JP2022553390A - 新規抗cd47抗体及びその使用 - Google Patents
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- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
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- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
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- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
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Abstract
Description
配列表
本出願は、電子形式の配列表と共に提出される。配列表の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
A)以下から成る群から選択された1つ又は複数のH鎖CDR(HCDR):
(i)配列番号1に示されるように、HCDR1に対して少なくとも90%の配列同一性を有するHCDR1;
(ii)配列番号2に示されるように、HCDR2に対して少なくとも90%の配列同一性を有するHCDR2;及び
(iii)配列番号3に示されるように、HCDR3に対して少なくとも90%の配列同一性を有するHCDR3;
B)以下から成る群から選択された1つ又は複数のL鎖CDR(LCDR):
(i)配列番号4に示されるように、LCDR1に対して少なくとも90%の配列同一性を有するLCDR1;
(ii)配列番号5に示されるように、LCDR2に対して少なくとも90%の配列同一性を有するLCDR2;及び
(iii)配列番号6に示されるように、LCDR3に対して少なくとも90%の配列同一性を有するLCDR3;又は
C)A)の1つ又は複数のHCDR及びB)の1つ又は複数のLCDR。
A)以下から成る群から選択された1つ又は複数のH鎖CDR(HCDR):
(i)配列番号1を含むHCDR1、又は2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失又は置換によりHCDR1とアミノ酸配列が異なるHCDR1;
(ii)配列番号2を含むHCDR2、又は2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失又は置換によりHCDR2とアミノ酸配列が異なるHCDR2;及び
(iii)配列番号3を含むHCDR3、又は2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失又は置換によりHCDR3とアミノ酸配列が異なるHCDR3;
B)以下から成る群から選択された1つ又は複数のL鎖CDR(LCDR):
(i)配列番号4を含むLCDR1、又は2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失又は置換によりLCDR1とアミノ酸配列が異なるLCDR1;
(ii)配列番号5を含むLCDR2、又は2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失又は置換によりLCDR2とアミノ酸配列が異なるLCDR2;及び
(iii)配列番号6を含むLCDR3、又は2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失又は置換によりLCDR3とアミノ酸配列が異なるLCDR3;又は
C)A)の1つ又は複数のHCDR及びB)の1つ又は複数のLCDR。
(A)VHは、以下を含み:
(i)配列番号1を含むHCDR1;
(ii)配列番号2を含むHCDR2; 及び
(iii)配列番号3を含むHCDR3;そして/又は
(B)VLは、以下を含み:
(i)配列番号4を含むLCDR1;
(ii)配列番号5を含むLCDR2; 及び
(iii)配列番号6を含むLCDR3。
(A)以下を含むH鎖可変領域:
(i)配列番号7のアミノ酸配列;
(ii)配列番号7と少なくとも85%、90%、又は95%同一のアミノ酸配列; 又は
(iii)配列番号7と比較して1つ又は複数のアミノ酸の付加、欠失及び/又は置換を伴うアミノ酸配列;及び/又は
(B)以下を含むL鎖可変領域:
(i)配列番号8のアミノ酸配列;
(ii)配列番号8と少なくとも85%、90%、又は95%同一のアミノ酸配列; 又は
(iii)配列番号8と比較して1つ又は複数のアミノ酸の付加、欠失及び/又は置換を伴うアミノ酸配列。
(a)可溶性タンパク質として、又は細胞表面上に発現する、ヒトCD47及びカニクイザルCD47に特異的に結合する性質;
(b)CD47のSIRPαへの結合を85%以上の阻害率でブロックする性質;
(c)赤血球(RBC)への弱い結合であり、そしてヒトRBCの赤血球凝集を誘発しない性質;
(d)ヒトRBCの食作用が減少した腫瘍細胞のマクロファージ媒介食作用を誘導する性質;
(e)腫瘍細胞に対するADCC及びCDC活性が弱いか、まったくないことを誘発する性質;
(f)良好な熱安定性を有し、ヒト血清中で安定している性質;
(g)動物腫瘍モデルにおいてインビボで腫瘍増殖阻害を有意に誘導する性質;及び(h)他の抗腫瘍分子、特にパニツムマブと組み合わせて投与した場合に相乗効果を示す性質。
関連する用語又は表現の定義と説明は次の通りである。
いくつかの側面において、本開示は、抗CD47抗体又はその抗原結合部分を含む。
本開示の抗体は、抗体の特定の機能的特徴または特性によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、単離された抗体またはその抗原結合部分は、以下の特性のうちの1つ又は複数を有する:
(a)可溶性タンパク質として、又は細胞表面上に発現する、ヒトCD47及びカニクイザルCD47に特異的に結合する性質;
(b)CD47のSIRPαへの結合を85%以上の阻害率でブロックする性質;
(c)赤血球(RBC)への弱い結合であり、そしてヒトRBCの赤血球凝集を誘発しない性質;
(d)ヒトRBCの食作用が減少した腫瘍細胞のマクロファージ媒介食作用を誘導する性質;
(e)腫瘍細胞に対するADCC及びCDC活性が弱いか、まったくないことを誘発する性質;
