CN112174929A - 一种西他列汀关键中间体热解杂质及其制备方法和应用 - Google Patents

一种西他列汀关键中间体热解杂质及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种西他列汀关键中间体热解杂质及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明提供的具有式I所示结构的化合物为合成西他列汀的关键中间体乙酰麦氏酸衍生物5‑(1‑羟基‑2‑(2,4,5‑三氟苯基)亚乙基)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧杂环‑4,6‑二酮)(II)在生产过程中产生的杂质的成分，可作为对照品应用于西他列汀生产工艺中关键中间体的杂质分析，以促进关键中间体的质量控制，进而有效控制西他列汀药品的质量。本发明提供了西他列汀关键中间体热解杂质的制备方法，通过热解建立了西他列汀关键中间体的杂质对照品的合成方法，是研究西他列汀的杂质组成和质量控制的基础，且该方法可操作性强、方法简单。

Description

一种西他列汀关键中间体热解杂质及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种西他列汀关键中间体热解杂质及其制备方法和应用。
背景技术
西他列汀由默沙东公司开发，其磷酸盐(商品名Januvia)作为首个DPP-4抑制剂于2006年10月批准上市，临床应用于治疗II-型糖尿病；2007年3月该药与二甲双胍联合治疗II-型糖尿病。西他列汀的化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮，其结构如化合物III式所示：
Figure BDA0002721271200000011
默沙东公司公开了以乙酰麦氏酸衍生物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(II)为关键中间体，经多步反应合成西他列汀的合成路线。在西他列汀的实际生产过程中，关键中间体乙酰麦氏酸衍生物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(II)常需要按生产的实际进度进行储存，然而，由于关键中间体(II)的稳定性较差、在储存过程中容易降解产生中间体杂质，从而造成关键中间体产品质量的下降，并在后续的生产工艺中衍生新的杂质，最终影响西他列汀的产品质量。
为了对西他列汀生产工艺中关键中间体降解杂质进行杂质分析、优化关键中间体生产工艺、对西他列汀进行有效的质量控制，合成西他列汀中间体的杂质对照品、研究西他列汀的杂质组成至关重要。然而，目前尚无关于西他列汀生产工艺中关键中间体的热解杂质及其制备的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种西他列汀关键中间体热解杂质及其制备方法和应用，所述西他列汀关键中间体热解杂质可作为对照品应用于西他列汀生产工艺中关键中间体的杂质分析，以促进关键中间体的质量控制，进而有效控制西他列汀药品的质量。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种西他列汀关键中间体热解杂质，具有式I所示结构：
Figure BDA0002721271200000021
本发明提供了上述技术方案所述西他列汀关键中间体热解杂质的制备方法，包括以下步骤：
将具有式II所示结构的乙酰麦氏酸衍生物和有机溶剂混合，进行热解，得到具有式I所示结构的西他列汀关键中间体热解杂质；
Figure BDA0002721271200000022
所述有机溶剂包括丙酮；所述热解的温度为80～120℃。
优选的，所述有机溶剂还包括甲苯、二甲苯、氯苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO和乙腈中的一种或几种。
优选的，所述有机溶剂为甲苯和丙酮的混合溶剂，或者所述有机溶剂为二甲苯和丙酮的混合溶剂。
优选的，所述具有式II所示结构的乙酰麦氏酸衍生物与有机溶剂的质量比为1:(6～20)。
优选的，所述热解在回流条件下进行。
优选的，所述热解的温度为90～110℃。
优选的，所述热解的时间为8～12h。
优选的，完成所述热解后，还包括：将所得物料冷却至室温，减压蒸馏回收溶剂，依次进行洗脱和柱层析分离，得到具有式I所示结构的西他列汀关键中间体热解杂质。
本发明提供了上述技术方案所述西他列汀关键中间体热解杂质作为对照品在西他列汀生产工艺中对关键中间体进行杂质分析的应用。
本发明提供了一种西他列汀关键中间体热解杂质，具有式I所示结构：
Figure BDA0002721271200000031
本发明提供的上述具有式I所示结构的化合物为合成西他列汀的关键中间体乙酰麦氏酸衍生物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(II)在生产过程中产生的杂质的成分，可作为对照品应用于西他列汀生产工艺中关键中间体的杂质分析，以促进关键中间体的质量控制，进而有效控制西他列汀药品的质量。
