JP2022500413A - Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストの抗体コンジュゲート - Google Patents

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Abstract

がんなどの疾患の処置に使用するための、式（ＩＡ）のイミダゾキノリン化合物、コンジュゲートおよび医薬組成物が、本明細書において開示されている。開示されているイミダゾキノリン化合物は、とりわけ、がんの処置およびＴＬＲ７のモジュレートに有用である。さらに、抗体構築物を有するコンジュゲートに組み込まれたイミダゾキノリン化合物が、本明細書に記載されている。一部の態様では、本開示は、がんの処置のための方法であって、有効量の本明細書において開示されている化合物もしくは塩、または本明細書において開示されている医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。

Description

関連出願情報
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている、２０１８年９月１２日に出願の米国仮出願第６２／７３０，４６６号の利益を主張する。
背景
米国における主要な死因の１つはがんである。化学療法、手術または放射線療法のようながんの処置の従来の方法は、非常に毒性が高い、もしくはがんに対して非特異的であるかのどちらか一方であるか、またはその両方となる傾向があり、有効性は限定的であり、有害な副作用をもたらす。しかし、免疫系は、がんとの闘いに、強力で特異的な手段となる可能性を有する。多くの症例では、腫瘍は、その産生物が悪性状態を誘発する、または維持するために必要な遺伝子を特異的に発現し得る。これらのタンパク質は、一層特異性の高い抗がん免疫応答を開発して確立するための抗原マーカーとして働くことができる。この特異的免疫応答の亢進は、がん処置の従来の方法よりも有効となり得、かつ副作用をほとんど有し得ない強力な抗がん処置となる可能性を有する。
概要
一部の態様では、本開示は、式（ＩＡ）：
Figure 2022500413
 によって表される化合物またはその塩を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；ならびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；ならびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；ならびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｘは、１、２または３であり、
ｗは、０、１、２、３または４であり、
ｚは、０、１または２である。
一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｘは２である。一部の実施形態では、ｚは０である。一部の実施形態では、ｚは１である。一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物が、式（ＩＢ）：
Figure 2022500413
 またはその塩によって表され、式中、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＣ）：
Figure 2022500413
 またはその塩によって表され、式中、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０および−Ｎ（Ｒ２０）２；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、Ｒ２０は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＲ２０により置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２０は、水素、ならびにハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲンならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ７’およびＲ８’は、それぞれ水素である。一部の実施形態では、Ｒ７’’およびＲ８’’は、それぞれＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ７’’およびＲ８’’は、それぞれメチルである。一部の実施形態では、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびＣ１〜６アルキルから出現ごとに独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、それぞれ水素である。一部の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ３とＲ１１が一緒になって、必要に応じて置換されている５〜６員の複素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２が一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｘ２はＣ（Ｏ）である。一部の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造：
Figure 2022500413
Figure 2022500413
 またはそれらのいずれか１つの塩によって表される。
一部の態様では、本開示は、本明細書に開示される化合物または塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、化合物または塩は、リンカーＬ３にさらに共有結合している。
一部の態様では、本開示は、式（ＩＩＡ）：
Figure 2022500413
 によって表される化合物またはその塩を提供し、式中、
Ｒ２およびＲ４は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＬ３から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５のうちの１つは、Ｌ３であり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｘは、１、２または３であり、
ｗは、０、１、２、３または４であり、
ｚは、０、１または２である。
一部の実施形態では、Ｘ１はＯである。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｘは２である。一部の実施形態では、ｚは０である。一部の実施形態では、ｚは１である。一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＢ）または（ＩＩＣ）：
Figure 2022500413
 またはその塩によって表され、式中、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ水素である。一部の実施形態では、Ｒ２３は、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ２３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２１は、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ２１は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２１はＬ３である。一部の実施形態では、Ｒ２５は、水素およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２５は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２５はＬ３である。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０および−Ｎ（Ｒ２０）２；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、Ｒ２０は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２０は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＲ２０により置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２０は、水素、ならびにハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ７’およびＲ８’は水素である。一部の実施形態では、Ｒ７’’およびＲ８’’はＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ７’’およびＲ８’’はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびＣ１〜６アルキルから出現ごとに独立して選択される。Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、それぞれ水素である。一部の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２３とＲ１１が一緒になって、必要に応じて置換されている５〜６員の複素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２が一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｘ２はＣ（Ｏ）である。一部の実施形態では、Ｌ３は開裂性リンカーである。一部の実施形態では、Ｌ３は、リソソーム酵素によって開裂可能である。一部の実施形態では、Ｌ３は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、
Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３０から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換され、ＲＸは、反応性部分であり、
Ｒ３０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；ならびにＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基により出現ごとに独立して必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。
一部の実施形態では、ＲＸは、脱離基を含む。一部の実施形態では、ＲＸは、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルである。一部の実施形態では、Ｌ３のペプチドは、Ｖａｌ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ａｌａを含む。一部の実施形態では、Ｌ３は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、
ＲＸは、反応性部分を含み、
ｎは、０〜９である。
一部の実施形態では、ＲＸは、脱離基を含む。一部の実施形態では、ＲＸは、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルである。一部の実施形態では、一部の実施形態では、Ｌ３は、抗体構築物にさらに共有結合して、コンジュゲートを形成する。
一部の態様では、本開示は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表されるコンジュゲートを提供し、式中、
抗体は、抗体構築物であり、
ｎは、１〜２０であり、
Ｄは、本明細書中に開示される化合物または塩であり、
Ｌ３は、リンカー部分である。
一部の実施形態では、ｎは、１〜８から選択される。一部の実施形態では、ｎは、２〜５から選択される。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、−Ｌ３は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、
Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３０から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している、結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
Figure 2022500413
 は、抗体構築物の残基への結合点を表し、
Ｒ３０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；ならびにＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基により出現ごとに独立して必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。
一部の実施形態では、ＲＸ＊は、スクシンアミド部分、加水分解されたスクシンアミド部分またはそれらの混合物であり、抗体構築物のシステイン残基に結合している。一部の実施形態では、−Ｌ３は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、
ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合した、結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
Figure 2022500413
 は、抗体構築物の残基への結合点を表し、
ｎは、０〜９である。
一部の実施形態では、抗体構築物は、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸結合タンパク質、Ａ３３、Ｇ２５０、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、上皮増殖因子、ｐ１８５ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７ ＥＧＦＲ）、線維芽活性化タンパク質、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮細胞増殖因子、ａｖＢ３、ＷＴ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ Ｅ６、ＨＰＶ Ｅ７、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、ＭＡＧＥ Ａ３、ｐ５３非変異体、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、ＰＲ１、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、サバイビン、ＰＳＡ、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座ブレークポイントタンパク質、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥＲＧ、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ＭＡＧＥ Ａｌ、ｓＬｅ（動物）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＶ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＲＧＳ５、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳＬ 精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、レグマイン、Ｔｉｅ３、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＭＡＧＥ Ａ４、ＭＡＧＥ Ｃ２、ＧＡＧＥ、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ１６、ＣＬＤＮ１８．２、ＣＬｏｒｆ１８６、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＳＴＲＡ６、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４、ＴＭＥＭ２３８、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＴＣＮ１、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１またはＦｏｓ関連抗原１、好ましくはＨｅｒ２からなる群から選択される抗原に特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む。
一部の態様では、本開示は、本明細書において開示されているコンジュゲート、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）は、１〜８である。
一部の態様では、本開示は、がんの処置のための方法であって、有効量の本明細書において開示されている化合物もしくは塩、または本明細書において開示されている医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、腫瘍細胞集団に本明細書において開示されているコンジュゲートまたは本明細書において開示されている医薬組成物を接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍細胞を殺す方法を提供する。一部の態様では、本開示は、対象に本明細書において開示されているコンジュゲートまたは医薬組成物を投与することを含む、処置のための方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、治療によって対象の身体を処置する方法において使用するための、化合物または塩または医薬組成物を提供する。一部の態様では、本開示は、がんを処置する方法において使用するための、本明細書において開示されている化合物または塩または医薬組成物を提供する。一部の態様では、本開示は、治療によって対象の身体を処置する方法において使用するための、本明細書において開示されているコンジュゲートまたは本明細書において開示されている医薬組成物を提供する。一部の態様では、本開示は、がんを処置する方法において使用するための、本明細書において開示されているコンジュゲートまたは本明細書において開示されている医薬組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、以下の式の抗体コンジュゲート：
Figure 2022500413
 を調製する方法を提供し、式中、
抗体は、抗体構築物であり、
ｎは、１〜２０から選択され、
Ｄ−Ｌ３は、本明細書中に開示される化合物または塩から選択され、
この方法は、Ｄ−Ｌ３に抗体構築物を接触させることを含む。
一部の態様では、本開示は、以下の式の抗体コンジュゲート：
Figure 2022500413
 を調製する方法を提供し、式中、
抗体は、抗体構築物であり、
ｎは、１〜２０から選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｄは、本明細書中に開示される化合物または塩から選択される。
一部の実施形態では、この方法は、Ｌ３に抗体構築物を接触させて、Ｌ３−抗体を形成すること、およびＬ３抗体にＤを接触させて、コンジュゲートを形成することを含む。一部の実施形態では、抗体構築物は、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸結合タンパク質、Ａ３３、Ｇ２５０、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、上皮増殖因子、ｐ１８５ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７ ＥＧＦＲ）、線維芽活性化タンパク質、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮細胞増殖因子、ａｖＢ３、ＷＴ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ Ｅ６、ＨＰＶ Ｅ７、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、ＭＡＧＥ Ａ３、ｐ５３非変異体、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、ＰＲ１、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、サバイビン、ＰＳＡ、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座ブレークポイントタンパク質、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥＲＧ、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ＭＡＧＥ Ａｌ、ｓＬｅ（動物）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＶ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＲＧＳ５、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳＬ 精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、レグマイン、Ｔｉｅ３、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＭＡＧＥ Ａ４、ＭＡＧＥ Ｃ２、ＧＡＧＥ、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ１６、ＣＬＤＮ１８．２、ＣＬｏｒｆ１８６、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＳＴＲＡ６、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４、ＴＭＥＭ２３８、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＴＣＮ１、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１またはＦｏｓ関連抗原１、好ましくはＨｅｒ２からなる群から選択される抗原に特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、この方法は、抗体コンジュゲートを精製することをさらに含む。
図１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＴＬＲ７低分子のスクリーニングを示す。
図２は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨｅｒ２／ＴＬＲ７免疫刺激性コンジュゲートのスクリーニングを示す。
図３は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨｅｒ２／ＴＬＲ７免疫刺激性コンジュゲートのスクリーニングを示す。
図４Ａ〜図４Ｆは、ＣＴ２６−Ｈｅｒ２を有するマウスにおいて、抗Ｈｅｒ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートによる処置によって、腫瘍成長が阻害されることを示す。
図５は、抗Ｈｅｒ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートによる処置によって、ＣＴ２６−Ｈｅｒ２を有するマウスの生存率が改善されることを示す。
図６Ａは、ＨＥＲ２＋ＥＭＴ６細胞を有するマウスにおいて、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートによる処置によって、腫瘍成長が鈍化されたことを示す。
図６Ｂは、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートによる処置によって、ＨＥＲ２＋ＥＭＴ６細胞を有するマウスの生存率が改善されることを示す。
図７Ａは、５ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートによる処置によって、ＨＥＲ２＋ＣＴ２６腫瘍を再チャレンジしたマウスに抗腫瘍メモリー応答が付与されることを示す。
図７Ｂは、２０ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートによる処置によって、ＨＥＲ２＋ＣＴ２６腫瘍を再チャレンジしたマウスに抗腫瘍メモリー応答が付与されることを示す。
図８は、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートによる処置によって、再チャレンジされたマウスが、野生型ＣＴ２６腫瘍細胞の成長から保護されたことを示す。
図９Ａは、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートは、ＨＥＲ２−ポジティブＳＫ−ＢＲ−３腫瘍細胞に結合すると、マウスの骨髄細胞を活性化することを示す。
図９Ｂは、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートは、結合していない場合、ＨＥＲ２−ネガティブＭＤＡ−ＭＢ−４６８腫瘍細胞の存在下では、マウスの骨髄細胞を活性化しないことを示す。
図１０Ａは、単回用量の抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートによる処置によって、ＨＥＲ２＋ＣＴ２６腫瘍を有するマウスにおける、ケモカインおよびサイトカインの腫瘍内レベルが向上することを示す。
図１０Ｂは、３回の用量の抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートによる処置によって、ＨＥＲ２＋ＣＴ２６腫瘍を有するマウスにおける、ケモカインおよびサイトカインの腫瘍内レベルが向上することを示す。
図１１Ａは、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートによる処置によって、ＨＥＲ２＋ＣＴ２６腫瘍を有するマウスにおける、ＡＨ−１四量体−ポジティブＴ細胞の割合が増加することを示す。
図１１Ｂは、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートによる処置によって、ＨＥＲ２＋ＣＴ２６腫瘍を有するマウスに由来するマクロファージにおけるＭ１対Ｍ２表現型の比が向上することを示す。
図１１Ｃは、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートによる処置によって、ＨＥＲ２＋ＣＴ２６腫瘍を有するマウスにおける、ＩＦＮγおよびＴＮＦαでもある、ＣＤ８ポジティブＴ細胞の割合が向上することを示す。
図１１Ｄは、単回用量の抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートによる処置（treatement）によって、ＨＥＲ２＋ＣＴ２６腫瘍を有するマウスの腫瘍細胞における、ＰＤ−Ｌ１の表面での発現量が増加することを示す。
図１１Ｅは、３回の用量の抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートによる処置によって、ＨＥＲ２＋ＣＴ２６腫瘍を有するマウスの腫瘍細胞における、ＰＤ−Ｌ１の表面での発現量が増加することを示す。
図１１Ｆは、単回用量の抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートによる処置によって、ＨＥＲ２＋ＣＴ２６腫瘍を有するマウスの腫瘍における、ＣＤ４５＋／Ｇｒ１＋／ＣＤ１１ｂ＋細胞の割合が増加することを示す。
図１１Ｇは、３回の用量の抗ＨＥＲ−ＴＬＲ７コンジュゲートによる処置によって、ＨＥＲ２＋ＣＴ２６腫瘍を有するマウスの腫瘍における、ＣＤ４５＋／Ｇｒ１＋／ＣＤ１１ｂ＋細胞の割合が増加することを示す。
参照による組込み
本明細書において明記されている、刊行物、特許および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが、具体的かつ個々に、参照により組み込まれるように示されているかのごとく、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。
詳細な説明
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示されて、記載されているが、このような実施形態が単なる例として提示されていることは、当業者に明白である。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更および置き換えが、今や、当業者に思いつくであろう。本発明の実施に、本明細書に記載されている本発明の実施形態の様々な代替を使用することができることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を規定すること、およびこれらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの均等物が、特許請求の範囲により包含されることが意図されている。
本開示は、疾患の処置において使用するための化合物、コンジュゲートおよび医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＴＬＲ７モジュレーターである。ある特定の実施形態では、本化合物は、ＴＬＲ７アゴニストである。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、樹状細胞、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞および肥満細胞のような免疫系の細胞表面だけでなく、内皮細胞、上皮細胞、およびさらには腫瘍細胞などの様々な非免疫細胞表面にも発現する膜貫通受容体のファミリーである。ＴＬＲは、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８を含めた、多数のアイソフォームを有し得る。
ＴＬＲ７受容体は、先天性免疫の病原体認識および活性化においてある役割を果たす。それらの受容体は、感染性因子に発現し、有効な免疫を発達させるために必要なサイトカインの産生を媒介する、ある特定の病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を認識する。ＴＬＲ７は、一本鎖ＲＮＡによって活性化されるヌクレオチド感知性ＴＬＲである。ＴＲＬ７をコードする遺伝子は、肺、胎盤および脾臓において主に発現される。
様々なＴＬＲの活性化を標的とするいくつかのアゴニストを、ワクチンアジュバントを含めた様々な免疫療法、およびがん免疫療法において使用することができる。ＴＬＲアゴニストは、単純な分子から複雑なマクロ分子までの範囲にあり得る。同様に、ＴＬＲアゴニストのサイズは、小型から大型までの範囲にあり得る。ＴＬＲアゴニストは、合成アゴニストまたは生合成アゴニストとすることができる。ＴＬＲアゴニストは、病原体関連分子パターン分子（ＰＡＭＰ）とすることもできる。
本開示の化合物は、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全および感染症の処置および予防、例えばワクチンに有用となり得る。
ある特定の実施形態では、本化合物は、単剤としてまたは併用療法のどちらか一方で、がんの処置に有用性がある。ある特定の実施形態では、本化合物は、単剤の免疫調節剤、ワクチンアジュバントとして、および従来のがん治療法と組み合わせて有用性がある。ある特定の実施形態では、本化合物は、例えば、免疫応答を増強するために利用することができるコンジュゲートに組み込まれる。ある特定の実施形態では、本開示は、がんを処置するための、抗体構築物−イミダゾキノリン化合物コンジュゲート（本明細書において、抗体構築物コンジュゲートまたはコンジュゲートとも称される）、およびその使用を提供する。
定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、この発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及されている特許および刊行物はすべて、参照により組み込まれている。
本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の参照物を含む。
本明細書で使用する場合、「アミンマスキング基」とは、相互作用もしくは活性を弱化させる、またはＴＬＲ７受容体との相互作用からアミンを遮断する、アミン、例えば一級アミンの窒素に共有結合した任意の部分であって、アミンから除去可能な部分を指す。アミンマスキング基の例には、アミノ酸またはペプチドなどの酵素開裂性の前駆部分が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「抗体」とは、特異的抗原に特異的に結合する、または特異的抗原に対して免疫学的に反応性がある免疫グロブリン分子を指す。抗体という用語は、例えば、遺伝的に操作されたポリクローナル、モノクローナル、およびそれらの抗原結合性断片を含むことができる。抗体は、例えば、マウス、キメラ、ヒト化、ヘテロコンジュゲート、二重特異性、ダイアボディ、トリアボディまたはテトラボディとすることができる。抗原結合性断片は、例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｒＩｇＧおよびｓｃＦｖを含むことができる。
本明細書で使用する場合、「抗原結合性ドメイン」とは、抗原に特異的に結合する分子の領域を指す。抗原結合性ドメインは、抗原に特異的に結合することができるドメインとすることができる。抗原結合性ドメインは、抗体または抗体断片の抗原結合性部分とすることができる。抗原結合性ドメインは、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つまたは複数の断片とすることができる。抗原結合性ドメインは、抗原結合性断片とすることができる。抗原結合性ドメインは、単一抗原を認識することができる。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、例えば１つより多い抗原を認識することができる。
本明細書で使用する場合、「抗体構築物」とは、抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを含有する、分子、例えば、タンパク質、ペプチド、抗体またはそれらの部分を指す。抗体構築物は、例えば、複数の抗原を認識することができる。
本明細書で使用する場合、アミノ酸の略称は従来通りであり、以下：アラニン（Ａ、Ａｌａ）；アルギニン（Ｒ、Ａｒｇ）；アスパラギン（Ｎ、Ａｓｎ）；アスパラギン酸（Ｄ、Ａｓｐ）；システイン（Ｃ、Ｃｙｓ）；グルタミン酸（Ｅ、Ｇｌｕ）；グルタミン（Ｑ、Ｇｌｎ）；グリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）；ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）；イソロイシン（Ｉ、Ｉｌｅ）；ロイシン（Ｌ、Ｌｅｕ）；リシン（Ｋ、Ｌｙｓ）；メチオニン（Ｍ、Ｍｅｔ）；フェニルアラニン（Ｆ、Ｐｈｅ）；プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）；セリン（Ｓ、Ｓｅｒ）；スレオニン（Ｔ、Ｔｈｒ）；トリプトファン（Ｗ、Ｔｒｐ）；チロシン（Ｙ、Ｔｙｒ）；バリン（Ｖ、Ｖａｌ）とすることができる。他のアミノ酸には、シトルリン（Ｃｉｔ）；ホモシステイン（Ｈｅｙ）；ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）；オルニチン（Ｏｒｎ）；およびチロキシン（Ｔｈｘ）が含まれる。
「コンジュゲート」とは、本明細書で使用する場合、直接、またはリンカーを介してのどちらかで、本明細書に記載されている化合物または化合物−リンカー、例えば、それぞれ、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）または式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩に連結されている、すなわち共有結合により連結されている抗体構築物を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｆｃドメイン」は、抗体に由来するＦｃドメイン、またはＦｃ受容体に結合することができる非抗体に由来するＦｃドメインとすることができる。
本明細書で使用する場合、抗体相互作用に関する「認識する」とは、抗原結合性ドメインまたはその一部と抗原との間の特異的会合または特異的結合を指す。
本明細書で使用する場合、「標的結合性ドメイン」とは、抗体に由来する、または抗原に結合することができる非抗体に由来する抗原結合性ドメインを含む構築物を指す。
本明細書で使用する場合、「腫瘍抗原」とは、腫瘍またはがん細胞に関連する抗原物質であり、宿主における免疫応答の引き金となり得る。
用語「塩」または「薬学的に許容される塩」とは、当分野で周知の様々な有機および無機の対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成され得る。塩が由来し得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成され得る。塩が由来し得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれる。塩が由来し得る有機塩基には、例えば、天然に存在する置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含めた、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどの一級、二級および三級アミン、置換アミンが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩から選択される。
用語「Ｃｘ〜ｙ」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルなどの化学部分と関連して使用される場合、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことが意図される。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素を含有する直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基を含めた、置換または無置換の飽和炭化水素基を指す。用語−Ｃｘ〜ｙアルキレンとは、アルキレン鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を有する置換または無置換アルキレン鎖を指す。例えば、−Ｃ１〜６アルキレン−は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンから選択することができ、これらのいずれの１つも必要に応じて置換されている。
用語「Ｃｘ〜ｙアルケニル」および「Ｃｘ〜ｙアルキニル」は、長さおよび上に記載したアルキルへの可能な置換に類似した、置換または無置換の不飽和脂肪族基を指すが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する。用語−Ｃｘ〜ｙアルケニレン−とは、アルケニレン鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含む置換または無置換アルケニレン鎖を指す。例えば、−Ｃ２〜６アルケニレン−は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレンから選択することができ、これらのいずれの１つも必要に応じて置換されている。アルケニレン鎖は、アルケニレン鎖中に１つの二重結合、または１つより多い二重結合を有することがある。用語−Ｃｘ〜ｙアルキニレン−とは、アルケニレン鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含む置換または無置換のアルキニレン鎖を指す。例えば、−Ｃ２〜６アルケニレン−は、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレンから選択することができ、これらのいずれの１つも必要に応じて置換されている。アルキニレン鎖は、アルキニレン鎖中に１つの三重結合、または１つより多い三重結合を有することがある。
「アルキレン」とは、分子の残部を、炭素および水素だけからなり、不飽和を含有せず、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有するラジカル基に連結させる二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合している。アルキレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、それぞれ、末端炭素を介する。他の実施形態では、アルキレンは、１〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１個の炭素原子（すなわち、Ｃ１アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、５〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、３〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルキレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの１つまたは複数の置換基によって、必要に応じて置換されている。
「アルケニレン」とは、分子の残部を、炭素および水素だけからなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有するラジカル基に連結させる二価の炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合している。アルケニレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、それぞれ、末端炭素を介する。他の実施形態では、アルケニレンは、２〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルケニレン）を含む。他の実施形態では、アルケニレンは、２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン）を含む。他の実施形態では、アルケニレンは、２〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン）を含む。他の実施形態では、アルケニレンは、２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２アルケニレン）を含む。他の実施形態では、アルケニレンは、５〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ８アルケニレン）を含む。他の実施形態では、アルケニレンは、３〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ５アルケニレン）を含む。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルケニン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの１つまたは複数の置換基によって、必要に応じて置換されている。