(f)良好な熱安定性を有し、ヒト血清中で安定している性質;
(g)動物腫瘍モデルにおいてインビボで強力な腫瘍増殖阻害を誘導する性質;及び(h)他の抗腫瘍分子、特にパニツムマブと組み合わせて投与した場合に相乗効果を示す性質。
本開示の抗体は、ヒト及びカニクイザルのCD47の両方に高い親和性で結合する。本開示の抗体のCD47への結合は、当技術分野で十分に確立された1つ又は複数の技術、例えば、ELISAを使用して評価され得る。本開示の抗体の結合特異性はまた、CD47タンパク質を発現する細胞への抗体の結合をモニターすることによって、例えば、フローサイトメトリーによって決定され得る。例えば、抗体は、抗体が、細胞表面にCD47を発現するようにトランスフェクトされたCHO又はCHOK1細胞などのヒトCD47を発現する細胞株と反応するフローサイトメトリーアッセイによって試験され得る。さらに、又は代わりに、結合速度論(例えば、Kd値)を含む抗体の結合は、BIAcore結合アッセイで試験され得る。さらに他の適切な結合アッセイには、例えば組換えCD47タンパク質を使用するELISAアッセイが含まれる。
主にマクロファージの表面に発現するシグナル調節タンパク質アルファ(SIRPα、CD172aとしても知られる)は、CD47の受容体である。本開示の抗体は、例えば、CD47のシグナル調節タンパク質アルファ(SIRPα)への結合を、調節、例えば、ブロック、阻害、低減、拮抗、中和、又はその他の方法で妨害することができる。CD47はSIRPαと相互作用することが知られているため、免疫監視から逃れることができる。CD47-SIRPα相互作用の遮断、例えば、本明細書に記載の抗CD47抗体を使用することは、免疫回避を改善又は克服する可能性がある。
特にRBCでのCD47の遍在的な発現は、抗CD47抗体療法の使用を制限する。多くの抗CD47抗体がヒト赤血球の赤血球凝集を引き起こすことが報告されている。前臨床試験では、一過性溶血性貧血は、RBCクリアランスの上昇による抗CD47療法と関連していた。
CD47がSIRPαに結合する場合、SIRPαの細胞内免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ(ITIM)がリン酸化され、SHP-1及びSHP-2などのチロシンホスファターゼが動員されて活性化される。次に、リンタンパク質基質が脱リン酸化され、下流のシグナル伝達経路に影響を及ぼし、「私を食べないで(don’t eat me)」というシグナルを伝達して、マクロファージの食作用能力を阻害する。蓄積された証拠は、CD47が免疫攻撃を回避するために多くの悪性腫瘍でアップレギュレーションされたことを示しており、その過剰発現は予後不良と相関していた。さらに、CD47とSIRPαの連結を中断すると、腫瘍細胞がさまざまな悪性腫瘍のマクロファージによって貪食されるようになる。
上記のように、「ADCC」は、特定の細胞毒性細胞(ナチュラルキラー(NK)細胞、好中球、マクロファージなど)に存在するFc受容体(FcR)に結合した分泌型Igがこれらの細胞毒性エフェクター細胞の抗原担持標的細胞への特異的結合を可能にし、そして続いて細胞毒素で標的細胞を殺す、細胞毒性の形態を指す。「CDC」は、補体の存在下での標的細胞の溶解を指す。
安定性は、特に治療に使用される場合、抗体の重要な特性でもある。本開示の抗体は、ヒト血清中で少なくとも14日間安定であることが本発明者らによって見出されている。
腫瘍増殖阻害の評価は、いくつかのパラメータ、例えば体重の変化、腫瘍の体積、腫瘍の成長と相関するライブイメージング値、動物の生存時間などを測定することによって実施され得る。実施例に示されるように、本明細書に開示される抗体は、異なる腫瘍モデルにおいて有意な腫瘍増殖阻害を達成することができた。
驚くべきことに、本開示の抗体は、他の抗腫瘍分子、特にパニツムマブと組み合わせて投与された場合に相乗効果を示す。本開示は、NCGのHT-29結腸直腸腺癌モデルにおいて、リード抗体W3455とパニツムマブの組み合わせの投与が、W3455又はパニツムマブ単独と比較して有意に優れた腫瘍増殖阻害を達成したことを示した(図18及び19に示されるように)。
いくつかの実施形態において、単離された抗体又はその抗原結合部分は、以下を含む:
A)以下から成る群から選択された1つ又は複数のH鎖CDR(HCDR):
(i)配列番号1を含むHCDR1;
(ii)配列番号2を含むHCDR2;及び
(iii)配列番号3を含むHCDR3;
B)以下から成る群から選択された1つ又は複数のL鎖CDR(LCDR):
(i)配列番号4を含むLCDR1;
(ii)配列番号5を含むLCDR2;及び
(iii)配列番号6を含むLCDR3;又は
C)A)の1つ又は複数のHCDR及びB)の1つ又は複数のLCDR。
(a)VHは以下を含む:配列番号1に記載のHCDR1; 配列番号2に記載のHCDR2;及び 配列番号3に記載のHCDR3;及び
(b)VLは以下を含む:配列番号4に記載のLCDR1; 配列番号5に記載のLCDR2;及び 配列番号6に記載のLCDR3。
いくつかの実施形態において、単離された抗体又はその抗原結合部分は、以下を含む:
(A)以下を含むH鎖可変領域:
(i)配列番号7のアミノ酸配列;
(ii)配列番号7と少なくとも85%、90%、又は95%同一のアミノ酸配列; 又は
(iii)配列番号7と比較して1つ又は複数のアミノ酸の付加、欠失及び/又は置換を伴うアミノ酸配列;及び/又は
(B)以下を含むL鎖可変領域:
(i)配列番号8のアミノ酸配列;
(ii)配列番号8と少なくとも85%、90%、又は95%同一のアミノ酸配列; 又は
(iii)配列番号8と比較して1つ又は複数のアミノ酸の付加、欠失及び/又は置換を伴うアミノ酸配列。
好ましくは、本明細書に開示される抗体のFc領域は、野生型ヒトFc領域又はその変異体などのヒトFc領域である。Fc領域は、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4を含むが、それらに限定されない任意のアイソタイプであり得る。いくつかの実施形態では、Fc領域はIgG4アイソタイプのものである。
いくつかの側面において、本開示は、本明細書に開示されるような単離された抗体のH鎖可変領域及び/又はL鎖可変領域をコードする核酸配列を含む、単離された核酸分子に関する。
(A)配列番号7に記載のH鎖可変領域をコードする核酸配列;
(B)配列番号9に記載の核酸配列; 又は
