KR101975912B1 - 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물의 합성 - Google Patents

폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물의 합성 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 개시된다.
<화학식 I>

Description

폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물의 합성 {SYNTHESIS OF POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS}
폴리시클릭 카르바모일피리돈 화합물의 신규 합성 방법이 개시된다. 폴리시클릭 카르바모일피리돈 화합물의 합성 경로에서의 중간체가 또한 개시된다.
인간 면역결핍 바이러스 감염 및 관련 질환은 전세계적 주요 공중 보건 문제이다. 인간 면역결핍 바이러스 제1형 (HIV-1)은 바이러스 복제에 필요한 3종의 효소: 역전사효소, 프로테아제 및 인테그라제를 코딩한다. 역전사효소 및 프로테아제를 표적화하는 약물은 널리 사용 중이고, 특히 조합 사용 시에 유효성을 나타낸 바 있지만, 독성 및 내성 균주의 발생은 그의 유용성을 제한해 왔다 (Palella, et al. N. Engl. J Med. (1998) 338:853-860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001). 따라서, 다른 약물과 공-투여 시에 HIV의 복제를 억제하고 PXR 활성화를 최소화하는 신규 작용제가 필요하다.
PCT/US2013/076367에 개시된 바와 같이, 특정 폴리시클릭 카르바모일피리돈 화합물은 항바이러스 활성을 갖는 것으로 밝혀진 바 있다. 따라서, 이러한 화합물에 대한 합성 경로가 필요하다.
본 발명은 본원에 기재된 합성 단계를 사용하여 화학식 I의 폴리시클릭 카르바모일피리돈 화합물을 제조하기 위한 신규 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법의 특정한 개별 단계 및 상기 방법에 사용되는 특정한 개별 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112017005685219-pct00001
추가 실시양태는 하기 반응식 I에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 I>
Figure 112017005685219-pct00002
<반응식 I>
Figure 112017005685219-pct00003
여기서 상기 방법은
C-1을 알킬화 포름아미드 아세탈과 반응시켜 D-1을 생성시키는 단계;
D-1을 K-1과 반응시켜 E-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 E-1을 M-1과 반응시켜 F-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 F-1을 적어도 1종의 산 및 N-1 또는 그의 염 또는 공-결정과 반응시켜 G-1을 생성시키는 단계;
화학식 I의 화합물을 생성시키기에 적합한 조건 하에 G-1을 반응시키는 단계
를 포함하고;
여기서
Hal은 할로겐이고, 이는 동일하거나 상이할 수 있고,
n은 1, 2, 또는 3이고,
L은 -C(Rc)2-, -C(Rc)2C(Rc)2-, -C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-, 또는 -C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-이고,
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실 또는 C1-C4알킬이고,
각각의 Ra, R1, 및 R2는 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C2-C10)아릴, 또는 (C2-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C4)알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra, R1, 및 R2는 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다.
또 다른 실시양태는 하기 반응식 II에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 I>
Figure 112017005685219-pct00004
<반응식 II>
Figure 112017005685219-pct00005
여기서 상기 방법은
촉매, 염기 및 아실화 시약의 존재 하에 A-1을 H-1과 반응시켜 B-1을 생성시키는 단계;
산의 존재 하에 B-1을 J-1과 반응시켜 C-1을 생성시키는 단계;
C-1을 알킬화 포름아미드 아세탈과 반응시켜 D-1을 생성시키는 단계;
D-1을 K-1과 반응시켜 E-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 E-1을 M-1과 반응시켜 F-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 F-1을 적어도 1종의 산 및 N-1과 반응시켜 G-1을 생성시키는 단계;
화학식 I의 화합물을 생성시키기에 적합한 조건 하에 G-1을 반응시키는 단계
를 포함하고;
여기서
Hal은 할로겐이고,
n은 1, 2, 또는 3이고,
L은 -C(Rc)2-, -C(Rc)2C(Rc)2-, -C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-, 또는 -C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-이고,
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실 또는 C1-C4알킬이고,
각각의 Ra, Rb, R1, 및 R2는 독립적으로(C1-C4)알킬, (C2-C10)아릴, 또는 (C2-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다.
일부 실시양태에서, Hal은 할로겐이고, 이는 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, R1, 및 R2는 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다.
일부 실시양태에서, J-1은 염 또는 공-결정 형태이다.
일부 실시양태에서, N-1은 염 또는 공-결정 형태이다.
또 다른 실시양태는 하기 반응식 III에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 I>
Figure 112017005685219-pct00006
<반응식 III>
Figure 112017005685219-pct00007
여기서 상기 방법은
B-1을 Q-1과 반응시켜 BB-1을 생성시키는 단계;
BB-1을 J-1과 반응시켜 C-1을 생성시키는 단계;
C-1을 알킬화 포름아미드 아세탈과 반응시켜 D-1을 생성시키는 단계;
D-1을 K-1과 반응시켜 E-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 E-1을 M-1과 반응시켜 F-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 F-1을 적어도 1종의 산 및 N-1 또는 그의 염 또는 공-결정과 반응시켜 G-1을 생성시키는 단계;
화학식 I의 화합물을 생성시키기에 적합한 조건 하에 G-1을 반응시키는 단계
를 포함하고;
여기서
Hal은 할로겐이고,
n은 1, 2, 또는 3이고,
L은 -C(Rc)2-, -C(Rc)2C(Rc)2-, -C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-, 또는 -C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-이고,
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실 또는 C1-C4알킬이고,
각각의 Ra, Rb, Rd, R1, 및 R2는 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C2-C10)아릴, 또는 (C2-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다.
일부 실시양태에서, Hal은 할로겐이고, 이는 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, Rd, R1, 및 R2는 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다.
일부 실시양태에서, J-1은 염 또는 공-결정 형태이다.
또 다른 실시양태는 하기 반응식 IV에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 I>
Figure 112017005685219-pct00008
<반응식 IV>
Figure 112017005685219-pct00009
여기서 상기 방법은
C-1을 알킬화 포름아미드 아세탈과 반응시켜 D-1을 생성시키는 단계;
D-1을 M-1과 반응시켜 EE-1을 생성시키는 단계;
EE-1을 K-1과 반응시켜 F-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 F-1을 적어도 1종의 산 및 N-1과 반응시켜 G-1을 생성시키는 단계;
화학식 I의 화합물을 생성시키기에 적합한 조건 하에 G-1을 반응시키는 단계
를 포함하고;
여기서
Hal은 할로겐이고,
n은 1, 2, 또는 3이고,
L은 -C(Rc)2-, -C(Rc)2C(Rc)2-, -C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-, 또는 -C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-이고,
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실 또는 C1-C4알킬이고,
각각의 Ra, Rb, R1, 및 R2는 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C2-C10)아릴, 또는 (C2-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다.
일부 실시양태에서, Hal은 할로겐이고, 이는 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, R1, 및 R2는 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다.
일부 실시양태에서, N-1은 염 또는 공-결정 형태이다.
또 다른 실시양태는 하기 반응식 V에 따라 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 II>
Figure 112017005685219-pct00010
<반응식 V>
Figure 112017005685219-pct00011
여기서 상기 방법은
C-1을 알킬화 포름아미드 아세탈과 반응시켜 D-1을 생성시키는 단계;
D-1을 K-1과 반응시켜 E-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 E-1을 M-1과 반응시켜 F-1을 생성시키는 단계;
F-1을 염기와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성시키는 단계
를 포함하고,
여기서
Hal은 할로겐이고,
n은 1, 2, 또는 3이고,
각각의 Ra, Rb, R1, 및 R2는 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C2-C10)아릴, 또는 (C2-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다.
일부 실시양태에서, Hal은 할로겐이고, 이는 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, R1, 및 R2는 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다.
또 다른 실시양태는 하기 반응식 VI에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 I>
Figure 112017005685219-pct00012
<반응식 VI>
Figure 112017005685219-pct00013
여기서 상기 방법은
C-1을 생성시키기에 적합한 조건 하에 B-1.J-1을 반응시키는 단계;
C-1을 알킬화 포름아미드 아세탈과 반응시켜 D-1을 생성시키는 단계;
D-1을 K-1과 반응시켜 E-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 E-1을 M-1과 반응시켜 F-1을 생성시키는 단계;
F-1을 적어도 1종의 산과 반응시켜 FF-1을 생성시키는 단계;
첨가제의 존재 하에 FF-1을 N-1 또는 그의 염 또는 공-결정과 반응시켜 G-1을 생성시키는 단계;
화학식 I의 화합물을 생성시키기에 적합한 조건 하에 G-1을 반응시키는 단계
를 포함하고;
여기서
Hal은 할로겐이고, 이는 동일하거나 상이할 수 있고,
n은 1, 2, 또는 3이고,
L은 -C(Rc)2-, -C(Rc)2C(Rc)2-, -C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-, 또는 -C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-이고,
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실 또는 C1-C4알킬이고,
각각의 Rb는 독립적으로 C1-C4알킬이고,
각각의 Ra, R1, 및 R2는 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다.
다른 실시양태 및 특색은 하기 실시양태의 상세한 설명에 제시될 것이며, 부분적으로 기술로부터 상기 설명으로부터 명백하거나, 또는 청구된 발명의 실시에 의해 파악될 수 있다. 상기 발명의 내용은 본원에 개시된 실시양태의 일부의 간결하고 일반적인 개요로서 간주되어야 한다는 이해 하에 만들어졌으며, 단지 독자의 이익 및 편의를 위해 제공되고, 첨부된 청구범위가 어떠한 방식으로도 합법적으로 표명하는 범주 및 등가물의 범위를 제한하도록 의도된 것은 아니다.
하기 설명에서, 특정 구체적 세부사항이 다양한 실시양태의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 이들 세부사항 없이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 여러 실시양태의 하기 설명은 본 개시내용이 청구된 대상의 예시로서 간주된다는 이해 하에 만들어지며, 첨부된 청구범위를 예시된 구체적 실시양태에 제한하도록 의도된 것은 아니다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용되는 제목은 단지 편의를 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 제목 하에 예시된 실시양태는 임의의 다른 제목 하에 예시된 실시양태와 조합될 수 있다.
정의
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방적 포괄적 의미, 즉 "포함하나, 이에 제한되지는 않는"으로 해석되어야 한다.
접두어 예컨대 "Cu-v" 또는 (Cu-Cv)는 그 다음의 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다. 예를 들어, "(C1-C6)알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타내고, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬은 기의 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 기의 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
"한 실시양태" 또는 "실시양태"에 대한 본 명세서 전반에 걸친 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 포함되는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 장소에서 어구 "한 실시양태에서" 또는 "실시양태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 게다가, 특정한 특색, 구조 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =NH 치환기를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
"BzOH"은 벤조산 또는
Figure 112017005685219-pct00014
를 지칭한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자 (C1-C12 알킬) 또는 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (C1-C4 알킬)를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, "알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자 (C1-C12 알킬) 또는 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (C1-C4 알킬)를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로부터 유도된 임의의 기를 지칭한다. 알케닐 기는 에테닐 (비닐), 프로페닐 (알릴), 1-부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 알케닐 기는 2 내지 약 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로부터 유도된 임의의 기를 지칭하며, 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 이들 기를 포함한다. 알키닐 기의 예는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH), (E)-펜트-3-엔-1-이닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 알키닐 기는 2 내지 약 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"알콕시"는 화학식 -ORA의 라디칼을 지칭하며, 여기서 RA는 1 내지 12개의 탄소 원자, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시 기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬아미노"는 화학식 -NHRA 또는 -NRARA의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬아미노 기는 임의로 치환될 수 있다.
"티오알킬"은 화학식 -SRA의 라디칼을 지칭하며, 여기서 RA는 1 내지 12개의 탄소 원자, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 티오알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소 및 6 내지 18개의 탄소 원자, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자, 또는 6 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 탄화수소 고리계 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 벤젠으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-" (예컨대 "아르알킬"에서)는 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하도록 의도된다.
"아릴알킬" (또한 "아르알킬")은 화학식 -RB-RC의 라디칼을 지칭하며, 여기서 RB는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이고, RC는 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어 벤질이다. 아릴알킬 기는 벤질, 톨릴, 디메틸페닐, 2-페닐에탄-1-일, 2-나프틸메틸, 페닐메틸벤질, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등으로부터 유도된 이들 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴알킬 기는 6 내지 약 30개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 알킬 기는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 아릴 기는 5 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아르알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, "아릴알킬" (또한 "아르알킬")은 화학식 -RB-RC의 라디칼을 지칭하며, 여기서 RB는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이고, RC는 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어 벤질이다. 아릴알킬 기는 벤질, 톨릴, 디메틸페닐, 2-페닐에탄-1-일, 2-나프틸메틸, 페닐메틸벤질, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등으로부터 유도된 이들 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴알킬 기는 6 내지 약 30개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 알킬 기는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 아릴 기는 6 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아르알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 1개 이상의 시클릭 고리를 가질 수 있고, 융합 또는 가교된 기를 포함한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 시클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"카르보시클릭 고리" 또는 "카르보사이클"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 포화 또는 불포화이고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 안정한 비-방향족 모노시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 모노시클릭 라디칼은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 카르보시클릭 기는 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -RBRD의 라디칼을 지칭하며, 여기서 RB는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이고, RD는 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릭 라디칼이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 시클로알킬알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, "시클로알킬알킬"은 화학식 -RBRD의 라디칼을 지칭하며, 여기서 RB는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이고, RD는 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릭 라디칼이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 시클로알킬알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 할로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 2 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 라디칼은 3 내지 12원 비-방향족 고리 또는 3 내지 8원 비-방향족 고리 또는 3 내지 6원 비-방향족 고리이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 라디칼은 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 함유한다. 본원에 개시된 실시양태에서, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭 고리계이고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화일 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐, [1,3]디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 3 내지 17개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 4 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 라디칼은 4 내지 12원 비-방향족 고리 또는 4 내지 8원 비-방향족 고리 또는 4 내지 6원 비-방향족 고리이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 라디칼은 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 함유한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로시클릴"은 적어도 1개의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭하며, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로시클릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소 원자를 통한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, N-헤테로시클릴 기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -RBRE 의 라디칼을 지칭하며, 여기서 RB는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이고, RE는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼이고, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우에, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상이 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로원자로 대체된 아릴 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 5 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들어 5 내지 18개의 탄소 원자, 예를 들어 5 내지 14개의 탄소 원자, 예를 들어 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는 1 내지 6개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 갖는다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, "헤테로아릴"은 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상이 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로원자로 대체된 아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 푸란, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸 등으로부터 유도된 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 5 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들어 5 내지 18개의 탄소 원자, 예를 들어 5 내지 14개의 탄소 원자, 예를 들어 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는 1 내지 6개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 갖는다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 1개의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로아릴 라디칼 내의 질소 원자를 통한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, N-헤테로아릴 기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RBRF의 라디칼을 지칭하며, 여기서 RB는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이고, RF는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 원자, 예컨대 비제한적으로 할로겐 원자 예컨대 F, Cl, Br, 및 I; 히드록실 기, 알콕시 기, 및 에스테르 기와 같은 기 내의 산소 원자; 티올 기, 티오알킬 기, 술폰 기, 술포닐 기, 및 술폭시드 기와 같은 기 내의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥시드, 이미드, 및 엔아민과 같은 기 내의 질소 원자; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 및 트리아릴실릴 기와 같은 기 내의 규소 원자; 및 다양한 다른 기 내의 다른 헤테로원자에 대한 결합에 의해 대체된 임의의 상기 기 (즉, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 카르보사이클, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬)를 의미한다. "치환된"은 또한 1개 이상의 수소 원자가 헤테로원자 예컨대 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르 기 내의 산소; 및 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기 내의 질소에 대한 보다 높은 차수의 결합 (예를 들어, 이중- 또는 삼중-결합)에 의해 대체된 임의의 상기 기를 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가 -NRGRH, -NRGC(=O)RH, -NRGC(=O)NRGRH, -NRGC(=O)ORH, -NRGC(=NRg)NRGRH, -NRGSO2RH, -OC(=O)NRGRH, -ORG, -SRG, -SORG, -SO2RG, -OSO2RG, -SO2ORG, =NSO2RG, 및 -SO2NRGRH로 대체된 임의의 상기 기를 포함한다. "치환된"은 또한 1개 이상의 수소 원자가 -C(=O)RG, -C(=O)ORG, -C(=O)NRGRH, -CH2SO2RG, -CH2SO2NRGRH로 대체된 임의의 상기 기를 의미한다. 상기에서, RG 및 RH는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 카르보사이클, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 추가로 1개 이상의 수소 원자가 아미노, 시아노, 히드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 카르보사이클, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 기에 대한 결합에 의해 대체된 임의의 상기 기를 의미한다. 추가로, 각각의 상기 치환기는 또한 상기 치환기 중 1개 이상으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬화 포름아미드 아세탈"은 하기 화학식의 화합물을 지칭하며,
Figure 112017005685219-pct00015
여기서 각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C4)알킬이고, Rv1 및 Rv2는 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나 또는 Rv1 및 Rv2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 내지 10원 헤테로시클릴을 형성한다.
"알킬화 포름아미드 아세탈"은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈, N,N-디에틸포름아미드 디메틸 아세탈 및 N,N-디이소프로필포름아미드 디메틸 아세탈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아실 공여자"는 기 -CO-Rx를 또 다른 분자 상으로 이동시키는 반응성 화합물을 지칭하며, 여기서 Rx는 (C1-C6)알킬-Ry이고, Ry는 H, CN, -NRz1Rz2, C(O)Rz1, -C(O)ORz1, -C(O)NRz1Rz2, -OC(O)NRz1Rz2, -NRz1C(O)Rz2, -NRz1C(O)NRz2, -NRz1C(O)ORz2, -SRz1, -S(O)1-2Rz1, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1S(O)2Rz2, NRz1S(O)2Rz2, 및 ORz1로 이루어진 군으로부터 선택된다. Rz1 및 Rz2는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C3-10시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Ry는 H이다. 특정 실시양태에서, Rz1 및 Rz2는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 아실 공여자는 무수물, 에스테르 및 산 클로라이드 예컨대 숙신산 무수물, 글루타르산 무수물, 아세트산 무수물, 비닐 아세테이트, 이소프로페닐 아세테이트, 4-클로로페닐 아세테이트, 에틸 메톡시 아세테이트, 아세틸 클로라이드 및 벤조일 클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 출원 전반에 걸쳐, 보다 구체적으로 반응식 I, II, III, V 및 VI에서, 화합물 E-1이 E 또는 Z 배위로 또는 E 및 Z 배위의 혼합물로서 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 특정 실시양태에서, 화합물 E-1은 E 또는 Z 배위, 또는 그의 혼합물로 존재한다. 특정 실시양태에서, 화합물 E-1은 E 배위로 존재한다. 특정 실시양태에서, 화합물 E-1은 Z 배위로 존재한다. 특정 실시양태에서, 화합물 E-1은 Z 및 E 배위의 혼합물로 존재한다.
Figure 112017005685219-pct00016
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 출원 전반에 걸쳐, 화합물 B-1.J-1이 염인 것을 이해할 것이다.
Figure 112017005685219-pct00017
본원에 사용된 용어 "보호기"는 합성 절차 동안의 원하지 않는 반응에 대해, 비제한적으로 히드록실 및 아미노 기를 포함하는 반응성 기를 보호하기 위한 관련 기술분야에 공지된 불안정성 화학적 모이어티를 지칭한다. 보호기로 보호된 히드록실 및 아미노 기는 본원에서 각각 "보호된 히드록실 기" 및 "보호된 아미노 기"로 지칭된다. 보호기는 전형적으로 부위를 다른 반응성 부위에서의 반응 동안 보호하기 위해 선택적으로 및/또는 직교성으로 사용되고, 이어서 제거되어 비보호된 기를 그대로 또는 추가의 반응에 이용가능하게 남길 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 보호기는 일반적으로 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 일반적으로, 기는 보호되거나 또는 전구체로서 존재하며, 이는 적절한 시간에 그의 최종 기로의 전환을 위해 모 분자의 다른 영역을 개질하는 반응에 대해 불활성일 것이다. 추가의 대표적인 보호기 또는 전구체 기는 문헌 [Agrawal, et al., Protocols for Oligonucleotide Conjugates, Eds, Humana Press; New Jersey, 1994; Vol. 26 pp. 1-72]에 기재되어 있다. "히드록실 보호기"의 예는 t-부틸, t-부톡시메틸, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 2-트리메틸실릴에틸, p-클로로페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, 2,6-디클로로벤질, 디페닐메틸, p-니트로벤질, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리페닐실릴, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 피발로에이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트, 메실레이트 및 토실레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "아미노 보호기"의 예는 카르바메이트-보호기, 예컨대 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐 (Teoc), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에톡시카르보닐 (Bpoc), t-부톡시카르보닐 (BOC), 알릴옥시카르보닐 (Alloc), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 및 벤질옥시카르보닐 (Cbz); 아미드 보호기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 트리할로아세틸, 벤조일, 및 니트로페닐아세틸; 술폰아미드-보호기, 예컨대 2-니트로벤젠술포닐; 및 이민 및 시클릭 이미드 보호기, 예컨대 프탈이미도 및 디티아숙시노일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 본 발명은 또한 1개 이상의 원자를 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체함으로써 동위원소-표지된, 모든 제약상 허용되는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 포괄하도록 의도된다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소, 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 이들 방사성표지된 화합물은, 예를 들어 작용 부위 또는 방식, 또는 약리학상 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화도를 특징화함으로써 화합물의 유효성을 결정 또는 측정하는 것을 돕기에 유용할 수 있다. 특정의 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 혼입한 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 그의 혼입 용이성 및 즉각적 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 생체내 반감기가 증가할 수 있거나, 또는 투여량 요건이 감소될 수 있다. 따라서, 보다 무거운 동위원소가 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 하기 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것들과 유사한 과정에 의해, 이전에 사용된 비-표지 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 개시된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 산물을 포괄하도록 의도된다. 이러한 산물은, 예를 들어 주로 효소적 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 산물을 생성시키기에 충분한 기간 동안 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 과정에 의해 생산되는 화합물을 포함한다. 이러한 산물은 전형적으로 본원의 실시양태에 기재된 방사성표지된 화합물을 검출가능한 용량으로 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이, 또는 인간에게 투여하고, 대사가 발생하기에 충분한 시간을 허용하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 그의 전환 산물을 단리함으로써 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내도록 의도된다.
"루이스 산"은 비결합 전자쌍을 수용할 수 있는 기, 즉 전자쌍 수용자를 지칭한다. 루이스 산은 루이스 염기에 의해 공급된 전자쌍을 공유함으로써, 루이스 염기와 반응하여 루이스 부가물을 형성할 수 있다.
"포유동물"은 인간, 및 실험 동물 및 가정용 애완동물과 같은 가축 동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 및 야생동물 등과 같은 비-가축 동물 둘 다를 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있으며, 그 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어난 경우 및 일어나지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 그 기재가 치환된 아릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 아릴 라디칼 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
"제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 비제한적으로 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 허용되는 것으로서 승인된, 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 (또는 보유하는 형태로 전환될 수 있는) 화합물의 염을 지칭한다. 본원에 개시된 화합물의 "제약상 허용되는 염"의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 + (여기서, X는 C1-C4 알킬임)로부터 유도된 염을 포함한다. 질소 원자 또는 아미노 기의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 유기 카르복실산 예컨대 아세트산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 만델산, 이세티온산, 락토비온산, 숙신산, 2-나프탈렌술폰산, 올레산, 팔미트산, 프로피온산, 스테아르산 및 트리메틸아세트산; 유기 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 및 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 및 술팜산의 염을 포함한다. 히드록시 기의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 양이온 예컨대 Na+ 및 NX4 + (여기서, X는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)와 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위하는 경우에 형성되는 염을 또한 포함한다. 이러한 정의에는 암모늄 및 치환 또는 4급화된 암모늄 염이 또한 포함된다. 제약상 허용되는 염의 대표적인 비제한적 목록은 둘 다 본원에 참조로 포함되는 문헌 [S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5]에서 찾아볼 수 있다.
치료 용도를 위해, 본원에 개시된 화합물의 활성 성분의 염은 전형적으로 제약상 허용될 것이며, 즉 이들은 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염일 것이다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 또는 염기의 염은, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 본원에 기재된 또 다른 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 또한 발견할 수 있다. 모든 염은, 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유래된 것인지 아니든지 간에, 본 발명의 범주 내에 있다.
금속 염은 양이온이 금속인 염, 예컨대 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 금속 이온이 유기 염기 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위하는 경우에 형성되는 것들을 지칭한다.
금속은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이 금속 또는 주족 금속일 수 있다. 적합한 금속의 비제한적 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 세륨, 마그네슘, 망가니즈, 철, 칼슘, 스트론튬, 코발트, 티타늄, 알루미늄, 구리, 카드뮴 및 아연을 포함한다.
