CN112194678B - 一种3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑砜基‑5‑二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物及其制备方法。3‑砜基‑5‑二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物：其结构式为：
其中，Ar1和Ar2分别为苯基、取代苯基或芳香杂环中的任何一种。本发明以胺和不饱和砜为原料，通过胺在一定的条件下经由重氮中间体，与不饱和砜直接环化，一步构建得到双官能团即是砜基和二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类化合物，反应条件温和，实验操作简单，导入位点精准可控，反应的产率也很好。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物及其制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
吡唑啉及其衍生物是一类重要的五元含氮杂环化合物，通常具有止痛、抗炎、抗菌等生理活性，是许多药物中重要的药效单元。此外，吡唑啉及其衍生物还具有出色的杀虫活性，在农药领域也有着广泛的应用。
众所周知，氟是周期表中一个性质非常独特的原子，分子中引入氟原子通常会大大改变原有化合物的电负性、脂溶性和生物代谢能力。磷酸酯是生命体中不可或缺的结构组成单元，在新陈代谢过程中发挥着重要的作用。砜基通常也是重要的药物活性片段，砜类药物具有良好的抗菌作用。
目前报道的多取代基修饰的杂环化合物的制备，大多是通过以杂环为母核结构，通过多步反应依次导入不同的官能团来实现。但该方法学存在诸多不足，如反应步骤繁多，官能团导入的位点难以控制，不同取代基的先后导入顺序会极大的影响后续反应的活性，经历多步转化总产率较低等等。为了避免这些弊端，本发明设计了一种一步环化直接构建双官能团修饰的吡唑啉类杂环化合物的方法，反应条件温和，操作简单，产率优良。
发明内容
本发明提供一种3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物及其制备方法，通过一步环化直接构建出了双官能团修饰的吡唑啉类杂环化合物，反应条件温和，操作简单，产率高；所得化合物生物活性多样，可作为有机中间体，用于医药、农药等的制备。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物：其结构式为：
上述Ar1、Ar2为各类芳香结构，包括但不限于各种给电子取代基的苯环、吸电子取代基的苯环、单取代的苯环、多取代的苯环、其他各种杂环等。
吡唑啉及其衍生物通常具有止痛、抗炎、抗菌等生理活性，是许多药物中重要的药效单元，同时还具有出色的杀虫活性，在农药领域也有着广泛的应用；而引入氟原子通常会大大改变原有化合物的电负性、脂溶性和生物代谢能力；磷酸酯在新陈代谢过程中发挥着重要的作用；砜基通常也是重要的药物活性片段，砜类药物具有良好的抗菌作用；因此，本发明吡唑啉类化合物，在其杂环上同时导入了二氟甲基磷酸酯官能团和砜基官能团，获得了更多样性的活性，提供了更多样性的新结构，可作为研制创新药物潜在的先导化合物。
为了进一步提高所得化合物的生物活性，同时降低原料成本，上述Ar1和Ar2分别为苯基、卤素取代苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、乙基取代苯基、丙基取代苯基或丁基取代苯基中的任何一种。如Ar1和Ar2分别为C6H5、2-FC6H4、3-FC6H4、4-FC6H4、2-ClC6H4、3-ClC6H4、4-ClC6H4、2-BrC6H4、3-BrC6H4、4-BrC6H4、2-CH3C6H4、3-CH3C6H4、4-CH3C6H4、2-OCH3C6H4、3-OCH3C6H4、4-OCH3C6H4、2,4-2CH3C6H4、2-Cl-3-CH3C6H4或-BuC6H4等中的任何一种。进一步优选，Ar1和Ar2分别为C6H5、2-FC6H4、4-BrC6H4或4-tBuC6H4中的任何一种。
上述的3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物的制备方法，其合成路线如下：
为了简化反应，同时确保产品的产率，将胺类化合物溶于溶剂中，然后依次加入亚硝酸叔丁酯和醋酸，先在55～60℃下反应15～25分钟，然后冷却至室温，再向体系中加入乙烯基砜类化合物，室温下搅拌反应15～16小时，反应结束后，减压条件下去除溶剂得到粗产品，然后用柱层析分离提纯得到目标产物；其中，胺类化合物的结构式为
乙烯基砜类化合物的结构式为
为了确保反应的顺利进行，溶剂可以为甲苯、乙腈、三氯甲烷、四氯化碳或四氢呋喃。优选为四氯化碳或四氢呋喃，更有选为四氯化碳。
为了确保产率，胺类化合物与乙烯基砜类化合物的物质的量之比为1.0～3.0，优选为2.5～3。
为了兼顾制备成本和产品产率，亚硝酸叔丁酯与胺类化合物的物质的量之比为1.0-2.0，优选为1.1～1.3；醋酸与胺类化合物的物质的量之比为0.2-1.0，优选为0.4～0.5；柱层析洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯体积比为(3～5):1的混合物。
本发明未提及的技术均参照现有技术。
传统的双官能团杂环的制备一般是以杂环作为母核结构，依次分步导入不同的取代基，但是这一过程中，各个取代基导入的位点难以准确把控，且常常先导入的取代基会大大降低杂环的反应活性，使得第二个取代基再次导入不容易实现，另外多步反应也通常导致产物的总收率很低；而本发明以胺和不饱和砜为原料，通过胺在一定的条件下经由重氮中间体，与不饱和砜直接环化，一步构建得到双官能团即是砜基和二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类化合物，反应条件温和，实验操作简单，导入位点精准可控，反应的产率也很好。
附图说明
图1为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝C6H5的化合物的核磁共振氢谱图(1H NMR(400MHz,CDCl3)。
图2为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝C6H5的该化合物的核磁共振碳谱图(13C NMR(150MHz,CDCl3)。
图3为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝C6H5的该化合物的核磁共振氟谱图(19F NMR(565MHz,CDCl3)。
图4为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝C6H5的该化合物的核磁共振磷谱图(31P NMR(243MHz,CDCl3)。
图5为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝2-FC6H4的化合物的核磁共振氢谱图(1H NMR(600MHz,CDCl3)。
图6为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝2-FC6H4的该化合物的核磁共振氟谱图(19F NMR(565MHz,CDCl3)。
图7为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝2-FC6H4的该化合物的核磁共振磷谱图(31P NMR(243MHz,CDCl3)。
图8为实施例中Ar1＝4-tBuC6H4，Ar2＝C6H5的化合物的核磁共振氢谱图(1H NMR(600MHz,CDCl3)。
图9为实施例中Ar1＝4-tBuC6H4，Ar2＝C6H5的该化合物的核磁共振氟谱图(19F NMR(565MHz,CDCl3)。
图10为实施例中Ar1＝4-tBuC6H4，Ar2＝C6H5的该化合物的核磁共振磷谱图(31P NMR(243MHz,CDCl3)。
图11为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝4-BrC6H4的化合物的核磁共振氢谱图(1H NMR(600MHz,CDCl3)。
图12为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝4-BrC6H4的该化合物的核磁共振氟谱图(19F NMR(565MHz,CDCl3)。
图13为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝4-BrC6H4的该化合物的核磁共振磷谱图(31P NMR(243MHz,CDCl3)。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
各例所指室温为20～25℃；胺类化合物的结构式为
,参考如下文献合成：Prabhakar Cherkupally,Peter Beier,J.Fluorine Chem.2012,141,76-82；乙烯基砜类化合物的结构式为
,参考如下文献合成：Richard V.C.Carr,Richard V.Williams,Leo A.Paquette,J.Org.Chem.1983,48,4976-4986.
实施例1
称取50mmol的胺类化合物(Ar1＝C6H5)溶于50mL四氯化碳中，依次向其中加入亚硝酸叔丁酯50mmol，醋酸25mmol，加热至60℃，反应20分钟，然后冷却至室温，再向体系中加入25mmol乙烯基砜类化合物(Ar2＝C6H5)，室温下搅拌反应16小时。反应结束后，减压条件下去除溶剂得到粗产品，然后用柱层析(石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为4:1)分离提纯得到目标产物，谱图如图1-4所示，产率为58％。
实施例2
称取25mmol的胺类化合物(Ar1＝C6H5)溶于30mL四氢呋喃中，依次向其中加入亚硝酸叔丁酯30mmol，醋酸10mmol，加热至60℃，反应20分钟，然后冷却至室温，再向体系中加入25mmol乙烯基砜类化合物(Ar2＝C6H5)，室温下搅拌反应16小时。反应结束后，减压条件下去除溶剂得到粗产品，然后用柱层析(石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为4:1)分离提纯得到目标产物，所得谱图与实施例1一致，不再重复提供，产率为41％。
实施例3
称取75mmol的胺类化合物(Ar1＝C6H5)溶于60mL四氯化碳中，依次向其中加入亚硝酸叔丁酯90mmol，醋酸35mmol，加热至60℃，反应20分钟，然后冷却至室温，再向体系中加入25mmol乙烯基砜类化合物(Ar2＝C6H5)，室温下搅拌反应16小时。反应结束后，减压条件下去除溶剂得到粗产品，然后用柱层析(石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为4:1)分离提纯得到目标产物，所得谱图与实施例1一致，不再重复提供，产率为82％。
实施例4
称取75mmol的胺类化合物(Ar1＝C6H5)溶于60mL四氯化碳中，依次向其中加入亚硝酸叔丁酯90mmol，醋酸35mmol，加热至60℃，反应20分钟，然后冷却至室温，再向体系中加入25mmol乙烯基砜类化合物(Ar2＝2-FC6H4)，室温下搅拌反应16小时。反应结束后，减压条件下去除溶剂得到粗产品，然后用柱层析(石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为4:1)分离提纯得到目标产物，谱图如图5-7所示，产率为87％。
实施例5
称取75mmol的胺类化合物(Ar1＝4-tBuC6H4)溶于60mL四氯化碳中，依次向其中加入亚硝酸叔丁酯90mmol，醋酸35mmol，加热至60℃，反应20分钟，然后冷却至室温，再向体系中加入25mmol乙烯基砜类化合物(Ar2＝C6H5)，室温下搅拌反应16小时。反应结束后，减压条件下去除溶剂得到粗产品，然后用柱层析(石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为4:1)分离提纯得到目标产物，谱图如图8-10所示，产率为75％。
实施例6
称取75mmol的胺类化合物(Ar1＝C6H5)溶于60mL四氯化碳中，依次向其中加入亚硝酸叔丁酯90mmol，醋酸35mmol，加热至60℃，反应20分钟，然后冷却至室温，再向体系中加入25mmol乙烯基砜类化合物(Ar2＝4-BrC6H4)，室温下搅拌反应16小时。反应结束后，减压条件下去除溶剂得到粗产品，然后用柱层析(石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为4:1)分离提纯得到目标产物，谱图如图11-13所示，产率为95％。
经各谱图验证，上述各例所得目标产物的结构均为
其中，实施例1-3中，Ar1＝C6H5，Ar2＝C6H5；实施例4中，Ar1＝C6H5，Ar2＝2-FC6H4；实施例5中，Ar1＝4-tBuC6H4，Ar2＝C6H5；实施例6中，Ar1＝C6H5，Ar2＝4-BrC6H4)。
Claims (7)
1.一种3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物的制备方法，其特征在于：3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物的结构式为：
其中，Ar1和Ar2分别为苯基、卤素取代苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、乙基取代苯基、丙基取代苯基、丁基取代苯基或芳香杂环中的任何一种；
3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物的制备方法为，将胺类化合物溶于溶剂中，然后依次加入亚硝酸叔丁酯和醋酸，先在55～60℃下反应15～25分钟，然后冷却至室温，再向体系中加入乙烯基砜类化合物，室温下搅拌反应15～16小时，反应结束后，减压条件下去除溶剂得到粗产品，然后用柱层析分离提纯得到目标产物；其中，胺类化合物的结构式为
乙烯基砜类化合物的结构式为
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：Ar1和Ar2分别为苯基、卤素取代苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、乙基取代苯基、丙基取代苯基或丁基取代苯基中的任何一种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：Ar1和Ar2分别为C6H5、2-FC6H4、3-FC6H4、4-FC6H4、2-ClC6H4、3-ClC6H4、4-ClC6H4、2-BrC6H4、3-BrC6H4、4-BrC6H4、2-CH3C6H4、3-CH3C6H4、4-CH3C6H4、2-OCH3C6H4、3-OCH3C6H4、4-OCH3C6H4、2,4-2CH3C6H4、2-Cl-3-CH3C6H4或-tBuC6H4中的任何一种。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：Ar1和Ar2分别为C6H5、2-FC6H4、4-BrC6H4或4-tBuC6H4中的任何一种。
5.如权利要求1-4任意一项所述的制备方法，其特征在于：溶剂为甲苯、乙腈、三氯甲烷、四氯化碳或四氢呋喃。
6.如权利要求1-4任意一项所述的制备方法，其特征在于：胺类化合物与乙烯基砜类化合物的物质的量之比为1.0～3.0。
7.如权利要求1-4任意一项所述的制备方法，其特征在于：亚硝酸叔丁酯与胺类化合物的物质的量之比为1.0-2.0；醋酸与胺类化合物的物质的量之比为0.2-1.0；柱层析洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯体积比为(3～5):1的混合物。
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