(C)高緊縮条件下で(A)又は(B)の核酸配列の相補鎖にハイブリダイズした核酸配列。
(A)配列番号8に記載のL鎖可変領域をコードする核酸配列;
(B)配列番号10に記載の核酸配列; 又は
(C)高緊縮条件下で(A)又は(B)の核酸配列の相補鎖にハイブリダイズした核酸配列。
本開示で開示される宿主細胞は、本開示の抗体を発現するのに適した任意の細胞、例えば、哺乳動物細胞であり得る。本開示の抗体を発現するための哺乳動物宿主細胞は、以下を含む:チャイニーズハムスター卵巣(CHO細胞)(例えば、R. J. Kaufman and P. A. Sharp (1982) J. MoI. Biol. 159:601-621に記載されるように、DHFR選択マーカーとともに使用される、Urlaub and Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. ScL USA 77:4216-4220に記載されるdhfr CHO細胞を含む)、NSO骨髄腫細胞、COS細胞及びSP2細胞。特に、NSO骨髄腫細胞で使用するための別の発現システムは、国際公開第87/04462号、国際公開第89/01036号及び欧州特許第338,841号に開示されているGS遺伝子発現システムである。抗体をコードする組換え発現ベクターが哺乳動物宿主細胞に導入される場合、抗体は、宿主細胞における抗体の発現、又は宿主細胞が増殖する培地への抗体の分泌を可能にするのに十分な期間、宿主細胞を培養することによって産生される。抗体は、標準的なタンパク質精製法を使用して培地から回収できる。
いくつかの側面において、本開示は、本明細書に開示されるような少なくとも1つの抗体又はその抗原結合部分と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
医薬組成物は、任意には、別の抗体又は薬物などの1つ又は複数の追加の医薬活性成分を含み得る。本開示の医薬組成物はまた、例えば、別の免疫刺激剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、又はワクチンとの併用療法で投与することができ、その結果、抗CD47抗体がワクチンに対する免疫応答を増強する。医薬的に許容される担体は、医薬上許容される液体、ゲル又は固体担体、水性媒体、非水性媒体、抗菌剤、等張剤、緩衝液、抗酸化剤、麻酔薬、懸濁/分散剤、キレート剤、希釈剤、アジュバント、賦形剤 又は無毒の補助物質、他の当技術分野で知られている成分又はそれ以上の様々な組み合わせを含む。
本開示の医薬組成物は、経口、静脈内、動脈内、皮下、非経口、鼻腔内、筋肉内、頭蓋内、心臓内、脳室内、気管内、頬側、直腸、腹腔内、皮内、局所、皮下、及び髄腔内を含むがこれらに限定されない様々な経路によって、又は移植又は吸入によって、それを必要とする対象にインビボで投与され得る。対象組成物は、以下の調製物に処方することができる:固体、半固体、液体、又は気体の形態;錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、浣腸、注射剤、吸入剤、およびエアロゾルを含みますが、これらに限定されない。適切な製剤及び投与経路は、意図される用途及び治療レジメンに従って選択することができる。
本開示の抗体、抗体組成物及び方法は、例えば、CD47の検出又は免疫応答の増強を含む多数のインビトロ及びインビボでの有用性を有する。例えば、それらの分子は、インビトロ又はエクスビボでの培養中の細胞、又は例えば、インビボでのヒト対象に投与して、様々な状況で免疫を増強することができる。免疫応答は、例えば、増強、刺激、又はアップレギュレーションすることができる。
いくつかの側面において、本開示は、治療を必要とする対象(例えば、ヒト)に治療有効量の本明細書に開示される抗体又はその抗原結合部分を投与することを含む、哺乳動物の障害又は疾患を治療する方法を提供する。障害又は疾患は、増殖性障害(癌など)を含むがこれに限定されない。例えば、障害は癌である可能性がある。
いくつかの側面において、本開示はまた、本開示の抗体又はその抗原結合部分を、対象の免疫応答が強化されるように対象に投与することを含む、対象における免疫応答を増強する(例えば、刺激する)方法を提供する。例えば、対象は哺乳類である。いくつかの特定の実施形態では、対象はヒトである。
抗体又はその抗原結合部分は、抗癌剤、細胞毒性剤又は化学療法剤と組み合わせて使用することができる。
本開示はまた、抗体又はその抗原結合部分と放射線療法(すなわち、ガンマ線照射、X線、UV照射、マイクロ波、電子排出などの腫瘍細胞内で局所的にDNA損傷を誘発するための任意のメカニズム)との組み合わせを提供する。腫瘍細胞への放射性同位元素の直接送達を使用する併用療法も企図されており、開示されたコンジュゲートは、標的化された抗癌剤又は他の標的化手段と関連して使用され得る。典型的には、放射線療法は、約1週間~約2週間の期間にわたってパルスで投与される。放射線療法は、頭頸部癌を患っている被験者に約6~7週間投与することができる。必要に応じて、放射線療法は、単回投与又は複数回の連続投与として投与することができる。
抗体又はその抗原結合部分の1つ又は複数の用量を含む、1つ又は複数の容器を含む医薬品パック及びキットも提供される。特定の実施形態において、単位投与量は、1つ又は複数の追加の薬剤を伴うか、又は伴わない、例えば、抗体又はその抗原結合部分を含む所定量の組成物を含む単位投与量が提供される。他の実施形態では、そのような単位投与量は、注射用の使い捨てプレフィルドシリンジで供給される。さらに他の実施形態では、単位投与量に含まれる組成物は、生理食塩水、スクロース、リン酸塩などの緩衝液などを含み得; そして/又は安定した有効なpH範囲内で処方される。あるいは、特定の実施形態では、組成物は、適切な液体、例えば、滅菌水又は生理食塩水を添加すると再構成され得る凍結乾燥粉末として提供され得る。特定の好ましい実施形態では、組成物は、スクロース及びアルギニンを含むがこれらに限定されない、タンパク質凝集を阻害する1つ又は複数の物質を含む。容器上の、又は容器に関連する任意のラベルは、封入されたコンジュゲート組成物が、選択された腫瘍性疾患状態を治療するために使用されることを示す。
本出願に添付されるのは、リード抗体W3455-4.9.9-uIgG4.SPL(「W3455抗体」とも略される)の核酸及びアミノ酸配列を含む配列リストである。次の表A、B、及びCは、含まれている配列の要約を提供している。
