой кислоты (160 мг, 0,33 ммоль, 77%) который используют в следующей стадии без дополнительной очистки;
т/ζ: 487 (М+1)+.
После этого из диметиламида 4-[4-(4-метоксифенил)хиназолин-6-ил]-3-пиридин-2-илпиразол-1сульфоновой кислоты удаляют защиту в соответствии с методикой, описанной в примере 2, получая указанное в заголовке соединение.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 8,84 (д, 1=1 Гц, 1Н), 8,67 (дд, 1=2 Гц, 4 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,92 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,86 (дт, 1=2 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,55 (тт, 1=2 Гц, 8 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,11 (д, 1=8 Гц, 2Н), 4,05 (с, 3Н);
т/ζ: 380 (М+1)+.
Пример 28.
[6-(3-Пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты.
К раствору 200 мг (0,5 ммоль) диметиламида 4-(4-аминохиназолин-6-ил)-3-пиридин-2-илпиразол-1сульфоновой кислоты (полученному реакцией сочетания 6-йод-4-аминохиназолина (соединение, указанное в заголовке примера 6, описанного выше) с 1-(^№диметил)сульфамоил-3-пиридин-2-илпиразол-4бороновой кислотой (соединение, указанное в заголовке примера 1(4) выше) в соответствии с методикой, описанной в примере 1(е) выше) в 10 мл СН3С№ при перемешивании добавляют 0,28 мл (2,0 ммоль) триэтиламина, затем 97 мг (0,6 ммоль) 5-метилтиофен-2-карбонилхлорида (Оак\гооб РгобисК 1пс., АеЧ Со1итЬ1а, 8С) с получением раствора желтого цвета. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают 1н. раствором №ОН, 5% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют, получая [6-( 1 -диметилсульфамоил-3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, который используют в следующей стадии без дополнительной очистки;
т/ζ: 520 [М+Н]+.
Защиту из [6-( 1 -диметилсульфамоил-3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4-ил]амида
5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты удаляют в соответствии с методикой, описанной в примере 2, получая указанное в заголовке соединение.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 8,56 (с, 1Н), 8,67 (дд, 1=2 Гц, 4 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,01 (м, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,92 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н);
т/ζ: 413 [М+Н]+.
Пример 29.
(4-Метоксифенил)-[6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4-ил]метанон.
К раствору 500 мг (1,2 ммоль) диметиламида 4-(4-хлорхиназолин-6-ил)-3-пиридин-2-илпиразол-1сульфоновой кислоты (полученному реакцией сочетания 6-йод-4-хлорхиназолина (соединение, указанное в заголовке примера 6 выше) с 1-(^№диметил)сульфамоил-3-пиридин-2-илпиразол-4-бороновой кислотой (соединение, указанное в заголовке примера 1 (в) выше) в соответствии с методикой, описанной в примере 1(е) выше), 0,16 мл (1,3 ммоль) п-анизальдегида и 53 мг (0,4 ммоль) метансульфоната 1,3диметилимидазолия (Ника) в диоксане в атмосфере аргона добавляют 53 мг (1,3 ммоль) 60% диспергсии гидрида натрия в масле с получением смеси желтого цвета. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают, выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1н. раствором №ОН, 5% раствором лимонной кислоты, затем насыщенным раствором соли и сушат (№ь8О4). Раствор фильтруют и упаривают, получая осадок желтого цвета, который перекристаллизовывают из смеси этанол/вода, получая 276 мг (0,5 ммоль, 45%) диметиламида 4-[4-(4-метоксибензоил)хиназолин-6-ил]-3-пиридин-2-илпиразол-1-сульфоновой кислоты в виде мелких кристаллов бледно-желтого цвета;
т/ζ: 516 [М+Н]+.
- 28 010161
После этого из диметиламида 4-[4-(4-метоксибензоил)хиназолин-6-ил]-3-пиридин-2-илпиразол-1сульфоновой кислоты удаляют защиту в соответствии с методикой, описанной в примере 2, получая указанное в заголовке соединение.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 8,86 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=4 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,96 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,72 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,51 (тт, 1=2 Гц, 8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 7,13 (д, 1=8 Гц, 2Н), 4,15 (с, 3Н);
т/ζ: 408 [М+Н]+.
Соединения, представленные в приведенной далее таблице, получают в соответствии с методиками, описанными в способах и примерах выше. Данные ЯМР и масс-спектрометрии полученных соединений включены в таблицу (н/д означает, что для указанного соединения данные ЯМР не доступны).
Пример Название соединения ’Н-ЯМР Маоосцжгрометрия (т/ζ) Метод синтеза
Пример 30 И-[3-(3-Пирвдин-2-ил-4хинслин-4-илпиразал-1ип)пропил]ацетамцц 'Н-ЯМР (300 МГц, СЕЭС13, δ): 8,86 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,11 (д 1=9 Гц 1Н), 7,76 (д 1=8 Гц 1Н), 7,64 (т, 1=8 Гц 2Н), 7,42 (т, 1=8 Гц 1Н), 734(т,1=7 Гц, 1Н), 7,29 (д 1=6 Гц 1Н), 7,13 (с, 1Н),6,17(с, 1Н),4,37(т,1=7 Гц 2Н), 339 (т, 1=7 Гц 2Н), 2,22 (кв., 1=2 Гд 7 Гц 2Н), 1,94 (с, ЗН). 372[М+Н]+ Прим. 10,11 и 13
Пример 31 №[ЗЕЗ-Пирццин-2-ил-4хиналин-4-илпиразап-1ил)пропил]метансупьфонам1щ Ή-ЯМР (300 МГц. СОД δ): 8,88 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,14 (Д 1=5 Гц 1Н), 7,78(д 1=8 Гц 1Н), 7,67 (т, 1=7 Гц 2Н), 7,46 (м, 1Н), 736 (м, ЗН), 7,13 (с, 1Н), 530 (с, 1Н), 4,45 (т, 1=7 Гц 2Н), 339 (т, 1=7 Гц 2Н), 2,97 (с, ЗН), 230 (кв., 1=2Гц 7Гц2Н). 408[М+НН- Прим. 10,11 и 13
Пример 32 4-{3-Пиридин-2-ил-1-]2-(1Нтетразол-5-ил)элип]-1 Нпиразол4-ил}хинолин Ή-ЯМР (300 МГц дмсо-ф, б): 8,79 (д 1=5 Гц 1Н), 8,09 (д 1=4 Гц 1Н), 8,03(с, 1Н), 7,99 (ц 1=8Гц 1Н), 7,82 (ц 1=8 Гц 1Н), 7,75 (тд 1=2 Гц 8 Гц 1Н), 7,69 (м, 1Н), 739 (тд >1 Гц 8 Гц 1Н> 738 (д 1=4 Гц 1Н), 7,13(т, 1=5 Гц 1Н),4,56(т, 1=7 Гц2Н),331 (т,1=7Гц2Н). 369[М+Н]+. Прям. 10,11 и 16
- 29 010161
Пример 33 2-[4Ч4-Мепжсифемил)-1Нлиразсл-3-ил]пирнцин Ή-ЯМР (300 МГц, дмсоч, δ): 11,50 (шир.с,1Н), 8,54 (д 1=4 Гц ΙΗ), 8,24 (с, 1Н); 7,89 (тт, 1=2 Гц 8Гц, 1Н), 7,70(ц 1=7 Гц 1Н), 7,41 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,28 (ад 1=1 Гц 5 Гц 2Н), 6,85 (ад 1=1 Гц 5 Гц 2Н), 3,74 (с,ЗН). 252 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 34 2-Хлор-543-пириди11-2-И11-1Нпиразол-4-ил)пиридин Ή-ЯМР (300 МГц дмсо-Ή δ): 133 (шир.с, 1Н), 8,70 (т, 1=4 Гц 1Н), 836 (т, 1=4 Гц 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,80 (м, ЗН), 739 (д!=8Гц1Н),7,27(с,1Н). 257,7 [М+Н] + Прим. 1и2
Пример 35 5-(3-Пирвдин-2-ил-1 Нпиразол-4-ил)пирвдин-2иламин Ή-ЯМР (300 МГц СГ>С13, δ): 11,35 (шир.с, 1Н), 8,61 (д, 1=4 Гц 1Н), 8,15 (ц 1=2 Гц 1Н), 7,73 (т, 1=6 Гц 1ΗΪ 7,60 (с, 1Н), 7,50 (ад 1=2 Гц 8 Гц 1Н), 739 (д, 1=8 Гц 1Н), 7,21 (м, 1Н), 6,58 (д 1=8 Гц 1Н), 4,60 (шир.с, 2Н). 238 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 36 2,4-Диметокси-543-пиридин-2ил-1Н-пиразолАшрпиримидин Ή-ЯМР (300 МГц ДМСОА δ): 1131 (шир.с, 1Н), 8,43 (ц 1=4 Гц 1Н), 830 (т, 1=4 Гц 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,64 (д 1=4 Гц 1Н), 7,26 (т, 1=4 Гц 1Н), ЗД1 (с, ЗН), 3,62 (с, ЗН). 284 [№-Н] + Прим. 1и2
Пример 37 2-(4-(3,4-Димегоксифенил)- 1Н-пиразол-3-ил]пиридин Ή-ЯМР (300 МГц СГ>С13, δ): 1135 (шир.с, 1Н), 8,65 (д 1=4 Гц 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,60 (т, 1=7 Гц 1Н), 7,41 (д 1=8 Гц 1Н), 738 (м, 1Н), 6,95 (м, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 3.83 (с, ЗН). 282 [М+Н]+ Прим. 1и2
- 30 010161
Пример38 5-(3-Пирцдин-2-ип-1 Нпиразол-4-ил)-]Н-индол ’ЕРЯМРСЗОО МГц, СОСЦ δ): 8,60 (д 1=4 Гц 1Н), 830 (шир.с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,67 (кв, >1 Гц 4 Гц 2Н), 7,44 (д 1=8 Гц 2Н), 738 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н),6,58(дЗ=4Гц1Н). 261 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример39 2-(4-(3 -Метоксифеншт)-1Нпиравол-3-ил]пирцдан Ή-ЯМР (300 МГц ДМСОД, 5): 11,53 (шир.с, ΙΗ), 8,64 (д 1=4 Гц, ΙΗ), 7,66 (с, ΙΗ), 7,56 (тд 3=2 Гц 8 Гц 1Н), 7,41 (д >8 Гц 1Н), 735 (т, >8 Гц 1Н), 730 (тд 3=1 Гц 7 Гц 1Н), 7,02 (д >8 Гц 1Н), 6,97 (т, 3=2 Гц 1Н), 6,91 (вд, 3=2 Гц 8 Гц 1Н),3,73(с,ЗН). 252 [М+Н] + Прим. 1и2