本发明提供了西他列汀关键中间体热解杂质的制备方法，通过热解即可制得6-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁英-4-酮杂质对照品，即乙酰麦氏酸衍生物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮(II)的降解杂质的对照品，本发明建立了西他列汀关键中间体的杂质对照品的合成方法，是研究西他列汀原料药的杂质组成和质量控制的基础，且该方法可操作性强、方法简单。
附图说明
图1为6-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁英-4-酮的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种西他列汀关键中间体热解杂质，具有式I所示结构：
Figure BDA0002721271200000032
在本发明中，所述式I结构的化合物的化学名称为6-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁英-4-酮，该化合物为合成西他列汀的关键中间体乙酰麦氏酸衍生物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(II)在生产过程中产生的杂质的有效成分，可作为对照品应用于西他列汀生产工艺中关键中间体的杂质分析，以促进关键中间体的质量控制，进而有效控制西他列汀药品的质量。
本发明提供了上述技术方案所述西他列汀关键中间体热解杂质的制备方法，包括以下步骤：
将具有式II所示结构的乙酰麦氏酸衍生物和有机溶剂混合，进行热解，得到具有式I所示结构的西他列汀关键中间体热解杂质；
Figure BDA0002721271200000041
所述有机溶剂包括丙酮；所述热解的温度为80～120℃。
在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
在本发明中，所述具有式II所示结构的乙酰麦氏酸衍生物的化学名称为5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)，来源于生产西他列汀的药企。
本发明将具有式II所示结构的乙酰麦氏酸衍生物和有机溶剂混合；本发明对所述混合的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程能够将原料混合均匀即可。
在本发明中，所述有机溶剂包括丙酮，优选还包括甲苯、二甲苯、氯苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO和乙腈中的一种或几种，更优选为甲苯和丙酮的混合溶剂，或者优选为二甲苯和丙酮的混合溶剂；所述甲苯和丙酮的混合溶剂中，所述甲苯和丙酮的体积比优选为(5～20):1，更优选为(10～15):1；所述二甲苯和丙酮的混合溶剂中，所述二甲苯和丙酮的体积比优选为(5～20):1，更优选为(10～15):1。在本发明中，当选用其他种类的几种溶剂混合时，本发明对不同种类溶剂的配比没有特殊的要求，任意配比均可。在本发明中，所述具有式II所示结构的乙酰麦氏酸衍生物与有机溶剂的质量比优选为1:(6～20)，更优选为1:(8～15)。
在本发明中，所述热解优选在回流条件下进行；所述热解的温度优选为80～120℃，更优选为90～110℃；所述热解的时间优选为8～12h，更优选为9～10h。本发明优选采用TLC检测反应进程。
在本发明中，所述热解过程反应式为：
Figure BDA0002721271200000051
在所述热解过程中，乙酰麦氏酸衍生物释放的丙酮分子与原位产生的烯酮中间体进行环加成反应，得到式I所示结构的西他列汀关键中间体杂质。
完成所述热解后，本发明优选将所得物料冷却至室温，减压蒸馏回收溶剂，依次进行洗脱和柱层析分离，得到具有式I所示结构的西他列汀关键中间体热解杂质。在本发明中，所述洗脱用洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为3:1，该体积比能够实现西他列汀关键中间体热解杂质的分离。本发明对所述冷却、减压蒸馏、洗脱和柱层析分离的具体过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
本发明提供了上述技术方案所述西他列汀关键中间体热解杂质作为对照品在西他列汀生产工艺中对关键中间体进行杂质分析的应用。本发明利用所述西他列汀关键中间体杂质作为对照品应用于西他列汀生产工艺中对关键中间体II的杂质分析以及在后续生产工艺中对关键中间体II受热水解衍生的杂质进行分析与控制。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
取1.4g 5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(II)溶于20mL(17g)甲苯/丙酮的混合溶剂(甲苯与丙酮的体积比为10:1)中，在110℃回流进行热解6h后，TLC检测反应结束，冷却至室温，减压蒸馏回收溶剂，以石油醚/乙酸乙酯(体积比为3:1)为洗脱剂进行洗脱，将所得残余物进行柱层析分离，得到化合物I-1。
对实施例1制备的化合物I-1进行核磁表征，所得核磁图如图1所示；其核磁共振氢谱的表征数据如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.03-6.97(m,1H),6.93-6.87(m,1H),5.14(s,1H),3.43(s,2H),1.57(s,6H).，该化合物的化学名称为6-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁英-4-酮。
实施例2
取1.0g 5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(II)溶于18mL(16g)二甲苯/丙酮的混合溶剂(二甲苯与丙酮的体积比为6:1)中，在120℃回流进行热解10h后，TLC检测反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏回收溶剂，以石油醚/乙酸乙酯(体积比为3:1)为洗脱剂进行洗脱，所得残余物进行柱层析分离，得到化合物I-2。
对实施例2制备的化合物I-2进行核磁表征，其核磁共振氢谱的表征数据如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.03-6.97(m,1H),6.93-6.87(m,1H),5.14(s,1H),3.43(s,2H),1.57(s,6H).该化合物的化学名称为6-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁英-4-酮。
对比例
在无溶剂条件下，将5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(II)在自然环境下静置一年，产品外观由白色粉末变为淡黄色或棕色油状物，即降解产物；
取148mg降解产物，以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂(体积比为3:1)进行洗脱，将所得残余物进行柱层析分离，得到杂质产物。
对对比例制备的杂质产物进行核磁表征，其核磁共振氢谱的表征数据如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.03-6.97(m,1H),6.93-6.87(m,1H),5.14(s,1H),3.43(s,2H),1.57(s,6H).该化合物的化学名称为6-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁英-4-酮。
将实施例1～2和对比例进行比较可知，本发明通过热解能够制备得到合成西他列汀的关键中间体乙酰麦氏酸衍生物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(II)的降解杂质的对照品(6-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁英-4-酮)，能够用于优化西他列汀关键中间体的生产工艺，对西他列汀进行有效的质量控制。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种西他列汀关键中间体热解杂质，其特征在于，具有式I所示结构：
Figure FDA0002721271190000011
2.权利要求1所述西他列汀关键中间体热解杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将具有式II所示结构的乙酰麦氏酸衍生物和有机溶剂混合，进行热解，得到具有式I所示结构的西他列汀关键中间体热解杂质；
Figure FDA0002721271190000012
所述有机溶剂包括丙酮；所述热解的温度为80～120℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂还包括甲苯、二甲苯、氯苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO和乙腈中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯和丙酮的混合溶剂，或者所述有机溶剂为二甲苯和丙酮的混合溶剂。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式II所示结构的乙酰麦氏酸衍生物与有机溶剂的质量比为1:(6～20)。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述热解在回流条件下进行。
7.根据权利要求3或6所述的制备方法，其特征在于，所述热解的温度为90～110℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述热解的时间为8～12h。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，完成所述热解后，还包括：将所得物料冷却至室温，减压蒸馏回收溶剂，依次进行洗脱和柱层析分离，得到具有式I所示结构的西他列汀关键中间体热解杂质。
10.权利要求1所述西他列汀关键中间体热解杂质作为对照品在西他列汀生产工艺中对关键中间体进行杂质分析的应用。
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