材料、ベンチマーク抗体及び細胞株の調製
1.1 材料の準備
実施例で使用されている市販の材料および材料コードに関する情報は、それぞれ表1及び2に示されている。
Fcタグを有するヒトCD47(NP_001768.1、NCBI)及びカニクイザルCD47(XP_005548289.1、NCBI)細胞外ドメイン(ECD)遺伝子を発現ベクターにクローニングした。次に、製造元の指示(Expi293Fトランスフェクションキット、Invitrogen)に従って、プラスミドをEXpi293細胞にトランスフェクトした。細胞を37℃、8%CO2のインキュベーターで培養し、5日間の培養後に上清を回収した。プロテインAカラムとSECカラムを使用して抗原タンパク質を精製した。
抗CD47抗体BMK1、BMK2、BMK4及びBMK8の可変領域をコードするDNA配列(参考文献[5]~[9]に開示されている表2を参照、それらは参照により本明細書全体に組み込まれる)を、別々に、ヒトIgG4の定常領域を有する発現ベクターにクローン化した。次に、製造元の指示(Expi293Fトランスフェクションキット、Invitrogen)に従って、プラスミドをEXpi293細胞にトランスフェクトした。細胞を37℃、8%CO2のインキュベーターで培養し、5日間の培養後に上清を回収した。プロテインAカラムとSECカラムを使用してタンパク質を精製した。
ヒト(NP_001768.1、NCBI)又はカニクイザルCD47(XP_005548289.1、NCBI)の全長遺伝子を、細胞株の開発のために発現ベクターにクローニングした。簡単に説明すると、70~90%のコンフルエントのCHO-K1細胞に、リポフェクタミン2000試薬を使用してヒト又はサルのCD47全長プラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、37℃、5%CO2のインキュベーターで培養した。トランスフェクションの24時間後、最終濃度2~10μg/mLのブラストサイジンを使用して安定したプールを選択した。次に、陽性プール細胞を限定希釈によりサブクローン化した。単一のクローンを選び、抗CD47抗体を使用してFACSで試験した。
抗体ハイブリドーマの生成
2. 1 動物の免疫化と血清力価の検出
4匹のトランスジェニックラットをLigandから購入し、そしてIACUC承認の動物施設に収容した。ヒトCD47(NP_942088)又はマウスCD47(Q61735)細胞外ドメイン(ECD)タンパク質及びCD47全長発現プラスミドを、毎回30~100μg/ラットで動物免疫化するための免疫原として使用した。免疫化の前後に動物から血清サンプルを収集し、標的タンパク質に対する血清力価を、一般的なELISA手順に従ってELISAによって試験した。
動物を犠牲にし、脾臓及びリンパ節からのB細胞を、一般的な電気融合手順に従った電気融合によってSP2/0骨髄腫細胞と融合させた。細胞融合後、細胞を、20%FBS及び1%HAT選択試薬を添加したDMEM培地を含む96ウェルプレートに播種した。プレートをインキュベーター内で37℃、5%CO2で14日間培養し、7日目と10日目に2回培地を交換した後、さまざまなスクリーニングを行った。
ハイブリドーマ細胞を、ヒトCD47又はカニクイザルCD47タンパク質に対してELISA及びFACSによってスクリーニングした。 CD47タンパク質へのSIRPαリガンド結合をめぐって競合するCD47抗体の能力をFACSによって評価した。抗体産生ハイブリドーマ細胞を半固体培地アプローチを使用してサブクローン化し、サブクローン化したハイブリドーマ細胞を上記の方法を使用して再スクリーニングした。一連のスクリーニングの後、陽性クローンWBP3455-4.9.9をリードハイブリドーマクローンとして同定し、さらに完全に特徴づけた。
リードクローンWBP3455-4.9.9を特定し、配列を決定した。ハイブリドーマ細胞からRNAを抽出し、5'-RACEキットを使用してcDNAを増幅した後、3'変性プライマーと3'アダプタープライマーを使用してPCR増幅を行い、PCRフラグメントをpMD18-Tベクターにクローニングして配列決定を行った。
リード抗体W3455-4.9.9-uIgG4.SPLの生成
最終的なリード抗体を、元のクローンWBP3455-4.9.9のH鎖及びL鎖の可変領域をS228P変異を有するヒトIgG4バックボーン形式に変換することによって構築し、そして製造元の指示(Expi293F Transfection Kit, Invitrogen)に従ってEXpi293細胞にトランスフェクトした。一過性細胞の上清を収集してろ過した後、プロテインAカラム(GE Healthcare、175438)又はプロテインGカラム(GE Healthcare、170618)のいずれかを使用して精製プロセスを行った。
リード抗体W3455-4.9.9-uIgG4.SPLのインビトロ特性評価
4.1 ヒトCD47タンパク質への抗体の結合(ELISA)
CD47タンパク質へのリード抗体の結合はELISAによって決定された。96ウェルプレートを1μg/mLのヒトCD47ECDタンパク質で4℃で一晩コーティングし、2%BSA-PBSで1時間ブロックした。次に、さまざまな濃度のリード抗体を添加し、2時間インキュベートした。次に、ヤギ抗ヒトIgG-Fc-HRP二次抗体を添加し、1時間インキュベートした。TMBペルオキシダーゼ基質溶液を添加し、12分後に2MのHClを使用して反応を停止させた。全てのインキュベーション工程は室温で実施し、プレートを工程間でpH7.4のPBSTで5回洗浄した。試験サンプルの吸光度は、マルチウォールプレートリーダー(SpectraMax(登録商標)M5e)を使用して450nmで測定された。結合EC50は、以下のGraphPad Prismソフトウェア等式を使用して分析した:非線形回帰(カーブ適合)-Log(アゴニスト)対 応答-可変勾配。
リード抗体のヒトCD47又はカニクイザルCD47発現細胞への結合はFACSによって決定された。簡単に説明すると、操作されたCD47発現細胞を1x105細胞/ウェルの密度で96ウェルU底プレートにコーティングし、1500rpm、4℃で4分間遠心分離した後、上清を除去した。次に、さまざまな濃度のリード抗体を添加して細胞を再懸濁し、4℃で1時間インキュベートした。細胞を180μLの1%BSA-PBSで2回洗浄した。二次抗体であるヤギ抗ヒトIgG-FcPEを添加して細胞を再懸濁し、暗所で4℃で30分間インキュベートした後、180μLの1%BSA-PBSで洗浄した。最後に、細胞を100μLの1%BSA-PBSに再懸濁し、蛍光強度をFACS(BD Canto II)で測定し、FlowJoバージョンソフトウェアで分析しました。結合EC50は、以下のGraphPad Prismソフトウェア等式を使用して計算した:非線形回帰(カーブ適合)-Log(アゴニスト)対 応答-可変勾配。