적합한 금속 염의 비제한적 예는 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염, 세륨 염, 마그네슘 염, 망가니즈 염, 철 염, 칼슘 염, 스트론튬 염, 코발트 염, 티타늄 염, 알루미늄 염, 구리 염, 카드뮴 염 및 아연 염을 포함한다.
추가로, 염은 염기성 중심, 전형적으로 아민에 대한 특정 유기 및 무기 산, 예를 들어 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 또는 유기 술폰산의 산 첨가로부터 형성될 수 있다.
마지막으로, 본원의 조성물은 본원에 개시된 화합물을 그의 비-이온화 형태 뿐만 아니라 쯔비터이온 형태, 및 수화물에서와 같이 화학량론적 양의 물과의 조합물로 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
종종 결정화는 본원에 개시된 실시양태에 기재된 화합물의 용매화물을 생성시킨다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본원에 기재된 화합물의 1개 이상의 분자를 용매의 1개 이상의 분자와 함께 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있으며, 이러한 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물, 3수화물, 4수화물 등을 포함한 수화물, 뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로서 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 진성 용매화물일 수 있는 반면에, 다른 경우에 본원에 기재된 화합물은 단지 우발적 물을 보유할 수 있거나, 또는 물 플러스 일부 우발적 용매의 혼합물일 수 있다.
"제약 조성물"은 본원에 기재된 화합물, 및 포유동물, 예를 들어 인간에 대한 생물학적 활성 화합물의 전달에 대한 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 매질은 그를 위한 모든 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 그를 필요로 하는 환자에게 투여 시에, 화합물이 유용성을 갖는 질환-상태, 병태 또는 장애를 위한 치료를 실시하기에 충분한 본 발명에 따른 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 양은 연구원 또는 임상의가 추구하는 조직계 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하기에 충분할 것이다. 치료 유효량을 구성하는 본 발명에 따른 화합물의 양은 화합물 및 그의 생물학적 활성, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배설 속도, 치료 지속기간, 치료될 질환-상태 또는 장애의 유형 및 그의 중증도, 본 발명의 화합물과 조합 또는 동반되어 사용되는 약물, 및 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이와 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 이러한 치료 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 그 자신의 지식, 최신 기술, 및 본 개시내용을 고려하여 상용적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 HIV 감염의 증상을 완화 또는 제거하고/거나 환자에서 바이러스 로드를 감소시키기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 의미하도록 의도된다. 용어 "치료"는 또한 바이러스 노출-후이지만 질환의 증상의 출현 전 및/또는 혈액에서 바이러스의 검출 전 개체에의, 질환의 증상의 출현을 방지하고/거나 바이러스가 혈액에서 검출가능한 수준에 이르는 것을 방지하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여, 및 출산 전 모체 및 생후 제1일 내 소아에게 투여함으로써 모체에서 아기로의 HIV의 주산기 감염을 방지하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "항바이러스제"는 인간에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 메카니즘을 방해하는 작용제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 인간에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 효과적인 작용제 (화합물 또는 생물학적)를 의미하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "HIV 복제의 억제제"는 시험관내, 생체외 또는 생체내에 관계없이 숙주 세포에서 HIV의 복제 능력을 감소시키거나 제거할 수 있는 작용제를 의미하도록 의도된다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산의 경우에 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 모든 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우에, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어져 있으나 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자들이 서로 중첩될 수 없는 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"호변이성질체"는 양성자가 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 이동한 것을 지칭한다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
"거울상이성질체풍부화" 화합물은 한 쌍의 거울상이성질체 중 1개를 50% 초과로 함유하는 화합물을 지칭한다. "거울상이성질체풍부화" 화합물은 5% 초과, 10% 초과, 20% 초과, 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 99% 초과, 또는 99.9% 초과의 거울상이성질체 과잉률 (%ee)을 갖는다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 상기 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가물을 포함한다.
반응식
특정 실시양태는 하기 기재된 다단계 일반적 합성 방법, 즉 반응식 I-VI에 관한 것이다. 하기 기재된 단계에서의 모든 치환기는 하기에 정의된 바와 같다:
Hal은 할로겐이고,
n은 1, 2, 또는 3이고,
L은 -C(Rc)2-, -C(Rc)2C(Rc)2-, -C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-, 또는 -C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-이고,
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실 또는 C1-C4알킬이고,
각각의 Ra, Rb, Rd, R1, 및 R2는 독립적으로 알킬, 아릴, 또는 아르알킬이다.
일부 실시양태에서, Hal은 할로겐이고, 이는 동일하거나 상이할 수 있다.
특정 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, Rd, R1, 및 R2는 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C2-C10)아릴, 또는 (C2-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, R1, 및 R2는 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다.
특정 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C4)알킬이다.
특정 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, -F, -Cl, 히드록실, 또는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, -F, 또는 -Cl이다. 특정 실시양태에서, 각각의 Rc는 수소이다.
특정 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, Rd, R1, 및 R2는 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 또는 벤질이다. 특정 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, R1, 및 R2는 메틸이다. 특정한 실시양태에서, Rd는 에틸이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1은 C1-C4알킬이고, 각각의 R1은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성한다. 특정 실시양태에서, 각각의 R1은 메틸 또는 에틸이고, 각각의 R1은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성한다. 특정 실시양태에서, 각각의 R1은 메틸이고, 각각의 R1은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성한다.
반응식 I:
특정 실시양태에서, 반응식 I에 따른 방법이 제공되며,
<반응식 I>
Figure 112017005685219-pct00018
여기서 상기 방법은
C-1을 알킬화 포름아미드 아세탈과 반응시켜 D-1을 생성시키는 단계;
D-1을 K-1과 반응시켜 E-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 E-1을 M-1과 반응시켜 F-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 F-1을 적어도 1종의 산 및 N-1 또는 그의 염 또는 공-결정과 반응시켜 G-1을 생성시키는 단계;
화학식 I의 화합물을 생성시키기에 적합한 조건 하에 G-1을 반응시키는 단계
를 포함한다.
일부 실시양태에서, N-1은 염 또는 공-결정 형태이다.
반응식 II:
특정 실시양태에서, 반응식 II에 따른 방법이 제공되며,
<반응식 II>
Figure 112017005685219-pct00019
여기서 상기 방법은
촉매, 염기 및 아실화 시약의 존재 하에 A-1을 H-1과 반응시켜 B-1을 생성시키는 단계;
산의 존재 하에 B-1을 J-1과 반응시켜 C-1을 생성시키는 단계;
C-1을 알킬화 포름아미드 아세탈과 반응시켜 D-1을 생성시키는 단계;
D-1을 K-1과 반응시켜 E-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 E-1을 M-1과 반응시켜 F-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 F-1을 적어도 1종의 산 및 N-1과 반응시켜 G-1을 생성시키는 단계;
화학식 I의 화합물을 생성시키기에 적합한 조건 하에 G-1을 반응시키는 단계
를 포함한다.
일부 실시양태에서, J-1은 염 또는 공-결정 형태이다.
일부 실시양태에서, N-1은 염 또는 공-결정 형태이다.
반응식 III:
특정 실시양태에서, 반응식 III에 따른 방법이 제공되며,
<반응식 III>
Figure 112017005685219-pct00020
여기서 상기 방법은
B-1을 Q-1과 반응시켜 BB-1을 생성시키는 단계;
BB-1을 J-1과 반응시켜 C-1을 생성시키는 단계;
C-1을 알킬화 포름아미드 아세탈과 반응시켜 D-1을 생성시키는 단계;
D-1을 K-1과 반응시켜 E-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 E-1을 M-1과 반응시켜 F-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 F-1을 적어도 1종의 산 및 N-1 또는 그의 염 또는 공-결정과 반응시켜 G-1을 생성시키는 단계;
화학식 I의 화합물을 생성시키기에 적합한 조건 하에 G-1을 반응시키는 단계
를 포함한다.
일부 실시양태에서, J-1은 염 또는 공-결정 형태이다.
반응식 IV:
특정 실시양태에서, 반응식 IV에 따른 방법이 제공되며,
<반응식 IV>
Figure 112017005685219-pct00021
여기서 상기 방법은
C-1을 알킬화 포름아미드 아세탈과 반응시켜 D-1을 생성시키는 단계;
D-1을 M-1과 반응시켜 EE-1을 생성시키는 단계;
EE-1을 K-1과 반응시켜 F-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 F-1을 적어도 1종의 산 및 N-1과 반응시켜 G-1을 생성시키는 단계;
화학식 I의 화합물을 생성시키기에 적합한 조건 하에 G-1을 반응시키는 단계
를 포함한다.
일부 실시양태에서, N-1은 염 또는 공-결정 형태이다.
반응식 V
특정 실시양태에서, 반응식 V에 따른 방법이 제공되며,
<반응식 V>
Figure 112017005685219-pct00022
여기서 상기 방법은
C-1을 알킬화 포름아미드 아세탈과 반응시켜 D-1을 생성시키는 단계;
D-1을 K-1과 반응시켜 E-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 E-1을 M-1과 반응시켜 F-1을 생성시키는 단계;
F-1을 염기와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성시키는 단계
를 포함한다.
반응식 VI
특정 실시양태에서, 반응식 VI에 따른 방법이 제공된다:
<반응식 VI>
Figure 112017005685219-pct00023
여기서 상기 방법은
C-1을 생성시키기에 적합한 조건 하에 B-1.J-1을 반응시키는 단계;
C-1을 알킬화 포름아미드 아세탈과 반응시켜 D-1을 생성시키는 단계;
D-1을 K-1과 반응시켜 E-1을 생성시키는 단계;
염기의 존재 하에 E-1을 M-1과 반응시켜 F-1을 생성시키는 단계;
F-1을 적어도 1종의 산과 반응시켜 FF-1을 생성시키는 단계;
첨가제의 존재 하에 FF-1을 N-1 또는 그의 염 또는 공-결정과 반응시켜 G-1을 생성시키는 단계;
화학식 I의 화합물을 생성시키기에 적합한 조건 하에 G-1을 반응시키는 단계
를 포함한다.
일부 실시양태에서, F-1을 적어도 1종의 산과 반응시키는 것은 하기 알데히드를 생성시키며,
Figure 112017005685219-pct00024
이를 수화시켜 FF-1을 제공한다.
반응식 VII
특정 실시양태는 하기 기재된 다단계 합성 방법, 즉 반응식 VII에 관한 것이며,
<반응식 VII>
Figure 112017005685219-pct00025
여기서 상기 방법은
(-)-빈스(Vince) 락탐을 수소화시키고, 환원된 생성물을 보호하여 a-1을 생성시키는 단계;
a-1을 R3-M과 반응시켜 b-1을 생성시키는 단계;
b-1을 산화시키고, 산화 생성물을 가수분해시켜 c-1을 생성시키는 단계
를 포함한다.
반응식 VII에서,
PG는 보호기이고;
R3M은 n-알킬 그리냐르(Grignard) 시약 또는 알킬 유기리튬 시약이다.
특정 실시양태에서, 보호기 (PG)는 Boc, 프탈이미드, 벤질, FMoc, 아세틸, 트리페닐메틸, 트리플루오로아세틸, 벤질리덴, p-톨루엔술폰아미드, p-메톡시벤질 카르보닐, 벤조일, p-메톡시벤질, 카르바메이트, 3,4-디메톡시벤질, p-메톡시페닐, 술폰아미드 및 카르보벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 보호기는 Boc이다.
특정 실시양태에서, R3M은 에틸마그네슘 할라이드, n-프로필마그네슘 할라이드, 및 n-부틸마그네슘 할라이드, 메틸 리튬, n-부틸리튬 또는 n-헥실리튬이다. 특정한 실시양태에서, R3M은 메틸 마그네슘 브로마이드이다.
반응식 VIII
특정 실시양태는 하기 기재된 다단계 합성 방법, 즉 반응식 VIII에 관한 것이며,
<반응식 VIII>
Figure 112017005685219-pct00026
여기서 상기 방법은
h-1x를 생성시키기에 효과적인 조건 하에 g-1x를 반응시키는 단계; 및
N-1x를 생성시키기에 효과적인 조건 하에 h-1x를 반응시키는 단계
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은
Figure 112017005685219-pct00027
g-1x를 생성시키기에 효과적인 조건 하에 f-1x를 반응시키는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 촉매 및 수소 공급원의 존재 하에 g-1x를 수소화시켜 h-1x를 생성시킨다.
일부 실시양태에서, 촉매는 팔라듐 (Pd) 기재의 촉매, PtO2, 라니(Raney) 니켈, RhCl(PPh3)3, 니오리(Nyori) 촉매 및 크랩트리(Crabtree) 촉매로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 팔라듐 촉매는 Pd/C를 포함한다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd/C, PtO2, 라니 니켈, RhCl(PPh3)3, 니오리 촉매 및 크랩트리 촉매로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 촉매는 PtO2이다.
특정 실시양태에서, 수소 공급원은 포름산, 히드라진, 디히드로나프탈렌, 디히드로안트라센, H2 기체 또는 한츠히(Hantzch) 에스테르 및 이소프로판올이다. 특정한 실시양태에서, 수소 공급원은 H2 기체이다. 특정한 실시양태에서, 수소 공급원은 수소 분위기 하의 H2 기체이다.
일부 실시양태에서, h-1x를 산과 반응시켜 N-1x를 생성시킨다. 일부 실시양태에서, 산은 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 캄포르술폰산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 술폰산; 인산, 염산 및 황산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 무기 산; 트리플루오로아세트산, 옥살산 및 벤조산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 카르복실산이다. 특정 실시양태에서, 산은 무기 산이다. 특정한 실시양태에서, 산은 염산이다. 특정한 실시양태에서, 산은 무수 염산이다.
일부 실시양태에서, g-1x는
Figure 112017005685219-pct00028
이고, N-1x는
Figure 112017005685219-pct00029
이다.
일부 실시양태에서, f-1x는
Figure 112017005685219-pct00030
이다.
반응식 IX
특정 실시양태는 하기 기재된 다단계 합성 방법, 즉 반응식 IX에 관한 것이며,
<반응식 IX>
Figure 112017005685219-pct00031
여기서 상기 방법은
라세미 c-1a (이는 cc-1b 및 cc-1a의 혼합물임)를 아실 공여자 및 효소와 반응시켜 cc-1b 및 e-1을 생성시키는 단계;
cc-1b로부터 e-1을 단리하는 단계; 및
e-1을 가수분해시켜 거울상이성질체풍부화 cc-1a를 생성시키는 단계
를 포함한다.
특정 실시양태에서, Rx는 (C1-C6)알킬-Ry이고, Ry는 H, CN, -NRz1Rz2, C(O)Rz1, -C(O)ORz1, -C(O)NRz1Rz2, -OC(O)NRz1Rz2, -NRz1C(O)Rz2, -NRz1C(O)NRz2, -NRz1C(O)ORz2, -SRz1, -S(O)1-2Rz1, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1S(O)2Rz2, NRz1S(O)2Rz2, 및 ORz1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rz1 및 Rz2는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C3-10시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rx는 (C1-C6)알킬-Ry이고, Ry는 H, -C(O)ORz1로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rz1은 H, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 3 내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rx는 (C1-C6)알킬-Ry이고, Ry는 H, -C(O)ORz1로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rz1은 H 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rx는 (C1-C4)알킬-Ry이고, Ry는 H 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rx는 메틸 또는 (CH2)3-CO2H이다. 특정 실시양태에서, Rx는 (CH2)3-CO2H이다.
특정 실시양태에서, 아실 공여자는 무수물 또는 에스테르이다. 특정 실시양태에서, 무수물은 글루타르산 무수물 및 아세트산 무수물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 에스테르는 비닐 아세테이트, 이소프로페닐 아세테이트, 4-클로로페닐 아세테이트 및 에틸 메톡시 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 아실 공여자는 글루타르산 무수물이다.
특정 실시양태에서, 효소는 리파제이다. 특정 실시양태에서, 리파제는 노보자임(Novozyme) 435, CAL-A, CAL-B, PPL, PSL-C, PSL, CRL 및 MML을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 리파제는 CAL-A, CAL-B, PPL, PSL-C, PSL, CRL 및 MML을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 효소는 CAL-B이다. 특정 실시양태에서, 효소는 노보자임 435이다.
노보자임 435는 소수성 담체 (아크릴 수지) 상에 고정화된 CAL-B 리파제이다.
CAL-B는 칸디다 안타르크티카(Candida antartica) B 리파제이다.
CAL-A는 칸디다 안타르크티카 A 리파제이다.
PPL은 돼지 췌장 리파제이다.
PSL은 슈도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia) 리파제이다.
PSL-C는 슈도모나스 세파시아로부터의 고정화된 리파제이다.
CRL은 칸디다 루고사 리파제이다.
MML은 뮤코르 미에헤이(Mucor miehei) 리파제이다.
반응식 X
특정 실시양태는 하기 기재된 다단계 합성 방법, 즉 반응식 X에 관한 것이며,
<반응식 X>
Figure 112017005685219-pct00032
여기서 상기 방법은
라세미 c-1a (이는 cc-1b 및 cc-1a의 혼합물임)를 아실 공여자와 반응시켜 라세미 ee-1을 생성시키는 단계;
라세미 ee-1 (이는 e-1 및 e-2의 혼합물임)을 효소와 반응시켜 e-2 및 cc-1a를 생성시키는 단계; 및
거울상이성질체풍부화 cc-1a를 단리하는 단계
를 포함한다.
특정 실시양태에서, Rx는 (C1-C6)알킬-Ry이고, Ry는 H, CN, -NRz1Rz2, C(O)Rz1, -C(O)ORz1, -C(O)NRz1Rz2, -OC(O)NRz1Rz2, -NRz1C(O)Rz2, -NRz1C(O)NRz2, -NRz1C(O)ORz2, -SRz1, -S(O)1-2Rz1, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1S(O)2Rz2, NRz1S(O)2Rz2, 및 ORz1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 Rz1 및 Rz2는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C3-10시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rx는 (C1-C6)알킬-Ry이고, Ry는 H, -C(O)ORz1로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rz1은 H, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 3 내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rx는 (C1-C6)알킬-Ry이고, Ry는 H, -C(O)ORz1로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rz1은 H 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rx는 (C1-C4)알킬-Ry이고, Ry는 H 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rx는 메틸 또는 (CH2)3-CO2H이다. 특정 실시양태에서, Rx는 (CH2)3-CO2H이다.
특정 실시양태에서, 아실 공여자는 무수물 또는 산 클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 무수물은 숙신산 무수물 및 아세트산 무수물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 산 클로라이드는 아세틸 클로라이드 및 벤조일 클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 아실 공여자는 글루타르산 무수물이다.
특정 실시양태에서, 효소는 리파제 예컨대 비제한적으로 CAL-A, CAL-B, PPL, PSL-C, PSL, CRL, 및 MML이다. 특정한 실시양태에서, 효소는 CAL-B이다.
반응식 XI
특정 실시양태는 하기 기재된 다단계 합성 방법, 즉 반응식 XI에 관한 것이며,
<반응식 XI>
Figure 112017005685219-pct00033
여기서 상기 방법은
라세미 c-1a (이는 cc-1b 및 cc-1a의 혼합물임)를 키랄 산과 반응시켜 dd-1 및 dd-2를 생성시키는 단계; 및
거울상이성질체풍부화 dd-1을 단리하는 단계
를 포함한다.
특정 실시양태에서, 키랄 산은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
-나프록센, 페닐 숙신산, 말산, 2-페닐프로피온산, 알파-메톡시-페닐 아세트산, 타르트라닐산, 3-페닐락트산, α-히드록시이소발레르산, 2'-메톡시-타르트라닐산, (알파-메틸벤질)프탈아미드산, 2'-클로로-타르트라닐산, 피로글루탐산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 카르복실산의 단일 거울상이성질체;
-만델산, 2-클로로만델산, 4-브로모-만델산, O-아세틸 만델산, 4-메틸-만델산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 만델산 유도체의 단일 거울상이성질체;
-캄포르 술폰산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 술폰산의 단일 거울상이성질체;
-타르타르산, 디벤조일 타르타르산 수화물, 디-p-아니소일타르타르산, 디-톨루일타르타르산, 디벤조일 타르타르산 수화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 타르타르산 유도체의 단일 거울상이성질체;
-펜시포스 수화물, 클로시포스, 아니시포스, BINAP 포스페이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 인산 유도체의 단일 거울상이성질체; 및
-N-아세틸-페닐알라닌, N-아세틸-류신, N-아세틸-프롤린, boc-페닐알라닌, 및 boc-호모페닐알라닌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 아미노산의 단일 거울상이성질체.
특정 실시양태에서, 키랄 산은 카르복실산의 단일 거울상이성질체이다.
특정한 실시양태에서, 산은 (R)-나프록센이다. 특정한 실시양태에서, 산은 R-(+)-만델산이다.
특정한 실시양태에서, 산은 (S)-나프록센이다. 특정한 실시양태에서, 산은 S-(+)-만델산이다.
특정 실시양태에서, 키랄 산과의 반응은 물, 아세토니트릴, 에탄올, 이소프로판올, 메틸 에틸 케톤, 이소프로필 아세테이트, 디옥산, 물 및 수혼화성 유기 용매 예컨대 에탄올 및 이소프로판올의 혼합물, 할로겐화 용매 예컨대 디클로로메탄 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 일어난다. 특정한 실시양태에서, 용매는 물 또는 이소프로판올 또는 그의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 물이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 이소프로판올이다.
특정 실시양태에서, 키랄 산과의 반응을 0 내지 120℃, 20 내지 120℃, 50 내지 120℃, 80 내지 120℃, 또는 약 100℃에서 교반한다. 특정 실시양태에서, 반응을 약 20℃에서 교반한다.
특정 실시양태에서, dd-1을 단리하는 단계는 dd-1을 선택적으로 재결정화시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 재결정화는 물, 아세토니트릴, 에탄올, 이소프로판올, 메틸 에틸 케톤, 이소프로필 아세테이트, 디옥산; 물 및 수혼화성 유기 용매 예컨대 에탄올 및 이소프로판올의 혼합물, 또는 할로겐화 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름 중에서 일어난다. 특정 실시양태에서, 재결정화는 메틸 에틸 케톤 및 물의 혼합물 중에서 일어난다.
특정 실시양태에서, dd-1을 용액으로부터 침전시키고, 여과한다.
반응식 VII-XI은 N-1 및/또는 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 단계 및 중간체를 개시하고 있다.
반응식 - 개별 단계
추가의 실시양태는 상기 기재된 다단계 일반적 합성 방법, 즉 반응식 I-V 및 VI 내지 XI의 개별 단계에 관한 것이다. 본 발명의 이들 개별 단계 및 중간체는 하기에 상세하게 기재되어 있다. 하기 기재된 단계에서의 모든 치환기는 상기 다단계 방법에 정의된 바와 같다.
A. C-1을 제공하기 위한 멜드럼(Meldrum) 산의 아실화 및 아미드화:
Figure 112017005685219-pct00034
1. A-1의 B-1로의 전환
특정한 실시양태에서, 1 당량의 멜드럼 산 (A-1) 및 적합한 촉매를 적합한 용매 중에 현탁시키고, 생성된 용액을 약 1.2 당량의 H-1로 처리한다. 약 2 당량의 적합한 염기를 생성된 용액에 천천히 첨가하고, 이어서 약 1.1 당량의 적합한 아실화 시약을 첨가한다. 반응은 약 20 내지 80℃에서 일어나며, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 모니터링 시에, 멜드럼 산의 소비가 완결될 때까지 계속되도록 한다.
특정 실시양태에서, 촉매는 친핵성 아민-함유 화합물, 예컨대 비제한적으로 4-디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 또는 피리딘이다. 추가 실시양태에서, 촉매는 친핵성 포스핀 함유 화합물, 예컨대 비제한적으로 트리페닐포스핀이다. 특정한 실시양태에서, 촉매는 4-디메틸아미노피리딘이다.
특정 실시양태에서, 상기 반응을 위한 용매는 극성 비-양성자성 용매 또는 방향족 용매이다. 특정 실시양태에서, 상기 반응을 위한 용매는 극성 비-양성자성 용매이다. 특정 실시양태에서, 상기 반응을 위한 용매는 방향족 용매이다. 예시적인 극성 비-양성자성 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 또는 N-메틸-2-피롤리디논을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 반응을 위한 예시적인 방향족 용매는 피리딘, 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 또는 클로로벤젠을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 용매는 상기 용매 중 적어도 1종을 포함하는 혼합물이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 및 N-메틸-2-피롤리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3종 또는 최대 2종의 극성 비-양성자성 용매의 혼합물이다. 다른 실시양태에서, 용매는 피리딘, 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 및 클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3종 또는 최대 2종의 방향족 용매의 혼합물이다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, N-메틸-2-피롤리디논, 피리딘, 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 및 클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3종 또는 최대 2종의 용매의 혼합물이다. 추가 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬, (C2-C10)아릴, 또는 (C2-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 -CH3이며, 즉 H-1은 메톡시아세트산이다.
