CN106831652A - 一种沃赛汀的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种沃赛汀的制备方法。该制备方法是在浓硫酸存在下，2‑溴苯胺与亚硝酸钠反应得到活性中间体；然后再与哌嗪反应得到中间体A，中间体A调碱后与2,4‑二甲基苯硫酚合成目标产物沃赛汀。该方法的合成路线短，工艺简单，产品的收率高，适宜于进行工业化生产。

Description

一种沃赛汀的制备方法
技术领域
本发明涉及一种沃赛汀的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
氢溴酸沃赛汀(Vortioxetine hydrobromide)，化学名称为：1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪氢溴酸盐，分子式：C18H22N2S·HBr；分子量：379.36，结构式如下：
氢溴酸沃赛汀是由灵北(Lundbeck)和武田(Takeda)在美国推出的抑郁症药物。氢溴酸沃赛汀可抑制五羟色胺再摄取，具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受体拮抗剂的作用。沃赛汀作用的多样性使其在几个系统中的神经传递产生调节作用，主要调节五羟色胺，推测也可调节去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、GABA及谷氨酸盐系统。每种作用机制的相对贡献尚未确定。沃赛汀是第一个具备如此多种药效活性的抗抑郁药物。氢溴酸沃赛汀于2013年9月获FDA批准，商品名为Brintellix。
目前沃赛汀的主要合成路线是：以2,4-二甲基苯硫酚和2-氟硝基苯为起始原料，缩合得到硫醚芳硝基化合物，再还原为氨基，然后与N-丁氧羰基亚氨基二乙酸进行缩合得到3,5-环缩二氨酸，最后经甲硼烷还原、脱Boc保护基得到沃赛汀。合成路线如下所示：
该路线反应步骤过长，涉及到硝基还原、硼烷还原、脱保护等，工艺较为繁琐，且使用易燃易爆、毒性大的硼烷制备沃赛汀，存在很大的安全隐患，不适合大规模生产。
发明内容
针对以上制备方法中存在的缺点和不足，本发明提供了一种沃赛汀的制备方法。该方法利用2-溴苯胺与亚硝酸钠水溶液、浓硫酸反应得到活性中间体，然后将哌嗪的甲醇溶液滴加入其中得到中间体A，中间体A调碱后与2,4-二甲基苯硫酚合成目标产物沃赛汀。该方法的合成路线短，工艺简单，产品的收率高，适宜于进行工业化生产。
本发明的技术方案是：一种沃赛汀的制备方法，其特征是，在浓硫酸存在下，2-溴苯胺与亚硝酸钠反应得到活性中间体；然后再与哌嗪反应得到中间体A，中间体A调碱后与2,4-二甲基苯硫酚合成目标产物沃赛汀。
反应方程式如下所示。
具体步骤如下：
1)将2-溴苯胺溶于乙醇中，加入亚硝酸钠水溶液和浓硫酸，40～50℃下反应1～3h后得到活性中间体(体系1)；
2)将哌嗪溶于甲醇中，滴加到体系1中，0～10℃下保温反应2～5小时；经萃取、洗涤、干燥、蒸馏得到中间体A；
3)将中间体A分散于有机溶剂中，用氢氧化钠水溶液调节pH8-9，加入2,4-二甲基苯硫酚，80～90℃下反应3～6个小时，反应完毕后经过萃取、洗涤、干燥、蒸馏得到1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪。
所述步骤3)的有机溶剂为DMF、甲苯中任意一种；
所述步骤2)的滴加时间控制在2h以内。
所述浓硫酸与化合物1的摩尔比为1.1～1.3:1。所述亚硝酸钠与化合物1的摩尔比为1.1～1.3:1；
所述哌嗪与化合物1的摩尔比为1.1～1.4:1。
所述2,4-二甲基苯硫酚与中间体A的摩尔比为1.1～1.5：1。
本发明的有益效果：
1、本发明的合成路线短，可操作性较强，后处理简单，同时不再使用易燃易爆、毒性大的硼烷，降低了操作的危险性。
2、本发明采用的原料简单易得，制备方法简单，产品收率高(≥85％)，质量好(纯度≥96.5％)，更易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1：沃赛汀的制备
1)将100g 2-溴苯胺溶于500ml乙醇中，加入350ml亚硝酸钠水溶液(浓度2mol/L)、39ml浓硫酸(质量浓度98％)，然后升温至40-50℃，保温反应2h后得到活性中间体(体系1)；
2)将60.5g哌嗪溶于300ml甲醇中，滴加到体系1中，体系温度控制在0-10℃；保温反应3h，加入100ml二氯甲烷萃取，有机相用30ml饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥后，抽滤、蒸馏至干，得到中间体A 130.0g；收率为93.0％。
3)将中间体A 100g分散于400mlDMF中，用30％氢氧化钠水溶液调节pH8-9，加入64.5g 2,4-二甲基苯硫酚，控制温度80-90℃搅拌反应4.5个小时，反应完毕后用200ml二氯甲烷萃取，有机相50ml饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥后，抽滤、蒸馏至干得到1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪116.4g，收率为94.1％；总收率为87.5％，纯度为99.1％，ESI(m/z)：298。
实施例2：沃赛汀的制备
1)将100g 2-溴苯胺溶于500ml乙醇中，加入330ml亚硝酸钠水溶液(浓度2mol/L)、41ml浓硫酸(质量浓度98％)，40-50℃下反应2h后得到活性中间体(体系1)；
2)将60.0g哌嗪溶于300ml甲醇溶液中，滴加到体系1中，体系温度控制在0-10℃；保温反应3h，加入100ml二氯甲烷萃取，有机相用30ml饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥后，抽滤、蒸馏至干，得到中间体A131.5g；收率为93.9％；
3)将中间体A 100g分散于400mlDMF中，用30％氢氧化钠水溶液调节pH8-9，加入64.0g 2,4-二甲基苯硫酚，控制温度80-90℃反应，搅拌反应4-5个小时，反应完毕后用200ml二氯甲烷萃取，有机相用50ml饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥后，抽滤、蒸馏至干得到1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪115.1g，收率为93.1％，总收率为87.4％；纯度为98.7％，ESI(m/z)：298。
实施例3：沃赛汀的制备
1)将100g 2-溴苯胺溶于500ml乙醇中，加入320ml亚硝酸钠水溶液(浓度2mol/L)、40ml浓硫酸(质量浓度98％)，控温40-50℃下反应2h后得到活性中间体(体系1)；
2)将59g哌嗪溶于300ml甲醇溶液中，滴加到体系1中，体系温度控制在0-10℃；保温反应3h，加入100ml二氯甲烷萃取，有机相用30ml饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥后，抽滤、蒸馏至干，得到中间体A130.3g；收率为93.2％；
3)将中间体A100g分散于400ml甲苯中，用30％氢氧化钠水溶液调节pH8-9，加入63.0g 2,4-二甲基苯硫酚，控制温度80-90℃反应，搅拌反应4-5个小时反应完毕后用200ml二氯甲烷萃取，有机相用50ml饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥后，抽滤、蒸馏至干得到1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪115.9g，收率为93.7％，总收率为87.3％；纯度为99.0％，ESI(m/z)：298。

Claims (10)

1.一种沃赛汀的制备方法，其特征是，在浓硫酸存在下，2-溴苯胺与亚硝酸钠反应得到活性中间体；然后再与哌嗪反应得到中间体A，中间体A调碱后与2,4-二甲基苯硫酚合成沃赛汀，
2.如权利要求1所述的一种沃赛汀的制备方法，其特征是，
1)将2-溴苯胺溶于乙醇中，加入亚硝酸钠水溶液和浓硫酸，40～50℃下反应1～3h后得到活性中间体；
2)将哌嗪溶于甲醇中，滴加到步骤1)反应后的体系中，0～10℃下保温反应2～5小时；经后处理得到中间体A；
3)将中间体A分散于有机溶剂中，用氢氧化钠水溶液调节pH8-9，加入2,4-二甲基苯硫酚，80～90℃下反应3～6个小时，反应完毕后经后处理得到沃赛汀。
3.如权利要求2所述的一种沃赛汀的制备方法，其特征是，所述步骤3)的有机溶剂为DMF或者甲苯。
4.如权利要求2所述的一种沃赛汀的制备方法，其特征是，所述步骤2)的后处理为：萃取、洗涤、干燥、蒸馏。
5.如权利要求2所述的一种沃赛汀的制备方法，其特征是，所述步骤3)的后处理为萃取、洗涤、干燥、蒸馏。
6.如权利要求2所述的一种沃赛汀的制备方法，其特征是，所述步骤3)的碱为氢氧化钠。
7.如权利要求2-6中任意一项所述的一种沃赛汀的制备方法，其特征是，所述浓硫酸与2-溴苯胺的摩尔比为1.1～1.3:1。
8.如权利要求2-6中任意一项所述的一种沃赛汀的制备方法，其特征是，所述亚硝酸钠与2-溴苯胺的摩尔比为1.1～1.3:1。
9.如权利要求2-6中任意一项所述的一种沃赛汀的制备方法，其特征是，所述哌嗪与2-溴苯胺的摩尔比为1.1～1.4:1。
10.如权利要求2-6中任意一项所述的一种沃赛汀的制备方法，其特征是，所述2,4-二甲基苯硫酚与中间体A的摩尔比为1.1～1.5：1。
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