CN113164774A - Toll样受体激动剂的抗体缀合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了用于治疗疾病，如癌症的式(IA)的咪唑并喹啉化合物、缀合物和药物组合物。此外，公开的咪唑并喹啉化合物可用于治疗癌症和调节TLR7。另外，本文描述了掺入具有抗体构建体的缀合物中的咪唑并喹啉化合物。
Figure DDA0003045914140000011

Description

TOLL样受体激动剂的抗体缀合物
相关申请信息
本申请要求2018年9月12日提交的美国临时申请第62/730,466号的权益，所述美国临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。
背景技术
在美国，主要的死亡原因之一是癌症。常规的癌症治疗方法，如化学疗法、手术或放射疗法，往往对癌症具有高毒性或非特异性，或两者兼有，从而导致有限的功效和有害的副作用。然而，免疫系统有潜力成为对抗癌症的强大的特定工具。在许多情况下，肿瘤可以特异性表达基因，其产物对于诱导或维持恶性状态是必需的。这些蛋白质可以充当抗原标志物，用于发展和建立更特异性的抗癌免疫应答。这种特异性免疫应答的加强有潜力成为一种强大的抗癌治疗，其可以比常规的癌症治疗方法更有效，并且可以具有更少的副作用。
发明概述
在一些方面，本公开内容提供了由式(IA)表示的化合物或其盐：
Figure BDA0003045914120000011
其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；或者R3和R11一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的5至10元杂环；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7、R8、R9和R10在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；
n是1、2或3；
x是1、2或3；
w是0、1、2、3或4；以及
z是0、1或2。
在一些实施方案中，X1是O。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，x是2。在一些实施方案中，z是0。在一些实施方案中，z是1。在一些实施方案中，所述式(IA)的化合物由式(IB)或其盐表示：
Figure BDA0003045914120000041
其中：
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物由式(IC)或其盐表示：
Figure BDA0003045914120000042
其中：
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1和R2独立地选自氢和C1-6烷基。在一些实施方案中，R1和R2各自是氢。在一些实施方案中，R3选自氢以及任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R4选自氢以及任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R5选自氢以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R5是氢。在一些实施方案中，R6选自卤素、-OR20和-N(R20)2；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代；以及R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代。在一些实施方案中，R6是任选地被一个或多个独立地选自的卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20取代基取代的C1-6烷基；以及R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代。在一些实施方案中，R6是被-OR20取代的C1-6烷基以及R20选自氢以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NH2的取代基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R7’和R8’各自是氢。在一些实施方案中，R7”和R8”各自是C1-6烷基。在一些实施方案中，R7”和R8”各自是甲基。在一些实施方案中，R9’,R9”,R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和C1-6烷基。在一些实施方案中，R9’、R9”、R10’和R10”各自是氢。在一些实施方案中，R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R13和R14独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R3和R11一起形成任选取代的5至6元杂环。在一些实施方案中，R11和R12一起形成任选取代的C3-6碳环。在一些实施方案中，X2是C(O)。在一些实施方案中，当前公开内容的化合物由以下结构或其任一种的盐表示：
Figure BDA0003045914120000061
Figure BDA0003045914120000071
在一些方面，本公开内容提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物或盐和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述化合物或盐进一步共价结合连接子L3。
在一些方面，本公开内容提供了由式(IIA)表示的化合物或其盐：
Figure BDA0003045914120000072
其中：
R2和R4独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R21、R23和R25独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；和L3；或者R23和R11一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的5至10元杂环；以及其中R21、R23和R25中的一个是L3；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7、R8、R9和R10在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
L3是连接子；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；
n是1、2或3；
x是1、2或3；
w是0、1、2、3或4；以及
z是0、1或2。
在一些实施方案中，X1是O。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，x是2。在一些实施方案中，z是0。在一些实施方案中，z是1。在一些实施方案中，式(IIA)的化合物由(IIB)或(IIC)或者它们的盐表示：
Figure BDA0003045914120000091
Figure BDA0003045914120000101
其中：
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
在一些实施方案中，R2和R4独立地选自氢以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2和R4独立地选自氢和C1-6烷基。在一些实施方案中，R2和R4各自是氢。在一些实施方案中，R23选自氢以及任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R23是氢。在一些实施方案中，R21选自氢以及任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R21是氢。在一些实施方案中，R21是L3。在一些实施方案中，R25选自氢以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R25是氢。在一些实施方案中，R25是L3。在一些实施方案中，R6选自卤素、-OR20和-N(R20)2；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代；以及R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代。在一些实施方案中，R6是任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20的取代基取代的C1-6烷基；以及R20在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代。在一些实施方案中，R6是被-OR20取代的C1-6烷基以及R20选自氢和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NH2的取代基取代。在一些实施方案中，R7’,R7”,R8’,R8”,R9’,R9”,R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R7’和R8’是氢。在一些实施方案中，R7”和R8”是C1-6烷基。在一些实施方案中，R7”和R8”是甲基。在一些实施方案中，R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和C1-6烷基。在一些实施方案中，R9’、R9”、R10’和R10”各自是氢。在一些实施方案中，R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20和-OC(O)R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R13和R14独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20和-OC(O)R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R23和R11一起形成任选取代的5至6元杂环。在一些实施方案中，R11和R12一起形成任选取代的C3-6碳环。在一些实施方案中，X2是C(O)。在一些实施方案中，L3是可裂解连接子。在一些实施方案中，L3被溶酶体酶可裂解。在一些实施方案中，L3由下式表示：
Figure BDA0003045914120000121
其中：
L4表示所述肽的C末端以及L5选自键、亚烷基和亚杂烷基，其中L5任选地被一个或多个独立地选自R30的基团取代，以及RX是反应性部分；以及
R30在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2；以及C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其各自在每次出现时独立地任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2和-NO2的取代基取代。
在一些实施方案中，RX包含离去基团。在一些实施方案中，RX是马来酰亚胺或α-卤代羰基。在一些实施方案中，L3的肽包含Val-Cit或Val-Ala。在一些实施方案中，L3由下式表示：
Figure BDA0003045914120000122
其中：
RX包含反应性部分；以及
n是0-9。
在一些实施方案中，RX包含离去基团.在一些实施方案中，RX是马来酰亚胺或α-卤代羰基。在一些实施方案中，L3进一步共价结合抗体构建体以形成缀合物。
在一些方面，本公开内容提供了由下式表示的缀合物：
Figure BDA0003045914120000123
其中：
抗体是抗体构建体；
n是1至20；
D是本文公开的化合物或盐；以及
L3是连接子部分。
在一些实施方案中，n选自1至8。在一些实施方案中，n选自2至5。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，-L3由下式表示：
Figure BDA0003045914120000131
其中：
L4表示所述肽的C末端以及L5选自键、亚烷基和亚杂烷基，其中L5任选地被一个或多个独立地选自R30的基团取代；RX*是结合抗体构建体的残基的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的
Figure BDA0003045914120000132
表示与所述抗体构建体的残基的连接点；以及
R30在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2；以及C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其各自在每次出现时独立地任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2和-NO2的取代基取代。
在一些实施方案中，RX*是琥珀酰胺部分、水解的琥珀酰胺部分或其混合物并且结合抗体构建体的半胱氨酸残基。在一些实施方案中，-L3由下式表示：
Figure BDA0003045914120000133
其中：
RX*是与抗体构建体的残基结合的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的
Figure BDA0003045914120000134
表示与所述抗体构建体的残基的连接点；以及
n是0-9。
在一些实施方案中，所述抗体构建体包含特异性结合抗原的抗原结合结构域，所述抗原选自CD5、CD19、CD20、CD25、CD37、CD30、CD33、CD40、CD45、CAMPATH-1、BCMA、CS-1、PD-L1、B7-H3、B7-DC、HLD-DR、癌胚抗原(CEA)、TAG-72、EpCAM、MUC1、叶酸结合蛋白、A33、G250、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、GD2、GD3、GM2、Ley、CA-125、CA19-9、表皮生长因子、p185HER2、IL-2受体、EGFRvIII(de2-7 EGFR)、成纤维细胞活化蛋白、腱生蛋白、金属蛋白酶、内皮唾酸蛋白、血管内皮生长因子、avB3、WT1、LMP2、HPV E6、HPV E7、Her-2/neu、MAGE A3、p53非突变体、NY-ESO-1、MelanA/MART1、Ras突变体、gp100、p53突变体、PR1、bcr-abl、tyronsinase、存活素、PSA、hTERT、肉瘤易位断点蛋白质、EphA2、PAP、ML-IAP、AFP、ERG、NA17、PAX3、ALK、雄激素受体、细胞周期蛋白B1、聚唾液酸、MYCN、RhoC、TRP-2、岩藻糖基GM1、间皮素(MSLN)、PSCA、MAGE Al、sLe(动物)、CYP1B1、PLAV1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6-AML、NY-BR-1、RGS5、SART3、STn、碳酸酐酶IX、PAX5、OY-TESL精子蛋白17、LCK、HMWMAA、AKAP-4、SSX2、XAGE 1、豆荚蛋白(Legumain)、Tie 3、VEGFR2、MAD-CT-1、PDGFR-B、MAD-CT-2、ROR2、TRAIL1、MUC16、MAGE A4、MAGE C2、GAGE、EGFR、CMET、HER3、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN6、CLDN16、CLDN18.2、CLorf186、RON、LY6E、FRA、DLL3、PTK7、STRA6、TMPRSS3、TMPRSS4、TMEM238、UPK1B、VTCN1、LIV1、ROR1或Fos相关抗原1，优选Her2。
在一些方面，本公开内容提供了药物组合物，其包含本文公开的缀合物和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，平均的药物抗体比(DAR)是1至8。
在一些方面，本公开内容提供了治疗癌症的方法，其包括将有效量的本文公开的化合物或盐或者本文公开的药物组合物施用至有需要的对象。
在一些方面，本公开内容提供了杀死体内肿瘤细胞的方法，其包括使肿瘤细胞群体与本文公开的缀合物或者本文公开的药物组合物接触。在一些方面，本公开内容提供了用于治疗的方法，其包括向对象施用本文公开的缀合物或药物组合物。
在一些方面，本公开内容提供了化合物或盐或者药物组合物，其用于通过疗法治疗对象的身体的方法中。在一些方面，本公开内容提供了本文公开的化合物或盐或者药物组合物，其用于治疗癌症的方法中。在一些方面，本公开内容提供了本文公开的缀合物或者本文公开的药物组合物，其用于通过疗法治疗对象的身体的方法中。在一些方面，本公开内容提供了本文公开的缀合物或者本文公开的药物组合物，其用于治疗癌症的方法中。
在一些方面，本公开内容提供了制备下式的抗体缀合物的方法：
Figure BDA0003045914120000151
其中：
抗体是抗体构建体；
n选自1至20；以及
D-L3选自本文公开的化合物或盐，
所述方法包括使D-L3与抗体构建体接触。
在一些方面，本公开内容提供了制备下式的抗体缀合物的方法：
Figure BDA0003045914120000152
其中：
抗体是抗体构建体；
n选自1至20；
L3是连接子；以及
D选自本文公开的化合物或盐，
在一些实施方案中，所述方法包括使L3与抗体构建体接触以形成L3-抗体以及使L3-抗体与D接触以形成缀合物。在一些实施方案中，所述抗体构建体包含特异性结合抗原的抗原结合结构域，所述抗原选自CD5、CD19、CD20、CD25、CD37、CD30、CD33、CD40、CD45、CAMPATH-1、BCMA、CS-1、PD-L1、B7-H3、B7-DC、HLD-DR、癌胚抗原(CEA)、TAG-72、EpCAM、MUC1、叶酸结合蛋白、A33、G250、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、GD2、GD3、GM2、Ley、CA-125、CA19-9、表皮生长因子、p185HER2、IL-2受体、EGFRvIII(de2-7 EGFR)、成纤维细胞活化蛋白、腱生蛋白、金属蛋白酶、内皮唾酸蛋白、血管内皮生长因子、avB3、WT1、LMP2、HPV E6、HPV E7、Her-2/neu、MAGE A3、p53非突变体、NY-ESO-1、MelanA/MART1、Ras突变体、gp100、p53突变体、PR1、bcr-abl、tyronsinase、存活素、PSA、hTERT、肉瘤易位断点蛋白质、EphA2、PAP、ML-IAP、AFP、ERG、NA17、PAX3、ALK、雄激素受体、细胞周期蛋白B1、聚唾液酸、MYCN、RhoC、TRP-2、岩藻糖基GM1、间皮素(MSLN)、PSCA、MAGE Al、sLe(动物)、CYP1B1、PLAV1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6-AML、NY-BR-1、RGS5、SART3、STn、碳酸酐酶IX、PAX5、OY-TESL精子蛋白17、LCK、HMWMAA、AKAP-4、SSX2、XAGE 1、豆荚蛋白、Tie 3、VEGFR2、MAD-CT-1、PDGFR-B、MAD-CT-2、ROR2、TRAIL1、MUC16、MAGE A4、MAGE C2、GAGE、EGFR、CMET、HER3、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN6、CLDN16、CLDN18.2、CLorf186、RON、LY6E、FRA、DLL3、PTK7、STRA6、TMPRSS3、TMPRSS4、TMEM238、UPK1B、VTCN1、LIV1、ROR1或Fos相关抗原1，优选Her2。在一些实施方案中，所述方法还包括纯化所述抗体缀合物。
附图简述
图1显示了体外TLR7小分子筛选。
图2显示了体外Her2/TLR7免疫刺激缀合物筛选。
图3显示了体外Her2/TLR7免疫刺激缀合物筛选。
图4A-图4F显示了用抗Her2-TLR7激动剂缀合物的处理抑制了携带CT26-Her2的小鼠中的肿瘤生长。
图5显示了用抗Her2-TLR7激动剂缀合物的处理改善了携带CT26-Her2的小鼠的存活。
图6A显示了用抗HER2-TLR7激动剂缀合物的处理减缓了携带HER2+EMT6细胞的小鼠中的肿瘤生长。
图6B显示了用抗HER2-TLR7激动剂缀合物的处理改善了携带HER2+EMT6细胞的小鼠的存活。
图7A显示了用5mg/kg抗HER2-TLR7缀合物的处理赋予用HER2+CT26肿瘤再激发的小鼠抗肿瘤记忆反应。
图7B显示了用20mg/kg抗HER2-TLR7缀合物的处理赋予用HER2+CT26肿瘤再激发的小鼠抗肿瘤记忆反应。
图8显示了用抗HER2-TLR7缀合物的处理保护再激发的小鼠免于野生型CT26肿瘤细胞的生长。
图9A显示了抗HER2-TLR7缀合物在结合HER2阳性SK-BR-3肿瘤细胞时活化小鼠骨髓细胞。
图9B显示了抗HER2-TLR7缀合物在HER2阴性MDA-MB-468肿瘤细胞存在下未结合时不活化小鼠骨髓细胞。
图10A显示了用单剂量的抗HER2-TLR7缀合物的处理增加了HER2+CT26荷瘤小鼠中趋化因子和细胞因子的瘤内水平。
图10B显示了用三剂量的抗HER2-TLR7缀合物的处理增加了HER2+CT26荷瘤小鼠中趋化因子和细胞因子的瘤内水平。
图11A显示了用抗HER2-TLR7缀合物的处理增加了HER2+CT26荷瘤小鼠中AH-1四聚体阳性T细胞的百分比。
图11B显示了用抗HER2-TLR7缀合物的处理增加了来自HER2+CT26荷瘤小鼠的巨噬细胞中M1与M2的表型比。
图11C显示了用抗HER2-TLR7缀合物的处理增加了HER2+CT26荷瘤小鼠中也是IFNα和TNFγ的CD8阳性T细胞的百分比。
图11D显示了用单剂量的抗HER2-TLR7缀合物的处理增加了HER2+CT26荷瘤小鼠的肿瘤细胞中PD-L1的表面表达。
图11E显示了用三剂量的抗HER2-TLR7缀合物的处理增加了HER2+CT26荷瘤小鼠的肿瘤细胞中PD-L1的表面表达。
图11F显示了用单剂量的抗HER2-TLR7缀合物的处理增加了HER2+CT26荷瘤小鼠的肿瘤中CD45+/Gr1+/CD11b+细胞的百分比。
图11G显示了三剂量的抗HER-TLR7缀合物的处理增加了HER2+CT26荷瘤小鼠的肿瘤中CD45+/Gr1+/CD11b+细胞的百分比。
通过引用并入本文
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请具体地和单独地表示为通过引用并入。
发明详述
尽管本文已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显然的是这样的实施方案仅仅是通过实例的方式提供的。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应理解，在实施本发明时可以使用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此覆盖在这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构。
本公开内容提供了化合物、缀合物和药物组合物，其用于治疗疾病。在某些实施方案中，本公开内容的化合物是TLR7调节剂。在某些实施方案中，所述化合物是TLR7激动剂。Toll样受体(TLR)是跨膜受体家族，其在免疫系统的细胞如树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、T细胞、B细胞、NK细胞和肥大细胞上表达，并且还在多种非免疫细胞如内皮细胞、上皮细胞甚至肿瘤细胞上表达。TLR可以具有许多同种型，包括TLR4、TLR7和TLR8。
TLR7受体在先天免疫的病原体识别和活化中起作用。它们识别在感染原上表达的某些病原体相关分子模式(PAMP)，并且介导有效免疫发展所必需的细胞因子的产生。TLR7是由单链RNA活化的核苷酸敏感TLR。编码TRL7的基因主要在肺、胎盘和脾脏中表达。
靶向不同TLR的活化的数种激动剂可以用于各种免疫疗法(包括疫苗佐剂)和癌症免疫疗法。TLR激动剂的范围可以从简单的分子到复杂的大分子。同样地，TLR激动剂的大小范围可以从小到大。TLR激动剂可以是合成的或生物合成的激动剂。TLR激动剂也可以是病原体相关分子模式分子(PAMP)。
本公开内容的化合物可以用于治疗和预防例如癌症、自身免疫性疾病、炎症、败血症、过敏症、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和感染性疾病的疫苗接种。
在某些实施方案中，所述化合物可作为单一药剂或组合疗法在癌症的治疗中具有效用。在某些实施方案中，所述化合物具有作为单一药剂免疫调节剂、疫苗佐剂以及与常规癌症疗法组合的效用。在某些实施方案中，将所述化合物掺入可以用于例如增强免疫应答的缀合物中。在某些实施方案中，本公开内容提供了抗体构建体-咪唑并喹啉化合物缀合物(本文也称为抗体构建体缀合物或缀合物)及其用于治疗癌症的用途。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。本文所提及的所有专利和出版物均通过引用并入本文。
如说明书和权利要求书中所用的，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。
如本文所用，“胺掩蔽基团”是指与胺(例如伯胺)的氮共价结合的任何部分，其减弱相互作用或活性，或者阻断胺与TLR7受体相互作用并且从胺中可去除。胺掩蔽基团的实例包括酶促可裂解的前部分(promoieties)，如氨基酸或肽。
如本文所用，术语“抗体”是指特异性结合特定抗原或者对特定抗原具有免疫反应性的免疫球蛋白分子。术语抗体可以包括，例如，多克隆的、单克隆的、遗传工程化的及其抗原结合片段。抗体可以是，例如，鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体、异源缀合物、双特异性抗体、双链抗体、三链抗体或四链抗体。抗原结合片段可以包括，例如，Fab′、F(ab′)2、Fab、Fv、rIgG和scFv。
如本文所用，“抗原结合结构域”是指特异性结合抗原的分子区域。抗原结合结构域可以是能够特异性结合抗原的结构域。抗原结合结构域可以是抗体的抗原结合部分或抗体片段。抗原结合结构域可以是保留特异性结合抗原的能力的抗体的一个或多个片段。抗原结合结构域可以是抗原结合片段。抗原结合结构域可以识别单一抗原。在一些实施方案中，抗原结合结构域可以识别例如多于一种的抗原。
如本文所用，“抗体构建体”是指含有抗原结合结构域和Fc结构域的分子，例如蛋白质、肽、抗体或其部分。抗体构建体可以识别例如多种抗原。
如本文所用，氨基酸的缩写是常规的并且可以如下：丙氨酸(A,Ala)；精氨酸(R,Arg)；天冬酰胺(N,Asn)；天冬氨酸(D,Asp)；半胱氨酸(C,Cys)；谷氨酸(E,Glu)；谷氨酰胺(Q,Gln)；甘氨酸(G,Gly)；组氨酸(H,His)；异亮氨酸(I,Ile)；亮氨酸(L,Leu)；赖氨酸(K,Lys)；甲硫氨酸(M,Met)；苯丙氨酸(F,Phe)；脯氨酸(P,Pro)；丝氨酸(S,Ser)；苏氨酸(T,Thr)；色氨酸(W,Trp)；酪氨酸(Y,Tyr)；缬氨酸(V,Val)。其它氨基酸包括瓜氨酸(Cit)；高半胱氨酸(Hey)；羟脯氨酸(Hyp)；鸟氨酸(Orn)；和甲状腺素(Thx)。
如本文所用，“缀合物”是指抗体构建体，其即直接地或通过连接子共价连接到本文所述的化合物或化合物-连接子，例如，分别为式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)或式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(VIIIA)、(VIIIB)或(VIIIC)中任一种的化合物或盐。
如本文所用，“Fc结构域”可以是来自抗体或来自能够结合Fc受体的非抗体的Fc结构域。
如本文所用，关于抗体相互作用的“识别”是指抗原结合结构域或其部分与抗原之间的特异性缔合或特异性结合。
如本文所用，“靶标结合结构域”是指含有来自抗体或来自能够结合抗原的非抗体的抗原结合结构域的构建体。
如本文所用，“肿瘤抗原”是与肿瘤或癌细胞相关的抗原物质，并且可以触发宿主中的免疫应答。
术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域众所周知的多种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以衍生盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以衍生盐的无机碱包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以衍生盐的有机碱包括，例如，伯胺，仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环胺，碱性离子交换树脂等，特别是如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
术语“Cx-y”当与化学部分如烷基、烯基或炔基结合使用时意在包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“C1-6烷基”是指取代或未取代的饱和烃基，包括含有一至六个碳的直链烷基和支链烷基。术语-Cx-y亚烷基-是指在亚烷基链中具有x至y个碳的取代或未取代的亚烷基链。例如-C1-6亚烷基-可以选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基，其中的任一个是任选取代的。
术语“Cx-y烯基”和“Cx-y炔基”是指取代或未取代的不饱和脂肪族基团，其在长度和可能的取代方面与上述烷基类似，但分别含有至少一个双键或三键。术语-Cx-y亚烯基-是指在亚烯基链中具有x至y个碳的取代或未取代的亚烯基链。例如，-C2-6亚烯基-可以选自亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基，其中的任一个是任选取代的。亚烯基链可以在亚烯基链中具有一个双键或多于一个的双键。术语-Cx-y亚炔基-是指在亚烯基链中具有x至y个碳的取代或未取代的亚炔基链。例如，-C2-6亚烯基-可以选自亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基，其中的任一个是任选取代的。亚炔基链可以在亚炔基链中具有一个三键或多于一个三键。
“亚烷基”是指将分子的其余部分与仅由碳和氢组成的基团连接，不含不饱和性以及优选具有一至十二个碳原子的二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。亚烷基链通过单键连接到分子的其余部分并且通过单键连接到基团。亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的连接点分别通过末端碳。在其它实施方案中，亚烷基包含一至五个碳原子(即，C1-C5亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含一至四个碳原子(即，C1-C4亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含一至三个碳原子(即，C1-C3亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含一至两个碳原子(即，C1-C2亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(即，C1亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含五至八个碳原子(即，C5-C8亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含二至五个碳原子(即，C2-C5亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含三至五个碳原子(即，C3-C5亚烷基)。除非在说明书中另外明确说明，否则亚烷基链任选地被一个或多个取代基如本文所述的那些取代基取代。
“亚烯基”是指将分子的其余部分与仅由碳和氢组成的基团连接，含有至少一个碳-碳双键以及优选具有二至十二个碳原子的二价烃链。亚烯基链通过单键连接到分子的其余部分并且通过单键连接到基团。亚烯基链与分子的其余部分以及与基团的连接点分别通过末端碳。在其它实施方案中，亚烯基包含二至五个碳原子(即，C2-C5亚烯基)。在其它实施方案中，亚烯基包含二至四个碳原子(即，C2-C4亚烯基)。在其它实施方案中，亚烯基包含二至三个碳原子(即，C2-C3亚烯基)。在其它实施方案中，亚烯基包含两个碳原子(即，C2亚烯基)。在其它实施方案中，亚烯基包含五至八个碳原子(即，C5-C8亚烯基)。在其它实施方案中，亚烯基包含三至五个碳原子(即，C3-C5亚烯基)。除非在说明书中另外明确说明，否则亚烯基链任选地被一个或多个取代基如本文所述的那些取代基取代。
“亚炔基”是指将分子的其余部分与仅由碳和氢组成的基团连接，含有至少一个碳-碳叁键以及优选具有二至十二个碳原子的二价烃链。亚炔基链通过单键连接到分子的其余部分并且通过单键连接到基团。亚炔基链与分子的其余部分以及与基团的连接点分别通过末端碳。在其它实施方案中，亚炔基包含二至五个碳原子(即，C2-C5亚炔基)。在其它实施方案中，亚炔基包含二至四个碳原子(即，C2-C4亚炔基)。在其它实施方案中，亚炔基包含二至三个碳原子(即，C2-C3亚炔基)。在其它实施方案中，亚炔基包含两个碳原子(即，C2亚炔基)。在其它实施方案中，亚炔基包含五至八个碳原子(即，C5-C8亚炔基)。在其它实施方案中，亚炔基包含三至五个碳原子(即，C3-C5亚炔基)。除非在说明书中另外明确说明，否则亚炔基链任选地被一个或多个取代基如本文所述的那些取代基取代。