「アルキニレン」とは、分子の残部を、炭素および水素だけからなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有するラジカル基に連結させる二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合している。アルキニレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、それぞれ、末端炭素を介する。他の実施形態では、アルキニレンは、２〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは、２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ４アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは、２〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ３アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは、２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは、５〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは、３〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ５アルキニレン）を含む。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルキニレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの１つまたは複数の置換基によって、必要に応じて置換されている。
「ヘテロアルキレン」とは、鎖中に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、不飽和を含有せず、好ましくは１〜１２個の炭素原子、および１〜６個のヘテロ原子、例えば−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−を有する、二価の炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合している。ヘテロアルキレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、鎖の末端原子を介する。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜４個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜３個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜２個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、５〜８個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、３〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロアルキレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの１つまたは複数の置換基によって、必要に応じて置換されている。
用語「炭素環」とは、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和環、不飽和環または芳香族環を指す。炭素環には、３〜１０員の単環式環、６〜１２員の二環式環および６〜１２員の架橋環が含まれる。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和および芳香族環から選択することができる。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばフェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンに縮合していてもよい。二環式炭素環には、価数が許容する、飽和環、不飽和環および芳香族二環式環のいかなる組合せも含まれる。二環式炭素環には、４−５縮合環系、５−５縮合環系、５−６縮合環系、６−６縮合環系、５−７縮合環系、６−７縮合環系、５−８縮合環系および６−８縮合環系などの環サイズのいずれの組合せも含まれる。例示的な炭素環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニルおよびナフチルが含まれる。用語「不飽和炭素環」とは、少なくとも１つの不飽和度を有し、芳香族炭素環を除外する炭素環を指す。不飽和炭素環の例には、シクロヘキサジエン、シクロヘキセンおよびシクロペンテンが含まれる。
用語「複素環」とは、本明細書で使用する場合、１個または複数のヘテロ原子を含む、飽和環、不飽和環または芳香族環を指す。例示的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、ＢおよびＳ原子が含まれる。複素環には、３〜１０員の単環式環、６〜１２員の二環式環および６〜１２員の架橋環が含まれる。二環式複素環には、価数が許容する、飽和二環式環、不飽和二環式環および芳香族二環式環のいかなる組合せも含まれる。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばピリジルが、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、モルホリン、ピペリジンまたはシクロヘキセンに縮合していてもよい。二環式複素環には、４−５縮合環系、５−５縮合環系、５−６縮合環系、６−６縮合環系、５−７縮合環系、６−７縮合環系、５−８縮合環系および６−８縮合環系などの環サイズのいずれの組合せも含まれる。用語「不飽和複素環」とは、少なくとも一不飽和度を有し、芳香族複素環を除外する複素環を指す。不飽和複素環の例には、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、オキサゾリン、ピラゾリンおよびジヒドロピリジンが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、芳香族単環構造、好ましくは５〜７員の環、より好ましくは５〜６員の環を含み、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。用語「ヘテロアリール」はまた、２個またはそれより多い炭素が、２つの隣接する環に共通している、２つまたはそれより多い環を有する多環式環系であって、環の少なくとも１つが複素芳香族である、例えば、他の環が、芳香族または非芳香族炭素環式または複素環式であってもよい、多環式環系も含む。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが含まれる。
用語「置換されている」とは、化合物の１個または複数の炭素上の、または置換可能なヘテロ原子、例えばＮＨまたはＮＨ２上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「により置換されている」は、このような置換が、置換されている原子および置換基の許容される価数に従うこと、およびこの置換が、安定な化合物、すなわち、転位、環化、脱離などによって変換を自発的に受けない化合物をもたらすという暗黙の前提を含むことが理解されよう。ある特定の実施形態では、置換されているとは、単一炭素上の２個の水素原子をオキソ基、イミノ基またはチオキソ基により置換するなどの、同一炭素原子上の２個の水素原子を置き換える置換基を有する部分を指す。本明細書で使用する場合、用語「置換されている」は、有機化合物の許容される置換基をすべて含むことが企図されている。広い態様では、許容される置換基は、有機化合物の、非環式および環式、分岐状および非分岐状の炭素環式ならびに複素環式、芳香族置換基および非芳香族置換基を含む。許容される置換基は、１つまたは複数とすることができ、適切な有機化合物に対して同一であっても異なっていてもよい。
一部の実施形態では、置換基は、本明細書に記載されている任意の置換基、例えば：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルを含むことができ、これらのいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）により必要に応じて置換されていてもよく、Ｒａはそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、Ｒａはそれぞれ、価数が許すと、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）に必要に応じて置換されていてもよく、Ｒｂはそれぞれ、直接結合、あるいは直鎖状もしくは分岐状アルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖から独立して選択され、Ｒｃはそれぞれ、直鎖状または分岐状アルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖である。
置換基は、適切な場合、それ自体が置換され得ることが当業者によって理解されよう。「無置換の」として具体的に明記されない限り、本明細書における化学部分を言う場合、置換されている変形体を含むことが理解される。例えば、「ヘテロアリール」基または部分を言う場合、特に指定しない限り、置換変形体と無置換変形体の両方を暗示的に含む。
本明細書において使用される「非経口投与」および「非経口的に投与される」という言い回しは、経腸および局所投与以外の、通常、注射による投与様式を意味し、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、真皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内への注射および注入を含む。
「薬学的に許容される」という言い回しは、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応もしくは他の問題、または合併症なしに、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに好適な、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物および／または剤形を指すために本明細書において使用される。
言い回し「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用する場合、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入材料などの、薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。担体はそれぞれ、製剤の他の成分と適合可能である、および患者に有害ではないという意味において、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる物質の一部の例には、以下：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオ脂および坐剤用ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質不含水、（１７）等張性生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、および（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質が含まれる。
言い回し「標的化部分」とは、他の非標的分子よりも標的分子に対して選択的親和性を有する構造体を指す。標的化部分は、標的分子に結合する。標的化部分は、例えば、抗体、ペプチド、リガンド、受容体またはそれらの結合性部分を含むことができる。標的生物分子は、生物受容体または腫瘍抗原などの細胞の他の構造体とすることができる。
抗体構築物
本開示の化合物と一緒に使用することができる抗体構築物が、本明細書において開示されている。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、直接、またはリンカーを介してのどちらか一方で、本開示の化合物に連結して、例えば共有結合により連結して、コンジュゲートを形成する。ある特定の実施形態では、本開示のコンジュゲートは、以下の式：
Figure 2022500413
 （式中、Ａは、抗体構築物であり、Ｌ３は、リンカーであり、Ｄは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩であるか、またはＬ３−Ｄは、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩であり、ｎは、１〜２０である）によって表される。ある特定の実施形態では、ｎは、１〜９など、１〜８など、２〜８など、１〜６など、３〜５など、または１〜３などの１〜１０である。ある特定の実施形態では、ｎは４である。ある特定の実施形態では、ｎは２である。ある特定の実施形態では、ＤまたはＬ３−Ｄのそれぞれは、それぞれ、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）または式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＩＣ）から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物または塩、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）の化合物または塩は、特に、コンジュゲートの部分として言及される場合、本明細書において、薬物、Ｄ、イミダゾキノリン化合物、免疫刺激性化合物、ＩＳＣまたはペイロードと称されることがある。「ＬＰ」、「リンカー−ペイロード」、「Ｌ３−Ｄ」または「化合物−リンカー」は、本明細書において、リンカーに結合している、本開示の化合物または塩を指すために使用され得る。
抗体構築物は、例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０またはそれより多い抗原結合性ドメインを含有することができる。抗体構築物は、２つの抗原結合性ドメインであって、その抗原結合性ドメインの各々が同じ抗原を認識することができる、２つの抗原結合性ドメインを含有することができる。抗体構築物は、２つの抗原結合性ドメインであって、その抗原結合性ドメインの各々が異なる抗原を認識することができる、２つの抗原結合性ドメインを含有することができる。抗原結合性ドメインは、抗原結合性ドメインに対する支持フレームワークとなる足場中に存在してもよい。抗原結合性ドメインは、非抗体足場に存在してもよい。抗原結合性ドメインは、抗体足場中に存在していてもよい。抗体構築物は、足場に抗原結合性ドメインを含むことができる。抗体構築物は、Ｆｃ融合タンパク質を含んでもよい。一部の実施形態では、抗体構築物は、Ｆｃ融合タンパク質である。抗原結合性ドメインは、腫瘍抗原に特異的に結合することができる。抗原結合性ドメインは、腫瘍抗原に対して、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％または１００％の相同性である抗原に特異的に結合することができる。抗原結合性ドメインは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）表面の抗原に特異的に結合することができる。抗原結合性ドメインは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）表面の抗原に対して、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％または１００％の相同性である抗原に特異的に結合することができる。
抗体の抗原結合性ドメインは、１つまたは複数の軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲおよび１つまたは複数の重鎖（ＨＣ）ＣＤＲを含んでもよい。例えば、抗体の抗体結合性ドメインは、以下：軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）または軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）のうちの１つまたは複数を含んでもよい。別の例の場合、抗体結合性ドメインは、以下：重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）または重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）のうちの１つまたは複数を含んでもよい。追加の例として、抗体の抗体結合性ドメインは、以下：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、ＬＣ ＣＤＲ３、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つまたは複数を含んでもよい。
抗体構築物の抗原結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体，またはそれらの抗原結合性断片、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に由来するもの、またはＤＡＲＰｉｎ、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、アフィニティークランプ、エクトドメイン、受容体エクトドメイン、受容体、Ｔ細胞受容体もしくは組換えＴ細胞受容体に由来するものを含めた、抗原に結合する任意のドメインから選択することができる。ある特定の実施形態では、抗体構築物の抗原結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体もしくはそれらの抗原結合性断片に由来するものを含めた、抗原に結合する任意のドメイン、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）から選択することができる。
抗体構築物の抗原結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体またはそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）から選択される抗原結合性ドメインと、またはＤＡＲＰｉｎ、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、アフィニティークランプ、エクトドメイン、受容体エクトドメイン、受容体、サイトカイン、リガンド、免疫サイトカイン、Ｔ細胞受容体もしくは組換えＴ細胞受容体と少なくとも８０％同一とすることができる。ある特定の実施形態では、抗体構築物の抗原結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体もしくはそれらの機能性断片から選択される抗原結合性ドメイン、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）と少なくとも８０％同一とすることができる。
ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｆｃドメインをさらに含むことがあるＦｃドメインを含み、この場合、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体と相互作用するＦｃ領域の部分とすることができる。抗体構築物のＦｃドメインは、免疫細胞表面で見いだされるＦｃ受容体（ＦｃＲ）と相互作用することができる。Ｆｃドメインはまた、エフェクター分子と細胞との間の相互作用を媒介することができ、これにより、免疫系の活性化をもたらすことができる。Ｆｃドメインは、ＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＤ抗体のアイソタイプから誘導することができ、抗体の重鎖の第２および第３の定常ドメインに由来する、２つの同一タンパク質断片を含むことができる。ＩｇＧ抗体のアイソタイプに由来するＦｃドメインにおいて、Ｆｃ領域は、ＦｃＲ媒介性下流効果にとって必須となり得る、高度に保存されているＮ−グリコシル化部位を含むことができる。Ｆｃドメインは、ＩｇＭまたはＩｇＥ抗体アイソタイプに由来することができ、この場合、Ｆｃドメインは、３つの重鎖定常ドメインを含むことができる。
Ｆｃドメインは、様々なタイプのＦｃＲと相互作用することができる。様々なタイプのＦｃＲには、例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＩＢ、ＦｃαＲＩ、ＦｃμＲ、ＦｃεＲＩ、ＦｃεＲＩＩおよびＦｃＲｎが含まれ得る。ＦｃＲは、例えば、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、好中球、濾胞性樹状細胞、好酸球、好塩基球、血小板および肥満細胞を含めた、ある特定の免疫細胞の膜表面に位置することができる。ＦｃＲが、一旦、Ｆｃドメインによって捉えられると、このＦｃＲは、例えば、受容体媒介性エンドサイトーシスによる抗原−抗体複合体のクリアランス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）、ならびに分泌、エクソサイトーシスおよび細胞代謝の変化をもたらし得る原形質膜を通過するシグナルのリガンド誘発性伝達を含めた機能を開始することができる。ＦｃＲは、細胞表面における抗体および多価抗原によって凝集されると、ＦｃＲはシグナルを送達することができる。免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）によるＦｃＲの凝集は、ＳＲＣファミリーのチロシンキナーゼおよびＳＹＫファミリーのチロシンキナーゼを逐次、活性化することができる。ＩＴＡＭは、７つの可変残基の側面にある２回繰り返しＹｘｘＬ 配列を含む。ＳＲＣおよびＳＹＫキナーゼは、変換されたシグナルと共通の活性化経路とを接続することができる。
抗体は、２つの同一軽タンパク質鎖および２つの同一重タンパク質鎖からなることができ、すべてが、ジスルフィド連結によって、共有結合により一緒に保持されている。軽鎖および重鎖のＮ末端領域は一緒になって、抗体の抗原認識部位を形成することができる。構造的に、抗体の様々な機能は、個々のタンパク質ドメインに制限され得る。抗原を認識することができ、かつ抗原に結合することができる部位は、重鎖および軽鎖のＮ末端における、可変重鎖領域および可変軽鎖領域内に存在し得る、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）からなることができる。定常ドメインは、抗体の一般的なフレームワークをもたらすことができ、抗体の抗原への結合に直接、関与し得ないが、抗体依存性細胞傷害性への抗体の関与などの、様々なエフェクター機能に関与することができ、Ｆｃ受容体に結合することができる。定常ドメインは、Ｆｃ領域を含むことができる。定常ドメインは、Ｆｃドメインを含むことができる。天然の軽鎖および重鎖のドメインは、同一の一般構造体を有することができ、各ドメインは、４つのフレームワーク領域を含むことができ、それらの領域の配列は、３つの超可変領域またはＣＤＲによって連結された状態でいくらか保存され得る。４つのフレームワーク領域（ＦＲ）は、β−シートコンフォメーションを主にとることができ、ＣＤＲはループを形成して、β−シート構造に連結することができ、一部の態様では、β−シート構造の一部を形成することができる。各鎖におけるＣＤＲは、フレームワーク領域により非常に接近して保持され得、他の鎖に由来するＣＤＲと共に、抗原結合部位の形成に寄与し得る。
抗体構築物は、天然アミノ酸配列または元のアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列の、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたは１０の修飾、およびある特定の実施形態では、４０以下、３５以下、３０以下、２５以下、２０以下、１５以下または１０以下の修飾を有するアミノ酸配列からなる軽鎖を含むことができる。抗体構築物は、天然アミノ酸配列または元のアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列の、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたは１０の修飾、およびある特定の実施形態では、４０以下、３５以下、３０以下、２５以下、２０以下、１５以下または１０以下の修飾を有するアミノ酸配列からなる重鎖を含むことができる。
抗体構築物の抗体は、任意のタイプの抗体を含んでもよく、これらは、様々なクラスの免疫グロブリン（immunoglobin）、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭに帰属することができる。いくつかの異なるクラスは、アイソタイプ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分類することができる。抗体は、軽鎖および重鎖を、多くの場合、１つ超の鎖をさらに含むことができる。様々なクラスの免疫グロブリンに相当する重鎖定常領域（Ｆｃ）は、それぞれ、α、δ、ε、γおよびμとすることができる。軽鎖は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）またはラムダ（λ）のどちらか一方とすることができる。Ｆｃ領域は、Ｆｃドメインを含んでもよい。Ｆｃ受容体は、Ｆｃドメインに結合することができる。抗体構築物、以下に限定されないが、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、「Ｔ−ボディ」、アンチカリン、センチリン、アフィボディ、ドメイン抗体またはペプチボディを含めた、任意の断片またはその組換え形態をやはり含んでもよい。
抗体構築物は、抗体断片を含むことができる。抗体断片は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片、および（ｉｉｉ）抗体の単一アームであるＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片を含むことができる。Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは、個別の遺伝子によってコードされ得るが、それらは、合成リンカーによって連結して、単一タンパク質鎖として作製することができ、この場合、ＶＬ領域とＶＨ領域が対を形成して、一価の分子を形成する。
抗体は、複数のＦｃドメインを含むＦｃ領域を含んでもよい。抗体のＦｃドメインは、免疫細胞表面に見いだされるＦｃＲと相互作用することができる。Ｆｃドメインはまた、エフェクター分子と細胞との間の相互作用を媒介することができ、これにより、免疫系の活性化をもたらすことができる。ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＤ抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、抗体の重鎖の第２および第３の定常ドメインから誘導することができる、２つの同一タンパク質断片を含むことができる。ＩｇＭおよびＩｇＥ抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、３つの重鎖定常ドメインを含むことができる。ＩｇＧ抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、ＦｃＲ媒介性下流効果にとって重要となり得る、高度に保存されているＮ−グリコシル化部位を含むことができる。
本明細書において使用される抗体はキメラまたは、「ヒト化」であってもよい。非ヒト（例えば、マウス）抗体のキメラ形態およびヒト化形態は、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはそれらの断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または抗体の他の標的結合性サブドメインなど）とすることができ、これらは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有することができる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つの、および通常、２つの可変ドメインの実質的にすべてを含むことができ、この場合、ＣＤＲ領域のすべてもしくは実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリンの領域に対応し、フレームワーク領域のすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリン配列のフレームワーク領域となる。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、通常、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列の一部を含むことができる。
本明細書に記載されている抗体は、ヒト抗体であってもよい。本明細書で使用する場合、「ヒト抗体」は、例えば、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を含むことができ、ヒト免疫グロブリンライブラリから、または１種もしくは複数のヒト免疫グロブリンを遺伝子導入した動物であって、内因性免疫グロブリンを発現しない動物から分離した抗体を含むことができる。ヒト抗体は、機能的内因性免疫グロブリンを発現することはできないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができる、トランスジェニックマウスを使用して産生することができる。選択したエピトープを認識する完全なヒト抗体は、誘導選択を使用して産生することができる。この手法では、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えばマウス抗体を使用して、同じエピトープを認識する完全なヒト抗体の選択を誘導することができる。
本明細書に記載されている抗体は、二重特異性抗体または二重可変ドメイン抗体（ＤＶＤ）とすることができる。二重特異性抗体およびＤＶＤ抗体は、モノクローナル抗体、多くの場合、少なくとも２つの異なる抗原に対して結合特異性を有することができるヒト抗体またはヒト化抗体とすることができる。
本明細書に記載されている抗体は、誘導化抗体であってもよい。例えば、誘導化抗体は、グリコシル化、アセチル化、ｐｅｇ化、リン酸化、アミド化、既知の保護基／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解開裂、細胞のリガンドまたは他のタンパク質への連結基により修飾されてもよい。
本明細書に記載されている抗体は、修飾されて、対応する野生型配列に対して少なくとも１つの定常領域媒介性生物学的エフェクター機能を改変された配列を有することができる。例えば、一部の実施形態では、抗体は、非修飾抗体と比べて、少なくとも１つの定常領域媒介性生物学的エフェクター機能を低下させるよう、例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）への結合を低減するよう修飾され得る。ＦｃＲ結合は、例えば、ＦｃＲ相互作用に必要な特定領域における抗体の免疫グロブリン定常領域セグメントを変異させることにより低下させることができる。
本明細書に記載されている抗体またはＦｃドメインは、非修飾抗体またはＦｃドメインに比べて、少なくとも１つの定常領域媒介性生物学的エフェクター機能を獲得または改善するように、例えばＦｃγＲ相互作用を増強するように修飾することができる。例えば、対応する野生型定常領域よりも高い親和性で、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢおよび／またはＦｃγＲＩＩＩＡに結合する定常領域を有する抗体は、本明細書に記載されている方法に準拠して生成することができる。対応する野生型Ｆｃドメインよりも高い親和性で、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢおよび／またはＦｃγＲＩＩＩＡに結合するＦｃドメインは、本明細書に記載されている方法に準拠して生成することができる。
ある特定の実施形態では、抗体構築物は、抗原結合性ドメインおよびＩｇＧ Ｆｃドメインを含み、免疫刺激性化合物の存在下で、抗原結合性ドメインの第１の抗原への結合に関するＫｄは、約１００ｎＭ未満であり、免疫刺激性化合物の非存在下で、抗原結合性ドメインの第１の抗原への結合に関するＫｄの約１００倍以下である。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、免疫刺激性化合物の存在下で、ＩｇＧ ＦｃドメインのＦｃ受容体への結合に関するＫｄは、免疫刺激性化合物の非存在下での、ＩｇＧ ＦｃドメインのＦｃ受容体への結合に関するＫｄの約１００倍以下であることを含む。ある特定の実施形態では、第１の抗原は、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸結合タンパク質、Ａ３３、Ｇ２５０、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、上皮増殖因子、ｐ１８５ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７ ＥＧＦＲ）、線維芽活性化タンパク質、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮細胞増殖因子、ａｖＢ３、ＷＴ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ Ｅ６、ＨＰＶ Ｅ７、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、ＭＡＧＥ Ａ３、ｐ５３非変異体、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、ＰＲ１、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、サバイビン、ＰＳＡ、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座ブレークポイントタンパク質、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥＲＧ、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ＭＡＧＥ Ａｌ、ｓＬｅ（動物）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＶ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＲＧＳ５、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳＬ 精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、レグマイン、Ｔｉｅ３、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＭＡＧＥ Ａ４、ＭＡＧＥ Ｃ２、ＧＡＧＥ、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ１６、ＣＬＤＮ１８．２、ＣＬｏｒｆ１８６、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＳＴＲＡ６、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４、ＴＭＥＭ２３８、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＴＣＮ１、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１、またはＦｏｓ関連抗原１から選択される。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＣＤ５、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸−結合タンパク質（ＦＯＬＲ１）、Ａ３３、Ｇ２５０（炭酸脱水酵素ＩＸ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９（ＭＵＣ１ ｓＬｅ（ａ））、上皮増殖因子、ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７ ＥＧＦＲ）、線維芽活性化タンパク質（ＦＡＰ）、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、ａｖＢ３、ＬＭＰ２、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＡＦＰ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ｓＬｅ（ａ）、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＴＦ、ＧｌｏｂｏＨ、ＳＴｎ、ＣＳＰＧ４、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、レグマイン、Ｔｉｅ２、Ｔｉｍ３、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ１８．２、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲアルファ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１、ＣＬＤＮ６、ＧＰＣ３、ＡＤＡＭ１２、ＬＲＲＣ１５、ＣＤＨ６、ＴＭＥＦＦ２、ＴＭＥＭ２３８、ＧＰＮＭＢ、ＡＬＰＰＬ２、ＵＰＫ１Ｂ、ＵＰＫ２、ＬＡＭＰ−１、ＬＹ６Ｋ、ＥｐｈＢ２、ＳＴＥＡＰ、ＥＮＰＰ３、ＣＤＨ３、ネクチン４、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４、ＧＰＡ３３、ＳＬＩＴＲＫ６またはＨＡＶＣＲ１から選択されるものなどの抗原に特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、第１の抗原は、免疫細胞表面に発現する。ある特定の実施形態では、第１の抗原は、ＣＤ４０、ＨＥＲ２またはＴＲＯＰ２である。ある特定の実施形態では、第１の抗原は、ＨＥＲ２またはＴＲＯＰ２である。
ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ヒト抗体または、ヒト化抗体、またはそれらの抗原結合性部分、例えば、ヒト化ＣＤ４０、ヒト化ＨＥＲ２またはヒト化ＴＲＯＰ２抗体を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＴＲＯＰ２抗体、例えば、サシツズマブまたはそれらの抗原結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、サシツクスマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列（配列番号３および４）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、サシツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号４）、ならびにサシツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号３）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴ（ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ）により決定すると、サシツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号４）、ならびにサシツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号３）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＨＥＲ２抗体、例えば、ペルツズマブ、トラスツズマブ、またはそれらの抗原結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ペルツズマブブの重鎖および軽鎖可変領域の配列（配列番号１および２）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ペルツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２）、ならびにペルツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ペルツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２）、ならびにペルツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、トラスツズマブブの重鎖および軽鎖可変領域の配列（配列番号７および８）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、トラスツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号８）、ならびにトラスツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号７）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、トラスツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号８）、ならびにトラスツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号７）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＣＤ４０抗体またはその抗原結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、サシツクスマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列（配列番号３および４）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、サシツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号４）、ならびにサシツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号３）を含む。
ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｌｉｖ−１抗体、例えば、ラジラツズマブ、ｈｕＬｉｖ１−１４（ＷＯ２０１２０７８６８８）、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４（ＵＳ２０１１／０１１７０１３）、ｈｕＬｉｖ１−２２（ＷＯ２０１２０７８６８８）、またはそれらの抗原結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ラジラツズマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列（配列番号５および６）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ラジラツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号６）、ならびにラジラツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号５）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ラジラツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号６）、ならびにラジラツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号５）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ｈｕＬｉｖ１−１４の重鎖および軽鎖可変領域の配列（配列番号１７および１８）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ｈｕＬｉｖ１−１４の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１８）、ならびにｈｕＬｉｖ１−１４の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１７）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ｈｕＬｉｖ１−１４の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１８）、ならびにｈｕＬｉｖ１−１４の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１７）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４の重鎖および軽鎖可変領域の配列（配列番号１９および２０）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２０）、ならびにＬｉｖ１−１．７Ａ４の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１９）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２０）、ならびにＬｉｖ１−１．７Ａ４の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１９）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２０）、ならびにＬｉｖ１−１．７Ａ４の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１９）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２０）、ならびにＬｉｖ１−１．７Ａ４の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１９）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ｈｕＬｉｖ１−２２の重鎖および軽鎖可変領域の配列（配列番号２１および２２）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ｈｕＬｉｖ１−２２の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２２）、ならびにｈｕＬｉｖ１−２２の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号２１）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ｈｕＬｉｖ１−２２の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２２）、ならびにｈｕＬｉｖ１−２２の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号２１）を含む。
ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＭＵＣ１６抗体、例えば、ソフィツズマブ、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）またはそれらの抗原結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ソフィツズマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列（配列番号２３および２４）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ソフィツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２４）、ならびにソフィツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号２３）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ソフィツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２４）、ならびにソフィツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号２３）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、抗体４Ｈ１１の重鎖および軽鎖可変領域の配列（配列番号１３および１４）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、抗体４Ｈ１１の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１４）、ならびに抗体４Ｈ１１の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１３）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、抗体４Ｈ１１の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１４）、ならびに抗体４Ｈ１１の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１３）を含む、ヒト化抗体を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、抗体４Ｈ１１の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１４）、ならびに４Ｈ１１の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１３）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、抗体４Ｈ１１の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１４）、ならびに４Ｈ１１の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１３）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、抗体４Ａ５の重鎖および軽鎖可変領域の配列（配列番号１５および１６）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、抗体４Ａ５の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１６）、ならびに４Ａ５の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１５）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、抗体４Ａ５の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１６）、ならびに抗体４Ａ５の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１５）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、抗体４Ａ５の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１６）、ならびに抗体４Ａ５の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１５）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、４Ａ５の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１６）、ならびに４Ａ５の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１５）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。
ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、ＭＤＸ−１１０５（ＷＯ２００７／００５８７４）またはそれらの抗原結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、アテゾリズマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列（配列番号１１および１２）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、アテゾリズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１２）、ならびにアテゾリズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１１）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、アテゾリズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１２）、ならびにアテゾリズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１１）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＭＤＸ−１１０５の重鎖および軽鎖可変領域の配列（配列番号９および１０）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ＭＤＸ−１１０５の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１０）、ならびにＭＤＸ−１１０５の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号９）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ＭＤＸ−１１０５の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１０）、ならびにＭＤＸ−１１０５の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号９）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ＭＤＸ−１１０５の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１０）、ならびにＭＤＸ−１１０５の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号９）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ＭＤＸ−１１０５の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１０）、ならびにＭＤＸ−１１０５の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３（配列番号９）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。
抗体構築物は、少なくとも１つのアミノ酸残基の修飾を有する抗体を含んでもよい。修飾は、置換、付加、変異、欠失などとすることができる。抗体修飾は、非天然アミノ酸の挿入とすることができる。
例示的な抗体構築物のＶＨ配列およびＶＬ配列は、以下の表Ａに例示されている。
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
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抗体構築物の標的結合性ドメイン
抗体構築物は、標的結合性ドメインをさらに含んでもよい。標的結合性ドメインは、標的に結合するドメインを含むことができる。標的は、抗原であってもよい。標的結合性ドメインは、抗原結合性ドメインを含んでもよい。標的結合性ドメインは、抗原に特異的に結合することができるドメインであってもよい。標的結合性ドメインは、抗体または抗体断片の抗原−結合性部分とすることができる。標的結合性ドメインは、抗原に特異的に結合する能力を保持することができる抗体の１つまたは複数の断片であってもよい。標的結合性ドメインは、任意の抗原結合性断片であってもよい。標的結合性ドメインは、抗原結合性ドメインに対する支持フレームワークとなる足場中に存在してもよい。標的結合性ドメインは、足場に抗原結合性ドメインを含んでもよい。
標的結合性ドメインは、抗原認識部分を含む抗体の部分、すなわち抗原などの標的に抗原認識部分の認識および結合をもたらすのに十分な抗体の抗原決定可変領域、すなわちエピトープを指すことができる抗原結合性ドメインを含むことができる。標的結合性ドメインは、抗体の抗原結合性ドメインを含んでもよい。ある特定の実施形態では、標的結合性ドメインは、ＣＤ４０アゴニストである。
Ｆｖは、完全抗原認識部位および抗原結合部位を含有する、最小抗体断片とすることができる。この領域は、密な非共有結合で、１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインからなるダイマーからなることができる。この立体配置では、各可変ドメインの３つの超可変領域は、ＶＨ−ＶＬダイマーの表面の抗原−結合部位を規定するよう相互作用することができる。単一可変ドメイン（または、抗原に対して特異的な３つの超可変領域しか含まないＦｖの半分）は、結合部位全体よりも低い親和性であるが、抗原を認識してこれに結合することができる。
標的結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、またはそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から、またはＤＡＲＰｉｎ、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、アフィニティークランプ、エクトドメイン、受容体エクトドメイン、受容体、サイトカイン、リガンド、免疫サイトカイン、Ｔ細胞受容体もしくは組換えＴ細胞受容体から選択される抗原結合性ドメインに、少なくとも８０％の相同性があることができる。ある特定の実施形態では、標的結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体もしくはそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から選択される抗原結合性ドメインに少なくとも８０％の相同性があることができる。
標的結合性ドメインは、抗体構築物に結合することができる。例えば、抗体構築物は、標的結合性ドメインと融合して、抗体構築物標的結合性ドメイン融合体を作製することができる。抗体構築物−標的結合性ドメイン融合体は、標的結合性ドメインの核酸配列が、抗体構築物の核酸配列を含むフレーム中で発現される結果とすることができる。抗体構築物−標的結合性ドメイン融合体は、抗体構築物および標的結合性ドメインをコードするインフレーム遺伝的ヌクレオチド配列の結果とすることができるか、または連続タンパク質配列とすることができる。別の例として、標的結合性ドメインは、抗体構築物に連結することができる。標的結合性ドメインは、化学コンジュゲーションにより、抗体構築物に連結することができる。標的結合性ドメインは、Ｆｃ領域の末端に結合することができる。標的結合性ドメインは、Ｆｃ領域の末端に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体構築物の末端に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体の末端に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体の軽鎖に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体の軽鎖の末端に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体の重鎖に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体の重鎖の末端に結合することができる。末端は、Ｃ末端とすることができる。抗体構築物は、１つ、２つ、３つおよび／または４つの標的結合性ドメインに結合していてもよい。標的結合性ドメインは、抗体構築物を、例えば、特定の細胞または細部タイプに指向させることができる。抗体構築物の標的結合性ドメインは、抗原、例えば、免疫細胞表面に発現する抗原を認識するために選択することができる。抗原は、ペプチドまたはその断片とすることができる。抗原は、抗原提示細胞表面に発現され得る。抗原は、樹状細胞、マクロファージまたはＢ細胞表面に発現され得る。別の例として、抗原は、腫瘍抗原であってもよい。腫瘍抗原は、本明細書に記載されている任意の腫瘍抗原であってもよい。複数の標的結合性ドメインが、抗体構築物に結合している場合、これらの標的結合性ドメインは、同じ抗原に結合することができる。複数の標的結合性ドメインが、抗体構築物に結合している場合、これらの標的結合性ドメインは、異なる抗原に結合することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている抗体構築物は、第２の抗原に特異的には結合する。ある特定の実施形態では、標的結合性ドメインは、ＦｃドメインのＣ末端において、抗体構築物に連結している、例えば、これに共有結合している。
化合物
以下は、本開示の方法において使用することができる、化合物およびその塩の議論である。式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）および（ＶＩＩＣ）に記載されている化合物および塩は、リンカーＬ３に共有結合され得、このリンカーは、抗体構築物にさらに共有結合することができる。式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）および（ＶＩＩＩＣ）に記載されている化合物および塩は、リンカーＬ３に共有結合した式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）および（ＶＩＩＣ）の化合物であり、このリンカーは、抗体構築物にさらに共有結合することができる。
一部の態様では、本開示は、式（ＩＡ）：
Figure 2022500413
 によって表される化合物またはその塩を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；ならびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；ならびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；ならびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｘは、１、２または３であり、
ｗは、０、１、２、３または４であり、
ｚは、０、１または２である。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＡ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素から選択され、
Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｎは、１または２であり、
ｘは、１または２であり、
ｗは、０、１または２であり、
ｚは、０、１または２である）。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＡ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素から選択され、
Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｎは、１または２であり、
ｘは、１または２であり、
ｗは、０、１または２であり、
ｚは、０、１または２である）。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＯである。ある特定の実施形態では、ｎは２である。ある特定の実施形態では、ｘは２である。ある特定の実施形態では、ｚは、０である。ある特定の実施形態では、ｚは、１である。
一部の態様では、本開示は、式（ＩＢ）によって表される化合物：
Figure 2022500413
 またはその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１、２、３または４である）
を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＢ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素から選択され、
Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１または２である）。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＢ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素から選択され、
Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１または２である）。
一部の態様では、本開示は、式（ＩＣ）によって表される化合物：
Figure 2022500413
 またはその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１、２、３または４である）
を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＣ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素から選択され、
Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１または２である）。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＣ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素から選択され、
Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１または２である）。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素またはＣ１〜３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、どちらも水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０および−Ｎ（Ｒ２０）２；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＲ２０により置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２０は、水素およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＲ２０により置換されているＣ１〜３アルキルであり、Ｒ２０は、水素およびＣ１〜３アルキルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＲ２０により置換されているＣ１アルキルであり、Ｒ２０は、Ｃ１〜３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＲ２０により置換されているＣ２アルキルであり、Ｒ２０は、Ｃ２〜３アルキルである。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素であり、Ｒ６は、−ＯＲ２０により置換されているＣ１〜３アルキルであり、Ｒ２０は、水素およびＣ１〜３アルキルから選択される。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素であり、Ｒ６は、−ＯＲ２０により置換されているＣ１アルキルであり、Ｒ２０は、水素およびＣ１〜３アルキルから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ７’およびＲ８’はそれぞれ、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ７’’およびＲ８’’は、それぞれ、Ｃ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７’’およびＲ８’’は、どちらもメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびＣ１〜６アルキルから出現ごとに独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’はそれぞれ、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ７’およびＲ８’は、それぞれ水素であり、Ｒ７’’およびＲ８’’は、それぞれ、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびＣ１〜６アルキルから出現ごとに独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ７’およびＲ８’は、それぞれ水素であり、Ｒ７’’およびＲ８’’は、それぞれ、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’はそれぞれ、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されているＣ１〜６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されているＣ１〜６アルキルから独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、ハロゲンおよび３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されているＣ１〜６アルキルから独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ３とＲ１１は一緒になって、必要に応じて置換されている５〜６員の複素環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２は一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｘ２はＣ（Ｏ）である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物は、以下の構造：
Figure 2022500413
Figure 2022500413
 またはそれらのいずれか１つの塩によって表される。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物またはその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物、またはそれらのいずれか１つの塩は、リンカーであるＬ３にさらに共有結合している。
ある特定の態様では、本開示の化合物またはコンジュゲートは、該化合物またはコンジュゲートが、所望の標的に到達し、活性部位のアミンのマスクが解かれるまで、該化合物またはコンジュゲートの免疫調節活性を弱化またはなくすのに好適なマスク形態で投与される。機構的な理論によって拘泥されることを望むものではないが、免疫調節活性を弱化またはなくすための化合物の修飾は、望ましくない標的外免疫刺激活性、例えば、健常な組織における免疫刺激を予防することができる。
ある特定の実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストなどの化合物は、マスキング基により修飾され、こうして、ＴＬＲ７アゴニストは、このマスキング基が取り除かれて活性化合物が現れる環境に到達するまで、活性が制限されているか、または不活性の状態にある。例えば、ＴＬＲ７アゴニストは、ＴＬＲ７受容体の活性部位への結合に関与するアミンにおいて共有結合により修飾されており、こうして、この化合物は、その修飾形態では、受容体の活性部位に結合することができない。このような例では、マスキング基は、生理的条件下、例えば、送達部位、例えば細胞内または標的細胞に隣接する細胞外に特異的な酵素条件下または酸性条件下で除去することができる。ある特定の実施形態では、アミンマスキング基は、本化合物のアミン基とＴＬＲ７受容体の残基との結合を阻止する。アミンマスキング基は、細胞内の生理的条件下で除去可能であるが、細胞の外側ではアミンに共有結合した状態のままである。化合物のアミン基とＴＬＲ７受容体の残基との結合を阻止または弱化させるために使用することができるマスキング基には、例えば、ペプチドおよびカルバメートが含まれる。
一部の実施形態では、式（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）の化合物もしくは塩、または式（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＩＣ）の化合物−リンカー構築物の場合、Ｒ５２は、ｉｎ ｖｉｖｏ下で酵素により不安定な前駆部分であるアミンマスキング基である。ある特定の実施形態では、Ｒ５２は、以下の式：
Figure 2022500413
 （式中、
Ｒ１０１は、アミノ酸、ペプチド、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルのアルキルは、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ３〜１３炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される、１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されており、
Ｒ１００は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ１０１は、アミノ酸またはペプチドから選択され、Ｒ１００は、アミノ酸またはペプチドのＣ末端である）
によって表される。
ある特定の実施形態では、Ｒ５２のＲ１０１は、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドから選択されるペプチドである。
ある特定の実施形態では、Ｒ５２は、細胞内条件下で選択的に開裂する、アミンへの結合を有する基から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１０１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルのアルキルは、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ３〜１３炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される、１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、９−フルオレニルメチルカルボニル−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−、ベンジルオキシカルボニル−、アセチル−およびトリフルオロアセチル−から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１０１のアミノ酸は、天然または非天然アミノ酸のいずれかから選択される。アミノ酸は、アルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンから選択することができる。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、Ｌ−アミノ酸である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１０１のペプチドは、天然または非天然アミノ酸のいずれかからそれぞれ独立して選択されるアミノ酸を含む。第１のアミノ酸（Ｒ１００を含む）は、それぞれ、アルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンから独立して選択することができる。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、それぞれ独立してＬ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸である。ある特定の実施形態では、ペプチドはジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドである。ある特定の実施形態では、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドの各アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸から独立して選択される。ある特定の実施形態では、アミンに直接結合しているアミノ酸は、Ｌ−アミノ酸であり、例えば、Ｒ１０１は、式：−ａａ１−ａａ２または−ａａ１−ａａ２−ａａ３によって表され、式中、ａａ１は、Ｌ−アミノ酸であり、ａａ２およびａａ３は、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸から独立して選択される。ある特定の実施形態では、第１のアミノ酸（Ｒ１００を含む）は、アルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンから選択されるＬ−アミノ酸であり、残りのアミノ酸は、アルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンから選択される、ＤまたはＬアミノ酸である。
ある特定の実施形態では、アミンマスキング基は、Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Intersience, NY, 1999)に記載されているものから選択される。
一部の態様では、本開示は、式（ＶＩＩＡ）によって表される化合物：
Figure 2022500413
 またはその塩（式中、
Ｒ５１は、水素であり、
Ｒ５２は、アミンマスキング基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｘは、１、２または３であり、
ｗは、０、１、２、３または４であり、
ｚは、０、１または２である）
を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＡ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ５１は、水素であり、
Ｒ５２は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドであり、窒素への結合点は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドのＣ末端であるか、
またはＲ５２は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、Ｒｘは、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｏ−（必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル）から選択され、必要に応じた置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｘは、１、２または３であり、
ｗは、０、１、２、３または４であり、
ｚは、０、１または２である）。
一部の態様では、本開示は、式（ＶＩＩＢ）によって表される化合物：
Figure 2022500413
 またはその塩（式中、
Ｒ５１は、水素であり、
Ｒ５２は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドであり、窒素への結合点は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドのＣ末端であるか、
またはＲ５２は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、Ｒｘは、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｏ−（必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル）から選択され、必要に応じた置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１、２、３または４である）
を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＢ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ５１は、水素であり、
Ｒ５２は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドであり、窒素への結合点は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドのＣ末端であるか、
またはＲ５２は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、Ｒｘは、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｏ−（必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル）から選択され、必要に応じた置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素から選択され、
Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１または２である）。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＢ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ５１は、水素であり、
Ｒ５２は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドであり、窒素への結合点は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドのＣ末端であるか、
またはＲ５２は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、Ｒｘは、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｏ−（必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル）から選択され、必要に応じた置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素から選択され、
Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１または２である）。
一部の態様では、本開示は、式（ＶＩＩＣ）によって表される化合物：
Figure 2022500413
 またはその塩（式中、
Ｒ５１は、水素であり、
Ｒ５２は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドであり、窒素への結合点は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドのＣ末端であるか、
またはＲ５２は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、Ｒｘは、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｏ−（必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル）から選択され、必要に応じた置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１、２、３または４である）
を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＣ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ５１は、水素であり、
Ｒ５２は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドであり、窒素への結合点は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドのＣ末端であるか、
またはＲ５２は、以下の式
Figure 2022500413
 によって表され、式中、Ｒｘは、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｏ−（必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル）から選択され、必要に応じた置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素から選択され、
Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１または２である）。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＣ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ５１は、水素であり、
Ｒ５２は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドであり、窒素への結合点は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドのＣ末端であるか、
またはＲ５２は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、Ｒｘは、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｏ−（必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル）から選択され、必要に応じた置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素から選択され、
Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１または２である）。
態様では、本開示は、式（ＩＩＡ）：
Figure 2022500413
 またはその塩（式中、
Ｒ２およびＲ４は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＬ３から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５のうちの１つは、Ｌ３であり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｘは、１、２または３であり、
ｗは、０、１、２、３または４であり、
ｚは、０、１または２である）
によって表される化合物を提供する。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＯである。ある特定の実施形態では、ｎは２である。ある特定の実施形態では、ｘは２である。ある特定の実施形態では、ｚは、０である。ある特定の実施形態では、ｚは、１である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、（ＩＩＢ）または（ＩＩＣ）：
Figure 2022500413
 またはそれらの塩（式中、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される）
によって表される。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＢ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ２およびＲ４は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＬ３から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５のうちの１つは、Ｌ３であり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１、２、３または４である）。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＢ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ２およびＲ４は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＬ３から独立して選択され、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５の１つは、Ｌ３であり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１、２、３または４である）。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＢ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ２およびＲ４は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５は、水素；Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＬ３から独立して選択され、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５の１つは、Ｌ３であり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）であり、
ｗは、０、１または２である）。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＣ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ２およびＲ４は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＬ３から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５のうちの１つは、Ｌ３であり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１、２、３または４である）。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＣ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ２およびＲ４は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＬ３から独立して選択され、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５の１つは、Ｌ３であり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１、２、３または４である）。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＣ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ２およびＲ４は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５は、水素；Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＬ３から独立して選択され、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５の１つは、Ｌ３であり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）であり、
ｗは、０、１または２である）。
ある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ２３は、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２３は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ２１は、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２１は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ２１は、Ｌ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ２５は、水素およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２５は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ２５は、Ｌ３である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ水素であり、Ｒ２１は、Ｌ３であり、Ｒ２３は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ２５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ水素であり、Ｒ２１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ２３は、Ｌ３であり、Ｒ２５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ水素であり、Ｒ２１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ２３は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ２５は、Ｌ３である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０および−Ｎ（Ｒ２０）２；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、Ｒ２０は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２０は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＲ２０により置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２０は、水素およびＣ１〜６アルキル（これは、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ７’は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ８’は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ７’’およびＲ８’’は、Ｃ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７’’およびＲ８’’は、メチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびＣ１〜６アルキルから出現ごとに独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびメチル、エチルおよびプロピルから出現ごとに独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’はそれぞれ、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、水素およびハロゲンから独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２３とＲ１１は一緒になって、必要に応じて置換されている５〜６員の複素環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２は一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｘ２はＣ（Ｏ）である。
態様では、本開示は、式（ＶＩＩＩＡ）によって表される化合物：
Figure 2022500413
 またはその塩（式中、
Ｒ５１は、水素であり、
Ｒ５２は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドであり、窒素への結合点は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドのＣ末端であるか、
またはＲ５２は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、Ｒｘは、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｏ−（必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル）から選択され、必要に応じた置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから選択され、
Ｒ４は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２３およびＲ２５は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＬ３から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、Ｒ２３およびＲ２５のうちの１つは、Ｌ３であり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｘは、１、２または３であり、
ｗは、０、１、２、３または４であり、
ｚは、０、１または２である）
を提供する。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＯである。ある特定の実施形態では、ｎは２である。ある特定の実施形態では、ｘは２である。ある特定の実施形態では、ｚは、０である。ある特定の実施形態では、ｚは、１である。
ある特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩＡ）の化合物は、（ＶＩＩＩＢ）または（ＶＩＩＩＣ）：
Figure 2022500413
 またはそれらの塩（式中、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される）
によって表される。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩＢ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ５１は、水素であり、
Ｒ５２は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドであり、窒素への結合点は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドのＣ末端であるか、
またはＲ５２は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、Ｒｘは、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｏ−（必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル）から選択され、必要に応じた置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから選択され、
Ｒ４は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２３およびＲ２５は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＬ３から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、Ｒ２３およびＲ２５のうちの１つは、Ｌ３であり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１、２、３または４である）。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩＢ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ５１は、水素であり、
Ｒ５２は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドであり、窒素への結合点は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドのＣ末端であるか、
またはＲ５２は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、Ｒｘは、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｏ−（必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル）から選択され、必要に応じた置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから選択され、
Ｒ４は、水素およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２３およびＲ２５は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＬ３から独立して選択され、Ｒ２３およびＲ２５の１つは、Ｌ３であり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１、２、３または４である）。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩＢ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ５１は、水素であり、
Ｒ５２は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドであり、窒素への結合点は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドのＣ末端であるか、
またはＲ５２は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、Ｒｘは、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｏ−（必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル）から選択され、必要に応じた置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから選択され、
Ｒ４は、水素およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２３およびＲ２５は、水素；Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＬ３から独立して選択され、Ｒ２３およびＲ２５の１つは、Ｌ３であり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）であり、
ｗは、０、１または２である）。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩＣ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ５１は、水素であり、
Ｒ５２は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドであり、窒素への結合点は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドのＣ末端であるか、
またはＲ５２は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、Ｒｘは、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｏ−（必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル）から選択され、必要に応じた置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから選択され、
Ｒ４は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２３およびＲ２５は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＬ３から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、Ｒ２３およびＲ２５のうちの１つは、Ｌ３であり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１、２、３または４である）。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩＣ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ５１は、水素であり、
Ｒ５２は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドであり、窒素への結合点は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドのＣ末端であるか、
またはＲ５２は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、Ｒｘは、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｏ−（必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル）から選択され、必要に応じた置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから選択され、
Ｒ４は、水素およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２３およびＲ２５は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＬ３から独立して選択され、Ｒ２３およびＲ２５の１つは、Ｌ３であり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｗは、０、１、２、３または４である）。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩＣ）の化合物または塩を提供する（式中、
Ｒ５１は、水素であり、
Ｒ５２は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドであり、窒素への結合点は、アミノ酸、ジ−ペプチド、トリ−ペプチドまたはテトラ−ペプチドのＣ末端であるか、
またはＲ５２は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、Ｒｘは、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｏ−（必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル）から選択され、必要に応じた置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから選択され、
Ｒ４は、水素およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２３およびＲ２５は、水素；Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＬ３から独立して選択され、Ｒ２３およびＲ２５の１つは、Ｌ３であり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−ＣＮ；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）であり、
ｗは、０、１または２である）。
ある特定の実施形態では、Ｌ３は、開裂性リンカーである。ある特定の実施形態では、Ｌ３は、リソソーム酵素によって開裂可能である。ある特定の実施形態では、Ｌ３は、以下の式：
Figure 2022500413
 （式中、Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３０から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、ＲＸは、反応性部分であり、Ｒ３０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；およびＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基により出現ごとに独立して必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される）によって表される。ある特定の実施形態では、ＲＸは、脱離基を含む。ある特定の実施形態では、ＲＸは、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルである。ある特定の実施形態では、Ｌ３のペプチドは、Ｖａｌ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ａｌａを含む。ある特定の実施形態では、Ｌ３は、以下の式：
Figure 2022500413
 （式中、ＲＸは、反応性部分を含み、ｎは、０〜９である）によって表される。ある特定の実施形態では、ＲＸは、脱離基を含む。ある特定の実施形態では、ＲＸは、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルである。ある特定の実施形態では、Ｌ３は、抗体構築物にさらに共有結合して、コンジュゲートを形成する。
一部の実施形態では、本開示は、以下の式：
Figure 2022500413
 （式中、抗体は、抗体構築物であり、ｎは、１〜２０であり、Ｄは、本明細書における式の化合物または塩である、Ｌ３は、リンカー部分である）によって表されるコンジュゲートを提供する。ある特定の実施形態では、ｎは、１〜８から選択される。ある特定の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７または８である。ある特定の実施形態では、ｎは、２、３、４、５または６である。ある特定の実施形態では、ｎは、２〜５から選択される。ある特定の実施形態では、ｎは、２、３または４である。ある特定の実施形態では、ｎは２である。ある特定の実施形態では、−Ｌ３は、以下の式：
Figure 2022500413
 （式中、Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３０から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
Figure 2022500413
 は、抗体構築物の残基への結合点を表し、Ｒ３０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；およびＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基により出現ごとに独立して必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される）によって表される。ある特定の実施形態では、ＲＸ＊は、スクシンアミド部分、加水分解されたスクシンアミド部分またはそれらの混合物であり、抗体構築物のシステイン残基に結合している。ある特定の実施形態では、ＲＸ＊は、スクシンアミド部分である。ある特定の実施形態では、ＲＸ＊は、加水分解されたスクシンアミド部分である。ある特定の実施形態では、−Ｌ３は、以下の式：
Figure 2022500413
 （式中、ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
Figure 2022500413
 は、抗体構築物の残基への結合点を表し、ｎは、０〜９である）によって表される。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸結合タンパク質、Ａ３３、Ｇ２５０、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、上皮増殖因子、ｐ１８５ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７ ＥＧＦＲ）、線維芽活性化タンパク質、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮細胞増殖因子、ａｖＢ３、ＷＴ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ Ｅ６、ＨＰＶ Ｅ７、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、ＭＡＧＥ Ａ３、ｐ５３非変異体、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、ＰＲ１、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、サバイビン、ＰＳＡ、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座ブレークポイントタンパク質、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥＲＧ、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ＭＡＧＥ Ａｌ、ｓＬｅ（動物）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＶ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＲＧＳ５、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳＬ 精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、レグマイン、Ｔｉｅ３、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＭＡＧＥ Ａ４、ＭＡＧＥ Ｃ２、ＧＡＧＥ、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ１６、ＣＬＤＮ１８．２、ＣＬｏｒｆ１８６、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＳＴＲＡ６、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４、ＴＭＥＭ２３８、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＴＣＮ１、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１、またはＦｏｓ関連抗原１からなる群から選択される抗原、好ましくはＨｅｒ２に特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む。ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書において開示されているコンジュゲート、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、「薬物」と称されることがある。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物、例えば薬物は、医薬組成物中の抗体に対してある特定の比を有することができる。ある特定の実施形態では、この比は、平均薬物対抗体比と呼ばれることがある。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、１〜８の平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）を有することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、２〜６の平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）を有することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、１〜５の平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）を有することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、３〜５の平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）を有することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、２の平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）を有することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、２、３、４、５、６または７の平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）を有することができる。
一部の実施形態では、本開示は、がんを処置する方法であって、有効量の本明細書において開示されている化合物もしくは塩、または本明細書において開示されている医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、がんを処置する方法であって、有効量の本明細書に記載されているコンジュゲート、または本明細書に記載されている医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、腫瘍細胞集団に本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍細胞を殺す方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、対象に本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を投与することを含む、処置のための方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物もしくは塩、または本明細書に記載されている医薬組成物は、治療によって対象の身体を処置する方法に使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物もしくは塩、または本明細書に記載されている医薬組成物は、がんを処置する方法に使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物は、治療によって対象の身体を処置する方法に使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物は、がんを処置する方法に使用することができる。
一部の実施形態では、本開示は、以下の式の抗体コンジュゲート：
Figure 2022500413
 （式中、抗体は、抗体構築物であり、ｎは、１〜２０から選択され、Ｄ−Ｌ３は、Ｄ−Ｌ３に抗体構築物を接触させることを含む、本明細書における式の化合物または塩から選択される）を調製する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、以下の式の抗体コンジュゲート：
Figure 2022500413
 （式中、抗体は、抗体構築物であり、ｎは、１〜２０から選択され、Ｌ３は、リンカーであり、Ｄは、本明細書の式の化合物または塩から選択される）を調製する方法であって、Ｌ３を抗体構築物に接触させて、Ｌ３−抗体を形成し、Ｌ３抗体をＤに接触させて、コンジュゲートを形成することを含む、方法を提供する。一部の実施形態（emboidment）では、本抗体構築物は、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸結合タンパク質、Ａ３３、Ｇ２５０、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、上皮増殖因子、ｐ１８５ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７ ＥＧＦＲ）、線維芽活性化タンパク質、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮細胞増殖因子、ａｖＢ３、ＷＴ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ Ｅ６、ＨＰＶ Ｅ７、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、ＭＡＧＥ Ａ３、ｐ５３非変異体、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、ＰＲ１、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、サバイビン、ＰＳＡ、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座ブレークポイントタンパク質、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥＲＧ、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ＭＡＧＥ Ａｌ、ｓＬｅ（動物）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＶ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＲＧＳ５、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳＬ 精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、レグマイン、Ｔｉｅ３、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＭＡＧＥ Ａ４、ＭＡＧＥ Ｃ２、ＧＡＧＥ、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ１６、ＣＬＤＮ１８．２、ＣＬｏｒｆ１８６、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＳＴＲＡ６、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４、ＴＭＥＭ２３８、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＴＣＮ１、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１、またはＦｏｓ関連抗原１からなる群から選択される抗原、好ましくはＨｅｒ２に特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、本方法は、抗体コンジュゲートを精製することをさらに含む。
様々な可変基に関して上記の基の任意の組合せが、本明細書において企図される。本明細書の全体を通じ、基およびその置換基は、安定な部分および化合物をもたらすよう選択することができる。
ある特定の実施形態では、リンカーは、反応性部分、例えば、反応して、例えば、任意の抗体のリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸残基またはグルタミン酸の残基などの抗体構築物の部分と共有結合を形成することができる求電子部（electrophile）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物または塩は、リンカーを介して、抗体構築物に共有結合することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている部分は、記号
Figure 2022500413
 を含み、これは、本明細書に記載されている通り、結合点、例えば、化学部分の化合物の残部への結合点、リンカーの本開示の化合物への結合点、またはリンカーの抗体構築物への結合点を示す。
一部のリンカー（Ｌ３）は、以下の段落に記載されており、追加のリンカーは、後の「リンカー」と題する項目に記載されている。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物または塩の場合、−Ｌ３は、以下の式：
Figure 2022500413
 （式中、ペプチドは、１〜１０のアミノ酸を含む基である）によって表される。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）の化合物または塩の場合、−Ｌ３は、以下の式：
Figure 2022500413
 （式中、ペプチドは、１〜１０のアミノ酸を含む基であり、ＲＸは、反応性部分および
Figure 2022500413
 であり、式中、Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３２から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、ＲＸは反応性部分であり、Ｒ３２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基により出現ごとに独立して必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される）によって表される。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物の場合、−Ｌ３は、以下の式：
Figure 2022500413
 （式中、Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３２から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
Figure 2022500413
 は、抗体構築物の残基への結合点を表し、Ｒ３２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基により出現ごとに独立して必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される）によって表される。反応性部分は、求電子部、例えばマレイミドなどのα，β−不飽和カルボニル、および脱離基から選択することができる。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）の化合物または塩の場合、−Ｌ３は、以下の式：
Figure 2022500413
 （式中、Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３２から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、抗体は、抗体構築物であり、Ｒ３２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基により出現ごとに独立して必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される）によって表される。Ｌ３は、以下の式：
Figure 2022500413
 （式中、Ｌ４およびＬ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから独立して選択され、これらはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、左側の
Figure 2022500413
 は、化合物の残部への結合点を表し、ＲＸ＊は、右側の
Figure 2022500413
 において、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ペプチドは、１〜１０のアミノ酸を含む基である）によって表すことができる。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）の化合物または塩の場合、−Ｌ３は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、
Figure 2022500413
 は、化合物の残部への結合点を表す。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）の化合物または塩の場合、−Ｌ３は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、式中、ＲＸは、反応性部分、例えばマレイミドまたは脱離基を含み、ｎ＝０〜９であり、
Figure 2022500413
 は化合物の残部への結合点を表す）。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）の化合物または塩の場合、−Ｌ３は、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表され、ＲＸ＊は、右側の
Figure 2022500413
 において、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ｎ＝０〜９であり、左側の
Figure 2022500413
 は、化合物の残部への結合点を表す。
炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を有するケミカルエンティティ（chemical entity）は、Ｚ体またはＥ体（または、シス体またはトランス体）で存在することがある。さらに、一部のケミカルエンティティは、様々な互変異性体で存在することがある。特に指定がない限り、本明細書に記載されている化合物は、やはり、Ｚ体、Ｅ体および互変異性体のすべてを含むことが意図されている。
「互変異性体」とは、ある分子の１個の原子から同一分子の別の原子へのプロトンのシフトが可能な分子を指す。本明細書において提示されている化合物は、ある特定の実施形態では、互変異性体として存在する。互変異性が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在するであろう。互変異性体の正確な比は、物理状態、温度、溶媒およびｐＨを含めた、いくつかの要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例には、以下が含まれる：
Figure 2022500413
本明細書において開示されている化合物は、一部の実施形態では、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有に富む、様々に富む同位体で使用される。一実施形態では、本化合物は、少なくとも１つの位置において重水素化されている。
特に明記しない限り、本明細書において記載される化合物は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物を含むことが意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
本開示の化合物は、このような化合物を構成する１個または複数の原子において、非天然の比率の原子同位体を必要に応じて含有する。例えば、本化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの同位体により標識されていてもよい。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒおよび１２５Ｉによる同位体置換のすべてが企図される。放射活性があるまたは否かに関わらず、本開示の化合物のすべての同位体変形体が、本発明の範囲内に包含される。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１Ｈ原子の一部またはすべてが２Ｈ原子により置き換えられている。重水素含有化合物の合成方法は、当分野で公知であり、非限定例に過ぎない、以下の合成法を含む。
本開示の化合物はまた、例えば、該化合物の多形、擬多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和物多形（無水物を含む）、立体構造多形およびアモルファス形態、ならびにそれらの混合物を含めた、同じタイプの活性を有する、そのような化合物の結晶形態およびアモルファス形態、これらの化合物の薬学的に許容される塩、ならびに活性代謝産物を含む。
一部の態様では、本開示は、がんを処置する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＩＣ）、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のコンジュゲート、化合物または塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
一部の態様では、本開示の化合物は、１つの受容体に対して、別の受容体よりも選択的な結合、または作動特性を示す。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、別の受容体、例えば、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８よりも、１つのｔｏｌｌ様受容体に選択的に結合するか、またはその活性をモジュレートする。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、５００ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０でＴＬＲ７を作動する一方、同じ化合物は、１μＭより高いＥＤ５０でＴＬＲ８を作動する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＴＬＲ８に対する作動作用を示すために必要な同一化合物の量よりも少なくとも１桁小さい、または２桁も小さいＥＣ５０でＴＬＲ７を作動する。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）の化合物または塩は、Ｋｄ値により測定すると、ＴＬＲ７と比べてＴＬＲ８に対してより弱い結合親和性を有することがあり、例えば、ＴＬＲ８に対する化合物のＫｄは、ＴＬＲ７に対するＫｄよりも２倍もしくは２倍よりも大きい、あるいはＴＬＲ７に対するＫｄよりも１桁もしくはそれより大きいか、またはさらには２桁もしくはそれよりも大きい。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）の化合物または塩は、１つのｔｏｌｌ様受容体に対して、別の受容体、例えばＴＬＲ７およびＴＬＲ８よりも高い活性を有する。
本明細書において記載されている化合物の薬学的に許容される塩などの塩が本開示に含まれる。酸性の十分な官能基、塩基性の十分な官能基、またはその両方の官能基を有する本開示の化合物は、いくつかの無機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。代替的に、四級窒素との化合物などの本質的に電荷を帯びている化合物は、適切な対イオン、例えば、臭化物イオン、塩化物イオンまたはフッ化物イオンなどハロゲン化物イオンと、特に臭化物イオンと、塩を形成することができる。
本明細書において記載されている化合物は、一部の場合、ジアステレオマー、鏡像異性体または他の立体異性体として存在することがある。本明細書において提示されている化合物は、ジアステレオマー体、鏡像異性体およびエピマー体、ならびに適切なそれらの混合物のすべてを含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーを形成させて、再結晶もしくはクロマトグラフィーにより、またはそれらの任意の組合せにより分離することができる。立体異性体はまた、立体選択的合成によって得ることもできる。
本明細書に記載されている方法および組成物は、アモルファス形態および結晶形態（多形としても知られている）の使用を含む。本明細書において記載されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態にあってもよい。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物が、本開示の範囲に含まれる。さらに、本明細書において記載されている化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態で存在することができる。本明細書において提示されている化合物の溶媒和物形態もまた、本明細書において開示されていると見なされる。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物、または化合物の塩は、プロドラッグであってもよく、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルまたはカーボネートとして提供されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸は、エステルとして提供される。用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本開示の医薬剤に変換される化合物を包含することが意図されている。プロドラッグを作製するための方法の１つは、生理的条件下で加水分解されて、望ましい分子を放出（reveal）する、１つまたは複数の選択された部分を含ませることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物中の特異的標的細胞などの、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールもしくはカルボン酸のエステルまたはカーボネート、およびホスホン酸のエステル）が、本開示のプロドラッグとすることができる。
ｉｎ ｖｉｖｏで代謝されて、例えば、本明細書に記載されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）のいずれか１つの化合物を生成する、本明細書において記載されている化合物のプロドラッグ形態が、特許請求の範囲内に含まれる。一部の場合、本明細書において記載されている化合物の一部は、別の誘導体または活性化合物に対するプロドラッグとなることがある。ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、アミンマスキング基から選択されてもよい。アミンマスキング基は、細胞内の生理的条件下で除去可能であるが、細胞の外側ではアミンに共有結合した状態のままである。化合物のアミン基とＴＬＲ７受容体の残基との結合を阻止または弱化させるために使用することができるマスキング基には、例えば、ペプチドおよびカルバメートが含まれる。
プロドラッグは、親薬物よりも、化合物の細胞透過性を増強する一助となることがある。プロドラッグはまた、親化合物よりも、医薬組成物への溶解度が改善されることがある。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送の増強、または細胞内での薬物滞留を増大する改変剤として使用するために、可逆性薬物誘導体として設計されてもよい。
一部の実施形態では、プロドラッグの設計により、医薬剤の親油性が増大する。一部の実施形態では、プロドラッグの設計により、有効な水溶解度が向上する。別の実施形態によれば、本開示は、本明細書において記載されている化合物を作製する方法を提供する。
リンカー
本明細書に記載されている化合物および塩は、Ｌ３、例えばペプチドリンカーとして本明細書においてやはり言及されているリンカーに結合していてもよい。ある特定の実施形態では、リンカーは、抗体構築物にも結合されており、抗体構築物コンジュゲートまたはコンジュゲートと称される。本明細書に記載されているコンジュゲートのリンカーは、抗原などのコグネート結合パートナーとなり得る標的に対する、コンジュゲートの活性部分、例えば抗原結合性ドメイン、Ｆｃドメイン、標的結合性ドメイン、抗体、アゴニストなどの結合に影響を及ぼすことはない。コンジュゲートは、多重リンカーを含むことができ、それぞれは、１つまたは複数の化合物が結合されている。これらのリンカーは、同じリンカーとすることができ、または異なるリンカーとすることができる。いくつかの例示的なリンカー（Ｌ３）は、「化合物」と題する上記の項目に記載されており、追加のリンカーをこの項目に記載する。
リンカーは、短い、フレキシブルである、リジッドである、開裂性である、非開裂である、親水性である、または疎水性であることができる。リンカーは、フレキシブル部のセグメント、またはリジッド部のセグメントなどの、異なる特徴を有するセグメントを含有することができる。リンカーは、細胞外環境に対して化学的に安定となり得、例えば血流中で化学的に安定であり得るか、または安定ではない、もしくは選択的に安定な連結基を含んでもよい。リンカーは、切断するおよび／もしくは犠牲にするよう、またはそうではない場合、細胞内で特異的もしくは非特異的に分解するよう設計されている連結基を含むことができる。開裂性リンカーは、酵素に感受性であり得る。開裂性リンカーは、プロテアーゼなどの酵素によって開裂することができる。開裂性リンカーは、バリン−シトルリンリンカーまたはバリン−アラニンペプチドを含むことができる。バリン−シトルリン含有リンカーまたはバリン−アラニン含有リンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含有することができる。バリン−シトルリン含有リンカーまたはバリン−アラニン含有リンカーは、マレイミド基またはスクシンイミド基を含有することができる。バリン−シトルリン含有リンカーまたはバリン−アラニン含有リンカーは、パラアミノベンジルアルコール（ＰＡＢＡ）基またはパラ−アミノベンジルカルバメート（ＰＡＢＣ）を含有することができる。
バリン−シトルリン含有リンカーまたはバリン−アラニン含有リンカーは、ＰＡＢＡ基およびペンタフルオロフェニル基を含有することができる。バリン−シトルリン含有リンカーまたはバリン−アラニン含有リンカーは、ＰＡＢＡ基およびマレイミド基またはスクシンイミド基を含有することができる。
非開裂性リンカーは、プロテアーゼに非感受性であり得る。非開裂性リンカーは、マレイミドカプロイルリンカーとすることができる。マレイミドカプロイルリンカーは、Ｎ−マレイミドメチルシクロヘキサン−１−カルボキシレートを含むことができる。マレイミドカプロイルリンカーは、スクシンイミド基を含むことができる。マレイミドカプロイルリンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含むことができる。リンカーは、マレイミドカプロイル基と１つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物とすることができる。リンカーは、マレイミド−ＰＥＧ４リンカーとすることができる。リンカーは、スクシンイミド基を含有するマレイミドカプロイルリンカーと、１つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物とすることができる。リンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含有するマレイミドカプロイルリンカーと、１つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物とすることができる。リンカーは、ポリエチレングリコール分子に連結しているマレイミドを含有することができ、この場合、ポリエチレングリコールは、リンカーを一層フレキシブルにすることができるか、またはリンカーを長くするために使用することができる。リンカーは、（マレイミドカプロイル）−（バリン−シトルリン）−（パラ−アミノベンジルオキシカルボニル（para-aminobenzyloxycarbonly））リンカーとすることができる。リンカーは、操作されたシステイン（ＴＨＩＯＭＡＢ）への結合に好適なリンカーとすることができる。ＴＨＩＯＭＡＢリンカーは、（マレイミドカプロイル）−（バリン−シトルリン）−（パラ−アミノベンジルオキシカルボニル）リンカーとすることができる。
リンカーはまた、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド基、およびやはりポリアミノ酸、ポリペプチド、開裂性ペプチドまたはアミノベンジルカルバメートを含むことができる。リンカーは、一方の末端にマレイミドを、およびもう一方の末端にＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを含有することができる。リンカーは、Ｎ末端アミンがアセチル化されたリシン、およびバリン−シトルリン開裂部位を含有することができる。リンカーは、微生物のトランスグルタミナーゼによって生成される連結部とすることができ、この場合、この連結部は、グルタミン側鎖のアシル基とリシン鎖の一級アミンとの間の結合形成を酵素が触媒する結果として、アミン含有部分とグルタミンを含有するよう操作された部分との間に生成することができる。リンカーは、反応性一級アミンを含有することができる。リンカーは、ソルターゼＡリンカーとすることができる。ソルターゼＡリンカーは、ＬＸＰＴＧ認識モチーフをＮ末端ＧＧＧモチーフに融合して、生来のアミド結合を再生成させるソルターゼＡ酵素により生成することができる。したがって、生成されたリンカーは、ＬＸＰＴＧ認識モチーフに結合した部分と、Ｎ末端ＧＧＧモチーフに結合した部分とを連結することができる。
本明細書に記載されているコンジュゲートでは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、本明細書においてＬ３とも称されるリンカーによって、抗体構築物に連結されている。Ｌ３は、本明細書で使用する場合、本明細書において議論したリンカー部分のいずれかから選択することができる。本化合物または塩をコンジュゲートの抗体構築物に連結するリンカーは、短い、長い、疎水性である、親水性である、フレキシブルである、またはリジッドであることができるか、またはリンカーが異なる特性を有するセグメントを含むことができるように上記の特性の１つまたは複数をそれぞれが独立して有するセグメントから構成することができる。リンカーは、これらのリンカーが１つより多い化合物または塩を抗体構築物上の単一部位に共有結合により連結するよう多価であってもよく、またはリンカーは、単一化合物もしくは塩を抗体構築物上の単一部位に共有結合により連結するよう一価であってもよい。
本開示のリンカー（Ｌ３）は、リンカー中に約１０〜約４００個の原子など、約１０〜約３００個の原子など、リンカー中に約１０〜約５００個の原子を有することができる。ある特定の実施形態では、本開示のリンカーは、リンカー中に、約３０〜約３００個の原子などの約３０〜約４００個の原子を有する。
リンカーは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩を、リンカーおよび抗体構築物および化合物の間の共有結合連結基によって、抗体構築物に連結させることができる。本明細書で使用する場合、表現「リンカー」は、（ｉ）リンカーをイミダゾキノリン化合物に共有結合により連結することが可能な官能基、およびリンカーを抗体構築物に共有結合により連結することが可能な官能基を含む、リンカーの非コンジュゲート形態、（ｉｉ）リンカーを抗体構築物に共有結合により連結することが可能な官能基を含むリンカーであって、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩に共有結合により連結されているリンカー、あるいはその逆である部分コンジュゲート形態、および（ｉｉｉ）式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩と抗体構築物との両方に共有結合により連結されているリンカーの完全なコンジュゲート形態を含むことが意図されている。一実施形態は、腫瘍細胞表面に発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合する抗体構築物に、リンカー−化合物が抗体構築物に共有結合により連結する条件下で、本明細書に記載されているリンカー−化合物を接触させることにより形成されるコンジュゲートに関する。一実施形態は、本明細書に記載されているリンカー−化合物に、リンカー−化合物が抗体構築物に共有結合により連結する条件下で、接触させることにより形成されるコンジュゲートを作製する方法に関する。一実施形態は、細胞に、コンジュゲートが該細胞に結合する条件下で、細胞に結合することができる本明細書に記載されているコンジュゲートを接触させることを含む、ＣＤ４０を発現する細胞における、免疫活性を刺激する方法に関する。
多数のイミダゾキノリン化合物を抗体構築物に連結させるために使用することができる多価リンカーが記載されている。例えば、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技術は、良好な物理化学特性を有するＤＡＲの高いコンジュゲートにすることができる可能性を有する。以下に示されている通り、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技術は、エステル結合の配列により、可溶性ポリアセタール骨格への薬物分子の組込みに基づいている。本方法は、良好な物理化学特性を維持しながら、高度に搭載されたコンジュゲート（ＤＡＲが最大で２０）をもたらす。本方法は、イミダゾキノリン化合物を用いて利用することができる。
上のスキームに図示されているＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技術を利用するため、脂肪族アルコールが式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）または（ＶＩＩＣ）のうちの任意の１つの化合物に存在し得るか、またはこれに導入され得る。次に、このアルコール部分は、アラニン部分に結合され、アラニン部分は、次に、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーに合成により組み込まれる。このコンジュゲートのリポソーム処理により、親アルコール含有薬物がｉｎ ｖｉｔｒｏで放出される。
例として、および非限定的に、本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る開裂性リンカーおよび非開裂性リンカーのいくつかが、以下に記載されている。
開裂性リンカーは、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで開裂性となり得る。開裂性リンカーは、化学的にもしくは酵素に不安定な連結基、または分解性連結基を含むことができる。開裂性リンカーは、細胞質での還元、リソソーム中での酸性条件への曝露、または細胞内での特異的プロテアーゼもしくは他の酵素による開裂など、イミダゾキノリン化合物を遊離させる細胞内部の過程に依存し得る。開裂性リンカーは、化学的に開裂性または酵素開裂性のいずれかである１つまたは複数の化学結合を組み込むことができる一方、リンカーの残部は、非開裂性とすることができる。
リンカーは、ヒドラゾン基および／またはジスルフィド基などの化学的不安定性基を含むことができる。化学的不安定性基を含むリンカーは、血漿と一部の細胞質コンパートメントとの間の異なる特性を活用することができる。ヒドラゾン含有リンカーの場合の、イミダゾキノリン化合物の放出を促進することができる細胞内条件は、エンドソームおよびリソソームの酸性環境とすることができる一方、ジスルフィド含有リンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含有することができるサイトゾル中で還元され得る。化学的不安定性基を含有するリンカーの血漿中安定性は、化学的不安定性基の近傍の置換基を使用する立体障害の導入によって増大することができる。
ヒドラゾンなどの酸不安定性基は、血液の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３〜７．５）における体循環の間は、無傷のままで存在することができ、抗体構築物コンジュゲートが、細胞のわずかに酸性なエンドソーム（ｐＨ５．０〜６．５）およびリソソーム（ｐＨ４．５〜５．０）のコンパートメントに一旦、内部移行すると、加水分解を受けることができ、化合物を放出することができる。このｐＨ依存的放出機構は、薬物の非特異的放出に関係し得る。リンカーのヒドラゾン基の安定性を増大させるため、リンカーは、化学修飾、例えば置換により変化させることができ、これにより、循環中の損失を最小限にしながら、リソソーム中での一層効率的な放出を実現することができるようになる。
ヒドラゾン含有リンカーは、追加の酸不安定開裂部位および／または酵素不安定開裂部位などの、追加の開裂部位を含有することができる。例示的なヒドラゾン含有リンカーを含む抗体構築物コンジュゲートは、例えば、以下の構造：
Figure 2022500413
Figure 2022500413
 （式中、それぞれ、Ｄは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）または（ＶＩＩＣ）のうちの任意の１つの化合物または塩であり、Ａｂは、抗体構築物であり、ｎは、抗体構築物に結合している化合物が結合しているリンカー（ＬＰ）の数を表す）を含むことができる。リンカー（Ｉａ）などのある特定のリンカーでは、リンカーは、２つの開裂性基、すなわちジスルフィド部分およびヒドラゾン部分を含むことができる。このようなリンカーの場合、非修飾遊離化合物の効果的な放出には、酸性ｐＨ、またはジスルフィド還元と酸性ｐＨが必要となり得る。（Ｉｂ）および（Ｉｃ）などのリンカーは、単一ヒドラゾン開裂部位の場合に有効になり得る。
リンカーに含まれ得る他の酸不安定性基は、ｃｉｓ−アコニチル含有リンカーを含む。ｃｉｓ−アコニチルの化学的性質は、酸性条件下で、アミド結合に並列したカルボン酸を使用して、アミド加水分解を促進することができる。
開裂性リンカーはまた、ジスルフィド基を含むことができる。ジスルフィドは、生理的ｐＨにおいて熱力学的に安定であり得、細胞内への内部移行時にイミダゾキノリン化合物を放出するよう設計され得、この場合、サイトゾルが、細胞外環境と比べて、かなり一層高い還元性環境をもたらすことができる。ジスルフィド結合の切断は、（還元型）グルタチオン（ＧＳＨ）などの細胞質チオール補因子の存在を必要とし、こうして、ジスルフィド含有リンカーは、循環中において妥当な程度に安定であり、サイトゾル中で化合物を選択的に放出することができる。細胞内酵素タンパク質であるジスルフィドイソメラーゼ、またはジスルフィド結合を開裂することが可能な類似酵素もやはり、細胞内でのジスルフィド結合の優先的開裂に寄与し得る。ＧＳＨ、または最も豊富に存在する低分子量チオールであるシステインの濃度はかなり低いことに比べると（血液循環中では約５μＭである）、ＧＳＨは、０．５〜１０ｍＭという濃度範囲で細胞内に存在し得る。不規則な血流が低酸素状態をもたらす恐れがある腫瘍細胞は、還元酵素の活性増大をもたらすことができ、したがって、一層高いグルタチオン濃度をもたらすことができる。ジスルフィド含有リンカーのｉｎ ｖｉｖｏ安定性は、リンカーの化学修飾、例えばジスルフィド結合に隣接する立体障害の使用によって増強することができる。
例示的なジスルフィド含有リンカーを含む抗体構築物コンジュゲートは、以下の構造：
Figure 2022500413
 （式中、それぞれ、Ｄは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）または（ＶＩＩＣ）のうちの任意の１つの化合物または塩であり、Ａｂは、抗体構築物であり、ｎは、抗体構築物に結合しているリンカー（Ｌ３）に結合している化合物の数を表し、Ｒは、例えば、水素またはアルキルから出現ごとに独立して選択される）を含むことができる。ジスルフィド結合に隣接する立体障害を増大させると、リンカーの安定性を増大させることができる。（ＩＩａ）および（ＩＩｃ）などの構造は、１つまたは複数のＲ基をメチルなどの低級アルキルから選択すると、ｉｎ ｖｉｖｏ安定性の向上を示すことができる。
使用することができる別のタイプのリンカーは、酵素によって特異的に開裂されるリンカーである。例えば、リンカーは、リソソーム酵素によって開裂され得る。このようなリンカーは、ペプチドをベースとすることができるか、または酵素の基質として働くことができるペプチド領域を含むことができる。ペプチドをベースとするリンカーは、化学的不安定性リンカーよりも血漿および細胞外環境において安定性が高くなり得る。
リソソームのタンパク質分解酵素は、内因性阻害剤およびリソソームに比べると血液のｐＨの値が望ましくなく高いために、血中では非常に低い活性を有し得るので、ペプチド結合は、良好な血清安定性を有することができる。リソソームのプロテアーゼ、例えば、カテプシンおよびプラスミンの作用のために、抗体構築物からの化合物の放出が起こり得る。これらのプロテアーゼは、ある特定の腫瘍組織中に高レベルで存在することができる。リンカーは、リソソーム酵素によって開裂可能であり得る。リソソーム酵素は、例えば、カテプシンＢ、カテプシンＳ、β−グルクロニダーゼまたはβ−ガラクトシダーゼとすることができる。
開裂性ペプチドは、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕなどのテトラペプチド、またはＶａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−ＡｌａおよびＰｈｅ−Ｌｙｓなどのジペプチドから選択することができる。ジペプチドは、より長いペプチドに比べると、疎水性はより低くなり得る。
様々なジペプチドをベースとする開裂性リンカーは、本明細書に記載されている抗体構築物コンジュゲートに使用することができる。
酵素開裂性リンカーは、イミダゾキノリン化合物と酵素による開裂部位を空間的に隔離する自壊性スペーサーを含むことができる。化合物のペプチドリンカーへの直接結合は、化合物、または化合物のアミノ酸付加物のタンパク質分解性放出をもたらすことができ、これによりその活性が損なわれる。自壊性スペーサーの使用により、アミド結合の加水分解時に、十分に活性な化学的非修飾化合物の脱離が可能になる。
自壊性スペーサーの１つは、二官能性パラ−アミノベンジルアルコール基とすることができ、この基は、アミノ基を介してペプチドに連結して、アミド結合を形成することができる一方、アミン含有化合物は、カルバメート官能基を介して、リンカーのベンジル位ヒドロキシル基に結合することができる（ＰＡＢＣ、すなわちｐ−アミドベンジルカルバメートが得られる）。得られたイミダゾキノリン前駆化合物は、プロテアーゼ媒介性開裂時に活性化されて、１，６−脱離反応をもたらし、非修飾化合物、二酸化炭素およびリンカーの残骸物を放出することができる。以下のスキームは、ｐ−アミドベンジルカルバメートの断片化、および化合物の放出を図示している。
Figure 2022500413
 （式中、Ｘ−Ｄは、非修飾化合物を表す）この自壊性基の複素環式変形体も記載されている。
酵素開裂性リンカーは、β−グルクロン酸をベースとするリンカーとすることができる。化合物の容易な放出は、リソソーム酵素であるβ−グルクロニダーゼによるβ−グルクロニドグリコシド結合の開裂によって実現することができる。この酵素は、リソソーム内に豊富に存在することができ、一部の腫瘍タイプにおいて過剰発現し得る一方、細胞外の酵素活性は低くなり得る。β−グルクロン酸をベースとするリンカーを使用して、抗体構築物イミダゾキノリン化合物コンジュゲートが、β−グルクロニドの親水性性質のために凝集を受ける傾向を回避することができる。ある特定の実施形態では、β−グルクロン酸をベースとするリンカーは、抗体構築物を疎水性イミダゾキノリン化合物に連結することができる。以下のスキームは、β−グルクロン酸をベースとするリンカーを含有する抗体構築物イミダゾキノリン化合物コンジュゲートからのイミダゾキノリン化合物（Ｄ）の放出を図示している：
Figure 2022500413
 （式中、Ａｂは、抗体構築物を示す）
アウリスタチン、カンプトテシンおよびドキソルビシンアナログなどの薬物、ＣＢＩ副溝結合剤、ならびにプシムベリン（psymberin）を抗体に連結させるのに有用な様々な開裂性のβ−グルクロン酸をベースとするリンカーが記載されている。これらのβ−グルクロン酸をベースとするリンカーは、本明細書に記載されているコンジュゲートに使用されてもよい。ある特定の実施形態では、酵素開裂性リンカーは、β−ガラクトシドをベースとするリンカーである。β−ガラクトシドは、リソソーム内に豊富存在する一方、細胞外での酵素活性は低い。
さらに、フェノール基を含有するイミダゾキノリン化合物は、フェノール性酸素を介して、リンカーに共有結合することができる。このようなリンカーの１つは、ジアミノ−エタン「空間連結部」を従来的な「ＰＡＢＯ」をベースとする自壊性基と共に使用して、フェノールを送達する方法によるものである。
開裂性リンカーは、非開裂性部分またはセグメントを含むことができる、および／または開裂性セグメントまたは部分を、それ以外の非開裂性リンカーに含ませて、これを開裂性にすることができる。単なる例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および関連ポリマーは、ポリマー骨格中に開裂性基を含むことができる。例えば、ポリエチレングリコールまたはポリマーリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾンまたはジペプチドなどの１つまたは複数の開裂性基を含むことができる。
リンカーに含ませることができる他の分解可能な連結基は、ＰＥＧカルボン酸または活性化ＰＥＧカルボン酸とイミダゾキノリン化合物上のアルコール基との反応により形成されるエステル連結基を含むことができ、この場合、このようなエステル基は、生理的条件下で加水分解を受けてイミダゾキノリン化合物を放出することができる。加水分解により分解可能な連結基には、以下に限定されないが、カーボネート連結基；アミンとアルデヒドとの反応から得られるイミン連結基；アルコールとホスフェート基との反応により形成されるリン酸エステル連結基；アルデヒドとアルコールとの反応生成物であるアセタール連結基；ギ酸エステルとアルコールとの反応生成物であるオルトエステル連結基；および以下に限定されないが、ポリマーの末端部およびリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基におけるものを含めた、ホスホロアミダイト基により形成されるオリゴヌクレオチド連結基が含まれ得る。
リンカーは、酵素開裂性ペプチド部分、例えば、構造式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）：
Figure 2022500413
 またはその塩（式中、「ペプチド」は、リソソーム酵素によって開裂可能なペプチド（Ｎ→Ｃの向きで例示されており、ここでは、ペプチドは、アミノ「末端」およびカルボキシ「末端」を含む）を表し、Ｔは、エチレングリコール単位またはアルキレン鎖のうちの１つもしくは複数、またはそれらの組合せを含むポリマーを表し、Ｒａは、水素、アルキル、スルホネートおよびメチルスルホネートから選択され、Ｒｙは、水素またはＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ１またはＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２または糖部分であり、Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２ＨまたはＰＥＧ４−３２部分であり、ｒは、０または１であり、ｓは、０または１であり、ｐは、０〜５の範囲の整数であり、ｑは、０または１であり、ｘは、０または１であり、ｙは、０または１であり、
Figure 2022500413
 は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）または（ＶＩＩＣ）のうちの任意の一つの化合物または塩へのリンカーの結合点を表し、＊は、リンカーの残部への結合点を表す）を含むリンカーを含有することができる。
ある特定の実施形態では、ペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸またはそれらの組合せから選択することができる。ある特定の実施形態では、ペプチドは、トリペプチドまたはジペプチドから選択することができる。特定の実施形態では、ジペプチドは、Ｌ−アミノ酸を含むことができ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ− Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；およびＴｒｐ−Ｃｉｔまたはそれらの塩から選択することができる。
構造式（ＩＩＩａ）によるリンカーの実施形態は、以下に例示されている（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な反応性基を含む）：
Figure 2022500413
Figure 2022500413
 （式中、
Figure 2022500413
 は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩へのリンカー（Ｌ３）の結合部位を示す）。
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）によるリンカーの実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な反応性基を含むことができる）：
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
 （式中、
Figure 2022500413
 は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩への結合部位を示す）。
リンカーは、酵素開裂性糖部分、例えば構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）または（ＩＶｅ）：
Figure 2022500413
Figure 2022500413
 またはその塩（式中、ｑは、０または１であり、ｒは、０または１であり、Ｘ１は、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり、
Figure 2022500413
 は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物または塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表し、＊は、リンカーの残部への結合点を表す）を含むリンカーを含有することができる。
本明細書に記載されている抗体構築物コンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶａ）によるリンカーの実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む）：
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
 （式中、
Figure 2022500413
 は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す）。
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶｂ）によるリンカーの実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む）：
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
 （式中、
Figure 2022500413
 は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す）。
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶｃ）によるリンカーの実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む）：
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
 （式中、
Figure 2022500413
 は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す）。
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶｄ）によるリンカーの実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む）：
Figure 2022500413
 （式中、
Figure 2022500413
 は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す）。
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶｅ）によるリンカーの実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む）：
Figure 2022500413
 （式中、
Figure 2022500413
 は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す）。
開裂性リンカーは、ある特定の利点を実現することができるが、本明細書に記載されているコンジュゲートを含むリンカーは、開裂性である必要はない。非開裂性リンカーの場合、化合物の放出は、血漿と一部の細胞質コンパートメントとの間の特性の差異に依存しない可能性がある。化合物の放出は、抗原を媒介とするエンドサイトーシスにより抗体構築物化合物コンジュゲートが内部移行し、リソソームコンパートメントへ送達された後に起こることができ、このリソソームコンパートメントにおいて、抗体構築物は、細胞内でのタンパク質分解により、アミノ酸のレベルにまで分解され得る。この過程は、化合物、リンカーおよびアミノ酸残基、またはリンカーが共有結合していた残基によって形成される化合物誘導体を放出することができる。非開裂性リンカーを有する抗体構築物コンジュゲートに由来する化合物誘導体は、親水性がより高く、膜透過性がより低くなり得、これにより、開裂性リンカーを有する抗体構築物コンジュゲートと比べると、バイスタンダー効果は一層小さくなり、かつ非特異的毒性が一層低くなり得る。非開裂性リンカーを有する抗体構築物コンジュゲートは、血液循環中で、開裂性リンカーを有する抗体構築物コンジュゲートよりも大きな安定性を有することができる。非開裂性リンカーは、アルキレン鎖を含むことができるか、または例えば、ポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーをベースとするものなどのポリマーとすることができるか、またはアルキレン鎖、ポリアルキレングリコールおよび／またはアミドポリマーからなるセグメントを含むことができる。リンカーは、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含有することができる。
リンカーは、例えば、以下の式（formulation）：
Figure 2022500413
 またはそれらの塩（式中、Ｒａは、水素、アルキル、スルホネートおよびメチルスルホネートから選択され、Ｒｘは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結することが可能な官能基を含む反応性部分であり、
Figure 2022500413
 は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物または塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す）による、ｉｎ ｖｉｖｏで非開裂性のリンカーとすることができる。
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る構造式（Ｖａ）〜（Ｖｆ）によるリンカーの実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結させるのに好適な基を含み、
Figure 2022500413
 は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物または塩：
Figure 2022500413
 へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す）。
抗体構築物にリンカーを結合するために使用される結合基は、求電子的な性質があるものとすることができ、例えば、マレイミド基、アルキン、アルキノエート、アレンおよびアレノエート、活性化ジスルフィド、活性エステル（ＮＨＳエステルおよびＨＯＢｔエステル、ハロギ酸エステル、酸ハロゲン化物など）、ハロゲン化アルキル、およびハロアセトアミドなどのハロゲン化ベンジルを含む。本開示より使用することができる「自己安定化性」マレイミドおよび「架橋性ジスルフィド」に関連する技術も現れている。
マレイミド基は、例えば、コンジュゲートの抗体のシステイン基のチオール基との反応に対して特異的であるので、コンジュゲートの調製に使用されることが多い。抗体のチオール基とマレイミド基を含むリンカーを有する薬物との間の反応は、以下のスキーム：
Figure 2022500413
 により進行する。
