JP2018536624A - 治療用cd47抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年9月18日に出願された米国仮出願第62/220,691号明細書;2015年12月4日に出願された同第62/263,544号明細書;2015年9月22日に出願された同第62/221,852号明細書;2015年9月18日に出願された同第62/220,725号明細書;2015年9月25日に出願された同第62/232,681号明細書;2015年11月6日に出願された同第62/252,171号明細書;及び2016年6月24日に出願された同第62/354,592号明細書の利益を請求するものであり;これら開示物は全て、あたかも本明細書に記載されているかのようにその全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
(i)配列番号1を含むHCDR1、配列番号4を含むHCDR2、配列番号7を含むHCDR3、配列番号11を含むLCDR1、配列番号15を含むLCDR2、配列番号18を含むLCDR3;
(ii)配列番号1を含むHCDR1、配列番号4を含むHCDR2、配列番号8を含むHCDR3、配列番号11を含むLCDR1、配列番号15を含むLCDR2、配列番号18を含むLCDR3;
(iii)配列番号2を含むHCDR1、配列番号5を含むHCDR2、配列番号9を含むHCDR3、配列番号12を含むLCDR1、配列番号16を含むLCDR2、配列番号19を含むLCDR3;
(iv)配列番号2を含むHCDR1、配列番号5を含むHCDR2、配列番号9を含むHCDR3、配列番号13を含むLCDR1、配列番号16を含むLCDR2、配列番号19を含むLCDR3;
(v)配列番号3を含むHCDR1、配列番号6を含むHCDR2、配列番号10を含むHCDR3、配列番号14を含むLCDR1、配列番号17を含むLCDR2、配列番号20を含むLCDR3;
からなる群から選択される可変重鎖CDR1(HCDR1)、可変重鎖CDR2(HCDR2)、可変重鎖CDR3(HCDR3)、可変軽鎖CDR1(LCDR1)、可変軽鎖CDR2(LCDR2)、及び可変軽鎖CDR3(LCDR3)の組合せが挙げられる。
(i)配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号41を含む軽鎖可変ドメイン;
(ii)配列番号23のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号43を含む軽鎖可変ドメイン;
(iii)配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号49を含む軽鎖可変ドメイン;
(iv)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号52を含む軽鎖可変ドメイン;
(v)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号52を含む軽鎖可変ドメイン;
(vi)配列番号39のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号52を含む軽鎖可変ドメイン;
(vii)配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号43を含む軽鎖可変ドメイン;
(viii)配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号52を含む軽鎖可変ドメイン;
(ix)配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(x)配列番号26のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号44を含む軽鎖可変ドメイン;
(xi)配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号44を含む軽鎖可変ドメイン;
(xii)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号51を含む軽鎖可変ドメイン;
(xiii)配列番号39のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号51を含む軽鎖可変ドメイン;
(xiv)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号52を含む軽鎖可変ドメイン;
(xv)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号51を含む軽鎖可変ドメイン;
(xvi)配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号47を含む軽鎖可変ドメイン;
(xvii)配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号47を含む軽鎖可変ドメイン;
(xviii)配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号47を含む軽鎖可変ドメイン;
(xix)配列番号32のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号47を含む軽鎖可変ドメイン;
(xx)配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号47を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxi)配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxii)配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxiii)配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxiv)配列番号32のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxv)配列番号26のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号43を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxvi)配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号43を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxvii)配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号46を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxviii)配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号50を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxix)配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxx)配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxxi)配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxxii)配列番号32のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxxiii)配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号51を含む軽鎖可変ドメイン;及び
(xxxiv)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号51を含む軽鎖可変ドメイン。
(i)配列番号76のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号66を含む軽鎖;
(ii)配列番号77のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号68を含む軽鎖;
(iii)配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号69を含む軽鎖;
(iv)配列番号79のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号70を含む軽鎖;
(v)配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号70を含む軽鎖;
(vi)配列番号81のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号70を含む軽鎖;
(vii)配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号68を含む軽鎖;
(viii)配列番号83のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号70を含む軽鎖;
(ix)配列番号84のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号71を含む軽鎖;
(x)配列番号85のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号72を含む軽鎖;
(xi)配列番号86のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号72を含む軽鎖;
(xii)配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号73を含む軽鎖;
(xiii)配列番号81のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号73を含む軽鎖;
(xiv)配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号70を含む軽鎖;
(xv)配列番号79のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号73を含む軽鎖;
(xvi)配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号74を含む軽鎖;
(xvii)配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号74を含む軽鎖;
(xviii)配列番号90のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号74を含む軽鎖;
(xix)配列番号91のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号74を含む軽鎖;
(xx)配列番号84のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号74を含む軽鎖;
(xxi)配列番号92のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号71を含む軽鎖;
(xxii)配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号71を含む軽鎖;
(xxiii)配列番号90のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号31を含む軽鎖;
(xxiv)配列番号91のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号71を含む軽鎖;
(xxv)配列番号85のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号68を含む軽鎖;
(xxvi)配列番号86のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号68を含む軽鎖;
(xxvii)配列番号93のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号100を含む軽鎖;
(xxviii)配列番号94のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号75を含む軽鎖;
(xxix)配列番号95のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号71を含む軽鎖;
(xxx)配列番号96のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号71を含む軽鎖;
(xxxi)配列番号97のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号71を含む軽鎖;
(xxxii)配列番号98のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号71を含む軽鎖;
(xxxiii)配列番号83のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号73を含む軽鎖;
(xxxiv)配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号73を含む軽鎖;
(xxxv)配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号101を含む軽鎖;
(xxxvi)配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号103を含む軽鎖
からなる群から選択され;
ここで、VHアミノ酸配列は、それらと少なくとも90%、95%、97%、98%若しくは99%同一であり、VLアミノ酸配列は、それらと少なくとも90%、95%、97%、98%若しくは99%同一である。
a.ヒトCD47に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大すると共に;
d.感受性ヒト腫瘍細胞の細胞死を誘導すること
を特徴とする。
a.ヒトCD47に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大し、
d.感受性ヒト腫瘍細胞の細胞死を誘導すると共に;
e.ヒト赤血球(hRBC)の凝集を引き起こさないこと
を特徴とする。
a.ヒトCD47に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大し、
d.感受性ヒト腫瘍細胞の細胞死を誘導すると共に;
e.ヒト赤血球(hRBC)の少ない凝集を引き起こすこと
を特徴とする。
a.ヒトCD47に特異的に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大し、
d.感受性ヒト腫瘍細胞の細胞死を誘導すると共に;
e.低いhRBC結合を有すること
を特徴とする。
a.ヒトCD47に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大し、
d.ヒト赤血球(hRBC)の凝集を引き起こさないと共に;
e.hRBCと結合しないこと
を特徴とする。
a.ヒトCD47に特異的に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大し、
d.ヒト赤血球(hRBC)の凝集を引き起こさないと共に;
e.低いhRBC結合を有すること
を特徴とする。
別に定義されない限り、本開示に関連して使用される科学及び技術用語は、当業者により一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈から別のことが要求されない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。概して、細胞及び組織培養、分子生物学、並びにタンパク質及びオリゴ又はポリヌクレオチド化学に関して使用される命名法、並びにそれらの技術は、当技術分野で公知であり、一般に使用されている。
(a)アクセプターフレームワークのヒトFR内のアミノ酸が、その位置のヒトフレームワークでは稀であるが、ドナー免疫グロブリン内の対応するアミノ酸は、その位置のヒトフレームワークでは典型的である;
(b)アミノ酸の位置が、CDRの1つに隣接している;又は
(c)フレームワークアミノ酸の何れかの側鎖原子が、三次元免疫グロブリンモデル中のCDRアミノ酸の何れかの原子から約5〜6オングストローム(中心間)以内にある。