“亚杂烷基”是指在链中包含至少一个杂原子，不含不饱和度以及优选具有一至十二个碳原子和一至六个杂原子，例如-O-、-NH-、-S-的二价烃链。亚杂烷基链通过单键连接到分子的其余部分并且通过单键连接到基团。亚杂烷基链与分子的其余部分以及与基团的连接点是通过链的末端原子。在其它实施方案中，亚杂烷基包含一至五个碳原子和一至三个杂原子。在其它实施方案中，亚杂烷基包含一至四个碳原子和一至三个杂原子。在其它实施方案中，亚杂烷基包含一至三个碳原子和一至两个杂原子。在其它实施方案中，亚杂烷基包含一至两个碳原子和一至两个杂原子。在其它实施方案中，亚杂烷基包含一个碳原子和一至两个杂原子。在其它实施方案中，亚杂烷基包含五至八个碳原子和一至四个杂原子。在其它实施方案中，亚杂烷基包含二至五个碳原子和一至三个杂原子。在其它实施方案中，亚杂烷基包含三至五个碳原子和一至三个杂原子。除非在说明书中另外明确说明，否则亚杂烷基链任选地被一个或多个取代基如本文所述的那些取代基取代。
本文使用的术语“碳环”是指饱和、不饱和或芳香族环，其中所述环的每个原子是碳。碳环包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。双环碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳香族环。在示例性实施方案中，芳香族环例如苯基可以与饱和或不饱和的环例如环己烷、环戊烷或环己烯稠合。在化合价允许时，双环碳环包括饱和、不饱和和芳香族双环的任何组合。双环碳环包括环大小的任意组合，如4-5稠环系统、5-5稠环系统、5-6稠环系统、6-6稠环系统、5-7稠环系统、6-7稠环环系统、5-8稠环系统和6-8稠环系统。示例性的碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基和萘基。术语“不饱和碳环”是指具有至少一个不饱和度并且不包括芳香族碳环的碳环。不饱和碳环的实例包括环己二烯、环己烯和环戊烯。
本文使用的术语“杂环”是指包含一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳香族环。示例性杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。在化合价允许时，双环杂环包括饱和、不饱和和芳香族双环的任何组合。在示例性实施方案中，芳香族环(例如吡啶基)可以与饱和或不饱和环(例如环己烷、环戊烷、吗啉、哌啶或环己烯)稠合。双环杂环包括环大小的任何组合，例如4-5稠环系统、5-5稠环系统、5-6稠环系统、6-6稠环系统、5-7稠环系统、6-7稠环系统、5-8稠环系统和6-8稠环系统。术语“不饱和杂环”是指具有至少一个不饱和度并且不包括芳香族杂环的杂环。不饱和杂环的实例包括二氢吡咯、二氢呋喃、噁唑啉、吡唑啉和二氢吡啶。
术语“杂芳基”包括芳香族单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1至4个杂原子，更优选1个或2个杂原子。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳是两个相邻环共有的，其中至少一个环是杂芳香族的，例如其它环可以是芳香族或非芳香族的碳环或杂环的。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
术语“取代的”是指在一个或多个碳或者可取代的杂原子(例如化合物的NH或NH2)上具有替代氢的取代基的部分。应理解，“取代”或“被……取代”包括隐含的条件，即此类取代与取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且该取代产生稳定的化合物，即不会如通过重排、环化、消除等自发地经历转化的化合物。在某些实施方案中，取代的是指具有替代同一碳原子上的两个氢原子的取代基的部分，如用氧代、亚氨基或硫基取代单个碳上的两个氢原子。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在宽泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状的、支链和非支链的、碳环和杂环的、芳香族和非芳香族取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个以及可以是相同或不同的。
在一些实施方案中，取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如：卤素、羟基、氧代(＝O)、硫基(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)；以及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中的任一个可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧基(＝O)、硫基(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)取代；其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂环烷基，其中化合价允许时，每个Ra可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧基(＝O)、硫基(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)取代；以及其中每个Rb独立地选自直连键或者直链或支链的亚烷基、亚烯基或亚炔基链以及每个Rc是直链或支链的亚烷基、亚烯基或亚炔基链。
本领域技术人员将理解，如果合适，取代基本身可以是取代的。除非特别说明为“未取代的”，否则本文对化学部分的提及应理解为包括取代的变型。例如，除非另有说明，否则提及“杂芳基”基团或部分隐含地包括取代和未取代的变型。
本文使用的短语“肠胃外施用”和“肠胃外地施用”意指除了肠内和局部施用之外的施用模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触、而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文使用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。从与制剂的其它成分相容并且对其患者无害的意义上说，每种载体必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)用于药物制剂中的其它无毒相容物质。
短语“靶向部分”是指对靶分子相对于其它非靶分子具有选择性亲和力的结构。靶向部分结合靶分子。靶向部分可以包括例如抗体、肽、配体、受体或其结合部分。靶生物分子可以是生物受体或细胞的其它结构，如肿瘤抗原。
抗体构建体
本文公开了可以与本公开内容的化合物一起使用的抗体构建体。在某些实施方案中，本公开内容的化合物直接或通过连接子与本公开内容的化合物连接，例如共价连接，形成缀合物。在某些实施方案中，本公开内容的缀合物由下式表示：
Figure BDA0003045914120000271
其中A是抗体构建体，L3是连接子，D是式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐，或者L3–D是式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(VIIIA)、(VIIIB)或(VIIIC)中任一种的化合物或盐以及n是1至20。在某些实施方案中，n是1至10、如1至9、如1至8、如2至8、如1至6、如3至5、或如1至3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，每个D或L3–D分别独立地选自式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)或者式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(VIIIA)、(VIIIB)或(VIIIC)。
在某些实施方案中，本公开内容的化合物或盐，例如式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)的化合物或盐，可以在本文中被称为药物、D、咪唑并喹啉化合物、免疫刺激性化合物、ISC或有效载荷，特别是当作为缀合物的一部分提及时。“LP”、“连接子-有效载荷”、“L3-D”或“化合物-连接子”可以在本文中用于指与连接子结合的本公开内容的化合物或盐。
抗体构建体可以含有例如两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个抗原结合结构域。抗体构建体可以含有两个抗原结合结构域，其中每个抗原结合结构域可以识别相同的抗原。抗体构建体可以含有两个抗原结合结构域，其中每个抗原结合结构域可以识别不同的抗原。抗原结合结构域可以在支架中，其中支架是抗原结合结构域的支持框架。抗原结合结构域可以在非抗体支架中。抗原结合结构域可以在抗体支架中。抗体构建体可以包含支架中的抗原结合结构域。抗体构建体可以包含Fc融合蛋白。在一些实施方案中，抗体构建体是Fc融合蛋白。抗原结合结构域能够特异性结合肿瘤抗原。抗原结合结构域能够特异性结合与肿瘤抗原至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或100％同源的抗原。抗原结合结构域能够特异性结合抗原呈递细胞(APC)上的抗原。抗原结合结构域能够特异性结合与抗原呈递细胞(APC)上的抗原至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或100％同源的抗原。
抗体的抗原结合结构域可以包含一个或多个轻链(LC)CDR和一个或多个重链(HC)CDR。例如，抗体的抗体结合结构域可以包括以下的一个或多个：轻链互补决定区1(LCCDR1)、轻链互补决定区2(LC CDR2)或轻链互补决定区3(LC CDR3)。再如，抗体结合结构域可以包括以下的一个或多个：重链互补决定区1(HC CDR1)、重链互补决定区2(HC CDR2)或重链互补决定区3(HC CDR3)。作为额外的实例，抗体的抗体结合结构域可以包括以下的一个或多个：LC CDR1、LC CDR2、LC CDR3、HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3。
抗体构建体的抗原结合结构域可以选自结合抗原的任何结构域，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体或其抗原结合片段，例如重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)，或者DARPin、affimer、avimer、打结素、单抗体(monobody)、亲和力夹(affinity clamp)、胞外域、受体胞外域、受体、T细胞受体或重组T细胞受体。
在某些实施方案中，抗体构建体的抗原结合结构域可以选自结合抗原的任何结构域，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体或其抗原结合片段，例如，重链可变结构域(VH)和轻链可变域(VL)。
抗体构建体的抗原结合结构域可以与选自但不限于以下的抗原结合结构域至少80％相同：单克隆抗体，多克隆抗体，重组抗体或其功能片段，例如重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VH)，或者DARPin、affimer、avimer、打结素、单抗体、亲和力夹、胞外域、受体胞外域、受体、细胞因子、配体、免疫细胞因子、T细胞受体或重组T细胞受体。在某些实施方案中，抗体构建体的抗原结合结构域可以与选自但不限于以下的抗原结合域至少80％相同：单克隆抗体，多克隆抗体，重组抗体或其功能片段，例如重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)。
在某些实施方案中，抗体构建体包含Fc结构域，其还可以包含Fc结构域，其中Fc结构域可以是Fc区的与Fc受体相互作用的一部分。抗体构建体的Fc结构域可以与免疫细胞上发现的Fc-受体(FcR)相互作用。Fc结构域还可以介导效应分子和细胞之间的相互作用，这可以导致免疫系统活化。Fc结构域可以来源于IgG、IgA或IgD抗体同种型，并且可以包含两个相同的蛋白片段，其来源于抗体重链的第二和第三恒定结构域。在来源于IgG抗体同种型的Fc结构域中，Fc区可以包含高度保守的N-糖基化位点，其可能是FcR介导的下游效应所必需的。Fc结构域可以来源于IgM或IgE抗体同种型，其中Fc结构域可以包含三个重链恒定结构域。
Fc结构域可以与不同类型的FcR相互作用。不同类型的FcR可包括例如FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIB、FcαRI、FcμR、FcεRI、FcεRII和FcRn。FcR可以位于某些免疫细胞的膜上，所述免疫细胞包括例如B淋巴细胞、天然杀伤细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、滤泡树突细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、血小板和肥大细胞。一旦Fc结构域与FcR接合，FcR可以启动功能，包括例如经由受体介导的胞吞作用清除抗原-抗体复合物、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)以及配体触发的跨质膜信号传递，其可导致分泌、胞吐作用和细胞代谢改变。当FcR在细胞表面处被抗体和多价抗原聚集时，FcR可以递送信号。具有免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)的FcR的聚集可以依次活化SRC家族酪氨酸激酶和SYK家族酪氨酸激酶。ITAM包含两次重复的YxxL序列，侧接有七个可变残基。SRC和SYK激酶可以将转导的信号与共同的活化途径连接起来。
抗体可以由两条相同的蛋白轻链和两条相同的蛋白重链组成，它们全部通过二硫键共价连一起。轻链和重链的N-末端区一起可以形成抗体的抗原识别位点。在结构上，抗体的各种功能可以局限于离散的蛋白结构域。可以识别并且可以结合抗原的位点可以由三个互补决定区(CDR)组成，所述互补决定区(CDR)可以位于在重链和轻链的N末端处的可变重链区和可变轻链区内。恒定结构域可以提供抗体的一般框架，并且可以不直接参与抗体与抗原的结合，但可以参与各种效应物功能，如抗体参与抗体依赖性细胞的细胞毒性，并且可以结合Fc受体。恒定结构域可以包括Fc区。恒定结构域可以包括Fc结构域。天然轻链和重链的结构域可以具有相同的一般结构，并且每个结构域可以包括四个框架区，其序列可以稍微保守，通过三个高变区或CDR连接。四个框架区(FR)可以主要采用β-折叠构象，并且CDR可以形成环形连接，并且在一些方面形成β-折叠结构的一部分。每条链中的CDR可以通过框架区保持紧密靠近，并且与来自另一条链的CDR一起可以有助于抗原结合位点形成。
抗体构建体可以包含相对于天然或原始氨基酸序列具有至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个修饰并且在某些实施方案中不超过40、35、30、25、20、15或10个氨基酸序列修饰的氨基酸序列的轻链。抗体构建体可以包含相对于天然或原始氨基酸序列具有至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个修饰并且在某些实施方案中不超过40、35、30、25、20、15或10个氨基酸序列修饰的氨基酸序列的重链。
抗体构建体的抗体可以包括任何类型的抗体，其可以归类于不同类别的免疫球蛋白，如IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。几种不同的类别可以进一步分为同种型，如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。抗体还可以包含轻链和重链，通常多于一条链。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定区(Fc)可以分别是α、δ、ε、γ和μ。基于恒定结构域的氨基酸序列，轻链可以是κ或λ之一。Fc区可以含有Fc结构域。Fc受体可以结合Fc结构域。抗体构建体还可以包括其任何片段或重组形式，包括但不限于单链可变片段(scFv)、‘T-体’、抗-calins、centyrins、亲和体(affibodies)、结构域抗体或肽体(peptibodies)。
抗体构建体可以包含抗体片段。抗体片段可以包括(i)Fab片段，一种由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，一种包含由二硫桥在铰链区处连接的两个Fab片段的二价片段；和(iii)Fv片段，其由抗体的单臂的VL和VH结构域组成。尽管Fv片段的两个结构域VL和VH可以由分开的基因编码，但它们可以通过合成连接子连接，以制成单个蛋白链，其中VL和VH区配对以形成单价分子。
抗体可以包括包含多个Fc结构域的Fc区。抗体的Fc结构域可以与免疫细胞上存在的FcR相互作用。Fc结构域还可以介导效应分子和细胞之间的相互作用，这可以导致免疫系统活化。在IgG、IgA和IgD抗体同种型中，Fc区可以包含两个相同的蛋白片段，其可以来源于抗体重链的第二和第三恒定结构域。在IgM和IgE抗体同种型中，Fc区可以包含三个重链恒定结构域。在IgG抗体同种型中，Fc区可以包含高度保守的N-糖基化位点，其对于FcR介导的下游效应可能是重要的。
本文使用的抗体可以是嵌合的或“人源化的”。嵌合形式和人源化形式的非人(如，鼠)抗体可以是可以含有来源于非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(如抗体的Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或其它靶结合子结构域)。通常，人源化抗体可以包含基本上所有的至少一个并且通常为两个可变结构域，其中所有或基本上所有的CDR区对应于非人免疫球蛋白的那些并且所有或基本上所有的框架区是人免疫球蛋白序列的那些。人源化抗体还可以包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常是人免疫球蛋白共有序列的一部分。
本文所述的抗体可以是人抗体。如本文所用，“人抗体”可以包括具有例如人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗体，并且可以包括从人免疫球蛋白文库或不表达内源性免疫球蛋白的一种或多种人免疫球蛋白转基因动物分离的抗体。人抗体可以使用转基因小鼠产生，所述转基因小鼠不能表达功能性内源免疫球蛋白，但可以表达人免疫球蛋白基因。可以使用导向选择生成识别选定表位的完全人抗体。在该方法中，可以使用选定的非人单克隆抗体，例如小鼠抗体，来指导识别相同表位的完全人抗体的选择。
本文所述的抗体可以是双特异性抗体或双重可变结构域抗体(DVD)。双特异性和DVD抗体可以是单克隆的、通常是人或人源化的抗体，其能够对至少两种不同抗原具有结合特异性。
本文所述的抗体可以是衍生的抗体。例如，衍生的抗体可以通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护/封闭基团衍生化、蛋白水解裂解、连键连接至细胞配体或其它蛋白质来修饰。
本文所述的抗体可以具有这样的序列，相对于相应的野生型序列，其已被修饰以改变至少一个恒定区介导的生物效应物功能。例如，在一些实施方案中，可以修饰抗体以相对于未修饰的抗体减少至少一种恒定区介导的生物效应物功能，例如，减少与Fc受体(FcR)的结合。FcR结合可以通过例如在FcR相互作用所必需的特定区域处突变抗体的免疫球蛋白恒定区区段来减少。
可以修饰如本文所述的抗体或Fc结构域以相对于未修饰的抗体或Fc结构域获得或改善至少一种恒定区介导的生物效应物功能，例如以增强FcγR相互作用。例如，可以根据本文所述的方法产生具有恒定区的抗体，其以比相应的野生型恒定区更大的亲和力结合FcγRIIA、FcγRIIB和/或FcγRIIIA。可以根据本文所述的方法产生以比相应的野生型Fc结构域更大的亲和力结合FcγRIIA、FcγRIIB和/或FcγRIIIA的Fc结构域。
在某些实施方案中，抗体构建体包含抗原结合结构域和IgG Fc结构域，其中在免疫刺激性化合物存在下抗原结合结构域与第一抗原结合的Kd小于约100nM，并且不大于在免疫刺激性化合物不存在下抗原结合结构域与第一抗原结合的Kd的约100倍。在某些实施方案中，抗体构建体包含在免疫刺激性化合物存在下IgG Fc结构域与Fc受体结合的Kd不大于在免疫刺激性化合物不存在下IgG Fc结构域与Fc受体结合的Kd的约100倍。在某些实施方案中，第一抗原选自CD5、CD19、CD20、CD25、CD37、CD30、CD33、CD40、CD45、CAMPATH-1、BCMA、CS-1、PD-L1、B7-H3、B7-DC、HLD-DR、癌胚抗原(CEA)、TAG-72、EpCAM、MUC1、叶酸-结合蛋白、A33、G250、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、铁蛋白、GD2、GD3、GM2、Ley、CA-125、CA19-9、表皮生长因子、p185HER2、IL-2受体、EGFRvIII(de2-7 EGFR)、成纤维细胞活化蛋白、腱生蛋白、金属蛋白酶、内皮唾酸蛋白、血管内皮生长因子、avB3、WT1、LMP2、HPV E6、HPV E7、Her-2/neu、MAGE A3、p53非突变体、NY-ESO-1、MelanA/MART1、Ras突变体、gp100、p53突变体、PR1、bcr-abl、酪氨酸酶、存活素、PSA、hTERT、肉瘤易位断点蛋白质、EphA2、PAP、ML-IAP、AFP、ERG、NA17、PAX3、ALK、雄激素受体、细胞周期蛋白B1、聚唾液酸、MYCN、RhoC、TRP-2、岩藻糖基GM1、间皮素(MSLN)、PSCA、MAGE Al、sLe(动物)、CYP1B1、PLAV1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6-AML、NY-BR-1、RGS5、SART3、STn、碳酸酐酶IX、PAX5、OY-TESL精子蛋白17、LCK、HMWMAA、AKAP-4、SSX2、XAGE 1、豆荚蛋白(Legumain)、Tie 3、VEGFR2、MAD-CT-1、PDGFR-B、MAD-CT-2、ROR2、TRAIL1、MUC16、MAGE A4、MAGE C2、GAGE、EGFR、CMET、HER3、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN6、CLDN16、CLDN18.2、CLorf186、RON、LY6E、FRA、DLL3、PTK7、STRA6、TMPRSS3、TMPRSS4、TMEM238、UPK1B、VTCN1、LIV1、ROR1、或Fos相关抗原1。在某些实施方案中，抗原结合结构域特异性结合抗原，如选自CD5、CD25、CD37、CD33、CD45、BCMA、CS-1、PD-L1、B7-H3、B7-DC(PD-L2)、HLD-DR、癌胚抗原(CEA)、TAG-72、EpCAM、MUC1、叶酸结合蛋白(FOLR1)、A33、G250(碳酸酐酶IX)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、GD2、GD3、GM2、Ley、CA-125、CA19-9(MUC1 sLe(a))、表皮生长因子、HER2、IL-2受体、EGFRvIII(de2-7EGFR)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、腱生蛋白、金属蛋白酶、内皮唾酸蛋白、avB3、LMP2、EphA2、PAP、AFP、ALK、聚唾液酸、TRP-2、岩藻糖基GM1、间皮素(MSLN)、PSCA、sLe(a)、GM3、BORIS、Tn、TF、GloboH、STn、CSPG4、AKAP-4、SSX2、豆荚蛋白、Tie 2、Tim3、VEGFR2、PDGFR-B、ROR2、TRAIL1、MUC16、EGFR、CMET、HER3、MUC1、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN18.2、RON、LY6E、FRAlpha、DLL3、PTK7、LIV1、ROR1、CLDN6、GPC3、ADAM12、LRRC15、CDH6、TMEFF2、TMEM238、GPNMB、ALPPL2、UPK1B、UPK2、LAMP-1、LY6K、EphB2、STEAP、ENPP3、CDH3、Nectin4、LYPD3、EFNA4、GPA33、SLITRK6或HAVCR1的那些抗原。
在某些实施方案中，第一抗原在免疫细胞上表达。在某些实施方案中，第一抗原是CD40、HER2或TROP2。在某些实施方案中，第一抗原是HER2或TROP2。
在某些实施方案中，抗体构建体包含人抗体或人源化抗体或其抗原结合部分，例如人源化CD40、人源化HER2或人源化TROP2抗体。在某些实施方案中，抗体构建体包含TROP2抗体，例如沙西妥珠单抗或其抗原结合部分。在某些实施方案中，抗体构建体包含sacituxumab的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:3和4)。在某些实施方案中，抗体构建体包含沙西妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:4)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及沙西妥珠单抗的重链可变区的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含沙西妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:4)的LC CDR1、LCCDR2和LC CDR3，以及沙西妥珠单抗的重链可变区(SEQ ID NO:3)的HC CDR1、HC CDR2和HCCDR3，如通过IMGT(ImMunoGeneTics)所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含HER2抗体，如帕妥珠单抗、曲妥珠单抗或其抗原结合部分。在某些实施方案中，抗体构建体包含帕妥珠单抗的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:1和2)。在某些实施方案中，抗体构建体包含帕妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:2)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及帕妥珠单抗的重链可变区(SEQ ID NO:1)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含帕妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:2)的LCCDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及帕妥珠单抗的重链可变区(SEQ ID NO:1)的HC CDR1、HCCDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含曲妥珠单抗的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:7和8)。在某些实施方案中，抗体构建体包含曲妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:8)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及曲妥珠单抗的重链可变区(SEQ ID NO:7)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含曲妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:8)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及曲妥珠单抗的重链可变区(SEQ ID NO:7)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含CD40抗体或其抗原结合部分。在某些实施方案中，抗体构建体包含sacituxumab的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:3和4)。在某些实施方案中，抗体构建体包含沙西妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:4)的LCCDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及沙西妥珠单抗的重链可变区(SEQ ID NO:3)的HC CDR1、HCCDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。
在某些实施方案中，抗体构建体包含Liv-1抗体，例如ladiratuzumab、huLiv1-14(WO 2012078688)、Liv1-1.7A4(US2011/0117013)、huLiv1-22(WO 2012078688)或其抗原结合部分。在某些实施方案中，抗体构建体包含ladiratuzumab的重链和轻链可变区序列(SEQID NO:5和6)。在某些实施方案中，抗体构建体包含ladiratuzumab的轻链可变区(SEQ IDNO:6)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及ladiratuzumab的重链可变区(SEQ ID NO:5)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含ladiratuzumab的轻链可变区(SEQ ID NO:6)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及ladiratuzumab的重链可变区(SEQ ID NO:5)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含huLiv1-14的重链和轻链可变区序列(SEQ IDNO:17和18)。在某些实施方案中，抗体构建体包含huLiv1-14的轻链可变区(SEQ ID NO:18)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及huLiv1-14的重链可变区(SEQ ID NO:17)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含huLiv1-14的轻链可变区(SEQ ID NO:18)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及huLiv1-14的重链可变区(SEQ ID NO:17)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含Liv1-1.7A4的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:19和20)。在某些实施方案中，抗体构建体包含Liv1-1.7A4的轻链可变区(SEQ ID NO:20)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及Liv1-1.7A4的重链可变区(SEQ ID NO:19)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含人源化抗体或其抗原结合片段，其包含Liv1-1.7A4的轻链可变区(SEQ ID NO:20)的LC CDR1、LC CDR2和LCCDR3，以及Liv1-1.7A4的重链可变区(SEQ ID NO:19)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含Liv1-1.7A4的轻链可变区(SEQID NO:20)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及Liv1-1.7A4的重链可变区(SEQ ID NO:19)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含人源化抗体或其抗原结合片段，其包含Liv1-1.7A4的轻链可变区(SEQ ID NO:20)的LCCDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及Liv1-1.7A4的重链可变区(SEQ ID NO:19)的HC CDR1、HCCDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含huLiv1-22的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:21和22)。在某些实施方案中，抗体构建体包含huLiv1-22的轻链可变区(SEQ ID NO:22)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及huLiv1-22的重链可变区(SEQ ID NO:21)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含huLiv1-22的轻链可变区(SEQ ID NO:22)的LC CDR1、LC CDR2和LCCDR3，以及huLiv1-22的重链可变区(SEQ ID NO:21)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。