특정 실시양태에서, 염기는 아민 염기, 방향족 염기, 무기 카르보네이트, 금속 히드라이드, 알콕시드 또는 그의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아민 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 방향족 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 무기 카르보네이트이다. 특정 실시양태에서, 염기는 금속 히드라이드이다. 특정 실시양태에서, 염기는 알콕시드이다. 예시적인 아민 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 퀴누클리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 트리프로필아민 및 트리부틸아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 방향족 아민 염기는 피리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 무기 카르보네이트는 리튬 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 금속 히드라이드는 소듐 히드라이드 또는 포타슘 히드라이드을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알콕시드는 소듐 메톡시드, 소듐 tert-부톡시드 또는 리튬 tert-부톡시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 염기는 상기 염기 중 적어도 1종을 포함하는 혼합물이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종 또는 최대 2종의 아민 염기의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종 또는 최대 2종의 방향족 염기의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종 또는 최대 2종의 무기 카르보네이트의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종 또는 최대 2종의 금속 히드라이드의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종 또는 최대 2종의 알콕시드의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 퀴누클리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 피리딘, 리튬 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 히드라이드, 포타슘 히드라이드, 소듐 메톡시드, 소듐 tert-부톡시드 및 리튬 tert-부톡시드로 이루어진 군으로부터의 최대 3종 또는 최대 2종의 염기의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.
특정 실시양태에서, 아실화 시약은 카르복실산 활성화 시약, 카르보디이미드 유도체 또는 그의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 아실화 시약은 카르복실산 활성화 시약이다. 특정 실시양태에서, 아실화 시약은 카르보디이미드 유도체이다. 특정 실시양태에서, 아실화 시약은 카르복실산 활성화 시약 및 카르보디이미드 유도체의 혼합물이다. 예시적인 카르복실산 활성화 시약은 비제한적으로 피발로일 클로라이드, 카르보닐디이미다졸, 티오닐 클로라이드, 및 옥살릴 클로라이드를 포함한다. 예시적인 카르보디이미드 유도체는 비제한적으로 카르보닐디이미다졸 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 아실화 시약은 피발로일 클로라이드, 카르보닐디이미다졸, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드이다. 특정 실시양태에서, 아실화 시약은 피발로일 클로라이드, 카르보닐디이미다졸, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드로 이루어진 군으로부터의 최대 3종 또는 최대 2종의 시약의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 아실화 시약은 피발로일 클로라이드이다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 20 내지 70℃, 약 20 내지 60℃, 약 20 내지 50℃, 약 20 내지 40℃, 약 20 내지 30℃, 약 30 내지 80℃, 약 30 내지 70℃, 약 30 내지 60℃, 약 30 내지 50℃, 약 30 내지 40℃, 약 40 내지 80℃, 약 40 내지 70℃, 약 40 내지 60℃, 약 40 내지 50℃, 약 50 내지 80℃, 약 50 내지 70℃, 약 50 내지 60℃, 약 60 내지 80℃, 약 60 내지 70℃, 약 70 내지 80℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위에서 일어난다. 특정한 실시양태에서, 반응은 약 35 내지 40℃, 약 40 내지 45℃, 약 45 내지 50℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위에서 일어난다.
특정한 실시양태에서, 촉매는 4-디메틸아미노피리딘이고, 용매는 아세토니트릴이고, Ra는 -CH3이고, 염기는 트리에틸아민이고, 아실화 시약은 피발로일 클로라이드이고, 반응은 약 45 내지 50℃에서 일어난다.
2. B-1의 C-1로의 전환
별개의 용기에서, 약 1.2 당량의 J-1을 적합한 용매 중에 현탁시킨다. 생성된 용액을 약 1.5 당량의 적합한 산으로 처리한 다음, 상기 산성 용액을 진행 중인 상기 아실화 반응에 첨가한다. 반응을 약 20 내지 80℃에서 약 12 내지 약 24시간 동안 계속되도록 하고, 상기 시간 후에 용매를 제거하고, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 실리카 겔 크로마토그래피 및 결정화를 사용하여 C-1을 잔류물로부터 회수 및 정제한다.
특정 실시양태에서, J-1을 극성 비-양성자성 용매 또는 방향족 용매 중에 현탁시킨다. 특정 실시양태에서, J-1을 극성 비-양성자성 용매 중에 현탁시킨다. 특정 실시양태에서, J-1을 방향족 용매 중에 현탁시킨다. 예시적인 극성 비-양성자성 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 및 N-메틸-2-피롤리디논을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 방향족 용매는 피리딘, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 및 클로로벤젠을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, J-1을 1종 이상의 극성 비-양성자성 용매 및/또는 1종 이상의 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에 현탁시킨다. 특정 실시양태에서, J-1을 최대 3종 또는 최대 2종의 극성 비-양성자성 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에 현탁시킨다. 특정 실시양태에서, J-1을 최대 3종 또는 최대 2종의 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에 현탁시킨다. 특정 실시양태에서, J-1을 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, N-메틸-2-피롤리디논, 피리딘, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 및 클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 최대 3종 또는 최대 2종의 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에 현탁시킨다. 추가 실시양태에서, J-1을 아세토니트릴 중에 현탁시킨다.
특정한 실시양태에서, 산은 무기 산, 유기 산 또는 할로겐화 유기 산이다. 특정 실시양태에서, 산은 무기 산이다. 특정 실시양태에서, 산은 유기 산이다. 예시적인 무기 산이 포함하지만, 염산, 브로민화수소산 및 아이오딘화수소산으로 제한되지는 않는다. 예시적인 유기 산은 포름산 및 아세트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서 유기 산은 할로겐화 유기 산이다. 예시적인 할로겐화 유기 산은 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 및 퍼플루오로프로피온산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 산은 1종 이상의 유기 산 및 1종 이상의 무기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 산은 최대 3종 또는 최대 2종의 유기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 산은 최대 3종 또는 최대 2종의 할로겐화 유기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 산은 최대 3종 또는 최대 2종의 무기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 산은 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 포름산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 및 퍼플루오로프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3종 또는 최대 2종의 산의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산이다.
특정한 실시양태에서, 각각의 Hal은 독립적으로 -F 또는 -Cl이다. 특정한 실시양태에서, Hal은 -F이다. 특정 실시양태에서, n = 1-3이다. 특정 실시양태에서, n = 2이다. 특정 실시양태에서, n = 3이다. 추가 실시양태에서, J-1은
Figure 112017005685219-pct00035
또는
Figure 112017005685219-pct00036
이다. 특정 실시양태에서, J-1은
Figure 112017005685219-pct00037
이다. 추가 실시양태에서, J-1은
Figure 112017005685219-pct00038
이다.
추가 실시양태에서, J-1은 염 또는 공-결정 형태, 예컨대 비제한적으로 염산 또는 트리플루오로아세트산의 염 또는 공-결정이다. 특정 실시양태에서, J-1은 메탄 술폰산의 염 또는 공-결정이다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, J-1은
Figure 112017005685219-pct00039
또는
Figure 112017005685219-pct00040
이다.
특정한 실시양태에서, J-1은
Figure 112017005685219-pct00041
이다.
특정한 실시양태에서, J-1은
Figure 112017005685219-pct00042
이다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, J-1은
Figure 112017005685219-pct00043
또는
Figure 112017005685219-pct00044
이다.
특정한 실시양태에서, J-1은
Figure 112017005685219-pct00045
이다.
특정한 실시양태에서, J-1은
Figure 112017005685219-pct00046
이다.
특정 실시양태에서, 반응은 약 20 내지 70℃, 약 20 내지 60℃, 약 20 내지 50℃, 약 20 내지 40℃, 약 20 내지 30℃, 약 30 내지 80℃, 약 30 내지 70℃, 약 30 내지 60℃, 약 30 내지 50℃, 약 30 내지 40℃, 약 40 내지 80℃, 약 40 내지 70℃, 약 40 내지 60℃, 약 40 내지 50℃, 약 50 내지 80℃, 약 50 내지 70℃, 약 50 내지 60℃, 약 60 내지 80℃, 약 60 내지 70℃, 약 70 내지 80℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위에서 일어난다. 특정한 실시양태에서, 반응은 약 35 내지 40℃, 약 40 내지 45℃, 약 45 내지 50℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위에서 일어난다.
특정 실시양태에서, 용매를 감압 하에 제거한다. 특정한 실시양태에서, C-1을 용매 추출에 의해 조 잔류물로부터 추출한다. 특정한 실시양태에서, 조 잔류물을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기 층은 물로 세척한다. 합한 수성 층을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 포화 중소듐 카르보네이트 용액으로 세척하고, 합한 비카르보네이트 세척물을 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트로 역추출한다. 전체 합한 유기 층을 건조제, 예컨대 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 생성된 조 물질을 임의의 적합한 기술, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 C-1을 생성시킨다.
특정한 실시양태에서, J-1을 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 산은 트리플루오로아세트산이고, J-1은
Figure 112017005685219-pct00047
이고, 반응은 약 45 내지 50℃에서 일어난다.
3. B-1
Figure 112017005685219-pct00048
J-1 염을 통한 C-1의 형성
대안적으로, 특정 실시양태에서, C-1을 하기 절차에 따라 B-1
Figure 112017005685219-pct00049
J-1 염의 형성을 통해 형성한다.
a. B-1에 대한 J-1의 첨가에 의한 B-1
Figure 112017005685219-pct00050
J-1 염의 형성
Figure 112017005685219-pct00051
B-1의 유리 산 (약 1 당량)을 용매 중에 용해시키고, 이어서 J-1 (약 1 내지 약 5 당량)을 첨가한다. 특정 실시양태에서, 염을 최대 12시간, 최대 10시간, 최대 8시간, 최대 6시간, 최대 4시간, 또는 최대 3시간 동안 노화시킨다. 염을 용매 여과, 추출, 결정화 및 실리카 겔 크로마토그래피를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수득한다.
특정 실시양태에서, 상기 반응을 위한 용매는 극성 비-양성자성 용매 또는 방향족 용매이다. 특정 실시양태에서, 상기 반응을 위한 용매는 극성 비-양성자성 용매이다. 특정 실시양태에서, 상기 반응을 위한 용매는 방향족 용매이다. 예시적인 극성 비-양성자성 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 또는 N-메틸-2-피롤리디논을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 반응을 위한 예시적인 방향족 용매는 피리딘, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 또는 클로로벤젠을 포함한다. 추가 실시양태에서, 용매는 상기 용매 중 적어도 1종을 포함하는 혼합물이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 및 N-메틸-2-피롤리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3종 또는 최대 2종의 극성 비-양성자성 용매의 혼합물이다. 다른 실시양태에서, 용매는 피리딘, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 및 클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3종 또는 최대 2종의 방향족 용매의 혼합물이다. 한 실시양태에서 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, N-메틸-2-피롤리디논, 피리딘, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 및 클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3종 또는 최대 2종의 용매의 혼합물이다. 추가 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
일부 실시양태에서, B-1.J-1은
Figure 112017005685219-pct00052
이다.
특정 실시양태에서, 반응을 약 15 내지 30℃, 약 20 내지 70℃, 약 20 내지 60℃, 약 20 내지 50℃, 약 20 내지 40℃, 약 20 내지 30℃, 약 30 내지 80℃, 약 30 내지 70℃, 약 30 내지 60℃, 약 30 내지 50℃, 약 30 내지 40℃, 약 40 내지 80℃, 약 40 내지 70℃, 약 40 내지 60℃, 약 40 내지 50℃, 약 50 내지 80℃, 약 50 내지 70℃, 약 50 내지 60℃, 약 60 내지 80℃, 약 60 내지 70℃, 약 70 내지 80℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위에서 교반한다. 추가 실시양태에서, 반응은 약 15 내지 약 25℃에서 진행된다.
특정 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이고, 반응은 약 18 내지 약 25℃에서 진행된다.
b. 염 B-1
Figure 112017005685219-pct00053
J-1로부터의 C-1의 형성
Figure 112017005685219-pct00054
염 B-1
Figure 112017005685219-pct00055
J-1 (약 1 당량)을 적합한 용매 중에 현탁시킨다. 생성된 용액을 약 0.1 내지 1 당량의 적합한 산으로 처리한다. 반응을 약 20 내지 80℃에서 약 12 내지 약 24시간 동안 계속되도록 하고, 상기 시간 후에 용매를 제거하고, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 실리카 겔 크로마토그래피, 결정화 및 여과를 사용하여 C-1을 잔류물로부터 회수 및 정제한다.
특정 실시양태에서, 상기 반응을 위한 용매는 극성 비-양성자성 용매 또는 방향족 용매이다. 특정 실시양태에서, 상기 반응을 위한 용매는 극성 비-양성자성 용매이다. 특정 실시양태에서, 상기 반응을 위한 용매는 방향족 용매이다. 예시적인 극성 비-양성자성 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 또는 N-메틸-2-피롤리디논을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 반응을 위한 예시적인 방향족 용매는 피리딘, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 또는 클로로벤젠을 포함한다. 추가 실시양태에서, 용매는 상기 용매 중 적어도 1종을 포함하는 혼합물이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 및 N-메틸-2-피롤리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3종 또는 최대 2종의 극성 비-양성자성 용매의 혼합물이다. 다른 실시양태에서, 용매는 피리딘, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 및 클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3종 또는 최대 2종의 방향족 용매의 혼합물이다. 한 실시양태에서 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, N-메틸-2-피롤리디논, 피리딘, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 및 클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3종 또는 최대 2종의 용매의 혼합물이다. 추가 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
특정한 실시양태에서, 산은 무기 산, 유기 산 또는 할로겐화 유기 산이다. 특정 실시양태에서, 산은 무기 산이다. 특정 실시양태에서, 산은 유기 산이다. 예시적인 무기 산은 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 유기 산은 포름산 및 아세트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서 유기 산은 할로겐화 유기 산이다. 예시적인 할로겐화 유기 산은 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 및 퍼플루오로프로피온산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산이다. 추가 실시양태에서, 산은 1종 이상의 유기 산 및 1종 이상의 무기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 산은 최대 3종 또는 최대 2종의 유기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 산은 최대 3종 또는 최대 2종의 할로겐화 유기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 산은 최대 3종 또는 최대 2종의 무기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 산은 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 포름산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 및 퍼플루오로프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3종 또는 최대 2종의 산의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산이다.
특정 실시양태에서, 첨가가 완결된 후, 반응을 약 20 내지 70℃, 약 20 내지 60℃, 약 20 내지 50℃, 약 20 내지 40℃, 약 20 내지 30℃, 약 30 내지 80℃, 약 30 내지 70℃, 약 30 내지 60℃, 약 30 내지 50℃, 약 30 내지 40℃, 약 40 내지 80℃, 약 40 내지 70℃, 약 40 내지 60℃, 약 40 내지 50℃, 약 50 내지 80℃, 약 50 내지 70℃, 약 50 내지 60℃, 약 60 내지 80℃, 약 60 내지 70℃, 약 70 내지 80℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위로 가열한다. 추가 실시양태에서, 반응은 약 60℃에서 진행된다.
특정한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이고, 산은 트리플루오로아세트산이고, 반응은 약 60℃에서 진행된다.
B. E-1을 형성하기 위한 C-1의 알킬화:
Figure 112017005685219-pct00056
적합한 용매 중 약 1 당량의 C-1의 용액을 약 1 내지 1.5 당량의 알킬화 포름아미드 아세탈로 처리하고, 약 0 내지 60℃에서 약 10시간 내지 약 18시간 동안 교반한다. 반응을 약 1 당량의 K-1로 처리하고, 약 1 내지 약 4시간 동안 계속되도록 한 다음, 산의 첨가를 통해 켄칭한다. 이어서, E-1을 용매 추출, 결정화 및 실리카 겔 크로마토그래피를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 추출 및 정제한다.
특정한 실시양태에서, 용매는 비-양성자성 극성 유기 용매 예컨대 비제한적으로 2-메틸 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, N-메틸-2-피롤리디논 또는 그의 혼합물이다. 추가 실시양태에서, 용매는 2-메틸 테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 알킬화 포름아미드 아세탈은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈, N,N-디에틸포름아미드 디메틸 아세탈 및 N,N-디이소프로필포름아미드 디메틸 아세탈로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 알킬화 포름아미드 아세탈은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈이다.
특정한 실시양태에서, 1 당량의 C-1을 약 1.1 당량의 알킬화 포름아미드 아세탈로 처리한다.
특정 실시양태에서, R1은 (C1-C4)알킬, (C2-C10)아릴, 또는 (C2-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-C4알킬이다. 추가 실시양태에서, R1은 -CH3이며, 즉 K-1은 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈이다.
특정 실시양태에서, 반응은 무기 산, 유기 산 또는 할로겐화 유기 산에 의해 켄칭된다. 특정 실시양태에서, 산은 무기 산이다. 특정 실시양태에서, 산은 유기 산이다. 특정 실시양태에서, 산은 할로겐화 유기 산이다. 예시적인 무기 산은 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 유기 산은 포름산 및 아세트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 할로겐화 유기 산은 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 및 퍼플루오로프로피온산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 산은 1종 이상의 유기 산, 1종 이상의 무기 산 및/또는 1종 이상의 할로겐화 유기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 산은 최대 3종 또는 최대 2종의 유기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 산은 최대 3종 또는 최대 2종의 할로겐화 유기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 산은 최대 3종 또는 최대 2종의 무기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 산은 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 포름산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 및 퍼플루오로프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3종 또는 최대 2종의 산의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산이다. 특정한 실시양태에서, 반응은 염산에 의해 켄칭된다. 특정한 실시양태에서, 반응은 2 N HCl에 의해 켄칭된다. 특정 실시양태에서, 반응은 켄칭되지 않는다.
특정 실시양태에서, 반응은 약 10 내지 60℃, 약 10 내지 50℃, 약 10 내지 40℃, 약 10 내지 30℃, 약 10 내지 20℃, 20 내지 60℃, 약 20 내지 50℃, 약 20 내지 40℃, 약 20 내지 30℃, 약 30 내지 60℃, 약 30 내지 50℃, 약 30 내지 40℃, 약 40 내지 60℃, 약 40 내지 50℃, 약 50 내지 60℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위에서 진행된다. 특정한 실시양태에서, 반응은 실온에서 진행된다. 추가 실시양태에서, 반응은 약 15 내지 약 25℃에서 진행된다.
특정한 실시양태에서, 용매는 2-메틸 테트라히드로푸란이고, 알킬화 포름아미드 아세탈은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈이고, R1은 -CH3이고, 반응은 약 18 내지 약 23℃에서 진행된다.
C. F-1을 형성하기 위한 E-1의 고리화:
Figure 112017005685219-pct00057
특정한 실시양태에서, 제1 적합한 용매 중 약 1 당량의 E-1 및 약 1 내지 5 당량의 M-1의 용액을 합하고, 약 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 특정 실시양태에서, 염기를 첨가 전반에 걸쳐 반응의 내부 온도를 차갑게 (예를 들어, 실온 미만, 또는 약 25℃ 미만, 또는 약 20℃ 미만, 또는 약 15℃ 미만으로) 유지하면서 천천히 반응 혼합물에 도입한다. 첨가가 완결된 후, 반응을 약 20 내지 80℃로 적어도 약 14시간 동안 가열한다.
상기 시간이 경과한 후, 반응을 수성 산성 용액 및 추가의 적합한 유기 용매로 희석하고, 생성물을 용매 추출, 결정화 및 실리카 겔 크로마토그래피를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 추출 및 정제할 수 있다. 특정 실시양태에서, 수성 산성 용액은 염산 및 아세트산이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 수성 산성 용액은 빙초산이다.
특정한 실시양태에서, 제1 용매는 1종 이상의 알콜, 1종 이상의 극성 유기 용매 또는 혼합물, 또는 1종 이상의 알콜 및 1종 이상의 극성 유기 용매의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 제1 용매는 최대 3종의 알콜, 최대 3종의 극성 유기 용매, 또는 그의 혼합물 (즉, 최대 3 종 또는 최대 2종의 알콜 및 최대 3 종 또는 최대 2종의 극성 유기 용매의 혼합물)이다. 특정 실시양태에서, 제1 용매는 1 또는 2종의 알콜, 1 또는 2종의 극성 유기 용매, 또는 그의 혼합물 (즉, 1 또는 2종의 알콜 및 1 또는 2종의 극성 유기 용매의 혼합물)이다. 특정 실시양태에서, 제1 용매는 알콜이다. 특정 실시양태에서, 제1 용매는 극성 유기 용매이다. 예시적인 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올 및 tert-부탄올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 극성 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 및 N-메틸-2-피롤리디논을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 제1 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, tert-부탄올 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 또는 N-메틸-2-피롤리디논이다. 특정 실시양태에서, 제1 용매는 메탄올이다.
특정한 실시양태에서, 염기는 금속 히드라이드, 알콕시드 또는 비스(트리알킬실릴) 아미드이다. 특정 실시양태에서, 염기는 금속 히드라이드이다. 특정 실시양태에서, 염기는 알콕시드이다. 특정 실시양태에서, 염기는 비스(트리알킬실릴) 아미드이다. 예시적인 금속 히드라이드는 리튬 히드라이드, 소듐 히드라이드 및 포타슘 히드라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알콕시드는 소듐 메톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-펜톡시드 및 리튬 tert-부톡시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비스(트리알킬실릴) 아미드 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 및 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 염기는 상기 염기 중 적어도 1종의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종 또는 최대 2종의 금속 히드라이드의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종 또는 최대 2종의 알콕시드의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종 또는 최대 2종의 금속 비스(트리알킬실릴) 아미드의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 하기 염기: 리튬 히드라이드, 소듐 히드라이드, 포타슘 히드라이드, 소듐 메톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-펜톡사이드, 리튬 tert-부톡시드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 중 최대 3종 또는 최대 2종의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 염기는 소듐 메톡시드이다.
특정 실시양태에서, R2는 (C1-C4)알킬, (C2-C10)아릴, 또는 (C2-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 C1-C4알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 -CH3이다.
특정 실시양태에서, 첨가가 완결된 후, 반응을 약 20 내지 70℃, 약 20 내지 60℃, 약 20 내지 50℃, 약 20 내지 40℃, 약 20 내지 30℃, 약 30 내지 80℃, 약 30 내지 70℃, 약 30 내지 60℃, 약 30 내지 50℃, 약 30 내지 40℃, 약 40 내지 80℃, 약 40 내지 70℃, 약 40 내지 60℃, 약 40 내지 50℃, 약 50 내지 80℃, 약 50 내지 70℃, 약 50 내지 60℃, 약 60 내지 80℃, 약 60 내지 70℃, 약 70 내지 80℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위로 가열한다.
특정한 실시양태에서, 제1 용매는 알콜이고, 염기는 알콕시드이고, 첨가가 완결된 후, 반응은 약 40 내지 약 50℃로 가열하고, R2는 (C1-C4)알킬이다.
특정한 실시양태에서, 제1 용매는 메탄올이고, 염기는 소듐 메톡시드이고, 첨가가 완결된 후, 반응은 약 40 내지 약 50℃로 가열하고, R2는 -CH3이다.
D. F-1을 형성하기 위한 C-1의 알킬화 및 고리화:
Figure 112017005685219-pct00058
특정 실시양태에서, 약 1 당량의 C-1 및 약 1 내지 약 5 당량의 알킬화 포름아미드 아세탈을 반응 용기에서 합하고, 반응 혼합물을 대략 30분 동안 교반한다. 특정 실시양태에서, 약 1 당량의 C-1 및 약 1 내지 약 3 당량의 알킬화 포름아미드 아세탈을 반응 용기에서 합한다. 제1 적합한 용매 및 약 1 당량의 K-1을 혼합물에 첨가하고, 반응을 수시간 동안 진행되도록 하고, 그 후에 제1 용매를 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 수단에 의해 제거한다.
생성된 물질을 제2 적합한 용매 중에 용해시키고, 약 1 내지 약 5 당량의 M-1을 첨가한다. 반응 혼합물을 약 0℃ 내지 약 5℃로 냉각시킨 다음, 약 1.5 내지 2 당량의 염기를 천천히 반응 혼합물에 첨가한다. 첨가 전반에 걸쳐 반응의 내부 온도를 차갑게 (예를 들어, 실온 미만, 또는 약 25℃ 미만, 또는 약 20℃ 미만, 또는 약 15℃미만으로) 유지한다. 첨가가 완결된 후, 반응을 약 20 내지 80℃로 약 8 내지 약 16시간 동안 가열한다.
상기 시간이 경과한 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 산의 첨가를 통해 켄칭하고, 유기 용매의 첨가로 희석한다. 이어서, 생성물인 F-1을 용매 추출, 결정화 및 실리카 겔 크로마토그래피를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 추출 및 정제할 수 있다.
