CN103347898B - 包括与肿瘤相关抗原结合抗体的联合治疗 - Google Patents

包括与肿瘤相关抗原结合抗体的联合治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN103347898B
CN103347898B CN201280004839.1A CN201280004839A CN103347898B CN 103347898 B CN103347898 B CN 103347898B CN 201280004839 A CN201280004839 A CN 201280004839A CN 103347898 B CN103347898 B CN 103347898B
Authority
CN
China
Prior art keywords
antibody
seq
chain variable
sequence
variable district
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280004839.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103347898A (zh
Inventor
克里斯托夫·埃斯林格尔
亚历山大·克努特
马丁·特里德
玛里埃什·布鲁克·范·德
埃尔克·耶格尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universitaet Zuerich
CT ATLANTIC Ltd
Original Assignee
Universitaet Zuerich
CT ATLANTIC Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universitaet Zuerich, CT ATLANTIC Ltd filed Critical Universitaet Zuerich
Publication of CN103347898A publication Critical patent/CN103347898A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103347898B publication Critical patent/CN103347898B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]

Abstract

本发明涉及包括肿瘤相关抗原结合抗体的联合治疗。

Description

包括与肿瘤相关抗原结合抗体的联合治疗
技术领域
本发明涉及肿瘤相关抗原结合抗体或所述抗体的结合片段与能够激活免疫系统的化合物的组合。本发明进一步涉及使用该组合治疗疾病，尤其是过度增生性疾病的应用，及用该组合治疗疾病，尤其是过度增生性疾病的方法。
背景技术
在癌症治疗中，尽可能有效地和选择性地治疗受困的组织是普遍的目标。认为治疗性单克隆抗体是一类药学活性剂，通过靶定肿瘤选择性抗原或表位而允许肿瘤的选择治疗。
然而，在一些肿瘤中，例如与人生长因子受体，例如HER-2R或EGFR相关的那些肿瘤中，在正常组织上同样发现的被治疗性抗体靶定的表位，解释了抗体给药时有害的副作用，或该抗体的药代动力学行为中外周渗透效应。
对于使用能够激活天然免疫反应以用于抗癌的的免疫激活药物或抗体全身给药的情况来说，也出现了类似的情况。该免疫刺激剂例如为，先天性免疫系统的激活物，例如TLR-7或TLR-9受体的激活物。
不管怎样，过去数十年，作为用于治疗癌症的治疗手段，单克隆抗体受到越来越多的认可。嵌合抗体和人源化抗体的出现明显有助于单克隆治疗抗体的成功，因为考虑到它们减少的免疫原性，这些第二和第三代产生的单克隆抗体与最初的源自小鼠的单克隆抗体相比，显示改善的副作用特征。
尽管已证明人源化抗体的治疗效力，但是仍有对完整的人类抗体的兴趣。然而，它的产生仍然具有技术上的困难。例如，在小鼠中产生完整人类抗体，其中的抗体编码基因组区域被人类的对应部分所取代。其他方法，例如噬菌体展示，则缺少人类免疫系统的天然变异性及复杂性。
因此，有对允许（肿瘤）局部作用模式并具有增加的满足规章批准的可能性的治疗性单克隆抗体的持续需要。此外，通常有对可具有提高的效力的癌症治疗的需要。
发明内容
本发明的目的为提供可被用作用于治疗包括例如癌症的过度增生性疾病的人类疾病的治疗手段的药学活性剂的组合。特别地，本发明的目的是提供通过确保在患病组织中的局部免疫反应，而可被用于选择性治疗过度增生性疾病的药学活性剂的组合。
本发明的另一个目的为提供可被用作用于治疗包括例如癌症的过度增生性疾病的人类疾病的治疗手段的抗体。特别地，本发明的目的为提供通过确保在患病组织中的定位的免疫反应，而可用于选择性治疗过度增生性疾病的人类抗体。
此外，本发明的目的是提供通过使用该药学活性剂和抗体的组合，从而治疗患有例如癌症的过度增生性疾病的患者。
这些目的和其它目的将从下文的接下来的描述中变得明白，它们被所附权利要求的主题所解决。本发明一些优选的实施方式形成从属权利要求的主题。本发明的另一些实施方式可来自下面的说明。
本发明的第一个方面涉及药物组合物，包含至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体或所述抗体的结合片段及至少一种能够激活免疫系统的化合物。
如从下面的说明将变得明白，该TAA结合抗体或所述抗体的结合片段优选结合到CT抗原上，所述CT抗原的一个实例为NY-ESO-1。该抗体或所述抗体的结合片段可为嵌合单克隆、人源化或人类抗体或它们的结合片段。优选患者来源的、人类的、单克隆抗体。
优选的示例性NY-ESO-1结合抗体或它的片段可包含示例性抗体12D7、12D7*、31E4、30D6、15B12、22A1、1H12、10E1或1D4的可变重链和/或可变轻链，或具有与示例性抗体12D7、12D7*、31E4、30D6、15B12、22A1、1H12、10E1或1D4的可变重链和/或可变轻链至少80%的序列同一性的可变重链和/或可变轻链。
其它优选的示例性NY-ESO-1结合抗体或它们的片段可在它们的可变重链和/或可变轻链内包含示例性抗体12D7、12D7*、31E4、30D6、15B12、22A1、1H12、10E1或1D4的互补决定区(CDR)。该抗体在它们的可变重链和/或可变轻链内还可包含具有与示例性抗体12D7、12D7*、31E4、30D6、15B12、22A1、1H12、10E1或1D4的80%的序列同一性的CDR。
如从下面的说明变得明白，优选地，能够激活免疫反应的化合物可选自如下面说明的至少一种所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂、所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的激动型活化剂(agonistic activator)、或至少一种所述免疫系统的的天然抑制剂或至少共抑制剂的拮抗性效应物。一些优选的示例性代表为CD40L、抗CD40的激动型抗体(agonistic antibody)，例如CP-870,893和SGN-40，及抗CTLA4的拮抗性抗体，例如Tremelimumab和Ipilimumab。
因而，优选的示例性实施方式涉及药物组合物，包括(i)上述NY-ESO-1结合抗体或它的片段，和(ii)CD40L、或例如CP-870,893和SGN-40的抗-CD40的激动型抗体、或例如Tremelimumab和Ipilimumab的抗-CTLA4拮抗性抗体。
在优选的实施方式中，所述药物组合物可包含(i)上述TAA结合抗体或结合片段，(ii)所述免疫系统的至少一种天然刺激物或至少共刺激物、或所述免疫系统的天然刺激物或至少共刺激物的至少一种激动型活化剂和(iii)如下面说明的所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的至少一种拮抗性效应物。一些优选的示例性实施方式涉及药物组合物，所述药物组合物包含(i)上述NY-ESO-1结合抗体或它的片段，(ii)CD40L或抗CD40激动型抗体，例如CP-870,893或SGN-40和(iii)抗CTLA4的拮抗性抗体，例如Tremelimumab和Ipilimumab。
在发明的第二个方面，上述药物活性剂，即TAA结合抗体或它的片段及能够激活免疫系统的化合物不在单个药物组合物中组合，而是实际上以由各种药物组合物组成的试剂盒的形式存在，其中，在各种药物组合物之间，活性剂至少部分程度上被分开。
例如，该试剂盒的一种药物组合物可包含TAA结合抗体或所述抗体的结合片段，例如NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段，而第二药物组合物可包含至少一种所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的激动型活化剂，例如抗CD40激动型抗体，或所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的至少一种拮抗性效应物，例如抗CTLA4的拮抗性抗体。
在实施方式中，当所述试剂盒包含TAA结合抗体或所述抗体的结合片段及所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的至少一种激动型活化剂，例如抗CD40的激动型抗体，及所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的至少一种拮抗性效应物，例如抗CTLA4的拮抗性抗体时，该试剂盒的一种药物组合物可包含TAA结合抗体或所述抗体的结合片段，例如NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段，而第二药物组合物可包含所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的至少一种激动型活化剂，例如抗CD40的激动型抗体，并且第三种药物组合物可包含所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的至少一种拮抗性效应物，例如抗CTLA4的拮抗性抗体。在它的替代物中，第二药物组合物可既包含所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的至少一种激动型活化剂，例如抗CD40的激动型抗体，还包含所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的至少一种拮抗性效应物，例如抗CTLA4的拮抗性抗体。
该试剂盒允许通过对形成试剂盒的各种药物制剂的顺序和/或至少部分同时的给药来治疗患者，因而能够获得上述组合的时间上优化的治疗方案。
本发明还涉及用于治疗疾病，例如过度增生性疾病的至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体或所述抗体的结合片段和至少一种能够激活免疫系统的化合物的组合。如下文说明，可选择所述TAA结合抗体或所述抗体的结合片段及至少一种能够激活免疫系统的化合物。
如下文说明，如果患者在给药上述包含该活性剂的药物组合物、试剂盒或组合之前、同时或之后进行细胞毒素治疗，根据本发明的活性剂的组合，即TAA结合抗体或它的片段与能够激活免疫系统的化合物的组合可提供改善的效力。可优选患者在给药上述包含该激活剂的药物组合物、试剂盒或组合之前或同时接受该细胞毒素治疗。
如果，该细胞毒素治疗包含细胞毒性剂的给药，该细胞毒性剂可被包括在根据本发明的药物组合物或试剂盒中。该细胞毒性剂的一个示例性优选的代表为5-氟尿嘧啶(5-FU)。
在第三个方面，根据本发明的药物组合物和试剂盒可被用于治疗患有或疑似易于患有过度增生性疾病，例如癌症的患者。
优选地，根据本发明的药物组合物和试剂盒可用于治疗患有或疑似易于患有以TAA的表达为特征的癌症，例如以CT抗原的表达为特征的癌症。
如果被包含在根据本发明的药物组合物和试剂盒中的TAA结合抗体或所述抗体的结合片段为NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段，可优选治疗例如非小细胞肺癌、黑色素瘤、食管癌、膀胱癌、肝细胞癌或前列腺癌的癌症。如果所述TAA结合抗体或所述抗体的结合片段为例如MAGE-3结合抗体或所述抗体的结合片段，可优选治疗例如黑色素瘤、非小细胞肺癌或多发性骨髓瘤的癌症。如果所述TAA结合抗体或所述抗体的结合片段为例如MAGE-1结合抗体或所述抗体的结合片段，可优选治疗例如非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、膀胱癌、头颈癌或食管癌的癌症。
因此，本发明还涉及用于治疗患者的药物，其中，使用如下述的药物组合物或试剂盒。如下面说明，TAA结合抗体或结合片段可优选为CT抗原结合抗体或所述抗体的结合片段，并且能够激活免疫反应的化合物可优选地选自至少一种所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂、所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的激动型活化剂、或至少一种所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的拮抗性效应物。在一些实施方式中，设想如这里说明的NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段、抗CD40的激动型抗体，和/或抗CTLA4的拮抗性抗体的组合，所述抗CD40的激动型抗体例如为CP-870,893和SGN-40，所述抗CTLA4的拮抗性抗体例如为Tremelimumab和Ipilimumab。
该药物可用于在给药该药物之前、同时或之后进行细胞毒素治疗的患者。在一个实施方式中，所述细胞毒素治疗可包括化疗。
特别地，该药物可用于治疗过度增生性疾病，例如癌症。
本发明还涉及下文说明的药物组合物或试剂盒在制造用于治疗患者的药物中的应用。如下面说明，优选地，TAA结合抗体或结合片段可为CT抗原结合抗体或所述抗体的结合片段，并且能够激活所述免疫反应的化合物可优选地选自至少一种所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂、所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的激动型活化剂、或所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的至少一种拮抗性效应物。在一些实施方式中，设想如这里说明的NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段、抗CD40的激动型抗体，和/或抗CTLA4的拮抗性抗体的组合，所述抗CD40的激动型抗体例如为CP-870,893和SGN-40，所述抗CTLA4的拮抗性抗体例如为Tremelimumab和Ipilimumab。
该药物可用于在给药该药物之前、同时或之后进行细胞毒素治疗的患者。在一个实施方式中，所述细胞毒素治疗可包括化疗。
特别地，该药物可用于治疗过度增生性疾病，例如癌症。
本发明还涉及通过对患者给药如下述的药物组合物或试剂盒而治疗患者的方法。TAA结合抗体或结合片段可优选地为CT抗原结合抗体或所述抗体的结合片段及，并且能够激活免疫反应的化合物可优选地选自如下述的所述免疫系统的至少一种天然刺激剂或至少共刺激剂、所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的激动型活化剂、或所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的至少一种拮抗性效应物。在一些实施方式中，设想如这里说明的NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段、抗CD40的激动型抗体，和/或抗CTLA4的拮抗性抗体的组合，所述抗CD40的激动型抗体例如为CP-870,893和SGN-40，所述抗CTLA4的拮抗性抗体例如为Tremelimumab和Ipilimumab。
可考虑将该方法用于在给药该药物之前、同时或之后进行细胞毒素治疗的患者。在一个实施方式中，所述细胞毒素治疗可包括化疗。
可考虑将该方法用于治疗过度增生性疾病，例如癌症。
本发明还涉及诊断组合物，所述组合物包含根据本发明的药物组合物和试剂盒，本发明还涉及根据本发明的作为诊断工具的药物组合物和试剂盒的使用。这些诊断组合物和工具可用于诊断患有癌症的患者，其中所述癌症例如以TAA，例如NY-ESO-1改变的表达，以及免疫调节因子，例如CD40和CTLA4，的改变的表达为特征。本发明进一步涉及使用上述诊断组合物和工具的诊断方法。
另一方面，本发明还涉及如在本发明的上下文中公开的独立的特异性NY-ESO-1结合抗体和所述抗体的结合片段。
这些抗体或它们的结合片段包括12D7、12D7*、31E4、30D6、15B12、22A1、1H12、10E1和1D4。这些抗体或它们的结合片段进一步包括含有示例性抗体12D7、12D7*、31E4、30D6、15B12、22A1、1H12、10E1或1D4的可变重链和/或可变轻链，或具有与示例性抗体12D7、12D7*、31E4、30D6、15B12、22A1、1H12、10E1或1D4的可变重链和/或可变轻链至少80%的序列同一性的结合抗体或它们的片段。
这些抗体或它们的结合片段在它们的可变重链和/或可变轻链内进一步包括含有示例性抗体12D7、12D7*、31E4、30D6、15B12、22A1、1H12、10E1或1D4的互补决定区(CDR)的结合抗体或它的片段。该抗体或所述抗体的结合片段在它的可变重链和/或可变轻链内还可包括具有与示例性抗体12D7、12D7*、31E4、30D6、15B12、22A1、1H12、10E1或1D4的CDR具有至少80%的序列同一性的CDR。
全部这些独立的特异性NY-ESO-1结合抗体或它的片段有共同点，它们或者从已经接种NY-ESO-1疫苗并已经显示疾病的良好的临床病程的患者中直接获得，或者它们源自该患者的抗体。因此，它们为源自人类患者的单克隆抗体。可在未接种NY-ESO-1或MAGE疫苗的情况下在肿瘤发展过程中自发地产生例如NY-ESO-1结合抗体或MAGE结合抗体的CT抗原结合抗体，并且显示良好的临床病程的患者中分离对照单克隆抗体。
本发明进一步涉及编码该抗体的核酸分子、编码它的可变轻链和/或重链的核酸分子和编码它的可变轻链和/或重链的CDR1、CDR2和/或CDR3的核酸分子。
本发明进一步涉及包含该核酸分子的载体和/或该载体。
本发明还涉及包含该特异性NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的药物组合物。
本发明进一步涉及用于治疗过度增生性疾病，特别是表达NY-ESO-1的肿瘤的包含该特异性NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的药物组合物。
本发明进一步涉及该特异性NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段在制备用于治疗过度增生性疾病，特别是表达NY-ESO-1的肿瘤的药物中的应用。
本发明进一步涉及通过对患者给药该特异性NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段而治疗过度增生性疾病，特别是表达NY-ESO-1的肿瘤的方法。
本发明进一步涉及用于诊断过度增生性疾病，特别是表达NY-ESO-1的肿瘤的诊断组合物，所述组合物包含该特异性NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段。
本发明进一步涉及这样特异的NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段在制备用于诊断过度增生性疾病，特别是表达NY-ESO-1的肿瘤的诊断组合物中的应用。
本发明进一步涉及通过使用该特异性NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段诊断过度增生性疾病，特别是表达NY-ESO-1的肿瘤的方法。
附图说明
图1：CD40激动型抗体的共给药提高了被人类单克隆抗体抗NY-ESO-1与化疗调节的肿瘤生长的减少。
在第0天为小鼠接种CT26/NY-ESO-1小鼠结肠癌细胞。在第14和21天通过将5-FU注射到腹膜来治疗小鼠。在第16和23天，将CD40激动型抗体单独或与人类单克隆抗体抗NY-ESO-1-12D7组合静脉给药。在第5、9、14、16、21、23、26和28天测量肿瘤的尺寸（面积）。治疗组：未治疗、单独的5-FU(5-FU)、5-FU与人类单克隆抗体抗NY-ESO-112D7结合(5FU＋12D7)、5-FU与CD40激动型抗体（5-FU＋CD40拮抗剂）和5-FU与CD40激动型抗体及12D7（5-FU＋12D7＋CD40拮抗剂）。
具体实施方式
在参照它的一些优选的实施方式详细地说明发明前，提供下面的常规定义。
在缺少任何文中没有特殊公开的成分或限制的情况下，可合适地实施如在下面示意性说明的本发明。
将参照特异的实施方式和参照特定的附图说明本发明，但是本发明不限于此，而是仅由权利要求书限定。
当术语“包含”用在本说明书和权利要求中时，不排除其它成分。为了本发明的这个目的，认为术语“由……组成（consisting of）是术语“包含(comprising of)”优选的实施方式。如果下文限定的组包括至少特定数目的实例，同样可理解公开了优选仅由这些实例组成的组。
为了本发明的目的，认为术语“获得的”为术语“可获得的”的优选的实例。如果下文，例如限定抗体从特殊的来源获得，可同样可理解为公开了从这个来源获得的抗体。
当涉及单数名称使用不定冠词和定冠词时，例如“一个（a）”、“一个（an）”或“所述（the）”时，这包括所述名称的复数，除非具体另外规定。本发明上下文中的术语“大约”或“近似地”表示本领域技术人员理解的仍确保讨论的特征的技术效果的准确性的区间。术语代表性地表示±10%，优选±5%的数字值的偏差。
技术术语使用它们常用意义。如果特殊的术语被表达为特定的术语，将在术语使用的下面的语境中给出术语的定义。
本发明尤其基于这样的实验发现，即在给药NY-ESO-1结合抗体12D1后，用5-FU治疗的具有同源NY-ESO-1阳性结肠肿瘤的小鼠显示出CD4+、CD8+T细胞的渗透，并且当另外给药抗CD40的激动型抗体时，这个效果更显著。作为这个治疗的结果，肿瘤的尺寸减小。
不希望受限于这个假说，假定给药例如CT抗原的结合抗体12D7的TAA结合抗体触发了从治疗角度来看位于肿瘤位点的免疫反应（例如肿瘤破坏）。看来通过给药能够激活免疫系统的化合物，例如CD40激动型抗体，能够进一步加强和/或延长这种类型的局部免疫反应。
使用非常选择性的肿瘤靶向剂（即TAA结合抗体）与可被设计为广谱免疫调节剂（即能够刺激免疫反应的化合物）甚至和非特异性细胞毒性剂的组合的方法可提供能够显著改善疾病治疗的几个优点。
使用例如5-FU的化合物的标准化疗，关注于常用的免疫调节剂，例如通过toll-7或toll-9受体激动剂、CD-40受体激动剂、抗CTLA4的拮抗性抗体的治疗，以及涉及到定向于抗EGF受体或HER-2受体的更加靶向的治疗都具有各种副作用。
通常，使用细胞毒性剂的化疗影响细胞分裂。免疫调节剂增强了其它非肿瘤定向的免疫反应，以及有害的自身免疫反应。抗EGF受体或HER-2受体的抗体不仅与肿瘤组织，还与其它分化的正常细胞，例如心脏，功能性相关。
这些性质导致“脱靶”（靶为肿瘤）的副作用，这些副作用可以，例如限制剂量，并且因此限制了这些极其重要的治疗原则的效力。
通过使用如下文说明的为源自人类患者的单克隆抗体的TAA结合抗体，优选CT抗原结合抗体，可提高全身性活性免疫调节剂的重要的治疗效果，因为这些活性看来更局限于感兴趣的治疗区域，即通过例如NY-ESO-1结合抗体的TAA结合抗体预选择的肿瘤组织。这假定通过TAA结合抗体对感兴趣的治疗区域，即肿瘤组织的预选择，以及使治疗调节剂广谱活性的集中在这些感兴趣的治疗区域，至少一定程度上限制了与脱靶相关的不利现象。反过来，这应允许，例如使用比通常更高浓度的免疫调节剂，例如抗CD40的激动型抗体，因而更大程度地受益于它们的治疗潜力。还可以设想更有效的给药方案，例如缩短药学活性剂的连续给药间隔。
考虑到最初的免疫反应被TAA结合抗体选择性地仅靶定到肿瘤组织，另外的提高看来也优先地仅影响肿瘤组织。如果用例如5-FU的化疗使TAA易于被TAA结合抗体接近，那么这样局部整合的肿瘤特异性免疫反应可特别有效。
基于上面的观察，看来证明了所观察到的5-FU、12D1和抗CD40的激动型抗体的组合的效果也可适用于其它常见的CT抗原结合抗体或TAA结合抗体；所述免疫系统的其它激活物，例如CD40L、抗OX40的激动型抗体、抗CD137的激动型抗体、抗CTLA4的拮抗性抗体、抗PD-1的拮抗性抗体或抗CD25的拮抗性抗体；及引起细胞应激的其它治疗，例如放疗。
因此，本发明一个方面涉及药物组合物，包含至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体或所述抗体的结合片段与至少一种能够激活免疫系统的化合物。该药学活性剂的组合还可被包含在如下文说明的药物组合物的试剂盒中。
应理解术语“试剂盒”表示本发明认为通过药学活性剂的组合对如上述的例如过度增生性疾病的治疗以及这些药学活性剂（例如，NY-ESO-1结合抗体、抗CD40激动型抗体和/或抗CTLA4的拮抗抗体）不必与单一药物剂型结合。事实上，可优选实际使用例如作为分别提供的药学剂型形式的NY–ESO-1结合抗体和抗CD40的激动型抗体，因为这将允许在治疗中考虑到这些抗体的不同药代动力学性质。因此，即使不排除提供这样的类型，术语“试剂盒”同样不应被理解为指，例如必须同时提供独立的包含药学活性剂的药学剂型。术语“试剂盒”表明本发明关注于在治疗中使用不同药学活性剂的组合，并且可例如作为独立的单一药学剂型提供该组合，该剂型之后可用于例如根据本发明的方法和应用中。
因此，本发明还涉及用于治疗疾病，例如过度增生性疾病中的至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体或所述抗体的结合片段与至少一种能够激活免疫系统的化合物的组合。可如下述选择TAA结合抗体或所述抗体的结合片段与至少一种能够激活免疫系统的化合物。为治疗例如过度增生性疾病，可同时或顺序使用该组合的成分。
术语“肿瘤相关抗原(TAA)”在其最广泛的意义上涉及到在肿瘤中表达的因子，所述因子如果不唯一也是主要在肿瘤中表达，因而可作用为针对基于抗体的治疗的潜在的免疫治疗目标。TAA主要并且优选唯一在肿瘤组织中表达，这确保治疗抗体介导的免疫反应将仅限于肿瘤中，以使观察到的对药代动力学行为的上述不利结果和影响至少没有达到与靶向在肿瘤和正常组织中表达的抗原的治疗抗体相同的程度。
应理解在该表达的TAA接近抗体和/或该表达的TAA接近免疫系统的背景前，必须出现该TAA的表达。