在某些实施方案中，抗体构建体包含MUC16抗体，例如索非妥珠单抗(sofituzumab)、4H11(US2013/0171152)、4H5(US2013/0171152)或其抗原结合部分。在某些实施方案中，抗体构建体包含索非妥珠单抗的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:23和24)。在某些实施方案中，抗体构建体包含索非妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:24)的LCCDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及索非妥珠单抗的重链可变区(SEQ ID NO:23)的HC CDR1、HCCDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含索非妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:24)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及索非妥珠单抗的重链可变区(SEQ ID NO:23)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含抗体4H11的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:13和14)。在某些实施方案中，抗体构建体包含抗体4H11的轻链可变区(SEQ ID NO:14)的LC CDR1、LCCDR2和LC CDR3，以及抗体4H11的重链可变区(SEQ ID NO:13)的HC CDR1、HC CDR2和HCCDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含含抗体4H11的轻链可变区(SEQ ID NO:14)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3以及抗体4H11的重链可变区(SEQ IDNO:13)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3的人源化抗体，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含抗体4H11的轻链可变区(SEQ ID NO:14)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及4H11的重链可变区(SEQ ID NO:13)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含人源化抗体或其抗原结合片段，其包含抗体4H11的轻链可变区(SEQ ID NO:14)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及4H11的重链可变区(SEQ ID NO:13)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含抗体4A5的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:15和16)。在某些实施方案中，抗体构建体包含抗体4A5的轻链可变区(SEQ ID NO:16)的LC CDR1、LC CDR2和LCCDR3，以及4A5的重链可变区(SEQ ID NO:15)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含人源化抗体或其抗原结合片段，其包含抗体4A5的轻链可变区(SEQ ID NO:16)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及抗体4A5的重链可变区(SEQ ID NO:15)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含抗体4A5的轻链可变区(SEQ ID NO:16)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及抗体4A5的重链可变区(SEQ ID NO:15)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包括人源化抗体或其抗原结合片段，其包含4A5的轻链可变区(SEQ ID NO:16)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及4A5的重链可变区(SEQ ID NO:15)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。
在某些实施方案中，抗体构建体包含PD-L1抗体，例如阿替唑单抗(atezolizumab)、MDX-1105(WO 2007/005874)或其抗原结合部分。在某些实施方案中，抗体构建体包含阿替唑单抗的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:11和12)。在某些实施方案中，抗体构建体包含阿替唑单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:12)的LC CDR1、LC CDR2和LCCDR3，以及阿替唑单抗的重链可变区(SEQ ID NO:11)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含阿替唑单抗的轻链可变区(SEQID NO:12)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及阿替唑单抗的重链可变区(SEQ ID NO:11)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含MDX-1105的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:9和10)。在某些实施方案中，抗体构建体包含MDX-1105的轻链可变区(SEQ ID NO:10)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及MDX-1105的重链可变区(SEQ ID NO:9)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含人源化抗体或其抗原结合片段，其包含MDX-1105的轻链可变区(SEQ ID NO:10)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及MDX-1105的重链可变区(SEQID NO:9)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含MDX-1105的轻链可变区(SEQ ID NO:10)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及MDX-1105的重链可变区(SEQ ID NO:9)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含人源化抗体或其抗原结合片段，其包含MDX-1105的轻链可变区(SEQ ID NO:10)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及MDX-1105的重链可变区(SEQ ID NO:9)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。
抗体构建体可以包含具有至少一个氨基酸残基修饰的抗体。修饰可以是取代、添加、突变、缺失等。抗体修饰可以是非天然氨基酸的插入。
示例性抗体构建体VH序列和VL序列示于下表A中。表A：示例性抗体构建体VH序列和VL序列
Figure BDA0003045914120000391
Figure BDA0003045914120000401
Figure BDA0003045914120000411
抗体构建体的靶标结合结构域
抗体构建体还可以包含靶标结合结构域。靶标结合结构域可以包含结合靶标的结构域。靶标可以是抗原。靶标结合结构域可以包含抗原结合结构域。靶标结合结构域可以是能够特异性结合抗原的结构域。靶标结合结构域可以是抗体或抗体片段的抗原结合部分。靶标结合结构域可以是抗体的能够保留特异性结合抗原的能力的一个或多个片段。靶标结合结构域可以是任何抗原结合片段。靶标结合结构域可以在支架中，其中支架是抗原结合结构域的支持框架。靶标结合结构域可以包含支架中的抗原结合结构域。
靶标结合结构域可以包含抗原结合结构域，其可以是指包含抗原识别部分的抗体的一部分，即足以赋予抗原识别部分识别和结合靶标如抗原的抗体的抗原决定可变区，即表位。靶标结合结构域可以包含抗体的抗原结合结构域。在某些实施方案中，靶标结合结构域是CD40激动剂。
Fv可以是含有完整抗原识别和抗原结合位点的最小抗体片段。该区域可以由紧密的非共价缔合的一个重链和一个轻链可变结构域的二聚体组成。在该构型中，每个可变结构域的三个高变区可以相互作用以限定在VH-VL二聚体的表面上抗原结合位点。单个可变结构域(或仅包含三个对抗原有特异性的高变区的Fv的一半)能够识别并结合抗原，尽管以比整个结合位点的亲和力更低。
靶标结合结构域可以与选自但不限于以下的抗原结合结构域至少80％同源：单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体或其功能性片段，例如重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)、单链可变片段(scFv)、DARPin、affimer、avimer、打结素、单抗体、亲和力夹、胞外域、受体胞外域、受体、细胞因子、配体、免疫细胞因子、T细胞受体或重组T细胞受体。在某些实施方案中，靶标结合结构域可以与选自但不限于以下的抗原结合域至少80％同源：单克隆抗体，多克隆抗体，重组抗体或其功能片段，例如重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)、单链可变片段(scFv)。
靶标结合结构域可以与抗体构建体连接。例如，抗体构建体可以与靶标结合结构域融合，以产生抗体构建体靶标结合结构域融合物。抗体构建体-靶标结合结构域融合物可以是靶标结合结构域的核酸序列与抗体构建体的核酸序列一起在框内表达的结果。抗体构建体-靶标结合结构域融合物可以是编码抗体构建体与靶标结合结构域的框内遗传核苷酸序列的结果或者可以是连续肽序列。作为另一个实例，靶标结合结构域可以与抗体构建体连接。靶标结合结构域可以通过化学缀合与抗体构建体连接。靶标结合结构域可以与Fc区的末端连接。靶标结合结构域可以与Fc区的末端连接。靶标结合结构域可以与抗体构建体的末端连接。靶标结合结构域可以与抗体的末端连接。靶标结合结构域可以与抗体的轻链连接。靶标结合结构域可以与抗体的轻链的末端连接。靶标结合结构域可以与抗体的重链连接。靶标结合结构域可以与抗体的重链的末端连接。末端可以是C-末端。抗体构建体可以与1、2、3和/或4个靶标结合结构域连接。靶标结合结构域可以将抗体构建体引导至例如特定细胞或细胞类型。可以选择抗体构建体的靶标结合结构域以识别抗原，如在免疫细胞上表达的抗原。抗原可以是肽或其片段。抗原可以在抗原呈递细胞上表达。抗原可以在树突细胞、巨噬细胞或B细胞上表达。作为另一个实例，抗原可以是肿瘤抗原。肿瘤抗原可以是本文所述的任何肿瘤抗原。当多个靶标结合结构域与抗体构建体连接时，靶标结合结构域可以与相同的抗原结合。当多个靶标结合结构域与抗体构建体连接时，靶标结合结构域可以结合不同的抗原。
在某些实施方案中，本文所述的抗体构建体特异性结合第二抗原。在某些实施方案中，靶标结合结构域在Fc结构域的C末端处与抗体构建体连接，如共价结合。
化合物
以下是可以在本公开内容的方法中使用的化合物及其盐的讨论。式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)和(VIIC)中描述的化合物和盐可以与连接子L3共价结合，所述连接子L3可以进一步与抗体构建体共价结合。式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(VIIIA)、(VIIIB)和(VIIIC)中所述的化合物和盐是与连接子L3共价结合的式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)和(VIIC)的化合物，所述连接子L3可以进一步与抗体构建体共价结合。
在一些方面，本公开内容提供了由式(IA)表示的化合物或其盐：
Figure BDA0003045914120000431
其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；或者R3和R11一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的5至10元杂环；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7、R8、R9和R10在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；
n是1、2或3；
x是1、2或3；
w是0、1、2、3或4；以及
z是0、1或2。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(IA)的化合物或盐，其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R6选自卤素以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7、R8、R9和R10在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；
n是1或2；
x是1或2；
w是0、1或2；以及
z是0、1或2。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(IA)的化合物或盐，其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R6选自卤素以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7、R8、R9和R10在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20和–CN；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20和–CN；任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；
n是1或2；
x是1或2；
w是0、1或2；以及
z是0、1或2。
在某些实施方案中，X1是O。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，x是2。在某些实施方案中，z是0。在某些实施方案中，z是1。
在一些方面，本公开内容提供了由式(IB)表示的化合物：
Figure BDA0003045914120000481
或其盐，其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；或者R3和R11一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的5至10元杂环；
R6选自卤素、OR20、N(R20)2、C(O)N(R20)2、C(O)R20、C(O)OR20、S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
w是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(IB)的化合物或盐，其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R6选自卤素以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
W是0、1或2。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(IB)的化合物或盐，其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R6选自卤素以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20和–CN；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环、其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环、其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
w是0、1或2。
在一些方面，本公开内容提供了由式(IC)表示的化合物：
Figure BDA0003045914120000521
或其盐，其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；或者R3和R11一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的5至10元杂环；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20和–CN；任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环、其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
w是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(IC)的化合物或盐，其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R6选自卤素以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基,；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20和–CN；任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代C1-6烷基；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
w是0、1或2。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(IC)的化合物或盐，其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2和-CN的取代基取代的C1-6烷基,；
R6选自卤素以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20和–CN；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20和–CN；任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
w是0、1或2。
在某些实施方案中，对于式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐，R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，R1和R2独立地选自氢和C1-6烷基。在某些实施方案中，R1是氢或C1-3烷基。在某些实施方案中，R2是氢或C1-3烷基。在某些实施方案中，R1和R2均为氢。在某些实施方案中，R3选自氢以及任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R3是氢。在某些实施方案中，R4选自氢以及任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R5选自氢以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R5是氢。
在某些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢和任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基。在某些实施方案中，R1、R2和R3是氢。在某些实施方案中，对于式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐，R1、R2、R4和R5是氢。在某些实施方案中，对于式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐，R1、R2、R3、R4和R5是氢。
在某些实施方案中，R6选自卤素、-OR20和-N(R20)2；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代；以及R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代。在某些实施方案中，R6是任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20的取代基取代的C1-6烷基；以及R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代。在某些实施方案中，R6是被-OR20取代的C1-6烷基以及R20选自氢以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NH2的取代基取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R6是被-OR20取代的C1-3烷基以及R20选自氢和C1-3烷基。在某些实施方案中，R6是被-OR20取代的C1烷基以及R20是C1-3烷基。在某些实施方案中，R6是被-OR20取代的C2烷基以及R20是C2-3烷基。
在某些实施方案中，对于式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐，R1、R2、R3、R4和R5是氢以及R6是被-OR20取代的C1-3烷基以及R20选自氢和C1-3烷基。在某些实施方案中，对于式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐，R1、R2、R3、R4和R5是氢以及R6是被-OR20取代的C1烷基以及R20选自氢和C1-3烷基。
在某些实施方案中，R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R7’和R8’各自是氢。在某些实施方案中，R7”和R8”各自是C1-6烷基。在某些实施方案中，R7”和R8”各自是甲基。在某些实施方案中，R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和C1-6烷基。在某些实施方案中，R9’、R9”、R10’和R10”各自是氢。
在某些实施方案中，R7’和R8’各自是氢，R7”和R8”各自是C1-6烷基以及R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和C1-6烷基。在某些实施方案中，R7’和R8’各自是氢，R7”和R8”各自是C1-6烷基以及R9’、R9”、R10’和R10”各自是氢。
在某些实施方案中，R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R11和R12独立地选自被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R11和R12独立地选自被一个或多个独立地选自3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，R13和R14独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R13和R14独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R13和R14独立地选自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OC(O)R20、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R13和R14独立地选自被一个或多个独立地选自卤素和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，R3和R11一起形成任选取代的5至6元杂环。在某些实施方案中，R11和R12一起形成任选取代的C3-6碳环。在某些实施方案中，X2是C(O)。
在某些实施方案中，式(IA)、(IB)或(IC)的化合物由以下结构
Figure BDA0003045914120000591
或其盐表示。
在某些实施方案中，药物组合物包含式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或所述化合物的盐和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其任一种的盐进一步共价结合连接子L3。
在某些方面，本公开内容的化合物或缀合物以适合于减弱或消除化合物或缀合物的免疫调节活性的掩蔽形式施用，直到化合物或缀合物达到期望的靶标并且活性位点胺未被掩蔽为止。尽管不希望受到机理理论的束缚，但修饰化合物以减弱或消除免疫调节活性可以防止不期望的脱靶免疫刺激活性，例如健康组织中的免疫刺激。
在某些实施方案中，用掩蔽基团修饰诸如TLR7激动剂的化合物，使得TLR7激动剂具有有限的活性或者是无活性的直到其到达去除掩蔽基团以显示活性化合物的环境。例如，TLR7激动剂在参与结合TLR7受体的活性位点的胺处被共价修饰，使得化合物不能以其修饰形式结合受体的活性位点。在这样的实例中，掩蔽基团可以在对递送位点，例如，邻近靶细胞的细胞内或细胞外特异的生理条件，例如，酶促或酸性条件下，去除。在某些实施方案中，胺掩蔽基团抑制化合物的胺基团与TLR7受体的残基的结合。胺掩蔽基团在细胞内的生理条件下是可去除的，但与细胞外的胺保持共价结合。可以用于抑制或减弱化合物的胺基团与TLR7受体的残基结合的掩蔽基团包括例如肽和氨基甲酸酯。
在式(VIIA)、(VIIB)、(VIIC)的化合物或盐或者式(VIIIA)、(VIIIB)或(VIIIC)的化合物-连接子构建体的一些实施方案中，R52是在体内前部分(promoiety)下酶促不稳定的胺掩蔽基团。在某些实施方案中，R52由下式表示：
Figure BDA0003045914120000601
其中：
R101选自氨基酸、肽、–O-(C1-C6烷基)和-C1-C6烷基，其中–O-(C1-C6烷基)和-C1-C6烷基的烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-NO2、–CN、C3-13碳环和3至12元杂环的取代基取代；以及
R100是C(＝O)，其中当R101选自氨基酸或肽时，R100是氨基酸或肽的C末端。
在某些实施方案中，R52的R101是选自二肽、三肽和四肽的肽。
在某些实施方案中，R52选自具有与在细胞内条件下选择性裂解的胺的键的基。
在某些实施方案中，R101选自–O-(C1-C4烷基)和-C1-C4烷基，其中–O-(C1-C4烷基)和-C1-C4烷基的烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-NO2、–CN、C3-13碳环和3至12元杂环的取代基取代。在某些实施方案中，R2选自9-芴基甲基羰基-、叔丁氧基羰基-、苄氧基羰基-、乙酰基-和三氟乙酰基-。
在某些实施方案中，R101的氨基酸选自任何天然或非天然氨基酸。氨基酸可以选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。在某些实施方案中，氨基酸是L-氨基酸。
在某些实施方案中，R101的肽包括各自独立地选自任何天然或非天然氨基酸的氨基酸。第一氨基酸(包括R100)可以各自独立地选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。在某些实施方案中，氨基酸各自独立地是L-氨基酸或D-氨基酸。在某些实施方案中，肽是二肽、三肽或四肽。在某些实施方案中，二肽、三肽或四肽的每个氨基酸独立地选自D-和L-氨基酸。在某些实施方案中，直接连接到胺的氨基酸是L-氨基酸，例如，R101由式-aa1-aa2或–aa1-aa2-aa3表示，其中aa1是L-氨基酸以及aa2和aa3独立地选自D-和L-氨基酸。在某些实施方案中，第一氨基酸(包括R100)是选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的L-氨基酸以及其余氨基酸是选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的D或L氨基酸。
在某些实施方案中，胺掩蔽基团选自Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Intersience,NY,1999)中描述的那些。
在一些方面，本公开内容提供了由式(VIIA)表示的化合物：
Figure BDA0003045914120000621
或其盐，其中：
R51是氢；
R52是胺掩蔽基团；
R3、R4和R5独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；或者R3和R11一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的5至10元杂环；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7、R8、R9和R10在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；
n是1、2或3；
x是1、2或3；
w是0、1、2、3或4；以及
z是0、1或2。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(VIIA)的化合物或盐,其中：
R51是氢；
R52是氨基酸、二肽、三肽或四肽，其中与氮的连接点是氨基酸、二肽、三肽或四肽的C末端，
或者R52由下式表示：
Figure BDA0003045914120000641
其中Rx选自任选取代的C1-6烷基、-O-(任选取代的C1-6烷基)，其中任选的取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN；
R3、R4和R5独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；或者R3和R11一起形成5至10元杂环任选地被一个或多个独立地选自的卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN取代基取代；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7、R8、R9和R10在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；
n是1、2或3；
x是1、2或3；
w是0、1、2、3或4；以及
z是0、1或2。
在一些方面，本公开内容提供了由式(VIIB)表示的化合物：
Figure BDA0003045914120000661
或其盐，其中：
R51是氢；
R52是氨基酸、二肽、三肽、or四肽，其中与氮的连接点是氨基酸、二肽、三肽或四肽的C末端，
或者R52由下式表示：
Figure BDA0003045914120000662
其中Rx选自任选取代的C1-6烷基、-O-(任选取代的C1-6烷基)，其中任选的取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN；
R3、R4和R5独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；或者R3和R11一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的5至10元杂环；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；和
w是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(VIIB)的化合物或盐，其中：
R51是氢；
R52是氨基酸、二肽、三肽或四肽，其中与氮的连接点是氨基酸、二肽、三肽或四肽的C末端，
或者R52由下式表示：
Figure BDA0003045914120000681
其中Rx选自任选取代的C1-6烷基、-O-(任选取代的C1-6烷基)，其中任选的取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN；
R3、R4和R5独立地选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R6选自卤素以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
w是0、1或2。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(VIIB)的化合物或盐，其中：
R51是氢；
R52是氨基酸、二肽、三肽或四肽，其中与氮的连接点是氨基酸、二肽、三肽或四肽的C末端，
或者R52由下式表示：
Figure BDA0003045914120000701
其中Rx选自任选取代的C1-6烷基、-O-(任选取代的C1-6烷基)，其中任选的取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN；
R3、R4和R5独立地选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R6选自卤素以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20和–CN；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