チオ置換スクシンイミドからマレイミドの脱離をもたらす逆反応も起こり得る。この逆反応は、マレイミド基が、続いて、利用可能なシステインを有する体内の他のタンパク質などの別の利用可能なチオール基と反応し得るので、望ましいものではない。したがって、この逆反応は、コンジュゲートの特異性を損なう恐れがある。逆反応を防止する方法の１つは、塩基性基を上のスキームに示されている連結基に組み込むことである。理論によって拘泥されることを望むものではないが、塩基性基の存在により、近傍の水分子の求核性が増大して、スクシンイミド基の開環加水分解を促進することがある。結合基の加水分解された形態は、血漿中タンパク質の存在下での脱コンジュゲーションに抵抗する。いわゆる「自己安定化」リンカーは、安定性の改善されたコンジュゲートをもたらす。代表的な概略図が、以下に示されている：
Figure 2022500413
上の模式的に表されている加水分解反応は、スクシンイミド基のどちらか一方のカルボニル基に起こり得る。したがって、以下：
Figure 2022500413
 に示されている通り、２つの可能な異性体が生じ得る。
塩基が何であるか、および塩基とマレイミド基の距離を改変して、チオ置換スクシンイミド基の加水分解速度を調節し、例えば、コンジュゲートの特異性および安定性を改善することによる標的へのコンジュゲートの送達を最適化することができる。
抗体構築物にコンジュゲートする前に、本明細書に記載されているリンカー、例えば、マレイミド基を有する本明細書に記載されている任意のＬ３に含ませるのに好適な塩基は、リンカーへの抗体構築物のコンジュゲーション後に形成される近傍のスクシンイミド基の加水分解を促進することがある。塩基は、例えば、アミン（例えば、−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）であり、式中、Ｒ２６およびＲ２７は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される）、窒素含有複素環（例えば、１個または複数の窒素原子および必要に応じて１つまたは複数の二重結合を含む３〜１２員の複素環）、アミジン、グアニジン、および１つもしくは複数のアミン基により置換されている炭素環または複素環（例えば、窒素原子などのヘテロ原子を必要に応じて含んでおり、１つまたは複数の−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）というタイプのアミンにより置換されている３〜１２員の芳香族または非芳香族環であり、Ｒ２６およびＲ２７は、ＨまたはＣ１〜６アルキルから独立して選択される）を含むことができる。塩基性単位は、例えば、−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは、０〜１０の整数である）という形態のアルキレン鎖によりマレイミド基から隔離され得る。アルキレン鎖は、本明細書に記載されている他の官能基により必要に応じて置換されていてもよい。
マレイミド基を有する本明細書に記載されているリンカー（Ｌ３）は、以下に限定されないが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、−Ｘ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯＸ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＯＲ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＳＯ２ＮＲ２、ＰＯ３Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨＲ、−ＮＯ、−ＮＲ３ ＋、−ＣＲ＝ＣＲ２および−Ｃ≡ＣＲなどの電子求引基を含むことができ、Ｒはそれぞれ、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、Ｘはそれぞれ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩから独立して選択される。自己安定性リンカーはまた、本明細書に記載されているものなどの、電子求引基により必要に応じて置換されている、アリール基、例えば、フェニル基またはヘテロアリール基、例えば、ピリジン基を含むことができる。
自己安定性リンカーの例は、例えば、そのリンカーが、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許公開番号２０１３／０３０９２５６に提示されている。本開示の化合物と組み合わせて有用な自己安定性リンカーは、無置換マレイミド含有リンカー、チオ置換スクシンイミド含有リンカーまたは加水分解された開環チオ置換スクシンイミド含有リンカーとして、同等に記載され得ることが理解されよう。
ある特定の実施形態では、本開示のリンカー（Ｌ３）は、
Figure 2022500413
 から選択される安定リンカー部分を含む。
上に提示されているスキームでは、下側の構造は、（マレイミド）−ＤＰＲ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢと称することができ、この場合、ＤＰＲは、ジアミノプロパン酸（diaminopropinoic acid）を指し、Ｖａｌはバリンを指し、Ｃｉｔは、シトルリンを指し、ＰＡＢは、パラ−アミノベンジルカルボニルを指す。
Figure 2022500413
 は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物または塩への結合点を表す。
元々存在するヒンジのジスルフィド結合の還元から誘導される一対のスルフヒドリル基を架橋する方法が開示されており、以下に模式的に図示されている。この方法の利点は、ＩｇＧの完全な還元（鎖間ジスルフィドから四対のスルフヒドリルが生成する）と、その後の４当量のアルキル化剤との反応によって、均質なＤＡＲ４コンジュゲートを合成することができることである。「架橋ジスルフィド」を含有するコンジュゲートもまた、安定性が向上すると主張されている。
Figure 2022500413
同様に、以下に図示されている通り、一対のスルフヒドリル基を架橋することができるマレイミド誘導体が開発されている。
Figure 2022500413
本開示のリンカーＬ３は、以下の構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）：
Figure 2022500413
 またはそれらの塩（式中、Ｒｑは、Ｈまたは−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、ｘは、０または１であり、ｙは、０または１であり、Ｇ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、＊は、リンカーの残部への結合点を表す）を含有することができる。
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）によるリンカーの実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含むことができる）：
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
 （式中、
Figure 2022500413
 は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す）。
本明細書に記載されている抗体構築物コンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＶＩｃ）によるリンカーの実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含むことができる）：
Figure 2022500413
Figure 2022500413
 （式中、
Figure 2022500413
 は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す）。
特定のコンジュゲートのために選択されるリンカーは、以下に限定されないが、抗体構築物への結合部位（例えば、ｌｙｓ、ｃｙｓまたは他のアミノ酸残基）、薬物ファーマコフォアの構造上の制約、および薬物の親油性を含めた様々な因子により影響を受け得る。コンジュゲートのために選択される具体的なリンカーは、具体的な抗体構築物／組合せ薬物に関する、これらの様々な因子のバランスをとるように探求するべきである。
例えば、コンジュゲートは、抗原−陽性腫瘍細胞の近傍に存在するバイスタンダー抗原陰性細胞の殺傷をもたらすことが観察されている。コンジュゲートによってバイスタンダー細胞を殺傷する機構は、コンジュゲートの細胞内でのプロセシングの間に形成される代謝産生物が、ある役割を果たし得ることを示している。抗体−陽性細胞中のコンジュゲートの代謝により産生する中性の細胞傷害性代謝産物は、バイスタンダー細胞の殺傷においてある役割を果たすように思われる一方、電荷を帯びた代謝産物は、膜を通過して媒体に拡散すること、または媒体が膜を通過するのを防止することができ、したがって、バイスタンダーを殺傷することができない。ある特定の実施形態では、リンカーは、コンジュゲートの細胞代謝産物によって引き起こされるバイスタンダー殺傷効果を減ずるよう選択される。ある特定の実施形態では、リンカーは、バイスタンダー殺傷効果を増大するよう選択される。
リンカーまたはリンカー−化合物の特性もまた、使用および／または保管の条件下で、コンジュゲートの凝集をもたらすことがある。通常、文献に報告されているコンジュゲートは、抗体分子１つあたり３〜４つ以下の薬物分子を含有する。より高い薬物対抗体の比率（「ＤＡＲ」）を得る試みは、特に、薬物とリンカーの両方が疎水性の場合、コンジュゲートが凝集するために、多くの場合、不成功であった。多くの例では、３〜４より高いＤＡＲは、効力を向上する手段として有益となり得る。イミダゾキノリン化合物が一層の疎水的な性質である場合、とりわけ、３〜４より高いＤＡＲが望ましい例では、コンジュゲートの凝集を低減する手段として、比較的親水性であるリンカーを選択することが望ましいことがある。したがって、ある特定の実施形態では、リンカーには、保管および／または使用中に、コンジュゲートの凝集を低減する化学部分を組み込む。リンカーには、コンジュゲートの凝集を低減させるよう、電荷を帯びた基、または生理的ｐＨ下で電荷を帯びた状態になる基などの極性基または親水基を組み込むことができる。例えば、リンカーには、生理的ｐＨにおいて、例えばカルボキシレートを脱プロトン化する、または例えばアミンをプロトン化する塩または基などの電荷を帯びた基を組み込んでもよい。
特定の実施形態では、保管または使用中のコンジュゲートの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定すると、約４０％未満である。特定の実施形態では、保管または使用中のコンジュゲートの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定すると、約３０％未満など、約２５％未満など、約２０％未満など、約１５％未満など、約１０％未満など、約５％未満など、約４％未満など、または一層低いなどの３５％未満である。
抗体構築物へのリンカーの結合
本明細書に記載されているコンジュゲートは、リンカー、例えば、ペプチドリンカーなどの開裂性リンカー、または非開裂性リンカーを含むことができる。本明細書に記載されているコンジュゲートのリンカーおよび方法は、抗原などのコグネート結合パートナーとなり得る標的への、コンジュゲートの活性部分（例えば、活性部分は、抗原結合性ドメイン、Ｆｃドメイン、標的結合性ドメイン、抗体、開示されている、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）の化合物または塩、または式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＩＣ）のリンカー−化合物を含む）の結合に影響を及ぼすことはない。リンカー配列は、コンジュゲートの様々な部分間、例えば、抗体構築物と本開示の化合物または塩との間に連結基を形成することができる。ある特定の実施形態では、コンジュゲートは多重リンカーを含む。コンジュゲートが多重リンカーを含むある特定の実施形態では、リンカーは、同じリンカーであってよく、または異なるリンカーであってもよい。
リンカーは、抗体構築物とリンカーとの間の結合によって、抗体構築物に結合することができる。リンカーは、抗腫瘍抗原抗体構築物とリンカーとの間の結合によって、抗腫瘍抗原抗体構築物に結合することができる。リンカーは、抗体構築物のアミノ酸配列の末端に結合することができるか、またはリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸残基またはグルタミン酸の残基の側鎖などの、抗体構築物への側鎖修飾部に結合することができる。リンカーは、抗体構築物のＦｃドメインまたはＦｃ領域のアミノ酸配列の末端に結合することができるか、またはリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸の残基またはグルタミン酸の残基の側鎖などの抗体構築物のＦｃドメインまたはＦｃ領域の側鎖修飾部に結合することができる。リンカーは、抗体構築物のＦｃドメインのアミノ酸配列の末端に結合することができるか、またはリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸の残基またはグルタミン酸の残基の側鎖などの抗体構築物のＦｃドメインの側鎖修飾部に結合することができる。
リンカーは、ヒンジシステインにおいて、抗体構築物に結合されてもよい。リンカーは、軽鎖定常ドメインのリシンにおいて、抗体構築物に結合されてもよい。リンカーは、重鎖定常ドメインのリシンにおいて、抗体構築物に結合されてもよい。リンカーは、軽鎖中の操作されたシステインにおいて、抗体構築物に結合されてもよい。リンカーは、Ｆｃ領域のリシンにおいて、抗体構築物に結合されてもよい。リンカーは、Ｆｃドメインのリシンにおいて、抗体構築物に結合されてもよい。リンカーは、Ｆｃ領域のシステインにおいて、抗体構築物に結合されてもよい。リンカーは、Ｆｃドメインのシステインにおいて、抗体構築物に結合されてもよい。リンカーは、操作されたグルタミンなどの軽鎖グルタミンにおいて、抗体構築物に結合されてもよい。リンカーは、操作されたグルタミンなどの重鎖グルタミンにおいて、抗体構築物に結合されてもよい。リンカーは、軽鎖に操作された非天然アミノ酸において、抗体構築物に結合されてもよい。リンカーは、重鎖に操作された非天然アミノ酸において、抗体構築物に結合されてもよい。アミノ酸は、抗体構築物のアミノ酸配列、例えばコンジュゲートのリンカーに操作され得る。操作されたアミノ酸は、既存のアミノ酸の配列に付加されてもよい。操作されたアミノ酸が、アミノ酸の配列の１つまたは複数の既存のアミノ酸の変わりに置換されてもよい。
リンカーは、抗体構築物上のスルフヒドリル基を介して、抗体構築物にコンジュゲートされてもよい。リンカーは、抗体構築物上の一級アミンを介して、抗体構築物にコンジュゲートされてもよい。リンカーは、抗体構築物上の非天然アミノ酸の残基、例えばケトン部分を介して、抗体構築物にコンジュゲートしていてもよい。
１つまたは複数のリンカーが、本明細書に記載されている部位において抗体構築物に結合している場合、抗体構築物のＦｃドメインは、Ｆｃ受容体に結合することができる。ある特定の実施形態では、リンカーにより結合されている抗体構築物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に結合しているリンカーに結合されている抗体構築物、あるいは式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＩＣ）の化合物−リンカーにより結合されている抗体構築物は、抗体のＦｃドメインがＦｃ受容体に結合する能力を維持したままである。ある特定の実施形態では、リンカーが、本明細書に記載されている部位において抗体構築物に結合している場合、リンカーに結合している抗体構築物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に結合しているリンカーを介して結合している抗体構築物、あるいは式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＩＣ）の化合物−リンカーを介して結合している抗体構築物の抗原結合性ドメインは、その抗原に結合することができる。ある特定の実施形態では、リンカーが、本明細書に記載されている部位において抗体構築物に結合している場合、リンカーに結合している抗体構築物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に結合しているリンカーに結合している抗体構築物の標的結合性ドメインは、その抗原に結合することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または化合物−リンカーは、操作されたシステイン残基において、抗体Ｆｃ領域またはドメインに結合されている。一部の実施形態では、操作されたシステイン残基は、ＨＣ Ｓ２３９Ｃ、ＬＣ Ｖ２０５Ｃ、ＬＣ Ａ１１４Ｃ、ＨＣ Ａ１４０Ｃ、ＬＣ Ｋ１４９Ｃ、ＬＣ Ｓ１６８Ｃ、ＬＣ Ｓ１５３Ｃ、ＬＣ Ａ１２７Ｃ、ＨＣ Ｔ１１６ＣおよびＨＣ Ｓ１１５Ｃのうちの１つまたは複数の位置に存在しており、ここで、ＨＣは、重鎖を指し、ＬＣはｔ軽鎖を指し、Ｆｃ領域中のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔと同様のＥＵ指標に準拠している。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または化合物−リンカーは、２２１、２２２、２２４、２２７、２２８、２３０、２３１、２２３、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４９、２５０、２５８、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７８、２８０、２８１、２８３、２８５、２８６、２８８、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０５、３１３、３１７、３１８、３２０、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５ ３３６、３９６、４２８またはそれらの任意の部分集合から選択される、本明細書において開示されているＩｇＧ Ｆｃドメインのアミノ酸残基に結合しており、ここでは、Ｆｃドメイン中のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔと同様にＥＵ指標に準拠している。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または化合物−リンカーは、２２１、２２２、２２４、２２７、２２８、２３０、２３１、２２３、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４９、２５０、２５８、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７８、２８０、２８１、２８３、２８５、２８６、２８８、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０５、３１３、３１７、３１８、３２０、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５ ３３６、３９６、４２８またはそれらの任意の部分集合から選択される、本明細書において開示されているＩｇＧ Ｆｃドメインのアミノ酸残基に結合していなくてもよく、ここでは、Ｆｃドメイン中のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔと同様にＥＵ指標に準拠している。
リシンをベースとするバイオコンジュゲーション
抗体構築物は、リシンをベースとするバイオコンジュゲーションを介して、リンカーにコンジュゲートされ得る。抗体構築物は、適切な緩衝液、例えば、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸、ホウ酸、ＰＢＳ、Ｔｒｉｓ−酢酸、Ｔｒｉｓ−グリシン、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＭＥＳ、ＥＰＳ、ＨＥＰＰＳ、ヒスチジンまたはＨＥＰＢＳ中へと交換することができる。適切な当量数の化合物−リンカー、例えば本明細書に記載されている式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＩＣ）の化合物または塩を、撹拌しながら溶液として添加することができる。化合物−リンカー構築物の物理特性に応じて、化合物−リンカー構築物の添加前に、共溶媒を導入して溶解を促進することができる。この反応物は、観察される反応性に応じて、約２時間〜約１２時間、室温で撹拌することができる。反応の進行は、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングすることができる。反応が一旦完了したと見なされると、残留した化合物−リンカー構築物は、適用可能な方法により除去することができ、抗体構築物−コンジュゲートは、所望の製剤用緩衝液中へと交換することができる。リシン連結したコンジュゲートは、以下のスキームＡ（コンジュゲート＝抗体構築物−化合物コンジュゲート）に従い、抗体（ｍＡｂ）または二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）、および化合物−リンカー構築物から、例えば１０当量で出発して合成することができる。モノマー含有量および化合物−抗体構築物比（モル比）は、本明細書に記載されている方法によって決定することができる。
スキームＡ：
Figure 2022500413
システインをベースとするバイオコンジュゲーション
抗体構築物は、システインをベースとするバイオコンジュゲーションを介して、リンカーにコンジュゲートすることができる。抗体構築物は、適切な当量数の還元剤、例えばジチオスレイトールまたはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンを含む、適切な緩衝液、例えば、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸、ホウ酸、ＰＢＳ、Ｔｒｉｓ−酢酸、Ｔｒｉｓ−グリシン、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＭＥＳ、ＥＰＳ、ＨＥＰＰＳ、ヒスチジンまたはＨＥＰＢＳ中へと交換することができる。得られた溶液は、適量の時間および温度で撹拌して、所望の還元を行うことができる。化合物−リンカー、例えば本明細書に記載されている式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＩＣ）の化合物または塩を、撹拌しながら溶液として添加することができる。
化合物−リンカー構築物の物理特性に応じて、化合物−リンカー構築物の添加前に、共溶媒を導入して溶解を促進することができる。この反応は、観察される反応性に応じて、約１時間〜約１２時間、室温で撹拌することができる。反応の進行を液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によってモニタリングすることができる。反応が一旦完了したと見なされると、残留した遊離化合物−リンカー構築物は、適用可能な方法により除去することができ、抗体構築物−コンジュゲートは、所望の製剤用緩衝液中へと交換することができる。このようなシステインをベースとするコンジュゲートは、以下のスキームＢ（コンジュゲート＝抗体構築物−コンジュゲート）に記載されている条件を使用して、抗体（ｍＡｂ）および化合物−リンカー構築物から、例えば７当量で出発して合成することができる。モノマー含有量と薬物−抗体の比は、本明細書に記載されている方法によって求めることができる。
スキームＢ：
Figure 2022500413
医薬製剤
本明細書に記載されている組成物、コンジュゲートおよび方法は、それを必要とする対象に投与するための医薬組成物として有用と考えることができる。医薬組成物は、少なくとも本明細書に記載されている化合物、塩またはコンジュゲート、ならびに１種または複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤および／または増粘剤を含むことができる。本組成物は、本明細書に記載されている通り、リンカーを介して連結している、抗体構築物および式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩を有するコンジュゲートを含むことができる。本組成物は、リンカーを介して連結している、抗体構築物、標的結合性ドメイン、および式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩を有するコンジュゲートを含むことができる。本組成物は、本明細書に記載されている任意のコンジュゲートを含むことができる。抗体構築物は、抗ＣＤ４０抗体とすることができる。コンジュゲートは、抗ＣＤ４０抗体、および式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）または（ＶＩＩＣ）の化合物を含むことができる。コンジュゲートは、抗ＨＥＲ２抗体およびイミダゾキノリンを含むことができる。コンジュゲートは、抗ＴＲＯＰ２抗体、および式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）または（ＶＩＩＣ）の化合物を含むことができる。医薬組成物は、少なくとも本明細書に記載されている化合物、塩またはコンジュゲート、および緩衝液、抗生物質、ステロイド、炭水化物、薬物（例えば、化学療法薬物）、放射線、ポリペプチド、キレート剤、アジュバントおよび／または保存剤のうちの１種または複数を含むことができる。
医薬組成物は、賦形剤および補助剤を含む、１種または複数の生理的に許容される担体を使用して製剤化することができる。製剤は、選択される投与経路に応じて、修正することができる。本明細書に記載されている化合物、塩またはコンジュゲートを含む医薬組成物は、例えば、化合物、塩またはコンジュゲートを凍結乾燥する、コンジュゲートを混合する、溶解する、乳化する、カプセル封入するまたは捕捉することにより製造することができる。本医薬組成物はまた、本明細書に記載されている化合物、塩またはコンジュゲートを、遊離塩基形態または薬学的に許容される塩形態で含むことができる。
本明細書に記載されているコンジュゲートを製剤化する方法は、本明細書に記載されている化合物、塩またはコンジュゲートのいずれかを、１種または複数の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体と共に製剤化し、固体、半固体または液体組成物を形成することを含むことができる。固体組成物は、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒剤およびカプセル剤を含むことができ、一部の態様では、固体組成物は、非毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、および他の薬学的に許容される添加剤をさらに含有する。代替的に、本明細書に記載されている化合物、塩またはコンジュゲートは、凍結乾燥され得るか、または使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水を用いる復元用粉末形態とすることができる。
本明細書に記載されている医薬組成物は、少なくとも１種の活性成分（例えば、化合物、塩またはコンジュゲート）を含むことができる。活性成分は、例えば、コロイド状薬物−送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマイクロエマルションにおいて、コアセルベーション技法によって、または界面重合（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）により調製されるマイクロカプセルに捕捉され得る。
本明細書に記載されている医薬組成物は、多くの場合、処置される特定の適応症に必要な、１種より多い活性化合物（例えば、化合物、塩またはコンジュゲートおよび他の薬剤）をさらに含むことができる。活性化合物は、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有することができる。例えば、本組成物はまた、化学療法剤、細胞毒性剤、サイトカイン、成長阻害剤、抗ホルモン剤、抗血管新生剤および／または心筋保護剤（cardioprotectant）を含むことができる。このような分子は、意図する目的に有効な量での組合せ物中に存在することができる。
組成物および製剤は、殺菌され得る。殺菌は、滅菌ろ過によるろ過によって実施することができる。
本明細書に記載されている組成物は、注射として投与するために製剤化することができる。注射用の製剤の非限定例は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の滅菌懸濁液剤、溶液剤またはエマルション剤を含むことができる。好適な油性ビヒクルは、以下に限定されないが、脂肪油もしくは合成脂肪酸エステル、またはリポソームなどの親油性溶媒またはビヒクルを含むことができる。水性注射用懸濁液剤は、懸濁液の粘度を向上させる物質を含むことができる。懸濁液剤はまた、好適な安定剤を含むことができる。注射剤は、ボーラス注射または連続注入向けに製剤化することができる。代替的に、本明細書に記載されている組成物は、凍結乾燥され得るか、または使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水を用いる復元用粉末形態とすることができる。
非経口投与の場合、本化合物、塩またはコンジュゲートは、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に単位投与量の注射可能形態（例えば、文字（letter）溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤の使用）で製剤化することができる。このようなビヒクルは、本質的に非毒性であり、かつ非治療的なものとすることができる。ビヒクルは、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液および５％ヒト血清アルブミンとすることができる。不揮発性油およびオレイン酸エチルなどの非水性ビヒクルも使用することができる。リポソームは、担体として使用することができる。ビヒクルは、等張性および化学安定性を増強する物質（例えば、緩衝剤および保存剤）などの添加剤を少量含むことができる。
徐放性調製物も調製することができる。徐放性調製物の例は、化合物、塩またはコンジュゲートを含有することができる、固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含むことができ、これらのマトリックスは、成形物品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態とすることができる。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とγエチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯ（商標）（すなわち、乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸リュープロリドからなる注射可能なマイクロスフィア）など）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含むことができる。
本明細書に記載されている医薬製剤は、化合物、塩またはコンジュゲートを薬学的に許容される担体、賦形剤および／または安定剤と混合することにより保管用に調製することができる。この製剤は、凍結乾燥製剤または水溶液剤とすることができる。許容される担体、賦形剤および／または安定剤は、使用される投与量および濃度において、レシピエントに非毒性とすることができる。許容される担体、賦形剤および／または安定剤は、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤、ポリペプチド；血清アルブミンまたはゼラチンなどのタンパク質；親水性ポリマー；アミノ酸；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む単糖類、二糖類および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成性対イオン；金属錯体；および／または非イオン性界面活性剤またはポリエチレングリコールを含むことができる。
本明細書に記載されているコンジュゲートの医薬製剤は、約１〜約１０から選択される平均薬物−抗体構築物比（「ＤＡＲ」）を有することができ、薬物は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩である。ある特定の実施形態では、製剤の平均ＤＡＲは、約３〜約８など、約３〜約７などの約２〜約８である。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、約２、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６または約６．６となる平均ＤＡＲを有する。
治療用途
本開示の組成物、コンジュゲートおよび方法は、以下に限定されないが、哺乳動物、ヒト、非ヒト哺乳動物、家畜動物（例えば、実験室動物、家庭用ペットまたは家禽）、非家畜動物（例えば、野生生物）、イヌ、ネコ、げっ歯類、マウス、ハムスター、ウシ、鳥類、ニワトリ、魚類、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギおよびそれらの任意の組合せを含む、複数の様々な対象に有用となり得る。
本明細書に記載されている組成物、コンジュゲートおよび方法は、それを必要とする対象に投与することができる、治療剤、例えば処置剤として有用となり得る。本開示の治療作用は、対象において、以下に限定されないが、その症状を含めた疾患状態の低減、抑制、寛解または根絶によって得ることができる。疾患または状態を有する、あるいは疾患もしくは状態を有し易いまたはこれらを有し始めている対象における治療作用は、その状態もしくは疾患、または前状態もしくは前疾患状態の低減、抑制、予防、寛解または根絶によって得ることができる。
本明細書に記載されている方法を実施する際には、多くの場合、状態もしくはその進行を処置および／または予防するために、治療有効量の本明細書に記載されている組成物およびコンジュゲートを、それを必要とする対象に投与することができる。医薬組成物は、免疫系、炎症応答、または他の生理作用などの対象の生理学に影響を及ぼし得る。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力および他の因子に応じて様々となり得る。
処置するおよび／または処置することとは、疾患または状態の処置または改善における任意の成功指数を指すことができる。処置することは、例えば、疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状の重症度を軽減する、遅延させるまたは軽減することを含むことができるか、あるいは疾患、欠陥、障害もしくは有害状態などの症状を患者が起こす頻度を低下させることを含むことができる。処置するは、本明細書において、疾患もしくは状態のある程度のレベルの処置または改善をもたらす方法を指すために使用することができ、以下に限定されないが、状態の完全な予防を含めた、その目的に向かう結果の範囲を企図することができる。
予防する、予防することなどは、患者における、疾患または状態、例えば腫瘍形成の予防を指すことができる。例えば、腫瘍またはがんの他の形態を発症するリスクにある個体が、本開示の方法により処置されて、腫瘍またはがんの他の形態を後日に発症しない場合、この疾患は、その個体において、少なくともある期間にわたり予防されたことになる。予防することとはまた、例えば、再発を予防することによって、疾患または状態に対して以前に処置された患者において、疾患または状態の再発を予防することを指す。
治療有効量は、組成物が投与される個体に、有益な効果をもたらす、またはそうでない場合、有害な有益性のない事象を低減するのに十分な、組成物またはその活性成分の量とすることができる。治療有効用量は、１つまたは複数の所望のまたは望ましい（例えば、有益な）作用であって、このために投与される作用を生じる用量とすることができ、このような投与は、所与の期間にわたり、１回または複数の回数で行われる。正確な用量は、処置の目的に依存し得、公知技法を使用して、当業者により突き止められ得る。
治療に使用することができる、本明細書に記載されているコンジュゲートは、処置される疾患または状態、個々の患者の状態、組成物の送達部位、投与方法および医師に公知の他の要因を考慮する、良質の医療のための原則に合致するように製剤化され、かつ確立された投与量とすることができる。本明細書に記載されている組成物は、本明細書に記載されている調製物の記載に準拠して調製することができる。
医薬組成物は、本明細おいて記載されている方法に使用することができ、対象に罹患している疾患または状態に対する治療法として好適となり得る、当業者に公知の技法を使用して、それを必要とする対象に投与することができる。当業者は、本明細書に記載されている医薬組成物の、それを必要とする対象への投与の量、期間および頻度は、例えば、以下に限定されないが、対象の健康、患者の具体的な疾患または状態、患者の具体的な疾患もしくは状態のグレードまたはレベル、対象が現在投与を受けている、もしくは投与を受けた追加の治療剤などを含めた、いくつかの要因に依存することを理解していると思われる。
本明細書に記載されている方法および組成物は、それを必要とする対象への投与向けとすることができる。多くの場合、本明細書に記載されている組成物の投与は、投与経路を含むことができ、投与経路の非限定例は、静脈内、動脈内、皮下、硬膜下、筋肉内、頭蓋内、胸骨内、腫瘍内または腹腔内を含む。さらに、医薬組成物は、例えば、吸入、経口、皮膚、鼻腔内または鞘内投与によって、追加的な投与経路により対象に投与することができる。
本開示の組成物およびコンジュゲートは、それを必要とする対象に、最初の投与で、および１回または複数の追加投与で投与することができる。１回または複数の追加投与は、それを必要とする対象に、最初の投与の数分後、数時間後、数日後、数週間後または数か月後に投与することができる。追加投与のうちのいずれの１回も、それを必要とする対象に、最初の投与後、２１日未満、または１４日未満、１０日未満、７日未満、４日未満、または１日未満に投与することができる。１回または複数の投与は、１日あたり１回超、１週間あたり１回超、または１か月あたり１回超で行うことができる。投与は、毎週、２週間ごと（２週間に１回）、３週間ごと、毎月または隔月とすることができる。
本明細書において提示されている組成物、コンジュゲートおよび方法は、対象における、複数の疾患、状態の処置、疾患もしくは状態の予防、またはそれを必要とする対象に対する他の治療用途に有用となり得る。多くの場合、本明細書において提示されている組成物、コンジュゲートおよび方法は、以下に限定されないが、新生物、がん、腫瘍などを含めた、過形成状態の処置に有用となり得る。本明細書において提示されている組成物、コンジュゲートおよび方法は、ＴＬＲ７を特異的に標的とするのに有用となり得る。一実施形態では、本開示の化合物は、ＴＬＲ７アゴニストとして働き、免疫応答を活性化する。別の実施形態では、本開示のコンジュゲートは、ＴＬＲ７アゴニストとして働き、免疫応答を活性化する。がんなどの状態は、がん細胞表面の分子の発現に関係し得る。多くの場合、がん細胞により発現する分子は、コンジュゲートの抗体構築物による認識を可能にする細胞外部分を含むことができる。がん細胞によって発現される分子は、腫瘍抗原とすることができる。コンジュゲートの抗体構築物部分は、腫瘍抗原を認識することができる。腫瘍抗原は、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸結合タンパク質、Ａ３３、Ｇ２５０、前立腺特異的膜抗原（ＰＭＳＡ）、フェリチン、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、上皮増殖因子、ｐ１８５ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７ ＥＧＦＲ）、線維芽活性化タンパク質、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮細胞増殖因子、ａｖＢ３、ＷＴ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ Ｅ６、ＨＰＶ Ｅ７、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、ＭＡＧＥ Ａ３、ｐ５３非変異体、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、ＰＲ１、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、サバイビン、ＰＳＡ、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座ブレークポイントタンパク質、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥＲＧ、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ＭＡＧＥ Ａ１、ｓＬｅ（動物）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＶ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＲＧＳ５、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、レグマイン、Ｔｉｅ３、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＭＡＧＥ Ａ４、ＭＡＧＥ Ｃ２、ＧＡＧＥ、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ１６、ＣＬＤＮ１８．２、ＣＬｏｒｆ１８６、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＳＴＲＡ６、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４、ＴＭＥＭ２３８、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＴＣＮ１、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１またはＦｏｓ関連抗原１を含むことができる。
ある特定の実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ５、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸結合タンパク質（ＦＯＬＲ１）、Ａ３３、Ｇ２５０（炭酸脱水酵素ＩＸ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９（ＭＵＣ１ ｓＬｅ（ａ））、上皮増殖因子、ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７ ＥＧＦＲ）、線維芽活性化タンパク質（ＦＡＰ）、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、ａｖＢ３、ＬＭＰ２、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＡＦＰ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ｓＬｅ（ａ）、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＴＦ、ＧｌｏｂｏＨ、ＳＴｎ、ＣＳＰＧ４、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、レグマイン、Ｔｉｅ２、Ｔｉｍ３、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ１８．２、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡｌｐｈａ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１、ＣＬＤＮ６、ＧＰＣ３、ＡＤＡＭ１２、ＬＲＲＣ１５、ＣＤＨ６、ＴＭＥＦＦ２、ＴＭＥＭ２３８、ＧＰＮＭＢ、ＡＬＰＰＬ２、ＵＰＫ１Ｂ、ＵＰＫ２、ＬＡＭＰ−１、ＬＹ６Ｋ、ＥｐｈＢ２、ＳＴＥＡＰ、ＥＮＰＰ３、ＣＤＨ３、ネクチン４、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４、ＧＰＡ３３、ＳＬＩＴＲＫ６またはＨＡＶＣＲ１から選択される。
本明細書に記載されている通り、コンジュゲートの抗原結合性ドメイン部分は、例えば、疾患抗原、腫瘍抗原またはがん抗原などの、がん細胞によって発現された分子を認識するように構成され得る。多くの場合、このような抗原は、当業者に公知であるか、またはこのような状態に関連すること、このような状態に一般に関連すること、および／またはこのような状態に特異的であることが新規に見いだされている。例えば、疾患抗原、腫瘍抗原またはがん抗原は、以下に限定されないが、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸結合タンパク質、Ａ３３、Ｇ２５０、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、フェリチン、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、上皮増殖因子、ｐ１８５ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲＶＩＩＩ（ｄｅ２−７ ＥＧＦＲ）、線維芽活性化タンパク質、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮細胞増殖因子、ａｖＢ３、ＷＴ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ Ｅ６、ＨＰＶ Ｅ７、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、ＭＡＧＥ Ａ３、ｐ５３非変異体、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、ＰＲ１、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ（tyronsinase）、サバイビン、ＰＳＡ、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座ブレークポイントタンパク質、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥＲＧ、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ＭＡＧＥ Ａ１、ｓＬｅ（動物）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＶ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＲＧＳ５、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、レグマイン、Ｔｉｅ３、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＭＡＧＥ Ａ４、ＭＡＧＥ Ｃ２、ＧＡＧＥ、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ１６、ＣＬＤＮ１８．２、ＣＬｏｒｆ１８６、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＳＴＲＡ６、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４、ＴＭＥＭ２３８、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＴＣＮ１、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１またはＦｏｓ関連抗原１である。別の例では、疾患抗原、腫瘍抗原またはがん抗原は、ＣＤ５、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸結合タンパク質（ＦＯＬＲ１）、Ａ３３、Ｇ２５０（炭酸脱水酵素ＩＸ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９（ＭＵＣ１ ｓＬｅ（ａ））、上皮増殖因子、ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７ ＥＧＦＲ）、線維芽活性化タンパク質（ＦＡＰ）、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、ａｖＢ３、ＬＭＰ２、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＡＦＰ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ｓＬｅ（ａ）、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＴＦ、ＧｌｏｂｏＨ、ＳＴｎ、ＣＳＰＧ４、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、レグマイン、Ｔｉｅ２、Ｔｉｍ３、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ１８．２、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡｌｐｈａ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１、ＣＬＤＮ６、ＧＰＣ３、ＡＤＡＭ１２、ＬＲＲＣ１５、ＣＤＨ６、ＴＭＥＦＦ２、ＴＭＥＭ２３８、ＧＰＮＭＢ、ＡＬＰＰＬ２、ＵＰＫ１Ｂ、ＵＰＫ２、ＬＡＭＰ−１、ＬＹ６Ｋ、ＥｐｈＢ２、ＳＴＥＡＰ、ＥＮＰＰ３、ＣＤＨ３、ネクチン４、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４、ＧＰＡ３３、ＳＬＩＴＲＫ６またはＨＡＶＣＲ１から選択される。さらに、このような腫瘍抗原は、以下に限定されないが、脳がん、皮膚がん、リンパ腫、肉腫、肺がん、肝臓がん、白血病、子宮がん、乳がん、卵巣がん、子宮頚がん、膀胱がん、腎臓がん、血管肉腫、骨がん、血液がん、精巣がん、前立腺がん、胃がん、腸がん、膵臓がん、および他のタイプのがんなどのがん、および過形成などの前がん状態を含めた、上記の特定の状態および／または状態のファミリーに由来する。
がんの非限定例は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病；副腎皮質癌；小児小脳星状細胞腫または小脳星状細胞腫；基底細胞癌；膀胱がん；骨腫瘍、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳がん；脳腫瘍（小脳星状細胞腫、悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、視覚路および視床下部膠腫など）；脳幹神経膠腫；乳がん；気管支腺腫／カルチノイド；バーキットリンパ腫；小脳星状細胞腫；子宮頚がん；胆管細胞癌；軟骨肉腫；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；結腸がん；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜がん；上衣腫；食道がん；眼がん（眼内黒色腫および網膜芽細胞腫など）；胆嚢がん；神経膠腫；有毛細胞白血病；頭頚部がん；心臓がん；肝細胞（肝臓）がん；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん；膵島細胞癌（膵臓内分泌腺）；カポジ肉腫；腎臓がん（腎細胞がん）；喉頭がん；白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性および毛様細胞など）；口唇がんおよび口腔がん；脂肪肉腫；肺がん（非小細胞および小細胞など）；リンパ腫（ＡＩＤＳ関連性、バーキットなど）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞、ホジキンおよび非ホジキン、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫；黒色腫；メルケル細胞がん；中皮腫；多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄異形成性／骨髄増殖性疾患；慢性骨髄増殖性障害；鼻腔および副鼻腔がん；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；乏突起神経膠腫；中咽頭がん；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣がん；膵臓がん；副甲状腺がん；咽頭がん；褐色細胞腫；下垂体腺腫；形質細胞新形成；胸膜肺芽腫；前立腺がん；直腸がん；腎細胞癌（腎臓がん）；腎盂および尿管、移行上皮がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；肉腫、腫瘍のユーイングファミリー；カポジ肉腫；軟部組織肉腫；子宮肉腫；セザリー症候群；皮膚がん（非黒色腫）；皮膚癌；小腸がん；軟組織肉腫；扁平上皮癌；転移性の原発不明の扁平頚部がん；胃がん；精巣がん；喉頭がん；胸腺腫および胸腺癌；胸腺腫；甲状腺がん；小児甲状腺がん；子宮がん；膣がん；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；ウィルムス腫瘍およびそれらの任意の組合せを含むことができる。
本開示は、治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートを提供する。治療法は、免疫系の刺激によるなどの本明細書において開示されている任意の機構によるものとすることができる。本開示は、例えば、免疫応答を増強することを含む、免疫系の刺激、ワクチン接種または免疫療法に使用するための、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートを提供する。本開示は、本明細書において開示されている任意の状態、例えば、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全もしくは感染症（通常、感染性病原体によって引き起こされる）の予防または処置のために、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートをさらに提供する。本開示はまた、腫瘍細胞をｉｎ ｖｉｖｏで縮小するなどの、本明細書において開示されている任意の状態に対して、本明細書において開示されている任意の臨床的転帰を得るために、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートを提供する。本開示はまた、本明細書において開示されている任意の状態を予防または処置するための医薬の製造における、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートの使用を提供する。
一般合成スキームおよび実施例
以下の合成スキームは、限定ではなく、例示目的で提示されている。以下の実施例は、本明細書に記載されている化合物を作製する様々な方法を例示する。当業者は、類似の方法により、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることにより、これらの化合物を作製することができることを理解している。当業者は、適切な出発原料を使用することにより、および必要に応じて合成経路を修正することにより、以下に記載されている類似の方法で作製が可能であることも理解される。一般に、出発原料および試薬は、市販供給業者から得ることができるか、または当業者に公知の情報源に準拠して合成することができるか、または本明細書に記載されている通りに調製することができる。
スキームＩ
ペイロードの合成
Figure 2022500413
 ペンダントアミノ官能基を有する４−アミノイミダゾキノリン（ｉ）は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で、適切な求電子剤により処理すると、アシル化またはアルキル化されて、タイプ（ｉｉ）の化合物を与えることができる。その後に保護基（ＰＧ）を脱保護すると、適用可能な場合、遊離アミンを含む化合物（ｉｉｉ）が生成し、この遊離アミンをこのシーケンスの第１の工程に類似した様式（ｉ→ｉｉ）で官能基化することができる。代替的に、４−アミノ化合物（ｉｉ）は、適切な求電子剤による処理によりキャップして、タイプ（ｖ）の化合物を入手することができる。タイプ（ｖ）の化合物は、まさにタイプ（ｉｉ）の化合物が（ｉｖ）に変換されるように、タイプ（ｖｉｉ）の化合物に変換することができる。一部の例では、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下、適切な求電子剤で処理することにより、タイプ（ｉｖ）の化合物を直接、修飾してタイプ（ｖｉｉ）の化合物を入手することができる。
（実施例１）
Figure 2022500413
 化合物１．１：ベンジル（１−（（２−（（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（amined）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．０当量、１４６μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（１．２当量、１１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で１時間、撹拌した。この粗製反応物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の０→１００％ＡｃＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。純粋なフラクションをプールして凍結し、凍結乾燥により乾燥すると、１４１ｍｇ（９１％収率）の所望の生成物がオフホワイト色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７７．７。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 13.71 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 7.6, 0.8), 7.53 (td, 1H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.38-7.27 (m, 7H), 7.28-7.17 (m, 1H), 4.95 (s, 3H), 3.55 (q, 2H, 6.8 Hz), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.62 (bs, 6H), 1.14 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
Figure 2022500413
化合物１．２：２−アミノ−Ｎ−（２−（（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）エチル）−２−メチルプロパンアミド
ベンジル（１−（（２−（（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート１．１（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＯＨ）２（３０ｍｇ）を加えた。次に、この反応物をＨ２（ｇ）の雰囲気下に置き、周囲温度で３時間、激しく撹拌した。次に、この反応混合物をセライトのプラグによってろ過し、ＭｅＯＨでリンスして濃縮した。得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の０→１００％ＡｃＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。純粋なフラクションをプールして、凍結し、凍結乾燥により乾燥すると、１２３．５ｍｇ（９４％収率）の所望の生成物（ＴＦＡ塩）がオフホワイト色の固体として得られた。Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６Ｏ３ ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４３．６。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 14.08 (bs, 1H), 9.14 (bs, 2H), 8.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.08 (bs, 3H), 8.03 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.70 (td, 1H, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.58 (td, 1H, J = 7.2, 1.2 Hz), 4.84 (bs, 4H), 3.54 (q, 3H, J = 6.8 Hz), 3.23 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.96 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.19 (bs, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
Figure 2022500413
化合物１．３：ベンジル（Ｓ）−（１−（（２−（（１−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中のベンジル（１−（（２−（（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート１．１（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．０当量、１６６μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）からなる混合物に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（２．０当量、１３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、４０℃で１５時間、撹拌した。この粗製反応物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の０→１００％ＡｃＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。純粋なフラクションをプールして、凍結し、凍結乾燥により乾燥すると、１１２ｍｇ（６５％収率）の所望の生成物がオフホワイト色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝７６９．９、（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＝６４７．９
上記の同一クラスの他の化合物は、適切な試薬を使用して、上の実施例１に記載されている方法と同様の方法で調製することができる。
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
スキーム２
リンカー−ペイロードの合成
リンカー−ペイロード（ＬＰ）は、様々な方法によって合成することができる。例えば、ＬＰ化合物は、スキーム２に示される通り合成することができる。
Figure 2022500413
ペンダントアミノ官能基を有する４−アミノイミダゾキノリン（ｖｉｉｉ）は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で、適切な求電子剤により処理すると、アシル化またはアルキル化されて、タイプ（ｉｘ）の化合物を与えることができる。適用可能な場合、その後に保護基（ＰＧ）を脱保護すると、遊離アミンを含む化合物（ｘ）が生成し、この遊離アミンは、このシーケンスの第１の工程に類似した様式（ｉ→ｉｉ）で官能基化することができ、Ｒ２５は、リンカー：Ｌ３として定義することができる。一部の例では、タイプ（ｘｉ）の化合物を、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下、適切な求電子剤で処理することにより、直接、修飾して、タイプ（ｘｉｖ）の化合物を入手することができる。
リンカー−ペイロード（ＬＰ）は、さらに、様々な方法によって合成することができる。例えば、ＬＰ化合物は、スキーム３−１に示される通り合成することができる。
スキーム３−１
Figure 2022500413
 アミド結合形成のために活性化させたＰＥＧ化カルボン酸（ｉ）を、適切に置換されているアミンを含有する免疫刺激性化合物と反応させて、中間体のアミドを得ることができる。活性化エステル（ｉｉ）の形成は、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカップリング剤の存在下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはペンタフルオロフェノールなどの試薬を使用して、中間体のアミド含有カルボン酸（carboxylic）を反応させて、化合物（ｉｉ）を得ることによって達成することができる。
ＬＰは、スキーム３−２に示されている通り合成することができる。
スキーム３−２
Figure 2022500413
 （ｉ）などの活性化カーボネートを適切に置換されているアミン含有免疫刺激性化合物と反応させて、カルバメート（ｉｉ）を得ることができ、このカルバメート（ｉｉ）は、Ｒ３エステル基の性質に基づいた標準法を使用して脱保護することができる。次に、得られたカルボン酸（ｉｉｉ）を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはペンタフルオロフェノールなどの活性化剤とカップリングすることにより、化合物（ｉｖ）を得ることができる。
ＬＰ化合物は、スキーム３−３に示される通り合成することができる。
スキーム３−３
Figure 2022500413
 （ｉ−ａ）などの活性化カルボン酸エステルは、適切に置換されているアミン含有免疫モドスティミュラトリー（modstimulatory）化合物と反応させると、アミド（ｉｉ）を得ることができる。代替的に、タイプ（ｉ−ｂ）のカルボン酸は、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのアミド結合形成剤の存在下で、適切に置換されているアミンを含有する免疫刺激性化合物とカップリングして、所望のＬＰを得ることができる。
ＬＰ化合物は、スキーム３−４に示されるものなどの様々な方法により合成することができる。
スキーム３−４
Figure 2022500413
 （ｉ）などの活性化カーボネートは、適切に置換されているアミン含有免疫刺激化合物と反応させると、ＩＳＣ標的としてのカルバメート（ｉｉ）を得ることができる。
ＬＰ化合物はまた、スキーム３−５に示される通りに合成することができる。
スキーム３−５
Figure 2022500413
 （ｉ−ａ、ｉ−ｂ、ｉ−ｃ）などの活性化されているカルボン酸は、適切に置換されているアミン含有免疫刺激性化合物と反応させて、アミド（ｉｉ−ａ、ｉｉ−ｂ、ｉｉ−ｃ）を標的リンカー連結されたペイロード（ＬＰ）として、得ることができる。
（実施例２）
Figure 2022500413
 化合物２．１：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１−（（２−（（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（２−（（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）エチル）−２−メチルプロパンアミド１．２（７８．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カーボネート（０．９当量、１１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（４．０当量、１２３μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、４０℃で２１時間、撹拌した。この粗製反応物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の０→１００％ＡｃＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。純粋なフラクションをプールして、凍結し、凍結乾燥により乾燥すると、８６ｍｇ（４７％収率）の所望の生成物がオフホワイト色の固体として得られた。
LCMS (M + H) = 1042.2.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 13.50 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.07 (d, 1H, 7.6 Hz), 7.79 (見かけのt, 2H, J = 7.60 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32-7.17 (m, 4H), 6.98 (s, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.00 (bs, 1H), 4.87 (s, 3H), 4.35 (五重線, 3H, J = 6.8 Hz), 4.18 (dd, 2H, J = 8.4, 6.8 Hz), 3.55 (t, 2H, J =7.2 Hz), 3.36 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.20-3.08 (m, 2H), 3.60-2.90 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 2H), 2.17 (五重線, 1H, J = 6.4 Hz), 2.13 (五重線, 1H, J = 6.4 Hz), 1.94 (septet, 1H, J = 6.4 Hz), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 6H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.22-1.10 (m, 4H), 1.14 (t, 6H, J = 6.8 Hz), 0.83 (dd, 6H, J = 12.4, 6.8 Hz).
Figure 2022500413
化合物２．２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（（Ｓ）−１−（（２−（（１−（１−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニル）−５，５，１１，１１−テトラメチル−３，６−ジオキソ−２，１０−ジオキサ−４，７−ジアザドデカン−１２−イル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１−（（２−（（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート２．１（２１．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシネート（２．０当量、２１．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）からなる混合物にジイソプロピルエチルアミン（４．０当量、１５μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、４０℃で１７時間、撹拌した。この粗製反応物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の０→７０％ＡｃＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。純粋なフラクションをプールして、凍結し、凍結乾燥により乾燥すると、４．２ｍｇ（１４％収率）の所望の生成物がオフホワイト色の固体として得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１４６０．２。
上記の同一クラスの他の化合物は、適切な試薬を使用して、上の実施例２に記載されている方法と同様の方法で調製することができる。
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
Figure 2022500413
（実施例３）
抗体−薬物コンジュゲートの合成
鎖間−ジスルフィドの部分還元による抗体コンジュゲートを調製するプロトコル
分子量カットオフ遠心ろ過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、３０ｋＤａ）により、ｍＡｂ（ＰＢＳ中の３〜８ｍｇ／ｍＬ）を、ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．０、１ｍＭ ＤＴＰＡ）中へと交換した。風袋を測定した５０ｍＬの円錐管に、得られたｍＡｂ溶液を移送した。ｍＡｂ濃度は、Ａ２８０により３〜８ｍｇ／ｍＬと求まった。このｍＡｂ溶液に室温でＴＣＥＰ（２．０〜４．０当量、１ｍＭの保存溶液）を加え、得られた混合物を穏やかに振とうしながら、３７℃で３０〜９０分間、インキュベートした。室温まで冷却すると、撹拌子を反応管に加えた。撹拌しながら、ＤＭＡ（５〜１５％ｖ／ｖ）を反応混合物に滴下して加えた。次に、リンカー−ペイロード（５．０〜１３．０当量、１０ｍＭ ＤＭＡ）を滴下して加えた。得られた反応混合物を、周囲温度で３０〜６０分間、撹拌し、この時点で、Ｎ−エチルマレイミド（３．０当量、１００ｍＭ ＤＭＡ）を加えた。さらに１５分間の撹拌後、システイン（６．０〜１１．０当量、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）を加えた。次に、粗製ＡＤＣをＰＢＳ中へと交換し、ＰＢＳを移動相として使用し、分取ＳＥＣ（例えば、ＨｉＬｏａｄ ２６／６００、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇ）により精製した。純粋フラクションを分子量カットオフ遠心分離ろ過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、３０ｋＤａ）により濃縮し、滅菌ろ過して、１５ｍＬの円錐管に移送した。同定を行った後、ＡＤＣは、分析用ＳＥＣ、分析用ＨＩＣ、分析用逆相ＬＣＭＳ、ＵＶ−ＶＩＳおよび内毒素により同定した。
（実施例４）
薬物−抗体比を決定する一般手順
疎水性相互作用クロマトグラフィー
６ｍｇ／ｍＬのコンジュゲートの溶液１０μＬを、接続したＴＯＳＯＨ ＴＳＫｇｅｌ Ｂｕｔｙｌ−ＮＰＲ（商標）疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）カラム（２．５μＭの粒子サイズ、４．６ｍｍ×３５ｍｍ）を据え付けたＨＰＬＣシステムに注入した。次に、移動相のグラジエントを移動相Ａ１００％から移動相Ｂ１００％まで１２分間かけて実施した方法を、１８分間をかけて行い、次いで、移動相Ａ１００％で、６分間、再度、平衡にした。流速を０．８ｍＬ／分とし、検出器を２８０ｎＭに設定した。移動相Ａは、１．５Ｍ硫酸アンモニウム、２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７）とした。移動相Ｂは、２５ｍＭのリン酸ナトリウム中の２５％イソプロパノール（ｐＨ７）とした。実施後、クロマトグラムを積分し、測定したピーク面積を合計することによりモル比を求めた。
質量分析法
Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＵＨＰＬＣシステムを接続したＡｇｉｌｅｎｔ Ｄｕａｌ Ｊｅｔ Ｓｔｒｅａｍ ＥＳＩ源を装備した、Ａｇｉｌｅｎｔ ６５５０ ｉＦｕｎｎｅｌ Ｑ−ＴＯＦなどのＬＣ／ＭＳに１マイクログラムのコンジュゲートを注入した。生データを収集し、極大エントロピーデコンボリューションアルゴリズムを使用して、ＢｉｏＣｏｎｆｉｒｍを装備したＡｇｉｌｅｎｔ ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅなどのソフトウェアによりデコンボリューションする。無傷抗体構築物コンジュゲートの平均質量を、ソフトウェアによって計算し、これには、算出に２５％のピークトップ高さを使用した。次に、このデータをＡｇｉｌｅｎｔモル比計算機などの別のプログラムにインポートし、コンジュゲートのモル比を算出した。
（実施例５）
Figure 2022500413
 実施例５における抗Ｈｅｒ２−ｍＩｇＧ２ａは、ペルツズマブＣＤＲを含む、マウスキメラ抗体である。
（実施例６）
マウスマクロファージによるマウスＴＮＦα産生は、ＴＬＲ７低分子によって誘発された
マウスマクロファージは、Ｂａｌｂ／ｃマウスに由来する骨髄細胞に由来した。手短に述べると、マウス骨髄細胞を分離し、ｃＤＭＥＭ培地（１０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１× ＮＥＡＡ（Ｇｉｂｃｏ）、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０Ｕ／ｍＬストレプトマイシン（ＨｙＣｌｏｎｅ）を補給した高グルコースＤＭＥＭ（ＨｙＣｌｏｎｅ））に再懸濁させて、２０ｎｇ／ｍＬのマウスＭ−ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）の存在下で、５ｅ５個の細胞／ｍＬで播種し、マウスマクロファージに分化させるために、３７℃、５％ＣＯ２で７日間、インキュベートした。
ｉｎ ｖｉｔｒｏの低分子スクリーニングの一般手順
この実施例は、ＴＬＲ７低分子が、骨髄由来マウスマクロファージ由来の炎症誘発性サイトカインであるマウスＴＮＦαの産生を増大することができることを示している。分化後、骨髄由来マウスマクロファージを、ｃＲＰＭＩ培地（１０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１× ＮＥＡＡ（Ｇｉｂｃｏ）、５０Ｕ／ｍＬ ペニシリン、５０Ｕ／ｍＬストレプトマイシン（ＨｙＣｌｏｎｅ）を補給したＲＰＭＩ−１６４０（ＨｙＣｌｏｎｅ））中、１０００〜０．０６ｎＭの範囲の滴定濃度のＴＬＲ７低分子と共に、９６ウェル平底マイクロタイタープレート（８０，０００／ウェル）に入れた。一晩の培養後、上清を採取し、マウスＴＮＦαレベルをＥＬＩＳＡ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）によって決定した。表４．図１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＴＬＲ７低分子のスクリーニングを示す図である。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０１ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用してデータを解析し、非線形回帰を使用してＥＣ５０値を計算した。ＴＬＲ７低分子は活性であり、用量依存的に、マウスマクロファージからのマウスＴＮＦαの産生を刺激した。化合物Ａは、以下の式：
Figure 2022500413
 によって表される。
Figure 2022500413
（実施例７）
マウスマクロファージによるマウスＴＮＦα産生は、免疫刺激性コンジュゲートによって誘発された
免疫刺激性コンジュゲートのスクリーニングの一般手順
この実施例は、免疫刺激性コンジュゲートが、腫瘍細胞を発現する抗原の存在下で、骨髄由来マウスマクロファージから、炎症誘発性サイトカインであるマウスＴＮＦαの産生を増大させることができることを示している。
マウス骨髄細胞は、上記の通りマクロファージに分化された。分化後、骨髄由来マウスマクロファージを、９６ウェル平底マイクロタイタープレート（８０，０００／ウェル）中、ｃＲＰＭＩアッセイ培地に入れた。次に、抗原を発現するまたは抗原を発現しない腫瘍細胞（４０，０００／ウェル）を、ｃＲＰＭＩ培地中、１００〜０．００６ｎＭの範囲の滴定濃度のコンジュゲートまたは対照抗体と共に加えた。一晩の培養後、上清を採取し、マウスＴＮＦαレベルをＥＬＩＳＡ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）によって決定した。表５。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０１ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用してデータを解析し、非線形回帰を使用してＥＣ５０値を計算した。このコンジュゲートはすべて活性があり、ＳＫ−ＢＲ−３細胞を発現するＨｅｒ２抗原の存在下で、用量依存的に、マウスマクロファージからのマウスＴＮＦαの産生を刺激した。対照的に、このコンジュゲートは、非発現性ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞表面におけるＨｅｒ２抗原の非存在下で、マウスマクロファージからのマウスＴＮＦαの産生を刺激しなかった。図２および図３は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨｅｒ２／ＴＬＲ７免疫刺激性コンジュゲートのスクリーニングを示す。
Figure 2022500413
（実施例８）
抗Ｈｅｒ２−ｍＩｇＧ２ａ−化合物２．１コンジュゲートは、腫瘍成長を鈍化させて、結腸癌の異所性マウスモデルの生存率を向上する
５×１０５個のヒトＨｅｒ２を発現するＣＴ２６結腸癌細胞の滅菌懸濁液を０．１ｍｌのＰＢＳの分量で雌のＢａｌｂ／ｃマウスの右脇腹に皮下注射した。腫瘍が２００ｍｍ３の体積に到達すると、１、５、１０ｍｇ／ｋｇの抗Ｈｅｒ２またはＴＬＲ７アゴニストにコンジュゲートした抗Ｈｅｒ２（抗Ｈｅｒ２−ｍＩｇＧ２ａ−化合物２．１）により、１週間あたり３回で、１週間、マウスを処置した。本検討の期間の間、隔日で腫瘍体積をモニタリングし、腫瘍が式ＶＯＬ＝（Ｌ×Ｗ×Ｈ×０．５）によって求めて１５００ｍｍ３の体積に到達すると、マウスを安楽死させた。５および１０ｍｇ／ｋｇの抗Ｈｅｒ２−ｍＩｇＧ２ａ−化合物２．１で処置したマウスの腫瘍体積は低下し（図４Ａ〜図４Ｆ）、抗Ｈｅｒ２単独で処置した生存率と比べて、生存率が改善した（図５）ことが実証された。図４Ａ〜図４Ｆは、ＣＴ２６−Ｈｅｒ２を有するマウスにおいて、抗Ｈｅｒ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートによる処置によって、腫瘍成長が阻害されることを示す図である。抗Ｈｅｒ２（Ａ、Ｃ、Ｅ）、またはＴＬＲ７アゴニスト化合物２．１にコンジュゲートした抗Ｈｅｒ２により処置したマウスの腫瘍体積の測定値。群あたりＮ＝８のマウス。図５は、抗Ｈｅｒ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートによる処置によって、ＣＴ２６−Ｈｅｒ２を有するマウスの生存率が改善されることを示す。１、５、１０ｍｇ／ｋｇの抗Ｈｅｒ２、または抗Ｈｅｒ２−化合物２．１コンジュゲートにより処置したマウスのカプラン−マイヤー曲線。群あたりＮ＝８のマウス。
（実施例９）
ＨＥＲ２＋ＥＭＴ６同系腫瘍を有するマウスの抗ＨＥＲ２ ＴＬＲ７コンジュゲートによる処置によって、腫瘍成長が低下し、生存率が改善する
マウス同系腫瘍において、ＴＬＲ７抗体コンジュゲートが腫瘍細胞成長を改変させる能力を以下の通り評価した。６〜７週齢のＢａｌｂ／ｃＪマウスに、１×１０５個のＨＥＲ２＋ＥＭＴ６細胞を乳腺脂肪体に皮下（ＳＣ）接種した。６日後に、キャリパーを用いて腫瘍を測定し、以下の式、体積＝（（最小長さ）２×（最大長さ））／２を使用して体積を計算した。４４．２５〜１７５．７１ｍｍ３の範囲の腫瘍体積を有するマウスを、平均腫瘍サイズ９７．１４ｍｍ３を有する１０匹からなる３つの群に編成した。マウスに、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２ ｍＡｂ（ｍＩｇＧ２ａ）、１０ｍｇ／ｋｇの表３の抗ＨＥＲ２−ｍＩｇＧ２ａ−化合物２．１（抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲート）、またはＰＢＳ、ＳＣを、４週間、毎週１回、投与した。腫瘍体積を１週間あたり３回、測定した。体積が１５００ｍｍ３に到達した場合、または腫瘍が転移した場合、マウスを安楽死させた。この検討は、第１の用量後、約５週間（３４日目）で終了した。体積および生存率は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してプロットした。生存曲線は、Ｌｏｇランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定を使用して解析した。ｐ＜０．０５を統計的有意性があると見なした。抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートにより処置したコホートは、対照と比較して、腫瘍成長の鈍化（図６Ａ）、および有意な生存における優位性（図６Ｂ）を示した。
（実施例１０）
抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートに応答するＨＥＲ２ポジティブＣＴ２６腫瘍の消滅したマウスは、再チャレンジ時にＨＥＲ２ポジティブＣＴ２６腫瘍を拒絶する
これらの検討は、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートにより処置したマウスにおける、抗腫瘍応答の永続性を試験するよう設計した。ＨＥＲ２ポジティブＣＴ２６結腸癌細胞を接種したマウスを、５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートまたは非コンジュゲートＨＥＲ２ ｍＡｂによりＳＣ処置した。ＨＥＲ２−ＴＬＲ７処置により完全に腫瘍が消滅したマウスに、原発腫瘍が消滅して約６０日後に同じＨＥＲ２ポジティブＣＴ２６細胞系を再チャレンジした。サロゲートの半減期は約４８時間であり、再チャレンジ時にはもはや存在しない。再チャレンジする抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲート処置マウスは、以下の通り得た。ＰＢＳ中の５×１０５個のＨＥＲ２＋ＣＴ２６細胞をＢＡＬＢ／ｃＪマウスの右脇腹の皮下に接種した。１４日後に、キャリパーを用いて腫瘍を測定し、以下の式、体積＝（（最小長さ）２×（最大長さ））／２を使用して体積を計算した。マウスを、対照コホート、およびサイズの一致した腫瘍を有する処置コホートに分けた。マウスに、ＰＢＳ、５ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２抗体、５ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲート（化合物２．１）、２０ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ抗体または２０ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートで処置した。５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇのコンジュゲートで処置したいくつかの動物の腫瘍が消滅（それぞれ、２５％および３０％）した一方、非コンジュゲートＨＥＲ２抗体の群またはＰＢＳの群では消滅はなかった。完全な消滅を示した動物に、同様にチャレンジしたナイーブな動物のコホートと共に、左脇腹に５×１０５個のＨＥＲ２＋ＣＴ２６細胞を注入して再チャレンジした。ＨＥＲ２ポジティブＣＴ２６腫瘍を再チャレンジしたマウスは、１００％保護されており、このことは、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートは、５ｍｇ／ｋｇ（図７Ａ）および２０ｍｇ／ｋｇ（図７Ｂ）で永続性抗腫瘍メモリー応答を誘発することができることを示している。