本開示の抗CD47抗体、及びその抗原結合断片は、ヒトCD47に結合する。いくつかの実施形態では、抗CD47抗体は、1種又は複数種のCD47のホモログ、例えば、非ヒト霊長類由来のCD47ホモログと交差反応性を示す。いくつかの実施形態では、本開示の抗CD47抗体、及びその抗原結合断片は、ヒトCD47、並びに非ヒト霊長類、マウス、ラット、及び/又はウサギ由来のCD47に結合する。他の種のホモログとの交差反応性は、治療用抗体の開発及び試験に特に有用となり得る。例えば、治療用抗体の前臨床毒性試験は、限定されないが、カニクイザル、ミドリザル、アカゲザル及びリスザルをはじめとする、非ヒト霊長類種で実施されることが多い。従って、これらの種のホモログとの交差反応性は、臨床候補としての抗体の開発にとって特に有用となり得る。
インテグリン関連タンパク質(IAP)としても知られるCD47は、細胞外N末端IgVドメイン、5膜通過貫膜ドメイン、及び代替的にスプライシングされている短いC末端細胞内テールから構成される50kDaの細胞表面受容体である。
いくつかの可溶性抗CD47mAbは、腫瘍細胞上のCD47に結合すると細胞死プログラムを開始し、その結果、ミトコンドリア膜電位崩壊、ATP生成能力の喪失、ホスホファチジルセリンの細胞表面発現の増大(アネキシンVについての染色増加により検出される)及びカスパーゼの参加若しくはDNAの断片化なしでの細胞死を引き起こす。このような可溶性抗CD47mAbは、様々な固形及び血液癌を治療する可能性がある。いくつかの可溶性抗CD47mAbが、腫瘍細胞死を誘導することがわかっており、例えば、MABL−1,MABL−2及びその断片(米国特許第8,101,719号明細書;Uno et al.Oncol Rep.17:1189−94,2007;Kikuchi et al.Biochem Biophys Res.Commun.315:912−8,2004),Ad22(Pettersen et al.J.Immuno.166:4931−4942,2001;Lamy et al.J.Biol.Chem.278:23915−23921,2003)、並びに1F7(Manna et al.J.Immunol.170:3544−3553,2003;Manna et al.Cancer Research,64:1026−1036,2004)が挙げられる。本明細書に記載される開示の抗CD47mAbの一部は、ヒト腫瘍細胞の細胞死を誘導する。
1.フローサイトメトリー又は共焦点蛍光顕微鏡検査によって検出される、腫瘍細胞に対するアネキシンVの結合の増加(カルシウムイオンの存在下で);
2.腫瘍細胞による蛍光化合物ヨウ化プロピジウム(フローサイトメトリーにより検定)又は7−アミノアクチノマイシンD(フローサイトメトリーにより検定される7−AAD)又はトリパンブルー(光学顕微鏡検査で評点)の取り込みの増加
3.いくつかの入手可能な尺度(DiO−C6若しくはJC1などの電位差滴定蛍光染料又はMTT若しくはWST−1などのホルマザンベースのアッセイ)の1つによって検定される腫瘍細胞によるミトコンドリア機能及び膜電位の喪失。
CD47は、ヒト赤血球(hRBC)に発現される(Brown.J CellBiol.111:2785−2794,1990;Avent.Biochem J.,(1988)251:499−505;Knapp.Blood,(1989)Vol.74,No.4,1448−1450;Oliveira et al.Biochimica et Biophysica Acta 1818:481−490,2012;Petrova P.et al.Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 4271)。抗CD47mAbは、RBCに結合することがわかっており、そうしたものとして、以下:B6H12(Brown et al.J.Cell Biol.,1990,Oliveira et al.Biochimica et Biophysica Acta 1818:481−490,2012,Petrova P.et al.Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 4271)、BRIC125(Avent.Biochem J.,(1988)251:499−505)、BRIC126(Avent.Biochem J.,(1988)251:499−505;Petrova P. et al. Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 4271)、5F9(Uger R.et al.Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr 5011,Liu et al.PLoS One.2015 Sep 21;10(9):e0137345;Sikic B.et al.J Clin Oncol 2016;34(suppl; abstract 3019))、米国特許出願公開第2014/0161799号明細書、国際公開第2014/093678号パンフレット、米国特許出願公開第2014/0363442号明細書に開示される抗CD47抗体、並びにCC2C6(Petrova P.et al.Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 4271,Uger R.et al.Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr 5011)が挙げられる。また、ヒトCD47に結合するSIRPα−Fc融合タンパク質は、他のヒト細胞と比較して、ヒトRBCには低い結合を有することもわかっている(Uger R.et al.Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr 5011)。RBCとの結合は、ただ1つのCD47結合アームを有する二重特異性抗体の作製によって低減することができる(Masternak et al.Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 2482)。
赤血球(RBC)凝集又は血球凝集は、RBCが、RBC抗原に対する抗体及びCD47などの細胞表面タンパク質をはじめとする様々な物質とのインキュベーション後に、凝集する、又は互いに凝集するとき起こる同型相互作用である。多くの抗CD47抗体は、濃度依存的に、単離されたヒトRBCの血球凝集をインビトロで引き起こすことが報告されており、例えば、B6H12、BRIC126、MABL−1、MABL−2、CC2C6、及び5F9(Uger R.et al.Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr 5011、米国特許第9,045,541号明細書、Uno et al.Oncol Rep.17:1189−94,2007;Kikuchi et al.Biochem Biophys Res.Commun.315:912−8,2004;Sikic B.et al.J Clin Oncol 2016;34(suppl;abstract 3019))が含まれる。この機能的効果は、インタクトな二価抗体によるRBCへの結合を必要とし、抗体断片、すなわち、F(ab’)又はsvFvの何れか(Uno et al.Oncol Rep.17:1189−94,2007;Kikuchi et al.Biochem Biophys Res.Commun.315:912−8,2004)又はただ1つのCD47結合アームを有する二重特異性抗体(Masternak et al.Cancer Res 2015; 75(15 Suppl):Abstract nr 2482)を作製することにより低減若しくは排除することができる。細胞殺傷をはじめとするこれらの断片の他の機能的特性は、これらの断片において低下するか、又は保持されるかの何れかであることがわかっている(Uno et al.Oncol Rep.17:1189−94,2007;Kikuchi et al.Biochem Biophys Res.Commun.315:912−8,2004)。マウス抗体2D3は、赤血球上のCD47に結合する抗CD47抗体の一例であるが、血球凝集を引き起こさない(米国特許第9,045,541号明細書、Petrova et al.Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 4271)。
前述したように、TSP1は、CD47のリガンドでもある。TSP1/CD47経路は、限定されないが、血管細胞をはじめとする多くの細胞型におけるNO経路の有益な作用を妨害する。NO経路は、基質としてアルギニンを用いて生物活性ガスNOを生成する3種の酵素(一酸化窒素シンターゼ、NOSI、NOSII及びNOSIII)の何れかから構成される。NOは、それが生成される細胞内、又は隣接細胞中で作用して、メッセンジャー分子環状GMP(cGMP)を生成する酵素可溶性グアニリルシクラーゼを活性化することができる。NO/cGMP経路の適正な機能状態は、限定されないが、創傷、炎症、高血圧、代謝症候群、虚血、及びIRIから生じるものをはじめとするストレスから心血管系を保護する上で必須である。これらの細胞ストレスに関連して、TSP1/CD47によるNO/cGMP経路の阻害は、ストレスの作用を増悪させる。これは、cGMP及びcAMPの両方が、重要な保護の役割を果たす心血管系においてとりわけ問題である。虚血及び再灌流傷害が、疾患、外傷、及び手術の予後不良をもたらすか、又はそれらに寄与する多くの事例がある。
抗CD47mAbは、従来の技術では、本明細書に記載される機能的特徴の全部ではなく、一部の組合せと共に存在する。これまでに、AB6.12 IgG1、AB6.12−IgG4P、及びAB6.12−IgG4PE(米国特許第9,045,541号明細書、米国特許出願公開第2014/0161799号明細書、国際公開第2014/093678号パンフレット、米国特許出願公開第2014/0363442号明細書)並びに5F9(Mounho−Zamora B. et al.The Toxicologist,Supplement to Toxicological Sciences,2015;144(1):Abstract 596:127,Liu et al.PLoS One.2015 Sep 21;10(9):e0137345)などのヒト化抗CD47mAbは、ヒトCD47に結合し、CD47とSIRPαの相互作用を阻止して、ヒト腫瘍細胞の食作用を引き起こすことがわかっている。ヒト化CD47mAb AB6.12IgG1、AB6.12−IgG4P、及びAB6.12−IgG4PEもまた、ヒトRBCの血球凝集を引き起こさない(米国特許第9,045,541号明細書)。5F9ヒト化抗CD47mAbは、ヒトRBCに結合して、その血球凝集を引き起こす(Uger R.et al.Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr 5011,Sikic B.et al.J Clin Oncol 2016;34(suppl;abstract 3019)。マウス抗CD47mAb B6H12、BRIC126、及びCC2C6は、CD47とSIRPαの相互作用を阻止し、食作用を引き起こすと共に、ヒトRBCに結合して、その血球凝集を引き起こす(Petrova P.et al.Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 4271,Seiffert et al.Blood 94:3633−3643,1999;Vernon−Wilson et al.Eur J Immunol.30:2130−2137,2000;Latour et al.J.Immunol.167:2547−2554,2001;Subramanian et al.Blood 107:2548−2556,2006;Liu et al.J Biol.Chem.277:10028−10036,2002)。マウス抗CD47mAb MABL−1及びMABL−2は、ヒトCD47に結合し、腫瘍細胞死を誘導して、RBC血球凝集を引き起こし(米国特許第8,101,719号明細書);マウスmAb Ad22は、ヒトCD47に結合して、腫瘍細胞死を誘導し(Pettersen et al.J. Immunol.166:4931−4942,2001;Lamy et al.J Biol Chem.278:23915−23921,2003);マウスmAb 1F7は、ヒトCD47に結合し、CD47とSIRPαの相互作用を阻止して、腫瘍細胞死を誘導する(Rebres et al.J.Cellular Physiol.205:182−193,2005;Manna et al.J.Immunol. 170:3544−3553,2003;Manna et al.Cancer Research,64:1026−1036, 2004)。
a.ヒトCD47に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大すると共に;
d.感受性ヒト腫瘍細胞の細胞死を誘導すること
を特徴とする。
a.ヒトCD47に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大し、
d.感受性ヒト腫瘍細胞の細胞死を誘導すると共に;
e.ヒト赤血球(hRBC)の凝集を引き起こさないこと
を特徴とする。
a.ヒトCD47に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大し、
d.感受性ヒト腫瘍細胞の細胞死を誘導すると共に;
e.ヒト赤血球(hRBC)の少ない凝集を引き起こすこと
を特徴とする。
a.ヒトCD47に特異的に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大し、
d.感受性ヒト腫瘍細胞の細胞死を誘導すると共に;
e.低いhRBC結合を有すること
を特徴とする。
a.ヒトCD47に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大し、
d.ヒト赤血球(hRBC)の凝集を引き起こさないと共に;
e.hRBCと結合しないこと
を特徴とする。
a.ヒトCD47に特異的に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大し、
d.ヒト赤血球(hRBC)の凝集を引き起こさないと共に;
e.低いhRBC結合を有すること
を特徴とする。
多くのヒトの癌は、CD47の細胞表面発現を上方調節するため、最も高いレベルのCD47を発現する癌が、最も攻撃的で、患者の致死率が最も高いと思われる。増大したCD47発現は、CD47担持細胞の食作用を妨げる阻害受容体であるSIRPαを介してマクロファージに「don’t eat me」シグナルを送ることにより、食作用によるクリアランスから癌細胞を保護すると考えられる(Oldenborg et al. Science 288:2051−2054,2000;Jaiswal et al.(2009)Cell 138(2):271−85l;Chao et al.(2010)Science Translational Medicine 2(63):63ra94)。従って、多くの癌によるCD47発現の増大は、癌に「利己主義」の口実を与え、これが、マクロファージ及び樹状細胞による食作用によるそれらのクリアランスを遅らせる。
限定されないが、下記を含む感受性血液癌及び固形腫瘍を有する患者に好ましくは非経口的に投与することができる癌治療薬として有効な抗CD47mAb及びその抗原結合断片が本明細書に開示される:全身性肥満細胞症、急性リンパ性(リンパ芽球性)白血病(ALL)、T細胞ALL、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄増殖性疾患/腫瘍、単球性白血病、及びプラズマ細胞白血病をはじめとする白血病;多発性骨髄腫(MM);ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症(Waldenstrom’s Macroglobulinemia);ホジキンリンパ腫、並びに例えば、低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、細胞リンパ腫(FCC)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞リンパ腫(DLCL)、小リンパ球性(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ球性NHL、高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL、巨大病変(bulky diseases)NHLなどの非ホジキンリンパ腫をはじめとする、組織球性リンパ腫及びT細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫を含むリンパ腫;卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、結腸癌(大腸癌)、直腸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌(非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌)、気管支癌、骨癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌(肝臓癌、肝癌)、胆嚢癌、胆管癌、食道癌、腎細胞癌、甲状腺癌、頭部及び頚部の扁平上皮癌(頭部及び頚部癌)、精巣癌、内分泌腺癌、副腎腺癌、脳下垂体癌、皮膚癌、軟組織の癌、血管の癌、脳腫瘍、神経癌、眼の癌、髄膜癌、中咽頭癌、下咽頭癌、子宮頸癌、及び子宮癌、膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫、神経膠腫、髄膜腫、ガストリノーマ、神経芽細胞腫、骨髄異形成症候群などの固形腫瘍、並びに限定されないが、骨肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、脂肪肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、及び軟骨肉腫などの肉腫;並びに黒色腫。
当業者には公知のように、単剤療法又は処置が、疾患若しくは病状を治療する、又は治癒させる上で十分でない場合もあることから、癌治療には往々にして併用療法が使用される。従来の癌治療は、多くの場合、相加若しくは相乗効果を達成するための手術、放射線治療、細胞傷害性薬物の組合せの投与、並びにこれらのアプローチの何れか若しくは全部の組合せを含む。特に有用な化学療法及び生物学的療法の併用では、様々な作用機構を介して機能する薬物を使用して、癌細胞の制御若しくは殺傷を増大し、癌細胞の成長を制御する免疫系の能力を増大し、療法中の薬物耐性の可能性を低減すると共に、個々の薬物の低用量の使用を可能にすることによって、考えられる毒性の重複を最小限にする。
本明細書に開示されるCD47mAb又はその抗原結合断片の投与を用いて、IRIが寄与する特徴であるいくつかの疾患及び病状を治療し、様々な自己免疫、自己炎症性、炎症性及び心血管疾患を治療することができる。これらには、以下のものが含まれる:臓器摘出前に本発明のmAb若しくはその抗原結合断片がドナー、臓器保存液中の摘出ドナー臓器、レシピエント患者、又はそれらの任意の組合せに投与される臓器移植;皮膚移植;mAb若しくは断片が、患部組織に注射により局所的に、又は患者に非経口的に投与される、外科的切除又は組織再建;身体部分の再付着;外傷の治療;肺高血圧;肺動脈高血圧;鎌状赤血球症(発症);心筋梗塞;脳血管疾患;卒中;手術により誘導された虚血;急性腎臓疾患/腎不全;IRIが発生し、疾患の病因に寄与する他の状態;関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、狼瘡、全身性エリテマトーデス、若年性関節リウマチ、若年性突発性関節炎、グレーブス病、橋本病、アジソン病、セリアック病、皮膚筋炎、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、シェーグレン症候群、I型糖尿病、脈管炎、ブドウ膜炎及び強直性脊椎炎などの自己免疫及び炎症性疾患;家族性地中海熱、新生児発症多臓器性炎症性疾患、腫瘍壊死因子(TNF)受容体関連周期性発熱症候群、インターロイキン1受容体アンタゴニストの欠損、ベーチェット病などの自己免疫疾患;冠状動脈性心疾患、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心不全、及び左心室心不全などの心血管疾患。
本開示の方法、例えば、IRI関連適用の治療に関する方法は、CD47タンパク質に結合する有効量の治療薬と一酸化窒素供与体、前駆体、若しくはその両方;一酸化窒素生成局所薬;可溶性グアニリルシクラーゼを活性化する薬剤;環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する薬剤;又は上記の何れかの任意の組合せを、治療が必要な患者に投与することをさらに含んでもよい。
自己免疫、自己炎症性、炎症性疾患及び/又は心血管疾患の治療のためのCD47タンパク質に結合する治療薬は、抗体、化学小分子などの1種又は複数種の治療薬、又は生物学的若しくは医療若しくは外科的処置と組み合わせることができ、そうしたものとして、限定されないが、下記のものが挙げられる。自己免疫、自己炎症性及び炎症性疾患の治療の場合、併用療法薬は、以下の通りである:ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノシクリン、スルファサラジン、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、抗TNF阻害剤若しくは遮断薬(アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ)、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、コルチコステロイド、静注用免疫グロブリン、アナキンラ、カナキヌマブ、リロナセプト、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、ベリムマブ、βインターフェロン、グラチラマー酢酸塩、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、テリフルノミド、ナタリズマブ、5−アミノサリチル酸、メサラミン、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、ベドリズマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、イキセキズマブ、アプレミラスト、ブデソニド及びトファシチニブ。アテローム性動脈硬化症の治療の場合には、併用療法薬又は処置は、次の通りである:経皮的冠動脈インターベンション(冠動脈形成術及びステント挿入)、冠動脈バイパス移植術、及び頸動脈血管内膜切除術をはじめとする医療処置及び/又は手術;アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(ラミプリル、キナプリル、カプロプリル、及びエナラプリルなど)、カルシウムチャネル遮断薬(アミオジピン、ニフェジピン、ベラパミル、フェロジピン及びジルチアゼムなど)、アンギオテンシン受容体遮断薬(エポサルタン、オルメサルテン、アジルサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、及びイルベサルタンなど)、エゼチミブとシムバスタチンの組合せ、PCSK9阻害剤(アリロクマブ及びエボロクマブなど)、アナセトラピブ、及びHMG−CoA阻害剤(アトルバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン及びフルバスタチンなど)をはじめとする、治療薬。心不全の治療の場合、併用療法薬は次の通りである:ACE阻害剤、アンギオテンシン受容体阻害剤、アンギオテンシン受容体ネプリルシン阻害剤(サクビトリルとバルサルタンの組合せなど)、利尿薬、ジゴキシン、循環作動薬、β遮断薬及びアルドステロンアンタゴニスト。肺高血圧の治療の場合には、併用療法薬は次の通りである:シルデナフィル、タダラフィル、アンブリセンタン、ボセンタン、マシテンタン、リオシグアト、トレプロスチニル、エポプロステノール、イロプロスト、及びセレキシパグ。
診断薬(補完的及びコンパニオンを含む)は、腫瘍学の分野における重点分野であった。Herceptin(Genentech)、Tarceva(OSI Pharmaceuticals/Genentech)、Iressa(Astra Zeneca)、及び(Erbitux Imclone/Bristol Myers Squibb)などの標的治療薬のために、多数の診断アッセイが開発されている。本開示の抗CD47mAb抗体は、診断薬用途での使用に特に適している。従って、本開示は、本開示の抗CD47mAbを用いた腫瘍及び/又は免疫細胞におけるCD47発現を測定する方法を提供する。
(i)配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号101のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(ii)配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号103のアミノ酸配列を含む軽鎖;
を含むものであり、ここで、VHアミノ酸配列は、それと少なくとも90%、95%、97%、98%若しくは99%同一であり、VLアミノ酸配列は、それと少なくとも90%、95%、97%、98%若しくは99%同一である。
CD47抗体の生成
本明細書に開示されるキメラ抗体は、ヒトκ又はヒトFcIgG1、IgG1−N297Q、IgG2、IgG4、IgG4 S228P、及びIgG4 PE定常ドメインとそれぞれ組み合わせた、マウス重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。これらは、分泌シグナルを組み込むように設計し、哺乳類発現系にクローニングした後、キメラ(マウス−ヒト)抗体を産生するようにCHO細胞にトランスフェクトした。キメラ変異体は、完全長IgG分子として発現させ、培地に分泌させた後、プロテインAを用いて精製した。
CD47モノクローナル抗体(mAb)の結合
本開示のキメラ(マウス−ヒト)及びヒト化抗体の結合は、ヒトCD47でトランスフェクトしたOV10細胞(OV10hCD47)又は新しく単離したヒト赤血球(hRBC)(その表面にCD47を展示する)を用いたELISAにより決定した(Kamel et al.(2010)Blood.Transfus.8(4):260−266)。
CD47抗体は、CD47/SIRPα結合を阻止する
インビトロでCD47とSIRPαの結合に対するヒト化CD47mAbの作用を評価するために、CD47を発現するJurkatT細胞への蛍光標識SIRPα−Fc融合タンパク質の結合を用いて、次の方法を使用した。
CD47抗体は、食作用を増大する
インビトロでマクロファージによる腫瘍細胞の食作用に対するキメラ(マウス−ヒト)及びヒト化VLX4、VLX8、及びVLX9CD47mAbの作用を評価するために、フローサイトメトリーを用いて、次の方法を使用した(Willingham et al.(2012)Proc Natl Acad Sci USA 109(17):6662−7及びTseng et al.(2013)Proc Natl Acad Sci USA 110(27):11103−8)。
可溶性CD47抗体による細胞死の誘導
一部の可溶性CD47抗体は、腫瘍細胞の選択的細胞死を誘導することがわかっている。この癌細胞に対する選択的毒性という追加的特性は、CD47へのSIRPαの結合を阻止するだけのmAbと比較して、利点を有することが期待される。
ヒト赤血球(hRBC)の血球凝集
B6H12、BRIC126、MABL1、MABL2、CC2C6、5F9をはじめとする、多くのCD47抗体は、インビトロ又はインビボで洗浄済RBCの血球凝集(HA)を引き起こすことがわかっている(Petrova P.et al.Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 4271;米国特許第9,045,541号明細書;Uno et al.Oncol Rep.17:1189−94,2007;Kikuchi et al.Biochem Biophys Res.Commun.315:912−8,2004;Sikic B.et al.J Clin Oncol 2016;34(suppl;abstract 3019))。原則的にKikuchi et al.Biochem Biophys Res.Commun(2004)315:912−918により記載されるように、様々な濃度のキメラ及びヒト化VLX4、VLX8、及びVLX9mAbと一緒にhRBCをインキュベートした後、hRBCの血球凝集を評価した。健常なドナーから血液を採取し、PBS/1mM EDTA/BSAで希釈(1:50)した後、PBS/EDTA/BSAで3回洗浄した。等量の抗体(各75μl)と一緒にU底96ウェルプレートにhRBCを添加し、37℃で3時間、次に4℃で一晩インキュベートした。
インビボでの抗腫瘍活性
この実験の目的は、VLX4_07 IgG4 PE、VLX8_10 IgG4 PE及びVLX9hum_08 IgG2により例示されるVLX4、VLX8及びVLX9ヒト化抗体が、リンパ腫のマウス移植片モデルにおける腫瘍負荷をインビボで低減することを証明することであった。
循環赤血球パラメータに対する作用
この実験の目的は、ヒトRBCにインビトロで結合しないVLX9ヒト化抗体(表2)(hum1017_08IgG2により例示)が、カニクイザルへの投与後、ヘモグロビン(Hg)又は循環RBCのいずれにも減少を引き起こさないことを立証することである。
CD47の免疫組織化学染色
マウス/ウサギキメラ抗CD47mAbを用いて、いくつかの種類の癌を有する患者由来のホルマリン固定、パラフィン包埋(FFPE)ブロック(市販の供給源から取得)において、CD47発現の局在化を決定した。3〜4ミクロンの切片をFFPEブロックから切断し、抗原賦活化溶液で処理した。次に、切片を4μg/mlの一次抗CD47マウス/ウサギキメラmAbと一緒に1時間、続いて、抗ウサギHRP標識二次抗体と一緒に20分間インキュベートした。ヒトCD47に結合した抗CD47抗体は、ペルオキシダーゼ基質、3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジンを用いて視覚化した。切片をヘマトキシリンで対比染色してから、標準的な光学顕微鏡法を用いて評価した。図21からわかるように、VLX4マウス/ウサギキメラmAbにより例示されるCD47マウス/ウサギキメラmAbを用いて、ヒト乳癌組織に高いCD47発現が検出された(矢印で示す暗い箇所により表示される通り)。これは、診断アッセイにおいてFFPEブロックから得られる腫瘍組織切片中でのヒトCD47の免疫組織化学局在化のために、これらのmAbを用いることができることを明らかにしている。
CD47に対する抗体は、一酸化窒素シグナル伝達を調節する
CD47へのTSP1結合は、ヘテロ三量体Gタンパク質Giを活性化し、これは、細胞内環状AMP(cAMP)レベルの抑制をもたらす。さらに、TPS1/CD47経路は、あらゆる血管細胞中の一酸化窒素(NO)経路の有益な作用を妨害する。NO経路は、基質としてアルギニンを用いて生物活性ガスNOを生成する3つの一酸化窒素シンターゼ酵素(NOSI、NOSII及びNOSIII)の何れかから構成される。NOは、それが生成される細胞内又は隣接細胞中で作用して、メッセンジャー分子環状GMP(cGMP)を生成する酵素可溶性グアニリルシクラーゼを活性化することができる。NO/cGMP経路の適正な機能状態は、限定されないが、創傷、炎症、高血圧、代謝症候群、虚血、及び虚血再灌流傷害(IRI)から起こるストレスをはじめとするストレスから心血管系を保護する上で不可欠である。これらの細胞ストレスに関して、TPS1/CD47系によるNO/cGMP経路の阻害は、ストレスの作用を悪化させる。これは、cGMP及びcAMPの両方が、重要な保護の役割を果たす心血管系に特有の問題である。虚血及び再灌流傷害が、疾患、外傷、及び外科的処置の予後不良を引き起こすか、又はそれに寄与する多くの事例がある。
Claims (71)
- モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、
a.ヒトCD47に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大すると共に;
d.ヒト腫瘍細胞の細胞死を誘導する
ことを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。 - モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、
a.ヒトCD47に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大し、
d.ヒト腫瘍細胞の細胞死を誘導すると共に;
e.ヒト赤血球(hRBC)の凝集を引き起こさない
ことを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。 - 請求項1乃至2の何れか1項に記載のモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、キメラ又はヒト化抗体であることを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。
- 請求項1乃至3の何れか1項に記載のモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、前記モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片が、1又は複数種のCD47のホモログと交差反応を示すことを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。
- 請求項1乃至4の何れか1項に記載のモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、前記モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片が、hRBCと結合しないことを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。
- 請求項1乃至5の何れか1項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
可変重鎖CDR1、可変重鎖CDR2、及び可変重鎖CDR3を含む重鎖可変ドメインを含み、ここで、前記可変重鎖CDR1は、配列番号1、配列番号2、配列番号3からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記可変重鎖CDR2は、配列番号4、配列番号5、配列番号6からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記可変重鎖CDR3は、配列番号7、配列番号8、配列番号9、及び配列番号10からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項8に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
可変軽鎖CDR1、可変軽鎖CDR2、及び可変軽鎖CDR3を含む軽鎖可変ドメインをさらに含み、ここで、前記可変軽鎖CDR1は、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記可変軽鎖CDR2は、配列番号15、配列番号16、配列番号17からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み:
前記可変軽鎖CDR3は、配列番号18、配列番号19、配列番号20からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項7に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
可変重鎖CDR1(HCDR1)、可変重鎖CDR2(HCDR2)、及び可変重鎖CDR3(HCDR3)、可変軽鎖CDR1(LCDR1)、可変軽鎖CDR2(LCDR2)、及び可変軽鎖CDR3(LCDR3)の組合せを含み、ここで、前記組合せが、以下:
(i)配列番号1を含むHCDR1、配列番号4を含むHCDR2、配列番号7を含むHCDR3、配列番号11を含むLCDR1、配列番号15を含むLCDR2、配列番号18を含むLCDR3;
(ii)配列番号1を含むHCDR1、配列番号4を含むHCDR2、配列番号8を含むHCDR3、配列番号11を含むLCDR1、配列番号15を含むLCDR2、配列番号18を含むLCDR3;
(iii)配列番号2を含むHCDR1、配列番号5を含むHCDR2、配列番号9を含むHCDR3、配列番号12を含むLCDR1、配列番号16を含むLCDR2、配列番号19を含むLCDR3;
(iv)配列番号3を含むHCDR1、配列番号6を含むHCDR2、配列番号10を含むHCDR3、配列番号14を含むLCDR1、配列番号17を含むLCDR2、配列番号20を含むLCDR3
からなる群から選択されることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項8に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号39、及び配列番号40のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)と、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号49、配列番号51、及び配列52からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を任意選択で含むことを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項9に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
重鎖可変ドメイン(VH)と軽鎖可変ドメイン(VL)の組合せを含み、前記組合せが、以下:
(i)配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号41を含む軽鎖可変ドメイン;
(ii)配列番号23のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号43を含む軽鎖可変ドメイン;
(iii)配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号42を含む軽鎖可変ドメイン;
(iv)配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号49を含む軽鎖可変ドメイン;
(v)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号52を含む軽鎖可変ドメイン;
(vi)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号52を含む軽鎖可変ドメイン;
(vii)配列番号39のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号52を含む軽鎖可変ドメイン
からなる群から選択されることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、
a.ヒトCD47に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大し、
d.ヒト腫瘍細胞の細胞死を誘導すると共に;
e.ヒト赤血球(hRBC)の少ない凝集を引き起こす
ことを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。 - 請求項11に記載のモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、キメラ又はヒト化抗体であることを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。
- 請求項11又は12に記載のモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、前記モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片が、1又は複数種のCD47のホモログと交差反応を示すことを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。
- 請求項11乃至13の何れか1項に記載のモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、前記モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片が、低いhRBC結合を有することを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。
- 請求項11乃至14の何れか1項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
可変重鎖CDR1、可変重鎖CDR2、及び可変重鎖CDR3を含む重鎖可変ドメインを含み、ここで、前記可変重鎖CDR1は、配列番号1及び配列番号3からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記可変重鎖CDR2は、配列番号4及び配列番号6からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記可変重鎖CDR3は、配列番号7、配列番号8、及び配列番号10からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項15に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
可変軽鎖CDR1、可変軽鎖CDR2、及び可変軽鎖CDR3を含む軽鎖可変ドメインをさらに含み、ここで、前記可変軽鎖CDR1は、配列番号11及び配列番号14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記可変軽鎖CDR2は、配列番号15及び配列番号17からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み:
前記可変軽鎖CDR3は、配列番号18及び配列番号20からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項16に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
可変重鎖CDR1(HCDR1)、可変重鎖CDR2(HCDR2)、及び可変重鎖CDR3(HCDR3)、可変軽鎖CDR1(LCDR1)、可変軽鎖CDR2(LCDR2)、及び可変軽鎖CDR3(LCDR3)の組合せを含み、ここで、前記組合せは、以下:
(i)配列番号1を含むHCDR1、配列番号4を含むHCDR2、配列番号8を含むHCDR3、配列番号11を含むLCDR1、配列番号15を含むLCDR2、及び配列番号18を含むLCDR3;
(ii)配列番号3を含むHCDR1、配列番号6を含むHCDR2、配列番号10を含むHCDR3、配列番号14を含むLCDR1、配列番号17を含むLCDR2、及び配列番号20を含むLCDR3
からなる群から選択されることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項17に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、配列番号配列番号24及び配列番号37のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)と、配列番号43及び配列番号52からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を任意選択で含むことを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項18に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
重鎖可変ドメイン(VH)と軽鎖可変ドメイン(VL)の組合せを含み、ここで、前記組合せは、以下:
(i)配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号43を含む軽鎖可変ドメイン;及び
(ii)配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号52を含む軽鎖可変ドメイン
からなる群から選択されることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、
a.ヒトCD47に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大し、
d.ヒト腫瘍細胞の細胞死を誘導すると共に;
e.低いヒト赤血球(hRBC)結合を有する
ことを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。 - 請求項20に記載のモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、キメラ又はヒト化抗体であることを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。
- 請求項20又は21の何れか1項に記載のモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、前記モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片が、1又は複数種のCD47のホモログと交差反応を示すことを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。
- 請求項20乃至22の何れか1項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
可変重鎖CDR1、可変重鎖CDR2、及び可変重鎖CDR3を含む重鎖可変ドメインを含み、ここで、前記可変重鎖CDR1は、配列番号1及び配列番号2からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記可変重鎖CDR2は、配列番号4及び配列番号5からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記可変重鎖CDR3は、配列番号7、配列番号8、及び配列番号9からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項23に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
可変軽鎖CDR1、可変軽鎖CDR2、及び可変軽鎖CDR3を含む軽鎖可変ドメインをさらに含み、ここで、前記可変軽鎖CDR1は、配列番号11、配列番号12、及び配列番号13からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記可変軽鎖CDR2は、配列番号15及び配列番号16からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み:
前記可変軽鎖CDR3は、配列番号18及び配列番号19からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項24に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
可変重鎖CDR1(HCDR1)、可変重鎖CDR2(HCDR2)、及び可変重鎖CDR3(HCDR3)、可変軽鎖CDR1(LCDR1)、可変軽鎖CDR2(LCDR2)、及び可変軽鎖CDR3(LCDR3)の組合せを含み、ここで、前記組合せは、以下:
(i)配列番号1を含むHCDR1、配列番号4を含むHCDR2、配列番号7を含むHCDR3、配列番号11を含むLCDR1、配列番号15を含むLCDR2、及び配列番号18を含むLCDR3;
(ii)配列番号2を含むHCDR1、配列番号5を含むHCDR2、配列番号9を含むHCDR3、配列番号13を含むLCDR1、配列番号16を含むLCDR2、及び配列番号19を含むLCDR3
からなる群から選択されることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項25に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、配列番号26、配列番号27、配列番号33のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)と、配列番号44及び配列48からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を任意選択で含むことを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項26に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、重鎖可変ドメイン(VH)と軽鎖可変ドメイン(VL)の組合せを含み、前記組合せが、以下:
(i)配列番号26のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号44を含む軽鎖可変ドメイン;
(ii)配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号44を含む軽鎖可変ドメイン及び
(iii)配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン
からなる群から選択されることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、
a.ヒトCD47に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大し、
d.ヒト赤血球(hRBC)の凝集を引き起こさないと共に;
e.ヒト赤血球(hRBC)に結合しない
ことを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。 - 請求項28に記載のモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、キメラ又はヒト化抗体であることを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。
- 請求項28又は29に記載のモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、前記モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片が、1又は複数種のCD47のホモログと交差反応を示すことを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。
- 請求項28乃至30の何れか1項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
可変重鎖CDR1(HCDR1)、可変重鎖CDR2(HCDR2)、及び可変重鎖CDR3(HCDR3)、可変軽鎖CDR1(LCDR1)、可変軽鎖CDR2(LCDR2)、及び可変軽鎖CDR3(LCDR3)の組合せを含み、ここで、前記組合せは、以下:
(i)配列番号3を含むHCDR1、配列番号6を含むHCDR2、配列番号10を含むHCDR3、配列番号14を含むLCDR1、配列番号17を含むLCDR2、及び配列番号20を含むLCDR3
であることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項「X」に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、配列番号38、配列番号39、配列番号40のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)と、配列番号51及び配列番号52からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を任意選択で含むことを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項8に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、重鎖可変ドメイン(VH)と軽鎖可変ドメイン(VL)の組合せを含み、前記組合せが、以下:
(i)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号51を含む軽鎖可変ドメイン;
(ii)配列番号39のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号51を含む軽鎖可変ドメイン及び
(iii)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号52を含む軽鎖可変ドメイン
からなる群から選択されることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、
a.ヒトCD47に結合し、
b.ヒトCD47に対するSIRPαの結合を阻止し、
c.ヒト腫瘍細胞の食作用を増大し、
d.ヒト赤血球(hRBC)の凝集を引き起こさないと共に;
e.低いヒト赤血球(hRBC)結合を有する
ことを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。 - 請求項34に記載のモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、キメラ又はヒト化抗体であることを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。
- 請求項34又は35に記載のモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、前記モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片が、1又は複数種のCD47のホモログと交差反応を示すことを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。
- 請求項34乃至36の何れか1項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
可変重鎖CDR1(HCDR1)、可変重鎖CDR2(HCDR2)、及び可変重鎖CDR3(HCDR3)、可変軽鎖CDR1(LCDR1)、可変軽鎖CDR2(LCDR2)、及び可変軽鎖CDR3(LCDR3)の組合せを含み、ここで、前記組合せは、以下:
(i)配列番号3を含むHCDR1、配列番号6を含むHCDR2、配列番号10を含むHCDR3、配列番号14を含むLCDR1、配列番号17を含むLCDR2、及び配列番号20を含むLCDR3
であることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項8に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
重鎖可変ドメイン(VH)と軽鎖可変ドメイン(VL)の組合せを含み、前記組合せは、以下:
(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号51を含む軽鎖可変ドメイン
であることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - モノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
CD47に結合するモノクローナル抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体又はその抗原結合断片が、可変重鎖CDR1(HCDR1)、可変重鎖CDR2(HCDR2)、及び可変重鎖CDR3(HCDR3)の組合せを含み、ここで、前記組合せは、以下:
(i)配列番号1を含むHCDR1、配列番号4を含むHCDR2、配列番号7を含むHCDR3;
(ii)配列番号1を含むHCDR1、配列番号4を含むHCDR2、配列番号8を含むHCDR3;
(iii)配列番号2を含むHCDR1、配列番号5を含むHCDR2、配列番号9を含むHCDR3;
(iv)配列番号3を含むHCDR1、配列番号6を含むHCDR2、配列番号10を含むHCDR3
からなる群から選択される
ことを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項39に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
(i)配列番号11を含むLCDR1、配列番号15を含むLCDR2、配列番号18を含むLCDR3;
(ii)配列番号12を含むLCDR1、配列番号16を含むLCDR2、配列番号19を含むLCDR3;
(iii)配列番号13を含むLCDR1、配列番号16を含むLCDR2、配列番号19を含むLCDR3;
(iv)配列番号14を含むLCDR1、配列番号17を含むLCDR2、配列番号20を含むLCDR3
からなる群から選択される可変軽鎖CDR3(LCDR3)、可変軽鎖CDR2(LCDR2)、及び可変軽鎖CDR1(LCDR1)の組合せを含む軽鎖可変ドメインを含むことを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項39又は請求項40に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
(i)配列番号1を含むHCDR1、配列番号4を含むHCDR2、配列番号7を含むHCDR3、配列番号11を含むLCDR1、配列番号15を含むLCDR2、配列番号18を含むLCDR3;
(ii)配列番号1を含むHCDR1、配列番号4を含むHCDR2、配列番号8を含むHCDR3、配列番号11を含むLCDR1、配列番号15を含むLCDR2、配列番号18を含むLCDR3;
(iii)配列番号2を含むHCDR1、配列番号5を含むHCDR2、配列番号9を含むHCDR3、配列番号12を含むLCDR1、配列番号16を含むLCDR2、配列番号19を含むLCDR3;
(iv)配列番号2を含むHCDR1、配列番号5を含むHCDR2、配列番号9を含むHCDR3、配列番号13を含むLCDR1、配列番号16を含むLCDR2、配列番号19を含むLCDR3;
(v)配列番号3を含むHCDR1、配列番号6を含むHCDR2、配列番号10を含むHCDR3、配列番号14を含むLCDR1、配列番号17を含むLCDR2、配列番号20を含むLCDR3
からなる群から選択される可変重鎖CDR配列の組合せ及び可変軽鎖CDR配列の組合せを含むことを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項41に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、前記モノクローナル抗体又はその抗原結合断片が、以下:
(i)配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号41を含む軽鎖可変ドメイン;
(ii)配列番号23のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号43を含む軽鎖可変ドメイン;
(iii)配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号49を含む軽鎖可変ドメイン;
(iv)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号52を含む軽鎖可変ドメイン;
(v)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号52を含む軽鎖可変ドメイン;
(vi)配列番号39のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号52を含む軽鎖可変ドメイン;
(vii)配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号43を含む軽鎖可変ドメイン;
(viii)配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号52を含む軽鎖可変ドメイン;
(ix)配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(x)配列番号26のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号44を含む軽鎖可変ドメイン;
(xi)配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号44を含む軽鎖可変ドメイン;
(xii)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号51を含む軽鎖可変ドメイン;
(xiii)配列番号39のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号51を含む軽鎖可変ドメイン;
(xiv)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号52を含む軽鎖可変ドメイン;
(xv)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号51を含む軽鎖可変ドメイン;
(xvi)配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号47を含む軽鎖可変ドメイン;
(xvii)配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号47を含む軽鎖可変ドメイン;
(xviii)配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号47を含む軽鎖可変ドメイン;
(xix)配列番号32のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号47を含む軽鎖可変ドメイン;
(xx)配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号47を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxi)配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxii)配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxiii)配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxiv)配列番号32のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxv)配列番号26のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号43を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxvi)配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号43を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxvii)配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号46を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxviii)配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号50を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxix)配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxx)配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxxi)配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxxii)配列番号32のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号48を含む軽鎖可変ドメイン;
(xxxiii)配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号51を含む軽鎖可変ドメイン;及び
(xxxiv)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、アミノ酸配列配列番号51を含む軽鎖可変ドメイン
からなる群から選択される重鎖可変ドメイン(VH)と軽鎖可変ドメイン(VL)の組合せを含み、
ここで、前記VHアミノ酸配列は、それらと少なくとも90%、95%、97%、98%又は99%の配列同一性を有し、前記VLアミノ酸配列は、それらと少なくとも90%、95%、97%、98%又は99%の配列同一性を有することを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項39乃至42の何れか1項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、
(i)配列番号76のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号66を含む軽鎖;
(ii)配列番号77のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号68を含む軽鎖;
(iii)配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号69を含む軽鎖;
(iv)配列番号79のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号70を含む軽鎖;
(v)配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号70を含む軽鎖;
(vi)配列番号81のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号70を含む軽鎖;
(vii)配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号68を含む軽鎖;
(viii)配列番号83のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号70を含む軽鎖;
(ix)配列番号84のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号71を含む軽鎖;
(x)配列番号85のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号72を含む軽鎖;
(xi)配列番号86のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号72を含む軽鎖;
(xii)配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号73を含む軽鎖;
(xiii)配列番号81のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号73を含む軽鎖;
(xiv)配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号70を含む軽鎖;
(xv)配列番号79のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号73を含む軽鎖;
(xvi)配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号74を含む軽鎖;
(xvii)配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号74を含む軽鎖;
(xviii)配列番号90のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号74を含む軽鎖;
(xix)配列番号91のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号74を含む軽鎖;
(xx)配列番号84のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号74を含む軽鎖;
(xxi)配列番号92のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号71を含む軽鎖;
(xxii)配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号71を含む軽鎖;
(xxiii)配列番号90のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号31を含む軽鎖;
(xxiv)配列番号91のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号71を含む軽鎖;
(xxv)配列番号85のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号68を含む軽鎖;
(xxvi)配列番号86のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号68を含む軽鎖;
(xxvii)配列番号93のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号100を含む軽鎖;
(xxviii)配列番号94のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号75を含む軽鎖;
(xxix)配列番号95のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号71を含む軽鎖;
(xxx)配列番号96のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号71を含む軽鎖;
(xxxi)配列番号97のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号71を含む軽鎖;
(xxxii)配列番号98のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号71を含む軽鎖;
(xxxiii)配列番号83のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号73を含む軽鎖;
(xxxiv)配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号73を含む軽鎖;
(xxxv)配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号101を含む軽鎖;
(xxxvi)配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖と、アミノ酸配列配列番号103を含む軽鎖
からなる群から選択される少なくとも1つの重鎖及び少なくとも1つの軽鎖を含み;
ここで、前記VHアミノ酸配列は、それらと少なくとも90%、95%、97%、98%又は99%同一であり、VLアミノ酸配列は、それらと少なくとも90%、95%、97%、98%若しくは99%同一であることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項1乃至43の何れか1項に記載の抗体と同じエピトープに結合することを特徴とする、抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項1乃至44の何れか1項に記載のモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、前記モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片が、NO経路阻害の完全な逆転を引き起こすことを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。
- 請求項1乃至44の何れか1項に記載の抗体、又はその抗原結合断片において、前記モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片が、NO経路阻害の中程度の逆転を引き起こすことを特徴とする、抗体、又はその抗原結合断片。
- 請求項1乃至44の何れか1項に記載の抗体、又はその抗原結合断片において、前記モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片が、NO経路阻害の逆転を引き起こさないことを特徴とする、抗体、又はその抗原結合断片。
- 請求項1乃至47の何れか1項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、抗体依存性細胞傷害(ADCC)、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性細胞貪食(ADCP)、及びCD47発現癌細胞に対するC1qの結合から選択される1つ又は複数のエフェクター機能を呈示することを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項1乃至48の何れか1項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片と、薬学的若しくは生理学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 請求項49に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、ヒトの治療に使用するためのものであることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項49の何れかに記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、虚血再灌流傷害、又は自己免疫、自己炎症性、炎症性若しくは心血管疾患の軽減、予防、及び/又は治療に使用するためのものであることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項49に記載の使用のためのモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、治療対象である前記被験者が、ヒト又はコンパニオン/ペット動物、使役動物、競技動物、動物園動物、あるいは飼育されている他の有用な動物であることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項51に記載の使用のためのモノクローナル抗体、又はその抗原結合断において、前記虚血再灌流傷害が、臓器移植、急性腎傷害、心血管疾患、心臓/肺バイパス手術、肺高血圧、鎌状赤血球症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳血管疾患、卒中、切除手術及び再建手術、付属物若しくは他の身体部分の再付着、皮膚移植、又は外傷に際して発生することを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断。
- 請求項1〜49の何れか1項に記載の使用のためのモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、心不全の軽減、予防、及び/又は治療における使用のためであることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項50に記載の使用のためのモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、前記自己免疫、自己炎症性、又は炎症性疾患が、関節炎、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、狼瘡、全身性エリテマトーデス、若年性慢性関節リウマチ、若年性突発性関節炎、グレーブス病、橋本病、アジソン病、セリアック病、皮膚筋炎、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、シェーグレン症候群、I型糖尿病、脈管炎、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症及び強直性脊椎炎からなる群から選択されることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項49に記載の使用のためのモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、ヒト患者の癌の予防又は治療におけることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項56に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、前記癌の腫瘍細胞の食作用を増大することを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項56に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、前記癌が、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、結腸癌(大腸癌)、直腸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌(非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌)、気管支癌、骨癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌、膀胱癌、胆管癌、食道癌、腎細胞癌、甲状腺癌、頭部及び頚部の扁平上皮癌(頭部及び頚部癌)、精巣癌、内分泌腺癌、副腎腺癌、脳下垂体癌、皮膚癌、軟組織の癌、血管の癌、脳腫瘍、神経癌、眼の癌、髄膜癌、中咽頭癌、下咽頭癌、子宮頸癌、及び子宮癌、膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫、神経膠腫、髄膜腫、ガストリノーマ、神経芽細胞腫、黒色腫、骨髄異形成症候群、並びに肉腫からなる群から選択されることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項58に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、前記白血病が、全身性肥満細胞症、急性リンパ性(リンパ芽球性)白血病(ALL)、T細胞ALL、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄増殖性疾患/腫瘍、骨髄異形成症候群、単球性白血病、及びプラズマ細胞白血病病からなる群から選択され;前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫、並びに例えば、低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、細胞リンパ腫(FCC)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞リンパ腫(DLCL)、小リンパ球性(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ球性NHL、高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL、巨大病変(bulky diseas)NHL、及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症(Waldenstrom’s Macroglobulinemia)などの非ホジキンリンパ腫をはじめとする、組織球性リンパ腫及びT細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫からなる群から選択され;前記肉腫が、骨肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、脂肪肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、及び軟骨肉腫からなる群から選択されることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- ヒト患者の虚血再灌流傷害、自己免疫、自己炎症性、炎症性若しくは心血管疾患を治療する方法において、請求項1乃至49の何れか1項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片の投与を含むことを特徴とする、方法。
- ヒト患者の癌を治療する方法において、請求項1乃至49の何れか1項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片の投与を含むことを特徴とする、方法。
- 請求項1乃至49の何れか1項に記載の使用のためのモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、ヒト患者の虚血再灌流傷害、自己免疫、自己炎症性、炎症性若しくは心血管疾患を予防、軽減、及び/又は治療するための薬剤の製造を目的とすることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項1乃至49の何れか1項に記載の使用のためのモノクローナル抗体又はその抗原結合断片において、感受性癌を治療又は軽減するための薬剤の製造を目的とすることを特徴とする、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項1乃至48の何れか1項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を使用して、腫瘍及び/又は免疫細胞中のCD47発現を検定する方法において、配列番号65の配列内のエピトープと特異的に結合することを特徴とする、方法。
- 請求項64に記載の方法において、患者のサンプルを取得するステップ、配列番号65の配列内のエピトープと特異的に結合するモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片と前記患者のサンプルを接触させるステップ、及び前記抗体と前記患者のサンプルとの結合を検定するステップを含み、ここで、前記抗体と前記患者のサンプルとの結合が、患者のサンプル中のCD47発現を示すことを特徴とする、方法。
- 請求項64に記載の方法において、前記腫瘍が、原発癌腫瘍又は転移性癌腫瘍であることを特徴とする、方法。
- 請求項65に記載の方法において、前記抗体、又はその抗原結合断片と前記患者のサンプルとの結合を検定する前記ステップが、組織サンプルの免疫組織化学染色標識を使用することを特徴とする、方法。
- 請求項65に記載の方法において、前記抗体又はその抗原結合断片と前記患者のサンプルとの結合を検定する前記ステップが、酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)を使用することを特徴とする、方法。
- 請求項65に記載の方法において、前記抗体又はその抗原結合断片と前記患者のサンプルとの結合の前記アッセイが、フローサイトメトリーを使用することを特徴とする、方法。
- 請求項65に記載の方法において、前記患者のサンプルが、腫瘍細胞を含み、前記アッセイが、前記抗体又はその抗原結合断片と前記患者のサンプル中の腫瘍細胞との結合を検定するステップを含むことを特徴とする、方法。
- 癌の治療に使用するためのモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片において、前記モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片は、ヒト腫瘍細胞上のCD47に結合することによって、SIRPαに対する前記CD47の結合を妨げ、且つ、前記モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片は、前記ヒト腫瘍細胞の細胞死を誘導することを特徴とする、モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。
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Families Citing this family (69)
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EP3697819B1 (en) * | 2017-10-18 | 2022-11-16 | Forty Seven, Inc. | Treatment of ovarian cancer with anti-cd47 and anti-pd-l1 |
WO2019086574A1 (en) * | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Hummingbird Bioscience Holdings Pte. Ltd. | Cd47 and cd33 antigen-binding molecules |
WO2019086573A1 (en) * | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Hummingbird Bioscience Holdings Pte. Ltd. | Cd47 antigen-binding molecules |
GB201720426D0 (en) * | 2017-12-07 | 2018-01-24 | Hummingbird Bioscience Pte Ltd | CD47 and BCMA antigen-binding molecules |
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JP7231641B2 (ja) * | 2017-12-04 | 2023-03-01 | 北京韓美薬品有限公司 | 天然抗体様構造を有し、ヘテロ二量体形態の抗pd-l1/抗cd47二重特異性抗体、ならびにその製造方法 |
CN110144009B (zh) * | 2018-02-14 | 2020-01-21 | 上海洛启生物医药技术有限公司 | Cd47单域抗体及其用途 |
WO2019179366A1 (en) * | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-cd47 antibodies |
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GB201804860D0 (en) * | 2018-03-27 | 2018-05-09 | Ultrahuman Two Ltd | CD47 Binding agents |
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WO2020019135A1 (zh) * | 2018-07-23 | 2020-01-30 | 中国科学院微生物研究所 | 一种抗cd47抗体及其应用 |
US20210324075A1 (en) * | 2018-08-13 | 2021-10-21 | Arch Oncology, Inc. | Therapeutic cd47 antibodies |
CN109550047A (zh) * | 2019-01-16 | 2019-04-02 | 中国药科大学 | 抗cd47抗体在制备防治心力衰竭的药物中的应用 |
US20220144943A1 (en) * | 2019-02-08 | 2022-05-12 | Integrity Bioventures, Inc. | Anti-cd47 antibodies and uses thereof |
EP3952886A1 (en) | 2019-04-10 | 2022-02-16 | Elevatebio Technologies, Inc | Flt3-specific chimeric antigen receptors and methods of using the same |
EP3955963A4 (en) | 2019-04-18 | 2023-05-31 | QLSF Biotherapeutics Inc. | ANTIBODIES TARGETED TO HUMAN CD47 |
US20200400662A1 (en) | 2019-06-07 | 2020-12-24 | ALX Oncology Inc. | Methods and reagents for reducing the interference of drugs that bind cd47 in serological assays |
KR20220024211A (ko) * | 2019-06-19 | 2022-03-03 | 레푸 바이오파마 컴퍼니 리미티드 | 항-cd47 항체 및 그것의 사용 |
KR20220047277A (ko) | 2019-07-16 | 2022-04-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hiv 백신, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
CN112239507A (zh) * | 2019-07-17 | 2021-01-19 | 鸿运华宁(杭州)生物医药有限公司 | ETA抗体与TGF-β Trap的融合蛋白质,以及其药物组合物和应用 |
WO2021046216A1 (en) * | 2019-09-03 | 2021-03-11 | Arch Oncology, Inc. | Methods for identifying biomarkers to predict treatment response |
CN112442123B (zh) * | 2019-09-03 | 2022-08-23 | 中山康方生物医药有限公司 | 抗cd47的单克隆抗体及其用途 |
AU2020365113A1 (en) | 2019-10-18 | 2022-04-07 | Forty Seven, Inc. | Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia |
AU2020372327A1 (en) * | 2019-10-23 | 2022-06-02 | Arch Oncology, Inc. | Combination therapy for the treatment of solid and hematological cancers |
CN114599681B (zh) * | 2019-10-25 | 2024-01-09 | 上海药明生物技术有限公司 | 新型抗cd47抗体及其用途 |
MX2022005123A (es) | 2019-10-31 | 2022-05-30 | Forty Seven Inc | Tratamiento basado en anti-cd47 y anti-cd20 para cancer hematologico. |
CN115397853A (zh) | 2019-12-17 | 2022-11-25 | 辉瑞大药厂 | 对cd47、pd-l1具特异性的抗体及其用途 |
CA3165735A1 (en) | 2019-12-24 | 2021-07-01 | Carna Biosciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
BR112022014623A2 (pt) | 2020-02-14 | 2022-09-13 | Jounce Therapeutics Inc | Anticorpos e proteínas de fusão que se ligam a ccr8 e usos dos mesmos |
MX2022010515A (es) | 2020-02-28 | 2022-11-14 | Tallac Therapeutics Inc | Conjugacion mediada por transglutaminasa. |
CA3169301A1 (en) * | 2020-03-18 | 2021-09-23 | Shyr Jiann Li | Anti-il4 receptor antibodies for veterinary use |
EP4168115A1 (en) | 2020-06-22 | 2023-04-26 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Tsp-1 inhibitors for the treatment of aged, atrophied or dystrophied muscle |
WO2022120286A1 (en) | 2020-12-06 | 2022-06-09 | ALX Oncology Inc. | Multimers for reducing the interference of drugs that bind cd47 in serological assays |
AU2022235341A1 (en) | 2021-03-12 | 2023-09-21 | Mendus B.V. | Methods of vaccination and use of cd47 blockade |
EP4322937A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | New method to improve the anti-tumoral activity of macrophages |
TW202302145A (zh) | 2021-04-14 | 2023-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | CD47/SIRPα結合及NEDD8活化酶E1調節次單元之共抑制以用於治療癌症 |
US11976072B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
CA3220923A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
US11926628B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
AU2022298639A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
WO2023025187A1 (zh) * | 2021-08-24 | 2023-03-02 | 上海鑫湾生物科技有限公司 | 特异性结合cd47的抗体、其重组溶瘤病毒及其用途 |
WO2023076983A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridizin-3(2h)-one derivatives |
AU2022376954A1 (en) | 2021-10-29 | 2024-05-02 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
US20230242508A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-08-03 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
WO2023122581A2 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
TW202340168A (zh) | 2022-01-28 | 2023-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Parp7抑制劑 |
WO2023154578A1 (en) | 2022-02-14 | 2023-08-17 | Sana Biotechnology, Inc. | Methods of treating patients exhibiting a prior failed therapy with hypoimmunogenic cells |
TW202346277A (zh) | 2022-03-17 | 2023-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Ikaros鋅指家族降解劑及其用途 |
WO2023183313A1 (en) | 2022-03-22 | 2023-09-28 | Sana Biotechnology, Inc. | Engineering cells with a transgene in b2m or ciita locus and associated compositions and methods |
US20230355796A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-11-09 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers |
TW202345901A (zh) | 2022-04-05 | 2023-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療結腸直腸癌之組合療法 |
TW202400138A (zh) | 2022-04-21 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Kras g12d調節化合物 |
US20240116928A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
WO2024015741A1 (en) | 2022-07-12 | 2024-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof |
US20240091351A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-21 | Gilead Sciences, Inc. | FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014087248A2 (en) * | 2012-12-03 | 2014-06-12 | Novimmune S.A. | Anti-cd47 antibodies and methods of use thereof |
JP2015508072A (ja) * | 2012-02-06 | 2015-03-16 | インヒブルクス エルエルシーInhibrx Llc | Cd47抗体及びその使用方法 |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0256654B1 (en) | 1986-07-07 | 1996-09-18 | Centocor, Inc. | Chimeric murine/human immunoglobulin specific for tumour-associated 17-1A Antigen |
PL339265A1 (en) | 1997-09-11 | 2000-12-04 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Apoptose causing monoclonal antibody |
US7531643B2 (en) | 1997-09-11 | 2009-05-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Monoclonal antibody inducing apoptosis |
CA2226962A1 (en) | 1998-02-16 | 1999-08-16 | Marie Sarfati | Use of binding agents to cd47 and its ligands in the treatment or the prophylaxis of various inflammatory, autoimmune and allergic diseases and in the treatment of graft rejection |
DE19813759C1 (de) | 1998-03-27 | 1999-07-15 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren zur Induktion einer durch NK-Zellen vermittelten Immunantwort |
AU2940900A (en) * | 1999-03-10 | 2000-09-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Single-stranded fv inducing apoptosis |
US7696325B2 (en) | 1999-03-10 | 2010-04-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Polypeptide inducing apoptosis |
JP2004513066A (ja) | 1999-06-21 | 2004-04-30 | インカイン ファーマシューティカル カンパニー,インコーポレイティド | アンジオシジン:cys−ser−val−thr−cys−gly特異的腫瘍細胞付着受容体 |
WO2001005988A1 (en) | 1999-07-16 | 2001-01-25 | Merial Select, Inc | Live recombinant vaccine against avian leukosis virus using a marek's disease virus (mdv) virus as vector |
US20010041670A1 (en) | 1999-12-06 | 2001-11-15 | Ronit Simantov | Thrombospondin-binding region of histidine-rich glycoprotein and method of use |
US7282556B2 (en) * | 2001-05-15 | 2007-10-16 | Emory University | Polynucleotides and polypeptides relating to the modulation of SIRPα-CD47 |
WO2003050295A2 (en) | 2001-12-12 | 2003-06-19 | Conforma Therapeutics Corporation | Assays and implements for determining and modulating hsp90 binding activity |
US20040213792A1 (en) | 2003-04-24 | 2004-10-28 | Clemmons David R. | Method for inhibiting cellular activation by insulin-like growth factor-1 |
KR20060121150A (ko) | 2003-11-11 | 2006-11-28 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 인간화 항-cd47 항체 |
GT200500255A (es) | 2004-09-10 | 2006-04-10 | Anticuerpos anti-5ta humanizados y conjugados anticuerpo anti-5ta/calicheamicina | |
JP2007008895A (ja) | 2005-07-04 | 2007-01-18 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 抗cd47抗体とインテグリンリガンドとの併用 |
US7514229B2 (en) | 2005-09-29 | 2009-04-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for diagnosing and evaluating treatment of blood disorders |
NZ571208A (en) | 2006-03-10 | 2011-12-22 | Wyeth Corp | Anti-5T4 antibodies and uses thereof |
WO2008043072A2 (en) | 2006-10-05 | 2008-04-10 | Biogen Idec Inc. | Cd80 antagonists for treating neoplastic disorders |
EP2695896B1 (en) | 2006-10-06 | 2018-08-22 | The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | Prevention of tissue ischemia, related methods and compositions |
AU2014201010B2 (en) * | 2008-01-15 | 2016-03-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for manipulating phagocytosis mediated by CD47 |
JP2011518313A (ja) | 2008-01-15 | 2011-06-23 | ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | 急性骨髄性白血病幹細胞のマーカー |
ES2740823T3 (es) | 2008-01-15 | 2020-02-06 | Univ Leland Stanford Junior | Métodos para manipular fagocitosis mediada por CD47 |
US8747847B2 (en) | 2008-02-11 | 2014-06-10 | Curetech Ltd. | Monoclonal antibodies for tumor treatment |
KR101604515B1 (ko) * | 2008-03-14 | 2016-03-17 | 알러간, 인코포레이티드 | 면역-기반 보툴리눔 독소 세로타입 a 활성 검정 |
NZ588029A (en) * | 2008-03-14 | 2012-12-21 | Allergan Inc | Immuno-based botulinum toxin serotype a activity assays |
EP2111869A1 (en) | 2008-04-23 | 2009-10-28 | Stichting Sanquin Bloedvoorziening | Compositions and methods to enhance the immune system |
EP2340034B2 (en) | 2008-08-07 | 2019-02-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department of Health and Human Services | Radioprotectants targeting thrombospondin-1 and cd47 |
PL2477648T3 (pl) | 2009-09-15 | 2022-11-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Synergistyczna terapia anty-cd47 dla nowotworów hematologicznych |
WO2011083140A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ablynx Nv | Immunoglobulin single variable domain directed against human cxcr4 |
RU2012131663A (ru) | 2010-01-21 | 2014-02-27 | Иммьюноджен, Инк. | Композиции и способы лечения рака яичников |
DK3789038T3 (da) | 2010-05-14 | 2022-10-17 | Univ Leland Stanford Junior | Humaniserede og kimære monoklonale antistoffer mod cd47 |
WO2012047427A2 (en) * | 2010-08-31 | 2012-04-12 | The Regents Of The University Of California | Antibodies for botulinum neurotoxins |
WO2012088309A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Therapeutic and diagnostic methods for manipulating phagocytosis through calreticulin and low density lipoprotein-related receptor |
US20140140989A1 (en) | 2012-02-06 | 2014-05-22 | Inhibrx Llc | Non-Platelet Depleting and Non-Red Blood Cell Depleting CD47 Antibodies and Methods of Use Thereof |
WO2013190555A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Compugen Ltd. | Lsr antibodies, and uses thereof for treatment of cancer |
SG11201504469XA (en) | 2012-12-12 | 2015-07-30 | Vasculox Inc | Therapeutic cd47 antibodies |
US9221908B2 (en) * | 2012-12-12 | 2015-12-29 | Vasculox, Inc. | Therapeutic CD47 antibodies |
SG11201506132PA (en) * | 2013-02-06 | 2015-09-29 | Inhibrx Llc | Non-platelet depleting and non-red blood cell depleting cd47 antibodies and methods of use thereof |
ES2728066T3 (es) | 2013-03-15 | 2019-10-22 | Univ Leland Stanford Junior | Métodos para la obtención de dosis terapéuticamente eficaces de agentes anti-CD47 |
CN103665165B (zh) * | 2013-08-28 | 2016-02-24 | 江苏匡亚生物医药科技有限公司 | 一种靶向人CD47-SIRPα信号通路的双特异性抗体及其制备方法和用途 |
US20160130336A1 (en) | 2013-12-31 | 2016-05-12 | Development Center For Biotechnology | Anti-vegf antibodies and use thereof |
CN116425875A (zh) | 2015-09-18 | 2023-07-14 | 安驰肿瘤公司 | 治疗性cd47抗体 |
US10946042B2 (en) | 2015-12-01 | 2021-03-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for selective phagocytosis of human cancer cells |
EP3529276A4 (en) | 2016-10-21 | 2020-06-17 | Arch Oncology, Inc. | CD47 THERAPEUTIC ANTIBODIES |
CN111148535A (zh) | 2017-03-22 | 2020-05-12 | 安驰肿瘤公司 | 治疗实体癌和血液癌的组合疗法 |
US20190309066A1 (en) | 2017-03-22 | 2019-10-10 | Arch Oncology, Inc. | Combination therapy for the treatment of solid and hematological cancers |
-
2016
- 2016-09-17 CN CN202211086845.8A patent/CN116425875A/zh not_active Withdrawn
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2017
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2018
- 2018-03-09 PH PH12018500515A patent/PH12018500515A1/en unknown
- 2018-03-15 IL IL258168A patent/IL258168A/en unknown
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2019
- 2019-02-08 US US16/271,513 patent/US10844124B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-29 US US17/084,156 patent/US20210070865A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015508072A (ja) * | 2012-02-06 | 2015-03-16 | インヒブルクス エルエルシーInhibrx Llc | Cd47抗体及びその使用方法 |
WO2014087248A2 (en) * | 2012-12-03 | 2014-06-12 | Novimmune S.A. | Anti-cd47 antibodies and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
XI WEN ZHAO ET AL., PNAS, vol. 108, no. 45, JPN6020032973, 8 November 2011 (2011-11-08), pages 18342 - 18347, ISSN: 0004478469 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022513228A (ja) * | 2018-12-14 | 2022-02-07 | ベーリンガー・インゲルハイム・イオ・カナダ・インコーポレイテッド | 抗ペリオスチン抗体及びその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH12018500515A1 (en) | 2018-08-29 |
US10844124B2 (en) | 2020-11-24 |
US20190300611A1 (en) | 2019-10-03 |
CA2998644A1 (en) | 2017-03-23 |
WO2017049251A3 (en) | 2017-04-20 |
CN108348589B (zh) | 2022-09-23 |
RU2748401C2 (ru) | 2021-05-25 |
IL258168A (en) | 2018-05-31 |
RU2018124859A3 (ja) | 2020-06-05 |
US10239945B2 (en) | 2019-03-26 |
RU2018124859A (ru) | 2020-01-14 |
WO2017049251A2 (en) | 2017-03-23 |
ZA201804326B (en) | 2019-09-25 |
MX2018003374A (es) | 2018-11-09 |
AU2016324316B2 (en) | 2023-02-09 |
US20210070865A1 (en) | 2021-03-11 |
EP3349787A2 (en) | 2018-07-25 |
US20180171014A1 (en) | 2018-06-21 |
NZ740686A (en) | 2021-12-24 |
CN116425875A (zh) | 2023-07-14 |
BR112018005322A2 (pt) | 2018-12-11 |
CN108348589A (zh) | 2018-07-31 |
EP3349787A4 (en) | 2019-03-27 |
UA126146C2 (uk) | 2022-08-25 |
JP6885606B2 (ja) | 2021-06-16 |
AU2016324316A1 (en) | 2018-04-05 |
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