TR201806822T4 - Fosfatidilinositol 3-kinaz inhibitörleri. - Google Patents
Fosfatidilinositol 3-kinaz inhibitörleri. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201806822T4 TR201806822T4 TR2018/06822T TR201806822T TR201806822T4 TR 201806822 T4 TR201806822 T4 TR 201806822T4 TR 2018/06822 T TR2018/06822 T TR 2018/06822T TR 201806822 T TR201806822 T TR 201806822T TR 201806822 T4 TR201806822 T4 TR 201806822T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- dihydroquinazolin
- carbonitrile
- pyrimidine
- compound
- amino
- Prior art date
Links
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 345
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 -NH-z Chemical group 0.000 claims description 144
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 118
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 112
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 109
- AHRQYOSAXZQCIG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C=NC=N[CH]1 AHRQYOSAXZQCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 109
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 77
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 71
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 68
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 59
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 59
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 56
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 54
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 52
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 48
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 29
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 28
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 26
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 18
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 12
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 12
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 11
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN=C1 QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 claims 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 108091053735 lin-4 stem-loop Proteins 0.000 claims 1
- 108091032363 lin-4-1 stem-loop Proteins 0.000 claims 1
- 108091028008 lin-4-2 stem-loop Proteins 0.000 claims 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 abstract description 65
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 abstract description 60
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 abstract description 33
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 abstract description 33
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 18
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 abstract description 8
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 60
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 54
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 51
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 43
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 38
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 37
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 36
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 29
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 23
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 23
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 19
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 12
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- YRUBIFAMCRFPPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C(Cl)=NC(=O)C=2C1=CC(F)=CC=2 YRUBIFAMCRFPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXRPDWXOLCZWEP-UHFFFAOYSA-L 1,4-bis(2-chloroethyl)-1,4-diazoniabicyclo[2.2.1]heptane;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C1C[N+]2(CCCl)CC[N+]1(CCCl)C2 KXRPDWXOLCZWEP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000041075 Class I family Human genes 0.000 description 3
- 108091060777 Class I family Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710115777 Glycine-rich cell wall structural protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 3
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLBJQQQZZTFBA-MLUQOLBVSA-N PIP[4'](17:0/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)) Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OC1C(O)C(O)C(OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1O WSLBJQQQZZTFBA-MLUQOLBVSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- HDCXQTPVTAIPNZ-UHFFFAOYSA-N n-({[4-(aminosulfonyl)phenyl]amino}carbonyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 HDCXQTPVTAIPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- NHPQGZOBHSVTAQ-IBGZPJMESA-N (2s)-n-(3,5-dimethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@H](C(=O)NC=2C=C(C)C=C(C)C=2)CCC1 NHPQGZOBHSVTAQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006651 (C3-C20) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWXOFIKCGREILR-VIFPVBQESA-N 2-[(1S)-1-aminoethyl]-5-chloro-3-(2-methylpyridin-3-yl)quinazolin-4-one Chemical compound C[C@H](N)c1nc2cccc(Cl)c2c(=O)n1-c1cccnc1C DWXOFIKCGREILR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZIXNKQNVCZJWQB-NSHDSACASA-N 2-[(1S)-1-aminoethyl]-5-chloro-3-(4,5-dimethylpyridin-3-yl)quinazolin-4-one Chemical compound C[C@H](N)c1nc2cccc(Cl)c2c(=O)n1-c1cncc(C)c1C ZIXNKQNVCZJWQB-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KGHRAVNMPYONIA-JTQLQIEISA-N 2-[(1S)-1-aminoethyl]-5-chloro-3-(4-methylpyridin-3-yl)quinazolin-4-one Chemical compound C[C@H](N)c1nc2cccc(Cl)c2c(=O)n1-c1cnccc1C KGHRAVNMPYONIA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- INWZVAJMMBARAW-VIFPVBQESA-N 2-[(1S)-1-aminoethyl]-8-fluoro-4-oxo-3-pyridin-3-ylquinazoline-5-carbonitrile Chemical compound C[C@H](N)c1nc2c(F)ccc(C#N)c2c(=O)n1-c1cccnc1 INWZVAJMMBARAW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RZHWRWBXRLAHIF-JTQLQIEISA-N 2-[(1s)-1-[(2,6-diamino-5-chloropyrimidin-4-yl)amino]ethyl]-5-methylsulfonyl-3-pyridin-3-ylquinazolin-4-one Chemical compound N([C@@H](C)C=1N(C(=O)C2=C(C=CC=C2N=1)S(C)(=O)=O)C=1C=NC=CC=1)C1=NC(N)=NC(N)=C1Cl RZHWRWBXRLAHIF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 102000007470 Adenosine A2B Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085273 Adenosine A2B receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010073128 Anaplastic oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037914 B-cell disorder Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005575 Bromodomain-containing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000040850 Class 1 family Human genes 0.000 description 1
- 108091071897 Class 1 family Proteins 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000002706 Discoidin Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010043648 Discoidin Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000654386 Homo sapiens Sodium channel protein type 9 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 101150010110 Map3k8 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100026907 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Human genes 0.000 description 1
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N N(4)-hydroxycytidine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=NO)C=C1 XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000010995 Pleckstrin homology domains Human genes 0.000 description 1
- 108050001185 Pleckstrin homology domains Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004669 Protein-Lysine 6-Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010003894 Protein-Lysine 6-Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031367 Sodium channel protein type 9 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000030002 adult glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005218 alkyleneheteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019463 artificial additive Nutrition 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N diphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP([O-])OC1=CC=CC=C1 KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 108010015942 isocitrate dehydrogenase kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000003738 lymphoid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001115 mace Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229930004090 phosphatidylinositide Natural products 0.000 description 1
- 150000003916 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- SYBUPMOENGXLJX-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[3-(5-fluoropyridin-3-yl)-5-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)C1=NC2=CC=CC(C)=C2C(=O)N1C1=CN=CC(F)=C1 SYBUPMOENGXLJX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Mevcut buluş, formülün (I) fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) inhibitörlerini veya bunların farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarını veya izomerlerini sağlamaktadır, burada n, m, R1, R2, R4 ve R3 burada belirlendiği gibidir. Bu bileşikler, PI3K? gibi bir veya birden fazla PI3K izoform ile yönlendirilen koşulların tedavisi için kullanışlıdır. Mevcut buluş aynı zamanda formülün (I) bir bileşiğini veya bunların farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarını veya izomerlerini içeren farmasötik bileşimleri ve PI3K? gibi bir veya birden fazla PI3K izoformu ile yönlendirilen koşulları tedavi etmek için bu bileşiklerin ve bileşimlerin kullanıma yönelik yöntemleri sağlamaktadır.
Description
TEKNIK ALAN
Mevcut bulus genellikle fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) aktivitesinin
inhibitörlerine ve PISK delta aktivitesinin seçici inhibitörleri olan yeni bilesiklerle
ÖNCEKI TEKNIK
3'-fosforile fosfoinositidler vasitasiyla hücre sinyallesmesine, örnegin malignan
dönüsümü, büyüme faktörü sinyallesmesi, inflamasyon ve immünite gibi çesitli
hücresel süreçlerde vurgu yapilmistir. Bkz. genellikle Rameh ve ark., J. Biol.
fosforile sinyallesme ürünlerinin üretilmeisnden sorumludur. PI3K orijinal olarak
fosfatidilinositol (PI) fosforile eden viral onkoproteinler ve büyüme faktörü
reseptörü tirozin kinazlari ile iliskili bir protein ve inositol halkanin 3,-
hidroksilinde bulunan fosforile türevleri olarak belirlenmistir. Bkz. Panayotou ve
PI 3-kinaz1n (PISK) üç sinifi, sübstrat özgüllüklerine dayali olarak önerilmektedir.
Sinif I PI3Kilar, sirasiyla fosfatidilinositol (PI), fosfatidilinositol-4-fosfat ve
fosfatidilinositol-,
fosfatidilinositol-3,4-bifosfat ve fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfati üretmek için
fosforile etmektedir. Sinif 11 PI3K,lar, PI ve fosfatidilinositol-4-fosfati fosforile
etmektedir ve Sinif III Pl3Kilar, Pl”yi fosforile etmektedir.
PI 3-kinazin ilk saflastirmasi ve moleküler klonlamasi, p85 ve pllO alt
birimlerinden olusan heterodimer oldugunu ortaya koymustur. Bkz. Otsu ve ark.,
37462.01
dört ayri Sinifl PI3Klar; Pl3K (1, B, 5, ve Y izomerleri olarak tasarlanacak sekilde
belirlenmistir, her birisi bir ayri 110 kDa katalitik alt birimden ve bir düzenleyici
alt birimden olusmaktadir. Daha belirgin olarak, üç katalitik alt birim, örnegin
pllOa, pl 1013 ve pl 108, ayni düzenleyici alt birim, örnegin p85 ile etkilesime
geçerken, pl 107, bir ayri p101 düzenleyici alt birim ile etkilesime geçmektedir.
Asagida açiklandigi üzere, insan hücrelerinde ve dokularinda bulunan her bir
PI3K”nin ekspresyon modelleri ayridir.
PI 3-kinazin pllOö izoformunun tanimlanmasi, Chantry ve ark., J. Biol. Chem.,
dokuya kisitli modelde eksprese edildigi gözlemlenmistir. Lenfositlerde ve lenfoid
dokularda yüksek seviyelerde eksprese edilmektedir, bu da proteinin, immün
sisteminde PI 3-kinaz aracili sinyallesmede bir rol oynayabildigini
patent dokümaninda açiklanmaktadir. Ayni zamanda bkz. Vanhaesebroeck ve
Bu sekilde, PI3K tarafindan yönlendirilen rahatsizliklari veya hastaliklari tedavi
etmek için PI3K izomerlerini inhibe eden terapötik maddelere ihtiyaç
duyulmaktadir.
KISA AÇIKLAMA
Mevcut basvuru, PI3Kö gibi PI3K izoformlarinin inhibitörleri olan yeni bilesikleri
saglamaktadir. Basvuru ayni zamanda farmasötik bilesimler, bilesikleri içeren
kitler ve bilesiklerin olusturulmasina yönelik yöntemler dahil bilesimleri
saglamaktadir. Burada saglanan bilesikler, PI3Kö gibi PI3K izoformlari ile
yönlendirilen hastaliklarin, rahatsizliklarin veya kosullarin tedavisinde
kullanislidir. Basvuru ayni zamanda tedavide kullanima yönelik bilesikleri
saglamaktadir. Basvuru ayni zamanda bir hastaligin, rahatsizligin veya PI3K
37462.01
izoformlari tarafindan yönlendirilen kosulun tedavisi için bir yöntemde kullanima
yönelik bilesikleri saglamaktadir. Dahasi, basvuru, bir hastaligin, rahatsizligin
veya PI3K izoformlari tarafindan yönlendirilen kosulun tedavisine yönelik bir
ilacin üretiminde bilesiklerin kullanimlarini saglamaktadir.
Bir yönde, PI3K inhibitörü formül (I)”in yapisina sahip olan bir bilesiktir
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomen', izomeri veya izomer
karisimlaridir
n 0, l, 2 veya 3ltür;
her bir Rl bagimsiz olarak halo, siyano, istege bagli olarak ikame edilmis
alkilsülfonil, istege bagli olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame
edilmis sikloalkil, istege bagli olarak ikame edilmis heterosikloalkil, veya
istege bagli olarak ikame edilmis alkoksidir;
m 0, 1, 2 veya 3”tür;
her bir R2 bagimsiz olarak halo, istege bagli olarak ikame edilmis alkoksi,
istege bagli olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame edilmis
sikloalkil, veya istege bagli olarak ikame edilmis heterosikloalkildir;
R3 hidrojen, istege bagli olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame
edilmis sikloalkil, istege bagli olarak ikame edilmis alkoksi, veya istege bagli
olarak ikame edilmis heterosikloalkildir; ve
R siyanoldur.
Bir yönde, bilesikler formül (Diin yapisina sahiptir ve burada:
37462.01
n 0, 1, 2 veya 3itür;
her bir Rl bagimsiz olarak halojen, siyano, alkil, veya alkilsülfonil°den
seçilmistir, burada alkil parçasi 1 ila 3 halojen ile istege bagli olarak ikame
edilmis olabilir;
m 0, 1, 2 veya 3,tür;
her bir R2 bagimsiz olarak halojen, alkoksi, alkil, veya sikloalkiliden seçilmis
olabilir, burada alkil parçasi 1 ila 3 halojen ile istege bagli olarak ikame
edilmis olabilir;
R3 hidrojen, alkil, veya sikloalkildir, burada alkil parçasi sikloalkil ile istege
bagli olarak ikame edilmis olabilir; ve
R4 siyanoidur.
Bazi yapilandirmalarda, bilesikler formül (I)`in yapisina sahiptir ve burada her bir
RI bagimsiz olarak halojen, siyano, Ci_4 alkil, C1-4 haloalkil, veya C1-4
alkilsülfonilsden seçilmistir. Belirli yapilandimialarda, her bir Rl bagimsiz olarak
floro, kloro, iodo, bromo, siyano, metil, etil, propil, bütil, florometil, floroetil,
diflorometil, difloroetil, triflorometil, trifloroetil, metilsülfonil, etilsülfonil, veya
propilsülfoniliden seçilmistir.
Diger yapilandirmalarda, bilesikler formül (I),in yapisina sahiptir ve burada her
bir R2 bagimsiz olarak halojen, C1-4 alkoksi, C 1-4 alkil, C 1-4 haloalkil, veya C3-6
sikloalkiladen seçilmistir. Yine diger yapilandirmalarda, her bir R2 bagimsiz
olarak floro, kloro, iodo, bromo, metoksi, etoksi, propoksi, bütoksi, pentoksi,
heksoksi, metil, etil, propil, bütil, florometil, floroetil, diflorometil, difloroetil,
triflorometil, siklopropil, siklobütil, siklopentil, veya sikloheksilden seçilmistir.
Belirli yapilandirmalarda, bilesikler formül (I)”in yapisina sahiptir ve burada R3
hidrojen, alkil, sikloalkil, veya sikloalkilalkiliden seçilmistir. Diger
yapilandirmalarda, R3 hidrojen, Ci-4 alkil, CM sikloalkil, veya (33.6 sikloalkilCM
alkilden seçilmistir. Yine diger yapilandirmalarda, R3 hidrojen, metil, etil, propil,
bütil, siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil, siklopropilmetil,
37462.01
siklopropiletil, siklobütilmetil, veya siklopropilbütikden seçilmistir.
Ilave yapilandirmalarda, bilesik formül (I)”in yapisina sahip olup burada
n 0, 1, 2, 3, veya 4,tür;
her bir Rl bagimsiz olarak halo, siyano, istege bagli olarak ikame edilmis alkil,
istege bagli olarak ikame edilmis sikloalkil, istege bagli olarak ikame edilmis
heterosikloalkil, istege bagli olarak ikame edilmis alkoksi, veya SOzRlX'dir ve
burada R1x istege bagli olarak ikame edilmis alkil”dir;
m 0, l, 2 veya 39tür;
her bir R2 bagimsiz olarak halo, -NHZ, istege bagli olarak ikame edilmis
alkoksialkil, istege bagli olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame
edilmis sikloalkil, veya istege bagli olarak ikame edilmis heterosikloalkil°dir;
R3 hidrojen, istege bagli olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame
edilmis sikloalkil, istege bagli olarak ikame edilmis alkoksialkil, veya istege bagli
olarak ikame edilmis heterosikloalkilldir; ve
R4°den seçilmistir halo, siyano, ve -CONHjdii:
Ilave bir yapilandirmada, bilesik formül (Diin yapisina sahip olup, burada:
n 0, l, 2, 3, veya 4°tür;
her bir Rl bagimsiz olarakSden seçilmistir halo, siyano, alkil, veya
alkilsülfonil, burada alkil parçasi 1 ila 3 halojen ile istege bagli olarak ikame
edilebilir;
m 0, 1, 2 veya 3”tür;
her bir R2 bagimsiz olarak halo, -NHZ, alkoksi, alkil, veya sikloalkillden
seçilmistir, burada alkil parçasi 1 ila 3 halojen ile istege bagli olarak ikame
edilebilir;
R3 hidrojen, alkil, veya sikloalkildir, burada alkil parçasi sikloalkil ile istege
bagli olarak ikame edilmis olabilir; ve
R4 siyano, halo, veya -CONHfdIIH
37462.01
Diger ilave yapilandirmalarda, bilesikler formül (I)°in yapisina sahip olup burada
R4 Iloro, kloro, bromo, iodo, siyano, ve -CONHdeIl olusan gruptan seçilmistir.
Bazi yapilandirmalarda, bilesikler formül (I)*in yapisina sahiptir ve burada 11 1
veya 23dir. Diger bir yapilandirmada, n lldir. Yine bir diger yapilandirmada, n
2”dir.
Diger yapilandirmalarda, bilesikler formül (1)`in yapisina sahiptir ve burada m 0,
1, veya 2,dir. Diger bir yapilandirmada, m 0`dir. Diger bir yapilandirmada, m
lldir. Yine bir diger yapilandirmada, m Zidir.
Belirli yapilandirmalarda, bilesikler formül (I)`in yapisina sahiptir, burada:
n 1 veya 2`dir;
her bir Rl bagimsiz olarak halojen, siyano, alkilsülfonil, veya alkil3den
seçilmistir, burada alkil parçasi halojen ile istege bagli olarak ikame edilmistir;
m 0, 1, veya 2,dir;
her bir R2 bagimsiz olarak halo, alkoksi, alkil, veya sikloalkiFden seçilmistir,
burada alkoksi, alkil veya sikloalkil parçalari halojen, alkil, veya sikloalkil ile
istege bagli olarak ikame edilmistir;
R3 hidrojen, alkil, veya sikloalkil'dir, burada alkil ve sikloalkil parçalari
halojen veya sikloalkil ile istege bagli olarak ikame edilmistir; ve
R4 siyanddur.
Diger yapilandirmalarda, bilesikler formül (I),in yapisina sahiptir, burada:
11 1 veya 2°dir;
her bir Rl bagimsiz olarak halojen, siyano, Ci-4alkil, Ci_4 haloalkil, veya Ci-
4alkilsülf0nillden seçilmistir;
m 0, 1, veya 2ldir;
her bir R2 bagimsiz olarak halojen, C1-4 alkoksi, C.-4alki1, CM haloalkil, veya
37462.01
C3-6 sikloalkil'den seçilmistir.
R3 hidrojen, Ci-4 alkil, C3-6 sikloalkil, veya C3-(,sikloalkilC1.4alkil”den
seçilmistir; ve
R4 siyan0`dur.
Diger bir yapilandirmada, bilesikler formül (I),in yapisina sahiptir, burada:
11 1 veya 2ldir;
her bir Ri bagimsiz olarak floro, kloro, iodo, bromo, siyano, metil, etil, propil,
bütil, Ilorometil, floroetil, diflorometil, difloroetil, triflorometil, trifloroetil,
metilsülfonil, etilsülfonil, veya propilsülfonifden seçilmistir;
m 0, 1, veya 2,dir;
her bir R2 bagimsiz olarak floro, kloro, iodo, bromo, metoksi, etoksi, propoksi,
bütoksi, pentoksi, heksoksi, metil, etil, propil, bütil, florometil, floroetil,
diflorometil, difloroetil, triflorometil, siklopropil, siklobütil, siklopentil, veya
sikloheksil`den seçilmistir;
R3 hidrojen, metil, etil, propil, bütil, siklopropil, siklobütil, siklopentil,
sikloheksil, siklopropilmetil, siklopropiletil, siklobütilmetil, veya
siklopropilbütiPden seçilmistir; ve R4 siyan0°dur.
Bazi yapilandirmalarda, PI3K inhibitörü formül (I)'in yapisina sahip bir bilesik
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin
karisimi veya solvatlaridir, burada:
n 2sdir ve m 29dir;
her bir RI bagimsiz olarak halojen, siyano, C1,4 alkilsülfonil, Ci_4 alkil, veya
C 1.4 haloalkiFden seçilmistir;
her bir R2 bagimsiz olarak halojen, Ci-4 alkoksi, Ci-4 alkil, C1-4 haloalkil, veya
R3 hidrojen, Ci-4 alkil, C3.6 sikloalkil, veya Ci_4 sikloalkilCi-4 alkiliden
seçilmistir; ve
37462.01
R4 siyanoldur.
Diger yapilandirmalarda, PI3K inhibitörü formül (I),in yapisina sahip bir bilesik
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin
karisimi veya solvatlaridir, burada:
n 1 ve m 2”dir;
R1 bagimsiz olarak halojen, siyano, C1_4 alkilsülfonil, Ci-4 alkil, veya CM
haloalkillden seçilmistir;
her bir R2 bagimsiz olarak halojen, Ci.4 alkoksi, Ci.4 alkil, C1-4 haloalkil, veya
C3_6 sikloalkilden seçilmistir;
R3 hidrojen, Ci-4 alkil, C3.Ö sikloalkil, veya Ci-4 sikloalkilCi-4 alkil7den
seçilmistir; ve
R4 siyanoldur.
Bazi yapilandirmalarda, PI3K inhibitörü formül (I)'in yapisina sahip bir bilesik
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin
karisimi veya solvatlaridir:
n ?dir ve m 1,dir;
her bir Rl bagimsiz olarak halojen, siyano, CM alkilsülfonil, C._4 alkil, veya
C1.4 haloalkillden seçilmistir;
R2 halojen, C1_4 alkoksi, CM alkil, Ci.4 haloalkil, veya C3.6 sikloalkil°den
seçilmistir;
R3 hidrojen, C1_4 alkil, C3_6 sikloalkil, veya C1_4 sikloalkilC1_4 alkil'den
seçilmistir; ve
R4 siyanodur.
Bazi yapilandirmalarda, PI3K inhibitörü formül (I),in yapisina sahip bir bilesik
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin
karisimi veya solvatlaridir, burada:
37462.01
n17dir ve m1,dir;
Rl halojen, siyano, C1_4 alkilsülfonil, C._4 alkil, veya C1_4 haloalkillden
seçilmistir;
R2 halojen, Ci_4 alkoksi, Ci_4 alkil, Ci_4 haloalkil, veya C3_6 sikloalkiliden
seçilmistir;
R3 hidrojen, Ci_4 alkil, C3-6 sikloalkil, veya Ci-4 sikloalkilCi_4 alkil'den
seçilmistir;
veR siyano`dur.
Bazi yapilandirmalarda, PI3K inhibitörü formül (I),in yapisina sahip bir bilesik
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin
karisimi veya solvatlaridir, burada:
n 1'dir ve m O,dir;
Ri halojen, siyano, Ci-4 alkilsülfonil, C1-4 alkil, veya Ci-4 haloalkiFden
seçilmistir;
R3 hidrojen, Ci_4 alkil, C3-6 sikloalkil, veya Ci-4 sikloalkilCi-4 alkiliden
seçilmistir; ve
R siyanoidur.
Bazi yapilandirmalarda, PI3K inhibitörü formül (I)'in yapisina sahip bir bilesik
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin
karisimi veya solvatlaridir, burada:
n 23dir ve m Oidir;
her bir RI bagimsiz olarak halojen, siyano, C1,4 alkilsülfonil, Ci_4 alkil, veya
C 1.4 haloalkiFden seçilmistir;
R3 hidrojen, Ci_4 alkil, C3-6 sikloalkil, veya Ci-4 sikloalkilCi-4 alkil'den
seçilmistir; ve
R siyanoidur.
37462.01
Ilave yapilandirmalarda, bilesikler formül (I)'in yapisina sahiptir, burada:
n 1 veya 2”dir;
her bir Rl bagimsiz olarak halo, siyano, alkilsülfonil, veya alkil”den
seçilmistir, burada alkil parçasi halojen ile istege bagli olarak ikame edilir;
m 0, 1, veya Zidir;
her bir R2 bagimsiz olarak halo, -NHg, alkoksialkil, alkil, veya sikloalkil°den
seçilmistir, burada alkil veya sikloalkil parçalari halojen, alkil, veya sikloalkil
ile istege bagli olarak ikame edilmistir;
R3 hidrojen, alkil, veya sikloalkilidir, burada alkil ve sikloalkil parçalari
halojen veya sikloalkil ile istege bagli olarak ikame edilmistir; ve
R4 siyano, halo, veya -CONHjdiL
Diger yapilandirmalarda, bilesikler formül (I)'in yapisina sahiptir, burada:
11 1 veya 2°dir;
her bir Ri bagimsiz olarak halo, siyano, Ci-4alki1, Ci-4 haloalkil, veya Ci-
4alkilsülf0nil'den seçilmistir;
m 0, 1, veya 2idir;
her bir R2 bagimsiz olarak halo, -NHz, Ci.4alkil, Ci-4 haloalkil, veya C3.6
sikloalkiFden seçilmistir.
seçilmistir; ve
R4 siyano, halo, veya -CONH2”dir.
Diger bir yapilandirmada, bilesikler formül (I),in yapisina sahiptir, burada:
n 1 veya 2idir;
her bir Ri bagimsiz olarak floro, kloro, iodo, bromo, siyano, metil, etil, propil,
bütil, Ilorometil, floroetil, diflorometil, difloroetil, triflorometil, trifloroetil,
metilsülfonil, etilsülfonil, veya propilsülfoniliden seçilmistir; m 0, 1, veya
37462.01
her bir R2 bagimsiz olarak Horo, kloro, iodo, -NH2, bromo, metil, etil, propil,
bütil, florometil, floroetil, diflorometil, difloroetil, triflorometil, siklopropil,
siklobütil, siklopentil, veya sikloheksiFden seçilmistir;
R3 hidrojen, metil, etil, propil, bütil, siklopropil, siklobütil, siklopentil,
Sikloheksil, siklopropilmetil, siklopropiletil, siklobütilmetil, veya
siklopropilbütiFden seçilmistir; ve R4 siyano, halo, veya -CONHfdiL
Bazi yapilandirmalarda, PI3K inhibitörü formül (Diin yapisina sahip bir bilesik
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin
karisimi veya solvatlaridir, burada:
n 2”dir ve m 2,dir;
her bir R] bagimsiz olarak halo, siyano, C1-4 alkilsülfonil, C .-4 alkil, veya C._4
haloalkiPden seçilmistir;
her bir R2 bagimsiz olarak halo, -NHZ, C1_4 alkil, C1_4 haloalkil, veya C3.6
sikloalkiPden seçilmistir;
R3 hidrojen, Ci_4 alkil, C3-6 sikloalkil, veya Ci-4 sikloalkilCi-4 alkiliden
seçilmistir; ve
R4 siyano, halo, veya -CONH2,dir.
Diger yapilandirmalarda, PI3K inhibitörü formül (I),in yapisina sahip bir bilesik
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin
karisimi veya solvatlaridir, burada:
n ladir ve m 2,dir;
Ri bagimsiz olarak halo, siyano, Ci-4 alkilsülfonil, Ci-4 alkil, veya CM
haloalkiliden seçilmistir;
her bir R2 bagimsiz olarak halo, -NHg, CM alkoksi, C 1.4 alkil, C1-4 haloalkil,
veya C3-6 sikloalkiPden seçilmistir;
R3 hidrojen, CM alkil, C3-Ö sikloalkil, veya C1_4 sikloalkilCi_4 alkil°den
37462.01
seçilmistir; ve
R4 siyano, halo, veya -CONH2”dir.
Bazi yapilandirmalarda, PI3K inhibitörü formül (Diin yapisina sahip bir bilesik
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin
karisimi veya solvatlaridir, burada:
11 ?dir ve m ladir;
her bir Rl bagimsiz olarak halo, siyano, C1_4 alkilsülfonil, C1.4 alkil, veya C 1.4
haloalkiFden seçilmistir;
R2 halo, -NH2, C 1.4 alkil, C1-4 haloalkil, veya C3-6 sikloalkiFden seçilmistir;
R3 hidrojen, Ci-4 alkil, C3.Ö sikloalkil, veya Ci-4 sikloalkilCi-4 alkil7den
seçilmistir; ve
R4 siyano, halo, veya -CONHjdii:
Bazi yapilandirmalarda, PI3K inhibitörü formül (I)'in yapisina sahip bir bilesik
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin
karisimi veya solvatlaridir, burada:
n l”dir ve m 1,dir;
R' halo, siyano, C1-4 alkilsülfonil, C.-4 alkil, veya CM haloalkil'den
seçilmistir;
R2 halo, -NHz, C 1-4 alkil, C1-4 haloalkil, veya C3.6 sikloalkil'den seçilmistir;
R3 hidrojen, C1.4 alkil, C3.6 sikloalkil, veya C1_4 sikloalkilCi-4 alkiFden
seçilmistir; ve
R4 siyano, halo, veya -CONH2”dir.
Bazi yapilandirmalarda, PI3K inhibitörü formül (I)”in yapisina sahip bir bilesik
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin
karisimi veya solvatlaridir, burada:
37462.01
n 1,dir ve m 07dir;
Rl halo, siyano, C1-4 alkilsülfonil, Ci-4 alkil, veya Ci-4 haloalkil”den
seçilmistir;
R3 hidrojen, C1.4 alkil, C3.6 sikloalkil, veya Ci.4 sikloalki1C1_4 alkil'den
seçilmistir; ve
R4 siyano, halo, veya -CONHfdir
Bazi yapilandirmalarda, PISK inhibitörü formül (Diin yapisina sahip bir bilesik
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin
karisimi veya solvatlaridir, burada:
11 ?dir ve m O,dir;
her bir R] bagimsiz olarak halo, siyano, C1_4 alkilsülfonil, Ci_4 alkil, veya C._4
haloalkil”den seçilmistir;
R3 hidrojen, Ci_4 alkil, C3.(, sikloalkil, veya C 1.4 sikloalkilCM alkiPden
seçilmistir; ve
R4 siyano, halo, veya -CONHfdiL
Bazi yapilandirmalarda, PI3K inhibitörü formül (Diin yapisina sahip bir bilesik
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin
karisimi veya solvatlaridir, burada:
n 1”dir;
m 1,dir;
Ri halo, siyano, C1_4 alkilsülfonil, Ci-4 alkil, veya C1_4 haloalkil'den
seçilmistir;
RZ-NHmir;
R3 hidrojen, Ci_4 alkil, C3-6 sikloalkil, veya Ci-4 sikloalkilCi-4 alkil'den
seçilmistir; ve,
R4 siyano, halo, veya -CONH2,dir.
37462.01
Bazi yapilandirmalarda, PI3K inhibitörü formül (I),in yapisina sahip bir bilesik
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin
karisimi veya solvatlaridir, burada:
her bir Ri bagimsiz olarak Horo, kloro, iodo, bromo, siyano, metil, etil, propil,
bütil, Horometil, floroetil, diflorometil, difloroetil, triflorometil, trifloroetil,
metilsülfonil, etilsülfonil, veya propilsülfoniFden seçilmistir;
her bir R2 -NHfdirg
R3 hidrojen, metil, etil, propil, bütil, siklopropil, siklobütil, siklopentil,
sikloheksil, siklopropilmetil, siklopropiletil, siklobütilmetil, veya
siklopropilbütil°den seçilmistir; ve R4 siyano, halo, veya -CONHQSGIII
Belirli yapilandirmalarda, PI3K inhibitörleri, Tablo liden seçilen bilesikler veya
farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, totomer, izomer veya bunlarin
37462.01
izomerlerinin bir karisimidir. Bazi yapilandirmalarda, bilesikler,
atropizomerlerdir. Diger yapilandirmalarda, bilesikler, (S)-enantiy0merdir. Bazi
diger yapilandirmalarda, bilesikler, (R)-enantiyomerdir. Diger ek
yapilandirmalarda, bilesikler atropizomerlerdir.
Basvuru ayni zamanda en az bir fannasötik olarak kabul edilebilir vehikül ile
birlikte formülün (1) bir bilesigini içeren bir farmasötik bilesimi veya farmasötik
olarak kabul edilebilir tuzunu, totomeri, izomeri veya bunlarin izomerlerinin bir
karisimini saglamaktadir.Farmasötik olarak kabul edilebilir vehikülün örnekleri,
tasiyicilar, adjuvanlar ve eksipiyanlar arasindan seçilebilmektedir.
Burada ayni zamanda insana formülün (1) bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir
miktarinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun, totomerin, izomerin
veya bunlarin izomerlerinin bir karisiminin uygulanmasi vasitasiyla ihtiyaç sahibi
bir insanda bir hastaligin veya kosulun tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde
kullanima yönelik formülün (1) bir bilesigi saglanmaktadir. Dahasi, bir hastaligin,
rahatsizligin veya PI3K izoformlari tarafindan yönlendirilen kosulun tedavisi için
bir yöntemde kullanima yönelik formülün (I) bir bilesigini saglamaktadir. Basvuru
ayni zamanda bir hastaligin, rahatsizligin veya PI3K izoformlari tarafindan
yönlendirilen kosulun tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde formülün (1) bir
bilesiginin kullanimini saglamaktadir. Belirli yapilandirmalarda, hastalik veya
kosul, PI3K ile iliskilidir veya PI3K tarafindan yönlendirilmektedir. Bazi
yapilandirmalarda, hastalik veya kosul, bir inflamatuvar rahatsizlik, bir otoimmün
hastalik veya bir kanserdir. Belirli diger yapilandirmalarda, hastalik veya kosul,
bir inflamatuvar rahatsizliktir. Diger yapilandirmalarda, hastalik veya kosul, bir
otoimmün hastaliktir. Ek yapilandirmalarda, hastalik veya kosul, bir kanserdir.
Burada ayni zamanda formülün (1) bir bilesigi veya farmasötik olarak kabul
edilebilir tuz, totomer, izomer veya bunlarin izomerlerinin bir karisimi ile
polipeptidin temasa geçirilmesi vasitasiyla bir fos-fatidilinositol 3-kinaz delta
polipeptidin kinaz aktivitesinin inhibe edilmesi yönteminde kullanima yönelik
37462.01
formülün (I) bir bilesigi saglanmaktadir. Ek olarak burada, formülün (I) bir
bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, totomer, izomer veya bunlarin
izomerlerinin bir karisimi ile polipeptidin temasa geçirilmesi vasitasiyla bir
fosfatidilinositol 3-kinaz delta polipeptidin kinaz aktivitesinin inhibe edilmesi
yönteminde kullanima yönelik formülün (1) bir bilesigi saglanmaktadir.
Dahasi, asiri veya yikici immün reaksiyonlarinin inhibe edilmesi yönteminde
kullanima yönelik olan, burada açiklanan formülün (I) bir bilesigin veya
farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, izomer veya astim, romatoid artrit, multipl
skleroz ve lupus gibi bunlarin izomerlerinin bir karisiminin etkili bir miktarinin
uygulanmasini içeren formülün (1) bir bilesigi saglanmaktadir. Dahasi, asiri veya
yikici immün reaksiyonlarinin inhibe edilmesine yönelik olan, burada açiklanan
formülün (I) bir bilesiginin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, izomer
veya psoriyazis veya kronik obstrüktif pulmoner hastalik (COPD) gibi bunlarin
izomerlerinin bir karisiminin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir
yöntemde kullanima yönelik formülün (1) bir bilesigi saglanmaktadir.
Ayni zamanda bozucu lökosit islevine yönelik yönelik olan, burada açiklanan
formülün (I) bir bilesiginin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, totomer,
izomer veya bunlarin izomerlerinin bir karisiminin etkili bir miktarinin
uygulanmasini içeren bir yöntemde kullanima yönelik formülün (1) bir bilesigi
saglanmaktadir.
Ayni zamanda kanser hücrelerinin büyümesinin inhibe edilmesine veya kanser
hücrelerinin proliferasyonuna yönelik olan, formülün (1) bir bilesiginin veya
farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, totomer, izomer veya bunlarin
izomerlerinin bir karisiminin etkili bir miktari ile kanser hücrelerinin temasa
geçirilmesini içeren bir yöntemde kullanima yönelik formülün (I) bir bilesigi
saglanmaktadir. Bazi yapilandirmalarda, kanser hücreleri, hematopoietik
kaynaktan gelmektedir. Belirli yapilandirmalarda, kanser, lenfoma, lösemi veya
kati tümördür.
37462.01
Ayni zamanda, formülün (1) bir bilesigini veya farmasötik olarak kabul edilebilir
bir tuzu, totomeri, izomeri veya bunlarin izomerlerinin bir karisimini içeren bir kit
saglanmaktadir. Kit ayni zamanda ihtiyaç sahibi bir insanda bir hastaligin veya
kosulun tedavisinde bilesigin kullanimina yönelik bir etiketi ve/veya talimatlari
içerebilmektedir. Bazi yapilandirmalarda, hastalik veya kosul, PISKö aktivitesi ile
iliskili olabilmekte veya PISKö aktivitesi tarafindan yönlendirilebilmektedir. Bazi
diger yapilandirmalarda, hastalik veya kosul, Pl3Kö ve/veya PI3KB aktivitesi ile
iliskili olabilmekte veya PI3Kö ve/veya PI3Kß aktivitesi tarafindan
yönlendirilebilmektedir.
Ayni zamanda, formülün (I) bir bilesigini veya farmasötik olarak kabul edilebilir
bir tuzu, totomeri, izomeri veya bunlarin izomerlerinin bir karisimini veya bir kabi
içeren üretim maddeleri saglanmaktadir. Bir yapilandirmada, kap, bir ilaç sisesi,
kavanoz, ampul, önceden yüklü sirin ga veya bir intravenöz torba olabilmektedir.
AYRINTILI AÇIKLAMA
Asagidaki açiklama, örnek teskil eden yöntemleri, parametreleri ve benzerini
öngörmektedir. Fakat bu tarz bir açiklamanin, mevcut bulusun kapsamini
kisitlayici olarak amaçlanmadigini, aksine örnek teskil eden yapilandirmalarin bir
açiklamasi olarak saglandigi anlasilmalidir.
Mevcut tarifnamede kullanildigi üzere, asagidaki kelimeler, ibareler ve
sembollerin, kullanildiklari kapsamin baska bir sekilde gösterildigi ölçünün
haricinde asagida belirlenen anlamlara sahip olmasi amaçlanmaktadir.
Iki harf veya sembol arasinda bulunmayan bir tire ("-"), bir ikamenin baglanti
noktasini göstermek için kullanilmaktadir. Örnegin -CONHZ, karbon atom
vasitasiyla baglanmaktadir.
37462.01
basina degere veya parametreye yönlendirilen yapilandirmalari içermektedir (ve
açiklamaktadir). Örnegin “yaklasik X” terimini ifade eden açiklama, “X”
ibaresinin açiklamasini içermektedir. Bazi yapilandirmalarda, “yaklasik” terimi,
belirtilen %± 10 miktarini içermektedir. Diger yapilandirmalarda, “yaklasik”
terimi, belirtilen %± 5 miktarini içermektedir.
hidrokarbon zincirini ifade etmektedir. Burada kullanildigi üzere, alkil, 1 ila 20
karbon atomuna (örn. Ci-20 alkil), 1 ila 8 karbon atomuna (örn. Ci.g alkil), 1 ila 6
karbon atomuna (örn. C1-6 alkil) veya 1 ila 4 karbon atomuna (örn. CM alkil)
sahiptir. Alkil gruplarin örnekleri; metil, etil, propil, izopropil, n-bütil, sek-bütil,
izobütil, tert-bütil, pentil, 2-pentil, izopentil, neopentil, heksil, 2-heksil, 3-heksil
ve 3-metilpentili içermektedir. Spesifik sayida karbona sahip olan bir alkil
kalintisi adlandirildiginda, bu karbon sayisina sahip olan tüm geometrik izomerler
kapsanabilmektedir; bu sekilde, örnegin “bütil”, n-bütil, see-bütil, izobütil ve t-
bütili içerebilmektedir; “propil” terimi, n-propili ve izopropili içerebilmektedir.
üzere, sikloalkil, 3 ila 20 halka karbon atomuna (örn. C3-20 sikloalkil) veya 3 ila 12
halka karbon atomuna (örn. C3-12 sikloalkil), 3 ila 8 halka karbon atomuna (örn.
C3.8 sikloalkil) veya 3 ila 6 halka karbon atomuna (örn. C3-6 sikloalkil) sahiptir.
Sikloalkil gruplarin örnekleri, siklopropil, siklobütil, siklopentil ve sikloheksil
içermektedir.
sülfürden seçilen bir veya birden fazla halka heteroatomla bir siklik alkil grubu
ifade etmektedir. Burada kullanildigi üzere, heterosikloalkil, bagimsiz bir sekilde
nitrojen, sülfür veya oksijenden seçilen 2 ila 20 halka karbon atomuna (örn. C2-30
heterosikloalkil), 2 ila 12 halka karbon atomuna (örn. C2-12 heterosikloalkil) veya
2 ila 8 halka karbon atomuna (örn. Cm heterosikloalkjl); ve 1 ila 5 halka
37462.01
heteroatoma, 1 ila 4 halka heteroatoma, 1 ila 3 halka heteroatoma, 1 veya 2 halka
heteroatoma veya 1 halka heteroatoma sahiptir. Heterosikloalkil gruplarin
örnekleri, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, oksetanil, dioksolanil, azetidinil ve
morfolinili içerebilmektedir.
örnekleri, metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-bütoksi, tert-bütoksi, sek-
bütoksi, n-pentoksi, n-heksoksi ve `1,2-dimetilbütoksi içerebilmektedir.
kaynasik halkalara (örn. naftil, Iloroneil ve antril) sahip bir aromatik karboksilik
grubu ifade etmektedir. Aril gruplarin örnekleri, 6 ila 20 halka karbon atomu (örn.
C6_20 aril) veya 6 ila 12 karbon halka atomu (örn. C6_12 aril) içerebilmektedir.
Fakat aril, asagida ayri bir sekilde belirtilen heteroarili kapsamamaktadir veya
heteroaril ile herhangi bir sekilde üst üste gelmemektedir. Bir veya birden fazla
aril grubun bir heteroaril halka ile kaynasik olmasi halinde, ortaya çikan halka
sistemi heteroarildir.
veya birden fazla halka heteroatomu ile tek bir halkaya, çoklu halkalara veya
çoklu kaynasik halkalara sahip olan bir aromatik grubu ifade etmektedir.
Heteroaril, karbon olan, kalan halka atomlari ile bagimsiz bir sekilde nitrojen,
oksijen ve sülfürden seçilen bir veya birden fazla heteroatomu içeren bir aromatik,
monosiklik veya bisiklik halka olabilmektedir. Burada kullanildigi üzere,
heteroaril, bagimsiz bir sekilde nitrojen, oksijen veyasülfürden seçilen 1 ila 20
halka karbon atomuna (öm. C1.” heterosikloalkil), 1 ila 12 halka karbon atomuna
(örn. CHz heterosikloalkil) veya 1 ila 8 halka karbon atomuna (örn. CH;
heterosikloalkil); ve 1 ila 5 halka heteroatoma, 1 ila 4 halka heteroatoma, 1 ila 3
halka heteroatoma, 1 veya 2 halka heteroatoma veya 1 halka heteroatoma sahiptir.
Heteroaril gruplarin örnekleri, piridil, piridazinil, pirimidinil, benzotiazolil ve
pirazolili içermektedir. Heteroaril, yukarida belirlenen arili kapsamamaktadir veya
37462.01
aril ile üst üste binmemektedir.
Burada kullanildigi üzere, “ikame edilmis” terimi, tasarlanan atomun normal
valansinin asilmamasi kaydiyla, tasarlanan atomda veya grupta herhangi bir veya
birden fazla hidrojen atomun, hidrojenden baska bir parça ile degistirildigi
anlamina gelmektedir.
hadisenin veya durumun olusmasina gerek olmayabildigi ve açiklamanin,
hadisenin veya durumun olustugu durumlari ve olusmadigi durumlari içermesi
anlamina gelmektedir. Ayni zamanda, “tercihe bagli olarak ikame edilmis” terimi,
tasarlanan atomda veya grupta herhangi bir veya birden fazla hidrojen atomunun,
hidrojenden baska bir parça ile degistirilebildigini veya degistirilemedigini ifade
etmektedir.
heterosikloalkil, aril, heteroaril, siyano, halo, karboksil ve NRZ dahil olmak üzere
bir veya birden fazla ikameye sahip olan bir alkil grubu ifade etmektedir, burada
her bir R, bagimsiz bir sekilde hidrojen, alkil, haloalkil, alkilC (O) -, alkilOC (O) -
veya HZNC (O) -,dur. Bazi yapilandirmalarda, bir ikame edilmis alkil, 1 ila 5
ikameye, 1 ila 3 ikameye, 1 ila 2 ikameye veya 1 ikameye sahip olabilmektedir.
Diger yapilandirmada, bir ikame edilmis alkil, 1 ila 4 ikameye sahip
olabilmektedir. Örnegin bir ikame edilmis alkil, haloalkil, sikloalkilalkil veya
heterosikloalkilalkildir. Bazi yapilandirmalarda, bir ikame edilmis alkil, CH,
haloalkil, CH, sikloalkil, CH, heterosikloalkil, Ci_4 haloalkil, C1_4 sikloalkil veya
C1.4 heterosikloalkildir. Bazi yapilandirmalarda, bir ikame edilmis alkil, CH,
haloalkil, Ci-6 sikloalkil, CM, heterosikloalkilalkil, C1-4 haloalkil, CM
sikloalkilalkil veya Ci-4 heterosikloalkilalkildir. ikame edilmis alkil grubun
örnekleri, -CH2F, -CHFg, CF3, -CHgFCH3, -CHFZCH3, -CHgCHgF, -CHgCF3,
siklopropilmetil, siklopro-pletil, siklopropilpropil, siklobütilmetil, siklobütiletil
veya siklobütilpropil içermektedir.
37462.01
heteroaril, alkoksi, siyano, halo, karboksil, hidroksil ve NR2 dahil olmak üzere bir
veya birden fazla ikameye sahip olan bir sikloalkil grubu ifade etmektedir, burada
her bir R, bagimsiz bir sekilde hidrojen, alkil, haloalkil, alkilC (O) -, alkilOC (O) -
veya HZNC (O) -,dur. Bazi yapilandirmalarda, bir ikame edilmis sikloalkil, 1 ila 5
ikameye, 1 ila 3 ikameye, 1 ila 2 ikameye veya 1 ikameye sahip olabilmektedir.
Diger yapilandirmada, bir ikame edilmis sikloalkil, 1 ila 4 ikameye sahip
olabilmektedir. Örnegin bir ikame edilmis alkil, haloalkil, sikloalkilalkil veya
heterosikloalkilalkildir. Bazi yapilandirmalarda, bir ikame edilmis alkil, Ci.6
haloalkil, CM, sikloalkil, C1-6 heterosikloalkil, C.-4 haloalkil, C3-4 sikloalkil veya
Ci.4 heterosikloalkildir. Diger örnekte, ikame edilmis bir sikloalkil, halosikloalkil
veya alkilsikloalkildir. Bazi yapilandirmalarda, bir ikame edilmis sikloalkil, C3_10
sikloalkil veya C2_5 heterosikloalkildir.
aril, heteroaril, alkoksi, siyano, halo, karboksil, hidroksil ve NRz dahil olmak
üzere bir veya birden fazla ikameye sahip olan bir sikloalkil grubu ifade
etmektedir, burada her bir R, bagimsiz bir sekilde hidrojen, alkil, haloalkil, alkilC
(O) -, alkilOC (O) - veya HZNC (0) -ldur. Bazi yapilandirmalarda, bir ikame
edilmis heterosikloalkil, 1 ila 5 ikameye, 1 ila 3 ikameye, 1 ila 2 ikameye veya 1
ikameye sahip olabilmektedir. Diger yapilandirmada, bir ikame edilmis
heterosikloalkil, 1 ila 4 ikameye sahip olabilmektedir. Belirli yapilandirmalarda,
ikame edilmis bir heterosikloalkil, bagimsiz bir sekilde nitrojen, oksijen ve
sülfürden seçilen l, 2 veya 3 heteroatomu içerebilmektedir.
alkil, haloalkil, heterosikloalkil, heteroaril, alkoksi, amino, siyano ve karboksil
dahil olmak üzere bir veya birden fazla ikameye sahip olan bir aril grubu ifade
etmektedir, burada her bir R, bagimsiz bir sekilde hidrojen, alkjl, haloalkil, alkilC
37462.01
(O) -, alkilOC (O) - veya HZNC (O) -`dur ve her bir R”, bagimsiz bir sekilde
hidrojen, alkil, haloalkildir. Bazi yapilandirmalarda, bir ikame edilmis aril, 1 ila 5
ikameye, 1 ila 3 ikameye, 1 ila 2 ikameye veya 1 ikameye sahip olabilmektedir.
C(O)OR, heterosikloalkil, ari] ve siyano dahil olmak üzere bir veya birden fazla
ikameye sahip olan bir heteroaril grubu ifade etmektedir, burada her bir R,
bagimsiz bir sekilde hidrojen, alkil, haloalkil, alkilC(O) -, alkilOC(O) - veya
HgNCCO)-,dur. Bazi yapilandirmalarda, bir ikame edilmis heteroaril, 1 ila 5
ikameye, 1 ila 3 ikameye, 1 ila 2 ikameye veya 1 ikameye sahip olabilmektedir.
Diger yapilandirmada, bir ikame edilmis heteroaril, 1 ila 4 ikameye sahip
olabilmektedir. Belirli yapilandirmalarda, ikame edilmis bir heteroaril, bagimsiz
bir sekilde nitrojen, oksijen ve sülfürden seçilen l, 2 veya 3 heteroatomu
içerebilmektedir.
örnegin alkil, haloalkil, sikloalkil, heterosikloalkil, heteroaril ve ari] dahil olmak
üzere bir ikameyi ifade etmektedir ve R ayni zamanda alkil, haloalkil, sikloalkil,
heterosikloalkil, heteroaril veya aril ile ikame edilmektedir. “Sülfonil” terimi,
heterosikloalkil, heteroaril ve aril dahil olmak üzere bir ikameyi ifade etmektedir.
Bazi yapilandirmalarda, sülfonil grubu, alkilsülfonildir, burada R, alkildir.
Sülfonil gruplarin örnekleri, $02CH3, SOgCHzCH3 veya SOzPh'yi
içerebilmektedir.
yukarida belirlendigi gibi bir dallanmamis veya dallanmis Zincirli alkil grubu
ifade etmektedir, burada bir veya birden fazla hidrojen atom, bir halojen ile
degistirilmektedir. Örnegin bir kalinti, bir halojenden fazlasi ile ikame
edilmektedir, bir dizi bagli olan halojen parçasina tekabül eden bir önek
37462.01
kullanilarak ifade edilebilmektedir. Örnegin dihaloaril, dihaloalkil ve trihaloaril,
gerekli olmayacak sekilde ayni halojen olabilen iki ("di") veya üç ("tri") halo grup
ile ikame edilen arili ve alkili ifade etmektedir; bu sebepten ötürü, örnegin 3,5-
dihaloaril kapsami içerisinde kalmaktadir. Bir haloalkil grubun diger örnekleri,
diflorometil (-CHF2) ve triflorometi] (-CF3) içermektedir.
Belirli yaygin olarak kullanilan alternatif kimyasal adlar kullanilabilmektedir.
Örnegin bir divalent “alkil grup, bir divalent “aril” grup ve benzeri gibi bir
divalent grup da sirasiyla bir “alkilen” grup veya bir “alkilenil” grup, bir “arilen”
grup veya bir “arilenil” grup olarak ifade edilebilmektedir. Ayni zamanda aksi
belirtilmedikçe, burada gruplarin kombinasyonlari, örnegin arilalkil gibi bir parça
olarak ifade edilmektedir, son bahsi geçen grup, parçanin, molekülün geri
kalanina bagli oldugu atomu içermektedir.
PISK Kinaz Bilesikleri
Mevcut basvuru, PI3Kö gibi PI3K izoformlarinin inhibitörleri olarak islev gören
bilesikleri saglar. Bir yönde, PI3K inhibitörleri formül (II),ye sahip bilesikler ve
bunlarin farmasötik olarak uygun tuzlaru veya s01vatlarid1r,:
A; N veya
37462.01
veya 4`tür;
her bir Rl bagimsiz olarak hidrojen, istege bagli olarak ikame edilmis alkil,
istege bagli olarak ikame edilmis haloalkil, istege bagli olarak ikame edilmis
aril, istege bagli olarak ikame edilmis heteroaril, halo, siyano,
NHC(=O)alkilen-N(R'x)2, N02, OR'X, OCF3, N(R'X)2, OC(=O)R'X , c ( = 0
)R'X, C(=O)OR'X , a ri 1. 0 R”, Het, NR'XC ( = 0 )alkilen- C (= 0 ) o R1x ,
aril-O -alkilen-N(R1x)2, aril-O-C(=O)R'x, alkilen-C(=O)OR'X, O-alkilen-
C(:O)OR'X, alkilen-O-alkilen-C(=O)ORix, C(=O)NRlx502R1x, alkilen-
N(R'x)2, alkenilene-N(R1X)2, C(=O)NRlX-alkilen-OR”, C(=O)NR'xalkilen-Het,
O-alkilen-N(Rix)2, O-alkilen-CH(ORly)CH2)N(R`X)2, O-alkilen-Het, O-alkilen-
OR'X, O-alkilen-NR'XC(=O)OR'X, NR'X-alkilen-N(R'X)2, NR'XC(=O)R'X,
NR'XC(=O)N(R'X)2, N(SOg-alkil)2, NR'X(»_›,
OSOQCF3, alkilen-aril, alkilen-Het, alkilen-OR'y, alkilen-N(Rlx)2,
C(=O)N(R'X)2, NHC(=O)alkilen-aril, istege bagli olarak ikame edilmis
sikloalkil, istege bagli olarak ikame edilmis heterosikloalkil, aril-O-alkilen-
N(R'x)2, aril-OC(=O)R'y, NHC(:0)alkilen-heterosikloalkil, NHC(=0)alkilen-
Het, O-alkilen-O-alkilen-C(:O)ORly, C(=O)alkilen-Het, veya NHC(:O)ha10-
alkil”den seçilmistir,
burada Het 5- veya 6-üyeli heterosiklik halka olup, oksijen, nitrojen ve
sülfurdan olusan gruptan seçilmis en azindan bir heteroatom içerir, burada 5-
veya 6-üyeli heterosiklik halka doymustur, kismen doymamus ve tamamen
doymamistir, ve burada Het alkil veya C(=O)OR'X ile istege bagli olarak
ikame edilmistir,
burada RIX bagimsiz olarak hidrojen, istege bagli olarak ikame edilmis alkil,
istege bagli olarak ikame edilmis sikloalkil, istege bagli olarak ikame edilmis
heterosikloalkil, alkilen-N(Rlx)2, istege bagli olarak ikame edilmis aril,
arilalkil, alkilenaril, istege bagli olarak ikame edilmis heteroaril, istege bagli
olarak ikame edilmis heteroarilalkil, veya alkilenheteroarikdir, veya iki R1x
gruplari birlestirilerek 5- veya 6-üyeli halka olustururlar, istege bagli olarak en
burada Riy hidrojen, istege bagli olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak
37462.01
ikame edilmis aril, istege bagli olarak ikame edilmis heteroaril, arilalkil,
heteroarilalkil, alkilenaril, ve alkilenheteroaiilldir;
m 0, l, 2, 3, veya 4'tür;
her bir R2 bagimsiz olarak hidrojen, halo, siyano, istege bagli olarak ikame
edilmis alkil, istege bagli olarak ikame edilmis haloalkil, istege bagli olarak
ikame edilmis alkoksi, istege bagli olarak ikame edilmis sikloalkil, veya
NRZXRzyHen seçilmistir, burada her bir R2x ve R2y bagimsiz olarak hidrojen,
C(O)RZS veya C(O)ORZS”dir, burada RZS istege bagli olarak ikame edilmis
alkilsdir;
R3 hidrojen, istege bagli olarak ikame edilmis sikloalkil, veya istege bagli
olarak ikame edilmis alkilidir; ve
R4 hidrojen, siyano, CON(R4“)2, SOz-alkil, halo, veya haloalkiFdir, burada her
bir R4“ bagimsiz olarak hidrojen veya istege bagli olarak ikame edilmis
alkil” dir.
Bir yapilandirmada, basvuru formül (1)'in yapisina sahip olan ve PI3Kö gibi PI3K
izoformlarinin inhibitörleri olarak islev gören bilesikleri bilesik veya bunun
farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin karisimi veya
solvatlarini saglar. Formül (I)'n yapisi asagida gösterilmektedir:
(R2}m
(Kâgit/Ç?”
veya bunun farmasöyik olarak kabul edilebilir tuzu, izomeri, izomerlerinin bir
karisimi veya solvatidir, burada her bir n, R1, m, R2, R3 ve R4 formül (II) için
tanimlandigi gibidir.
Diger yapilandirmalarda, bilesik formül (l),in yapisina sahip olup burada:
37462.01
n 0, 1, 2, 3, veya 4,tür;
her bir Rl bagimsiz olarak halo, siyano, istege bagli olarak ikame edilmis
alkilsülfonil, istege bagli olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame
edilmis sikloalkil, istege bagli olarak ikame edilmis heterosikloalkil, veya
istege bagli olarak ikame edilmis alkoksi; m 0, l, 2, 3, veya 4'tür;
her bir R2 bagimsiz olarak halo, istege bagli olarak ikame edilmis alkoksi,
istege bagli olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame edilmis
sikloalkil, veya istege bagli olarak ikame edilmis heterosikloalkiPdir;
R3 hidrojen, istege bagli olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame
edilmis sikloalkil, istege bagli olarak ikame edilmis alkoksi, veya istege bagli
olarak ikame edilmis heterosikloalkiPdir; ve
R siyano dur.
Diger yapilandirmalarda, bilesikler formül (I)'in yapisina sahip olup, burada:
11 1, 2, veya 3”tür;
her bir Rl bagimsiz olarak halo, siyano, CH, alkilsülfonil, veya Ci-6 alkil,
burada alkil parçasi ile istege bagli olarak ikame edilmistir halojen veya
sikloalkikdir;
m 0, l, 2 veya 3`tür;
her bir R2 bagimsiz olarak halo, C 1.6 alkoksi, C1_6 alkil, veya C3-6 sikloalkil7dir,
burada alkoksi, alkil, veya sikloalkil, alkil, veya sikloalkil parçalari halojen ile
istege bagli olarak ikame edilmistir;
R3 hidrojen, CM, alkil, veya CM sikloalkil, burada alkil9dir ve sikloalkil , alkil,
veya sikloalkil parçalari halojen ile istege bagli olarak ikame edilmistir; ve
R4 siyano'dur.
Yine diger yapilandirmalarda, bilesikler formül (1)”in yapisina sahip olup, burada:
n 1 veya 2`dir;
her bir R] bagimsiz olarak halojen, siyano, C1-4 alkil, CM haloalkil, CM
37462.01
alkilsülfonil, veya CM sikloalki1C1-4alkil,den seçilmistir;
m 0, 1, veya 2,dir;
sikloalkil, veya C3-6 sikloalkilC1_4alkil,den seçilmistir;
R3 hidrojen, C1_4 alkil, CH, sikloalkil, veya C3_6 sikloalkilC1_4alkil,den
seçilmistir; ve
R siyano'dur.
Diger bir yapilandirmada, bilesikler formül (I),in yapisina sahip olup, burada:
n 1 veya 2`dir;
her bir Ri bagimsiz olarak Iloro, kloro, iodo, bromo, siyano, metil, etil, propil,
bütil, florometilfloroetil, diflorometil, difloroetil, triflorometil, trifloroetil,
metilsülfonil, etilsülfonil, veya propilsülfoniFden seçilmistir;
m 0, 1, veya 2,dir;
her bir R2 bagimsiz olarak floro, kloro, iodo, bromo, metoksi, etoksi, propoksi,
bütoksi, pentoksi, heksoksi, metil, etil, propil, bütil, Ilorometil, floroetil,
diflorometil, diIloroetil, triflorometil, siklopropil, siklobütil, siklopentil, veya
sikloheksil”den seçilmistir;
R3 hidrojen, metil, etil, propil, bütil, siklopropil, siklobütil, siklopentil,
sikloheksil, siklopropilmetil, siklopropiletil, siklobütilmetil, veya
siklopropilbütil'den seçilmistir; ve R4 siyanosdur.
Diger yapilandirmalarda, bilesik formül (I)`in yapisina sahip olup burada:
n 0, l, 2, 3, veya 4,tür;
her bir Rl bagimsiz olarak halo, siyano, istege bagli olarak ikame edilmis
alkilsülfonil, istege bagli olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame
edilmis sikloalkil, istege bagli olarak ikame edilmis heterosikloalkil, veya
istege bagli olarak ikame edilmis alkoksiSdir;
m 0, 1, 2, 3, veya 4”tür;
37462.01
her bir R2 bagimsiz olarak halo, -NHZ, istege bagli olarak ikame edilmis
alkoksialkil, istege bagli olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame
edilmis sikloalkil, veya istege bagli olarak ikame edilmis heterosikloalkil°dir;
R3 hidrojen, istege bagli olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame
edilmis sikloalkil, istege bagli olarak ikame edilmis alkoksialkil, veya istege
bagli olarak ikame edilmis heterosikloalkikdir; ve
R4 siyano, halo veya -CONHz'diL
Diger yapilandirmalarda, bilesikler formül (I)”in yapisina sahip olup, burada:
n 1, 2, veya 3,tür;
her bir Ri bagimsiz olarak halo, siyano, Ci-6 alkilsülfonil, veya Ci-6 alkil7dir,
burada alkil parçasi halojen veya sikloalkil ile istege bagli olarak ikame
edilmistir;
m 0, l, 2 veya 3,tür;
her bir R2 bagimsiz olarak halo, -NHg, CH, alkoksi, CH, alkil, veya C3.6
sikloalkiPdir, burada alkoksi, alkil, veya sikloalkil parçalari halojen , alkil,
veya sikloalki ile istege bagli olarak ikame edilmistirl;
R3 hidrojen, C1_6 alkil, veya C3.6 sikloalkilidir, burada alkil ve sikloalkil
parçalari istege bagli olarak halojen, alkil, veya sikloalkil ile ikame edilmistir;
R4 siyano, halo veya -CONH2”dir.
Yine diger yapilandirmalarda, bilesikler formül (I),in yapisina sahip olup, burada:
n 1 veya 29dir;
her bir Ri bagimsiz olarak halo, siyano, Ci-4 alkil, Ci-4 haloalkil, Ci-4
alkilsülfonil, veya CM sikloalkilCMalkil”den seçilmistir;
m 0, 1, veya 2,dir;
her bir R2 bagimsiz olarak halo, -NHg, Ci_4 alkoksi, C 1.4 alkil, Ci.4 haloalkil,
C3_6 sikloalkil, veya C3-ösikloalkilC.-4alkil'den seçilmistir;
37462.01
R3 hidrojen, C1.4 alkil, C3-6 sikloalkil, veya C3-6 sikloalkilCi.4alki1”den
seçilmistir; ve
R4 siyano, halo veya -CONHgadlII
Diger bir yapilandirmada, bilesikler formül (I),in yapisina sahip olup, burada:
11 1 veya 2°dir;
her bir R] bagimsiz olarak Iloro, kloro, iodo, bromo, siyano, metil, etil, propil,
bütil, florometil, floroetil, diilorometil, difloroetil, triflorometil, trifloroetil,
metilsülfonil, etilsülfonil, veya propilsülfonil”den seçilmistir;
m 0, 1, veya 2'dir;
her bir R2 bagimsiz olarak floro, kloro, iodo, bromo, -NH2, metil, etil, propil,
bütil, florometil, floroetil, diIlorometil, difloroetil, triIlorometil, siklopropil,
siklobütil, siklopentil, veya sikloheksil”den seçilmistir;
R3 hidrojen, metil, etil, propil, bütil, siklopropil, siklobütil, siklopentil,
sikloheksil, siklopropilmetil, siklopropiletil, siklobütilmetil, veya
Siklopropilbütil'den seçilmistir; ve
R4 siyano, halo veya -CONH2”dir.
Diger bir yapilandirmada, bilesikler formül (I),in yapisina sahip olup, burada:
n 1 veya 2`dir;
her bir Ri bagimsiz olarak Horo, kloro, iodo, bromo, siyano, metil, etil, propil,
bütil, Ilorometil, floroetil, diflorometil, difloroetil, triflorometil, trifloroetil,
metilsülfonil, etilsülfonil, veya propilsülfoniFden seçilmistir;
m 0, 1, veya 2,dir;
her bir R2 bagimsiz olarak floro, kloro, iodo, bromo, -NH2, metil, etil, propil,
bütil, florometil, Iloroetil, diflorometil, difloroetil, triIlorometil, siklopropil,
siklobütil, siklopentil, veya sikloheksil”den seçilmistir;
R3 hidrojen, metil, etil, propil, bütil, siklopropil, siklobütil, siklopentil,
sikloheksil, siklopropilmetil, siklopropiletil, siklobütilmetil, veya
siklopropilbütil'den seçilmistir; ve R4 siyanosdur.
37462.01
Diger bir yapilandirmada, bilesikler formül (I),in yapisina sahip olup, burada:
n 1 veya 2'dir;
her bir RI bagimsiz olarak floro, kloro, iodo, bromo, siyano, metil, etil, propil,
bütil, florometil, floroetil, diflorometil, difloroetil, triflorometil, trifloroetil,
metilsülfonil, etilsülfonil, veya propilsülfoniFden seçilmistir;
m 0, 1, veya 27dir;
her bir R2 bagimsiz olarak floro, kloro, iodo, bromo, -NH2, metil, etil, propil,
bütil, florometil, floroetil, diflorometil, difloroetil, triflorometil, siklopropil,
siklobütil, siklopentil, veya sik]0heksi1”den seçilmistir;
R3 hidrojen, metil, etil, propil, bütil, siklopropil, siklobütil, siklopentil,
sikloheksil, siklopropilmetil, siklopropiletil, siklobütilmetil, veya
siklopropilbütil`den seçilmistir; ve R4 floro, kloro, veya bromddur.
Diger bir yapilandirmada, bilesikler formül (I),in yapisina sahip Olup, burada:
11 1 veya 2sdir;
her bir Ri bagimsiz olarak floro, kloro, iodo, bromo, siyano, metil, etil, propil,
bütil, Ilorometil, floroetil, diflorometil, difloroetil, triflorometil, trifloroetil,
metilsülfonil, etilsülfonil, veya propilsülfoniFden seçilmistir;
m 0, 1, veya 27dir;
her bir R2 bagimsiz olarak Iloro, kloro, iodo, bromo, -NH2, metil, etil, propil,
bütil, florometil, floroetil, diflorometil, difloroetil, triflorometil, siklopropil,
Siklobütil, siklopentil, veya sikloheksil”den seçilmistir;
R3 hidrojen, metil, etil, propil, bütil, siklopropil, siklobütil, siklopentil,
sikloheksil, siklopropilmetil, siklopropiletil, siklobütilmetil, veya
siklopropilbütil°den seçilmistir; ve
R4 -CONHfdin
Formül (I),in bir yapilandirmasinda, n 0°dir. Bazi yapilandirmalarda, n 1, 2, 3,
37462.01
veya 4,tür. Diger yapilandirmalarda, n 1, 2 veya 3itür. Belirli yapilandirmalarda, n
1 veya 2,dir. Bir yapilandirmada, n 1”dir. N,nin 1 oldugu bir yapilandirmada, Rl
parçasi, asagida gösterildigi gibi, kuinazolin halkasinin herhangi bir konumunda
bulunabilir.
ir& N/*ii N/Jîâ
Diger bir yapilandirmada, n 2'dir. ninin 2 oldugu yapilandirmalarda, Rl hem ayni
hem de farkli olabilir. Iki Rl parçalari, asagida gösterildigi gibi, kuinazolin
halkasinin herhangi bir konumunda bulunabilir. Örnegin, iki Rl parçasi birbirlrine
göre para-, meta- veya orto-konumlarinda olabilir.
R1a O R1a o . ,
R1b .14; .77; N51(
N/Jîfî R1D NýLf: Rîb
O R1& . l . I
”3 N'ýLÄ
R R1b R1b
Yine bir diger yapilandirmada, n 3”tür. ninin 3 oldugu yapilandirmalarda, tüm R1
ayni veya farkli olabilir, veya iki R] üçüncü R'aden farkli veya ayni olabilir. Üç
Ri parçalari, asagida gösterildigi gibi, kuinazolin halkasinin herhangi bir
konumunda bulunabilir. Örnegin, birinci R' ikinci R'”e göre orto, ve birinci Rl
üçüncü R1°e göre para olabilir.
37462.01
13 "b , , 1a ,
NE NA?` R`ib NA?` R'b N//î'î
R1c N/ ;15` R'lc R1: Rîc
Yine bir diger yapilandirmada, n 4°tür. n'nin 4 oldugu yapilandirmalarda, tüm Ri
ayni veya farkli olabilir, veya üç Rl dördüncü R“den farkli veya ayni olabilir, iki
RI üçüncü ve dördüncü R1 ile ayni veya bundan farkli olabilir.
Formül (I),in bazi yapilandirmalarinda, her bir Rl bagimsiz olarak halo, siyano,
istege bagli olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame edilmis haloalkil,
istege bagli olarak ikame edilmis alkoksi, istege bagli olarak ikame edilmis
sikloalkil, veya istege bagli olarak ikame edilmis alkilsülfonil”dir. Belirli
yapilandirmalarda, her bir Rl bagimsiz olarak halo, siyano, istege bagli olarak
ikame edilmis alkil, veya istege bagli olarak ikame edilmis alkilsülfonil°dir
Formül (Diin diger bazi yapilandirmalarinda, her bir Rl bagimsiz olarak halo,
siyano, istege bagli olarak ikame edilmis Ci-4 alkil, istege bagli olarak ikame
edilmis C1_4 haloalkil, istege bagli olarak ikame edilmis C1_4 alkoksi, hidroksi,
istege bagli olarak ikame edilmis C3_6 sikloalkil, veya istege bagli olarak ikame
edilmis CH, alkilsülfonilidir. Belirli yapilandirmalarda, her bir Rl bagimsiz olarak
halo, siyano, istege bagli olarak ikame edilmis C..4 alkil, istege bagli olarak ikame
edilmis C3_6 alkoksi, istege bagli olarak ikame edilmis C3_6 sikloalkil, veya istege
bagli olarak ikame edilmis C1_4 alkilsülfonil'dir. Diger yapilandirmalarda, her bir
RI bagimsiz olarak halo, siyano, C 1.4 haloalkil, CM alkil, veya CM
alkilsülfonil ` dir.
37462.01
Formül (I)°in diger bazi yapilandirmalarinda, her bir Ri bagimsiz olarak tloro,
kloro, iodo, bromo, siyano, metil, etil, propil, bütil, florometil, floroetil,
diflorometil, difloroetil, triflorometil, trifloroetil, metilsülfonil, etilsülfonil, veya
propilsülfonilsden seçilmistir. Bazi yapilandirmalarda, her bir Rl bagimsiz olarak
floro, kloro, iodo, siyano, metil, diflorometil (-CHFZ), triflorometil (-CF3), etil,
metoksi, metilsülfonil (-SOzCH3), siklopropil-metil, veya siklopropiFdir. Bir
yapilandirmada, her bir Rl bagimsiz olarak floro, kloro, siyano, metilsülfonil,
metil, veya triflorometiFdir.
Formül (1)'in diger bazi yapilandirmalarinda (n7nin 1 oldugu), Rl halo, siyano,
istege bagli olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame edilmis haloalkil,
istege bagli olarak ikame edilmis alkoksi, hidroksi, istege bagli olarak ikame
edilmis alkilsülfonil, veya istege bagli olarak ikame edilmis sikloalkil°dir. Formül
(I)'in diger bazi yapilandirmalarinda (n,nin 1 oldugu), Rl bagimsiz olarak halo,
siyano, C1-4 haloalkil, C1_4 alkil, veya CM alkilsülfonil'dir. nsnin 1 oldugu belirli
yapilandirmalarda, Rl floro, kloro, iodo, br0m0, siyano, metil, etil, propil, bütil, -
CHFZ, -CF3, floroetil, floropropil, metilsülfonil, veya etilsülfonil”dir. Diger bir
yapilandirmada (nlnin 1 oldugu), Rl Iloro, kloro, siyano, metil, triflorometil (-
CF3), veya metilsülfonil”dir ('SOQCH3). Diger bir yapilandirmada (n'nin 1
oldugu), Rl floro, kloro, bromo, siyano, metil, triflorometil (-CF3), veya
metilsülfonil”dir (-802CH3). R] parçasi kuinazolin halkasinin herhangi bir
konumunda bulunabilir.
Formül (1)”in, n,nin 2 oldugu diger bazi yapilandirmalarinda, Rl hem bagimsiz
olarak halddur, ki bu ayni (örnegin, R1 hem floro, kloro, hem de i0d0°dur) veya
farklidir (örnegin, bir Rl floro iken diger Ri klor0”dur). n7nin 2 oldugu diger
yapilandirmalarda, bir R1 halo digeri R1 ise istege bagli olarak ikame edilmis
alkildir. Diger yapilandirmalarda (n,nin 2 oldugu), bir Rl halo diger Rl ise istege
bagli olarak ikame edilmis sikloalkil°dir. n°nin 2 oldugu diger yapilandirmalarda,
bir R' halo digeri R] ise siyanosdur. Ilave yapilandirmalarda, her bir Rl bagimsiz
37462.01
olarak floro, kloro, bromo, siyano, metil, triflorometil (-CF3), veya
metilsülfonil`den seçilmistir (-502CH3). Formül (I)7in diger bazi
yapilandirmalarinda (n,nin 2 oldugu), bir Rl bromo diger Rl ise flor0`dur.
n7nin 2 oldugu belirli yapilandimialarda, Rl hem kloro, veya Rl hem de f10r0,dur.
n7nin 2 oldugu diger yapilandirmalarda, bir Rl kloro digeri Rl ise f10r07dur; bir Rl
kloro digeri Rl ise metilsdir; bir R1 floro digeri R1 ise metiFdir; bir Rl floro diger
Ri ise siyanosdur; bir R1 kloro digeri RI siyanoidur. nsnin 2 oldugu belirli
yapilandirmalarda; bir RI bromo diger R] Iloro'dur. Iki Rl parçasi kuinazolin
halkasinin herhangi iki konumunda bulunabilir.
Bazi yapilandirmalarda, formül (I)`in parçasi söyledir:
Naz: Cii\/ \ N37- Fi\\ Nt'z'i' H3C\ |\: ONE_ "R/&N31
M5, %5 »%51 NÄ5 L» M5_
l 5 055 5 5 i 55
CI// N/` N/Lj Ci// "r/LI" F//
F2HC\\ N-iiF 3î\\ OHzn-&LN/ozsl, 03;&
Belirli yapilandirmalarda, formül (I),in parçasi söyledir:
37462.01
37462.01
N'Jîêî` ci MAIL_ ci _ NýLfî. F N/”L-Ã_
F Na; Nu; im?` FÜIW i \ NK:
N/Äan NA!" F . N//YKF / ”Afî
N/JGQ N . F NýlÜi, NI/R. F .
37462.01
O 5% O 0 0 F F F 0
i N& @îNLÄ\ @:31 ggNJg J`
Diger yapilandirmalarda, formül (I),in parçasi söyledir:
NE/ F NE,NA; ir&
F veya CN
n ve R“in her bir varyasyonu her bir m, R2 ve R3 varyasyonu ile formül ([)°de açiklandigi gibi,
sanki her bir kombinasyon bireysel olarak açiklanmis gibi, birlestirilebilir.
Formül (l),in bazi yapilandirmalarinda, m 0,dir. Belirli yapilandirmada, m 1, 2, 3, veya 4,tür. Diger
yapilandirmalarda, m 1, 2 veya 3,tür. Yine diger yapilandirmalarda, m 1 veya 2”dir. Bir
yapilandirmada, m ladir. R2 parçasi, asagida açiklandigi gibi, piridinil halkasinin herhangi bir
konumunda bulunabilir.
37462.01
Diger bir yapilandirmada, m 27dir. M,nin 2 oldugu yapilandirmalarda her iki R2 ayni veya
farkli olabilir. iki R2 parçasi asagida açiklandigi gibi, piridinil halkasinin herhangi bir
konumunda bulunabilir.
7515;»
R26 / R2&
R2b / i l
Yine bir diger yapilandirmada, m 3'tür. m`nin 3 oldugu yapilandirmalarda, her iki R2 ayni
veya farkli olabilir, veya iki R2 üçüncü RLden farkli veya bununla ayni olabilir. Üç R2 parçasi
asagida açiklandigi gibi, piridinil halkasinin herhangi bir konumunda bulunabilir.
R23 R2C 23 2) 2a :b
Bazi yapilandirmalarda, m 4”tür. m”nin 4 oldugu yapilandirmalarda, tüm R2 ayni veya farkli
olabilir, üç R2 ise dördüncü R2 ile ayni ve farkli olabiliriki R2 üçüncü veya dördüncü R27den
farkli veya bunlarla ayni olabilir.
Formül (I)°in diger bazi yapilandirmalarinda, her bir R2 bagimsiz olarak halo, siyano, istege
bagli olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame edilmis heteroalkil, istege bagli
37462.01
olarak ikame edilmis haloalkil, istege bagli olarak ikame edilmis alkoksi, istege bagli olarak
ikame edilmis heterosikloalkil, veya istege bagli olarak ikame edilmis sikloalkil”dir. Formül
(l),in diger bazi yapilandirmalarmda, her bir R2 bagimsiz olarak halo, siyano, istege bagli
olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame edilmis alkoksi, istege bagli olarak ikame
edilmis haloalkil, veya istege bagli olarak ikame edilmis sikloalkil'dir. Formül (I),in diger
bazi yapilandirmalarinda, her bir R2 bagimsiz olarak halo, siyano, istege bagli olarak ikame
edilmis C1_6 alkil, istege bagli olarak ikame edilmis C1_6 haloalkil, istege bagli olarak ikame
edilmis C1_6 alkoksi, veya istege bagli olarak ikame edilmis C3-8 sikloalkiladir. Formül (I)”in
diger bazi yapilandirmalannda, her bir R2 bagimsiz olarak halo, -NHZ, siyano, istege bagli
olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame edilmis heteroalkil, istege bagli olarak
ikame edilmis haloalkil, istege bagli olarak ikame edilmis alkoksi, istege bagli olarak ikame
edilmis heterosikloalkil, veya istege bagli olarak ikame edilmis sikloalkilidir. Formül (1)”in
diger bazi yapilandirmalarinda, her bir R2 bagimsiz olarak halo, -NH2, siyano, istege bagli
olarak ikame edilmis CH, alkil, istege bagli olarak ikame edilmis CH, haloalkil, istege bagli
olarak ikame edilmis Cm, alkoksi, veya istege bagli olarak ikame edilmis C3.g sikloalkil”dir.
Formül (I),in diger bazi yapilandirmalarinda, her bir R2 bagimsiz olarak halo, -NH2, siyano,
istege bagli olarak ikame edilmis C1_4 alkil, istege bagli olarak ikame edilmis C1_4 haloalkil,
istege bagli olarak ikame edilmis C1_4 alkoksi, veya istege bagli olarak ikame edilmis C3_6
sikloalkil'dir. Bazi yapilandirmalarda, her bir R2 bagimsiz olarak floro, kloro, iodo, bromo, -
NH2, metoksi, etoksi, propoksi, bütoksi, pentoksi, heksoksi,-CHF2, -CF3, floroetil, ditloroetil,
metil, etil, propil, bütil, siklopropil, siklobütil, siklopentil, veya sikloheksil'dir. Bir
yapilandirmada, her bir R2 bagimsiz olarak floro, kloro, metoksi, metil, -NHz, -Cl-IFZ, -CF3,
veya siklopropiFdir.
Formül (l),in diger bazi yapilandirmalarinda, her bir R2 bagimsiz olarak halo, siyano, istege
bagli olarak ikame edilmis Ci_4 alkil, istege bagli olarak ikame edilmis Ci_4 haloalkil, istege
bagli olarak ikame edilmis Ci.4 alkoksi, veya istege bagli olarak ikame edilmis C3-6
sikloalkiFdir. Bazi yapilandirmalarda, her bir R2 bagimsiz olarak floro, kloro, iodo, metoksi,
etoksi, propoksi, bütoksi, pentoksi, heksoksi, -CHFZ, -CF3_V floroetil, difloroetil, metil, etil,
propil, bütil, siklopropil, siklobütil, siklopentil, veya sikloheksil'dir. Bir yapilandirmada, her
bir R2 bagimsiz olarak floro, kloro, metoksi, metil, -CHF2, -CF3, veya siklopropiVdir.
msnin 1 oldugu formül (I)”iri bazi yapilandirmalarmda, R2 halo, siyano, istege bagli olarak
ikame edilmis haloalkil, istege bagli olarak ikame edilmis alkil, istege bagli olarak ikame
37462.01
edilmis sikloalkil, veya istege bagli olarak ikame edilmis alkoksi`dir. m'nin 1 oldugu belirli
yapilandirmalarda, R:2 Iloro, kloro, i0d0, siyano, Ci-4 alkil, Ci-4 haloalkil, C1_4 alkoksi, veya
C3_(, sikloalkil'dir. minin 1 oldugu diger yapilandirmalarda, R2 floro, kloro, metoksi, metil,
etoksi, propoksi, bütoksi, pentoksi, heksoksi, 'CHFQ, -CF3, floroetil, difloroetil, etil, propil,
siklopropil, siklobütil, siklopentil, veya sikloheksiFdir. mSnin 1 oldugu bir yapilandirmada, R2
floro, kloro, metoksi, metil, diflorometil (-CHFZ), triflorometil (-CF3), veya siklopropiFdir. R2
parçasi piridinil halkasinin herhangi bir konumunda bulunabilir. Belirli yapilandirmalarda
(manin 1 oldugu), R2 floro, kloro, iodo, bromo, -NHZ, siyano, C 1.4 alkil, C1_4 haloalkil, C .-4
alkoksi, veya C3-(, sikloalkilsdir. m°nin 1 oldugu diger yapilandirmalarda, R2 floro, kloro,
metoksi, metil, etoksi, propoksi, bütoksi, pentoksi, heksoksi, -NH2, -CHFZ, -CF3, floroetil,
ditloroetil, etil, propil, siklopropil, siklobütil, siklopentil, veya sikloheksil'dir. m,iiin 1 oldugu
bir yapilandinnada, R2 floro, kloro, -NHg, metoksi, metil, diIlorometil (-CHFg), triflorometil
(-CF3), veya siklopropil”dir. R2 parçasi piridinil halkasinin herhangi bir konumunda
bulunabilir.
mlnin 2 oldugu formül (I)”in bazi yapilandirmalarinda, her iki R2 bagimsiz olarak halo'dur, ki
bunlar ayni (örnegin, her iki R2 tloro veya kloroldur) veya farkli olabilir (örnegin, bir R2 Iloro
diger R2 ise k10r0”dur). m”nin 2 oldugu diger yapilandirmalarda, her iki R2 bagimsiz olarak
istege bagli olarak ikame edilmis alkil”dir, ki bunlar ayni olabilir (örnegin, her iki R2 metildir)
veya bunlar farkli olabilir (örnegin, bir R2 metil ve digeri R2 ise etildir). m'nin 2 oldugu diger
yapilandirmalarda, her iki R2 bagimsiz olarak istege bagli olarak ikame edilmis haloalkil'dir,
ki bunlar ayni (örnegin, her iki R2 -CF3,dür) veya farkli olabilir (örnegin, bir R2 -CF3 diger R2
ise -CHF2”dir). minin 2 oldugu yine diger yapilandirmalarda, her iki R2 bagimsiz olarak istege
bagli olarak ikame edilmis alkoksfdir, ki bu ayni (örnegin, her iki R2 metoksidir) veya
farklidir (örnegin, bir R2 metoksidir diger R2 ise etoksidir). rri*riiii 2 oldugu bazi
yapilandirmalarda, her iki R2 bagimsiz olarak istege bagli olarak ikame edilmis sikloalkildir,
ki bu ayni (örnegin, her iki R2 siklopropilidir) veya farklidir (örnegin, bir R2
metilsiklopropil'dir ve diger Rl siklopropildir). m”nin 2 oldugu diger yapilandirmalarda, bir
R2 halo diger R2 ise siyanodur, bir R2 halo diger R2 ise istege bagli olarak ikame edilmis
haloalkiFdir, bir R2 halo diger R2 ise istege bagli olarak ikame edilmis alkil”dir, bir R2 halo
diger R2 ise istege bagli olarak ikame edilmis alkoksiidir, bir R2 halo diger R2 ise istege bagli
olarak ikame edilmis sikloalkil”dir, bir R2 ise istege bagli olarak ikame edilmis alkil”dir ve
diger R2 ise istege bagli olarak ikame edilmis sikloalkil”dir, veya bir R2 ise istege bagli olarak
ikame edilmis alkil ve diger R2 ise istege bagli olarak ikame edilmis alkoksfdir. Diger
37462.01
yapilandirmalarda, her bir R2 bagimsiz olarak floro, kloro, -NHZ, metoksi, metil, diflorometil
(-CHFg), triIlorometil (-CF3), veya siklopropil,den seçilmistir. Yine diger yapilandirmalarda
(m,nin 2 oldugu), bir R2 -NH2 ve diger R2 ise istege bagli olarak ikame edilmis alkil°dir.
manin 2 oldugu formül (IYin diger bazi yapilandirmalarinda, her iki R2 f10r0, her iki R2 k10r0,
her iki R2 metoksi, her iki R2 metil, veya her iki R2 siklopropil”dir. m”nin 2 oldugu yine diger
yapilandirmalarda, bir R2 floro ve diger R2 ise klorddur, bir R2 floro ve diger R2 ise
siyano'dur, bir R2 kloro digeri R2 ise siyanosdur, bir R2 floro ve diger R2 -CF3°tür, bir R2 floro
ve diger R2 -CHFfdII', bir R2 kloro digeri R2 ise -CF3”tür, bir R2 kloro digeri R2 ise -CHFjdir,
bir R2 siyano diger R2 ise -CFftür, bir R2 siyano diger R2 ise -CHFz'dir, bir R2 floro ve diger
R2 ise metirdir, bir R2 kloro digeri R2 ise metii'dir, bir R2 iioro ve diger R2 ise siklopropiladir,
veya bir R2 kloro digeri R2 ise siklopropildir. Ilave yapilandirmalarda, bir R2 -Nl-Iz ve digeri
R2 ise metildir. lki R2 parçalari piridinil halkasinin herhangi 2 konumunda bulunabilir.
manin 3 oldugu formül (I),in diger bazi yapilandirmalarinda, bir veya iki R2 bagimsiz olarak
halo”dur, ki bu ayni (örnegin, iki R2 flor0°dur) veya farklidir (örnegin, bir R2 Iloro digeri R2
ise klorodur), üçüncü R2 ise istege bagli olarak ikame edilmis alkoksidir (örnegin, üçüncü R2
metoksidir). m'nin 3 oldugu diger bir yapilandirmada, bir R2 istege bagli olarak ikame edilmis
alkildir, diger R2 ise istege bagli olarak ikame edilmis alkoksi, ve üçüncü R2 ise halodur. Üç
R2 parçasi piridinil halkasinin herhangi bir konumunda bulunabilir.
Bazi yapilandirmalarda, formül (I), parçasi asagidaki gibidir:
(R2)-r
Ä\N`Ä\N`Â\N,Ä\ e/,Ãjýw .
37462.01
1,0/ F '00/
Diger bazi yapilandirmalarda, formül (Diin parçasi asagidaki gibidir:
21" veya
M ve R2 her bir varyasyonu, formül (1) için açiklandigi gibi, n, Rl ve R3iün her bir varyasyonu
ile, sanki her bir kombinasyon bireysel olarak açiklanmis gibi, birlestirilebilir.
Formül (I)”in bazi yapilandirmalarinda, R3 hidrojen, istege bagli olarak ikame edilmis alkil,
istege bagli olarak ikame edilmis hete-oalkil, istege bagli olarak ikame edilmis
heterosikloalkil, veya istege bagli olarak ikame edilmis sikloalki1`dir. Formül (I),in bazi
yapilandirmalarinda, R3 hidrojen, istege bagli olarak ikame edilmis CH, alkil, istege bagli
olarak ikame edilmis C3-g sikloalkilCH, alkil veya istege bagli olarak ikame edilmis C3-g
37462.01
sikloalkil`dir. Bir yapilandirmada, R3 hidrojen, C1_4 alkil, C3_6 sikloalkil, veya C3_6
sikloalkilCi_4 alkil`dir. Bazi yapilandirmalarda, R3 hidrojen, metil, etil, propil, bütil,
siklopropilmetil, siklopropilbütil, siklobütilmetil, veya siklopropiletil, siklopropil, siklobütil,
siklopentil, veya sikloheksil`dir. Diger yapilandirmalarda, R3 metil, etil, siklo-propilmetil,
veya siklopropiFdir. Diger yapilandirmalarda, R3 metil, etil, propil, bütil, siklopropilmetil,
veya siklopropil°dir.
R3'ün her bir varyasyonu, formül (I) için açiklandigi gibi, n, R] ve RZSnin her bir varyasyonu
ile, sanki her bir kombinasyon bireysel olarak açiklanmis gibi, birlestirilebilir.
Ilave yapilandirmalarda, R4 hidrojen, siyano, -C(O)N(R4a)2, veya halo°dur, burada her bir R4*i
bagimsiz olarak hidrojen veya istege bagli olarak ikame edilmis CH, alkilidir. Bazi ilave
yapilandirmalarda, R4 siyano, halo, -C(O)N(R4“)2'dir ve burada her bir R4“ bagimsiz olarak
hidrojen veya Ci_4 alkil”dir. Bazi ilave yapilandirmalarda, R4 siyano, floro, bromo, kloro, veya
- C(O)NH2,dir. Belirli yapilandirmalarda, R4 siyano, kloro, veya -C(O)NH2”dir. Teknikte
uzman kisilerce"-C(=O)NH2", "-C(O)NH-2", ve "-CONHg'”nin esdeger olduklari ve
birbirleriyle degistirilebilecekleri bilinmektedir. R4,ün her bir varyasyonu burada açiklandigi
gibi n, R', m, R2, ve R3ӟn her bir varyasyonu ile sanki her bir kombinasyon bireysel olarak
açiklanmis gibi, degistirilebilir.
Formül (I)”in bazi yapilandirmalarinda,
n 1 veya 2idir;
her bir Rl bagimsiz olarak halo, siyano, C3_6 alkilsülfonil, C1_4 haloalkil, veya Ci_4 alkil'dir;
m 0, 1 veya Zidir;
her bir R2 bagimsiz olarak halo, Ci-4 alkoksi, Ci-4 alkil, Ci-4 haloalkil, veya C3_6 sikloalkil”dir;
R3 hidrojen, Ci-4 alkil, C3.6 sikloalkil, veya C3.6 sikloalkilC1-4 alkil”dir; ve
R siyanddur.
Formül (Diin bir yapilandirmasinda,
n 1 veya 2”dir;
her bir Rl bagimsiz olarak floro, kloro, metilsülfonil, siyano, metil, triflorometil”den
seçilmistir;
m 0, 1 veya 2'dir;
her bir R2 bagimsiz olarak floro, kloro, metoksi, metil, diflorometil, triflorometil, veya
37462.01
siklopropi1”den seçilmistir;
R3 metil, etil, siklopropil, veya siklopropilmetilsdir; ve
R siyanddur.
Formül (I),in bazi yapilandirmalarinda,
n 1 veya 2,dir;
her bir Rl bagimsiz olarak halo, siyano, C3_6 alkilsülfonil, C1_4 haloalkil, veya C ..4 alkil”dir; m
0, 1 veya Tdir;
sikloalki1`dir;
R3 hidrojen, Ci_4 alkil, C3-6 sikloalkil, veya CM, sikloalkilC1_4 alkil'dir; ve
Formül (I),in bir yapilandirmasinda,
n 1 veya 27dir;
her bir Rl bagimsiz olarak Horo, kloro, metilsülfonil, siyano, metil, triüorometifden
seçilmistir; m 0, 1 veya 23dir;
her bir R2 bagimsiz olarak floro, kloro, -NH2, metoksi, metil, diflorometil, triflorometil, veya
siklo-propil”den seçilmistir;
R3 metil, etil, siklopropil, veya
siklopropilmetil'dir; ve
Formül (I),in bazi yapilandirmalarinda,
n 1 veya 2,dir;
her bir Rl bagimsiz olarak halo, siyano, C3_6 alkilsülfonil, C1-4 haloalkil, veya Ci.4 alkiFdir;
m 0, 1 veya 2,dir;
sikloalkjl'dir;
R3 hidrojen, C.-4 alkil, C3.6 sikloalkil, veya C3.6 sikloalkilC1_4 alkiFdir; ve
R4 halo veya -CONH2,dir.
Yine Formül (I),in bir diger yapilandirmasmda,
n 1 veya 2,dir;
37462.01
her bir Rl bagimsiz olarak floro, kloro, bromo, siyano, metil, triflorometil, ve
m 0, 1, veya 2”dir;
her bir R2 bagimsiz olarak floro, kloro, bromo, metoksi, metil, diflorometil, triflorometil, ve
siklopropiPden seçilmistir;
R3 metil, etil, propil, bütil, siklopropil, ve siklopropilmetillden
seçilmistir; ve
R4 kloro, floro, bromo, veya -CONHz'diL
Formül (I),in bazi yapilandirmalarinda (n”nin 2 oldugu), m ?din ve R4 siyan0`dur ve
bilesikler veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin karisimi
veya solvatlarini formül (lA)`nin yapisina sahiptir:
(1A),
her bir R”l ve Rib bagimsiz olarak formül (I)7in Rl için tanimlanan parçalardan seçilebilir;
her bir RZa ve R2h bagimsiz olarak formül (I),in R2 için tanimlanan parçalardan seçilebilir;
R3 ise formül (I) için tanimlandigi gibidir.
n”nin 1, m`nin 2 ve R4'ün saiyano oldugu Formül (I),in diger yapilandirmalarinda bilesikler
veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin karisimi veya
solvatlari asagidaki formül (IB),nin yapisina sahiptir:
37462.01
2aR2b
R1N/Ç):ii
([13).
Rl Formül (I)”de tanimlandigi gibidir;
her bir R2a ve R2b bagimsiz olarak formül (I),in R2 için tanimlanmis parçalardan
seçilmistir; ve
R3 ise formül (I) için tanimlandigi gibidir.
n,nin 2, minin 1 ve R4,ün siyano oldugu diger bir yapilandirmalarda veya bunun farmasötik
olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin karisimi veya solvatlari asagidaki formül
her bir R1'd ve R”3 bagimsiz olarak formül (l),in Ri için tanimlanmis parçalardan
seçilmistir;
R2 ise formül (I) için tanimlandigi gibidir; ve
R3 ise formül (I) için tanimlandigi gibidir.
n,nin 1, m,nin 1 ve R4'ün siyano oldugu diger bir yapilandirmalarda veya bunun farmasötik
olarak uygun tuzu, tautomeii, izomeri, izomerlerin karisimi veya solvatlari asagidaki formül
(ID)'nin yapisina sahiptir:
37462.01
(1D),
Rl ise formül (1) için tanimlandigi gibidir;
R2 ise formül (1) için tanimlandigi gibidir; ve
R3 ise formül (I) için tanimlandigi gibidir.
n°nin 1, m'nin 0 ve R4,ün siyano oldugu diger bir yapilandirmalarda veya bunun farmasötik
olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin karisimi veya solvatlari asagidaki formül
Rl ise formül (I) için tanimlandigi gibidir; ve
R3 ise formül (I) için tanimlandigi gibidir.
N ,nin 2, m”nin 0 ve R4”ün siyano oldugu diger bir yapilandirmalarda veya bunun farmasötik
olarak uygun tuzu, tautomeri, izomeri, izomerlerin karisimi veya solvatlari asagidaki formül
(IF),nin yapisina sahiptir:
37462.01
RibÄ/YkN
her bir Rla ve Rlb bagimsiz olarak formül (1)”in Rl için tanimlanmis parçalardan
seçilmistir; ve
R3 ise formül (I) için tanimlandigi gibidir.
Formülle (I) iliskili olarak burada açiklanan yapilandirmalarin ve yapilarin, uygulanabilir
oldugu yerde burada detaylandirilan herhangi bir formülün bilesikleri için uygun oldugu
anlasilmaktadir.
Bir veya birden fazla kiral merkezi tasiyan mevcut basvurunun bilesikleri için, her bir
benzersiz stereoizomer, bir benzersiz bilesik sayisina sahiptir. Bir örnek olarak, bir kira]
merkezi tasiyan asagidaki yapi, (S) ve (R) enantiyomere çözülebilmektedir.
dk!" \ N Eîßl \ N | \ LN \ N
1 YNHQ jl/Nsr l \ 2
NH2 NH2 NH2
Yukaridaki yapilandirmalarin herhangi birisinde, burada açiklanan herhangi bir formüle göre
bilesik veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, (S)-enantiy0merdir.
Yukaridaki yapilandirmalarin herhangi birisinde, burada açiklanan herhangi bir formüle göre
bilesik veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, (R)-enantiy0merdir.
Basvuru ayni zamanda burada açiklanan herhangi bir formüle göre bilesigin
37462.01
enantiyomerlerinin bir karisimini içeren bir bilesimi veya bunlarin farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tuzunu saglamaktadir. Bazi yapilandirmalarda, bilesim, bilesigin (S)-
enantiyomerini içermektedir ve büyük ölçüde ilgili (R)-enantiy0merinden serbesttir. Belirli
yapilandirmalarda, (R)-enantiyomerden büyük ölçüde serbest olan bir bilesim, (R)-
daha azina veya yaklasik bu miktarlara sahiptir. Diger yapilandirmalarda, burada açiklanan
herhangi bir formüle göre bir bilesigin (S)-enantiyomerini içeren bilesim veya bunlarin
farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, en az ya da yaklasik 9: 1, en azindan ya da yaklasik
ya da en azindan ya da yaklasik 320:] bir molar oranla ilgili (R)-enantiyomeri üzerinde agir
basmaktadir.
Burada açiklanan herhangi bir formüle göre bir bilesigi içeren bir bilesim veya bunlarin
farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ayni zamanda enantiyomerik fazlalikta (ee.)
bilesigi içermektedir. Örnegin %95 (S)-izomer ve %5 (R)-izomere sahip bir bilesik, %90 bir
e.e.,ye sahip olacaktir. Bazi yapilandirmalarda, bilesik, en azindan veya yaklasik %60, %75,
Burada açiklanan herhangi bir formüle göre bir bilesigin (S)-enantiyomerinin ve (R)-
enantiyomerinin bir karisimini içeren bir bilesim veya bunlarin farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tuzu saglanmaktadir. Bir yapilandirmada, karisim, bir razemik karisimdir. Diger
yapilandirmada, bilesim, burada açiklanan herhangi bir formüle göre bir bilesigin (S)-
enantiyomerini veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermektedir,
burada bilesigin (S)-enantiyomeri, bilesigin ilgili (R)-enantiy0meri veya bunlarin farmasötik
olarak kabul edilebilir bir tuzu üzerinde fazlaca mevcut olmaktadir.
Yukaridaki yapilandirmalarin herhangi birisinde, burada açiklanan herhangi bir formüle göre
bilesik veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir atropizomerdir. Burada
açiklanan herhangi bir formüle göre bilesigin atropizomerlerinin bir karisimini içeren bir
bilesimi veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglamaktadir.
molekülde bulunan tek bir bagin etrafindaki rotasyon önlendiginde veya büyük ölçüde
gizlendiginde ve tek bagin her iki ucunda bulunan ikame asimetrik oldugunda, yani bir
stereomerkeze ihtiyaç duymadiginda olusan konformasyonel stereoizomerleri ifade
37462.01
etmektedir. Tek bagin etrafindaki rotasyonel bariyerin yeterince yüksek oldugu ve
konformasyonlar arasindaki ara çevrimin yeterince yavas oldugu yerde, izomerik türlerin
ayrilmasi ve izolasyonuna izin verilebilmektedir. Atropizomerler, bir tek asimetrik atom
içermeyen enantiyomerlerdir. Bazi yapilandirmalarda, burada açiklanan bilesikler,
diastereomerlerin bir karisimini içerebilmektedir.
Yukaridaki yapilandirmalarin herhangi birisinde, burada açiklanan herhangi bir formüle göre
bilesik veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, atropizomerdir. Bir örnek
olarak, atropizomerler, asagidaki yapilarla örnek teskil edilmektedir.
NH2 Hrîi N
NH2 NH2
Mevcut basvurunun temsili bilesikleri, asagida bulunan Tablo lide listelenmektedir. Tablo
1,de bulunan bilesikler, ChemBioDraw Ultra 12.0 kullanilarak adlandirilmaktadir ve diger
adlarin, ayni yapida bilesikleri belirlemek için kullanilabildigi anlasilmalidir. Diger bilesikler
veya radikaller, yaygin adlarla veya sistematik veya sistemik olmayan adlarla
adlandirilabilmektedir. Bilesikler ayni zamanda örnegin Kimyasal Soyut Hizmeti (CAS) ve
Uluslararasi Saf ve Uygulamali Kimya Birligi (TUPAC) dahil kimya tekniginde yaygin olarak
bilinen diger numaralandirma sistemleri ve sembolleri kullanilarak adlandirilabilmektedir.
Tablo 1, burada açiklanan formülleri temsil eden bilesiklerin adlandirilmasini ve
numaralandirilmasini göstermektedir. Tablo l”de saglanan bilesikler, tek bir enantiyomer
(örn. (S)-enantiyomer, (R)-enantiyomer) olabilmektedir veya bilesikler, bir enantiyomer
karisima sahip olan bir bilesimde mevcut olabilmektedir. Ek temsili bilesikler, asagida
bulunan Tablo 1a7da listelenmektedir. Tablo 17de bulunanlar gibi, Tablo llada bulunan
bilesikler de ChemBioDraw Ultra 12.0 kullanilarak adlandirilmaktadir. Tablo 1a”da saglanan
bilesikler, tek bir enantiyomer (örn. (S)-enantiy0mer, (R)-enantiy0mer) olabilmektedir veya
bilesikler, bir enantiyomerik karisima sahip olan bir bilesimde mevcut olabilmektedir. Bazi
yapilandirmalarda, Tablo 1 ve lasda saglanan bilesikler, atropizomerlerdir.
Ek olarak, mevcut basvuru, burada açiklanan herhangi bir formüle göre bilesikleri
veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, totomerleri, izomerleri
veya solvatlari saglamaktadir, burada bir karbon atomuna bagli olan 1 ila n
hidrojen atomu, bir döteryum atomu veya D ile degistirilebilmektedir, burada n,
molekülde hidrojen atomu sayisidir. Döteryum atomun, hidrojen atomun bir
radyoaktif olmayan izotopu oldugu bilinmektedir. Bu tarz bilesikler,
metabolizmaya direnci arttirabilmektedir ve bu sekilde, burada açiklanan
herhangi bir formülün bilesiklerin veya bir memeliye uygulandiginda bunlarin
farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinm, izomerlerinin veya solvatlarinin yari
ömrünün arttirilmasi için kullanilabilmektedir. Bkz. örn. oster, "Deuterium
37462.01
atomun döteryum ile degistirildigi baslangiç malzemelerini kullanarak teknikte iyi
bilinen yöntemlerle sentezlenmektedir.
Mevcut basvuru ayni zamanda burada açiklanan herhangi bir formülün
bilesiklerinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, hidratlarini, solvatlarini,
totomerik formlarini ve polimorflari saglamaktadir.
terimi, veteriner veya insan farmasötik kullanimi için uygun bir farmasötik
bilesimin hazirlanmasinda kullanisli olan bilesikleri, tuzlari, bilesimleri, dozaj
formlarini ve diger malzemeleri ifade etmektedir. “Farmasötik olarak kabul
edilebilir tuzlari” veya “fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzlar”, temelde olan
bilesigin biyolojik etkililigini ve özelliklerini tutan ve biyolojik olarak baska bir
sekilde istenmeyen farmasötik bilesiklerin tuzlarini ifade etmektedir. Asit
eklentisi tuzlar ve baz eklentisi tuzlar mevcuttur. armasötik olarak kabul edilebilir
asit eklentisi tuzlar, inorganik ve organik asitlerden hazirlanabilir. Farmasötik
olarak kabul edilebilir tuzlari (sirasiyla asit eklentisi veya baz eklentisi tuzlar)
olusturmak için temelde olan bir bilesikle reaksiyon için kullanisli asitler ve
bazlar, teknikte tecrübe sahibi kisiler tarafindan bilinmektedir. Benzer bir sekilde,
bir temelde olan bilesikten (bulus üzerine) farmasötik olarak kabul edilebilir
tuzlarin hazirlanmasina yönelik yöntemler teknik tecrübe sahibi bir kisi tarafindan
bilinmektedir ve örnegin Berge, at al. Journal of Pharmaceutical Science, Jan.
1977 vol. 66, No.] referansinda ve diger kaynaklarda tarif edilmektedir.
”Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar", örnegin inorganik asitlere sahip tuzlari
ve bir organik aside sahip tuzlari içermektedir. Ek olarak, burada açiklanan
bilesiklerin, bir asit tuzu eklentisi olarak elde edilmesi halinde, serbest baz, asit
tuzunun bir çözeltisinin bazlanmasi vasitasiyla elde edilebilmektedir. Buna karsin,
ürünün bir serbest baz olmasi halinde, bir eklenti tuz, özellikle farmasötik olarak
kabul edilebilir eklenti tuz, bir uygun organik solventte serbest baz çözülerek ve
baz bilesiklerden asit eklentisi tuzlarin hazirlanmasina yönelik geleneksel
37462.01
prosedürlerle uyumlu bir sekilde bir asit ile çözelti islenerek üretilebilrnektedir.
Terapötik olarak kabul edilebilir tuzlarin örnekleri, kisitlayici olmayacak sekilde
hidroklorat, fosfat, difosfat, hidrobromat, sülfat, sülfinat, nitrat gibi inorganik
asitlere sahip tuzlari ve ayni zamanda malat, maleat, fumarat, taitrat, süksinat,
sitrat, asetat, laktat, metansülfonat, p-toluensülfonat, 2-hidroksietilsülfonat,
benzoat, salisilat, stearat ve asetat, HOOC-(CH2)n-COOH benzeri alkanoat gibi
bir organik aside sahip tuzlari içermektedir, burada n, 0-4sdür. Benzer bir sekilde,
farmasötik olarak kabul edilebilir katyonlar, kisitlayici olmayacak sekilde
sodyum, potasyum, kalsiyum, alüminyum, lityum ve amonyum içermektedir. Ek
olarak, burada açiklanan bilesiklerin, bir asit tuzu eklentisi olarak elde edilmesi
halinde, serbest baz, asit tuzunun bir çözeltisinin bazlanmasi vasitasiyla elde
edilebilmektedir. Teknikte tecrübe sahibi kisiler, toksik olmayan farmasötik
olarak kabul edilebilir eklenti tuzlari hazirlamak için kullanilabilen çesitli sentetik
metodolojileri taniyacaktir.
Bir “solvat, bir solventin ve bir bilesigin etkilesimi ile olusturulmaktadir. Burada
açiklanan herhangi bir formülün bilesiklerinin tuzlarinin solvatlari da
saglanmaktadir. Herhangi bir formülün bilesiklerinin hidratlari da saglanmaktadir.
Bir “ön ilaç” örnegin ön ilacin metabolik islemi üzerine bir denege
uygulandiginda burada açiklanan formüllerin bir bilesigi haline gelen herhangi bir
bilesigi içermektedir.
Belirli yapilandirmalarda, burada açiklanan herhangi bir formülün bilesiklerinin
veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin veya solvatlarinin optik
izomerleri, razemik karisimlari veya bunlarin diger karisimlari saglanmaktadir.
Bu durumlarda, tek enantiyomer veya diastereomer, örnegin optik olarak aktif
form, asimetrik sentez vasitasiyla veya razemik karisimin çözünürlügü vasitasiyla
elde edilebilmektedir. Razemik karisimlann çözülmesi örnegin çözücü bir
maddenin mevcudiyetinde kristalizasyon gibi geleneksel yöntemler tarafindan
veya örnegin kira] yüksek basinçli sivi kromatografisi (HPLC) kolonu
37462.01
kullanilarak kromatografi ile tamamlanabilmektedir.Ek olarak, ayni zamanda
burada açiklanan formüllerin bilesiklerinin veya karbon-karon çift bag ile
bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin veya solvatlarin Z- ve E-
formlari (veya ci's- ve trans- formlari) saglanmaktadir. Ayni zamanda, herhangi
bir forrnülün bilesiklerinin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir
tuzlarinin, izomerlerinin veya solvatlarinin tüm totomerik formlari
saglanmaktadir.
Bazi yapilandirmalarda, burada açiklanan formüllerin bilesiklerinin veya
farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin, izomerlerin veya bunlarin
izomerlerinin karisimi veya solvatlarinin serbest baz formlari saglanmaktadir.
Belirli yapilandirmalarda, burada açiklanan formüllerin bilesiklerinin veya
farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin, izomerlerin veya bunlarin
izomerlerinin karisimi veya solvatlarinin (S)-enantiy0merleri saglanmaktadir.
Bazi diger yapilandirmalarda, burada açiklanan formüllerin bilesiklerinin veya
farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin, izomerlerin veya bunlarin
izomerlerinin karisimi veya solvatlarinin (R)-enantiy0merleri saglanmaktadir.
Diger yapilandirmalarda, burada açiklanan formüllerin bilesiklerinin veya
farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin, izomerlerin veya bunlarin
izomerlerinin karisimi veya solvatlarinin atropizomerleri saglanmaktadir.
Burada açiklanan formüllerin bir bilesigini veya farmasötik olarak kabul edilebilir
tuzu veya bunlarin solvatini içeren, burada saglanan bilesimler, razemik
karisimlan veya bir enantiyomer veya tek diastereomerlerden veya diastereomerik
karisimlardan bir enantiyomer fazlaligi içeren karisimlari içerebilmektedir. Bu
bilesiklerin tüm bu tarz izomerik formlar, her bir izomerik formun spesifik olarak
ve bireysel olarak listelendigi haliyle ayni sekilde açik bir vaziyette dahil
edilmektedir.
Belirli yapilandirmalarda, burada açiklanan formüllerin bilesiklerinin veya
farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin, izomerin, bunlarin izomerlerinin bir
37462.01
karisiminin veya solvatlarinin kristalin ve amorf formlari saglanmaktadir.
Belirli yapilandirmalarda, burada açiklanan formülün bilesiklerinin veya
farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin veya bunlarin solvatlarinin selatlari,
kovalent olmayan kompleksleri ve bunlarin karisimlari saglanmaktadir. Bir
vasitasiyla olusturulmaktadir. Bir “kovalent olmayan kompleks”, bir bilesigin ve
bir diger molekülün etkilesimi ile olusturulmaktadir, burada bir kovalent bag,
bilesik ve molekül arasinda olusturulmamaktadir. Örnegin karmasiklasma, van
der Waals etkilesimleri, hidrojen bagi ve elektrostatik etkilesimler (iyonik bag
olarak da adlandirilmaktadir) olusabilmektedir.
Bilesiklerin Terapötik Kullanimlari
Burada açiklanan formüllerin bilesikleri veya bunlarin bir farmasötik olarak kabul
edilebilir tuzu, izomerleri veya solvati, PISKÖ gibi PI3K izomerleri ile
yönlendirilen hastaliklarin ve/veya kosullarin tedavisi için kullanilabilmektedir.
Bu sebepten ötürü, burada PI3K d, B, 8 ve y gibi bir veya birden fazla PI3K
izomerlerin inhibe edilmesine yönelik yöntemler saglanmaktadir. Bir
yapilandirmada, burada açiklanan formüllerin bir bilesigi veya bunlarin
farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, izomerleri veya solvati kullanilarak
PI3K8 aktivitesinin inhibe edilmesine yönelik yöntemler saglanmaktadir. PI3K
izomerleri, seçici olarak veya spesifik olarak inhibe edilebilmektedir. Ek olarak,
bilesikler, terapötik olarak veya profilaktik olarak PIBK aktivitesini inhibe etmek
için kullanilabilmektedir. Bir diger terapötik madde ile kombinasyon halinde
istem 1 ila 3 arasindan herhangi birisine göre bilesik. Terapötik maddeler,
bilesiklerin, antikorlarin, polipeptitlerin veya polinükleotidlerin formlarinda
olabilmektedir. Burada kullanildigi üzere, “PI3K izomerleri” ve “PI3K
izoformlari” olarak adlandirilan terimler esdegerdir ve birbirleri yerine
kullanilmaktadir. Bir yapilandirmada, uygulama, burada açiklanan bir bilesigi
içeren bir ürünü e örnegin PI3K izoformlari tarafindan yönlendirilen bir
37462.01
hastaligin, rahatsizligin veya kosulun tedavisine yönelik bir yöntem gibi tedavide
eszamanli, ayri veya sirali kullanimina yönelik bir birlesik preparasyonu olarak
bir ek terapötik maddeyi saglamaktadir.
Ayni zamanda terapötik maddeler, Bruton tirozin kinaz, dalak tirozin kinaz,
apoptoz sinyal düzenleyici kinaz, Janus kinaz, lisil oksidaz, liZil oksidaz benzeri
proteinler veya matriks metallopeptidaz aktivitelerini inhibe edenler veya modüle
edenler olabilmektedir. Diger yapilandirmalarda, terapötik maddeler,
bromodomain içeren protein, adenosin A2B reseptörü, izositrat dehidrogenaz,
serin/treonin kinaz TPL2, discoidin domain reseptörü, serin/treonin-protein kinaz,
kombinasyonunun aktivitelerini inhibe edenler veya modüle edenler
olabilmektedir.
Bazi yapilandirmalarda, yöntemler, burada açiklanan formülün bir bilesiginin
veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun, izomerlerinin veya
solvatinin, ihtiyaç sahibi bir insana terapötik olarak etkili bir miktarinda
uygulanmasini içermektedir. Yöntem, semptomlarinin veya patolojisinin, Pl3Kö
ekspresyonu veya aktivitesi ile yönlendirildigi bir hastaliga veya kosula sahip olan
veya sahip olduguna inanilan bir hastanin tedavi edilmesi için
kullanilabilmektedir. Ek olarak yöntem, semptomlarinin veya patolojisinin, PI3Kß
ekspresyonu veya aktivitesi ile yönlendirildigi bir hastaliga veya kosula sahip olan
veya sahip olduguna inanilan bir hastanin tedavi edilmesi için
kullanilabilmektedir. Hasta, bir memeli veya bir insan olabilmektedir.
Terapötik kullanimlara ek olarak, burada açiklanan herhangi bir formülün belirli
bilesikleri veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, izomerleri veya
solvati, asagidaki maddelerden seçilen bir veya birden fazla özellige sahiptir: (i)
PI3Kö gibi herhangi bir PI3K izoformuna olan seçicilik; (ii) hepatosit stabilitesi;
ve (iii) bir hücresel deneyde potansiyel. Bir yapilandirmada, formüllerin belirli
bilesikleri veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, izomerleri veya
37462.01
solvati, PI3Kö gibi herhangi bir PI3K izoformuna seçicilige sahiptir. Diger
yapilandirmalarda, burada açiklanan formüllerin belirli bilesikleri veya bunlarin
farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvati, en azindan PISKö°e
seçicilige sahiptir. Bazi diger yapilandirmalarda, formüllerin belirli bilesikleri
veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvati, P13Kö
ve/veya PI3Kß,ya seçicilige sahiptir. Bazi diger yapilandirmalarda, formüllerin
belirli bilesikleri veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya
solvati, asagidaki maddelerden seçilen bir özellige sahiptir: (i) PI3Kösye seçicilik;
(ii) hepatosit stabilitesi; ve (iii) bir hücresel deneyde potansiyel. Diger
yapilandirmalarda, mevcut uygulamaya göre formüllerin belirli bilesikleri veya
bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati: P13Kö ve hepatosit
stabilitesine seçicilige; veya bir hücresel deneyde PI3Kö ve potansiyele olan
seçicilige; veya bir hücresel deneyde hepatosit stabilitesi ve potansiyeline sahiptir.
Bazi yapilandirmalarda, formüllerin belirli bilesikleri veya bunlarin farmasötik
olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati, PI3Kösye seçicilige, hepatosit
stabilitesine ve bir hücresel deneyde potansiyele sahiptir.
Bir diger yapilandirmada, burada açiklanan formüllerin belirli bilesikleri veya
bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, izomerleri veya solvati,
hepatosit stabilitesine sahiptir. Bir bilesigin hepatosit stabilitesi, asagida bulunan
Örneklerde açiklanan yöntemler dahil teknikte mevcut olarak bilinen herhangi bir
yöntem kullanilarak belirlenebilmektedir. Örnegin hepatosit stabilitesi, yari ömre
dayali olarak karakterize edilebilmektedir. Bazi yapilandirmalarda, yari ömür,
insan hepatositlerde inkube edildiginde yaklasik 3 saat, 4 saat, 5 saat, 6 saat, 7
saat, 8 saat, 9 saat, 10 saat, 1 1 saat, 12 saat ya da !5 saattir veya daha büyüktür.
Bir diger yapilandirmada, burada açiklanan formüllerin belirli bilesikleri veya
bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvati, hücresel bir
deneyde potansiyele sahiptir. Bir hücresel deneyde potansiyel, asagida bulunan
Örneklerde açiklanan yöntemler dahil teknikte mevcut olarak bilinen herhangi bir
yöntem kullanilarak belirlenebilmektedir. Bazi yapilandirmalarda, hücresel
37462.01
lnM, 0.1 nM veya 0.01 nM°den daha azdir.
Örnegin belirli bilesikler, PI3Kö dahil en az bir PI3K izomeri inhibe etmektedir.
Örnegin bilesikler, 10 nM”de daha az olan, açiklanan hücresel deneyde bir
EC5(),yC sahiptir ve 3 saatten daha fazla hepatositlerde bir yari ömre sahiptir.
sonuçlarin elde edilmesine yönelik bir yaklasimdir. Faydali veya istenilen klinik
sonuçlar, asagidaki bir veya birden fazla özelligi içerebilmektedir:
a) hastaligin veya kosulun inhibe edilmesi (örn. hastaliktan veya kosuldan
ortaya çikan bir veya birden fazla semptomun azaltilmasi ve/veya hastalik
veya kosul ölçüsünün hafifletilmesi);
b) hastalikla veya kosulla iliskili bir veya birden fazla klinik semptomun
gelisiminin yavaslatilmasi veya tutulmasi (örn. hastaligin veya kosulun
stabilize edilmesi, hastaligin veya kosulun daha kötüye gitmesinin veya
ilerlemesinin önlenmesi veya geciktirilmesi ve/veya hastaligin veya kosulun
yayilmasinin (örn. metastaz) önlenmesi veya geciktirilmesi; ve/veya
C) hastaligin bertaraf edilmesi, bir baska ifadeyle klinik semptomlarin
regresyonunun saglanmasi (örn. hastalik kosulunun hafifletilmesi, hastaligin
veya kosulan kismi veya toplam remisyonunun saglanmasi, bir diger ilaç
tedavisinin etkisinin arttirilmasi, hastaligin ilerlemesinin geciktirilmesi, yasam
kalitesinin arttirilmasi ve/veya sagkalimin uzatilmasi).
gelismemesini saglayan, bir hastaligin veya kosulun herhangi bir tedavisini kast
etmektedir. Bazi yapilandirmalarda bilesikler, risk tasiyan veya hastaligin veya
kosulun bir aile geçmisine sahip olan bir denege (bir insan dahil)
uygulanabilmektedir.
37462.01
olacak olan bir memeli (bir insan dahil) gibi bir hayvani ifade etmektedir. Burada
açiklanan yöntemler, insan tedavisinde ve/veya veteriner uygulamalarda kullanisli
olabilmektedir. Bazi yapilandirmalarda, denek bir memelidir. Bir
yapilandirmalarda, denek bir insandir. “Ihtiyaç sahibi insan” belirli bir tedaviden
faydalanacak olan, hastaliklara veya kosullara sahip olabilen veya sahip
olmasindan süphelenilen bir insani ifade etmektedir; örnegin mevcut basvuruya
göre bilesiklerin PI3K inhibitörü ile tedavi edilmektedir.
Mevcut basvurunun bir bilesiginin veya bunlarin farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tuzunun, izomerlerin veya solvatinin “terapötik olarak etkili bir
miktari” terimi, bir denege uygulandiginda tedaviyi etkilemesi için, semptomlarin
hafifletilmesi veya hastalik ilerlemesinin yavaslatilmasi gibi terapötik bir fayda
saglamasi için yeterli bir miktari kast etmektedir. Örnegin terapötik olarak etkili
bir miktar, PI3Kö aktivitesinin inhibisyonuna yanitsal olan bir hastaligin veya
kosulun bir semptomunu azaltmasi için yeterli bir miktar olabilmektedir.
Terapötik olarak etkili miktar, denege, tedavi edilen hastaliga ve kosula, denegin
kilosuna ve yasina, hastaligin veya kosulun siddetine ve teknikte tecrübe sahibi
bir kisi tarafindan hali hazirda belirlenebilen uygulama sekline dayali olarak
degiskenlik gösterebilmektedir.
aktivitesinde olan bir azalmayi göstermektedir. “PI3K Izomerlerinin aktivitesinin
inhibisyonu” terimi veya bunun varyantlari, bu tarz bir bilesigin veya bunlarin
farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, izomeri, izomerlerinin bir karisimi veya
solventinin yoklugunda PI3K izomerinin aktivitesine göre herhangi bir formülün
(I), (1A), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) veya (11) bir bilesiginin veya bunlarin
farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, izomeri, izomerlerinin bir karisimi
veya solventinin mevcudiyetine bir dogrudan veya dolayli yanit olarak herhangi
bir PI3K izomerinde (örn. alfa, beta, gama veya delta) olan aktivitedeki bir
azalmayi ifade etmektedir. “PI3Kö aktivitesinin inhibisyonu” veya bunlarin
varyantlari, bu tarz bir bilesigin yoklugunda PI3Kö aktivitesine göre bir formülün
(I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) veya (II) bir bilesiginin veya bunlarin
37462.01
farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, izomeri, izomerlerinin bir karisimi
veya solventinin mevcudiyetine bir dogrudan veya dolayli yanit olarak PI3K8
aktivitesindeki bir azalmayi ifade etmektedir. Bazi yapilandirmalarda, PI3Kö
aktivitesinin inhibisyonu, tedavi öncesinde ayni denekte veya tedaviyi almayan
diger deneklerde kiyaslanabilmektedir. Bazi diger yapilandirmalarda, bilesikler,
PI3Kö aktivitesini ve ayni zamanda PI3K ß aktivitesini inhibe etmektedir.
Herhangi bir teoriye bagli kalmaksizin, PI3Kö aktivitesindeki azalma, PI3Kö ile
bilesigin dogrudan etkilesiminden kaynaklanabilmektedir ve burada açiklanan
bilesiklerin, bu sekilde PIBKö aktivitesini etkileyen bir veya birden fazla diger
faktörle etkilesiminden kaynaklanabilmektedir. Örnegin burada açiklanan
formüllerin bilesiklerinin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir
tuzunun veya solvatinin mevcudiyeti, dogrudan P13K8”ye baglanarak bir diger
faktörün (dogrudan veya dolayli olarak) PI3Kö aktivitesini düsürmesine yol
açarak veya hücre veya organizmada mevcut PI3Kö miktarini (dogrudan veya
dolayli olarak) azaltarak PI3Kö aktivitesini azaltabilmektedir.
bilesigi” veya bunlarin varyanti, herhangi bir formülün (I), (IA), (IB), (IC), (ID),
(IE), (IF) veya (II) yapisina sahip olan bir bilesigi ifade etmektedir. Bazi
yapilandirmalarda, PI3K inhibitörleri, formülün (I) yapisina sahip bilesiklerdir.
Bir yapilandirmada, PI3K inhibitörleri, formülün (IA) yapisina sahip bilesiklerdir.
Bazi yapilandirmalarda, PI3K inhibitörleri, formülün (IB) yapisina sahip
bilesiklerdir. Belirli yapilandirmalarda, PI3K inhibitörleri, formülün (IC) yapisina
sahip bilesiklerdir. Bir diger yapilandirmalarda, PI3K inhibitörleri, formülün (ID)
yapisina sahip bilesiklerdir. Bir diger yapilandirmalarda, PISK inhibitörleri,
formülün (IE) yapisina sahip bilesiklerdir. Bir diger yapilandirmalarda, PI3K
inhibitörleri, formülün (IF) yapisina sahip bilesiklerdir.
bilesigi ifade etmektedir. “PBK izoform seçici inhibitör” terimi veya bunun
37462.01
varyanti, diger kalan PI3K izoformlarindan daha etkili olan bir veya birden fazla
PI3K izoformunu inhibe eden bir bilesigi ifade etmektedir. Örneklendirme
yoluyla, “PI3Kö seçici inhibitör” terimi genellikle PI3K ailesinin (örn. PI3K a, [3
veya y) diger izoformlarindan daha etkili olan PI3Kö izoformunun aktivitesini
inhibe eden bir bilesigi ifade etmektedir. “PI3Ka seçici inhibitör” terimi genellikle
PISK ailesinin (öm. PI3K B, 8 veya y) diger izofonnlarindan daha etkili olan
Pl3Ka izoformunun aktivitesini inhibe eden bir bilesigi ifade etmektedir. “PI3Kß
seçici inhibitör” terimi genellikle PI3K ailesinin (örn. o, 8 veya y) diger
izoformlarindan daha etkili olan PI3KB izoformunun aktivitesini inhibe eden bir
bilesigi ifade etmektedir. “Çift PI3Ko/ßseçici inhibitör” terimi genellikle PI3K
ailesinin (örn. PI3K 8 veya y) diger izoformlarindan daha etkili olan PI3Ka ve
PI3Kß izoformlarinin aktivitesini inhibe eden bir bilesigi ifade etmektedir.
Bir enzim aktivitesinin (veya diger biyolojik aktivitenin) inhibitörleri olarak
bilesiklerin nispi verimlilikleri, her bir bilesigin, bir önceden belirlenmis ölçüde
aktiviteyi inhibe ettigi konsantrasyonlarin belirlenmesi ve daha sonrasinda
sonuçlarin kiyaslanmasi vasitasiyla olusturulabilmektedir. Bir yapilandirmada, bir
veya birden fazla PI3K izoformunun bir inhibitörü olarak bir bilesigin verimliligi,
örnegin %50 inhibitör konsantrasyonu veya "IC50" gibi bir biyo kimyasal deneyde
aktivitenin %50isini inhibe eden konsantrasyon ile ölçülebilmektedir. IC50
saptamalari, asagida bulunan Örneklerde açiklanan teknikler dahil teknikte bilinen
geleneksel teknikler kullanilarak tamamlanabilmektedir. Genelde, bir IC50,
çalisma altinda bilesigin konsantrasyonlarinin bir araliginin mevcudiyetinde
verilen bir enzimin aktivitesini ölçerek belirlenebilmektedir. Enzim aktivitesinin
deneysel olarak elde edilen degerler daha sonrasinda kullanilan bilesik
konsantrasyonlarina karsi çizilebilmektedir. %0 enzim aktivitesini (herhangi bir
inhibitör yoklugunda aktivite ile kiyaslandigi üzere) gösteren inhibitör
konsantrasyonu, leo degeri olarak alinmaktadir. Analog bir sekilde, diger
inhibitör konsantrasyonlar, aktivitenin uygun saptamalari vasitasiyla
belirlenebilmektedir. Örnegin bazi ayarlarda, örnegin IC90 gibi bir %90 inhibitör
konsantrasyonunun olusturulmasi arzu edilebilmektedir.
37462.01
Bir yapilandirmada, bir PI3Kö seçici inhibitör, herhangi bir veya tüm diger Sinif I
PI3K aile elemanlarina göre ICso degerinden en az 10 kat, bir diger yönünde en az
kat ve bir diger yönünde 30 kat daha düsük olan PI3Kö,e göre bir %50
inhibitör konsantrasyonu (IC50) sergileyen bir bilesiktir. Bir diger yapilandirmada,
bir PI3KÖ seçici inhibitör, herhangi bir veya tüm diger PI3K Sinif I aile
elemanlarina göre lC50 degerinden en az 50 kat, bir diger yönünde en az 100 kat,
ilave bir yönünde en az 200 kat ve bir diger yönünde en az 500 kat düsük olan
P13Kö,ye göre bir IC50 sergileyen bir bilesiktir. Bir PI3K& seçici inhibitörü
genellikle yukarida açiklandigi gibi PI3K5 aktivitesini seçici olarak inhibe ettigi
sekilde bir miktarda uygulanmaktadir.
Bir yapilandirmada, bir PI3Ka seçici inhibitör, herhangi bir veya tüm diger Sinif I
PISK aile elemanlarina göre IC50 degerinden en az 10 kat, bir diger yönünde en az
kat ve bir diger yönünde 30 kat daha düsük olan PI3KaSya göre bir %50
inhibitör konsantrasyonu (ICso) sergileyen bir bilesiktir. Bir diger yapilandinnada,
bir PI3Kd seçici inhibitör, herhangi bir veya tüm diger PI3K Sinif I aile
elemanlarina göre IC50 degerinden en az 50 kat, bir diger yönünde en az 100 kat,
ilave bir yönünde en az 200 kat ve bir diger yönünde en az 500 kat düsük olan
PI3Ka9ya göre bir IC50 sergileyen bir bilesiktir. Bir PI3K& seçici inhibitörü
genellikle yukarida açiklandigi gibi PI3Ka aktivitesini seçici olarak inhibe ettigi
sekilde bir miktarda uygulanmaktadir.
Bir yapilandirrnada, bir PI3 KB seçici inhibitör, herhangi bir veya tüm diger Sinif 1
PI3K aile elemanlarina göre IC50 degerinden en az 010 kat, bir diger yönünde en az
kat ve bir diger yönünde 30 kat daha düsük olan PI3Kß,ya göre bir %50
inhibitör konsantrasyonu (IC50) sergileyen bir bilesiktir. Bir diger yapilandirmada,
bir PI3Kß seçici inhibitör, herhangi bir veya tüm diger PI3K Sinif 1 aile
elemanlarina göre IC50 degerinden en az 50 kat, bir diger yönünde en az 100 kat,
ilave bir yönünde en az 200 kat ve bir diger yönünde en az 500 kat düsük olan
PISKßSye göre bir IC50 sergileyen bir bilesiktir. Bir PIBKß seçici inhibitörü
37462.01
genellikle yukarida açiklandigi gibi PI3Kß aktivitesini seçici olarak inhibe ettigi
sekilde bir miktarda uygulanmaktadir.
Bir yapilandirmada, bir PI3K0/ß seçici inhibitör, herhangi bir veya tüm diger Sinif
1 PI3K aile elemanlarina göre ICSO degerinden en az 10 kat, bir diger yönünde en
az 20 kat ve bir diger yönünde 30 kat daha düsük olan PI3Kci ve PI3K|3` ya göre
bir %50 inhibitör konsantrasyonu (IC50) sergileyen bir bilesiktir. Bir diger
yapilandirmada, bir çift PI3Ka/ß seçici inhibitör, herhangi bir veya tüm diger
PI3K Sinif I aile elemanlarina göre IC50 degerinden en az 50 kat, bir diger
yönünde en az 100 kat, ilave bir yönünde en az 200 kat ve bir diger yönünde en az
500 kat düsük olan PI3Ka ve PI3Kß “ya göre bir IC50 sergileyen bir bilesiktir. Bir
diger yapilandirmada, bir çift PI3Kß/ö seçici inhibitör, PI3K(1 veya PI3Ky veya
hem PI3Ka hem de PI3Ky,ye göre IC50 degerinden en az 10 kat, en az 20 kat, en
kat düsük olan PI3Kß ve PI3Kö “ye göre bir IC50 sergileyen bir bilesiktir. Bir çift
PISKa/ß seçici inhibitörü genellikle yukarida açiklandigi gibi PI3Kci ve PISKß
aktivitesini seçici olarak inhibe ettigi sekilde bir miktarda uygulanmaktadir.
Burada açiklanan yöntemler, canli içi veya canli disi hücre popülasyonlarina
uygulanabilmektedir. “Canli içi” terimi, bir hayvan veya insan içerisinde oldugu
gibi bir canli birey içerisinde olmasini kast etmektedir. Bu baglamda, burada
açiklanan yöntemler, bir bireyde terapötik olarak kullanilabilmektedir. “Canli
disi” terimi, bir canli bireyin disinda anlamina gelmektedir. Canli disi hücre
popülasyonlarinin örnekleri, canli disi hücre kültürlerini ve bireylerden elde edilen
sivi veya doku numuneleri dahil biyolojik numuneleri içermektedir. Bu tarz
numuneler, teknikte iyi bilinen yöntemlerle elde edilebilmektedir. Örnek teskil
eden biyolojik sivi numuneleri, kan, beyin omurilik sivisi, idrar ve tükürügü
içermektedir. Örnek teskil eden doku numuneleri, bunlarin tümörlerini ve
biyopsilerini içermektedir. Bu baglamda, bulus, terapötik ve deneysel amaçlar
dahil çesitli amaçlar için kullanilabilmektedir. Örnegin bulus, sunulan bir
endikasyon, hücre türü, birey ve diger parametreler için bir PI3Kö seçici
37462.01
inhibitörün optimal programini ve/veya uygulama dozunu belirlemek için canli
disi olarak kullanilabilmektedir. Bu tarz bir kullanimdan derlenen bilgi, deneysel
amaçlar için veya canli içi tedaviye yönelik protokolleri ayarlamak için klinikte
kullanilabilmektedir. Bulusun uygun olabildigi diger canli disi kullanimlar asagida
açiklanmaktadir veya teknikte tecrübe sahibi kisi tarafindan anlasilacaktir. Burada
açiklanan formülün seçilen bilesikleri veya bunlarin farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tuzu veya solvati ayni zamanda insanda veya insan olmayan
deneklerde güvenlik veya tolerans dozajini incelemek için karakterize
edilebilmektedir. Bu tarz özellikler, teknikte tecrübe sahibi kisiler tarafindan
yaygin olarak bilinen yöntemler kullanilarak incelenebilmektedir.
Diger PI3K izoformlarina kiyasla, PI3Kö genellikle hematopoietik hücrelerde
eksprese edilmektedir. Sonuç olarak, PI3Kö,nin seçici inhibitörlerinin dogrudan
etkileri, hematopoietik hücrelerde gözlemlenebilmektedir. Hematopoietik hücreler
genellikle lenfoid öncü hücrelere veya miyeloid öncü hücrelere ayrilmaktadir, her
ikisi de en nihayetinde lökositler dahil çesitli olgun hücre türlerine ayrismaktadir.
Bir türde hematopoietik hücrelerin anormal proliferasyonu, immünitenin tehlikeye
girmesi, anemi ve/veya trombositopeni ile sonuçlanabilen diger hematopoietik
hücre türlerinin üretimine veya sagkalimina müdahale etmektedir. Burada
açiklanan yöntemler, hematopoietik hücrelerin anormal proliferasyonunun inhibe
edilmesi vasitasiyla hematopoietik hücrelerin anormal proliferasyonunu tedavi
edebilmektedir. Sonuç olarak, bu yöntemler ayni zamanda sistem fazlaligi gibi bir
birincil etkiden kaynaklanan semptomlari veya ikinci] kosullari veya lökositlerin
veya lenfositlerin lokalize seviyelerini hafifletebilmektedir.
Bazi yapilandirmalarda, burada açiklanan bilesikler, hematopoietik hücrelerin
anormal proliferasyonunu içeren (lenfoid öncü hücreden türeyen hücrelerin
ve/veya miyeloid öncü hücreden türeyen hücrelerin asiri derecede üretimini
içeren) çesitli hastalik asamalarina, rahatsizliklara ve kosullara (ayni zamanda
kolektif bir sekilde “endikasyonlar” olarak ifade edilmektedir) sahip olan
denekleri tedavi etmek için kullanilabilmektedir. Bu tarz endikasyonlar, örnegin
37462.01
lösemiler, lenfomalar, miyeloproliferatif bozukluklar, miyelodisplastik
sendromlar ve plazma hücre neoplazmalarini içerebilmektedir. Belirli
yapilandirmalarda, burada açiklanan bilesikler, hematolojik maligniteler,
inflamasyon, otoimmün bozukluklar, alerjik durumlar, kardiyovasküler hastalik
ve otoimmün hastaliklari tedavi etmek için kullanilabilmektedir. Belirli
yapilandirmalarda, alerjik kosullar, tüm hiper hassasiyet formlarini
içerebilmektedir.
Diger yapilandirmalarda, burada açiklanan bilesikler, PI3Kö aktivitesi gibi PI3K
aktivitesine dayali olarak veya bu aktivite ile iliskili olarak yönlendirilen
kanserleri tedavi etmek için kullanilabilmektedir. Belirli yapilandirmalarda,
hastalik, bir hematolojik malignitedir. Belirli yapilandirmalarda, hematolojik
malignite, lösemi veya lenfomadir. Spesifik yapilandirmalarda, hastalik, akut
lenfositik lösemi (ALL), akut miyeloid lösemi (AML), kronik lenfositik lösemi
(CLL), küçük lenfositik lenfoma (SLL), miyelodisplastik sendrom (MDS),
miyeloproliferatif hastalik (MPD), kronik miyeloid lösemi (CML), multipl
miyelom (MM), indolent non-Hodgkin lenfoma (iNHL), refrakter iNHL, non-
Hodgkin lenfoma (NHL), mantle hücre lenfomasi (MCL), foliküler lenfoma,
Waldenström makroglobulinemi (WM), T hücreli lenfoma, B hücreli lenfoma ve
diffüz büyük B hücreli lenfomadir (DLBCL). Bir yapilandirmada, hastalik, T
hücre akut lenfoblastik lösemi (T-ALL) veya B-hücresi akut lenfoblastik
lösemidir (B-ALL). Hodgkin olmaya lenfoma, örnegin foliküler lenfoma,
lenfoplazmositik lenfoma, Waldenström makroglobulinemi ve marjinal bölge
lenfomasin ve ayni zamanda örnegin Burkitt lenfoma, diffüz büyük B hücreli
lenfoma (DLBCL) ve mantle hücreli lenfomayi (MCL) içeren agresif lenfomalari
içeren indolent B-hücresi hastaliklarini kapsamaktadir.
Diger yapilandirmalarda, hastalik, bir kati tümördür. Belirli yapilandirmalarda,
kati tümör, pankreatik kanser, mesane kanseri, kolorektal kanser, meme kanseri,
prostat kanseri, böbrek kanseri, hepatosellüler kanser, akciger kanseri, yumurtalik
kanseri, serviks kanseri, mide kanseri, özofagus kanseri, bas ve boyun kanseri,
37462.01
melanom, nöroendokrin kanserler, CNS kanserleri beyin tümörleri (örn., glioma,
anaplastik oligodendroglioma, yetiskin glioblastoma multi-forme ve yetiskin
anaplastik astrositom), kemik kanseri veya yumusak doku sarkomundan
gelmektedir. Bazi yapilandirmalarda, kati tümör, küçük hücreli olmayan akciger
kanseri, küçük hücreli akciger kanseri, kolon kanseri, CNS kanseri, melanom,
yumurtalik kanseri, böbrek kanseri, prostat kanseri veya meme kanserinden
gelmektedir.
Bazi yapilandirmalarda, hastalik, bir otoimmün hastaliktir. Belirli
yapilandirmalarda, otoimmün hastalik, sistemik lupus eritematozus (SLE),
myastenia gravis, romatoid artrit (RA), akut dissemine en-sefalomiyelit,
idiyopatik trombositopenik purpura, multipl skleroz (MS), Sjögren sendromu veya
otoimmün hemolitik anemidir. Diger yapilandirmalarda, hastalik, inflamasyondur.
Diger yapilandirmalarda, hastalik, astim, romatoid artrit, multipl skleroz ve lupus
gibi asiri veya yikici immün reaksiyonlardir. Diger yapilandimialarda, hastalik,
psoriazis veya kronik obstrüktif akciger hastaligi (COPD) gibi asiri veya yikici
bagisiklik reaksiyonlaridir.
Mevcut basvuru ayni zamanda burada açiklanan formüllerin bir bilesigin veya
bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya solvatinin denege
uygulanmasi vasitasiyla PI3K5 aktivitesinin inhibisyonuna yanitsal olan veya
yanitsal olduguna inanilan bir hastaliga veya kosula sahip olan veya sahip
olmasindan süphelenilen bir denegin tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde
kullanim için burada açiklanan formüllerin bir bilesigini saglamaktadir.
Ek olarak, basvuru, burada açiklanan formüllerin bir bilesigi veya bunlarin
farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvati ile polipeptidin temasa
geçirilmesi vasitasiyla bir fosfatidilinositol 3-kinaz delta polipeptidin kinaz
aktivitesinin inhibe edilmesine yönelik bir yöntemde kullanim için burada
açiklanan formüllerin bir bilesigini saglamaktadir.
37462.01
Ayni zamanda burada açiklanan herhangi bir formülün bir bilesiginin veya
bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya solvatinin etkili bir
miktari ile lökositlerin ihtiyaç sahibi bir denekte (örn. bir insan) temasa
geçirilmesini içeren bir bilesik saglanmaktadir.
Ayni zamanda burada açiklanan formüllerin bir bilesiginin veya bunlarin
farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya solvatinin etkili bir miktari ile
kanser hücrelerinin temasa geçirilmesini içeren hematopoietik kaynakta kanser
hücrelerinin bir büyümesinin veya proliferasyonunun inhibe edilmesine yönelik
bir yöntemde kullanim için burada açiklanan formüllerin bir bilesigi de
saglanmaktadir.
Kitler
Burada ayni zamanda mevcut basvurunun formüllerinin bir bilesigini veya
bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya solvatini içeren kitler
ve uygun paketler saglanmaktadir. Bir yapilandirmada, bir kit ayni zamanda
kullanim talimatlarini içermektedir. Bir yönünde, bir kit, burada açiklanan
formüllerin bir bilesigini veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir
tuzunu veya solvatini ve burada açiklanan hastaliklar veya kosullar dahil
endikasyonlarin tedavisinde bilesiklerin kullanim etiketini ve/veya talimatlarini
içermektedir.
Burada ayni zamanda uygun bir kapta burada açiklanan herhangi bir formülün bir
bilesigini veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya
solvatini içeren üretim maddeleri saglanmaktadir. Kap, bir ilaç sisesi, kavanoz,
ampul, önceden yüklü siringa ve intravenöz torba olabilmektedir.
Farmasötik Bilesimler ve Uygulama Modlari
Burada saglanan bilesikler genellikle farmasötik bilesimlerin formundadir. Bu
37462.01
sebepten ötürü, burada ayni zamanda (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) veya (II)
dahil herhangi bir formülün bir veya birden fazla bilesigi veya bunlarin farmasötik
olarak kabul edilebilir bir tuzunu, izomerlerini veya solvatini içeren farmasötik
bilesimler ve tasiyicilardan, adjuvanlardan ve eksipiyanlardan seçilen bir veya
birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir vehikül saglanmaktadir. Uygun
farmasötik olarak kabul edilebilir vehiküller, inert kati seyrelticileri ve
dolduruculari örnegin steril sulu çözelti ve çesitli organik solventler dahil olmak
üzere seyrelticileri, permeasyon arttiricilari, çözücüleri ve adjuvanlari
içerebilmektedir. Bu tarz bilesimler, farmasötik tekniginde iyi bilinen bir sekilde
hazirlanmaktadir. Bkz. örn. Remington& Pharmaceutical Sciences, Mace
Publishing C0., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); and Modern Pharmaceutics,
Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (GS. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
Farmasötik bilesimler, tekli veya çoklu dozlarda uygulanabilmektedir. Farmasötik
bilesim, örnegin rektal, bukal, intranazal ve transdermal yollar dahil çesitli
yöntemlerle uygulanabilmektedir. Belirli yapilandirmalarda, farmasötik bilesim,
intra-arteriyel enjeksiyon, intravenöz, intraperitoneal, parenteral, intramüsküler,
subkütanöz, oral, topikal uygulama ile veya bir inhalan olarak
uygulanabilmektedir.
Uygulamaya yönelik bir mod, örnegin enjeksiyonla parenteraldir. Burada
açiklanan farmasötik bilesimlerin, enjeksiyonla uygulama için dahil edilebildigi
formlar, örnegin susam yagi, misir yagi, pamuk tohumu yagi veya yer fistigi yagi
ile birlikte sulu veya yagli süspansiyonlar veya emülsiyonlar, ayrica iksirler,
mannitol, dekstroz veya steril bir sulu çözelti ve benzer farmasötik araçlari
içermektedir.
Oral uygulama, burada açiklanan bilesiklerin uygulanmasi için bir diger yol
olabilmektedir. Uygulama, örnegin kapsül veya enterik kapli tabletler vasitasiyla
olabilmektedir. Burada açiklanan herhangi bir formülün en az bir bilesigini veya
bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya solvatini içeren
37462.01
farmasötik bilesimlerin olusturulmasinda, aktif içerik genellikle bir eksipiyan ile
seyreltilmekte ve/veya bir kapsül, tek dozluk paket, kagit veya bir diger kap
formunda olabilen bu tarz bir tasiyici içerisine kapatilabilmektedir. Eksipiyan bir
seyreltici olarak hareket ettiginde, aktif içerigin bir vehikülü, tasiyicisi veya
ortami olarak hareket eden bir kati, yari kati veya sivi malzeme formunda
olabilmektedir. Bu nedenle, bilesimler, örnegin, tabletler, haplar, tozlar, pastiller,
posetler, kaseler, iksirler, süspansiyonlar, emülsiyonlar, çözeltiler, suruplar,
aerosoller (kati veya sivi bir ortam içinde), örnegin; aktif bilesigin agirligi
cinsinden % 10'a kadar, yumusak ve sert jelatin kapsüller, steril enjekte edilebilir
çözeltiler ve steril paketlenmis tozlar seklinde olabilmektedir.
Uygun eksipiyanlarin bazi örnekleri, laktoz, dekstroz, sakaroz, sorbitol, mannitol,
nisastalar, sakiz akasyasi, kalsiyum fosfat, alginatlar, kitre, jelatin, kalsiyum
silikat, mikrokristal selüloz, polivinilpiro-lidon, selüloz, steril su, surup ve metil
selüloz içermektedir. Formülasyonlar ek olarak talk, magnezyum stearat ve
mineral yag gibi yaglama maddelerini; islatici maddeleri; emülsifiye edici ve
süspanse edici maddeleri; metil ve propilhidroksi-benzoatlar gibi koruyucu
maddeleri; tatlandirici maddeleri; ve aroma maddelerini içerebilmektedir.
Burada açiklanan herhangi bir formülün en az bir bilesigini veya bunlarin
farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya solvatini içeren bilesimler,
teknikte bilinen prosedürleri uygulayarak denege uygulama sonrasinda aktif
içerigin hizli, sürekli veya gecikmis salinimini saglamak için formüle
edilebilmektedir. Oral uygulama için kontrollü salinim ilaç iletim sistemleri,
polimer kapli rezervuarlari veya ilaç polimer matris formülasyonlarini içeren
ozmotik pompa sistemlerini ve ayristirici sistemleri içermektedir. Kontrollü
,616,345 sayili patent dokümanlarinda saglanmaktadir. Mevcut bulusun
yöntemlerinde kullanima yönelik bir diger formülasyon, transdermal iletim
cihazlarini (“yamalar1”) kullanmaktadir. Bu tarz transdermal yamalar, kontrollü
miktarlarda burada açiklanan bilesiklerin araliksiz veya aralikli infüzyonunu
37462.01
saglamak için kullanilabilmektedir. Farmasötik maddelerin iletimine yönelik
transdermal yamalarin yapisi ve kullanimi teknikte iyi bilinmektedir. Bkz. örn.
yamalar, farmasötik maddelerin sürekli, pulsatil veya talep halinde verilmesi için
yapilandirilabilmektedir.
Tabletler gibi kati bilesimlerin hazirlanmasi için, prensip aktif içerik, yukarida
bulunan herhangi bir formülün bir bilesiginin veya bunlarin farmasötik olarak
kabul edilebilir bir tuzunun veya solvatinin bir homojen karisimini içeren bir kati
ön formülasyon bilesimini olusturmak için bir farmasötik eksipiyan ile
karistirilabilmektedir. Bu ön formülasyon bilesimleri homojen olarak ifade
edildiginde, aktif içerik, bilesim boyunca esit miktarda dagitilabilmektedir,
böylelikle bilesim, tabletler, haplar ve kapsüller gibi esit miktarda etkili birim
dozaj formlarina hali hazirda bölünebilmektedir.
Burada açiklanan bilesiklerin tabletleri veya haplari kaplanabilmekte veya baska
bir sekilde uzatilmis eylem avantajini karsilayan bir dozaj formunu saglamak veya
midenin asit kosullarindan korumak için bilesik hale getirilebilmektedir. Örnegin
tablet veya hap, bir iç dozaji ve bir dis dozaj bilesenini içerebilmektedir, sonraki,
öncekinin üzerinde bir zarf formunda olmaktadir. Iki bilesen, midede
parçalanmaya direnmek için hareket eden ve iç bilesenin, onikiparmak
bagirsagina el degemeden geçmesine veya salinimda geciktirilmesine izin veren
bir enterik katman ile ayrilabilmektedir. Bu gibi enterik katmanlar veya
kaplamalar için çesitli malzemeler kullanilabilmektedir; bu malzemeler arasinda
bir dizi polimerik asit ve sellak, seti] alkol ve selüloz asetat gibi malzemelerle
polimerik asitlerin karisimlari bulunmaktadir.
lnhalasyona veya insuIlasyona yönelik bilesimler, bunlarin farmasötik olarak
kabul edilebilir, sulu veya organik solventlerinde veya karisimlarinda çözeltileri
ve süspansiyonlari ve tozlari içerebilmektedir. Sivi veya kati bilesimler, yukarida
açiklandigi gibi uygun farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlari
37462.01
içerebilmektedir. Bazi yapilandirmalarda, bilesimler, lokal veya sistemik etkiye
yönelik oral veya nazal solunum yolu ile uygulanmaktadir. Diger
yapilandirmalarda, farmasötik olarak kabul edilebilir solventlerde bulunan
bilesimler, inert gazlarin kullanimi ile nebülize edilebilmektedir. Nebülize
çözeltiler, nebülize edici cihazdan dogrudan solunabilmektedir veya nebülize
Cihaz, bir yüz maskesi bezine veya aralikli pozitif basinçli nefes alma makinesine
baglanabilmektedir. Çözelti, süspansiyon veya toz bilesimler, uygun bir sekilde
formülasyonu ileten cihazlardan oral olarak veya nazal olarak
uygulanabilmektedir.
Herhangi bir belirli denek için burada açiklanan formüllerin bir bilesiginin
spesifik doz seviyesi, kullanilan spesifik bilesigin aktivitesi, yas, vücut agirligi,
genel saglik, cinsiyet, diyet, uygulama süresi uygulama yolu ve salgi orani,
tedaviye tabi olan denekte belirli hastaligin ilaç kombinasyonu ve siddeti dahil
çesitli faktörlere bagli olacaktir. Örnegin bir dozaj, denegin vücut agirligi
cinsinden kilogram (mg/kg) basina formülün bir bilesiginin miligram sayisi olarak
ifade edilebilmektedir. Yaklasik 0.01 ve 150 mg/kg arasinda dozajlar uygun
arasinda ve yaklasik 0.01 ve 50 mg/kg arasinda dozajlar uygun olabilmektedir.
Bazi yapilandirmalarda, yaklasik 0.01 ve 100 mg/kg uygun olabilmektedir. Diger
yapilandirmalarda, 0.05 ve 60 g/kg arasinda bir dozaj uygun olabilmektedir.
Denegin vücut agirligina göre normallestirme özellikle çocuklarda ve yetiskin
insanlarda ilaç kullanildiginda veya bir insan denek için uygun bir dozaja köpek
gibi bir insan olmayan denegin etkili bir dozaji dönüstürüldügünde olusan gibi
genis ölçüde farkli büyüklükteki denekler arasinda dozajlar düzenlendiginde
özellikle kullanislidir.
Günlük doz doz basina veya günlük olarak uygulanan formülün bilesiginin toplam
miktari olarak ayrica açiklanabilir. Bilesigin günlük dozu yaklasik 1 mg ve 2,000
37462.01
mg arasinda olabilir, yaklasik 1,000 ila 2,000 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 1
ila 1,000 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 1 ila 500 mg/gün arasinda olabilir,
yaklasik 5 ila 400 mg/ gün arasinda olabilir, yaklasik 10 ila 300 mg/ gün arasinda
arasinda olabilir, yaklasik 75 ila 200 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 100 ila
150 mg/güii arasinda olabilir, yaklasik 1 ila 100 mg/gün arasinda olabilir yaklasik
yaklasik 1 ila 75 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 1 ila 50 mg/gün arasinda
olabilir, yaklasik 1 ila 25 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 1 ila 20 mg/gün
arasinda olabilir, yaklasik 1 ila 15 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 1 ila 10
mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 1 ila 5 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 5 ila
100 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 5 ila 75 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik
ila 50 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 5 ila 25 mg/gün arasinda olabilir,
yaklasik 5 ila 15 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 5 ila 10 mg/gün arasinda
mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 25 ila 200 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 25
ila !50 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 25 ila 125 mg/gün arasinda olabilir,
yaklasik 25 ila 100 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 25 ila 75 mg/gün arasinda
olabilir, yaklasik 25 ila 50 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 25 ila 40 mg/gün
mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 50 ila 300 mg/ gün arasinda olabilir, yaklasik 50
ila 250 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 50 ila 225 mg/gün arasinda olabilir,
mg/gün arasinda olabilir, yaklasi 75 ila 150 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 75
ila 125 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 75 ila 100 mg/gün arasinda olabilir,
arasinda olabilir, yaklasik 100 ila 175 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 10 ila
150 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 10 ila 125 mg/gün arasinda olabilir,
yaklasik 10 ila 100 mg/gün arasinda olabilir, veya yaklasik 10 ila 50 mg/gün
arasinda olabilir. Diger yapilandirmalarda, bilesigin günlük dozu yaklasik 0.01 mg
37462.01
1 mg ve 10 mg arasinda olabilir.
Oral yolla alindiginda, insan hasta için toplam günlük dosaj 1 mg ve 1,000 mg
arasinda olabilir, yaklasik 1 ila 100 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 1 ila 50
mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 5 ila 50 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 5 ila
mg/gün arasinda olabilir, yaklasik 5 ila 75 mg/gün arasinda olabilir, yaklasik
arasinda olabilir, veya yaklasik 100-150 mg/gün arasinda olabilir. Ilave
yapilandirmalarda, insan hasta için toplam günlük dosaj yaklasik 0.01 mg ve
1 mg ve 10 mg arasinda olabilir,
Mevcut basvurunun bilesikleri veya bunlarin bilesimleri, yukarida açiklanan
herhangi bir uygun mod kullanilarak günde bir defa, iki defa, üç defa veya dört
defa uygulanabilmektedir. Ayni zamanda, burada açiklanan herhangi bir formüle
göre bilesiklerle uygulama veya tedavi bir kaç gün boyunca devam
edebilmektedir; örnegin yaygin tedavi, bir tedavi döngüsü boyunca en az 7 gün 14
gün veya 28 gün devam edecektir. Bazi yapilandirmalarda, bilesikler veya
bunlarin bilesimi, örnegin her gün araliksiz olarak uygulanabilmektedir. Tedavi
döngüleri, kanser kemoterapisinde iyi bilinmektedir ve döngüler arasinda yaygin
olarak yaklasik 7 gün veya yaklasik 14 gün olarak yaklasik 1 ila 28 günlük bir
dinleme süreci ile siklikla degistirilmektedir. Diger yapilandirmalarda tedavi
döngüleri de araliksiz olabilmektedir.
Belirli bir yapilandirmada, yöntem, yukarida bulunan formülün yaklasik 1 ila 500
mg bir bilesiginin bir ilk günlük dozunun denege uygulanmasini ve klinik etkiye
37462.01
ulasilana kadar dozun kademeli olarak arttirilmasini içermektedir. Yaklasik 5, 10,
, 50 veya 100 mg artislar, dozu arttirmak için kullanilabilmektedir. Diger
yapilandirmalarda, burada açiklanan yaklasik 0.01 ila 100 mg bir ilk günlük dozun
100 mg artislarla dozun arttirilmasini içermektedir. Dozaj, günlük olarak, gün
asiri, haftada iki defa veya haftada bir defa arttirilabilmektedir.
Formülün (I) Bilesiklerinin Sentezi
Formüllerin (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) veya (11) bilesikleri, burada
açiklanan yöntemler ve bunlarin rutin modifikasyonlari kullanilarak
hazirlanabilmektedir, bunlar burada sunulan bulustan ve teknikte iyi bilinen
yöntemlerden anlasilacaktir. Geleneksel ve iyi bilinen sentetik yöntemler, burada
bulunan ögretilere ek olarak kullanilabilmektedir. Burada açiklanan tipik
bilesiklerin sentezi, asagidaki örneklerde açiklandigi gibi tamamlanabilmektedir.
Mevcut olmasi halinde, reaktifler, örnegin Sigma Aldrich veya diger kimyasal
tedarikçilerden ticari olarak satin alinabilmektedir.
Genel Sentez
Burada açiklanan bilesiklerin tipik yapilandirmalari, asagida açiklanan genel
reaksiyon semalari kullanilarak sentezlenebilmektedir. Burada açiklamanin
sunulmasiyla, genel semalarin, buna uygun olarak farkli olan ürünlerle
sonuçlanacak sekilde benzer yapilara sahip olan diger malzemelerle baslangiç
malzemelerinin ikamesi vasitasiyla degistirilebilmesi anlasilacaktir. Sentezlerin
açiklamalari, baslangiç malzemelerinin ilgili ürünleri saglamak için nasil
degisilebildigine dair sayisiz örnegin saglanmasini takip etmektedir. Ikame
gruplarinin belirlendigi istenilen ürünün saglanmasi vasitasiyla, gerekli baslangiç
malzemeleri genellikle inceleme ile belirlenebilmektedir. Baslangiç malzemeleri
genellikle ticari kaynaklardan elde edilmekte veya yayinlanan yöntemler
kullanilarak sentezlenmektedir. Mevcut bulusta açiklanan yapilandirmalar olan
37462.01
bilesiklerin sentezlenmesi için, sentezlenecek olan bilesik yapisinin incelenmesi,
her bir ikame grubunun belirlenmesini saglayacaktir. Nihai ürünün belirlenmesi
genellikle burada bulunan örneklerin verilmesiyle basit bir inceleme süreci
vasitasiyla gerekli baslangiç malzemelerinin tanimlanmasini açik hale getirecektir.
Genelde burada açiklanan bilesikler, oda sicakliginda ve basinçta stabildir ve izole
edilebilmektedir.
Sentetik Reaksiyon Parametreleri
benzen, toluen, asetonitril, tetrahidrofuran ("THF"), dimetilformamit ("DMF”),
kloroform, metilen klorür (veya diklorometan), dietil eter, metanol, piridin ve
benzerleri dahil) ile uyumlu bir sekilde açiklanan reaksiyon kosullari altinda bir
solvent inerti ifade etmektedir. Aksi belirtilmedikçe, mevcut bulusun
reaksiyonlarinda kullanilan solventler, inert organik solventlerdir ve reaksiyonlar,
tercihen nitrojen olmak üzere bir inert gaz altinda uygulanmaktadir.
getirmek için belirtilen bir isleve ulasmak adina yeterli bir miktarin eklenmesi
anlamina gelmektedir.
Formülün (I) bilesikleri
Formülün (I) bilesikleri, Reaksiyon Semasinda (I) gösterilen yöntem kullanilarak
hazirlanabilmektedir.
Reaksi on emasi I
37462.01
| UH ßiR," /IIRZ'L
Adim 1- Formülün (1) bir bilesiginin preparasyonu
Formülün (1) bilesigi, dehidre edici bir maddenin mevcudiyetinde bilesikleri (A),
(B) ve (C) birlestirerek olusturulabilmektedir. Bilesikler (A), (B) ve (C) ticari
olarak mevcuttur veya teknikte tecrübe sahibi bir kisi tarafindan yaygin olarak
bilinen veya kullanilan yöntemlerle olusturulabilmektedir. R', R2 ve R3, formülde
(1) oldugu gibi belirlenmektedir. Bilesik (A), piridin gibi bir solventte difenil fosfit
gibi bir baglanti maddesinin mevcudiyetinde Bilesikle (B) karistirilmaktadir. 1 ila
5 saatligine ortam ve 100°C arasinda bir sicaklikta karistirma sonrasinda, bilesik
(C) eklenmektedir. Karisim ayni zamanda 5 ila 24 saatligine ortam ve lOO°C
arasinda bir sicaklikta karistirilmakta ve oda sicakligina sogutulmaktadir.
Formülün (l) bilesigini çikarmak için, etil asetat (EtOAc) gibi bir organik solvent
37462.01
eklenmektedir. Daha sonrasinda reaksiyon, hafif asit, su ve tuzlu su ile
yikanmaktadir. Organik faz, formülün (1) bilesigini elde etmek için konsantre
edilmektedir. Formülün (1) bilesigi, silika jelde kromatografi gibi teknikte bilinen
herhangi bir uygun yöntem ile saflastirilmaktadir. Alternatif olarak, formülün (l)
bilesigi, saflastirma olmadan sonraki asamada kullanilmaktadir. Bazi durumlarda,
formülün (1) bilesigi, bir sulu çalisma olmadan dogrudan saflastirilmaktadir. Bir
R] ,in bir siyano oldugu durumlarda, ilgili bromür, teknikte bilinen yöntemlerle bir
nitrile dönüstürülebilmektedir. Örnegin 5 ila 24 saatligine ortam ve 100°C
arasinda bir sicaklikta tetrakis (trifenilfosfin) palladyum gibi bir paladyum
katalizörün mevcudiyetinde çinko siyanür ile bir bromürün tedavisi, formülün (1)
bilesigini verebilmektedir.
Adim 2- Formülün (2) bir bilesiginin preparasyonu
Formülün (2) bilesigi, formülün (l) bilesiginden koruyucu gruplarin çikarilmasi
vasitasiyla olusturulabilmektedir. Formülün (1) bilesigi,, bir uygun solventte
çözülmektedir ve bir uygun asitle islem görmektedir. Örneklendirme yoluyla,
uygun solventler, diklorometan veya dioksani içermektedir ve uygun asitler,
trifloroasetik asit, hidroklorik asit veya boron tribromürü (BBr3) içermektedir.
Reaksiyon, -78°C ila ortam sicakligi arasindaki sicakliklarda uygulanmaktadir.
Reaksiyon tamamlandiktan sonra, solvent, formülün (2) bilesigini elde etmek için
çikarilmaktadir.
Adim 3- Formülün (3) bir bilesiginin preparasyonu
Formülün (3) bilesigi, halo°nun kloro veya floro oldugu yerde dioksan gibi bir
uygun solventte amonyum hidroksit ile 5-ikame edilmis-2,4,6-trihalopirimidin
islenerek olusturulabilmektedir. Reaksiyon, 2 ve 8 saat arasinda 30 ve 80°C
arasinda yüksek bir sicaklikta veya reaksiyon tamamlandiginda uygulanmaktadir.
Daha sonrasinda, sogutulmus çözeltiye su eklenmektedir ve çökelti, filtrasyon ile
toplanmaktadir. Gerekli olmasi halinde, regioizomerlerin ayrilmasi, kromatografi
37462.01
gibi standart yöntemlerle tamamlanmaktadir. Nitril, standart kosullar altinda
karboksamide dönüstürülebilmektedir.
Adim 4- Formülün (I) bir bilesiginin preparasyonu
Formülün (I) bilesigi genellikle bir uygun solventte uygun bir baz mevcudiyetinde
formülün (2) bilesiginin ve formülün (3) bilesiginin baglanmasi vasitasiyla
hazirlanabilmektedir. Bir uygun bazin bir örnegi, diizopropiletil-amindir. Bir
uygun solventin bir örnegi, N-metilpirolidon (NMP), DMF, DMSO veya
izopropanolidür. Ayni zamanda potasyum florür gibi bir katki maddesi de
kullanilabilmektedir. Reaksiyon genellikle yaklasik 30 dakika ila 24 saatligine
50°C ila 150°C arasinda bir sicaklikta uygulanmaktadir. Alternatif olarak
sicaklikta bir mikro dalgada uygulanabilmektedir. Tamamlanmasi üzerine
reaksiyonun söndürülmesi için su eklenebilmektedir ve çökelti filtrelenebilmekte,
daha sonrasinda diklorometan (DCM) gibi bir organik solvetten
çözülebilmektedir. Ürün, örnegin indirgenmis basinç altinda solventin çikarilmasi
sayesinde teknikte bilinen yöntemlerle izole edilmektedir. Ürün, örnegin bir silika
kolonda kalan kromatografi gibi teknikte bilinen herhangi bir uygun yöntem
kullanilarak saflastirilabilmektedir. Belirli durumlarda, ürün, yeniden
kristallestirme veya çökeltme kullanilarak sailastirilabilmektedir.
Formülün (I) bilesiklerinin, teknikte tecrübe sahibi bir kisi tarafindan bilinen
malzemelerden baslayarak Reaksiyon Semasinda (l) saglanan yöntemlere göre
hazirlanabilmektedir.
Formül (I),in Bilesiginin Preparasyonu
A. nsnin l, Rl'in klor ve mlnin 0 ve R37ün metil oldugu Formül (Win
37462.01
bilesiginin preparasyonu:
Difenil fosfit ( içinde yer alan 2-amin0-6-
klorobenzoik asit (495 mg, 2.9 mmol) ve (S)-2-(tert-
bütoksikarbonilamin0)pr0pan0ik asit (710 mg, 3.77 mmol) çözeltisine ilave
edilir. Reaksiyon karisimi 40°Csde 2 saat karistirilir. 3-Amin0piridin (274 mg,
3.48 mmol) daha sonra reaksiyon karisimi ilave edilir, ve bu daha sonra
55°C'de 12 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina
sogutulur ve heksan ile hazir hale getirilmis Si02 sütununa yüklenir. Nihai
bilesik daha sonra heksan (0-50%) içinde EtOAc ile ayristirma yapilarak
dihidrokuinazolin-2-il)etilkarbamat bir kati olarak elde edilir. ES/MS m/z =
B. R', R2, ve R3 degiskenli Formül (I)°in Bilesiginin Preparasyonu
Asagidakiler dahil olmak üzere, formül (I)°in diger bilesikleri, R', R2 ve R3
degiskenli ikameler ile birlikte, Örnek 1A ve Reaksiyon Semasi I”de açiklanan
il)pr0pilkarbam at,
(S)-tert-bütil (5-klor0-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidr0kuinazolin-2-
2-siklopropiletilkarbamat,
(S)-tert-bütil 1-(6-flor0-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidrokuinazolin-2-
il)etilkarbamat,
il)etilkarbamat,
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)etilkarbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)etilkarbamat;
i1)eti1karbamat;
(S)-tert-bütil 1 -(3-(5 -floropiridin-3-il)-5-metil-4-okso-3 ,4-
dihidrokuinazolin-2-il)eti1karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)etilkarbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)etilkarbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)etilkarbamat;
dihidrokuinazolin-2-i1)eti1karbamat;
dihidrokuinazolin-Z-il)eti1karbamat;
(S)-tert-bütil (5-kloro-3-(5-metilpiridin-3-Il)-4-0kso-3,4-
dihidrokuinazolin-2-il)(sik10pr0pil)metilkarbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)etilkarbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)etilkarbamat;
dihidrokuinazolin-Z-i])pr0pi1karbamat;
dihidrokuinazolin-Z-il)(sik10pr0pil)metilcar-
il)etilkarbamat;
37462.01
2-il)etilkarbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)etilkarbamat;
2-i1)eti1karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pilkarbamat;
(S)-tert-bütil (5-kloro-8-flor0-4-0kso-3-(piridin-3-Il)-3,4-
dihidrokuinazolin-2-il)(sik10pr0pil)metilkarbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)metilkarbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)-2-siklopropiletilkarbamat;
dihidrokuinazolin-2-i1)eti1karbamat;
dihidrokuinazolin-Z-il)eti1karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)etilkarbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)(sik10pr0pil)metil-karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)etilkarbamat;
dihidrokuinazolin-Z-i])pr0pi1karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)eti1karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)(sik10pr0pil)metilkarbamat;
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)etilkarbamat;
(S)-tert-bütil 1-(5 -klor0-3-(2-metilpiridin-3-il)-4-okso-3 ,4-
dihidrokuinazolin-2-i1)eti1karbamat;
dihidrokuinazolin-Z-il)eti1karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)etilkarbamat;
dihidrokuinazolin-Z-il)etilkarbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)eti1karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)eti1karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)eti1karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)etilkarbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)etilkarbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pil)karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)eti1)karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)eti1)karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pil)karbamat;
dihidrokuinazolin-2-i1)(siklopr0pil)me-til)karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)-3-metilbütil)karbamat;
37462.01
(R)-tert-bütil
dihidrokuinazolin-2-il)etil)karbamat;
(S)-tert-büti1
il)-3-metilbütil)karbamat;
(R)-tert-büti1
dihidrokuinazo]in-2-i1)eti1)karbamat;
(R)-tert-bütil
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pil)karbamat;
(R)-tert-bütil
dihidrokuinazolin-2-il)(sik10pr0pil)meti1)karbamat;
(S)-tert-bütil
dihidrokuinazolin-2-il)etil)karbamat;
(S)-tert-büti1
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pil)karbamat;
(S)-tert-büti1
dihidrokuinazolin-2-i1)eti1)karbamat;
(S)-tert-bütil
dihidrokuinazolin-Z-il)(siklopr0pil)metil)karbamat;
(S)-tert-bütil
dihidrokuinazolin-2-il)etil)karbamat;
(S)-tert-bütil
dihidrokuinazolin-2-il)(siklopropil)me-til)karbamat;
(S)-tert-büti1
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pil)karbamat;
dihidrokuinazolin-Z-il)eti1)karbamat;
(S)-tert-bütil
dihidrokuinazolin-Z-il)eti1)karbamat;
(S)-tert-bütil
dihidrokuinazolin-2-il)etil)karbamat;
(S)-tert-büti1
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)etil)karbamat;
dihidrokuinazolin-2-i1)eti1)karbamat;
dihidrokuinazolin-Z-il)eti1)karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pil)karbamat;
dihidrokuinazolin-Z-il)etil)karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)(sik10pr0pi1)metil)karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pil)karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)eti1)karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pil)karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)(sik10pr0pil)metil)karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)eti1)karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)bütil)karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)büti1)karbamat;
dihidrokuinazolin-2-il)(sik10pr0pil)metil)karbamat; ve
dihidrokuinazolin-2-il)etil)karbamat.
C. n°nin 1, R“in siyano ve m”nin 0 ve R3'ün metil oldugu Formül (I),in
37462.01
bilesiklerinin preparasyonu:
dihidrokuinazolin-2-il)etilkarbamat (255 mg, 0.58 mmol) çözeltisine çinko
edilen nihai süspansiyon argon altinda gazdan arindirilir ve 80°C”de 5 saat
boyunca isitilir. Reaksiyon EtOAc içine dökülür vesulu NaHCO3 ile iki kere ve
tuzlu su ile bir kere yikanir. Flas kromatografi vasitasiyla (0-75%
EtOAC/heksanlar) saflastirma islemi neticesinde (S)-tert-bütil 1-(5-siyano-4-okso-
D. R'=siyano oldugu ve diger R', R2, ve R3 degiskenlerin yer adigi Formül ayin
Bilesiginin Preparasyonu
(S)-tert-bütil 1-(5-siyano-S-Iloro-4-okso-3-(piridin-3-il)-3 ,4-
dihidrokuinazolin-Z-il)etilkarbamat;
(S)-tert-bütil l-(5-siyano-S-Ilor0-4-0kso-3-(piridin-3-il)-3 ,4-
dihidrokuinazolin-2-il)propilkarbamat;
Formül (2) Bilesiginin Preparasyonu
A. n°nin l, R“in kloro, m7nin 0 ve R3,ün metil oldugu Formül (2) Bilesiginin
Preparasyonu
37462.01
Trifloroasetik asit (3 mL) diklorometan (3 mL) içinde yer alan (S)-tert-bütil l-
mmol) çözeltisine ilave edilir. Karisim oda sicakliginda 3 saat boyunca
karistirilir. Solventler in vacuo olarak çikarilir ve böylece nihai bilesik (8)-2-
(1-aminoetil)-5-kloro-3-(piridin-3-i1)kuinazolin-4(3H)-0n elde edilir. ES/MS
B. R', R2, ve R3 degiskenli, Formül (2) Bilesiginin Preparasyonu
Asagidakiler dahil Olmak üzere, formül (2)'in diger bilesikleri, R1, R2 ve R3
degiskenli ikameler ile birlikte, Örnek 2A ve Reaksiyon Semasi lsde açiklanan
(S)-2-(amin0(siklopr0pil)metil)-5-kloro-3-(piridin-3-il)kuinazolin-4(3H)-
(3)-2-(1-aminoetil)-6-floro-3-(piridin-3 -il)kuinazolin-4(3H)-0n;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-metil-3-(piridin-3-il)kuinazolin-4(3H)-0n;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-(metilsülfonil)-3-(piridin-3-il)kuinazolin-4(3H)-0n;
(S)-2-( l -aminoetil)-3-(piridin-3-il)-5-(tritlorometil)kuinazolin-4(3H)-0n;
(S)-2-( l -aminoetil)-4-0kso-3-(piridin-3-iI)-3 ,4-dihidr0kuinazolin-5-
karbonitril;
37462.01
(S)-2-(l-aminoetil)-3-(5-Horopiridin-3-il)-5-metilkuinazolin-4(3H)-0n;
(S)-2-( l -aminoeti])-5-klor0-3-(5-Horopiridin-3-il)kuinazolin-4(3H)-0n;
4(3H)-0n;
4(3H)-0n;
4(3H)-on;
(S)-2-(amin0(siklopr0pil)metil)-5-kloro-3-(5-flor0piridin-3-il)kuinazolin-
4(3H)-0n;
4(3H)-on;
37462.01
(S)-2-(amino(siklopropil)metil)-5,8-dik10r0-3-(piridin-3-il)kuinazolin-
4(3 H)-0n;
il)kuinazolin-4(3H)-0n;
4(3 H)-on;
4(3H)-0n;
il)kuinazolin-4(3H)-0n;
karbonitril;
dihidrokuinazolin-5-karb0nitril;
4(3H)-0n;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-klor0-3-(2-metilpiridin-3-il)kuinazolin-4(3H)-on;
(S)-2-( l -aminoetil)-5-klor0-3-(4-meti1piridin-3-il)kuinazolin-4(3H)-on;
37462.01
4(3H)-on;
4(3H)-on;
(S)-2-( 1-aminoeti1)-5-klor0-3-(5-Iloro-Z-metilpiridin-3-i1)kuinazolin-
4(3H)-0n;
(S)-2-( l -aminoetil)-5-kloro-3-(5 -Horo-Z-metilpiridIn-î›-i1)kuinazolin-
4(3 H)-on;
4(3H)-0n;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-klor0-3-(5-Horo-4-metilpiridin-3-il)kuinazolin-
4(3H)-on;
4(3H)-0n;
4(3H)-on;
karbon itril;
dihidrokuinazolin-8-karb0nitril;
dihidrokuinazolin-8-karb0nitri1;
4(3H)-on;
37462.01
4(3H)-0n;
(R)-2-(1-aminopropiD-S-kloro-S-floro-3-(piridin-3 -il)kuinazolin-4(3H)-0n;
4(3 H)-on;
4(3H)-0n;
karbonitril;
(S)-2-(1-aminoetil)-8-Iloro-4-okso-3-(piridin-3-Il)-3,4-dihidrokuinazolin-5-
karbonitril;
3-i1)kuinazolin-4(3H)-on;
4(3H)-0n;
i1)kuina201in-4(3 H)-0n;
37462.01
4(3H)-on;
il)kuinazolin-4(3H)-on;
(S)-2-(l-aminoetil)-5-kloro-3-(4,5-dimetilpiridin-3-il)kuinazolin-4(3H)-on;
4(3H)-0n;
(S)-2-(1-aminoetil)-3-(6-aminopiridin-3-il)-5,8-diklorokuinazolin-4(3H)-
(S)-2-(l-aminoetil)-3-(6-amin0piridin-3-il)-5-klorokuinazolin-4(3H)-0n;
4(3H)-0n;
(S)-2-(amino(siklopropil)metil)-3-(6-amin0piridin-3-il)-5-klor0kuinazolin-
4(3H)-0n;
4(3H)-0n;
(S)-3-(6- amino-4-meti1piridin-3-i1)-2-( l -aminoetiD-S-klorokuinazolin-
4(3H)-0n;
(5)-3-(6-amino-4-metilpiridin-3-i1)-2-(l-aminopropil)-5,8-
dik]0r0kuinazolin-4(3H)-0n;
37462.01
diklorokuinazolin-4(3H)-0n;
4(3H)-on;
(S)-2-( l-aminobütil)-3-(6-amin0piridin-3-il)-5-kloro-6-flor0kuinazolin-
4(3H)-0n;
florokuinazolin-4(3H)-on; ve
(S)-2-(l-amin0etil)-3- (5-aminopiridin-3-il)-5-klorokuinazolin-4(3H)-0n.
Formül (3) Bilesiginin Preparasyonu
A. R4,ün CN ve X”in Cl (2,4-diamino-6-klor0pirimidin-5-karbonitriD oldugu
Formül (3)7ün Bilesiginin Preparasyonu
Amonyum hidroksit (20 mL) oda sicakliginda dioksan (20 mL) içinde yer alan
2,4,6-trikloropirimidin-S-karboiiitril (5.0 g, 24 mmol) çözeltisine ilave edilir.
Çözelti 50°C,ye sicakligina isitlllr ve 3 saat boyunca karistlrlllr. Reaksiyon
karisimi 10°C'ye sogutulur ve su (50 mL) ilave edilir. Elde edilen nihai kati
filtre edilir ve sui le yikanir ve yüksek vakum altinda kurutulur ve böylece
nihai bilesik beyaz bir kati (4.5 g) olarak elde edilir. 13H NMR (100 MHz,
37462.01
A. R3 degiskenli Formül (3)”L'in Bilesiginin Preparasyonu
2,4-diamino-6-k10r0pirimidin-5-karboksamitg ve
-kl0r0-6-flor0pirimidin-2,4-diamin;
Formül (I) Bilesiginin Preparasyonu
nsnin 1, R“in kloro, minin 0, R3aün metil ve R43ün siyano oldugu Formül
(1) Bilesiginin Preparasyonu
(Bilesik l)
Potasyum florür (138 mg, 2.38 mmol) diisopropiletilamin (
ve DMSO (3 mL) içinde yer alan (S)-2-(1-aminoeti1)-5-klor0-3-(piridin-3-
-karb0nitril (237 mg, 1.4 mmol) çözeltisine ilave edilir. Elde edilen nihai
karisim 14 saatte 90°C°ye isitilir. Daha sonra oda sicakligina sogutulur ve
filtre edilir ve sonra 5%-95% su/asetonitril (0.l%v/v trifloroasetik asit) ile
ayristirilarak HPLC vasitasiyla saflastirilir. Uygun fraksiyonlar toplanir ve
3-i1)-3,4-dihidrokuinazolin-2-il)eti1)amin0)pirimidin-5-karb0n-itrile bir kati
( 8 8.74 ((1, J = 2.4 Hz,
37462.01
B.Rl, R2 ve R3 degiskenli Formül (I)°in Bilesiginin Preparasyonu
Asagidakiler dahil olmak üzere Formül (I)`in diger bilesikleri hazirlanir:
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pilamin0)pirimidin-5-karb0nitril (Bilesik 2). lH
NMR (, 8.00 (t, J = 9.9 HZ,
2-i1)(siklopropil)metilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 3). 1H NMR
(, 7.95
dihidrokuinazolin-2-il)-2-sik10pr0piletilamin0)pirirnidin-5-karbonitril
(Bilesik 4). lH NMR (, 8.05
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 5). 1H
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)etilamino)pirimidin-5-karb0nitril (Bilesik 7). lH
NMR (, 7.96 (dddt, J = 13.4,
3H). ES/MS ;
dihidrokuinazolin-2-i1)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 8). lH
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 9). lH
37462.01
(piridin-3-il)-3,4-dihidrokuinazolin-5-karb0nitri1 (Bilesik 10). 1H NMR
(, 8.59 (ddd, J
= 15.9, 4.8, , 7.63 -
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 11). 1H
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 12). 1H
1.5H). ES/MS ;
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 13). 1H
NMR (, 7.82 (I, J = 8.0 Hz,
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 14). 1H
NMR (, 8.31 ((1, J: 2.8 HZ,
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 15). lH
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 16). lH
dihidrokuinazolin-2-il)(sik10pr0pil)metil-amin0)pirimidin-5-karbonitril
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 18). 1H
NMR (, 8.58 (td, J = 2.2, 0.7
12.3, 6.5 Hz, 3H). ES/MS ;
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 19). lH
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pilamin0)pirirnidin-5-karb0nitril (Bilesik 20). lH
NMR (, 8.02 (ddt, J 2 103.9,
dihidrokuinazolin-2-il)(siklopr0pil)metilamin0)pirimidin-5-karbonitril
.1 Hz, lH). ES/MS ;
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 22). 1H
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 23). lH
dihidrokuinazolin-2-il)eti1amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 24). lH
dihidrokuinazolin-2-i1)eti1amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 25). lH
37462.01
dihidrokuinazolin-Z-il)(sik10pr0pil)metil-amin0)pirimidin-5-karbonitril
dihidrokuinazolin-2-il)metilamin0)py-rimidin-5-karbonitril (Bilesik 28).
lH NMR (, 8.10 - 7.70 (m,
dihidrokuinazolin-2-il)-2-sik10pr0piletil-amin0)pirimidin-5-karbonitril
dihidrokuinazolin-2-i1)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 30). lH
37462.01
1.32 (m, 3H). ES/MS ;
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 31). lH
3H). ES/MS ;
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 32). 1H
dihidrokuinazolin-2-il)(sik10pr0pil)metilamin0)pirimidin-5-karbonitril
(Bilesik 33). lH NMR (, 8.07
(, 8.64 (ddd, J
37462.01
0kso-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidrokuina-zoline-S-karbonitril (Bilesik 35). ' H
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 36). lH
dihidrokuinazolin-2-il)(siklopropi1)metil-amin0)pirimidin-5-karbonitril
1H). ES/MS ;
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 38). 1H
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 39). lH
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 40). lH
2.13 (3, 3H), 1.40 ((1, J = ;
dihidrokuinazolin-Z-il)etilamino)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 41). `1H
dihidrokuinazolin-2-i1)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 42). lH
1.46 - 1.22 (m, 3H). ES/MS ;
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirirnidin-5-karbonitril (Bilesik 43). lH
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 44). lH
3H). ES/MS ;
dihidrokuinazolin-2-i1)eti1amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 45). lH
NMR (, 7.83 (t, J 2 8.15 Hz,
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 46). 1H
dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 47). lH
37462.01
NMR (, 7.87 (t, J = 8.0 Hz,
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pil)amin0)pirimidin-5-karb0nitril (Bilesik 48).
1H NMR (, 7.94 - 7.38 (m,
(S)-2-(1-((2,6-diamin0-5-kloropirimidin-4-il)amino)etil)-5-(metilsülf0nil)-
3-(piridin-3-il)kuinazolin-4(3H)-on (Bilesik 49): lH NMR (400 MHZ,
- 1.32 (m, 3H). ES/MS ;
dihidrokuinazolin-2-il)etil)amin0)pirimidin-5-karboksamit (Bilesik 50). ]H
floropiridin-3-il)kuinazolin-4(3h)-on (Bilesik 51). 1H NMR (400 MHZ,
37462.01
(S)-5-Klor0-2-(l-((2,6-diamin0-5-kloropirimidin-4-il)amino)etil)-3-
(piridin-3-il)kuinazolin-4(3H)-on (Bilesik 53). 1H NMR (400 MHZ,
3-(piridin-3-il)-3,4-dihidrokuinazo-line-8-karbonitril (Bilesik 54): 1H NMR
(, 8.57 (1, J :
2 6.4 Hz, 3H). ES/MS ;
1H NMR (, 8.58
(Bilesik 56): 1H NMR (,
37462.01
dihidrokuinazolin-Z-il)-3-meti1bütil)amin0)pirimidin-S-karbonitril (Bilesik
0.48 - 0.33 (m, 3H). ES/MS ;
dihidrokuinazolin-2-il)etil)amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 110). iH
((1, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS ;
dihidrokuinazolin-Z-il)-3-metilbütiDamin0)pirimidin-5-karb0nitril (Bilesik
58). 1H NMR (, 8.67 (ddd, J =
dihidrokuinazolin-Z-il)etil)amin0)pirimidin-5-karb0nitril (Bilesik l 13). IH
f10r0-3-(piridin-3-i1)kuinazolin-4(3h)-on;
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pi1)amin0)pirimidin-S-karbonitril (bilesik 1 1 1).
1H NMR (,
dihidrokuinazolin-2-il)(siklopropil)meti1)amin0)pirimidin-5-karbonitril
(Bilesik , 8.12 -
dihidrokuinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 60). 1H
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pi1)amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 61).
1H NMR (,
floropiridin-3-il)-4-0kso-3,4-dihidr0-kuinazolin-5-karbonitril (Bilesik 62).
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)etil)amin0)pirimidin-5-karb0nitri1 (Bilesik 64). ]H
0kso-3,4-dihidrokuinazolin-2-11)(siklopropil)meti1)amin0)pirimidin-5-
karbonitril (Bilesik 65): ]H NMR (,
2H), 0.30 (m, 1H). ES/MS ;
karbonitri] (Bilesik 66): IH NMR (,
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)etil)amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 67): ]H
NMR (, 7.90 (td, J = 8.2,
3H). ES/MS ;
dihidrokuinazolin-2-il)eti1)amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 68): 1H
NMR (, 7.90 (td, J = 8.2,
3H). S/MS ;
dihidrokuinazolin-2-il)(sik10pr0pil)meti1)amin0)pirimidin-5-karb0nitri1
(Bilesik 69): 1H NMR (,
2H), 0.30 (m, lH). ES/MS ;
dihidrokuinazolin-2-i1)(siklopropi1)meti1)amin0)pirimidin-5-karbonitril
(Bilesik 70): 1H NMR (,
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pil)amin0)pirimidin-5-karb0nitril (Bilesik 71):
1H NMR (, 7.83 (t, J 2 8.0
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pil)amin0)pirimidin-5-karb0nitril (Bilesik 72):
1H NMR (, 7.83 (I, J = 8.0
7.4, ;
0kso-3,4-dihidrokuinazolin-Z-il)etil)amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik
73): lH NMR (, 7.82 (dd, J
0kso-3,4-dihidrokuinazolin-2-i1)etil)amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik
74): 1H NMR (, 7.81 (dd,
dihidrokuinazolin-2-il)eti1)amino)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 75): 1H
dihidrokuinazolin-2-il)eti1)amino)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 76): ]H
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)eti1)amino)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 77): 1H
dihidrokuinazolin-2-il)etil)amin0)pirimidin-5-karb0nitril (Bilesik 78): ]H
dihidrokuinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 79). 1H
3H). ES/MS ;
dihidrokuinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 80). 1H
(S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-8-klor0-2-( l -((2,6-diamino-S-kloropirimidin-4-
37462.01
8.7, , 5.62 (d,
dihidrokuinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 82). 1H
kloropirimidin-4-il)amin0)etil)kuinazolin-4(3H)-0n (Bilesik 83). 1H NMR
dihidrokuinazolin-2-il)etil)amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 84). ]H
il)amino)etil)kuinazolin-4(3H)-on (Bilesik 85). 1H NMR (400 MHZ,
37462.01
6.02 ((1, J = ,
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pil)amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 87).
37462.01
dihidrokuinazolin-2-i1)(siklopr0pil)me-ti1)amin0)pirimidin-5-karbonitril
(Bilesik 90). ]H NMR (, 7.78
dihidrokuinazolin-2-i1)pr0pi1)amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 91):
1H NMR (,
dihidrokuinazolin-2-il)pr0pi1)amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 92):
1H NMR (,
dihidrokuinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 93): 1H
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)eti1)amino)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 94): 1H
3,4-dihidrokuinazolin-2-i1)eti1)amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 95):
1H NMR (,
3,4-dihidrokuinazolin-2-il)etil)amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 96):
1H NMR (,
dihidrokuinazolin-2-i1)etil)amino)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 97): 1H
0.5H), 7.77 (td, J = 8.0, ,
6.89 ((1, J = ,
6.7 Hz, 3H). ES/MS ;
3 ,4-dihidrokuinazolin-2-il)(siklopr0pi1)meti1)amin0)pirimidin-5-karbonitril
37462.01
(Bilesik 98): 1H NMR (,
3,4-dihidr0kuinazolin-2-il)(sik10propil)metil)amin0)pirimidin-5-karbonitril
(Bilesik 99): 1H NMR (,
il)amin0)etil)-6-flor0kuinazo-lin-4(3H)-0n (Bilesik 100). iH NMR (,
1.30 (m, 3H). ES/MS ;
dihidrokuinazolin-2-il)etil)amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik 101). IH
(S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-5-klor0-2-(l-((2,6-diamino-S-kloropirimidin-4-
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)bütil)amin0)pirimidin-5-karb0nitri1 (Bilesik 103).
1H NMR (,
7.4 Hz, 3H). ES/MS ;
dihidrokuinazolin-2-il)bütil)amin0)pirimidin-5-karb0nitri1 (Bilesik 105).
1H NMR (, 7.93 -
kloropirimidin-4-i1)amin0)metil)-8-flor0kuinazolin-4(3H)-0n (Bilesik
37462.01
dihidrokuinazolin-2-il)(siklopropil)metil)amin0)pirimidin-5-karbonitril
(Bilesik 5 7.96 (dd, J = 20.6, 2.6 HZ,
dihidrokuinazolin-Z-il)etil)amin0)pirimidin-5-kaIbonitril (Bilesik
108).Diastere0merleriii ~11 karisimi olarak mevcuttur. lH NMR (, 7.78
Hz, 3H). ES/MS ; ve
dihidrokuinazolin-2-il)etil)amin0)pirimidin-5-karbonitril (Bilesik
109).Diastereomerlerin ~11 karisimi olarak mevcuttur. lH NMR (, 7.94 (5,
. 1 . . 1,. . 3 .. i i 4 ..
C. n,nin 2, R ,in siyano, R in floro, m,nin 0, R ”un siklopropil, ve R ,un
kloro oldugu Formül (I)”in Bilesiginin Preparasyonu
37462.01
(S)-5-kloro-2-(l -((2,6-diamino-5-kloropirimidin-4-il)amino)eti1)-8-floro-3-
mmol), ve Pd(PPh içinde çözündürülür.
Argon bunun içinden fokurdatilir (1 dakika boyunca) ve daha sonra mikrodalga
kullanilarak 120°C7ye 1 saatte isitilir. Reaksiyon HPLC ile saflastirilir ve böylece
0kso-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidr0kuinazolin-5-karbonitril (Bilesik 59) elde edilir.
Formülün (I) Bilesiklerinin Karakterizasyonu
Bu örnek, formülün (I) bilesiklerinin biyolojik aktivitesini karakterize etmektedir
ve ayni zamanda asagidaki yapilara sahip olan Bilesiklerle (X, Y v Z)
kiyaslanmaktadir.
37462.01
1: o i*
Bilesik X Bilesik Y Bilesik Z
PISK izoformlarin enzimatik aktivitesi, PI3Kö,e karsi aktiviteler dahil test edilen
bilesiklerin PI3K izoformlarin seçiciligine inhibitör aktivitelerini belirlemek için
ölçülmüstür. Bazofil aktivasyonunun inhibisyonunu ölçen bir hücresel deney, bir
hücresel deneyde bilesiklerin potansiyelini degerlendirmek için kullanilmistir.
Insan hepatositlerde stabilite ayni zamanda insan deneklerde test edilen
bilesiklerin yari ömrünü degerlendirmek için ölçülmüstür.
i. P13K izoformlarinm enzimatik aktivitesi
Tablo l”in bilesiklerin ve Bilesiklerin (X, Y ve Z) mevcudiyetinde sinif 1 PI3K
izoformlarin enzimatik aktivitesi, bir zaman çözümlü floresan rezonans enerji
transfer (TR-FRET) deneyi kullanilarak ölçülmüstür. TR-FRET deneyi, GRP-l
pleckstrin homoloji alan proteinine bgalanmasi için floresan olarak isaretlenen
PlP3 ile rekabet ettigi üzere ürününün
formasyonunu takip etmesi için kullanilmistir. Fosfatidilinositid 3-fosfat
ürününde olan bir artis, isaretli florofor GRP-l protein baglayici bölgeden
degistirildigi için TR-FRET sinyalinde olan bir azalma ile sonuçlanmaktadir.
Sinif I PISK izoformlari, heterodimerik rekombinant proteinler olarak eksprese
edilmis ve saflastirilmistir. TR-FRET deneyinin tüm deney reaktifleri ve
tamponlari, Millipore firmasindan satin alinmistir. PI3K izoformlari, asagidaki
her bir izoform konsantrasyonunda 25 mM Hepes (pH 7.4), ve 2 X Km ATP (75-
37462.01
Chaps, 1 mM ditiotreitol, %1 (v/v) DMSO mevcudiyetinde ilk oran kosullari
altinda degerlendirilmistir: 25 ve 50 pM arasinda PI3Ka, PI3Kß ve PI3Kö ve 2
nM`de PI3Ky 25°C7de 30 dakikalik bir deney reaksiyon süresinden sonra,
reaksiyonlar, bir Envision plaka okuyucusunda (Ex: 340 nm; Em: 615/665 nm;
100iis gecikme ve 500 ps okuma penceresi) TR-FRET okumasindan önce 10 mM
EDTA, 10 nM isaretli-PIP3 ve 35 nM Evropiyum isaretli GRP-l detektör
proteininin bir nihai konsantrasyonu ile sonlandirilmaktadir.
Veriler, pozitif (1 pM wortmanin) ve negatif (DMSO) kontrollerine dayali olarak
normallestirilmistir. (1, [3, 5 ve y IC50 degerleri, doz-yanit egrilerinin uyumundan
bir dört parametreli denkleme hesaplanmistir. Tüm IC50 degerleri, birden fazla
degerin elde edilmesi halinde geometrik ortalama degerlerini temsil etmektedir.
Tablo 2, Örnekte bilesiklerin PI3Kß,i için toplanmis olan IC5() degerlerini (nM)
özetlemektedir. Tablo 221, PI3Kß3nin IC50 (nM) degerlerini ve kriyokorunmus
insan hepatositlerde yari ömür (saat) degerlerini özetlemektedir.
Tablo 2. Temsilci Bilesikler için PI3Kö ICsÜ Degerleri
Bilesik ICSÜ (nM) Bilesik ICSO (nM)
0.6 59 380
0.6 61 l
62 42
14 63 95
0.4 64 0.6
9 65 42
66 36870
37462.01
37462.01
Tablo Za. Temsilci Bilesikler için PIBKB ICSO ve Yari-Ömür Degerleri
Bilesik ICSO (nM) tm (saat) Bilesik ICSÜ (nM) tm (saat)
81 180 ND 96 3 4
83 42 ND 98 160 ND
85 9 >10 IOO 100 ND
86 35 ND 101 1 l ND
88 l 1 >10 [03 3 ND
90 2 ND 105 4! ND
92 I 4 107 3 ND
93 30 ND 108 33 ND
95 28 ND
ND: belirlenmemis
ii. Bazofil Aktivitesi'
Tablo 3. Temsilci Bilesikler için EC50 ve Yari-Ömür Degerleri
Bilesik ECS” ECSO (nM) t tm (saat)
1 #### 0.9 *153% >10
2 ### ** * ** >10
3 #1# 2 * * * ** >10
4 ## 22 ND ND
### 2 ** * ** >10
7 #### 0.3 ND ND
37462.01
8 *F 100 ND ND
9 #44# 3 MMMMM >10
## 17 ND ND
11 #### 0.5 MMM 5
12 ### 1 MMMMM >10
13 Mt# 4 ND ND
14 ### 3 **sz 8
## 19 x** MM >10
16 #### 0.7 ND ND
17 #14# 5 ND ND
18 ## 22 ND ND
19 #44# 7 MMMM 7
##44 3 MMMMM >10
21 ##14 4 MMMMM >10
22 #Mt 5 MM 9
23 #### 03 M M >10
24 #### 0,3 MMMMM >10
44# 1 1 ND ND
26 #### 07 M M >10
27 #### 0.7 MMMM >10
28 ### 4 MMMM 9
29 ## 10 >î<>k ›:< MM >10
#### 0.7 MMMM 9
31 #### 0.5 MMMMM >10
32 #### 0_4 MMMMM >10
33 Mt# 5 MMMMM >10
34 ## 22 ND ND
# 62 ND ND
36 Mt# 2 ND ND
37 ## 16 ND ND
38 ##14 9 ND ND
39 #44# 2 MMM 3
40 #Mt 7 ND ND
41 ### 4 MMMMM >10
42 #44! 8 ND ND
43 ##44 2 ND ND
44 ND ND ND ND
37462.01
45 ### 7 *** 4
46 ND ND W** 8
47 #### 0.4 ***W >10
Claims (13)
1. Formül (I),in yapisina sahip olan bir bilesik R4 /.N veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu olup, burada: n 0, l, 2, 3, veya 4,tür; her bir R] bagimsiz olarak halo, siyano, alkil, veya alkilsülfonil”den seçilmistir, burada alkil parçasi istege bagli olarak 1 ila 3 halojen ile ikame edilebilir; m 0, l, 2 veya 3,tür; her bir R2 bagimsiz olarak halo, -NH-z, alkoksi, alkil, veya sikloalkilden seçilmistir, burada alkil parçasi istege bagli olarak 1 ila 3 halojen ile ikame edilebilir; R3 hidrojen, alkil, veya sikloalkildir, burada alkil parçasi sikloalkil ile istege bagli olarak ikame edilmis olabilir; ve R4 siyano, halo, veya CONHzidir.
2. Istem l'e göre bilesik olup, burada n 1 veya Zadir; her bir Rl bagimsiz olarak halo, siyano, alkil, veya alkilsülfonilden seçilmistir, burada alkil parçasi istege bagli olarak 1 ila 3 halojen ile ikame edilebilir; m 0, 1, veya 2,dir; her bir R2 bagimsiz olarak halo, alkoksi, alkil, veya sikloalkilden seçilmistir, burada alkil parçasi istege bagli olarak 1 ila 3 halojen ile ikame edilebilir; R3 hidrojen, alkil, veya sikloalkildir, burada alkil parçasi sikloalkil ile istege bagli olarak ikame edilmis olabilir; ve R4 siyan0`dur.
Istem 1 ila Z`den herhangi birine göre bilesik olup, burada her bir Rl bagimsiz olarak halo, siyano, C1.4alki1, C1-4haloalkil, veya C1-4alkilsülf0nil'den seçilmistir; veya burada her bir RI bagimsiz olarak floro, kloro, iodo, bromo, siyano, metil, etil, propil, bütil, florornetil, tloroetil, diflorometil, difloroetil, triflorometil, trifloroetil, metilsülfonil, etilsülfonil, veya propilsülfonilden seçilmistir.
Istem 1 veya ?Ve göre bilesik olup, burada her bir R2 bagimsiz olarak halo, - burada her bir R2 bagimsiz olarak -NHZ, floro, kloro, iodo, bromo, metoksi, etoksi, propoksi, bütoksi, pentoksi, heksoksi, metil, etil, propil, bütil, Horometil, Horoetil, diflorometil, difloroetil, triflorometil, siklopropil, siklobütil, siklopentil, veya sikloheksilden seçilmistir.
Istem 1 ila 4*ten herhangi birine göre bilesik olup, burada R3 hidrojen, alkil, sikloalkil, veya sikloalkilalkil”den seçilmistir; veya seçilmistir; veya burada R3 hidrojen, metil, etil, propil, bütil, siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil, siklopropilmetil, siklopropiletil, siklobütilmetil, veya siklopropilbütilden seçilmistir.
Istem 1 ve 3 ila 5,ten herhangi birine göre bilesik olup, burada R4 siyano, floro, kloro, bromo, veya CONHglden seçilmistir.
Istem 1 ila 6'dan herhangi birine göre bilesik olup, burada: (a)n Isdir; veya (b)n 2”dir; veya (c)m 0°dir; veya (d)rn l7dir; veya
8. Istem 1 ila 7'den herhangi birine göre bilesik olup, burada bilesik (S)- enantiyomerdir.
9. Istem 1 ila Tden herhangi birine göre bilesik olup, burada bilesik (R)- enantiyomerdir.
10. Istem 19e göre bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu olup, burada bilesik asagidakilerden olusan gruptan seçilmistir: dihidrokuinazolin-2-il)pr0pilamin0)pirimidin-5-karbonitril; 2-i1)(sik10pr0pil)metilamin0)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)-2-sik1opropiletilamin0)py-rimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karb0nitrilg dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitrilg dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitrik (piridin-3-il)-3,4-dihidrokuinazolin-5-karb0nitril; dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitrih dihidrokuinazolin-2-i1)eti1amin0)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karb0nitril; dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5 -karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitrilg dihidrokuinazolin-Z-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitrilg dihidrokuinazolin-2-il)pr0pilamin0)pirimidin-5 -karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)(siklopropil)metilamino)pirimidin-5 -karbonitri1; dihidrokuinazolin-Z-il)eti1amin0)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril: dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitrilg dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5 -karbonitrih dihidrokuinazolin-2-i1)pr0pi1amin0)pirimidin-5 -karbonitrik dihidrokuinazolin-Z-il)(sik10pr0pi1)meti1-amin0)pirimidin-S-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)metilamin0)py-rimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-Z-il)-2-siklopr0piletil-amin0)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril; 3 ,4-dihidr0kuinazolin-2-i1)eti1amin0)pirimidIn-S-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)eti1amin0)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)(siklopropil)metilamin0)pirimidin-5-karbonitril; 3-(piridin-3-il)-3,4-dihidrokuinazo-line-5 -karbonitrilg 0kso-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidr0kuina-zoline-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-i1)eti1amin0)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)(sik10pr0pi1)meti1-amin0)pirimidin-S-karbonitri]; dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril: dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitrilg dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)etilamin0)pirimidin-5-karbonitrih dihidrokuinazo]in-2-i1)eti1)amin0)pirimidin-S-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)propil)amin0)pirimidin-5-karbonitrilg dihidrokuinazolin-2-il)(sik10pr0pil)me-til)amin0)pirimidin-5- karbonitril; dihidrokuinazolin-2-11)eti1)amino)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)eti1)amin0)pirimidin-5-karb0nitri1; dihidrokuinazolin-2-il)pr0pil)amin0)pirimidin-S-karbonitril: (S)-2-( l-((2,6-diamin0-5-kloropirimidin-4-i1)amin0)etil)-5- (metilsülfonil)-3-(piridin-3-il)kuinazolin-4(3H)-0n; dihidrokuinazolin-2-il)etil)amin0)pirimidin-5-karboksamit; (S)-5-klor0-2- i1)kuinazolin-4(3 H)-0n; 3 ,4-dihidr0kuinazo-line-8-karb0nitril; floropiridin-3-il)-4-0kso-3,4-dihyd-r0kuinazolin-8-karb0nitril; (S)-2-(siklopropil((2,6-diamin0-5-siyanopirimidin-4-il)amin0)meti1)-6- dihidrokuinazolin-2-i1)-3-metilbütil)amin0)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-Z-il)-3-meti1büti1)amin0)pirimidin-S-karbonitril; H0r0-3-(piridin-3-i1)kuinazolin- 4(3H)-0n; dihidrokuinazolin-2-il)etil)amin0)pirimidin-5-karb0nitril; dihidrokuinazolin-2-il)pr0pil)amin0)pirimidin-5-karbonitril; floropiridin-3-il)-4-okso-3,4-dihidr0-kuinazolin-S-karbonitrih 3-i1)-3,4-dihidr0kuinazo]in-5-karb0nitri1; dihidrokuinazolin-Z-il)etil)amino)pirimidin-5-karbonitril; 3 ,4-dihidrokuinazolin-2-i1)(siklopr0pil)metil)amin0)pirimidin-5- karbonitril; dihidrokuinazolin-2-i1)eti1)amino)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)(sik10pr0pi1)meti1)amin0)pirimidin-S-karbonitri]; dihidrokuinazolin-2-il)propil)amin0)pirimidin-5-karbonitril; 4-0kso-3,4-dihidr0kuinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-5-karb0nitril; dihidrokuinazolin-2-il)eti1)amin0)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)etil)amin0)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)eti1)amin0)pirimidin-5-karbonitrih i1)amin0)eti1)-6-fl0rokuinaZO-lin-4(3H)-0n; dihidrokuinazolin-2-il)etil)amin0)pirimidin-5-karbonitril; kloropirimidin-4-il)amin0)etil)kuinazolin-4(3H)-on; dihidrokuinazolin-2-il)etil)amin0)pirimidin-5-karbonitril; k]oropirimidin-4-il)amino)etil)kuinazolin-4(3H)-on; dihidrokuinazolin-Z-il)propil)amin0)pirimidin-5-karbonitrilg il)amin0)metil)kuina-zolin-4(3H)-0n; dihidrokuinazolin-2-il)(sik10pr0pil)me-til)amin0)pirimidin-5- karbon itril; dihidrokuinazolin-2-il)propil)amin0)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-5-karbonitril; 4-0kso-3,4-dihidrokuinazolin-Z-il)eti1)amin0)pirimidin-5- karbonitril; dihidrokuinazolin-2-i1)eti1)amin0)pirimidin-5-karbonitril; karbonitril; (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-5-klor0-2-( l-((2,6-diamino-S-kloropirimidin-4- il)amin0)etil)-6-Ilor0kuinazo-lin-4(3l-I)-0n; dihidrokuinazolin-2-il)etil)amin0)pirimidin-5-karb0nitril; kloropirimidin-4-il)amin0)bütil)kuinazolin-4(3H)-0n; dihidrokuinazolin-2-il)bütil)amin0)pirimidin-5-karb0nitri1; il)amin0)bütil)-6-flor0kuinaZO-lin-4(3H)-0n; dihidrokuinazolin-Z-il)bütil)amin0)pirimidin-5-karb0nitril; kloropirimidin-4-il)amin0)metil)-8-florokuinazolin-4(3H)-0n; dihidrokuinazolin-2-il)(siklopropil)metil)amin0)pirimidin-5-karbonitril; dihidrokuinazolin-2-il)etil)amin0)pirimidin-5 -karbonitrih ve dihidrokuinazolin-Z-il)etil)amin0)pirimidin-S-karbonitril.
ll. Bilesigin bir atropizomer oldugu istem l-lO,dan herhangi birisine göre bilesik.
12. Ihtiyaç sahibi bir insanda bir hastaligin veya kosulun tedavi edilmesine yönelik olan bir yöntemde kullanima yönelik olan, bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzun insana uygulanmasini içeren Istemler 1-11°den herhangi birisine göre bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz olup; örnegin burada (a) hastalik veya kosul, bir inflamatuvar rahatsizlik, bir otoimmün hastalik veya bir kanserdir; veya (b) hastalik veya kosul, lenfoma, çoklu miyelom veya lösemidir; veya (0) hastalik veya kosul, akut lenfositik lösemi (ALL), akut miyeloid lösemi (AML), kronik lenfositik lösemi (CLL), küçük lenfositik lenfoma (SLL), miyelodisplastik sendrom (MDS), myeloprolif-enfeksiyon ve kalici hastaligi (MPD), kronik miyeloid lösemi (CML) , multipl miyeloma (MM), non-Hodgkin lenfoma (NHL), mantle hücreli lenfoma (MCL), foliküler lenfoma, Waldenström makroglobulinemisi (WM), T-hücresi lenfomasi, B-hücresi lenfomasi, büyük B hücreli lenfoma (DLBCL), pankreas kanseri, mesane kanseri, kolorektal kanser, meme kanseri, prostat kanseri, böbrek kanseri, hepatosellüler kanser, akciger kanseri, yumurtalik kanseri, rahim agzi kanseri, mide kanseri, yemek borusu kanseri, bas ve boyun kanseri, melanom, nöroendokrin kanseri, CNS kanseri, beyin kanseri, kemik kanseri, yumusak doku sarkomu, küçük olmayan hücreli akciger kanseri, küçük hücreli akciger kanseri, kolon kanseri, sistemik lupus eritematoz (SLE), miyastenia gravis, romatoid artrit (RA), akut dissemine ensefalomiyelit, idiyopatik trombositopenik purpura, multipl skleroz (MS), Sjögren sendromu, otoimmün hemolitik anemi, sedef hastaligi, kronik obstrüktif akciger hastaligi (COPD) veya astimdir; tercihe bagli olarak burada bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, intravenöz, intramüsküler, parenteral, nazal veya oral olarak uygulanmaktadir.
13. Istem l-ll arasindan herhangi birisine göre bilesigi veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir farmasötik bilesim; ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir vehikül; veya istem l-l 1 arasindan herhangi birisine göre bilesigi, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bir karisimini içeren bir kit veya kullanim etiketi ve/veya talimati. Tedavide kullanima yönelik istem l-ll arasindan herhangi birisine göre bilesik veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. Istem 127 ye göre bir hastaligin veya durumun tedavisine yönelik bir ilacin imalatina yönelik istem l-ll arasindan herhangi birisine göre bir bilesigin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kullanimi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361835333P | 2013-06-14 | 2013-06-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201806822T4 true TR201806822T4 (tr) | 2018-06-21 |
Family
ID=51177160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/06822T TR201806822T4 (tr) | 2013-06-14 | 2014-06-13 | Fosfatidilinositol 3-kinaz inhibitörleri. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9221795B2 (tr) |
| EP (1) | EP3008053B1 (tr) |
| JP (1) | JP6030783B2 (tr) |
| KR (1) | KR101709436B1 (tr) |
| CN (1) | CN105308034B (tr) |
| AR (1) | AR096621A1 (tr) |
| AU (2) | AU2014277950B2 (tr) |
| BR (1) | BR112015031475A2 (tr) |
| CA (1) | CA2915129C (tr) |
| EA (1) | EA028319B1 (tr) |
| ES (1) | ES2667173T3 (tr) |
| HK (2) | HK1220968A1 (tr) |
| IL (1) | IL242677B (tr) |
| MX (1) | MX347988B (tr) |
| NO (1) | NO2994608T3 (tr) |
| NZ (1) | NZ714710A (tr) |
| PL (1) | PL3008053T3 (tr) |
| PT (1) | PT3008053T (tr) |
| SG (1) | SG11201509910YA (tr) |
| SI (1) | SI3008053T1 (tr) |
| TR (1) | TR201806822T4 (tr) |
| TW (1) | TWI644909B (tr) |
| UY (1) | UY35617A (tr) |
| WO (1) | WO2014201409A1 (tr) |
Families Citing this family (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| NZ613219A (en) | 2008-01-04 | 2014-11-28 | Intellikine Llc | Heterocyclic containing entities, compositions and methods |
| ES2593256T3 (es) | 2010-05-21 | 2016-12-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas |
| UA115767C2 (uk) | 2011-01-10 | 2017-12-26 | Інфініті Фармасьютікалз, Інк. | Способи отримання ізохінолінонів і тверді форми ізохінолінонів |
| PE20141371A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-10-13 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
| US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
| US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| SI3008053T1 (en) * | 2013-06-14 | 2018-06-29 | Gilead Calistoga Llc | PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINATE INHIBITORS |
| CA2920059A1 (en) | 2013-09-22 | 2015-03-26 | Calitor Sciences, Llc | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
| WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| CA2952012A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| EA201692266A1 (ru) | 2014-06-13 | 2017-06-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы |
| CA2952037A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| EA201692267A1 (ru) | 2014-06-13 | 2017-06-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы |
| CU24428B1 (es) | 2014-07-04 | 2019-06-04 | Lupin Ltd | Derivados de quinolizinona como inhibidores de pi3k |
| US9637488B2 (en) | 2015-01-29 | 2017-05-02 | Fuqiang Ruan | Heterocyclic compounds as inhibitors of class I PI3KS |
| TW201639573A (zh) | 2015-02-03 | 2016-11-16 | 吉李德科學股份有限公司 | 有關治療癌症之合併治療 |
| GB201506786D0 (en) * | 2015-04-21 | 2015-06-03 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic use |
| EP3317277B1 (en) | 2015-07-01 | 2021-01-20 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
| WO2017059224A2 (en) | 2015-10-01 | 2017-04-06 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers |
| CA3006772A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Tank-binding kinase inhibitor compounds |
| JP2019510752A (ja) | 2016-03-04 | 2019-04-18 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | オートタキシン阻害剤の組成物及び合剤 |
| WO2017155741A1 (en) | 2016-03-05 | 2017-09-14 | Zhejiang Vimgreen Pharma Ltd. | Quinoline analogs as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| WO2017177179A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases |
| JP6730466B2 (ja) | 2016-06-13 | 2020-07-29 | アイ−エムエービー バイオファーマ ユーエス リミテッド | 抗ｐｄ−ｌ１抗体およびその使用 |
| KR20190033526A (ko) | 2016-06-24 | 2019-03-29 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 병용 요법 |
| MA45848A (fr) | 2016-08-04 | 2019-06-12 | Gilead Sciences Inc | Cobicistat destiné à être utilisé dans des traitements du cancer |
| TW201813963A (zh) | 2016-09-23 | 2018-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
| TW201815787A (zh) * | 2016-09-23 | 2018-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
| TW201825465A (zh) | 2016-09-23 | 2018-07-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
| CN108017641B (zh) | 2016-11-02 | 2021-01-05 | 深圳铂立健医药有限公司 | 吡唑并嘧啶化合物作为pi3k抑制剂及其应用 |
| US20180133212A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-17 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a bcl-2 inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer |
| US20180141939A1 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-24 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of a bet inhibitor |
| EP4050030A1 (en) | 2017-01-24 | 2022-08-31 | I-Mab Biopharma US Limited | Anti-cd73 antibodies and uses thereof |
| EP3585789A1 (en) | 2017-02-24 | 2020-01-01 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| WO2018156895A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
| US11028068B2 (en) | 2017-07-25 | 2021-06-08 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
| US11203610B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-12-21 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
| WO2019123340A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
| US10751339B2 (en) | 2018-01-20 | 2020-08-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
| TWI796596B (zh) | 2018-02-13 | 2023-03-21 | 美商基利科學股份有限公司 | Pd‐1/pd‐l1抑制劑 |
| CA3093888A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides |
| TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | ２，２，─環二核苷酸 |
| TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
| US10442799B1 (en) | 2018-04-07 | 2019-10-15 | Fuqiang Ruan | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| JP7242702B2 (ja) | 2018-04-19 | 2023-03-20 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤 |
| TW202014193A (zh) | 2018-05-03 | 2020-04-16 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸 |
| CA3098873A1 (en) | 2018-05-11 | 2019-11-14 | Phosphorex, Inc. | Microparticles and nanoparticles having negative surface charges |
| CA3099152C (en) | 2018-05-14 | 2023-10-24 | Gilead Sciences, Inc. | Mcl-1 inhibitors |
| EP4234030A3 (en) | 2018-07-13 | 2023-10-18 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
| WO2020072656A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Gilead Sciences, Inc. | Imidozopyrimidine derivatives |
| CN112955435A (zh) | 2018-10-24 | 2021-06-11 | 吉利德科学公司 | Pd-1/pd-l1抑制剂 |
| CA3116347A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
| LT3873903T (lt) | 2018-10-31 | 2024-05-10 | Gilead Sciences, Inc. | Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai |
| JP7350872B2 (ja) | 2019-03-07 | 2023-09-26 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． | ３’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ |
| WO2020178769A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
| WO2020178768A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
| TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202212339A (zh) | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| WO2020237025A1 (en) | 2019-05-23 | 2020-11-26 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
| BR112021026376A2 (pt) | 2019-06-25 | 2022-05-10 | Gilead Sciences Inc | Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso |
| CA3145791A1 (en) | 2019-07-16 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv vaccines and methods of making and using |
| CN117843811A (zh) | 2019-09-30 | 2024-04-09 | 吉利德科学公司 | Hbv疫苗和治疗hbv的方法 |
| KR20220085796A (ko) | 2019-10-18 | 2022-06-22 | 포티 세븐, 인코포레이티드 | 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 조합 치료 |
| CN114599392A (zh) | 2019-10-31 | 2022-06-07 | 四十七公司 | 基于抗cd47和抗cd20的血癌治疗 |
| TWI778443B (zh) | 2019-11-12 | 2022-09-21 | 美商基利科學股份有限公司 | Mcl1抑制劑 |
| KR20220131918A (ko) | 2019-12-24 | 2022-09-29 | 카나 바이오사이언스, 인코포레이션 | 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
| US11692038B2 (en) | 2020-02-14 | 2023-07-04 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies that bind chemokine (C-C motif) receptor 8 (CCR8) |
| IL297327A (en) | 2020-05-01 | 2022-12-01 | Gilead Sciences Inc | 4,2-deoxypyrimidine compounds that inhibit cd73 |
| TW202302145A (zh) | 2021-04-14 | 2023-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症 |
| TW202313094A (zh) | 2021-05-18 | 2023-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法 |
| CA3220923A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| AU2022298639A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| WO2022271684A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| KR20240005901A (ko) | 2021-06-23 | 2024-01-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
| WO2023076983A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridizin-3(2h)-one derivatives |
| WO2023077030A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
| US20230203202A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-29 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4 |
| WO2023107954A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Antibodies targeting 5t4 and uses thereof |
| US20240124412A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-04-18 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
| US20230242508A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-08-03 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
| TW202340168A (zh) | 2022-01-28 | 2023-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Ｐａｒｐ７抑制劑 |
| TW202346277A (zh) | 2022-03-17 | 2023-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Ｉｋａｒｏｓ鋅指家族降解劑及其用途 |
| US20230355796A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-11-09 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers |
| TW202345901A (zh) | 2022-04-05 | 2023-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療結腸直腸癌之組合療法 |
| TW202400138A (zh) | 2022-04-21 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物 |
| US20240116928A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
| WO2024015741A1 (en) | 2022-07-12 | 2024-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof |
| US20240091351A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-21 | Gilead Sciences, Inc. | FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY |
Family Cites Families (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US4326525A (en) | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
| US5364620A (en) | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
| US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
| US5001139A (en) | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
| US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
| US4943593A (en) | 1988-02-25 | 1990-07-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
| US4965288A (en) | 1988-02-25 | 1990-10-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
| US5252608A (en) | 1988-02-25 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
| US5182297A (en) | 1988-02-25 | 1993-01-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
| US5059714A (en) | 1988-02-25 | 1991-10-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
| US5021456A (en) | 1988-02-25 | 1991-06-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
| US4902514A (en) | 1988-07-21 | 1990-02-20 | Alza Corporation | Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms |
| US5120764A (en) | 1988-11-01 | 1992-06-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
| US4997854A (en) | 1989-08-25 | 1991-03-05 | Trustees Of Boston University | Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in-situ using adjacently positioned diamine analogue substrates |
| GB9611460D0 (en) | 1996-06-01 | 1996-08-07 | Ludwig Inst Cancer Res | Novel lipid kinase |
| US5858753A (en) | 1996-11-25 | 1999-01-12 | Icos Corporation | Lipid kinase |
| DE69831446T2 (de) | 1997-06-09 | 2006-06-14 | Pfizer Prod Inc | Chinazolin-4-on AMPA Antagonisten |
| ATE286033T1 (de) | 1999-09-16 | 2005-01-15 | Curis Inc | Vermittler von igel signalwegen, deren zusammenstellungen und verwendungen |
| EP1226129B1 (en) | 1999-10-27 | 2006-05-24 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| US6545004B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| KR100785363B1 (ko) | 2000-04-25 | 2007-12-18 | 이코스 코포레이션 | 인간 포스파티딜-이노시톨 3-키나제 델타의 억제제 |
| US6667300B2 (en) | 2000-04-25 | 2003-12-23 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
| FR2828206B1 (fr) | 2001-08-03 | 2004-09-24 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire |
| US20080070864A1 (en) | 2002-03-07 | 2008-03-20 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Quinazolinone Modulators Of Nuclear Receptors |
| AU2003301662A1 (en) | 2002-10-21 | 2004-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
| CA2546932A1 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Chiron Corporation | Quinazolinone compounds as anticancer agents |
| CA2566609C (en) | 2004-05-13 | 2012-06-26 | Icos Corporation | Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
| CN101001845A (zh) | 2004-06-15 | 2007-07-18 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为抗癌药物的取代喹唑酮 |
| US7939538B2 (en) | 2004-06-28 | 2011-05-10 | Amgen Inc. | Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases |
| DE102005024017A1 (de) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Merck Patent Gmbh | Chinazolinone |
| PT2139882E (pt) | 2007-03-23 | 2014-01-30 | Amgen Inc | Derivados de quinolina ou quinoxalina 3-substituídos e sua utilização como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (pi3k) |
| US20110217300A1 (en) | 2007-06-22 | 2011-09-08 | Arqule, Inc. | Quinazolinone Compounds and Methods of Use Thereof |
| NZ613219A (en) | 2008-01-04 | 2014-11-28 | Intellikine Llc | Heterocyclic containing entities, compositions and methods |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| WO2010036380A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
| US20110269779A1 (en) | 2008-11-18 | 2011-11-03 | Intellikine, Inc. | Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions |
| WO2010092340A1 (en) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Ucb Pharma S.A. | Fused pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors |
| EP2427195B1 (en) | 2009-05-07 | 2019-05-01 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| AU2010266064A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-01-19 | Amgen Inc. | 4H - pyrido [1, 2 - a] pyrimidin - 4 - one derivatives as PI3 K inhibitors |
| US20100331306A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-30 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
| US20110230476A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-09-22 | Avila Therapeutics, Inc. | Pi3 kinase inhibitors and uses thereof |
| EP2499126B1 (en) | 2009-11-12 | 2015-01-07 | UCB Pharma, S.A. | Fused bicyclic pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors |
| WO2011075628A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
| WO2011075699A2 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof |
| UY33304A (es) | 2010-04-02 | 2011-10-31 | Amgen Inc | Compuestos heterocíclicos y sus usos |
| ES2593256T3 (es) * | 2010-05-21 | 2016-12-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas |
| NZ603789A (en) | 2010-05-26 | 2015-03-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Heteroaryl compounds and methods of use thereof |
| JP2013530238A (ja) | 2010-07-01 | 2013-07-25 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｐｉ３ｋ活性の阻害剤としての複素環化合物及びその使用 |
| MX2012015134A (es) | 2010-07-02 | 2013-05-06 | Amgen Inc | Compuestos heterociclicos y su uso como inhibidores de actividad de pi3k. |
| US9670212B2 (en) | 2010-09-14 | 2017-06-06 | Exelixis, Inc. | Inhibitors of PI3K-delta and methods of their use and manufacture |
| WO2012054332A1 (en) | 2010-10-18 | 2012-04-26 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| WO2012061696A1 (en) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Amgen Inc. | 5 -cyano-4, 6 -diaminopyrimidine or 6 -aminopurine derivatives as pi3k- delta inhibitors |
| CA2817577A1 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MX2013005567A (es) | 2010-11-17 | 2013-10-30 | Amgen Inc | Derivados de quinolina como inhibidores de pik3. |
| AU2011349669A1 (en) | 2010-12-23 | 2013-07-11 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
| UA115767C2 (uk) | 2011-01-10 | 2017-12-26 | Інфініті Фармасьютікалз, Інк. | Способи отримання ізохінолінонів і тверді форми ізохінолінонів |
| RU2013138835A (ru) | 2011-02-09 | 2015-03-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов pi3 киназы |
| WO2012125629A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors |
| US9126948B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-09-08 | Incyte Holdings Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors |
| EP2518071A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors |
| EP2518070A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors |
| PE20141371A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-10-13 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
| US9202145B2 (en) | 2012-11-30 | 2015-12-01 | Safety Management Services, Inc. | System and method of determining material reaction or sensitivity using high-speed video frames |
| ES2685568T3 (es) | 2012-12-21 | 2018-10-10 | Gilead Calistoga Llc | Inhibidores de la isoquinolinona o quinazolinona fosfatidilinositol 3-quinasa |
| PT2941426T (pt) * | 2012-12-21 | 2018-07-18 | Gilead Calistoga Llc | Quinazolinonas aminoalquis de pirimidina substituída como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase |
| SI3008053T1 (en) * | 2013-06-14 | 2018-06-29 | Gilead Calistoga Llc | PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINATE INHIBITORS |
-
2014
- 2014-06-13 SI SI201430672T patent/SI3008053T1/en unknown
- 2014-06-13 AU AU2014277950A patent/AU2014277950B2/en active Active
- 2014-06-13 JP JP2015563142A patent/JP6030783B2/ja active Active
- 2014-06-13 AR ARP140102277A patent/AR096621A1/es unknown
- 2014-06-13 EP EP14738957.1A patent/EP3008053B1/en active Active
- 2014-06-13 PT PT147389571T patent/PT3008053T/pt unknown
- 2014-06-13 KR KR1020157035901A patent/KR101709436B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-13 CA CA2915129A patent/CA2915129C/en active Active
- 2014-06-13 US US14/304,539 patent/US9221795B2/en active Active
- 2014-06-13 TR TR2018/06822T patent/TR201806822T4/tr unknown
- 2014-06-13 NZ NZ714710A patent/NZ714710A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-06-13 SG SG11201509910YA patent/SG11201509910YA/en unknown
- 2014-06-13 BR BR112015031475A patent/BR112015031475A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-06-13 CN CN201480033119.7A patent/CN105308034B/zh active Active
- 2014-06-13 EA EA201592182A patent/EA028319B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-06-13 MX MX2015017192A patent/MX347988B/es active IP Right Grant
- 2014-06-13 PL PL14738957T patent/PL3008053T3/pl unknown
- 2014-06-13 ES ES14738957.1T patent/ES2667173T3/es active Active
- 2014-06-13 WO PCT/US2014/042392 patent/WO2014201409A1/en active Application Filing
- 2014-06-13 TW TW103120507A patent/TWI644909B/zh active
- 2014-06-16 UY UY0001035617A patent/UY35617A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-07-31 NO NO14832802A patent/NO2994608T3/no unknown
-
2015
- 2015-10-21 US US14/919,261 patent/US20160039793A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-19 IL IL242677A patent/IL242677B/en not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-03-11 AU AU2016201584A patent/AU2016201584B2/en not_active Ceased
- 2016-07-27 HK HK16108969.2A patent/HK1220968A1/zh unknown
- 2016-09-09 HK HK16110710.0A patent/HK1223911A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201806822T4 (tr) | Fosfatidilinositol 3-kinaz inhibitörleri. | |
| US8653089B2 (en) | Heterocyclic compounds and methods of use | |
| EP2448938B1 (en) | Pyrimidinones as pi3k inhibitors | |
| ES2696023T3 (es) | Compuestos y métodos para la modulación de quinasas e indicaciones para ello | |
| EP3347353B1 (en) | Pyrazolyl-substituted heteroaryls and their use as medicaments | |
| CA2958671C (en) | Imidazopyridazine compounds and their use | |
| EP3160960A1 (en) | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors | |
| AU2015274626A1 (en) | Quinazolinone derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors | |
| AU2022202886B2 (en) | Quinazoline Compounds, Preparation Method, Use, and Pharmaceutical Composition Thereof | |
| WO2023104043A1 (zh) | 一种抗凋亡蛋白bcl-2抑制剂、药物组合物及其应用 | |
| JP2022533700A (ja) | ピリド－ピリミジン誘導体、およびそれを有効成分として含有するｐｉ３ｋ関連疾患の予防または治療用の医薬組成物 | |
| TW201206924A (en) | Fused derivatives as PI3K δ inhibitors |