因此，在正常组织中TAA的表达可在DNA或RNA水平上出现，但是并没有在蛋白水平上转译至表达。因而，该TAA在正常组织中表达的程度原则上不会使它被治疗抗体靶向，因为该抗体通常被认为识别包含氨基酸链的抗原和/或表位。
此外，可能有例如睾丸的组织，对免疫系统来说不是功能上可行的，例如，在它们不显示MHC表达因而不能被T细胞靶定，并且因而通常认为被免疫特许。因而，即使TAA在该免疫特许的正常组织中表达，结合到该TAA的抗体也不能在该正常组织中触发免疫反应。再一次地，免疫反应将限于表达TAA的肿瘤组织。
TAA优选的类型为所谓的“癌症/睾丸抗原（CT抗原）”。它表现为TAA中独特的一种类型，在不同肿瘤中表达，或者在睾丸，即免疫特异组中正常表达。除此之外，可在通过引用合并于此的Caballero等，2009，Cancer Science，100(11)，2014-2021中发现关于CT抗原的性质的综述，包括关于它们的基因组编码、功能、肿瘤表达等的信息，尤其是关于CT抗原的性质，以及特异性CT抗原在不同类型肿瘤中的出现和分布（参考上述Caballero等的表1）。
关于CT抗原的详情可在http://www.cta.lncc.br/上找到。通过引用合并这个数据库提供的信息，特别是关于CT抗原的基因家族、特异性家族成员、它们的染色体位置、CT识别标志及肿瘤中的蛋白表达谱。
优选地，根据本发明的TAA结合抗体或所述抗体的结合片段与表1的CT抗原结合。
表1–CT抗原列表
基因家族 CT-抗原 CT-识别标志
MAGEA MAGEA1 CT1.1
MAGEA MAGEA2 CT1.2
MAGEA MAGEA2B
MAGEA MAGEA3 CT1.3
MAGEA MAGEA4 CT1.4
MAGEA MAGEA5 CT1.5
MAGEA MAGEA6 CT1.6
MAGEA MAGEA8 CT1.8
MAGEA MAGEA9 CT1.9
MAGEA MAGEA9B/LOC728269
MAGEA MAGEA10 CT1.10
MAGEA MAGEA11 CT1.11
MAGEA MAGEA12 CT1.12
BAGE BAGE CT2.1
BAGE BAGE2 CT2.2
BAGE BAGE3 CT2.3
BAGE BAGE4 CT2.4
BAGE BAGE5 CT2.5
MAGEB MAGEB1 CT3.1
MAGEB MAGEB2 CT3.2
MAGEB MAGEB3 CT3.5
MAGEB MAGEB4 CT3.6
MAGEB MAGEB5 CT3.3
MAGEB MAGEB6 CT3.4
GAGE GAGE1 CT4.1
GAGE GAGE2A CT4.2
GAGE GAGE3 CT4.3
GAGE GAGE4 CT4.4
GAGE GAGE5 CT4.5
GAGE GAGE6 CT4.6
GAGE GAGE7 CT4.7
GAGE GAGE12I
GAGE GAGE8 CT4.8
GAGE GAGE12J
GAGE GAGE13
GAGE GAGE12B
GAGE GAGE12C
GAGE GAGE12D
GAGE GAGE12E
GAGE GAGE12F
GAGE GAGE12G
GAGE GAGE12H
SSX SSX1 CT5.1
SSX SSX2 CT5.2a
SSX SSX2b CT5.2b
SSX SSX3 CT5.3
SSX SSX4 CT5.4
SSX SSX4B
SSX SSX5
SSX SSX6
SSX SSX7
SSX SSX9
NY-ESO-1 CTAG1B CT6.1
NY-ESO-1 CTAG1A
NY-ESO-1 CTAG2 CT6.2a
NY-ESO-1 LAGE-1b CT6.2b
MAGEC1 MAGEC1 CT7.1
MAGEC1 MAGEC3 CT7.2
ATAD2 ATAD2 137
SYCP1 SYCP1 CT8
ZNF645 ZNF645 138
BRDT BRDT CT9
MAGEC2 MAGEC2 CT10
SPANX SPANXA1 CT11.1
SPANX SPANXA2
SPANX SPANXB1 CT11.2
SPANX SPANXB2
SPANX SPANXC CT11.3
SPANX SPANXD CT11.4
SPANX SPANXE
SPANX SPANXN1 CT11.6
SPANX SPANXN2 CT11.7
SPANX SPANXN3 CT11.8
SPANX SPANXN4 CT11.9
SPANX SPANXN5 CT11.10
XAGE XAGE1 CT12.1a
XAGE XAGE1B CT12.1b
XAGE XAGE1C CT12.1c
XAGE XAGE1D CT12.1d
XAGE XAGE1E
XAGE XAGE2 CT12.2
XAGE XAGE2B/CTD-2267G17.3
XAGE XAGE3 CT12.3a
XAGE XAGE-3b CT12.3b
XAGE XAGE-4/RP11-167P23.2 CT12.4
XAGE XAGE5 CT12.5
HAGE DDX43 CT13
SAGE SAGE1 CT14
ADAM2 ADAM2 CT15
PAGE-5 PAGE5 CT16.1
PAGE-5 CT16.2 CT16.2
PAGE-5 PAGE1 CT16.3
PAGE-5 PAGE2 CT16.4
PAGE-5 PAGE2B CT16.5
PAGE-5 PAGE3 CT16.6
PAGE-5 PAGE4 CT16.7
LIPI LIPI CT17
NA88A假基因 VENTXP1 CT18
IL13RA IL13RA2 CT19
TSP50 TSP50 CT20
CTAGE-1 CTAGE1 CT21.1
CTAGE-1 CTAGE-2 CT21.2
CTAGE-1 CTAGE5 CT21.3
SPA17 SPA17 CT22
ACRBP ACRBP CT23
CSAGE CSAG1 CT24.1
CSAGE CSAG2 CT24.2
CSAGE CSAG3B
MMA1 DSCR8 CT25.1a
MMA1 MMA1b CT25.1b
CAGE DDX53 CT26
BORIS CTCFL CT27
HOM-TES-85 LUZP4 CT28
AF15q14 CASC5 CT29
HCA661 TFDP3 CT30
JARID1B JARID1B CT31
LDHC LDHC CT32
MORC MORC1 CT33
SGY-1 DKKL1 CT34
SPO11 SPO11 CT35
TPX1 CRISP2 CT36
NY-SAR-35 FMR1NB CT37
FTHL17 FTHL17 CT38
NXF2 NXF2 CT39
NXF2 NXF2B
TAF7L TAF7L CT40
TDRD1 TDRD1 CT41.1
TDRD1 TDRD6 CT41.2
TEX15 TEX15 CT42
FATE FATE1 CT43
TPTE TPTE CT44
CT45 CT45A1 CT45.1
CT45 CT45A2 CT45.2
CT45 CT45A3 CT45.3
CT45 CT45A4 CT45.4
CT45 CT45A5 CT45.5
CT45 CT45A6 CT45.6
HORMAD1 HORMAD1 CT46
CT47 CT47A1 CT47.1
CT47 CT47A2 CT47.2
CT47 CT47A3 CT47.3
CT47 CT47A4 CT47.4
CT47 CT47A5 CT47.5
CT47 CT47A6 CT47.6
CT47 CT47A7 CT47.7
CT47 CT47A8 CT47.8
CT47 CT47A9 CT47.9
CT47 CT47A10 CT47.10
CT47 CT47A11 CT47.11
CT47 CT47B1 CT47.13
SLCO6A1 SLCO6A1 CT48
TAG TAG CT49
LEMD1 LEMD1 CT50
HSPB9 HSPB9 CT51
CCDC110 CCDC110 CT52
ZNF165 ZNF165 CT53
SPACA3 SPACA3 CT54
CXorf48 CXorf48 CT55
THEG THEG CT56
ACTL8 ACTL8 CT57
NLRP4 NLRP4 CT58
COX6B2 COX6B2 CT59
LOC348120 LOC348120 CT60
CCDC33 CCDC33 CT61
LOC196993 LOC196993 CT62
PASD1 PASD1 CT63
LOC647107 LOC647107 CT64
TULP2 TULP2 CT65
CT66 CT66/AA884595 CT66
PRSS54 PRSS54 CT67
RBM46 RBM46 CT68
CT69 CT69/BC040308 CT69
CT70 CT70/BI818097 CT70
SPINLW1 SPINLW1 CT71
TSSK6 TSSK6 CT72
ADAM29 ADAM29 CT73
CCDC36 CCDC36 CT74
LOC440934 LOC440934 CT75
SYCE1 SYCE1 CT76
CPXCR1 CPXCR1 CT77
TSPY1 TSPY3 CT78
TSPY1 TSPY2
TSPY1 LOC728137
TSPY1 TSPY1D
TSPY1 TSPY1E
TSPY1 TSPY1F
TSPY1 TSPY1G
TSPY1 TSPY1H
TSPY1 TSPY1I
TSGA10 TSGA10 CT79
PIWIL2 PIWIL2 CT80
ARMC3 ARMC3 CT81
AKAP3 AKAP3 CT82
Cxorf61 Cxorf61 CT83
PBK PBK CT84
C21orf99 C21orf99 CT85
OIP5 OIP5 CT86
CEP290 CEP290 CT87
CABYR CABYR CT88
SPAG9 SPAG9 CT89
MPHOSPH1 MPHOSPH1 CT90
ROPN1 ROPN1 CT91
PLAC1 PLAC1 CT92
CALR3 CALR3 CT93
PRM PRM2 CT94.2
PRM PRM1 CT94.1
CAGE1 CAGE1 CT95
CT96 TTK CT96
LY6K LY6K CT97
IMP-3 IMP-3 CT98
AKAP4 AKAP4 CT99
DPPA2 DPPA2 CT100
KIAA0100/MLAA-22 KIAA0100 CT101
DCAF12 DCAF12 CT102
SEMG1 SEMG1 CT103
POTE POTED CT104.1
POTE POTEE CT104.2
POTE POTEA CT104.3
POTE POTEB CT104.5
POTE POTEG CT104.4
POTE POTEC CT104.6
POTE POTEH CT104.7
GOLGAGL2FA GOLGAGL2FA CT105
NUF2/CDCA1 CDCA1 CT106
RHOXF2/PEPP2 PEPP2 CT107
OTOA OTOA CT108
CCDC62 CCDC62 CT109
GPATCH2 GPATCH2 CT110
CEP55 CEP55 CT111
FAM46D FAM46D CT112
TEX14 TEX14 CT113
CTNNA2 CTNNA2 CT114
FAM133A FAM133A CT115
LYPD6B LOC130576 CT116
ANKRD45 ANKRD45 CT117
ELOVL4 ELOVL4 CT118
IGSF11 IGSF11 CT119
TMEFF TMEFF1 CT120.1
TMEFF TMEFF2 CT120.2
ARX ARX CT121
SPEF2 SPEF2 CT122
GPAT2 GPAT2 CT123
TMEM108 TMEM108 CT124
NOL4 NOL4 CT125
PTPN20A PTPN20A CT126
SPAG4 SPAG4 CT127
MAEL MAEL CT128
RQCD1 RQCD1 CT129
PRAME PRAME CT130
TEX101 TEX101 CT131
SPATA19 SPATA19 CT132
ODF1 ODF1 CT133
ODF2 ODF2 CT134
ODF3 ODF3 CT135
ODF4 ODF4 CT136
更优选地，根据本发明的TAA结合抗体或所述抗体的结合片段与表2的CT-抗原结合。
表2–优选的CT-抗原的列表
基因家族 CT-抗原 CT-识别标志
MAGEA MAGEA1 CT1.1
MAGEA MAGEA2 CT1.2
MAGEA MAGEA3 CT1.3
MAGEA MAGEA4 CT1.4
MAGEA MAGEA5 CT1.5
MAGEA MAGEA6 CT1.6
MAGEA MAGEA10 CT1.10
BAGE BAGE CT2.1
GAGE GAGE1 CT4.1
SSX SSX1 CT5.1
SSX SSX2 CT5.2a
SSX SSX4 CT5.4
NY-ESO-1 CTAG1B CT6.1
NY-ESO-1 CTAG1A
NY-ESO-1 CTAG2 CT6.2a
NY-ESO-1 LAGE-1b CT6.2b
MAGEC1 MAGEC1 CT7.1
MAGEC1 MAGEC3 CT7.2
MAGEC2 MAGEC2 CT10
XAGE XAGE1 CT12.1a
XAGE XAGE2 CT12.2
CT47 CT47A1 CT47.1
PRAME PRAME CT130
术语“CT抗原”对于基因家族及基因家族的单个成员可交换使用。
在特别优选的实施方式中，根据本发明的TAA结合抗体或所述抗体的结合片段结合到NY-ESO-1基因家族的CT抗原上。
在另一个特别优选的实施方式中，根据本发明的TAA结合抗体或所述抗体的结合片段结合到MAGEC基因家族或MAGEA基因家族的CT抗原上。
理解如果在下面做出对TAA结合抗体或所述抗体的结合片段或CT-抗原结合抗体或所述抗体的结合片段的引用，这总会包括NY-ESO-1结合抗体或它的片段，特别是如文中提及的特异性抗体及它们的序列同源物，例如12D7、12D7*、31E4、30D6、15B12、22A1、1H12、10E1和1D4。
如果陈述抗体或它们的片段结合到TAA，例如CT抗原上，这意味着所述抗体或它的片段与所述抗原特异性结合，即比其它抗原更亲和地结合所述抗原。
例如，由于可测的结合亲和力差异，可检测到抗体或片段的可变区优先识别并结合同源抗原，这将该抗原与其它相似但不相同的已知多肽区分开来，此时抗体或片段对它们的同源抗原来说是特异性的。将理解特异性抗体和片段也可通过与抗体的可变区外的序列，特别是，在抗体或片段的恒定区中的序列的相互作用，从而与其它蛋白（例如，ELISA技术中的金黄色葡萄球菌蛋白A或其它抗体）相互作用。本领域中已知并常见使用筛选检验以确定抗体的结合特异性。对于该检验的全面的讨论，参考Harlow等(Eds),Antibodies ALaboratory Manual；纽约冷泉港冷泉港实验室(1988)，第6章。由于本发明的上下文中考虑的TAA通常仅在肿瘤组织或免疫特许组织中表达，可检测到（如通过普通的检验判断），特异性结合抗体或它的片段将优选仅结合肿瘤组织中的TAA，而非其它在肿瘤组织和正常组织中都表达的多肽。
不论是否为TAA结合抗体或所述抗体的结合片段，或例如文中说明的其它抗体，例如抗CD40的激动型抗体，抗体或所述抗体的结合片段都可具有在低纳摩尔至低皮摩尔，甚至在亚皮摩尔范围内的抗体（或所述抗体的结合片段）结合它的抗原的平衡解离常数(KD)（亲和力）。因此，KD可在约0.1*10-12至约1*10-8的范围内，优选在约0.1*10-12至约0.1*10-7的范围内，更优选在约0.1*10-12至约10*10-9的范围内，甚至更优选在约0.1*10-12至约1*10-9的范围内。最优选的KD可在约0.1*10-12至约0.1*10-9的范围内，在约0.1*10-12至约10*10-12的范围内或在约0.1*10-12至约1*10-12的范围内，例如约0.9*10-12、约0.8*10-12、约0.7*10-12、约0.6*10-12或约0.5*10-12。通常认为KD为两个分子间相互作用的亲和性的测量标准。严格地说，亲和性说明了分子在单个位点上结合另一个分子的强度。但是，抗体通常对于抗原具有两个结合位点。通常认为这个相互作用的强度为亲和力。
在本发明的上下文中，术语“亲和性”用于说明例如单价scFv与它的抗体的相互作用的强度及典型的二价抗体与它的抗原的结合强度。
可使用本领域中已经确定的方法确定KD值，及因此确定抗体或所述抗体的结合片段的亲和性/亲和力。
不论是否为TAA结合抗体或所述抗体的结合片段，或例如文中说明的其它抗体，例如抗CD40的激动型抗体，本发明的上下文中使用的抗体和所述抗体的结合片段可优选为单克隆嵌合抗体、人源化抗体或人类抗体。优选这些抗体为IgG类。
至少对于TAA结合抗体或所述抗体的结合片段，可优选使用单克隆人类抗体。优选该抗体为“源自患者”。
“源自患者”的人单克隆抗体是指从患肿瘤并显示有利的临床病程的患者中获得的抗体。该有利的疾病临床病程可从例如生活质量、整体存活率、改善的进展时间和/或改善的RECIST标准变得明显。RECIST（“实体肿瘤的疗效评价标准”）用于例如确定是否患者对该肿瘤的治疗显示出完全或至少部分的响应。除此之外，这些标准的解释和论述可在通过引用整合的Eisenhauer等，(2009)European Journal of Cancer,228-247或在http:// www.eortc.be/recist/中发现。
应理解可在已经诊断为肿瘤并且，例如已经接受非特异性化疗和/或例如CT抗原接种的患者中观察到疾病的有利的临床病程。然而，即使已经诊断为肿瘤的患者且并未接种例如CT抗原，显示了有利的临床病程的患者也适于分离和识别TAA结合抗体。
即使对与它们从中分离的患者不同的患者给药该抗体，仍然假设该源自患者的抗体的使用提供了至少类似的效力。例如，文中公开的特异的NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段已经从接种NY-ESO-1疫苗并针对该治疗至少显示部分响应的患者。如下面的试验中证明，该抗体能够补充CD4+、CD8+细胞毒素T细胞到小鼠的异种移植肿瘤中。
如上述，在本发明的上下文中，为治疗过度增生性疾病，例如表达NY-ESO-1的癌症，优选使用NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段，例如与抗CD40的激动型抗体或所述抗体的结合片段和/或抗CTLA4的拮抗性抗体组合。
优选地，该NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段为单克隆人源化抗体或人类抗体。在进一步优选的实施方式中，该抗体为源自患者的单克隆NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段。
NY-ESO-1结合抗体的一些实例包括12D7、12D7*、31E4、30D6、15B12、22A1、1H12、10E1或1D4。
例如，SEQ ID No1编码12D7的可变重链。例如，SEQ ID No2编码12D7的可变轻链。因此，12D7的可变重链具有SEQ ID No3的氨基酸序列。因此，12D7的可变轻链具有SEQ IDNo4的氨基酸序列。关于12D7的可变重链，CDR1具有SEQ ID No5的氨基酸序列，CDR2具有SEQID No6的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No7的氨基酸序列。关于12D7的可变轻链，CDR1具有SEQ ID No8的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No9的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ IDNo10的氨基酸序列。
12D7*区别于12D7在于Ig重链和Ig轻链的阅读框的开始的7个氨基酸。其它方面12D7*与12D7的氨基酸序列特别是CDR相同。由于已经进行编码的优化以优化表达，所以DNA序列不同。例如，SEQ ID No11编码12D7*的可变重链。例如，SEQ ID No12编码12D7*的可变轻链。因此，12D7*的可变重链具有SEQ ID No13的氨基酸序列。因此，12D7*的可变轻链具有SEQ ID No14的氨基酸序列。关于12D7*的可变重链，CDR1具有SEQ ID No5的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No6的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No7的氨基酸序列。关于12D7*的可变轻链，CDR1具有SEQ ID No8的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No9的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No10的氨基酸序列。
例如，SEQ ID No15编码31E4的可变重链。例如，SEQ ID No16编码31E4的可变轻链。因此，31E4的可变重链具有SEQ ID No17的氨基酸序列。因此，31E4的可变轻链具有SEQID No18的氨基酸序列。关于31E4的可变重链，CDR1具有SEQ ID No19的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No20的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No21的氨基酸序列。关于31E4的可变轻链，CDR1具有SEQ ID No22的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No23的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No24的氨基酸序列。
例如，SEQ ID No25或26编码30D6的可变重链。例如，SEQ ID No27或28编码30D6的可变轻链。因此，30D6的可变重链具有SEQ ID No29的氨基酸序列。因此，30D6的可变轻链具有SEQ ID No30的氨基酸序列。关于30D6的可变重链，CDR1具有SEQ ID No31的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No32的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No33的氨基酸序列。关于30D6的可变轻链，CDR1具有SEQ ID No34的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No35的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No36的氨基酸序列。
例如，SEQ ID No37编码15B12的可变重链。例如，SEQ ID No38编码15B12的可变轻链。因此，15B12的可变重链具有SEQ ID No39的氨基酸序列。因此，15B12的可变轻链具有SEQ ID No40的氨基酸序列。关于15B12的可变重链，CDR1具有SEQ ID No41的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No42的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No43的氨基酸序列。关于15B12的可变轻链，CDR1具有SEQID No44的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No45的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No46的氨基酸序列。
例如，SEQ ID No47编码22A1的可变重链。例如，SEQ ID No48编码22A1的可变轻链。因此，22A1的可变重链具有SEQ ID No49的氨基酸序列。因此，22A1的可变轻链具有SEQID No50的氨基酸序列。关于22A1的可变重链，CDR1具有SEQ ID No51的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No52的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No53的氨基酸序列。关于22A1的可变轻链，CDR1具有SEQ ID No54的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No55的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No56的氨基酸序列。
例如，SEQ ID No57编码1H12的可变重链。例如，SEQ ID No58编码1H12的可变轻链。因此，1H12的可变重链具有SEQ ID No59的氨基酸序列。因此，1H12的可变轻链具有SEQID No60的氨基酸序列。关于1H12的可变重链，CDR1具有SEQ ID No61的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No62的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No63的氨基酸序列。关于1H12的可变轻链，CDR1具有SEQ ID No64的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No65的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No66的氨基酸序列。
例如，SEQ ID No67编码10E1的可变重链。例如，SEQ ID No68编码10E1的可变轻链。因此，10E1的可变重链具有SEQ ID No69的氨基酸序列。因此，10E1的可变轻链具有SEQID No70的氨基酸序列。关于10E1的可变重链，CDR1具有SEQ ID No71的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No72的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No73的氨基酸序列。关于10E1的可变轻链，CDR1具有SEQ ID No74的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No75的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No76的氨基酸序列。