특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬, (C2-C10)아릴, 또는 (C2-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 C1-C4알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 -CH3이다.
특정한 실시양태에서, 제1 용매는 비-양성자성 극성 유기 용매 예컨대 비제한적으로 2-메틸 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, N-메틸-2-피롤리디논 또는 그의 혼합물이다. 추가 실시양태에서, 제1 용매는 2-메틸 테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 알킬화 포름아미드 아세탈은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈, N,N-디에틸포름아미드 디메틸 아세탈 및 N,N-디이소프로필포름아미드 디메틸 아세탈로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 알킬화 포름아미드 아세탈은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈이다.
특정 실시양태에서, R1은 (C1-C4)알킬, (C2-C10)아릴, 또는 (C2-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-C4알킬이다. 추가 실시양태에서, R1은 -CH3이며, 즉 K-1은 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈이다.
특정한 실시양태에서, 염기는 금속 히드라이드, 비스(트리알킬실릴) 아미드 염기 또는 알콕시드이다. 특정 실시양태에서, 염기는 금속 히드라이드이다. 특정한 실시양태에서, 염기는 비스(트리알킬실릴) 아미드 염기이다. 특정한 실시양태에서, 염기는 알콕시드이다. 예시적인 금속 히드라이드는 리튬 히드라이드, 소듐 히드라이드 및 포타슘 히드라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비스(트리알킬실릴) 아미드 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 및 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알콕시드는 소듐 메톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-펜톡시드 및 리튬 tert-부톡시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 염기는 상기 염기 중 적어도 1종의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종 또는 최대 2종의 금속 히드라이드의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종 또는 최대 2종의 비스(트리알킬실릴) 아미드 염기의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종 또는 최대 2종의 알콕시드의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 리튬 히드라이드, 소듐 히드라이드, 포타슘 히드라이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 메톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-펜톡시드 및 리튬 tert-부톡시드로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3종 또는 최대 2종의 염기의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 염기는 소듐 메톡시드이다. 특정한 실시양태에서, 알콜 중 염기의 용액을 반응에 첨가한다. 적합한 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 tert-부탄올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 염기는 소듐 메톡시드이다. 특정 실시양태에서, 염기를 메탄올 중 소듐 메톡시드의 30% 용액으로서 첨가한다.
특정한 실시양태에서, 제2 용매는 알콜 또는 극성 용매이다. 특정 실시양태에서, 제2 용매는 알콜이다. 특정 실시양태에서, 제2 용매는 극성 용매이다. 예시적인 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올 및 tert-부탄올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 극성 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 또는 N-메틸-2-피롤리디논을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 제2 용매는 메탄올이다.
특정 실시양태에서, R2는 (C1-C4)알킬, (C2-C10)아릴, 또는 (C2-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 C1-C4알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 -CH3이다.
특정 실시양태에서, 첨가가 완결된 후, 반응을 약 20 내지 70℃, 약 20 내지 60℃, 약 20 내지 50℃, 약 20 내지 40℃, 약 20 내지 30℃, 약 30 내지 80℃, 약 30 내지 70℃, 약 30 내지 60℃, 약 30 내지 50℃, 약 30 내지 40℃, 약 40 내지 80℃, 약 40 내지 70℃, 약 40 내지 60℃, 약 40 내지 50℃, 약 50 내지 80℃, 약 50 내지 70℃, 약 50 내지 60℃, 약 60 내지 80℃, 약 60 내지 70℃, 약 70 내지 80℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위로 가열한다.
특정한 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬이고, 제1 용매는 2-메틸 테트라히드로푸란이고, 알킬화 포름아미드 아세탈은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈이고, R1은 (C1-C4)알킬이고, 염기는 알콕시드이고, 제2 용매는 알콜이고, 첨가가 완결된 후, 반응은 약 40 내지 약 50℃로 가열하고, R2는 (C1-C4)알킬이다.
특정한 실시양태에서, Ra는 -CH3이고, 제1 용매는 2-메틸 테트라히드로푸란이고, 알킬화 포름아미드 아세탈은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈이고, R1은 -CH3이고, 염기는 소듐 메톡시드이고, 제2 용매는 메탄올이고, 첨가가 완결된 후, 반응은 약 40 내지 약 50℃로 가열하고, R2는 -CH3이다.
E. D-1로부터의 EE-1의 제조
Figure 112017005685219-pct00059
D-1을 M-1과 반응시켜 EE-1을 생성시킨다. 예를 들어, D-1을 적합한 용매 중에 용해시키고, 약 1 내지 약 5 당량의 M-1을 첨가한다. 반응 혼합물을 약 0℃ 내지 약 5℃로 냉각시킨 다음, 약 1.5 내지 2 당량의 염기를 천천히 반응 혼합물에 첨가한다. 첨가 전반에 걸쳐 반응의 내부 온도를 차갑게 (예를 들어, 실온 미만, 또는 약 25℃ 미만, 또는 약 20℃ 미만, 또는 약 15℃ 미만으로) 유지한다. 첨가가 완결된 후, 반응을 약 8 내지 약 16시간 동안 약 20 내지 80℃로 가열한다.
상기 시간이 경과한 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 산의 첨가를 통해 켄칭하고, 유기 용매의 첨가로 희석한다. 이어서, 생성물인 EE-1을 용매 추출, 결정화 및 실리카 겔 크로마토그래피를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 추출 및 정제할 수 있다.
특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬, (C2-C10)아릴, 또는 (C2-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 C1-C4알킬이다. 특정한 실시양태에서, Ra는 -CH3이다.
특정 실시양태에서, Rb는 (C1-C4)알킬, (C2-C10)아릴, 또는 (C2-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Rb는 C1-C4알킬이다. 추가 실시양태에서, Rb는 -CH3이다. 특정 실시양태에서, 특정 실시양태에서, 각각의 Rb는 -CH3이다.
특정한 실시양태에서, 염기는 무기 카르보네이트, 금속 히드라이드 또는 알콕시드 또는 그의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 염기는 무기 카르보네이트이다. 특정한 실시양태에서, 염기는 금속 히드라이드이다. 특정한 실시양태에서, 염기는 알콕시드이다. 예시적인 무기 카르보네이트는 비제한적으로 리튬 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 및 세슘 카르보네이트를 포함한다. 예시적인 금속 히드라이드는 비제한적으로 소듐 히드라이드 및 포타슘 히드라이드를 포함한다. 예시적인 알콕시드는 비제한적으로 소듐 메톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-펜톡시드 및 리튬 tert-부톡시드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종, 또는 다른 실시양태에서 최대 2종의 무기 카르보네이트의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종, 또는 다른 실시양태에서 최대 2종의 금속 히드라이드의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종, 또는 다른 실시양태에서 최대 2종의 알콕시드의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 리튬 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 히드라이드, 포타슘 히드라이드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-펜톡시드 및 리튬 tert-부톡시드로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3종, 또는 다른 실시양태에서 최대 2종의 염기의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 염기는 소듐 메톡시드이다.
특정한 실시양태에서, 용매는 알콜 또는 극성 용매이다. 특정 실시양태에서, 용매는 알콜이다. 특정 실시양태에서, 용매는 극성 용매이다. 예시적인 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올 및 tert-부탄올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 극성 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 또는 N-메틸-2-피롤리디논을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 용매는 N-메틸-2-피롤리디논이다.
특정 실시양태에서, 반응은 무기 산, 유기 산 또는 할로겐화 유기 산에 의해 켄칭된다. 특정 실시양태에서, 산은 무기 산이다. 특정 실시양태에서, 산은 유기 산이다. 특정 실시양태에서, 산은 할로겐화 유기 산이다. 예시적인 무기 산은 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 유기 산은 포름산 및 아세트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 할로겐화 유기 산은 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 및 퍼플루오로프로피온산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 산은 1종 이상의 유기 산, 1종 이상의 무기 산 및/또는 1종 이상의 할로겐화 유기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 산은 최대 3종 또는 최대 2종의 유기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 산은 최대 3종 또는 최대 2종의 할로겐화 유기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 산은 최대 3종 또는 최대 2종의 무기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 산은 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 포름산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 및 퍼플루오로프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3종 또는 최대 2종의 산의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산이다. 특정한 실시양태에서, 반응은 염산에 의해 켄칭된다. 특정한 실시양태에서, 반응은 2 N HCl에 의해 켄칭된다. 특정 실시양태에서, 반응은 켄칭되지 않는다.
특정 실시양태에서, R2는 (C1-C4)알킬, (C2-C10)아릴, 또는 (C2-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 C1-C4알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 -CH3이다.
특정 실시양태에서, 첨가가 완결된 후, 반응을 약 20 내지 80℃, 약 20 내지 80℃, 약 20 내지 60℃, 약 20 내지 50℃, 약 20 내지 40℃, 약 20 내지 30℃, 약 30 내지 80℃, 약 30 내지 70℃, 약 30 내지 60℃, 약 30 내지 50℃, 약 30 내지 40℃, 약 40 내지 80℃, 약 40 내지 70℃, 약 40 내지 60℃, 약 40 내지 50℃, 약 50 내지 80℃, 약 50 내지 70℃, 약 50 내지 60℃, 약 60 내지 80℃, 약 60 내지 70℃, 약 70 내지 80℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위로 가열한다.
특정한 실시양태에서, R2는 (C1-C4)알킬이고, 각각의 Rb는 (C1-C4)알킬이고, 이는 동일하거나 상이하고, Ra는 (C1-C4)알킬이고, 염기는 알콕시드이고, 용매는 유기 용매이다.
특정한 실시양태에서, R2는 -CH3이고, 각각의 Rb는 -CH3이고, Ra는 -CH3이고, 염기는 소듐 메톡시드이고, 용매는 N-메틸-2-피롤리디논이다.
F. G-1을 형성하기 위한 N-1을 사용한 F-1의 축합:
Figure 112017005685219-pct00060
1 당량의 F-1 및 적합한 용매를 반응 용기에서 합하고, 약 5 내지 8 당량의 제1 산 및 약 0.2 내지 약 0.5 당량의 제2 산을 첨가한다. 반응은 약 20 내지 약 100℃에서 수행될 수 있다.
반응을 약 2 내지 약 5시간 동안 계속되도록 하고, 그 후에 약 1.5 당량의 N-1 및 약 2 내지 약 3 당량의 염기를 천천히 반응 용기에 도입한다. 첨가가 완결된 후, 반응을 적어도 약 1시간 동안 진행되도록 한다.
물 및 추가의 용매를 반응 용기에 첨가하고, G-1을 용매 추출, 실리카 겔 크로마토그래피 및 결정화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 추출 및 정제한다.
특정한 실시양태에서, 용매는 비-양성자성 극성 유기 용매, 예컨대 비제한적으로 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 또는 N-메틸-2-피롤리디논 또는 그의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 용매는 하기 용매: 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 또는 N-메틸-2-피롤리디논 중 1, 2 또는 3종의 혼합물, 또는 특정 실시양태에서 1 또는 2종의 혼합물이다. 추가 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
특정 실시양태에서, 제1 산은 유기 산, 유기 카르복실산 또는 무기 산이다. 특정 실시양태에서, 제1 산은 유기 산이다. 특정 실시양태에서, 제1 산은 유기 카르복실산이다. 특정 실시양태에서, 제1 산은 무기 산이다. 예시적인 유기 산은 메탄 술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 유기 카르복실산은 아세트산, 포름산, 부티르산, 프로피온산 및 벤조산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 무기 산은 염산, 브로민화수소산, 질산, 인산 또는 황산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 제1 산은 아세트산이다.
특정 실시양태에서, 제2 산은 유기 산, 유기 카르복실산 또는 무기 산이다. 특정 실시양태에서, 제2 산은 유기 산이다. 특정 실시양태에서, 제2 산은 유기 카르복실산이다. 특정 실시양태에서, 제1 산은 무기 산이다. 예시적인 유기 산은 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 무기 산은 염산, 브로민화수소산 및 황산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 유기 카르복실산은 아세트산, 포름산, 부티르산, 프로피온산 또는 벤조산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 제2 산은 메탄술폰산 또는 포름산이다.
특정 실시양태에서, 제1 산은 아세트산이고, 제2 산은 메탄술폰산이다.
특정 실시양태에서, 제1 산 및 제2 산은 동일한 산이다. 또 다른 실시양태에서, 제1 산 및 제2 산은 포름산 또는 아세트산이다.
특정 실시양태에서, N-1은 반응 혼합물에 첨가 시에 용액 중에 존재한다.
추가 실시양태에서, L은 -CH2-CH2-이며, 즉 N-1은 (1R,3S)-3-아미노시클로펜탄-1-올:
Figure 112017005685219-pct00061
이다. 일부 실시양태에서, N-1은
Figure 112017005685219-pct00062
(3-아미노시클로펜탄올)이다.
특정한 실시양태에서, N-1은 염 또는 공-결정이다. N-1의 적합한 염 또는 공-결정은 옥살산, 염산, 만델산, R-만델산 및 S-만델산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. N-1의 적합한 염 또는 공-결정은 벤조산, 나프록센, S-나프록센 및 R-나프록센을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가 실시양태에서, N-1은
Figure 112017005685219-pct00063
이다.
추가 실시양태, N-1은
Figure 112017005685219-pct00064
이다.
특정 실시양태에서, 산(들)의 첨가 후, 반응은 약 20 내지 약 90℃, 약 20 내지 약 80℃, 약 20 내지 약 70℃, 약 20 내지 약 60℃, 약 20 내지 약 50℃, 약 20 내지 약 40℃, 약 20 내지 약 30℃, 약 30 내지 약 100℃, 약 30 내지 약 90℃, 약 30 내지 약 80℃, 약 30 내지 약 70℃, 약 30 내지 약 60℃, 약 30 내지 약 50℃, 약 30 내지 약 40℃, 약 40 내지 약 100℃, 약 40 내지 약 90℃, 약 40 내지 약 80℃, 약 40 내지 약 70℃, 약 40 내지 약 60℃, 약 40 내지 약 50℃, 약 50 내지 약 100℃, 약 50 내지 약 90℃, 약 50 내지 약 80℃, 약 50 내지 약 70℃, 약 50 내지 약 60℃, 약 60 내지 약 100℃, 약 60 내지 약 90℃, 약 60 내지 약 80℃, 약 60 내지 약 70℃, 약 70 내지 약 80℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위로 유지된다. 추가 실시양태에서, 산(들)의 첨가 후, 반응은 약 65 내지 약 70℃, 약 70 내지 약 75℃, 약 75 내지 약 80℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위로 유지된다.
특정한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이고, 제1 산은 유기 카르복실산이고, 제2 산은 유기 카르복실산이고, 산의 첨가 후, 반응은 약 70 내지 약 75℃로 유지된다.
특정한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이고, 제1 산은 아세트산이고, 제2 산은 메탄술폰산이고, 산의 첨가 후, 반응은 약 70 내지 약 75℃로 유지되고, N-1은
Figure 112017005685219-pct00065
이다.
G. 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 G-1의 탈보호:
Figure 112017005685219-pct00066
반응 용기에 대략 1 당량의 G-1 및 적합한 용매를 충전한다. 약 2 내지 3 당량의 금속 염, 루이스 산 또는 다른 시약을 용액에 첨가한다. 생성된 현탁액을 약 40 내지 약 100℃에서 약 10분 내지 약 3시간 동안 교반한다. 반응을 산의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 화학식 I의 화합물을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 정제용 HPLC 및 결정화에 의해 추출 및 정제한다.
특정한 실시양태에서, 용매는 비-양성자성 극성 유기 용매 예컨대 비제한적으로 2-메틸 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, N-메틸-2-피롤리디논 또는 그의 혼합물이다. 추가 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
특정 실시양태에서, G-1을 금속 염, 루이스 산, 소듐 에탄티올레이트, 소듐 헥사메틸디실록산, 트리플루오로아세트산 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 시약과 반응시킨다.
추가 실시양태에서, 금속 염은 마그네슘 브로마이드, 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드 및 리튬 아이오다이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 금속 염은 리튬 클로라이드이다.
특정한 실시양태에서, 루이스 산은 붕소 트리플루오라이드 메틸 에테레이트, 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트, 붕소 트리플루오라이드 디부틸 에테레이트, 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 브로마이드, 붕소 트리클로라이드, 붕소 트리브로마이드, 클로로트리메틸실란, 아이오도트리메틸실란, 팔라듐 및 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 루이스 산은 클로로트리메틸실란, 아이오도트리메틸실란, 소듐 에탄티올레이트, 소듐 헥사메틸디실록산, 팔라듐, 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 전환을 용이하게 하기에 적합한 다른 시약은 소듐 에탄티올레이트, 소듐 헥사메틸디실록산 및 트리플루오로아세트산이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 G-1의 탈보호를 마그네슘 브로마이드, 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드, 리튬 아이오다이드, 붕소 트리플루오라이드 메틸 에테레이트, 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트, 붕소 트리플루오라이드 디부틸 에테레이트, 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 브로마이드, 붕소 트리클로라이드, 붕소 트리브로마이드, 클로로트리메틸실란, 아이오도트리메틸실란, 팔라듐, 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트, 클로로트리메틸실란, 아이오도트리메틸실란, 소듐 에탄티올레이트, 소듐 헥사메틸디실록산, 팔라듐, 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 2 내지 약 3 당량의 시약의 존재 하에 수행한다.
특정 실시양태에서, 반응은 약 40 내지 약 50℃, 약 40 내지 약 60℃, 약 40 내지 약 70℃, 약 50 내지 약 60℃, 약 50 내지 약 70℃, 약 50 내지 약 80℃, 약 60 내지 약 70℃, 약 60 내지 약 80℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위에서 진행된다. 특정한 실시양태에서, 반응은 약 50℃에서 진행된다.
특정한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이고, 금속 염은 마그네슘 브로마이드이고, 반응은 약 50℃에서 진행된다.
H. 화학식 II의 화합물을 생성시키기 위한 F-1의 가수분해:
Figure 112017005685219-pct00067
반응 용기에 대략 1 당량의 F-1을 충전하고, 약 10 내지 15부의 제1 유기 용매 및 약 3 내지 8부의 물의 용액을 제조한다. 약 2 당량의 염기를 용액에 첨가한다. 생성된 현탁액을 약 0 내지 약 50℃에서 약 14 내지 약 17시간 동안 교반한다. 전환을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 비제한적으로 HPLC에 의해 모니터링한다.
물 및 제2 유기 용매를 현탁액에 첨가하고, pH를 적합한 산의 적가에 의해 약 pH 3 으로 조정한다. 이어서, 생성물인 화학식 II의 화합물을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 실리카 겔 크로마토그래피 및 결정화에 의해 추출 및 임의로 정제할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제1 유기 용매는 알콜성 용매 또는 극성 유기 용매이다. 특정 실시양태에서, 제1 유기 용매는 알콜성 용매이다. 특정 실시양태에서, 제1 유기 용매는 극성 유기 용매이다. 예시적인 알콜성 용매는 비제한적으로 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올 및 tert-부탄올을 포함한다. 예시적인 극성 유기 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 및 N-메틸-2-피롤리디논을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 제1 유기 용매는 메탄올이다.
추가 실시양태에서, 염기는 리튬 히드록시드, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 카르보네이트, 소듐 카르보네이트 및 포타슘 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 염기는 리튬 히드록시드 1수화물이다.
특정 실시양태에서, 반응은 약 10 내지 약 50℃, 약 10 내지 약 40℃, 약 10 내지 약 30℃, 약 10 내지 약 20℃, 약 20 내지 약 50℃, 약 20 내지 약 40℃, 약 20 내지 약 30℃, 약 30 내지 약 50℃, 약 30 내지 약 40℃, 약 40 내지 약 50℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위에서 진행된다. 특정한 실시양태에서, 반응은 실온에서 진행된다. 추가 실시양태에서, 반응은 약 18 내지 약 23℃에서 진행된다.
특정한 실시양태에서, 염기는 리튬 히드록시드 1수화물이고, 반응은 약 10 내지 약 50℃에서 진행되고, 제1 유기 용매는 메탄올이다.
특정한 실시양태에서, 염기는 리튬 히드록시드 1수화물이고, 반응은 약 18 내지 약 23℃에서 진행되고, 제1 유기 용매는 메탄올이다.
I. B-1 및 Q-1로부터의 BB-1의 제조:
Figure 112017005685219-pct00068
약 1 당량의 B-1 및 8 내지 12 당량의 Q-1을 반응 용기에 첨가하고, 적합한 유기 용매 중에 용해시킨다. 이어서, 용액을 약 85 내지 약 115℃로 가열하고, 약 2 내지 6시간 동안 진행되도록 하고, 상기 시간 후에 반응을 실온으로 냉각시킨다. 이어서, BB-1을 관련 기술분야에 공지된 기술, 예컨대 비제한적으로 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제한다.
특정 실시양태에서, 용매는 비-극성 방향족 용매 또는 극성 비양성자성 용매이다. 특정 실시양태에서, 용매는 비-극성 방향족 용매이다. 특정 실시양태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 예시적인 비-극성 방향족은 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 및 N-메틸피롤리디논을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 반응은 추가의 용매 없이 일어날 수 있다. 특정한 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다.
특정 실시양태에서, 반응은 약 85 내지 약 105℃, 약 85 내지 약 95℃, 약 95 내지 약 105℃, 약 95 내지 약 115℃, 약 105 내지 약 115℃, 약 100 내지 약 105℃, 약 105 내지 약 110℃, 약 110 내지 약 115℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위에서 진행된다.
특정한 실시양태에서, 반응은 약 95 내지 약 115℃에서 진행되고, 용매는 톨루엔이다.
특정한 실시양태에서, 반응은 약 110 내지 약 115℃에서 진행되고, 용매는 톨루엔이다.
J. BB-1로부터의 C-1의 제조:
Figure 112017005685219-pct00069
약 1 당량의 BB-1 및 약 1 내지 약 3 당량의 J-1을 반응 용기에서 합한다. 화합물을 극성 비-양성자성 용매 또는 방향족 용매 중에 용해시킨다. 특정 실시양태에서, 화합물을 극성 비-양성자성 용매 중에 용해 또는 현탁시킨다. 특정 실시양태에서, 화합물을 방향족 용매 중에 용해시킨다. 예시적인 극성 비-양성자성 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 및 N-메틸-2-피롤리디논을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 방향족 용매는 피리딘, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 및 클로로벤젠을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 화합물을 1종 이상의 극성 비-양성자성 용매 및/또는 1종 이상의 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에 용해시킨다. 특정 실시양태에서, 화합물을 최대 3종 또는 최대 2종의 극성 비-양성자성 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에 용해시킨다. 특정 실시양태에서, 화합물을 최대 3종 또는 최대 2종의 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에 용해시킨다. 특정 실시양태에서, 화합물을 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, N-메틸-2-피롤리디논, 피리딘, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 및 클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 최대 3종 또는 최대 2종의 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에 용해시킨다. 추가 실시양태에서 화합물을 톨루엔 중에 용해시킨다.
특정한 실시양태에서, 각각의 Hal은 독립적으로 -F 또는 -Cl이다. 특정한 실시양태에서, Hal은 -F이다. 특정 실시양태에서, n = 1-3이다. 특정 실시양태에서, n = 2이다. 특정 실시양태에서, n = 3이다. 추가 실시양태에서, J-1은
Figure 112017005685219-pct00070
또는
Figure 112017005685219-pct00071
이다. 특정 실시양태에서, J-1은
Figure 112017005685219-pct00072
이다. 추가 실시양태에서, J-1은
Figure 112017005685219-pct00073
이다.
추가 실시양태에서, J-1은 염 또는 공-결정 형태, 예컨대 비제한적으로 염산 또는 트리플루오로아세트산의 염 또는 공-결정이다. 특정 실시양태에서, J-1은 메탄 술폰산의 염 또는 공-결정이다.
특정 실시양태에서, 반응은 약 65 내지 약 115℃, 약 75 내지 약 115℃, 약 85 내지 약 115℃, 약 95 내지 약 115℃, 약 105 내지 약 115℃, 약 65 내지 약 70℃, 약 70 내지 약 80℃, 약 80 내지 약 90℃, 약 90 내지 약 100℃, 약 100 내지 약 110℃, 약 110 내지 약 115℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위에서 진행된다.
특정 실시양태에서, 용매를 감압 하에 제거한다. 특정한 실시양태에서, C-1을 용매 추출에 의해 조 잔류물로부터 추출한다. 생성된 조 물질을 임의의 적합한 기술, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피 또는 결정화를 사용하여 정제하여 C-1을 생성시킨다.
특정한 실시양태에서, 화합물은 방향족 용매 중에 용해시키고, J-1은
Figure 112017005685219-pct00074
이고, 반응은 약 65 내지 약 115℃에서 진행된다.
특정한 실시양태에서, 화합물은 톨루엔 중에 용해시키고, J-1은
Figure 112017005685219-pct00075
이고, 반응은 약 100 내지 약 110℃에서 진행된다.
K. B-1.J-1로부터의 C-1의 제조
Figure 112017005685219-pct00076
B-1.J-1, 용매 및 산을 C-1을 생성시키기에 적합한 조건 하에 반응기에서 합한다.
특정 실시양태에서, 산은 부재한다. 특정 실시양태에서, 산은 양성자성 산 또는 루이스 산이다. 특정 실시양태에서, 양성자성 산은 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 디클로로아세트산, 클로로아세트산, 아세트산, 포름산, 염산, 브로민화수소산, 파라-톨루엔술폰산 및 메탄 술폰산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 루이스 산은 아연 클로라이드, 마그네슘 브로마이드, 마그네슘 트리플레이트, 구리 트리플레이트 및 스칸듐 트리플레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산이다.
특정 실시양태에서, 약 10 당량, 약 5 당량, 약 1 당량, 또는 약 0.1 당량의 산이 C-1을 형성하기 위한 B-1.J-1의 반응에 사용된다.
특정 실시양태에서, 용매는 톨루엔, 헵탄, 물, 2-메틸테트라히드로푸란, 이소-프로필아세트산, N,N- 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 메틸-tert-부틸 에테르, 디메틸술폭시드, n-부탄올, 아세토니트릴, 아세톤 또는 그의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
특정 실시양태에서, B-1.J-1은 약 2 내지 40 mL/g, 약 2 내지 20 mL/g, 약 5 내지 15 mL/g 범위의 농도로 존재한다. 특정한 실시양태에서, B-1.J-1은 약 10 mL/g의 농도로 존재한다.
특정 실시양태에서, 반응 혼합물을 약 20 내지 110℃, 약 30 내지 90℃, 약 40 내지 80℃, 약 50 내지 70℃, 약 55 내지 65℃, 또는 약 58 내지 61℃의 온도로 가열한다. 특정한 실시양태에서, 반응 혼합물을 약 60℃로 가열한다.
특정 실시양태에서, 다른 첨가제를 반응에 첨가한다. 특정 실시양태에서, 첨가제는 리튬 클로라이드, 소듐 클로라이드 및 포타슘 클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, B-1.J-1을 약 20℃에서 반응기에 단일 부분으로 충전하고, 이어서 가열한다. 특정 실시양태에서, B-1.J-1을 가열 동안 1시간에 걸쳐 반응기에 여러 부분으로 충전한다.
특정 실시양태에서, 반응을 약 1 내지 24시간 동안, 약 2 내지 12시간 동안, 또는 약 3 내지 6시간 동안 가열한다. 특정한 실시양태에서, 반응을 약 2.5시간 동안 가열한다.
특정 실시양태에서, 형성된 생성물을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 추출 및 임의로 정제한다.
특정 실시양태에서, 반응을 냉각시키고, 반응기 내용물을 부분적으로 증류시킨다.
특정 실시양태에서, 유기 상을 수용액으로 적어도 1회 세척한다. 특정 실시양태에서, 수용액은 약 23% NaCl, 약 1.5% H2SO4 및 약 76% 물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 수용액은 약 20% NaCl을 함유한다.
특정 실시양태에서, 생성물의 용액에 이전에 단리된 C-1의 시드를 시딩한다. 특정 실시양태에서, 고체 C-1을 여과에 의해 단리한다.
특정한 실시양태에서, 각각의 Hal은 독립적으로 -F 또는 -Cl이다. 특정한 실시양태에서, 각각의 Hal은 -F이다. 특정 실시양태에서, n = 1-3이다. 특정 실시양태에서, n = 2이다. 특정 실시양태에서, n = 3이다. 추가 실시양태에서, J-1은
Figure 112017005685219-pct00077
또는
Figure 112017005685219-pct00078
이다. 특정 실시양태에서, J-1은
Figure 112017005685219-pct00079
이다. 추가 실시양태에서, J-1은
Figure 112017005685219-pct00080
이다.
특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
특정한 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬이고, 용매는 아세토니트릴이고, 반응 혼합물은 약 60℃로 가열하고, J-1은
Figure 112017005685219-pct00081
이다.
특정한 실시양태에서, Ra는 메틸이고, 용매는 아세토니트릴이고, 반응 혼합물은 약 60℃로 가열하고, J-1은
Figure 112017005685219-pct00082
이다.
L. D-1을 제공하기 위한 C-1로부터의 엔아민 형성
Figure 112017005685219-pct00083
용매 중 C-1 및 산의 용액에, 약 0.5 내지 약 1.5 당량의 알킬화 포름아미드 아세탈을 D-1을 생성시키기에 효과적인 조건 하에 첨가한다.
특정한 실시양태에서, 1 당량의 C-1을 약 1.1 당량의 알킬화 포름아미드 아세탈과 합한다.
특정 실시양태에서, 알킬화 포름아미드 아세탈은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈, N,N-디에틸포름아미드 디메틸 아세탈 및 N,N-디이소프로필포름아미드 디메틸 아세탈로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 알킬화 포름아미드 아세탈은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈이다.
특정 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 N-메틸-2-피롤리돈이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 산은 유기 산이다. 특정 실시양태에서, 유기 산은 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 황산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 및 퍼플루오로프로피온산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 산은 최대 3종 또는 최대 2종의 유기 산을 포함하는 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산이다.
특정 실시양태에서, 반응 혼합물을 약 40℃의 내부 온도로 가열한 후에 알킬화 포름아미드 아세탈을 첨가한다.
특정 실시양태에서, 반응은 약 0 내지 75℃, 약 10 내지 60℃, 약 20 내지 50℃, 약 40 내지 50℃, 또는 약 30 내지 40℃에서 진행된다. 특정한 실시양태에서, 반응은 실온에서 진행된다. 추가 실시양태에서, 반응은 약 40℃에서 진행된다.
특정 실시양태에서, 반응은 약 0.1시간 내지 약 12시간 동안, 약 0.1시간 내지 약 6시간 동안, 약 0.1시간 내지 약 3시간 동안, 약 0.1시간 내지 약 1시간 동안, 또는 약 0.2시간 내지 약 0.5시간 동안 진행된다.
특정 실시양태에서, D-1을 용매 추출, 결정화 및 크로마토그래피를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 추출 및 정제한다.
특정 실시양태에서, D-1의 시드를 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 특정 실시양태에서, 혼합물을 적어도 1시간 동안 약 40℃에서 교반한다.
특정 실시양태에서, 약 0.2 내지 0.6 당량의 알킬화 포름아미드 아세탈을 첨가하고, 반응 혼합물을 적어도 약 25분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 약 12시간 동안 교반되도록 한다.
특정 실시양태에서, 반응기의 내용물을 여과하고, 필터 케이크를 용매로 세척하고, 건조시켜 D-1을 생성시킨다. 특정 실시양태에서, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란 및 헵탄의 조합이다.
특정한 실시양태에서, 각각의 Hal은 독립적으로 -F 또는 -Cl이다. 특정한 실시양태에서, 각각의 Hal은 -F이다. 특정 실시양태에서, n = 1-3이다. 특정 실시양태에서, n = 2이다. 특정 실시양태에서, n = 3이다.
특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Rb는 메틸이다.
특정한 실시양태에서, Rb는 (C1-C4)알킬이고, Ra는 (C1-C4)알킬이고, 알킬화 포름아미드 아세탈은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈이고, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이고, 반응은 약 10 내지 약 60℃에서 진행되고, 산은 트리플루오로아세트산이고, 각각의 Hal은 -F이고, n=3이다.
특정한 실시양태에서, Rb는 메틸이고, Ra는 메틸이고, 알킬화 포름아미드 아세탈은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈이고, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이고, 반응은 약 40℃에서 진행되고, 산은 트리플루오로아세트산이고, Hal은 -F이고, n=3이다.
M. D-1로부터 E-1을 통한 F-1의 형성
Figure 112017005685219-pct00084
용매 중 D-1의 용액에, E-1을 생성시키기에 효과적인 조건 하에 약 1.1 당량의 K-1을 첨가한다.
특정 실시양태에서, 용매는 알콜성 용매 예컨대 비제한적으로 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 메탄올 및 tert-부탄올, 또는 비양성자성 극성 유기 용매 예컨대 비제한적으로 2-메틸 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 및 N-메틸-2-피롤리디논이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
특정 실시양태에서, K-1은 아미노아세트알데히드 아세탈 예컨대 비제한적으로 아미노아세트알데히드 디에틸아세탈, 아미노아세트알데히드 디프로필아세탈, 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 및 아미노아세트알데히드 디부틸아세탈이다. 특정 실시양태에서, K-1은 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈이다.
특정 실시양태에서, 반응은 약 10 내지 60℃, 약 10 내지 50℃, 약 10 내지 40℃, 약 10 내지 30℃, 약 10 내지 20℃, 20 내지 60℃, 약 20 내지 50℃, 약 20 내지 40℃, 약 20 내지 30℃, 약 30 내지 60℃, 약 30 내지 50℃, 약 30 내지 40℃, 약 40 내지 60℃, 약 40 내지 50℃, 약 50 내지 60℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위에서 진행된다. 특정한 실시양태에서, 반응은 실온에서 진행된다. 추가 실시양태에서, 반응은 약 16℃ 내지 약 23℃에서 진행된다.
특정 실시양태에서, 반응을 약 0.1 내지 약 12시간, 약 0.5 내지 약 4시간, 약 1 내지 약 2시간 동안 교반한다.
반응이 E-1이 생성되도록 충분히 진행되면, M-1을 반응 혼합물에 첨가한다.
특정 실시양태에서, 약 1 내지 약 10 또는 약 1 내지 약 5 당량의 M-1을 첨가한다. 특정한 실시양태에서, 약 5 당량의 M-1을 첨가한다.
특정 실시양태에서, M-1은 디메틸 옥살레이트, 디에틸 옥살레이트, 디프로필 옥살레이트 또는 디부틸 옥살레이트이다. 특정한 실시양태에서, M-1은 디메틸 옥살레이트이다.
반응 혼합물을 M-1의 용해를 달성하기에 충분한 온도에서 교반한다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물을 약 20-80℃에서, 약 20-70℃에서, 약 20-60℃에서, 약 30-60℃에서, 약 40-50℃에서 또는 약 45℃에서 교반한다.
특정 실시양태에서, M-1의 첨가 후, 염기를 반응 혼합물에 첨가한다.
특정 실시양태에서, 염기는 금속 히드라이드, 알콕시드, 무기 카르보네이트 또는 비스(트리알킬실릴) 아미드이다. 특정 실시양태에서, 염기는 금속 히드라이드이다. 특정 실시양태에서, 염기는 알콕시드이다. 특정 실시양태에서, 염기는 무기 카르보네이트이다. 특정 실시양태에서, 염기는 비스(트리알킬실릴) 아미드이다. 예시적인 금속 히드라이드는 리튬 히드라이드, 소듐 히드라이드 및 포타슘 히드라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알콕시드는 소듐 메톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-펜톡시드 및 리튬 tert-부톡시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비스(트리알킬실릴) 아미드 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 및 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 카르보네이트는 리튬, 소듐, 포타슘 및 세슘 카르보네이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가 실시양태에서, 염기는 상기 염기 중 적어도 1종의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종 또는 최대 2종의 금속 히드라이드의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종 또는 최대 2종의 알콕시드의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 최대 3종 또는 최대 2종의 금속 비스(트리알킬실릴) 아미드의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 염기는 하기 염기: 리튬 히드라이드, 소듐 히드라이드, 포타슘 히드라이드, 소듐 메톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-펜톡사이드, 리튬 tert-부톡시드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 및 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 중 최대 3종 또는 최대 2종의 혼합물이다.
특정한 실시양태에서, 염기는 소듐 메톡시드이다. 특정한 실시양태에서, 염기는 메탄올 중 용액으로의 소듐 메톡시드이다.
특정 실시양태에서, 염기의 첨가 후, 반응을 약 20 내지 80℃, 20 내지 70℃, 약 20 내지 60℃, 약 20 내지 50℃, 약 20 내지 40℃, 약 20 내지 30℃, 약 30 내지 80℃, 약 30 내지 70℃, 약 30 내지 60℃, 약 30 내지 50℃, 약 30 내지 40℃, 약 40 내지 80℃, 약 40 내지 70℃, 약 40 내지 60℃, 약 40 내지 50℃, 약 50 내지 80℃, 약 50 내지 70℃, 약 50 내지 60℃, 약 60 내지 80℃, 약 60 내지 70℃, 약 70 내지 80℃, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위로 가열한다. 특정한 실시양태에서, 반응을 약 42 내지 48℃로 가열한다. 특정한 실시양태에서, 반응을 약 45℃로 가열한다.
특정 실시양태에서, 반응을 약 1 내지 약 24시간, 약 6 내지 약 24시간, 약 12 내지 약 20시간, 약 14 내지 약 18시간 동안 교반한다.
특정 실시양태에서, 반응을 수용액으로 희석하고, F-1을 용매 추출, 결정화 및 실리카 겔 크로마토그래피를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 추출 및 정제한다.
특정 실시양태에서, 온도를 약 34 - 37℃로 약 1시간의 과정에 걸쳐 감소시키고, 임의로 F-1 시드 결정을 충전하고, 약 1 - 2시간 동안 노화되도록 한다. 이러한 시점에서 물을 첨가하고, 온도를 약 18 - 22℃로 1시간에 걸쳐 감소시킨다. 생성된 슬러리를 여과한다.
특정 실시양태에서, 액체를 재순환시켜 반응기에 남아있는 고체를 치환시킨다. 이어서, 필터 상의 수집된 고체를 물 및 메탄올의 1:1 혼합물, 이어서 물로 세척한다. 수집된 습윤 케이크를 진공 오븐에서 약 36 - 42℃에서 약 16시간 동안 건조시켜, F-1을 제공한다.
특정 실시양태에서, R1은 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-C4알킬이다. 추가 실시양태에서, R1은 -CH3이며, 즉 K-1은 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈이다.
특정 실시양태에서, R2는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 C1-C4알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 -CH3이다.
특정한 실시양태에서, 각각의 Hal은 독립적으로 -F 또는 -Cl이다. 특정한 실시양태에서, Hal은 -F이다. 특정 실시양태에서, n = 1-3이다. 특정 실시양태에서, n = 2이다. 특정 실시양태에서, n = 3이다.
특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Rb는 메틸이다.
특정한 실시양태에서, Rb는 메틸이고, Ra는 (C1-C4)알킬이고, 각각의 Hal은 -F이고, n=3이고, R2는 (C1-C4)알킬이고, R1은 (C1-C4)알킬이고, 용매는 알콜성 용매이고, K-1은 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈이고, 제1 반응은 약 2 내지 약 40℃에서 진행되고, 제2 반응은 약 20 내지 약 80℃로 가열하고, 염기는 알콕시드이고, M-1은 디메틸 옥살레이트이다.
특정한 실시양태에서, Rb는 메틸이고, Ra는 메틸이고, Hal은 -F이고, n=3이고, R2는 -CH3이고, R1은 -CH3이고, 용매는 메탄올이고, K-1은 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈이고, 제1 반응은 약 16 내지 약 23℃에서 진행되고, 제2 반응은 약 45℃로 가열하고, 염기는 소듐 메톡시드이고, M-1은 디메틸 옥살레이트이다.
N. FF-1을 형성하기 위한 F-1의 아세탈 가수분해
Figure 112017005685219-pct00085
용매 중 F-1의 용액에, FF-1을 생성시키기에 효과적인 조건 하에 약 0.1 내지 1 당량의 제1 산 및 약 2 내지 20 당량의 제2 산을 첨가한다.
일부 실시양태에서, 약 0.1 내지 0.5 당량의 제1 산을 첨가한다. 특정한 실시양태에서, 약 0.1 당량의 제1 산을 첨가한다.
일부 실시양태에서, 용매는 극성 유기 용매 또는 약한 양성자성 산이다. 일부 실시양태에서, 극성 유기 용매는 프로피오니트릴, 테트라히드로듀란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 약한 양성자성 산은 포름산, 프로피온산 및 부티르산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
일부 실시양태에서, 제1 산은 메탄술폰산, 황산, 염산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 및 캄포르술폰산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 강한 양성자성 산이다.
특정한 실시양태에서, 제1 산은 p-톨루엔술폰산이다. 특정한 실시양태에서, 제1 산은 p-톨루엔술폰산 1수화물이다.
일부 실시양태에서, 제2 산은 아세트산, 포름산, 프로피온산 및 부티르산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 약한 양성자성 산이다. 특정한 실시양태에서, 제2 산은 아세트산이다.
이어서, 반응을 약 20 내지 120℃, 약 40 내지 100℃, 약 60 내지 80℃, 또는 약 70 내지 80℃로 가열한다. 특정한 실시양태에서, 반응을 약 75℃로 가열한다.
특정 실시양태에서, 반응을 약 1 내지 약 24시간 동안, 약 4 내지 약 14시간 동안, 약 8 내지 약 10시간 동안 교반한다.
특정 실시양태에서, 물을 반응 혼합물에 첨가한다.
특정 실시양태에서, 형성된 생성물을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 추출 및 임의로 정제한다.
특정 실시양태에서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거한다. 이어서, 생성된 슬러리를 실온에서 약 2시간 동안 노화시키고, 여과하고, 물로 세척한다. 케이크를 진공 오븐에서 50℃에서 적어도 10시간 동안 건조시켜 FF-1을 제공한다.
특정 실시양태에서, R1은 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-C4알킬이다. 추가 실시양태에서, R1은 -CH3이다.
특정 실시양태에서, R2는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 C1-C4알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 -CH3이다.
특정한 실시양태에서, 각각의 Hal은 독립적으로 -F 또는 -Cl이다. 특정한 실시양태에서, Hal은 -F이다. 특정 실시양태에서, n = 1-3이다. 특정 실시양태에서, n = 2이다. 특정 실시양태에서, n = 3이다.
특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
특정한 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬이고, 각각의 Hal은 -F이고, n=3이고, R2는 (C1-C4)알킬이고, R1은 (C1-C4)알킬이고, 반응은 약 20 내지 약 120℃로 가열하고, 제1 산은 p-톨루엔술폰산이고, 제2 산은 아세트산이고, 용매는 아세토니트릴이다.
특정한 실시양태에서, Ra는 메틸이고, Hal은 -F이고, n=3이고, R2는 -CH3이고, R1은 -CH3이고, 반응은 약 75℃로 가열하고, 제1 산은 p-톨루엔술폰산이고, 제2 산은 아세트산이고, 용매는 아세토니트릴이다.
O. G-1을 형성하기 위한 FF-1 및 N-1의 고리화
Figure 112017005685219-pct00086
출발 물질 FF-1, N-1 또는 그의 염 또는 공-결정, 및 첨가제를 G-1을 생성시키기에 효과적인 조건 하에 용매와 합한다.
특정 실시양태에서, 첨가제는 카르복실레이트 염 예컨대 비제한적으로 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 리튬 아세테이트, 소듐 프로피오네이트 및 포타슘 프로피오네이트이다. 특정 실시양태에서, 첨가제는 카르보네이트 예컨대 비제한적으로 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 리튬 카르보네이트 및 세슘 카르보네이트이다. 특정 실시양태에서, 첨가제는 물 스캐빈저 예컨대 비제한적으로 분자체, 트리메틸 오르토아세테이트 및 트리메틸 오르토포르메이트이다. 특정한 실시양태에서, 첨가제는 포타슘 아세테이트이다.
특정 실시양태에서, 약 1 내지 약 2 또는 약 1 내지 약 1.5 당량의 N-1 또는 그의 염 또는 공-결정을 사용한다.
특정 실시양태에서, 약 1 내지 약 5 당량의 첨가제를 사용한다. 특정한 실시양태에서, 약 2.5 당량의 첨가제를 첨가한다.
특정 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 2-메틸 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄 또는 그의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다.
특정 실시양태에서, 반응을 약 0 내지 약 40℃, 약 10 내지 약 30℃, 약 15 내지 약 25℃, 약 20℃에서 교반한다.
특정 실시양태에서, G-1을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 추출 및 임의로 정제한다.
특정한 실시양태에서, 반응 혼합물을 수용액으로 세척하고, 증발 건조시켰다. 특정한 실시양태에서, 잔류물을 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 생성된 용액을 교반하면서 약 2시간에 걸쳐 물에 첨가한다. 생성물 슬러리를 약 20℃에서 약 12시간 동안 노화시키고, 여과한다. 생성물 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜 G-1을 제공한다.
특정 실시양태에서, N-1은 반응 혼합물에 첨가 시에 용액 중에 존재한다.
추가 실시양태에서, L은 -CH2-CH2-이다.
특정한 실시양태에서, N-1은 (1R,3S)-3-아미노시클로펜탄-1-올:
Figure 112017005685219-pct00087
이다.
특정한 실시양태에서, N-1은 유리 염기이거나, 또는 단리 없이 합성 및 사용된다.
특정한 실시양태에서, N-1은 염 또는 공-결정이다. N-1의 적합한 염 또는 공-결정은 벤조산, 아세트산, 푸마르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 염산, 나프록센, S-나프록센, R-나프록센, 만델산, R-만델산 및 S-만델산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가 실시양태에서, N-1은
Figure 112017005685219-pct00088
이다.
특정한 실시양태에서, N-1은 벤조산과의 염 또는 공-결정이다.
특정한 실시양태에서, N-1은
Figure 112017005685219-pct00089
이다.
특정한 실시양태에서, 각각의 Hal은 독립적으로 -F 또는 -Cl이다. 특정한 실시양태에서, 각각의 Hal은 -F이다. 특정 실시양태에서, n = 1-3이다. 특정 실시양태에서, n = 2이다. 특정 실시양태에서, n = 3이다.
특정 실시양태에서, R2는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 C1-C4알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 -CH3이다.
특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
특정한 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬이고, 각각의 Hal은 -F이고, n=3이고, R2는 -CH3이고, N-1은
Figure 112017005685219-pct00090
이고, 용매는 디클로로메탄이고, 반응은 약 0 내지 약 40℃에서 교반하고, 첨가제는 포타슘 아세테이트이다.
특정한 실시양태에서, Ra는 메틸이고, Hal은 -F이고, n=3이고, R2는 -CH3이고, N-1은
Figure 112017005685219-pct00091
이고, 용매는 디클로로메탄이고, 반응은 약 20℃에서 교반하고, 첨가제는 포타슘 아세테이트이다.
P. (-)-빈스 락탐의 a-1을 통한 b-1로의 전환
Figure 112017005685219-pct00092
촉매, 용매 및 (-)-빈스 락탐을 불활성 기체로 퍼징된 반응기에서 교반한다. 수소 공급원을 첨가한다.
특정 실시양태에서, 수소 공급원은 포름산, 히드라진, 디히드로나프탈렌, 디히드로안트라센, 수소 기체 또는 한츠히 에스테르 및 이소프로판올이다. 특정한 실시양태에서, 수소 공급원은 수소 기체이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 백금 촉매 예컨대 PtO2, 니켈 촉매 예컨대 라니 니켈, 로듐 촉매 예컨대 RhCl(PPh3)3, 팔라듐 촉매, 루테늄 촉매 예컨대 니오리 촉매 또는 이리듐 촉매 예컨대 크랩트리 촉매이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd/C, PtO2, 라니 니켈, RhCl(PPh3)3, 니오리 촉매 및 크랩트리 촉매로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 촉매는 Pd/C이다.
특정 실시양태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매 예컨대 THF, 2-MeTHF, 디옥산, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, DME, MTBE, CPME, EtOAc 및 DCM이다. 특정 실시양태에서, 용매는 극성 양성자성 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, n-부탄올 및 이소프로판올이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 반응을 약 0 내지 65℃, 약 10 내지 55℃, 약 15 내지 45℃, 약 20 내지 40℃, 약 25 내지 35℃에서 교반한다.
특정 실시양태에서, 반응기는 약 0.30 내지 약 0.35 MPa로 유지된다.
특정 실시양태에서, 반응은 약 1 내지 약 24시간, 약 1 내지 약 12시간, 약 3 내지 약 9시간, 약 6.5시간에 걸쳐 수행된다.
특정 실시양태에서, 형성된 생성물을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 추출 및 임의로 정제한다.
특정 실시양태에서, 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 2-MeTHF로 세척하여 용액 중 수소화 생성물을 생성시킨다.
특정 실시양태에서, 수소화 생성물의 용액에, 제2 촉매 뿐만 아니라 보호기를 위한 활성화된 공급원을 첨가한다.
특정 실시양태에서, 제2 촉매는 친핵성 아민-함유 화합물 예컨대 이미다졸, 4-디메틸아미노피리딘의 유도체, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 및 피리딘, 또는 친핵성 포스핀 함유 화합물 예컨대 트리페닐포스핀이다. 특정한 실시양태에서, 제2 촉매는 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)이다.
특정 실시양태에서, 보호기의 활성화된 공급원은 Boc2O이다. 특정한 실시양태에서, Boc2O는 2-MeTHF 중 용액으로 제조된다.