W是0、1或2。
在一些方面，本公开内容提供了由式(VIIC)表示的化合物：
Figure BDA0003045914120000711
或其盐，其中：
R51是氢；
R52是氨基酸、二肽、三肽或四肽，其中与氮的连接点是氨基酸、二肽、三肽或四肽的C末端，
或者R52由下式表示：
Figure BDA0003045914120000712
其中Rx选自任选取代的C1-6烷基、-O-(任选取代的C1-6烷基)，其中任选的取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN；
R3、R4和R5独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；或者R3和R11一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的5至10元杂环；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20和–CN；任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；和
w是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(VIIC)的化合物或盐，其中：
R51是氢；
R52是氨基酸、二肽、三肽或四肽，其中与氮的连接点是氨基酸、二肽、三肽或四肽的C末端，
或者R52由下式表示：
Figure BDA0003045914120000731
其中Rx选自任选取代的C1-6烷基、-O-(任选取代的C1-6烷基)，其中任选的取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN；
R3、R4和R5独立地选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R6选自卤素以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20和–CN；任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
w是0、1或2。
在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物或盐of式(VIIC)，其中：
R51是氢；
R52是氨基酸、二肽、三肽或四肽，其中与氮的连接点是氨基酸、二肽、三肽或四肽的C末端，
或者R52由下式表示：
Figure BDA0003045914120000741
其中Rx选自任选取代的C1-6烷基,-O-(任选取代的C1-6烷基)，其中任选的取代基选自卤素,-OR20,-SR20,-C(O)N(R20)2,-N(R20)2,-S(O)R20,-S(O)2R20,-C(O)R20,-C(O)OR20,-OC(O)R20,-NO2,＝O,＝S,＝N(R20)和–CN；
R3、R4和R5独立地选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R6选自卤素以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20和–CN；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20和–CN；任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
w是0、1或2。
在方面中，本公开内容提供了由式(IIA)表示的化合物：
Figure BDA0003045914120000761
或其盐，其中：
R2和R4独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R21、R23和R25独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；以及L3；或者R23和R11一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的5至10元杂环；以及其中R21、R23和R25中的一个是L3；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7、R8、R9和R10在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
L3是连接子；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；
n是1、2或3；
x是1、2或3；
w是0、1、2、3或4；以及
z是0、1或2。
在某些实施方案中，X1是O。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，x是2。在某些实施方案中，z是0。在某些实施方案中，z是1。
在某些实施方案中，式(IIA)的化合物由(IIB)或(IIC)或者其盐表示：
Figure BDA0003045914120000781
其中：
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(IIB)的化合物或盐，其中：
R2和R4独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R21、R23和R25独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；以及L3；或者R23和R11一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的5至10元杂环；以及其中R21、R23和R25中的一个是L3；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
L3是连接子；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
w是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(IIB)的化合物或盐，其中：
R2和R4独立地选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R21、R23和R25独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；以及L3；其中R21、R23和R25中的一个是L3；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基。
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
L3是连接子；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
w是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(IIB)的化合物或盐，其中：
R2和R4独立地选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R21、R23和R25独立地选自氢；任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2和-CN的取代基取代的C1-6烷基；以及L3；其中R21、R23和R25中的一个是L3；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基。
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20和–CN；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
L3是连接子；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)；以及
w是0、1或2。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(IIC)的化合物或盐，其中：
R2和R4独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R21、R23和R25独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；以及L3；或者R23和R11一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的5至10元杂环；以及其中R21、R23和R25中的一个是L3；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
L3是连接子；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
w是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(IIC)的化合物或盐，其中：
R2和R4独立地选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R21、R23和R25独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；以及L3；其中R21、R23和R25中的一个是L3；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基。
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-CN；任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自的取代基取代卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
L3是连接子；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
w是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(IIC)的化合物或盐，其中：
R2和R4独立地选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素,-OR20,-SR20和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R21、R23和R25独立地选自氢；任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2和-CN的取代基取代的C1-6烷基；以及L3；其中R21、R23和R25中的一个是L3；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2和任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基。
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20和–CN；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-CN；任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
L3是连接子；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)；以及
w是0、1或2。
在某些实施方案中，R2和R4独立地选自氢以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R2和R4独立地选自氢和C1-6烷基。在某些实施方案中，R2和R4各自是氢。在某些实施方案中，R23选自氢以及任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R23是氢。在某些实施方案中，R21选自氢以及任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R21是氢。在某些实施方案中，R21是L3。在某些实施方案中，R25选自氢以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R25是氢。在某些实施方案中，R25是L3。
在某些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，R2和R4各自是氢，R21是L3，R23选自氢和C1-6烷基以及R25选自氢和C1-6烷基。在某些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，R2和R4各自是氢，R21选自氢和C1-6烷基，R23是L3以及R25选自氢和C1-6烷基。在某些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，R2和R4各自是氢，R21选自氢和C1-6烷基，R23选自氢和C1-6烷基以及R25是L3。
在某些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，R6选自卤素、-OR20和-N(R20)2；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代；以及R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代。在某些实施方案中，R6是任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20的取代基取代的C1-6烷基；以及R20在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代。在某些实施方案中，R6是被-OR20取代的C1-6烷基以及R20选自氢和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NH2的取代基取代。
在某些实施方案中，R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R7是氢。在某些实施方案中，R7’是氢。在某些实施方案中，R8是氢。在某些实施方案中，R8’是氢。在某些实施方案中，R7”和R8”是C1-6烷基。在某些实施方案中，R7”和R8”是甲基。
在某些实施方案中，R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和C1-6烷基。在某些实施方案中，R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢以及甲基、乙基和丙基。在某些实施方案中，R9’、R9”、R10’和R10”各自是氢。
在某些实施方案中，R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20和-OC(O)R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20和-OC(O)R20；以及C1-6烷基。在某些实施方案中，R11和R12独立地选自氢和卤素。
在某些实施方案中，R13和R14独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20和-OC(O)R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R13和R14独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20和-OC(O)R20；以及C1-6烷基。在某些实施方案中，R13和R14独立地选自氢、卤素和C1-6烷基。
在某些实施方案中，R23和R11一起形成任选取代的5至6元杂环。在某些实施方案中，R11和R12一起形成任选取代的C3-6碳环。在某些实施方案中，X2是C(O)。
在方面中，本公开内容提供了由式(VIIIA)表示的化合物：
Figure BDA0003045914120000901
或其盐，其中：
R51是氢；
R52是氨基酸、二肽、三肽或四肽，其中与氮的连接点是氨基酸、二肽、三肽或四肽的C末端，
或者R52由下式表示：
Figure BDA0003045914120000902
其中Rx选自任选取代的C1-6烷基、-O-(任选取代的C1-6烷基)，其中任选的取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN；
R4选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R23和R25独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；以及L3；或者R23和R11一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的5至10元杂环；以及其中R23和R25中的一个是L3；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7、R8、R9和R10在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
L3是连接子；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；
n是1、2或3；
x是1、2或3；
w是0、1、2、3或4；以及
z是0、1或2。
在某些实施方案中，X1是O。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，x是2。在某些实施方案中，z是0。在某些实施方案中，z是1。
在某些实施方案中，式(VIIIA)的化合物由(VIIIB)或(VIIIC)或者其盐表示：
Figure BDA0003045914120000931
其中：
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(VIIIB)的化合物或盐，其中：
R51是氢；
R52是氨基酸、二肽、三肽或四肽，其中与氮的连接点是氨基酸、二肽、三肽或四肽的C末端，
或者R52由以下式表示：
Figure BDA0003045914120000932
其中Rx选自任选取代的C1-6烷基、-O-(任选取代的C1-6烷基)，其中任选的取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN；
R4选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R23和R25独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；以及L3；或者R23和R11一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的5至10元杂环；以及其中R23和R25中的一个是L3；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
L3是连接子；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
w是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(VIIIB)的化合物或盐，其中：
R51是氢；
R52是氨基酸、二肽、三肽或四肽，其中与氮的连接点是氨基酸、二肽、三肽或四肽的C末端，
或者R52由下式表示：
Figure BDA0003045914120000951
其中Rx选自任选取代的C1-6烷基、-O-(任选取代的C1-6烷基)，其中任选的取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN；
R4选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R23和R25独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；以及L3；其中R23和R25中的一个是L3；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基。
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
L3是连接子；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
w是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(VIIIB)的化合物或盐，其中：
R51是氢；
R52是氨基酸、二肽、三肽或四肽，其中与氮的连接点是氨基酸、二肽、三肽或四肽的C末端，
或者R52由下式表示：
Figure BDA0003045914120000971
其中Rx选自任选取代的C1-6烷基、-O-(任选取代的C1-6烷基)，其中任选的取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN；
R4选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R23和R25独立地选自氢；任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2和-CN的取代基取代的C1-6烷基；以及L3；其中R23和R25中的一个是L3；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基。
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20和–CN；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环、其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
L3是连接子；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)；以及
w是0、1是2。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(VIIIC)的化合物或盐，其中：
R51是氢；
R52是氨基酸、二肽、三肽或四肽，其中与氮的连接点是氨基酸、二肽、三肽或四肽的C末端，
或者R52由下式表示：
Figure BDA0003045914120000981
其中Rx选自任选取代的C1-6烷基、-O-(任选取代的C1-6烷基)，其中任选的取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN；
R4选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R23和R25独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；以及L3；或者R23和R11一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的5至10元杂环；以及其中R23和R25中的一个是L3；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
L3是连接子；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
w是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(VIIIC)的化合物或盐，其中：
R51是氢；
R52是氨基酸、二肽、三肽或四肽，其中与氮的连接点是氨基酸、二肽、三肽或四肽的C末端，
或者R52由下式表示：
Figure BDA0003045914120001011
其中Rx选自任选取代的C1-6烷基、-O-(任选取代的C1-6烷基)，其中任选的取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN；
R4选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R23和R25独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；以及L3；其中R23和R25中的一个是L3；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基。
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及任选地被一个或多个独立地选自的卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环取代基取代的C1-6烷基；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-CN；任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
L3是连接子；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；以及
w是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(VIIIC)的化合物或盐，其中：
R51是氢；
R52是氨基酸、二肽、三肽或四肽，其中与氮的连接点是氨基酸、二肽、三肽或四肽的C末端，
或者R52由下式表示：
Figure BDA0003045914120001021
其中Rx选自任选取代的C1-6烷基、-O-(任选取代的C1-6烷基)，其中任选的取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN；
R4选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R23和R25独立地选自氢；任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2和-CN的取代基取代的C1-6烷基；以及L3；其中R23和R25中的一个是L3；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基。
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20和–CN；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-CN；任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R16选自氢；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基；
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
L3是连接子；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)；以及
w是0、1或2。
在某些实施方案中，L3是可裂解连接子。在某些实施方案中，L3被溶酶体酶可裂解。在某些实施方案中，L3由下式表示：
Figure BDA0003045914120001041
其中：L4表示所述肽的C末端以及L5选自键、亚烷基和亚杂烷基，其中L5任选地被一个或多个独立地选自R30的基团取代，以及RX是反应性部分；以及R30在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2；以及C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其各自在每次出现时独立地任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2和-NO2的取代基取代。在某些实施方案中，RX包含离去基团。在某些实施方案中，RX是马来酰亚胺或α-卤代羰基。在某些实施方案中，L3的肽包含Val-Cit或Val-Ala。在某些实施方案中，L3由下式表示：
Figure BDA0003045914120001042
其中：RX包含反应性部分；以及n是0-9。在某些实施方案中，RX包含离去基团。在某些实施方案中，RX是马来酰亚胺或α-卤代羰基。在某些实施方案中，L3进一步共价结合抗体构建体以形成缀合物。
在一些实施方案中，本公开内容提供了由下式表示的缀合物：
Figure BDA0003045914120001051
其中：抗体是抗体构建体；n是1至20；D是本文式的化合物或盐；以及L3是连接子部分。在某些实施方案中，n选自1至8。在某些实施方案中，n是1、2、3、4、5、6、7或8。在某些实施方案中，n是2、3、4、5或6。在某些实施方案中，n选自2至5。在某些实施方案中，n是2、3或4。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，-L3由下式表示：
Figure BDA0003045914120001052
其中：L4表示所述肽的C末端以及L5选自键、亚烷基和亚杂烷基，其中L5任选地被一个或多个独立地选自R30的基团取代；RX*是与抗体构建体的残基结合的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的
Figure BDA0003045914120001053
表示与所述抗体构建体的残基的连接点；以及R30在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2；以及C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其各自在每次出现时独立地任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2和-NO2的取代基取代。在某些实施方案中，RX*是琥珀酰胺部分、水解的琥珀酰胺部分或其混合物并且结合抗体构建体的半胱氨酸残基。在某些实施方案中，RX*是琥珀酰胺部分。在某些实施方案中，RX*是水解的琥珀酰胺部分。在某些实施方案中，-L3由下式表示：
Figure BDA0003045914120001054
其中：RX*是与抗体构建体的残基结合的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的
Figure BDA0003045914120001055
表示与所述抗体构建体的残基的连接点；以及n是0-9。在某些实施方案中，抗体构建体包含特异性结合抗原的抗原结合结构域，所述抗原选自：CD5、CD19、CD20、CD25、CD37、CD30、CD33、CD40、CD45、CAMPATH-1、BCMA、CS-1、PD-L1、B7-H3、B7-DC、HLD-DR、癌胚抗原(CEA)、TAG-72、EpCAM、MUC1、叶酸结合蛋白、A33、G250、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、GD2、GD3、GM2、Ley、CA-125、CA19-9、表皮生长因子、p185HER2、IL-2受体、EGFRvIII(de2-7 EGFR)、成纤维细胞活化蛋白、腱生蛋白、金属蛋白酶、内皮唾酸蛋白、血管内皮生长因子、avB3、WT1、LMP2、HPV E6、HPV E7、Her-2/neu、MAGEA3、p53非突变体、NY-ESO-1、MelanA/MART1、Ras突变体、gp100、p53突变体、PR1、bcr-abl、tyronsinase、存活素、PSA、hTERT、肉瘤易位断点蛋白质、EphA2、PAP、ML-IAP、AFP、ERG、NA17、PAX3、ALK、雄激素受体、细胞周期蛋白B1、聚唾液酸、MYCN、RhoC、TRP-2、岩藻糖基GM1、间皮素(MSLN)、PSCA、MAGE Al、sLe(动物)、CYP1B1、PLAV1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6-AML、NY-BR-1、RGS5、SART3、STn、碳酸酐酶IX、PAX5、OY-TESL精子蛋白17、LCK、HMWMAA、AKAP-4、SSX2、XAGE 1、豆荚蛋白、Tie 3、VEGFR2、MAD-CT-1、PDGFR-B、MAD-CT-2、ROR2、TRAIL1、MUC16、MAGE A4、MAGE C2、GAGE、EGFR、CMET、HER3、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN6、CLDN16、CLDN18.2、CLorf186、RON、LY6E、FRA、DLL3、PTK7、STRA6、TMPRSS3、TMPRSS4、TMEM238、UPK1B、VTCN1、LIV1、ROR1或Fos相关抗原1，并且优选Her2。在某些实施方案中，本公开内容提供了药物组合物，其包含本文公开的缀合物和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本文公开的化合物可以被称为“药物”。在某些实施方案中，本文公开的化合物，例如药物，可以与药物组合物中的抗体具有一定比率。在某些实施方案中，所述比率可以被称为平均的药物抗体比。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物可以具有1至8的平均的药物抗体比(DAR)。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物可以具有2至6的平均的药物抗体比(DAR)。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物可以具有1至5的平均的药物抗体比(DAR)。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物可以具有3至5的平均的药物抗体比(DAR)。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物可以具有2的平均的药物抗体比(DAR)。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物可以具有2、3、4、5、6或7的平均的药物抗体比(DAR)。