例如，SEQ ID No77编码1D4的可变重链。例如，SEQ ID No78编码1D4的可变轻链。因此，1D4的可变重链具有SEQ ID No79的氨基酸序列。因此，1D4的可变轻链具有SEQ IDNo80的氨基酸序列。关于1D4的可变重链，CDR1具有SEQ ID No81的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No82的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No83的氨基酸序列。关于1D4的可变轻链，CDR1具有SEQ ID No84的氨基酸序列，CDR2具有SEQ ID No85的氨基酸序列，并且CDR3具有SEQ ID No86的氨基酸序列。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少一个选自SEQ ID No8、22、34、44、54、64、74、84号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No9、23、35、45、55、65、75、85号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No10、24、36、46、56、66、76、86号和/或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少一个SEQ ID No5、19、31、41、51、61、71、81号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No6、20、32、42、52、62、72、82号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No7、21、33、43、53、63、73、83号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No8号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No9号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No10号或与它至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少SEQ ID No5号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No6号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No7号或与它至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No22号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No23号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No24号或与它至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No19号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No20号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No21号或与它至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No34号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No35号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No36号或与它至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No31号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No32号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No33号或与它至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No44号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No45号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No46号或与它至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No41号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No42号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No43号或与它至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No54号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No55号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No56号或与它至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No51号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No52号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No53号或与它至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No64号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No65号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No66号或与它至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No61号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No62号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No63号或与它至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No74号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No75号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No76号或与它至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No71号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No72号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No73号或与它至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No84号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No85号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No86号或与它至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No81号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No82号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No83号或与它至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No8、22、34、44、54、64、74、84号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No9、23、35、45、55、65、75、85号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No10、24、36、46、56、66、76、86号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No5、19、31、41、51、61、71、81号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No6、20、32、42、52、62、72、82号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No7、21、33、43、53、63、73、83号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No8号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No9号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No10号或与它至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少SEQ ID No5号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No6号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No7号或与它至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No22号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No23号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No24号或与它至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No19号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No20号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No21号或与它至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No34号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No35号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No36号或与它至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No31号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No32号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No33号或与它至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No44号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No45号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No46号或与它至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No41号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No42号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No43号或与它至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No54号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No55号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No56号或与它至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No51号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No52号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No53号或与它至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No64号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No65号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No66号或与它至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No61号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No62号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No63号或与它至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No74号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No75号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No76号或与它至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No71号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No72号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No73号或与它至少80%同一性的序列的CDR3。
NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的其它实例包括单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a）所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No84号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No85号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No86号或与它至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No81号或与它至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No82号或与它至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No83号或与它至少80%同一性的序列的CDR3。
优选地，在全部这些实施方式中，序列同一性为至少约85%，更优选至少约90%，甚至更优选至少约95%，并且最优选至少约98%或约99%。可根据各个序列的全长确定序列的同一性。
优选用Karlin和Altschul(1993)Proc.Natl.Acad.Sci USA90:5873-5877的数学算法完成序列间的同一性百分比的确定。该算法整合入Altschul等，(1990)J.Mol.Biol.215:403-410，可从NCBI(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/Blast.cge)得到的BLASTn和BLASTp程序。
用BLASTn和BLASTp程序的标准参数进行同一性百分比的确定。
用BLASTn程序进行多核苷酸的BLAST检索。对于常规的参数，可设置“靶序列最大值”框为100，可标记“短的查询”，可设置“期望阈值”框为10，并且可设置“字大小”框为28。对于得分参数，可设置“匹配/不匹配分数”为1、﹣2，并且可设置“间隙罚分”框为线性。对于过滤和屏蔽参数，可不标记“低的复杂性区域”框，可不标记“物种特异性重复”，可不标记“仅为查找表格屏蔽”框，并且可不标记“屏蔽小写字母”框。
用BLASTp程序进行蛋白的BLAST检索。对于常规的参数，可设置“靶序列最大值”框为100，可标记“短的查询”，可设置“期望阈值”框为10，并且可设置“字大小”框为“3”。对于得分参数，可设置“矩阵”框为“BLOSUM62”，可设置“间隙罚分”框为“存在：11延长：1”，可设置“成分调整”框为“条件式成分得分矩阵调整”。对于过滤和屏蔽参数，可不标记“低的复杂性区域”框，可不标记“仅为查找表格屏蔽”框，并且可不标记“屏蔽小写字母”框。
上述轻链或重链可变区的CDR优选地嵌入人源抗体的框架和恒定区，即如文中公开的针对从患者获得的抗体确定的序列。优选地，这些抗体为IgG类。
然而，上述轻链或重链可变区的CDR还可嵌入源自其它的人类抗体的框架和恒定区的人序列中，特别是如果该序列已经在抗体依赖性细胞介导的细胞毒反应(ADCC)中显示有效。在该上下文中，可使用例如已经成功用于治疗应用的人源化治疗抗体的人恒定和框架序列。轻链和重链可变区的上述CDR优选地整合入该人IgG类人源化抗体抗体的上述框架和恒定区。
此外，上述轻链和重链可变区的CDR可嵌入对于结构和恒定区本质上人的序列。然而，尤其地框架区，而且恒定区可包括氨基酸，例如，它们为通常发现于小鼠抗体中的已知增强抗原结合的那些，和/或例如ADCC（参考，例如欧洲专利申请EP0451216）。优选地，这些抗体为IgG类。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和/或重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：4、14、18、30、40、50、60、70、80或它们的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：3、13、17、29、39、49、59、69、79或它们的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：4或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：3、13、17、29、39、49、59、69、79或它们的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：14或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：3、13、17、29、39、49、59、69、79或它们的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：18或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：3、13、17、29、39、49、59、69、79或它们的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：30或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：3、13、17、29、39、49、59、69、79或它们的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：40或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：3、13、17、29、39、49、59、69、79或它们的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：50或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：3、13、17、29、39、49、59、69、79或它们的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：60或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：3、13、17、29、39、49、59、69、79或它们的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：70或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：3、13、17、29、39、49、59、69、79或它们的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：80或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：3、13、17、29、39、49、59、69、79或它们的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：4、14、18、30、40、50、60、70、80或它们的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：3或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：4、14、18、30、40、50、60、70、80或它们的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：13或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：4、14、18、30、40、50、60、70、80或它们的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：17或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：4、14、18、30、40、50、60、70、80或它们的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：29或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：4、14、18、30、40、50、60、70、80或它们的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：39或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：4、14、18、30、40、50、60、70、80或它们的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：49或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：4、14、18、30、40、50、60、70、80或它们的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：59或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：4、14、18、30、40、50、60、70、80或它们的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：69或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：4、14、18、30、40、50、60、70、80或它们的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：79或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：4、14、18、30、40、50、60、70、80或它们的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：3、13、17、29、39、49、59、69、79或它们的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：4或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：3或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：14或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：13或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：18或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：17或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：30或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：29或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：40或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：39或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：50或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：49或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：60或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：59或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：70或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：69或它的至少80%同一性的序列。