특정 실시양태에서, 보호기는 Boc이다.
특정 실시양태에서, 반응은 극성 비양성자성 용매 예컨대 THF, EtOAc, DCM, 아세토니트릴 또는 2-MeTHF 중에서 일어난다. 특정한 실시양태에서, 반응은 2-MeTHF 중에서 일어난다.
특정 실시양태에서, 반응은 약 20 내지 80℃, 약 25 내지 70℃, 약 35 내지 60℃, 약 45 내지 50℃ 범위의 온도에서 일어난다.
특정 실시양태에서, 반응은 약 0.5 내지 약 12시간, 약 1 내지 약 6시간, 약 1 내지 약 3시간, 약 2시간 동안 일어난다.
특정 실시양태에서, 형성된 생성물을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 추출 및 임의로 정제한다.
특정 실시양태에서, 용액을 농축시키고, 제2 용매를 첨가한다.
특정 실시양태에서, 제2 용매는 극성 비양성자성 용매 예컨대 THF, 디옥산, DME, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, MTBE, CPME, 2-MeTHF 및 톨루엔이다. 특정한 실시양태에서, 제2 용매는 2-MeTHF이다.
특정 실시양태에서, 용액은 약 -50 내지 30℃, 약 -50 내지 30℃, 약 -30 내지 20℃, 약 -20 내지 10℃, 약 -10 내지 0℃로 유지된다.
수소화 및 보호기 PG의 첨가 후, 친핵체 R3M을 반응 혼합물에 첨가한다.
특정 실시양태에서, 친핵체 R3M은 n-알킬 그리냐르 시약 예컨대 에틸마그네슘 할라이드, n-프로필마그네슘 할라이드, 및 n-부틸마그네슘 할라이드 또는 유기리튬 시약 예컨대 메틸 리튬, n-부틸리튬 및 n-헥실리튬이다. 특정한 실시양태에서, 친핵체는 메틸 마그네슘 브로마이드이다.
특정 실시양태에서, 친핵체 R3M을 목적 반응 온도 범위 내로 유지하면서, 약 1 내지 약 12시간, 약 3 내지 약 9시간, 약 5 내지 약 7시간, 약 6시간에 걸쳐 첨가한다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 추가로 약 0.5 내지 약 12시간, 약 0.5 내지 약 6시간, 약 0.5 내지 약 4시간, 약 1 내지 약 2시간 동안 교반한다.
특정 실시양태에서, 형성된 생성물을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 추출 및 임의로 정제한다.
특정 실시양태에서, 친핵체 R3M의 첨가 후, 15% 수성 AcOH를 온도를 약 0 내지 5℃로 유지하면서 첨가하여 pH를 대략 7로 조정한다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 2회 세척한다. 유기 층은 감압 하에 약 ≤45℃에서 4 내지 5 부피에 농축시킨다. 용액을 2-MeTHF과 공비시킨다. 최종 용액을 감압 하에 약 2.5 내지 3 부피로 농축시키고,n-헵탄을 온도를 30 내지 35℃로 유지하면서 천천히 첨가한다. 특정 실시양태에서, b-1 시드를 첨가하고, 혼합물을 약 30 내지 35℃에서 약 5 내지 10시간 동안 교반한다.
특정 실시양태에서, 추가의 n-헵탄을 온도를 30 내지 35℃로 유지하면서 대략 5시간에 걸쳐 첨가한다. 내용물을 -5 내지 0℃로 냉각시키고, 대략 1 내지 2시간 동안 유지한다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, -5 내지 0℃에서 n-헵탄으로 세척하고, 감압 하에 40 내지 45℃에서 건조시켜 b-1을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 수소 공급원은 수소 기체이고, 촉매는 팔라듐 촉매이고, 수소화를 위한 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이고, 수소화 반응은 약 0 내지 약 65℃에서 교반하고, 제2 촉매는 친핵성 아민-함유 화합물이고, 보호기의 활성화된 공급원은 Boc2O이고, 보호 반응은 2-MeTHF 중에서 약 25 내지 70℃에서 일어나고, 제2 용매는 2-MeTHF이고, 친핵체는 메틸 마그네슘 브로마이드이다.
특정한 실시양태에서, 수소 공급원은 수소 기체이고, 촉매는 Pd/C이고, 수소화를 위한 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이고, 수소화 반응은 약 25 내지 35℃에서 교반하고, 제2 촉매는 4-디메틸아미노피리딘이고, 보호기의 활성화된 공급원은 Boc2O이고, 보호 반응은 2-MeTHF 중에서 약 45 내지 50℃에서 일어나고, 제2 용매는 2-MeTHF이고, 친핵체는 메틸 마그네슘 브로마이드이다.
Q. b-1의 c-1로의 전환
Figure 112017005685219-pct00093
용매 중 b-1의 용액에, 산화제를 첨가하고, 반응을 교반한다.
특정 실시양태에서, PG는 보호기이다. 특정 실시양태에서, 보호기 PG는 Boc이다.
특정 실시양태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매 예컨대 DCM, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 클로로포름, 사염화탄소 및 DMF, 또는 극성 양성자성 용매 예컨대 물, 아세트산, 메탄올 및 에탄올이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다.
특정 실시양태에서, 산화제는 과산화수소, 옥손, t-부틸 히드로겐 퍼옥시드, 트리플루오로퍼아세트산 (TFPAA), 니트로퍼벤조산, 모노퍼말레산 (MPMA), 모노퍼프탈산, 모노퍼프탈산 마그네슘 염, 과황산, 퍼포름산, 퍼아세트산, 퍼벤조산, 실릴화 과산, 벤젠퍼옥시셀레닌산, 소듐 퍼보레이트, 메타-클로로퍼옥시벤조산, 또는 수지-결합 과산이다. 특정한 실시양태에서, 산화제는 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)이다.
특정 실시양태에서, mCPBA를 매 4 내지 6시간마다 여러 부분으로 첨가한다.
특정 실시양태에서, 반응을 -10 내지 50℃, 0 내지 40℃, 10 내지 45℃, 15 내지 40℃, 20 내지 35℃, 25 내지 30℃ 범위 내에서 교반한다.
특정 실시양태에서, 반응을 1 내지 48시간, 6 내지 36시간, 10 내지 20시간 동안 교반한다.
특정 실시양태에서, 형성된 생성물을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 추출 및 임의로 정제한다.
특정한 실시양태에서, 20% NaHSO3을 첨가하고, 이어서, 10% NaOH를 첨가한다. 유기 층을 물로 세척하고, 농축시켜 용액 중 산화된 생성물을 제공한다.
산화된 생성물의 용액에, 물, 용매 및 염기 또는 산을 첨가한다.
특정 실시양태에서, 용매는 극성 양성자성 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 물, 또는 적어도 1종의 극성 비양성자성 용매와 극성 비양성자성 용매 예컨대 THF, 디옥산, DME, 디이소프로필에테르, 디에틸 에테르, MTBE, CPME 또는 톨루엔의 조합이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 톨루엔, 메탄올 및 물의 조합이다.
특정 실시양태에서, 염기는 히드록시드 염기 예컨대 리튬 히드록시드, 소듐 히드록시드과 포타슘 히드록시드 또는 실란올레이트 염기 예컨대 소듐 트리메틸실란올레이트 및 포타슘 트리메틸실란올레이트이다. 특정한 실시양태에서, 염기는 리튬 히드록시드이다.
특정 실시양태에서, 산은 진한 강산 예컨대 황산 및 염산이다.
특정 실시양태에서, 반응을 약 0 내지 80℃, 약 5 내지 70℃, 약 10 내지 60℃, 약 15 내지 50℃, 약 20 내지 40℃, 약 25 내지 30℃에서 교반한다.
특정 실시양태에서, 형성된 생성물을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 추출 및 임의로 정제한다.
특정한 실시양태에서, 톨루엔 및 25% NaCl을 첨가하고, 층을 분리한다. 유기 층을 1 N HCl을 사용하여 약 pH 7 내지 약 pH 8로 조정된 20% NaCl의 용액으로 세척한다. 유기 층을 여과하고, 농축시킨다. 톨루엔을 첨가하고, 증류를 계속한다. 톨루엔 및 활성 탄소를 첨가한다. 혼합물을 약 30 내지 약 40℃로 가열하고, 약 2 내지 6시간 동안 교반한다. 내용물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 톨루엔으로 세척한다. 여과물을 농축시킨다. n-헵탄을 약 1 내지 2시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물에 임의로 c-1을 시딩하고, 추가로 대략 2 내지 3시간 동안 교반한다. n-헵탄을 첨가하고, 혼합물을 약 2 내지 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 약 10 내지 15℃로 냉각시키고, 추가로 대략 3 내지 5시간 동안 교반한다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 약 10 내지 15℃에서 n-헵탄으로 세척한다. 생성물을 건조시켜 c-1을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 보호기 PG는 Boc이고, 용매는 극성 비양성자성 용매이고, 산화제는 mCPBA이고, 반응은 10 내지 45℃에서 교반하고, 가수분해는 톨루엔, 메탄올 및 물의 조합 중에서 약 10 내지 60℃에서 일어나고, 염기는 히드록시드 염기이다.
특정한 실시양태에서, 보호기 PG는 Boc이고, 용매는 톨루엔이고, 산화제는 mCPBA이고, 반응은 25 내지 30℃에서 교반하고, 가수분해는 톨루엔, 메탄올 및 물의 조합 중에서 약 25 내지 30℃에서 일어나고, 염기는 리튬 히드록시드이다.
R. c-1a의 분해 - 선택적 아실화
Figure 112017005685219-pct00094
특정 실시양태에서, 거울상이성질체풍부화 cc-1a를 효소적으로 촉매된 선택적 아실화를 통해 수득한다.
이러한 과정에서, 라세미 출발 물질 c-1a는 cc-1b 및 cc-1a의 혼합물 (즉, c-1a (+/-))이며, 용매 중에 용해된다.
특정 실시양태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매, 비-극성 용매, 극성 양성자성 용매, 유기 용매와 수성 완충제의 혼합물 또는 그의 혼합물이다. 예시적인 극성 비양성자성 용매는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 클로로포름을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비-극성 용매는 톨루엔, 헥산 및 헵탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 극성 양성자성 용매는 t-부탄올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 사용되는 용매는 톨루엔이다.
라세미 출발 물질 c-1a가 용매 중에 용해되면, 약 1 당량의 아실 공여자를 첨가한다. 특정 실시양태에서, 아실 공여자는 무수물 또는 에스테르이다. 특정 실시양태에서, 무수물은 글루타르산 무수물 및 아세트산 무수물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 에스테르는 비닐 아세테이트, 이소프로페닐 아세테이트, 4-클로로페닐 아세테이트 및 에틸 메톡시 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 아실 공여자는 글루타르산 무수물이다.
특정 실시양태에서, Rx는 (C1-C6)알킬-Ry이고, Ry는 H, CN, -NRz1Rz2, C(O)Rz1, -C(O)ORz1, -C(O)NRz1Rz2, -OC(O)NRz1Rz2, -NRz1C(O)Rz2, -NRz1C(O)NRz2, -NRz1C(O)ORz2, -SRz1, -S(O)1-2Rz1, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1S(O)2Rz2, NRz1S(O)2Rz2, 및 ORz1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rz1 및 Rz2는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C3-10시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rx는 (C1-C4)알킬-Ry이고, Ry는 H 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rx는 메틸 또는 (CH2)3-CO2H이다. 특정 실시양태에서, Rx는 (CH2)3-CO2H이다.
약 15 중량%의 효소를 첨가한다. 특정 실시양태에서, 효소는 리파제이다. 특정 실시양태에서, 리파제는 노보자임 435, CAL-A, CAL-B, PPL, PSL-C, PSL, CRL 및 MML을 포함한, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 리파제는 CAL-A, CAL-B, PPL, PSL-C, PSL, CRL 및 MML을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 사용되는 효소는 노보자임 435이다.
특정 실시양태에서, 반응을 약 1 내지 48시간 동안, 약 6 내지 48시간 동안, 약 12 내지 30시간 동안, 약 20 내지 26시간 동안, 약 23시간 동안 교반되도록 한다.
특정 실시양태에서, 반응은 약 0 내지 60℃에서, 약 5 내지 30℃에서, 약 10 내지 15℃에서 교반되도록 한다.
특정 실시양태에서, 추가의 효소를 첨가하고, 반응을 약 0 내지 60℃에서 약 1 내지 48시간 동안 진행되도록 한다. 특정 실시양태에서, 약 5 중량%의 추가의 효소를 첨가하고, 반응을 약 5 내지 30℃에서 약 6 내지 24시간 동안 진행되도록 한다. 특정한 실시양태에서, 추가의 효소를 첨가하고, 반응을 약 10 내지 15℃에서 약 12시간 동안 진행되도록 한다.
특정 실시양태에서, 형성된 에스테르 e-1을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 추출 및 임의로 정제한다.
특정 실시양태에서, 침전된 효소 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매로 세척한다. 목적 e-1을 염기성 수성 층 예컨대 수성 Na2CO3으로 추출한다. 수층을 유기 용매 (예컨대 MTBE)로 세척하여 원하지 않는 물질을 제거한다. 이어서, 용매 (예컨대 THF), 이어서 히드록시드를 e-1을 함유하는 수성 층에 첨가한다.
특정 실시양태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 예시적인 극성 비양성자성 용매는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 클로로포름을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 용매는 THF이다.
예시적인 히드록시드 공급원은 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드 및 리튬 히드록시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 히드록시드 공급원은 소듐 히드록시드이다.
특정 실시양태에서, 혼합물을 약 0 내지 60℃에서 약 1 내지 24시간 동안 교반되도록 한다. 특정 실시양태에서, 혼합물을 약 5 내지 30℃에서 약 1 내지 12시간 동안 교반되도록 한다. 특정한 실시양태에서, 혼합물을 약 15 내지 20℃에서 약 4 시간 동안 교반되도록 한다.
특정 실시양태에서, 생성물 cc-1a를 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 추출 및 임의로 정제한다.
특정한 실시양태에서, 층을 분리하고, 유기 층은 농축시킨다.
특정 실시양태에서, 유기 상을 농축시키고, cc-1a를 cc-1a의 시드의 첨가를 사용하여 용매 중에서 재결정화시킨다. 특정 실시양태에서, 용매는 THF, 디클로로메탄 및 물의 혼합물이고, 재결정화는 약 40 내지 50℃에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 생성물의 거울상이성질체 과잉률 (%ee)은 약 50 내지 100, 약 75 내지 100, 약 90 내지 100, 약 95 내지 100, 약 98 내지 100, 약 98.5 내지 100, 약 98.5 내지 99, 약 99 내지 100, 약 99.5 내지 100, 약 99.9 내지 100이다.
특정한 실시양태에서, c-1a는 비극성 용매 중에 용해시키고, 아실 공여자는 글루타르산 무수물이고, Rx는 (CH2)3-CO2H이고, 사용되는 효소는 리파제이고, 반응은 약 10 내지 15℃에서 교반하고, cc-1b는 여과에 의해 제거되고, 가수분해는 THF 중에서 약 5 내지 30℃에서 일어나고, 히드록시드 공급원은 소듐 히드록시드이다.
특정한 실시양태에서, c-1a는 톨루엔 중에 용해시키고, 아실 공여자는 글루타르산 무수물이고, Rx는 (CH2)3-CO2H이고, 사용되는 효소는 노보자임 435이고, 반응은 약 10 내지 15℃에서 교반하고, cc-1b는 여과에 의해 제거되고, 가수분해는 THF 중에서 약 15 내지 20℃에서 일어나고, 히드록시드 공급원은 소듐 히드록시드이다.
S. c-1a의 분해 - 선택적 가수분해
Figure 112017005685219-pct00095
특정 실시양태에서, 거울상이성질체풍부화 cc-1a를 효소적으로 촉매된 선택적 가수분해를 통해 수득한다.
용매 중 출발 물질, c-1a, 아실 공여자, 염기 및 촉매의 혼합물을 교반한다.
특정 실시양태에서, 아실 공여자는 무수물 또는 산 클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 무수물은 숙신산 무수물 및 아세트산 무수물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 산 클로라이드는 아세틸 클로라이드 및 벤조일 클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 아실 공여자는 글루타르산 무수물이다.
특정 실시양태에서, Rx는 (C1-C6)알킬-Ry이고 Ry는 H, CN, -NRz1Rz2, C(O)Rz1, -C(O)ORz1, -C(O)NRz1Rz2, -OC(O)NRz1Rz2, -NRz1C(O)Rz2, -NRz1C(O)NRz2, -NRz1C(O)ORz2, -SRz1, -S(O)1-2Rz1, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1S(O)2Rz2, NRz1S(O)2Rz2, 및 ORz1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rz1 및 Rz2는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C3-10시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rx는 (C1-C4)알킬-Ry이고 Ry는 H 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rx는 메틸 또는 (CH2)3-CO2H이다. 특정 실시양태에서, Rx는 (CH2)3-CO2H이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 화합물을 함유하는 친핵성 아민-함유 화합물 및 친핵성 포스핀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 친핵성 아민-함유 화합물은 이미다졸, 4-디메틸아미노피리딘의 유도체, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 피리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 친핵성 포스핀 함유 화합물은 트리페닐포스핀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 촉매는 4-디메틸아미노피리딘이다.
특정 실시양태에서, 염기는 아민 염기, 방향족 아민 염기, 무기 카르보네이트, 금속 히드라이드 및 알콕시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 아민 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 퀴누클리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 트리프로필아민, 및 트리부틸아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 방향족 아민 염기는 피리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 무기 카르보네이트 염기는 리튬 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 및 세슘 카르보네이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 금속 히드라이드 염기는 소듐 히드라이드 및 포타슘 히드라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 알콕시드 염기는 소듐 메톡시드, 소듐 tert-부톡시드 및 리튬 tert-부톡시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 염기는 피리딘이다.
특정 실시양태에서, 용매는 방향족 용매 또는 극성 비-양성자성 용매이다. 특정 실시양태에서, 방향족 용매는 피리딘, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 및 클로로벤젠을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 극성 비-양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, N-메틸-2-피롤리디논 및 디클로로메탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 용매는 피리딘이다.
특정 실시양태에서, 반응 혼합물을 약 1 내지 48시간 동안, 약 6 내지 24시간 동안, 약 12시간 동안 교반한다.
특정 실시양태에서, 반응 혼합물을 약 0 내지 120℃에서, 약 20 내지 100℃에서, 약 40 내지 80℃에서, 또는 약 60℃에서 교반한다.
특정 실시양태에서, 생성물 ee-1을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 추출 및 임의로 정제한다.
특정한 실시양태에서, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM 중에 용해시키고, 0.2 M HCl 수용액으로 세척한다. 유기 층을 증발 건조시킨다. 잔류물을 2 M NaOH 용액을 사용하여 pH가 약 7.8로 조정된 물과 함께 교반한다. 수층을 DCM으로 세척한다. 이어서, 수층을 3 N HCl 수용액을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, DCM으로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 펜탄으로 연화처리하고, 이어서 여과하고, 진공 하에 건조시켜 ee-1을 생성시킨다.
ee-1을 용매 중에 현탁시키고, 효소를 첨가한다.
특정 실시양태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매, 비-극성 용매, 또는 유기 용매와 수성 완충제의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 클로로포름을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 비-극성 용매는 헥산 및 헵탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 용매는 디이소프로필 에테르:포스페이트 완충제 1:2이다.
특정 실시양태에서, 효소는 리파제 예컨대 비제한적으로 CAL-A, CAL-B, PPL, PSL-C, PSL, CRL 및 MML이다. 특정한 실시양태에서, 효소는 CAL-B이다.
특정 실시양태에서, 반응을 0 내지 60℃에서, 10 내지 50℃에서, 20 내지 40℃에서, 약 30℃에서 교반한다.
특정 실시양태에서, 반응을 24 내지 200시간, 50 내지 150시간, 약 100시간 동안 교반한다.
특정 실시양태에서, 생성물 cc-1a를 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 추출 및 임의로 정제한다.
특정 실시양태에서, e-2를 수성 층으로의 추출에 의해 제거한다. 특정 실시양태에서, 생성물 e-2를 염기성 수성 층으로의 추출에 의해 제거한다.
특정한 실시양태에서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물의 층을 분리한다. 고체를 DCM으로 세척하고, 여과물을 사용하여 수성 층을 추출한다. 합한 유기 층을 5% Na2CO3, 염수로 세척하고, 건조시킨다. 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켜 cc-1a를 제공한다.
특정한 실시양태에서, 아실 공여자는 무수물이고, Rx는 (C1-C4)알킬-Ry이고, Ry는 H 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 촉매는 4-디메틸아미노피리딘이고, 제1 단계를 위한 염기는 피리딘이고, 제1 단계를 위한 용매는 방향족 용매이고, 제1 단계에서의 반응 혼합물은 약 0 내지 약 60℃에서 교반하고, 가수분해를 위한 용매는 디이소프로필 에테르:포스페이트 완충제 1:2이고, 효소는 CAL-B이고, 가수분해 반응은 약 0 내지 약 30℃에서 교반한다.
특정한 실시양태에서, 아실 공여자는 글루타르산 무수물이고, Rx는 (CH2)3-CO2H이고, 촉매는 4-디메틸아미노피리딘이고, 제1 단계를 위한 염기는 피리딘이고, 제1 단계를 위한 용매는 피리딘이고, 제1 단계에서의 반응 혼합물은 약 60℃에서 교반하고, 가수분해를 위한 용매는 디이소프로필 에테르:포스페이트 완충제 1:2이고, 효소는 CAL-B이고, 가수분해 반응은 약 30℃에서 교반하고, e-2는 염기성 수성 층으로의 추출에 의해 제거한다.
특정 실시양태에서, 생성물의 거울상이성질체 과잉률 (%ee)은 약 50 내지 100, 약 75 내지 100, 약 90 내지 100, 약 95 내지 100, 약 98 내지 100, 약 98.5 내지 100, 약 98.5 내지 99, 약 99 내지 100, 약 99.5 내지 100, 약 99.9 내지 100이다.
T. c-1a의 전형적 분해
Figure 112017005685219-pct00096
특정 실시양태에서, c-1a를 전형적 분해 과정을 통해 분해한다. 이러한 과정에서, c-1a, 산 및 용매를 합한다.
특정 실시양태에서, 산은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
-나프록센, 페닐 숙신산, 말산, 2-페닐프로피온산, 알파-메톡시-페닐 아세트산, 타르트라닐산, 3-페닐락트산, α-히드록시이소발레르산, 2'-메톡시-타르트라닐산, (알파-메틸벤질)프탈아미드산, 2'-클로로-타르트라닐산, 피로글루탐산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 카르복실산의 단일 거울상이성질체;
-만델산, 2-클로로만델산, 4-브로모-만델산, O-아세틸 만델산, 4-메틸-만델산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 만델산 유도체의 단일 거울상이성질체;
-캄포르 술폰산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 술폰산의 단일 거울상이성질체;
-타르타르산, 디벤조일 타르타르산 수화물, 디-p-아니소일타르타르산, 디-톨루일타르타르산, 디벤조일 타르타르산 수화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 타르타르산 유도체의 단일 거울상이성질체;
-펜시포스 수화물, 클로시포스, 아니시포스, BINAP 포스페이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 인산 유도체의단일 거울상이성질체; 및
-N-아세틸-페닐알라닌, N-아세틸-류신, N-아세틸-프롤린, boc-페닐알라닌, 및 boc-호모페닐알라닌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 아미노산의 단일 거울상이성질체.
일부 실시양태에서, 산은 (S)-나프록센 또는 S-(+)-만델산이다. 특정한 실시양태에서, 산은 (S)-나프록센이다. 특정한 실시양태에서, 산은 S-(+)-만델산이다.
특정 실시양태에서, 용매는 물, 아세토니트릴, 에탄올, 이소프로판올, 메틸 에틸 케톤, 이소프로필 아세테이트, 디옥산, 물 및 수혼화성 유기 용매 예컨대 에탄올 및 이소프로판올의 혼합물, 할로겐화 용매 예컨대 디클로로메탄 및 클로로포름이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 물 또는 이소프로판올 또는 그의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 물이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 이소프로판올이다.
특정 실시양태에서, 반응을 0 내지 120℃, 2 내지 120℃, 50 내지 120℃, 80 내지 120℃, 약 100℃에서 교반한다. 특정 실시양태에서, 반응을 약 20℃에서 교반한다.
특정 실시양태에서, 생성물을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 추출 및 임의로 정제한다.
특정 실시양태에서, dd-1을 용액으로부터 침전시키고, 여과한다. 고체를 용매 예컨대 이소프로판올 중에서 추가로 재결정화시킬 수 있다.
특정한 실시양태에서, 용매를 증발에 의해 제거하여 dd-1 및 dd-2의 혼합물을 생성시킨다. 혼합물을 용매 중에 현탁시킨다.