在一些实施方案中，本公开内容提供用于治疗癌症的方法，其包括将有效量的本文公开的化合物或盐或者本文公开的药物组合物施用至有需要的对象。在一些实施方案中，本公开内容提供用于治疗癌症的方法，其包括将有效量的本文所述的缀合物或本文所述的药物组合物使用至有需要的对象。
在一些实施方案中，本公开内容提供了杀死体内肿瘤细胞的方法，其包括使肿瘤细胞群体与本文所述的缀合物或本文所述的药物组合物接触。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗的方法，其包括将本文所述的缀合物或本文所述的药物组合物施用至对象。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或盐或者本文所述的药物组合物可以用于通过疗法治疗对象身体的方法中。在一些实施方案中，本文所述的化合物或盐或者本文所述的药物组合物可以用于治疗癌症的方法中。在一些实施方案中，本文所述的缀合物或本文所述的药物组合物可以用于通过疗法治疗对象身体的方法中。在一些实施方案中，本文所述的缀合物或本文所述的药物组合物可以用于治疗癌症的方法中。
在一些实施方案中，本公开内容提供了制备下式的抗体缀合物的方法：
Figure BDA0003045914120001071
其中：抗体是抗体构建体；n选自1至20；以及
D-L3选自本文的式的化合物或盐，其包括使D-L3与抗体构建体接触。在一些实施方案中，本公开内容提供了制备下式的抗体缀合物的方法：
Figure BDA0003045914120001072
其中：抗体是抗体构建体；n选自1至20；L3是连接子；以及D选自本文的式的化合物或盐，其包括使L3与抗体构建体接触以形成L3-抗体以及使L3抗体与D接触以形成缀合物。在一些实施方案中，抗体构建体包含特异性结合抗原的抗原结合结构域，所述抗原选自：CD5、CD19、CD20、CD25、CD37、CD30、CD33、CD40、CD45、CAMPATH-1、BCMA、CS-1、PD-L1、B7-H3、B7-DC、HLD-DR、癌胚抗原(CEA)、TAG-72、EpCAM、MUC1、叶酸结合蛋白、A33、G250、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、GD2、GD3、GM2、Ley、CA-125、CA19-9、表皮生长因子、p185HER2、IL-2受体、EGFRvIII(de2-7 EGFR)、成纤维细胞活化蛋白、腱生蛋白、金属蛋白酶、内皮唾酸蛋白、血管内皮生长因子、avB3、WT1、LMP2、HPV E6、HPV E7、Her-2/neu、MAGEA3、p53非突变体、NY-ESO-1、MelanA/MART1、Ras突变体、gp100、p53突变体、PR1、bcr-abl、tyronsinase、存活素、PSA、hTERT、肉瘤易位断点蛋白质、EphA2、PAP、ML-IAP、AFP、ERG、NA17、PAX3、ALK、雄激素受体、细胞周期蛋白B1、聚唾液酸、MYCN、RhoC、TRP-2、岩藻糖基GM1、间皮素(MSLN)、PSCA、MAGE Al、sLe(动物)、CYP1B1、PLAV1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6-AML、NY-BR-1、RGS5、SART3、STn、碳酸酐酶IX、PAX5、OY-TESL精子蛋白17、LCK、HMWMAA、AKAP-4、SSX2、XAGE 1、豆荚蛋白、Tie 3、VEGFR2、MAD-CT-1、PDGFR-B、MAD-CT-2、ROR2、TRAIL1、MUC16、MAGE A4、MAGE C2、GAGE、EGFR、CMET、HER3、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN6、CLDN16、CLDN18.2、CLorf186、RON、LY6E、FRA、DLL3、PTK7、STRA6、TMPRSS3、TMPRSS4、TMEM238、UPK1B、VTCN1、LIV1、ROR1或Fos相关抗原1并且优选Her2。在一些实施方案中，所述方法还包括纯化抗体缀合物。
本文涵盖了上文针对各种变量所描述的基团的任何组合。在整个说明书中，可以选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
在某些实施方案中，连接子可以包含反应性部分，例如亲电体，其可以与抗体构建体的部分反应以形成共价键，所述抗体构建体的部分例如为任何抗体的赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、非天然氨基酸残基或谷氨酸残基。在一些实施方案中，本文所述的化合物或盐可以通过连接子共价结合至抗体构建体。
在某些实施方案中，本文所述的部分包括表明连接点的符号
Figure BDA0003045914120001095
例如，化学部分与化合物的其余部分的连接点、连接子与本公开内容的化合物的连接点或连接子与如本文所述的抗体构建体的连接点。
一些连接子(L3)描述于以下段落中，并且另外的连接子描述于随后的标题为“连接子”的章节中。在一些实施方案中，对于本文公开的化合物或盐，-L3由下式表示：
Figure BDA0003045914120001091
其中肽是包含一至十个氨基酸的基团。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)的化合物或盐，–L3由下式表示：
Figure BDA0003045914120001092
其中肽是包含一至十个氨基酸的基团以及RX是反应性部分；以及由下式表示：
Figure BDA0003045914120001093
Figure BDA0003045914120001094
其中L4表示所述肽的C末端以及L5选自键、亚烷基和亚杂烷基，其中L5任选地被一个或多个独立地选自R32的基团取代，RX是反应性部分；以及R32在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2和-NO2的取代基取代。
在某些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物，–L3由下式表示：
Figure BDA0003045914120001101
其中L4表示所述肽的C末端以及L5选自键、亚烷基和亚杂烷基，其中L5任选地被一个或多个独立地选自R32的基团取代；RX*是与抗体构建体的残基结合的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的
Figure BDA0003045914120001102
表示与所述抗体构建体的残基的连接点；以及R32在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2和-NO2的取代基取代。反应性部分可以选自亲电体，例如α,β-不饱和羰基，如马来酰亚胺和离去基团。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)的化合物或盐，–L3由下式表示：
Figure BDA0003045914120001103
Figure BDA0003045914120001104
其中L4表示所述肽的C末端以及L5选自键、亚烷基和亚杂烷基，其中L5任选地被一个或多个独立地选自R32的基团取代；RX*是与抗体构建体的残基结合的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中抗体是抗体构建体；以及R32在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2和-NO2的取代基取代。L3可以由下式表示：
Figure BDA0003045914120001111
其中L4和L5独立地选自键、亚烷基和亚杂烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自的R12基团取代；左侧的
Figure BDA0003045914120001112
表示与化合物的其余部分的连接点，RX*是在右侧
Figure BDA0003045914120001113
处与抗体构建体的残基连接的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分；肽是包含1至10个氨基酸的基团。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)的化合物或盐，–L3由下式表示：
Figure BDA0003045914120001114
以及
Figure BDA0003045914120001115
表示与化合物的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)的化合物或盐，–L3由下式表示：
Figure BDA0003045914120001116
其中RX包含反应性部分，例如，马来酰亚胺或离去基团，n＝0-9，以及
Figure BDA0003045914120001117
表示与化合物的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)的化合物或盐，–L3由下式表示：
Figure BDA0003045914120001118
RX*是在右侧
Figure BDA0003045914120001119
处与抗体构建体的残基连接的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，n＝0-9以及左侧的表示与化合物的其余部分的连接点。
具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以以Z-或E-形式(或顺式-或反式-形式)存在。此外，一些化学实体可以以各种互变异构形式存在。除非另有说明，否则本文所述的化合物也旨在包括所有Z-、E-和互变异构形式。
“互变异构体”是指其中质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子是可能的分子。在某些实施方案中，本文呈现的化合物以互变异构体存在。在可能发生互变异构化的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure BDA0003045914120001121
在一些实施方案中，本文公开的化合物，以不同的富集同位素形式使用，如，在2H、3H、11C、13C和/或14C的背景下富集的。在一个实施方案中，化合物在至少一个位置处氘化。
除非另有说明，否则本文所述的化合物旨在包括这样的化合物，其仅在一种或多种同位素富集的原子的存在方面不同。例如，除了用氘或氚替代氢或者用富含13C-或14C-的碳替代碳之外，具有本发明结构的化合物在本公开内容的范围内。
本公开内容的化合物在构成这样的化合物的一个或多个原子处任选地含有非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用同位素，如例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳14(14C)标记。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br和125I进行同位素取代都是预期的。本公开内容的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都包括在本公开内容的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物的部分或全部1H原子被2H原子替代。合成含氘化合物的方法是本领域已知的，并且仅作为非限制性实例包括以下合成方法。
本公开内容的化合物还包括那些化合物的结晶和无定形形式，药学上可接受的盐以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物，包括例如所述化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物。
在一些方面，本公开内容提供了用于治疗癌症的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了这样的方法，其包括将式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(VIIIA)、(VIIIB)或(VIIIC)或者式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)的缀合物、化合物或盐分别施用至有需要的对象。
在一些方面，本公开内容的化合物表现出对于一种受体超过另一种受体的选择性结合或激动特性。在一些实施方案中，本文所述的化合物选择性地结合或调节一种toll样受体的活性超过另一种，例TLR8和TLR7。
在某些实施方案中，本公开内容的化合物以500nM或更小的EC50激动TLR7，而相同的化合物以大于1μM的EC50激动TLR8。在某些实施方案中，本公开内容的化合物以比对TLR8显示激动作用所需的相同化合物的量小至少一个数量级或甚至两个数量级的EC50激动TLR7。在一些实施方案中，与TLR7相比，式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)的化合物或盐可以对TLR8具有较弱的结合亲和力，如通过Kd值所测量的，例如，化合物对TLR8的Kd是对TLR7的Kd的两倍或大于两倍，或者是针对TLR7的Kd的一个数量级或更大，或者甚至两个数量级或更大。在某些实施方案中，式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)的化合物或盐对一种toll-样受体的活性大于另一种toll-样受体，例如，TLR7和TLR8。
本公开内容包括的是本文所述的化合物的盐，如药物上可接受的盐。具有足够酸性、足够碱性或两种功能性基团的本公开内容的化合物可以与许多无机碱以及无机酸和有机酸中的任一种反应形成盐。可选地，本身带电的化合物，如具有季氮的那些，可以与适当的抗衡离子形成盐，如卤化物，如溴化物、氯化物或氟化物，特别是溴化物。
在一些情况下，本文所述的化合物可以以非对映异构体、对映异构体或其它立体异构形式存在。本文呈现的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体的形式及其适当的混合物。可以通过色谱法或通过形成非对映异构体并通过重结晶或色谱法或其任何组合进行分离来进行立体异构体的分离。立体异构体也可以通过立体选择性合成获得。
本文所述的方法和组合物包括使用无定形形式以及结晶形式(也被称为多晶型物)。本文所述的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本公开内容的范围内。另外，本文所述的化合物可以以非溶剂化形式以及具有药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文呈现的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
在某些实施方案中，式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或化合物的盐可以是前药，例如，其中母体化合物中的羟基呈现为酯或碳酸酯，或者存在于母体化合物中的羧酸呈现为酯。术语“前药”旨在涵盖这样的化合物，其在生理条件下被转化为本公开内容的药剂。用于制备前药的一种方法是包括一个或多个选定的部分，其在生理条件下水解以显示期望的分子。在其它实施方案中，前药通过宿主动物的酶促活性(如宿主动物中的特定靶细胞)转化。例如，酯或碳酸酯(如，醇或羧酸的酯或碳酸酯和膦酸的酯)是本公开内容的优选前药。
本文所述的化合物的前药形式被包括在权利要求的范围内，其中前药在体内代谢以产生例如本文示出的式(IA)、(IB)、(IC)中任一种的化合物。在一些情况下，本文所述的化合物中的一些可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。在某些实施方案中，本公开内容的前药可以选自胺掩蔽基团。胺掩蔽基团在细胞内的生理条件下是可去除的，但在细胞外保持与胺的共价结合。可以用于抑制或减弱化合物的胺基与TLR7受体的残基结合的掩蔽基团包括例如肽和氨基甲酸酯。
相对于母体药物，前药可以帮助增强化合物的细胞渗透性。与母体药物相比，前药还可以在药物组合物中具有提高的溶解度。前药可以被设计为可逆的药物衍生物，用作改性剂以增强药物向位点特异性组织的转运或增加药物在细胞内的停留。
在一些实施方案中，前药的设计增加了药剂的亲脂性。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶性。根据另一个实施方案，本公开内容提供了制备本文所述的化合物的方法。
连接子
本文所述的化合物和盐可以与在本文中还被称为L3的连接子，如肽连接子结合。在某些实施方案中，连接子还与抗体构建体结合，并且被称为抗体构建体缀合物或偶联物。本文所述的缀合物的连接子可以不影响缀合物的活性部分(例如，抗原结合结构域、Fc结构域、靶标结合结构域、抗体、激动剂等)与靶标(其可以是同源结合伴侣如抗原)的结合。缀合物可以包含多个连接子，每个连接子具有一种或多种连接的化合物。这些连接子可以是相同的连接子或不同的连接子。一些示例性连接子(L3)在前面标题为“化合物”的部分中描述，并且另外的连接子在这部分中描述。
连接子可以是短的、柔性的、刚性的、可裂解的、不可裂解的、亲水的或疏水的。连接子可以含有具有不同特征的区段，如柔性的区段或刚性的区段。连接子可以对于胞外环境是化学稳定的，例如，在血流中是化学稳定的，或者可以包括不稳定或选择性稳定的连键。连接子可以包括被设计成在细胞内特异性或非特异性地裂解和/或消除(immolate)或以其它方式破坏的连键。可裂解的连接子可以对酶敏感。可裂解的连接子可以被诸如蛋白酶的酶裂解。可裂解的连接子可以包含缬氨酸-瓜氨酸连接子或缬氨酸-丙氨酸肽。含缬氨酸-瓜氨酸-或缬氨酸-丙氨酸-的连接子可以含有五氟苯基基团。含缬氨酸-瓜氨酸-或缬氨酸-丙氨酸-的连接子可以含有马来酰亚胺或琥珀酰亚胺基团。含缬氨酸-瓜氨酸-或缬氨酸-丙氨酸-的连接子可以含有对氨基苯甲醇(PABA)基团或氨基甲酸对氨基苄酯(PABC)。
含缬氨酸-瓜氨酸-或缬氨酸-丙氨酸的连接子可以含有PABA基团和五氟苯基基团。含缬氨酸-瓜氨酸-或缬氨酸-丙氨酸的连接子可以含有PABA基团和马来酰亚胺或琥珀酰亚胺基团。
不可裂解的连接子可以是蛋白酶不敏感的。不可裂解的连接子可以是马来酰亚胺基己酰基连接子。马来酰亚胺己酰基连接子可以包含N-马来酰亚胺基甲基环己烷-1-羧酸酯。马来酰亚胺己酰基连接子可以含有琥珀酰亚胺基团。马来酰亚胺基己酰基连接子可以含有五氟苯基基团。连接子可以是马来酰亚胺基己酰基基团和一个或多个聚乙二醇分子的组合。连接子可以是马来酰亚胺-PEG4连接子。连接子可以是含有琥珀酰亚胺基团的马来酰亚胺基己酰基连接子和一个或多个聚乙二醇分子的组合。连接子可以是含有五氟苯基基团的马来酰亚胺基己酰基连接子和一个或多个聚乙二醇分子的组合。连接子可以含有与聚乙二醇分子连接的马来酰亚胺，其中聚乙二醇可以允许更多的连接子柔性或者可以用于延长连接子。连接子可以是(马来酰亚胺基己酰基)-(缬氨酸-瓜氨酸)-(对氨基苄氧基羰基)连接子。连接子可以是适用于与工程化的半胱氨酸连接的连接子(THIOMAB)。THIOMAB连接子可以是(马来酰亚胺基己酰基)-(缬氨酸-瓜氨酸)-(对氨基苄氧基羰基)-连接子。
连接子还可以包含亚烷基、亚烯基、亚炔基、聚醚、聚酯、聚酰胺基团以及还有聚氨基酸、多肽、可裂解的肽或氨基苄基氨基甲酸酯。连接子可以在一端含有马来酰亚胺，并且在另一端含有N-羟基琥珀酰亚胺酯。连接子可以含有赖氨酸，其具有乙酰化的N-末端胺和缬氨酸-瓜氨酸裂解位点。连接子可以是由微生物转谷氨酰胺酶产生的连接，其中可以由催化谷氨酰胺侧链的酰基基团和赖氨酸链的伯胺之间的键形成的酶在含胺部分和经工程化以含有谷氨酰胺的部分之间产生连接。连接子可以含有反应性伯胺。连接子可以是分选酶A连接子。分选酶A连接子可以由将LXPTG识别基序与N末端GGG基序融合以再生天然酰胺键的分选酶A产生。所产生的连接子可以因此将连接至LXPTG识别基序的部分与连接至N端GGG基序的部分连接起来。
在本文所述的缀合物中，式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐通过在本文中还被称为L3的连接子与抗体构建体连接。如本文所用，L3可以选自本文讨论的任何连接子部分。将化合物或盐与缀合物的抗体构建体连接的连接子可以是短的、长的、疏水的、亲水的、柔性的或刚性的，或者可以由各自独立地具有一个或多个上述性质的区段组成，使得连接子可以包括具有不同性质的区段。连接子可以是多价的，使得它们可以将多于一种的化合物或盐与抗体构建体上的单个位点连接，或者可以是单价的，使得它们将单一的化合物或盐与抗体构建体上的单个位点连接。
本公开内容的连接子(L3)可以在连接子中具有约10至约500个原子，如在连接子中具有约10至约400个原子，如约10至约300个原子。在某些实施方案中，本公开内容的连接子在连接子中具有约30至约400个原子，如约30至约300个原子。
连接子可以通过连接子与抗体构建体和化合物之间的共价键将式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐与抗体构建体连接。如本文所用，表述“连接子”旨在包括(i)未缀合形式的连接子，其包括能够将连接子与咪唑并喹啉化合物共价连接的官能团，以及能够将连接子与抗体构建体共价连接的官能团；(ii)部分缀合形式的连接子，其包括能够将连接子与抗体构建体共价连接的官能团以及与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种共价连接的化合物或盐，或者反之亦然；和(iii)完全缀合形式的连接子，其将式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐与抗体构建体共价连接。一个实施方案涉及这样的缀合物，其通过使结合肿瘤细胞上表达的细胞表面受体或肿瘤相关抗原的抗体构建体与本文所述的连接子-化合物在连接子-化合物与抗体构建体共价连接的条件下接触而形成。一个实施方案涉及制备缀合物的方法，所述缀合物通过在连接子-化合物与抗体构建体共价连接的条件下接触本文所述的连接子-化合物而形成。一个实施方案涉及在表达CD40的细胞中刺激免疫活性的方法，其包括在缀合物结合细胞的条件下使细胞与本文所述的能够结合细胞的缀合物接触。
描述了可以用于将许多咪唑并喹啉化合物与抗体构建体连接的多价连接子。例如，
Figure BDA0003045914120001181
连接子技术有可能使高-DAR缀合物具有良好的物理化学特性。如下所示，
Figure BDA0003045914120001182
连接子技术基于经由一系列的酯键将药物分子掺入增溶的聚缩醛主链中。该方法产生高负载的缀合物(DAR高达20)，同时保持良好的物理化学特性。该方法可以与咪唑并喹啉化合物一起使用。
为了利用上述方案中描述的
Figure BDA0003045914120001183
连接子技术，脂肪族醇可以存在或被引入式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物中。然后将醇部分与丙氨酸部分缀合，然后合成地掺入
Figure BDA0003045914120001184
连接子中。缀合物的脂质体加工在体外释放含母体醇的药物。
作为示例而非限制，下面描述可以包括在本文所述的缀合物中的一些可裂解的和不可裂解的连接子。
可裂解的连接子可以是在体外和体内可裂解的。可裂解的连接子可以包括化学或酶促不稳定的或可降解的连键。可裂解的连接子可以依靠细胞内的过程来释放咪唑并喹啉化合物，如在细胞质中还原、暴露至溶酶体中的酸性条件，或者通过细胞内的特定蛋白酶或其它酶进行裂解。可裂解的连接子可以掺入一个或多个化学键，其是化学上或酶促可裂解的，而连接子的其余部分可以是不可裂解的。
连接子可以含有化学不稳定基团如腙和/或二硫化物基团。包含化学不稳定基团的连接子可以利用血浆和一些细胞质隔室之间的差异特性。可以促进咪唑并喹啉化合物释放含有腙的连接子的细胞内条件可以是核内体和溶酶体的酸性环境，而含有二硫化物的连接子可以在可以含有高硫醇浓度例如谷胱甘肽的细胞溶质中被还原。通过在化学不稳定基团附近使用取代基引入空间位阻，可以增加含有化学不稳定基团的连接子的血浆稳定性。
酸不稳定基团，如腙，可以在血液中性pH环境(pH 7.3-7.5)中的全身循环期间保持完整，并且一旦抗体构建体缀合物被内化到细胞内的温和酸性核内体(pH 5.0-6.5)和溶酶体(pH 4.5-5.0)隔室中就可以经历水解并且可以释放化合物。这种pH依赖性释放机制可能与药物的非特异性释放有关。为了增加连接子的腙基团的稳定性，可以通过化学修饰例如取代来改变连接子，从而允许调节以在溶酶体中实现更有效的释放，同时使循环损失最小化。
含腙的连接子可以含有另外的裂解位点，如另外的酸不稳定裂解位点和/或酶促不稳定的裂解位点。包括示例性含腙连接子的抗体构建体缀合物可以包括例如以下结构：
Figure BDA0003045914120001191
其中分别地，D是式((IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐，以及Ab是抗体构建体，以及n表示与抗体构建体结合的化合物-结合的连接子(LP)的数目。在某些连接子，如连接子(Ia)中，连接子可以包含两个可裂解的基团、二硫化物和腙部分。对于这样的连接子，未修饰的游离化合物的有效释放可能需要酸性pH或二硫化物还原和酸性pH。具有单个腙裂解位点的连接子如(Ib)和(Ic)可以是有效的。
可以包括在连接子中的其它酸不稳定基团包括含顺式-乌头酰基的连接子。顺式-乌头酰基化学作用可以使用与酰胺键并置的羧酸以在酸性条件下加速酰胺水解。
可裂解的连接子还可以包含二硫化物基团。二硫化物在生理pH下可以是热力学稳定的，并且可以设计成在细胞内内化后释放咪唑并喹啉化合物，其中与胞外环境相比，胞质溶胶可以提供显著更还原的环境。二硫键的断裂可能需要存在细胞质硫醇辅因子，如(还原的)谷胱甘肽(GSH)，使得含二硫化物的连接子在循环中可以合理稳定，从而在胞质溶胶中选择性地释放化合物。细胞内酶蛋白二硫化物异构酶或能够裂解二硫键的类似酶也可以促进细胞内二硫键的优先裂解。GSH可以以0.5-10mM的浓度范围存在于细胞中，相较而言GSH或半胱氨酸(最丰富的低分子量硫醇)的浓度显著较低，在循环中为约5μM。肿瘤细胞(在那不规则的血流可导致缺氧状态)可导致还原酶的活性增强，并且因此可导致甚至更高的谷胱甘肽浓度。含有二硫化物的连接子的体内稳定性可以通过连接子的化学修饰来增强，例如，使用邻近二硫键的空间位阻。
抗体构建体缀合物(包括示例性含二硫化物的连接子)可以包括以下结构：
Figure BDA0003045914120001201
其中分别地，D是式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐，以及Ab是抗体构建体，n表示与抗体构建体结合的连接子(L3)结合的化合物的数目，以及R在每次出现时独立地选自例如氢或烷基。增加邻近二硫键的空间位阻可以增加连接子的稳定性。当一个或多个R基团选自低级烷基如甲基时，诸如(IIa)和(IIc)的结构可以显示出增加的体内稳定性。
可以使用的另一种类型的连接子是被酶特异性裂解的连接子。例如，连接子可以被溶酶体酶裂解。这样的连接子可以是基于肽的，或者可以包括可以作为酶底物的肽区。基于肽的连接子在血浆和胞外环境中比化学不稳定的连接子更稳定。
肽键可以具有良好的血清稳定性，因为溶酶体蛋白水解酶由于内源性抑制剂以及与溶酶体相比血液的pH值不适宜地高而在血液中具有非常低的活性。由于溶酶体蛋白酶例如组织蛋白酶和纤溶酶的作用，可以发生从抗体构建体释放化合物。这些蛋白酶可以以升高的水平存在于某些肿瘤组织中。连接子可以被溶酶体酶裂解。溶酶体酶可以是例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶S、β-葡萄糖醛酸酶或β-半乳糖苷酶。
可裂解的肽可以选自四肽如Gly-Phe-Leu-Gly、Ala-Leu-Ala-Leu或二肽如Val-Cit、Val-Ala和Phe-Lys。与较长的肽相比，二肽可以具有较低的疏水性。
多种基于二肽的可裂解连接子可以用于本文所述的抗体构建体缀合物中。
酶促可裂解的连接子可以包括自消(self-immolative)间隔基，以将咪唑并喹啉化合物与酶促裂解位点在空间上分开。化合物与肽连接子的直接连接可导致化合物或化合物的氨基酸加合物的蛋白水解释放，从而损害其活性。自消间隔基的使用可以允许在酰胺键水解后消除完全活性的化学未修饰的化合物。
一种自消间隔基可以是双功能性对氨基苯甲醇基团，其可以通过氨基基团与肽连接，形成酰胺键，而含胺的化合物可以通过氨基甲酸酯官能团与连接子的苄基型羟基基团连接(以得到对酰氨基苄基氨基甲酸酯，PABC)。所得的前咪唑并喹啉化合物可以在蛋白酶介导的裂解后被活化，导致1,6-消除反应，从而释放未修饰的化合物、二氧化碳和连接子的残余物。以下方案描述了对酰氨基苄基氨基甲酸酯的片段化和化合物的释放：
Figure BDA0003045914120001211
其中X-D表示未修饰的化合物。
还描述了这种自消基团的杂环变体。
酶促可裂解的连接子可以是基于β-葡糖醛酸的连接子。通过溶酶体酶β-葡糖醛酸酶裂解β-葡糖苷酸糖苷键，可以实现化合物的简易释放。这种酶可以大量存在于溶酶体内，并且可以在一些肿瘤类型中过表达，而细胞外的酶活性可以很低。由于β-葡糖苷酸的亲水性质，基于β-葡糖醛酸的连接子可以用于避免抗体构建体咪唑并喹啉化合物缀合物发生聚集的倾向。在某些实施方案中，基于β-葡糖醛酸的连接子可以将抗体构建体与疏水性咪唑并喹啉化合物连接。以下方案描述了含有基于β-葡糖醛酸的连接子的抗体构建体咪唑并喹啉化合物缀合物释放咪唑并喹啉化合物(D)：
Figure BDA0003045914120001221
其中Ab表示抗体构建体。
已经描述了用于将药物如奥里斯他汀(auristatins)、喜树碱和多柔比星类似物、CBI小沟结合物和普赛博林(psymberin)与抗体连接的多种可裂解的基于β-葡糖醛酸的连接子。这些基于β-葡糖醛酸的连接子可以用于本文所述的缀合物中。在某些实施方案中，酶促可裂解的连接子是基于β-半乳糖苷的连接子。β-半乳糖苷大量存在于溶酶体内，而细胞外的酶活性较低。
另外，含有酚基的咪唑并喹啉化合物可以通过酚羟基氧与连接子共价键合。一种这样的连接子依赖于这样的方法，其中二氨基-乙烷“空间连接与传统的“基于PABO”的自消基团组合使用以递送酚。
可裂解的连接子可以包括不可裂解的部分或区段，和/或可裂解的区段或部分可以包括在在其它方面不可裂解的连接子中以使其可裂解。仅举例来说，聚乙二醇(PEG)和相关聚合物可以包含聚合物主链中的可裂解基团。例如，聚乙二醇或聚合物连接子可以包含一个或多个可裂解基团，如二硫化物、腙或二肽。
可以包含在连接子中的其它可降解的连键可以包括通过PEG羧酸或活化的PEG羧酸与咪唑并喹啉化合物上的醇基团反应形成的酯连键，其中这样的酯基团可以在生理条件下水解，以释放出咪唑并喹啉化合物。可水解降解的连键可以包括但不限于碳酸酯连键；由胺和醛反应产生的亚胺连键；通过使醇与磷酸基团反应形成的磷酸酯键；乙缩醛连键，即醛和醇的反应产物；原酸酯连键，即甲酸酯和醇的反应产物；以及由亚磷酰胺基团，包括但不限于在聚合物的末端和寡核苷酸的5'羟基基团形成的寡核苷酸连键。
连接子可以含有酶促可裂解的肽部分，例如，包含结构式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)或其盐的连接子：
Figure BDA0003045914120001231
其中：“肽”表示由溶酶体酶可裂解的肽(以N→C取向示出，其中肽包括氨基和羧基“末端”)；T表示包含一个或多个乙二醇单元或亚烷基链或它们的组合的聚合物；Ra选自氢、烷基、磺酸酯(盐)和磺酸甲酯；Ry是氢或C1-4烷基-(O)r-(C1-4亚烷基)s-G1或C1-4烷基-(N)-[(C1-4亚烷基)-G1]2；Rz是C1-4烷基-(O)r-(C1-4亚烷基)s-G2；G1是SO3H、CO2H、PEG 4-32或糖部分；G2是SO3H、CO2H或PEG 4-32部分；r是0或1；s是0或1；p是范围从0到5的整数；q是0或1；x是0或1；y是0或1；
Figure BDA0003045914120001241
表示连接子与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐的连接点；以及*表示与连接子其余部分的连接点。
在某些实施方案中，肽可以选自天然氨基酸、非天然氨基酸或它们的组合。在某些实施方案中，肽可以选自三肽或二肽。在特定实施方案中，二肽可以包含L-氨基酸并且选自：Val-Cit；Cit-Val；Ala-Ala；Ala-Cit；Cit-Ala；Asn-Cit；Cit-Asn；Cit-Cit；Val-Glu；Glu-Val；Ser-Cit；Cit-Ser；Lys-Cit；Cit-Lys；Asp-Cit；Cit-Asp；Ala-Val；Val-Ala；Phe-Lys；Lys-Phe；Val-Lys；Lys-Val；Ala-Lys；Lys-Ala；Phe-Cit；Cit-Phe；Leu-Cit；Cit-Leu；Ile-Cit；Cit-Ile；Phe-Arg；Arg-Phe；Cit-Trp；和Trp-Cit或其盐。
根据结构式(IIIa)的连接子的实施方案如下所示(如所示，连接子包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的反应性基团)：
Figure BDA0003045914120001242
Figure BDA0003045914120001251
其中
Figure BDA0003045914120001252
表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐的连接点。