其它NY-ESO-1结合抗体和结合片段涉及包括轻链可变区和重链可变区的抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变包括SEQ ID No：80或它的至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No：79或它的至少80%同一性的序列。
优选地，在全部实施方式中，序列同一性为至少约85%，更优选至少约90%，甚至更优选至少约95%，并且最优选至少约98%或至少约99%。如上述确定序列同一性。可根据各个序列的全长确定序列的同一性。
上述轻链和重链可变区优选嵌入人源抗体的恒定区，即针对从文中说明的患者获得的抗体确定的序列中。优选这些抗体为IgG类。
然而，上述轻链和重链可变区还可嵌入源自其它人类抗体的恒定区的人序列，特别是，如果该序列显示有效的ADCC。在这个语境中，可使用，例如已经成功用于治疗应用的人源化治疗抗体的人恒定区。优选上述轻链和重链可变区整合入人IgG类的该人源化抗体的恒定区。
此外，上述轻链和重链可变区可嵌入针对恒定区的本质上的人序列。然而，恒定区可包括氨基酸，因为它们例如，通常发现于已知增强ADCC的小鼠抗体中。优选那些IgG类抗体。
本发明还预期使用NY-ESO-1抗体和所述抗体的结合片段充分地结合到相同的表位或相同表位的一部分，如上述NY-ESO-1结合抗体和结合片段那样。
此外，本发明认为使用NY-ESO-1抗体及所述抗体的结合片段与上述NY-ESO-1抗体及所述抗体的结合片段竞争。
可通过产生例如NY-ESO-1的TAA的不同片段，然后检测这些片段结合到抗体或所述抗体的结合片段，而进行表位定位。用测量结合。还可使用可商购的肽矩阵，例如JPT Peptide Technologies GmbH（德国柏林）的PepSpotTM、或基于蛋白组的质谱方法。可使用本领域中已知的分析确定竞争结合到特定的抗原或表位。例如，可根据本发明标记抗体，并检测它结合到NY-ESO-1。随后，添加未标记的12D7（或任何其它NY-ESO-1结合抗体），并确定它是否标记抗体的结合，或在存在或不存在各种浓度的该未标记的NY-ESO-1结合抗体的情况下研究标记抗体的结合。该标记可为放射性或荧光或其它类型的可检测标记。
通过针对根据本发明的抗体的结合到抗原或表位减小至少约50%、或至少约70%、或至少约80%、或至少约90%、或至少约95%、或至少约99%或至少约100%，确定对特定抗原或表位的竞争性结合。使用设备，抗体结合到靶分子使用各种荧光检测技术（例如荧光相关光谱学、荧光寿命测量等）或各种类型的放射免疫检定法或其它检测，测量结合。
如上述，本发明考虑TAA结合抗体或所述抗体的结合片段。全长抗体包括恒定区和可变区。恒定区不需要存在于抗体的抗原结合片段中。
因此，结合片段可包括完整全长抗体的一部分，例如全长抗体的抗原结合或可变区。抗体片段的实例包括Fab、F(ab')2、Id和Fv片段；双体；线性抗体；单链抗体分子（例如scFv）；多特异性抗体片段，例如双特异性、三特异性和多特异性抗体（例如双体、三体、四体）；小体；螯合重组抗体；三体或双体；内抗体；纳米抗体；小分子免疫治疗药物(SMIP)，免疫球蛋白融合蛋白的结合域；骆驼化抗体；包括VHH的抗体；和由抗体片段形成的任何其它多肽。本领域技术人员知道全长抗体的片段可执行抗体的抗原结合功能。
由VL、VH、CL和CH1结构域组成的Fab片段。F(ab')2片段包括在铰链区被二硫键连接的两个Fab片段。Fd为抗体的单臂的VH和CH1结构域。Fv片段为抗体的单臂的VL和VH结构域。
结合片段还可包括单价或多价、或单体或多聚体（例如四聚体）、源自CDR的结合结构域。
TAA结合抗体和所述抗体的结合片段还可包括文中公开的示例性抗体、结合片段和序列的变异体。变异体包括肽和多肽，所述肽和多肽包括与文中公开的一个或多个示例性抗体、片段和序列相同或基本相同的亲和力和表位结合的特异性的一个或多个氨基酸序列取代、缺失和/或添加。因此，变异体包括肽和多肽，所述肽和多肽包括与文中公开的示例性抗体、片段和序列的一个或多个氨基酸序列取代、缺失和/或添加，其中，该取代、缺失和/或添加不引起亲和力和表位结合的特异性的显著变化。例如，抗体或片段的变异体可由包括SEQ ID No：3、4号等的一条或多条氨基酸的抗体或片段的一个或多个变化，或其中，变化的抗体或片段具有与初始序列相同的亲和力和表位结合的特异性。
如所述，TAA结合抗体和所述抗体的结合片段，例如包括具体提到的NY-Eso1结合抗体和它的片段的上述CT抗原结合抗体和所述抗体的结合片段，与能够激活免疫系统的化合物组合，以增大和/或延长被TAA结合抗体或所述抗体的结合片段触发的局部免疫应答。
术语“能够激活免疫系统的化合物”称为能够延长和/或增加被TAA结合抗体或所述抗体的结合片段触发的初始免疫应答的药学可接受化合物。
该化合物可包括即使在给药该化合物之前、同时或之后没有给药TAA结合抗体或所述抗体的结合片段，已知刺激或至少共刺激体液或细胞免疫反应的化合物。
因此，优选地，术语“能够激活免疫系统的化合物”涉及能够刺激或至少共刺激，例如包括例如树突细胞、巨噬细胞、中性粒细胞或嗜曙红细胞的抗原呈递细胞(APC)的成熟，T细胞的激活，包括例如CD4+的辅助T细胞的T细胞的增殖和/或CD8+细胞毒素T细胞增殖，T细胞的膨胀，储存T细胞的保持和/或NK细胞的增殖，的药学可接受的化合物。应理解为了本发明的目的，不认为TAA结合抗体或所述抗体的结合片段，例如CT抗原结合抗体或所述抗体的结合片段，是“能够激活免疫系统的化合物”的代表。
上述“能够激活免疫系统的化合物”可通过不同的机制对免疫系统发挥它们的激活作用。
例如，“能够激活免疫系统的化合物”可包括已知参与上述活性的刺激或至少共刺激的免疫系统的天然成分，所述活性例如包括例如树突细胞、巨噬细胞、中性粒细胞或嗜曙红细胞的抗原呈递细胞(APC)的成熟，T细胞的激活，包括例如CD4+的辅助T细胞的T细胞的增殖和/或CD8+细胞毒素T细胞增殖，T细胞的膨胀，储存T细胞的保持和/或NK细胞的增殖。根据本发明的免疫系统的该天然成分为“能够激活免疫系统的化合物”，包括CD40，CD40配体(CD40L)，CD80，CD80配体，C86和CD86配体，DR5，B7，OX40，CD137，细胞因子，例如IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-a、MIP-1a及其他。这些成分形成“能够激活免疫系统的化合物”的亚类，并可成为“所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂”。这个亚类的优选的代表为CD40L。
然而，“能够激活免疫系统的化合物”还可包括不构成免疫系统的天然成分，但诱导和/或提高免疫系统的上述天然成分的活性，即对于“免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂”具有激活效果的化合物。“能够激活免疫系统的化合物”的这个进一步的亚类可命名为“所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的激动型活化剂”。这个后面的亚类优选的实施方式包括抗CD40的激动型抗体，例如CP-870,893、SGN-40、FGK45.5后它们的人源化形态，抗OX40的激动型抗体，例如OX86、抗CD137的激动型抗体，例如BMS-663513及其它。关于该因子和抗体尤其选自Weiner等，(2010),Nature Reviews,10,317-327,Fonsatti等，(2010),Seminars in Oncology,37(5),517-523或Vonderheide(2007),MolecularPathways,13(4),1083-1088。
其它“能够激活免疫系统的化合物”包括对上述活性释放免疫系统的天然成分的抑制效果的化合物，所述活性例如，包括例如树突细胞、巨噬细胞、中性粒细胞或嗜曙红细胞的抗原呈递细胞(APC)的成熟，T细胞的激活，包括例如CD4+的辅助T细胞的T细胞的增殖和/或CD8+细胞毒素T细胞增殖，T细胞的膨胀，储存T细胞的保持和/或NK细胞的增殖。对上述活性具有抑制或至少共抑制效果的所述免疫系统的该天然成分的实例包括例如CTLA4、CD25PD-1或sMICA。“能够激活免疫系统的化合物”的这个进一步的亚类可命名为“所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的拮抗性效应物”。“所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的拮抗性效应物”的实例包括抗CTLA4的拮抗性抗体，例如Tremelimumab和Ipilimumab，抗CD25的拮抗性抗体，例如Daclizumab，及抗PD1的拮抗性抗体，例如CT-011。关于该因子和抗体尤其选自Weber,(2008),The Oncologist,13(suppl4),16-25orFonsatti等，(2010),Seminars in Oncology,37(5),517-523。
在本发明的优选的实施方式中，“能够激活免疫系统的化合物”选自CD40L、包括CP-870,893和SGN-40的抗CD40的激动型抗体，和包括Tremelimumab和Ipilimumab的抗CTLA4的拮抗性抗体。
应理解，如果例如抗体，例如包括CP-870,893和SGN-40的抗CD40的激动型抗体，或包括Tremelimumab和Ipilimumab的抗CTLA4的拮抗性抗体用作能够激活免疫系统的化合物，它们可用作各自抗体的结合片段。
其它“能够激活免疫系统的化合物”包括已知作用于先天免疫系统的化合物，例如包括Toll类受体2、3、4、5、7、8和9的激活物。该化合物包括细菌lipo蛋白、LPS、双链RNA、聚I:C（聚肌胞)、细菌鞭毛蛋白雷西莫特(R848)和CpG-ODN。
如上述，TAA结合抗体或所述抗体的结合片段可与能够激活免疫系统的化合物以不同的方式组合。
因此，TAA结合抗体可与所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂、所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的激动型活化剂、或与所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的拮抗性效应物，的组合。
特异的实例为文中公开的NY-ESO-1结合抗体（例如12D7）与抗CD40的激动型抗体，例如CP-870,893或SGN-40、抗OX40的激动型抗体，例如OX86和/或抗CD137的激动型抗体，例如BMS-663513的组合。
另一个特异的实例为文中公开的NY-ESO-1结合抗体（例如12D7）与抗CTLA4的拮抗性抗体，例如Tremelimumab或Ipilimumab和/或抗CD25的拮抗性抗体，例如Daclizumab的组合。
然而，TAA结合抗体还可与例如，(i)所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂，或所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的激动型活化剂，和(ii)与所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的拮抗性效应物。
特异的实例为文中公开的NY-ESO-1结合抗体（例如12D7）与抗CD40的激动型抗体，例如CP-870,893或SGN-40与抗CTLA4的拮抗性抗体，例如Tremelimumab或Ipilimumab的组合。
其它实例可进一步包括OX86、BMS-663513、CT-011和/或Daclizumab。
可包括已知作用于先天免疫系统的另外的化合物，例如Toll类受体2、3、4、5、7、8和9的激活物。
优选的实施方式包括如文中公开的NY-ESO-1结合抗体（例如12D7）与抗CD40的激动型抗体，例如作为唯一的药学活性剂的CP-870,893或SGN-40，的组合。
另一个优选的实施方式包括如文中公开的NY-ESO-1结合抗体（例如12D7）与抗CTLA4的拮抗性抗体，例如作为唯一的药学活性剂的Tremelimumab或Ipilimumab，的组合。
另一个优选的实施方式包括如文中公开的NY-ESO-1结合抗体（例如12D7）与抗CD40的激动型抗体，例如CP-870,893或SGN-40与抗CTLA4的拮抗性抗体，例如作为唯一的药学活性剂的Tremelimumab或Ipilimumab，的组合。
上面已经提到，可在多特异性抗体，例如双特异性抗体或所述抗体的结合片段内，组合不同药学活性原理，例如TAA结合抗体或所述抗体的结合片段、所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂、所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的激动型活化剂、或所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的拮抗性效应物。这将针对NY-ESO-1结合抗体和抗CD40的激动型或抗CTLA4的拮抗性抗体或所述抗体的结合片段的具体实例说明。然而，应理解这个原理也可扩展至其它能够激活免疫系统的化合物。
因此，NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段部分和(i)抗CD40的激动型抗体或所述抗体的结合片段部分或(ii)抗CTLA4的拮抗性抗体或所述抗体的结合片段部分可在双特异抗体中组合。
该双特异性抗体可有几种构型。例如，双特异性抗体可类似于单个抗体（或抗体片段），但具有两个不同的抗原结合位点（可变区）。可通过化学技术（Kranz等，(1981),Proc.Natl.Acad.Sci.USA,78:5807）或重组DNA技术产生双特异性抗体。双特异性抗体可具有针对至少两个不同的表位的结合特异性，至少一个为抗体已经识别的肿瘤相关抗原的表位。抗体或结合片段可为异种抗体。异种抗体为两种或更多种抗体，或连接到一起的抗体结合片段(Fab)，每个抗体或片段具有不同的特异性。
该双特异性抗体的使用可具有假定被TAA结合抗体触发的最初的局部免疫反应的增加和/或延长尽可能地限于肿瘤的优点。
这个概念当然可扩大至三特异性抗体，包括，例如NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段部分、抗CD40的激动型抗体或所述抗体的结合片段部分，和抗CTLA4的拮抗抗体或所述抗体的结合片段部分。
如前面所述，上述组合可以单个药物组合物的形态提供，这将是对于双特异性抗体或提供它们为药物组合物的试剂盒时的情况。
当考虑试剂盒时，它可包括在单独的药物组合物中的不同组合的药学活性剂。这将针对细胞毒性剂、NY-ESO-1的结合抗体、抗CD40的激动型抗体和抗CTLA4的拮抗性抗体的具体实例再次说明。然而，将理解这个原理根据其它组合将被改变。
在所述实例中，试剂盒可由两种药物组合物组成，第一药物组合物包括细胞毒性剂，并且第二药物组合物包括NY-ESO-1结合抗体与抗CD40的激动型抗体。这个试剂盒将允许用假设使NY-ESO-1抗原更易于接近NY-ESO-1结合抗体的化疗首先治疗患者（在这个情况下）。然而，所述第二药物组合物的随后给药然后确保NY-ESO-1结合抗体和抗CD40的激动型抗体的同时输送。这将允许一旦NY-ESO-1结合抗体已经触发局部的免疫反应，抗CD40的激动型抗体显示它的活性。
在另一个实例中，试剂盒可由三种药物组合物组成，第一药物组合物包括细胞毒性剂、第二药物组合物包括NY-ESO-1结合抗体，并且第三种药物组合物包括抗CTLA4的拮抗抗体。这个试剂盒将允许用假设使NY-ESO-1抗原更易于接近NY-ESO-1结合抗体的化疗首先治疗患者（在这个情况下）。然后，第二种和第三种药物组合物彼此分别给药，以被TAA结合抗体首先触发局部的免疫反应，并为在抗CTLA4的拮抗抗体完全发挥它的功能之前发展该免疫反应提供充足的时间。然而，抗CTLA4的抗体还可有助于已经存在的NY-ESO-1特异的T细胞的去抑制。通过将进一步增强NY-ESO-1结合抗体调节的抗原呈现的NY-ESO-1特异抗体的随后给药，进一步活化这些细胞。对于这些情况，可在给药所述第二药物组合物之前或至少同时，给药所述第三种药物组合物。
因而，该试剂盒可用于，例如通过精细调整的及时给药，说明例如各个抗体的不同的药代动力学性质的原因。
上面已经提到如果接受这样组合的患者经历细胞毒素治疗，可提高上述组合的效力。
术语“细胞毒素治疗”包括化疗、放射治疗、手术、热疗等。化疗可包括给药细胞毒性剂，例如紫杉醇，包括紫杉萜（docetaxel）和紫杉醇（paclitaxel），蒽环类抗生素，顺铂，卡铂，5-氟-尿嘧啶，双氟去氧胞苷，卡培他滨，诺维本或唑来磷酸盐。
如文中预期，当化疗及特别地上述细胞毒性剂用作细胞毒素治疗时，这些制剂可包括在药物组合物和试剂盒中。优选地，可包括5-FU。
如文中预期，采用药物组合物或试剂盒形态的药学活性剂的组合可用作用于治疗患过度增生性疾病的药物。
如文中预期，采用药物组合物或试剂盒形态的药学活性剂的组合还可在制造用于治疗患过度增生性疾病的药物中使用。
此外，如文中预期，可在治疗患过度增生性疾病的患者的方法中给药采用药物组合物或试剂盒形态的药学活性剂的组合。
术语“过度增生性疾病”是指通常命名为癌症或肿瘤的疾病。
除非另外表述，术语“癌症”和“肿瘤”文中可相互交换地使用。这些术语特别设计但是不限于选自由基底细胞癌；膀胱癌；骨癌，例如骨肉瘤；中枢神经系统瘤，例如小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜母细胞瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、中间体分化的松果体实质肿瘤、原发性神经外胚层瘤、松果体母细胞瘤和脊髓肿瘤；Burkitt淋巴瘤；乳腺癌；宫颈癌；慢性髓细胞性白血病；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；食管癌；尤文家族肿瘤；肝外胆管癌；胆囊癌；胃肠道间质瘤(GIST)；神经胶质瘤；头颈癌；胰岛细胞瘤；卡波希肉瘤；白血病；肝癌；淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；间皮瘤；多发性骨髓瘤/浆细胞瘤；骨髓性白血病；多发性骨髓瘤；鼻咽癌；成神经细胞瘤；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；口咽癌；骨肉瘤；卵巢癌；胰腺癌；甲状旁腺癌；阴茎癌；咽癌；嗜铬细胞瘤；脑下垂体肿瘤；前列腺癌；肾细胞癌；呼吸道癌；视网膜母细胞瘤；皮肤癌（黑色素瘤）；小肠癌；软组织肉瘤；鳞状细胞癌；鳞状宫颈癌；胃（stomach，gastric）癌；睾丸癌；喉癌；甲状腺癌；肾盂和输尿管的移行细胞癌；尿道癌；子宫癌；阴道癌；外阴癌和肾母细胞瘤组成的组中的癌症和肿瘤。
本发明的上下文中考虑的治疗的癌症通常为至少表达一些程度的被TAA结合抗体或所述抗体的结合片段识别的TAA的那些肿瘤类型。
优选地，该癌症至少一些程度上表达CT-抗原，例如NY-ESO-1或MAGEA。
如文中预期，在用于治疗具体类型的上述癌症的上述应用和方法中，可采用药物组合物或试剂盒的形态的药学活性剂的组合的效力可一定程度上依赖于使用的TAA结合抗体或结合片段。
例如，如果NY-ESO-1结合抗体用作根据本发明的药物组合物或试剂盒的一部分，治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤、食管癌、膀胱癌、肝细胞癌或前列腺癌可特别地有效。然而，也可设想治疗卵巢癌、乳腺癌（三阴性乳腺癌和其它类型）、宫颈癌、多发性骨髓瘤、结肠直肠癌、食管癌或头颈癌。
如果MAGE-A1结合抗体用作根据本发明的药物组合物或试剂盒的一部分，治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、膀胱癌、头颈癌或食管癌可特别地有效。然而，也可设想治疗胰腺癌、成神经细胞瘤、肉瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌或乳腺癌。
如果MAGE-A2结合抗体用作根据本发明的药物组合物或试剂盒的一部分，治疗黑色素瘤可特别地有效。
如果MAGE-A3结合抗体用作根据本发明的药物组合物或试剂盒的一部分，治疗黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤和/或胰腺癌可特别地有效。
如果MAGE-A4结合抗体用作根据本发明的药物组合物或试剂盒的一部分，治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤和/或浆液性卵巢癌可特别地有效。
如果MAGE-A10结合抗体用作根据本发明的药物组合物或试剂盒的一部分，治疗非小细胞肺癌可特别地有效。
如果MAGE-C1结合抗体用作根据本发明的药物组合物或试剂盒的一部分，治疗非小细胞肺癌、肝细胞癌和/或多发性骨髓瘤可特别地有效。
如果组合结合例如到存在的不同的CT抗原的不同的TAA结合抗体或结合片段，可提高根据本发明的药物组合物或试剂盒针对某些癌症的效力和/或选择性。因而，上述药物组合物或试剂盒可包括NY-ESO-1、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-10和MAGE-C1结合抗体或它们的结合片段与，例如抗CD40的激动型或所述抗体的结合片段和/或抗CTLA4的拮抗性抗体或所述抗体的结合片段的组合。
如已经提及，本发明的另一个方面还涉及如它们在本发明中公开的上述各个特异的NY-ESO-1结合抗体和所述抗体的结合片段。因此，本发明还涉及这些抗体本身，即使它们不与，例如能够激活免疫反应的化合物相结合。
这些抗体或所述抗体的结合片段包括12D7、12D7*、31E4、30D6、15B12、22A1、1H12、10E1和1D4。
这些抗体或它们的结合片段进一步包括含有示例性抗体12D7、12D7*、31E4、30D6、15B12、22A1、1H12、10E1或1D4的可变重链和/或轻链，或具有与所述示例性抗体12D7、12D7*、31E4、30D6、15B12、22A1、1H12、10E1或1D4的可变重链和/或轻链至少80%的序列同一性的可变重链和/或轻链的结合抗体或它的片段。
这些抗体或它们的结合片段在它们的可变重链和/或轻链中进一步包括含有示例性抗体12D7、12D7*、31E4、30D6、15B12、22A1、1H12、10E1或1D4的互补决定区(CDR)的结合抗体或它的片段。该抗体或所述抗体的结合片段在它们的可变重链和/或可变轻链中可包括与示例性抗体12D7、12D7*、31E4、30D6、15B12、22A1、1H12、10E1或1D4的CDR具有至少80%的序列同一性的CDR。
特别是，这些抗体包括以内部包括序列第1至86号为特征的上述特异的NY-ESO-1抗体。
全部这些特异的单独的NY-ESO-1结合抗体或它的片段由共同点，它们或者从已经接种NY-ESO-1并已经被分类为完全或至少部分响应的患者直接获得，或者它们源自该患者的抗体。因此，它们或者为源自患者的单克隆抗体或保留所述源自患者的单克隆抗体的必要特性的嵌合的单克隆、人源化或人类抗体。假定该抗体在治疗NY-ESO-1表达肿瘤或者甚至其它癌类型中特别有效是似乎合理的。该抗体的效力可来自，它们能够通过，例如激活CD4+、CD8+细胞毒素T细胞，而诱导抗肿瘤的免疫反应的能力。
本发明还涉及编码该抗体的核苷酸分子，涉及编码它的可变轻链和/或重链的核苷酸分子，及涉及编码它的所述可变轻链和/或重链的CDR1、CDR2和/或CDR3的核苷酸分子。
本发明进一步涉及包括该核酸分子的载体和/或该载体。
本发明还涉及包括这样特异的NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的药物组合物。
本发明进一步涉及包括这样特异的NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的药物组合物，用于治疗过度增生性疾病，特别是表达NY-ESO-1的肿瘤。
本发明还涉及这样特异的NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段在制造用于治疗过度增生性疾病，特别是表达NY-ESO-1的肿瘤的药物中的应用。
本发明还涉及通过给药这样特异的NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段给患者而治疗过度增生性疾病，特别是表达NY-ESO-1的肿瘤的方法。
本发明还涉及包括这样特异的NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段的诊断组合物，用于诊断过度增生性疾病，特别是表达NY-ESO-1的肿瘤。
本发明还涉及这样特异的NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段在制造用于诊断过度增生性疾病，特别是表达NY-ESO-1的肿瘤的诊断组合物中的应用。
本发明还涉及通过使用这样特异的NY-ESO-1结合抗体或所述抗体的结合片段，诊断过度增生性疾病，特别是表达NY-ESO-1的肿瘤的方法。
本发明的上下文通常提及的抗体或所述抗体的结合片段还可为通过抗体或抗体片段与例如一个或多个其它蛋白或肽的共价或非共价结合形成的更大的免疫粘合素分子的一部分。该免疫粘合素分子的实例包括使用抗生物素蛋白链菌素核心区制造四聚物scFv分子（Kipriyanov，S.M等，(1995)Human Antibodies and Hybridomas6:93-101）及使用半胱氨酸残基、标记肽和C端多组氨酸标签制造二价的和生物素化的scFv分子（Kipriyanov,S.M等，(1994)Mol.Immunol.31:1047-1058)。如这里说明，可使用标准的重组DNA技术获得包括免疫粘合素分子的抗体和片段。优选的抗原结合部分为互补结构域或一对互补结构域。
本发明的抗体和结合片段还包括由VH结构域组成的结构域抗体(dAb)片段（Ward等，Nature341:544-546,1989）。本发明的抗体和结合片段还包括为二价抗体的双体，其中VH和VL结构域在单个多肽链上表达，但是使用非常短的连接子以让两个结构域在相同的链上配对，从而促进所述结构域与另一个链的互补结构域配对，并产生抗原结合位点（参考，例如EP404,097；WO93/11161；Holliger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448,1993，和Poljak等，Structure2:1121-1123,1994）。Diabodies可为双特异性或单特异性。