CD47はヒト赤血球(RBC)で発現していたため、ヒトRBCに対するW3455-4.9.9-uIgG4.SPLの結合活性をFACSで評価した。ヒト赤血球は、クエン酸三ナトリウムで処理された新鮮なヒト血液から、2000rpmで10分間遠心分離し、上清の血清を廃棄することによって分離された。ヒトRBC細胞を1x105細胞/ウェルの密度で96ウェルU底プレートにコーティングし、1500rpm、4℃で4分間遠心分離した後、上清を除去した。次に、さまざまな濃度のリード抗体を添加して細胞を再懸濁し、4℃で1時間インキュベートした。細胞を180μLの1%BSA-PBSで2回洗浄した。二次抗体であるヤギ抗ヒトIgG-FcPEを添加して細胞を再懸濁し、暗所で4℃で30分間インキュベートした後、180μLの1%BSA-PBSで洗浄した。最後に、細胞を100μLの1%BSA-PBSに再懸濁し、蛍光強度をFACS(BD Canto II)で測定し、FlowJoバージョンソフトウェアで分析した。結合EC50は、以下のGraphPad Prismソフトウェア等式を使用して計算した:非線形回帰(カーブ適合)-Log(アゴニスト)対 応答-可変勾配。
RBCに対するW3455-4.9.9-uIgG4.SPLの赤血球凝集活性(HA)を評価するために、ヒト赤血球(hRBC)を使用してHAを実施した。ヒトRBCを、2000rpmで10分間遠心分離し、上清の血清を廃棄することにより、クエン酸三ナトリウムで処理した新鮮なヒト血液から分離した。DPBSで希釈した25μLのhRBC懸濁液をU底96ウェルプレートに加え(約4x106 RBC /ウェル)、続いて25μLのリード抗体を添加し(希釈範囲は667nM~0.667nM、100 μg / ml~0.1μg / mlに相当)、次に穏やかに混合し、37℃で1時間インキュベートした。RBCをDPBSに再懸濁し、顕微鏡で検査した。
W3455-4.9.9-uIgG4.SPLのリガンド(SIRPα)ブロッキング活性を評価するために、タンパク質ベースの競合アッセイをELISAで実施した。 96ウェルプレートを1μg/mLのヒトCD47ECDで4℃で一晩コーティングし、2%BSA-PBSで1時間ブロックした。さまざまな濃度のリード抗体とヒトSIRPα(1 μg/ml)の混合物を添加し、2時間インキュベートした。二次抗体マウス抗Hisタグ-HRPを添加し、1時間インキュベートした。TMBペルオキシダーゼ基質溶液を加え、12分後に2MのHClを使用して反応を停止させた。すべてのインキュベーション工程は室温で実施し、工程間でプレートをPBSTで洗浄した。試験サンプルの吸光度は、多層プレートリーダーを使用して450nmで測定した。競合結合IC50は、以下のGraphPad Prismソフトウェア等式を使用して計算した:非線形回帰(カーブ適合)-Log(アゴニスト)対 応答-可変勾配。
W3455-4.9.9-uIgG4.SPLのリガンド(SIRPα)ブロッキング活性を評価するために、ヒトCD47を発現する安定細胞を使用して細胞ベースの競合アッセイを実施した。簡単に説明すると、ヒトCD47を発現する操作された細胞を1x105細胞/ウェルで96ウェルU底プレートにコーティングし、1500rpm、4℃で4分間遠心分離した後、上清を除去した。さまざまな濃度のリードmAbとヒトSIRPαタンパク質(1 μg / ml)の混合物を添加し、2時間インキュベートした。細胞を200μLの1%BSA-PBSで2回洗浄した。二次抗体であるマウス抗Hisタグ-ビオチンを添加して細胞を再懸濁し、暗所で4℃で1時間インキュベートした後、200μLの1%BSA-PBSで洗浄した。3番目の抗体である抗Streptadvitin-PEを添加して細胞を再懸濁し、暗所で4℃で30分間インキュベートした後、200μLの1%BSA-PBSで洗浄した。最後に、細胞を100μLの1%BSA-PBSに再懸濁し、蛍光強度をFACS(BD Canto II)で測定し、FlowJoバージョンソフトウェアで分析した。競合結合IC50は、以下のGraphPad Prismソフトウェア等式を使用して計算した:非線形回帰(カーブ適合)-Log(アゴニスト)対 応答-可変勾配。
W3455-4.9.9-uIgG4.SPLのヒトCD47結合親和性を、BiacoreT200を使用したSPRアッセイによって実行した。各抗体は、抗ヒトIgG Fc抗体固定化CM5センサーチップ(GE)に捕捉された。さまざまな濃度のヒトCD47タンパク質を、センサーチップ上に30μL / 分の流速で、180秒間の会合段階で注入し、続いて3600秒間解離させた。チップは、各結合サイクルの後に10 mMグリシン(pH1.5)によって再生された。ブランク表面とバッファーチャネルのセンサーグラムは、テストセンサーグラムから差し引かれた。実験データは、Langmiur分析を使用して1:1モデルで適合された。55kDaの分子量を使用して、分析物抗原のモル濃度を計算した。
示差走査熱量測定(DSF)を使用して、リードmAbの熱安定性を評価した。簡単に説明すると、QuantStudio(登録商標)7FlexリアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)を使用して抗体のTmを調査した。19μLの抗体溶液を1μLの62.5 X SYPRO Orange溶液(Invitrogen)と混合し、96ウェルプレート(Biosystems)に移した。プレートを26℃から95℃まで0.9℃/分の速度で加熱し、得られた蛍光データを収集した。異なる温度に対する蛍光変化の負の導関数が計算され、最大値は融解温度Tmとして定義された。タンパク質に複数のアンフォールディング遷移がある場合、Tm1及びTm2という名前の最初の2つのTmが報告された。データ収集とTm計算は、操作ソフトウェアによって自動的に実行された。