可以包括在本文所述的缀合物中的根据结构式(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的连接子的实施方案可以包括下面所示的连接子(如所示，连接子可以包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的反应性基团):
Figure BDA0003045914120001253
Figure BDA0003045914120001261
Figure BDA0003045914120001271
Figure BDA0003045914120001281
Figure BDA0003045914120001291
Figure BDA0003045914120001301
Figure BDA0003045914120001311
其中
Figure BDA0003045914120001312
表示与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐的连接点。
连接子可以含有酶促可裂解的糖部分，例如，包含结构式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe)或其盐的连接子：
Figure BDA0003045914120001313
Figure BDA0003045914120001321
其中：q是0或1；r是0或1；X1是CH2、O或NH；
Figure BDA0003045914120001322
表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐的连接点；以及*表示与连接子的其余部分的连接点。
可以包括在本文所述的抗体构建体缀合物中的根据结构式(IVa)的连接子的实施方案可以包括下面所示的连接子(如所示，连接子包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的基团)：
Figure BDA0003045914120001331
Figure BDA0003045914120001341
Figure BDA0003045914120001351
其中
Figure BDA0003045914120001352
表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐的连接点。
可以包括在本文所述的缀合物中的根据结构式(IVb)的连接子的实施方案包括下面所示的连接子(如所示，连接子包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的基团)：
Figure BDA0003045914120001353
Figure BDA0003045914120001361
Figure BDA0003045914120001371
其中
Figure BDA0003045914120001372
表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐的连接点。
可以包括在本文所述的缀合物中的根据结构式(IVc)的连接子的实施方案包括下面所示的连接子(如所示，连接子包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的基团)：
Figure BDA0003045914120001381
Figure BDA0003045914120001391
Figure BDA0003045914120001401
其中
Figure BDA0003045914120001402
表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐的连接点。
可以包括在本文所述的缀合物中的根据结构式(IVd)的连接子的实施方案包括下面所示的连接子(如所示，连接子包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的基团)：
Figure BDA0003045914120001403
Figure BDA0003045914120001411
其中
Figure BDA0003045914120001412
表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐的连接点。
可以包括在本文所述的缀合物中的根据结构式(IVe)的连接子的实施方案包括下面所示的连接子(如所示，连接子包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的基团)：
Figure BDA0003045914120001421
其中
Figure BDA0003045914120001422
表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐的连接点。
尽管可裂解的连接子可以提供某些优点，但包含本文所述的缀合物的连接子不需要是可裂解的。对于不可裂解的连接子，化合物释放可能不依赖于血浆和一些细胞质隔室之间的差异特性。化合物的释放可以在经由抗原-介导的胞吞作用的抗体构建体化合物缀合物的内化和递送至溶酶体隔室后发生，其中抗体构建体可以通过细胞内蛋白水解降解被降解到氨基酸的水平。该过程可以释放出化合物衍生物，它由化合物、连接子和氨基酸残基或连接子所共价连接的残基形成。与具有可裂解连接子的抗体构建体缀合物相比，具有不可裂解连接子的来自抗体构建体缀合物的化合物衍生物可以具有更高的亲水性和更低的膜渗透性，这可导致旁观者效应减少和非特异性毒性减少。具有不可裂解连接子的抗体构建体缀合物可以在循环中具有比具有可裂解连接子的抗体构建体缀合物更高的稳定性。不可裂解的连接子可以包括亚烷基链，或者可以是聚合的，如例如，基于聚亚烷基二醇聚合物，酰胺聚合物，或者可以包括亚烷基链、聚亚烷基二醇和/或酰胺聚合物的区段。连接子可以含有具有1至6个乙二醇单元的聚乙二醇区段。
连接子可以是体内不可裂解的，例如根据下式或其盐的连接子：
Figure BDA0003045914120001431
其中：Ra选自氢、烷基、磺酸酯(盐)和磺酸甲酯；Rx是包括能够将连接子与抗体构建体共价连接的官能团的反应性部分；以及
Figure BDA0003045914120001433
表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐的连接点。
可以包括在本文所述的缀合物中的根据结构式(Va)-(Vf)的连接子的实施方案包括下面所示的连接子(如所示，连接子包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的基团，以及
Figure BDA0003045914120001434
表示连接子(L3)与式(IA),(IB),(IC),(VIIA),(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐的连接点：
Figure BDA0003045914120001432
Figure BDA0003045914120001441
用于将连接子与抗体构建体连接的连接基团本质上可以是亲电子的并且包括例如马来酰亚胺基团、炔烃、炔酸酯、丙二烯和丙二烯酯、活化的二硫化物、活性酯如NHS酯和HOBt酯、卤代甲酸盐(酯)、酰基卤、烷基卤和苄基卤如卤代乙酰胺。还存在与“自稳定”马来酰亚胺和“桥接二硫化物”相关的新兴技术，其可以根据本公开内容使用。
马来酰亚胺基团经常用于制备缀合物，因为它们对与缀合物的抗体的硫醇基团(例如，半胱氨酸基团)反应具有特异性。抗体的硫醇基团与具有包含马来酰亚胺基团的连接子的药物之间的反应按照以下方案进行：
Figure BDA0003045914120001442
也可以发生导致从硫取代的(thio-substituted)琥珀酰亚胺消除马来酰亚胺的逆反应。这种逆反应是不期望的，因为马来酰亚胺基团可能随后与另一种可用的硫醇基团，如在体内具有可用的半胱氨酸的其蛋白质反应。因此，逆反应可以破坏缀合物的特异性。防止逆反应的一种方法是将碱性基团掺入上述方案中所示的连接基团中。不希望受理论束缚，碱性基团的存在可以增加附近水分子的亲核性，以促进琥珀酰亚胺基团的开环水解。连接基团的水解形式在血浆蛋白存在下对去缀合具有抗性。所谓的“自稳定”连接子为缀合物提供了改进的稳定性。以下示出了代表性示意图：
Figure BDA0003045914120001451
上面示意表示的水解反应可以发生在琥珀酰亚胺基团的羰基基团处。因此，可能会产生两种可能的异构体，如下所示：
Figure BDA0003045914120001452
可以修改碱的特性以及碱与马来酰亚胺基团之间的距离，以调节硫取代的琥珀酰亚胺基团的水解速率，并通过例如提高缀合物的特异性和稳定性来优化缀合物至靶标的递送。
适用于在缀合至抗体构建体之前包含在本文所述的连接子(如具有马来酰亚胺基团的本文所述的任何L3)中的碱可以促进在将抗体构建体与连接子缀合后形成的附近琥珀酰亚胺基团的水解。碱可以包括例如胺(如，-N(R26)(R27)，其中R26和R27独立地选自H和C1-6烷基)、含氮杂环(如，3至12元杂环，包括一个或多个氮原子和任选的一个或多个双键)、脒、胍以及被一个或多个胺基团取代的碳环或杂环(如，3至12元芳香族或非芳香族环，其任选地包括杂原子如氮原子并且被类型为-N(R26)(R27)的一个或多个胺取代，其中R26和R27独立地选自H或C1-6烷基)。基本单元可以与马来酰亚胺基团被例如形式为–(CH2)m-的亚烷基链分开，其中m是0至10的整数。亚烷基链可以被如本文所述的其它官能团任选取代。
具有马来酰亚胺基团的本文所述的连接子(L3)可以包括诸如但不限于以下的吸电子基团：-C(O)R、＝O、-CN、-NO2、-CX3、-X、-COOR、-CONR2、-COR、-COX、-SO2R、-SO2OR、-SO2NHR、-SO2NR2、PO3R2、-P(O)(CH3)NHR、-NO、-NR3 +、-CR＝CR2和-C≡CR，其中每个R独立地选自H和C1-6烷基以及每个X独立地选自F、Br、Cl和I。自稳定连接子还可以包括芳基如苯基，或杂芳基如吡啶，被吸电子基团任选取代的基团，如本文所述的那些。
自稳定连接子的实例在如美国专利公开号2013/0309256中提供，其连接子通过引用并入本文。应理解，与本公开内容的化合物结合使用的自稳定连接子可以等同地描述为包括未取代的马来酰亚胺的连接子、包括硫取代的琥珀酰亚胺的连接子，或水解开环的包括硫取代的琥珀酰亚胺的连接子。
在某些实施方案中，本公开内容的连接子(L3)包括选自以下的稳定连接子部分:
Figure BDA0003045914120001461
在上面提供的方案中，底部结构可以被称为(马来酰亚胺基)-DPR-Val-Cit-PAB，其中DPR是指二氨基丙酸，Val是指缬氨酸，Cit是指瓜氨酸，并且PAB是指对氨基苄基羰基。
Figure BDA0003045914120001474
表示与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐的连接点。
用于桥接来源于天然铰链二硫键还原的一对巯基基团的方法已经被公开，并且在下面的示意图中描述。该方法的一个优点是能够通过完全还原IgG(以从链间二硫化物得到4对巯基)，然后与4当量的烷基化剂反应来合成同质DAR4缀合物。据称含有“桥接二硫化物”的缀合物具有增加的稳定性。
Figure BDA0003045914120001471
类似地，如下所述，已经开发了能够桥接一对巯基基团的马来酰亚胺衍生物。
Figure BDA0003045914120001472
本公开内容的连接子L3可以含有以下结构式(VIa)、(VIb)或(VIc):
Figure BDA0003045914120001473
Figure BDA0003045914120001481
或其盐，其中：Rq是H或–O-(CH2CH2O)11-CH3；x是0或1；y是0或1；G2是–CH2CH2CH2SO3H或–CH2CH2O-(CH2CH2O)11-CH3；Rw是–O-CH2CH2SO3H或–NH(CO)-CH2CH2O-(CH2CH2O)12-CH3；以及*表示与连接子的其余部分的连接点。
可以包括在本文所述的缀合物中的根据结构式(VIa)和(VIb)的连接子的实施方案可以包括下面所示的连接子(如所示，连接子可以包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的基团)：
Figure BDA0003045914120001482
Figure BDA0003045914120001491
Figure BDA0003045914120001501
Figure BDA0003045914120001511
其中
Figure BDA0003045914120001512
表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐的连接点。
可以包括在本文所述的抗体构建体缀合物中的根据结构式(VIc)的连接子的实施方案可以包括下面所示的连接子(如所示，连接子可以包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的基团)：
Figure BDA0003045914120001513
Figure BDA0003045914120001521
其中
Figure BDA0003045914120001522
表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐的连接点。
选择用于特定缀合物的连接子可受多种因素的影响，所述因素包括但不限于与抗体构建体的连接点(如，lys、cys或其它氨基酸残基)、药物药效团的结构限制和药物的亲脂性。针对缀合物选择的具体连接子应寻求平衡特定抗体构建体/药物组合的这些不同因素。
例如，已经观察到缀合物实现对抗原-阳性肿瘤细胞附近存在的旁观者抗原-阴性细胞的杀伤。通过缀合物杀伤旁观者细胞的机制表明，在缀合物的细胞内加工过程中形成的代谢产物可能起作用。由抗原-阳性细胞中的缀合物代谢产生的中性细胞毒性代谢物似乎在旁观者细胞杀灭中发挥作用，同时可以防止带电的代谢物扩散穿过膜进入培养基，或培养基穿过膜，并因此不能影响旁观者杀伤。在某些实施方案中，选择连接子以减弱由缀合物的细胞代谢物引起的旁观者杀伤效应。在某些实施方案中，选择连接子以增加旁观者杀伤效应。
连接子或连接子-化合物的特性也可以在使用和/或储存条件下影响缀合物的聚集。通常，文献中报道的缀合物含有每个抗体分子不超过3-4个药物分子。试图获得更高的药物-抗体比(“DAR”)通常是失败的，特别是如果药物和连接子都是疏水的，这是由于缀合物聚集。在许多情况下，作为增加效力的手段，高于3-4的DAR可以是有益的。在咪唑并喹啉化合物本质上更疏水的情况下，可能可取的是选择相对亲水的连接子作为减少缀合物聚集的手段，尤其是在需要大于3-4的DAR的情况下。因此，在某些实施方案中，连接子掺入在储存和/或使用过程中减少缀合物聚集的化学部分。连接子可以掺入极性或亲水基团，如带电基团或在生理pH下带电荷的基团，以减少缀合物的聚集。例如，连接子可以掺入带电基团，如在生理pH下去质子化如羧酸盐或质子化如胺的盐或基团。
在特定实施方案中，如通过尺寸排阻色谱法(SEC)所测定的，在储存或使用期间，缀合物的聚集小于约40％。在特定实施方案中，如通过尺寸排阻色谱法(SEC)所测定的，在储存或使用期间，缀合物的聚集小于35％，如小于约30％、如小于约25％、如小于约20％、如小于约15％、如小于约10％、如小于约5％、如小于约4％或甚至更低。
连接子与抗体构建体的连接
本文所述的缀合物可以包含连接子，例如诸如肽连接子的可裂解的连接子或不可裂解的连接子。本文所述的缀合物和方法的连接子可以不影响缀合物的活性部分(如，活性部分包括公开的例如，式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)或者式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(VIIIA)、(VIIIB)或(VIIIC)的连接子-化合物的抗原结合结构域、Fc结构域、靶标结合结构域、抗体、化合物或盐与靶标(其可以是同源结合伴侣如抗原)的结合。连接子序列可以在缀合物的不同部分之间(例如，在本公开内容的抗体构建体与化合物或盐之间)形成连键。在某些实施方案中，缀合物包含多个连接子。在某些实施方案中，其中缀合物包含多个连接子，连接子可以是相同的连接子或不同的连接子。
连接子可以通过抗体构建体和连接子之间的键与抗体构建体结合。连接子可以通过抗肿瘤抗原抗体构建体和连接子之间的键与抗肿瘤抗原抗体构建体结合。连接子可以与抗体构建体的氨基酸序列的末端结合，或者可以与抗体构建体的侧链修饰结合，如赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、非天然氨基酸残基或谷氨酸残基的侧链。连接子可以与抗体构建体的Fc结构域或Fc区的氨基酸序列的末端结合，或者可以与抗体构建体的Fc结构域或Fc区的侧链修饰结合，如赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、非天然氨基酸残基或谷氨酸残基的侧链。连接子可以与抗体构建体的Fc结构域的氨基酸序列的末端结合，或者可以与抗体构建体的Fc结构域的侧链修饰结合，如赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、非天然氨基酸残基或谷氨酸残基的侧链。
连接子可以在铰链半胱氨酸处与抗体构建体结合。连接子可以在轻链恒定结构域赖氨酸处与抗体构建体结合。连接子可以在重链恒定结构域赖氨酸处与抗体构建体结合。连接子可以在轻链中的工程化的半胱氨酸处与抗体构建体结合。连接子可以在Fc区赖氨酸处与抗体构建体结合。连接子可以在Fc结构域赖氨酸处与抗体构建体结合。连接子可以在Fc区半胱氨酸处与抗体构建体结合。连接子可以在Fc结构域半胱氨酸处与抗体构建体结合。连接子可以在轻链谷氨酰胺(如工程化的谷氨酰胺)处与抗体构建体结合。连接子可以在重链谷氨酰胺(如工程化的谷氨酰胺)处与抗体构建体结合。连接子可以在工程化至轻链中的非天然氨基酸处与抗体构建体结合。连接子可以在工程化至重链中的非天然氨基酸处与抗体构建体结合。氨基酸可以被工程化至抗体构建体的氨基酸序列中，例如缀合物的连接子。工程化的氨基酸可被添加至现有氨基酸的序列。工程化的氨基酸可以取代氨基酸序列的一个或多个现有的氨基酸。
连接子可以经由抗体构建体上的巯基基团与抗体构建体缀合。连接子可以经由抗体构建体上的伯胺与抗体构建体缀合。连接子可以经由抗体构建体上的非天然氨基酸的残基(例如，酮部分)与抗体构建体缀合。
当一个或多个连接子与本文所述的位点处的抗体构建体结合时，抗体构建体的Fc结构域能够结合Fc受体。在某些实施方案中，通过连接子结合的抗体构建体，或者结合至与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐结合的连接子或者通过式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(VIIIA)、(VIIIB)或(VIIIC)的化合物-连接子所结合的抗体构建体，保留了抗体的Fc结构域结合Fc受体的能力。在某些实施方案中，当连接子在本文所述的位点处与抗体构建体连接时，与连接子结合的抗体构建体或者通过与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐所结合的连接子结合的抗体构建体或者通过式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(VIIIA)、(VIIIB)或(VIIIC)的化合物-连接子所结合的抗体构建体的抗原结合结构域能够结合其抗原。在某些实施方案中，当连接子在本文所述的位点处与抗体构建体连接时，与连接子结合的抗体构建体或者结合至与式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐结合的连接子的抗体构建体的靶标结合结构域能够结合其抗原。
在某些实施方案中，本文公开的式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或化合物-连接子在工程化的半胱氨酸残基处与抗体Fc区或结构域连接。在一些实施方案中，工程化的半胱氨酸残基在位置HC S239C、LC V205C、LC A114C、HC A140C、LC K149C、LC S168C、LC S153C、LC A127C、HC T116C和HC S115C中的一处或多处，其中HC是指重链，LC是指轻链并且Fc区中的氨基酸残基的编号根据如Kabat中的EU索引。在某些实施方案中，本文公开的式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIC)、(VIIIA)、(VIIIB)或(VIIIC)中任一种的化合物或化合物-连接子与选自以下的本文公开的IgG Fc结构域的氨基酸残基连接：221、222、224、227、228、230、231、223、233、234、235、236、237、238、239、240、241、243、244、245、246、247、249、250、258、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、278、280、281、283、285、286、288、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、302、305、313、317、318、320、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335 336、396、428或其任何子集，其中Fc结构域中的氨基酸残基的编号根据如Kabat中的EU索引。
在某些实施方案中，本文公开的式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIC)、(VIIIA)、(VIIIB)或(VIIIC)中任一种的化合物或化合物-连接子可以不与选自以下的本文公开的IgG Fc结构域的氨基酸残基连接：221、222、224、227、228、230、231、223、233、234、235、236、237、238、239、240、241、243、244、245、246、247、249、250、258、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、278、280、281、283、285、286、288、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、302、305、313、317、318、320、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335 336、396、428或其任何子集，其中Fc结构域中的氨基酸残基的编号根据如Kabat中的EU索引。
基于赖氨酸的生物缀合
抗体构建体可以经由基于赖氨酸的生物缀合与连接子缀合。抗体构建体可以交换至浓度为约2mg/mL至约10mg/mL的适当的缓冲液中，例如，磷酸盐、硼酸盐、PBS、Tris-乙酸盐、Tris-甘氨酸、HEPES、MOPS、MES、EPS、HEPPS、组氨酸或HEPBS。本文所述的适当数目的当量的化合物-连接子，例如式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(VIIIA)、(VIIIB)或(VIIIC)的化合物或盐可以在搅拌下以溶液加入。根据化合物-连接子构建体的物理特性，可以在化合物-连接子构建体的添加之前引入共溶剂以促进溶解性。根据观察到的反应性，可以在室温下搅拌反应物约2小时至约12小时。可以通过LC-MS监测反应的进展。一旦认为反应完成，可以通过适用的方法去除剩余的化合物-连接子构建体，并且可以将抗体构建体-缀合物交换至期望的制剂缓冲液中。按照以下的方案A，赖氨酸-连接的缀合物可以用抗体(mAb)或双特异性抗体(bsAb)和化合物-连接子构建体(例如10当量)开始合成(缀合物＝抗体构建体-化合物缀合物)。单体含量和化合物-抗体构建体比(摩尔比)可以通过本文所述的方法测定。
方案A：
Figure BDA0003045914120001571
基于半胱氨酸的生物缀合
抗体构建体可以经由基于半胱氨酸的生物缀合与连接子缀合。抗体构建体可以交换至浓度为约2mg/mL至约10mg/mL的含适当数目当量的还原剂(例如，二硫苏糖醇或三(2-羧乙基)膦)的适当的缓冲液中，例如磷酸盐、硼酸盐、PBS、Tris-乙酸盐、Tris-甘氨酸、HEPES、MOPS、MES、EPS、HEPPS、组氨酸或HEPBS。可以将所得溶液搅拌适当量的时间和温度以实现期望的还原。本文所述的化合物-连接子，例如式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(VIIIA)、(VIIIB)或(VIIIC)的化合物或盐，可以在搅拌下以溶液加入。根据化合物-连接子构建体的物理特性，
可以在添加化合物-连接子构建体之前引入共溶剂以促进溶解性。根据观察到的反应性，可以在室温下搅拌反应物约1小时至约12小时。可以通过液相色谱-质谱(LC-MS)监测反应的进展。一旦认为反应完成，可以通过适用的方法去除剩余的游离化合物-连接子构建体，并且可以将抗体构建体-缀合物交换至期望的制剂缓冲液中。使用以下方案B中描述的条件，可以用抗体(mAb)和化合物-连接子构建体(例如7当量)开始合成这样的基于半胱氨酸的缀合物(缀合物＝抗体构建体-缀合物)。单体含量和药物抗体比可以通过本文所述的方法测定。
方案B:
Figure BDA0003045914120001581
pH＝S
20％v/v DMSO
药物制剂
本文所述的组合物、缀合物和方法可以被认为可用作药物组合物，用于施用至有需要的对象。药物组合物可以至少包含本文所述的化合物、盐或缀合物和一种或多种药物上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、稳定剂、分散剂、助悬剂和/或增稠剂。组合物可以包含具有经由如本文所述的连接子连接的抗体构建体和式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐的缀合物。组合物可以包含具有经由连接子连接的抗体构建体、靶标结合结构域和式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐的缀合物。组合物可以包含本文所述的任何缀合物。抗体构建体可以是抗CD40抗体。缀合物可以包含抗CD40抗体和式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)的化合物。缀合物可以包含抗HER2抗体和咪唑并喹啉。缀合物可以包含抗TROP2抗体和式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)的化合物。药物组合物可至少包含本文所述的化合物、盐或缀合物以及缓冲剂、抗生素、类固醇、碳水化合物、药物(如，化疗药物)、辐射、多肽、螯合剂、佐剂和/或防腐剂中的一种或多种。
药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)来配制。可根据所选施用途径来修饰制剂。包含如本文所述的化合物、盐或缀合物的药物组合物可以例如通过冻干化合物、盐或缀合物、混合、溶解、乳化、包封或包埋缀合物来制造。药物组合物还可包括呈游离碱形式或药学上可接受的盐形式的本文所述的化合物、盐或缀合物。
用于配制本文所述的缀合物的方法可包括用一种或多种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体配制本文所述的化合物、盐或缀合物中的任一种以形成固体、半固体或液体组合物。固体组合物可包括例如粉剂、片剂、可分散的颗粒剂和胶囊，并且在一些方面，固体组合物还含有无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和其它药学上可接受的添加剂。可选地本文所述的化合物、盐或缀合物可以是冻干的或呈粉末形式，用于在使用前用适合的媒介物如无菌无热原水复溶。
本文所述的药物组合物可包含至少一种活性成分(如，化合物、盐或缀合物)。活性成分可包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(如，分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中、包埋在胶体药物递送系统(如，脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)中或包埋在粗乳剂中。
如本文所述的药物组合物通常还可包含所治疗的特定适应症所必需的一种以上的活性化合物(如化合物、盐或缀合物和其它试剂)。活性化合物可具有不会不利影响彼此的互补活性。例如，组合物还可包含化学治疗剂、细胞毒性剂、细胞因子、生长抑制剂、抗激素剂、抗血管生成剂和/或心脏保护剂。此类分子可以以用于预期目的有效的量组合存在。
组合物和制剂可以是无菌的。可以通过无菌过滤进行过滤来完成灭菌。
本文所述的组合物可以被配制用于以注射剂施用。用于注射的制剂的非限制性实例可包括油性或水性媒介物中的无菌混悬液、溶液或乳液。合适的油性媒介物可包括但不限于，亲脂性溶剂或媒介物如脂肪油或合成的脂肪酸酯，或脂质体。水性注射混悬液可含有增加混悬液粘度的物质。混悬液还可含有合适的稳定剂。注射剂可以配制为快速注射或持续输注。可选地本文所述的组合物可以是冻干的或呈粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物如无菌无热原水复溶。
对于肠胃外施用，化合物、盐或缀合物可以与药学上可接受的肠胃外媒介物结合配制为单位剂量可注射形式(如，使用字母溶液(letter solution)、混悬液、乳液)。此类媒介物本身可以是无毒的，并且是非治疗性的。媒介物可以是水、盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液和5％的人血清白蛋白。也可以使用非水性媒介物，如固定油和油酸乙酯。脂质体可用作载体。媒介物可含有少量添加剂，如增强等渗性和化学稳定性的物质(如，缓冲剂和防腐剂)。
还可以制备持续释放制剂。持续释放制剂的实例可包括可含有化合物、盐或缀合物的固体疏水聚合物的半透性基质，并且这些基质可为成型制品(如，薄膜或微胶囊)的形式。持续释放基质的实例可以包括聚酯，水凝胶(如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)、或聚(乙烯醇))、聚丙交酯、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOTM(即由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(–)-3-羟基丁酸。
可以通过将化合物、盐或缀合物与药学上可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂混合，来制备本文所述的药物制剂用于储存。该制剂可以是冻干制剂或水溶液。在所用的剂量和浓度下，可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂可能对接受者无毒。可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂可包括缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂，多肽；蛋白质，如血清白蛋白或明胶；亲水性聚合物；氨基酸；单糖，二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐反离子，如钠；金属络合物；和/或非离子表面活性剂或聚乙二醇。
本文所述的缀合物的药物制剂可以具有选自约1至约10的平均药物-抗体构建体比(“DAR”)，其中该药物是式(IA)、(IB)、(IC)、(VIIA)、(VIIB)或(VIIC)中任一种的化合物或盐。在某些实施方案中，该制剂的平均DAR是约2至约8，如约3至约8，如约3至约7。在某些实施方案中，药物制剂的平均DAR是约2、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6或约6.6。
治疗性应用
本公开内容的组合物、缀合物和方法可用于多个不同的对象，包括但不限于哺乳动物、人类、非人类哺乳动物、驯养动物(例如，实验室动物，家养宠物，或家畜)、非驯养动物(例如，野生动物)、狗、猫、啮齿动物、小鼠、仓鼠、牛、鸟、鸡、鱼、猪、马、山羊、绵羊、兔以及它们的任何组合。
本文所述的组合物、缀合物和方法可用作治疗剂，例如，可施用给有需要的对象的治疗剂。本公开的治疗效果可以通过减少、抑制、缓解或根除疾病状态(包括但不限于其症状)在对象中获得。可以通过减少、抑制、预防、缓解或根除病况或疾病或者病况前期或疾病前期状态来获得患有疾病或病况或者容易患有或开始患有疾病或病况的对象中的治疗效果。
在实施本文所述的方法时，治疗有效量的本文所述的组合物和缀合物可以施用给有需要的对象，通常用于治疗和/或预防病况或其进展。药物组合物可影响对象的生理学，如免疫系统、炎性反应或其它生理影响。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其它因素而变化。
治疗(treat)和/或治疗(treating)可以是指治疗或改善疾病或病况的任何成功标志。治疗可以包括，例如，减轻、延迟或缓解疾病或病况的一种或多种症状的严重程度，或者可以包括减少患者所经历的疾病症状、缺陷、病症或不利条件等的频率。治疗可以在本文中用于指导致某种程度的治疗或改善疾病或病况的方法，并且可以考虑针对该目的的一系列结果，包括但不限于完全预防病况。
预防(prevent)、预防(preventing)等可以指预防患者的疾病或病况，例如肿瘤形成。例如，如果处于患有肿瘤或其它形式癌症风险的个体用本公开的方法治疗，并且以后不会患上肿瘤或其它形式的癌症，则在至少在一段时间内，所述疾病在此个体中已被预防。预防也可以指预防先前已经针对疾病或病况进行治疗的患者中的该疾病或病况的再发生，例如通过预防复发。
治疗有效量可以是组合物或其活性组分的足以向施用组合物的个体提供有益效果或以其它方式减少有害的非有益事件的量。治疗有效剂量可以是施用以产生一种或多种需要或可取(例如，有益)效果的剂量，此类施用在给定的一段时间内发生一次或多次。精确剂量可取决于治疗目的，并且可由本领域技术人员使用已知技术确定。
可用于疗法中的本文所述的缀合物可以考虑待治疗的疾病或病况、各个患者的状况、组合物的递送位点、施用方法和从业者已知的其它因素，以与良好医疗实践一致的方式配制和确定剂量。本文所述的组合物可根据本文所述的制备描述来制备。
药物组合物可以用于本文所述的方法中，并且可以使用本领域普通技术人员已知的可适合用作影响对象的疾病或病况的疗法的技术施用给有需要的对象。本领域普通技术人员将理解，本文所述的药物组合物向有需要的对象施用的量、持续时间和频率取决于若干因素，包括例如但不限于对象的健康状况、患者的具体疾病或病况、患者的具体疾病或病况的等级或水平、对象正在或已经施用的另外治疗剂等。
本文描述的方法和组合物可以用于施用给有需要的对象。通常，本文所述的组合物的施用可包括施用途径，施用途径的非限制性实例包括静脉内、动脉内、皮下、硬膜下、肌内、颅内、胸骨内、肿瘤内或腹膜内。另外，药物组合物可以通过另外的施用途径，例如通过吸入、经口、透皮、鼻内或鞘内施用向对象施用。
本公开的组合物和缀合物可以在第一施用和一次或多次另外施用中施用给有需要的对象。一次或多次另外施用可以在第一施用后数分钟、数小时、数天、数周或数月施用给有需要的对象。另外施用中的任一次可以在第一施用后小于21天、或小于14天、小于10天、小于7天、小于4天或小于1天施用给有需要的对象。一次或多次施用可以每天发生一次以上、每周发生一次以上或每月发生一次以上。施用可以是每周一次、每两周(每隔两周)一次、每三周一次、每月一次或每两个月一次。
本文提供的组合物、缀合物和方法可用于治疗多种疾病、病况，预防对象的疾病或病况或有需要的对象的其它治疗性应用。本文提供的组合物、缀合物和方法通常可用于治疗增生性病况，包括但不限于赘生物、癌症、肿瘤等。本文提供的组合物、缀合物和方法可用于特异性靶向TLR7。在一个实施方案中，本公开的化合物用作TLR7激动剂并活化免疫应答。在另一个实施方案中，本公开的缀合物用作TLR7激动剂并活化免疫应答。诸如癌症的病况可以与癌细胞上的分子的表达相关。通常，由癌细胞表达的分子可包含能够被缀合物的抗体构建体识别的胞外部分。由癌细胞表达的分子可以是肿瘤抗原。缀合物的抗体构建体部分可以识别肿瘤抗原。肿瘤抗原可以包括CD5、CD19、CD20、CD25、CD37、CD30、CD33、CD40、CD45、CAMPATH-1、BCMA、CS-1、PD-L1、B7-H3、B7-DC、HLD-DR、癌胚抗原(CEA)、TAG-72、EpCAM、MUC1、叶酸结合蛋白、A33、G250、前列腺特异性膜抗原(PMSA)、铁蛋白、GD2、GD3、GM2、Ley、CA-125、CA19-9、表皮生长因子、p185HER2、IL-2受体、EGFRvIII(de2-7 EGFR)、成纤维细胞活化蛋白、腱生蛋白、金属蛋白酶、内皮唾酸蛋白、血管内皮生长因子、avB3、WT1、LMP2、HPVE6、HPV E7、Her-2/neu、MAGE A3、p53非突变体、NY-ESO-1、MelanA/MART1、Ras突变体、gp100、p53突变体、PR1、bcr-abl、tyronsinase、存活素、PSA、hTERT、肉瘤易位断点蛋白质、EphA2、PAP、ML-IAP、AFP、ERG、NA17、PAX3、ALK、雄激素受体、细胞周期蛋白B1、聚唾液酸、MYCN、RhoC、TRP-2、岩藻糖基GM1、间皮素(MSLN)、PSCA、MAGE A1、sLe(动物)、CYP1B1、PLAV1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6-AML、NY-BR-1、RGS5、SART3、STn、碳酸酐酶IX、PAX5、OY-TES1,精子蛋白17、LCK、HMWMAA、AKAP-4、SSX2、XAGE 1、豆荚蛋白、Tie 3、VEGFR2、MAD-CT-1、PDGFR-B、MAD-CT-2、ROR2、TRAIL1、MUC16、MAGE A4、MAGE C2、GAGE、EGFR、CMET、HER3、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN6、CLDN16、CLDN18.2、CLorf186、RON、LY6E、FRA、DLL3、PTK7、STRA6、TMPRSS3、TMPRSS4、TMEM238、UPK1B、VTCN1、LIV1、ROR1或Fos相关抗原1。
在某些实施方案中，肿瘤抗原选自CD5、CD25、CD37、CD33、CD45、BCMA、CS-1、PD-L1、B7-H3、B7-DC(PD-L2)、HLD-DR、癌胚抗原(CEA)、TAG-72、EpCAM、MUC1、叶酸结合蛋白(FOLR1)、A33、G250(碳酸酐酶IX)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、GD2、GD3、GM2、Ley、CA-125、CA19-9(MUC1 sLe(a))、表皮生长因子、HER2、IL-2受体、EGFRvIII(de2-7 EGFR)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、腱生蛋白、金属蛋白酶、内皮唾酸蛋白、avB3、LMP2、EphA2、PAP、AFP、ALK、聚唾液酸、TRP-2、岩藻糖基GM1、间皮素(MSLN)、PSCA、sLe(a)、GM3、BORIS、Tn、TF、GloboH、STn、CSPG4、AKAP-4、SSX2、豆荚蛋白、Tie 2、Tim 3、VEGFR2、PDGFR-B、ROR2、TRAIL1、MUC16、EGFR、CMET、HER3、MUC1、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN18.2、RON、LY6E、FRAlpha、DLL3、PTK7、LIV1、ROR1、CLDN6、GPC3、ADAM12、LRRC15、CDH6、TMEFF2、TMEM238、GPNMB、ALPPL2、UPK1B、UPK2、LAMP-1、LY6K、EphB2、STEAP、ENPP3、CDH3、Nectin4、LYPD3、EFNA4、GPA33、SLITRK6或HAVCR1。
如本文所述，缀合物的抗原结合结构域部分可以被配置为识别由癌细胞表达的分子，如例如疾病抗原、肿瘤抗原或癌抗原。这样的抗原通常是本领域普通技术人员已知的，或者新发现与这样的病况相关，通常与这样的病况相关和/或对这样的病况具有特异性。例如，疾病抗原、肿瘤抗原或癌抗原是但不限于：CD5、CD19、CD20、CD25、CD37、CD30、CD33、CD40、CD45、CAMPATH-1、BCMA、CS-1、PD-L1、B7-H3、B7-DC、HLD-DR、癌胚抗原(CEA)、TAG-72、EpCAM、MUC1、叶酸结合蛋白、A33、G250、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、铁蛋白、GD2、GD3、GM2、Ley、CA-125、CA19-9、表皮生长因子、p185HER2、IL-2受体、EGFRVIII(de2-7 EGFR)、成纤维细胞活化蛋白、腱生蛋白、金属蛋白酶、内皮唾酸蛋白、血管内皮生长因子、avB3、WT1、LMP2、HPV E6、HPV E7、Her-2/neu、MAGE A3、p53非突变体、NY-ESO-1、MelanA/MART1、Ras突变体、gp100、p53突变体、PR1、bcr-abl、tyronsinase、存活素、PSA、hTERT、肉瘤易位断点蛋白质、EphA2、PAP、ML-IAP、AFP、ERG、NA17、PAX3、ALK、雄激素受体、细胞周期蛋白B1、聚唾液酸、MYCN、RhoC、TRP-2、岩藻糖基GM1、间皮素(MSLN)、PSCA、MAGE A1、sLe(动物)、CYP1B1、PLAV1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6-AML、NY-BR-1、RGS5、SART3、STn、碳酸酐酶IX、PAX5、OY-TES1,精子蛋白17、LCK、HMWMAA、AKAP-4、SSX2、XAGE 1、豆荚蛋白、Tie 3、VEGFR2、MAD-CT-1、PDGFR-B、MAD-CT-2、ROR2、TRAIL1、MUC16、MAGE A4、MAGE C2、GAGE、EGFR、CMET、HER3、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN6、CLDN16、CLDN18.2、CLorf186、RON、LY6E、FRA、DLL3、PTK7、STRA6、TMPRSS3、TMPRSS4、TMEM238、UPK1B、VTCN1、LIV1、ROR1或Fos相关抗原1。在另一个实例中，疾病抗原、肿瘤抗原或癌抗原选自CD5、CD25、CD37、CD33、CD45、BCMA、CS-1、PD-L1、B7-H3、B7-DC(PD-L2)、HLD-DR、癌胚抗原(CEA)、TAG-72、EpCAM、MUC1、叶酸结合蛋白(FOLR1)、A33、G250(碳酸酐酶IX)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、GD2、GD3、GM2、Ley、CA-125、CA19-9(MUC1 sLe(a))、表皮生长因子、HER2、IL-2受体、EGFRvIII(de2-7 EGFR)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、腱生蛋白、金属蛋白酶、内皮唾酸蛋白、avB3、LMP2、EphA2、PAP、AFP、ALK、聚唾液酸、TRP-2、岩藻糖基GM1、间皮素(MSLN)、PSCA、sLe(a)、GM3、BORIS、Tn、TF、GloboH、STn、CSPG4、AKAP-4、SSX2、豆荚蛋白、Tie 2、Tim 3、VEGFR2、PDGFR-B、ROR2、TRAIL1、MUC16、EGFR、CMET、HER3、MUC1、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN18.2、RON、LY6E、FRAlpha、DLL3、PTK7、LIV1、ROR1、CLDN6、GPC3、ADAM12、LRRC15、CDH6、TMEFF2、TMEM238、GPNMB、ALPPL2、UPK1B、UPK2、LAMP-1、LY6K、EphB2、STEAP、ENPP3、CDH3、Nectin4、LYPD3、EFNA4、GPA33、SLITRK6或HAVCR1。另外，这样的肿瘤抗原可以来源于以下特定病况和/或病况家族，包括但不限于癌症如脑癌、皮肤癌、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、白血病、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、肾癌、血管瘤、骨癌、血液癌、睾丸癌、前列腺癌、胃癌、肠癌、胰腺癌和其它类型的癌症以及癌前病况如增生等。
癌症的非限制性实例可以包括急性淋巴细胞白血病(ALL)；急性髓性白血病；肾上腺皮质癌；儿童小脑或脑星形细胞瘤；基底细胞癌；膀胱癌；骨肿瘤、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；脑癌；脑肿瘤，如小脑星形细胞瘤、恶性胶质瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤；脑干胶质瘤；乳腺癌；支气管腺瘤/类癌；伯基特氏淋巴瘤；小脑星形细胞瘤；宫颈癌；胆管癌；软骨肉瘤；慢性淋巴细胞性白血病；慢性粒细胞性白血病；慢性骨髓增生性病症；结肠癌；皮肤T细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；室管膜瘤；食道癌；眼癌，如眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤；胆囊癌；胶质瘤；毛细胞白血病；头颈癌；心脏癌；肝细胞(肝)癌；霍奇金淋巴瘤；下咽癌；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波西肉瘤；肾癌(肾细胞癌)；喉癌；白血病，如急性淋巴细胞性、急性髓性、慢性淋巴细胞性、慢性粒细胞性和毛细胞性；唇和口腔癌；脂肪肉瘤；肺癌，如非小细胞和小细胞；淋巴瘤，如艾滋病相关的淋巴瘤、伯基特淋巴瘤；淋巴瘤，皮肤T细胞，霍奇金和非霍奇金，巨球蛋白血症，骨恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤；黑色素瘤；默克尔(Merkel)细胞癌；间皮瘤；多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物；蕈样霉菌病；骨髓增生异常综合征；脊髓发育不良/骨髓增生性疾病；慢性骨髓增生性病症；鼻腔和鼻窦癌；鼻咽癌；神经母细胞瘤；少突胶质细胞瘤；口咽癌；骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌；胰腺癌；甲状旁腺癌；咽喉癌；嗜铬细胞瘤；垂体腺瘤；浆细胞瘤形成；胸膜肺母细胞瘤；前列腺癌；直肠癌；肾细胞癌(肾癌)；肾盂和输尿管，移行细胞癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；尤因肿瘤家族肉瘤；卡波西肉瘤；软组织肉瘤；子宫肉瘤；塞扎里综合征；皮肤癌(非黑色素瘤)；皮肤癌；小肠癌；软组织肉瘤；鳞状细胞癌；鳞状颈癌伴隐匿性原发性、转移性；胃癌；睾丸癌；喉癌；胸腺瘤和胸腺癌；胸腺瘤；甲状腺癌；儿童期甲状腺癌；子宫癌；阴道癌；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(
Figure BDA0003045914120001671
macroglobulinemia)；维尔姆斯瘤(Wilms tumor)以及它们的任何组合。
本公开内容提供了本文公开的任何治疗性化合物或缀合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。疗法可以通过本文公开的任何机制，如通过刺激免疫系统来进行。本公开内容提供了本文公开的任何治疗性化合物或缀合物，其用于刺激免疫系统、疫苗接种或免疫疗法，包括例如增强免疫应答。本公开内容还提供了用于预防或治疗本文公开的任何病况，例如癌症、自身免疫性疾病、炎症、败血症、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷或传染病(通常由传染病原体引起)的本文公开的任何治疗性化合物或缀合物。本公开内容还提供了用于获得针对本文公开的任何病况的本文公开的任何临床结果(如减少体内肿瘤细胞)的本文公开的任何治疗性化合物或缀合物。本公开内容还提供了本文公开的任何治疗性化合物或缀合物在制备用于预防或治疗本文公开的任何病况的药物中的用途。
一般合成方案和实施例
提供以下合成方案是出于说明而非限制的目的。以下实施例说明了制备本文所述化合物的各种方法。应理解，本领域技术人员可以通过类似方法或通过组合本领域技术人员已知的其它方法来制备这些化合物。还应理解，本领域技术人员将能够以如下所述的类似方式通过使用适当的原料并根据需要修改合成途径来制备。通常，原料和试剂可以从商业供应商获得，或者根据本领域技术人员已知的来源合成或者如本文所述制备。
方案1
有效载荷的合成
Figure BDA0003045914120001681
当在适当的溶剂中在适当的碱存在下用适当的亲电体处理时，具有侧氨基官能度的4-氨基咪唑并喹啉(i)可以被酰化或烷基化，以得到类型(ii)的化合物。保护基团(PG)的随后去保护(如果适用的话)导致化合物(iii)的产生，所述化合物(iii)含有可以以与该顺序(i→ii)的第一步骤类似的方式官能化的游离胺。可选地，4-氨基化合物(ii)可以经由用适当的亲电体处理来封端，以提供获得类型(v)的化合物。类型(v)的化合物可以转化为类型(vii)的化合物，如同类型(ii)的化合物转化为(iv)。在一些情况下，类型(iv)的化合物可以在适当的溶剂中在适当的碱存在下经由用适当的亲电体处理而被直接修饰以获得类型(vii)的化合物。
实施例1
Figure BDA0003045914120001691
化合物1.1:(1-((2-((1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-10-基)-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯
向1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(100mg,0.28mmol)和二异丙基乙胺(3.0当量,146μL,0.84mmol)在DMF(5mL)中的混合物加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-丙酸甲酯(1.2当量,112mg,0.33mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将粗制反应物经由制备型RP-HPLC(0→100％AcN于H2O中,0.1％TFA)纯化。将纯级分合并，冷冻以及经由冻干干燥，得到141mg(91％产率)呈灰白色固体的期望产物。LCMS(M+H)＝577.7。1H NMR(DMSO,400MHz)δ13.71(s,1H),8.53(d,1H,J＝8.4Hz),7.78(dd,1H,J＝8.0,0.8Hz),7.68(dd,1H,J＝7.6,0.8),7.53(td,1H,J＝8.4,1.2Hz),7.38-7.27(m,7H),7.28-7.17(m,1H),4.95(s,3H),3.55(q,2H,6.8Hz),3.18-3.08(m,2H),2.95-2.90(m,1H),1.23(s,3H),1.62(bs,6H),1.14(t,3H,J＝6.8Hz)。
Figure BDA0003045914120001692
化合物1.2:2-氨基-N-(2-((1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙酰胺
向(1-((2-((1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯1.1(130mg,0.23mmol)在MeOH(20mL)中的溶液加入Pd(OH)2(30mg)。然后将反应物置于H2(g)气氛下，并在环境温度下剧烈搅拌3h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤，用MeOH冲洗，并浓缩。将所得残余物经由制备型RP-HPLC(0→100％AcN于H2O中，0.1％TFA)纯化。将纯级分合并，冷冻并经由冻干干燥，得到123.5mg(94％产率)呈灰白色固体的期望产物(TFA盐)。C23H34N6O3 LCMS(M+H)＝443.6。1H NMR(DMSO,400MHz)δ14.08(bs,1H),9.14(bs,2H),8.53(d,1H,J＝8.0Hz),8.08(bs,3H),8.03(t,1H,J＝5.6Hz),7.78(dd,1H,J＝8.4,1.2Hz),7.70(td,1H,J＝7.2,1.2Hz),7.58(td,1H,J＝7.2,1.2Hz),4.84(bs,4H),3.54(q,3H,J＝6.8Hz),3.23(t,2H,J＝6.4Hz),2.96(m,2H),1.35(s,3H),1.19(bs,3H),1.13(t,3H,J＝6.8Hz)。
Figure BDA0003045914120001701
化合物1.3:(S)-(1-((2-((1-(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯
向(1-((2-((1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯1.1(130mg,0.22mmol)和二异丙基乙胺(4.0当量,166μL,0.90mmol)在DMF(7.5mL)中的混合物加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸酯(2.0当量,135mg,0.45mmol)。将混合物在40℃搅拌15h。将粗制反应物经由制备型RP-HPLC(0→100％AcN于H2O中,0.1％TFA)纯化。将纯级分合并，冷冻并经由冻干干燥，得到112mg(65％产率)呈灰白色固体的期望产物。LCMS(M+Na)＝769.9,(M+H-Boc)＝647.9。
上述相同类别的其它化合物可以以与以上实施例1中所述类似的方式使用适当的试剂制备。
表1：化合物1.1–1.9
Figure BDA0003045914120001711
Figure BDA0003045914120001721
Figure BDA0003045914120001731
Figure BDA0003045914120001741
Figure BDA0003045914120001751
方案2
连接子-有效载荷的合成
连接子-有效载荷(LP)可以通过各种方法合成。例如，LP化合物可以如方案2所示合成。
Figure BDA0003045914120001752
当在适当的溶剂中在适当的碱存在下用适当的亲电体处理时，具有侧氨基官能度的4-氨基咪唑并喹啉(viii)可以被酰化或烷基化，得到类型(ix)的化合物。保护基团(PG)的随后去保护(如果适用的话)导致化合物(x)的产生，所述化合物(x)含有游离胺，所述游离胺可以以与该顺序(i→ii)的第一步类似的方式官能化，R25可以被定义为连接子L3。在一些情况下，类型(xi)的化合物可以在适当的溶剂中在适当的碱存在下经由用适当的亲电体处理而被直接修饰以获得类型(xiv)的化合物。
另外，连接子-有效载荷(LP)可以通过各种方法合成。例如，LP化合物可以如方案3-1所示合成。
方案3-1:
Figure BDA0003045914120001761
已经被活化用于酰胺键形成的PEG化的羧酸(i)可以与适当取代的含胺的免疫刺激性化合物反应以提供中间体酰胺。活化酯(ii)的形成可以通过使用试剂如N-羟基琥珀酰亚胺或五氟苯酚在偶联剂如二异丙基碳二亚胺(DIC)存在下使中间体含酰胺的羧酸反应以提供化合物(ii)来实现。
LP可以如方案3-2所示合成。
方案3-2:
Figure BDA0003045914120001762
活化的碳酸酯如(i)可以与适当取代的含胺的免疫刺激化合物反应，得到氨基甲酸酯(ii)，其可以基于R3酯基团的性质使用标准方法去保护。所得羧酸(iii)然后可以通过与活化剂如N-羟基琥珀酰亚胺或五氟苯酚偶联以提供化合物(iv)。
LP化合物可以如方案3-3所示合成。
方案3-3:
Figure BDA0003045914120001771
活化的羧酸酯如(i-a)可以与适当取代的含胺的免疫刺激性化合物反应以提供酰胺(ii)。可选地，类型(i-b)的羧酸可以在酰胺键形成剂如二环己基碳二亚胺(DCC)存在下与适当取代的含胺的免疫刺激性化合物偶联以提供期望的LP。
LP化合物可以通过各种方法如方案3-4中所示的方法合成。
方案3-4:
Figure BDA0003045914120001772
活化的碳酸酯如(i)可以与适当取代的含胺的免疫刺激性化合物反应以提供氨基甲酸酯(ii)作为靶标ISC。
LP化合物可以如方案3-5所示合成。
方案3-5:
Figure BDA0003045914120001781
活化的羧酸如(i-a,i-b,i-c)可以与适当取代的含胺的免疫刺激性化合物反应以提供酰胺(ii-a,ii-b,ii-c)作为靶标连接子-有效载荷(LP)。
实施例2
Figure BDA0003045914120001782
化合物2.1:4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苄基(1-((2-((1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯
向2-氨基-N-(2-((1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙酰胺1.2(78.0mg,0.18mmol)和4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(0.9当量,117mg,0.16mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物加入二异丙基乙胺(4.0当量,123μL,0.77mmol)。将混合物在40℃搅拌21h。将粗制反应物经由制备型RP-HPLC(0→100％AcN于H2O中,0.1％TFA)纯化。将纯级分合并，冷冻并经由冻干干燥，得到86mg(47％产率)呈灰白色固体的期望产物。
LCMS(M+H)＝1042.2。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ13.50(s,1H),9.97(s,1H),8.54(d,1H,J＝8.4Hz),8.12(d,1H,J＝6.8Hz),8.07(d,1H,7.6Hz),7.79(表观t,2H,J＝7.60Hz),7.68(t,1H,J＝8.0Hz),7.57(d,2H,J＝8.8Hz),7.53(t,1H,J＝7.6Hz),7.32-7.17(m,4H),6.98(s,2H),6.98(d,1H,J＝6.8Hz),6.92(d,1H,J＝6.8Hz),6.00(bs,1H),4.87(s,3H),4.35(五重峰,3H,J＝6.8Hz),4.18(dd,2H,J＝8.4,6.8Hz),3.55(t,2H,J＝7.2Hz),3.36(t,2H,J＝6.8Hz),3.20-3.08(m,2H),3.60-2.90(m,2H),2.78-2.89(m,2H),2.17(五重峰,1H,J＝6.4Hz),2.13(五重峰,1H,J＝6.4Hz),1.94(七重峰,1H,J＝6.4Hz),1.74-1.63(m,1H),1.63-1.54(m,1H),1.53-1.39(m,6H),1.38-1.27(m,2H),1.21(s,6H),1.22-1.10(m,4H),1.14(t,6H,J＝6.8Hz),0.83(dd,6H,J＝12.4,6.8Hz)。
Figure BDA0003045914120001791
化合物2.2:(2-((2-(((S)-1-((2-((1-(1-(4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苯基)-5,5,11,11-四甲基-3,6-二氧代-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十二烷-12-基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苄基(1-((2-((1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯2.1(21.0mg,0.02mmol)和2,5-二氧代吡咯烷-1-基(叔丁氧基羰基)甘氨酰基甘氨酰基-L-苯基丙氨酰基甘氨酸酯(2.0当量,21.0mg,0.04mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物中加入二异丙基乙胺(4.0当量,15μL,0.08mmol)。将混合物在40℃搅拌17h。将粗制反应物经由制备型RP-HPLC(0→70％AcN于H2O中,0.1％TFA)纯化。将纯级分合并，冷冻并经由冻干干燥，得到4.2mg(14％产率)的呈灰白色固体的期望产物。
LCMS(M+H)＝1460.2。
上述相同类别的其它化合物可以以与以上实施例2中所述类似的方式使用适当的试剂制备。
表2：化合物2.1-2.20
Figure BDA0003045914120001801
Figure BDA0003045914120001811
Figure BDA0003045914120001821
Figure BDA0003045914120001831
Figure BDA0003045914120001841
Figure BDA0003045914120001851
Figure BDA0003045914120001861
Figure BDA0003045914120001871
实施例3
抗体-药物缀合物的合成
经由链间二硫化物的部分还原制备抗体缀合物的方案
经由分子量截止离心过滤(Millipore,30kDa)将mAb(3-8mg/mL于PBS中)交换至HEPES(100mM,pH 7.0,1mM DTPA)中。将所得的mAb溶液转移至配衡的50mL锥形管中。通过A280测定mAb浓度为3-8mg/mL。在室温下向mAb溶液中加入TCEP(2.0-4.0当量,1mM原液)，并将所得混合物在37℃下孵育30-90min，同时轻轻振荡。冷却至室温后，将搅拌棒加入反应管中。在搅拌下，将DMA(5-15％v/v)滴加至反应混合物中。然后，滴加连接子-有效载荷(5.0-13.0当量,10mM DMA)。使所得的反应混合物在环境温度下搅拌30-60分钟，此时加入N-乙基马来酰亚胺(3.0当量,100mM DMA)。在再搅拌15分钟之后，加入半胱氨酸(6.0-11.0当量,50mM HEPES)。然后将粗制的ADC交换至PBS中并使用PBS作为流动相通过制备型SEC(例如，HiLoad 26/600,Superdex 200pg)纯化。将纯级分经由分子量截止离心过滤(Millipore,30kDa)浓缩，过滤除菌，并转移至15mL锥形管中。在表征之后，通过分析型SEC、分析型HIC、分析型反相、LCMS、UV-VIS和内毒素来表征ADC。
实施例4
用于测定药物抗体比的一般程序
疏水相互作用色谱
将10μL的6mg/mL缀合物溶液注入连接有TOSOH TSKgel Butyl-NPR TM疏水相互作用色谱(HIC)柱(2.5μM粒度，4.6mm x 35mm)的HPLC系统装置中。然后，在18分钟的过程中，运行这样的方法，其中流动相梯度在12分钟的过程中从100％流动相A运行至100％流动相B，然后在100％流动相A重新平衡6分钟。流速为0.8mL/min，并且将检测器设定为280nM。流动相A是1.5M硫酸铵，25mM磷酸钠(pH 7)。流动相B是于25mM磷酸钠(pH 7)中的25％异丙醇。运行后，对色谱图进行积分，并通过对加权峰面积求和来确定摩尔比。
质谱
将1微克的缀合物注入LC/MS如与Agilent 1290Infinity UHPLC系统耦合的配备有Agilent双喷射流ESI源的Agilent 6550iFunnel Q-TOF。获得原始数据，并使用最大熵解卷积算法，用软件如具有BioConfirm的Agilent MassHunter定性分析软件对其进行解卷积。通过软件计算完整抗体构建体缀合物的平均质量，所述软件使用25％的顶峰高度进行计算。然后将该数据导入另一程序如Agilent摩尔比计算器以计算缀合物的摩尔比。
实施例5
表3：缀合物表征
Figure BDA0003045914120001891
实施例5中的抗Her2-mIgG2a是包含帕妥珠单抗CDR的小鼠嵌合抗体。
实施例6
TLR7小分子诱导鼠巨噬细胞产生鼠TNFα
鼠巨噬细胞来源于Balb/c小鼠的骨髓细胞。简而言之，分离鼠骨髓细胞并将其重悬于cDMEM培养基中(补充有10％胎牛血清(HyClone)、1mM丙酮酸钠(HyClone)、2mM L-谷氨酰胺(Gibco)、10mM HEPES(HyClone)、1X NEAA(Gibco)、50U/mL青霉素、50U/mL链霉素(HyClone)的高葡萄糖DMEM(HyClone))，在20ng/mL鼠M-CSF(Peprotech)存在下以5e5个细胞/mL接种，并在37℃，5％CO2下孵育7天以分化成鼠巨噬细胞。
用于体外小分子筛选的一般程序
本实施例显示了TLR7小分子可以增加来自骨髓衍生的鼠巨噬细胞的促炎细胞因子，即鼠TNFα的产生。在分化之后，将骨髓衍生的鼠巨噬细胞以及在cRPMI培养基(补充有10％胎牛血清(HyClone)、1mM丙酮酸钠(HyClone)、2mM L-谷氨酰胺(Gibco)、10mM HEPES(HyClone)、1X NEAA(Gibco)、50U/mL青霉素、50U/mL链霉素(HyClone)的RPMI-1640(HyClone))中滴定浓度为1000-0.06nM的TLR7小分子一起铺板在96孔平底微量滴定板(80,000/孔)中。在过夜培养之后，收获上清液并通过ELISA(BioLegend)测定鼠TNFα水平。表4。图1显示了体外TLR7小分子筛查。使用GraphPad Prism 7.01软件(GraphPad Software)分析数据以及使用非线性回归计算EC50值。TLR7小分子是有活性的，以剂量依赖性方式刺激鼠巨噬细胞产生鼠TNFα。化合物A由下式表示：
Figure BDA0003045914120001901
表4：体外TLR7小分子筛选
化合物 EC<sub>50</sub>(nM)
化合物A 73
化合物1.1 20
化合物1.2 4.3
化合物1.3 1681
化合物1.4 1.2
化合物1.5 4
化合物1.6 657
化合物1.7 503
化合物1.8 59
化合物1.9 671
实施例7
通过免疫刺激缀合物诱导鼠巨噬细胞产生鼠TNFα
免疫刺激性缀合物筛选的一般程序
本实施例显示了在表达抗原的肿瘤细胞存在下，免疫刺激缀合物可以增加来自骨髓衍生的鼠巨噬细胞的促炎细胞因子，即鼠TNFα的产生。
如上所述，将鼠骨髓细胞分化成巨噬细胞。在分化之后，将骨髓衍生的鼠巨噬细胞铺板在cRPMI测定培养基中的96孔平底微量滴定板(80,000/孔)中。然后加入表达抗原或不表达抗原的肿瘤细胞(40,000/孔)，以及在cRPMI培养基中滴定范围为100-0.006nM的缀合物或对照抗体。在过夜培养之后，收获上清液并通过ELISA(BioLegend)测定鼠TNFα水平。表5。使用GraphPad Prism 7.01软件(GraphPad Software)分析数据以及使用非线性回归计算EC50值。所有缀合物都是有活性的，在表达Her2抗原的SK-BR-3细胞存在下，以剂量依赖性方式刺激从鼠巨噬细胞产生鼠TNFα。相比之下，在不表达MDA-MB-468细胞上Her2抗原不存在下，所述缀合物不刺激鼠巨噬细胞产生鼠TNFα。图2和图3显示了体外Her2/TLR7免疫刺激性缀合物筛选。
表5：体外Her2-TLR7免疫刺激性缀合物筛选
缀合物 EC<sub>50</sub>(nM)
抗Her2-mIgG2a-化合物2.1 0.35nM
抗Her2-mIgG2a-化合物2.20 n.d.
实施例8
抗Her2-mIgG2a-化合物2.1缀合物减缓肿瘤生长，增加结肠癌的异位小鼠模型中的存活
将表达人Her2的5x105个CT26结肠癌细胞的无菌悬液以0.1ml PBS的体积皮下注射到雌性Balb/c小鼠的右侧腹中。当肿瘤达到200mm3的体积时，用1、5、10mg/kg的抗Her2或缀合至TLR7激动剂的抗Her2(抗Her2-mIgG2a-化合物2.1)处理小鼠，每周3x，持续1周。在研究期间每隔一天监测肿瘤体积，当肿瘤体积达到如通过公式VOL＝(L x W x H x 0.5)所确定的1500mm3时，使小鼠安乐死。证明了当与用单独的抗Her2处理的小鼠相比，用5mg/kg和10mg/kg的抗Her2-mIgG2a-化合物2.1处理的小鼠具有减小的肿瘤体积(图4A-图4F)和改善的存活率(图5)。图4A-图4F显示了用抗Her2-TLR7激动剂缀合物的处理抑制携带CT26-Her2的小鼠中的肿瘤生长。用抗Her2(A、C、E)或缀合至TLR7激动剂的抗Her2-化合物2.1处理的小鼠的肿瘤体积测量。N＝8只小鼠/组。图5显示了用抗Her2-TLR7激动剂缀合物的处理改善了携带CT26-Her2的小鼠的存活。用1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg的抗Her2或抗Her2-化合物2.1缀合物处理的小鼠的Kaplan-Meier曲线。N＝8只小鼠/组。
实施例9
用抗HER2 TLR7缀合物处理携带HER2+EMT6同基因肿瘤的小鼠降低肿瘤生长并改善存活
如下评估TLR7抗体缀合物改变小鼠同基因肿瘤中肿瘤细胞生长的能力。6-7周龄的Balb/cJ小鼠的脂肪乳腺垫皮下(SC)接种1x105个HER2+EMT6细胞。6天后，用卡尺测量肿瘤，并使用以下公式计算体积：体积＝((最小长度)2×(最大长度))/2。将肿瘤体积为44.25-175.71mm3的小鼠组织成3组，每组10只，平均肿瘤大小为97.14mm3。向小鼠皮下施用10mg/kg的抗HER2 mAb(mIgG2a)、10mg/kg的表3的抗HER2-mIgG2a-化合物2.1(抗HER2-TLR7缀合物)、或PBS，每周一次，持续4周。每周测量3次肿瘤体积。当体积达到1500mm3时或如果肿瘤转移，使小鼠安乐死。在第一次给药之后约5周(第34天)终止研究。使用GraphPadPrism绘制体积和存活。使用Log rank(Mantel-Cox)检验分析存活曲线。p<0.05被认为是统计学显著的。与对照相比，用抗HER2-TLR7缀合物处理的群组显示出减慢的肿瘤生长(图6A)和显著的存活优势(图6B)。
实施例10
响应于抗HER2-TLR7缀合物而清除HER2pos CT26肿瘤的小鼠在再激发时排斥HER2pos CT26肿瘤
设计这些研究以测试在用抗HER2-TLR7缀合物处理的小鼠中抗肿瘤应答的持久性。用5mg/kg和20mg/kg的抗HER2-TLR7缀合物或未缀合的HER2 mAb SC处理接种有HER2阳性CT26结肠癌细胞的小鼠。用HER2-TLR7处理完全清除肿瘤的小鼠在原发肿瘤清除之后约60天用相同的HER2阳性CT26细胞系再激发。替代物的半衰期是约48小时，并且在再激发时不再存在。如下获得用于再激发的抗HER2-TLR7缀合物处理的小鼠。用PBS中的5x105个HER2+CT26细胞皮下接种BALB/cJ小鼠的右侧腹。14天后，用卡尺测量肿瘤，并使用以下公式计算体积：体积＝((最小长度)2×(最大长度))/2。将小鼠分成具有大小匹配的肿瘤的对照群组和处理群组。用PBS、5mg/kg抗HER2抗体、5mg/kg抗HER2-TLR7缀合物(化合物2.1)、20mg/kg抗HER抗体或20mg/kg抗HER2-TLR7缀合物处理小鼠。一些5mg/kg和20mg/kg缀合物处理的动物分别清除其肿瘤的25％和30％，而在未缀合的HER2抗体或PBS组中没有清除。表现出完全清除的那些以及类似激发的初始动物群组用注射到左侧腹的5x105个HER2+CT26细胞再激发。用HER2阳性CT26肿瘤再激发的小鼠被100％保护，表明抗HER2-TLR7缀合物可以在5mg/kg(图7A)和20mg/kg(图7B)诱导持久的抗肿瘤记忆应答。
实施例11
响应于抗HER2-TLR7缀合物而清除HER2+CT26肿瘤的小鼠在再激发时排斥HER2negCT26肿瘤
为了测试用HER2-TLR7缀合物处理的小鼠中抗肿瘤应答的持久性和表位扩散，用抗HER2-TLR7缀合物处理的完全清除肿瘤的小鼠在原发肿瘤清除之后60天在左侧腹用野生型(HER2阴性)CT26细胞再激发。如下获得用于再激发的小鼠。在雌性BALB/cJ小鼠的右侧腹中皮下接种PBS中的5x105个HER2+CT26细胞。14天后，用卡尺测量肿瘤，并使用以下公式计算体积：体积＝((最小长度)2×(最大长度))/2。将肿瘤体积为96.5-146.3的小鼠组织成2组，每组10只，平均肿瘤大小为126.8mm3。用PBS或50mg/kg抗HER2-TLR7缀合物(化合物2.1)以qW×4皮下处理10只小鼠的群组。然后在约60天之后在无肿瘤(30％)的抗HER2-TLR7缀合物处理的小鼠的左侧腹皮下接种5x106个HER2阴性CT26细胞。作为对照，用HER2阴性CT26细胞类似地接种初始BALB/cJ小鼠的群组。与初始对照不同，保护所有再激发的小鼠不受野生型CT26肿瘤细胞生长的影响，表明不依赖于HER2的持久的和广泛的新抗原T细胞应答(图8)。
实施例12
在HER2pos细胞存在下，抗HER2-TLR7缀合物诱导来自小鼠骨髓衍生的巨噬细胞的TNF-α
如下体外评估抗HER2-TLR7缀合物通过HER2与肿瘤细胞结合时特异性活化小鼠巨噬细胞的能力。使用附接到填充有生长培养基(补充有10％胎牛血清、1mM丙酮酸钠、1XGlutaMAX-1、1X非必需氨基酸、10mM HEPES和0.5％青霉素/链霉素的DMEM)的3mL注射器的27G针从BALB/cJ小鼠股骨和胫骨收获骨髓细胞。将骨髓细胞离心，在计数之前裂解RBC，并以5x105/mL的浓度重悬于生长培养基中。将10mL细胞悬液置于10cm培养皿中并加入20ng/mL鼠巨噬细胞集落刺激因子(mM-CSF)。将细胞孵育2天，用含有20ng/mL mM-CSF的新鲜生长培养基替代培养基，然后再培养4天。用Accutase细胞分离溶液从平板上移除BMDM和肿瘤细胞系SK-BR-3(HER2pos)或MDA-MB-468(HER2neg)并计数。将BMDM以80,000个细胞/孔铺板在测定培养基(补充有10％胎牛血清、1mM丙酮酸钠、1X GlutaMAX-1、1X非必需氨基酸、10mMHEPES和0.5％青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基)中的96孔平底微量滴定板中。将肿瘤细胞系以40,000个细胞/孔与100-0.001nM抗HER2-TLR7缀合物(化合物2.1)或抗HER2-mIgG2a或1000-0.001nM化合物1.2(TLR7有效载荷)一起铺板在测定培养基中，并在37℃，5％CO2下一起孵育24小时。在培养之后，收集上清液并在-80℃冷冻直至进行细胞因子分析。通过mTNFαELISA试剂盒(Biolegend)测定上清液中的鼠TNFα(mTNFα)水平，并根据制造说明书在Envision Plate Reader(Perkin Elmer,Waltham,MA)上读取。然后使用GraphPad Prism7.01软件(GraphPad Software,San Diego,CA)绘制mTNFα水平，以及使用非线性回归曲线拟合产生EC50值。当与HER2pos细胞系结合时，抗HER2-TLR7缀合物有效地活化小鼠骨髓细胞(图9A)，但当在HER2neg细胞系存在下未结合时，则不能活化小鼠骨髓细胞(图9B)。TLR7小分子能够在两种细胞系存在下有效地活化巨噬细胞。
实施例13
在用抗HER2-TLR7缀合物处理之后，HER2+CT26荷瘤小鼠中的瘤内细胞因子、趋化因子和免疫细胞的浸润/活化升高
为了证明携带HER2+肿瘤的肿瘤靶向的TLR7免疫活化小鼠用抗HER2-TLR7缀合物(化合物2.1)或抗HER2抗体对照处理的能力，切除肿瘤并通过测量免疫细胞、细胞因子和趋化因子来分析该肿瘤的免疫活化。在6-8周龄的BALB/cJ小鼠的右侧腹中皮下接种5x105个HER2+CT26细胞。十七天后，用卡尺测量肿瘤，并使用以下公式计算体积：体积＝((最小长度)2×(最大长度))/2。将肿瘤体积为120.4-314.9mm3的小鼠组织成4组，每组6-7只，平均肿瘤大小为213.2mm3。向给小鼠静脉内(IV)施用5mg/kg HER2 mAb或抗HER2-TLR7缀合物，并按照表中概述的时间表收获肿瘤。通过Luminex测定瘤内细胞因子和趋化因子，通过流式细胞仪如下评估浸润的免疫细胞。对于Luminex分析，将肿瘤称重，置于500μL RPMI中并在冰上机械分离。将所得的上清液储存在-80℃用于将来的分析。数据表示为皮克分析物/克起始组织。还使用Miltenyi小鼠消化试剂盒酶促消化肿瘤亚组并通过70um过滤器过滤。将单细胞悬液在3个流式细胞仪面板上分开。对于细胞内T细胞分析，在1x布雷菲德菌素A存在下，用2μM AH-1肽(AnaSpec(AS-64798))在37℃刺激细胞4小时，对表面标志物进行染色，用FoxP3染色缓冲液(eBioscience)透化，以及用针对TNFα和IFNγ 的抗体染色。在GraphPadPrism中分析所有数据。*注意，在一些情况下，抗HER2-TLR7缀合物处理的肿瘤材料是限制性的，并且不能用于所有分析。
Figure BDA0003045914120001961
与对照相比，发现在单剂量(图10A)或3剂量(图10B)的抗HER2-TLR7缀合物后48小时，指示的趋化因子和细胞因子的瘤内水平升高，表明免疫活化增加。通过未配对T检验确定统计学显著性。*p<0.05,**p<0.01,p<0.001。
与对照相比，FACS分析表明瘤内固有和适应性免疫细胞活化在单剂量或三剂量后48小时(第6天)增加。到48小时，通过四聚体染色(图11A)鉴定扩增的AH-1+肿瘤抗原T细胞群。在第6天，巨噬细胞M1与M2的比例(MHC II+类：CD206+)(图11B)和AH-1应答CD8T细胞的扩增(图11C)增加。在两个时间点观察到升高的肿瘤细胞表面PD-L1表达(图11D-图11E)和嗜中性粒细胞浸润(图11F-图11G)。通过未配对T-检验确定统计学显著性。*p<0.05,**p<0.01,p<0.001。
总之，这些数据表明用抗HER2-TLR7缀合物处理增加了广泛的瘤内免疫活化。

Claims (99)

1.由式(IA)表示的化合物或其盐
Figure FDA0003045914110000011
其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；或者R3和R11一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的5至10元杂环；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7、R8、R9和R10在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和-CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和-CN；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自的卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；
n是1、2或3；
x是1、2或3；
w是0、1、2、3或4；以及
z是0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中X1是O。
3.如权利要求1或2所述的化合物或盐，其中n是2。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐，其中x是2。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中z是0。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中z是1。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中所述式(IA)的化合物由式(IB)或其盐表示：
Figure FDA0003045914110000031
其中：
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
8.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中所述式(IA)的化合物由式(IC)或其盐表示：
Figure FDA0003045914110000041
其中：
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或盐，其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基。
10.如权利要求9所述的化合物或盐，其中R1和R2独立地选自氢和C1-6烷基。
11.如权利要求10所述的化合物或盐，其中R1和R2各自是氢。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中R3选自氢以及任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
13.如权利要求12所述的化合物或盐，其中R3是氢。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或盐，其中R4选自氢以及任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
15.如权利要求14所述的化合物或盐，其中R4是氢。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或盐，其中R5选自氢以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代C1-6烷基。
17.如权利要求16所述的化合物或盐，其中R5是氢。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或盐，其中R6选自卤素、-OR20和-N(R20)2；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；以及
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代。
19.如权利要求18所述的化合物或盐，其中R6是任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20的取代基取代的C1-6烷基；以及
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代。
20.如权利要求19所述的化合物或盐，其中R6是被-OR20取代的C1-6烷基，以及
R20选自氢以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NH2的取代基取代的C1-6烷基。
21.如权利要求7或8所述的化合物或盐，其中R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基。
22.如权利要求21所述的化合物或盐，其中R7’和R8’各自是氢。
23.如权利要求21或22所述的化合物或盐，其中R7”和R8”各自是C1-6烷基。
24.如权利要求23所述的化合物或盐，其中R7”和R8”各自是甲基。
25.如权利要求21至24中任一项所述的化合物或盐，其中R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和C1-6烷基。
26.如权利要求25所述的化合物或盐，其中R9’、R9”、R10’和R10”各自是氢。
27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物或盐，其中R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。
28.如权利要求1至6和8中任一项所述的化合物或盐，其中R13和R14独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。
29.如权利要求1至8或者14至26中任一项所述的化合物或盐，其中R3和R11一起形成任选取代的5至6元杂环。
30.如权利要求1至26和28中任一项所述的化合物或盐，其中R11和R12一起形成任选取代的C3-6碳环。
31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物或盐，其中X2是C(O)。
32.如权利要求1所述的化合物，其由以下结构或其任一种的盐表示：
Figure FDA0003045914110000071
Figure FDA0003045914110000081
33.药物组合物，其包含权利要求1-32中任一项所述的化合物或盐以及药学上可接受的赋形剂。
34.如权利要求1-32中任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐还共价结合连接子L3。
35.由式(IIA)表示的化合物或其盐
Figure FDA0003045914110000082
其中：
R2和R4独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R21、R23和R25独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；以及L3；或者R23和R11一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的5至10元杂环；以及其中R21、R23和R25中的一个是L3；
R6选自卤素、-OR20、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)R20和-S(O)2R20；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；
R7、R8、R9和R10在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和–CN；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；或者R11和R12一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C3-6碳环；
R13和R14在每次出现时独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R15在每次出现时独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自的卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环取代基取代；
R16选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
R20在每次出现时独立地选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；
L3是连接子；
X1是O、S或NR16；
X2是C(O)或S(O)2；
n是1、2或3；
x是1、2或3；
w是0、1、2、3或4；以及
z是0、1或2。
36.如权利要求35所述的化合物或盐，其中X1是O。
37.如权利要求35或36所述的化合物或盐，其中n是2。
38.如权利要求35至37中任一项所述的化合物或盐，其中x是2。
39.如权利要求35至38中任一项所述的化合物或盐，其中z是0。
40.如权利要求35至38中任一项所述的化合物或盐，其中z是1。
41.如权利要求35至38中任一项所述的化合物或盐，其中所述式(IIA)的化合物由(IIB)或(IIC)或者它们的盐表示
Figure FDA0003045914110000111
其中：
R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
42.如权利要求35至41中任一项所述的化合物或盐，其中R2和R4独立地选自氢以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基。
43.如权利要求42所述的化合物或盐，其中R2和R4独立地选自氢和C1-6烷基。
44.如权利要求43所述的化合物或盐，其中R2和R4各自是氢。
45.如权利要求35至44中任一项所述的化合物或盐，其中R23选自氢以及任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
46.如权利要求45所述的化合物或盐，其中R23是氢。
47.如权利要求35至46中任一项所述的化合物或盐，其中R21选自氢以及任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
48.如权利要求47所述的化合物或盐，其中R21是氢。
49.如权利要求35至46中任一项所述的化合物或盐，其中R21是L3。
50.如权利要求35至49中任一项所述的化合物或盐，其中R25选自氢以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代的C1-6烷基。
51.如权利要求50所述的化合物或盐，其中R25是氢。
52.如权利要求35至48中任一项所述的化合物或盐，其中R25是L3。
53.如权利要求35至52中任一项所述的化合物或盐，其中R6选自卤素、-OR20和-N(R20)2；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基取代；以及
R20在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代。
54.如权利要求53所述的化合物或盐，其中R6是任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20的取代基取代的C1-6烷基；以及
R20在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；C1-6烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代。
55.如权利要求54所述的化合物或盐，其中R6是被-OR20取代的C1-6烷基，以及
R20选自氢和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NH2的取代基取代。
56.如权利要求41所述的化合物或盐，其中R7’、R7”、R8’、R8”、R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和卤素；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基。
57.如权利要求56所述的化合物或盐，其中R7’和R8’是氢。
58.如权利要求56或57所述的化合物或盐，其中R7”和R8”是C1-6烷基。
59.如权利要求58所述的化合物或盐，其中R7”和R8”是甲基。
60.如权利要求56至59中任一项所述的化合物或盐，其中R9’、R9”、R10’和R10”在每次出现时独立地选自氢和C1-6烷基。
61.如权利要求60所述的化合物或盐，其中R9’、R9”、R10’和R10”各自是氢。
62.如权利要求35至61中任一项所述的化合物或盐，其中R11和R12独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20和-OC(O)R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。
63.如权利要求35至38和40中任一项所述的化合物或盐，其中R13和R14独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20和-OC(O)R20；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代的C1-6烷基。
64.如权利要求35至44、47至61和63中任一项所述的化合物或盐，其中R23和R11一起形成任选取代的5至6元杂环。
65.如权利要求35至61和63中任一项所述的化合物或盐，其中R11和R12一起形成任选取代的C3-6碳环。
66.如权利要求35至65中任一项所述的化合物或盐，其中X2是C(O)。
67.如权利要求34至66中任一项所述的化合物或盐，其中L3是可裂解连接子。
68.如权利要求67所述的化合物或盐，其中L3是溶酶体酶可裂解的。
69.如权利要求34至68中任一项所述的化合物或盐，其中L3由下式表示：
Figure FDA0003045914110000151
其中：
L4表示所述肽的C末端以及L5选自键、亚烷基和亚杂烷基，其中L5任选地被一个或多个独立地选自R30的基团取代，以及RX是反应性部分；以及
R30在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2；以及C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其各自在每次出现时独立地任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2和-NO2的取代基取代。
70.如权利要求69所述的化合物或盐，其中RX包含离去基团。
71.如权利要求69所述的化合物或盐，其中RX是马来酰亚胺或α-卤代羰基。
72.如权利要求69至71中任一项所述的化合物或盐，其中L3的肽包含Val-Cit或Val-Ala。
73.如权利要求34至66中任一项所述的化合物或盐，其中L3由下式表示：
Figure FDA0003045914110000152
其中：
RX包含反应性部分；以及
n是0-9。
74.如权利要求73所述的化合物或盐，其中RX包含离去基团。
75.如权利要求73所述的化合物或盐，其中RX是马来酰亚胺或α-卤代羰基。
76.如权利要求34至75中任一项所述的化合物或盐，其中L3进一步共价结合抗体构建体以形成缀合物。
77.由下式表示的缀合物：
Figure FDA0003045914110000161
其中：
抗体是抗体构建体；
n是1至20；
D是权利要求1至32中任一项所述的化合物或盐；以及
L3是连接子部分。
78.如权利要求77所述的缀合物，其中n选自1至8。
79.如权利要求78所述的缀合物，其中n选自2至5。
80.如权利要求79所述的缀合物，其中n是2。
81.如权利要求77至80中任一项所述的缀合物，其中-L3由下式表示：
Figure FDA0003045914110000162
其中：
L4表示所述肽的C末端以及L5选自键、亚烷基和亚杂烷基，其中L5任选地被一个或多个独立地选自R30的基团取代；RX*是结合抗体构建体的残基的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的
Figure FDA0003045914110000171
表示与所述抗体构建体的残基的连接点；以及
R30在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2；以及C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其各自在每次出现时独立地任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2和-NO2的取代基取代。
82.如权利要求81所述的缀合物，其中RX*是琥珀酰胺部分、水解的琥珀酰胺部分或其混合物并且结合抗体构建体的半胱氨酸残基。
83.如权利要求77至80中任一项所述的缀合物，其中-L3由下式表示：
Figure FDA0003045914110000172
其中：
RX*是结合抗体构建体的残基的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的
Figure FDA0003045914110000173
表示与所述抗体构建体的残基的连接点；以及
n是0-9。
84.如权利要求77至83中任一项所述的缀合物，其中所述抗体构建体包含特异性结合抗原的抗原结合结构域，所述抗原选自CD5、CD19、CD20、CD25、CD37、CD30、CD33、CD40、CD45、CAMPATH-1、BCMA、CS-1、PD-L1、B7-H3、B7-DC、HLD-DR、癌胚抗原(CEA)、TAG-72、EpCAM、MUC1、叶酸结合蛋白、A33、G250、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、GD2、GD3、GM2、Ley、CA-125、CA19-9、表皮生长因子、p185HER2、IL-2受体、EGFRvIII(de2-7 EGFR)、成纤维细胞活化蛋白、腱生蛋白、金属蛋白酶、内皮唾酸蛋白、血管内皮生长因子、avB3、WT1、LMP2、HPV E6、HPV E7、Her-2/neu、MAGE A3、p53非突变体、NY-ESO-1、MelanA/MART1、Ras突变体、gp100、p53突变体、PR1、bcr-abl、tyronsinase、存活素、PSA、hTERT、肉瘤易位断点蛋白质、EphA2、PAP、ML-IAP、AFP、ERG、NA17、PAX3、ALK、雄激素受体、细胞周期蛋白B1、聚唾液酸、MYCN、RhoC、TRP-2、岩藻糖基GM1、间皮素(MSLN)、PSCA、MAGE Al、sLe(动物)、CYP1B1、PLAV1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6-AML、NY-BR-1、RGS5、SART3、STn、碳酸酐酶IX、PAX5、OY-TESL精子蛋白17、LCK、HMWMAA、AKAP-4、SSX2、XAGE 1、豆荚蛋白、Tie 3、VEGFR2、MAD-CT-1、PDGFR-B、MAD-CT-2、ROR2、TRAIL1、MUC16、MAGE A4、MAGE C2、GAGE、EGFR、CMET、HER3、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN6、CLDN16、CLDN18.2、CLorf186、RON、LY6E、FRA、DLL3、PTK7、STRA6、TMPRSS3、TMPRSS4、TMEM238、UPK1B、VTCN1、LIV1、ROR1或Fos相关抗原1，优选Her2。
85.药物组合物，其包含权利要求76-84中任一项所述的缀合物和药学上可接受的赋形剂。
86.如权利要求85所述的药物组合物，其中平均的药物抗体比(DAR)是1至8。
87.治疗癌症的方法，其包括将有效量的权利要求1至32中任一项所述的化合物或盐或者权利要求33所述的药物组合物施用至有需要的对象。
88.治疗癌症的方法，其包括将有效量的权利要求76至84中任一项所述的缀合物或者权利要求85或86所述的药物组合物施用至有需要的对象。
89.杀死体内肿瘤细胞的方法，其包括使肿瘤细胞群体与权利要求76至84中任一项所述的缀合物或者权利要求85或86所述的药物组合物接触。
90.用于治疗的方法，其包括将权利要求76至84中任一项所述的缀合物或者权利要求85或86所述的药物组合物施用至对象。
91.治疗癌症的方法，其包括将权利要求76至84中任一项所述的缀合物或者权利要求85或86所述的药物组合物施用至有需要的对象。
92.权利要求1至32中任一项所述的化合物或盐或者权利要求33所述的药物组合物，其用于通过疗法治疗对象的身体的方法中。
93.权利要求1至32中任一项所述的化合物或盐或者权利要求33所述的药物组合物，其用于治疗癌症的方法中。
94.权利要求76至84中任一项所述的缀合物或者权利要求85或86所述的药物组合物，其用于通过疗法治疗对象的身体的方法中。
95.权利要求76至84中任一项所述的缀合物或者权利要求85或86所述的药物组合物，其用于治疗癌症的方法中。
96.制备下式的抗体缀合物的方法：
Figure FDA0003045914110000191
其中：
抗体是抗体构建体；
n选自1至20；以及
D-L3选自权利要求69至75中任一项所述的化合物或盐，
所述方法包括使D-L3与抗体构建体接触。
97.制备下式的抗体缀合物的方法：
Figure FDA0003045914110000201
其中：
抗体是抗体构建体；
n选自1至20；
L3是连接子；以及
D选自权利要求1-32中任一项所述的化合物或盐，
所述方法包括使L3与所述抗体构建体接触以形成L3-抗体以及使L3-抗体与D接触以形成所述缀合物。
98.如权利要求96或97所述的方法，其中所述抗体构建体包含特异性结合抗原的抗原结合结构域，所述抗原选自CD5、CD19、CD20、CD25、CD37、CD30、CD33、CD40、CD45、CAMPATH-1、BCMA、CS-1、PD-L1、B7-H3、B7-DC、HLD-DR、癌胚抗原(CEA)、TAG-72、EpCAM、MUC1、叶酸结合蛋白、A33、G250、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、GD2、GD3、GM2、Ley、CA-125、CA19-9、表皮生长因子、p185HER2、IL-2受体、EGFRvIII(de2-7 EGFR)、成纤维细胞活化蛋白、腱生蛋白、金属蛋白酶、内皮唾酸蛋白、血管内皮生长因子、avB3、WT1、LMP2、HPV E6、HPV E7、Her-2/neu、MAGEA3、p53非突变体、NY-ESO-1、MelanA/MART1、Ras突变体、gp100、p53突变体、PR1、bcr-abl、tyronsinase、存活素、PSA、hTERT、肉瘤易位断点蛋白质、EphA2、PAP、ML-IAP、AFP、ERG、NA17、PAX3、ALK、雄激素受体、细胞周期蛋白B1、聚唾液酸、MYCN、RhoC、TRP-2、岩藻糖基GM1、间皮素(MSLN)、PSCA、MAGE Al、sLe(动物)、CYP1B1、PLAV1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6-AML、NY-BR-1、RGS5、SART3、STn、碳酸酐酶IX、PAX5、OY-TESL精子蛋白17、LCK、HMWMAA、AKAP-4、SSX2、XAGE 1、豆荚蛋白、Tie 3、VEGFR2、MAD-CT-1、PDGFR-B、MAD-CT-2、ROR2、TRAIL1、MUC16、MAGE A4、MAGE C2、GAGE、EGFR、CMET、HER3、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN6、CLDN16、CLDN18.2、CLorf186、RON、LY6E、FRA、DLL3、PTK7、STRA6、TMPRSS3、TMPRSS4、TMEM238、UPK1B、VTCN1、LIV1、ROR1或Fos相关抗原1，优选Her2。
99.如权利要求96至98中任一项所述的方法，其还包括纯化所述抗体缀合物。
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