如所述，本发明的抗体和结合片段还包括单链抗体片段(scFv)。scFv包括可操作地连接至抗体轻链可变区(VL)的抗体重链可变区(VH)，其中，所述重链可变区和所述轻链可变区共同或单独形成结合位点。scFv可包括在氨基末端的VH区和在羧基末端的VL区。或者，scFv可包括在氨基末端的VL区和在羧基末端的VH区。此外，虽然Fv片段的两个结构域VL和VH被分别的基因编码，可使用重组技术，通过能使它们形成为VL和VH区域对形成单价分子的单个蛋白链的合成的连接子而连接它们（称为单链Fv(scFv)；参考，例如Bird等，(1988)Science242:423-426；和Huston等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883）。
scFv可选择地可进一步在重链可变区与轻链可变区之间包括多肽连接子。该多肽连接子通常包括1至50个氨基酸，或3至12个氨基酸，替代地2个氨基酸。scFv中用于连接重链和轻链的连接子的实例包括5个氨基酸的序列Gly-Gly-Gly-Gly-Ser（SEQ ID No：37）。其它实例包括这个序列的一个或多个随机重复（例如，包括Gly-Gly-Gly-Gly-Ser（SEQ IDNo：37）两个或四个重复的多肽)以产生连接子。
本发明的抗体和结合片段还包括重链抗体(HCAb)。在骆驼（骆驼、单峰骆驼和美洲驼；Hamers-Casterman等，1993Nature363:446；Nguyen等，1998J.Mol.Biol.275:413）、毯鲨（Nuttall等，Mol Immunol.38:313-26,2001）、护士鲨（Greenberg等，Nature374:168-73,1995；Roux等，1998Proc.Nat.Acad.Sci.USA95:11804）和斑点银鲛（Nguyen等，"Heavy-chain antibodies in Camelidae;a case of evolutionary innovation,"2002Immunogenetics54(1):39-47）中发现的一些同种型免疫球蛋白中出现H2L2结构的例外。这些抗体可仅用重链可变区明显地形成抗原结合区，因为这些功能性抗体为仅重链的二聚体（称为“重链抗体”或“HCAb”）。因此，本发明的一些实施方式及结合片段可为特异地结合到肿瘤相关抗原的重链抗体(HCAb)。例如，通过包括骆驼、单峰骆驼和美洲驼的骆驼属的动物产生IgG类并没有轻链的重链抗体（Hamers-Casterman等，Nature363:446-448(1993)）。HCAb具有约95kDa的分子量，而非普通IgG抗原的约160kDa的分子量。仅由重链可变区组成的它们的结合域通常称为VHH，以使它们区别于普通的VH。Muyldermans等，J.Mol.Recognit.12:131-140(1999)。重链抗体的可变区有时称为纳米抗体（Cortez-Retamozo等，Cancer Research64:2853-57,2004）。可通过在Conrath等，(AntimicrobAgents Chemother45:2807-12,2001)中说明或使用重组方法从免疫的单峰骆驼产生纳米抗体文库。
由于缺少第一个恒定区(CH1)（由于剪切一致信号的缺失，在mRNA加工中剪切掉），可变区(VHH)后面立即为铰链区、CH2和CH3结构域（Nguyen等，Mol.Immunol.36:515-524(1999)；Woolven等，Immunogenetics50:98-101(1999)）。报道骆驼化的VHH与包括铰链、CH2和CH3结构域并缺少CH1结构域的IgG2和IgG3恒定区重组（Hamers-Casterman等，supra）。例如，骆驼IgG1为普通(H2L2)抗体isotype，其中，VH与包括铰链、CH2和CH3结构域的恒定区重组，而llama IgG2和IgG3为缺少CH1结构域并且不包括轻链的仅重链的同种型。
虽然HCAb没有轻链，但是它们具有抗体结合的所有组成成分。HCAb的遗传产生机制在Nguyen等，Adv.Immunol79:261-296(2001)和Nguyen等，Immunogenetics54:39-47(2002)中讨论。包括nurse shark的Sharks显示相似地包括抗原受体的单个monomeric V-domains。Irving等，J.Immunol.Methods248:31-45(2001)；Roux等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:11804(1998)。
VHH包括小的完整的抗体结合片段（例如约15kDa、118～136个残基的片段）。发现骆驼化的VHH结构域高度亲和地结合到抗原（Desmyter等，J.Biol.Chem.276:26285-90,2001），VHH的亲和性通常在纳摩尔范围内，并与Fab和scFv片段相当。VHH比scFv和Fab片段相应的衍生物更可溶和更稳定。VH片段相对难于以可溶状态生产，但是当骨架残基改变为更像VHH时，可获得溶解度好特异性结合的提高。（参考，例如Reichman等，J ImmunolMethods1999,231:25-38.），VHH具有氨基酸取代，使它们更亲水，并防止与BiP（免疫球蛋白重链结合蛋白）的长时间的相互作用，BiP通常在折叠和组装中结合到内质网(ER)的H链，直到它被L链取代。由于VHH的提高的亲水性，提高了从ER的分泌。
可通过免疫骆驼化的HCAb蛋白酶水解、通过从产生重组VHH的免疫骆驼化的B细胞、或从天然或合成的文库的直接克隆，获得有用的VHH。还可通过噬菌体展示技术获得具有期望的抗原特异性的VHH。由于只需要克隆和表达一个结构域，已获得有用的抗原结合片段，在噬菌体展示中使用VHH比Fab或scFv更简单和更有效，Muyldermans,Biotechnol.74:277-302(2001)；Ghahroudi等，FEBS Lett.414:521-526(1997)；和van der Linden等，J.Biotechnol.80:261-270(2000)。美国专利公开第20050136049和20050037421号也公开了产生具有骆驼化重链的方法。
所述接合抗体和所述抗体的结合片段还可包括例如上述具有一个或多个保守的取代（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个保守取代）的轻链或重链的上述具体提到的氨基酸序列的任一种。可确定对于保守的取代的候选氨基酸序列的位置，并且可选择影响任何特定氨基酸的保守取代的合成和天然出现的氨基酸。考虑到选择保守的取代包括做出对任何特定的氨基酸取代的语境，侧链的疏水性或极性、侧链的普通大小及在生理条件下具有酸性或碱性的侧链的pK值。例如，赖氨酸、精氨酸和组氨酸常常适于彼此取代。如本领域中已知，这是因为三种氨基酸全部具有碱性侧链，而赖氨酸和精氨酸的侧链的pK值（约10和12）比组氨酸（约6）彼此更非常接近。相似地，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸常常适于彼此取代，附加条件是甘氨酸通常不适于取代所述组的其它成员。经常适于彼此取代的氨基酸的其它组包括，但不限于由谷氨酸和天冬氨酸组成的组、由苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸组成的组和由丝氨酸、苏氨酸及可选择地酪氨酸组成的组。
通过对所述氨基酸序列做出保守的修饰或对所述编码的核苷酸做出相应的修改，可生产具有与文中公开的所述实例抗体和片段相似的功能和化学特性的抗体或所述抗体的结合片段。
如在本发明的上下文中提到的结合抗体和所述抗体的结合片段可包括文中公开的示例性抗体、片段和序列的衍生物。衍生物包括已经被化学地改性的多肽或肽、或变体、片段或它的衍生物。实例包括一个或多个聚合物，例如水溶性聚合物、N连接的或O连接的碳水化合物、糖、磷酸盐和/或其它该分子，例如可检测的标记，例如荧光基团，的共价附着。
标记制剂可直接或间接连接至本发明的抗体或抗原。直接连接的一个实例是使用间隔部分。此外，本发明的抗体可包括另外的结构域，所述结构域通过共价或非共价键连接。所述连接可基于根据本领域中已知并且上面说明的方法的遗传融合，或可通过例如国际申请WO94/04686中说明的化学交联进行。所述包括本发明的抗体的融合蛋白中存在的另外的结构域优选可通过易弯曲连接子，有利地多肽连接子连接，其中，所述多肽连接子包括足以跨所述另外的结构域的C端和本发明的抗体的N端之间或反之的距离的长度的不止一个亲水的肽结合的氨基酸。所述治疗或诊断活性剂可通过各种方法连接至本发明的抗体或它的抗原结合片段。这包括，例如通过共价方法，例如肽连接，连接本发明的抗体的可变区到治疗或诊断活性剂的单链融合蛋白。更多的实例包括包括至少共价地或非共价地连接至另外的分子的至少抗原结合部分的分子，包括下面Traunecker等，Int.J.CancerSurp.SuDP7(1992),51-52的非限制说明列表中的那些，它说明了双特异性试剂janusin，其中，定向于CD3的Fv区域连接至可溶CD4或其它配体，例如OVCA和IL-7。相似地，定位于NY-ESO-1的Fv区可连接至例如抗CD40的激动型抗体的一部分和/或抗CTLA4的拮抗抗体的一部分。相似地，本发明的抗体的可变区可构建入Fv分子并连接至替代的配体，例如在引用的文献Higgins等，J.Infect Disease166(1992),198-202中说明的那些，它说明了交联至抗体的由OKT3组成的杂共轭抗体定向于GP120的V3区域的特定序列。还可使用包括在本发明的方法中抗体中的至少可变区构建该杂共轭物抗体。特异抗体另外的实例包括Fanger等，Cancer Treat.Res.68(1993),181-194和Fanger等，Crit.Rev.Immunol.12(1992),101-124说明的那些。免疫毒素的共轭物包括在现有技术中已经广泛地说明的常规抗体。所述毒素可通过常规连接技术连接至抗体，或者包括蛋白毒素部分的免疫毒素可生产为融合蛋白。以相应的方式使用本发明的抗体，以获得该免疫毒素。该免疫毒素的说明为Byers等，Seminars Cell.Biol.2(1991),59-70和Fanger等，Immunol.Today12(1991),51-54说明的那些。
上述融合蛋白可进一步包括蛋白酶的剪切连接子或剪切位点。反过来，这些间隔部分可为不溶或可溶（Diener等，Science231(1986)，148），并可被选择以使药物在靶位点能从抗原释放。
用于免疫疗法的可连接至本发明的抗体和抗原的治疗剂的实例为药物、放射性同位素、凝集素和毒素。可连接至本发明的抗体和抗原的药物包括传统地称作药物，例如丝裂霉素C、正定霉素和长春灭瘟碱的化合物。在使用同位素连接本发明的抗体或抗原，例如肿瘤免疫疗法中，特定的同位素可比其它依赖于如白细胞分布及稳定性和放射的因素的那些更优选。
一些发射器优选其它。通常，在免疫治疗中优选发射放射性同位素的α和β颗粒。优选短射程、高能量的发射器，例如212Bi。用于治疗目的的，可结合到本发明的抗体或抗原的放射性同位素的实例为125I、131I、90Y、67Cu、212Bi、212At、211Pb、47Sc、109Pd和188Re。本领域普通技术人员已知或可容易地确定可连接至本发明的抗体或抗原的其它治疗剂及体外和体内治疗方案。
如所述，在一些实施方式中，本发明还涉及编码抗体和所述抗体的结合片段的核苷酸分子、包括该核苷酸分子的载体及包括该核酸序列和载体的宿主细胞。
所述抗体和所述抗体的结合片段可被单条核酸（例如包括编码抗体的轻链或重链的序列的核酸）或被每条编码抗体或抗体片段的不同部分的两条或更多条分开的核酸编码。在这个方面，本发明提供了编码任何上述抗体或结合片段的一条或多条核酸（例如，上述SEQ ID No：4、14、18、30、40、50、60、70、80或SEQ ID No：3、13、187、29、39、49、59、69、79的轻链或重链可变区的任一个、或SEQ ID No：8、22、34、44、54、64、74、84、9、23、35、45、55、65、75、85、10、24、36、46、56、66、76、86或SEQ ID No：5、19、31、41、51、61、71、81、6、20、32、42、52、62、72、82、7、21、33、43、53、63、73、83的任一个CDR)。所述核苷酸分子可为DNA、cDNA、RNA等。
根据本发明的一个方面，本发明提供了编码抗体或它的一部分的重链可变区的核酸。示例性核酸序列提供于SEQ ID No：1、11、15、25、26、37、47、57、67、77号。本发明还提供了编码抗体或它的一部分的轻链可变区的核酸。示例性核酸序列提供于SEQ ID No：2、12、16、27、28、38、48、58、68、78。
本发明还包括编码包括如根据本发明的抗体或抗体片段的说明的含有一个或多个保守的替代的（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个保守的取代）的轻链或重链的上述氨基酸序列的核酸，其中，包括取代的抗体或片段具有与文中公开的一个或多个示例性抗体、片段和序列相同或基本相同的亲和力和表位结合的特异性。
优选地，本发明的多核苷酸有效地连接到允许在原核或真核细胞中表达的表达控制序列。所述多核苷酸的表达包括转录多核苷酸成可翻译的mRNA。本领域技术人员已知调控元件确保在真核细胞，优选地哺乳动物细胞中的表达。它们通常包括确保转录起始的调控序列及可选择地确保转录终止和转录的稳定的poly-A信号。另外的调控元件可包括转录及翻译增强子和/或天然地相关的或异源启动子区域。
文中说明的核酸可被插入载体，例如核酸表达载体和/或靶向载体。可以各种方式使用该靶向载体，例如在细胞或转基因动物中表达抗体或结合片段。因此，本发明提供了包括本发明的一个或多个核酸的载体。“载体”为具有携带核酸序列到可发生合成编码的多肽的合适的宿主细胞中的能力的任何分子或组合物。通常地和优选地，载体为已经使用本领域中已知的重组DNA技术构建的核酸，以包括期望的核酸序列（例如本发明的核酸）。期望地，载体由DNA组成。然而，本领域中同样已知的非基于核酸的载体，例如脂质体，它们也可与本发明结合使用。有创造性的载体可基于单一类型的核酸（例如质粒）或非核酸分子（例如脂质或聚合物）。或者，载体可为核酸与非核酸（即“嵌合的”载体）的组合。例如，包括核酸的质粒可与作为输送载剂的脂质或聚合物配制。该载体文中分别称为“质粒-脂质复合物”和“质粒-聚合物”复合物。有创造性的转移载体可整合入宿主细胞基因组中，或可以附加体的形态存在于宿主细胞中。
通常选择载体以使载体在使用它的宿主细胞中起作用（载体与宿主细胞的机构相容，以使可发生基因的表达和/或基因的扩增）将。可在原核、酵母、昆虫（杆状病毒系统）和/或真核细胞中扩增/表达编码抗体或所述抗体的结合片段的核酸分子。宿主细胞的选自将部分依赖于抗体或片段是否被翻译后修饰（例如糖基化和/或磷酸化）。如果如此，则优选酵母、昆虫或哺乳动物宿主细胞。
表达载体通常包括一个或多个下面的元件（如果核苷酸分子没有提供它们）：启动子、一个或多个增强子、复制的起点、转录终止序列、包括供体和受体剪切位点的完整的内含子序列、用于分泌的前导序列、核糖体结合位点、多腺苷酸序列、用于插入将被表达的核酸编码的多肽的多接头区域和选择性的标记元件。
本发明某些方面进一步提供了包括本发明的核酸和载体的细胞（例如分离或纯化的细胞）。所述细胞可为任何类型的能够被本发明的核酸和载体转化以产生它们编码的多肽的细胞。优选的细胞为哺乳动物，例如人的细胞，并且更优选杂交瘤细胞、胚胎干细胞或受精卵。所述胚胎干细胞或受精卵可不是人胚胎干细胞或人受精卵。
所述宿主细胞可为原核宿主细胞（例如大肠杆菌）或真核宿主细胞（例如酵母细胞、昆虫细胞或脊椎动物细胞）。当在合适的条件下培养时，所述宿主细胞表达抗体或结合片段，然后可从培养介质（如果宿主细胞分泌它到介质中）或直接从产生它的宿主细胞（如果它未被分泌）收集所述抗体或结合片段。合适的宿主细胞的选自将依赖于各种因素，例如期望的表达水平、对于活性期望的或必须的多肽修饰，例如糖基化或磷酸化，及折叠较少成生物活性分子。本领域中已知数个合适的宿主细胞，并且许多可从American Type CultureCollection(ATCC),Manassas,Va获得。实例包括哺乳动物细胞，例如中国仓鼠卵巢细胞(CHO)(ATCC No.CCL61)CHO DHFR细胞（Urlaub等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA97,4216-4220(1980)）、人胚胎肾(HEK)293或293T细胞(ATCC No.CRL1573)、3T3细胞(ATCC No.CCL92)或PER.C6细胞。
包括本发明的核酸或载体的细胞可用于生产抗体或所述抗体的结合片段、或它的一部分（例如被所述核酸或载体编码的重链序列或轻链序列）。在引入本发明的核酸或载体到细胞中后，在适于表达编码的序列的条件下培养细胞。然后可从所述细胞分离抗体、抗原结合片段或抗体的一部分。
TAA结合抗体或所述抗体的结合片段及能够激活免疫系统的化合物可被配制成组合物，尤其是药物组合物。该组合物包括治疗或预防有效量的抗体或所述抗体的结合片段和/或能够激活免疫系统的化合物与合适的载体，例如药学可接受制剂的混合物。
用在本药物组合物中的药学可接受制剂包括载体、赋形剂、稀释液、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、调味品和稀释剂、乳化剂、悬浮剂、溶剂、填料、膨胀剂、缓冲液、输送载剂、张度剂、助溶剂、湿润剂、络合剂、缓冲剂、抗菌剂和表面活性剂。
所述组合物可为液态或冻干或冷冻干燥形态，并可包括一种或多种冻干保护剂、赋形剂、表面活性剂、高分子量结构添加剂和/或膨胀剂（参考例如美国专利地6,685,940、6,566,329和6,372,716号）。
组合物适于非肠道给药。对本领域技术人员来说示例性组合物适于通过任何路径，例如关节内、皮下、肌肉内、腹膜内（软组织内）、脑室内、肌肉内、动脉内或病灶内路径，注射或注入动物。非肠道剂型通常为灭菌的、无热原的、等渗的水溶液，可选择地包括药学可接受的防腐剂。
非水溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、例如橄榄油的植物油、及例如油酸乙酯的可注射有机酯。水载体包括水、醇/水溶液、乳剂或悬浮液，包括盐和缓冲介质。非肠道载剂包括氯化钠溶液、Ringers'葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸化Ringer's、或固定油。静脉内载剂包括流体和营养补充物、电解质补充物，例如基于Ringers'葡萄糖的那些等。同样可存在防腐剂和其它添加剂，例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。通常参考通过引用合并于此的Remington's Pharmaceutical Science，16版，Mack Eds.，1980。
为了受控或持续的输送，可以提供产物的局部浓度（例如大药丸、储存物（depoteffect)）和/或提高在特异的局部环境中的稳定性或半衰期的方式而配制文中说明的药物组合物。所述组合物可包括本发明的抗体、结合片段、核酸或载体与例如聚乳酸、聚乙二醇等的聚合化合物的颗粒制剂，及例如生物可降解基质、可注射微球剂、微胶囊颗粒、微囊剂、生物易蚀颗粒珠、脂质体的剂型；并且为活性剂受控的或持续的输送而提供可植入的输送装置，输送活性剂然后以补给注射剂传输。
可使用生物生物可降解与非生物可降解聚合物基质输送本发明的组合物，并且该聚合物基质可包括天然或合成聚合物。优选生物可降解基质。释放发生的时间周期基于选择的聚合物。通常，最期望的释放周期为从几个小时至3到12月。
替代地或另外地，可通过植入本发明的抗体、结合片段、核酸或载体已经被吸收或封装的膜、海绵或其它合适的材料到感染的区域，而局部给药所述组合物。当使用植入装置时，所述装置可植入任何合适的组织或器官，并且由所述装置通过大丸剂或通过持续给药或通过使用导管的连续注入而直接输送本发明的抗体、结合片段、核酸或载体。
可为吸入，配制包括结合抗体或所述抗体的结合片段和/或能够激活免疫系统的化合物的药物组合物，例如作为干粉。为了气雾剂输送，还可在液化的推进剂中配制吸入的溶液。在另一个剂型中，所述溶液可被雾化。
可口服给药包括抗体或所述抗体的结合片段和/或能够激活免疫系统的化合物的特定剂型。以这种方式给药的剂型与或不与通常用在固态剂型，例如片剂和胶囊的混合中的那些载体一起配制。例如，当生物利用度最大，并且预系统性降解最小时，可设计胶囊在胃肠道的位点释放活性部分。可包括另外的制剂以促进选择性结合剂的吸收。也可使用稀释剂、调味品、低熔点蜡、植物油、润滑剂、悬浮剂、片崩解剂和粘结剂。
现将结合一些实施例说明本发明，但是这些实施例不应解释为限制本发明。
实施例1：CD40激动型抗体与人单克隆抗体抗NY-ESO-1(12D7)和5-FU的共同给药。
材料和方法
同源小鼠肿瘤模型CT26
接种用人-NY-ESO-1全长表达构造（细胞系获自日本，Mie大学，H.Nishikawa）稳定地转化的1×106CT26/NY-ESO-1结肠癌细胞到8至10周的Balb/C小鼠的下肢的侧面。
化学疗法：
以75/mg/kg/注射静脉注射给药5-FU。
抗体：
在293HEK细胞或CHO细胞中重组表达具有SEQ ID No4号的可变轻链和SEQ ID No3号的可变重链的抗人-NY-ESO-1人单克隆抗体12D7IgG1/kappa（同样参考WO2008/110372A1），并用proteinA-sepharose纯化。配量：100ug/小鼠/注射。
用proteinG-sepharose从杂交瘤纯化抗鼠CD40激动型大鼠IgG、2a单克隆抗体FGK45.5。上述抗体从瑞士的T.Rolink,Basel获得（同样参考Rolink等，(1996)Immunity，5(4)，319-330）。
确定肿瘤的大小
为确定肿瘤的大小，用卡尺确定最大的纵向直径（长度）和最大的横向直径（宽度），并计算面积。
实验
接种CT26/NY-ESO-1小鼠结肠癌细胞到Balb/C大鼠中，产生肿瘤。一旦肿瘤达到约50至55mm的大小，使用5-FU的化疗方案与给药抗NY-ESO-112D7的抗体和CD40的激动型抗体FGK45.5的组合。应用上述剂量。在第14天给药5-FU，并在第21天重复给药。化疗后两天给药治疗性抗体，以让抗体12D7到达它的细胞内的靶子NY-ESO-1。
5-FU加上12D7与CD40激动型抗体45.5的组合导致肿瘤生长的最大的减小。结果说明于图1中。
实施例2：在接种NY-ESO-1后具有NY-ESO-1结合抗体形成的患者中，给药CTLA4拮抗性抗体Ipilimumab。
患者ZH311在2001确诊为转移性黑素瘤。所述肿瘤表达NY-ESO-1，并且对NY-ESO-1呈血清阳性。
2004和2005年，该患者接种NY-ESO-1，并显示如NY-Eso-1阳性肝转移的退化显示的临床反应。2007年开始，所述患者接收导致疾病稳定化进程的Ipilimumab的治疗。所述患者经历10年的总存活时间，远远超过同龄组内的10个月的平均存活时间。用Ipilimumab治疗后的存活时间是3年。
从如WO2008/110372A1中所述的这个患者分离NY-ESO-1结合抗体12D7。
上面的观察与实施例1的发现暗示NY-ESO-1结合抗体与抗-CTLA4拮抗性抗体的组合在治疗中可具有积极的临床效果。
本发明的一些实施方式涉及：
1、一种药物组合物，包括至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体或所述抗体的结合片段及至少一种能够激活免疫系统的化合物。
2、药物组合物的试剂盒，包括
a）第一药物组合物，包括至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体或所述抗体的结合片段；和
b）第二药物组合物，包括至少一种能够激活免疫系统的化合物。
3、根据实施方式1的药物组合物或根据权利要求2的试剂盒，其中，所述至少一种TAA结合抗体或所述抗体的结合片段结合到CT抗原。
4、根据实施方式1至3的任一项所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述至少一种TAA结合抗体或所述抗体的结合片段结合到选自表1或表2的CT抗原。
5、根据实施方式1至4的任一项所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述至少一种TAA结合抗体或所述抗体的结合片段为包括单克隆嵌合、人源化或人类抗体或所述抗体的结合片段。
6、根据实施方式1至5的任一项所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述至少一种TAA结合抗体或所述抗体的结合片段为源于患者的单克隆抗体或所述抗体的结合片段。
7、根据实施方式1至6的任一项所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述至少一种TAA结合抗体或所述抗体的结合片段包括选自IgG类的恒定区。
8、根据实施方式1至7的任一项所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述至少一种TAA结合抗体或所述抗体的结合片段结合到TAA，具有约0.1×10-12至约1×10-6的Kd。
9、根据实施方式1至8的任一项所述的药物组合物或试剂盒，其中，为根据实施方式1至8的任一项所述的所述药物组合物或试剂盒的一部分的所述TAA-抗体或所述抗体的结合片段和/或任何其它抗体或所述抗体的结合片段连接至药物、放射性同位素、凝集素和/或毒素。
10、根据实施方式1至9的任一项所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述至少一种TAA结合抗体或所述抗体的结合片段结合到NY-ESO-1。
11、根据实施方式1至10的任一项所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述至少一种TAA结合抗体或所述抗体的结合片段结合至NY-ESO-1，并且为来源于患者的单克隆人类抗体或所述抗体的结合片段。
12、根据实施方式1至11的任一项所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述至少一种TAA结合抗体或所述抗体的结合片段结合到NY-ESO-1，并包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a.所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No8、22、34、44、54、64、74、84号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No9、23、35、45、55、65、75、85号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No10、24、36、46、56、66、76、86号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No5、19、31、41、51、61、71、81号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No6、20、32、42、52、62、72、82号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No7、21、33、43、53、63、73、83号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR3。
