CN109550047A - 抗cd47抗体在制备防治心力衰竭的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了抗CD47抗体在制备防治心力衰竭的药物中的应用。本领域技术人员知道，主动脉弓狭窄模型是研究心力衰竭的经典模型，主动脉弓狭窄致小鼠心力衰竭模型在TAC术后4周时心肌出现代偿性肥厚并逐渐加重形成不可逆心力衰竭。本发明研究发现，抗CD47抗体可以有效缓解心力衰竭模型中小鼠的心脏病变和功能下降，因而可以用于制备防治心力衰竭的药物。目前，尚未见CD47抗体用于治疗心力衰竭的报道。

Description

抗CD47抗体在制备防治心力衰竭的药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及抗CD47抗体的新用途，具体涉及抗CD47抗体在制备防治心力衰竭的药物中的应用。
背景技术
心力衰竭是各种心脏疾病致心功能不全的临床综合征，也是大多数心血管疾病的最终归宿。目前全球心力衰竭患者的数量已高达2250万，并且以每年200万的速度快速递增，心力衰竭的高患病率和高死亡率使它成为一个全球性难题。
主动脉弓缩窄术(transverse aortic constriction，TAC)致左室肥厚模型与人类心力衰竭病理过程类似，是一种理想的动物模型。
CD47又称整联蛋白相关蛋白(IAP)，其配体为信号调节蛋白α链(SIRPα)。CD47是一种广泛表达于细胞膜表面的免疫球蛋白样蛋白质，是由特定的整联蛋白、G蛋白及胆固醇组成的超分子复合物。CD47的配体为信号调节蛋白α链(SIRPα)，是一种跨膜蛋白，其胞外区含具有3个免疫球蛋白超家族样区域，其中N末端的区域介导与CD47的结合，主要表达于巨噬细胞、树突状细胞和神经细胞表面，通过细胞表面受体与配体的接触来调节细胞的迁移和吞噬活性、免疫自稳及神经元网络。CD47通过与SIRPα结合可产生抑制性信号从而降低巨噬细胞的活性，抑制非特异性免疫系统，如红细胞表面的CD47表达下降可以增强脾的红髓区巨噬细胞对红细胞的吞噬作用，这是溶血性贫血的一个重要发病因素；血小板表面的CD47表达也会显著影响巨噬细胞吞噬破坏血小板的作用，在特发性血小板减少性紫癜患者中CD47表达缺失或低下，因此血小板更容易受到巨噬细胞吞噬。CD47高表达则可以抑制巨噬细胞的吞噬，如在正常造血干细胞迁移过程之前和过程中，均有CD47的短暂上调。在白血病、非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌和乳腺癌等恶性疾病的研究中，发现肿瘤细胞存在CD47的升高，且CD47高表达提示临床预后不良。肿瘤干细胞具有基因组不稳定性高、易耐药等特点，是肿瘤播散转移的根源，一些类型癌症中的肿瘤干细胞亦存在CD47的过表达。肿瘤细胞可能借助“别吃我”信号，逃避肿瘤免疫。通过使用抗CD47抗体阻断CD47-SIRPα通路，从而介导细胞吞噬作用，能够靶向性杀伤肿瘤细胞。
目前，CD47抗体主要应用于免疫和肿瘤领域，尚未见用于治疗心力衰竭的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供抗CD47抗体在制备治疗心力衰竭的药物中的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
抗CD47抗体在制备防治心力衰竭的药物中的应用。
一种用于防治心力衰竭的药物制剂，活性成分为抗CD47抗体，经药学上可以接受的辅料制成药学上可以接受的剂型。
抗CD47抗体在制备防治心肌代偿性肥厚的药物中的应用。
一种用于防治心肌代偿性肥厚的药物制剂，活性成分为抗CD47抗体，经药学上可以接受的辅料制成药学上可以接受的剂型。
本领域技术人员知道，主动脉弓狭窄模型是研究心力衰竭的经典模型，主动脉弓狭窄致小鼠心力衰竭模型在TAC术后4周时心肌出现代偿性肥厚并逐渐加重形成不可逆心力衰竭。本发明研究发现，抗CD47抗体可以有效缓解心力衰竭模型中小鼠的心脏病变和功能下降，因而可以用于制备防治心力衰竭的药物。
附图说明
图1为各组代表性小鼠主动脉弓缩窄程度的超声多普勒检测图；
图2为各组小鼠IVSd(图2中C图)、EF(图2中A图)、FS(图2中B图)和LVMass(图2中D图)比较；
图3为各组小鼠心重/体重值比较。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
一、试验材料
药物：anti-CD47抗体(购自BioXcell，100mg，Lot:670618M2)、0.01M PBS(购自biosharp，pH 7.2-7.4，Lot：184663)、戊巴比妥钠(购自山东西亚化学股份有限公司，Cas号：57-33-0)动物：C57BL/6小鼠(清洁级，鼠龄：8-10周，雄性，合格证号：NO.201830072)
二、试验方法
1、药物配制
戊巴比妥钠溶液：取戊巴比妥钠0.2496g，加生理盐水定容至50ml，配成5mg/ml溶液。
anti-CD47抗体溶液：将浓度为9.27mg/ml的anti-CD47抗体母液，加入适量无菌PBS稀释至约1mg/ml溶液。
2、小鼠主动脉弓狭窄(TAC)模型建立、分组及给药
将C57BL/6小鼠适应性饲养一周后，进行主动脉弓狭窄(TAC)手术。小鼠麻醉(按照每10g给予戊巴比妥钠溶液0.1ml进行麻醉)后，用剃须刀剃掉胸部被毛，然后将小鼠仰卧式固定在保温台上，碘伏消毒胸部手术区域。使用镊子与手术剪刀逐层开胸，剪断小鼠左侧第二根肋骨，并用撑开器撑开切口，使小鼠胸腔充分暴露出来。依次分离胸腺、主动脉弓，用6-0缝合线绕过主动脉弓后壁，从头臂干和左颈总动脉之间探出。将外径为27G的自制“L”型针平行置于主动脉弓上方，缓慢结扎，保证缝合线缠绕过“L”型针，结扎后将“L”型针缓慢取出，逐层缝合，消毒手术切口，皮下注射生理盐水0.2ml/只。另外选取小鼠进行假手术，其它步骤相同但不缩窄主动脉弓，只穿针不扎线。手术结束后，将造模成功的小鼠随机分成模型组(Model组)与anti-CD47给药组(Anti-CD47组)，数量与假手术组(Sham组)一致，每组10只，anti-CD47给药组在造模第二天后开始腹腔注射给药，给药剂量200μg/只，每两天腹腔注射一次，连续给药四周。假手术组、模型组给予等量的PBS。
3、超声心动检测TAC模型对小鼠心功能的影响
主动脉弓狭窄手术后，连续给药四周，于最后一次给药后第二天进行超声心动检测。使用异氟烷对小鼠进行吸入性麻醉后，仰卧固定，剔除腹部被毛，涂上一层耦合剂，采用高分辨率小动物超声影像系统，探头频率设定为21Hz，取左胸骨旁的短轴切面，在二尖瓣腱索水平记录M型超声心动图，测量左室舒张末期室间隔厚度(IVSd)，计算射血分数(EF)、短轴率(FS)以及左室重量(LV Mass)，在连续3个心动周期上测量各指标并取其平均值。
4、小鼠心重/体重值计算
将超声心动检测后的小鼠先称重，记录体重；然后脱颈椎处死，开胸取心，PBS洗涤后称取心脏重量，记录数据并计算心重/体重比值。
5、统计方法
采用统计软件SPSS16.0进行数据处理，数据均以平均值±标准偏差表示，组间比较采用两独立样本t检验。以P<0.05为具有统计学意义。
三、试验结果
超声心动检测结果如图1～2和表1所示。
图1中，A→B表示舒张期室间隔厚度(IVS；d)；B→C表示舒张期左心室容积(LVID；d)；C→D表示左室后壁舒张期厚度(LVPW；d)；a→b表示收缩期室间隔厚度(IVS；s)；b→c表示收缩期左心室容积(LVID；s)；c→d表示左室后壁收缩期厚度(LVPW；s)。当心肌肥厚时，室间隔厚度增大，心室容积减小。由图1可知，与sham组相比，model组出现明显的心肌肥厚，anti-CD47给药后心肌肥厚现象明显减弱。
表1各组小鼠IVSd、EF、FS和LV Mass比较
EF(％) FS(％) IVS；d(mm) LVMass(mg)
Sham组 64.2000±3.3246 34.3925±2.4207 0.7212±0.0216 95.1212±5.5465
Model组 58.9110±6.1765* 30.6687±3.9228* 0.9702±0.1190** 135.4648±22.7805**
Anti-CD47组 63.5471±3.1050# 33.8456±2.1258# 0.8239±0.0732*# 112.4307±16.5422#
表1和图1～2中，与Sham组比较，Model组舒张期室间隔厚度和左室重量显著增加，射血分数显著升高，表明TAC术后4周时室壁增厚，心室腔减小，心脏收缩舒张功能受损，心肌形成代偿性肥厚；与Model组比较，Anti-CD47组舒张期室间隔厚度和左室重量显著减少，射血分数显著降低，anti-CD47给药后缓解了上述症状，心肌肥厚现象明显减弱。表1和图2注：与sham相比，*)P<0.05，**)P<0.01；与model组相比，#)P<0.05。
各组小鼠心重/体重值比较见表2和图3所示。表2和图3注：与sham相比，*)P<0.05，**)P<0.01；与model组相比，#)P<0.05。
表2各组小鼠心重/体重值比较
Sham组 Model组 anti-CD47组
心重/体重(mg/g) 4.3981±0.1655 5.7725±0.4936** 4.8339±0.2906*#
由表2和图3可知，与Sham组比较，Model组心重/体重显著升高，出现了明显的心脏代偿性增大；与Model组比较，anti-CD47组心重/体重显著降低，心脏代偿性增大得到缓解。
本领域技术人员知道，主动脉弓狭窄模型是研究心力衰竭的经典模型，主动脉弓狭窄致小鼠心力衰竭模型在TAC术后4周时心肌出现代偿性肥厚并逐渐加重形成不可逆心力衰竭。本发明研究发现，抗CD47抗体可以有效缓解心力衰竭模型中小鼠的心脏病变和功能下降，因而可以用于制备防治心力衰竭的药物。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (4)

1.抗CD47抗体在制备防治心力衰竭的药物中的应用。
2.一种用于防治心力衰竭的药物制剂，活性成分为抗CD47抗体，经药学上可以接受的辅料制成药学上可以接受的剂型。
3.抗CD47抗体在制备防治心肌代偿性肥厚的药物中的应用。
4.一种用于防治心肌代偿性肥厚的药物制剂，活性成分为抗CD47抗体，经药学上可以接受的辅料制成药学上可以接受的剂型。
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