Пример 40 2-(4(23- Дипщробензо[1,4]диоксин-6- ил)-1Н-пиразол-3-ип]пиридин Ή-ЯМР (300 МГц СЕ)С1з, δ): 13,17 (шир. с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 732 (т, 1=6 Гц 1Н), 6,84 (т, 1=1 Гц 1НХ 6,78 (м, 2Н), 432 (с, 4Н). 280 [М+Н]- Прим. 1и2
Пример 41 2-(3-Пиридин-2-ил4-хииалин- 4-илпиразол-1 -ил)этиламин 'шЯМРТзОО МГц СОС1з, δ): 9,20 (д 3=4 Гц 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,39 (д 3=8 Гц 1Н), 8,17 (шир.с,2Н), 8,10 (д 3=5 Гц 1Н), 8,06 (т, 3=7 Гц 1Н), 8,01 (д 3=8 Гц 1Н), 7,87 (и, ЗН), 7,72 (т, 3=7 Гц 1Н), 736 (т, 3=6 Гц 1Н), 4,66 (т, 3=7 Гц 2Н), 3,45 (т, 1=7 Гц 2Н). 316 [М+Н]+ Прим. би 11
Пример 42 14-[2-(3-11ириди11-2-ил4- хиналин-Ф-илпиравал-!- 1щ)заил]метансульфонамид (Н-ЯМР{300 МГц СЛС1з, δ): 8,88 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,14 (д 3=5 Гц 1Н), 7,78 (д 3=8 Гц 1Н), 7,67 (т, 3=7 Гц 2Н), 7,46 (м, 1Н), 736 (м, ЗН), 7,13 (с, 1Н), 530 (с, 1Н), 4,60 (т, 3=7 Гц 2Н), 3,55 (т, 3=7 Гц 2Н), 2,94 (с, ЗН). 394 [М+Н]+ Прим. 6,11 и 13
- 31 010161
Прим. 43 2-Метиа-4-мегипсульфаиип-6(3-пирцдин-2-ил-1Н-т1иразол4-ил)пиримвдин ’Н-ЯМР (300 МГц, СОСЕ,, δ): 8,65 (ц 1=4 Гц 1Н), 8,13 (д, 1=8 Гц 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,74 (тд 1=2 Гц 8 Гц, 1Н), 7,32 (кв., 1=5 Гц 8 Гц, 1Н), 2,47 (с, 6И). 284 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 44 3-(3 -Пирвдин-2-ил-1Нпиразол-4-ил)бен»нигрил Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЕ, 5): 8,67 (д, 1=4 Гц 1Н), 7,68 (м, 5Н), 7,51 (т, 1=8 Гц , 1Н), 7.29 (м,2Н). 247 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 45 3-(3-Пиридин-2-шг-1Нпиразоп-4-ил)бензойная кислота 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-4, δ): 12,87 (шир.с, 1Н), 8,46 (шир.с, 1Н), 7,86 (т, 1=4 Гц, 2Н), 7,73 (м, ЗН), 7,52 (цц 1=2 Гц 6 Гц 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,22 (т, 1=4 Гц, 1Н). 266 [М+Н]+ Прим. 1и2
Прим. 46 244-Бен1сЦ311Шоксол-5-ил- 1Н-пиразал-3-ип)шфИ1ЩН ’Н-ЯМР (300 МГц, СЕ»С1з, δ): 12,59 (шир.с, 1Н), 8,62 (с, ΙΗ), 7,80 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н), 7,37 (т, 1=6 Гц 1Н), 6,88 (т, 1=2 Гц, 1Н), 6,78 (м, 2Н), 6,02 (с, 2Н). 266 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 47 2-[4-(23-Дипцфобензофуран5-ил)-1Н-пиразол-3ип]пирццин 'Н-ЯМР (300 МГц, СЕ>С13, δ): 12,59 (пшр.с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 7,50 (м, 1Н), 7,31 (т, 1=6 Гц 1Н), 6,88 (т, 1=2 Гц 1Н), 6,78 (м, 2Н), 4,63 (г, 1=8 Гц2Н),322(т,1=8Гц2Н). 264 [М+Н] + Прим. 1и2
Пример 48 5-(3-Пиридин-2-ил- 1Нпиразол-4ил)бензо[<1]из<жсазол 'Н-ЯМР (300 МГц ДМСО-4, δ): 11,03 (шир.с, 1Н), 8,54 (шир.с, 1Н), 7,76 (м, 4Н), 7,60 (т, 1=2 Гц 1Н), 7,50 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н). 263 [М+НП- Ефим. 1и2
- 32 010161
Пример 49 3-[4-Бензо[13]даоксоп-5-иг1-3(б-мепшпирвдин-Зил)пиразол-1ил]пропионитрип Данные для свободного основания: Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОчЦ б): 8,04 (с, 1Н), 7,61 (т, >12 Гц 1Н), 739 (д 1=6 Гц 1Н), 7,20 (д 1=6 Гц 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,83 (с, 2Н), 5,97 (с, 2Н), 4,44 (т, 1=6 Гц 2Н), 3,13 (т, 1=6 Гц, 2Н), 2,96 (с, ЗН). Региохимия установлена с помощью 2П-ЯМР. 333 [М+Н]+ Прим. 10и 11
Пример 50 №{3-[4-Бензо[1 Э1диоксол-5- ип-3-(6-метиппиридпн-2ил)пиразол-1ш]11рО11Ил}ме1ансуд1ьфонам11ц ‘Н-ЯМР (300 МГц, соа3, δ): 7,97 (д 1=4 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,13 (с, III), 6,79 (д, 1=8 Гц 2Н), 6,00 (с, 2Н), 4,46 (т, ,7= 6 Гц 2Н), 3,20 Ах АГП 1ОА Μ 'ϊμη О \*> Vй* -'•★Н Ь'Г'Ч у*, ι=6Γα2Η). 415 [М+Н]+ Прим. 10, Ни 13
Пример 51 2-[4423- Дипщробензо[1,4]диоксин-6ил>1Н-пиразсл-3-ил]-6метиппиридин Ή-ЯМР (400 МГц, Д МСО-бб, 3): 8,24 (т, >8 Гц III), 8,10 (с, 1Н), 7,72 (д, 1= 8 Гц, 1Н), 7,50 (д 1=8 Гц 1Н), 6,89 (д 1=2 Га 1Н), 6,83 (д 1=8 Гц, 1Н), 6,76 дд 1=2 Гц, 8 Гд ΙΗ), 4,24 (с, 4Н),2,73 (с,ЗН). 294 [М+Н1-Н Прим. 5
Пример52 [4-Беню[131диокссл-5-ил-3-(6мешлпиридин-2-ил)пиразол-1ил]ацетонигрил Ή-ЯМР (300 МГц СОСЦ δ): 7,61 (с, 1И), 7,50 (кв., 1=6 Гц 15 Гц 1Н), 7,11 (м, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,75 (с, 2Н), 5,95 (с 2Н), 5,18 (с, 2Н), 2,60 (с, ЗН); м/г 319 [М+Н]+, Региохимия установлена с помощью 2ПЯМР. 319 [М+Н]+ Прим. 6
- 33 010161
Пример 53 М-{2-[4-Бензо[13]д1юксол-5ил-3-(6-мегилпирвдий-2ил)пиразал-1ил]эгп1л}метансульфонамцд Ή-ЯМР (300 МГц, СЕ>С1з, δ): 7,97 (л 1=4 Гц 1Н), 7,55 (с, ΐπχ 7,40 (м, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 6,79 (д 1=8 Гц 2Н), 6,00 (с, 2Н), 4,56 (т, 1=6 Гц 2Н), 3,45 (т, 1=6 Гц 2Н), 3,05 (с, ЗН). 401 [М+Н]+ Прим. 6,11 и 13
Пример 54 4-Р46-Мепипиридш1-2-ил)- 1Н-пиразап-4-ил]-2метнисульфанилпиримцдин н/д 284 [М+Н]+ Прим. 5
Пример 55 4-(3-Пирцдин-2-ил-1Нпиразол4-ии)-2Н-фталазин-1он ’Н-ЯМР (ЗОСТ МГц, ДМСО-А, δ): 12,68 (с, 1Н), 8Д5(д 1=4 Гц, 1Н), 8,28(д 3=7 Гц 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,90 (д 1=8 Гц 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,71 (м, ЗН), 7,35 (д >8 Гц 1Н), 7,24 (т, 1=6 Гц 1Н). 290 [М+Н]+ Прим. 2и4
Пример 56 1 -[5-(3-Пирцди»-2-ил- 1Нпиразсщ-4-ил)-23днпщроиндол-1-ил]этанон ‘Н-ЯМР (300 МГц, СОС]3, δ): 11,20 (шир.с, 1Н), 8,57 (д 1=4 Гц 1Н), 8,09 (д 1=8 Гц 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,56 (да, 3=2 Гц 8 Гц 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,09 (д 1=4 Гц 1Н>, 4,10 (т, 1=8 Гц 2Н), 3,17 (т, 1=8 Гц 2Н), 233 (с, 2Н). 305 [М+Н]+ Прим. 1 и2
Пример 57 643-Пирвдин-2-ип-1Нпиразсл-4-ил)[1Д4]триазало[13-а]пирцдин ’Н-ЯМР (300 МГц СОС13, δ): 11,12 (шир.с, 1Н), 8,73 (кв., 1=1 Гц 2 Гц 1Н), 8,63 (да, 1=1 Гц 5 Гц 1Н), 839 (с, 1Н), 7,80 (дд 1=1 Гц 9 Гц 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,61 (квд 3=2 Гц 9 Гц 16 Гц 2Н), 7,39 (д 1=8 Гц 1Н), 7Д4(м, 1Н). 263 [М+Н]+ Прим. В, 1и2
- 34 010161
Пример 58 3-Меги1-6-(3-пирццин-2-ил1Н-пиразол-4-ил)-ЗНхиназолин-4-он 'Н-ЯМР (300 МГц, СОСЦ δ): 11,24 (шире, 1Н), 8,63 (д >5 Гц 1Н), 8,41 (д 1=2 Гц 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,80 (дд, 1=2 Гц 8 Гц, 1Н), 7,74 (кв., 1=3 Гц. 8 Гц, 2Н), 7,54 (тд 3=2 Гц 8 Гц, III), 7,34 (д 1=8 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 3,62 (с, ЗН). 304 [М+Н] + Прим. А,1и2
Пример 59 6-(3 -Пирвдин-2-ип-1 Нпиразол-4-ил)-4Нбензо[ 1,4]оксазин-3-он н/д 293 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 60 643-Пиридин-2-ил-1Н- пиразол-4-ил)хиноксалин ‘Н-ЯМР (300 МГц, СЛСЦ δ): 11,50 (шире, 1Н), 8,87 (д 1=1 Гц 2Н), 8,67 (д 1=5 Гц 1Н), 8,21 (д 1=2 Гц 1Н), 8,14 (д 1=9 Гц 1Н), 7,84 (дд 3=2 Гц 9 Гц 1Н), 7,82 (с 1Н), 7,56 (тд 1=1 Гц 7 Гц 1Н), 7,40 (д 1=8 Гц 1Н), 7,25 (м, 1Н). 274 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 61 3<4-Ни1робеш1п)-6-(3пирвдин-2-ил-1Н-пиразол-4ил)-ЗН-хиназолин-4-он 'Н-ЯМР (300 МГц СПСк δ): 8,62 (д. 3=5 Гц 1НХ 8,40 (д 1=2 Гц 1Н), 8,23 (д, 1=8 Гц 2Н), 8,15 (с, 1Н), 7,78 (м, ЗН), 7,56 (-г, 1=9 Гц ЗН), 722 (м, 2Н), 5,30 (с, 2Н). 425 [М+Н]+ Прим. 1 и2
Пример 62 5-Метил-6-(3-пиридин-2-ил- 1Н-пиразал-4-ип)- [1 Д,4фриазоло[1,5-а]пиридин 'Н-ЯМР (300 МГц СОСЬ, δ): 1135 (шире, 1Н), 8,62 (д 1=4 Гц 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,73 (д 1=8 Гц 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,21 (т, 1=5 Гц 1Н), 7,03 (д 1=8 Гц 1Н), 2,68 (с, ЗН). 277 [М+Н]- Прим В, 1и2
- 35 010161
Пример 63 4-Мепи-7-(3-пирвдин-2-ил- 1 Н-пиразоп-4-ип)-3,4-дипифо- 1 Н-бензо[е][ 1,4]диазепин-2,5дион Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЦ δ): 11,00 (шир.с, 1Н), 8,60 (д, 1=4 Гц 1Н), 8,05 (д 1=1 Гц 1Н), 7,72 (шир.с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,51 (ад, 3=2 Гц, 8 Гц 1Н), 7,40 (ц, 3=8 Гц 1Н), 7,21 (м, 1Н), 6,96 (д 3=9 Гц 1Н),3,94(с,2Н),ЗД9(с,ЗН). 334 [М+Н]+ Прим. Е,1и2