13、根据实施方式12所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述至少一种TAA结合抗体或所述抗体的结合片段结合NY-ESO-1，并包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a.所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No8、22、34、44、54、64、74、84号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No9、23、35、45、55、65、75、85号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No10、24、36、46、56、66、76、86号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No5、19、31、41、51、61、71、81号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No6、20、32、42、52、62、72、82号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No7、21、33、43、53、63、73、83号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR3。
14、根据实施方式1至13的任一项所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述至少一种TAA结合抗体或所述抗体的结合片段结合NY-ESO-1，并且，其中所述抗体或结合片段包括轻链可变区和/或重链可变区，所述轻链可变区包括SEQ ID No4、14、18、30、40、50、60、70、80号或与它们具有至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No3、13、17、29、39、49、59、69、79号或与它们具有至少80%同一性的序列。
15、根据实施方式14所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述至少一种TAA结合抗体或所述抗体的结合片段结合NY-ESO-1，并且其中所述抗体或结合片段包括轻链可变区和/或重链可变区，所述轻链可变区包括SEQ ID No4、14、18、30、40、50、60、70、80或与它们具有至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No3、13、17、29、39、49、59、69、79或与它们具有至少80%同一性的序列。
16、根据实施方式1至15的任一项所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述至少一种能够激活免疫系统的化合物选自所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂、所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的激动型活化剂、或所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的拮抗性效应物。
17、根据实施方式1至16的任一项所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述至少一种能够激活免疫系统的化合物选自CD40L、抗CD40的激动型抗体、抗OX40的激动型抗体、抗CD137的激动型抗体、抗CTLA4的拮抗性抗体和抗CD25的拮抗性抗体。
18、根据实施方式1至17的任一项所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述至少一种能够激活免疫系统的化合物选自CD40L、CP-870,893、SGN-40、Tremelimumab和Ipilimumab。
19、根据实施方式1至18的任一项所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述组合物或试剂盒包括至少两种能够激活免疫系统的化合物，其中，所述第一种化合物选自所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂、或所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的激动型活化剂，并且第二种化合物选自所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的拮抗性效应物。
20、根据实施方式19所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述所述第一种能够激活免疫系统的化合物选自CD40L、抗CD40的激动型抗体、抗OX40的激动型抗体和抗CD137的激动型抗体，并且，其中，所述第二种能够激活免疫系统的化合物选自抗CTLA4的拮抗性抗体和抗CD25的拮抗性抗体。
21、根据实施方式20所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述第一种能够激活免疫系统的化合物选自CD40L、CP-870,893和SGN-40，并且其中，所述第二种能够激活免疫系统的化合物选自Tremelimumab和Ipilimumab。
22、根据实施方式1或实施方式3至21的任一项所述的药物组合物，其中，所述至少一种TAA结合抗体或所述抗体的结合片段及所述至少一种能够激活免疫系统的化合物采用双特异抗体或所述抗体的结合片段的形式。
23、根据实施方式22所述的药物组合物，其中，所述双特异抗体包括(i)TAA结合部分和(ii)作用为所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的天然抑制剂的激动型活化剂，或所述免疫系统的抑制剂或至少共抑制剂的拮抗性效应物的部分。
24、根据实施方式23所述的药物组合物，其中，所述实施方式包括(i)CT-抗原结合部分和(ii)作用为抗CD40的激动型抗体、抗OX40的激动型抗体、抗CD137的激动型抗体、抗CTLA4的拮抗抗体或抗CD25的拮抗抗体的部分。
25、根据实施方式23所述的药物组合物，其中，所述双特异抗体包括(i)NY-ESO-1结合部分和(ii)作用为抗CD40的激动型抗体或抗CTLA4的拮抗抗体的部分。
26、根据实施方式1至25的任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物另外地包括细胞毒性剂。
27、根据实施方式1或实施方式3至26的任一项所述的药物组合物，其中，所述细胞毒性剂选自5-氟-尿嘧啶、紫杉醇、蒽环类抗生素、顺铂、卡铂、双氟去氧胞苷、卡培他滨、诺维本或唑来磷酸盐.
28、根据实施方式2至21的任一项所述的试剂盒，其中，所述试剂盒包括含有细胞毒性剂的第三种药物组合物。
29、根据权利要求28所述的试剂盒，其中，所述细胞毒性剂选自5-氟-尿嘧啶、紫杉醇、蒽环类抗生素、顺铂、卡铂、双氟去氧胞苷、卡培他滨、诺维本或唑来磷酸盐。
30、根据实施方式1至29的任一项所述的药物组合物或试剂盒，包括细胞毒性剂、CT-抗原结合抗体或所述抗体的结合片段，及至少一种选自(i)所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂、(ii)所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的激动型活化剂和/或(iii)所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的拮抗性效应物的化合物。
31、根据实施方式1至30的任一项所述的药物组合物或试剂盒，包括细胞毒性剂、CT抗原结合抗体或所述抗体的结合片段，及选自所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的激动型活化剂，或来自所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的拮抗性效应物的至少一种化合物。
32、根据实施方式1至31的任一项所述的药物组合物或试剂盒，包括细胞毒性剂、CT-抗原结合抗体或所述抗体的结合片段、选自所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的激动型活化剂的至少一种化合物、或选自所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的拮抗性效应物的至少一种化合物。
33、根据实施方式29至32的任一项所述的药物组合物或试剂盒，其中，所述CT抗原结合抗体或所述抗体的结合片段识别NY-ESO-1，其中，所述选自所述免疫系统的天然刺激剂或至少共刺激剂的激动型活化剂的至少一种化合物为抗CD40的激动型抗体，并且选自所述免疫系统的天然抑制剂或至少共抑制剂的拮抗性效应物的至少一种化合物为抗CTLA4拮抗抗体。
34、用于治疗患者的至少一种肿瘤相关抗原(TAA)的结合抗体或所述抗体的结合片段与能够激活免疫系统的至少一种化合物的组合，其中，TAA结合抗体或所述抗体的结合片段及能够激活免疫系统的至少一种化合物给药给患者。
35、如实施方式34所述的用于使用的组合，其中，如权利要求3至25的任一项提及的TAA结合抗体或所述抗体的结合片段与能够激活免疫系统至少一种化合物给药给患者。
36、如实施方式35所述的用于使用的组合，其中，在给药所述组合之前、同时或之后，所述患者经细胞毒素治疗。
37、如实施方式36所述的用于使用的组合，其中，所述细胞毒素治疗包括：化疗、放射治疗、手术和/或热疗。
38、如实施方式37所述的用于使用的组合，其中化疗包括给药选自5-氟-尿嘧啶、紫杉醇、蒽环类抗生素、顺铂、卡铂、双氟去氧胞苷、卡培他滨、诺维本或唑来磷酸盐的制剂。
39、如实施方式34至38所述的用于使用的组合，用于治疗过度增生性疾病。
40、如实施方式39所述的用于使用的组合，用于治疗过度增生性疾病，特征为表达TAA。
41、如实施方式40所述的用于使用的组合，其中，所述TAA为CT抗原。
42、如实施方式41所述的用于使用的组合，其中，所述CT抗原为NY-ESO-1。
43、如实施方式39至42的任一项所述的用于使用的组合，其中，所述过度增生性疾病选自基底细胞癌、膀胱癌、骨癌、中枢神经系统瘤、Burkitt淋巴瘤、乳腺癌、宫颈癌、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌,食管癌、尤文家族肿瘤、肝外胆管癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤(GIST)、神经胶质瘤;头颈癌、胰岛细胞瘤、卡波希肉瘤、白血病、肝癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、骨髓性白血病、鼻咽癌、成神经细胞瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、脑下垂体肿瘤、前列腺癌、肾细胞（肾）癌、呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、皮肤癌（黑色素瘤）、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状宫颈癌、胃（stomach，gastric）癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌和肾母细胞瘤。
44、用于治疗患者的药物，其中，给药如实施方式1至25的任一项所述的药物组合物或试剂盒、或至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体或所述抗体的结合片段与能够激活免疫系统的至少一种化合物的组合给所述患者。
45、如实施方式44所述的用于使用的药物，其中，在给药根据实施方式1至25的任一项所述的药物组合物或试剂盒、或至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体或所述抗体的结合片段与能够激活免疫系统的至少一种化合物之前、同时或之后，所述患者经细胞毒素治疗。
46、如实施方式46所述的用于使用的药物，其中，所述细胞毒素治疗包括化疗、放射治疗、手术和/或热疗。
47、如实施方式47所述的用于使用的药物，其中，化疗包括给药选自5-氟-尿嘧啶、紫杉醇、蒽环类抗生素、顺铂、卡铂、双氟去氧胞苷、卡培他滨、诺维本或唑来磷酸盐的制剂。
48、用于用在实施方式44至47中的药物，用于治疗过度增生性疾病。
49、用于用在实施方式48中的药物，用于治疗过度增生性疾病，特征在于表达TAA。
50、用于用在实施方式49中的药物，其中，所述TAA为CT抗原。
51、用于用在实施方式50中的药物，其中，所述CT抗原为NY-ESO-1。
52、用于用在实施方式48至51中任一项的药物，其中，所述过度增生性疾病选自基底细胞癌、膀胱癌、骨癌、中枢神经系统瘤、Burkitt淋巴瘤、乳腺癌、宫颈癌、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、食管癌、尤文家族肿瘤、肝外胆管癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤(GIST)、神经胶质瘤、头颈癌、胰岛细胞瘤、卡波希肉瘤、白血病、肝癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、骨髓性白血病、鼻咽癌、成神经细胞瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、脑下垂体肿瘤、前列腺癌、肾细胞（肾）癌、呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、皮肤癌（黑色素瘤）、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状宫颈癌、胃（stomach，gastric）癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌和肾母细胞瘤。
53、用于用在实施方式44至52中任一项的药物，其中，所述至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体或所述抗体的结合片段与能够激活免疫系统的至少一种化合物如实施方式3至25的任一项所述。.
54、根据实施方式1至25的任一项所述的药物组合物或试剂盒，或至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体或所述抗体的结合片段与能够激活免疫系统的至少一种化合物在制造用于治疗患者的药物中的应用。
55、如实施方式54中的应用，其中，在给药根据实施方式1至25的任一项所述的药物组合物或试剂盒、或至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体或所述抗体的结合片段与能够激活免疫系统的至少一种化合物之前、同时或之后，所述患者经细胞毒素治疗。
56、如实施方式55中的应用，其中，所述细胞毒素治疗包括化疗、放射治疗、手术和/或热疗。
57、如实施方式56中的应用，其中，化疗包括给药选自5-氟-尿嘧啶、紫杉醇、蒽环类抗生素、顺铂、卡铂、双氟去氧胞苷、卡培他滨、诺维本或唑来磷酸盐的制剂。
58、如实施方式54至47中的应用，用于治疗过度增生性疾病。
59、如实施方式58中的应用，用于治疗过度增生性疾病，其特征在于表达TAA。
60、如实施方式59中的应用，其中，所述TAA为CT抗原。
61、如实施方式60中的应用，其中，所述CT抗原为NY-Eso-1。
62、如实施方式58至61的任一项所述的应用，其中，所述过度增生性疾病选自基底细胞癌、膀胱癌、骨癌、中枢神经系统瘤、Burkitt淋巴瘤、乳腺癌、宫颈癌、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、食管癌、尤文家族肿瘤、肝外胆管癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤(GIST)、神经胶质瘤、头颈癌、胰岛细胞瘤、卡波希肉瘤、白血病、肝癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、骨髓性白血病、鼻咽癌、成神经细胞瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、脑下垂体肿瘤、前列腺癌、肾细胞（肾）癌、呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、皮肤癌（黑色素瘤）、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状宫颈癌、胃（stomach，gastric）癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌和肾母细胞瘤.
63、如实施方式44至62中的任一项所述的应用，其中，所述至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体或所述抗体的结合片段与能够激活免疫系统的至少一种化合物如实施方式3至25的任一项所述。
64、通过给药根据实施方式1至25的任一项所述的药物组合物或试剂盒或至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体或所述抗体的结合片段与能够激活免疫系统的至少一种组合而治疗所述患者的方法。
65、如实施方式64所述的方法，其中在给药根据实施方式1至25的任一项所述的药物组合物或试剂盒、或至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体或所述抗体的结合片段与能够激活所述免疫系统的至少一种化合物之前、同时或之后，所述患者经细胞毒素治疗。
66、如实施方式65所述的方法，其中所述细胞毒素治疗包括化疗、放射治疗、手术和/或热疗。
67、如实施方式66所述的方法，其中，化疗化疗包括给药选自5-氟-尿嘧啶、紫杉醇、蒽环类抗生素、顺铂、卡铂、双氟去氧胞苷、卡培他滨、诺维本或唑来磷酸盐的制剂。
68、如实施方式64至67中的方法，用于治疗过度增生性疾病。
69、如实施方式68中的方法，用于治疗过度增生性疾病，特征在于表达TAA。
70、如实施方式69中的方法，其中，所述TAA为CT抗原。
71、如实施方式70中的方法，其中，所述CT抗原为NY-ESO-1。
72、如实施方式68至71中的任一项所述方法，其中，所述过度增生性疾病选自基底细胞癌、膀胱癌、骨癌、中枢神经系统瘤、Burkitt淋巴瘤、乳腺癌、宫颈癌、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、食管癌、尤文家族肿瘤、肝外胆管癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤(GIST)、神经胶质瘤、头颈癌、胰岛细胞瘤、卡波希肉瘤、白血病、肝癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、骨髓性白血病、鼻咽癌、成神经细胞瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、脑下垂体肿瘤、前列腺癌、肾细胞（肾）癌、呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、皮肤癌（黑色素瘤）、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状宫颈癌、胃（stomach，gastric）癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌和肾母细胞瘤。
73、如实施方式63至72中的任一项所述方法，其中，所述至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体或所述抗体的结合片段与能够激活免疫系统的至少一种化合物如实施方式3至25的任一项所述。
74、分离结合到NY-ESO-1并包括轻链可变区和/或重链可变区的单克隆抗体或所述抗体的结合片段，其中
a.所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No8、22、34、44、54、64、74、84号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No9、23、35、45、55、65、75、85号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No10、24、36、46、56、66、76、86号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No5、19、31、41、51、61、71、81号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No6、20、32、42、52、62、72、82号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR2，和/或选自SEQ ID No7、21、33、43、53、63、73、83号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR3。
75、根据实施方式74所述的分离单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和/或重链可变区，其中
a.所述轻链可变区包括至少选自SEQ ID No8、22、34、44、54、64、74、84号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No9、23、35、45、55、65、75、85号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No10、24、36、46、56、66、76、86号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR3；和/或其中
b．所述重链可变区包括至少选自SEQ ID No5、19、31、41、51、61、71、81号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR1、选自SEQ ID No6、20、32、42、52、62、72、82号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR2，和选自SEQ ID No7、21、33、43、53、63、73、83号或与它们具有至少80%同一性的序列的CDR3。
76、分离结合到NY-ESO-1并包括轻链可变区和/或重链可变区的单克隆抗体或所述抗体的结合片段，所述轻链可变区包括SEQ ID No：4、14、18、30、40、50、60、70、80或与它们具有至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No3、13、17、29、39、49、59、69、79或与它们具有至少80%同一性的序列的重链可变区。
77、根据实施方式76所述的分离分离单克隆抗体或所述抗体的结合片段，包括轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包括SEQ ID No：4、14、18、30、40、50、60、70、80或与它们具有至少80%同一性的序列，所述重链可变区包括SEQ ID No3、13、17、29、39、49、59、69、79或与它们具有至少80%同一性的序列。
78、药物组合物，包括根据实施方式74至77的任一项所述的抗体或所述抗体的结合片段。
79、药物组合物、包括根据实施方式74至77的任一项所述的抗体或所述抗体的结合片段，用在治疗过度增生性疾病中。
80、根据实施方式74至77的任一项所述的抗体或所述抗体的结合片段在制备治疗过度增生性疾病的药物中应用。
81、通过给药根据实施方式61至64的任一项所述的抗体或所述抗体的结合片段或根据实施方式64所述的药物组合物给需要的患者，而治疗过度增生性疾病的方法。
82、实施方式79至81的任一项所述的药物组合物、应用或方法，其中，所述过度增生性疾病以表达TAA为特征。
83、实施方式82所述的药物组合物、应用或方法，其中，所述TAA为CT抗原。
84、实施方式70所述的药物组合物、应用或方法，其中，所述CT抗原为NY-ESO-1。
85、实施方式79至84的任一项所述的药物组合物、应用或方法，其中，所述过度增生性疾病选自基底细胞癌、膀胱癌、骨癌、中枢神经系统瘤、Burkitt淋巴瘤、乳腺癌、宫颈癌、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、食管癌、尤文家族肿瘤、肝外胆管癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤(GIST)、神经胶质瘤、头颈癌、胰岛细胞瘤、卡波希肉瘤、白血病、肝癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、骨髓性白血病、鼻咽癌、成神经细胞瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、脑下垂体肿瘤、前列腺癌、肾细胞（肾）癌、呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、皮肤癌(黑色素瘤)、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状宫颈癌、胃（stomach，gastric）癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌和肾母细胞瘤。