특정 실시양태에서, dd-1을 선택적으로 재결정화시킨다.
특정 실시양태에서, 용매는 물, 아세토니트릴, 에탄올, 이소프로판올, 메틸 에틸 케톤, 이소프로필 아세테이트, 디옥산; 물 및 수혼화성 유기 용매 예컨대 에탄올 및 이소프로판올의 혼합물, 또는 할로겐화 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 메틸 에틸 케톤 및 물의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 혼합물을 약 0 내지 100℃, 약 20 내지 80℃, 약 40 내지 60℃에서 교반한다.
특정 실시양태에서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 건조시키고, 메틸 에틸 케톤 중 10% 물로부터 재결정시켜 거울상이성질체풍부화 dd-1을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 산은 S-(+)-만델산 또는 (S)-나프록센이고, 용매는 물 또는 이소프로판올이고, 반응은 약 0 내지 약 20℃에서 교반하고, 생성물인 dd-1은 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 단리한다.
특정한 실시양태에서, 산은 S-(+)-만델산이고, 용매는 이소프로판올이고, 반응은 약 20℃에서 교반하고, dd-1은 용액으로부터 침전시킨다.
특정한 실시양태에서, 산은 (S)-나프록센이고, 용매는 물이고, 반응은 약 20℃에서 교반하고, dd-1은 메틸 에틸 케톤 및 물의 혼합물 중에서 선택적으로 재결정시킨다.
특정 실시양태에서, 생성물의 거울상이성질체 과잉률 (%ee)은 약 50 내지 100, 약 75 내지 100, 약 90 내지 100, 약 95 내지 100, 약 98 내지 100, 약 98.5 내지 100, 약 98.5 내지 99, 약 99 내지 100, 약 99.5 내지 100, 약 99.9 내지 100이다.
U. 알릴 아미노화
Figure 112017005685219-pct00097
특정 실시양태에서, g-1x를 수득하기 위한 알릴 아미노화 과정이 제공된다. 이러한 과정에서, 리간드 및 촉매를 탈기된 용매 중에 혼합하고, 이어서 f-1x, 염기 및 친핵체를 첨가한다.
특정 실시양태에서, 리간드는 부재하거나, 트리시클로헥실포스핀, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판; 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 트리페닐포스핀 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센이다. 특정한 실시양태에서, 리간드는 트리페닐포스핀이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3), Pd(tBu2Ph)2Cl2,, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 Pd(amphos)2Cl2이다. 특정한 실시양태에서, 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 예컨대 디메톡시에탄, THF 또는 MeTHF, 방향족 용매 예컨대 톨루엔 및 벤젠이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 THF이다.
특정 실시양태에서, 염기는 포타슘 이소프로폭시드, 세슘 히드록시드, 휘니그(Hunig) 염기 또는 카르보네이트 염기 예컨대 세슘 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 및 소듐 카르보네이트이다. 특정한 실시양태에서, 염기는 세슘 카르보네이트이다.
특정 실시양태에서, 친핵체는 프탈아미드 예컨대 포타슘 프탈아미드, 아지드 예컨대 소듐 아지드 또는 TMS-아지드, 아민 예컨대 벤질아민 또는 디벤질아민, 카르복실레이트 예컨대 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트이다. 특정한 실시양태에서, 친핵체는 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트이다.
특정 실시양태에서, 약 1 당량의 친핵체를 첨가한다.
특정 실시양태에서, 반응을 약 20 내지 80℃, 약 30 내지 70℃, 약 40 내지 60℃, 약 50℃에서 교반한다.
특정 실시양태에서, 혼합물을 약 50℃로 대략 18 시간 동안 가열한다.
특정 실시양태에서, 형성된 생성물을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 추출 및 임의로 정제한다.
특정 실시양태에서, 혼합물을 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한다. 층을 분리하고, 유기 상을 에틸 아세테이트로 세척한다. 합한 유기부는 농축 건조시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제한다. 단리된 물질을 MeTHF 중에 용해시키고, 5% 수성 KOH로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 10% 메탄올)에 의해 정제하여 g-1x를 제공한다.
특정한 실시양태에서, 리간드는 트리페닐포스핀이고, 촉매는 팔라듐 촉매이고, 용매는 에테르이고, 염기는 카르보네이트 염기이고, 친핵체는 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트이고, 반응은 약 20 내지 약 80℃에서 교반한다.
특정한 실시양태에서, 리간드는 트리페닐포스핀이고, 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이고, 용매는 THF이고, 염기는 세슘 카르보네이트이고, 친핵체는 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트이고, 반응은 약 50℃에서 교반한다.
V. 수소화
Figure 112017005685219-pct00098
특정 실시양태에서, h-1x를 수득하기 위한 수소화 과정이 제공된다. 이러한 과정에서, g-1x 및 촉매를 용매 중에 합하고, 이어서 수소 공급원을 첨가한다.
특정 실시양태에서, 촉매는 백금 촉매 예컨대 PtO2, 팔라듐 촉매, 니켈 촉매 예컨대 라니 니켈, 로듐 촉매 예컨대 RhCl(PPh3)3, 루테늄 촉매 예컨대 니오리 촉매 또는 이리듐 촉매 예컨대 크랩트리 촉매이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd/C, PtO2, 라니 니켈, RhCl(PPh3)3, 니오리 촉매 및 크랩트리 촉매로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 촉매는 PtO2이다.
특정 실시양태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매 예컨대 THF, 2-MeTHF, 디옥산, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, DME, MTBE, CPME, EtOAc 및 DCM, 또는 극성 양성자성 용매 예컨대 메탄올, 이소프로판올, 에탄올 및 n-부탄올이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 이소프로판올이다.
특정 실시양태에서, 반응을 약 0 내지 65℃, 약 5 내지 55℃, 약 10 내지 45℃, 약 10 내지 35℃, 또는 약 15 내지 25℃에서 교반한다.
특정 실시양태에서, 수소 공급원은 포름산, 히드라진, 디히드로나프탈렌, 디히드로안트라센, H2 기체 또는 한츠히 에스테르 및 이소프로판올이다. 특정한 실시양태에서, 수소 공급원은 H2 기체이다. 특정한 실시양태에서, 수소 공급원은 수소 분위기이다.
특정 실시양태에서, 반응은 1 내지 48시간, 6 내지 24시간, 10 내지 20시간, 16 내지 20시간, 또는 약 18시간 동안 교반한다.
특정 실시양태에서, h-1x를 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 추출 및 임의로 정제한다.
특정 실시양태에서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 추가 정제 없이 후속 탈보호에 사용한다.
특정한 실시양태에서, 촉매는 백금 촉매이고, 용매는 극성 양성자성 용매이고, 반응은 약 5 내지 55℃에서 교반하고, 수소 공급원은 H2 기체이다.
특정한 실시양태에서, 촉매는 PtO2이고, 용매는 이소프로판올이고, 반응은 약 15 내지 25℃에서 교반하고, 수소 공급원은 H2 기체이다.
W. 탈보호
Figure 112017005685219-pct00099
특정 실시양태에서, N-1x를 수득하기 위한 탈보호 과정이 제공된다. 이러한 과정에서, h-1x를 용매 중 산에 첨가한다.
특정 실시양태에서, 산은 술폰산 예컨대 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 캄포르술폰산, 무기 산 예컨대 인산, 염산 및 황산, 카르복실산 예컨대 트리플루오로아세트산, 옥살산 및 벤조산이다. 특정한 실시양태에서, 산은 무수 염산이다.
특정 실시양태에서, 용매는 알콜성 용매 예컨대 메탄올, 이소프로판올 및 에탄올, 또는 극성 비양성자성 용매 예컨대 디옥산, 아세토니트릴 및 디클로로메탄, 또는 물이다. 특정 실시양태에서, 용매는 알콜성 용매이다. 특정 실시양태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 특정 실시양태에서, 용매는 물이다. 특정 실시양태에서, 용매는 메탄올, 이소프로판올, 에탄올, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 또는 물이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 이소프로판올이다.
특정 실시양태에서, 반응을 약 0 내지 80℃, 약 0 내지 60℃, 약 5 내지 45℃, 약 10 내지 35℃, 또는 약 15 내지 25℃에서 교반한다.
특정 실시양태에서, 약 1 내지 10 당량, 약 5 내지 10 당량, 또는 약 7 당량의 산을 사용한다.
특정 실시양태에서, 반응을 약 1 내지 48시간, 약 6 내지 24시간, 약 12 내지 24시간, 또는 약 18시간 동안 교반한다.
특정 실시양태에서, 형성된 생성물인 N-1x를 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예컨대 비제한적으로 용매 추출, 크로마토그래피, 결정화 또는 그의 조합에 의해 추출 및 임의로 정제한다.
특정한 실시양태에서, 반응을 대략 0℃로 냉각시키고, 생성물 N-1x를 여과에 의해 수집한다.
특정한 실시양태에서, 산은 무기 산이고, 용매는 알콜성 용매이고, 반응은 5 내지 45℃에서 교반한다.
특정한 실시양태에서, 산은 무수 염산이고, 용매는 이소프로판올이고, 반응은 15 내지 25℃에서 교반한다.
실시예
본 발명이 보다 완전히 이해되도록 하기 위해, 하기 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 실시양태를 예시하는 목적을 위한 것이며, 본 개시내용의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다. 하기 실시예에서 사용된 반응물은 본원에 기재된 바와 같이 수득될 수 있거나, 또는 본원에 기재되지 않은 경우에는 그 자체로 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수가능한 물질로부터 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 하기 제시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 다단계 합성 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 하기 제시된 반응식의 각각의 개별 단계가 제공된다. 실시예 및 하기 실시예의 2개 이상의 연속적 단계의 임의의 조합이 제공된다.
A. C-1a를 형성하기 위한 멜드럼 산의 아실화 및 아미드화:
Figure 112017005685219-pct00100
반응 용기에서, 멜드럼 산 (101 g, 1.0 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.8 g, 0.2 당량)을 아세토니트릴 (300 mL)과 합하였다. 생성된 용액을 메톡시아세트산 (6.2 mL, 1.2 당량)으로 처리하였다. 트리에틸아민 (19.4 mL, 2.0 당량), 이어서 피발로일 클로라이드 (9.4 mL, 1.1 당량)를 생성된 용액에 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 약 45 내지 약 50℃로 가열하고, 멜드럼 산의 소비가 완결된 것으로 추정될 때까지 노화시켰다.
별개의 반응 용기에 아세토니트릴 (50 mL) 및 J-1a (13.4 g, 1.2 당량)를 충전하였다. 생성된 용액을 트리플루오로아세트산 (8.0 mL, 1.5 당량)으로 처리한 다음, 이러한 산성 용액을 약 45 내지 약 50℃에서 진행 중인 아실화 반응물에 첨가하였다.
반응물을 약 45 내지 약 50℃에서 적어도 18시간 동안 노화되도록 하고, 상기 시간 후에 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 용해시키고, 유기 층을 물로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 소듐 비카르보네이트 용액으로 세척한 다음, 합한 비카르보네이트 세척물을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 2회 정제하여 C-1a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12 (br, 1H), 6.66 (app t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.50 (app d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.40 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 203.96, 164.90, 162.37 (ddd, J = 250.0, 15.7, 15.7 Hz), 161.71 (ddd, J = 250.3, 14.9, 10.9 Hz), 110.05 (ddd, J = 19.7, 19.7, 4.7 Hz), 100.42 (m), 77.58, 59.41, 45.71, 31.17 (t, J = 3.5 Hz). LCMS, 계산치: 275.23, 실측치: 275.97 (M).
B. E-1a를 형성하기 위한 C-1a의 알킬화:
Figure 112017005685219-pct00101
C-1a (248 mg, 1.0 당량) 및 2-메틸 테트라히드로푸란 (1.3 mL)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (0.1 mL, 1.1 당량)로 처리하고, 실온에서 밤새 (~14시간) 교반하였다. 반응물을 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 (0.1 mL, 1.0 당량)로 처리하고, 약 2시간 동안 노화되도록 한 다음, 2 N HCl (1.5 mL)의 첨가를 통해 켄칭하였다.
반응물을 에틸 아세테이트의 첨가를 통해 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 E-1a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.85 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.02 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.7, 7.7 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.42 (s, 6H), 3.39 (m, 2H), 3.37 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 193.30, 169.15, 162.10 (ddd, J = 248.9, 15.5, 15.5 Hz), 161.7 (ddd, J = 250.0, 14.9, 11.1 Hz), 161.66, 111.08 (ddd J = 19.9, 19.9, 4.7 Hz) 103.12, 100.29 (ddd, J = 28.1, 17.7, 2.3 Hz), 76.30, 58.83, 54.98, 53.53, 51.57, 29.89 (t, J = 3.3 Hz). LCMS, 계산치: 390.36, 실측치: 390.92 (M).
C. F-1a를 형성하기 위한 E-1a의 고리화:
Figure 112017005685219-pct00102
E-1a (0.2 g, 1.0 당량), 디메틸 옥살레이트 (0.1 g, 2.5 당량) 및 메탄올 (1.5 mL)을 합하고, 약 0 내지 약 5℃로 냉각시켰다. 소듐 메톡시드 (0.2 mL, 메탄올 중 30% 용액, 1.75 당량)를 반응물의 내부 온도를 첨가 전반에 걸쳐 약 10℃ 미만으로 유지하면서 천천히 반응물에 도입하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 약 40 내지 약 50℃로 적어도 18시간 동안 가열하였다.
상기 시간이 경과한 후, 반응물을 2 N HCl (1.5 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 F-1a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.08, 163.81, 162.17, 162.14 (ddd, J = 249.2, 15.6, 15.6 Hz), 161.72 (ddd, J = 250.5, 15.0, 10.9 Hz), 149.37, 144.64, 134.98, 119.21, 110.53 (ddd, J = 19.8, 4.7, 4.7 Hz), 102.70, 100.22 (m), 60.68, 56.75, 55.61, 53.35, 30.64. LCMS, 계산치: 458.39, 실측치: 459.15 (M+H).
D. F-1a를 형성하기 위한 C-1a의 알킬화 및 고리화:
Figure 112017005685219-pct00103
반응 용기에 C-1a (245 mg, 1.0 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (0.5 mL, 4.3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 2-메틸 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 및 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 (0.1 mL, 1.0 당량)로 처리하였다. 반응물을 수시간 동안 노화되도록 한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다.
생성된 물질을 메탄올 중에 용해시키고, 디메틸 옥살레이트 (0.3 g, 2.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 0 내지 약 5℃로 냉각시킨 다음, 소듐 메톡시드 (0.4 mL, 메탄올 중 30% 용액, 1.75 당량)를 천천히 반응물에 도입하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 약 40 내지 약 50℃로 가열하였다.
상기 시간이 경과한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2 N HCl (1.5 mL)의 첨가를 통해 켄칭하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 상을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 F-1a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.08, 163.81, 162.17, 162.14 (ddd, J = 249.2, 15.6, 15.6 Hz), 161.72 (ddd, J = 250.5, 15.0, 10.9 Hz), 149.37, 144.64, 134.98, 119.21, 110.53 (ddd, J = 19.8, 4.7, 4.7 Hz), 102.70, 100.22 (m), 60.68, 56.75, 55.61, 53.35, 30.64. LCMS, 계산치: 458.39, 실측치: 459.15 (M+H).
E. G-1a를 형성하기 위한 N-1a를 사용한 F-1a의 축합:
Figure 112017005685219-pct00104
반응 용기에 F-1a (202 mg, 1.0 당량) 및 아세토니트릴 (1.4 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 빙초산 (0.2 mL, 6.0 당량) 및 메탄 술폰산 (0.01 mL, 0.3 당량)으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 약 70 내지 약 75℃로 가열하였다.
3시간 후, N-1a (0.128g, 1.5 당량) 및 포타슘 카르보네이트 (0.2 g, 2.7 당량)의 고체 혼합물을 약 70 내지 약 75℃에서 반응물에 도입하였다. 첨가가 완결된 후, 반응이 적어도 약 1시간 동안 진행되도록 하였다.
상기 시간이 경과한 후, 물 (1.4 mL) 및 디클로로메탄 (1.4 mL)을 반응물에 도입하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 G-1a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.29 (dd, J = 9.5, 3.7 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 4.33 (dd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 4H), 1.78 (dd, J = 17.2, 7.5 Hz, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 174.53, 163.75, 162.33 (dd, J = 249.4, 15.7, 15.7 Hz), 161.86 (ddd, J = 250.4, 14.9, 10.9 Hz), 154.18, 154.15, 142.44, 129.75, 118.88, 110.58 (ddd, J = 19.8, 4.7, 4.7 Hz), 100.42 (m), 77.64, 74.40, 61.23, 54.79, 51.13, 38.31, 30.73, 29.55, 28.04. LCMS, 계산치: 463.14, 실측치: 464.15 (M+H).
F. 화학식 Ia의 화합물을 형성하기 위한 G-1a의 탈보호:
Figure 112017005685219-pct00105
G-1a (14 g)를 아세토니트릴 (150 mL) 및 디클로로메탄 (150 mL) 중에 현탁시켰다. MgBr2 (12 g)를 첨가하였다. 반응물을 40 내지 50℃로 대략 10분 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 0.5M HCl (140 mL)에 쏟아졌고 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (70 mL)로 세척한 다음, 유기 층을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄에서 6% 에탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 Ia를 수득하였다.
G. II-a를 형성하기 위한 F-1a의 가수분해:
Figure 112017005685219-pct00106
반응 용기에 F-1a (480 mg, 1.0 당량), 메탄올 (5.8 mL) 및 물 (2.4 mL)을 첨가하였다. 생성된 균질 용액에, 리튬 히드록시드 1수화물 (88 mg, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 약 17시간 동안 교반하였다.
물 (15 mL) 및 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 1N HCl을 pH가 약 3이 될 때까지 적가하였다. 층을 혼합하고, 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 증발에 의해 제거하였다. 이어서, 수성 층을 pH <2로 만들고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이전 추출로부터의 잔류물과 혼합하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 MTBE (2.4 mL)에 녹여 슬러리를 형성하고, 이를 여과하고, MTBE로 세척하여 II-a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 9.65 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 6.67 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.37 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.04, 164.15, 162.10, 148.63, 145.28, 137.25, 118.66, 102.46, 100.35 (t, J = 30.7 Hz), 87.42, 61.30, 57.09, 55.55, 30.94.
H. B-1a로부터의 BB-1a의 제조:
Figure 112017005685219-pct00107
반응 용기에 B-1a (0.2 g, 1.0 당량) 및 3-펜타논 (1.0 mL, 10.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, 이들 화합물을 톨루엔 (1.0 mL) 중에 용해시키고, 약 110 내지 약 115℃로 가열하였다. 반응물을 이 온도에서 약 4시간 동안 유지하고, 상기 시간 후에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 상에서 정제하여 BB-1a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.46 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.99 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.63, 160.94, 111.05, 93.04, 70.07, 59.27, 28.08, 7.40. LCMS, 계산치: 200.10, 실측치 200.79 (M+).
I. BB-1a로부터의 C-1a의 제조:
Figure 112017005685219-pct00108
반응 용기에 BB-1a (0.08 g, 1.0 당량) 및 N-1a (0.08 g, 1.1 당량)를 첨가하였다. 이어서, 이들 화합물을 톨루엔 (1.5 mL) 중에 용해시키고, 약 115℃로 가열하였다. 약 1시간 후에, 반응물을 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 C-1a를 수득하였다.
C-1a에 대해 수집된 모든 스펙트럼 데이터는 상기 제공된 것과 매칭되었다.
J. B-1a
Figure 112017005685219-pct00109
J-1a 염의 형성:
Figure 112017005685219-pct00110
B-1a의 유리 산 (4.4 g)을 50 mL 아세토니트릴 중에 용해시키고, 30 mL 아세토니트릴 중 J-1a (3.3 g, 1.0 당량)를 첨가하였다. 목적 염을 수득하고, 실온에서 약 1시간 동안 노화시켰다. 고체를 여과하고, 케이크를 2 x 10 mL 아세토니트릴로 세척하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (bs, 3H), 6.11 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 0.35 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 191.98, 164.66, 163.06 (dt, J = 248.6, 16.2 Hz), 161.82 (ddd, J = 250.4, 15.8, 10.4 Hz), 107.39 (td, J = 20.0, 4.7 Hz), 101.16 (m), 100.01, 87.01, 77.71, 58.39, 30.45, 26.37.
K. B-1a
Figure 112017005685219-pct00111
J-1a 염의 형성:
Figure 112017005685219-pct00112
멜드럼 산 (10.1 g, 1.1 당량) 및 DMAP (0.6 g, 0.08 당량)를 300 mL 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 메톡시아세트산 (5.8 g, 1 당량) 및 17.6 g (2.1 당량) 휘니그 염기를 첨가하였다. 용액을 약 45℃로 가열하고, 아세토니트릴 30 mL 중 피발로일 클로라이드 8.4 g (1.1 당량)을 약 1시간에 걸쳐 첨가하였다.
약 45℃에서 약 2.5시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 110 mL 디클로로메탄 중에 용해시키고, 빙조 상에서 냉각시키고, 50 mL 1N HCl로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 40 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고 아세토니트릴로 희석하고, 다시 증발시켰다. 물질을 220 mL 아세토니트릴 중에 용해시켰다.
빙조 상에서 냉각시킨 후, 트리플루오로벤질아민 (11.4 g, 1.1 당량)을 첨가하고, 약 9℃의 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반하면 슬러리가 증점되었다. 약 2시간 후, 220 mL MTBE를 천천히 첨가하고, 슬러리를 밤새 노화시켰다. 슬러리를 약 3시간 동안 빙조 상에서 냉각시키고, 여과하고, 50 mL 차가운 1:1 아세토니트릴/MTBE로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 생성물을 수득하였다.
L. C-1a를 형성하기 위한 B-1a
Figure 112017005685219-pct00113
J-1a 염을 사용한 아미드화
Figure 112017005685219-pct00114
염 B-1
Figure 112017005685219-pct00115
J-1a (3.7g, 1.0 당량)를 아세토니트릴 50 mL 중에 현탁시킨 다음, 트리플루오로아세트산 (0.1 mL, 0.1 당량)으로 처리하였다. 반응물을 약 40 내지 약 50℃로 대략 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 2-메틸 테트라히드로푸란 5 부피 중에 현탁시키고, 헥산 5 부피를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을을 적어도 24시간 동안 교반되도록 한 다음, 생성된 슬러리를 여과하여 생성물을 수득하였다.
M. B-1a.J-1a의 C-1a로의 아미드화:
Figure 112017005685219-pct00116
B-1a.J-1a (75.077 g, 198.97 mmol, 1.0 당량), 아세토니트릴 (750 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1.5 mL, 20 mmol, 0.1 당량)을 반응기에서 합하였다. 반응기를 내부 온도가 약 58℃에 도달할 때까지 가열하고, 반응기 내용물을 약 58 - 61℃에서 약 3.5시간 동안 노화시켰다. 이어서, 재킷 온도를 약 45℃로 조정하고, 진공을 적용하였다. 반응기 내용물을 약 150 mL가 남을 때까지 증류시켰다. 이어서, 이소-프로필아세트산 (300 mL)을 반응기에 충전하고, 증류를 부피가 약 150 mL에 도달할 때까지 계속하였다. 이어서, 이소-프로필아세트산 (150 mL)을 반응기에 충전하고, 재킷 온도를 약 20℃로 조정하고, 내용물을 < 25℃의 내부 온도에 도달하도록 하였다. 세척 용액 (22.8% NaCl, 1.5% H2SO4, 75.7% 물, 300 mL)을 반응기에 충전하고, 내용물을 약 30분 동안 교반하였다. 하부 상을 분리하고, 제2 세척 용액 (22.8% NaCl, 1.5% H2SO4, 75.7% 물, 300 mL)을 반응기에 충전하였다. 약 15분 동안 교반한 후, 하부 상을 분리하고, 20% 수성 NaCl (300 mL)을 반응기에 충전하고, 약 15분 동안 교반하였다. 하부 상을 분리하였다. 헵탄 (150 mL), 이어서 시드 (51 mg, 0.1 중량%)를 반응기에 충전하였다. 혼합물을 약 30분 동안 노화시켰으며, 슬러리가 형성되었다. 이어서, 추가의 헵탄 (450 mL)을 이어서, 30분 이상에 걸쳐 충전하였다. 이어서, 재킷 온도를 약 29℃로 조정하고, 용매를 반응기 내용물이 약 450 mL의 부피에 도달할 때까지 진공 하에 증류시켰다. 이어서, 슬러리를 1시간 이상에 걸쳐 약 5℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 반응기 내용물을 배출시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 반응기로부터 고체를 교체하기 위해 모액을 2회 재순환시켰으며, 각각의 회차는 배출 전에 내부 온도가 약 <6℃에 도달하는 것을 가능하게 하였다. 이어서, 헵탄/이소-프로필아세트산의 용액 (75% v/v, 225 mL)을 반응기에 충전하고, 내부 온도가 약 < 6℃에 도달했을 때에, 슬러리를 필터 케이크를 통해 헹궈 내었다. 이어서, 습윤 케이크를 진공 하에 약 40℃에서 약 18시간 동안 건조시켜 C-1a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12 (br, 1H), 6.66 (app t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.50 (app d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.40 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 203.96, 164.90, 162.37 (ddd, J = 250.0, 15.7, 15.7 Hz), 161.71 (ddd, J = 250.3, 14.9, 10.9 Hz), 110.05 (ddd, J = 19.7, 19.7, 4.7 Hz), 100.42 (m), 77.58, 59.41, 45.71, 31.17 (t, J = 3.5 Hz). LCMS, 계산치: 275.23, 실측치: 275.97 (M).