リードmAbの血清安定性アッセイは、ヒト血清で実施された。採取したばかりのヒト血液を、抗凝固剤を含まないポリスチレンチューブ内で室温で30分間、静的にインキュベートした。血液を4000rpmで10分間遠心分離した後、血清を収集した。抗体を血清と穏やかに混合し、血清-抗体混合物を37℃でインキュベートした。サンプルは、それぞれ0日、1日、4日、7日、14日に収集され、使用するまで-80℃で指定の時間に急速凍結された。サンプルを使用して、ヒトCD47発現細胞への結合能力を評価した。簡単に説明すると、抗体の段階希釈液をCD47発現細胞に添加し、4℃で1時間インキュベートした。細胞を1%BSAを含む200μLのPBSで2回洗浄した。FACS緩衝液で1:150に希釈したPE結合ヤギ抗ヒトIgG Fcを細胞に添加し、4℃で30分間インキュベートした。追加の洗浄工程を200μLのFACS緩衝液で2回行い、続いて1500rpmで4分間4℃で遠心分離した。最後に、細胞を100μLのFACS緩衝液に再懸濁し、蛍光値をFACSで測定し、FlowJoで分析した。
14種類のタンパク質に対するリードmAbの非特異的結合をELISAで試験した。96ウェル高結合プレートを1μg/mLの14種類のタンパク質で4℃で一晩コーティングし、2%BSA-PBSで1時間ブロックした。10μg/mLのリード抗体を加え、2時間インキュベートした。次に、ヤギ抗ヒトIgG-Fc-HRP二次抗体を添加し、1時間インキュベートした。TMBペルオキシダーゼ基質溶液を加え、12分後に2MのHClを使用して反応を停止させた。全てのインキュベーション工程は室温で実施し、プレートを工程間でpH7.4のPBSTで5回洗浄した。試験サンプルの吸光度は、マルチウォールプレートリーダー(SpectraMax(登録商標)M5e)を使用して450nmで測定した。
14の異なるヒト起源腫瘍細胞及びラット由来のCHO-K1細胞に対するリードmAbの非特異的結合を、FACSによって実施した。 14個の異なる細胞を1x105細胞/ウェルの96ウェルU底プレートに移し、1500rpmで4分間、4℃で遠心分離してから上清を除去した。 10μg/mlのリード抗体を細胞に添加し、4℃で1時間インキュベートした。細胞を180μLの1%BSA-PBSで2回洗浄した。ヤギ抗ヒトIgGFcPE二次抗体(Jackson、カタログ番号109-115-098)を添加して細胞を再懸濁し、暗所で4℃で30分間インキュベートした。追加の洗浄工程は、180μLの1%BSA/1XPBSで2回実行した後、1500rpmで4分間、4℃で遠心分離した。最後に、細胞を100μLの1%BSA-PBSに再懸濁し、フローサイトメトリー(BD Canto II)で蛍光強度を測定し、FlowJoで分析した。
リードmAbの食作用活性は、ヒトPBMC由来マクロファージ及び、Jurkat細胞、Raji細胞、及びヒトRBCの2つの腫瘍細胞株を標的細胞として使用して評価した。
リードmAbは、CCRF-CEM及びRaji細胞に対するADCC及びCDC活性について評価された。PBMCをエフェクター細胞として使用し、CCRF-CEM又はRajiを標的細胞として使用した。
リード抗体W3455-4.9.9-uIgG4.SPLのインビボ特性評価
5.1 B-NDGマウスモデル(Raji細胞)における抗腫瘍効果
リードmAbの有効性研究を、Biocytogen Co、Ltd.によるB-NDGマウスのRaji-Lucリンパ腫モデルを使用して実施した。細胞は、空気中5%CO2の雰囲気下、37℃で10%熱不活化ウシ胎児血清を添加したRPMI1640培地で培養された。腫瘍細胞は、0.25%トリプシン-EDTA処理で週に2回日常的に継代培養された。指数増殖期に増殖している細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。
リードmAbの有効性研究は、NCGマウスのHT-29結腸直腸腺癌モデルで試験された。7~8週齢の雌NCGマウス(Nanjing Galaxy Biopharmaceutical Co.、LTD)を研究に使用した。親HT-29細胞株はATCCから購入した。細胞は、空気中5%CO2の雰囲気下、37℃で10%熱不活化ウシ胎児血清を添加したRPMI1640培地で培養した。腫瘍細胞は、0.25%トリプシン-EDTA処理で週に2~3回日常的に継代培養された。指数増殖期に増殖している細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。
リードmAb抗腫瘍効果試験を、CB-17SCIDマウスのRajiBリンパ腫モデルで試験した。研究には、7~8週齢の雌のCB-17 SCIDマウス(Shanghai Lingchang Biotech Co.、LTD)を使用した。細胞は、空気中5%CO2の雰囲気下、37℃で10%熱不活化ウシ胎児血清を添加したRPMI1640培地で培養した。腫瘍細胞は通常、週に3回継代培養された。指数増殖期に増殖している細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。
5.4.1 薬物動態パラメーター
リードmAbは、ナイーブでないカニクイザルの薬物動態(PK)について評価された。 4匹の雄サル(2匹/グループ)を2つのグループに分けた:低用量グループと高用量グループ(15及び50mg/kg)。動物は単回投与で静脈内投与された(表15を参照)。抗体は、pH5.0の20mMヒスチジン、5%スクロース溶液で処方された。血液サンプルは、ELISA法により、WinNonlinソフトウェアで分析された抗体濃度について、投与前(1日目)、0.25時間、0.5時間、1時間、4時間、8時間、24時間、3日目、7日目、14日目、21日目、及び28日目に収集された。血液学(CBC)及び血清化学の全血サンプル分析は、それぞれ血液学分析装置(ADVIA2120)及び化学(HITACHI 7180)によって決定された。一般的な健康状態、外観、特に皮膚刺激性についてのケージ側の観察が定期的に行われた。
リードmAbの血液学的効果は、PK研究中にカニクイザルで評価された。赤血球(RBC)と網状赤血球の数を数え、ヘモグロビンのレベルを定量化した。結果を図21に示し、データはn=2の平均値として表された。
[1] Michael H. Kershaw and Mark J. Smyth. Making macrophages eat cancer. Science 5 Jul 2013 Vol 341.
[2] Chao MP, et al. Anti-CD47 antibody synergizes with rituximab to promote phagocytosis and eradicate non-Hodgkin lymphoma. Cell 2010; 142: 699-713.
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[5] Liu J, et al. Pre-clinical development of a humanized anti-CD47 antibody with anti-cancer therapeutic potential. PloS One 2015; 10: e0137345. (BMK2)
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[8] 特許: 米国特許第2017/0081407 A1号; Mar. 23, 2017. (BMK4). Anti-CD47 antibodies and methods of use.
[9] 特許: 国際公開第2018/075857 A1号; April. 26, 2018. (BMK8). Novel CD47 monoclonal antibodies and uses thereof。
Claims (32)
- 単離された抗体又はその抗原結合部分であって、
A)以下から成る群から選択された1つ又は複数のH鎖CDR(HCDR):
(i)配列番号1を含むHCDR1、又は2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失又は置換によりHCDR1とアミノ酸配列が異なるHCDR1;
(ii)配列番号2を含むHCDR2、又は2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失又は置換によりHCDR2とアミノ酸配列が異なるHCDR2;及び
(iii)配列番号3を含むHCDR3、又は2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失又は置換によりHCDR3とアミノ酸配列が異なるHCDR3;
B)以下から成る群から選択された1つ又は複数のL鎖CDR(LCDR):
(i)配列番号4を含むLCDR1、又は2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失又は置換によりLCDR1とアミノ酸配列が異なるLCDR1;
(ii)配列番号5を含むLCDR2、又は2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失又は置換によりLCDR2とアミノ酸配列が異なるLCDR2;及び
(iii)配列番号6を含むLCDR3、又は2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失又は置換によりLCDR3とアミノ酸配列が異なるLCDR3;又は
C)A)の1つ又は複数のHCDR及びB)の1つ又は複数のLCDR、
を含む単離された抗体又はその抗原結合部分。 - 前記単離された抗体又はその抗原結合部分が、以下:
(a)配列番号1に記載のHCDR1;
(b)配列番号2に記載のHCDR2;
(c)配列番号3に記載のHCDR3;
(d)配列番号4に記載のLCDR1;
(e)配列番号5に記載のLCDR2;及び
(f)配列番号6に記載のLCDR3、
を含む、請求項1に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。 - 前記単離された抗体又はその抗原結合部分が、以下:
(A)以下を含むH鎖可変領域:
(i)配列番号7のアミノ酸配列;
(ii)配列番号7と少なくとも85%、90%、又は95%同一のアミノ酸配列; 又は
(iii)配列番号7と比較して1つ又は複数のアミノ酸の付加、欠失及び/又は置換を伴うアミノ酸配列;及び/又は
(B)以下を含むL鎖可変領域:
(i)配列番号8のアミノ酸配列;
(ii)配列番号8と少なくとも85%、90%、又は95%同一のアミノ酸配列; 又は
(iii)配列番号8と比較して1つ又は複数のアミノ酸の付加、欠失及び/又は置換を伴うアミノ酸配列、
を含む、請求項1~2のいずれか1項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。 - 前記単離された抗体又はその抗原結合部分が、配列番号7を含むH鎖可変領域及び配列番号8を含むL鎖可変領域を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体が、ヒトIgG、例えばIgG4のFc領域をさらに含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
- EUの番号付けによると、ヒトIgG4のFc領域がS228Pの置換を含む、請求項5に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
- 1又は複数の以下の性質:
(a)可溶性タンパク質として、又は細胞表面上に発現する、ヒトCD47及びカニクイザルCD47に特異的に結合する性質;
(b)CD47のSIRPαへの結合を85%もの阻害率でブロックする性質;
(c)赤血球(RBC)への弱い結合であり、そしてヒトRBCの赤血球凝集を誘発しない性質;
(d)ヒトRBCの食作用が減少した腫瘍細胞のマクロファージ媒介食作用を誘導する性質;
(e)インビボで腫瘍増殖阻害を有意に誘導する性質;及び
(f)他の抗腫瘍分子、特にパニツムマブと組み合わせて投与された場合、相乗効果を示す性質、
を有する、請求項1~6のいずれか1項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。 - 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1~7のいずれか1項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、または完全ヒト抗体である、請求項1~8のいずれか1項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