（実施例１１）
抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートに応答するＨＥＲ２＋ＣＴ２６腫瘍の消滅したマウスは、再チャレンジ時にＨＥＲ２ネガティブＣＴ２６腫瘍を拒絶する
ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートにより処置したマウスにおける抗腫瘍応答の永続性およびエピトープスプレディングを試験するため、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲート処置により完全に腫瘍が消滅したマウスの左脇腹に、原発腫瘍が消滅して６０日後に野生型（ＨＥＲ２ネガティブ）ＣＴ２６細胞を再チャレンジした。再チャレンジするマウスは、以下の通りに得た。ＰＢＳ中の５×１０５個のＨＥＲ２＋ＣＴ２６細胞を雌ＢＡＬＢ／ｃＪマウスの右脇腹にＳＣで接種した。１４日後に、キャリパーを用いて腫瘍を測定し、以下の式、体積＝（（最小長さ）２×（最大長さ））／２を使用して体積を計算した。９６．５〜１４６．３の範囲の腫瘍体積を有するマウスを、平均腫瘍サイズ１２６．８ｍｍ３を有する１０匹からなる２つの群に編成した。１０匹のマウスからなるコホートは、ＰＢＳまたは５０ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲート（化合物２．１）によりｑＷ×４でＳＣ処置した。次に、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲート処置した腫瘍不含マウス（３０％）の左脇腹に、約６０日後、５×１０６個のＨＥＲ２ネガティブＣＴ２６細胞をＳＣで接種した。対照として、ナイーブなＢＡＬＢ／ｃＪマウスのコホートに、ＨＥＲ２ネガティブＣＴ２６細胞を同様に接種した。ナイーブな対照とは異なり、再チャレンジしたマウスのすべてが、野生型ＣＴ２６腫瘍細胞の成長から保護され、このことは、ＨＥＲ２に無関係な、永続性の幅広いネオ抗原Ｔ細胞応答があることを示している（図８）。
（実施例１２）
抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートは、ＨＥＲ２ポジティブ細胞の存在下で、マウス骨髄由来マクロファージからＴＮＦ−αを誘発する
抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートが、ＨＥＲ２により腫瘍細胞に結合すると、マウスマクロファージを特異的に活性化する能力を以下の通り、ｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。増殖培地（１０％ウシ胎児血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１× ＧｌｕｔａＭＡＸ−１、１×非必須アミノ酸、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０．５％ ペニシリン／ストレプトマイシンを補給したＤＭＥＭ）を充填した３ｍＬのシリンジに取り付けた２７ゲージのニードルを使用して、ＢＡＬＢ／ｃＪマウスの大腿骨および脛骨から骨髄細胞を採取した。骨髄細胞を遠心分離にかけ、ＲＢＣを溶解した後、計数し、増殖培地中、濃度５×１０５／ｍＬで再懸濁した。１０ｍＬの細胞懸濁液を１０ｃｍの皿に入れて、２０ｎｇ／ｍＬのマウスマクロファージ−コロニー−刺激因子（ｍＭ−ＣＳＦ）を加えた。細胞を２日間、インキュベートし、培地を２０ｎｇ／ｍＬのｍＭ−ＣＳＦを含有する新しい増殖培地と交換し、次に、さらに４日間、培養した。ＢＭＤＭおよび腫瘍細胞系ＳＫ−ＢＲ−３（ＨＥＲ２ポジティブ）またはＭＤＡ−ＭＢ−４６８（ＨＥＲ２ネガティブ）は、Ａｃｃｕｔａｓｅ細胞剥離溶液を用いてプレートから取り除き、計数した。ＢＭＤＭを９６ウェル平底マイクロタイタープレートのアッセイ培地（１０％のウシ胎児血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１× ＧｌｕｔａＭＡＸ−１、１×非必須アミノ酸、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０．５％ペニシリン／ストレプトマイシンを補給したＲＰＭＩ−１６４０培地）に、８０，０００個の細胞／ウェルでプレート培養した。１００〜０．００１ｎＭの抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲート（化合物２．１）または抗ＨＥＲ２ ｍＩｇＧ２ａまたは１０００〜０．００１ｎＭの化合物１．２（ＴＬＲ７ペイロード）と共に、腫瘍細胞系をアッセイ培地に４０，０００個の細胞／ウェルでプレート培養し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間、一緒にインキュベートした。培養後、上清を採集して、サイトカイン分析を行うまで、−８０℃で凍結した。上清中のマウスＴＮＦα（ｍＴＮＦα）レベルを、製造業者の指示書に従い、ｍＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）により求め、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で読み取った。次に、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０１ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用してｍＴＮＦαレベルをグラフにし、非線形回帰曲線あてはめを使用してＥＣ５０値を生成した。抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートは、ＨＥＲ２ポジティブ細胞系に結合している場合、マウス骨髄細胞を強力に活性化した（図９Ａ）が、ＨＥＲ２ネガティブ細胞系の存在下、結合していない場合、強力な活性化は生じなかった（図９Ｂ）。ＴＬＲ７低分子は、どちらの細胞系の存在下でも、マクロファージを強力に活性化することが可能であった。
（実施例１３）
抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートによる処置後のＨＥＲ２＋ＣＴ２６腫瘍を有するマウスにおける、免疫細胞の腫瘍内サイトカイン、ケモカインおよび浸潤／活性化の向上
腫瘍標的化ＴＬＲ７免疫活性化能を実証するため、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲート（化合物２．１）または抗ＨＥＲ２抗体対照によりＨＥＲ２＋腫瘍を有するマウスを処置し、腫瘍を切除して、免疫細胞、サイトカインおよびケモカインを測定することによって、免疫活性化を分析した。６〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃＪマウスの右脇腹に、５×１０５個のＨＥＲ２＋ＣＴ２６細胞を皮下ＳＣで接種した。１７日後に、キャリパーを用いて腫瘍を測定し、以下の式、体積＝（（最小長さ）２×（最大長さ））／２を使用して体積を計算した。１２０．４〜３１４．９ｍｍ３の範囲の腫瘍体積を有するマウスを、平均腫瘍サイズ２１３．２ｍｍ３を有する６〜７匹からなる４つの群に編成した。マウスに５ｍｇ／ｋｇのＨＥＲ２ ｍＡｂまたは抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートをＩＶ投与し、腫瘍を表に概略されているスケジュールに基づいて採集した。腫瘍内サイトカインおよびケモカインをＬｕｍｉｎｅｘによりアッセイし、浸潤免疫細胞を以下の通り、フローサイトメトリーによって評価した。Ｌｕｍｉｎｅｘ分析に関すると、腫瘍を秤量して、５００ｕＬのＲＰＭＩに入れて、氷上で機械的に解離させた。得られた上清を今後の分析のため、−８０Ｃで保管した。データは、開始時の組織１グラムあたりの分析対象のピコグラム数として表した。Ｍｉｌｔｅｎｙｉマウス消化キットを使用して、腫瘍の一部をやはり酵素により消化させて、７０ｕｍのフィルターによりろ過した。単一細胞懸濁液を３つのフローサイトメトリーパネルに分割した。細胞内Ｔ細胞分析の場合、細胞を３７Ｃで４時間、１×ブレフェルジンＡの存在下で２μＭのＡＨ−１ペプチド（ＡｎａＳｐｅｃ（ＡＳ−６４７９８））により刺激して、表面マーカーを染色し、ＦｏｘＰ３染色用緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）により透過させて、ＴＮＦαおよびＩＦＮγに対する抗体を染色した。データはすべて、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで解析した。*一部の場合、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲート処置した腫瘍物質が限られており、すべての解析に利用可能なわけではなかったことに留意されたい。
Figure 2022500413
対照と比較すると、単回用量（図１０Ａ）または３回の用量（図１０Ｂ）の抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートの４８時間後に、示されたケモカインおよびサイトカインの腫瘍内レベルが向上したことが判明し、免疫活性化が向上していることが示された。統計学的有意性は、対応のないＴ検定によって判定した。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１
対照と比較すると、ＦＡＣＳ解析により示された腫瘍内自然免疫および適応免疫細胞活性化は、単回用量または３回の用量の４８時間後に向上した（６日目）。４８時間までに、増殖したＡＨ−１＋腫瘍抗原Ｔ細胞集団が四量体染色によって特定された（図１１Ａ）。６日目に、マクロファージＭ１対Ｍ２の比が増大し（ＭＨＣクラスＩＩ＋：ＣＤ２０６＋）（図１１Ｂ）、ＡＨ−１応答性ＣＤ８ Ｔ細胞が増殖した（図１１Ｃ）。腫瘍細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現量の増加（図１１Ｄ〜図１１Ｅ）および好中球の浸潤（図１１Ｆ〜図１１Ｇ）が、両方の時間点において観察された。統計学的有意性は、対応のないＴ検定によって判定した。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１。
まとめると、これらのデータは、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７コンジュゲートで処置すると、幅広い腫瘍内免疫活性化が向上することを示している。

Claims (99)

  1. 式（ＩＡ）：
    Figure 2022500413
     によって表される化合物またはその塩であって、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、
    Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；ならびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
    Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
    Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
    Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
    Ｒ１６は、水素；ならびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
    Ｒ２０は、水素；ならびＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
    Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
    Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
    ｎは、１、２または３であり、
    ｘは、１、２または３であり、
    ｗは、０、１、２、３または４であり、
    ｚは、０、１または２である、化合物またはその塩。
  2. Ｘ１がＯである、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. ｎが２である、請求項１または２に記載の化合物または塩。
  4. ｘが２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  5. ｚが０である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  6. ｚが１である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  7. 式（ＩＡ）の化合物が、式（ＩＢ）：
    Figure 2022500413
     またはその塩によって表され、式中、
    Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  8. 式（ＩＡ）の化合物が、式（ＩＣ）：
    Figure 2022500413
     またはその塩によって表され、式中、
    Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  9. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  10. Ｒ１およびＲ２が、水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項９に記載の化合物または塩。
  11. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素である、請求項１０に記載の化合物または塩。
  12. Ｒ３が、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  13. Ｒ３が水素である、請求項１２に記載の化合物または塩。
  14. Ｒ４が、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  15. Ｒ４が水素である、請求項１４に記載の化合物または塩。
  16. Ｒ５が、水素およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  17. Ｒ５が水素である、請求項１６に記載の化合物または塩。
  18. Ｒ６が、ハロゲン、−ＯＲ２０および−Ｎ（Ｒ２０）２；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
    Ｒ２０が、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される、
    請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  19. Ｒ６が、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ２０が、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される、
    請求項１８に記載の化合物または塩。
  20. Ｒ６が、−ＯＲ２０により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ２０が、水素、ならびにハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される、
    請求項１９に記載の化合物または塩。
  21. Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’が、水素およびハロゲンならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される、請求項７または８に記載の化合物または塩。
  22. Ｒ７’およびＲ８’が、それぞれ水素である、請求項２１に記載の化合物または塩。
  23. Ｒ７’’およびＲ８’’が、それぞれＣ１〜６アルキルである、請求項２１または２２に記載の化合物または塩。
  24. Ｒ７’’およびＲ８’’が、それぞれメチルである、請求項２３に記載の化合物または塩。
  25. Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’が、水素およびＣ１〜６アルキルから出現ごとに独立して選択される、請求項２１から２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  26. Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’が、それぞれ水素である、請求項２５に記載の化合物または塩。
  27. Ｒ１１およびＲ１２が、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  28. Ｒ１３およびＲ１４が、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される、請求項１から６および８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  29. Ｒ３とＲ１１が一緒になって、必要に応じて置換されている５〜６員の複素環を形成する、請求項１から８または１４から２６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  30. Ｒ１１とＲ１２が一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成する、請求項１から２６および２８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  31. Ｘ２がＣ（Ｏ）である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  32. 以下の構造：
    Figure 2022500413
     またはそれらのいずれか１つの塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
  33. 請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物または塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  34. 前記化合物または塩が、リンカーＬ３にさらに共有結合している、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  35. 式（ＩＩＡ）：
    Figure 2022500413
     によって表される化合物またはその塩であって、式中、
    Ｒ２およびＲ４は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
    Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＬ３から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５のうちの１つは、Ｌ３であり、
    Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
    Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
    Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
    Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
    Ｒ１６は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
    Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
    Ｌ３は、リンカーであり、
    Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
    Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
    ｎは、１、２または３であり、
    ｘは、１、２または３であり、
    ｗは、０、１、２、３または４であり、
    ｚは、０、１または２である、化合物またはその塩。
  36. Ｘ１がＯである、請求項３５に記載の化合物または塩。
  37. ｎが２である、請求項３５または３６に記載の化合物または塩。
  38. ｘが２である、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  39. ｚが０である、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  40. ｚが１である、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  41. 式（ＩＩＡ）の化合物が、式（ＩＩＢ）または（ＩＩＣ）：
    Figure 2022500413
     またはその塩によって表され、式中、
    Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  42. Ｒ２およびＲ４が、水素；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される、請求項３５から４１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  43. Ｒ２およびＲ４が、水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項４２に記載の化合物または塩。
  44. Ｒ２およびＲ４が、それぞれ水素である、請求項４３に記載の化合物または塩。
  45. Ｒ２３が、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される、請求項３５から４４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  46. Ｒ２３が水素である、請求項４５に記載の化合物または塩。
  47. Ｒ２１が、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される、請求項３５から４６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  48. Ｒ２１が水素である、請求項４７に記載の化合物または塩。
  49. Ｒ２１がＬ３である、請求項３５から４６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  50. Ｒ２５が、水素およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択される、請求項３５から４９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  51. Ｒ２５が水素である、請求項５０に記載の化合物または塩。
  52. Ｒ２５がＬ３である、請求項３５から４８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  53. Ｒ６が、ハロゲン、−ＯＲ２０および−Ｎ（Ｒ２０）２；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
    Ｒ２０が、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される、
    請求項３５から５２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  54. Ｒ６が、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ２０が、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される、
    請求項５３に記載の化合物または塩。
  55. Ｒ６が、−ＯＲ２０により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ２０が、水素、ならびにハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される、
    請求項５４に記載の化合物または塩。
  56. Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８’、Ｒ８’’、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’が、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される、請求項４１に記載の化合物または塩。
  57. Ｒ７’およびＲ８’が水素である、請求項５６に記載の化合物または塩。
  58. Ｒ７’’およびＲ８’’がＣ１〜６アルキルである、請求項５６または５７に記載の化合物または塩。
  59. Ｒ７’’およびＲ８’’がメチルである、請求項５８に記載の化合物または塩。
  60. Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’が、水素およびＣ１〜６アルキルから出現ごとに独立して選択される、請求項５６から５９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  61. Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ１０’およびＲ１０’’が、それぞれ水素である、請求項６０に記載の化合物または塩。
  62. Ｒ１１およびＲ１２が、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される、請求項３５から６１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  63. Ｒ１３およびＲ１４が、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される、請求項３５から３８、および４０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  64. Ｒ２３とＲ１１が一緒になって、必要に応じて置換されている５〜６員の複素環を形成する、請求項３５から４４、４７から６１、および６３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  65. Ｒ１１とＲ１２が一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成する、請求項３５から６１、および６３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  66. Ｘ２がＣ（Ｏ）である、請求項３５から６５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  67. Ｌ３が開裂性リンカーである、請求項３４から６６のいずれかに記載の化合物または塩。
  68. Ｌ３が、リソソーム酵素によって開裂可能である、請求項６７に記載の化合物または塩。
  69. Ｌ３が、以下の式：
    Figure 2022500413
     によって表され、式中、
    Ｌ４は、前記ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３０から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換され、ＲＸは、反応性部分であり、
    Ｒ３０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；ならびにＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基により出現ごとに独立して必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される、請求項３４から６８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  70. ＲＸが、脱離基を含む、請求項６９に記載の化合物または塩。
  71. ＲＸが、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルである、請求項６９に記載の化合物または塩。
  72. Ｌ３の前記ペプチドが、Ｖａｌ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ａｌａを含む、請求項６９から７１のいずれかに記載の化合物または塩。
  73. Ｌ３が、以下の式：
    Figure 2022500413
     によって表され、式中、
    ＲＸは、反応性部分を含み、
    ｎは、０〜９である、請求項３４から６６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  74. ＲＸが、脱離基を含む、請求項７３に記載の化合物または塩。
  75. ＲＸが、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルである、請求項７３に記載の化合物または塩。
  76. Ｌ３が、抗体構築物にさらに共有結合して、コンジュゲートを形成する、請求項３４から７５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  77. 以下の式：
    Figure 2022500413
     によって表されるコンジュゲートであって、式中、
    抗体は、抗体構築物であり、
    ｎは、１〜２０であり、
    Ｄは、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物または塩であり、
    Ｌ３は、リンカー部分である、コンジュゲート。
  78. ｎが、１〜８から選択される、請求項７７に記載のコンジュゲート。
  79. ｎが、２〜５から選択される、請求項７８に記載のコンジュゲート。
  80. ｎが、２である、請求項７９に記載のコンジュゲート。
  81. −Ｌ３が、以下の式：
    Figure 2022500413
     によって表され、式中、
    Ｌ４は、前記ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３０から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している、結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
    Figure 2022500413
     は、前記抗体構築物の前記残基への結合点を表し、
    Ｒ３０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；ならびにＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基により出現ごとに独立して必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される、請求項７７から８０のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  82. ＲＸ＊が、スクシンアミド部分、加水分解されたスクシンアミド部分またはそれらの混合物であり、抗体構築物のシステイン残基に結合している、請求項８１に記載のコンジュゲート。
  83. −Ｌ３が、以下の式：
    Figure 2022500413
     によって表され、式中、
    ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合した、結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
    Figure 2022500413
     は、前記抗体構築物の前記残基への結合点を表し、
    ｎは、０〜９である、請求項７７から８０のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  84. 前記抗体構築物が、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸結合タンパク質、Ａ３３、Ｇ２５０、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、上皮増殖因子、ｐ１８５ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７ ＥＧＦＲ）、線維芽活性化タンパク質、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮細胞増殖因子、ａｖＢ３、ＷＴ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ Ｅ６、ＨＰＶ Ｅ７、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、ＭＡＧＥ Ａ３、ｐ５３非変異体、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、ＰＲ１、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、サバイビン、ＰＳＡ、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座ブレークポイントタンパク質、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥＲＧ、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ＭＡＧＥ Ａｌ、ｓＬｅ（動物）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＶ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＲＧＳ５、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳＬ 精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、レグマイン、Ｔｉｅ３、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＭＡＧＥ Ａ４、ＭＡＧＥ Ｃ２、ＧＡＧＥ、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ１６、ＣＬＤＮ１８．２、ＣＬｏｒｆ１８６、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＳＴＲＡ６、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４、ＴＭＥＭ２３８、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＴＣＮ１、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１またはＦｏｓ関連抗原１、好ましくはＨｅｒ２からなる群から選択される抗原に特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む、請求項７７から８３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  85. 請求項７６から８４のいずれか一項に記載のコンジュゲートおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  86. 平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）が１〜８である、請求項８５に記載の医薬組成物。
  87. がんの処置のための方法であって、有効量の請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項３３に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  88. がんの処置のための方法であって、有効量の請求項７６から８４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項８５もしくは８６に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  89. ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍細胞を殺す方法であって、腫瘍細胞集団に、請求項７６から８４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項８５もしくは８６に記載の医薬組成物を接触させることを含む、方法。
  90. 処置のための方法であって、対象に、請求項７６から８４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項８５もしくは８６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  91. がんの処置のための方法であって、それを必要とする対象に、請求項７６から８４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項８５もしくは８６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  92. 治療によって対象の身体を処置する方法において使用するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項３３に記載の医薬組成物。
  93. がんを処置する方法において使用するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項３３に記載の医薬組成物。
  94. 治療によって対象の身体を処置する方法において使用するための、請求項７６から８４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項８５もしくは８６に記載の医薬組成物。
  95. がんを処置する方法において使用するための、請求項７６から８４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項８５もしくは８６に記載の医薬組成物。
  96. 以下の式の抗体コンジュゲート：
    Figure 2022500413
     を調製する方法であって、式中、
    抗体は、抗体構築物であり、
    ｎは、１〜２０から選択され、
    Ｄ−Ｌ３は、請求項６９から７５のいずれか一項に記載の化合物または塩から選択され、
    前記方法は、Ｄ−Ｌ３に抗体構築物を接触させることを含む、方法。
  97. 以下の式の抗体コンジュゲート：
    Figure 2022500413
     を調製する方法であって、式中、
    抗体は、抗体構築物であり、
    ｎは、１〜２０から選択され、
    Ｌ３は、リンカーであり、
    Ｄは、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物または塩から選択され、
    前記方法は、
    Ｌ３に前記抗体構築物を接触させて、Ｌ３−抗体を形成すること、およびＬ３抗体にＤを接触させて、前記コンジュゲートを形成することを含む、
    方法。
  98. 前記抗体構築物が、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸結合タンパク質、Ａ３３、Ｇ２５０、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、上皮増殖因子、ｐ１８５ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７ ＥＧＦＲ）、線維芽活性化タンパク質、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮細胞増殖因子、ａｖＢ３、ＷＴ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ Ｅ６、ＨＰＶ Ｅ７、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、ＭＡＧＥ Ａ３、ｐ５３非変異体、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、ＰＲ１、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、サバイビン、ＰＳＡ、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座ブレークポイントタンパク質、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥＲＧ、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ＭＡＧＥ Ａｌ、ｓＬｅ（動物）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＶ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＲＧＳ５、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳＬ 精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、レグマイン、Ｔｉｅ３、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＭＡＧＥ Ａ４、ＭＡＧＥ Ｃ２、ＧＡＧＥ、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ１６、ＣＬＤＮ１８．２、ＣＬｏｒｆ１８６、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＳＴＲＡ６、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４、ＴＭＥＭ２３８、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＴＣＮ１、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１またはＦｏｓ関連抗原１、好ましくはＨｅｒ２からなる群から選択される抗原に特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む、請求項９６または９７に記載の方法。
  99. 前記抗体コンジュゲートを精製することをさらに含む、請求項９６から９８のいずれか一項に記載の方法。
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