N. C-1a로부터의 D-1a의 엔아민 형성
Figure 112017005685219-pct00117
C-1a (8.4 g, 1.0 당량)를 반응기에 충전하고, 이어서 2-메틸테트라히드로푸란 (166.7 mL, 20 부피, 0.18 M) 및 트리플루오로아세트산 (231.9 uL, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 40℃의 내부 온도로 가열하고, DMF-DMA (3.0 mL, 0.75 당량)를 신속하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 몇 분 동안 교반하고, 이어서 약 40℃에서 D-1a 시드 (20 mg, 0.002 당량)를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 40℃에서 약 1시간 동안 노화시켰다. DMF-DMA의 추가 부분 (1.5 mL, 0.37 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 25분 동안 교반하였다. DMF-DMA의 1개의 최종 부분 (1.5 mL, 0.37 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 40℃로부터 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반되도록 하였다.
반응기의 내용물을 여과하고, 필터 케이크를 2-메틸테트라히드로푸란 및 헵탄의 용매 조합물 (67.1 mL, 8 부피)로 헹구어 D-1a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (br, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.10 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 192.33, 165.85, 163.03, 160.54, 158.00, 110.89, 103.50, 100.05, 76.11, 58.77, 44.74, 30.61. LCMS, 계산치: 330.12, 실측치: 330.91 (M).
O. E-1a를 통해 F-1a를 형성하기 위한 D-1a의 축합 및 고리화
Figure 112017005685219-pct00118
D-1a (70.0 g, 212 mmol, 1.0 당량)을 불활성화 1 L 반응기에 충전하였다. 이어서, 상기 반응기에 메탄올 (420 mL, 6 부피) 및 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (1, 28.8 mL, 233 mmol, 1.1 당량)을 충전하였다. 반응기 재킷 온도를 약 16 내지 23℃로 유지하였다.
반응물을 약 1 - 2시간 동안 노화시킨 후, 디메틸 옥살레이트 (2, 125 g, 1.06 mol, 5.0 당량)를 반응기에 충전하고, 반응기 재킷 온도를 약 42 - 48℃로 증가시켰다. 디메틸 옥살레이트의 완전 용해가 달성되면, 반응기에 메탄올 중 용액으로서의 소듐 메톡시드 (84.7 g, 25 중량%, 197 mmol, 1.85 당량)를 충전하였다. 반응기 재킷 온도를 약 42 - 48℃에서 약 14 - 18시간 동안 유지하였다.
반응기 재킷 온도를 약 34 - 37℃로 약 1시간의 과정에 걸쳐 감소시켰다. 상기 범위에서 안정한 온도에 도달하면, 반응기에 F-1a 시드 결정 (0.350 g, 대략 0.5 중량%)을 충전하고, 약 1 - 2시간 동안 노화되도록 하였다. 이러한 시점에서 물 (420 mL, 6 부피)을 약 2 - 3시간의 과정에 걸쳐 반응기에 충전하였다. 반응기 재킷 온도는 약 18 - 22℃로 약 1시간에 걸쳐 감소시켰다.
생성된 슬러리를 반응기로부터 배출시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 액을 반응기에 남아있는 고체를 교체하기 위해 재순환시켰다. 이어서, 필터 상의 수집된 고체를 물 및 메탄올의 1:1 혼합물 (420 mL, 6 부피), 이어서 물 (420 mL, 6 부피)로 세척하였다. 수집된 습윤 케이크를 진공 오븐에서 약 36 - 42℃에서 약 16시간 동안 건조시켜 F-1a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.08, 163.81, 162.17, 162.14 (ddd, J = 249.2, 15.6, 15.6 Hz), 161.72 (ddd, J = 250.5, 15.0, 10.9 Hz), 149.37, 144.64, 134.98, 119.21, 110.53 (ddd, J = 19.8, 4.7, 4.7 Hz), 102.70, 100.22 (m), 60.68, 56.75, 55.61, 53.35, 30.64. LCMS, 계산치: 458.39, 실측치: 459.15 (M+H).
P. FF-1a를 형성하기 위한 F-1a의 아세탈 가수분해:
Figure 112017005685219-pct00119
F-1a (10.0 g, 1.0 당량) 및 아세토니트릴 (50 mL)의 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.414 g, 0.10 당량) 및 아세트산 (16.3 mL, 12 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 약 75℃로 가열하고, 약 8-10시간 동안 노화시켰다. 반응 완결이 HPLC에 의해 확인되면, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 실온에서 약 2시간 동안 노화시키고, 여과하고, 물 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 케이크를 진공 오븐에서 약 50℃에서 약 10시간 동안 건조시켜 FF-1a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.37 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.32, 163.47, 162.10, 161.93 (dt, J = 246, 15.0 Hz), 161.41 (ddd, J = 247, 15.0, 11.0 Hz), 148.01, 145.57, 135.84, 118.32, 111.48 (td, J = 20.0, 5.0 Hz), 101.17 (m), 87.99, 60.55, 60.50, 53.98, 30.37. LCMS, 계산치: 431.1061, 실측치: 431.1062 (M+H).
Q. G-1a를 형성하기 위한 FF-1a 및 N-1a.BzOH의 고리화
Figure 112017005685219-pct00120
FF-1a (90.0 g, 1.0 당량), N-1a.BzOH (60.7 g, 1.3 당량), 및 포타슘 아세테이트 (51.3 g, 2.5 당량)를 반응기에 충전하였다. 디클로로메탄 (DCM, 1.1L)을 충전하고, 혼합물을 반응이 완결될 때까지 약 20℃에서 교반하였다. 5% 수성 NaHCO3 용액 (540 mL)을 반응기에 충전하고, 혼합물을 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 상을 분리하고, 하부 유기 상을 다시 반응기에 충전하였다. 물 (450 mL)을 반응기에 충전하고, 혼합물을 약 15분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상은 증류 건조시켰다.
조 G-1a를 디메틸포름아미드 (DMF, 180 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 물 (1.1L)이 들어있는 반응기에 약 2시간에 걸쳐 물을 교반하면서 충전하였다. 생성물 슬러리를 약 20℃에서 약 12시간 동안 노화시킨 다음, 여과하였다. 생성물 케이크를 물 (360 mL)로 세척하고, 건조시켜 G-1a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.29 (dd, J = 9.5, 3.7 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 4.33 (dd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 4H), 1.78 (dd, J = 17.2, 7.5 Hz, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 174.53, 163.75, 162.33 (dd, J = 249.4, 15.7, 15.7 Hz), 161.86 (ddd, J = 250.4, 14.9, 10.9 Hz), 154.18, 154.15, 142.44, 129.75, 118.88, 110.58 (ddd, J = 19.8, 4.7, 4.7 Hz), 100.42 (m), 77.64, 74.40, 61.23, 54.79, 51.13, 38.31, 30.73, 29.55, 28.04. LCMS, 계산치: 463.14, 실측치: 464.15 (M+H).
R. (-)-빈스 락탐의 b-1a로의 전환
Figure 112017005685219-pct00121
습윤 Pd/C (0.138 kg), 이어서 2-MeTHF (421 kg) 및 (-)-빈스 락탐 (55 kg)을 반응기에 충전하였다. 용기를 질소, 이어서 수소에 의해 세척하였다. 내용물을 약 25 내지 35℃로 조정하고, 수소를 약 0.30 내지 0.35 MPa로 유지하였다. 약 6.5시간 후, 반응은 HPLC에 의해 완결된 것으로 추정되었다. 내용물을 셀라이트 (11 kg)를 통해 여과하고, 2-MeTHF (102 kg)로 세척하였다. 용액 중 생성물을 수득하였다.
2-MeTHF 중 Boc2O의 용액을 하기와 같이 제조하였다: Boc2O (123 kg), 이어서 2-MeTHF (60 kg)를 반응기에 충전하였다. 용액이 달성된 후, 이를 용기로 배출시키고, 2-MeTHF (44.6 kg)로 헹구어 내고, 추가 사용 시까지 유지하였다.
수소화 생성물의 용액을 반응기에 충전하고, 감압 하에 ≤45℃에서 약 5 내지 6 부피로 농축시켰다. DMAP (0.34 kg)를 충전하고, 혼합물을 약 45 내지 50℃로 가열하였다. Boc2O의 용액을 대략 2시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 표적 온도에서 추가로 2시간 동안 교반되도록 하였다. 상기 시간 후, 반응은 HPLC에 의해 완결된 것으로 추정되었다. 2-MeTHF (480 kg)를 충전하고, 용액을 감압 하에 약 ≤45℃에서 약 4 내지 5 부피로 농축시켰다. 이러한 공정을 2회 더 반복하여 t-BuOH를 제거하였다. 2-MeTHF (278.8 kg)를 충전하여 용액 중 a-1a를 수득하였다.
a-1a의 용액을 2-MeTHF (405.8 kg)로 희석하고, -10 내지 0℃로 냉각시켰다. MeMgBr (2-MeTHF 중 35%, 201.3 kg)을 온도를 약 -10 내지 0℃로 유지하기 위해 대략 6시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 추가로 대략 1 내지 2 시간 동안 교반하고, 상기 시간에서 반응은 HPLC에 의해 결정 시에 완결되었다. 15% 수성 AcOH (350 kg)를 온도를 약 0 내지 5℃로 유지하면서 첨가하여 pH를 대략 7로 조정하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 2회 세척하였다 (726 kg 총 물 사용). 유기 층을 감압 하에 약 ≤45℃에서 약 4 내지 5 부피로 농축시켰다. 용액을 각각의 회차에 약 4 내지 5 부피로 2-MeTHF와 3회 공비시켰다 (2810 kg 2-MeTHF 사용). 최종 용액을 감압 하에 약 2.5 내지 3 부피로 농축시켰다. n-헵탄 (126 kg)을 온도를 30 내지 35℃로 유지하면서 천천히 첨가하였다. b-1a 시드 (0.7 kg)를 첨가하고, 혼합물을 약 30 내지 35℃에서 5 내지 10시간 동안 교반하였다. 추가의 n-헵탄 (200.4 kg)을 온도를 약 30 내지 35℃로 유지하면서 대략 5시간에 걸쳐 첨가하였다. 내용물을 감압 하에 약 ≤ 45℃에서 약 6 내지 7 부피로 증류시켰다. 추가의 n-헵탄 (243.2 kg)을 온도를 약 30 내지 35℃로 유지하면서 대략 1 내지 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 내용물을 감압 하에 약 ≤ 45℃에서 약 6 내지 7 부피로 증류시켰다. 추가의 n-헵탄 (241.4 kg)을 온도를 약 30 내지 35℃로 유지하면서 대략 1 내지 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 내용물을 감압 하에 약 ≤ 45℃에서 약 6 내지 7 부피로 증류시켰다. 추가의 n-헵탄 (253.6 kg)을 온도를 약 30 내지 35℃로 유지하면서 대략 1 내지 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 내용물을 약 -5 내지 0℃로 냉각시키고, 대략 1 내지 2 시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 약 -5 내지 0℃에서 n-헵탄 (187 kg)으로 세척하고, 약 40 내지 45℃에서 감압 하에 건조시켜 단일 거울상이성질체 b-1a를 수득하였다.
S. b-1a의 cc-1a로의 전환
Figure 112017005685219-pct00122
b-1a (90.9 kg) 및 톨루엔 (822 kg)을 반응기에 충전하고, 25 내지 30℃에서 교반하여 용액을 수득하였다. m-CPBA (174 kg)를 5 부분으로 (첨가 사이에 4 내지 6시간) 반응기에 충전하였다. 반응물을 약 25 내지 30℃에서 반응이 HPLC에 의해 완결된 것으로 추정될 때 (대략 10 내지 20시간)까지 교반되도록 하였다. 20% NaHSO3 (428 kg)을 온도를 약 30℃미만으로 유지하면서 첨가하고, 혼합물을 전분 포타슘 아이오다이드 페이퍼로 음성일 때까지 교반하였다. 10% NaOH (698 kg)를 온도를 약 30℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 대략 30 내지 60분 동안 교반하였다. 유기 층을 물 (500 kg)로 세척하고, 유기 층을 감압 하에 약 ≤ 45℃에서 5 내지 6 부피로 농축시켰다. 온도를 15 내지 25℃로 조정하여 용액 중 산화된 생성물을 수득하였다.
물 (90 kg), 메탄올 (70 kg), 및 LiOH·H2O (29.5 kg)를 산화된 생성물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25 내지 30℃에서 3 내지 6시간 동안 교반하였으며, 상기 시간에서 반응은 HPLC에 의해 완결된 것으로 추정되었다. 톨루엔 (390 kg) 및 25% NaCl (278 kg)을 혼합물에 첨가하고, 약 30 내지 60분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 20% NaCl (259 kg)을 유기 층에 첨가하였다. 용액의 pH를 1 N HCl (7.6 kg)을 사용하여 약 7 내지 8로 조정하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 20% NaCl (259.4 kg)로 세척하였다. 유기 층을 여과하고, 감압 하에 약 ≤ 45℃에서 약 4.5 내지 5.5 부피로 농축시켰다. 톨루엔 (385.6 kg)을 충전하고, 증류/톨루엔 첨가를 KF ≤ 0.05%까지 반복하였다. 톨루엔 (385.3 kg), 이어서 활성 탄소 (6.5 kg)를 충전하였다. 혼합물을 약 30 내지 40℃로 가온하고, 약 2 내지 6시간 동안 교반하였다. 내용물을 냉각시키고, 셀라이트 (6.3 kg)를 통해 여과하고, 톨루엔 (146 kg)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 약 ≤ 45℃에서 약 1.5 내지 1.6 부피로 농축시켰다. 혼합물을 약 30 내지 35℃에서 약 30 내지 60분 동안 교반하였다. n-헵탄 (87 kg)을 약 1 내지 2시간에 걸쳐 충전하고, 혼합물에 cc-1a (0.516 kg)를 시딩하고, 추가로 2 내지 3시간 동안 교반하였다. n-헵탄 (286.4 kg)을 천천히 충전하고, 약 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 10 내지 15℃로 냉각시키고, 추가로 약 3 내지 5시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, n-헵탄 (40 kg)으로 약 10 내지 15℃에서 세척하였다. 생성물을 감압 하에 약 35 내지 45℃에서 건조시켜 단일 거울상이성질체 cc-1a를 수득하였다.
T. c-1a의 전형적 분해
Figure 112017005685219-pct00123
용기에 c-1a (10.0g, 1 당량), (S)-나프록센 (11.5g, 1.03 mmol) 및 물 (200 mL)을 충전하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰으며, 그 후에 혼합물은 암색으로 변하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 목적 염을 갈색 고체로서 수득하였다. dd-2a 및 dd-1a (3.0 g)의 혼합물을 MEK (50 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 물 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 건조시키고, MEK 중 10% 물 (30 mL)로부터 재결정화시켜 dd-1a를 수득하였으며, 이는 광학 순도 >90%ee를 나타내었다.
U. c-1a의 전형적 분해
Figure 112017005685219-pct00124
IPA (0.9 mL) 중 c-1a (89.7 mg, 1.0 당량)의 용액에 IPA (0.9 mL) 중 S-(+)-만델산 (134.9 mg, 1.0 당량)의 용액을 신속하게 첨가하였다. 혼합물을 대략 실온에서 교반하였으며, 고체 침전물이 대략 20분 후에 관찰되었다. 슬러리를 추가로 15분 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 수집하였다. 초기 염 형성으로부터 수득된 고체를 IPA 중에서 재결정화시키고, 대략 80℃로부터 대략 0℃로 천천히 냉각시켜 거울이성질체풍부화 생성물 dd-1b를 수득하였다.
V. c-1a의 효소적 분해 - 선택적 아실화
Figure 112017005685219-pct00125
톨루엔 (500 mL), 이어서 c-1a (50 g, 1 당량)를 반응 용기에 첨가하였다. 글루타르산 무수물 (28.4 g, 1 당량), 이어서 노보자임 435 (7.5 g, 15 중량%)을 첨가하였다. 반응물을 대략 10 내지 15℃에서 대략 23시간 동안 교반되도록 하였다. 추가의 노보자임 (2.5 g, 5 중량%)을 충전하고, 반응이 대략 10 내지 15℃에서 대략 12시간 동안 진행되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 톨루엔 (100 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 10% Na2CO3 (250 mL) 이어서 5% Na2CO3 (250 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 상을 MTBE (2 x 500 mL)로 세척하였다. THF (150 mL), 이어서 소듐 히드록시드 (14.9 g, 3 당량)를 생성된 수성 상에 첨가하였다. 혼합물을 대략 15 내지 20℃에서 대략 4시간 동안 교반되도록 하였다. 층을 분리하고, THF 층을 농축시켰다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 250 mL)으로 추출하였다. THF 층으로부터의 잔류물을 합한 디클로로메탄 중에 용해시키고, 혼합물을 물 (250 mL)로 세척하였다. 유기 상을 대략 100 mL로 농축시키고, 물 (300 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 대략 55 내지 60℃에서 대략 250 mL로 추가로 농축시켰다. 혼합물을 대략 47℃로 대략 1시간에 걸쳐 냉각시키고, 생성물의 시드 (200 mg)를 첨가하고, 혼합물을 대략 45 내지 47℃에서 대략 1시간 동안 노화시켰다. 혼합물을 대략 25℃로 대략 2시간에 걸쳐 냉각시키고, 대략 0.5시간 노화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 대략 35 내지 40℃에서 건조시켜 목적 생성물 cc-1a (>95%ee)를 수득하였다.
W. c-1a의 효소적 분해 - 선택적 가수분해
Figure 112017005685219-pct00126
300 mL 피리딘 중 화합물 c-1a (50 g, 1 당량), 글루타르산 무수물 (42.5 g, 1.5 당량) 및 DMAP (50 mg, 0.001 당량)의 혼합물을 대략 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 후속적으로, 잔류물을 DCM (250 mL) 중에 용해시키고, 3 x 250 mL 0.2 M HCl (수성)로 세척하였다. 유기 층을 증발 건조시켰다. 잔류물을 300 mL 물과 함께 교반하고, 대략 300 mL 2 M NaOH를 사용하여 pH를 7.8로 조정하였다. 수층을 DCM (3 x 70 mL)으로 세척하였다. 이어서, 수층을 3 N HCl (수성)을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, DCM (4 x 150 mL 및 2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 무색 오일을 수득하였으며, 이는 정치 시에 결정화되었다. 펜탄 (~100 mL)으로 연화처리하고, 이어서 여과하고, 진공 하에 건조시켜 라세미 ee-1a를 수득하였다.
라세미 ee-1a (1.008 g)을 디이소프로필 에테르 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 현탁액에 200 mM 소듐 포스페이트 완충제 pH 7 (20 mL) 및 Cal-B (0.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 250 rpm, 30℃에서 ~100시간 동안 진탕하였다 (>80%ee는 91.5시간 후에 관찰되었음). 반응 혼합물을 여과하고, 여과물의 층을 분리하였다. 고체를 DCM (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 여과물을 사용하여 수성 층을 추출하였다. 수성 층을 DCM (10 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 5% Na2CO3 (2 x 20 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켜 목적 생성물 cc-1a를 수득하였다.
X. g-1a를 형성하기 위한 f-1a의 알릴 아미노화
Figure 112017005685219-pct00127
트리페닐포스핀 (0.37 g, 0.02 당량) 및 Pd2(dba)3 (0.32 g, 0.005 당량)을 탈기된 THF (200 mL) 중에서 대략 실온에서 대략 20분 동안 혼합하였다. f-1a (10 g, 1 당량, 단일 거울상이성질체), Cs2CO3 (46 g, 2 당량) 및 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트 (16.05 g, 1.05 당량)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 대략 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 에틸 아세테이트로 2 x 세척하였다. 합한 유기부를 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 MeTHF 중에 용해시키고, 5% 수성 KOH로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 10% 메탄올)에 의해 정제하여 목적 생성물 g-1a를 수득하였다.
Y. h-1a를 형성하기 위한 g-1a의 수소화
Figure 112017005685219-pct00128
g-1a (1.0 g) 및 PtO2 (0.008 g)를 이소프로판올 (10 mL) 중에서 합하였다. 용기를 H2 기체로 플러싱하고, 수소 분위기 하에 대략 실온에서 대략 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 추가 정제 없이 후속 탈보호에 사용하였다.
Z. N-1a를 형성하기 위한 h-1a의 탈보호
Figure 112017005685219-pct00129
아세틸 클로라이드 (1.7 mL, 7 당량)를 이소프로판올 (5 mL) 중에서 합하고, 대략 실온에서 대략 15분 동안 교반하여 이소프로판올 중에서 HCl을 발생시켰다. 이소프로판올 (2.5 mL) 중 조 출발 물질 h-1a를 첨가하고, 이소프로판올 (2.5 mL)로 헹구어 냈다. 대략 18시간 후, 슬러리를 대략 0℃로 냉각시키고, 여과에 의해 N-1a를 수집하였다. 1H NMR (CD3OD)로 목적 생성물이 단리되었음을 확인하였다.
본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개물을 포함한 각각의 참고문헌은 이들 각각이 개별적으로 포함된 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 추가로, 본 발명의 상기 교시에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명에 대한 측정 변화 도는 변형을 만들 수 있으며, 이들 등가물은 본 출원의 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 개시내용의 범주 내에 여전히 포함되는 것으로 인지될 것이다.

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  124. 하기 반응식에 따라 화학식 B-1ㆍJ-1의 화합물을 제조하는 방법이며,
    Figure 112018088329306-pct00162

    여기서 상기 방법은 B-1을 1 내지 5 당량의 J-1 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하고;
    여기서
    Hal은 할로겐이고,
    n은 1, 2, 또는 3이고,
    Ra는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬인,
    화학식 B-1ㆍJ-1의 화합물을 제조하는 방법.
  125. 제124항에 있어서, B-1을 무기 산, 유기 산, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 산의 존재 하에 J-1 또는 그의 염과 반응시키는 것인 방법.
  126. 제125항에 있어서, 산이 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 트리플루오로메탄술폰산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 퍼플루오로프로피온산 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  127. 제126항에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산인 방법.
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  133. 제124항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, Hal이 F인 방법.
  134. 제124항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, J-1이
    Figure 112018088329306-pct00205
    인 방법.
  135. 제124항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, J-1의 염이
    Figure 112018088329306-pct00206
    인 방법.
  136. 제124항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, J-1의 염이
    Figure 112018088329306-pct00207
    또는
    Figure 112018088329306-pct00208
    인 방법.
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  146. 화학식 B-1ㆍJ-1의 염을 제조하는 방법이며,
    Figure 112018088329306-pct00177

    여기서 상기 방법은 B-1을 용해시키고, 1 당량의 J-1 또는 그의 염을 첨가하는 단계를 포함하고,
    여기서
    Hal은 할로겐이고,
    n은 1, 2, 또는 3이고,
    Ra는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬인,
    화학식 B-1ㆍJ-1의 염을 제조하는 방법.
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  153. 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112017005685219-pct00186
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  194. 화학식 C-1의 화합물을 제조하는 방법이며,
    Figure 112018088329306-pct00209

    여기서 상기 방법은 화학식 B-1ㆍJ-1의 화합물을 0.1 내지 1 당량의 산과 반응시키는 단계를 포함하고,
    여기서
    Hal은 할로겐이고, 이는 동일하거나 상이할 수 있고,
    n은 1, 2, 또는 3이고,
    Ra는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬인,
    화학식 C-1의 화합물을 제조하는 방법.
  195. 제194항에 있어서, 산이 무기 산, 유기 산, 루이스 산 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  196. 제194항 또는 제195항에 있어서, 산이 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 트리플루오로메탄술폰산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 퍼플루오로프로피온산, 디클로로아세트산, 클로로아세트산, 아세트산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄 술폰산, 아연 클로라이드, 마그네슘 브로마이드, 마그네슘 트리플레이트, 구리 트리플레이트, 스칸듐 트리플레이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  197. 제194항 또는 제195항에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산인 방법.
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