- 前記単離された抗体又はその抗原結合部分が、配列番号11を含むH鎖及び配列番号12を含むL鎖を含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の単離された抗体のH鎖可変領域及び/又はL鎖可変領域をコードする核酸配列を含む、単離された核酸分子。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の単離された抗体のH鎖可変領域をコードする核酸配列を含み、ここで前記核酸配列が下記から成る群:
(A)配列番号7に記載のH鎖可変領域をコードする核酸配列;
(B)配列番号9に記載の核酸配列; 又は
(C)高緊縮条件下で(A)又は(B)の核酸配列の相補鎖にハイブリダイズした核酸配列、から選択される、請求項11に記載の単離された核酸分子。 - 請求項1~10のいずれか1項に記載の単離された抗体のL鎖可変領域をコードする核酸配列を含み、ここで前記核酸配列が下記から成る群:
(A)配列番号8に記載のL鎖可変領域をコードする核酸配列;
(B)配列番号10に記載の核酸配列; 又は
(C)高緊縮条件下で(A)又は(B)の核酸配列の相補鎖にハイブリダイズした核酸配列、から選択される、請求項11に記載の単離された核酸分子。 - 請求項11~13のいずれか1項に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項14に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合部分、及び医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合部分の製造方法であって、下記工程:
-請求項15に記載の宿主細胞において抗体又はその抗原結合部分を発現させる工程; 及び
-抗体又はその抗原結合部分を宿主細胞から単離する工程、
を含む方法。 - 免疫応答、任意にはCD47に関連する免疫応答が対象において調節されるように、請求項1~10のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合部分、又は請求項16に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における免疫応答を調節する方法。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合部分、又は請求項16に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合部分、又は請求項16に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における癌を治療又は予防するための方法。
- 前記抗体又はその抗原結合部分が、化学療法剤又は治療用抗体と共に投与される、請求項18~20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が血液癌又は固形腫瘍である、請求項20に記載の方法。
- 前記血液癌が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、非ホジキンリンパ腫(例えばバーキットリンパ腫)、Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫;B細胞慢性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、濾胞性リンパ腫、小リンパ性リンパ腫(SLL)、中枢神経系(CNS)リンパ腫、リヒター症候群、多発性骨髄腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、 前駆Bリンパ芽球性リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、肺癌、膵臓癌、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、睾丸癌、腎臓癌、膀胱癌、脳癌、子宮頸癌、結腸/直腸癌、胃腸管癌、皮膚癌、前立腺癌から選択される、請求項22に記載の方法。
- 対象における免疫応答、任意にはCD47に関連する免疫応答を調節する医薬品の製造への、請求項1~10のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合部分の使用。
- 対象における腫瘍細胞の増殖を阻害するための医薬品の製造への、請求項1~10のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合部分の使用。
- 癌を治療又は予防するための医薬品の製造への、請求項1~10のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合部分の使用。
- 前記癌が血液癌又は固形腫瘍である、請求項27に記載の使用。
- 前記血液癌が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、非ホジキンリンパ腫(例えばバーキットリンパ腫)、Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫;B細胞慢性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、濾胞性リンパ腫、小リンパ性リンパ腫(SLL)、中枢神経系(CNS)リンパ腫、リヒター症候群、多発性骨髄腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、 前駆Bリンパ芽球性リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫から選択される、請求項28に記載の使用。
- 前記固形腫瘍が、肺癌、膵臓癌、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、睾丸癌、腎臓癌、膀胱癌、脳癌、子宮頸癌、結腸/直腸癌、胃腸管癌、皮膚癌、前立腺癌から選択される、請求項28に記載の使用。
- CD47関連の癌の診断、治療、又は予防に使用するための、請求項1~10のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 少なくとも1つの請求項1~10のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合部分を含む、癌の治療又は診断のためのキット。
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