Пример 64 2Д-Диметал-6-(Зч1Ирвдин-2ил-1 Н-пиразол-4-ил)-ЗНхинозалин-4-он Ή-ЯМР (300 МГц СЕ>С1з, 6): 11.74 (шир.с, 1Н), 8,61 (д 1=5 Гц 1Н), 8,32 (д 3=2 Гц 1Н), 7.74 (д 3=2 Гц 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,61 (д 3=9 Гц 1Н), 7,50 (тд 3=1 Гц 8 Гц 1Н), 731 (д 3= 8 Гц 1Н), 7,18 (т, 3=7 Гц 1Н), 3,62 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН). 318 [М+Н]+ Прим. А,1и2
Пример 65 1 Н-пиразсл-4-ил]- [1 2,4]триазоло[1,5-а]пиридин Ή-ЯМР (400 МГц СОСЦ δ): 8,74 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,78 (ад. 3=1 Гц 9 Гц 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,20 (д 1=8 Гц 1Н), 7,14(д 3=8 Гц 1Н), 2,61 (с, ЗН). 277 [М+Н]+ Прим. 5
Пример 66 1 -Мегокси-4-(3-пиридин-2-ип1Н-пиразоп-4-ил>вохиналин Ή-ЯМР (300 МГц СГ»С1з, δ): 8,60 (д 3=5 Гц 1Н), 834 (м, 1Н), 8,04 (д 3=6 Гц 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,53 (м, 2Н), 737 (т, 3=9 Гц 1Н), 7,15 (кв, 3=2 Гц 5 Гц 1Н), 6,90 (д, 9Гц, 1Н), 4,20 (с, ЗН). 303 [М+Н]+ Ефим. (1 и2
Пример 67 2-Метил-6-(3-пиридип-2-ил- 1 Н-пиразал-4-ил)- [1 Д,4}гриазоло[ 1,5-а]пиридин Ή-ЯМР (300 МГц СОСЪ, δ): 9,63 (шир.с, 1Н), 8,67 (д 3=4 Гц 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,53 (да 3=2 Гц9 Гц 1Н), 7,42 (дЗ=8 Гц1Н), 730 (кв, 1=1 Гц 6 Гц 1Н),2,64(с,ЗН). 277 [М+Н] + Прим. В, 1и2
- 36 010161
Пример 68 4-(3-Пирццин-2-ип-1Нпиразол4-ил)-2Н-изохинолин1-он Ή-ЯМР (300 МГц, дмсол, δ): 11,40 (д 1=6 Гц 1Н), 8,48 (д 1=6 Гц 1Н), 825 (д 1=7 Гц 1Н), 7,80 (т, 1=8 Гц 2Н), 7,49 (м, ЗН), 7,33 (м, 1Н), 7,18 (д 1=8 Гц 1Н), 7,11 (д, 1=8 Гц 1Н). 289 [М+Н]+ Прим. И,2и 23
Пример 69 2-(4-Бензо[13]циокссл-5-ил1Н-1шразол-3-11л)-6пропенилпирццин Ή-ЯМР (300 МГц МеОН-ф, δ): 8,28 (т, 1Н), 8,06 (д 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,59 (д 1Н), 7237,11 (м, 1Н), 6,90-6,82 (м, 4Н), 6,02{с,2Н),1,89(дЗН). 306,3 [М+Н] + Прим. 19
Пример 70 244-Бензо[1,3]ДИокссп-5-ип- 1 Н-пиразол-З-илрбпвопилпипипин - -д- ------г г . _ . ΓΉ-ЯМР (300 МГц МеОН-сЦ δ): 8,29 (т, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,77 (д 1Н), 7,66 (д 1НК 6,89- 6,81 (м, ЗН), 6,01 (с, 2Н), 3,07 (т, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,07 (т, ЗН). 308,1 [М+Н] + Прим. 19
Пример 71 1-[6<4-Бензо[131диоксап-5-ил- 1Н-пиразол-3-ил)пиридип-2- ип]этанол Ή-ЯМР (300 МГц МеОН-сЦ δ): 825 (т, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,85 (д 1Н), 7,71(д 1Н), 6,926,89 (м, ЗН), 6,00 (с, 2Н), 5,14 (кМН),1,58(дЗН). 310,0 [М+Н] + Прим. 19
Пример 72 4-Метокси-6-(3-пирицин-2-ил- 1Н-пиразол-4-ил)хи1газолин Ή-ЯМР (300 МГц СОС13, δ): 11,79 (шир.с, 1Н), 8,84 (д 3=1 Гц 1Н), 8,67 (да, 1=2 Гц 4 Гц 1Н), 825 (д 1=2 Гц 1Н), 7^6 (д 1=9 Гц 1Щ 7,86 (дг, 1=2 Гц 9 Гц 1Н), 7,76 (д 1=1 Гц 1Н),7,55 (тг,1=2Гц 8 Гц 1Н), 7,32 (д 1=8 Гц 1Н), 723 (м,1Н),4,18(с,ЗН). 304 [М+Н]+ Прим. Р, 1и2
- 37 010161
Пример 73 6-(3-Пиридин-2-ил-1Нпиразал-4-ил)хинсиин ‘Н-ЯМР (300 МГц, СЕСк δ): 8,96 (ад 1=2 Гц 4 Гц 1Н), 8,67 (д 1=5 Гц 1Н), 8,17 (ад >3 Гц 8 Гц 2Щ 7,91 (д 1=1 Гц, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,54 (тд, >1 Гц 7 Гц, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 737 (т,1=8Гц1Н),725(м,1Н). 273 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 74 643-Пиридин-2-ил-1Нпиразсй-4-ип)хиназалин-4иламин Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б* δ): 8,84 (д 1=1 Гц, 1Н), 8,67 (ад>2 Гц4 Гц 1Н), 825 (д >2 Гц 1Н), 8,00 (шир.с, 2Н), 7,92 (д 1=9 Гц 1Н), 7,86 (дг, 1=2 Гц 9 Гц 1Н), 7,76(д 1=1 Гц 1Н), 7,55 (тг, 1=2 Гц, 8 Гц 1НХ 7,32 (д 1=8 Гц 1Н), 723 (м, 1Н). 289 [М+Н]+ Прим. 0,1и2
Пример 75 6-(3 -Пиридин-2 -ИЛ-1Нш1разолЛ-ш)-ЗН-хиназолин-4он 'Н-ЯМР (300 МГц ДМСО-бб, δ): 1338 (шир.с, 1Н), 12,19 (шир.с, ΙΗ), 8,51 (с, 1Н), 8,09 (д 1=2 Гц 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,79 (м, ЗН), 7,58 (д 1=9 Гц 2Н), 734 (т, 1=6 Гц 1Н). 290 [М+Н]+ Прим. 1,2и 23
Пример 76 7-(3-Пирвдин-2-ип- 1Нпиразол-4-ил)пиридо[12а]пиримвдин-4-он 'Н-ЯМР (300 МГц СЕ)С13, δ): 1122 (шир.с, 1Н), 922 (д 1=1 Гц 1Н), 8,61 (д 1=4 Гц 1Н), 8,32 (д 1=6 Гц 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,68 (тд 1=2 Гц 7 Гц 2Н), 7,52 (д 1=8 Гц 1Щ 728 (м, 1Н), 6,48 (д 1=7 Гц 1Щ 290 [М+Н]+ Прим. Н,1и2
Пример 77 6-[3-(6-Циклопропилпирвдин- 2-ил>-1Н-пиразсл4-нл]- [1Д4]триазою[1,5-а]|шридин ‘Н-ЯМР (300 МГц МеОН-ф, δ): 9,02 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 821 (с, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 7,91 (д 1Н), 7,82 (ад 1Щ 7,61 (д 1Н), 7,42 (д 1Н), 2,50 (м, 1Н), 1,46-132 (м, 2Н), 1,17-1,08 (м, 2Н). 334,2 [М+Н] + Прим. 5
- 38 010161
Пример 78 3-Ме1Мл-6-[3-(6метилпиридин-2-ил)-1Нпиразол4-ил]-ЗН-хиназолин-4он 'Н-ЯМР (300 МГц, МеОН-чЦ 8): 8,45 (с, 1Н), 8,30 (τ, ΙΗ), 8,21-8,20 (м, 2Н), 7,89 (да 1Н), 7,83 (д 1Н), 7,77 (д 1Н), 7,64 (д 1Щ 3,63 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН). 318,2 [М+Н]+ Прим. 5
Пример 79 2-(4-Бензо[1тЗ]диоксол-5-ил1Н-пиразол-3-1и)-6изопропилпирвдин Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОбб, 5): 7,89 (с, 1Н), 7,87 (т, 1Щ 7,44 (д 1Н), 7,35 (д 1Н), 7,06 (с, 1Щ 6,87 (с, 2Н), 5,99 (с, 2Н), 3,07 (м, 1Н), 1,20 (д 6Н). 308,2 [М+Н] + Прим. 21
Пример 80 ΒΙΟ-013075- 01 6-[3-(5-Фгор-6-метилпиридин- 2-ил)-1Н-пиразолЧ-иг|][1 Д4]трназоло[1 Д-а]пирипин Ή-ЯМР (300 МГц МеОНчЦ δ): 9,09 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н\ 7,86 (да, 1Н), 7,80 (д 1Н), 7,65 (дд 1Н), 7,56 (т, 1Н),2,46(дЗН). 295,3 [М+Н]+ Прим. 5
Пример 81 ΒΙΟ- 013076-01 6-[3-(6- Зрифтарметилпирншпэ-З-ил}· 1Н-пиразол-4-ил]- [ 12,4)триазапо[1,5-а]пирццин Ή-ЯМР (300 МГц МеОН-сЦ δ): 8,97 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,06 (д 1Н), 8,00-7,92 (м, 2Н), 7,86 (д 1Н), 7,69 (д 1Н), 7,60 (Д1Н). 331,3 [М+Н] + Прим. 5
Пример 82 ΒΙΟ- 013077-01 6-[3-(6-Метилпиридин-2-ил)- 1 Н-пиразот -4-ил]хиноксалин Ή-ЯМР (300 МГц МеОН-бь δ): 8,89 (с, 2Н), 824 (м, 2Н), 8,12 (д 1Н, 1=8,7 Гц), 8,05 (м, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,78 (д 1Н, 1=7,8 Гц), 7,64 (д 1Н, 1=7,8 Гц), 2,82 (с, ЗН). 344,5 [М+Н]+ Прим. 5
Пример 83 ВЮ- 013078-01 6-[3-(6-Циююпропиппирицин- 2-ил)- 1Н-пиразол-4-ил]-3- метил-ЗН-хиназо.тин-4-он 'Н-ЯМР (300 МГц МеОП-4,, δ): 8,89 (с, 2Н), 8,24 (м, 2Н), 8,12 (д 1Н, 1=8,7 Гц), 8,05 (м, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,78 (д Ή 1=7,8 Гц), 7,64 (д 1Н, 1=7,8 Гц), 2,82 (с, ЗН). 288,3 [М+Н] + Прим. 5
Пример 84 ВЮ- 013168-01 6-(3-Пирццин-2-ил-1Нпиразол-4-ип)[1Д4}гриазало[1,5Ь]пиридазин Ή-ЯМР (300 МГц дмсо-ή δ): 13,38 (шир.с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 831 (д 1=2 Гц 1И), 7,99 (д 1=4 Гц 2Н), 7,75 (м, ЗН), 7,08 (т, 1=6 Гц. 1Н). 264 [М+Н] 4- Прим. 1и2
- 39 010161
Пример 85 ВЮ- 013185-01 6фЗ-(6-Ме1Илпиридин-2-ил)- 1 Η-ι 1Иразол+Гил]хш юлин Ή-ЯМР (300 МГц, МеОН-ф, δ): 9,13 (м, 1Н), 8,94 (м, 1Н), 8Д4 (м, 4НХ 8,09 (м, 1Н), 7,98 (м,1Н), 7,75 (д 1Ή 3=8,1 Гц), 7,60 (д 1Н, 1=7,8 Гц), 2,80 (с, ЗН), 287,3 [М+Н] + Прим. 5
Пример 86 ВЮ- 013203-01 6-(4-Бензо[ 131ИИОКСОЛ-5-ИЛ1Н-пиразал-3-ил>3-фтор-2мстилпиридин Ή-ЯМР (300 МГц МеОН-тЦ δ): 7,76 (с, 1Щ 7,61 (т, 1Н), 737 (ад 1Н), 6,88-6,81 (м, ЗН), 5,97(с,2Н),2,60(с,ЗН). 298,3 [М+Н] + Прим. 5
Пример 87 В1О- 013209-00 7-Метокси-3-метил-6-(3пцридин-2-ил-1 Н-пиразап-4ип)-ЗН-хина0алин-4-он н/д 334 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 88 ΒΙΟ- 013220-00 (4-Морфолин-4-илфенилХ6- (З-пирвдин-2-ил-1Н-пиразсл- 4чшЪмназслин-4-ил1амин Ή-ЯМР (300 МГц ДМСОА, δ): 8,84 (д 1=1 Гц 1Н), 8,67 (да, 1=2 Гц 4 Гц 1Н), 825(д 1=2 Гц 1Н), 8,00 (шир.с, 2Н), 7,92 (д 1=9 Гц 1Н), 7,86 (дг, 1=2Гц 9 Гц 1Н), 7,76 (д 1=1 Гц 1Н), 7,55 (тт, 1=2 Гц 8 Гц 1Н), 7,32 (д 1=8 Гц 1Н), 7,27 (и, 21 ί), 7,23 (м, ЗН), 3,81 (м, 4Н), 2,85 (м, 4Н). 450 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 89 ВЮ- 013298-00 4-Изопропокси-6-(3-пир11Д11н- 2-ил- 1Н-пиразол-4ил)хиназолин Ή-ямр (400 мгц дмссни, δ): 13,30 (шир.с, 1Н), 8,71 (д 1=6 Гц 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 7,93 (т, 1=6 Гц 2Н), 7,82 (м, 2Н), 733 (с, 1Н), 5,50 (м, 1Н), 139 (с, 6Н) 332 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 90 ΒΙΟ- 013299-00 6ЧЗ-Пиридин-2-ил-1 Нпиразол-4-ил)хиналин-4иламин н/д 288 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 91 ΒΙΟ- 013303-00 Беьвиловый эфир {4-[4бензо[ 13]даоксол-5-ил-3 -(6метштпирвдин-2-ил)пиразол-1ил]циклогексил)карбаминовой кислоты н/д 511 [М+Н]+ Прим. 6
- 40 010161
Пример 92 ΒΙΟ- 013307-01 444-Беизо[1,3]дисксол-5-ил-3(6-метилпиридин-2ил)пираз0л-1ил]цикпогексиламин н/д 377 [М+Н]+ Схема 1
Пример 93 ΒΙΟ- 013314-00 Ν- {4-[4-Бензо[ 13 ]даоксол-5ил-3 -(6-метилпиридин-2ил)пиразол-1ил]циклогексип} мегансульфон -амид н/д 455 [М+Н]+ Ефим. 13
Пример 94 ΒΙΟ- 013317-01 6-[3-(5-Фтор-6-мегнлпирвдин- 2-ил)-1Н-пиразол-4- ил]хиноксалин ’Н-ЯМР (300 МГц, МеОН-ф, δ): 8,84 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,09 (с, 1НХ 8,04-8,01 (м, 2Н), 7,84 (дг, ΙΗ), 7,63 (дт, 1Н), 7,50 (дд(щир.), 1Н), 2Д5 (д ЗН). 306,2 [М+Н]+ Прим. 5
Пример 95 ΒΙΟ- 013323-00 7-(3-Пиридип-2-ил-1Нпиразол-4-ил)[1Д4}триазало[1,5-а]пирцдин Ή-ЯМР (300 МГц, сад, δ): 8,69 (д 1=5 Гц 1Н), 8,61 (дГ=7 Гц,1Н), 8Д9 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,67 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,50 (д 1=7 Гц, 1Н), 7,30 (т, >6 Гц, 1Нк 7,12 (да 1=2 Гц 7 Гц, 1Н). 263 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 96 ΒΙΟ- 013326-00 543-Пиридин-2-ил-1Нпиразол4-ип)бензо[1Д5]гиадиазаг1 Ή-ЯМР (300 МГц, сад, δ): 8,62 (д 1=4 Гц 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,64 (д 1=7 Гц1Н), 7,50 (м, 2Н), 731 (д, 1=7 Гц, ΙΗ), 7,20 (дд, 1=5 Гц 8 Гц, 1Н). 280 [М+Н]+ Ефим. 1и2
Пример 97 ΒΙΟ- 013337-00 5-(3-Пирцдин-2-ил-1 Н- пиразол-4-ил)бензо[1Д5]оксациазол Ή-ЯМР (300 МГц сад, δ): 8,67 (д 1=4 Гц 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,66 (д1=7 Гц, 1Н), 7,51 (мЗН), 7,34 (д 1=7 Гц, 1Н), 7,22 (ад, 1=5 Гц 8 Гц 1Н). 264 [М+Н]+ Ефим. 1 и2
- 41 010161
Пример 98 ВЮ- 013339-00 5-(3-Пирцдин-2-ип- 1Нпиразол-4-ип)бензоксазол Ή-ЯМР (300 МГц, СЛС13, δ): 8.65 (д 1=4 Гц ΙΗ), 8,17 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7.65 (д 1=8 Гц 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,31 (д 3=8 Гц 1Н), 7,18 (дц 1=5 Гц 8 Гц 1Н). 263 [М+Н] + Прим. 1и2
Пример 99 ΒΙΟ- 013366-01 6-(3-(6- Трифгормегилпирцдин-З-ип)- 1Н-пиразсл-4-ил]хиноксалин Ή-ЯМР (300 МГц СПСЬ, δ): 9,91 (с, 2Н), 8,22 (д 1Н), 8,19 (д 1Н), 7,89 (дц 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,65 (д 1Н), 7,62 (д 1Н). 342,03 [М+Н] + Прим. 5
Пример 100 ВГО- 013384-01 5-(3-(6-Мегилпирцди»-2-ил> 1Н-пиразол-4ил]бензо[1Д5]п1адаазол Ή-ЯМР (300 МГц ДМСО-Ф, δ): 8Д5(с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,02 (дд 1Н), 7,87 (дг, 1Н), 7,74(д 1Н), 7,53 (д 1Н), 737 (д 1Н), 7,62 (д 1Н), 2,50 (с, ЗН). 293,92 [М+Н] + Прим. 5
Пример 101 В1О- 013387-00 6-(3-Пирвдин-2-ил-1Н- пиразси-4-нл)беизотиазол Ή-ЯМР (300 МГц СОС1з, δ): 9,05 (с, 1Н), 8,70 (д ,1=5 Гц 1Н), 8,19 (д 1=9 Гц 1Н), 8,04 (д 1=2 Гц 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,60 (и, 2Н), 735 (д 1=8 Гц 1Н),7,27(т,1=6Гц1Н). 279 [М+Н] + Прим. 1и2
Пример 102 ΒΙΟ- 013392-00 3-(3-Метоксифенип)-5-(3пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4ил)бензо[с]изоксазал Ή-ЯМР (300 МГц СЛС13, δ): 8,70 (д 1=4 Гц 1Н), 733 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,58 (ц 1Щ 7,55 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,44(с, 1Н),738(д1=2 Гц 1Н), 735 (м, 1Н), 7,05 (дц 1=2 Гц 8 Гц 1Н), 3,90 (с, ЗН). 369 [М+Н]+ Прим. 1 и2
Пример 103 ВЮ- 013396-01 5-[3-(6-Метилпирвдин-2-ил)- 1Н-пиразол-4-ил]-3фенилбекю[с]изоксазол Ή-ЯМР (300 МГц МеОН-ф, δ): 830(т, 1Н), 8,17(с, 1Н), 7,96 (д 1Н), 7,83 (м, ЗН), 7,69 (д 1Н), 7,60-7,52(4 4Н), 7,35(д ΙΗ), 2,67(с, ЗН). 352,3 [М+Н]+ Прим. 5
- 42 010161
Пример 104 ΒΙΟ 013409-00 3-(4-Мегоксифенил )-543пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4ил)бензо[с]изоксазси1 ’Н-ЯМР (300 МГц, СОСЦ δ): 8,67 (д >4 Гц 1Н), 7,98 (ц, 1=8 Гц 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,75 (с, 1НХ 7,62 (м, 2Н), 7,43 (д 1=8 Гц 1Н), 7,34 (дд 1=2 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,26 (ч 1Н), 7,07 (д 1=8 Гц 2Н), 3,91 (с, ЗН). 369 [М+Н]+ Прим. 1 и2
Пример 105 ΒΙΟ 013414-00 344-Хлорфенил)-543пирвдин-2-ил-1 Н-пиразол-4ии)бе№о[е]иэоксазсш 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОчЦ 8): 1332 (шир.с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,25 (д 1=8 Гц 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,67 (д 1=8 Гц 1Щ 7,57 (дц 1=2 Гц 9 Гц 1Н), 739 (м, 1Н), 7,17(д1=8Гц2Н). 374 [М+Н]-1- Прим. 1и2
Пример 106 ΒΙΟ 013416-00 3-(4-Эппфенил)-543-пиридин- 2-ил-1Н-пиразол-4- 1ы)бензо[с]изоксазсл ’Н-ЯМР (300 МГц СЕСЬ, δ): 8,68 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,93 (с, ЗН), 7,76 (с, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,44 (д 1=8 Гц 1Н), 738 (м, 2Н), 735 (и, 1Н), 2,76 (кв., 1=8 Гц 15 Гц 2Н), 131 (т,1=8 ГцЗН). 367 [М+Н]+ Прим. 1 и2
Пример 107 ΒΙΟ 013425-00 5-(3-Пирвдин-2-ил-Шпиразол4чи)-3-тиофен-3илбензо[с]июксаас»1 ’Н-ЯМР (300 МГц ДМСО-4, δ): 1337 (шир.с, 1Н), 8,59 (д 1=4 Гц 1Н), 8Д1 (с, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 7,90 (ц 1=8 Гц 1Н), 7,80 (тд 1=2 Гц 8 Гц 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 733 (м, 1Н),7Д8(с, 1Н). 345 [М+Н]+ Прим. 1 и2
Пример 108 ВЮ-013492 5-(3-Пирцдин-2-ил-1Нпиразол-4-ил)-1 Н-ивдазоп-3карбоновая кислота ’Н-ЯМР (300 МГц ацегои-сЦ δ): 8,61 (д >5 Гц 1Н), 829 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,77-7,67 (м, 2Н), 7,55-7,47 (м, 2Н), 732 (м, 1Н). 306 [М+Н]+ Прим. 1и2
- 43 010161
Пример 109 ВЮ-013512 Метиламин 5-(3-пирвдин-2-ил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-ицздаол3-карбоновой кислоты 'Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-бб, δ): 8,60 (д 1=5 Гц 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,79 (ο,ΙΗ), 7,72 (т, 1=8 Гц 1Н), 7,62 (д 7=9 Гц 1Н), 7,53-7,42 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 2,95 (с, ЗН). 319 [М+Н}+ Прим. 1 и2
Примерно ВЮ-013524 Диметиламид 5-(3-пиридин-2ил-1Н-пираэоп-4-ил)-1Нивдазол-3-карбонсвой кислоты ‘Н-ЯМР (300 МГц ацегончи δ): 8,57 (д 1=5 Гц 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,71-7,59 (м, 2Н), 7,52-7,41 (м, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 3,45(с, ЗН), 3,10(с, ЗН). 333 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 111 ΒΙΟ-013525 (23-диметилпропил)амцд 5-<3пирилин-2-ил-1Н-пиразлл-4ил>1Н-индазол-3-карбоновой кислоты н/д 375 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 112 ВЮ-013526 Фенипамид $-Г^-тшпгтггмн-?-1Т1т- 1 Н-пиразолИ-ил)-1Н-индазол- 3-карбоновой кислоты н/д 381 [М+Н]+ Прим. 1 и2
Пример 113 ВЮ-013527 Морфолин=Ф-ил-[5-(3пиридин-2-ип-1 Н-пиразал-4ил>1Н-инцазол-3-ил]метанон ‘Н-ЯМР (300 МГц ацетон-бб, δ): 8,54 (д 7=5 Гц 1Н), 7,97 (с, 1Щ 7,83 (с, 1Н), 7,75 (т, ί=7 Гц 1Н), 7,59-7,44 (м, 2Н), 732 (с, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 3,65-331 (м,8Н). 375 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 114 ВЮ-013528 Беноиламид 5-(3-ι ικρΗΐΐΗΗ-Ι- ΗΠ-ΙΗ-πιιραΐαπΗ-ρυό-ΙΗиндазол-З'карбоновой кислоты н/д 395 [М+Н]+ Прим. 1и2
Пример 115 ВЮ-013529 Циклопешиламид 5-(3- пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты н/д 373 [М+Н]+ Прим. 1и2
Ингибиторная активность соединений формулы (I) в отношении ТСЕв или активина может определяться способами, описанными в следующих далее примерах.
Пример 116.
Безклеточный метод оценки ингибирования аутофосфорилирования ТСЕв рецептора I типа.
Серин-треонинкиназную активность ТСЕв рецептора I типа определяют как активность аутофосфорилирования цитоплазматического домена рецептора, содержащего аминоконцевой полигистидин, сайт-метку ТЕУ дробления, например Н18-ТСЕв Я1. Нщ-меченные рецепторные домены цитоплазматической киназы очищают от инфицированных клеточных культур насекомых с использованием С|Ьсо-ВРБ ЕаЛВас НТЬ бакуловирусной экпрессионной системы.
В 96-луночные никелевые флэш-планшеты (ΝΕΝ Ы£е 8с1епсе, Регкт Е1тег) добавляют 20 мкл 1,25 мкС1 33Р-АТР/25 мкМ АТР в опытном буфере (50 мМ Нерек, 60 мМ ЫаС1, 1 мМ МдС12, 2 мМ ИТТ, 5мМ МпС12, 2% глицерина и 0,015% Вгу® 35). 10 мкл опытных соединений формулы (I), приготовленных в 5% растворе ДМСО, добавляют во флэш-планшет. Опыт инициируют добавлением в каждую лунку 20 мкл опытного буфера, содержащего 12,5 пикомоля Н18-ТСЕв ЯГ Планшеты инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре и реакции прерывают единственной промывкой ТВ8. Радиацию каждой лунки на планшетах количественно определяют с использованием счетчика ТорСоип! (Регк1пЕ1тег ЬтГексхепсек, Шс., Вок!оп МА). Общее связывание (отсутствие ингибирования) определяют как количест
- 44 010161 ва, полученные в присутствии ДМСО раствора, не содержащего испытываемое соединение, неспецифическое связывание определяют как количества одиночных импульсов, полученные в присутствии ΕΌΤΑ или некиназного контроля.
Альтернативно, реакцию, проводимую с использованием описанных выше реагентов и условий инкубирования, но в пробирке микроцентрифуги, анализируют разделением на 4-20% δΌδ-ΡΑΟΕ-геле и внедрением радиометки в 40 кОа Ню-ТСЕв ВШ δΌδ-ΡΑΟΕ связке количественно определяют на визуализаторе δίοηη Рйокрйотадег (Мо1еси1аг Оупатюк).
Соединения формулы (I) обычно проявляют значения 1С50 менее 10 мкМ; ряд соединений проявляют значения 1С50 менее 1,0 мкМ; и некоторые проявляют значения 1С50 даже менее 0,1 мкМ.
Пример 117.
Бесклеточный метод оценки ингибирования активности киназы активинового рецептора I типа.
Ингибирование активности автофосфорилирования киназы активинового рецептора I типа (А1к 4) испытываемыми соединениями формулы (I) определяют способом, аналогичным описанному выше в примере 116 с тем отличием, что вместо Ню-ТСЕв К! используют аналогичную форму Н1к-метка А1к 4 (Н18-А1к 4).
Пример 118.
Количественное определения замещения лиганда ΤΟΕβ рецептора I типа с использованием флэшмикропланшетов.
нМ насыщенного тритием 4-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хинолина (обычно поставляемого Регк1пЕ1тег ЫЕе δ^ι^, Ечс., Вок!оп, МА) в опытном буфере (50 мМ Нерек, 60 мМ №1Ск 1 мМ МдС12, 5 мМ МпС12, 2 мМ 1,4-дитиотреитола (ΌΤΤ), 2% Вгу® 35 35; рН 7,5) предварительно смешивают с испытываемым соединением формулы (I) в 1% ДМСО растворе на микропланшете с ν-образным дном. В качестве контроля используют лунки, содержищие либо ДМСО без испытываемого соединения, либо контрольное соединение в ДМСО. Для инициирования испытания во флэш-планшет с никелиевым покрытием (Е1акйР1а1е, РЕ, ΝΕΝ номер каталога: δΜΡ107) добавляют Шк-ΤΟΕβ рецептор I типа в таком же опытном буфере (Нерек, №1Ск МдС12, МпС12, 2 мМ 1,4-дитиотреитола ΌΤΤ, 30% Вгу®), в то время как контрольные лунки содержат только буфер (т.е. не содержит Шк-ΤΟΕβ Ш). В лунки добавляют предварительно смешанный раствор насыщенного тритием 4-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хинолина и испытываемого соединения формулы (I). Лунки аспирируют после инокулирования в течение часа при комнатной температуре и радиоактивность в лунках (испускаемую из насыщенного тритием соединения) количественно определяют с использованием ΤοрСοиη! счетчика (ТегктЕ1тег Ькекотепсек, Шс., Вок!оп МА).
Соединения формулы (I) обычно проявляют значения К1 менее 10 мкМ; ряд соединений проявляют значения Κ.'50 менее 1,0 мкМ; и некоторые проявляют значения Κ.'50 даже менее 0,1 мкМ.
Пример 119.
Количественное определение клеточного ингибирования проведения сигнала ΤΟΕβ и цитотоксичности.
Биологическую активность соединений формулы (I) определяют количественным измерением их способности ингибировать ΤΟΕβ-индуцированную активность ΡΑI-люциферазного считывающего гена в НерС2 клетках.
НерО2 клетки стабильно трансфектируют ΡΑI-люциферазным считывающим геном в ростовой ОМЕМ среде, содержащей 10% ЕВ8, пенициллин (100 ед./мл), стрептомицин (10 мкг/мл), Ь-глютамин (2 мМ), пируват натрия (1 мМ) и заменимые аминокислоты (1х). Трансфектированные клетки высевают в концентрации 2,5х104 клеток/лунка в 96 луночные микропланшеты и выдерживают в течение 3-6 ч в среде с 0,5% ЕВ8 при 37°С с 5% СО2. После этого клетки стимулируют лигандом 2,5 нг/мг ΤΟΕβ в минимальной среде выращивания клеток, содержащей 1% ДМСО либо в присутствии, либо в отсутствие испытываемых соединений формулы (I) и инкубируют, как описано выше, в течение 24 ч. Среду промывают на следующий день и активность люциферазного считывающего гена определяют с использованием набора ЬисЬке Ьисйегаке Веройег Οеηе Аккау (Таскан са!. по. 6016911) в соответствии с инструкцией. Планшеты считывают планшет-ридером марки Аа11ас МюгоЬе!а для определения значений КТ, соединений формулы (I) для ингибирования ΤΟΕβ-индуцированной активности
ΡΑI-люциферазного считывающего гена в НерΟ2 клетках. Соединения формулы (I) обычно проявляют значения КТ, менее 10 мкМ.
Цитотоксичность определяют с использованием условий культурирования клеток, описанных выше. В частности, жизнеспособность клеток определяют после инкубирования в течение ночи с использованием набора Су!оЬ1!е се11 ν^аЬ^1^!у кй (Гаскагк са!. по. 6016901). Соединения формулы (I) обычно проявляют значения ΌΌ25 более 10 мкМ.
Пример 120.
Количественное определение клеточного ингибирования проведения сигнала ΤΟΕβ.
Клеточное ингибирование активности передачи сигнала активина испытываемыми соединениями формулы (I) определяют в соответствии с методикой, описанной выше в примере 119, с тем отличием,
- 45 010161 что вместо 2,5 нг/мл ΤΟΕβ в сывороточную минимальную среду выращивания клеток добавляют 100 нг/мг активина.
Пример 121.
Количественная оценка ΤΟΕβ-индуцированной коллагеновой экспрессии.
Получение иммортализованных клеток коллагенового стимулятора - зеленого флуоресцентного белка.
Фибробласты получают из кожи взрослых особей трансгенных мышей, экспрессирующих зеленый флуоресцентный белок (Сгссп НиогскссгИ Ргойш - ΟΕΡ) под контролем стимулятора коллагена 1А1 (см. Кгстрсп, К. с! а1., Οсηс Ехр. 8: 151-163 (1999)). Клетки иммортализируют чувствительным к температуре крупным Т антигеном, который является активным при 33°С. Клетки выращивают при 33°С, затем переносят в 37°С, таким образом, крупный Т антиген становится инактивным (см. Хи, 8. с! а1., Ехр. Сс11 Иск. 220: 407-414 (1995)). В течение примерно 4 дней и одного расщепления клетки прекращают пролиферацию. Клетки затем замораживают в аликвотах, достаточных для одного 96-луночного микропланшета.
Испытание ΤΟΕβ-индуцированной коллаген-ΟΕΡ экспрессии.
Клетки оттаивают, помещают в полную БМЕМ (содержащую заменимые аминокислоты, 1мМ пируват натрия и 2мМ Б-глютамина) с 10% фетальной телячьей сывороткой и инкубируют в течение ночи при 37°С и 5% СО2. На следующий день клетки трипсинизируют и переносят в 96-луночный формат в концентрации 30000 клеток на лунку в 50 мкл полной БМЕМ, содержащей 2% фетальной телячьей сыворотки, но без фенолового красного. Клетки инкубируют при 37°С в течение 3-4 ч, предоставляя им возможность адгезировать на планшете, затем добавляют растворы, содержащие испытываемые соединения формулы (I), в тройные лунки без ΤΟΕβ, а также в тройные лунки с 1 нг/мл ΤΟΕβ. ДМСО также добавляют во все лунки в конечной концентрации 0,1%. ΟΕΡ флуоресцентную эмиссию при 530 нм после возбуждения при 485 нм считывают через 48 ч после добавления раствора, содержащего испытываемые соединения, с помощью микропланшет-ридера СуЮНног (Рсг8срйус Вюкуйстк). После этого данные представляют в виде отношения ΤΟΕβ-индуцированного к не индуцированному для каждого опытного образца.
Другие примеры осуществления данного изобретения.
Следует представлять, что хотя изобретение было представлено вместе с подробным описанием, приведенное выше описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения области данного изобретения, которая определена в прилагаемой формуле изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в область приведенной далее формулы изобретения.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его Ν-оксид, или фармацевтически приемлемая соль;
    где каждый Иа независимо представляет собой алкил, алкенил, галоген, циклоалкил;
    фрагмент -И’-И2-^3-^4 представляет собой водород, группы -8(О)2ОН, -8(Ο)2ΝΗ2, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, где необязательные заместители алкильной и циклоалкильной группы, каждый, представляют собой нитрил, амино, пирролидинил, тетразолил, гидроксил, ацетамидо, метансульфонамид, группы -8(О)2ОН, -СООН, -NНСΟΟН или их сложноэфирное или амидное производное;
    И5 представляет собой водород, незамещенный алкил или галогензамещенный алкил;
    И6 представляет собой (1) 5-6-членный гетероциклил, содержащий в кольце 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей -О-, -8-, -Ν= и -ΝΚ4-, где И4 представляет собой водород; указанный гетероциклил является замещенным Ис и необязательно замещенным одним или двумя Иг; Ис представляет собой оксо, алкокси, и Иг представляет собой алкокси, ацил, оксо; или
    - 46 010161 (2) конденсированный циклический гетероарил, выбранный из группы, включающей где цикл А представляет собой ароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, и цикл В представляет собой 5-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома; при условии, что по меньшей мере один из циклов А и В содержит в кольце один или несколько гетероатомов; цикл А' представляет собой ароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, и цикл В' представляет собой 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома; при условии, что по меньшей мере один из циклов А' и В' содержит в кольце один или несколько гетероатомов; каждый гетероатом в кольце конденсированного циклического гетероарила представляет собой -О-, -8-, -Ν= или -ΝΚ6-; каждый X1 атом независимо представляет собой N или С; каждый X2 8 9 независимо представляет собой -О-, -8-, -Ν=, -ΝΚ6- или -СНЯ1-; где Я6 представляет собой водород; каждый из Я11 и Я1 независимо представляет собой алкил, алкокси, амино, циано, карбокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, морфолинил, тиенил, карбамоил, арил; и η равно 0-2; и т равно 0-3; при условии, что когда т>2, две соседних группы Яа могут соединяться с образованием 4-8-членного необязательно замещенного циклического фрагмента; при условии, что если Я6 представляет собой 2-нафтиридинил, 4-хинолинил, имидазо[1,2-а]пиридил или бензимидазолил, тогда -Я1-Я2Я3-Я4 не является Н, незамещенным алкилом, -СН2-С(О)-^Н)-алкилом, -СН2-С(О)-^алкил)2 или бензилом; и при условии, что алкильная группа или алкильный фрагмент содержат от 1 до 8 атомов углерода, алкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, алкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода и циклоалкильная группа содержит от 3 до 10 атомов углерода.
  2. 2. Соединение по п.1, где Я6 представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий в кольце 1-3-гетероатома, выбранных из группы, включающей -О-, -8-, -Ν= и -ΝΡ'1-, где Яй представляет собой водород или алкил.
  3. 3. Соеднение по п.2, где Я6 представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1 или 2 гетероатома, где каждый гетероатом представляет собой -Ν= или -ΝΡ4-.
  4. 4. Соединение по п.3, где Я6 представляет собой
    6. Соединение по п.5, где цикл В представляет собой 5-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо.
    7. Соединение по п.5, где Я6 содержит в кольце по меньшей мере два гетероатома.
    8. Соединение по п.5, где Я6 содержит в кольце по меньшей мере три гетероатома.
    9. Соединение по п.7 или 8, где в пара-положении цикла А находится один из указанных гетероатомов кольца или пара-положение цикла А замещено -ОЯ1, -8Я1, -О-СО-Я1, -О-8О2-Я1, -МЯ1® ^Я'-СО-Я1, NЯ^-8О2-Я^ или -NЯ^-СО-N(Я^)2, где каждый Я1 независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероаралкил.
    - 47 010161
    10. Соединение по п.6, где В6 представляет собой каждый из которых является необязательно замещенным алкилом, алкокси, галогеном, оксо, тиоксо, амино, алкилсульфинилом, циано, карбокси, арилом или гетероарилом, и Вд представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероаралкил.
    11. Соединение по п.10, где В6 представляет собой
    12. Соединение по п.6, где В6 представляет собой
    - 48 010161
    13. Соединение по п.1, где В6 представляет собой
    14. Соединение по п.13, где цикл В' представляет собой 5-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо.
    15. Соединение по п.13, где В6 содержит в кольце по меньшей мере два гетероатома.
    16. Соединение по п.13, где В6 содержит в кольце по меньшей мере три гетероатома.
    где X3 независимо представляет собой N или С; и каждый из В6 является необязательно замещенным алкилом, алкокси, галогеном, оксо, тиоксо, амино, алкилсульфинилом, цианом, карбокси, арилом или гетероарилом.
    18. Соединение по п.1, где фрагмент -В1-В2-В3-В4 представляет собой необязательно замещенный алкил.
    19. Соединение по п.18, где фрагмент -В1-В2-В3-В4 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил и необязательно замещен нитрилом, амино, пирролидинилом, тетразолилом, гидроксилом, ацетамидо, метансульфонамидо.
    20. Соединение по п.1, где фрагмент -В1-В2-В3-В4 представляет собой 2-ацетонитрил,
    3-пропилнитрил, 2-аминоэтил, 3-аминоэтил, 3-(диметил)аминопропил, 2-(И-метансульфонамид)этил,
    3-(И-метансульфонамид)пропил, 3-(пирролидинил)пропил, 2-(2Н-тетразолил)этил или 3-(И-ацетамидопропил.
    21. Соединение по п.1, где фрагмент -В1-В2-В3-В4 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил.
    22. Соединение по п.21, где фрагмент -В1-В2-В3-В4 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный группами -8(О)2ОН, -СООН, или их сложноэфирным или амидным производным.
    23. Соединение по п.22, где фрагмент -В1-В2-В3-В4 представляет собой остаток циклогексилкарбаминовой кислоты, остаток бензилового эфира циклогексилкарбаминовой кислоты, остаток циклогексилметансульфонамида, остаток бицикло[2.2.2]октанкарбоновой кислоты.
    24. Соединение по п.1, где фрагмент -В1-В2-В3-В4 представляет собой остаток сульфоновой кислоты, карбаминовой кислоты, карбоновой кислоты или их сложноэфирное или амидное производное.
    25. Соединение по п.24, где фрагмент -В1-В2-В3-В4 представляет собой остаток пропионовой кислоты, или Ν-сульфоновой кислоты, или диметиламидсульфоновой кислоты.
    26. Соединение по п.1, где В5 представляет собой водород, незамещенный алкил или галогензаме
    - 49 010161 щенный алкил.
    27. Соединение по п.1, где т равно 0, 1 или 2.
    28. Соединение по п.1, где Ка является заместителем в положении 6.
    29. Соединение по п.1, где каждый Ка независимо представляет собой алкил, алкокси, алкилсульфинил, галоген, амино, аминокарбонил, алкоксикарбонил, циклоалкил или гетероциклоалкил.
    30. Соединение, выбранное из группы, включающей
    3- (3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)пропиламин, №[3-(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)пропил]ацетамид, №[3-(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)пропил]метансульфонамид, диметил[3 -(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1 -ил)пропил]амин,
    4- {3 -пиридин-2-ил-1-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]- 1Н-пиразол-4-ил}хинолин,
    4- [3 -пиридин-2-ил-1-(3 -пирролидин-1 -илпропил)-1Н-пиразол-4-ил]хинолин,
  5. 5- (3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-иламин,
    2,4-диметокси-5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин,
    3-(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)пропионовая кислота,
    5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол,
    2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин, №гидрокси-3 -(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1 -ил)пропионамид,
    2-(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)этиламин, №[2-(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)этил]метансульфонамид,
    2-метил-4-метилсульфанил-6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин,
    2-(4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3 -ил)пиридин,
    2- [4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин,
    5- (3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[б]изоксазол,
    3- [4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]пропионитрил, №{3-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]пропил}метансульфонамид,
    2- [4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-ил)-1Н-пиразол-3 -ил]-6-метилпиридин, [4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]ацетонитрил, №{2-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]этил}метансульфонамид,
    4- [3-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метилсульфанилпиримидин,
    4- (3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-2Н-фталазин-1-он,
    1-[5-(3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-2,3-дигидроиндол-1 -ил] этанон,
  6. 6- (3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
    3- метил-6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-хиназолин-4-он,
    6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он,
    6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин,
    3- (4-нитробензил)-6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-хиназолин-4-он,
    5- метил-6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
    4- метил-7-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-бензо [е] [ 1,4] диазепин-2,5-дион,
    2,3-диметил-6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-хиназолин-4-он,
    6- [3-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
    1- метокси-4-(3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)изохинолин,
    2- метил-6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
    4-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-2Н-изохинолин-1-он,
    2-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-трифторметилпиридин,
    2-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-винилпиридин,
    2-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-пропенилпиридин,
    2-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-этилпиридин,
    2-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-пропилпиридин,
    2- (4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-циклопропилпиридин,
    1-[6-(4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3 -ил)пиридин-2-ил]этанол,
    4-метокси-6-(3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин,
    6-(3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин,
    6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4-иламин,
    6- (3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-хиназолин-4-он,
  7. 7- (3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он,
    6-[3-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
    3- метил-6-[3-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3Н-хиназолин-4-он,
    4- (2-{2-[4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-3 -(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1ил]этокси}этокси)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота, метиловый эфир 4-(2-{2-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1ил]этокси}этокси)бицикло [2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты,
    - 50 010161 метиловый эфир 4-[4-бензо[1.3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты.
    2-(4-бензо[1.3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-изопропилпиридин.
    2- (4-бензо[1.3]диоксол-5-ил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3-ил)-6-бромпиридин. 6-[3-(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин. 6-[3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин. 6-[3-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]хиноксалин.
    6-[3-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-3Н-хиназолин-4-он.
    6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[1.2.4]триазоло[1.5-Ь]пиридазин. 6-[3-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]хинолин.
    6- (4-бензо[1.3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-3-фтор-2-метилпиридин.
    7- метокси-3-метил-6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-хиназолин-4-он. (4-морфолин-4-илфенил)-[6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4-ил]амин.
    4-изопропокси-6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин.
    6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-4-иламин.
    бензиловый эфир {4-[4-бензо[1.3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]циклогексил) карбаминовой кислоты.
    4- [4-бензо [1.3] диоксол-5 -ил-3 -(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1 -ил] циклогексиламин. №{4-[4-бензо[1.3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1- ил]циклогексил}метансульфонамид.
    6- [3-(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]хиноксалин.
    7- (3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин.
    1- трет-бутил-3-[6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4-ил]карбамид.
    5- (3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)бензо [1.2.5]тиадиазол.
    5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[1.2.5]оксадиазол.
    5- (3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)бензоксазол.
    4-морфолин-4-ил-6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин.
    6- [3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]хиноксалин.
    4- (4-метоксифенил)-6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин.
    5- [3-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил-бензо[1.2.5]тиадиазол.
    6- (3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)бензотиазол.
    3- (3-метоксифенил)-5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[с]изоксазол. [6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты.
    5-[3-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-фенилбензо[с]изоксазол.
    3-(4-метоксифенил)-5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)бензо [с]изоксазол.
    3-(4-хлорфенил)-5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)бензо [с]изоксазол.
    3- (4-этилфенил)-5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[с]изоксазол. (4-метоксифенил)-[6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4-ил]метанон.
    5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-3-тиофен-3-илбензо[с]изоксазол.
    5- (3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоновая кислота.
    метиламид 5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты. диметиламид 5-(3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3 -карбоновой кислоты. (2.2-диметилпропил)амид 5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты. фениламид 5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты. морфолин-4-ил-[5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-ил]метанон.
    бензиламид 5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты и циклопентиламид 5-(3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты.
    31. Соединение. выбранное из группы. включающей
    4- (3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-2Н-изохинолин-1-он.
    4-метокси-6-(3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин.
    6- (3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин.
    7- (3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[1.2-а]пиримидин-4-он.
    6-[3-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин.
    6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4-иламин.
    6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-хиназолин-4-он.
    6-[3-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин.
    3-метил-6-[3-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3Н-хиназолин-4-он.
    3- метил-6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-хиназолин-4-он.
    2- [4-(2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-6-ил)-1Н-пиразол-3 -ил]-6-метилпиридин.
    2-(4-бензо[1.3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-этилпиридин.
    4- (2-{2-[4-бензо[1.3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1ил]этокси}этокси)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота.
    - 51 010161
    2- (4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-винилпиридин, метиловый эфир 4-(2-{2-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]этокси} этокси)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты,
    3- [4-бензо [1,3] диоксол-5 -ил-3 -(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1 -ил] пропионитрил, 2-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-циклопропилпиридин,
    2- (4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-пропилпиридин, №[2-(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1 -ил)этил]метансульфонамид, №{3-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]пропил}метансульфонамид,
    3- (3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)пропионовая кислота, [4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]ацетонитрил, 6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он,
    4- [3-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метилсульфанилпиримидин,
    5- (3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[б]изоксазол, №{2-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]этил}метансульфонамид,
    2- (4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-трифторметилпиридин, №[3-(3-пиридин-2-ил-4-хинолин-4-илпиразол-1-ил)пропил]метансульфонамид,
    4-{3 -пиридин-2-ил-1-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]- 1Н-пиразол-4-ил}хинолин, метиловый эфир 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиразол-1-ил]бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты,
    4- (3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-2Н-фталазин-1-он,
    3- (4-нитробензил)-6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-хиназолин-4-он, 2-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-пропенилпиридин, 2-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-6-изопропилпиридин,
    1- [6-(4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3 -ил)пиридин-2-ил]этанол,
    6- (3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин,
    6-(3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин,
    5- метил-6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
    2- [4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин,
    2-(4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3 -ил)пиридин, 2-[4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин,
    2- (4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3-ил)-6-бромпиридин,
    6- [3-(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 6-[3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 6-[3-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]хиноксалин,
    6-[3 -(6-циклопропилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3 -метил-3Н-хиназолин-4-он, 6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-Ь]пиридазин, 6-[3-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]хинолин, 6-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиразол-3-ил)-3-фтор-2-метилпиридин, (4-морфолин-4-илфенил)-[6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4-ил]амин,
    4- изопропокси-6-(3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин,
    6-(3 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-4-иламин,
    6- [3-(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]хиноксалин,
    7- (3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 1-трет-бутил-3-[6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4-ил]карбамид,
    5- (3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)бензо [1,2,5]тиадиазол,
    5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[1,2,5]оксадиазол,
    5- (3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)бензоксазол,
    4-морфолин-4-ил-6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин,
    6- [3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]хиноксалин,
    4- (4-метоксифенил)-6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин,
    5- [3-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]бензо[1,2,5]тиадиазол,
    6- (3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)бензотиазол, [6-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты,
    5-[3-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-фенилбензо[с]изоксазол,
    3- (4-этилфенил)-5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[с]изоксазол,
    5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-3-тиофен-3-илбензо[с]изоксазол и метиламид 5-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты.
    - 52 010161
    32. Соединение формулы (I) или его Ν-оксид, или фармацевтически приемлемая соль;
    где каждый Ка независимо представляет собой алкил, алкенил, галоген, циклоалкил;
    фрагмент -К’-К2-^3-^4 представляет собой водород, группы -8(О)2ОН, ^(Ο^ΝΉ^ необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, где необязательные заместители алкильной и циклоалкильной группы, каждый, представляют собой нитрил, амино, пирролидинил, тетразолил, гидроксил, ацетамидо, метансульфонамид, группы -8(О)2ОН, -СООН, -NНСΟΟН или их сложноэфирное или амидное производное;
    К5 представляет собой водород, незамещенный алкил или галогензамещенный алкил; К6 представляет собой где цикл А представляет собой ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, и цикл В представляет собой 6-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома; при условии, что по меньшей мере один из циклов А и В содержит в кольце один или несколько гетероатомов; каждый гетероатом в кольце конденсированного циклического гетероарила представляет собой -О-, -8-, -Ν= или -ΝΠ6-; каждый X1 атом независимо представляет собой N или С; каждый X2 независимо представляет собой -О-, -8-, -Ν=, -ΝΠ6- или -СНК1-; где представляет собой водород, алкил, циклоал кил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероаралкил; каждый из К11 и К1 независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкокси, ацил, галоген, гидрокси, амино, нитро, оксо, тиоксо, циано, гуанидино, амидино, карбокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, карбамоил, циклоалкил, циклоалкилокси, циклоалкилсульфанил, циклоалкилкарбонил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилсульфанил, гетероциклоалкилкарбонил, арил, арилокси, арилсульфанил, ароил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфанил или гетероароил; и η равно 0-2; и т равно 0-3; при условии, что когда т>2, две соседних группы Ка могут соединяться с образованием 4-8членного необязательно замещенного циклического фрагмента; при условии, что если К6 представляет собой 2-нафтиридинил или 4-хинолинил, тогда -К’-К2-^3-^4 не является Н, незамещенным алкилом, СН2-С(О)-^Н)-алкилом, -СН2-С(О)-^алкил)2 или бензилом; и при условии, что алкильная группа или алкильный фрагмент содержат от 1 до 8 атомов углерода, алкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, алкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода и циклоалкильная группа содержит от 3 до 10 атомов углерода.
    33. Соединение по п.32, где цикл В представляет собой 6-членное ароматическое или неароматическое кольцо.
    34. Соединение по п.32, где К6 представляет собой
    - 53 010161 или каждый из которых является необязательно замещенным алкилом, алкокси, галогеном, оксо, тиоксо, амино, алкилсульфинилом, циано, карбокси, арилом или гетероарилом, и К6 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероаралкил.
    35. Соединение по п.34, где К6 представляет собой или каждый из которых является необязательно замещенным алкилом, алкокси, галогеном, гидрокси, оксо, амино, алкилсульфинилом, циано, карбокси, арилом или гетероарилом.
    36. Соединение по п.34, где К6 представляет собой или или
    - 54 010161 каждый из которых является необязательно замещенным алкилом, алкокси, галогеном, гидрокси, оксо, амино, алкилсульфинилом, циано, карбокси, арилом или гетероарилом.
    38. Соединение по п.33, где В6 представляет собой
    39. Соединение по п.32, где фрагмент -В1-В2-В3-В4 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил и необязательно замещен нитрилом, амино, пирролидинилом, тетразолилом, гидроксилом, ацетамидо, метансульфонамидо.
    40. Соединение по п.32, где фрагмент -В!-В2-В3-В4 представляет собой 2-ацетонитрил,
    3-пропилнитрил, 2-аминоэтил, 3-аминоэтил, 3-(диметил)аминопропил, 2-(И-метансульфонамид)этил,
    3-(И-метансульфонамид)пропил, 3-(пирролидинил)пропил, 2-(2Н-тетразолил)этил или
    3-(И-ацетамидо)пропил.
    41. Соединение по п.32, где фрагмент -В!-В2-В3-В4 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный группами -8(О)2ОН или -СООН или их сложноэфирным или амидным производным.
    42. Соединение по п.32, где фрагмент -В!-В2-В3-В4 представляет собой остаток циклогексилкарбаминовой кислоты, бензилового эфира циклогексилкарбаминовой кислоты, циклогексилметансульфонамид, остаток бицикло[2.2.2]октанкарбоновой кислоты.
    43. Соединение по п.32, где фрагмент -В!-В2-В3-В4 представляет собой остаток сульфоновой кислоты, карбоновой кислоты или их сложноэфирное или амидное производное.
    44. Соединение по п.32, где фрагмент -В!-В2-В3-В4 представляет собой остаток пропионовой кислоты, или Ν-сульфоновой кислоты, или диметиламидсульфоновой кислоты.
    45. Соединение по п.32, где т равно 0, 1 или 2.
    46. Соединение по п.32, где Ва является заместителем в положении 6.
    47. Соединение формулы (I) или его Ν-оксид, или фармацевтически приемлемая соль;
    где каждый Ва независимо представляет собой алкил, алкенил, галоген, циклоалкил;
    фрагмент -В!-В2-В3-В4 представляет собой водород, группы -8(О)2ОН, -§(О)2NН2, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, где необязательные заместители алкильной и циклоалкильной группы, каждый, представляют собой нитрил, амино, пирролидинил, тетразолил, гидроксил, ацетамидо, метансульфонамид, группы -8(О)2ОН, -СООН, -NНСООН или их сложноэфирное или амидное производное;
    В5 представляет собой водород, незамещенный алкил или галогензамещенный алкил; В6 представляет собой
    - 55 010161 каждый из которых является необязательно замещенным алкилом, алкокси, галогеном, оксо, тиоксо, амино, алкилсульфинилом, циано, карбокси, арилом или гетероарилом, и Ид представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гете роарил или гетероаралкил;
    т равно 0-3; при условии, что когда т>2, две соседних группы Иа могут соединяться с образованием 4-8-членного необязательно замещенного циклического фрагмента; при условии, что если И6 представляет собой имидазо[1,2-а]пиридил или бензимидазолил, тогда -И1-И2-И3-И4 не является Н, незамещенным алкилом, -СН2-С(О)-^Н)-алкилом, -СН2-С(О)-^алкил)2 или бензилом; и при условии, что алкильная группа или алкильный фрагмент содержат от 1 до 8 атомов углерода, алкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, алкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, и циклоалкильная группа содержит от 3 до 10 атомов углерода.
    48. Соединение по п.47, где И6 представляет собой каждый из которых является необязательно замещенным алкилом, алкокси, галогеном, гидрокси, оксо, амино, алкилсульфинилом, циано, карбокси, арилом или гетероарилом.
    49. Соединение по п.47, где И6 представляет собой
    51. Соединение по п.47, где фрагмент -И’-И2-И3-И4 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил и необязательно замещен нитрилом, амино, пирролидинилом, тетразолилом, гидроксилом, ацетамидо, метансульфонамидо.
    52. Соединение по п.47, где фрагмент -И’-И2-И3-И4 представляет собой 2-ацетонитрил,
    3-пропилнитрил, 2-аминоэтил, 3-аминоэтил, 3-(диметил)аминопропил, 2-(№метансульфонамид)этил, 3-(№метансульфонамид)пропил, 3-(пирролидинил)пропил, 2-(2Н-тетразолил)этил или
    3-(№ацетамидо)пропил.
    53. Соединение по п.47, где фрагмент -И’-И2-И3-И4 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный сульфоновой кислотой или карбоновой кислотой или их сложноэфирным или амидным производным.
    54. Соединение по п.47, где фрагмент -И’-И2-И3-И4 представляет собой остаток циклогексилкарбаминовой кислоты, бензилового эфира циклогексилкарбаминовой кислоты, циклогексилметансульфонамид, остаток бицикло[2.2.2]октанкарбоновой кислоты.
    55. Соединение по п.47, где фрагмент -И’-И2-И3-И4 представляет собой остаток сульфоновой кислоты, карбаминовой кислоты, карбоновой кислоты или их сложноэфирное или амидное производное.
    56. Соединение по п.47, где фрагмент -И’-И2-И3-И4 представляет собой остаток пропионовой кислоты, или Ν-сульфоновой кислоты, или диметиламидсульфоновой кислоты.
    57. Соединение по п.47, где т равно 0, 1 или 2.
    58. Соединение по п.47, где Иа является заместителем в положении 6.
    59. Соединение по п.47, где И4-И3-И2-И1- представляет собой водород.
    60. Соединение по п.47, где И5 представляет собой водород, незамещенный метил или трифторметил.
    61. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
    62. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.30 и фармацевтически приемлемый носитель.
    - 56 010161
    63. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.31 и фармацевтически приемлемый носитель.
    64. Способ ингибирования метаболического пути передачи сигнала ΤΟΡβ у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по пп.1, 32 и 47.
    65. Способ ингибирования метаболического пути передачи сингала ΤΟΡβ у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.30.
    66. Способ ингибирования метаболического пути передачи сингала ΤΟΡβ у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.31.
    67. Способ ингибирования ΤΟΡβ рецептора I типа в клетке, включающий стадию контактирования указанной клетки с эффективным количеством соединения по пп.1, 32 и 47.
    68. Способ ингибирования ΤΟΡβ рецептора I типа в клетке, включающий стадию контактирования указанной клетки с эффективным количеством соединения по п.30.
    69. Способ ингибирования ΤΟΡβ рецептора I типа в клетке, включающий стадию контактирования указанной клетки с эффективным количеством соединения по п.31.
    70. Способ снижения аккумулирования избыточной внеклеточной матрицы, вызываемого ΤΟΡβ у субъекта, способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения по пп.1, 32 и 47.
    71. Способ снижения аккумулирования избыточной внеклеточной матрицы, вызываемого ΤΟΡβ у субъекта, способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.30.
    72. Способ снижения аккумулирования избыточной внеклеточной матрицы, вызываемого ΤΟΡβ у субъекта, способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.31.
    73. Способ лечения или профилактики фиброзного состояния у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по пп.1, 32 и 47.
    74. Способ лечения или профилактики фиброзного состояния у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.30.
    75. Способ лечения или профилактики фиброзного состояния у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.31.
    76. Способ по пп.73, 74 или 75, где фиброзное состояние выбрано из группы, включающей склеродермию, волчаночный нефрит, заболевание соединительной ткани, заживление раны, хирургическое рубцевание, повреждение спинного мозга, ЦНС-рубцевание, острое легочное повреждение, идиопатический фиброз легких, хроническое обструктивное легочное заболевание, респираторный дистресс синдром у взрослых, острая травма легкого, поражение легкого, вызванное лекарствами, гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, нефропатию, обусловленную гипертензией, фиброз печени или билиарный фиброз, первичный билиарный цирроз, цирроз печени, жировой метаморфоз печени, холангит первичного уплотнения, рестеноз, кардиальный фиброз, офтальмическое рубцевание, фибросклероз, фиброзные злокачественные опухоли, фиброиды, фиброму, фиброаденому, фибросаркому, артериопатию трансплантата и келоид.
    77. Способ ингибирования метастазов опухолевых клеток у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по пп.1, 32 и 47.
    78. Способ ингибирования метастазов опухолевых клеток у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.30.
    79. Способ ингибирования метастазов опухолевых клеток у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.31.
    80. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредуемого сверхэкспрессией ΤΟΡβ, способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по пп.1, 32 и 47.
    81. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредуемого сверхэкспрессией ΤΟΡβ, способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.30.
    82. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредуемого сверхэкспрессией ΤΟΡβ, способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.31.
    83. Способ по пп.80, 81 или 82, где указанное заболевания или расстройство выбрано из группы, включающей демиелинизацию нейронов при множественном склерозе, болезнь Альцгеймера, церебральную ангиопатию, карциномы клеток сквамозного эпителия, множественную миелому, меланому, глиому, глиобластомы, лейкемию и карциномы легкого, молочной железы, яичника, шейки, печени, желчных путей, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, предстательной железы и головы и шеи.
EA200501274A 2003-02-12 2004-02-12 Пиразолы и способы их получения и применения EA010161B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44677703P 2003-02-12 2003-02-12
PCT/US2004/004049 WO2004072033A2 (en) 2003-02-12 2004-02-12 Pyrazoles and methods of making and using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501274A1 EA200501274A1 (ru) 2006-02-24
EA010161B1 true EA010161B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=32869552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501274A EA010161B1 (ru) 2003-02-12 2004-02-12 Пиразолы и способы их получения и применения

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20060264440A1 (ru)
EP (1) EP1596656A4 (ru)
JP (1) JP2006517592A (ru)
KR (1) KR20050101547A (ru)
CN (1) CN1770980A (ru)
AR (1) AR043184A1 (ru)
AU (1) AU2004210855A1 (ru)
BR (1) BRPI0407454A (ru)
CA (1) CA2514382A1 (ru)
CL (1) CL2004000234A1 (ru)
EA (1) EA010161B1 (ru)
GE (1) GEP20084391B (ru)
IS (1) IS7966A (ru)
MX (1) MXPA05008524A (ru)
NO (1) NO20054200L (ru)
NZ (1) NZ542289A (ru)
PL (1) PL378072A1 (ru)
RS (1) RS20050616A (ru)
UA (1) UA82223C2 (ru)
WO (1) WO2004072033A2 (ru)
ZA (1) ZA200506408B (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0313915D0 (en) * 2003-06-16 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Compounds
JP2007534735A (ja) * 2004-04-28 2007-11-29 アロウ セラピューティクス リミテッド 抗ウイルス剤として使用するためのモルホリニルアニリノキナゾリン誘導体
WO2006019965A2 (en) * 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080171755A1 (en) * 2004-08-31 2008-07-17 Wen-Cherng Lee Pyrimidinylpyrazoles as Tgf-Beta Inhibitors
WO2006028029A1 (ja) * 2004-09-07 2006-03-16 Sankyo Company, Limited 置換ビフェニル誘導体
CA2584248A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
SI1928454T1 (sl) 2005-05-10 2015-01-30 Intermune, Inc. Piridonski derivati za moduliranje s stresom aktiviranega protein kinaznega sistema
GB0520475D0 (en) * 2005-10-07 2005-11-16 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
RU2008132806A (ru) * 2006-01-11 2010-02-20 Арроу Терапьютикс Лимитед (Gb) Производные триазолоанилинопиримидина для применения в качестве противовирусных средств
CN101405001A (zh) * 2006-03-20 2009-04-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抑制btk和syk蛋白质激酶的方法
CN101062916B (zh) * 2006-04-29 2012-12-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 三取代1h-吡唑化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
WO2008009078A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
WO2008009077A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
CA2657200A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Novartis Ag 2,4-substituted quinazolines as lipid kinase inhibitors
US8642034B2 (en) 2006-10-03 2014-02-04 Genzyme Corporation Use of TGF-β antagonists to treat infants at risk of developing bronchopulmonary dysplasia
ES2559521T3 (es) * 2006-10-16 2016-02-12 Thesan Pharmaceuticals, Inc. Pirazolil tienopiridinas terapéuticas
JP5507045B2 (ja) 2006-12-15 2014-05-28 石原産業株式会社 アントラニルアミド系化合物の製造方法
WO2009009059A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Biogen Idec Ma Inc. Spiro compounds as antagonists of tgf-beta
CA2695114A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
CL2009000904A1 (es) 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
ES2586856T3 (es) 2009-10-06 2016-10-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de PDK1
CA2819215C (en) * 2010-12-01 2018-05-01 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole compounds having therapeutic effect on multiple myeloma
KR101084729B1 (ko) 2011-06-10 2011-11-22 재단법인 한국원자력의학원 이소옥사졸 유도체를 포함하는 ＴＧＦ-β 활성 저해용 조성물
WO2013014262A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating myhre syndrome
IN2014DN03049A (ru) 2011-10-26 2015-05-15 Seattle Childrens Res Inst
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
MX2014014531A (es) * 2012-05-31 2015-04-08 Hoffmann La Roche Derivados de aminoquinazolina y piridopirimidina.
KR101675240B1 (ko) * 2012-07-26 2016-11-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 신경발생의 벤즈이속사졸 조절인자
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
KR102373700B1 (ko) * 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
CA2978188C (en) 2015-03-04 2020-05-12 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
WO2016160881A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. TGF-β INHIBITORS
JP6980534B2 (ja) 2015-06-25 2021-12-15 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 造血幹細胞の増大、富化、および維持に関する方法および組成物
WO2017007755A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
HUE057041T2 (hu) 2015-07-06 2022-04-28 Alkermes Inc Hiszton deacetiláz hetero-halogén gátlói
AU2017235461B2 (en) 2016-03-15 2023-02-23 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
PT3470409T (pt) * 2016-06-13 2020-05-11 Genfleet Therapeutics Shanghai Inc Composto de amida alfa e beta insaturada derivado de benzotriazol utilizado como inibidor de tgf-beta ri
KR102434226B1 (ko) * 2016-06-30 2022-08-19 한미약품 주식회사 Alk5 억제제로서의 신규 피라졸 유도체 및 이의 용도
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018045144A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
AU2017357333A1 (en) * 2016-11-14 2019-05-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. 3,4-bipyridyl pyrazole derivative, and preparation method therefor and medical application thereof
CN108069955B (zh) * 2016-11-14 2021-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 3-吡啶基-4-苯并噻唑基吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MD3570834T2 (ro) 2017-01-11 2022-04-30 Alkermes Inc Inhibitori biciclici ai histon deacetilazei
WO2019032528A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Rodin Therapeutics, Inc BICYCLIC HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
MA54448A (fr) 2018-12-11 2021-10-20 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Dérivés naphthyridine et quinoléine en tant qu'inhibiteurs de alk5
TW202415643A (zh) 2018-12-12 2024-04-16 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
JP2022527972A (ja) 2019-04-02 2022-06-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 前悪性病変を有する患者において癌を予測及び予防する方法
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
AU2020257301A1 (en) 2019-04-18 2021-11-11 The Johns Hopkins University Substituted 2-amino-pyrazolyl-(1,2,4)triazolo(1,5a) pyridine derivatives and use thereof
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
CN114728941A (zh) 2019-11-22 2022-07-08 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为alk5抑制剂的经取代的1,5-萘啶或喹啉
KR20220107180A (ko) * 2019-11-28 2022-08-02 오리고 바이오파마, 에스.엘. 형질전환 성장 인자-베타 수용체 i/alk5의 억제제로서의 벤질아미드 유도체
WO2021120890A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
CN113620956B (zh) * 2020-05-06 2023-06-13 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 转化生长因子受体拮抗剂、其制备方法和应用
CN112759592A (zh) * 2021-02-01 2021-05-07 无锡鸣鹭医药科技有限公司 一种6-碘[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶的合成方法
WO2024111626A1 (ja) * 2022-11-25 2024-05-30 カルナバイオサイエンス株式会社 新規チアゾール誘導体

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4925857A (en) * 1989-03-22 1990-05-15 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents
JPH08183787A (ja) * 1994-12-28 1996-07-16 Eisai Co Ltd 新規ピラゾール誘導体

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940486A (en) * 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US4302464A (en) * 1980-10-16 1981-11-24 Pfizer Inc. Imidazolylpyridine therapeutic agents
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
JP2753659B2 (ja) * 1990-09-03 1998-05-20 株式会社大塚製薬工場 ピラゾール誘導体
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US5916891A (en) * 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
US5656644A (en) * 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
DE4233713A1 (de) * 1992-10-07 1994-04-14 Bayer Ag Substituierte 4,5-Dihydro-1-pyrazolcarbonsäureanilide
US5670527A (en) * 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5593991A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
GB9423460D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5514505A (en) * 1995-05-15 1996-05-07 Xerox Corporation Method for obtaining improved image contrast in migration imaging members
US5593997A (en) * 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
IL118544A (en) * 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5854276A (en) * 1995-06-29 1998-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substance WF16616, process for production thereof, and use thereof
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
AU715900B2 (en) * 1996-01-11 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US5880140A (en) * 1996-04-03 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939557A (en) * 1996-04-03 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5854265A (en) * 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5872136A (en) * 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5883105A (en) * 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP3418624B2 (ja) * 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
US5854264A (en) * 1996-07-24 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU725228B2 (en) * 1996-11-12 2000-10-12 Novartis Ag Novel herbicides
US5939439A (en) * 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5965583A (en) * 1997-04-24 1999-10-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory disease
EP0983260A2 (en) * 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
JP2004515543A (ja) * 2000-12-11 2004-05-27 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 有害無脊椎動物を防除するためのキナゾリノン類およびピリジニルピリミジノン類
GB0102672D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040087623A1 (en) * 2001-02-02 2004-05-06 Gellibert Francoise Jeanne Pyrazole derivatives against tgf overexpression
WO2002062787A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Glaxo Group Limited Pyrazoles as tgf inhibitors
DE10113000A1 (de) * 2001-03-17 2002-09-19 Bayerische Motoren Werke Ag System aus Verbrennungsmotor und Brennstoffzelle
EP1382603B1 (en) * 2001-04-26 2008-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
DE60221392T2 (de) * 2001-05-24 2008-04-17 Eli Lilly And Co., Indianapolis Neue pyrrolderivate als pharmazeutische mittel
JP4317752B2 (ja) * 2001-10-15 2009-08-19 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎害虫を防除するためのイミノベンゾオキサジン、イミノベンズチアジンおよびイミノキナゾリン
US20050245520A1 (en) * 2002-07-31 2005-11-03 Nerina Dodic 2-Phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors
GB0217786D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004026306A2 (en) * 2002-09-18 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
WO2004026302A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting tgf beta with substituted pyrazoles
GB0313915D0 (en) * 2003-06-16 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4925857A (en) * 1989-03-22 1990-05-15 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents
JPH08183787A (ja) * 1994-12-28 1996-07-16 Eisai Co Ltd 新規ピラゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
IS7966A (is) 2005-07-29
ZA200506408B (en) 2006-05-31
KR20050101547A (ko) 2005-10-24
EA200501274A1 (ru) 2006-02-24
NO20054200D0 (no) 2005-09-09
UA82223C2 (ru) 2008-03-25
MXPA05008524A (es) 2005-10-20
EP1596656A2 (en) 2005-11-23
EP1596656A4 (en) 2006-10-18
GEP20084391B (en) 2008-06-10
NO20054200L (no) 2005-10-14
CN1770980A (zh) 2006-05-10
RS20050616A (en) 2007-09-21
AU2004210855A1 (en) 2004-08-26
NZ542289A (en) 2009-03-31
AR043184A1 (es) 2005-07-20
WO2004072033A3 (en) 2005-03-17
WO2004072033A2 (en) 2004-08-26
JP2006517592A (ja) 2006-07-27
CA2514382A1 (en) 2004-08-26
BRPI0407454A (pt) 2006-01-24
CL2004000234A1 (es) 2005-04-15
US20060264440A1 (en) 2006-11-23
PL378072A1 (pl) 2006-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010161B1 (ru) Пиразолы и способы их получения и применения
KR101933843B1 (ko) 피라졸릴 퀴녹살린 키나제 억제제
KR101914720B1 (ko) 암 질환의 치료를 위한 fgfr 키나제 억제제로서의 치환된 벤조피라진 유도체
AU2013227139B2 (en) Nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound
JP2008511630A (ja) ＴＧＦ−βインヒビターとしてのピリミジニルピラゾール
JP2023513854A (ja) 大環状化合物およびその使用
CN103097381B (zh) 作为激酶抑制剂的1,8-萘啶物质
JP2008511631A (ja) ＴＧＦ−βインヒビターとしてのピリミジニルイミダゾール
EA010426B1 (ru) Имидазопиридины и способы их получения и применения
US20030199491A1 (en) Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
US7691865B2 (en) Pyrazolopyridines and methods of making and using the same
KR20110088960A (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
EA010418B1 (ru) Тризамещённые гетероарилы и способы их получения и применения
JP5518902B2 (ja) ヘテロアリール置換ピリダジノン誘導体
JP2010538094A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリジン類
NZ590862A (en) Pyridino-pyridinone derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
JP2004505965A (ja) 化合物
Xu et al. Synthesis and biological evaluation of 4-(pyridin-4-oxy)-3-(3, 3-difluorocyclobutyl)-pyrazole derivatives as novel potent transforming growth factor-β type 1 receptor inhibitors
CN117813299A (zh) 含氮杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
JP2022523351A (ja) ヘテロアリール誘導体およびこれを有効成分として含む薬学的組成物
WO2024159079A1 (en) Compounds and methods for yap/tead modulation and indications therefor
Xu et al. PGDS Receptor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU