RU2748401C2 - Терапевтические антитела к CD47 - Google Patents
Терапевтические антитела к CD47 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2748401C2 RU2748401C2 RU2018124859A RU2018124859A RU2748401C2 RU 2748401 C2 RU2748401 C2 RU 2748401C2 RU 2018124859 A RU2018124859 A RU 2018124859A RU 2018124859 A RU2018124859 A RU 2018124859A RU 2748401 C2 RU2748401 C2 RU 2748401C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ser
- val
- thr
- gly
- seq
- Prior art date
Links
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 title claims abstract description 209
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 title claims abstract description 155
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 26
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 253
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 234
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 149
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 88
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 46
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 208
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 187
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 103
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 103
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 103
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 97
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 78
- 102000044459 human CD47 Human genes 0.000 claims description 57
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 25
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 22
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 19
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 12
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 claims description 11
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 22
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 101150036449 SIRPA gene Proteins 0.000 abstract 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 abstract 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 570
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 86
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 74
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 71
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 description 65
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 57
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 53
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 53
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 description 51
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 description 51
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 45
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 44
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 42
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 39
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 39
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 36
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 35
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 34
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 33
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 33
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 29
- 102100036034 Thrombospondin-1 Human genes 0.000 description 29
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 29
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 29
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 29
- 108010046722 Thrombospondin 1 Proteins 0.000 description 28
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 28
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 28
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 27
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 27
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 25
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 25
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 25
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 24
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 23
- JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N 0.000 description 23
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 22
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 22
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 22
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 21
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 20
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 19
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 19
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 19
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 18
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 17
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 17
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 17
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 16
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 16
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 16
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 16
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 16
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 16
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 16
- -1 1-6 Proteins 0.000 description 15
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 15
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 15
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 15
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 14
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 14
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 14
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 14
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 14
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 13
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 230000034994 death Effects 0.000 description 13
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 12
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 12
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 12
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 12
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 12
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 12
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 11
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 11
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 11
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 11
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 11
- DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 10
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 10
- ZUDXUJSYCCNZQJ-DCAQKATOSA-N Ser-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CO)N ZUDXUJSYCCNZQJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 10
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 10
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 10
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 10
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 10
- QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 9
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 9
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 9
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 9
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 9
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 9
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 8
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 8
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 8
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 8
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 8
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 8
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 8
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 8
- 108010064997 VPY tripeptide Proteins 0.000 description 8
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 8
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 8
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 8
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 108010010096 glycyl-glycyl-tyrosine Proteins 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 8
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 8
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- XSGBIBGAMKTHMY-WHFBIAKZSA-N Asn-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XSGBIBGAMKTHMY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- IICZCLFBILYRCU-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IICZCLFBILYRCU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- YFGUZQQCSDZRBN-DCAQKATOSA-N Asp-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YFGUZQQCSDZRBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 7
- NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 7
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 7
- PWUMCBLVWPCKNO-MGHWNKPDSA-N Ile-Leu-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PWUMCBLVWPCKNO-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 7
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ala Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 7
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 7
- GRIUMVXCJDKVPI-IZPVPAKOSA-N Thr-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GRIUMVXCJDKVPI-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 7
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 7
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 7
- VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N Tyr-Pro-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 7
- KNYHAWKHFQRYOX-PYJNHQTQSA-N Val-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N KNYHAWKHFQRYOX-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 7
- ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 7
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 7
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 7
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 7
- HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- ZKAOJVJQGVUIIU-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZKAOJVJQGVUIIU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N Cys-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N Gly-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 6
- CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N Gly-Leu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 6
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 6
- YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 6
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 6
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 6
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N Thr-Asp-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 6
- LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N Thr-Glu-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 6
- MKDXQPMIQPTTAW-SIXJUCDHSA-N Trp-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N MKDXQPMIQPTTAW-SIXJUCDHSA-N 0.000 description 6
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010062266 glycyl-glycyl-argininal Proteins 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 6
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 6
- BEXGZLUHRXTZCC-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)CN=C(N)N BEXGZLUHRXTZCC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- 241001289435 Astragalus brachycalyx Species 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 5
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 description 5
- LVRKAFPPFJRIOF-GARJFASQSA-N Gln-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LVRKAFPPFJRIOF-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N Ile-Val-His Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 5
- YSKSXVKQLLBVEX-SZMVWBNQSA-N Leu-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YSKSXVKQLLBVEX-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 5
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- JOSAKOKSPXROGQ-BJDJZHNGSA-N Lys-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JOSAKOKSPXROGQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 5
- GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N Met-Tyr-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 5
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 5
- 102100035488 Nectin-2 Human genes 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 5
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 5
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 5
- IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 5
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 5
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 229960000529 riociguat Drugs 0.000 description 5
- WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N riociguat Chemical compound N1=C(N)C(N(C)C(=O)OC)=C(N)N=C1C(C1=CC=CN=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 5
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 4
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 4
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 4
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N Leu-Asn-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- 102100033486 Lymphocyte antigen 75 Human genes 0.000 description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 4
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N Ser-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 4
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 4
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 4
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 4
- 102100040653 Tryptophan 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100024586 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 Human genes 0.000 description 4
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 4
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 4
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- KSGKJSFPWSMJHK-JNPHEJMOSA-N Tyr-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KSGKJSFPWSMJHK-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 229950002128 cinaciguat Drugs 0.000 description 4
- WPYWMXNXEZFMAK-UHFFFAOYSA-N cinaciguat Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN(CCCCC(=O)O)CCC1=CC=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 WPYWMXNXEZFMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 3
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 3
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 3
- NYQHSUGFEWDWPD-ACZMJKKPSA-N Asp-Gln-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NYQHSUGFEWDWPD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 3
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N Asp-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 3
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 3
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 3
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 3
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 3
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- UMRIXLHPZZIOML-OALUTQOASA-N Gly-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)CN UMRIXLHPZZIOML-OALUTQOASA-N 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- CJGDTAHEMXLRMB-ULQDDVLXSA-N His-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O CJGDTAHEMXLRMB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101001021491 Homo sapiens HERV-H LTR-associating protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 3
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 3
- AUIYHFRUOOKTGX-UKJIMTQDSA-N Ile-Val-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N AUIYHFRUOOKTGX-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- 101710098610 Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 3
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000422980 Marietta Species 0.000 description 3
- WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 3
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 3
- VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N Pro-Trp-Thr Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 3
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 3
- ZIIQCSMRQKCOCT-YFKPBYRVSA-N S-nitroso-N-acetyl-D-penicillamine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)SN=O ZIIQCSMRQKCOCT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 3
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N Thr-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 3
- AIISTODACBDQLW-WDSOQIARSA-N Trp-Leu-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 AIISTODACBDQLW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 3
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 3
- 102100024587 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Human genes 0.000 description 3
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 3
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 3
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 150000003278 haem Chemical group 0.000 description 3
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- VBCVPMMZEGZULK-NRFANRHFSA-N indoxacarb Chemical compound C([C@@]1(OC2)C(=O)OC)C3=CC(Cl)=CC=C3C1=NN2C(=O)N(C(=O)OC)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VBCVPMMZEGZULK-NRFANRHFSA-N 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000015323 positive regulation of phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 3
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 3
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)C(O)=O IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- XEPSCVXTCUUHDT-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Leu Natural products CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XEPSCVXTCUUHDT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- OVVUNXXROOFSIM-SDDRHHMPSA-N Arg-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O OVVUNXXROOFSIM-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N Asp-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- 229940127280 BAY 41-2272 Drugs 0.000 description 2
- ATOAHNRJAXSBOR-UHFFFAOYSA-N BAY 41-2272 Chemical compound NC1=NC(C=2C3=CC=CN=C3N(CC=3C(=CC=CC=3)F)N=2)=NC=C1C1CC1 ATOAHNRJAXSBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQYFUZRYBJBAGZ-UHFFFAOYSA-N BAY-41-8543 Chemical compound NC1=NC(C=2C3=CC=CN=C3N(CC=3C(=CC=CC=3)F)N=2)=NC(N)=C1N1CCOCC1 AQYFUZRYBJBAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025429 Butyrophilin-like protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710140601 Butyrophilin-like protein 2 Proteins 0.000 description 2
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 2
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010038940 CD48 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- XXLBHPPXDUWYAG-XQXXSGGOSA-N Gln-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XXLBHPPXDUWYAG-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N Gln-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N Gln-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N Glu-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N Glu-Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N 0.000 description 2
- INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- IROABALAWGJQGM-OALUTQOASA-N Gly-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)CN IROABALAWGJQGM-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035943 HERV-H LTR-associating protein 2 Human genes 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000981093 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 2
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101001018034 Homo sapiens Lymphocyte antigen 75 Proteins 0.000 description 2
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001095266 Homo sapiens Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 description 2
- 101100100117 Homo sapiens TNFRSF10B gene Proteins 0.000 description 2
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000830596 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 2
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 2
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108700013161 Inducible T-Cell Co-Stimulator Proteins 0.000 description 2
- 102000053646 Inducible T-Cell Co-Stimulator Human genes 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 2
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 2
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 101710157884 Lymphocyte antigen 75 Proteins 0.000 description 2
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N Lys-Asp-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 102100030301 MHC class I polypeptide-related sequence A Human genes 0.000 description 2
- 101710102605 MHC class I polypeptide-related sequence A Proteins 0.000 description 2
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- WDTLNWHPIPCMMP-AVGNSLFASA-N Met-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WDTLNWHPIPCMMP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- OSOLWRWQADPDIQ-DCAQKATOSA-N Met-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OSOLWRWQADPDIQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 101000935589 Mus musculus Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 2
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 2
- 108060005251 Nectin Proteins 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100037589 OX-2 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N Phe-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 101100005699 Rattus norvegicus Cd47 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 2
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N Thr-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 2
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 101710136122 Tryptophan 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 2
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- BVDHHLMIZFCAAU-BZSNNMDCSA-N Tyr-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BVDHHLMIZFCAAU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- LNYOXPDEIZJDEI-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LNYOXPDEIZJDEI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N Val-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N Val-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 2
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 2
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 229960000307 avanafil Drugs 0.000 description 2
- WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N avanafil Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)NCC1=NC=CC=N1 WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 2
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 2
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 239000003119 guanylate cyclase activator Substances 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 2
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004457 myocytus nodalis Anatomy 0.000 description 2
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 229960000438 udenafil Drugs 0.000 description 2
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- WDVIDPRACNGFPP-QWRGUYRKSA-N (2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O WDVIDPRACNGFPP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026660 2-aminoethanethiol dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 101710125610 Adenosine receptor A2a Proteins 0.000 description 1
- 102100035990 Adenosine receptor A2a Human genes 0.000 description 1
- PBAMJJXWDQXOJA-FXQIFTODSA-N Ala-Asp-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PBAMJJXWDQXOJA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N Ala-Met-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N 0.000 description 1
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N Asp-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N Asp-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- BPAUXFVCSYQDQX-JRQIVUDYSA-N Asp-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O BPAUXFVCSYQDQX-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- SFJUYBCDQBAYAJ-YDHLFZDLSA-N Asp-Val-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SFJUYBCDQBAYAJ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 102000040350 B family Human genes 0.000 description 1
- 108091072128 B family Proteins 0.000 description 1
- 101710144268 B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000840545 Bacillus thuringiensis L-isoleucine-4-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010017533 Butyrophilins Proteins 0.000 description 1
- 102000004555 Butyrophilins Human genes 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 108010080422 CD39 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108010003384 Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004626 Colony-Stimulating Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000111471 Convolvulus scoparius Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700036803 Deficiency of interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000007563 Galectins Human genes 0.000 description 1
- 108010046569 Galectins Proteins 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- WMOMPXKOKASNBK-PEFMBERDSA-N Gln-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WMOMPXKOKASNBK-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- WZZSKAJIHTUUSG-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WZZSKAJIHTUUSG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DWBBKNPKDHXIAC-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O DWBBKNPKDHXIAC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- ZSIDREAPEPAPKL-XIRDDKMYSA-N Glu-Trp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZSIDREAPEPAPKL-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- JLCYOCDGIUZMKQ-JBACZVJFSA-N Glu-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JLCYOCDGIUZMKQ-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- UCZXXMREFIETQW-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UCZXXMREFIETQW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HQRHFUYMGCHHJS-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HQRHFUYMGCHHJS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- XVYKMNXXJXQKME-XEGUGMAKSA-N Gly-Ile-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XVYKMNXXJXQKME-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 102100040870 Glycine amidinotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710149674 Glycine amidinotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010007707 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FYTCLUIYTYFGPT-YUMQZZPRSA-N His-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FYTCLUIYTYFGPT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101100220044 Homo sapiens CD34 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000998950 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-18 Proteins 0.000 description 1
- 101000998953 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000998952 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000998947 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-46 Proteins 0.000 description 1
- 101001037147 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-69 Proteins 0.000 description 1
- 101000998951 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-8 Proteins 0.000 description 1
- 101001037152 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 2-26 Proteins 0.000 description 1
- 101001037145 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 2-5 Proteins 0.000 description 1
- 101001037151 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 2-70 Proteins 0.000 description 1
- 101001037142 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 3-20 Proteins 0.000 description 1
- 101001037141 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 3-21 Proteins 0.000 description 1
- 101001037140 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 3-23 Proteins 0.000 description 1
- 101001037139 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 3-30 Proteins 0.000 description 1
- 101000839662 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 3-48 Proteins 0.000 description 1
- 101000839658 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 3-66 Proteins 0.000 description 1
- 101000839659 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 3-72 Proteins 0.000 description 1
- 101000839687 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 3-74 Proteins 0.000 description 1
- 101001037144 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 3-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000839684 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 4-31 Proteins 0.000 description 1
- 101000839679 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 4-39 Proteins 0.000 description 1
- 101000839781 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 4-59 Proteins 0.000 description 1
- 101000989062 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 5-51 Proteins 0.000 description 1
- 101001138128 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1-12 Proteins 0.000 description 1
- 101001138126 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1-16 Proteins 0.000 description 1
- 101001138125 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1-17 Proteins 0.000 description 1
- 101001138123 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1-27 Proteins 0.000 description 1
- 101001138089 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1-39 Proteins 0.000 description 1
- 101001138133 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1-5 Proteins 0.000 description 1
- 101001138130 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1-9 Proteins 0.000 description 1
- 101001008333 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1D-16 Proteins 0.000 description 1
- 101001008329 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1D-33 Proteins 0.000 description 1
- 101001008313 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1D-39 Proteins 0.000 description 1
- 101001047627 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2-28 Proteins 0.000 description 1
- 101001047628 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2-29 Proteins 0.000 description 1
- 101001047629 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2-30 Proteins 0.000 description 1
- 101001008323 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2D-28 Proteins 0.000 description 1
- 101001008325 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2D-29 Proteins 0.000 description 1
- 101001047617 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 3-11 Proteins 0.000 description 1
- 101001047619 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 3-20 Proteins 0.000 description 1
- 101001008315 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 3D-20 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101100240346 Homo sapiens NECTIN2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000971513 Homo sapiens Natural killer cells antigen CD94 Proteins 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000756805 Homo sapiens Repulsive guidance molecule B Proteins 0.000 description 1
- 101000829419 Homo sapiens Spermatogenic leucine zipper protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000670986 Homo sapiens Symplekin Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 1
- 101100046560 Homo sapiens TNFRSF14 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100370001 Homo sapiens TNFSF14 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000764622 Homo sapiens Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000892398 Homo sapiens Tryptophan 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 101000851865 Homo sapiens Tryptophan 5-hydroxylase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000611185 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 1
- 241000578472 Human endogenous retrovirus H Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000004971 IR microspectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N Ile-Tyr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100036884 Immunoglobulin heavy variable 1-18 Human genes 0.000 description 1
- 102100036887 Immunoglobulin heavy variable 1-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036886 Immunoglobulin heavy variable 1-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100036888 Immunoglobulin heavy variable 1-46 Human genes 0.000 description 1
- 102100040232 Immunoglobulin heavy variable 1-69 Human genes 0.000 description 1
- 102100036885 Immunoglobulin heavy variable 1-8 Human genes 0.000 description 1
- 102100040230 Immunoglobulin heavy variable 2-26 Human genes 0.000 description 1
- 102100040235 Immunoglobulin heavy variable 2-5 Human genes 0.000 description 1
- 102100040233 Immunoglobulin heavy variable 2-70 Human genes 0.000 description 1
- 102100040218 Immunoglobulin heavy variable 3-20 Human genes 0.000 description 1
- 102100040217 Immunoglobulin heavy variable 3-21 Human genes 0.000 description 1
- 102100040220 Immunoglobulin heavy variable 3-23 Human genes 0.000 description 1
- 102100040219 Immunoglobulin heavy variable 3-30 Human genes 0.000 description 1
- 102100028320 Immunoglobulin heavy variable 3-48 Human genes 0.000 description 1
- 102100027821 Immunoglobulin heavy variable 3-66 Human genes 0.000 description 1
- 102100027820 Immunoglobulin heavy variable 3-72 Human genes 0.000 description 1
- 102100028305 Immunoglobulin heavy variable 3-74 Human genes 0.000 description 1
- 102100040234 Immunoglobulin heavy variable 3-9 Human genes 0.000 description 1
- 102100028310 Immunoglobulin heavy variable 4-31 Human genes 0.000 description 1
- 102100028312 Immunoglobulin heavy variable 4-39 Human genes 0.000 description 1
- 102100028405 Immunoglobulin heavy variable 4-59 Human genes 0.000 description 1
- 102100029414 Immunoglobulin heavy variable 5-51 Human genes 0.000 description 1
- 102100020773 Immunoglobulin kappa variable 1-12 Human genes 0.000 description 1
- 102100020946 Immunoglobulin kappa variable 1-16 Human genes 0.000 description 1
- 102100020945 Immunoglobulin kappa variable 1-17 Human genes 0.000 description 1
- 102100020902 Immunoglobulin kappa variable 1-27 Human genes 0.000 description 1
- 102100020910 Immunoglobulin kappa variable 1-39 Human genes 0.000 description 1
- 102100020769 Immunoglobulin kappa variable 1-5 Human genes 0.000 description 1
- 102100020770 Immunoglobulin kappa variable 1-9 Human genes 0.000 description 1
- 102100027462 Immunoglobulin kappa variable 1D-16 Human genes 0.000 description 1
- 102100027464 Immunoglobulin kappa variable 1D-33 Human genes 0.000 description 1
- 102100027404 Immunoglobulin kappa variable 1D-39 Human genes 0.000 description 1
- 102100022950 Immunoglobulin kappa variable 2-28 Human genes 0.000 description 1
- 102100022949 Immunoglobulin kappa variable 2-29 Human genes 0.000 description 1
- 102100022952 Immunoglobulin kappa variable 2-30 Human genes 0.000 description 1
- 102100027459 Immunoglobulin kappa variable 2D-28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027458 Immunoglobulin kappa variable 2D-29 Human genes 0.000 description 1
- 102100022955 Immunoglobulin kappa variable 3-11 Human genes 0.000 description 1
- 102100022964 Immunoglobulin kappa variable 3-20 Human genes 0.000 description 1
- 102100027403 Immunoglobulin kappa variable 3D-20 Human genes 0.000 description 1
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 1
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 1
- 102100021317 Inducible T-cell costimulator Human genes 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 102100039068 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 208000028974 Iris vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150069255 KLRC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HIIZIQUUHIXUJY-GUBZILKMSA-N Lys-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HIIZIQUUHIXUJY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- PRSBSVAVOQOAMI-BJDJZHNGSA-N Lys-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN PRSBSVAVOQOAMI-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 101100404845 Macaca mulatta NKG2A gene Proteins 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 108010058398 Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100240347 Mus musculus Nectin2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001047084 Mus musculus Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100370002 Mus musculus Tnfsf14 gene Proteins 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065403 NECTIN2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 1
- 102100021462 Natural killer cells antigen CD94 Human genes 0.000 description 1
- 102000002356 Nectin Human genes 0.000 description 1
- 102000008052 Nitric Oxide Synthase Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 1
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 229940127355 PCSK9 Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N Phe-Cys-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N Phe-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N Pro-Arg-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- RUDOLGWDSKQQFF-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RUDOLGWDSKQQFF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QHSSUIHLAIWXEE-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QHSSUIHLAIWXEE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010049190 Red blood cell agglutination Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100022814 Repulsive guidance molecule B Human genes 0.000 description 1
- 208000000924 Right ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101001037255 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- 102000007073 Sialic Acid Binding Immunoglobulin-like Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108010047827 Sialic Acid Binding Immunoglobulin-like Lectins Proteins 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 101710090983 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N Thr-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- NJGMALCNYAMYCB-JRQIVUDYSA-N Thr-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJGMALCNYAMYCB-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 108010060804 Toll-Like Receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100026224 Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- XKTWZYNTLXITCY-QRTARXTBSA-N Trp-Val-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 XKTWZYNTLXITCY-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N Trp-Val-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108010065158 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 14 Proteins 0.000 description 1
- 108090000138 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 1
- 101710187882 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101710165474 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- KIJLSRYAUGGZIN-CFMVVWHZSA-N Tyr-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KIJLSRYAUGGZIN-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- YMUQBRQQCPQEQN-CXTHYWKRSA-N Tyr-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N YMUQBRQQCPQEQN-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 1
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UUBKSZNKJUJQEJ-JRQIVUDYSA-N Tyr-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O UUBKSZNKJUJQEJ-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- KUXCBJFJURINGF-PXDAIIFMSA-N Tyr-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N KUXCBJFJURINGF-PXDAIIFMSA-N 0.000 description 1
- KRXFXDCNKLANCP-CXTHYWKRSA-N Tyr-Tyr-Ile Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 KRXFXDCNKLANCP-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- VKYDVKAKGDNZED-STECZYCISA-N Tyr-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N VKYDVKAKGDNZED-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- OBKOPLHSRDATFO-XHSDSOJGSA-N Tyr-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OBKOPLHSRDATFO-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- YKBUNNNRNZZUID-UFYCRDLUSA-N Tyr-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YKBUNNNRNZZUID-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282458 Ursus sp. Species 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- PWRITNSESKQTPW-NRPADANISA-N Val-Gln-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PWRITNSESKQTPW-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- URIRWLJVWHYLET-ONGXEEELSA-N Val-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)C(C)C URIRWLJVWHYLET-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VTIAEOKFUJJBTC-YDHLFZDLSA-N Val-Tyr-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N VTIAEOKFUJJBTC-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PNAMDJVUJCJOIX-IUNFJCKHSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate;(3r,4s)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1.N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 PNAMDJVUJCJOIX-IUNFJCKHSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004539 alirocumab Drugs 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N anacetrapib Chemical compound COC1=CC(F)=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)O[C@H](C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@@H]1C MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N 0.000 description 1
- 229950000285 anacetrapib Drugs 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 1
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115925 bidil Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000010822 cell death assay Methods 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 238000001218 confocal laser scanning microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N crotaleschenine Natural products O1C(=O)C(C)C(C)C(C)(O)C(=O)OCC2=CCN3C2C1CC3 QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002027 evolocumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 125000003712 glycosamine group Chemical group 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000003067 hemagglutinative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000049483 human SPZ1 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000012060 immune response imaging Methods 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000503 lectinlike effect Effects 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229960001039 macitentan Drugs 0.000 description 1
- JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N macitentan Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C=1C(NS(=O)(=O)NCCC)=NC=NC=1OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 108010022588 methionyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N monocrotaline Natural products C1OC(=O)C(C)(O)C(O)(C)C(C)C(=O)OC2CCN3C2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N monocrotaline Chemical compound C1OC(=O)[C@](C)(O)[C@@](O)(C)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]2CCN3[C@@H]2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 230000005064 nitric oxide mediated signal transduction Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004987 nonapoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 239000000162 organ preservation solution Substances 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001886 rilonacept Drugs 0.000 description 1
- 108010046141 rilonacept Proteins 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010845 search algorithm Methods 0.000 description 1
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003841 selexipag Drugs 0.000 description 1
- QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N selexipag Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC(N(CCCCOCC(=O)NS(C)(=O)=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026082 sterile multifocal osteomyelitis with periostitis and pustulosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 description 1
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии. Предложено моноклональное антитело, специфически связывающее CD47. Также предложена фармацевтическая композиция, включающая указанное антитело, для предупреждения и лечения солидных и гематологических типов рака. Изобретение обеспечивает блокирование взаимодействия между CD47 и его лигандом SIRPальфа и может быть использовано в терапии рака у пациента-человека. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 36 ил., 3 табл., 11 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявки испрашивает приоритет в соответствии с предварительными заявками на патент США №№62/220691, поданной 18 сентября 2015 года; 62/263544, поданной 4 декабря 2015 года; 62/221852, поданной 22 сентября 2015 года; 62/220725, поданной 18 сентября 2015 года; 62/232681, поданной 25 сентября 2015 года; 62/252171, поданной 6 ноября 2015 года, и 62/354592, поданной 24 июня 2016 года; раскрытия которых настоящим включены посредством ссылки, как если бы они были написаны в данном документе во всей своей полноте.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение в целом относится к моноклональным антителам к CD47 (mAb к CD47) с отличающимися функциональными профилями, описанными в данном документе, способам получения mAb к CD47 и способам применения этих mAb к CD47 в качестве терапевтических средств для предупреждения и лечения солидных и гематологических типов рака, ишемически-реперфузионного повреждения, сердечно-сосудистых заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний или в качестве диагностических средств для определения уровня CD47 в образцах ткани.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
CD47 представляет собой рецептор клеточной поверхности, состоящий из внеклеточного домена IgV-класса, трансмембранного домена, пронизывающего мембрану 5 раз, и цитоплазматического хвоста, который является результатом альтернативного сплайсинга. Два лиганда связывают CD47: сигнальный ингибиторный рецепторный белок α (SIRPα) и тромбоспондин-1 (TSP1). Было определено, что экспрессия и/или активность CD47 вовлечены в целый ряд заболеваний и нарушений. Соответственно, существует потребность в терапевтических композициях и способах лечения заболеваний и состояний, ассоциированных с CD47, у людей и животных, включая предупреждение и лечение солидных и гематологических типов рака, ишемически-реперфузионного повреждения (IRI), сердечно-сосудистых заболеваний или аутоиммунного или воспалительного заболевания. Также существует потребность в диагностических композициях и способах определения уровня экспрессии CD47 в образцах опухоли.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении описаны mAb к CD47 с отличающимися функциональными профилями. Эти антитела характеризуются отличающимися комбинациями свойств, выбранными из следующих: 1) проявляют перекрестную реактивность с гомологами CD47 одного или нескольких видов; 2) блокируют взаимодействие между CD47 и его лигандом SIRPα; 3) усиливают фагоцитоз опухолевых клеток человека, 4) индуцируют гибель чувствительных опухолевых клеток человека; 5) не индуцируют клеточную гибель опухолевых клеток человека; 6) характеризуются сниженным связыванием с эритроцитами человека (hRBC); 7) характеризуются отсутствием обнаруживаемого связывания с hRBC; 8) вызывают сниженную агглютинацию hRBC; 9) не вызывают обнаруживаемую агглютинацию hRBC; 10) обращают ингибирование пути с участием оксида азота (NO) под действием TSP1 и/или 11) не обращают ингибирование пути с участием NO под действием TSP1. Антитела по настоящему изобретению применимы в различных терапевтических способах лечения заболеваний и состояний, ассоциированных с CD47, у людей и животных, включая предупреждение и лечение солидных и гематологических типов рака, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, IRI и сердечнососудистых заболеваний. Антитела по настоящему изобретению также применимы в качестве диагностических средств для определения уровня экспрессия CD47 в образцах ткани. Варианты осуществления настоящего изобретения включают выделенные антитела и их иммунологически активные связывающие фрагменты; фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько моноклональных антител к CD47, предпочтительно химерные или гуманизированные формы указанных антител; способы применения таких моноклональных антител к CD47 в терапевтических целях и клеточные линии, которые продуцируют данные моноклональные антитела к CD47.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают mAb или их антигенсвязывающие фрагменты, которые определяются со ссылкой на специфические структурные характеристики, т.е. определенные аминокислотные последовательности либо CDR, либо полных вариабельных доменов тяжелой цепи или легкой цепи. Все данные антитела связываются с CD47.
Моноклональные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты могут содержать по меньшей мере одну, обычно по меньшей мере три, последовательности CDR, представленные в данном документе, обычно в комбинации с каркасными последовательностями из вариабельной области человека или в виде выделенного пептида CDR. В некоторых вариантах осуществления антитело содержит по меньшей мере одну легкую цепь, содержащую три последовательности CDR легкой цепи, представленные в данном документе, расположенные в каркасном участке вариабельной области, который может представлять собой без ограничения каркасный участок вариабельной области мыши или человека, и по меньшей мере одну тяжелую цепь, содержащую три последовательности CDR тяжелой цепи, представленные в данном документе, расположенные в каркасном участке вариабельной области, который может представлять собой без ограничения каркасный участок вариабельной области мыши или человека.
Предпочтительными вариантами осуществления являются mAb к CD47 или их антигенсвязывающие фрагменты, содержащие вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR1 вариабельного домена тяжелой цепи, CDR2 вариабельного домена тяжелой цепи и CDR3 вариабельного домена тяжелой цепи, где указанный CDR1 вариабельного домена тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3; указанный CDR2 вариабельного домена тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6; и указанный CDR3 вариабельного домена тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, и SEQ ID NO: 10.
Вариабельный домен тяжелой цепи может содержать любую из перечисленных последовательностей CDR1 вариабельного домена тяжелой цепи (HCDR1) в комбинации с любой из последовательностей CDR2 вариабельного домена тяжелой цепи (HCDR2) и любой из последовательностей CDR3 вариабельного домена тяжелой цепи (HCDR3). Однако особенно предпочтительными являются определенные варианты осуществления HCDR1, и HCDR2, и HCDR3, которые получены из одного общего Vn-домена, примеры которых описаны в данном документе.
Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент могут дополнительно содержать вариабельный домен легкой цепи (VL), который образует пару с VH-доменом с образованием антигенсвязывающего домена. Предпочтительными вариабельными доменами легкой цепи являются домены, содержащие CDR1 вариабельного домена легкой цепи, CDR2 вариабельного домена легкой цепи и CDR3 вариабельного домена легкой цепи, где указанный CDR1 вариабельного домена легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14; указанный CDR2 вариабельного домена легкой цепи необязательно содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17; и указанный CDR3 вариабельного домена легкой цепи необязательно содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20.
Вариабельный домен легкой цепи может содержать любую из перечисленных последовательностей CDR1 вариабельного домена легкой цепи (LCDR1) в комбинации с любой из последовательностей CDR2 вариабельного домена легкой цепи (LCDR2) и любой из последовательностей CDR3 вариабельного домена легкой цепи (LCDR3). Однако особенно предпочтительными являются определенные варианты осуществления LCDR1, и LCDR2, и LCDR3, которые получены из одного общего VL-домена, примеры которых описаны в данном документе.
Любое рассматриваемое антитело к CD47 или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие VH-домен, образующий пару с VL-доменом, будут содержать комбинацию из 6 CDR: CDR1 вариабельного домена тяжелой цепи (HCDR1), CDR2 вариабельного домена тяжелой цепи (HCDR2), CDR3 вариабельного домена тяжелой цепи (HCDR3), CDR1 вариабельного домена легкой цепи (LCDR1), CDR2 вариабельного домена легкой цепи (LCDR2) и CDR1 вариабельного домена легкой цепи (LCDR1). Хотя все комбинации из 6 CDR, выбранные из групп последовательностей CDR, перечисленных выше, являются допустимыми и находятся в пределах объема настоящего изобретения, определенные комбинации из 6 CDR являются особенно предпочтительными.
Предпочтительные комбинации из 6 CDR включают без ограничения комбинации из CDR1 вариабельного домена тяжелой цепи (HCDR1), CDR2 вариабельного домена тяжелой цепи (HCDR2), CDR3 вариабельного домена тяжелой цепи (HCDR3), CDR1 вариабельного домена легкой цепи (LCDR1), CDR2 вариабельного домена легкой цепи (LCDR2) и CDR3 вариабельного домена легкой цепи (LCDR3), выбранные из группы, состоящей из:
(i) HCDR1, содержащего SEQ ID NO: 1, HCDR2, содержащего SEQ ID NO: 4, HCDR3, содержащего SEQ ID NO: 7, LCDR1, содержащего SEQ ID NO: 11, LCDR2, содержащего SEQ ID NO: 15, LCDR3, содержащего SEQ ID NO: 18;
(ii) HCDR1, содержащего SEQ ID NO: 1, HCDR2, содержащего SEQ ID NO: 4, HCDR3, содержащего SEQ ID NO: 8, LCDR1, содержащего SEQ ID NO: 11, LCDR2, содержащего SEQ ID NO: 15, LCDR3, содержащего SEQ ID NO: 18;
(iii) HCDR1, содержащего SEQ ID NO: 2, HCDR2, содержащего SEQ ID NO: 5, HCDR3, содержащего SEQ ID NO: 9, LCDR1, содержащего SEQ ID NO: 12, LCDR2, содержащего SEQ ID NO: 16, LCDR3, содержащего SEQ ID NO: 19;
(iv) HCDR1, содержащего SEQ ID NO: 2, HCDR2, содержащего SEQ ID NO: 5, HCDR3, содержащего SEQ ID NO: 9, LCDR1, содержащего SEQ ID NO: 13, LCDR2, содержащего SEQ ID NO: 16, LCDR3, содержащего SEQ ID NO: 19; и
(v) HCDR1, содержащего SEQ ID NO: 3, HCDR2, содержащего SEQ ID NO: 6, HCDR3, содержащего SEQ ID NO: 10, LCDR1, содержащего SEQ ID NO: 14, LCDR2, содержащего SEQ ID NO: 17, LCDR3, содержащего SEQ ID NO: 20.
Дополнительные предпочтительные антитела к CD47 включают антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, содержащие вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей под SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, и SEQ ID NO: 40 и аминокислотных последовательностей, проявляющих по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98% или 99% идентичность последовательности с одной из изложенных последовательностей. В качестве альтернативы или дополнения предпочтительные антитела к CD47, включая антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, могут содержать вариабельный домен легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей под SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, и SEQ ID NO: 52 и аминокислотных последовательностей, проявляющих по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98% или 99% идентичность последовательности с одной из изложенных последовательностей.
Хотя все возможные варианты образования пар VH-доменов и VL-доменов, выбранных из групп последовательностей VH- и VL-доменов, перечисленных выше, являются допустимыми и находятся в пределах объема настоящего изобретения, определенные комбинации из VH- и VL-доменов являются особенно предпочтительными. Соответственно, предпочтительными антителами к CD47 или их антигенсвязывающими фрагментами являются таковые, которые содержат комбинацию из вариабельного домена тяжелой цепи (VH) и вариабельного домена легкой цепи (VL), где комбинация выбрана из группы, состоящей из:
(i) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 21, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41;
(ii) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 23, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43;
(iii) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 34, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 49;
(iv) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 36, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52;
(v) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 38, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52;
(vi) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52;
(vii) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43;
(viii) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52;
(ix) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 33, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48;
(x) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44;
(xi) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44; и
(xii) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 38, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51;
(xiii) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51;
(xiv) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 40, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52;
(xv) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 36, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51;
(xvi) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 29, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 47;
(xvii) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 30, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 47;
(xviii) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 31, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 47;
(xix) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 32, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 47;
(xx) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 33, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 47;
(xxi) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 29, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48;
(xxii) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 30, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48;
(xxiii) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 31, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48;
(xxiv) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 32, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48;
(xxv) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43;
(xxvi) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43;
(xxvii) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 28, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46;
(xxviii)вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 35, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50;
(xxix) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 29, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48;
(xxx) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 30, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48;
(xxxi) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 31, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48;
(xxxii) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 32, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48;
(xxxiv)вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51; и
(xxxiv) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 40, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51.
Предпочтительные антитела к CD47 или их антигенсвязывающие фрагменты могут также содержать комбинацию из вариабельного домена тяжелой цепи и вариабельного домена легкой цепи, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность VH, которая характеризуется по меньшей мере 85% идентичностью последовательности, или по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, или по меньшей мере 95% идентичностью последовательности, или по меньшей мере 97%, 98% или 99% идентичностью последовательности с аминокислотными последовательностями тяжелой цепи, показанными выше в (i)-(xxxiv), и/или вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность VL, которая характеризуется по меньшей мере 85% идентичностью последовательности, или по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, или по меньшей мере 95% идентичностью последовательности, или по меньшей мере 97%, 98% или 99% идентичностью последовательности с аминокислотными последовательностями легкой цепи, показанными выше в (i)-(xxxiv). Специфическое образование пар или комбинаций VH и VL в частях от (i) по (xxxiv) может сохраняться в антителах к CD47, имеющих последовательности VH- и VL-домена с конкретным процентным значением идентичности последовательности с этими эталонными последовательностями.
Для всех вариантов осуществления, где вариабельные домены тяжелой цепи и/или легкой цепи антител или антигенсвязывающих фрагментов определены с помощью конкретных процентных значений идентичности последовательности с эталонной последовательностью, VH- и/или VL-домены могут сохранять идентичные последовательности CDR с присутствующими в эталонной последовательности, так что отличие присутствует только в пределах каркасных областей.
В другом варианте осуществления предпочтительные антитела к CD47 или их антигенсвязывающие фрагменты представляют собой таковые, которые содержат комбинацию из тяжелой цепи (НС) и легкой цепи (LC), где комбинация выбрана из группы, состоящей из:
(i) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 76, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 66;
(ii) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 77, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68;
(iii) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 78, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 69;
(iv) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 79, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 70;
(v) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 80, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 70;
(vi) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 81, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 70;
(vii) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 82, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68;
(viii) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 83, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 70;
(ix) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 84, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 71;
(x) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 85, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 72;
(xi) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 86, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 72;
(xii) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 80, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 73;
(xiii) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 81, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 73;
(xiv) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 87, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 70;
(xv) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 79, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 73;
(xvi) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 88, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 74;
(xvii) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 89, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 74;
(xviii) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 90, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 74;
(xix) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 91, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 74;
(xx) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 84, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 74;
(xxi) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 92, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 71;
(xxii) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 89, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQIDNO: 71;
(xxiii) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 90, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 31;
(xxiv) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 91, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 71;
(xxv) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 85, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68;
(xxvi) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 86, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68;
(xxvii) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 93, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 100;
(xxviii) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 94, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 75;
(xxix) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 95, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 71;
(xxx) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 96, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 71;
(xxxi) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 97, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 71;
(xxxii) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 98, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 71;
(xxxiii)тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 83, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 73;
(xxxiv)тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 87, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 73;
(xxxv) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 102, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 101;
(ххху1)тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 104, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 103;
где аминокислотная последовательность VH на по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98% или 99% идентична им, и аминокислотная последовательность VL на по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98% или 99% идентична им.
Предпочтительные варианты осуществления антител к CD47, описанных в данном документе, также характеризуются комбинациями свойств, которые не проявляли антитела к CD47 из известного уровня техники, предложенные для применения в терапевтических целях у человека. Соответственно, предпочтительные антитела к CD47, описанные в данном документе, характеризуются тем, что они:
a. связываются с CD47 человека,
b. блокируют связывание SIRPα с CD47 человека,
c. усиливают фагоцитоз опухолевых клеток человека и
d. индуцируют гибель чувствительных опухолевых клеток человека.
В другом предпочтительном варианте осуществления, описанном в данном документе, антитела к CD47 характеризуются тем, что они:
a. связываются с CD47 человека,
b. блокируют связывание SIRPα с CD47 человека,
c. усиливают фагоцитоз опухолевых клеток человека,
d. индуцируют гибель чувствительных опухолевых клеток человека и
e. не вызывают агглютинацию эритроцитов человека (hRBC).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, описанном в данном документе, антитела к CD47 характеризуются тем, что они:
a. связываются с CD47 человека,
b. блокируют связывание SIRPα с CD47 человека,
c. усиливают фагоцитоз опухолевых клеток человека,
d. индуцируют гибель чувствительных опухолевых клеток человека и
e. вызывают сниженную агглютинацию эритроцитов человека (hRBC).
В другом предпочтительном варианте осуществления, описанном в данном документе, антитела к CD47 характеризуются тем, что они:
a. специфически связываются с CD47 человека,
b. блокируют связывание SIRPα с CD47 человека,
c. усиливают фагоцитоз опухолевых клеток человека,
d. индуцируют гибель чувствительных опухолевых клеток человека и
e. характеризуются сниженным связыванием с hRBC.
В другом предпочтительном варианте осуществления, описанном в данном документе, антитела к CD47 характеризуются тем, что они:
a. связываются с CD47 человека,
b. блокируют связывание SIRPα с CD47 человека,
c. усиливают фагоцитоз опухолевых клеток человека,
d. не вызывают агглютинацию эритроцитов человека (hRBC) и
e. не связываются с hRBC.
В другом предпочтительном варианте осуществления, описанном в данном документе, антитела к CD47 характеризуются тем, что они:
a. специфически связываются с CD47 человека,
b. блокируют связывание SIRPα с CD47 человека,
c. усиливают фагоцитоз опухолевых клеток человека,
d. не вызывают агглютинацию эритроцитов человека (hRBC) и
e. характеризуются сниженным связыванием с hRBC.
В другом предпочтительном варианте осуществления, описанном в данном документе, моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент также специфически связываются с CD47 примата, отличного от человека, где примат, отличный от человека, может включать без ограничения яванского макака, зеленую мартышку, макака-резуса и саймири.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, описанном в данном документе, моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с CD47 человека, примата, отличного от человека, мыши, кролика и крысы.
Различные формы раскрытых mAb к CD47 предусмотрены в данном документе. Например, mAb к CD47 могут представлять собой полноразмерные гуманизированные антитела с каркасными участками и константными областями изотипов IgA, IgD, IgE, IgG и IgM человека, более конкретно IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, и в некоторых случаях с различными мутациями для изменения Fc-рецепторной функции или предотвращения обмена Fab-плечами, или фрагмент антитела, например, F(ab')2-фрагмент, F(ab)-фрагмент, одноцепочечный Fv-фрагмент (scFv) и т.д., раскрытые в данном документе.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретению предусмотрены фармацевтические или ветеринарные композиции, содержащие одно или несколько mAb к CD47 или фрагментов, раскрытых в данном документе, необязательно химерные или гуманизированные формы, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
До настоящего изобретения существовала потребность в идентификации mAb к CD47, которые характеризуются функциональными профилями, описанными в данном документе. mAb к CD47 по настоящему изобретению проявляют отличающиеся комбинации свойств, в частности комбинации свойств, которые делают mAb особенно преимущественными или подходящими для применения в терапии человека, в частности в предупреждении и/или лечении солидных и гематологических типов рака, ишемически-реперфузионного повреждения, аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний.
Дополнительный объем применимости настоящего изобретения станет очевидным из подробного описания, представленного ниже. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя и указывают на предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, приведены лишь с целью иллюстрации, поскольку из данного подробного описания специалистам в данной области станут очевидны различные изменения и модификации в пределах сущности и объема настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Вышеописанные и другие аспекты, признаки и преимущества настоящего изобретения будут лучше понятны из приведенного далее подробного описания, рассматриваемого в сочетании с прилагаемым графическим материалом(-ами), все из которых приведены лишь с целью иллюстрации и не ограничивают настоящее изобретение.
ФИГ. 1А. Связывание гуманизированных mAb VLX4 с клетками OV10 человека, экспрессирующими CD47 человека. Связывание гуманизированных mAb VLX4 (VLX4hum_01 IgG1, VLX4hum_02 IgG1, VLX4hum_01 IgG4 РЕ и VLX4hum_02 IgG4 РЕ) с CD47 человека определяли с помощью ELISA с применением клеток из клеточной линии OV10, экспрессирующей CD47 человека (OV10 hCD47). Клетки OV10 hCD47 высевали в 96-луночные планшеты, и они достигали конфлюэнтности к моменту проведения анализа. Различные концентрации mAb добавляли к клеткам на 1 ч. Клетки промывали и затем инкубировали с меченным HRP вторичным антителом в течение 1 ч., после чего добавляли субстрат для пероксидазы.
ФИГ. 1В. Связывание гуманизированных mAb VLX4 с клетками OV10 человека, экспрессирующими CD47 человека. Связывание гуманизированных mAb VLX4 (VLX4hum_06 IgG4 РЕ, VLX4hum_07 IgG4 РЕ, VLX4hum_12 IgG4 РЕ, и VLX4hum_13 IgG4 РЕ) с CD47 человека определяли с помощью ELISA с применением клеток OV10 CD47. Клетки OV10 hCD47 высевали в 96-луночные планшеты, и они достигали конфлюэнтности к моменту проведения анализа. Различные концентрации репрезентативных mAb VLX4 добавляли к клеткам на 1 ч. Клетки промывали и затем инкубировали с меченным HRP вторичным антителом в течение 1 ч., после чего добавляли субстрат для пероксидазы.
ФИГ. 2А. Связывание гуманизированных mAb VLX4 с RBC человека (hRBC). Связывание гуманизированных mAb VLX4 (VLX4hum_01 IgG1, VLX4hum_02 IgG1, VLX4hum_01 IgG4 РЕ и VLX4hum_02 IgG4PE) с CD47 человека определяли с применением свежевыделенных hRBC. hRBC инкубировали в течение 60 минут при 37°С с различными концентрациями mAb VLX4, промывали и инкубировали в течение 1 ч. с меченным FITC антителом осла к антителу человека. Клетки промывали и связывание антитела измеряли с применением проточной цитометрии.
ФИГ. 2В. Связывание гуманизированных mAb VLX4 с RBC человека. Связывание гуманизированных mAb VLX4 (VLX4hum_07 IgG4 РЕ, VLX4hum_12 IgG4 РЕ, и VLX4hum_13 IgG4 РЕ) с CD47 человека определяли с применением свежевыделенных hRBC. hRBC инкубировали в течение 60 минут при 37°С с различными концентрациями mAb VLX4, промывали и инкубировали в течение 1 ч. с меченным FITC антителом осла к антителу человека. Клетки промывали и связывание антитела измеряли с применением проточной цитометрии.
ФИГ. 3А. Связывание гуманизированных mAb VLX8 с клетками OV10 hCD47 человека. Связывание химерных (xi) или гуманизированных mAb VLX8 IgG4PE (VLX8hum_01 IgG4PE, VLX8hum_04 IgG4 PE, VLX8hum_07 IgG4 РЕ, и VLX8hum_09 IgG4 РЕ) с CD47 человека определяли с помощью ELISA с применением клеток OV10 hCD47. Клетки OV10 hCD47 высевали в 96-луночные планшеты, и они достигали конфлюэнтности к моменту проведения анализа. Различные концентрации репрезентативных mAb VLX8 добавляли к клеткам на 1 ч. Клетки промывали и затем инкубировали с меченным HRP вторичным антителом в течение 1 ч., после чего добавляли субстрат для пероксидазы.
ФИГ. 3В. Связывание гуманизированных mAb VLX8 с клетками OV10 hCD47 человека. Связывание химерных или гуманизированных mAb VLX8 (VLX8hum_06 IgG2, VLX8hum_07 IgG2, VLX8hum_08 IgG2, и VLX8hum_09 IgG2) с CD47 человека определяли с помощью ELISA с применением клеток OV10 hCD47. Клетки OV10 hCD47 высевали в 96-луночные планшеты, и они достигали конфлюэнтности к моменту проведения анализа. Различные концентрации репрезентативных mAb VLX8 добавляли к клеткам на 1 ч. Клетки промывали и затем инкубировали с меченным HRP вторичным антителом в течение 1 ч., после чего добавляли субстрат для пероксидазы.
ФИГ. 4А. Связывание гуманизированных mAb VLX8 с RBC человека. Связывание xi или гуманизированных mAb VLX8 IgG4PE (VLX8hum_01 IgG4PE, VLX8hum_03 IgG4PE, VLX8hum_07 IgG4PE, и VLX8hum_10 IgG4PE) с CD47 человека определяли с применением свежевыделенных RBC человека. RBC инкубировали в течение 1 ч. при 37°С с различными концентрациями mAb VLX8, промывали и инкубировали в течение 1 ч. с меченным FITC антителом осла к антителу человека. Клетки промывали и связывание антитела измеряли с применением проточной цитометрии.
ФИГ. 4В. Связывание гуманизированных mAb VLX8 с RBC человека. Связывание xi или гуманизированных mAb VLX8 IgG4PE (VLX8hum_06 IgG2, VLX8hum_07 IgG2, VLX8hum_08 IgG2 и VLX8hum_09 IgG2) с CD47 человека определяли с применением свежевыделенных RBC человека. RBC инкубировали в течение 1 ч. при 37°С с различными концентрациями mAb VLX8, промывали и инкубировали в течение 1 ч. с меченным FITC антителом осла к антителу человека. Клетки промывали и связывание антитела измеряли с применением проточной цитометрии.
ФИГ. 5А. Связывание гуманизированных mAb VLX9 с клетками OV10 hCD47 человека. Связывание xi или гуманизированных mAb VLX9 IgG2 (VLX9hum_01 IgG2, VLX9hum_02 IgG2, VLX9hum_03 IgG2, VLX9hum_04 IgG2 и VLX9hum_05 IgG2) с CD47 человека определяли с помощью ELISA с применением клеток OV10 CD47 человека. Клетки OV10 hCD47 высевали в 96-луночные планшеты, и они достигали конфлюэнтности к моменту проведения анализа. Различные концентрации mAb добавляли к клеткам на 1 ч. Клетки промывали и затем инкубировали с меченным HRP вторичным антителом в течение 1 ч., после чего добавляли субстрат для пероксидазы.
ФИГ. 5В. Связывание гуманизированных mAb VLX9 с клетками OV10 hCD47 человека. Связывание xi или гуманизированных mAb VLX9 IgG2 (VLX9hum_06 IgG2, VLX9hum_07 IgG2, VLX9hum_08 IgG2, VLX9hum_09 IgG2 и VLX9hum_10 IgG2) с CD47 человека определяли с помощью ELISA с применением клеток OV10 hCD47. Клетки OV10 hCD47 высевали в 96-луночные планшеты, и они достигали конфлюэнтности к моменту проведения анализа. Различные концентрации mAb добавляли к клеткам на 1 ч. Клетки промывали и затем инкубировали с меченным HRP вторичным антителом в течение 1 ч., после чего добавляли субстрат для пероксидазы.
ФИГ. 6. Связывание гуманизированных mAb VLX9 с RBC человека. Связывание xi или гуманизированных mAb VLX9 IgG2 с CD47 человека определяли с применением свежевыделенных hRBC человека. RBC инкубировали в течение 60 минут при 37°С с различными концентрациями mAb VLX9, промывали и инкубировали в течение 1 ч. с меченным FITC антителом осла к антителу человека. Клетки промывали и связывание антитела измеряли с применением проточной цитометрии.
ФИГ. 7. Гуманизированные mAb VLX4, VLX8 и VLX9 блокирую связывание SIRPα с CD47 на клетках Jurkat. 1,5×106 клеток Jurkat инкубировали с 5 мкг/мл гуманизированных mAb к CD47, VLX4, VLX8 и VLX9 (VLX4hum_01 IgG4 РЕ, VLX4hum_07 IgG4 РЕ, VLX8hum_10 IgG4 РЕ, VLX4hum_11 IgG4 РЕ, VLX9hum_03 IgG2, VLX9hum_06 IgG2, и VLX9hum_08 IgG2), или контрольным антителом в RPMI, содержащей 10% среды, в течение 30 мин. при 37°С. Добавляли равный объем флуоресцентно меченного слитого белка SIRPα-Fc и инкубировали в течение дополнительных 30 мин. при 37°С. Клетки промывали и связывание оценивали с применением проточной цитометрии.
ФИГ. 8. Химерные mAb к CD47, VLX4, усиливают фагоцитоз Т-клеток Jurkat под действием макрофагов человека. Макрофаги человека высевали при концентрации 1×104 клеток на лунку в 96-луночный планшет и оставляли для прикрепления на 24 часа. 5×104 меченных CFSE (1 мкМ) Т-клеток человека Jurkat и 1 мкг/мл химерных mAb VLX4 добавляли к культурам макрофагов и инкубировали при 37°С в течение 2 часов. Не подвергнутые фагоцитозу клетки Jurkat удаляли и культуры макрофагов интенсивно промывали. Макрофаги обрабатывали трипсином и окрашивали в отношении CD14. Проточную цитометрию применяли для определения процентного содержания CD14+/CFSE+ клеток в общей популяции CD14+клеток.
ФИГ. 9А. Гуманизированные mAb VLX4 усиливают фагоцитоз Т-клеток Jurkat под действием макрофагов человека. Макрофаги человека высевали при концентрации 1×104 клеток на лунку в 96-луночный планшет и оставляли для прикрепления на 24 часа. 5×104 меченных CFSE (1 мкМ) Т-клеток человека Jurkat и 1 мкг/мл антитела добавляли к культурам макрофагов и инкубировали при 37°С в течение 2 часов. Не подвергнутые фагоцитозу клетки Jurkat удаляли и культуры макрофагов интенсивно промывали. Макрофаги обрабатывали трипсином и окрашивали в отношении CD14. Проточную цитометрию применяли для определения процентного содержания CD14+/CFSE+ клеток в общей популяции CD14+ клеток.
ФИГ. 9В. Гуманизированные mAb VLX4 усиливают фагоцитоз Т-клеток Jurkat под действием макрофагов человека. Макрофаги человека высевали при концентрации 1×104 клеток на лунку в 96-луночный планшет и оставляли для прикрепления на 24 часа. 5×104 меченных CFSE (1 мкМ) Т-клеток человека Jurkat и 1 мкг/мл антитела добавляли к культурам макрофагов и инкубировали при 37°С в течение 2 часов. Не подвергнутые фагоцитозу клетки Jurkat удаляли и культуры макрофагов интенсивно промывали. Макрофаги обрабатывали трипсином и окрашивали в отношении CD14. Проточную цитометрию применяли для определения процентного содержания CD14+/CFSE+ клеток в общей популяции CD14+ клеток.
ФИГ. 10А. Химерные mAb к CD47, VLX8, усиливают фагоцитоз Т-клеток Jurkat под действием макрофагов человека. Макрофаги человека высевали при концентрации 1×104 клеток на лунку в 96-луночный планшет и оставляли для прикрепления на 24 часа. 5×104 меченных CFSE (1 мкМ) Т-клеток человека Jurkat и 1 мкг/мл химерных mAb VLX8 добавляли к культурам макрофагов и инкубировали при 37°С в течение 2 часов. Не подвергнутые фагоцитозу клетки Jurkat удаляли и культуры макрофагов интенсивно промывали. Макрофаги обрабатывали трипсином и окрашивали в отношении CD14. Проточную цитометрию применяли для определения процентного содержания CD14+/CFSE+ клеток в общей популяции CD14+ клеток.
ФИГ. 10В. Гуманизированные mAb VLX8 усиливают фагоцитоз клеток Jurkat под действием макрофагов человека. Макрофаги человека высевали при концентрации 1×104 клеток на лунку в 96-луночный планшет и оставляли для прикрепления на 24 часа. 5×104 меченных CFSE (1 мкМ) Т-клеток человека Jurkat и 1 мкг/мл антитела добавляли к культурам макрофагов и инкубировали при 37°С в течение 2 часов. Не подвергнутые фагоцитозу клетки Jurkat удаляли и культуры макрофагов интенсивно промывали. Макрофаги обрабатывали трипсином и окрашивали в отношении CD14. Проточную цитометрию применяли для определения процентного содержания CD14+/CFSE+ клеток в общей популяции CD14+ клеток.
ФИГ. 11А. Химерные mAb к CD47, VLX9, усиливают фагоцитоз Т-клеток Jurkat под действием макрофагов человека. Макрофаги человека высевали при концентрации 1×104 клеток на лунку в 96-луночный планшет и оставляли для прикрепления на 24 часа. 5×104 меченных CFSE (1 мкМ) Т-клеток Jurkat человека и 1 мкг/мл химерных mAb VLX9 добавляли к культурам макрофагов и инкубировали при 37°С в течение двух часов. Не подвергнутые фагоцитозу клети Jurkat удаляли и культуры макрофагов интенсивно промывали. Макрофаги обрабатывали трипсином и окрашивали в отношении CD14. Проточную цитометрию применяли для определения процентного содержания CD14+/CFSE+ клеток в общей популяции CD14+ клеток.
ФИГ. 11В. Гуманизированные mAb VLX9 усиливают фагоцитоз Т-клеток Jurkat под действием макрофагов человека. Макрофаги человека высевали при концентрации 1×104 клеток на лунку в 96-луночный планшет и оставляли для прикрепления на 24 часа. 5×104 меченных CFSE (1 мкМ) Т-клеток Jurkat человека и 1 мкг/мл антитела добавляли к культурам макрофагов и инкубировали при 37°С в течение двух часов. Не подвергнутые фагоцитозу клети Jurkat удаляли и культуры макрофагов интенсивно промывали. Макрофаги обрабатывали трипсином и окрашивали в отношении CD14. Проточную цитометрию применяли для определения процентного содержания CD14+/CFSE+ клеток в общей популяции CD14+ клеток.
ФИГ. 12А. Индукция клеточной гибели Т-клеток человека Jurkat под действием растворимых гуманизированных mAb VLX4. Т-клетки Jurkat (1×104) инкубировали с 1 мкг/мл гуманизированных mAb VLX4 в 1 мл среды RPMI в течение 24 часов при 37°С. Затем клетки окрашивали аннексином V и сигнал обнаруживали с помощью проточной цитометрии.
ФИГ. 12В. Индукция клеточной гибели Т-клеток человека Jurkat под действием растворимых гуманизированных mAb VLX4. Т-клетки Jurkat (1×104) инкубировали с 1 мкг/мл гуманизированных mAb VLX4 в 1 мл среды RPMI в течение 24 часов при 37°С. Затем клетки окрашивали аннексином V и сигнал обнаруживали с помощью проточной цитометрии.
ФИГ. 13А. Индукция клеточной гибели клеток человека Jurkat под действием растворимых химерных mAb к CD47, VLX8. Т-клетки ALL Jurkat (1×104) инкубировали с 1 мкг/мл гуманизированных mAb VLX8 в 1 мл среды RPMI в течение 24 часов при 37°С. Затем клетки окрашивали аннексином V и сигнал обнаруживали с помощью проточной цитометрии.
ФИГ. 13В. Индукция клеточной гибели клеток человека Jurkat под действием растворимых гуманизированных mAb VLX8. Т-клетки ALL Jurkat (1×1(Г) инкубировали с 1 мкг/мл гуманизированных mAb VLX8 в 1 мл среды RPMI в течение 24 часов при 37°С. Затем клетки окрашивали аннексином V и сигнал обнаруживали с помощью проточной цитометрии.
ФИГ. 14А. Индукция клеточной гибели клеток человека Jurkat под действием растворимых химерных mAb мыши/человека VLX9. 1×104 клеток Jurkat инкубировали с 1 мкг/мл химерных mAb к CD47, VLX9, в 0,1 мл среды RPMI в течение 24 часов при 37°С. Затем клетки окрашивали аннексином V и сигнал анализировали с помощью проточной цитометрии.
ФИГ. 14В. Индукция клеточной гибели клеток человека Jurkat под действием растворимых гуманизированных mAb VLX9. Т-клетки ALL Jurkat (1×104) инкубировали с 1 мкг/мл гуманизированных mAb VLX9 в 1 мл среды RPMI в течение 24 часов при 37°С. Затем клетки окрашивали аннексином V и сигнал обнаруживали с помощью проточной цитометрии. VLX9 IgG2 (xi) представляет собой химерное антитело мыши/человека.
ФИГ. 15А. Агглютинация hRBC под действием гуманизированных mAb VLX4. Гемагглютинацию оценивали после инкубации hRBC с различными концентрациями гуманизированных mAb VLX4 (25 мкг/мл - 0,4 нг/мл). Кровь разбавляли (1:50) и промывали 3 раза с помощью PBS/EDTA/BSA. hRBC добавляли в 96-луночные планшеты с U-образным дном с равными объемами антител (75 мкл) и инкубировали в течение 3 часов при 37°С и в течение ночи при 4°С.
ФИГ. 15В. Агглютинация hRBC под действием химерных и гуманизированных mAb VLX8. Гемагглютинацию оценивали после инкубации hRBC с различными концентрациями гуманизированных mAb VLX4 (25 мкг/мл - 0,4 нг/мл). Кровь разбавляли (1:50) и промывали 3 раза с помощью PBS/EDTA/BSA. hRBC добавляли в 96-луночные планшеты с U-образным дном с равными объемами антител (75 мкл) и инкубировали в течение 3 часов при 37°С и в течение ночи при 4°С.
ФИГ. 16. Агглютинация RBC человека под действием гуманизированных mAb VLX9. Гемагглютинацию оценивали после инкубации RBC человека с различными концентрациями химерных (xi) VLX9 IgG2 и гуманизированных mAb VLX9. Кровь разбавляли (1:50) и промывали 3 раза с помощью PBS/EDTA/BSA. RBC добавляли в 96-луночные планшеты с U-образным дном с равными объемами антител (75 мкл) и инкубировали в течение 3 часов при 37°С и в течение ночи при 4°С.
ФИГ. 17. Гуманизированное mAb VLX4 снижает опухолевый рост в модели с ксенотрансплантатом Raji. Самкам мышей NSG инокулировали подкожно в правый бок 0,1 мл смеси из 30% RPMI/70% Matrigel™ (BD Biosciences; Бедфорд, Массачусетс), содержащей суспензию из 5×106 опухолевых клеток Raji. Через пять дней после инокуляции измеряли объемы опухолей и мышей с пальпируемыми опухолями объемом 31-74 мм3 распределяли случайным образом по 8-10/группа. В это время начинали введение VLX4hum_07 или PBS (контроль). Мышей обрабатывали с помощью 5 мг/кг антитела 5Х/неделя в течение 4 недель путем осуществления внутрибрюшинных инъекций. Значения объема опухоли и веса тела регистрировали два раза в неделю.
ФИГ. 18. Гуманизированное mAb VLX8 снижает опухолевый рост в модели с ксенотрансплантатом Raji. Самкам мышей NSG инокулировали подкожно в правый бок 0,1 мл смеси из 30% RPMI/70% Matrigel™ (BD Biosciences; Бедфорд, Массачусетс), содержащей суспензию из 5×10б опухолевых клеток Raji. Через пять дней после инокуляции измеряли объемы опухолей и мышей с пальпируемыми опухолями объемом 31-74 мм3 распределяли случайным образом по 8-10/группа. В это время начинали введение VLX8hum_10 или PBS (контроль). Мышей обрабатывали с помощью 5 мг/кг антитела 5Х/неделя в течение 4 недель путем осуществления внутрибрюшинных инъекций. Значения объема опухоли и веса тела регистрировали два раза в неделю.
ФИГ. 19. Гуманизированное mAb VLX9 снижает опухолевый рост в модели с ксенотрансплантатом Raji. Самкам мышей NSG инокулировали подкожно в правый бок 0,1 мл смеси из 30% RPMI/70% Matrigel™ (BD Biosciences; Бедфорд, Массачусетс), содержащей суспензию из 5×106 опухолевых клеток Raji. Через пять дней после инокуляции измеряли объемы опухолей и мышей с пальпируемыми опухолями объемом 31-74 мм3 распределяли случайным образом по 8-1 О/группа. В это время начинали введение VLX9hum_08 IgG2 или PBS (контроль). Мышей обрабатывали с помощью 5 мг/кг антитела 5Х/неделя в течение 4 недель путем осуществления внутрибрюшинных инъекций. Значения объема опухоли и веса тела регистрировали два раза в неделю.
ФИГ. 20А. Уровни гемоглобина в крови после введения гуманизированного mAb VLX9 яванским макакам с помощью внутривенной инфузии. VLX9hum_08 IgG2 или среду-носитель вводили в виде одночасовой внутривенной инфузии с дозой 5 мг/кг в день 1 и дозой 15 мг/кг в день 18. Уровни гемоглобина отслеживали на протяжении всего исследования и нормализовали относительно значений, полученных для контроля.
ФИГ. 20В. Уровни RBC в крови после введения гуманизированных mAb VLX9 яванским макакам с помощью внутривенной инфузии. VLX9hum_08 IgG2 или среду-носитель вводили в виде одночасовой внутривенной инфузии с дозой 5 мг/кг в день 1 и дозой 15 мг/кг в день 18. Уровни RBC отслеживали на протяжении всего исследования и нормализовали относительно значений, полученных для контроля.
ФИГ. 21. Иммуногистохимическое окрашивание CD47 в опухолевой ткани человека с помощью химерного mAb мыши/кролика. Локализацию CD47 в ткани рака молочной железы человека определяли с применением химерного mAb мыши/кролика VLX4. Залитую в парафин ткань нарезали, окрашивали с помощью 4 мкг/мл очищенного антитела и локализацию определяли с помощью меченного HRP вторичного антитела к антителу кролика. Стрелки обозначают области с положительным результатом окрашивания CD47.
ФИГ. 22. Краткий обзор свойств антител к CD47.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Если не определено иное, научно-технические термины, используемые в связи с настоящим изобретением, будут иметь значения, которые обычно понимают средние специалисты в данной области техники. Кроме того, если контекст не требует иного, термины в единственном числе будут включать формы множественного числа, и термины во множественном числе будут включать форму единственного числа. В целом описанные в данном документе методики клеточной и тканевой культуры, молекулярной биологии и химического взаимодействия и гибридизации белков и олигонуклеотидов или полинуклеотидов, а также условные обозначения, используемые в связи ними, являются такими, которые хорошо известны и обычно используются в данной области техники.
Используемые в данном документе термины "CD47", "ассоциированный с интегринами белок (IAP)", "антиген рака яичников ОА3", "Rh-связанный антиген" и "MERG" являются синонимичными и могут использоваться взаимозаменяемо.
Термин "антитело к CD47" относится к антителу по настоящему изобретению, которое предназначено для применения в качестве терапевтического или диагностического средства и, следовательно, оно обычно будет характеризоваться аффинностью связывания, необходимой для применения в качестве терапевтического и/или диагностического средства.
Используемый в данном документе термин "антитело" относится к молекулам иммуноглобулина и иммунологически активным частям молекул иммуноглобулина (Ig), т.е. к молекулам, содержащим антигенсвязывающий участок, который специфически связывает антиген (вступает в иммунологическую реакцию с ним). Под "специфически связывает" или "вступает в иммунологическую реакцию" с или по отношению к подразумевается, что антитело реагирует с одной или несколькими антигенными детерминантами требуемого антигена и не реагирует с другими полипептидами или связывается с намного меньшей аффинностью (Kd>10-6). Антитела включают без ограничения поликлональные, моноклональные, химерные, Fab-фрагменты, Fab'-фрагменты, Р(ab')2-фрагменты, одноцепочечные Fv-фрагменты и одноплечевые антитела.
Используемый в данном документе термин "моноклональное антитело" (mAb) применительно к соединениям-антителам по настоящему изобретению относится к антителу, которое происходит от одной копии или клона, включая, например, любой эукариотический, прокариотический или фаговый клон, а не способу, с помощью которого его получают.mAb по настоящему изобретению предпочтительно существуют в гомогенной или практически гомогенной популяции. Полные mAb содержат 2 тяжелые цепи и 2 легкие цепи.
"Фрагмент антитела" относится к молекуле, отличной от интактного антитела, которая содержит часть интактного антитела, связывающую антиген, с которым связывается интактное антитело. Примеры фрагментов антитела включают без ограничения Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; диатела; линейные антитела; молекулы одноцепочечных антител (например, scFv) и полиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител.
Как раскрыто в данном документе, "соединения-антитела" относятся к mAb и их антигенсвязывающим фрагментам. Дополнительные соединения-антитела, проявляющие подобные функциональные свойства в соответствии с настоящим изобретением, можно получить с помощью традиционных способов. Например, мышей можно иммунизировать CD47 человека или его фрагментами, полученные в результате антитела можно выделить и очистить, и определение того, характеризуются ли они связывающими и функциональными свойствами, подобными или аналогичными таковым у раскрытых в данном документе соединений-антител, можно оценивать с помощью способов, раскрытых в примерах 3-11 ниже. Антигенсвязывающие фрагменты также можно получать с помощью традиционных способов. Способы получения и очистки антител и антигенсвязывающих фрагментов хорошо известны из уровня техники, и их можно найти, например, в Harlow and Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, главы 5-8 и 15.
Моноклональные антитела охватывают антитела, в которых часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах мыши, в частности CDR мыши, тогда как остальная часть цепи(-ей) идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах человека. Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают антигенсвязывающие фрагменты этих моноклональных антител, которые проявляют связывающие и биологические свойства, подобные или идентичные моноклональным антителам. Антитела по настоящему изобретению могут содержать константные области каппа- или лямбда-легкой цепи и константные области тяжелой цепи IgA, IgD, IgE, IgG или IgM, включая константные области из таких подклассов IgG, как IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, и в некоторых случаях с различными мутациями для изменения Fc-рецепторной функции.
Моноклональные антитела, содержащие раскрытые в настоящем изобретении CDR мыши, можно получать любым из различных способов, известных специалистам в данной области техники, включая способы рекомбинантной ДНК.
Обзоры современных способов конструирования и улучшения антител можно найти, например, в P. Chames, Ed., (2012) Antibody Engineering: Methods and Protocols, Second Edition (Methods in Molecular Biology, Book 907), Humana Press, ISBN-10: 1617799734; C. R. Wood, Ed., (2011) Antibody Drug Discovery (Molecular Medicine and Medicinal Chemistry, Book 4), Imperial College Press; R. Kontermann and S. Dubel, Eds., (2010) Antibody Engineering Volumes 1 and 2 (Springer Protocols), Second Edition; и W. Strohl and L. Strohl (2012) Therapeutic antibody engineering: Current and future advances driving the strongest growth area in the pharmaceutical industry, Woodhead Publishing.
Способы получения и очистки антител и антигенсвязывающих фрагментов хорошо известны из уровня техники, и их можно найти, например, в Harlow and Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, главы 5-8 и 15.
Полноразмерное антитело, как оно существует в природе, представляет собой молекулу иммуноглобулина (Ig) "Y''-образной формы, содержащую четыре полипептидные цепи: две идентичные тяжелые (Н) цепи и две идентичные легкие (L) цепи, связанные между собой дисульфидными связями. Амино-концевая часть каждой цепи, называемая фрагментом с антигенсвязывающей областью (FAB), включает вариабельную область из приблизительно 100-110 или более аминокислот, которая в основном ответственна за распознавание антигена благодаря содержащимся в ней определяющих комплементарность областей (CDR). Карбокси-концевая часть каждой цепи определяет константную область ("Fc''-область), которая в основном ответственна за эффекторную функцию.
CDR чередуются с областями, которые являются более консервативными и называются каркасными участками ("FR"). Аминокислотные последовательности многих FR хорошо известны из уровня техники. Каждая вариабельная область легкой цепи (LCVR) и вариабельная область тяжелой цепи (HCVR) состоит из 3 CDR и 4 FR, расположенных от амино-конца до карбокси-конца в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 3 CDR легкой цепи называют "LCDR1, LCDR2 и LCDR3", а 3 CDR тяжелой цепи называют "HCDR1, HCDR2 и HCDR3". CDR содержат большинство остатков, которые формируют специфические взаимосвязи с антигеном. Нумерация и положение аминокислотных остатков CDR в областях LCVR и HCVR соответствует общеизвестной системе нумерации Kabat, Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. Публикация NIH №91-3242.
Как описано в данном документе, "антигенсвязывающий участок" может также быть определен как "гипервариабельные области", "HVR" или "HV" и относится к структурно гипервариабельным областям вариабельных доменов антитела, как определено Chothia и Lesk (Chothia and Lesk, Mol. Biol. 196:901-917, 1987). Существует шесть HVR, три в VH (H1, H2, Н3) и три в VL (L1, L2, L3). В данном документе авторы настоящего изобретения использовали CDR, как определено Kabat, за исключением Н-CDR1, который продлен с включением H1.
Существует пять типов тяжелых цепей иммуноглобулина (Ig) млекопитающих, обозначаемых греческими буквами α (альфа), δ (дельта), ε (эпсилон), γ (гамма) и μ (мю), которые определяют класс или изотип антитела как IgA, IgD, IgE, IgG или IgM соответственно. IgG-антитела можно дополнительно разделить на подклассы, например, IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4.
Каждый тип тяжелой цепи характеризуется конкретной константной областью с последовательностью, известной из уровня техники. Константная область идентична во всех антителах одного и того же изотипа, но отличается в антителах разных изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ имеют константную область, состоящую из трех тандемных доменов иммуноглобулина (Ig), и шарнирную область для дополнительной гибкости. Тяжелые цепи μ и ε имеют константную область, состоящую из четырех доменов Ig.
Шарнирная область представляет собой гибкий отрезок из аминокислот, который связывает Fc- и Fab-части антитела. Эти области содержат цистеиновые остатки, которые могут образовывать дисульфидные связи, соединяющие две тяжелые цепи вместе.
Вариабельная область тяжелой цепи отличается в антителах, продуцируемых разными В-клетками, но является одинаковой для всех антител, продуцируемых единичной В-клеткой или клоном В-клетки. Вариабельная область каждой тяжелой цепи имеет длину примерно 110 аминокислот и состоит из одного домена Ig.
У млекопитающих легкие цепи классифицируют на каппа (κ) или лямбда (λ), и они характеризуются конкретной константной областью, известной из уровня техники. Легкая цепь имеет два последовательных домена: один вариабельный домен на амино-конце и один константный домен на карбокси-конце. Каждое антитело содержит две легкие цепи, которые всегда идентичны; при этом только один тип легкой цепи, κ или λ, присутствует в антителе у млекопитающих.
Fc-область, состоящая из двух тяжелых цепей, которые предоставляют три или четыре константных домена в зависимости от класса антитела, играет роль в модулировании активности иммунных клеток. Связываясь со специфическими белками, Fc-область гарантирует, что каждое антитело обеспечит соответствующий иммунный ответ на данный антиген. Fc-область также связывается с различными клеточными рецепторами, такими как Fc-рецепторы, и другими иммунными молекулами, такими как белки системы комплемента. Таким образом она опосредует различные физиологические эффекты, включая опсонизацию, клеточный лизис и дегрануляцию тучных клеток, базофилов и эозинофилов.
Используемый в данном документе термин "эпитоп" относится к конкретной группе аминокислот, расположенных на пептиде или белке, с которой связывается антитело или фрагмент антитела. Эпитопы зачастую состоят из группы поверхностно химически активных молекул, таких как аминокислоты или боковые цепи Сахаров, и имеют специфические характеристики трехмерной структуры, а также специфические характеристики заряда. Эпитопы могут быть линейными, т.е. участвующими в связывании с одной последовательностью аминокислот, или конформационными, т.е. участвующими в связывании с двумя или более последовательностями аминокислот в разных областях антигена, которые не обязательно могут являться смежными в линейной последовательности.
Используемые в данном документе термины "специфически связывается", "связывает специфически", "специфическое связывание" и т.п. применительно к соединениям-антителам по настоящему изобретению относятся к способности специфического связывающего средства (такого как антитело) связываться с целевыми молекулярными частицами вместо связывания с другими молекулярными частицами, с которыми смешаны специфическое связывающее средство и целевые молекулярные частицы. Считается, что специфическое связывающее средство специфически узнает целевые молекулярные частицы, если оно может специфически связываться с такой мишенью.
Используемый в данном документе термин "аффинность связывания" относится к силе связывания одной молекулы с другой в определенном участке молекулы. Если конкретная молекула будет связываться или специфически взаимодействовать с другой конкретной молекулой, то считается, что эти две молекулы проявляют аффинность связывания в отношении друг друга. Аффинность связывания относится к константе ассоциации и константе диссоциации для пары молекул, но для изложенных в данном документе способов измерение или определение данных констант не является крайне необходимым. Скорее, показатели аффинности, используемые в данном документе для описания взаимодействий между молекулами в описанных способах, как правило, представляют собой показатели кажущейся аффинности (если не указано иное), наблюдаемые в эмпирических исследованиях, которые можно применять для сравнения относительной силы, с которой одна молекула (например, антитело или другой партнер по специфическому связыванию) будет связывать две другие молекулы (например, две версии или варианта пептида). Понятия аффинности связывания, константы ассоциации и константы диссоциации хорошо известны.
Используемый в данном документе термин "идентичность последовательности" означает процентное содержание идентичных нуклеотидных или аминокислотных остатков в соответствующих положениях в двух или более последовательностях при выравнивании последовательностей с максимальным увеличением совпадения последовательностей, т.е. с учетом гэпов и вставок. Идентичность можно легко рассчитать с помощью известных способов, в том числе без ограничения описанных в Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M, and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; и Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; и Carillo, H., and Lipman, D., SIAMJ. Applied Math., 48: 1073 (1988). Способы определения идентичности разработаны для получения наибольшего совпадения между тестируемыми последовательностями. Более того, способы определения идентичности кодифицированы в общедоступных компьютерных программах.
Оптимальное выравнивание последовательностей для сравнения можно осуществлять, например, с помощью алгоритма поиска локальной гомологии Smith и Waterman, с помощью алгоритмов выравнивания по гомологии, с помощью способа поиска сходства, или с помощью компьютерных реализаций данных алгоритмов (GAP, BESTFIT, PASTA и TFASTA в пакете программ GCG Wisconsin, доступном от Accelrys, Inc., Сан-Диего, Калифорния, Соединенные Штаты Америки), или с помощью визуального изучения. В целом, см. Altschul, S. F. et al., J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990) и Altschul et al. М/с/. Acids Res. 25: 3389-3402 (1997).
Одним примером алгоритма, который подходит для определения процентного значения идентичности последовательностей и сходства последовательностей, является алгоритм BLAST, который описан в (Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; и Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990). Программное обеспечение для выполнения анализов BLAST является общедоступным через Национальный центр биотехнологической информации. Данный алгоритм включает сначала идентификацию пар последовательностей с наибольшим баллом (HSP) путем идентификации коротких "слов" с длиной W в запрашиваемой последовательности, которые либо совпадают, либо удовлетворяют некоторому положительному пороговому значению Т при выравнивании со "словом" той же длины в последовательности из базы данных. Т называют пороговым значением соседнего "слова".
Эти изначальные хиты соседних "слов" выступают в качестве начальных значений для инициации поисков с целью нахождения более длинных HSP, которые их содержат. Хиты "слов" затем удлиняют в обоих направлениях вдоль каждой последовательности до тех пор, пока может возрастать суммарный балл выравнивания.
В случае нуклеотидных последовательностей суммарные баллы рассчитывают с помощью параметров М (прибавляемого балла для пары совпадающих остатков; всегда; 0) и N (штрафного балла для несовпадающих остатков; всегда; 0). В случае аминокислотных последовательностей для расчета суммарного балла применяют матрицу замен. Удлинения хитов "слов" в каждом направлении прекращают, когда: суммарный балл выравнивания уменьшается на величину X от его максимального достигнутого значения, суммарный балл равняется нулю или меньше из-за накопления одного или нескольких выравниваний отрицательно оцениваемых остатков, или заканчивается любая последовательность. Параметры W, Т и X алгоритма BLAST определяют чувствительность и скорость выравнивания. В программе BLASTN (для нуклеотидных последовательностей) по умолчанию используется длина "слова" (W), равная 11, ожидаемое значение (Е), равное 10, отсечение, равное 100, М=5, N=-4, и сравнение обеих цепей. Для аминокислотных последовательностей в программе BLASTP по умолчанию используется длина "слова" (W), равная 3, ожидаемое значение (Е), равное 10, и матрица замен BLOSUM62.
Помимо расчета процентного значения идентичности последовательностей алгоритм BLAST также выполняет статистический анализ сходства между двумя последовательностями. Одной мерой сходства, обеспечиваемой алгоритмом BLAST, является наименьшая суммарная вероятность (P(N)), которая служит указанием вероятности, с которой может иметь место случайное совпадение между двумя нуклеотидными или аминокислотными последовательностями. Например, тестируемую последовательность нуклеиновой кислоты считают схожей с эталонной последовательностью, если наименьшая суммарная вероятность при сравнении тестируемой последовательности нуклеиновой кислоты с эталонной последовательностью нуклеиновой кислоты в одном варианте осуществления составляет менее приблизительно 0,1, в другом варианте осуществления менее приблизительно 0,01 и в еще одном варианте осуществления менее приблизительно 0,001.
Используемые в данном документе термины "гуманизированное", "гуманизация" и т.п. относятся к прививанию CDR моноклонального антитела мыши, раскрытых в данном документе, на FR и константные области человека. Также этими терминами охватываются возможные дополнительные модификации CDR мыши и FR человека с помощью способов, раскрытых, например, в Kashmiri et al. (2005) Methods 36(1):25-34 и Hou et al. (2008) J. Biochem. 144(1):115-120 соответственно, для улучшения различных свойств антитела, как обсуждается ниже.
Используемый в данном документе термин "гуманизированные антитела" относится к mAb и их антигенсвязывающим фрагментам, включая раскрытые в данном документе соединения-антитела, которые имеют связывающие и функциональные свойства в соответствии с настоящим изобретением, аналогичные раскрытым в данном документе, и которые имеют FR и константные области, которые являются практически человеческими или полностью человеческими, окружающие CDR, полученные из антитела, отличного от человеческого.
Используемый в данном документе термин "FR" или "каркасная последовательность" относится к любому из FR 1-4. Гуманизированные антитела и антигенсвязывающие фрагменты, охватываемые настоящим изобретением, включают молекулы, где любой один или несколько из FR 1-4 являются практически или полностью человеческими, т.е. где присутствует любая из возможных комбинаций отдельных практически или полностью человеческих FR 1-4. Например, это включает молекулы, в которых FR1 и FR2, FR1 и FR3, FR1, FR2 и FR3 и т.д., являются практически или полностью человеческими. Практически человеческие каркасные участки являются участками, последовательность которых по меньшей мере на 80% идентична известной каркасной последовательности зародышевой линии человека. Предпочтительно, практически человеческие каркасные участки характеризуются по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с каркасной последовательностью, раскрытой в данном документе, или с известной каркасной последовательностью зародышевой линии человека.
Полностью человеческие каркасные участки являются участками, которые идентичны известной каркасной последовательности зародышевой линии человека. Последовательности FR зародышевой линии человека можно получить из международной базы данных ImMunoGeneTics (IMGT) и из The Immunoglobulin FactsBook by Marie-Paule Lefranc and Gerard Lefranc, Academic Press, 2001, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.
The Immunoglobulin Facts Book представляет собой каталог генов иммуноглобулина зародышевой линии человека, которые используются для создания спектра антител человека, и включает записи для 203 генов и 459 аллелей с отображением в общей сложности 837 последовательностей. Отдельные записи включают все гены константной области иммуноглобулина человека и гены зародышевой линии, отвечающие за вариабельность, разнообразие и соединение, которые имеют по меньшей мере один функциональный аллель или аллель с открытой рамкой считывания и которые локализованы в трех основных локусах. Например, FR легкой цепи зародышевой линии можно выбрать из группы, состоящей из: IGKV3D-20, IGKV2-30, IGKV2-29, IGKV2-28, IGKV1-27, IGKV3-20, IGKV1-17, IGKV1-16, 1-6, IGKV1-5, IGKV1-12, IGKV1D-16, IGKV2D-28, IGKV2D-29, IGKV3-11, IGKV1-9, IGKV1-39, IGKV1D-39 и IGKV1D-33 и IGKJ1-5, и FR тяжелой цепи зародышевой линии можно выбрать из группы, состоящей из: IGHV1-2, IGHV1-18, IGHV1-46, IGHV1-69, IGHV2-5, IGHV2-26, IGHV2-70, IGHV1-3, IGHV1-8, IGHV3-9, IGHV3-11, IGHV3- 15, IGHV3-20, IGHV3-66, IGHV3-72, IGHV3-74, IGHV4-31, IGHV3-21, IGHV3-23, IGHV3-30, IGHV3-48, IGHV4-39, IGHV4-59 и IGHV5-51 и IGHJ1-6.
Практически человеческие FR являются участками, последовательность которых по меньшей мере на 80% идентична известной последовательности FR зародышевой линии человека. Предпочтительно, практически человеческие каркасные участки характеризуются по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с каркасными последовательностями, раскрытыми в данном документе, или с известной каркасной последовательностью зародышевой линии человека.
CDR, охватываемые настоящим изобретением, включают не только CDR, которые конкретно раскрыты в данном документе, но также и последовательности CDR, имеющие такую идентичность последовательности, как по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичность последовательности с последовательностью CDR, раскрытой в данном документе. В качестве альтернативы CDR, охватываемые настоящим изобретением, включают не только CDR, которые конкретно раскрыты в данном документе, но также и последовательности CDR, имеющие 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислотных замен в соответствующих положениях в сравнении с последовательностями CDR, раскрытыми в данном документе. Такая последовательность, идентичная или имеющая аминокислотную модификацию относительно CDR, предпочтительно связывается с антигеном, узнаваемым интактным антителом.
Гуманизированные антитела в дополнение к раскрытым в данном документе, проявляющие подобные функциональные свойства в соответствии с настоящим изобретением, можно получить с помощью нескольких разных способов Almagro et al. Frontiers in Biosciences. Humanization of antibodies. (2008) Jan 1; 13:1619-33.
В соответствии с одним подходом CDR исходного соединения-антитела прививают к каркасному участку человека, который характеризуется высокой идентичностью последовательности с каркасным участком исходного соединения-антитела. Идентичность последовательности нового каркасного участка, как правило, будет составлять по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичность последовательности с последовательностью соответствующего каркасного участка в исходном соединении-антителе. В случае каркасных участков, имеющих менее 100 аминокислотных остатков, можно изменить один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять аминокислотных остатков. Осуществление такой прививки может привести к снижению аффинности связывания по сравнению с аффинностью связывания исходного антитела. В таком случае каркасный участок можно подвергать возвратному мутагенезу до исходного каркасного участка в определенных положениях с учетом конкретных критериев, раскрытых в Queen et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:2869. Дополнительные ссылки, описывающие способы, применимые для получения гуманизированных вариантов на основе гомологии и возвратных мутаций, включают описанные в Olimpieri et al. Bioinformatics. 2015 Feb l;31(3):434-435 и патентах США №№4816397, 5225539 и 5693761; и способ Winter и соавторов (Jones et al. (1986) Nature 321:522-525; Riechmann et al. (1988) Nature 332:323-327; и Verhoeyen et al. (1988) Science 239:1534-1536).
Гуманизацию начинают с химеризации, способа, разработанного в первой половине 1980-х годов (Morrison, S.L., М.J. Johnson, L.A. Herzenberg & V.Т. Oi: Chimeric human antibody molecules: mouse antigen-binding domains with human constant region domains. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 81, 6851-5 (1984)), который заключается в объединении вариабельных (V) доменов антител мыши с константными (С) доменами человека с получением молекул, состав которых на ~70% соответствует молекулам человека.
Для получения гуманизированных антител можно применять несколько различных способов, которые описаны в данном документе. В соответствии с одним подходом CDR исходного соединения-антитела прививают к FR человека, который характеризуется высокой идентичностью последовательности с каркасным участком исходного соединения-антитела. Идентичность последовательности нового FR, как правило, будет составлять по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичность последовательности с последовательностью соответствующего FR в исходном соединении-антителе. В случае FR, имеющих менее 100 аминокислотных остатков, можно изменить один, два, три, четыре, пять или более аминокислотных остатков. Осуществление такой прививки может привести к снижению аффинности связывания по сравнению с аффинностью связывания исходного антитела. В таком случае FR можно подвергать возвратному мутагенезу до исходного каркасного участка в определенных положениях с учетом конкретных критериев, раскрытых в Queen et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:2869. Дополнительные ссылки, описывающие способы, применимые для получения гуманизированных вариантов на основе гомологии и возвратных мутаций, включают описанные в Olimpieri et al. Bioinformatics. 2015 Feb 1; 31(3):434-435 и патентах США №№4816397, 5225539 и 5693761; и способ Winter и соавторов (Jones et al. (1986) Nature 321: 522-525; Riechmann et al. (1988) Nature 332: 323-327; и Verhoeyen et al. (1988) Science 239: 1534-1536).
Идентификацию остатков, которые следует учитывать для возвратной мутации, можно осуществлять, как описано ниже. Если аминокислота попадает в следующую категорию, то каркасную аминокислоту используемой последовательности зародышевой линии человека ("акцепторную FR") заменяют на каркасную аминокислоту из каркасного участка исходного соединения-антитела ("донорскую FR"):
(a) аминокислота в акцепторном каркасном участке FR человека является несвойственной для каркасных участков человека в этом положении, тогда как соответствующая аминокислота в донорном иммуноглобулине является типичной для каркасных участков человека в этом положении;
(b) положение аминокислоты непосредственно примыкает к одному из CDR;
или
(c) любой атом боковой цепи каркасной аминокислоты находится в пределах приблизительно 5-6 ангстрем (от центра к центру) от любого атома аминокислоты CDR в трехмерной модели иммуноглобулина.
Если каждая из аминокислот в акцепторном каркасном участке FR человека и соответствующая аминокислота в донорском каркасном участке являются, как правило, несвойственными для каркасных участков человека в таком положении, то такую аминокислоту можно заменить аминокислотой, типичной для каркасных участков человека в таком положении. Такой критерий возвратной мутации позволяет восстановить активность исходного соединения-антитела.
Другой подход к получению гуманизированных антител, проявляющих функциональные свойства, подобные соединениям-антителам, раскрытым в данном документе, предусматривает случайный мутагенез аминокислот в привитых CDR без изменения каркасного участка и скрининг полученных молекул в отношении аффинности связывания и других функциональных свойств, которые являются практически такими же или лучше таковых у исходных соединений-антител. Также в каждое положение аминокислоты в каждом CDR можно ввести единичные мутации с последующей оценкой эффектов таких мутаций в отношении аффинности связывания и других функциональных свойств. Единичные мутации, обеспечивающие улучшенные свойства, можно комбинировать для оценки их эффектов в комбинации друг с другом.
Кроме того, возможна комбинация обоих вышеуказанных подходов. После прививки CDR конкретные FR можно подвергать возвратному мутагенезу в дополнение к введению аминокислотных замен в CDR. Данная методика описана в Wu etal. (1999) J. Mol. Biol. 294: 151-162.
Применяя идеи настоящего изобретения, специалист в данной области техники может использовать общепринятые методики, например, сайт-направленный мутагенез, для замены аминокислот в последовательностях CDR и FR, раскрытых в данном документе, и, таким образом, получать дополнительные аминокислотные последовательности вариабельной области, полученные из последовательностей по настоящему изобретению. Практически все встречающиеся в природе аминокислоты можно вводить в конкретный участок замены. Способы, раскрытые в данном документе, можно затем применять для скрининга этих дополнительных аминокислотных последовательностей вариабельной области с целью идентификации последовательностей, имеющих указанные функции in vivo. Таким образом можно идентифицировать дополнительные последовательности, подходящие для получения гуманизированных антител и их антигенсвязывающих частей в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительно, аминокислотная замена в каркасных участках ограничивается одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью положениями в любом одном или нескольких из четырех FR легкой цепи и/или тяжелой цепи, раскрытых в данном документе. Предпочтительно, аминокислотная замена в CDR ограничена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью положениями в любом одном или нескольких из трех CDR легкой цепи и/или тяжелой цепи. Также возможны комбинации различных изменений в этих FR и CDR, описанных выше.
То, что функциональные свойства соединений-антител, полученных в результате введения аминокислотных модификаций, рассмотренных выше, соответствуют свойствам, которые проявляют специфические молекулы, раскрытые в данном документе, можно подтвердить с помощью способов, раскрытых в данном документе в разделе "Примеры".
Как описано выше, для преодоления проблемы появления у пациентов ответа антител человека на антитело мыши (НАМА), с антителами мыши проводят генетические манипуляции для постепенной замены их мышиного состава аминокислотными остатками, присутствующими в их человеческих аналогах, путем прививки их определяющих комплементарность областей (CDR) на каркасные участки вариабельной области легкой цепи (VL) и вариабельной области тяжелой цепи (VH) молекул иммуноглобулина человека, сохраняя при этом те остатки в каркасных участках мыши, которые считаются необходимыми для целостности антигенсвязывающего участка. Однако ксеногенные CDR гуманизированных антител могут вызывать антиидиотипический (анти-Id) ответ у пациентов.
Для сведения к минимуму анти-Id ответа была разработана процедура гуманизации ксеногенных антител путем прививки на каркасные участки человека только наиболее важных для взаимодействия антитело-лиганд остатков CDR, называемой "прививкой SDR", где только важные определяющие специфичность остатки (SDR) CDR прививают на каркасные участки человека. Эта процедура, описанная в Kashmiri et al. (2005) Methods 36(l):25-34, включает идентификацию SDR с помощью базы данных трехмерных структур комплексов антиген-антитело с известной структурой или с помощью мутационного анализа паратопа. Альтернативный подход к гуманизации, предусматривающий сохранение большего количества остатков CDR, основан на прививке "сокращенных" CDR, отрезков из остатков CDR, которые включают все SDR. Kashmiri et al. также раскрывают процедуру оценки реакционной способности гуманизированных антител по отношению к образцам сыворотки крови от пациентов, которым вводили антитело мыши.
Другая стратегия для конструирования вариантов антител человека с улучшенными иммуногенными свойствами раскрыта в Hou et al. (2008) J. Biochem. 144(1): 115-120. Эти авторы разработали гуманизированное антитело из 4С8, моноклонального антитела мыши к CD34 человека, путем прививки CDR с применением молекулярной модели 4С8, построенной с помощью гомологичного моделирования, реализуемого с помощью компьютера. Путем применения этой молекулярной модели авторы идентифицировали остатки FR, являющиеся потенциально важными для связывания антигена. Гуманизированную версию 4С8 получили путем переноса этих ключевых остатков FR мыши на каркасный участок антитела человека, который выбрали на основе гомологии с FR антитела мыши, вместе с остатками CDR мыши. Было показано, что полученное гуманизированное антитело характеризуется аффинностью связывания антигена и специфичностью, подобными таковым у исходного антитела мыши, что свидетельствует о том, что оно может быть альтернативой антителам мыши к CD34, обычно применяемым в клинической практике.
Варианты осуществления настоящего изобретения охватывают антитела, созданные для предотвращения распознавания иммунной системой человека, содержащие CDR, раскрытые в данном документе, в любой комбинационной форме, так что предусматриваемые mAb могут содержать набор CDR из одного mAb мыши, раскрытого в данном документе, или легкие и тяжелые цепи, содержащие наборы CDR, включающие отдельные CDR, полученные из двух или трех раскрытых mAb мыши. Такие mAb можно создавать с помощью стандартных методик молекулярной биологии и подвергать скринингу в отношении требуемых активностей с помощью анализов, описанных в данном документе. Таким образом, в настоящем изобретении предусматривается подход "сочетания и комбинирования" для создания новых mAb, содержащих совокупность CDR из раскрытых mAb мыши, для достижения новых или улучшенных терапевтических активностей.
Моноклональные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, охватываемые настоящим изобретением, которые "конкурируют" с молекулами, раскрытыми в данном документе, представляют собой таковые, которые связывают CD47 человека в участке(-ах), который(-е) идентичен(-ны) или перекрывается(-ются) с участком(-ами), в котором(-ых) связываются молекулы по настоящему изобретению. Конкурентные моноклональные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты можно идентифицировать, например, с помощью конкурентного анализа антител. Например, можно обеспечить связывание образца очищенного или частично очищенного внеклеточного домена CD47 человека с твердой подложкой. Затем добавляют соединение-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению и моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые предположительно могут конкурировать с таким соединением-антителом по настоящему изобретению. Одна из двух этих молекул несет метку. Если меченное соединение и соединение без метки связывается с отдельными и дискретными участками на CD47, то меченое соединение будет связываться на таком же уровне, независимо от того, присутствует ли предполагаемое конкурентное соединение или нет. Однако, если участки взаимодействия идентичны или перекрываются, то соединение без метки будет конкурировать, и количество меченого соединения, связавшегося с антигеном, будет уменьшаться. Если соединение без метки присутствует в избытке, то меченое соединение будет связываться в незначительном количестве или вообще не будет связываться. Для целей настоящего изобретения конкурентными моноклональными антителами или их антигенсвязывающими фрагментами являются таковые, которые уменьшают связывание соединений-антител по настоящему изобретению с CD47 на приблизительно 50%, на приблизительно 60%, на приблизительно 70%, на приблизительно 80%, на приблизительно 85%, на приблизительно 86%, на приблизительно 87%, на приблизительно 88%, на приблизительно 89%, на приблизительно 90%, на приблизительно 91%, на приблизительно 92%, на приблизительно 93%, на приблизительно 94%, на приблизительно 95%, на приблизительно 96%, на приблизительно 97%, на приблизительно 98% или на приблизительно 99%. Подробности процедур осуществления таких конкурентных анализов хорошо известны из уровня техники и могут быть найдены, например, в Harlow and Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. Такие анализы можно выполнять с возможностью количественного определения при применении очищенных антител. Калибровочную кривую строят путем титрования одного антитела против самого себя, т. е. одно и тоже антитело применяют и как метку, и как конкурент. С помощью титрования определяют способность конкурентного моноклонального антитела без метки или его антигенсвязывающего фрагмента ингибировать связывание меченой молекулы с планшетом. Результаты откладывают на графике и сравнивают концентрации, необходимые для достижения требуемой степени ингибирования связывания.
То, характеризуются ли mAb или их антигенсвязывающие фрагменты, которые конкурируют с соединениями-антителами по настоящему изобретению в таких конкурентных анализах, функциональными свойствами, аналогичными или подобными таковым у соединений-антител по настоящему изобретению, можно определить с помощью этих способов в сочетании со способами, описанными в примерах 3-5 ниже. В различных вариантах осуществления конкурентные антитела для применения в терапевтических способах, охватываемых в данном документе, обладают биологическими активностями, описанными в данном документе, в диапазоне от приблизительно 50% до приблизительно 100% или приблизительно 125% или более по сравнению с активностями соединений-антител, раскрытых в данном документе. В некоторых вариантах осуществления конкурентные антитела обладают приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 70%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99% или идентичной биологической активностью по сравнению с активностью соединений-антител, раскрытых в данном документе, что определяют с помощью способов, раскрытых в представленном ниже разделе "Примеры".
mAb или их антигенсвязывающие фрагменты или конкурентные антитела, применимые в композициях и способах, могут принадлежать к любому из описанных в данном документе изотипов. Кроме того, любой из этих изотипов может содержать дополнительные аминокислотные модификации, как указано ниже.
Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент или конкурентное антитело, описанные в данном документе, могут принадлежать к изотипу IgG1 человека.
Константную область IgG1 человека в моноклональном антителе, его антигенсвязывающем фрагменте или конкурентном антителе, описанных в данном документе, можно модифицировать для изменения периода полужизни антитела. Период полужизни антитела в значительной степени регулируется Fc-зависимыми взаимодействиями с неонатальным Fc-рецептором (Roopenian and Alikesh, 2007). Константную область IgG1 человека в моноклональном антителе, его антигенсвязывающем фрагменте или конкурентном антителе можно модифицировать для увеличения периода полужизни, включая без ограничения аминокислотные модификации: N434A, T307A/E380A/N434A (Petkova et al., 2006, Yeung et al., 2009); M252Y/S254T/T256E (Dall'Acqua et al., 2006); T250Q/M428L (Hinton et al., 2006); и M428L/N434S (Zalevsky et al., 2010).
В противоположность увеличению периода полужизни бывают некоторые обстоятельства, когда требуется уменьшение периода полужизни, например, для снижения вероятности возникновения побочных явлений, связанных с антителами с высокой антителозависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC) и комплементзависимой цитотоксичностью (CDC) (Presta 2008). Константную область IgG1 человека в моноклональном антителе, его антигенсвязывающем фрагменте или конкурентном антителе, описанных в данном документе, можно модифицировать для уменьшения периода полужизни и/или уменьшения эндогенного IgG, включая без ограничения аминокислотные модификации: I253A (Petkova et al., 2006); P257I/N434H, D376V/N434H (Datta-Mannan et al., 2007); и M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F (Vaccaro et al., 2005).
Константную область IgG1 человека в моноклональном антителе, его антигенсвязывающем фрагменте или конкурентном антителе, описанных в данном документе, можно модифицировать для увеличения или уменьшения эффекторных функций антитела. Эти эффекторные функции антитела включают без ограничения антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), комплементзависимую цитотоксичность (CDC), антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP), связывание с C1q и измененное связывание с Fc-рецепторами.
Константную область IgG1 человека в моноклональном антителе, его антигенсвязывающем фрагменте или конкурентном антителе, описанных в данном документе, можно модифицировать для увеличения эффекторной функции антитела, включая без ограничения аминокислотные модификации: S298A/E333A/K334 (Shields et al., 2001); S239D/I332E и S239D/A330L/I332E (Lazar et al., 2006); F234L/R292P/Y300L, F234L/R292P/Y300L/P393L, и F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L (Stevenhagen et al., 2007); G236A, G236A/S239D/I332E, и G236A/S239D/A330L/I332E (Richards et al., 2008); K326A/E333A, K326A/E333S и K326W/E333S (Idusogie et al., 2001); S267E и S267E/L328F (Smith et al., 2012); H268F/S324T, S267E/H268F, S267E/S234T, и S267E/H268F/S324T (Moore et al., 2010); S298G/T299A (Sazinsky et al., 2008); E382V/M428I (Jung et al., 2010).
Константную область IgG1 человека в моноклональном антителе, его антигенсвязывающем фрагменте или конкурентном антителе, описанных в данном документе, можно модифицировать для уменьшения эффекторной функции антитела, включая без ограничения аминокислотные модификации: N297A и N297Q (Bolt et al., 1993, Walker et al., 1989); L234A/L235A (Xu et al., 2000); K214T/Е233Р/E234V/L235A/делеция G236/A327G/P331A/D356E/L358M (Ghevaert et al., 2008); C226S/C229S/E233P/L234V/L235A (McEarchern et al., 2007); S267E/L328F (Chu et al., 2008).
Константную область IgG1 человека в моноклональном антителе, его антигенсвязывающем фрагменте или конкурентном антителе, описанных в данном документе, можно модифицировать для уменьшения эффекторной функции антитела, включая без ограничения аминокислотные модификации: V234A/G237A (Cole et al., 1999); E233D, G237D, P238D, H268Q, H268D, P271G, V309L, A330S, A330R, P331S, H268Q/A330S/V309L/P331S, H268D/A330S/V309L/P331S, H268Q/A330R/V309L/P331S, H268D/A330R/V309L/P331S, E233D/A330R, E233D/A330S, E233D/P271G/A330R, E233D/P271G/A330S, G237D/H268D/P271G, G237D/H268Q/P271G, G237D/ P271G/A330R, G237D/ P271G/A330S, E233D/H268D/P271G/A330R, E233D/H268Q/P271G/A330R, E233D/H268D/P271G/A330S, E233D/H268Q/P271G/A330S, G237D/H268D/P271G/A330R, G237D/H268Q/P271G/A330R, G237D/H268D/P271G/A330S, G237D/H268Q/P271G/A330S, E233D/G237D/H268D/P271G/A330R, E233D/G237D/H268Q/P271G/A330R, E233D/G237D/H268D/P271G/A330S, E233D/G237D/H268Q/P271G/A330S, P238D/E233D/A330R, P238D/E233D/A330S, P238D/E233D/P271G/A330R, P238D/E233D/P271G/A330S, P238D/G237D/H268D/P271G, P238D/G237D/H268Q/P271G, P238D/G237D/ P271G/A330R, P238D/G237D/ P271G/A330S, P238D/E233D/H268D/P271G/A330R, P238D/E233D/H268Q/P271G/A330R, P238D/E233D/H268D/P271G/A330S, P238D/E233D/H268Q/P271G/A330S, P238D/G237D/H268D/P271G/A330R, P238D/G237D/H268Q/P271G/A330R, P238D/G237D/H268D/P271G/A330S, P238D/G237D/H268Q/P271G/A330S, P238D/E233D/G237D/H268D/P271G/A330R, P238D/E233D/G237D/H268Q/P271G/A330R, P238D/E233D/G237D/H268D/P271G/A330S, P238D/E233D/G237D/H268Q/P271G/A330S (An et al., 2009, Mimoto, 2013).
Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент или конкурентное антитело, описанные в данном документе, могут принадлежать к изотипу IgG2 человека.
Константную область IgG2 человека в моноклональном антителе, его антигенсвязывающем фрагменте или конкурентном антителе, описанных в данном документе, можно модифицировать для увеличения или уменьшения эффекторных функций антитела. Эти эффекторные функции антитела включают без ограничения антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), комплементзависимую цитотоксичность (CDC), антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP), и связывание с C1q, и измененное связывание с Fc-рецепторами.
Константную область IgG2 человека в моноклональном антителе, его антигенсвязывающем фрагменте или конкурентном антителе, описанных в данном документе, можно модифицировать для увеличения эффекторной функции антитела, включая без ограничения аминокислотную модификацию K326A/E333S (Idusogie et al., 2001).
Константную область IgG2 человека в моноклональном антителе, его антигенсвязывающем фрагменте или конкурентном антителе, описанных в данном документе, можно модифицировать для уменьшения эффекторной функции антитела, включая без ограничения аминокислотные модификации: V234A/G237A (Cole et al., 1999); E233D, G237D, P238D, H268Q, H268D, P271G, V309L, A330S, A330R, P331S, H268Q/A330S/V309L/P331S, H268D/A330S/V309L/P331S, H268Q/A330R/V309L/P331S, H268D/A330R/V309L/P331S, E233D/A330R, E233D/A330S, E233D/P271G/A330R, E233D/P271G/A330S, G237D/H268D/P271G, G237D/H268Q/P271G, G237D/ P271G/A330R, G237D/ P271G/A330S, E233D/H268D/P271G/A330R, E233D/H268Q/P271G/A330R, E233D/H268D/P271G/A330S, E233D/H268Q/P271G/A330S, G237D/H268D/P271G/A330R, G237D/H268Q/P271G/A330R, G23 7D/H268D/P271G/A330S, G237D/H268Q/P271G/A330S, E233D/G237D/H268D/P271G/A330R, E233D/G237D/H268Q/P271G/A330R, E233D/G237D/H268D/P271G/A330S, E233D/G237D/H268Q/P271G/A330S, P238D/E233D/A330R, P238D/E233D/A330S, P238D/E233D/P271G/A330R, P238D/E233D/P271G/A330S, P238D/G237D/H268D/P271G, P238D/G237D/H268Q/P271G, P238D/G237D/ P271G/A330R, P238D/G237D/ P271G/A330S, P238D/E233D/H268D/P271G/A330R, P238D/E233D/H268Q/P271G/A330R, P238D/E233D/H268D/P271G/A330S, P238D/E233D/H268Q/P271G/A330S, P238D/G237D/H268D/P271G/A330R, P238D/G237D/H268Q/P271G/A330R, P238D/G237D/H268D/P271G/A330S, P238D/G237D/H268Q/P271G/A330S, P238D/E233D/G237D/H268D/P271G/A330R, P238D/E233D/G237D/H268Q/P271G/A330R, P238D/E233D/G237D/H268D/P271G/A330S, P238D/E233D/G237D/H268Q/P271G/A330S (An et al., 2009, Mimoto, 2013).
Fc-участок IgG2 человека в моноклональном антителе, его антигенсвязывающем фрагменте или конкурентном антителе, описанных в данном документе, можно модифицировать для изменения изоформы и/или агонистической активности, включая без ограничения аминокислотные модификации: C127S (CH1-домен), C232S, C233S, C232S/C233S, C236S, и C239S (White et al., 2015, Lightle et al., 2010).
Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент или конкурентное антитело, описанные в данном документе, могут принадлежать к изотипу IgG3 человека.
Константная область IgG3 человека в моноклональном антителе или его антигенсвязывающем фрагменте, где указанную константную область IgG3 человека в моноклональном антителе или его антигенсвязывающем фрагменте можно модифицировать по одной или нескольким аминокислотам для увеличения периода полужизни, антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC), комплементзависимой цитотоксичности (CDC) или апоптотической активности.
Константная область IgG3 человека в моноклональном антителе или его антигенсвязывающем фрагменте, где указанную константную область IgG3 человека в моноклональном антителе или его антигенсвязывающем фрагменте можно модифицировать по аминокислоте R435H для увеличения периода полужизни антитела.
Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент или конкурентное антитело, описанные в данном документе, могут принадлежать к изотипу IgG4 человека.
Константную область IgG4 человека в моноклональном антителе, его антигенсвязывающем фрагменте или конкурентном антителе, описанных в данном документе, можно модифицировать для уменьшения эффекторных функций антитела. Эти эффекторные функции антитела включают без ограничения антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP).
Константную область IgG4 человека в моноклональном антителе, его антигенсвязывающем фрагменте или конкурентном антителе, описанных в данном документе, можно модифицировать для предотвращения обмена Fab-плечами и/или уменьшения эффекторной функции антитела, включая без ограничения аминокислотные модификации: F234A/L235A (Alegre et al., 1994); S228P, L235E и S228P/L235E (Reddy et al., 2000).
Используемый в данном документе термин "опухоль" относится ко всем видам роста и пролиферации неопластических клеток, будь то они злокачественными или доброкачественными, и всем видам предраковых и раковых клеток и тканей.
Используемые в данном документе термины "рак", "раковый" и "опухоль" не являются взаимоисключающими.
Термины "рак" и "раковый" обозначают или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется аберрантными ростом/пролиферацией клеток. Примеры типов рака включают без ограничения карциному, лимфому (т.е. лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому), бластому, саркому и лейкоз. Более конкретные примеры таких типов рака включают плоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки, рак печени, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, лейкоз и другие лимфопролиферативные нарушения, а также различные типы рака головы и шеи.
Используемый в данном документе термин "чувствительная форма рака" относится к раку, клетки которого экспрессируют CD47 и которые восприимчивы к лечению антителом или его антигенсвязывающим фрагментом или конкурентным антителом или его антигенсвязывающим фрагментом по настоящему изобретению.
Используемый в данном документе термин "аутоиммунное заболевание" относится к ситуации, когда иммунная система организма обращается против него самого и ошибочно атакует здоровые клетки.
Используемый в данном документе термин "воспалительное заболевание" относится к заболеванию, характеризующемуся воспалением, которое является фундаментальным патологическим процессом, состоящим из динамического комплекса гистологически видимых цитологических изменений, клеточной инфильтрации и высвобождения медиаторов, которое встречается в пораженных кровеносных сосудах и смежных тканях в ответ на повреждение или аномальную стимуляцию, вызванную физическим, химическим или биологическим средством, включая локальные реакции и возникающие в результате морфологические изменения; при этом разрушение или удаление вредоносного материала и ответов приводят к восстановлению и излечению.
Используемый в данном документе термин "аутовоспалительное заболевание" относится к заболеванию, которое возникает, когда врожденная иммунная система вызывает воспаление по неизвестным причинам.
Используемый в данном документе термин "ишемия" относится к сосудистому явлению, при котором снижение кровоснабжения органа, ткани или части организма вызвано, например, констрикцией или обструкцией одного или нескольких кровеносных сосудов. Ишемия иногда возникает в результате вазоконстрикции, или тромбоза, или эмболии. Ишемия может привести к непосредственному ишемическому повреждению, повреждению ткани вследствие гибели клеток, вызванной сниженным снабжением кислородом. Ишемия может иметь острую форму, которая возникает при хирургическом вмешательстве или в результате травмирования ткани, которое имеет место при несчастных случаях, телесных ранениях и в случае военных действий или после забора органов, предназначенных, например, для последующей трансплантации. Она также может иметь подострую форму, которая обнаруживается при атеросклеротическом заболевании периферических сосудов, при котором постепенное сужение кровеносных сосудов приводит к недостаточному кровотоку в ткани и органы. В случае, когда ткань подвергается ишемии, инициируется последовательность химических реакций, которые, в конечном счете, могут привести к нарушению клеточной функции и некрозу. Если конечным результатом в зоне ишемии является восстановление кровотока, то наступает вторая серия опасных событий, обеспечивающих дополнительное повреждение. Таким образом, во всех случаях, когда имеет место временное уменьшение или прерывание кровотока у субъекта, то возникающее в результате повреждение включает два компонента - непосредственное повреждение, появляющееся во время периода ишемии, и последующее опосредованное или реперфузионное повреждение.
"Ишемический инсульт" может быть вызван несколькими разными видами заболеваний. Наиболее распространенной проблемой является сужение артерий в области головы или шеи. Это чаще всего вызвано атеросклерозом или постепенным отложением холестерина. Если артерии становятся слишком узкими, то клетки крови могут скапливаться в них и формировать кровяные сгустки (тромбы). Эти кровяные сгустки могут блокировать артерию в месте, где они формируются (тромбоз), или могут перемещаться и задерживаться в артериях, которые расположены ближе к головному мозгу (эмболия). Мозговой инсульт может возникать в случае, когда атеросклеротическая бляшка частично отделяется от стенки сосуда и мешает току крови через кровеносный сосуд.
Используемый в данном документе термин "реперфузия" относится к восстановлению кровотока в ткани, которая является ишемизированной вследствие снижения кровотока. Реперфузия представляет собой процедуру лечения инфаркта или другой ишемии путем обеспечения возможности восстановления жизнеспособной ишемизированной ткани, таким образом ограничивая последующий некроз. Однако реперфузия сама по себе может стать причиной дополнительного повреждения ишемизированной ткани, вызывая возникновение реперфузионного повреждения. Помимо непосредственного повреждения, которое имеет место при нарушении кровотока, "ишемически/реперфузионное повреждение" включает повреждение ткани, которое имеет место после восстановления кровотока. В соответствии с современным пониманием большая часть данного повреждения вызывается химическими продуктами, свободными радикалами и активными биологическими веществами, высвобождаемыми ишемизированными тканями.
"Донор, предшественник оксида азота (NO) или местное средство, образующее оксид азота" относится к соединению или средству, которое либо доставляет NO, либо может превращаться в NO посредством ферментативных или неферментативных процессов. Примеры включают без ограничения газообразный NO, изосорбида динитрит, нитрит, нитропруссид, нитроглицерин, 3-морфолиносиднонимин (SIN-1), S-нитрозо-N-ацетилпеницилламин (SNAP), диэтилентриамин/NO (DETA/NO), S-нитрозотиолы, Bidil® и аргинин.
"Растворимая гуанилилциклаза (sGC)" является рецептором оксида азота в гладкой мускулатуре сосудов. В сердечно-сосудистой системе оксид азота образуется эндогенно с участием эндотелиальной синтазы оксида азота из L-аргинина и активирует растворимую гуанилилциклазу в соседних клетках гладкой мускулатуры сосудов для повышения уровней cGMP, индуцируя релаксацию сосудов. Оксид азота связывается с гемовым фрагментом, который в норме является восстановленным, у растворимой гуанилилциклазы и повышает образование cGMP из GTP, что приводит к снижению уровня внутриклеточного кальция, вазодилатации и развитию противовоспалительных эффектов. Окисление железа в геме на sGC снижает восприимчивость фермента к оксиду азота и стимулирует вазоконстрикцию. Таким образом, путь оксид азота-sGC-cGMP играет важную роль при сердечно-сосудистых заболеваниях. Было показано, что азотсодержащие соединения, такие как азид натрия, нитрит натрия, гидроксиламин, нитроглицерин и нитропруссид натрия, стимулируют sGC, что приводит к повышению уровня cGMP и релаксации сосудов. В отличие от стимуляторов sGC, которые связываются с восстановленной sGC, активаторы sGC активируют окисленный или дефицитный по гему фермент sGC, который не восприимчив к действию оксида азота, т.е. они стимулируют sGC независимо от состояния окисления-восстановления. В то время как стимуляторы sGC могут усиливать чувствительность восстановленной sGC к действию оксида азота, активаторы sGC могут повышать активность фермента sGC, даже если фермент находится в окисленном состоянии и, следовательно, меньше восприимчив или не восприимчив к действию оксида азота. Таким образом, активаторы sGC не являются соединениями на основе оксида азота. Следует отметить обзоры Nossaman et al. (2012) Critical Care Research and Practice, том 2012, статья 290805 и Derbyshire and Marietta (2012) Ann. Rev. Biochem. 81:533-559.
"Средство, которое активирует растворимую гуанилилциклазу" относится, например, к органическим нитратам (Artz et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:18253-18256); протопорфирину IX (Ignarro et al. (1982) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79:2870-2873); YC-1 (Ko et al. (1994) Blood 84:4226-4233); BAY 41-2272 и BAY 41-8543 (Stasch et al. (2001 Nature 410 (6825): 212-5), CMF-1571 и A-350619 (обзор приведен в Evgenov et al. (2006) Nat. Rev. Drug. Discov. 5:755-768); BAY 58-2667 (Cinaciguat; Frey et al. (2008) Journal of Clinical Pharmacology 48 (12): 1400-10); BAY 63-2521 (Riociguat; Mittendorf et al. (2009) Chemmedchem 4 (5): 853-65). Дополнительные активаторы растворимой гуанилилциклазы раскрыты в Stasch et al. (2011) Circulation 123:2263-2273; Derbyshire and Marietta (2012) Ann. Rev. Biochem. 81:533-559 и Nossaman et al. (2012) Critical Care Research and Practice, том 2012, ID статьи 290805, С. 1-12.
Уровень cGMP также можно повысить путем подавления распада с применением ингибиторов фосфодиэстеразы. Примеры "средства, которое ингибирует фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов" включают тадалафил, варденафил, уденафил и силденафил, аванафил.
Используемые в данном документе термины "осуществление лечения", или "лечить", или "лечение" означает замедление, прерывание, задержку, контроль, остановку, уменьшение или обращение прогрессирования или тяжести признака, симптома, нарушения, состояния или заболевания, но не обязательно включает полное устранение всех связанных с заболеванием признаков, симптомов, состояний или нарушений. Термин "осуществление лечения" и т.п. относится к терапевтическому вмешательству, которое уменьшает степень выраженности признака или симптома заболевания или патологического состояния после того, как оно начало развиваться.
Используемый в данном документе термин "эффективное количество" относится к количеству или дозе соединения-антитела по настоящему изобретению, которое при однократном или многократном введении пациенту или в орган обеспечивает требуемое лечение или предупреждение.
Точное эффективное количество для любого конкретного субъекта будет зависеть от его метрических характеристик и состояния здоровья, характера и степени выраженности его состояния, а также терапевтических средств или комбинации терапевтических средств, выбранных для введения. Эффективное количество для рассматриваемого пациента определяется с помощью обычных экспериментов и находится на усмотрении клинициста. Терапевтически эффективные количества соединений-антител по настоящему изобретению могут также включать количество в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг, от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг или от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг на одну дозу, вводимую в забранный орган или пациенту. Известные фармацевтические препараты на основе антител служат руководством в этом отношении. Например, Herceptin™ вводят путем внутривенной инфузии раствора в дозе 21 мг/мл, при этом начальная нагрузочная доза составляет 4 мг/кг веса тела и недельная поддерживающая доза составляет 2 мг/кг веса тела; например, Rituxan™ вводят еженедельно в дозе 375 мг/м2.
Терапевтически эффективное количество для любого отдельного пациента может определить специалист в области здравоохранения путем отслеживания эффекта соединений-антител на регрессию опухоли, циркулирующие опухолевые клетки, опухолевые стволовые клетки или противоопухолевые ответы. Анализ данных, полученных этими способами, позволяет модифицировать схему лечения в ходе терапии, так чтобы вводить оптимальные количества соединений-антител по настоящему изобретению, независимо от того, используются ли они отдельно, или в комбинации друг с другом, или в комбинации с другим терапевтическим средством, или и с тем, и с другим, и таким образом можно также определить длительность лечения. Таким образом, схемы введения дозы/лечения можно модифицировать в течение курса терапии так, чтобы вводить наименьшие количества соединений-антител, применяемых отдельно или в комбинации, которые проявляют приемлемую эффективность, и так, чтобы введение таких антител продолжали лишь до тех пор, пока это необходимо для успешного лечения пациента. Известные фармацевтические препараты на основе антител служат руководством в отношении частоты введения, например, следует ли доставлять фармацевтические препараты ежедневно, еженедельно, ежемесячно и т.д. Частота и дозировка также могут зависеть от тяжести симптомов.
В некоторых вариантах осуществления соединения-антитела по настоящему изобретению можно применять в качестве лекарственных препаратов, предназначенных для применения в медицине человека и ветеринарии, которые вводят различными путями, включая без ограничения пероральный, внутривенный, внутримышечный, внутриартериальный, интрамедуллярный, внутрибрюшинный, интратекальный, интравентрикулярный, трансдермальный, чрескожный, местный, подкожный, внутриопухолевый, интраназальный, энтеральный, сублингвальный, внутривагинальный, интравезикулярный или ректальный пути. Композиции также можно вводить непосредственно в место поражения, такое как опухоль. Лечение дозами может проходить по схеме однократного приема дозы или по схеме многократного приема доз. Безыгольные шприцы также можно применять для введения фармацевтических композиций. Обычно терапевтические композиции можно получить либо в виде инъекционных препаратов, либо в виде жидких растворов или суспензий. Также можно получить твердые формы, пригодные для растворения или суспендирования в жидких средах-носителях перед инъекцией. Ветеринарные применения включают лечение домашних животных/домашних питомцев, таких как кошки и собаки; рабочих животных, таких как собаки-поводыри или собаки-помощники и лошади; животных, предназначенных для спортивных состязаний, таких как лошади и собаки; зоопарковых животных, таких как приматы, животные семейства кошачьих, такие как львы и тигры, медведи и т.д.; и других ценных животных, удерживаемых в неволе.
Такие фармацевтические композиции можно получать с помощью способов, хорошо известных из уровня техники, см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, и содержат одно или несколько соединений-антител, раскрытых в данном документе, и фармацевтически или ветеринарно приемлемый, например физиологически приемлемый, носитель, разбавитель или наполнитель.
В настоящем изобретении описаны mAb к CD47 с отличающимися функциональными профилями. Эти антитела характеризуются отличающимися комбинациями свойств, выбранными из следующих: 1) проявляют перекрестную реактивность с гомологами CD47 одного или нескольких видов; 2) блокируют взаимодействие между CD47 и его лигандом SIRPα; 3) усиливают фагоцитоз опухолевых клеток человека, 4) индуцируют гибель чувствительных опухолевых клеток человека; 5) не индуцируют клеточную гибель опухолевых клеток человека; 6) характеризуются сниженным связыванием с эритроцитами человека (hRBC); 7) характеризуются отсутствием обнаруживаемого связывания с hRBC; 8) вызывают сниженную агглютинацию hRBC; 9) не вызывают обнаруживаемую агглютинацию hRBC; 10) обращают ингибирование пути с участием оксида азота (NO) под действием TSP1 и/или 11) не обращают ингибирование пути с участием NO под действием TSP1.
Антитела к CD47 и их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению характеризуются комбинациями свойств, отличающимися от таковых у антител к CD47 из известного уровня техники. Эти свойства и характеристики далее будут описаны более подробно.
Связывание с CD47 разных видов
Антитела к CD47 и их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению связывают CD47 человека. В определенных вариантах осуществления антитела к CD47 проявляют перекрестную реактивность с гомологами CD47 одного или нескольких видов, например, гомологами CD47, происходящими от приматов, отличных от человека. В определенных вариантах осуществления антитела к CD47 и их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению связываются с CD47 человека и с CD47, происходящим от приматов, отличных от человека, мышей, крыс и/или кроликов. Перекрестная реактивность с гомологами других видов может быть особенно преимущественной при разработке и тестировании терапевтических антител. Например, доклиническое токсикологическое тестирование терапевтических антител часто проводят на видах приматов, отличных от человека, включая без ограничения яванского макака, зеленую мартышку, макака-резуса и саймири. Поэтому перекрестная реактивность с гомологами этих видов может быть особенно преимущественной для разработки антител в качестве клинических кандидатов.
Блокирование взаимодействия между CD47 и SIRPα и стимуляция фагоцитоза
CD47, также известный как ассоциированный с интегринами белок (LAP), представляет собой рецептор клеточной поверхности размером 50 кДа, состоящий из внеклеточного N-концевого домена IgV, трансмембранного домена, пронизывающего мембрану пять раз, и короткого С-концевого внутриклеточного хвоста, который является результатом альтернативного сплайсинга.
Два лиганда связываются с CD47: сигнальный регуляторный белок альфа (SIRPα) и тромбоспондин-1 (TSP1). TSP1 присутствует в плазме крови и синтезируется многими клетками, включая тромбоциты. SIRPα экспрессируется на гемопоэтических клетках, которые включают макрофаги и дендритные клетки.
Когда SIRPα на фагоците связывается с CD47 на клетке-мишени, это взаимодействие предотвращает фагоцитоз клетки-мишени. Взаимодействие CD47 и SIRPα эффективно посылает сигнал "не ешь меня" фагоциту (Oldenborg et al. Science 288: 2051-2054, 2000). Блокирование взаимодействия SIRPα и CD47 с помощью mAb к CD47 в терапевтическом контексте может обеспечить эффективное противораковое лечение за счет стимуляции поглощения и выведения раковых клеток иммунной системой хозяина. Таким образом, важной функциональной характеристикой некоторых mAb к CD47 является способность блокировать взаимодействие CD47 и SIRPα, что приводит к фагоцитозу CD47-экспрессирующих опухолевых клеток макрофагами. Было показано, что несколько mAb к CD47 блокируют взаимодействие CD47 и SIRPα, включая В6Н12 (Seiffert et al. Blood 94:3633-3643,1999; Latour et al. J. Immunol. 167: 2547-2554, 2001; Subramanian et al. Blood 107: 2548-2556, 2006; Liu et al. J Biol. Chem. 277: 10028-10036, 2002; Rebres et al. J. Cellular Physiol. 205: 182-193, 2005), BRIC126 (Vernon-Wilson et al. Eur J Immunol. 30: 2130-2137, 2000; Subramanian et al. Blood 107: 2548-2556, 2006), CC2C6 (Seiffert et al. Blood 94:3633-3643,1999) и 1F7 (Rebres et al. J. Cellular Physiol. 205: 182-193, 2005). Также было показано, что В6Н12 и BRIC126 вызывают фагоцитоз опухолевых клеток человека под действием макрофагов человека и мыши (Willingham et al. Proc Natl Acad Sci USA 109(17):6662-6667, 2012; Chao et al. Cell 142:699-713, 2012; EP 2242512 B1). Другие существующие mAb к CD47, такие как 2D3, не блокируют взаимодействие CD47 и SIRPα (Seiffert et al. Blood 94:3633-3643, 1999; Latour et al. J. Immunol. 167: 2547-2554, 2001; Rebres et al. J. Cellular Physiol. 205: 182-193, 2005) и не вызывают фагоцитоз опухолевых клеток (Willingham et al. Proc Natl Acad Sci USA 109(17):6662-6667, 2012; Chao et al. Cell 142:699-713, 2012; EP 2242512 B1).
Используемый в данном документе термин "блокирует связывание SIRPα с CD47 человека" относится к снижению связывания SIRPα-Fc с CD47 на клетках Jurkat на более чем 50% под действием mAb к CD47.
mAb к CD47 по настоящему изобретению, описанные в данном документе, блокируют взаимодействие CD47 и SIRPα и усиливают фагоцитоз опухолевых клеток человека.
"Фагоцитоз" раковых клеток относится к поглощению и расщеплению таких клеток макрофагами и окончательному расщеплению или разрушению этих раковых клеток с высвобождением расщепленных или разрушенных компонентов клеток внеклеточно или внутриклеточно для дополнительной обработки. Моноклональные антитела к CD47, которые блокируют связывание SIRPα с CD47, усиливают фагоцитоз раковых клеток макрофагами. В противном случае связывание SIRPα с CD47 на раковых клетках позволило бы этим клеткам избежать фагоцитоза макрофагами. Раковые клетки могут быть жизнеспособными или живыми раковыми клетками.
Индуцирование гибели опухолевых клеток
Некоторые растворимые mAb к CD47 инициируют программу гибели клеток при связывании с CD47 на опухолевых клетках, что приводит к падению митохондриального мембранного потенциала, потере способности вырабатывать АТР, повышенной экспрессии на поверхности клеток фосфатидилсерина (обнаруживают по увеличению степени окрашивания аннексином V) и гибели клеток без участия каспаз или фрагментации ДНК. Такие растворимые mAb к CD47 характеризуются потенциалом к лечению ряда солидных и гематологических типов рака. Некоторые растворимые mAb к CD47, которые, как было показано, индуцируют гибель опухолевых клеток, включают MABL-1, MABL-2 и их фрагменты (патент США №8101719; Uno et al. Oncol Rep. 17: 1189-94, 2007; Kikuchi et al. Biochem Biophys Res. Commun. 315: 912-8, 2004), Ad22 (Pettersen et al. J. Immuno. 166: 4931-4942, 2001; Lamy et al. J. Biol. Chem. 278: 23915-23921, 2003) и 1F7 (Manna et al. J. Immunol. 170: 3544-3553, 2003; Manna et al. Cancer Research, 64: 1026-1036, 2004). Некоторые из описанных в данном документе mAb к CD47 по настоящему изобретению индуцируют клеточную гибель опухолевых клеток человека.
Термины "индуцирование гибели клеток" или "уничтожает" и т.д. применяются в данном документе взаимозаменяемо для обозначения того, что добавление соединения-антитела по настоящему изобретению к культивируемым раковым клеткам вызывает проявление данными клетками поддающихся количественному определению характеристик, ассоциированных с гибелью клеток, включая любую одну или нескольких из следующих.
1. Повышенное связывание аннексина V (в присутствии ионов кальция) с опухолевыми клетками, что обнаруживают с помощью проточной цитометрии или конфокальной флуоресцентной микроскопии.
2. Повышенное поглощение опухолевыми клетками флуоресцентного соединения пропидиум йодида (что анализируют с помощью проточной цитометрии), или 7-аминоактиномицина D (7-AAD, что анализируют с помощью проточной цитометрии), или трипанового синего (что оценивают с помощью световой микроскопии).
3. Потеря функции митохондрий и мембранного потенциала у опухолевых клеток, что анализируют с помощью одного из нескольких доступных средств измерений (потенциометрических флуоресцентных красителей, таких как DiO-С6 или JC1, или анализов с использованием формазана, таких как МТТ или WST-1).
Индукция клеточной гибели относится к способности определенных растворимых антител к CD47, антител мыши, химерных антител, гуманизированных антител или их антигенсвязывающих фрагментов (и конкурентных антител и их антигенсвязывающих фрагментов), раскрытых в данном документе, к уничтожению раковых клеток посредством автономного клеточного механизма без участия комплемента или других клеток, включая без ограничения Т-клетки, нейтрофилы, естественные клетки-киллеры, макрофаги или дендритные клетки. В количественном отношении индукция клеточной гибели предусматривает без ограничения увеличение более чем в 2 раза степени окрашивания аннексином V опухолевых клеток человека, вызванное растворимым mAb к CD47, по сравнению с фоном, полученным с отрицательным контрольным антителом (гуманизированное антитело соответствующего изотипа).
Среди гуманизированных или химерных mAb по настоящему изобретению те, которые индуцируют клеточную гибель опухолевых клеток человека, вызывают повышенное связывание аннексина V, аналогичное результатам, полученным для mAb Ad22 к CD47 (Pettersen et al. J. lmmuno. 166: 4931-4942, 2001; Lamy et al. J. Biol. Chem. 278: 23915-23921, 2003); 1F7 (Manna and Frazier J. Immunol. 170:3544-3553, 2003; Manna and Frazier Cancer Res. 64:1026-1036, 2004); и MABL-1 и 2 (патент США №7531643 B2; патент США №7696325 В2; патент США №8101719 В2).
Анализы жизнеспособности клеток описаны в руководстве NCI/NIH, в котором описаны многочисленные типы клеточных анализов, которые можно применять для оценки индукции клеточной гибели, вызванной антителами к CD47: "Cell Viability Assays", Terry L Riss, PhD, Richard A Moravec, BS, Andrew L Niles, MS, Helene A Benink, PhD, Tracy J Worzella, MS и Lisa Minor, PhD. информация об авторах, опубликовано 1 мая 2013 года.
Связывание с hRBC
CD47 экспрессируется на красных кровяных тельцах человека (hRBC) (Brown. J Cell Biol. 111: 2785-2794, 1990; Avent. Biochem J., (1988) 251: 499-505; Knapp. Blood, (1989) Vol. 74, No. 4, 1448-1450; Oliveira et al. Biochimica et Biophysica Acta 1818: 481-490, 2012; Petrova P. et al. Cancer Res 2015; 75(15 Suppl): Abstract № 4271). Было показано, что mAb к CD47 связываются с RBC, включая В6Н12 (Brown et al. J. Cell Biol., 1990, Oliveira et al. Biochimica et Biophysica Acta 1818: 481-490, 2012, Petrova P. et al. Cancer Res 2015; 75(15 Suppl): Abstract №4271), BRIC125 (Avent. Biochem J., (1988) 251: 499-505), BRIC126 (Avent. Biochem J., (1988) 251: 499-505; Petrova P. et al. Cancer Res 2015; 75(15 Suppl): Abstract №4271), 5F9 (Uger R. et al. Cancer Res 2014; 74(19 Suppl): Abstract №5011, Liu et al. PLoS One. 2015 Sep 21; 10(9): e0137345; Sikic B. et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstract 3019)), антитела к CD47, раскрытые в публикации заявки на патент США №2014/0161799, публикации WO 2014/093678, публикации заявки на патент США №2014/0363442, и СС2С6 (Petrova P. et al. Cancer Res 2015; 75(15 Suppl): Abstract №4271, Uger R. et al. Cancer Res 2014; 74(19 Suppl): Abstract №5011). Было также показано, что слитый белок SIRPα-Fc, который связывается с CD47 человека, характеризуется сниженным связыванием с RBC человека по сравнению с другими клетками человека (Uger R. et al. Cancer Res 2014; 74(19 Suppl): Abstract №5011). Сниженного связывания с RBC можно достигать путем получения биспецифических антител только с одним CD47-связывающим плечом (Masternak et al. Cancer Res 2015; 75(15 Suppl): Abstract №2482).
Поскольку было показано, что некоторые mAb к CD47 приводят к снижению количества RBC при введении яванским макакам (Mounho-Zamora В. et al. The Toxicologist, Supplement to Toxicological Sciences, 2015; 144 (1): Abstract 596: 127, Liu et al. PLoS One. 2015 Sep 21; 10(9): e0137345; Pietsch et al. Cancer Res 2015; 75(15 Suppl): Abstract №2470), весьма желательно идентифицировать mAb к CD47, которые не связываются с CD47-экспрессирующими RBC.
Используемые в данном документе термины "эритроцит(-ы)" и "красное(-ые) кровяное(-ые) тельце(-а)" и являются синонимами и используются в данном документе взаимозаменяемо.
Используемый в данном документе термин "сниженное связывание с hRBC" относится к Kd связывания mAb к CD47 с hRBC, которая в 10 или более раз превышает Kd на опухолевой клетке человека, где опухолевая клетка представляет собой клетку OV10hCD47.
Используемый в данном документе термин "отсутствие связывания" или "NB" относится к отсутствию измеримого связывания с hRBC при концентрации mAb к CD47 не более 100 мкг/мл включительно.
До настоящего изобретения, описанного в данном документе, не было сообщений о mAb к CD47, которые не связываются с RBC человека, экспрессирующими CD47.
Некоторые из mAb к CD47, раскрытых в данном документе, характеризуются сниженным связыванием или отсутствием обнаруживаемого связывания с RBC человека.
Агглютинация RBC
Агглютинация или гемагглютинация эритроцитов (RBC) представляет собой гомотипическое взаимодействие, которое возникает, когда RBC агрегируют или скапливаются вместе после инкубации с различными средствами, включая антитела к антигенам RBC и белкам клеточной поверхности, таким как CD47. Сообщалось, что многие антитела к CD47 вызывают гемагглютинацию выделенных RBC человека in vitro зависимым от концентрации образом, включая В6Н12, BRIC126, MABL-1, MABL-2, СС2С6 и 5F9 (Uger R. et al. Cancer Res 2014; 74 (19 Suppl): Abstract №5011, патент США №9045541, Uno et al. Oncol Rep. 17: 1189-94, 2007; Kikuchi et al. Biochem Biophys Res. Commun. 315: 912-8, 2004; Sikic B. et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstract 3019)). Для этого функционального эффекта необходимо связывание RBC интактным бивалентным антителом, и оно может быть снижено или устранено путем получения либо F(ab')-, либо svFv-фрагментов антитела (Uno et al. Oncol Rep. 17: 1189-94, 2007; Kikuchi et al. Biochem Biophys Res. Commun. 315: 912-8, 2004) или биспецифических антител только с одним CD47-связывающим плечом (Masternak et al. Cancer Res 2015; 75 (15 Suppl): Abstract №2482). Было показано, что другие функциональные свойства этих фрагментов, включая уничтожение клеток, либо снижаются, либо сохраняются в этих фрагментах (Uno et al. Oncol Rep. 17: 1189-94, 2007; Klkuchi et al. Biochem Biophys Res. Commun. 315: 912-8, 2004). Антитело мыши 2D3 является примером антитела к CD47, которое связывается с CD47 на эритроцитах, но не вызывает гемагглютинацию (патент США № 9045541, Petrova et al. Cancer Res 2015; 75 (15 Suppl): Abstract №4271). Было показано, что гемагглютинация снижается/устраняется путем снижения селективного связывания с RBC человека, но не с другими клетками, с использованием слитого белка SIRPα-Fc (Uger R. et al. Blood 2013; 122(21): 3935). Кроме того, сообщалось, что мышиное mAb 2А1 к CD47 и гуманизированные версии 2А1 блокируют CD47/SIRPα, но не проявляют гемагглютинирующую активность (патент США №9045541). Сообщалось, что небольшое количество из панели антител мыши к CD47 человека (3 из 23) не вызывало гемагглютинацию RBC человека (Pietsch Е et al. Cancer Res 2015; 75 (15 Suppl): Abstract №2470). Поэтому до настоящего изобретения, описанного в данном документе, существовала необходимость в идентификации mAb к CD47, которые блокируют связывание SIRPα/CD47, характеризуются отсутствием обнаруживаемого связывания или сниженным связыванием с RBC и/или не вызывают гемагглютинацию. Термин "агглютинация" относится к скоплению клеток, тогда как термин "гемагглютинация" относится к скоплению определенной субпопуляции клеток, т.е. RBC. Таким образом, гемагглютинация является типом агглютинации.
Используемый в данном документе термин "сниженная гемагглютинация" относится к измеримой агглютинирующей активности hRBC при концентрациях mAb к CD47, превышающих 1,85 мкг/мл, и отсутствию измеримой активности при концентрациях, меньших или равных 1,85 мкг/мл.
Используемый в данном документе термин "отсутствие обнаруживаемой гемагглютинации" относится к отсутствию измеримой агглютинирующей активности hRBC при концентрациях mAb к CD47, превышающих или равных 0,3 пг/мл, до концентрации, меньшей или равной 50 мкг/мл.
Некоторые из антител к CD47, описанных в данном документе, вызывают сниженную гемагглютинацию или отсутствие обнаруживаемой гемагглютинации RBC человека.
Модулирование пути с участием NO
Как отмечено выше, TSP1 также является лигандом для CD47. Путь с участием TSP1/CD47 препятствует благоприятным эффектам пути с участием NO во многих типах клеток, включая без ограничения клетки сосудов. Путь с участием NO состоит из любого из трех ферментов (синтазы оксида азота, NOS I, NOS II и NOS III), которые образуют биологически активный газ NO с применением аргинина в качестве субстрата. NO может оказывать свое действие внутри клетки, в которой он вырабатывается, или в соседних клетках, активируя фермент, растворимую гуанилилциклазу, который вырабатывает молекулу-посредника, циклический GMP (cGMP). Правильное функционирование пути с участием NO/cGMP необходимо для защиты сердечно-сосудистой системы от стрессов, включая без ограничения стрессы, возникающие в результате ранения, воспаления, гипертензии, метаболического синдрома, ишемии и IRI. В случае этих клеточных стрессов ингибирование пути с участием NO/cGMP под действием системы TSP1/CD47 усиливает эффекты стресса. Это является особенной проблемой для сердечно-сосудистой системы, в которой оба cGMP и сАМР играют важные защитные роли. Существует множество причин, по которым ишемически-реперфузионное повреждение вызывает или вносит вклад в возникновение заболевания, травмы и неблагоприятного исхода хирургических процедур.
Как раскрыто в данном документе, одно или несколько химерных или гуманизированных антител к CD47 будут обращать ингибирование выработки cGMP под действием TSP1. Обращение буде полным (>80%) или промежуточным (20%-80%). Это обращение ингибирования выработки cGMP под действием TSP1 будет демонстрировать, что mAb к CD47 обладают способностью усиливать передачу сигнала с участием NO, и означать, что они применимы в защите сердечно-сосудистой системы от стрессов, включая без ограничения стрессы, возникающие в результате ранения, воспаления, гипертензии, метаболического синдрома, ишемии и ишемически-реперфузионного повреждения (IRI). Также ожидается, что дополнительные системы анализа, например, сокращение гладкомышечных клеток, будут показывать, что некоторые химерные или гуманизированные антитела обращают ингибиторные действия TSP1 в отношении последующих эффектов, происходящих в результате активации передачи сигнала с участием NO.
Как раскрыто в данном документе, "полное обращение ингибирования пути с участием NO" относится к более чем 80% обращению ингибирования передачи сигнала с участием N0 под действием TSP1 с помощью mAb к CD47 по сравнению с отрицательным контролем, гуманизированным антителом соответствующего изотипа.
Как раскрыто в данном документе, "промежуточное обращение ингибирования пути с участием NO" относится к 20-80% обращению ингибирования передачи сигнала с участием NO под действием TSP1 с помощью mAb к CD47 по сравнению с отрицательным контролем, гуманизированным антителом соответствующего изотипа.
Как раскрыто в данном документе, "отсутствие обращения ингибирования пути с участием NO" относится к менее чем 20% обращению ингибирования передачи сигнала с участием NO под действием TSP1 с помощью mAb к CD47 по сравнению с отрицательным контролем, гуманизированным антителом соответствующего изотипа.
Предпочтительные комбинации функциональных свойств
В известном уровне техники существуют mAb к CD47 с комбинациями некоторых, но не всех функциональных характеристик, описанных в данном документе. Ранее было показано, что гуманизированные mAb к CD47, такие как АВ6.12 IgG1, AB6.12-IgG4P и AB6.12-IgG4PE (патент США №9045541, публикация заявки на патент США №2014/0161799, публикация WO 2014/093678, публикация заявки на патент США №2014/0363442) и 5F9 (Mounho-Zamora В. et al. The Toxicologist, Supplement to Toxicological Sciences, 2015; 144 (1): Abstract 596: 127, Liu et al. PLoS One. 2015 Sep 21; 10(9): e0137345), связывают CD47 человека, блокируют взаимодействие CD47 и SIRPα и вызывают фагоцитоз опухолевых клеток человека. Гуманизированные mAb к CD47, АВ6.12 IgG1, AB6.12-IgG4P и AB6.12-IgG4PE, также не вызывают гемагглютинацию RBC человека (патент США №9045541). Гуманизированное mAb к CD47, 5F9, связывается с RBC человека и вызывает их гемагглютинацию (Uger R. et al. Cancer Res 2014; 74 (19 Suppl): Abstract №5011, Sikic B. et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstract 3019). mAb мыши к CD47, B6H12, BRIC126 и CC2C6, блокируют взаимодействие CD47 и SIRPα, вызывают фагоцитоз и связываются с RBC человека и вызывают их гемагглютинацию (Petrova P. et al. Cancer Res 2015; 75 (15 Suppl): Abstract №4271, Seiffert et al. Blood 94:3633-3643, 1999; Vernon-Wilson et al. Eur J Immunol. 30: 2130-2137, 2000; Latour et al. J. Immunol. 167: 2547-2554, 2001; Subramanian et al. Blood 107: 2548-2556, 2006; Liu et al. J Biol. Chem. 277: 10028-10036, 2002). mAb мыши к CD47, MABL-1 и MABL-2, связываются с CD47 человека, индуцируют гибель опухолевых клеток и вызывают гемагглютинацию RBC (патент США №8101719); mAb мыши Ad22 связывается с CD47 человека и индуцирует гибель опухолевых клеток (Pettersen et al. J. Immunol. 166: 4931-4942, 2001; Lamy et al. J Biol Chem. 278: 23915-23921, 2003) и mAb мыши, 1F7, связывается с CD47 человека, блокирует взаимодействие CD47 и SIRPα и индуцирует гибель опухолевых клеток (Rebres et al. J. Cellular Physiol. 205: 182-193, 2005; Manna et al. J. Immunol. 170: 3544-3553, 2003; Manna et al. Cancer Research, 64: 1026-1036, 2004).
Предпочтительные варианты осуществления антител к CD47, описанных в данном документе, также характеризуются комбинациями свойств, которые не проявляли антитела к CD47 из известного уровня техники, предложенные для применения в терапевтических целях у человека. Соответственно, предпочтительные антитела к CD47, описанные в данном документе, характеризуются тем, что они:
a. связываются с CD47 человека,
b. блокируют связывание SIRPα с CD47 человека,
c. усиливают фагоцитоз опухолевых клеток человека и
d. индуцируют гибель чувствительных опухолевых клеток человека.
В другом предпочтительном варианте осуществления, описанном в данном документе, антитела к CD47 характеризуются тем, что они:
a. связываются с CD47 человека,
b. блокируют связывание SIRPα с CD47 человека,
c. усиливают фагоцитоз опухолевых клеток человека,
d. индуцируют гибель чувствительных опухолевых клеток человека и
e. не вызывают агглютинацию эритроцитов человека (hRBC).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, описанном в данном документе, антитела к CD47 характеризуются тем, что они:
a. связываются с CD47 человека,
b. блокируют связывание SIRPα с CD47 человека,
c. усиливают фагоцитоз опухолевых клеток человека,
d. индуцируют гибель чувствительных опухолевых клеток человека и
e. вызывают сниженную агглютинацию эритроцитов человека (hRBC).
В другом предпочтительном варианте осуществления, описанном в данном документе, антитела к CD47 характеризуются тем, что они:
a. специфически связываются с CD47 человека,
b. блокируют связывание SIRPα с CD47 человека,
c. усиливают фагоцитоз опухолевых клеток человека,
d. индуцируют гибель чувствительных опухолевых клеток человека и
e. характеризуются сниженным связыванием с hRBC.
В другом предпочтительном варианте осуществления, описанном в данном документе, антитела к CD47 характеризуются тем, что они:
a. связываются с CD47 человека,
b. блокируют связывание SIRPα с CD47 человека,
c. усиливают фагоцитоз опухолевых клеток человека,
d. не вызывают агглютинацию эритроцитов человека (hRBC) и
e. не связываются с hRBC.
В другом предпочтительном варианте осуществления, описанном в данном документе, антитела к CD47 характеризуются тем, что они:
a. специфически связываются с CD47 человека,
b. блокируют связывание SIRPα с CD47 человека,
c. усиливают фагоцитоз опухолевых клеток человека,
d. не вызывают агглютинацию эритроцитов человека (hRBC) и
e. характеризуются сниженным связыванием с hRBC.
В другом предпочтительном варианте осуществления, описанном в данном документе, моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент также специфически связываются с CD47 примата, отличного от человека, где примат, отличный от человека, может включать без ограничения яванского макака, зеленую мартышку, макака-резуса и саймири.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, описанном в данном документе, моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывают CD47 человека, примата, отличного от человека, мыши, кролика и крысы.
В данном документе описаны mAb к CD47 с отличающимися функциональными профилями. Эти антитела характеризуются отличающимися комбинациями свойств, выбранными из следующих: 1) проявляют перекрестную реактивность с гомологами CD47 одного или нескольких видов; 2) блокируют взаимодействие между CD47 и его лигандом SIRPα; 3) усиливают фагоцитоз опухолевых клеток человека, 4) индуцируют гибель чувствительных опухолевых клеток человека; 5) не индуцируют клеточную гибель опухолевых клеток человека; 6) характеризуются сниженным связыванием с эритроцитами человека (hRBC); 7) характеризуются отсутствием обнаруживаемого связывания с hRBC; 8) вызывают сниженную агглютинацию hRBC; 9) не вызывают обнаруживаемую агглютинацию hRBC; 10) обращают ингибирование пути с участием оксида азота (NO) под действием TSP1 и/или 11) не обращают ингибирование пути с участием NO под действием TSP1.
Антитела к CD47
При многих типах рака у человека наблюдают положительную регуляцию экспрессии CD47 на клеточной поверхности, и при этом типы рака с наиболее высокими уровнями экспрессии CD47, по-видимому, являются наиболее агрессивными и наиболее летальными для пациентов. Полагают, что повышенная экспрессия CD47 защищает раковые клетки от выведения путем фагоцитоза путем посылки сигнала "не ешь меня" макрофагам с помощью SIRPα, ингибирующего рецептора, который предотвращает фагоцитоз CD47-несущих клеток (Oldenborg et al. Science 288: 2051-2054, 2000; Jaiswal et al. (2009) Cell 138(2):271-851; Chao et al. (2010) Science Translational Medicine 2(63):63ra94). Таким образом, повышение экспрессии CD47 при многих типах рака обеспечивает им маскировку по типу "свой", что замедляет их выведение путем фагоцитоза макрофагами и дендритными клетками.
Антитела, которые блокируют CD47 и предотвращают его связывание с SIRPα, показали эффективность в моделях опухолей (ксенотрансплантатов) человека у мышей. Такие блокирующие mAb к CD47, проявляющие это свойство, усиливают фагоцитоз раковых клеток макрофагами, что может снизить опухолевую нагрузку (Majeti et al. (2009) Cell 138 (2): 286-99; патент США №9045541; Willingham et al. (2012) Proc Natl Acad. Sci. USA 109(17):6662-6667; Xiao et al. (2015) Cancer Letters 360:302-309; Chao et al. (2012) Cell 142:699-713; Kim et al. (2012) Leukemia 26:2538-2545) и, в конечном счете, может привести к выработке адаптивного иммунного ответа в отношении опухоли (Tseng et al. (2013) PNAS 110 (27):11103-11108; Soto-Pantoja et al. (2014) Cancer Res. 74 (23): 6771-6783; Liu et al. (2015) Nat. Med. 21 (10): 1209-1215).
Однако существуют механизмы, с помощью которых mAb к CD47 могут атаковать трансформированные клетки и которые еще не были использованы при лечении рака. Несколько групп показали, что определенные mAb к CD47 человека индуцируют клеточную гибель опухолевых клеток человека. mAb к CD47, Ad22, индуцирует клеточную гибель нескольких линий опухолевых клеток человека (Pettersen et al. J. Immuno. 166: 4931-4942, 2001; Lamy et al. J. Biol. Chem. 278: 23915-23921, 2003). Было показано, что AD22 вызывает быстрое нарушение функции митохондрий и быструю клеточную гибель с ранним выведением на наружную поверхность фосфатидилсерина и падением митохондриального мембранного потенциала (Lamy et al. J. Biol. Chem. 278: 23915-23921, 2003). mAb к CD47, MABL-2, и его фрагменты индуцируют клеточную гибель линий лейкозных клеток человека, но не нормальных клеток in vitro, и оказывают противоопухолевый эффект в моделях с ксенотрансплантатом in vivo. (Uno et al. (2007) Oncol. Rep. 17 (5): 1189-94). mAb к CD47 человека, 1F7, индуцирует клеточную гибель при типах Т-клеточного лейкоза человека (Manna and Frazier (2003) J. Immunol. 170: 3544-53) и некоторых типах рака молочной железы (Manna and Frazier (2004) Cancer Research 64 (3): 1026-36). 1F7 уничтожает CD47-несущие опухолевые клетки без воздействия комплемент- или клеточно-опосредованного цитолиза NK-клетками, Т-клетками или макрофагами. Вместо этого, mAb к CD47, 1F7, оказывает свое действие посредством неапоптозного механизма, который включает непосредственную CD47-зависимую атаку на митохондрии, разряжая их мембранный потенциал и лишая клетку способности вырабатывать АТР, что приводит к быстрой клеточной гибели. Следует отметить, что mAb к CD47, 1F7, не уничтожает покоящиеся лейкоциты, которые также экспрессируют CD47, а лишь те клетки, которые "активированы" в результате трансформации. Таким образом, нормальные циркулирующие клетки, многие из которых экспрессируют CD47, сохраняются, в то время как раковые клетки селективно уничтожаются токсичным в отношении опухоли mAb к CD47 (Manna and Frazier (2003) J. Immunol. 170: 3544-53). Можно предположить, что данный механизм заключается в упреждающей, селективной и непосредственной атаке на опухолевые клетки в отличие от пассивного механизма вызывания фагоцитоза путем простого блокирования связывания CD47/SIRPα. Важно отметить, что mAb 1F7 также блокирует связывание SIRPα с CD47 (Rebres et al. J. Cellular Physiol. 205: 182-193, 2005) и, таким образом, оно может оказывать свое действие посредством двух механизмов: (1) прямая токсичность в отношении опухоли и (2) вызывание фагоцитоза раковых клеток. Одно mAb, которое может выполнять обе функции, может превосходить mAb, которое лишь блокирует связывание CD47/SIRPα.
После периодов ишемии ткани возникновение кровотока становится причиной повреждения, называемого "ишемически-реперфузионным повреждением" или IRI. IRI вносит вклад в неблагоприятные исходы при многих хирургических процедурах, при которых имеет место IRI вследствие необходимости остановки кровотока на некоторый период времени, при многих формах/причинах травмы, при которых кровоток прерывается, а позже восстанавливается в результате терапевтического вмешательства, и при процедурах, необходимых для трансплантации органа, сердечно/легочных процедурах шунтирования, реплантации отделенных частей тела, процедурах реконструктивной и косметической хирургии и в других ситуациях, предусматривающих остановку и повторный запуск кровотока. Сама по себе ишемия вызывает множество физиологических изменений, которые сами по себе в конечном счете могут привести к некрозу и гибели клеток и ткани. Реперфузия задает свой собственный набор повреждающих событий, включая образование активных форм кислорода, тромбоз, воспаление и опосредованное цитокинами повреждение. Пути, которые ограничены системой TSP1-CD47, представляют собой именно те, которые будут давать наибольший положительный эффект при борьбе с повреждением от IRI, включая путь с участием NO. Таким образом, блокирование пути с участием TSP1-CD47, как в случае с раскрытыми в данном документе антителами, будет обеспечивать наиболее надежное функционирование этих эндогенных защитных путей. Было показано, что mAb к CD47 снижают повреждение органа на моделях тепловой ишемии почки (Rogers et al. J Am Soc Nephrol. 23: 1538-1550, 2012), ишемически-реперфузионного повреждения печени (Isenberg et al. Surgery. 144: 752-761, 2008), трансплантации почки (Lin et al. Transplantation. 98: 394-401, 2014; Rogers et al. Kidney Interantional. 90: 334-347, 2016)) и трансплантации печени, в том числе форм стеатоза печени, у грызунов (Xiao et al. Liver Transpl. 21: 468-477, 2015; Xiao et al. Transplantation. 100: 1480-1489, 2016). Кроме того, mAb к CD47 вызывало значительное снижение систолического давления в правом желудочке и гипертрофии правого желудочка в монокроталиновой модели легочной артериальной гипертензии (Bauer et al. Cardiovasc Res. 93: 682-693, 2012). Исследования на модели кожного трансплантата показали, что модулирование CD47, в том числе с помощью mAb к CD47, ингибирует опосредованную TSP1 передачу сигнала CD47. Это приводит к повышенной активности пути с участием NO, что приводи в результате к снижению IRI (Maxhimer et al. Plast Reconstr Surg. 124: 1880-1889, 2009; Isenberg et al. Arterioscler Throm Vasc Biol. 27: 2582-2588, 2007; Isenberg et al. Curr Drug Targets. 9: 833-841, 2008; Isenberg et al. Ann Surg. 247: 180-190, 2008).
Также было показано, что mAb к CD47 эффективны в моделях других сердечнососудистых заболеваний. На мышиной модели сердечной недостаточности, обусловленной перегрузкой левого желудочка давлением в результате поперечного стеноза аорты, mAb к CD47 уменьшало гипертрофию кардиомиоцитов, снижало фиброз левого желудочка, предотвращало увеличение массы левого желудочка, снижало жесткость стенок желудочков и нормализовало изменения профиля петли объем-давление (Sharifi-Sanjani et al. J Am Heart Assoc., 2014). mAb к CD47 уменьшало степень выраженности атеросклероза в нескольких мышиных моделях (Kojima et al. Nature., 2016).
Показания рака
В настоящем изобретении раскрыты mAb к CD47 и их антигенсвязывающие фрагменты, эффективные в качестве противораковых терапевтических средств, которые можно вводить, предпочтительно парентерально, пациентам с чувствительными типами гематологического рака и солидными опухолями, включая без ограничения типы лейкоза, включая системный мастоцитоз, острый лимфоцитарный (лимфобластный) лейкоз (ALL), Т-клеточный ALL, острый миелоидный лейкоз (AML), миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелоидный лейкоз (CML), миелопролиферативное нарушение/неоплазма, моноцитарный лейкоз и плазмоцитарный лейкоз; множественную миелому (ММ); макроглобулинемию Вальденстрема; типы лимфомы, включая гистиоцитарную лимфому и Т-клеточную лимфому, типы В-клеточной лимфомы, включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому, такую как фолликулярная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности (NHL), клеточная лимфома (FCC), лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), диффузная крупноклеточная лимфома (DLCL), мелкоклеточная лимфоцитарная (SL) NHL, фолликулярная NHL средней степени злокачественности, диффузная NHL средней степени злокачественности, иммунобластная NHL высокой степени злокачественности, лимфобластная NHL высокой степени злокачественности, NHL из мелких клеток с нерасщепленными ядрами высокой степени злокачественности, NHL с массивным поражением; солидные опухоли, включая рак яичников, рак молочной железы, рак эндометрия, рак толстой кишки (колоректальный рак), рак прямой кишки, рак мочевого пузыря, рак уротелия, рак легкого (немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома легкого, плоскоклеточная карцинома легкого), рак бронхов, рак кости, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак желудка, гепатоцеллюлярную карциному (рак печени, гепатому), рак желчного пузыря, рак желчных протоков, рак пищевода, почечно-клеточную карциному, рак щитовидной железы, плоскоклеточную карциному головы и шеи (рак головы и шеи), рак яичек, рак эндокринной железы, рак надпочечника, рак гипофиза, рак кожи, рак мягких тканей, рак кровеносных сосудов, рак головного мозга, рак нервов, рак глаз, рак оболочек головного мозга, рак ротоглотки, рак гортаноглотки, рак шейки матки и рак матки, глиобластому, медуллобластому, астроцитому, глиому, менингиому, гастриному, нейробластому, миелодиспластический синдром, и типы саркомы, включая без ограничения остеосаркому, саркому Юинга, лейомиосаркому, синовиальную саркому, альвеолярную саркому мягких тканей, ангиосаркому, липосаркому, фибросаркому, рабдомиосаркому и хрондросаркому; и меланому.
Лечение рака
Как хорошо известно средним специалистам в данной области техники, комбинированные терапии зачастую используют при лечении рака, поскольку монотерапии или однокомпонентные процедуры могут быть недостаточными для лечения или излечения заболевания или состояния. Традиционные способы лечения рака включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию, введение комбинации цитотоксических лекарственных средств для достижения аддитивных или синергических эффектов и комбинаций любых или всех таких подходов. В особенно применимых комбинациях химиотерапевтических и биологических способов терапии используются лекарственные средства, которые действуют за счет разных механизмов действия, повышая контроль или цитолиз раковых клеток, повышая способность иммунной системы контролировать рост раковых клеток, снижая вероятность развития резистентности к лекарственному средству в ходе терапии и сводя к минимуму возможное перекрытие профилей токсичности, позволяя применять уменьшенные дозы отдельных лекарственных средств.
Классы традиционных противоопухолевых/антибластомных средств, применимых в комбинированных терапиях, охватываемых способами по настоящему изобретению, раскрыты, например, в Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition (2010), L.L. Brunton, B.A. Chabner, and В. C. Knollmann Eds., Section VIII, "Chemotherapy of Neoplastic Diseases", Chapters 60-63, pp. 1665-1770, McGraw-Hill, NY, и включают, например, алкилирующие средства, антиметаболиты, натуральные продукты, ряд прочих средств, гормоны и антагонисты, целенаправленно воздействующие лекарственные средства, моноклональные антитела и другие терапевтические средства на основе белка.
В дополнение к вышесказанному, способы по настоящему изобретению относятся к лечению показаний рака и дополнительно включают лечение пациента с помощью хирургического вмешательства, облучения и/или введения пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества малой химической молекулы или биологического лекарственного средства, включая без ограничения терапевтическое средство на основе пептида, полипептида, белка, нуклеиновой кислоты, традиционно применяемое или находящееся на данный момент на стадии разработки, для лечения состояний, связанных с развитием опухоли. Оно включает антитела и антигенсвязывающие фрагменты, отличные от раскрытых в данном документе, цитокины, антисмысловые олигонуклеотиды, siRNA и miRNA.
Терапевтические способы, раскрытые и заявленные в данном документе, включают применение антител, раскрытых в данном документе, отдельно и/или в комбинациях друг с другом, и/или с их антигенсвязывающими фрагментами по настоящему изобретению, которые связываются с CD47, и/или с конкурентными антителами, также проявляющими соответствующую биологическую/терапевтическую активность, например, во всех возможных комбинациях этих соединений-антител, для достижения наибольшей эффективности лечения.
Кроме того, терапевтические способы по настоящему изобретению также охватывают применение данных антител, их антигенсвязывающих фрагментов, конкурентных антител и их комбинаций дополнительно в комбинации с: (1) любым одним или несколькими противоопухолевыми терапевтическими средствами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, облучения, противоопухолевых, антибластомных средств и комбинаций любого из них, или (2) любым одним или несколькими противоопухолевыми биологическими средствами или (3) эквивалентами любого из вышеприведенных (1) или (2), как будет очевидно среднему специалисту в данной области техники, в соответствующей(-их) комбинации(-ях) для достижения требуемого терапевтического эффекта лечения для конкретного показания.
Лекарственные средства на основе антител и малых молекул, которые усиливают иммунный ответ на рак посредством модулирования костимулирующих или ингибирующих взаимодействий, влияющих на ответ Т-клеток на опухолевые антигены, включая ингибиторы иммунных контрольных точек и модуляторы костимулирующих молекул, также представляют особый интерес в контексте комбинированных терапевтических способов, охватываемых в данном документе, и включают, без ограничения, другие антитела к CD47. Введение терапевтических средств, которые связываются с белком CD47, например, антител или малых молекул, которые связываются с CD47 и предотвращают взаимодействие между CD47 и SIRPα, проводят пациенту, что приводит к выведению раковых клеток посредством фагоцитоза. Терапевтические средства, которые связываются с белком CD47, комбинируют с терапевтическим средством, таким как антитело, малая химическая молекула или биологическое лекарственное средство, раскрытое в данном документе, направленное против одной или нескольких дополнительных клеточных мишеней из CD70 (кластер дифференцировки 70), CD200 (мембранный гликопротеин ОХ-2, кластер дифференцировки 200), CD154 (кластер дифференцировки 154, CD40L, лиганд CD40, лиганд кластера дифференцировки 40), CD223 (ген активации лимфоцитов 3, LAG3, кластер дифференцировки 223), KIR (иммуноглобулин-подобные рецепторы клеток-киллеров), GITR (TNFRSF18, глюкокортикоид-индуцированный TNFR-родственный белок, индуцируемый активацией рецептор семейства TNFR, AITR, представитель 18 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли), CD28 (кластер дифференцировки 28), CD40 (кластер дифференцировки 40, Вр50, CDW40, TNFRSF5, представитель 5 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли, р50), CD86 (В7-2, кластер дифференцировки 86), CD160 (кластер дифференцировки 160, BY55, NK1, NK28), CD258 (LIGHT, кластер дифференцировки 258, представитель 14 суперсемейства лигандов фактора некроза опухоли, TNFSF14, HVEML, лиганд HVEM, лиганд медиатора проникновения герпесвируса, LTg), CD270 (HVEM, представитель 14 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли, медиатор проникновения герпесвируса, кластер дифференцировки 270, LIGHTR, HVEA), CD275 (ICOSL, лиганд ICOS, лиганд индуцируемого костимулятора Т-клеток, кластер дифференцировки 275), CD276 (В7-Н3, В7-гомолог 3, кластер дифференцировки 276), OX40L (лиганд ОХ40), В7-Н4 (В7-гомолог 4, VTCN1, ингибитор 1 активации Т-клеток, содержащий домен V-класса), GITRL (лиганд глюкокортикоид-индуцированного рецептора фактора некроза опухоли, лиганд глюкокортикоид-индуцированного TNFR), 4-1BBL (лиганд 4-1ВВ), CD3 (кластер дифференцировки 3, T3D), CD25 (IL2Rα, кластер дифференцировки 25, α-цепь рецептора интерлейкина-2, α-цепь рецептора IL-2), CD48 (кластер дифференцировки 48, маркер активации В-лимфоцитов, BLAST-1, сигнальная молекула активации лимфоцитов 2, SLAMF2), CD66a (Ceacam-1, родственная онкоэмбриональному антигену молекула клеточной адгезии 1, желчный гликопротеин, BGP, BGP1, BGPI, кластер дифференцировки 66а), CD80 (В7-1, кластер дифференцировки 80), CD94 (кластер дифференцировки 94), NKG2A (группа естественных киллеров 2А, представитель 1 подсемейства D лектиноподобных рецепторов клеток-киллеров, KLRD1), CD96 (кластер дифференцировки 96, TActILE, белок активируемый в большом количестве Т-клетками при поздней экспрессии), CD112 (PVRL2, нектин, родственный рецептору полиовируса белок 2, медиатор проникновения герпесвируса В, HVEB, нектин-2, кластер дифференцировки 112), CD115 (CSF1R, рецептор колониестимулирующего фактора 1, рецептор колониестимулирующего фактора макрофагов, M-CSFR, кластер дифференцировки 115), CD205 (DEC-205, LY75, лимфоцитарный антиген 75, кластер дифференцировки 205), CD226 (DNAM1, кластер дифференцировки 226, вспомогательная молекула-1 DNAX, РТА1, антиген 1, способствующий активации тромбоцитов и Т-клеток), CD244 (кластер дифференцировки 244, рецептор 2В4 естественных клеток-киллеров), CD262 (DR5, TrailR2, TRAIL-R2, представитель 10b суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли, TNFRSF10B, кластер дифференцировки 262, KILLER, TRICK2, TRICKB, ZTNFR9, TRICK2A, TRICK2B), CD284 (Toll-подобный рецептор-4, TLR4, кластер дифференцировки 284), CD288 (Toll-подобный рецептор-8, TLR8, кластер дифференцировки 288), TNFSF15 (представитель 15 суперсемейства фактора некроза опухоли, ингибитор роста эндотелия сосудов, VEGI, TL1A), TDO2 (триптофан-2,3-диоксигеназа, ТРН2, TRPO), IGF-1R (инсулиноподобный фактор роста 1 типа), GD2 (дисиалоганглиозид 2), TMIGD2 (белок 2, содержащий трансмембранный и иммуноглобулиновый домен), RGMB (представитель В семейства RGM-домен-содержащих белков), VISTA (содержащий V-домен иммуноглобулина супрессор активации Т-клеток, В7-Н5, В7-гомолог 5), BTNL2 (бутирофилиноподобный белок 2), Btn (семейство бутирофилинов), TIGIT (Т-клеточный иммунорецептор с доменами Ig и ITIM, Vstm3, WUCAM), представители Siglec (связывающие сиаловую кислоту Ig-подобные лектины), нейрофилин, VEGFR (рецептор фактора роста эндотелия сосудов), семейства ILT (LIR, семейство иммуноглобулиноподобных транскриптов, иммуноглобулиноподобные рецепторы лейкоцитов), семейств NKG (семейства группы естественных киллеров, лектиновые трансмембранные рецепторы типа С), MICA (родственная полипептиду МНС класса I последовательность A), TGFP (трансформирующий фактор роста β), пути с участием STING (путь с участием стимулятора гена интерферона), аргиназы (аргининамидиназа, канаваназа, L-аргиназа, аргининтрансамидиназа), EGFRvIII (вариант III рецептора эпидермального фактора роста) и HHLA2 (В7-Н7, В7у, HERV-H LTR-ассоциированный белок 2, В7-гомолог 7), ингибиторов PD-1 (белок 1 программируемой гибели клеток, PD-1, CD279, кластер дифференцировки 279), PD-L1 (В7-Н1, В7-гомолог 1, лиганд 1 белка программируемой гибели, CD274, кластер дифференцировки 274), PD-L2 (B7-DC, лиганд 2 белка программируемой гибели клеток 1, PDCD1LG2, CD273, кластер дифференцировки 273), CTLA-4 (белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами, CD152, кластер дифференцировки 152), BTLA (В- и Т-лимфоцитарный аттенюатор, CD272, кластер дифференцировки 272), индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO, IDO1), TIM3 (HAVCR2, клеточный рецептор 2 вируса гепатита А, Т-клеточный иммуноглобулин и домен муцина 3, KIM-3, молекула 3, обуславливающая повреждение почки, TIMD-3, Т-клеточный иммуноглобулин и домен муцина 3), аденозинового рецептора А2А (рецептор ADO), CD39 (эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаза-1, кластер дифференцировки 39, ENTPD1) и CD73 (экто-5'-нуклеотидаза, 5'-нуклеотидаза, 5'-NT, кластер дифференцировки 73), CD27 (кластер дифференцировки 27), ICOS (CD278, кластер дифференцировки 278, индуцируемый костимулятор Т-клеток), CD137 (4-1ВВ, кластер дифференцировки 137, представитель 9 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли, TNFRSF9), ОХ40 (CD134, кластер дифференцировки 134) и TNFSF25 (представитель 25 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли), включая антитела, малые молекулы и агонисты, которые также конкретно предусматриваются в данном документе. Дополнительные средства включают IL-10 (интерлейкин-10, фактор ингибирования синтеза цитокинов человека, CSIF) и галектины.
YERVOY® (ипилимумаб; Bristol-Meyers Squibb) является примером одобренного антитела к CTLA-4.
KEYTRUDA® (пембролизумаб; Merck) и OPDIVO® (ниволумаб; Bristol-Meyers Squibb Company) являются примерами одобренных антител к PD-1.
TECENTRIQ™ (атезолизумаб; Roche) является примером одобренного антитела к PD-L1.
Связанные с ишемически-реперфузионным повреждением (IRI), аутоиммунные, аутовоспалительные, воспалительные, сердечно-сосудистые состояния и заболевания
Введение mAb к CD47 или его антигенсвязывающего фрагмента, раскрытых в данном документе, можно применять для лечения ряда заболеваний и состояний, при которых IRI является способствующим признаком, и для лечения различных аутоиммунных, аутовоспалительных, воспалительных и сердечно-сосудистых заболеваний. К ним относятся трансплантация органа, при которой mAb или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению вводят донору перед забором органа, в забранный донорский орган в растворе для консервации органа, пациенту-реципиенту или любой их комбинации; трансплантация кожи; хирургические резекции или реконструкция тканей, при которых такое mAb или его фрагмент вводят пациенту либо локально путем инъекции в пораженную ткань, либо парентерально; реплантация частей тела; лечение травматического повреждения; легочной гипертензии; легочной артериальной гипертензии; серповидноклеточной анемии (кризиса); инфаркта миокарда; нарушения мозгового кровообращения; инсульта; ишемии, вызванной хирургическим вмешательством; острого повреждения почек/почечной недостаточности; любого другого состояния, при котором IRI имеет место и вносит вклад в патогенез заболевания; аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включая артрит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, волчанку, системную красную волчанку, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, болезнь Аддисона, целиакию, дерматомиозит, рассеянный склероз, тяжелую миастению, пернициозную анемию, синдром Шегрена, диабет I типа, васкулит, увеит и анкилозирующий спондилит; аутовоспалительных заболеваний, включая семейную средиземноморскую лихорадку, младенческое мультисистемное воспалительное заболевание, периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TNF), дефицит антагониста рецептора интерлейкина-1, болезнь Бехчета; сердечно-сосудистых заболеваний, включая коронарное заболевание сердца, заболевание коронарных артерий, атеросклероз, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность и левожелудочковую сердечную недостаточность.
mAb к CD47 и их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению также можно применять для повышения тканевой перфузии у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Таких субъектов можно идентифицировать с помощью диагностических процедур, показывающих необходимость повышенной тканевой перфузии. Кроме того, необходимость повышенной тканевой перфузии может возникнуть вследствие того, что субъект перенес, переносит или будет переносить хирургическое вмешательство, выбранное из хирургического вмешательства на наружных покровах, хирургического вмешательства на мягких тканях, хирургического вмешательства на составных тканях, хирургического вмешательства с целью трансплантации кожи, резекции цельного органа, хирургического вмешательства с целью трансплантации органа или реплантации конечности или другой части тела.
Лечение связанных с ишемически-реперфузионным повреждением (IRI) показаний
Способы по настоящему изобретению, например, относящиеся к лечению связанных с IRI показаний, могут дополнительно включать введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества терапевтического средства, которое связывается с белком CD47, и донора, предшественника оксида азота или и того, и другого; местного средства, образующего оксид азота; средства, которое активирует растворимую гуанилилциклазу; средства, которое ингибирует фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов; или любой комбинации любого из вышеперечисленных.
В данных способах донор или предшественник оксида азота может быть выбран из газообразного N0, изосорбида динитрата, нитрита, нитропруссида, нитроглицерина, 3-морфолиносиднонимина (SIN-1), 8-нитрозо-N-ацетилпеницилламина (SNAP), диэтилентриамина/NO (DETA/NO), S-нитрозотиолов, Bidil® и аргинина.
Средство, которое активирует растворимую гуанилилциклазу, может представлять собой отличный от химического активатора на основе NO (оксида азота) химический активатор растворимой гуанилилциклазы, которая повышает уровни cGMP в клетках сосудов. Такие средства связывают растворимую гуанилилциклазу в участке, отличном от NO-связывающего мотива, и активируют фермент независимо от локального NO или стресса, оказываемого активными формами кислорода (ROS). Неограничивающие примеры химических активаторов растворимой гуанилилциклазы включают органические нитраты (Artz et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:18253-18256); протопорфирин IX (Ignarro et al. (1982) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79:2870-2873); YC-1 (Ko et al. (1994) Blood 84:4226-4233); BAY 41-2272 и BAY 41-8543 (Stasch et al. (2001 Nature 410 (6825): 212-5), CMF-1571 и A-350619 (обзор приведен в Evgenov et al. (2006) Nat. Rev. Drug. Discov. 5:755-768); BAY 58-2667 (Cinaciguat; Frey et al. (2008) Journal of Clinical Pharmacology 48 (12): 1400-10); BAY 63-2521 (Riociguat; Mittendorf et al. (2009) Chemmedchem 4 (5): 853-65). Дополнительные активаторы растворимой гуанилилциклазы раскрыты в Stasch et al. (2011) Circulation 123:2263-2273; Derbyshire and Marietta (2012) Ann. Rev. Biochem. 81:533-559 и Nossaman et al. (2012) Critical Care Research and Practice, том 2012, ID статьи 290805, С. 1-12.
Средство, которое ингибирует фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, может быть выбрано из тадалафила, варденафила, уденафила, силденафила и аванафила.
Лечение аутоиммунных, аутовоспалительных, воспалительных заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний
Терапевтическое средство, которое связывается с белком CD47, для лечения аутоиммунного, аутовоспалительного, воспалительного заболевания и/или сердечнососудистого заболевания можно комбинировать с одним или несколькими терапевтическими средствами, такими как антитело, химическая малая молекула или биологическая, или медицинская, или хирургическая процедура, которые включают без ограничения приведенное ниже. Для лечения аутоиммунных, аутовоспалительных и воспалительных заболеваний комбинированные терапевтические средства представляют собой следующие: гидроксихлорохин, лефлуномид, метотрексат, миноциклин, сульфасалазин, абатацепт, ритуксимаб, тоцилизумаб, ингибиторы или блокаторы TNF (адалимумаб, этанерцепт, инфликсимаб, цертолизумаб пегол, голимумаб), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, глюкокортикоиды, кортикостероиды, иммуноглобулин для внутривенного применения, анакинра, канакинумаб, рилонацепт, циклофосфамид, микофенолята мофетил, азатиоприн, 6-меркаптопурин, белимумаб, бета-интерфероны, ацетат глатирамера, диметилфумарат, финголимод, терифлуномид, натализумаб, 5-аминосалициловая кислота, мезаламин, циклоспорин, такролимус, пимекролимус, ведолизумаб, устекинумаб, секукинумаб, иксекизумаб, апремиласт, будезонид и тофацитиниб. Для лечения атеросклероза комбинированные терапевтические средства или процедуры представляют собой следующие: медицинские процедуры и/или хирургическое вмешательство, включая чрескожное коронарное вмешательство (коронарная ангиопластика и стентирование), шунтирование коронарной артерии и каротидную эндартерэктомию; терапевтические средства, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) (включая рамиприл, хинаприл, каптоприл и эналаприл), блокаторы кальциевых каналов (включая амлодипин, нифедипин, верапамил, фелодипин и дилтиазем), блокаторы рецепторов ангиотензина (включая эпосартан, олмесартен, азилсартан, валсартан, телмисартан, лозартан, кандесартан и ирбесартан), комбинацию эзетимиба и симвастатина, ингибиторы PCSK9 (включая алирокумаб и эволокумаб), анацетрапиб и ингибиторы HMG-CoA (включая аторвастатин, правастатин, симвастатин, розувастатин, питавастатин, ловастатин и флувастатин). Для лечения сердечной недостаточности комбинированные терапевтические средства представляют собой следующие: ингибиторы АСЕ, блокаторы рецепторов ангиотензина, ингибиторы рецепторов ангиотензина-неприлизина (включая комбинацию сакубитрила и валсартана), диуретики, дигоксин, инотропы, бета-блокаторы и антагонисты альдостерона. Для лечения легочной гипертензии комбинированные терапевтические средства представляют собой следующие: силденафил, тадалафил, амбрисентан, босентан, мацитентан, риоцигуат, трепростинил, эпопростенол, илопрост и селексипаг.
Как раскрыто в данном документе, mAb к CD47 вводят до, одновременно или после введения комбинированных терапевтических средств или осуществления медицинских или хирургических процедур.
Другой применимый класс соединений для комбинированных терапий, предусмотренных в данном документе, включает модуляторы связывания SIRPα/CD47, такие как антитела к SIRPα, а также растворимые белковые фрагменты этого лиганда или CD47 сам по себе, которые ингибируют связывание SIRPα с CD47 или препятствуют ему. Следует отметить, что охватываемые в данном документе терапевтические способы включают в себя применение антител, раскрытых в данном документе, отдельно, в комбинации друг с другом и/или также с их антигенсвязывающими фрагментами, например, во всех возможных комбинациях этих соединений-антител.
Примеры иллюстрируют различные варианты осуществления настоящего изобретения, но не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение лишь такими конкретно раскрытыми вариантами осуществления.
Диагностика экспрессии CD47
Диагностика (в том числе дополнительная и сопутствующая) была предметом внимания в области онкологии. Был разработан ряд диагностических анализов для целенаправленно воздействующих терапевтических препаратов, таких как герцептин (Genentech), тарцева (OSI Pharmaceuticals/Genentech), пресса (Astra Zeneca) и эрбитукс (Imclone/Bristol Myers Squibb). Антитела mAb к CD47 по настоящему изобретению особенно хорошо подходят для использования в диагностических применениях. Соответственно, в настоящем изобретении предусмотрен способ измерения экспрессии CD47 на опухолевых и/или иммунных клетках с применением mAb к CD47 по настоящему изобретению.
mAb к CD47 по настоящему изобретению можно применять в диагностическом анализе и/или способе in vitro для измерения экспрессии CD47 на опухолевых и/или иммунных клетках, присутствующих в образце опухоли от пациента. В частности, mAb к CD47 по настоящему изобретению могут связывать CD47 на примерно 1% или более опухолевых и/или иммунных клеток, присутствующих в образце от пациента, по сравнению с эталонным уровнем. В другом варианте осуществления mAb к CD47 могут связывать CD47 на примерно 5% или более опухолевых и/или иммунных клеток в образце от пациента по сравнению с эталонным уровнем, например, или связывать по меньшей мере 10%, или по меньшей мере 20%, или по меньшей мере 30%, или по меньшей мере приблизительно 40%, или по меньшей мере приблизительно 50%, или по меньшей мере приблизительно 60%, или по меньшей мере приблизительно 70%, или по меньшей мере приблизительно 80%, или по меньшей мере приблизительно 90%, или 10-100% по сравнению с эталонным уровнем. В еще одном варианте осуществления mAb к CD47 могут связывать CD47 на опухолевых и/или иммунных клетках в образце от пациента на уровне, по меньшей мере в приблизительно 2 раза превышающем эталонный уровень, или по меньшей мере в приблизительно 3 раза, или по меньшей мере в приблизительно 4 раза, или по меньшей мере в приблизительно 5 раз, или по меньшей мере в приблизительно 10 раз, или в 2-10 раз или более превышающем эталонный уровень. Как описано в данном документе, измерение экспрессии CD47 в образце от пациента обеспечивает биологическую и/или клиническую информацию, которая позволяет принимать решение по разработке и применению потенциальной лекарственной терапии, а именно по применению антител к CD47 для лечения солидных и гематологических типов рака, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, атеросклероза, сердечной недостаточности, при которых рецептор CD47 играет определенную роль.
В одном варианте осуществления способ in vitro предусматривает получение образца от пациента, приведение образца от пациента в контакт с моноклональным антителом или его антигенсвязывающим фрагментом, которые специфически связываются с эпитопом в пределах последовательности под SEQ ID NO: 66, и осуществление анализа в отношении связывания антитела с образцом от пациента, где связывание антитела с образцом от пациента является диагностическим показателем экспрессии CD47 в образце от пациента.
В другом варианте осуществления предпочтительные антитела к CD47 или их антигенсвязывающие фрагменты, в случае способа in vitro, представляют собой таковые, которые содержат комбинацию из тяжелой цепи (НС) и легкой цепи (LC), перечисленных из комбинации:
(i) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 102, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 101;
(ii) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 104, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 103;
где аминокислотная последовательность VH на по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%
или 99% идентична им, и аминокислотная последовательность VL на по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98% или 99% идентична им.
Соответственно, диагностический анализ в соответствии с настоящим изобретением может предусматривать приведение в контакт опухолевых и/или иммунных клеток в образце от пациента с mAb к CD47 или его антигенсвязывающим фрагментом, и осуществление анализа в отношении связывания mAb к CD47 с образцом опухоли от пациента, где связывание mAb к CD47 с образцом от пациента является диагностическим показателем экспрессии CD47. Предпочтительно, образец от пациента представляет собой образец, содержащий опухолевые клетки. В данном случае связывание mAb к CD47 по настоящему изобретению или его антигенсвязывающего фрагмента с опухолевыми клетками можно оценить в отношении экспрессии CD47. Уровни экспрессии CD47 опухолевыми клетками и/или иммунными клетками в образце опухоли от пациента могут быть прогностическими показателями клинического исхода у пациента.
Повышенное связывание mAb к CD47, связывающихся с клетками в образце от пациента, ассоциировано с повышенной экспрессией CD47. В одном варианте осуществления mAb к CD47 по настоящему изобретению могут связываться с примерно 5% или более опухолевых клеток в образце от пациента, и это может указывать на то, что пациент получит пользу от быстрого вмешательства в отношении солидного и гематологического рака. Диагностический анализ такого рода можно применять для определения подходящих схем лечения для солидных и гематологических типов рака, характеризующихся относительно высоким связыванием mAb к CD47 по настоящему изобретению, т.е. повышенной экспрессией CD47.
Следует принять во внимание, что раскрытый в данном документе диагностический анализ имеет ряд преимуществ. Наиболее важным из этих преимуществ является то, что диагностический анализ по настоящему изобретению может предоставить пользователю большую уверенность в экспрессии CD47 на опухолевых и/или иммунных клетках. Повышенная чувствительность диагностического анализа по настоящему изобретению позволяет обнаруживать CD47 в образце от пациента при более низких уровнях, чем это было ранее.
mAb к CD47 по настоящему изобретению можно применять в качестве средств для диагностического анализа в отношении многих форм рака. Конкретные формы рака, которые можно успешно исследовать в отношении экспрессии CD47, включают чувствительные гематологические типы рака и солидные опухоли, включая без ограничения типы лейкоза, типы лимфомы и солидные опухоли.
В диагностических анализах по настоящему изобретению можно использовать любые подходящие средства для обнаружения связывания mAb к CD47 для измерения экспрессии CD47. Подходящие способы можно выбирать с учетом характера любого репортерного фрагмента, применяемого в качестве метки mAb к CD47 по настоящему изобретению. Подходящие методики включают проточную цитометрию, и форматы твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), и анализы с использованием наночастиц, но никоим образом не ограничиваются ими. Особенно предпочтительно, чтобы диагностический анализ по настоящему изобретению включал иммуногистохимическое исследование, при котором образец опухоли подвергают воздействию mAb к CD47 по настоящему изобретению, и уровень мечения клеток оценивают с помощью иммуногистохимического исследования.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Аминокислотные последовательности
CDR легкой цепи
Вариабельные домены легкой цепи мыши
Вариабельные домены тяжелой цепи мыши
Вариабельные домены легкой цепи человека
Вариабельные домены тяжелой цепи человека
Fc IgG человека
Fc IgG кролика
Химерные легкие цепи и легкие цепи человека
Химерные тяжелые цепи и тяжелые цепи человека
Пример 2
Получение антител к CD47
Химерные антитела, раскрытые в данном документе, содержат вариабельный домен тяжелой цепи мыши и вариабельный домен легкой цепи в комбинации с каппа-цепью человека или константными доменами Fc IgG1, IgG1-N297Q, IgG2, IgG4, IgG4 S228P и IgG4 РЕ человека соответственно. Они были разработаны таким образом, чтобы включать сигнал секреции, и их клонировали в систему экспрессии у млекопитающих и трансфицировали в клетки СНО для получения химерных антител (мыши-человека). Химерные варианты экспрессировались в виде полноразмерных молекул IgG, секретиро вались в среду, и их очищали с применением белка А.
В силу этого гуманизированные антитела, раскрытые в данном документе, содержали каркасные участки, полученные из генома человека. Набор охватывал разнообразие, обнаруживаемое в последовательностях эмбриональной линии человека, что обеспечивало получение функционально экспрессируемых антител in vivo. Определяющие комплементарность области (CDR) в вариабельных областях легкой и тяжелой цепи антител мыши и химерных антител (мыши-человека) описаны в данном документе, и их определяли с помощью следующих общепринятых правил, раскрытых в "Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains", в Antibody Engineering Lab Manual, eds. S. Duebel and R. Kontermann, Springer-Verlag, Heidelberg (2001)). Затем разрабатывали вариабельные домены легкой цепи человека. Затем гуманизированные вариабельные домены объединяли с сигналом секреции и каппа-цепью человека и константными доменами Fc IgG1, IgG1-N297Q, IgG2, IgG3, IgG4 S228P и IgG4 РЕ человека, клонировали в систему экспрессии у млекопитающих и трансфицировали в клетки СНО для получения гуманизированных mAb. Гуманизированные варианты экспрессировались в виде полноразмерных молекул IgG, секретировались в среду, и их очищали с применением белка А.
Негликолизированную версию (IgG1-N297Q) создавали с помощью сайт-направленного мутагенеза положения 297 в тяжелой цепи для замены аспарагина на глутамин (Fc IgG1-N297Q человека, SEQ ID NO: 54). Вариант IgG4 создавали с помощью сайт-направленного мутагенеза положения 228 для замены серина на пролин, предотвращая, тем самым, обмен Fab-плечами in vivo. Двойной мутант IgG4 создавали с помощью сайт-направленного мутагенеза положений 228 (серин на пролин) и 235 (лейцин на глутамат) для предотвращения обмена Fab-плечами и для дополнительного снижения Fc-эффекторной функции. Изотипы IgG2, IgG3, IgG4 S228P и IgG4 РЕ конструировали путем клонирования вариабельного домена тяжелой цепи в рамку считывания с константными доменами IgG2, IgG3, IgG4 S228P и IgG4PE человека (Fc IgG2 человека, SEQ ID NO: 55; Fc IgG3 человека, SEQ ID NO: 56; Fc IgG4 S228P человека SEQ ID NO: 58 и Fc IgG4 РЕ человека, SEQ ID NO: 59).
Пример 3
Связывание моноклональных антител (mAb) с CD47
Связывание химерных антител (мыши-человека) и гуманизированных антител по настоящему изобретению определяли с помощью ELISA с применением клеток OV10, трансфицированных CD47 человека (OV10 hCD47), или с применением свежевыделенных эритроцитов человека (hRBC), на поверхности которых находится CD47 (Kamel et al. (2010) Blood. Transfus. 8(4):260-266).
Показатели активности связывания химерных (мыши-человека) и гуманизированных mAb VLX4, VLX8 и VLX9 определяли с помощью анализа ELISA с применением клеток OV10 hCD47 человека, экспрессирующих на клеточной поверхности CD47 человека. Клетки OV10 hCD47 выращивали в среде IMDM, содержащей 10% термоинактивированной фетальной бычьей сыворотки (BioWest; SO 1520). За один день до анализа 3×104 клеток высевали в 96-луночные планшеты CellBIND (Corning №3300, VWR №66025-626), и к моменту проведения анализа они достигали 95-100% конфлюэнтности. Клетки промывали и различные концентрации очищенных антител в IMDM 37°С добавляли на 1 ч. в атмосфере 95% O2/5% CO2. Затем клетки промывали средой и инкубировали в течение дополнительного часа при 37°C с меченным HRP вторичным антителом к антителу человека (Promega), разбавленным в среде из расчета 1/2500. Клетки трижды промывали с помощью PBS и добавляли субстрат для пероксидазы, 3,3',5,5'-тетраметилбензидин (Sigma; № по каталогу Т4444). Реакции останавливали добавлением HCl до 0,7 н. концентрации и определяли поглощение при 450 нм с применением планшет-ридера модели Infinite М200 от Tecan. Показатели кажущейся аффинности связывания этих клонов с клетками OV10 hCD47 человека определяли путем нелинейной аппроксимации (программное обеспечение GraphPad Prism).
Показатели активности связывания химерных (мыши-человека) и гуманизированных mAb VLX4, VLX8 и VLX9 с CD47 человека на hRBC также определяли с применением проточной цитометрии. hRBC инкубировали в течение 60 мин. при 37°C с различными концентрациями химерных или гуманизированных антител в растворе фосфатно-солевого буфера, pH 7,2, 2,5 мМ EDTA (PBS+E). Затем клетки промывали с помощью холодного PBS+E и инкубировали в течение дополнительного часа на льду с меченным FITC антителом осла к антителу человека (Jackson Immuno Research Labs, Вест-Гроув, Пенсильвания; № по каталогу 709-096-149) в PBS +E. Клетки промывали с помощью PBS+E, связывание антитела анализировали с применением проточного цитометра С6 Accuri (Becton Dickinson) и показатели кажущейся аффинности связывания определяли путем нелинейной аппроксимации (программное обеспечение GraphPad Prism) медианных значений интенсивности флуоресценции при различных концентрациях антитела.
Все химерные (мыши-человека) mAb VLX4 связывались с опухолевым клетками OV10 hCD47 человека при показателях кажущейся аффинности в диапазоне пикомолярных (пМ) значений (таблица 1).
Аналогично, гуманизированные mAb VLX4 связывались с опухолевыми клетками OV10 hCD47 человека зависимым от концентрации образом (ФИГ. 1А и ФИГ. 1В) при показателях кажущейся аффинности, варьирующих в диапазоне от пикомолярных до небольших наномолярных значений (таблица 2).
Все химерные mAb VLX4 связывались с RBC человека при значениях кажущейся Kd в диапазоне пикомолярных значений, и они были аналогичны значениям Kd, полученным для опухолевых клеток OV10 hCD47 с помощью ELISA (таблица 1).
Гуманизированные mAb VLX4, VLX4hum_01 IgG1 N297Q, VLX4hum_02 IgG1 N297Q, VLX4hum_01 IgG4 PE, VLX4hum_02 IgG4 PE, VLX4hum_12 IgG4 РЕ и VLX4hum_13 IgG4, связывались с RBC человека при значениях Kd, аналогичных значениям, полученным для опухолевых клеток OV10 hCD47, тогда как VLX4hum_06 IgG4 РЕ и VLX4hum_07 IgG4 РЕ проявляли сниженное связывание с hRBC (ФИГ. 2А, ФИГ. 2В и таблица 2). Такое различное связывание гуманизированных mAb с опухолевыми клетками и RBC было неожиданным, поскольку химерное mAb VLX4 IgG4PE связывалось при аналогичных значениях кажущейся Kd как с CD47 на опухолевых клетках, так и на RBC (таблица 1).
Как показано в таблице 1, все химерные mAb (мыши-человека) VLX8 связывались с опухолевыми клетками OV10 hCD47 человека зависимым от концентрации образом при показателях кажущейся аффинности в диапазоне пикомолярных (пМ) значений.
Аналогично, гуманизированные mAb VLX8 связывались с опухолевыми клетками OV10 hCD47 человека зависимым от концентрации образом (ФИГ. 3А и ФИГ. 3В) при показателях кажущейся аффинности в диапазоне пикомолярных значений (таблица 2).
Все химерные mAb VLX8 связывались с hRBC при значениях кажущейся Kd в диапазоне пикомолярных значений, и они были аналогичны значениям Kd, полученным для опухолевых клеток OV10 hCD47 с помощью ELISA (таблица 1).
Гуманизированные mAb VLX8, VLX8hum_01 IgG4 РЕ, VLX8hum_02 IgG4 РЕ, VLX8hum_03 IgG4 РЕ, VLX8hum_04 IgG4 РЕ, VLX8hum_05 IgG4 РЕ и VLX8hum_06 IgG4 РЕ, VLX8hum_07 IgG4 РЕ, VLX8hum_08 IgG4 РЕ, VLX8hum_09 IgG4 РЕ, VLX8hum_11 IgG4 РЕ, VLX8hum_06 IgG2, VLX8hum_07 IgG2, VLX8hum_08 IgG2 и VLX8hum_09 IgG2, связывались с RBC человека при значениях Kd, аналогичных значениям, полученными для опухолевых клеток OV10 hCD47, тогда как VLX8hum_10 IgG4 РЕ проявлял сниженное, но измеримое связывание с hRBC (ФИГ. 4А, ФИГ. 4В и таблица 2). Такое различное связывание гуманизированных mAb с опухолевыми клетками и RBC было неожиданным, поскольку химерное mAb VLX8 IgG4PE связывалось при аналогичных значениях кажущейся Kd как с CD47 на опухолевых клетках, так и на RBC (таблица 1).
В таблице 1 показаны показатели кажущейся аффинности связывания химерных mAb мыши-человека VLX9 с клетками OV10 hCD47 человека и с RBC человека. Все химерные mAb связывались с опухолевыми клетками OV10 hCD47 при значениях кажущейся Kd в диапазоне пикомолярных значений. Аналогично, гуманизированные mAb VLX9 связывались с опухолевыми клетками OV10 hCD47 человека зависимым от концентрации образом (ФИГ. 5А и ФИГ. 5В) при показателях кажущейся аффинности в диапазоне от пикомолярных до наномолярных значений (таблица 2).
Все химерные mAb VLX9 связывались с hRBC при значениях кажущейся Kd в диапазоне пикомолярных значений, и они были аналогичны значениям Kd, полученным для опухолевых клеток OV10 hCD47 с помощью ELISA (таблица 1). В отличие от химерных mAb гуманизированные mAb VLX9, VLX9hum_01 IgG2, VLX9hum_02 IgG2 и VLX9hum_07 IgG2, проявляли сниженное, но измеримое связывание с RBC человека (ФИГ. 6, таблица 2). Гуманизированные mAb VLX9hum_03, 04, 05, 06, 08, 09 и 10 IgG2 характеризовались не измеримым связыванием с RBC (таблица 2). Такое различное связывание гуманизированных mAb с опухолевыми клетками и RBC было неожиданным, поскольку все химерные mAb VLX9 IgG2 связывались при аналогичных значениях кажущейся Kd как с CD47 на опухолевых клетках, так и па RBC (таблица 1).
Таблица 1. Связывание химерных (xi) mAb VLX4, VLX8 и VLX9 с клетками OV10 hCD47 и эритроцитами человека (hRBC)
Перекрестное связывание гуманизированных mAb VLX4, VLX8 и VLX9 с молекулами других видов определяли с применением проточной цитометрии. RBC мыши, крысы, кролика или яванского макака инкубировали в течение 60 мин. при 37°C с различными концентрациями гуманизированных антител в растворе фосфатно-солевого буфера, pH 7,2, 2,5 мМ EDTA (PBS+E). Затем клетки промывали с помощью холодного PBS+E и инкубировали в течение дополнительного часа на льду с меченным FITC антителом осла к антителу человека (Jackson Immuno Research Labs, Вест-Гроув, Пенсильвания; № по каталогу 709-096-149) в PBS +E. Клетки промывали с помощью PBS+E и связывание антитела анализировали с применением проточного цитометра С6 Accuri (Becton Dickinson).
В таблице 3 показаны показатели кажущейся аффинности связывания гуманизированных mAb VLX4 и VLX8 с RBC от мыши, крысы и яванского макака, которые определены путем нелинейной аппроксимации (программное обеспечение GraphPad Prism) медианных значений интенсивности флуоресценции при различных концентрациях антитела. Эти данные показывают, что гуманизированные mAb VLX4 и VLX8 связываются с RBC мыши, крысы, кролика (данные не показаны) и яванского макака при значениях кажущейся Kd в диапазоне от пикомолярных до наномолярных значений (таблица 4).
Пример 4
Антитела к CD47 блокируют связывание CD47/SIRPα
Для оценки эффекта гуманизированных mAb к CD47 в отношении связывания CD47 с SIRPα in vitro использовали следующий способ, основанный на связывании флуоресцентно меченного слитого белка SIRPα-Fc с Т-клетками Jurkat, экспрессирующими CD47.
Слитый белок SIRPα-Fc (R&D Systems, № по кат. 4546-SA) метили с применением набора для мечения антител Alexa Fluor® (Invitrogen, № по кат. А20186) в соответствии со спецификациями производителя. 1,5×106 Т-клеток Jurkat инкубировали с гуманизированными mAb (5 мкг/мл), контрольным антителом человека в RPMI, содержащей 10% среды, или со средой отдельно в течение 30 мин. при 37°С. Добавляли равный объем флуоресцентно меченного слитого белка SIRPα-Fc и инкубировали в течение дополнительных 30 мин. при 37°С. Клетки промывали один раз с помощью PBS и количество меченного SIRPα-Fc, связавшегося с Т-клетками Jurkat, анализировали с помощью проточной цитометрии.
Как показано на ФИГ. 7, гуманизированные mAb VLX4, VLX8 и VLX9 блокировали взаимодействие CD47, экспрессированного на Т-клетках Jurkat, с SIPRα, тогда как контрольное антитело человека (которое не связывается с CD47) или среда отдельно не блокировали взаимодействие CD47/SIRPα.
Пример 5
Антитела к CD47 усиливают фагоцитоз
Для оценки эффекта химерных (мыши-человека) и гуманизированных mAb к CD47, VLX4, VLX8 и VLX9, в отношении фагоцитоза опухолевых клеток под действием макрофагов in vitro использовали следующий способ с применением проточной цитометрии (Willingham et al. (2012) Proc Nati Acad Sci USA 109(17):6662-7 и Tseng et al. (2013) Proc Natl Acad Sci USA 110(27):11103-8).
Человеческие макрофаги получали путем лейкафереза периферической крови здорового человека и инкубировали в среде AIM-V (Life Technologies) в течение 7-10 дней. Для анализа фагоцитоза in vitro макрофаги пересевали при концентрации 1×104 клеток на лунку в 100 мкл среды AIM-V в 96-луночный планшет и оставляли для прикрепления на 24 часа. После того как эффекторные макрофаги прикрепились к культуральному сосуду целевые раковые клетки человека (Jurkat) метили с помощью 1 мкМ N-сукцинимидильного эфира 5(6)-карбоксифлуоресцеин диацетата (CFSE; Sigma Aldrich) и добавляли к культурам макрофагов при концентрации 5×104 клеток в 1 мл среды AIM-V (соотношение целевых и эффекторных клеток 5:1). mAb к CD47, VLX4, VLX8 и VLX9, (1 мкг/мл) добавляли непосредственно в смесь целевых и эффекторных клеток и оставляли инкубироваться при 37°С в течение 2-3 часов. Через 2-3 часа все не подвергнутые фагоцитозу клетки удаляли и оставшиеся клетки промывали трижды фосфатно-солевым буфером (PBS; Sigma Aldrich). Затем клетки обрабатывали трипсином, собирали в микроцентрифужные пробирки и инкубировали с 100 нг меченного аллофикоцианином (АРС) антитела к CD14 (BD Biosciences) в течение 30 минут, промывали один раз и анализировали с помощью проточной цитометрии (Accuri C6; BD Biosciences) в отношении процентного содержания CD14+ клеток, которые также были CFSE+, что указывало на завершенный фагоцитоз.
Как показано на ФИГ. 8, химерные mAb (мыши-человека) VLX4, VLX4 IgG1, VLX4 IgG1 N297Q, VLX4 IgG4 РЕ и VLX4 IgG4 S228P, усиливали фагоцитоз клеток Jurkat под действием макрофагов человека путем блокирования взаимодействия CD47/SIRPα, и этот улучшенный фагоцитоз не зависел от функции Fc.
Аналогично, как показано на ФИГ. 9А и ФИГ. 9В, VLX4hum_01 IgG1, VLX4hum_01 IgG4 РЕ, VLX4hum_06 IgG4 РЕ, VLX4hum_07 IgG4 РЕ, VLX4hum_12 IgG4 РЕ и VLX4hum_13 IgG4 РЕ усиливали фагоцитоз клеток Jurkat под действием макрофагов человека путем блокирования взаимодействия CD47/SIRPα.
Как показано на ФИГ. 10А, химерные mAb (мыши-человека) VLX8, VLX8 IgG1 N297Q и VLX8 IgG4 РЕ, усиливали фагоцитоз Т-клеток Jurkat под действием макрофагов человека посредством блокирования взаимодействия CD47/SIRPα, и этот улучшенный фагоцитоз не зависел от функции Fc.
Аналогично, как показано на ФИГ. 10В, VLX8hum_01 IgG4 РЕ, VLX8hum_03 IgG4 РЕ, VLX8hum_07 IgG4 РЕ, VLX8hum_08 IgG4 РЕ и VLX8hum_09 IgG4 РЕ усиливали фагоцитоз клеток Jurkat под действием макрофага человека путем блокирования взаимодействия CD47/SIRPα, и этот улучшенный фагоцитоз не зависел от функции Fc.
Как показано на ФИГ. 11А, все химерные mAb, VLX9 IgG1 N297Q, VLX9 IgG2 и VLX9 IgG4 РЕ, усиливали фагоцитоз Т-клеток Jurkat под действием макрофагов человека путем блокирования взаимодействия CD47/SIRPα, и этот улучшенный фагоцитоз не зависел от эффекторной функции Fc. Аналогично, как показано на ФИГ. 11В, все гумапизированные mAb VLX9 IgG2 усиливали фагоцитоз Т-клеток Jurkat.
Пример 6
Индукция клеточной гибели под действием растворимых антител к CD47
Было показано, что некоторые растворимые антитела к CD47 индуцируют селективную клеточную гибель опухолевых клеток. Полагают, что такое дополнительное свойство селективной токсичности в отношении раковых клеток дает преимущества по сравнению с mAb, которые только блокируют связывание SIRPα с CD47.
Индукцию клеточной гибели под действием растворимых mAb к CD47 измеряли in vitro (Manna et al. (2003) J. Immunol. 107 (7): 3544-53). Для анализа клеточной гибели in vitro 1×105 трансформированных Т-клеток человека (Т-клеток Jurkat) инкубировали с растворимыми гуманизированными mAb к CD47, VLX4, VLX8 и VLX9, (1 мкг/мл) в течение 24 часов при 37°С. По мере наступления клеточной гибели митохондриальный мембранный потенциал снижается, внутренний слой клеточной мембраны инвертируется с выведением на наружную поверхность фосфатидилсеринов (PS), и пропидиум йодид (PI) может встраиваться в ядерную ДНК. С целью обнаружения этих изменений в клетке клетки затем окрашивали с помощью флуоресцентно меченного аннексина V и PI или 7-аминоактиномицина D (7-AAD) (BD Biosciences) и сигнал обнаруживали с применением проточного цитометра Accuri C6 (BD Biosciences). Повышение выведение на наружную поверхность PS определяли путем измерения процента повышения сигнала аннексина V и процента погибших клеток путем измерения процента повышения сигнала PI или 7-AAD. Что важно для терапевтических целей, данные mAb индуцируют клеточную гибель опухолевых клеток напрямую, и для уничтожения не требуется участие комплемента или вмешательство других клеток (например, NK-клеток, Т-клеток или макрофагов). Таким образом, данный механизм не зависит как от других клеток, так и от эффекторной функции Fc. Следовательно, можно конструировать терапевтические антитела, разработанные на основании этих mAb, для снижения эффекторных функций Fc, таких как ADCC и CDC, и, тем самым, ограничивать вероятность побочных эффектов, свойственных для гуманизированных mAb с неизмененными эффекторными функциями Fc.
Как показано на ФИГ. 12А и ФИГ. 12В, растворимые гуманизированные mAb VLX4 индуцировали клеточную гибель Т-клеток ALL Jurkat, как измерено с помощью увеличения степени окрашивания аннексином V и окрашивания 7-AAD (не показано). Гуманизированные mAb, VLX4hum_01 IgG1, VLX4hum_01 IgG4 PE, VLX4hum_02 IgG1, VLX4hum_02 IgG4 PE, VLX4hum_06 IgG4 PE, VLX4hum_07 IgG4 PE, VLX4hum_12 IgG4 PE и VLX4hum_13 IgG4 PE, вызывали клеточную гибель. В отличие от этого, гуманизированные mAb, VLX4hum_08 IgG4 РЕ и VLX4hum_11 IgG4 РЕ, не вызывали клеточную гибель Т-клеток Jurkat. Индукция клеточной гибели и стимуляция фагоцитоза чувствительных раковых клеток обеспечивает дополнительное требуемое свойство антитела и терапевтическое преимущество при лечении рака.
Как показано на ФИГ. 13А и ФИГ. 13В, растворимые химерные и гуманизированные mAb VLX8 индуцировали клеточную гибель Т-клеток ALL Jurkat, как измерено как измерено с помощью увеличения степени окрашивания аннексином V и окрашивания 7-AAD (не показано). Химерные mAb, VLX8 IgG1 N297Q (xi) и VLX8 IgG4 РЕ, и гуманизированные mAb, VLX8hum_07 IgG4 РЕ и VLX8hum_08 IgG4 РЕ, индуцировали клеточную гибель Т-клеток ALL Jurkat. В отличие от этого, гуманизированные mAb, VLX8hum_02 IgG4 РЕ и VLX8hum_04 IgG4 РЕ, не вызывали клеточную гибель Т-клеток Jurkat. Индукция клеточной гибели и стимуляция фагоцитоза чувствительных раковых клеток обеспечивает дополнительное требуемое свойство антитела и терапевтическое преимущество при лечении рака.
Как показано на ФИГ. 14А, растворимые химерные антитела VLX9 индуцировали клеточную гибель клеток Jurkat, как измерено с помощью увеличения степени окрашивания аннексином V и окрашивания 7-AAD (не показано). Кроме того, как показано на ФИГ. 14В, химерное mAb VLX9 IgG2xi и гуманизированные mAb, VLX9hum_06 IgG2, VLX9hum_07 IgG2, VLX9hum_08 IgG2 и VLX9hum_09 IgG2, индуцировали клеточную гибель клеток Jurkat (более чем 2-кратное увеличения степени окрашивания аннексином V). В отличие от этого, гуманизированные mAb, VLX9hum_01 IgG2, VLX9hum_02 IgG2, VLX9hum_03 IgG2, VLX9hum_04 IgG2, VLX9hum_05 IgG2 и VLX9hum_010 IgG2, не вызывали клеточную гибель клеток Jurkat. Индукция клеточной гибели и стимуляция фагоцитоза чувствительных раковых клеток обеспечивает дополнительное требуемое свойство антитела и терапевтическое преимущество при лечении рака.
Пример 7
Гемагглютинация эритроцитов человека (hRBC)
Было показано, что многие антитела к CD47, включая В6Н12, BRIC126, MABL1, MABL2, СС2С6, 5F9, вызывают гемагглютинацию (НА) промытых RBC in vitro или in vivo (Petrova P. et al. Cancer Res 2015; 75(15 Suppl): Abstract №4271; патент США №9045541; Uno et al. Oncol Rep. 17: 1189-94, 2007; Kikuchi et al. Biochem Biophys Res. Commun. 315: 912-8, 2004; Sikic В. et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstract 3019)). Гемагглютинацию hRBC оценивали после инкубации hRBC с различными концентрациями химерных и гуманизированных mAb VLX4, VLX8 и VLX9 in vitro, по сути, как описано в Kikuchi et al. Biochem Biophys Res. Commun (2004) 315:912-918. Кровь получали от здоровых доноров, разбавляли (1:50) в PBS/1 мМ EDTA/BSA и промывали 3 раза с помощью PBS/EDTA/BSA. hRBC добавляли в 96-луночные планшеты с U-образным дном с равными объемами антител (75 мкл каждого) и инкубировали в течение 3 часов при 37°С и в течение ночи при 4°С.
Как показано на ФИГ. 15А и в таблицах 1 и 2, VLX4hum_01 IgG1 N297Q вызывал гемагглютинацию hRBC, тогда как гуманизированное mAb VLX4hum_01 IgG4 РЕ не вызывало (концентрация mAb составляла от 50 мкг/мл до 0,3 нг/мл). Отсутствие гемагглютинации под действием VLX4hum_01 IgG4 РЕ обеспечивает дополнительное требуемое свойство антитела и терапевтическое преимущество при лечении рака.
Как показано на ФИГ. 15В и в таблицах 1 и 2, химерное антитело VLX8 IgG4 РЕ (xi) и гуманизированные антитела, VLX8hum_08 IgG4 РЕ, VLX8hum_09 IgG4 РЕ и VLX8hum_010 IgG4 РЕ, вызывали гемагглютинацию hRBC, тогда как гуманизированные Ab VLX8, VLX8hum_01 IgG4 РЕ, VLX8hum_02 IgG4 РЕ, VLX8hum_03 IgG4 РЕ и VLX8hum_11 IgG4 РЕ, не вызывали (концентрации mAb составляли от 50 мкг/мл до 0,3 нг/мл).
Отсутствие гемагглютинации под действием гуманизированных антител, VLX4hum_01 IgG4 РЕ, VLX8hum_01 IgG4 РЕ, VLX8hum_02 IgG4 РЕ, VLX8hum_03 IgG4 РЕ и VLX8hum_11 IgG4 РЕ, обеспечивает дополнительное требуемое свойство антитела и терапевтическое преимущество при лечении рака.
Как показано на ФИГ. 16А и ФИГ. 16В, химерное антитело VLX9 IgG2 вызывало гемагглютинацию hRBC, тогда как все гуманизированные mAb VLX9, за исключением VLX9hum_07 IgG2, не вызывали (при концентрациях от 50 мкг/мл до 0,3 пг/мл). Однако степень гемагглютинации, вызываемой VLX9hum_07, была снижена по сравнению с химерным mAb VLX9 IgG2. И в этом случае, отсутствие гемагглютинации под действием гуманизированных mAb VLX9 обеспечивает дополнительное требуемое свойство антитела и терапевтическое преимущество при лечении рака.
Пример 8
Противоопухолевая активность in vivo
Целью данного эксперимента было продемонстрировать, что гуманизированные антитела VLX4, VLX8 и VLX9, проиллюстрированные с помощью VLX4_07 IgG4PE, VLX8_10 IgG4PE и VLX9hum_08 IgG2, снижают опухолевую нагрузку in vivo в мышиной модели с ксенотрансплантатом лимфомы.
Клетки лимфомы Беркитта человека Raji (АТСС № CCL-86, Манассас, Вирджиния) поддерживали на RPMI-1640 (Lonza; Уолкерсвилл, Мэриленд), дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS; Omega Scientific; Тарзана, Калифорния), в атмосфере 5% CO2. Культуры размножали во флаконах для культуры тканей.
Самок NSG (NOD-Cg-PrkdcscidI12rgtmlWjl/SzJ) получали из Jackson Laboratory (Бар-Харбор, Мэн) в возрасте 5-6 недель. Мышей акклиматизировали перед проведением работ и помещали в микроизоляторные клетки (Lab Products, Сифорд, Дэлавер) в специальные непатогенные условия. Мышей кормили облученным 2920х рационом для лабораторных животных Teklad Global Diet® (Envigo, ранее Harlan; Индианаполис, Индиана) и обеспечивали автоклавированной водой ad libitum. Все процедуры проводили согласно рекомендациям Институционального комитета по уходу за животными и их использованию.
Самкам мышей NSG инокулировали подкожно в правый бок 0,1 мл смеси из 30% RPMI/70% Matrigel™ (BD Biosciences; Бедфорд, Массачусетс), содержащей суспензию из 5×106 опухолевых клеток Raji. Через пять дней после инокуляции цифровой штангенциркуль применяли для измерения диаметра опухоли в ширину и длину. Значения объема опухоли рассчитывали с использованием формулы: объем опухоли (мм3)=(а×b2/2), где 'b' представляет собой самый маленький диаметр, и 'а' представляет собой самый большой диаметр. Мышей с пальпируемыми опухолями объемом 31-74 мм3 распределяли случайным образом по 8-10/группа, и в это время начинали введение VLX9hum_08 или PBS (контроль). Мышей обрабатывали с помощью 5 мг/кг антитела 5Х/неделя в течение 4 недель путем осуществления внутрибрюшинных инъекций. Значения объема опухоли и веса тела регистрировали два раза в неделю.
Как показано на ФИГ. 17, обработка гуманизированным антителом VLX4hum_07 IgG4 РЕ значимо снижала опухолевый рост у опухолей Raji (p<0,05, двухфакторный ANOVA), что демонстрируем противоопухолевую эффективность in vivo.
Как показано на ФИГ. 18, обработка гуманизированным mAb к CD47, VLX8hum_10 IgG4 РЕ, значимо снижала (p<0,0001, двухфакторный ANOVA) опухолевый рост у опухолей Raji, что демонстрирует противоопухолевую эффективность in vivo.
Как показано на ФИГ. 19, обработка гуманизированным mAb к CD47, VLX9hum_08 IgG2, значимо снижала (p<0,05, ANOVA) опухолевый рост у опухолей Raji, что демонстрирует противоопухолевую эффективность in vivo.
Пример 9
Эффект в отношении параметров циркулирующих эритроцитов
Целью данного эксперимента было продемонстрировать, что гуманизированные антитела VLX9, которые не связываются с RBC человека in vitro (таблица 2), проиллюстрированные с помощью hum1017_08 IgG2, не вызывают снижение содержания гемоглобина (Hg) или циркулирующих RBC после введения яванским макакам.
Использовали самок яванского макака китайского происхождения (Charles River Laboratories, Хьюстон, Техас) весом 2,5-3 кг в соответствии с рекомендациями Институционального комитета по уходу за животными и их использованию. VLX9hum_08 IgG2 или среду-носитель (PBS) вводили в виде 1-часовой внутривенной инфузии в день 1 при дозе 5 мг/кг и в день 18 при дозе 15 мг/кг (3 животных/группа). Гематологические параметры измеряли на протяжении всего исследования в дни -7, -3, 3, 8, 12, 18 (перед введением дозы), 20, 25, 29, 35 и 41 и сравнивали/нормализовали относительно средних значений от контрольных животных. Значения содержания RBC и Hg до обработки в день 0 в группе VLX9hum_08 IgG2 были ниже, чем в контрольной группе. После обработки каждой дозой VLX9hum_08 IgG2 наблюдались минимальные изменения (<10%) содержания Hg (ФИГ. 20А) или количества RBC (ФИГ. 20В) по сравнению с контролем, что демонстрирует, что антитела, которые не связываются с RBC человека in vitro, не вызывают снижением гематологических параметров RBC при введении яванским макакам.
Пример 10
Иммуногистохимическое окрашивание CD47
Локализацию экспрессии CD47 определяли в фиксированных формалином, залитых в парафин (FFPE) блоках от пациентов с разными типами рака (полученными из коммерческих источников) с применением химерных mAb мыши/кролика к CD47. Из FFPE блоков нарезали срезы толщиной 3-4 микрона, депарафинировали и обрабатывали с помощью раствора для демаскирования антигена. Затем срезы инкубировали с 4 мкг/мл первичных химерных mAb мыши/кролика к CD47 в течение 1 ч. и с меченным HRP вторичным антителом к антителу кролика в течение 20 минут. Антитело к CD47, связавшееся с CD47 человека, визуализировали с применением субстрата для пероксидазы, 3,3',5,5'-тетраметилбензидена. Срезы перекрашивали гематоксилином и оценивали с помощью стандартной световой микроскопии. Как показано на ФИГ. 21, высокий уровень экспрессии CD47 обнаруживали в ткани рака молочной железы человека, как показано с помощью темных областей, обозначенных стрелками, с применением химерных mAb мыши/кролика к CD47, проиллюстрированных с помощью химерного mAb мыши/кролика VLX4. Это демонстрирует, что данные mAb можно применять для иммуногистохимического определения локализации CD47 человека в срезах опухолевой ткани, полученных их FFPE-блоков, в диагностических анализах.
Пример 11
Антитела к CD47 регулируют передачу сигнала с участием оксида азота
Связывание TSP1 с CD47 активирует гетеротримерный G-белок Gi, что приводит к снижению внутриклеточных уровней циклического AMP (cAMP). Кроме того, путь с участием TSP1/CD47 препятствует благоприятным эффектам пути с участием оксида азота (NO) во всех клетках сосудов. Путь с участием NO состоит из любого из трех ферментов синтаз оксида азота (NOS I, NOS II и NOS III), которые образуют биологически активный газ NO с применением аргинина в качестве субстрата. NO может оказывать свое действие внутри клетки, в которой он вырабатывается, или в соседних клетках, активируя фермент, растворимую гуанилилциклазу, который вырабатывает молекулу-посредника, циклический GMP (cGMP). Правильное функционирование пути с участием NO/cGMP необходимо для защиты сердечно-сосудистой системы от стрессов, включая без ограничения стрессы, возникающие в результате ранения, воспаления, гипертензии, метаболического синдрома, ишемии и ишемически-реперфузионного повреждения (IRI). В случае этих клеточных стрессов ингибирование пути с участием NO/cGMP под действием системы TSP1/CD47 усиливает эффекты стресса. Это является особенной проблемой для сердечно-сосудистой системы, в которой оба cGMP и сАМР играют важные защитные роли. Существует множество причин, по которым ишемически-реперфузионное повреждение вызывает или вносит вклад в возникновение заболевания, травмы и неблагоприятного исхода хирургических процедур.
Целью данного эксперимента было продемонстрировать, что гуманизированные mAb к CD47 по настоящему изобретению проявляют способность обращать опосредованное TSP1 ингибирование стимулируемого NO синтеза cGMP, например, как описано ранее с применением моноклональных антител мыши к CD47, как раскрыто в Isenberg et al. (2006) J. Biol. Chem. 281:26069-80, или в качестве альтернативы других последующих маркеров или эффектов, возникающих в результате передачи сигнала с участием NO, например, релаксация гладкомышечных клеток или агрегация тромбоцитов, как ранее описано в Miller et al. (2010) Br J. Pharmacol. 159: 1542-1547.
Способ, используемый для измерения cGMP, выполняли согласно описанию производителя (набор для флуоресцентного анализа циклического GMP CatchPoint, Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния). Использовали клетки Jurkat JE6.1 (АТСС, Манассас, Вирджиния; № по каталогу TIB-152) или другие типы клеток, у которых сохраняется путь передачи сигнала с участием NO/cGMP при выращивании в культуре и у которых проявляется сильный и воспроизводимый ингибиторный ответ при связывании TSP1 с CD47. Клетки выращивали в среде Дульбекко в модификации Искова, содержащей 5% (об./об.) термоинактивированной фетальной бычьей сыворотки (BioWest; № по каталогу S01520), 100 единиц/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (Sigma; № по каталогу Р4222) при значениях плотности менее 1×106 клеток/мл. В случае анализа cGMP клетки высевали в 96-луночные планшеты для культуры тканей при плотности 1×105 клеток/мл в среду Дульбекко в модификации Искова, содержащую 5% (об./об.) термоинактивированной фетальной бычьей сыворотки (BioWest; № по каталогу S01520), 100 единиц/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (Sigma; № по каталогу Р4222), на 24 часа, а затем переносили в бессывороточную среду на ночь.
Раскрытые в данном документе гуманизированные антитела, очищенные из молекул, полученных с помощью временной трансфекции СНО клеток, как описано выше в примере 3, а также контрольное химерное антитело затем добавляли при конечной концентрации 20 нг/мл, после чего через 15 минут добавляли 0 или 1 мкг/мл TSP1 человека (Athens Research and Technology, Атенс, Джорджия, № по каталогу 16-20-201319). Через дополнительные 15 минут в половину лунок добавляли донор NO, диэтиламин-NONOaT (Cayman Chemical, Энн-Арбор, Мичиган, № по каталогу 82100), при конечной концентрации 1 мкМ. Через пять минут клетки лизировали буфером, поставляемым в наборе для выявления cGMP, и аликвоты из каждой лунки анализировали в отношении содержания cGMP.
Предполагалось, что некоторые химерные или гуманизированное антитела будут обращать ингибирование cGMP под действием TSP1. Обращение буде полным (>80%) или промежуточным (20%-80%). Это обращение ингибирования cGMP под действием TSP1 будет демонстрировать, что они обладают способностью усиливать передачу сигнала с участием NO, и означать, что они применимы в защите сердечнососудистой системы от стрессов, включая без ограничения стрессы, возникающие в результате ранения, воспаления, гипертензии, метаболического синдрома, ишемии и ишемически-реперфузионного повреждения (IRI). Также ожидается, что дополнительные аналитические системы, например, сокращение гладкомышечных клеток, будут показывать, что некоторые клоны химерных или гуманизированных антител обращают ингибиторные действия TSP в отношении последующих эффектов, происходящих в результате активации передачи сигнала с участием NO.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> TIOMA THERAPEUTICS, INC.
Puro, Robyn
Manning, Pamela T.
Almagro, Juan C.
Karr, Robert W.
<120> ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ АНТИТЕЛА К CD47
<130> VLX0005-401-PC
<150> 62/220,691
<151> 2015-09-18
<150> 62/221,852
<151> 2015-09-22
<150> 62/220,725
<151> 2015-09-18
<150> 62/232,681
<151> 2015-09-25
<150> 62/252,171
<151> 2015-11-06
<150> 62/354,592
<151> 2016-06-24
<150> 62/263,544
<151> 2015-12-04
<160> 104
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4-HCDR1
<400> 1
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Val Ile His
1 5 10
<210> 2
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8-HCDR1
<400> 2
Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr Tyr Ile His
1 5 10
<210> 3
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx9-HCDR1
<400> 3
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Ile His
1 5 10
<210> 4
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4-HCDR2
<400> 4
Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Asp Gly Ile Leu Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 5
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8-HCDR2
<400> 5
Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 6
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx9-HCDR2
<400> 6
Tyr Thr Asp Pro Arg Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 7
<211> 8
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4-HCDR3
<400> 7
Gly Gly Tyr Tyr Val Pro Asp Tyr
1 5
<210> 8
<211> 8
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4-HCDR3
<400> 8
Gly Gly Tyr Tyr Val Tyr Asp Tyr
1 5
<210> 9
<211> 8
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8-HCDR3
<400> 9
Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 10
<211> 8
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx9-HCDR3
<400> 10
Gly Gly Arg Val Gly Leu Gly Tyr
1 5
<210> 11
<211> 16
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4-LCDR1
<400> 11
Arg Ser Arg Gln Ser Ile Val His Thr Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly
1 5 10 15
<210> 12
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8-LCDR1
<400> 12
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 13
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8-LCDR1
<400> 13
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 14
<211> 16
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx9-LCDR1
<400> 14
Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val Gln Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 15
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> KVSNRFS
<400> 15
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 16
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8-LCDR2
<400> 16
Tyr Thr Ser Arg Leu Tyr Ser
1 5
<210> 17
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx9-LCDR2
<400> 17
Lys Val Phe His Arg Phe Ser
1 5
<210> 18
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4-LCDR3
<400> 18
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8-LCDR3
<400> 19
Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr
1 5
<210> 20
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx9-LCDR3
<400> 20
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 21
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4murH01
<400> 21
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Val Lys Arg Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Asp Gly Ile Leu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Val Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Gly Tyr Tyr Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 22
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4mur-H02
<400> 22
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Val Lys Arg Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Asp Gly Ile Leu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Val Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Gly Tyr Tyr Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 23
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4humH01
<400> 23
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Gln Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Asp Gly Ile Leu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Ala Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 24
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4humH02
<400> 24
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Gln Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Asp Gly Ile Leu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Val Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Ala Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 25
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4humH03
<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Asp Gly Ile Leu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Gly Gly Tyr Tyr Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 26
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4humH04
<400> 26
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Asp Gly Ile Leu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 27
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4humH05
<400> 27
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Asp Gly Ile Leu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 28
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8murH03
<400> 28
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Asn Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Arg Leu Ser Ser Leu Thr Ser Ala Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 29
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8humH06
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 30
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8humH07
<400> 30
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 31
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8humH08
<400> 31
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 32
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> >Vx8humH09
<400> 32
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 33
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8humH10
<400> 33
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 34
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8humH11
<400> 34
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Gln Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Ala Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 35
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx9murH04
<400> 35
Gln Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Gln Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Thr Asp Pro Arg Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Ala Ala Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Arg Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Gly Gly Arg Val Gly Leu Gly Tyr Trp Gly His Gly Ser Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 36
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx9humH12
<400> 36
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Thr Asp Pro Arg Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Arg Val Gly Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 37
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx9humH13
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Thr Asp Pro Arg Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Arg Val Gly Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 38
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx9humH14
<400> 38
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Thr Asp Pro Arg Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Arg Val Gly Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 39
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx9humH15
<400> 39
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Thr Asp Pro Arg Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Arg Val Gly Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 40
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx9humH16
<400> 40
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Thr Asp Pro Arg Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Arg Val Gly Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 41
<211> 112
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4murL01
<400> 41
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Arg Gln Ser Ile Val His Thr
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 42
<211> 112
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4murL02
<400> 42
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Arg Gln Ser Ile Val His Thr
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 43
<211> 112
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4humL01
<400> 43
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Arg Gln Ser Ile Val His Thr
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Asp Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 44
<211> 112
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4humL02
<400> 44
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Arg Gln Ser Ile Val His Thr
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 45
<211> 112
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx4humL03
<400> 45
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Arg Gln Ser Ile Val His Thr
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 46
<211> 107
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8murL03
<400> 46
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 47
<211> 107
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8humL04
<400> 47
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 48
<211> 107
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8humL05
<400> 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 49
<211> 107
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx8humL06
<400> 49
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Asp Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 50
<211> 112
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx9murL04
<400> 50
Asp Val Phe Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val Gln Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Phe His Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 51
<211> 112
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx9humL07
<400> 51
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val Gln Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Phe His Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 52
<211> 112
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Vx9humL08
<400> 52
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val Gln Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Phe His Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 53
<211> 330
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 53
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 54
<211> 330
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Fc IgG1-N297Q человека
<400> 54
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 55
<211> 326
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 55
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 56
<211> 377
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 56
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro
100 105 110
Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg
115 120 125
Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys
130 135 140
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
145 150 155 160
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
165 170 175
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
180 185 190
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr
195 200 205
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
210 215 220
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
225 230 235 240
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
245 250 255
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln
260 265 270
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
275 280 285
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
290 295 300
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn
305 310 315 320
Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
325 330 335
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile
340 345 350
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
355 360 365
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 375
<210> 57
<211> 326
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 57
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 58
<211> 326
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Fc-IgG4 S228P человека
<400> 58
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 59
<211> 326
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Fc-IgG4 PE человека
<400> 59
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 60
<211> 107
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 60
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 61
<211> 329
<212> БЕЛОК
<213> Rattus rattus
<400> 61
Ala Arg Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Val Pro Gly Cys Ser
1 5 10 15
Gly Thr Ser Gly Ser Leu Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Lys Trp Asn Ser Gly Ala Leu Ser Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Gly Leu Tyr Thr Leu
50 55 60
Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Ser Ser Gln Thr Val
65 70 75 80
Thr Cys Ser Val Ala His Pro Ala Thr Lys Ser Asn Leu Ile Lys Arg
85 90 95
Ile Glu Pro Arg Arg Pro Lys Pro Arg Pro Pro Thr Asp Ile Cys Ser
100 105 110
Cys Asp Asp Asn Leu Gly Arg Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
115 120 125
Pro Lys Asp Ile Leu Met Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val
130 135 140
Val Val Asp Val Ser Glu Glu Glu Pro Asp Val Gln Phe Ser Trp Phe
145 150 155 160
Val Asp Asn Val Arg Val Phe Thr Ala Gln Thr Gln Pro His Glu Glu
165 170 175
Gln Leu Asn Gly Thr Phe Arg Val Val Ser Thr Leu His Ile Gln His
180 185 190
Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys
195 200 205
Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Pro Arg Gly Lys
210 215 220
Ala Arg Thr Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Arg Glu Gln Met
225 230 235 240
Ser Lys Asn Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Val Thr Ser Phe Tyr Pro
245 250 255
Ala Ser Ile Ser Val Glu Trp Glu Arg Asn Gly Glu Leu Glu Gln Asp
260 265 270
Tyr Lys Asn Thr Leu Pro Val Leu Asp Ser Asp Glu Ser Tyr Phe Leu
275 280 285
Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Thr Asp Ser Trp Met Arg Gly Asp Ile
290 295 300
Tyr Thr Cys Ser Val Val His Glu Ala Leu His Asn His His Thr Gln
305 310 315 320
Lys Asn Leu Ser Arg Ser Pro Gly Lys
325
<210> 62
<211> 107
<212> БЕЛОК
<213> Rattus rattus
<400> 62
Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Met Glu
1 5 10 15
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Thr Val Val Cys Phe Val Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Asp Ile Ser Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Gln
35 40 45
Arg Asp Gly Val Leu Asp Ser Val Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Ser Leu Thr Lys Val Glu Tyr Glu
65 70 75 80
Arg His Asn Leu Tyr Thr Cys Glu Val Val His Lys Thr Ser Ser Ser
85 90 95
Pro Val Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
100 105
<210> 63
<211> 323
<212> БЕЛОК
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 63
Gly Gln Pro Lys Ala Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Cys Gly
1 5 10 15
Asp Thr Pro Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30
Leu Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Thr Leu Thr Asn
35 40 45
Gly Val Arg Thr Phe Pro Ser Val Arg Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Ser Val Thr Ser Ser Ser Gln Pro Val Thr Cys
65 70 75 80
Asn Val Ala His Pro Ala Thr Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Ala
85 90 95
Pro Ser Thr Cys Ser Lys Pro Thr Cys Pro Pro Pro Glu Leu Leu Gly
100 105 110
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
115 120 125
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
130 135 140
Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Thr Trp Tyr Ile Asn Asn Glu Gln Val
145 150 155 160
Arg Thr Ala Arg Pro Pro Leu Arg Glu Gln Gln Phe Asn Ser Thr Ile
165 170 175
Arg Val Val Ser Thr Leu Pro Ile Ala His Gln Asp Trp Leu Arg Gly
180 185 190
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val His Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
195 200 205
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Pro Leu Glu Pro Lys Val
210 215 220
Tyr Thr Met Gly Pro Pro Arg Glu Glu Leu Ser Ser Arg Ser Val Ser
225 230 235 240
Leu Thr Cys Met Ile Asn Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ser Val Glu
245 250 255
Trp Glu Lys Asn Gly Lys Ala Glu Asp Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Ala
260 265 270
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val
275 280 285
Pro Thr Ser Glu Trp Gln Arg Gly Asp Val Phe Thr Cys Ser Val Met
290 295 300
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Ile Ser Arg Ser
305 310 315 320
Pro Gly Lys
<210> 64
<211> 104
<212> БЕЛОК
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 64
Arg Asp Pro Val Ala Pro Thr Val Leu Ile Phe Pro Pro Ala Ala Asp
1 5 10 15
Gln Val Ala Thr Gly Thr Val Thr Ile Val Cys Val Ala Asn Lys Tyr
20 25 30
Phe Pro Asp Val Thr Val Thr Trp Glu Val Asp Gly Thr Thr Gln Thr
35 40 45
Thr Gly Ile Glu Asn Ser Lys Thr Pro Gln Asn Ser Ala Asp Cys Thr
50 55 60
Tyr Asn Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Ser Thr Gln Tyr Asn Ser
65 70 75 80
His Lys Glu Tyr Thr Cys Lys Val Thr Gln Gly Thr Thr Ser Val Val
85 90 95
Gln Ser Phe Asn Arg Gly Asp Cys
100
<210> 65
<211> 293
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 65
Met Trp Pro Leu Val Ala Ala Leu Leu Leu Gly Ser Ala Cys Cys Gly
1 5 10 15
Ser Ala Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe
20 25 30
Cys Asn Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala
35 40 45
Gln Asn Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp
50 55 60
Ile Tyr Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp
65 70 75 80
Phe Ser Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala
85 90 95
Ser Leu Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr
100 105 110
Thr Cys Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu
115 120 125
Leu Lys Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Ile Leu
130 135 140
Ile Val Ile Phe Pro Ile Phe Ala Ile Leu Leu Phe Trp Gly Gln Phe
145 150 155 160
Gly Ile Lys Thr Leu Lys Tyr Arg Ser Gly Gly Met Asp Glu Lys Thr
165 170 175
Ile Ala Leu Leu Val Ala Gly Leu Val Ile Thr Val Ile Val Ile Val
180 185 190
Gly Ala Ile Leu Phe Val Pro Gly Glu Tyr Ser Leu Lys Asn Ala Thr
195 200 205
Gly Leu Gly Leu Ile Val Thr Ser Thr Gly Ile Leu Ile Leu Leu His
210 215 220
Tyr Tyr Val Phe Ser Thr Ala Ile Gly Leu Thr Ser Phe Val Ile Ala
225 230 235 240
Ile Leu Val Ile Gln Val Ile Ala Tyr Ile Leu Ala Val Val Gly Leu
245 250 255
Ser Leu Cys Ile Ala Ala Cys Ile Pro Met His Gly Pro Leu Leu Ile
260 265 270
Ser Gly Leu Ser Ile Leu Ala Leu Ala Gln Leu Leu Gly Leu Val Tyr
275 280 285
Met Lys Phe Val Glu
290
<210> 66
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная Vx4murL01
<400> 66
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Arg Gln Ser Ile Val His Thr
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 67
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная Vx4murL01
<400> 67
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Arg Gln Ser Ile Val His Thr
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 68
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная LC Vx4humL01
<400> 68
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Arg Gln Ser Ile Val His Thr
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Asp Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 69
<211> 214
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная LC Vx8humL03
<400> 69
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Asp Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 70
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная LC Vx9humL02
<400> 70
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val Gln Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Phe His Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 71
<211> 214
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная LC Vx8humL02
<400> 71
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 72
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная LC Vx4humL02
<400> 72
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Arg Gln Ser Ile Val His Thr
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 73
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная LC Vx9humL07
<400> 73
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val Gln Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Phe His Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 74
<211> 214
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная LC Vx8humL01
<400> 74
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 75
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная LC Vx9mur_L04
<400> 75
Asp Val Phe Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val Gln Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Phe His Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 76
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx4murH01
<400> 76
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Val Lys Arg Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Asp Gly Ile Leu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Val Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Gly Tyr Tyr Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 77
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx4humH01
<400> 77
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Gln Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Asp Gly Ile Leu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Ala Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 78
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx8humH11
<400> 78
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Gln Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Ala Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 79
<211> 443
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx9humH12
<400> 79
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Thr Asp Pro Arg Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Arg Val Gly Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn
180 185 190
Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 80
<211> 443
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx9humH14
<400> 80
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Thr Asp Pro Arg Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Arg Val Gly Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn
180 185 190
Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 81
<211> 443
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx9humH15
<400> 81
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Thr Asp Pro Arg Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Arg Val Gly Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn
180 185 190
Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 82
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx4humH02
<400> 82
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Gln Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Asp Gly Ile Leu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Val Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Ala Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 83
<211> 443
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx9humH13
<400> 83
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Thr Asp Pro Arg Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Arg Val Gly Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn
180 185 190
Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 84
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx8humH10
<400> 84
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 85
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx4humH04
<400> 85
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Asp Gly Ile Leu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 86
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx4humH05
<400> 86
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Asp Gly Ile Leu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 87
<211> 443
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx9humH16
<400> 87
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Thr Asp Pro Arg Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Arg Val Gly Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn
180 185 190
Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 88
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx8humH06
<400> 88
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 89
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx8humH07
<400> 89
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 90
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx8humH08
<400> 90
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 91
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx8humH09
<400> 91
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 92
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx8humH06
<400> 92
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 93
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx8mur-H03
<400> 93
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Asn Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Arg Leu Ser Ser Leu Thr Ser Ala Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 94
<211> 443
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx9mur-H04
<400> 94
Gln Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Gln Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Thr Asp Pro Arg Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Ala Ala Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Arg Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Gly Gly Arg Val Gly Leu Gly Tyr Trp Gly His Gly Ser Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn
180 185 190
Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 95
<211> 443
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx8humH06
<400> 95
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn
180 185 190
Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 96
<211> 443
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx8humH07
<400> 96
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn
180 185 190
Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 97
<211> 443
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx8humH08
<400> 97
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn
180 185 190
Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 98
<211> 443
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная HC Vx8humH09
<400> 98
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Lys Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn
180 185 190
Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 99
<211> 326
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Fc-IgG4 PE' человека
<400> 99
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 100
<211> 214
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная LC Vx8murL03
<400> 100
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 101
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная Vx4mur-ratL01
<400> 101
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Arg Gln Ser Ile Val His Thr
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Met Glu
115 120 125
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Thr Val Val Cys Phe Val Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Asp Ile Ser Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Gln
145 150 155 160
Arg Asp Gly Val Leu Asp Ser Val Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Ser Leu Thr Lys Val Glu Tyr Glu
180 185 190
Arg His Asn Leu Tyr Thr Cys Glu Val Val His Lys Thr Ser Ser Ser
195 200 205
Pro Val Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 102
<211> 446
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная Vx4mur-ratH01
<400> 102
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Val Lys Arg Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Asp Gly Ile Leu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Val Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Gly Tyr Tyr Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser Ala Arg Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu
115 120 125
Val Pro Gly Cys Ser Gly Thr Ser Gly Ser Leu Val Thr Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Lys Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp
180 185 190
Ser Ser Gln Thr Val Thr Cys Ser Val Ala His Pro Ala Thr Lys Ser
195 200 205
Asn Leu Ile Lys Arg Ile Glu Pro Arg Arg Pro Lys Pro Arg Pro Pro
210 215 220
Thr Asp Ile Cys Ser Cys Asp Asp Asn Leu Gly Arg Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ile Leu Met Ile Thr Leu Thr Pro
245 250 255
Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Glu Glu Pro Asp Val
260 265 270
Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asn Val Arg Val Phe Thr Ala Gln Thr
275 280 285
Gln Pro His Glu Glu Gln Leu Asn Gly Thr Phe Arg Val Val Ser Thr
290 295 300
Leu His Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Pro Arg Gly Lys Ala Arg Thr Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro
340 345 350
Pro Arg Glu Gln Met Ser Lys Asn Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Val
355 360 365
Thr Ser Phe Tyr Pro Ala Ser Ile Ser Val Glu Trp Glu Arg Asn Gly
370 375 380
Glu Leu Glu Gln Asp Tyr Lys Asn Thr Leu Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Glu Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Thr Asp Ser Trp
405 410 415
Met Arg Gly Asp Ile Tyr Thr Cys Ser Val Val His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His His Thr Gln Lys Asn Leu Ser Arg Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 103
<211> 216
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная Vx4mur-rabL01
<400> 103
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Arg Gln Ser Ile Val His Thr
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Asp Pro Val Ala Pro Thr Val Leu Ile Phe Pro Pro Ala Ala Asp
115 120 125
Gln Val Ala Thr Gly Thr Val Thr Ile Val Cys Val Ala Asn Lys Tyr
130 135 140
Phe Pro Asp Val Thr Val Thr Trp Glu Val Asp Gly Thr Thr Gln Thr
145 150 155 160
Thr Gly Ile Glu Asn Ser Lys Thr Pro Gln Asn Ser Ala Asp Cys Thr
165 170 175
Tyr Asn Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Ser Thr Gln Tyr Asn Ser
180 185 190
His Lys Glu Tyr Thr Cys Lys Val Thr Gln Gly Thr Thr Ser Val Val
195 200 205
Gln Ser Phe Asn Arg Gly Asp Cys
210 215
<210> 104
<211> 440
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная Vx4mur-rabH01
<400> 104
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Val Lys Arg Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Asp Gly Ile Leu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Val Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Gly Tyr Tyr Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser Gly Gln Pro Lys Ala Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Cys Gly Asp Thr Pro Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Gly Tyr Leu Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Thr Leu Thr Asn Gly Val Arg Thr Phe Pro Ser Val Arg Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Ser Val Thr Ser Ser Ser
180 185 190
Gln Pro Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Thr Asn Thr Lys Val
195 200 205
Asp Lys Thr Val Ala Pro Ser Thr Cys Ser Lys Pro Thr Cys Pro Pro
210 215 220
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Thr Trp Tyr Ile
260 265 270
Asn Asn Glu Gln Val Arg Thr Ala Arg Pro Pro Leu Arg Glu Gln Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Ile Arg Val Val Ser Thr Leu Pro Ile Ala His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Arg Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val His Asn Lys Ala
305 310 315 320
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Pro
325 330 335
Leu Glu Pro Lys Val Tyr Thr Met Gly Pro Pro Arg Glu Glu Leu Ser
340 345 350
Ser Arg Ser Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Asn Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ser Val Glu Trp Glu Lys Asn Gly Lys Ala Glu Asp Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Lys Leu Ser Val Pro Thr Ser Glu Trp Gln Arg Gly Asp Val Phe
405 410 415
Thr Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Ile Ser Arg Ser Pro Gly Lys
435 440
<---
Claims (31)
1. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое(ый) специфически связывает CD47 и содержит:
аминокислотную последовательность CDR1 вариабельного домена тяжелой цепи (HCDR1), представленную SEQ ID NO: 3;
аминокислотную последовательность CDR2 вариабельного домена тяжелой цепи (HCDR2), представленную SEQ ID NO: 6;
аминокислотную последовательность CDR3 вариабельного домена тяжелой цепи (HCDR3), представленную SEQ ID NO: 10;
аминокислотную последовательность CDR1 вариабельного домена легкой цепи (LCDR1), представленную SEQ ID NO: 14;
аминокислотную последовательность CDR2 вариабельного домена легкой цепи (LCDR2), представленную SEQ ID NO: 17;
аминокислотную последовательность CDR3 вариабельного домена легкой цепи (LCDR1), представленную SEQ ID NO: 18.
2. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, которое(ый) специфически связывается с CD47 человека.
3. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, которое(ый) представляет собой химерное или гуманизированное антитело.
4. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, которое(ый) специфически связывает по меньшей мере один из CD47 примата, отличного от человека, крысы или мыши.
5. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, которое(ый) не связывается с эритроцитами человека.
6. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, содержащее(ий) комбинацию из вариабельного домена тяжелой цепи (VH) и вариабельного домена легкой цепи (VL), где комбинация выбрана из группы:
(i) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 36, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 51;
(ii) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 36, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 52;
(iii) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 37, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 51;
(iv) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 37, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 52;
(v) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 38, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 51; и
(vi) вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 38, и вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 52.
7. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 6, содержащее(ий) по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, выбранные из группы:
(i) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 81, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 73;
(ii) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 80, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 70;
(iii) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 81, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 70;
(iv) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 79, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 70;
(v) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 79, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 73; и
(vi) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 80, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 73.
8. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 7, которое(ый) проявляет одну или несколько эффекторных функций, выбранных из антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC), комплементзависимой цитотоксичности (CDC), антителозависимого клеточного фагоцитоза (ADCP) и связывания C1q, в отношении CD47-экспрессирующих раковых клеток.
9. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения солидных и гематологических типов рака, содержащая эффективное количество моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по п. 7 и фармацевтически или физиологически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9 для применения в терапии человека.
11. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 7 для применения в предупреждении или лечении рака у пациента-человека.
12. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 11, где рак выбран из лейкоза, лимфомы, множественной миеломы, рака яичников, рака молочной железы, рака эндометрия, рака толстой кишки (колоректального рака), рака прямой кишки, рака мочевого пузыря, рака уротелия, рака легкого (немелкоклеточного рака легкого, аденокарциномы легкого, плоскоклеточной карциномы легкого), рака бронхов, рака кости, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака желудка, гепатоцеллюлярной карциномы, рака желчного пузыря, рака желчных протоков, рака пищевода, почечно-клеточной карциномы, рака щитовидной железы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи (рака головы и шеи), рака яичек, рака эндокринной железы, рака надпочечника, рака гипофиза, рака кожи, рака мягких тканей, рака кровеносных сосудов, рака головного мозга, рака нервов, рака глаз, рака оболочек головного мозга, рака ротоглотки, рака гортаноглотки, рака шейки матки и рака матки, глиобластомы, медуллобластомы, астроцитомы, глиомы, менингиомы, гастриномы, нейробластомы, меланомы, миелодиспластического синдрома и саркомы.
13. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 12, где лейкоз выбран из системного мастоцитоза, острого лимфоцитарного (лимфобластного) лейкоза (ALL), T-клеточного ALL, острого миелоидного лейкоза (AML), миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), множественной миеломы (MM), хронического миелоидного лейкоза (CML), миелопролиферативного нарушения/неоплазмы, миелодиспластического синдрома, моноцитарного лейкоза и плазмоцитарного лейкоза; где указанная лимфома выбрана из группы, состоящей из гистиоцитарной лимфомы и T-клеточной лимфомы, типов B-клеточной лимфомы, включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому, такую как фолликулярная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности (NHL), клеточная лимфома (FCC), лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), диффузная крупноклеточная лимфома (DLCL), мелкоклеточная лимфоцитарная (SL) NHL, фолликулярная NHL средней степени злокачественности, диффузная NHL средней степени злокачественности, иммунобластная NHL высокой степени злокачественности, лимфобластная NHL высокой степени злокачественности, NHL из мелких клеток с нерасщепленными ядрами высокой степени злокачественности, NHL с массивным поражением и макроглобулинемия Вальденстрема; и где указанная саркома выбрана из группы, состоящей из остеосаркомы, саркомы Юинга, лейомиосаркомы, синовиальной саркомы, альвеолярной саркомы мягких тканей, ангиосаркомы, липосаркомы, фибросаркомы, рабдомиосаркомы и хондросаркомы.
Applications Claiming Priority (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562220725P | 2015-09-18 | 2015-09-18 | |
US201562220691P | 2015-09-18 | 2015-09-18 | |
US62/220,691 | 2015-09-18 | ||
US62/220,725 | 2015-09-18 | ||
US201562221852P | 2015-09-22 | 2015-09-22 | |
US62/221,852 | 2015-09-22 | ||
US201562232681P | 2015-09-25 | 2015-09-25 | |
US62/232,681 | 2015-09-25 | ||
US201562252171P | 2015-11-06 | 2015-11-06 | |
US62/252,171 | 2015-11-06 | ||
US201562263544P | 2015-12-04 | 2015-12-04 | |
US62/263,544 | 2015-12-04 | ||
US201662354592P | 2016-06-24 | 2016-06-24 | |
US62/354,592 | 2016-06-24 | ||
PCT/US2016/052383 WO2017049251A2 (en) | 2015-09-18 | 2016-09-17 | Therapeutic cd47 antibodies |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018124859A RU2018124859A (ru) | 2020-01-14 |
RU2018124859A3 RU2018124859A3 (ru) | 2020-06-05 |
RU2748401C2 true RU2748401C2 (ru) | 2021-05-25 |
Family
ID=58289729
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018124859A RU2748401C2 (ru) | 2015-09-18 | 2016-09-17 | Терапевтические антитела к CD47 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10239945B2 (ru) |
EP (1) | EP3349787A4 (ru) |
JP (1) | JP6885606B2 (ru) |
CN (2) | CN108348589B (ru) |
AU (1) | AU2016324316B2 (ru) |
BR (1) | BR112018005322A2 (ru) |
CA (1) | CA2998644A1 (ru) |
IL (1) | IL258168A (ru) |
MX (1) | MX2018003374A (ru) |
NZ (1) | NZ740686A (ru) |
PH (1) | PH12018500515A1 (ru) |
RU (1) | RU2748401C2 (ru) |
UA (1) | UA126146C2 (ru) |
WO (1) | WO2017049251A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201804326B (ru) |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112015013431A2 (pt) | 2012-12-12 | 2017-11-14 | Vasculox Inc | anticorpos monoclonais ou respectivos fragmentos ligantes de antígenos, composição farmacêutica, e usos de anticorpo monoclonal ou respectivo fragmento ligante de antígenos |
US9221908B2 (en) | 2012-12-12 | 2015-12-29 | Vasculox, Inc. | Therapeutic CD47 antibodies |
BR112017014258A2 (pt) | 2014-12-30 | 2018-03-06 | Celgene Corp | anticorpos anti-cd47 e usos dos mesmos |
RU2748401C2 (ru) | 2015-09-18 | 2021-05-25 | Арч Онколоджи, Инк. | Терапевтические антитела к CD47 |
WO2018075960A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Tioma Therapeutics, Inc. | Therapeutic cd47 antibodies |
CA3057139A1 (en) * | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Arch Oncology, Inc. | Combination therapy for the treatment of solid and hematological cancers |
EP3610022A1 (en) | 2017-04-14 | 2020-02-19 | Tollnine, Inc. | Immunomodulating polynucleotides, antibody conjugates thereof, and methods of their use |
US11401329B2 (en) * | 2017-08-02 | 2022-08-02 | Phanes Therapeutics, Inc. | Anti-CD47 antibodies and uses thereof |
JP7256580B2 (ja) * | 2017-08-18 | 2023-04-12 | ウルトラヒューマン フォー リミティド | 結合剤 |
CN109422811A (zh) | 2017-08-29 | 2019-03-05 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗cd47抗体及其用途 |
CN117771364A (zh) * | 2017-10-18 | 2024-03-29 | 四十七公司 | 基于抗cd47剂的卵巢癌疗法 |
CN111315783A (zh) | 2017-10-18 | 2020-06-19 | 四十七公司 | 用抗cd47和抗pd-l1治疗卵巢癌 |
WO2019086574A1 (en) * | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Hummingbird Bioscience Holdings Pte. Ltd. | Cd47 and cd33 antigen-binding molecules |
GB201720426D0 (en) * | 2017-12-07 | 2018-01-24 | Hummingbird Bioscience Pte Ltd | CD47 and BCMA antigen-binding molecules |
US20220298254A1 (en) * | 2017-11-01 | 2022-09-22 | Hummingbird Bioscience Holdings Pte. Ltd. | Cd47 antigen-binding molecules |
TWI831759B (zh) | 2017-12-01 | 2024-02-11 | 美商思進公司 | Cd47抗體及其用於治療癌症之用途 |
EA202091364A1 (ru) * | 2017-12-04 | 2020-10-13 | Бейджин Ханми Фармасьютикал Ко., Лтд. | Анти-pd-l1/анти-cd47 биспецифическое антитело с подобной природному антителу структурой и в форме гетеродимера и способ его получения |
CN110144009B (zh) * | 2018-02-14 | 2020-01-21 | 上海洛启生物医药技术有限公司 | Cd47单域抗体及其用途 |
WO2019179366A1 (en) * | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-cd47 antibodies |
GB201804860D0 (en) * | 2018-03-27 | 2018-05-09 | Ultrahuman Two Ltd | CD47 Binding agents |
CN110305212A (zh) | 2018-03-27 | 2019-10-08 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗cd47抗体及其用途 |
CN110577597B (zh) | 2018-06-11 | 2021-10-22 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 一种阻断CD47和SIRPα相互作用的抗体 |
CN108872569A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-11-23 | 浠思(上海)生物技术有限公司 | 利用HTRF一步法筛选CD47/SIRP alpha阻断剂的方法 |
CN112601544A (zh) * | 2018-07-05 | 2021-04-02 | 三钰生物科技股份有限公司 | 人类抗cd47抗体及其用途 |
WO2020019135A1 (zh) * | 2018-07-23 | 2020-01-30 | 中国科学院微生物研究所 | 一种抗cd47抗体及其应用 |
WO2020036977A1 (en) * | 2018-08-13 | 2020-02-20 | Arch Oncology, Inc. | Therapeutic cd47 antibodies |
SG11202103849TA (en) * | 2018-12-14 | 2021-05-28 | Boehringer Ingelheim Io Canada Inc | Anti-periostin antibodies and uses thereof |
CN109550047A (zh) * | 2019-01-16 | 2019-04-02 | 中国药科大学 | 抗cd47抗体在制备防治心力衰竭的药物中的应用 |
US20220144943A1 (en) * | 2019-02-08 | 2022-05-12 | Integrity Bioventures, Inc. | Anti-cd47 antibodies and uses thereof |
US20220160771A1 (en) | 2019-04-10 | 2022-05-26 | Iulia Diaconu | Flt3-specific chimeric antigen receptors and methods of using the same |
CA3136450A1 (en) * | 2019-04-18 | 2020-10-22 | Qlsf Biotherapeutics Inc. | Antibodies that target human cd47 |
EP3980747A1 (en) | 2019-06-07 | 2022-04-13 | ALX Oncology Inc. | Methods and reagents for reducing the interference of drugs that bind cd47 in serological assays |
AU2020296785A1 (en) * | 2019-06-19 | 2022-01-20 | Lepu Biopharma Co., Ltd. | Anti-CD47 antibodies and uses thereof |
EP3999107A1 (en) | 2019-07-16 | 2022-05-25 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv vaccines and methods of making and using |
CN112239507A (zh) * | 2019-07-17 | 2021-01-19 | 鸿运华宁(杭州)生物医药有限公司 | ETA抗体与TGF-β Trap的融合蛋白质,以及其药物组合物和应用 |
WO2021043220A1 (zh) * | 2019-09-03 | 2021-03-11 | 中山康方生物医药有限公司 | 抗cd47的单克隆抗体及其用途 |
WO2021046216A1 (en) * | 2019-09-03 | 2021-03-11 | Arch Oncology, Inc. | Methods for identifying biomarkers to predict treatment response |
EP4349413A2 (en) | 2019-10-18 | 2024-04-10 | Forty Seven, Inc. | Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia |
CN114901364A (zh) * | 2019-10-23 | 2022-08-12 | 安驰肿瘤公司 | 用于治疗实体癌和血液癌的组合疗法 |
JP2022553390A (ja) * | 2019-10-25 | 2022-12-22 | ウーシー バイオロジクス アイルランド リミテッド | 新規抗cd47抗体及びその使用 |
CA3153636A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-06 | Forty Seven, Inc. | Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer |
CN115397853A (zh) | 2019-12-17 | 2022-11-25 | 辉瑞大药厂 | 对cd47、pd-l1具特异性的抗体及其用途 |
IL294032A (en) | 2019-12-24 | 2022-08-01 | Carna Biosciences Inc | Compounds that regulate diacylglycerol kinase |
AU2021219668A1 (en) | 2020-02-14 | 2022-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fusion proteins that bind to CCR8 and uses thereof |
MX2022010515A (es) | 2020-02-28 | 2022-11-14 | Tallac Therapeutics Inc | Conjugacion mediada por transglutaminasa. |
CN115515635A (zh) * | 2020-03-18 | 2022-12-23 | 金德雷德生物科学股份有限公司 | 兽用抗il4受体抗体 |
EP4168115A1 (en) | 2020-06-22 | 2023-04-26 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Tsp-1 inhibitors for the treatment of aged, atrophied or dystrophied muscle |
EP4256336A1 (en) | 2020-12-06 | 2023-10-11 | ALX Oncology Inc. | Multimers for reducing the interference of drugs that bind cd47 in serological assays |
CA3212351A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Mendus B.V. | Methods of vaccination and use of cd47 blockade |
EP4322937A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | New method to improve the anti-tumoral activity of macrophages |
TW202302145A (zh) | 2021-04-14 | 2023-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | CD47/SIRPα結合及NEDD8活化酶E1調節次單元之共抑制以用於治療癌症 |
KR20240025616A (ko) | 2021-06-23 | 2024-02-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
WO2022271650A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
KR20240023628A (ko) | 2021-06-23 | 2024-02-22 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
CN117355531A (zh) | 2021-06-23 | 2024-01-05 | 吉利德科学公司 | 二酰基甘油激酶调节化合物 |
WO2023025187A1 (zh) * | 2021-08-24 | 2023-03-02 | 上海鑫湾生物科技有限公司 | 特异性结合cd47的抗体、其重组溶瘤病毒及其用途 |
TW202330504A (zh) | 2021-10-28 | 2023-08-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 嗒𠯤—3(2h)—酮衍生物 |
CA3235986A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Gilead Science, Inc. | Cd73 compounds |
US20240124412A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-04-18 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
US20230242508A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-08-03 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
TW202340168A (zh) | 2022-01-28 | 2023-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Parp7抑制劑 |
WO2023154578A1 (en) | 2022-02-14 | 2023-08-17 | Sana Biotechnology, Inc. | Methods of treating patients exhibiting a prior failed therapy with hypoimmunogenic cells |
EP4245756A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-20 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
WO2023183313A1 (en) | 2022-03-22 | 2023-09-28 | Sana Biotechnology, Inc. | Engineering cells with a transgene in b2m or ciita locus and associated compositions and methods |
WO2023183817A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers |
TW202345901A (zh) | 2022-04-05 | 2023-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療結腸直腸癌之組合療法 |
TW202400138A (zh) | 2022-04-21 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Kras g12d調節化合物 |
US20240116928A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
WO2024015741A1 (en) | 2022-07-12 | 2024-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof |
WO2024064668A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Gilead Sciences, Inc. | FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7282556B2 (en) * | 2001-05-15 | 2007-10-16 | Emory University | Polynucleotides and polypeptides relating to the modulation of SIRPα-CD47 |
US20140161799A1 (en) * | 2012-12-12 | 2014-06-12 | William A. Frazier | Therapeutic CD47 Antibodies |
WO2014123580A1 (en) * | 2013-02-06 | 2014-08-14 | Inhibrx Llc | Non-platelet depleting and non-red blood cell depleting cd47 antibodies and methods of use thereof |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1340456C (en) | 1986-07-07 | 1999-03-23 | Hubert J.P. Schoemaker | Chimeric rodent/human immunoglobulins specific for tumor-associated antigens |
AU740225B2 (en) | 1997-09-11 | 2001-11-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Monoclonal antibody inducing apoptosis |
US7531643B2 (en) | 1997-09-11 | 2009-05-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Monoclonal antibody inducing apoptosis |
CA2226962A1 (en) | 1998-02-16 | 1999-08-16 | Marie Sarfati | Use of binding agents to cd47 and its ligands in the treatment or the prophylaxis of various inflammatory, autoimmune and allergic diseases and in the treatment of graft rejection |
DE19813759C1 (de) | 1998-03-27 | 1999-07-15 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren zur Induktion einer durch NK-Zellen vermittelten Immunantwort |
WO2000053634A1 (fr) * | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Fv monocatenaire induisant l'apoptose |
US7696325B2 (en) | 1999-03-10 | 2010-04-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Polypeptide inducing apoptosis |
JP2004513066A (ja) | 1999-06-21 | 2004-04-30 | インカイン ファーマシューティカル カンパニー,インコーポレイティド | アンジオシジン:cys−ser−val−thr−cys−gly特異的腫瘍細胞付着受容体 |
WO2001005988A1 (en) | 1999-07-16 | 2001-01-25 | Merial Select, Inc | Live recombinant vaccine against avian leukosis virus using a marek's disease virus (mdv) virus as vector |
US20010041670A1 (en) | 1999-12-06 | 2001-11-15 | Ronit Simantov | Thrombospondin-binding region of histidine-rich glycoprotein and method of use |
US20050074457A1 (en) | 2001-12-12 | 2005-04-07 | Adeela Kamal | Assays and implements for determining and modulating hsp90 binding activity |
US20040213792A1 (en) | 2003-04-24 | 2004-10-28 | Clemmons David R. | Method for inhibiting cellular activation by insulin-like growth factor-1 |
US8101719B2 (en) | 2003-11-11 | 2012-01-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Humanized anti-CD47 antibody |
WO2006031653A2 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-23 | Wyeth | Humanized anti-5t4 antibodies and anti-5t4 antibody / calicheamicin conjugates |
JP2007008895A (ja) | 2005-07-04 | 2007-01-18 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 抗cd47抗体とインテグリンリガンドとの併用 |
US7514229B2 (en) | 2005-09-29 | 2009-04-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for diagnosing and evaluating treatment of blood disorders |
NZ571208A (en) | 2006-03-10 | 2011-12-22 | Wyeth Corp | Anti-5T4 antibodies and uses thereof |
WO2008043072A2 (en) | 2006-10-05 | 2008-04-10 | Biogen Idec Inc. | Cd80 antagonists for treating neoplastic disorders |
CA3163418A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-05-22 | Jeffrey S. Isenberg | Prevention of tissue ischemia, related methods and compositions |
CA3054220C (en) | 2008-01-15 | 2022-10-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for manilpulating phagocytosis mediated by cd47 |
AU2014201010B2 (en) * | 2008-01-15 | 2016-03-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for manipulating phagocytosis mediated by CD47 |
CA2711370C (en) | 2008-01-15 | 2017-06-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Markers of acute myeloid leukemia stem cells |
ES2639857T3 (es) | 2008-02-11 | 2017-10-30 | Cure Tech Ltd. | Anticuerpos monoclonales para el tratamiento del tumor |
CN102937653B (zh) * | 2008-03-14 | 2015-09-09 | 阿勒根公司 | 基于免疫的血清型a肉毒杆菌毒素活性测定 |
KR101604515B1 (ko) * | 2008-03-14 | 2016-03-17 | 알러간, 인코포레이티드 | 면역-기반 보툴리눔 독소 세로타입 a 활성 검정 |
EP2111869A1 (en) | 2008-04-23 | 2009-10-28 | Stichting Sanquin Bloedvoorziening | Compositions and methods to enhance the immune system |
AU2009279676C1 (en) | 2008-08-07 | 2015-08-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Radioprotectants targeting thrombospondin-1 and CD47 |
EP4134095A1 (en) | 2009-09-15 | 2023-02-15 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Synergistic anti-cd47 therapy for hematologic cancers |
WO2011083141A2 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ablynx Nv | Method for generation of immunoglobulin sequences by using lipoprotein particles |
CN102812041A (zh) | 2010-01-21 | 2012-12-05 | 英穆尔诺基公司 | 治疗卵巢癌的组合物及方法 |
HRP20221260T1 (hr) | 2010-05-14 | 2023-03-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Humanizirana i kimerna monoklonska protutijela za cd47 |
WO2012047427A2 (en) * | 2010-08-31 | 2012-04-12 | The Regents Of The University Of California | Antibodies for botulinum neurotoxins |
US20140271683A1 (en) | 2010-12-21 | 2014-09-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Therapeutic and Diagnostic Methods for Manipulating Phagocytosis Through Calreticulin and Low Density Lipoprotein-Related Receptor |
MX360772B (es) * | 2012-02-06 | 2018-11-15 | Inhibrx Inc | Anticuerpos cd47 y metodos de uso de los mismos. |
US20140140989A1 (en) | 2012-02-06 | 2014-05-22 | Inhibrx Llc | Non-Platelet Depleting and Non-Red Blood Cell Depleting CD47 Antibodies and Methods of Use Thereof |
AU2013278843A1 (en) | 2012-06-21 | 2014-03-27 | Compugen Ltd. | LSR antibodies, and uses thereof for treatment of cancer |
US11059910B2 (en) * | 2012-12-03 | 2021-07-13 | Novimmune Sa | Anti-CD47 antibodies and methods of use thereof |
BR112015013431A2 (pt) | 2012-12-12 | 2017-11-14 | Vasculox Inc | anticorpos monoclonais ou respectivos fragmentos ligantes de antígenos, composição farmacêutica, e usos de anticorpo monoclonal ou respectivo fragmento ligante de antígenos |
ES2728066T3 (es) | 2013-03-15 | 2019-10-22 | Univ Leland Stanford Junior | Métodos para la obtención de dosis terapéuticamente eficaces de agentes anti-CD47 |
CN103665165B (zh) * | 2013-08-28 | 2016-02-24 | 江苏匡亚生物医药科技有限公司 | 一种靶向人CD47-SIRPα信号通路的双特异性抗体及其制备方法和用途 |
US20160130336A1 (en) | 2013-12-31 | 2016-05-12 | Development Center For Biotechnology | Anti-vegf antibodies and use thereof |
RU2748401C2 (ru) | 2015-09-18 | 2021-05-25 | Арч Онколоджи, Инк. | Терапевтические антитела к CD47 |
US10946042B2 (en) | 2015-12-01 | 2021-03-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for selective phagocytosis of human cancer cells |
WO2018075960A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Tioma Therapeutics, Inc. | Therapeutic cd47 antibodies |
CA3057139A1 (en) | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Arch Oncology, Inc. | Combination therapy for the treatment of solid and hematological cancers |
US20190309066A1 (en) | 2017-03-22 | 2019-10-10 | Arch Oncology, Inc. | Combination therapy for the treatment of solid and hematological cancers |
-
2016
- 2016-09-17 RU RU2018124859A patent/RU2748401C2/ru active
- 2016-09-17 AU AU2016324316A patent/AU2016324316B2/en not_active Revoked
- 2016-09-17 WO PCT/US2016/052383 patent/WO2017049251A2/en active Application Filing
- 2016-09-17 CN CN201680062144.7A patent/CN108348589B/zh not_active Withdrawn - After Issue
- 2016-09-17 JP JP2018514882A patent/JP6885606B2/ja active Active
- 2016-09-17 MX MX2018003374A patent/MX2018003374A/es unknown
- 2016-09-17 UA UAA201808714A patent/UA126146C2/uk unknown
- 2016-09-17 EP EP16847511.9A patent/EP3349787A4/en not_active Withdrawn
- 2016-09-17 CN CN202211086845.8A patent/CN116425875A/zh not_active Withdrawn
- 2016-09-17 CA CA2998644A patent/CA2998644A1/en not_active Withdrawn
- 2016-09-17 BR BR112018005322-8A patent/BR112018005322A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-09-17 NZ NZ740686A patent/NZ740686A/en not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-11-21 US US15/820,054 patent/US10239945B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-09 PH PH12018500515A patent/PH12018500515A1/en unknown
- 2018-03-15 IL IL258168A patent/IL258168A/en unknown
- 2018-06-27 ZA ZA2018/04326A patent/ZA201804326B/en unknown
-
2019
- 2019-02-08 US US16/271,513 patent/US10844124B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-29 US US17/084,156 patent/US20210070865A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7282556B2 (en) * | 2001-05-15 | 2007-10-16 | Emory University | Polynucleotides and polypeptides relating to the modulation of SIRPα-CD47 |
US20140161799A1 (en) * | 2012-12-12 | 2014-06-12 | William A. Frazier | Therapeutic CD47 Antibodies |
WO2014123580A1 (en) * | 2013-02-06 | 2014-08-14 | Inhibrx Llc | Non-platelet depleting and non-red blood cell depleting cd47 antibodies and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ISENBERG J.S. et al., CD47 Is Necessary for Inhibition of Nitric Oxide-stimulated Vascular Cell Responses by Thrombospondin-1, The Journal of Biological Chemistry, 2006, vol.281, pp.26069-26080. * |
ISENBERG J.S. et al., CD47 Is Necessary for Inhibition of Nitric Oxide-stimulated Vascular Cell Responses by Thrombospondin-1, The Journal of Biological Chemistry, 2006, vol.281, pp.26069-26080. SOTO-PANTOJA D. R. et al., Therapeutic opportunities for targeting the ubiquitous cell surface receptor CD47, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2012, vol.17(1), pp.89-103. * |
SOTO-PANTOJA D. R. et al., Therapeutic opportunities for targeting the ubiquitous cell surface receptor CD47, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2012, vol.17(1), pp.89-103. * |
ЯРИЛИН А.А., Основы иммунологии: Учебник. - М.: Медицина, 1999, 608с. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH12018500515A1 (en) | 2018-08-29 |
US20180171014A1 (en) | 2018-06-21 |
MX2018003374A (es) | 2018-11-09 |
RU2018124859A3 (ru) | 2020-06-05 |
AU2016324316B2 (en) | 2023-02-09 |
BR112018005322A2 (pt) | 2018-12-11 |
EP3349787A4 (en) | 2019-03-27 |
WO2017049251A2 (en) | 2017-03-23 |
ZA201804326B (en) | 2019-09-25 |
CN108348589A (zh) | 2018-07-31 |
CA2998644A1 (en) | 2017-03-23 |
CN116425875A (zh) | 2023-07-14 |
JP6885606B2 (ja) | 2021-06-16 |
CN108348589B (zh) | 2022-09-23 |
UA126146C2 (uk) | 2022-08-25 |
US20190300611A1 (en) | 2019-10-03 |
IL258168A (en) | 2018-05-31 |
JP2018536624A (ja) | 2018-12-13 |
EP3349787A2 (en) | 2018-07-25 |
US20210070865A1 (en) | 2021-03-11 |
AU2016324316A1 (en) | 2018-04-05 |
RU2018124859A (ru) | 2020-01-14 |
US10844124B2 (en) | 2020-11-24 |
NZ740686A (en) | 2021-12-24 |
WO2017049251A3 (en) | 2017-04-20 |
US10239945B2 (en) | 2019-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2748401C2 (ru) | Терапевтические антитела к CD47 | |
US11692035B2 (en) | Therapeutic CD47 antibodies | |
US20210324075A1 (en) | Therapeutic cd47 antibodies | |
US10669336B2 (en) | Therapeutic CD47 antibodies | |
JP7170331B2 (ja) | 固形及び血液癌の治療のための併用療法 | |
US20190309066A1 (en) | Combination therapy for the treatment of solid and hematological cancers | |
US20200297842A1 (en) | THERAPEUTIC SIRP-alpha ANTIBODIES | |
WO2020198370A2 (en) | Therapeutic cd47 antibodies | |
US20220313819A1 (en) | Combination therapy for the treatment of solid and hematological cancers | |
WO2021263085A2 (en) | Combination therapy for the treatment of solid and hematological cancers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HC9A | Changing information about inventors |