Claims (7)

1.药物组合物，包含至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体和至少一种抗CD40的激动型抗体，其中所述至少一种TAA结合抗体结合到NY-ESO-1上，并且其中所述至少一种TAA结合抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID No.:8的CDR1、SEQ IDNo.:9的CDR2和SEQ ID No.:10的CDR3，所述重链可变区包含SEQ ID No.:5的CDR1、SEQ IDNo.:6的CDR2和SEQ ID No.:7的CDR3。
2.药物组合物的试剂盒，包含
a)第一药物组合物，包含至少一种肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体；和
b)第二药物组合物，包含至少一种抗CD40的激动型抗体，
其中所述至少一种TAA结合抗体结合到NY-ESO-1上，并且其中所述至少一种TAA结合抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID No.:8的CDR1、SEQ ID No.:9的CDR2和SEQ ID No.:10的CDR3，所述重链可变区包含SEQ ID No.:5的CDR1、SEQ ID No.:6的CDR2和SEQ ID No.:7的CDR3。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述至少一种TAA结合抗体结合到NY-ESO-1上，并且其中所述抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID No：4，所述重链可变区包含SEQ ID No：3。
4.根据权利要求2所述的试剂盒，其中，所述至少一种TAA结合抗体结合到NY-ESO-1上，并且其中所述抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID No：4，所述重链可变区包含SEQ ID No：3。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物额外包含细胞毒性剂。
6.根据权利要求2所述的试剂盒，其中，所述试剂盒包含含有细胞毒性剂的第三药物组合物。
7.用于治疗患者的过度增生性疾病的药物，其中，所述药物包含权利要求1、3或5中任一项所述的药物组合物或如权利要求2、4或6中任一项所述的试剂盒。
CN201280004839.1A 2011-01-10 2012-01-10 包括与肿瘤相关抗原结合抗体的联合治疗 Active CN103347898B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11150527 2011-01-10
EP11150527.7 2011-01-10
PCT/EP2012/050295 WO2012095412A1 (en) 2011-01-10 2012-01-10 Combination therapy including tumor associated antigen binding antibodies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103347898A CN103347898A (zh) 2013-10-09
CN103347898B true CN103347898B (zh) 2017-12-05

Family

ID=43827681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280004839.1A Active CN103347898B (zh) 2011-01-10 2012-01-10 包括与肿瘤相关抗原结合抗体的联合治疗

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20130295091A1 (zh)
EP (1) EP2663580B1 (zh)
JP (1) JP5828909B2 (zh)
KR (1) KR101614997B1 (zh)
CN (1) CN103347898B (zh)
CA (1) CA2821117C (zh)
DK (1) DK2663580T3 (zh)
ES (1) ES2617983T3 (zh)
HU (1) HUE031197T2 (zh)
IL (1) IL226675A0 (zh)
PL (1) PL2663580T3 (zh)
PT (1) PT2663580T (zh)
WO (1) WO2012095412A1 (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI807362B (zh) 2010-11-30 2023-07-01 日商中外製藥股份有限公司 細胞傷害誘導治療劑
JP6426706B2 (ja) 2013-04-18 2018-11-21 イミューン デザイン コーポレイション がん処置で使用するためのｇｌａ単剤療法
GB201311487D0 (en) * 2013-06-27 2013-08-14 Alligator Bioscience Ab Bispecific molecules
RU2722788C2 (ru) * 2014-04-07 2020-06-03 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Иммуноактивирующая антигенсвязывающая молекула
CA2947157A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha T cell-redirected antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function
GB201413665D0 (en) 2014-07-03 2014-09-17 Transimmune Ag And Yale University Method for obtaining globally activated monocytes
HUE059219T2 (hu) * 2015-01-08 2022-10-28 BioNTech SE Agonista TNF receptor kötõ ágensek
CN104830796A (zh) * 2015-05-05 2015-08-12 杨光华 基于spanxa1抗原的dc细胞、靶向性免疫细胞群及其制备方法和用途
CN115109158A (zh) 2015-05-07 2022-09-27 阿吉纳斯公司 抗ox40抗体及其使用方法
KR101652643B1 (ko) * 2015-07-03 2016-08-30 서울과학기술대학교 산학협력단 줄로리딘계 화합물, 이를 이용한 알루미늄 이온 검출제, 검출방법 및 검출장치
WO2017086367A1 (ja) 2015-11-18 2017-05-26 中外製薬株式会社 免疫抑制機能を有する細胞に対するｔ細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法
EP3378488A4 (en) 2015-11-18 2019-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha METHOD FOR ENHANCING THE HUMORAL IMMUNE RESPONSE
MX2018006477A (es) 2015-12-02 2018-09-03 Agenus Inc Anticuerpos y metodos de uso de estos.
WO2017182672A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Alligator Bioscience Ab Novel bispecific polypeptides against cd137
WO2018089628A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies, anti-gitr antibodies, and methods of use thereof
WO2018140831A2 (en) * 2017-01-27 2018-08-02 Silverback Therapeutics, Inc. Tumor targeting conjugates and methods of use thereof
WO2019084538A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Board Of Regents, The University Of Texas System TUMOR SPECIFIC ANTIBODIES, T CELL RECEPTORS AND METHODS OF IDENTIFICATION THEREOF
CN108624566B (zh) * 2018-05-15 2021-06-01 广东医科大学 一种抗ct83蛋白单克隆抗体及杂交瘤细胞株
CN110687283B (zh) * 2019-08-26 2023-05-23 中国医学科学院肿瘤医院 自身抗体在诊断和/或治疗肿瘤中的应用
EP4106819A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
KR20230047361A (ko) 2020-07-01 2023-04-07 아르스 파마슈티컬스 인크. 항-asgr1 항체 접합체 및 이의 용도

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1646566A (zh) * 2002-04-04 2005-07-27 莱顿大学医学中心 通过4－1bb和/或cd40的体内触发诱导抗肿瘤ctl免疫

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6252052B1 (en) * 1996-10-03 2001-06-26 Cornell Research Foundation, Inc Antibodies which bind to NY-ESO-1 cancer associated proteins, and hybridomas which produce these antibodies
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
AU3178993A (en) 1991-11-25 1993-06-28 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
EP0656950B1 (en) 1992-08-21 1998-11-04 Biogen, Inc. Tat-derived transport polypeptides
US6372716B1 (en) 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
GB9826143D0 (en) * 1998-11-27 1999-01-20 Ludwig Inst Cancer Res Tumour rejection antigens
US6566329B1 (en) 1999-06-28 2003-05-20 Novo Nordisk A/S Freeze-dried preparation of human growth hormone
US7829084B2 (en) 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
ATE374214T1 (de) * 2001-04-27 2007-10-15 Kirin Brewery Monoklonaler anti-cd-40-antikörper
US7371849B2 (en) 2001-09-13 2008-05-13 Institute For Antibodies Co., Ltd. Methods of constructing camel antibody libraries
AR039067A1 (es) * 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003074679A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Xencor Antibody optimization
US20080199471A1 (en) * 2002-03-01 2008-08-21 Bernett Matthew J Optimized cd40 antibodies and methods of using the same
WO2005000870A2 (en) 2003-05-30 2005-01-06 Ludwig Institute Of Cancer Research Isolated ny-eso-1 peptides which bind to hla class ii molecules and uses thereof
WO2005033278A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Ludwig Institute For Cancer Research In vivo efficacy of ny-eso-1 plus iscom
GB0409940D0 (en) * 2004-05-04 2004-06-09 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
WO2008110372A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 University Of Zurich Monoclonal human tumor-specific antibody
JP2010530005A (ja) 2007-06-15 2010-09-02 イミュアールエックス・インコーポレーテッド Ｔｎｆ−ｒアゴニスト療法レジメンの毒性を緩和するためのｔｌｒアゴニスト及び／又は１型インターフェロンの使用
KR101624751B1 (ko) * 2007-11-07 2016-05-27 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. 인간 수지상 및 상피 세포 205(ｄｅｃ-205)에 결합하는 항체

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1646566A (zh) * 2002-04-04 2005-07-27 莱顿大学医学中心 通过4－1bb和/或cd40的体内触发诱导抗肿瘤ctl免疫

Also Published As

Publication number Publication date
ES2617983T3 (es) 2017-06-20
IL226675A0 (en) 2013-07-31
DK2663580T3 (en) 2017-03-13
HUE031197T2 (en) 2017-06-28
CA2821117C (en) 2019-02-12
PT2663580T (pt) 2017-03-10
US20180353603A1 (en) 2018-12-13
PL2663580T3 (pl) 2017-08-31
KR101614997B1 (ko) 2016-04-22
KR20130114196A (ko) 2013-10-16
US20130295091A1 (en) 2013-11-07
EP2663580A1 (en) 2013-11-20
JP5828909B2 (ja) 2015-12-09
EP2663580B1 (en) 2016-12-07
WO2012095412A1 (en) 2012-07-19
CA2821117A1 (en) 2012-07-19
CN103347898A (zh) 2013-10-09
JP2014505050A (ja) 2014-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103347898B (zh) 包括与肿瘤相关抗原结合抗体的联合治疗
JP6518005B2 (ja) Ｐｄ−ｌ１抗体
CN109071665A (zh) 结合人cd40的激动性抗体及其用途
CN108779180A (zh) 新型抗-pd-l1抗体
CN108025051A (zh) 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
CN107001478A (zh) 针对pd‑l1的抗体分子及其用途
JP2021521182A (ja) Ｃｄ７３アンタゴニストとｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１軸アンタゴニストの組み合わせ治療
CN103221428A (zh) 4-1bb结合分子
RU2577125C2 (ru) Меченное радиоактивным металлом антитело против кадгерина
CN104520323B (zh) 用于治疗b细胞介导的炎性疾病的方法
CN106604740A (zh) 用于治疗血管化癌症的改进的方法
CN109069639A (zh) Gitr抗体、方法及用途
US20210030869A1 (en) Dosing regimen for an ido inhibitor
CN109929037B (zh) 针对程序性死亡配体的结合物及其应用
US20210275666A1 (en) Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
EP3825334A1 (en) Anti-her3 humanized monoclonal antibody
JP2014524891A (ja) Ｍａｇｅａ３結合抗体
CN114685666A (zh) 抗间皮素纳米抗体及其应用
JP2014518889A (ja) Ｍａｇｅａ３結合抗体
JP2023551771A (ja) 免疫調節剤を用いて免疫療法に対するがんの感受性を高める方法
WO2023154482A1 (en) T cell and nk cell engagers
CN116059391A (zh) 抗cldn-18.2抗体药物偶联物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant