JP2023550021A - 重水素化ｈｐｋ１キナーゼ阻害剤及びその製造方法と使用 - Google Patents

重水素化ｈｐｋ１キナーゼ阻害剤及びその製造方法と使用 Download PDF

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Abstract

本発明は一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物及びその製造方法と使用を提供し、特に一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物をＨＰＦ１キナーゼ阻害剤として腫瘍、病原体感染に起因する疾患又は病原体感染に関連する疾患を予防及び／又は治療するための使用を提供する。上記一般式Ｉの化合物は少なくとも１つの重水素原子を含有し，それは動物の体内で安定性が高く，バイオアベイラビリティが高い。

Description

本発明は、医薬技術分野に関し、具体的には、重水素化ＨＰＫ１キナーゼ阻害剤及びその製造方法と使用に関する。また、本発明は、上記重水素化ＨＰＫ１キナーゼ阻害剤（特に４－（３－（（（２－アミノ－５－（１－（１－トリジュウテロメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－メチルブト－３－イン－２－オール及びその塩）の結晶形、その製造方法及び使用に関する。
ＨＰＫ１キナーゼは、成長因子シグナル、ＭＡＰＫシグナル、サイトカインシグナル、アポトーシスシグナル、成長因子シグナル、抗原受容体シグナルなどを含む多くのシグナルカスケードに関与している。ＨＰＫ１キナーゼはＪＮＫ／ＳＡＰＫシグナル経路の重要な機能性活性化因子であり、活性化すると、Ｃ－Ｊｕｎ Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ（ＪＮＫ）のＭＡＰＫシグナル経路を選択的に活性化できる。
ＨＰＫ１キナーゼは、免疫療法のターゲットになることができ、リンパ球の抗原受容体によって活性化され、ＡＰ－１を阻害し、ＡＰ－１は、腫瘍の形成・進行過程において、細胞増殖の促進、分化の抑制、腫瘍細胞の浸潤・転移の促進などの過程で作用する。一方、ＨＰＫ１キナーゼの対立遺伝子を標的的に破壊すると、ＴＣＲ応答においてＴ細胞によるＴｈ１サイトカインの産生を増加させることができる。
Ｓ Ｓａｗａｓｄｉｋｏｓｏｌ（ＨＰＫ１ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ，５４（２０１２）， ｐｐ．２６２－２６５）は、ＨＰＫ１キナーゼ－／－のＴ細胞が単量体野生型よりも増殖が速く、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）を介した抑制に抵抗することを報告している。最も顕著なのは、ＨＰＫ１キナーゼ－／－Ｔ細胞でトランスフェクトしたマウスは、癌腫瘍の増殖に抵抗性を示し、ＨＰＫ１キナーゼを失った樹状細胞（ＤＣｓ）は抗原性が高く、抗腫瘍ワクチンとして、ＨＰＫ１キナーゼ－／－のＤＣにより良好な抗腫瘍免疫応答を示させることができることである。ＨＰＫ１キナーゼの活性を低分子阻害剤で阻害すると、上記二種類の細胞の良好な抗腫瘍活性を活性化でき、最終的に潜在的な抗腫瘍能力を相乗的に増幅させることができる。同時に、トランスフェクトされたＨＰＫ１キナーゼは主要な臓器内で発現することができないことから、ＨＰＫ１キナーゼ活性の阻害剤が深刻な合併症を引き起こすことはないだろうと予測される。
ＵＳ２０１６１５８３６０Ａ１は、免疫応答を増強し、癌を治療するための組成物及び方法を開示しており、該組成物は、ＰＤ－１アンタゴニスト及びＨＰＫ１アンタゴニストを含み、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を阻害する化合物を含む。
ＨＰＫ１キナーゼが疾患治療、特に癌治療において重要な役割を持つことは明らかであり、ＨＰＫ１キナーゼの低分子阻害剤の開発が現在急務となっている。特許文献ＣＮ１１０３９６０８７Ａには、ＨＰＫ１キナーゼ阻害剤として使用可能な複素環化合物が開示されている。
本発明は、一般式Ｉで表される化合物を提供する。
Figure 2023550021000002
式中、
Ａは、ＣＲ１０又はＮから選択される；
Ｑは、Ｏ又はＳから選択される；
ｘ及びｚは、独立して、０～６の整数（例えば、０、１、２、３、４、５、６）から選択される；
ｙは、０又は１である；
Ａｒは、芳香族５員複素環基、芳香族６員複素環基又はフェニルから選択され、ただし、芳香族５員複素環基は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル又はセレノチアゾリルから選択され、芳香族６員複素環基は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルから選択され、任意に、芳香族５員複素環基、芳香族６員複素環基又はフェニルのＨは、－Ｄ、－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアリール、－Ｏヘテロシクロアリール又は－Ｓヘテロシクロアリールで置換されていてもよく、ただし、アルキル部分は、－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎヘテロシクロアリール、－Ｏヘテロシクロアリール又は－Ｓヘテロシクロアリールの１又は複数で任意に置換されていてもよく、ただし、Ｃ原子又はヘテロ原子が結合している１又は複数のＨ原子は重水素で置換されていてもよい；
Ｒ２は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ又は－ＯＣ０～１０アルキルから選択され、ただし、Ｃ原子が結合している１又は複数のＨ原子は重水素で置換されていてもよい；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５は、独立して、Ｃ又はＮから選択される（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４又はＢ５がＮである場合、その対応するＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は存在しない）；
存在する場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、Ｏ又はＮ含有ヘテロアルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキルから選択され、又はＲ５とＲ４、Ｒ４とＲ３、Ｒ３とＲ７、Ｒ７とＲ６は、それらの間にある炭素原子とともに、Ｃ３～８シクロアルキル又は－Ｏ－、－Ｓ－を含有するＣ３～８ヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロアリール、－Ｏヘテロアリール又は－Ｓヘテロアリール、フェニルを形成し、ただし、アルキル部分は、－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアリール、－Ｏヘテロシクロアリール又は－Ｓヘテロシクロアリールの１又は複数で任意に置換されていてもよく、ただし、Ｃ原子又はヘテロ原子が結合している１又は複数のＨ原子は重水素で置換されていてもよい；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－１０直鎖／分岐アルキルから選択され、ただし、Ｃ原子が結合している１又は複数のＨ原子は重水素で置換されていてもよい；
Ｒ１０は、Ｈ、－Ｄ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、
Figure 2023550021000003
から選択され、ただし、Ｃ原子が結合している１又は複数のＨ原子は重水素で置換されていてもよい；
Ｒ１１、Ｒ１２は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２Ｈ、－ＣＨ２Ｆ、Ｃ１－１０直鎖／分岐アルキル、－ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｃ≡Ｃ（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、芳香族５員環基又は芳香族６員環基から選択され、あるいはＲ１１、Ｒ１２、及びＲ１１とＲ１２の間にある炭素原子は、Ｃ３～８シクロアルキル又は－Ｏ－、－Ｓ－を含有するＣ３～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～９縮合シクロアルキル、Ｃ５～１０スピロシクロアルキル、Ｃ４～９架橋シクロアルキル、Ｃ３～７シクロラクタム、Ｃ３～７シクロラクトン、Ｃ３～７シクロケトンを形成し、ただし、アルキル部分は、－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０－１０アルキル、－Ｎヘテロシクロアリール、－Ｏヘテロシクロアリール又は－Ｓヘテロシクロアリールの１又は複数で任意に置換されていてもよく、ただし、Ｃ原子又はヘテロ原子が結合している１又は複数のＨ原子は重水素で置換されていてもよい；
かつ、一般式Ｉの化合物は、重水素原子を少なくとも１つ含む。
本発明の一実施形態では、ＡはＣＲ１０であり、特にＣＨである。
本発明の一実施例では、ＱはＯである。
本発明の一実施例では、ｘは０である。
本発明の一実施例では、ｚは１である。
本発明の一実施例では、ｙは１である。
本発明の一実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５は全てＣであり、すなわち一般式Ｉにおいて、
Figure 2023550021000004
は、
Figure 2023550021000005
である。
本発明の別の実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５のうち少なくとも１つはＮである。
具体的には、Ｂ２はＣであり、Ｂ１、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５のうち少なくとも１つはＮである。
より具体的には、Ｂ２はＣであり、Ｂ１はＮである。
より具体的には、Ｂ２はＣであり、Ｂ３はＮである。
より具体的には、Ｂ２はＣであり、Ｂ４はＮである。
より具体的には、Ｂ２はＣであり、Ｂ５はＮである。
より具体的には、Ｂ２はＣであり、Ｂ３及びＢ４はＮ、又はＢ３及びＢ５の両方はＮである。
具体的には、Ａｒは、チアゾリル、セレノチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルから選択される。
本発明の一実施形態では、一般式Ｉの化合物は、以下の構造を有する。
Figure 2023550021000006
ただし、Ｅ環は、
Figure 2023550021000007
から選ばれる；
Ｅ環において、各Ｒ０は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）又はＣ３～１０シクロアルキルから選択される；ただし、上記のＣ原子又はヘテロ原子に結合しているＨは重水素で置換されていてもよい；
Ｒ１は、－Ｈ、－Ｄ、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＯＣ０～１０アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｓ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎヘテロシクロアリール，－Ｏヘテロシクロアリール又は－Ｓヘテロシクロアリールから選択される；ただし、上記のＣ原子又はヘテロ原子に結合しているＨは重水素で置換されていてもよい；
Ｒ２－９は、本発明の上記の対応する定義を有する；
かつ、Ｒ０－９の少なくとも１つが重水素原子を含む。
本発明の一実施形態では、一般式ＩＩにおいて、Ｒ１には、少なくとも１つの重水素原子を含み、より具体的には、例えば、Ｒ１には、少なくとも１つの重水素原子を含むが、Ｒ２－９には、重水素原子を含まない。
本発明の別の実施形態では、一般式ＩＩにおいて、Ｒ２には、少なくとも１つの重水素原子を含む。
本発明の別の実施形態では、一般式ＩＩにおいて、Ｒ３には、少なくとも１つの重水素原子を含む。
本発明の別の実施形態では、一般式ＩＩにおいて、Ｒ４には、少なくとも１つの重水素原子を含む。
本発明の別の実施形態では、一般式ＩＩにおいて、Ｒ５には、少なくとも１個の重水素原子を含む。
本発明の別の実施形態では、一般式ＩＩにおいて、Ｒ６には少なくとも１個の重水素原子を含む。
本発明の別の実施形態では、一般式ＩＩにおいて、Ｒ８及び／又はＲ９には、少なくとも１つの重水素原子を含む。
具体的には、各Ｒ０は、独立して、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル又は－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）から選択され、ただし、Ｃ原子に結合しているＨは、重水素で置換されていてもよい。
より具体的には、各Ｒ０は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＮＨ２から選択される。
具体的には、Ｒ１は、－Ｏヘテロシクロアルキル又は－Ｎヘテロシクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ０～３アルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｓ（Ｃ０～４アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル又はＣ３～５直鎖／分岐アルキルから選択され、ただし、Ｃ原子又はヘテロ原子に結合しているＨは重水素で置換されていてよい。
より具体的には、Ｒ１は、
Figure 2023550021000008
、－ＣＨ３、
Figure 2023550021000009
から選択され、ただし、Ｃ原子又はＮ原子に結合しているＨは、重水素で置換されていてよい。
より具体的には、Ｒ１は、
Figure 2023550021000010
、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、－ＣＤ３、
Figure 2023550021000011
から選択される。
具体的には、Ｒ０がＲ１に隣接する場合、Ｒ０とＲ１とそれらの間の炭素原子は、Ｃ３－８シクロアルキル又は－Ｏ－、－Ｓ－を含むＣ３－８ヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアリール、－Ｏヘテロシクロアリール又は－Ｓヘテロシクロアリール、フェニルを形成する。
具体的には、Ｒ２は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ又は－ＯＣ０～１０アルキルから選択され、ただし、Ｃ原子又はＮ原子に結合しているＨは重水素で置換されていてもよい。
より具体的には、Ｒ２は、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、及び－ＯＣＦ３から選択され、ただし、Ｃ原子又はＮ原子に結合しているＨは重水素で置換されていてもよい。
さらに具体的には、Ｒ２は、－ＮＨ２、－ＮＨＤ、－ＮＤ２又は－ＮＯ２から選択される。
具体的には、Ｒ３は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）又はＣ３～１０シクロアルキルから選択され、ただし、Ｃ原子に結合しているＨは、重水素で置換されていてもよい。
より具体的には、Ｒ３は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキルから選択され、ただし、Ｃ原子に結合しているＨは、重水素で置換されていてもよい。
さらに具体的には、Ｒ３は、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｄ、－ＯＣＨＤ２、－ＯＣＤ３から選択される。
具体的には、Ｒ４は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＮ、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｏヘテロシクロアルキル又は－Ｎヘテロシクロアルキルから選択され、ただし、Ｃ原子又はＮ原子に結合しているＨは、重水素で置換されていてもよい。
より具体的には、Ｒ４は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＮ、Ｃ３～１０シクロアルキル又は－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０から選択され、ただし、Ｃ原子に結合しているＨは、重水素で置換されていてもよい。本発明の一実施例では、Ｒ１０のＣ原子に結合しているＨは、重水素で置換されていてもよい。
本発明の一実施例では、Ｒ４は、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｄ、－ＯＣＨＤ２、－ＯＣＤ３、－ＣＮ、
Figure 2023550021000012
又は－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０から選択される。
具体的には、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０、－Ｏヘテロシクロアルキル又は－Ｎヘテロシクロアルキル、Ｏ又はＮを含むＣ１～５直鎖／分岐アルキルから選択され、又はＲ６、Ｒ７、及びＲ６とＲ７の間の炭素原子がＣ３～８シクロアルキル又は－Ｏ－、－Ｓ－を含むＣ３～８ヘテロシクロアルキルを形成し、ただし、Ｃ原子又はヘテロ原子に結合しているＨは、重水素で置換されていてもよい。
より具体的には、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～３直鎖／分岐アルキル、－ＯＣ０～３アルキル、－ＣＯ（Ｃ０～３アルキル）、Ｎ含有Ｃ１～３直鎖／分岐アルキルから選択され、又はＲ６、Ｒ７、及びＲ６とＲ７の間の炭素原子はＣ３～８シクロアルキル又は－Ｏ－含有Ｃ３～８ヘテロシクロアルキルを形成し、ただし、Ｃ原子又はＮ原子に結合しているＨは、重水素で置換されていてもよい。
さらに具体的には、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ３から選択され、又はＲ６、Ｒ７、及びＲ６とＲ７の間の炭素原子は－Ｏ－含有５員環シクロアルキルを形成し、ただし、Ｃ原子又はＮ原子に結合しているＨは重水素で置換されていてもよい。
本発明の一実施例では、Ｒ５は、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、－ＣＤ３、－ＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｄ、－ＯＣＨＤ２、－ＯＣＤ３、－ＣＯＣＤ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＤ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＤ３）から選択される。
本発明の一実施例では、Ｒ６は、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、－ＣＤ３、－ＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｄ、－ＯＣＨＤ２、－ＯＣＤ３、－ＣＯＣＤ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＤ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＤ３）から選択される。
本発明の一実施例では、Ｒ７は、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、－ＣＤ３、－ＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｄ、－ＯＣＨＤ２、－ＯＣＤ３、－ＣＯＣＤ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＤ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＤ３）から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ１０は、
Figure 2023550021000013
である。本発明の一実施例では、Ｒ１０のＣ原子に結合しているＨは、重水素で置換されていてもよい。
具体的には、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２Ｈ、－ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０シクロアルキル又は芳香族６員環基から選ばれ、又は、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１１とＲ１２の間にある炭素原子はＣ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７縮合シクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル、Ｃ４～９架橋シクロアルキル、Ｃ３～７シクロラクタム、Ｃ３～７シクロラクトン、Ｃ３～７シクロケトンを形成し、ただし、Ｃ原子上のＨは、－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアリール、－Ｏヘテロシクロアリール又は－Ｓヘテロシクロアリールで置換されていてもよく、ただし、前記アルキル部分は、－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎヘテロシクロアリール、－Ｏヘテロシクロアリール又は－Ｓヘテロシクロアリールの１又は複数任意に置換されていてもよく、ただし、Ｃ原子又はヘテロ原子に結合しているＨは重水素で置換されていてもよい。
より具体的には、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０シクロアルキル又は芳香族６員環基から選択され、又は、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１１とＲ１２の間にある炭素原子がＣ３～６シクロアルキル、Ｃ４～６縮合シクロアルキル、Ｃ５～８スピロシクロアルキル、Ｃ４～８架橋シクロアルキル、Ｃ３～７シクロラクタム、Ｃ３～７シクロラクトン、Ｃ３～７シクロケトンを形成し、ただし、アルキル部分は、－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアリール、－Ｏヘテロシクロアリール又は－Ｓヘテロシクロアリールで置換されていてもよく、ただし、前記アルキル部分は、－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎヘテロシクロアリール、－Ｏヘテロシクロアリール又は－Ｓヘテロシクロアリールの１又は複数で任意に置換されていてもよく、ただし、Ｃ原子又はヘテロ原子に結合しているＨは重水素で置換されていてもよい。
さらに具体的には、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、
Figure 2023550021000014
から選ばれ、又は、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１１とＲ１２の間にある炭素原子は、
Figure 2023550021000015
を形成し、ただし、Ｃ原子又はＮ原子に結合しているＨは重水素で置換されていてもよい。
より具体的には、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＤＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＤ２Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＤ３、
Figure 2023550021000016
から選択される。
具体的には、Ｒ８及びＲ９は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキルから選択され、ただし、Ｃ原子に結合しているＨは重水素で置換されていてもよい。
より具体的には、Ｒ８及びＲ９は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、Ｃ１～３直鎖／分岐アルキルから選択され、ただし、Ｃ原子に結合しているＨは、重水素で置換されていてもよい。
さらに具体的には、Ｒ８及びＲ９は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、－ＣＤ３から選択される。
具体的には、一般式Ｉの化合物は、以下の構造を有する。
（１）
Figure 2023550021000017
Figure 2023550021000018
Figure 2023550021000019
Figure 2023550021000020
Figure 2023550021000021
（２）
Figure 2023550021000022
Figure 2023550021000023
Figure 2023550021000024
Figure 2023550021000025
Figure 2023550021000026
（３）
Figure 2023550021000027
Figure 2023550021000028
Figure 2023550021000029
Figure 2023550021000030
（４）
Figure 2023550021000031
Figure 2023550021000032
Figure 2023550021000033
Figure 2023550021000034
（５）
Figure 2023550021000035
Figure 2023550021000036
Figure 2023550021000037
具体的には、上記化合物において、重水素として規定されていない原子は、いずれも、その天然同位体の存在量で存在する。
具体的には、上記化合物において、「重水素」と規定される位置に少なくとも（例えば）９５％の重水素がドープされている。
本発明は、一般式Ｉの化合物の製造方法を提供し、以下のステップを含む。
（１）
Figure 2023550021000038
 が縮合反応して
Figure 2023550021000039
 を生成し、Ｒ１３は、ハロゲン又は
Figure 2023550021000040
 から選ばれ、Ｒ１４は、－ＯＨ又は－Ｆから選択される。
（２）
Figure 2023550021000041
 が縮合反応して
Figure 2023550021000042
 を生成し、Ｒ１５は、－Ｂｒ又は－ＳｎＢｕ３から選択される。
具体的には、上記ステップ（１）におけるＲ１３は、－Ｂｒである。
具体的には、上記ステップ（２）におけるＲ１３は－Ｂｒ又は
Figure 2023550021000043
 であり、Ｒ１３が－Ｂｒのとき、Ｒ１５は－ＳｎＢｕ３であり、Ｒ１３が
Figure 2023550021000044
 のとき、Ｒ１５は－Ｂｒである。
本発明は、さらに上記一般式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物を提供する。
具体的には、上記薬学的に許容される塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。
具体的には、上記酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホスホン酸などの無機酸由来の塩、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸由来の塩などを含むが、これらに限定されない。したがって、これらの塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及びメタンスルホン酸塩、さらにアルギニン塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等のアミノ酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。酸付加塩は、フリーベースを従来の方法で十分な量の所望の酸と接触させることにより塩を形成するように調製することができる。塩を塩基と接触させることによってフリーベースを再生し、かつ、従来の方法でこのフリーベースを分離することができる。
具体的には、上記塩基付加塩は、金属又はアミンと形成され、例えばアルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物と形成され、あるいは有機アミンと形成されるものである。陽イオンとなる金属の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。好適なアミンの例としては、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン（エタン－１，２－ジアミン）、Ｎ－メチルグルカミン、及びプロカインが含まれるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩は、遊離酸を従来の方法で十分な量の所望の塩基と接触させることにより塩を形成するように調製することができる。塩を酸と接触させることによって遊離酸を再生し、かつ、従来の方法で遊離酸を分離することができる。
本発明の一実施例では、上記薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
具体的には、上記の立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体が含まれる。本発明のいくつかの化合物は、１つ以上の炭素原子で置換されていてもよいシクロアルキル基を有し、この場合、シスとトランス及びそれらの混合物を含む全ての幾何学的形態は、いずれも本発明の範囲内にある。
具体的には、上記溶媒和物は、本発明の化合物が１つ又は複数の溶媒分子と物理的に結合することを指す。この物理的結合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。ある場合、例えば、１つ又は複数の溶媒分子が結晶性固体の格子に組み込まれる場合、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」には、溶液相及び分離可能な溶媒和物を含む。代表的な溶媒和物としては、エタノラート、メタノラート等が含まれる。「水和物」は、１つ又は複数の溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
具体的には、上記プロドラッグは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに使用目的に対して有効である、患者への投与に適した式Ｉの化合物の形態を指し、アセタール、エステル及び両性イオンの形態を含む。前駆体は、インビボで（例えば、血中での加水分解により）変換され、上記式の親化合物を得られる。
本発明は、さらに上記一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物の結晶形を提供する。
具体的には、本発明は、４－（３－（（（２－アミノ－５－（１－（１－トリジュウテロメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－メチルブト－３－イン－２－オール（以下の構造を有する）の結晶形を提供する。
Figure 2023550021000045
具体的には、上記結晶形は、ＸＲＰＤパターンにおいて、２θ値が１３．１°±０．２°、１６．３°±０．２°、１７．５°±０．２°、２３．８°±０．２°の少なくとも３箇所（又は全ての箇所）に特性ピーク（主要特性回折ピーク）を有する結晶形Ａである。
具体的には、上記結晶形ＡのＸＲＰＤパターンにおいて、さらに２θ値が８．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１５．３°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、１９．５°±０．２°、２１．３°±０．２°、２１．６°±０．２°の少なくとも３箇所（少なくとも４箇所、少なくとも５箇所、少なくとも６箇所、少なくとも７箇所、又は全ての箇所）に特性ピーク（二次特性回折ピーク）を有する。
具体的には、上記結晶形Ａは、基本的には図１に示すＸＲＰＤパターンを有する。
具体的には、上述結晶形ＡのＤＳＣパターンでは、約１６８．８℃に吸熱ピークを有する。
具体的には、上記結晶形Ａは、基本的には図２に示すＤＳＣパターンを有する。
具体的には、上記結晶形Ａを室温から１７０℃まで加熱すると、重量減少が約１．１％である。
具体的には、上記結晶形Ａは、基本的には図２に示すＴＧＡパターンを有する。
具体的には、上記結晶形Ａは無水結晶形である。
具体的には、上記結晶形は、ＸＲＰＤパターンにおいて、２θ値が５．７°±０．２°、１１．３°±０．２°、２２．７°±０．２°、２３．５°±０．２°の少なくとも３箇所（又は全ての箇所）に特性ピーク（主要特性回折ピーク）を有する結晶形Ｂである。
具体的には、上記結晶形ＢのＸＲＰＤパターンにおいて、さらに２θ値が７．１°±０．２°、８．８°±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．０°±０．２°、１８．０°±０．２°、１８．８°±０．２°の少なくとも３箇所（少なくとも４箇所、少なくとも５箇所、又は全ての箇所）に特性ピーク（二次特性回折ピーク）を有する。
具体的には、上記結晶形Ｂは、基本的には図６に示すＸＲＰＤパターンを有する。
具体的には、上述結晶形ＢのＤＳＣパターンでは、約５９．５℃、９５．６℃、１５０．８℃及び１６０．９℃の少なくとも１箇所に吸熱ピークを有する。
具体的には、上記結晶形Ｂは、基本的には図７に示すＤＳＣパターンを有する。
具体的には、上記結晶形Ｂを室温から７０℃まで加熱すると、重量減少が約１３．２％であり、かつ引き続き１７０℃まで加熱すると、重量減少が約８．５％である。
具体的には、上記結晶形Ｂは、基本的には図７に示すＴＧＡパターンを有する。
具体的には、上記結晶形Ｂは、ＥｔＯＡｃ溶媒和物である。
具体的には、本発明は、さらに４－（３－（（（２－アミノ－５－（１－（１－トリジュウテロメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－メチルブト－３－イン－２－オール塩酸塩の結晶形を提供する。
具体的には、上記結晶形は、ＸＲＰＤパターンにおいて、２θ値が１３．０°±０．２°、１６．３°±０．２°、１７．５°±０．２°、１９．４°±０．２°、２３．８°±０．２°の少なくとも３箇所（少なくとも４箇所、又は全ての箇所）に特性ピーク（主要特性回折ピーク）を有する結晶形Ａである。
具体的には、上記結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、さらに２θ値が８．１°±０．２°、１２．１°±０．２°、１５．３°±０．２°、１８．０°±０．２°、２１．４°±０．２°の少なくとも３箇所（少なくとも４箇所、又は全ての箇所）に特性ピーク（二次特性回折ピーク）を有する。
具体的には、上記結晶形Ａは、基本的には図１１に示すＸＲＰＤパターンを有する。
具体的には、上述結晶形ＡのＤＳＣパターンでは、約８１．９℃、約１５６．０℃に吸熱ピークを有する。
具体的には、上記結晶形Ａは、基本的には図１２に示すＤＳＣパターンを有する。
具体的には、上記結晶形Ａを室温から１５０℃まで加熱すると、重量減少が約８．６％である。
具体的には、上記結晶形Ａは、基本的には図１２に示すＴＧＡパターンを有する。
本発明は、上記の結晶形の製造方法をさらに提供する。
具体的には、上記製造方法は、貧溶媒添加法（anti-solvent addition）、貧溶媒逆添加法（anti-anti-solvent addition）、気固拡散法、室温懸濁撹拌法、５℃懸濁撹拌法、緩徐揮発法、徐冷法、気液拡散法、高重合体誘導法から選ばれる１つ又は複数の組み合わせである。
具体的には、上記貧溶媒添加法は、目的生成物を良溶媒で溶解した後、得られた溶液に貧溶媒を添加する（その後、例えば、室温で揮発させて固体を得る、又は－２０℃で撹拌して固体を得る）ことを含む。
具体的には、上記貧溶媒逆添加法は、目的生成物を良溶媒で溶解した後、得られた溶液を貧溶媒に添加する（その後、例えば、室温で揮発させて固体を得る、又は－２０℃で撹拌して固体を得る）ことを含む。
具体的には、上述気固拡散法、室温懸濁撹拌法、５℃懸濁撹拌法、緩徐揮発法、徐冷法、気液拡散法は、いずれも、目的生成物を溶媒で溶解した後、乾燥させて固体を得ることを含む。
具体的には、上記高重合体誘導法は、目的生成物を溶媒で溶解し、高重合体を添加し、室温で揮発させて固体を得ることを含む。
具体的には、上記の４－（３－（（（２－アミノ－５－（１－（１－トリジュウテロメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－メチルブト－３－イン－２－オールの結晶形Ａの製造方法は、貧溶媒添加法、貧溶媒逆添加法、気固拡散法、室温懸濁撹拌法、５℃懸濁撹拌法、緩徐揮発法、徐冷法、気液拡散法、高重合体誘導法から選ばれる１つ又は複数の組み合わせである。
具体的には、上記結晶形Ａの製造について、貧溶媒添加法では、良溶媒は、ＭｅＯＨ、アセトン、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＩＰＡ、ＡＣＮ、１，４－ジオキサンから選択されてもよく、貧溶媒は、ＭＴＢＥ、トルエン、ｎ－ヘプタン、水から選択されてもよい。
本発明の一実施形態では、貧溶媒添加法において、良溶媒は、ＭｅＯＨ、アセトン、ＤＭＳＯから選択されてもよく、貧溶媒はＭＴＢＥである。
本発明の別の実施形態では、貧溶媒添加法において、良溶媒は、ＥｔＯＨ、ＤＣＭから選択されてもよく、貧溶媒はトルエンである。
本発明の別の実施形態では、貧溶媒添加法において、良溶媒は、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＩＰＡから選択されてもよく、貧溶媒はｎ－ヘプタンである。
本発明の別の実施形態では、貧溶媒添加法において、良溶媒は、アセトン、ＡＣＮ、１，４－ジオキサンから選択されてもよく、貧溶媒は水である。
具体的には、上記結晶形Ａの製造について、貧溶媒逆添加法では、良溶媒は、ＭｅＯＨ、ＭＩＢＫ、アセトン、アニソール、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭから選択されてもよく、貧溶媒は、トルエン、ｎ－ヘプタン、水、ＭＴＢＥから選択されてもよい。
本発明の一実施形態において、貧溶媒逆添加法では、良溶媒がＭＩＢＫであってもよく、貧溶媒がトルエンであってもよい。
本発明の別の実施形態では、貧溶媒逆添加法において、良溶媒は、アセトン、アニソールから選択されてもよく、貧溶媒は、ｎ－ヘプタンであってもよい。
本発明の別の実施形態では、貧溶媒逆添加法において、良溶媒は、ＥｔＯＨ、ＴＨＦから選択されてもよく、貧溶媒は、水であってもよい。
本発明の別の実施形態では、貧溶媒逆添加法において、良溶媒は、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭから選択されてもよく、貧溶媒は、ＭＴＢＥであってもよい。
具体的には、上記結晶形Ａの製造について、気固拡散法では、溶媒は、水、ＤＣＭ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ３、アセトン、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、１，４－ジオキサン、ＩＰＡから選択されてもよい。
具体的には、上記結晶形Ａの製造について、室温懸濁撹拌法では、溶媒は、ＭＴＢＥ、ＩＰＡｃ、ｎ－ヘプタン、トルエン、水、ＥｔＯＨ／トルエン（例えば１：３の割合、ｖ／ｖ）、ＤＭＳＯ／ＭＴＢＥ（例えば１：４の割合、ｖ／ｖ）、アセトン／水（例えば１：４の割合、ｖ／ｖ）、ＩＰＡ／ｎ－ヘプタン（例えば１：４の割合、ｖ／ｖ）、ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（例えば１：４の割合、ｖ／ｖ）、アニソール／トルエン（例えば１：４の割合、ｖ／ｖ）、ＤＭＡｃ／水（例えば１：４の割合、ｖ／ｖ）、ＴＨＦ／水（例えば１：４の割合、ｖ／ｖ）から選択されてもよい。
具体的には、上記結晶形Ａの製造について、５℃懸濁撹拌法では、溶媒は、ＭＴＢＥ、トルエン、水、ＩＰＡ／ｎ－ヘプタン（例えば１：２の割合、ｖ／ｖ）、ＭＥＫ／ｎ－ヘプタン（例えば１：２の割合、ｖ／ｖ）、ＥｔＯＡｃ／トルエン（例えば１：２の割合、ｖ／ｖ）、ＣＰＭＥ／トルエン（例えば１：２の割合、ｖ／ｖ）、ＮＭＰ／水（例えば１：４の割合、ｖ／ｖ）、ＴＨＦ／水（例えば１：４の割合、ｖ／ｖ）、ＡＣＮ／水（例えば１：２の割合、ｖ／ｖ）、ＩＰＡｃ／ＤＣＭ（例えば１：１の割合、ｖ／ｖ）、ＭｅＯＨ／トルエン（例えば１：４の割合、ｖ／ｖ）、ＤＣＭ／ＭＴＢＥ（例えば１：４の割合、ｖ／ｖ）、ＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（例えば１：４の割合、ｖ／ｖ）から選択されてもよい。
具体的には、上記結晶形Ａの製造について、緩徐揮発法では、溶媒は、ＥｔＯＨ、アセトン、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、アニソール、ＡＣＮ／水（例えば９：１の割合、ｖ／ｖ）、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（例えば１：１の割合、ｖ／ｖ）、アセトン／ＥｔＯＡｃ（例えば２：１の割合、ｖ／ｖ）、ＴＨＦ／水（例えば４：１の割合、ｖ／ｖ）から選択されてもよい。
具体的には、上記結晶形Ａの製造について、徐冷法では、溶媒は、ＣＰＭＥ、トルエン、ＡＣＮ／トルエン（例えば１：２の割合、ｖ／ｖ）、アセトン／ｎ－ヘプタン（例えば１：１の割合、ｖ／ｖ）、ＴＨＦ／トルエン（例えば１：２の割合、ｖ／ｖ）、ＭｅＯＨ／水（例えば１：１の割合、ｖ／ｖ）、ＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥ（例えば１：１の割合、ｖ／ｖ）から選択されてもよい。
具体的には、上記結晶形Ａの製造について、気液拡散法では、良溶媒は、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯから選択されてもよく、貧溶媒は、ｎ－ヘプタン、ＭＴＢＥ、トルエン、シクロヘキサン、水から選択されてもよい。
本発明の一実施形態では、気液拡散法において、良溶媒はＥｔＯＨであり、貧溶媒は、ｎ－ヘプタン、ＭＴＢＥ、トルエンから選択されてもよい。
本発明の別の実施形態では、気液拡散法において、良溶媒はＴＨＦであり、貧溶媒は、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ＭＴＢＥから選択されてもよい。
本発明の別の実施形態では、気液拡散法において、良溶媒はＤＭＳＯであり、貧溶媒は、トルエン、ＭＴＢＥ、水から選択されてもよい。
具体的には、上記結晶形Ａの製造について、高重合体誘導法では、溶媒は、ＭＥＫ、ＡＣＮ／トルエン（例えば４：１の割合、ｖ／ｖ）、ＴＨＦ／水（例えば９：１の割合、ｖ／ｖ）、ＥｔＯＡｃ、アセトン／２－ＭｅＴＨＦ（例えば１：１の割合、ｖ／ｖ）、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（例えば１：１の割合、ｖ／ｖ）から選択されてもよく、高重合体は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメチルメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースから選択される１つ又は複数の組み合わせであってもよい。
本発明の一実施形態では、高重合体誘導法において、高重合体は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース（例えば１：１：１：１：１の質量比）の混合物であり、溶媒は、ＭＥＫ、ＡＣＮ／トルエン（例えば４：１の割合、ｖ／ｖ）、ＴＨＦ／水（例えば９：１の割合、ｖ／ｖ）から選択されてもよい。
本発明の別の実施形態では、高重合体誘導法において、高重合体は、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメチルメタクリレート、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシエチルセルロース（例えば１：１：１：１：１の質量比）の混合物であり、溶媒は、ＥｔＯＡｃ、アセトン／２－ＭｅＴＨＦ（例えば１：１の割合、ｖ／ｖ）から選択されてもよい。
具体的には、上記４－（３－（（（２－アミノ－５－（１－（１－トリジュウテロメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－メチルブト－３－イン－２－オールの結晶形Ｂの製造方法は、貧溶媒添加法である。
本発明の一実施例では、上記結晶形Ｂの製造について、良溶媒はＥｔＯＡｃであり、貧溶媒はトルエンである。
本発明は、さらに上記の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは上記結晶形、及び薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。
具体的には、上記添加物は、担体、希釈剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤などから選択される１つ又は複数である。具体的には、上記医薬組成物は、治療上有効な量の一般式Ｉの化合物を含んでいる。ある実施形態では、これらの医薬組成物は、ＨＰＫ１キナーゼを介する疾患又は症状を治療するために使用され得る。
具体的には、上記医薬組成物は、タブレット剤（例えば、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、口内錠など）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（例えば、ソフトカプセル、マイクロカプセル）、錠剤、シロップ、エマルジョン、サスペンション、放出制御製剤（例えば、即放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル）、エアゾール、フィルム製剤（例えば、口腔内崩壊フィルム剤、口腔粘膜用貼付剤）、注射剤（例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射）、点滴剤、経皮吸収剤、軟膏、ローション、テープ剤、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、点鼻剤、経肺投与剤（吸入剤）、点眼剤などであってもよい。
具体的には、上記医薬組成物の各剤形は、薬学分野における従来の製造方法に従って製造することができる。例えば、活性成分を１種又は複数種の添加物と混合した後、所望の剤形に製造する。
具体的には、上記医薬組成物は、活性成分を０．１～９９．５％（例えば、０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．５％）の重量比で含有してもよい。
本発明は、さらに上記一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ及び溶媒和物、又は上記の結晶形、あるいは上記医薬組成物の腫瘍の予防及び／又は治療のための薬剤の製造における使用を提供する。
本発明は、さらに腫瘍免疫療法において、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＴＧＦ－β及びその受容体、ＬＡＧ３アンタゴニスト又はＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＳＴＩＮＧアゴニストと組み合わせた上記一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ及び溶媒和物、上記の結晶形の使用を提供する。
本発明は、さらに腫瘍免疫療法において、ＣＡＲ－Ｔ免疫療法と組み合わせた上記一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ及び溶媒和物、上記の結晶形の使用を提供する。
具体的には、上記ＣＡＲ－Ｔ免疫療法とは、キメラ抗原受容体Ｔ細胞免疫療法を指し、患者自身の免疫細胞を利用して癌細胞を除去することを基本原理とし、細胞療法の一種に属する。
具体的には、上記腫瘍は、悪性腫瘍であり、リンパ腫、芽細胞腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、滑膜細胞肉腫、神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、膵島細胞腫瘍、中皮腫、神経鞘腫、聴神経腫瘍、髄膜腫、腺癌、メラノーマ、白血病又は悪性リンパ腫、扁平上皮癌、上皮性扁平上皮癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、転移性乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮癌、唾液腺癌、腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、メルケル細胞癌、食道癌、胆道癌、頭頸部癌、悪性血液腫瘍を含むが、それらに限定されない。
本発明は、さらに上記一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ及び溶媒和物、又は上記の結晶形、あるいは上記医薬組成物の病原体感染に起因する疾患又は病原体感染に関連する疾患の予防及び／又は治療のための薬剤の製造における使用を提供する。
具体的には、上記病原体は、微生物、寄生虫（原虫、蠕虫など）、又は他のベクターであってもよい。具体的には、上記微生物は、ウイルス、クラミジア、リケッチア、マイコプラズマ、細菌、スピロヘータ、真菌等から選択される１種又は複数種であってもよい。
本発明の一実施形態では、上記の病原体は、ウイルスであり、例えば、アデノウイルス科（例えばアデノウイルス）、ヘルペスウイルス科（例えばＨＳＶ１（口唇ヘルペス）、ＨＳＶ２（性器ヘルペス）、ＶＺＶ（水痘）、ＥＢＶ（エプスタイン・バール・ウイルス）、ＣＭＶ（サイトメガロウイルス））、ポックスウイルス科（例えば、天然痘ウイルス、牛痘ウイルス）、パポバウイルス科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ））、パルボウイルス科（例えば、Ｂ１９ウイルス）、ヘパドナウイルス科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、ポリオーマウイルス科（例えば、ポリオーマウイルス）、レオウイルス科（例えば、レオウイルス、ロタウイルス）、ピコルナウイルス科（例えば、エンテロウイルス、口蹄疫ウイルス）、カリシウイルス科（例えば、ノーウォークウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス）、トガウイルス科（例えば、風疹ウイルス）、アレナウイルス科（例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス）、レトロウイルス科（ＨＩＶ）、フラビウイルス科（例えば、デングウイルス、ジカウイルス、Ｂ型脳炎ウイルス、チクングニアウイルス、黄熱ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、西ナイルウイルスなど）、オルソミクソウイルス科（例えば、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、インフルエンザＢウイルス、インフルエンザＣウイルスなど））、パラミクソウイルス科（例えば、ヒトパラインフルエンザウイルス１型（ＨＰＶ）、ＨＰＶ２型、ＨＰＶ３型、ＨＰＶ４型、センダイウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、ＲＳウイルス、ニューカッスル病ウイルスなど）、ブニヤウイルス科（例えば、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス）、ラブドウイルス科（例えば、狂犬病ウイルス）、フィロウイルス科（例えば、エボラウイルス、マールブルグウイルス）、コロナウイルス科（例えば、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２など）、アストロウイルス科（例えば、アストロウイルス）、ボルナ病ウイルス科（例えば、ボルナ病ウイルス）があるが、それらに限定されない。
具体的には、上記使用において、ウイルスは、ＨＢＶ、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、エボラウイルス、マールブルグウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、デングウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２等である。
具体的には、上記の病原体感染に起因する疾患又は病原体感染に関連する疾患は、インフルエンザ、ＳＡＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９、ウイルス性肝炎（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎など）、ＡＩＤＳ、デング熱、エボラウイルス病、マールブルグウイルス病などを含むが、これらに限定されるものではない。
本発明は、さらに本発明の上記一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ及び溶媒和物、又は上記の結晶形、あるいは本発明の上記医薬組成物を有効量でそれを必要とする被験者に投与するステップを含む腫瘍の予防及び／又は治療の方法を提供する。
具体的には、腫瘍は、本発明において上述の対応する定義を有する。
本発明は、さらに病原体感染に起因する疾患又は病原体感染に関連する疾患の予防及び／又は治療の方法であって、それを必要とする被験者に、本発明の上記一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ及び溶媒和物、又は上述の結晶形、あるいは本発明の上述医薬組成物を有効量で投与するステップを含む方法を提供する。
具体的には、病原体と疾患は、本発明において上述の対応する定義を有する。
化合物Ａ２のフリーベース結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ａ２のフリーベース結晶形ＡのＴＧＡ／ＤＳＣパターンを示す。 化合物Ａ２のフリーベース結晶形Ａの１ＨＮＭＲスペクトルを示す。 化合物Ａ２のフリーベース結晶形ＡのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 化合物Ａ２のフリーベース結晶形Ａの出発試料及び６０℃の密閉空間で１日静置した後のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ａ２のフリーベース結晶形ＢのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ａ２のフリーベース結晶形ＢのＴＧＡ／ＤＳＣパターンを示す。 化合物Ａ２のフリーベース結晶形Ｂの１ＨＮＭＲスペクトルを示す。 化合物Ａ２のフリーベース結晶形Ｂの室温での静置前後のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ａ２のフリーベース結晶形Ｂの窒素パージ前後のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ａ２の塩酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ａ２の塩酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣパターンを示す。 化合物Ａ２のフリーベース結晶形Ａと化合物Ａ２の塩酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねて示す。
特に定義しない限り、本発明で使用される全ての科学・技術用語は、本発明が関連する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本発明における用語「Ｃ０～１０アルキル」について、Ｃ０アルキルがＨを指すので、Ｃ０～１０アルキルは、Ｈ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキルを含む。
本発明における用語「Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３直鎖／分岐アルキル、Ｃ４直鎖／分岐アルキル、Ｃ５直鎖／分岐アルキル、Ｃ６直鎖／分岐アルキル、Ｃ７直鎖／分岐アルキル、Ｃ８直鎖／分岐アルキル、Ｃ９直鎖／分岐アルキル、Ｃ１０直鎖／分岐アルキルを含む。
本発明における用語「Ｃ３～１０分岐アルキル」は、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソアミルを含む。
本発明における用語「Ｃ３～１０シクロアルキル」は、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１０シクロアルキルを含む。
本発明における用語「Ｃ３～８シクロアルキル」は、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ８シクロアルキルを含む。
本発明における用語「Ｃ４～８シクロアルキル」は、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ８シクロアルキルを含む。
本発明における用語「Ｃ４～６シクロアルキル」は、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキルを含む。
本発明における用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含む。
本発明における用語「ヘテロシクロアルキル」は、３～１０個の環原子、好ましくは５～１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式又は多環式の環系を指し、そのうちの１つ又は複数の環原子は、炭素原子ではなく、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子である。好ましいヘテロシクロアルキルは、５～６個の環原子を含む。ヘテロシクロアルキルの前の接頭語であるアザ、オキサ又はチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を環原子として有することを指す。
本発明における用語「ヘテロシクロアリール」は、５～１４個の環原子、好ましくは５～１０個の環原子を含む芳香族の単環式又は多環式の環系を指し、そのうちの１つ又は複数の環原子は、炭素原子ではなく、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子である。好ましいヘテロシクロアリールは、５～６個の環原子を含む。代表的なヘテロシクロアリールは、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、２，３－ナフチリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イミダゾリル、チエノピリジニル、キナゾリニル、チエノリミジニル、ピロロピリジニル、イミダゾロピリジニル、イソキノリル、ベンゾアザインドリル、１，２，４－トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどを含む。
本発明において、「Ｄ」は重水素を指し、「重水素で置換」とは、１つ又は複数の水素原子が対応する数の重水素原子で置換されることを指す。
合成に使用される化学物質の供給源によって、合成された化合物における天然同位体の存在量に多少のばらつきがあることを認識されたい。したがって、本発明の化合物は、本質的に少量の重水素化同位体を含むことになる。このような変動にもかかわらず、この天然存在量の安定した水素及び炭素同位体の濃度は、本発明の化合物における安定した同位体置換の程度に比べればやはり低く、重要ではない。例えば、Ｗａｄａ，Ｅ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｉｋａｇａｋｕ，１９９４，６６：１５；Ｇａｎｎｅｓ，ＬＺ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｍｏｌ Ｉｎｔｅｇｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９８，１１９：７２５を参照されたい。
本発明の化合物において、重水素として特定されない原子は、その天然同位体の存在量で存在する。特に断らない限り、ある位置が「Ｈ」又は「水素」と具体的に指定される場合、その位置は、その天然同位体の存在量に従って組成された水素を有すると理解されるべきである。同様に、特に断らない限り、ある位置が「Ｄ」又は「重水素」と具体的に指定される場合、その位置は、重水素の天然存在量（０．０１５％）の少なくとも３０００倍の存在量を超える重水素を有する（すなわち、少なくとも４５％の重水素がドープされている）と理解されるべきである。
本明細書で使用される用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の存在量と天然存在量との間の比率を指す。
他の実施形態では、本発明の化合物の各指定された重水素原子に対する同位体濃縮係数は、少なくとも３５００（各指定重水素原子に５２．５％の重水素がドープされている）、少なくとも４０００（６０％の重水素がドープされている）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素がドープされている）、少なくとも５０００（７５％の重水素がドープされている）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素がドープされている）、少なくとも６０００（９０％の重水素がドープされている）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素がドープされている）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素がドープされている）、少なくとも６６００（９９％の重水素がドープされている）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素がドープされている）である。
用語「同位体」とは、化学構造が本発明の特定の化合物と同位体組成のみ異なる物質を指す。
用語「化合物」とは、本発明の化合物に関する場合、分子の構成原子間に同位体差がある可能性があることを除いて、同じ化学構造を有する分子の集合体を指す。したがって、指定される重水素原子を含む具体的な化学構造で表される化合物は、この構造の指定される重水素位置の１つ又は複数の箇所に水素原子を有する同位体も少量含むことは、当業者には明らかである。本発明の化合物中のこのような同位体の相対量は、前記化合物を製造するために使用される重水素化試薬の同位体純度、及び前記化合物を製造するために使用される各合成ステップ中の重水素のドーピング効率などの様々な要因に依存する。しかしながら、上述のように、そのような同位体の全体の相対量は、化合物の４９．９％未満となる。他の実施形態では、そのような同位体の全体の相対量は、化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、又は０．５％未満である。
本発明で使用される略号の一部を以下に説明する。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
１Ｈ ＮＭＲ：液相水素核磁気共鳴スペクトル
本発明において、用語「結晶性」は、Ｘ線粉末回折パターンの特徴付けによって確認される。本明細書で検討される物理化学的特性は、装置の条件、試料の調製、及び試料の純度などに依存する実験誤差を伴って特徴付けられ得ることは当業者に理解される。特に、Ｘ線回折パターンは、通常、装置の条件によって変化することが当業者にはよく知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの相対強度も実験条件によって変化することがあり、ピーク強度の順序が唯一又は決定的な要因になり得ないことに留意されたい。実際、ＸＲＰＤパターンにおける回折ピークの相対強度は、結晶の選択配向に関連しており、ここに示したピーク強度は、絶対的な比較のためではなく、例示のためのものである。また、ピーク角の実験誤差は通常５％以下であり、これらの角度誤差も考慮する必要があり、通常は±０．２°の誤差を許容する。また、試料の厚さなどの実験的要因によって、ピーク角が全体的にずれることがあり、通常、ある程度のずれは許容される。したがって、本発明における結晶形のＸ線粉末回折パターンは、本明細書における実施例のＸ線粉末回折パターンと完全に一致する必要はなく、本明細書で「同一のＸＲＰＤパターン」とは、絶対に同一という意味ではなく、同一のピークの位置は±０．２°異なる場合があり、ピーク強度にある程度の変動が許容されることは当業者には理解される。これらのパターンの特徴的なピークと同一又は類似のパターンを有する結晶形は、いずれも本発明の範囲内に属する。当業者であれば、本発明で挙げられるパターンと１つの未知の結晶形のパターンを比較して、２組のパターンが同じ結晶形を反映しているか、異なる結晶形を反映しているかを確認することができる。
ある実施形態において、本発明の結晶形Ａは、純粋かつモノリシックであり、如何なる他の結晶形の混合も実質的にない。本発明において、新しい結晶形に言及するために使用される場合、「実質的にない」とは、その結晶形が２０重量％未満の他の結晶形、特に１０重量％未満の他の結晶形、さらに５重量％未満の他の結晶形、さらには１重量％未満の他の結晶形を含むことをいう。
なお、本発明で言及される数値及び数値範囲は、数値又は数値範囲そのものとして狭く解釈されるべきではなく、本発明の発想及び原理から逸脱することなく、具体的な技術的状況に応じて具体的な数値の周りで変動できると当業者によって理解されるべきであり、当業者によって予見できるそのような変動範囲は本発明では多くは「約」と表現されている。本発明の数値の前に用語「約」がありしかも前記数値を指す場合、その数値の±１０％の範囲内、好ましくは±５％の範囲内、より好ましくは±２％の範囲内、好ましくは±１％の範囲内の任意の値を意味する。例えば、「約１０」は、９～１１、好ましくは９．５～１０．５、より好ましくは９．８～１０．２、より好ましくは９．９～１０．１を指すと解釈されるべきである。
本発明において、用語「室温」は、物品の温度が空間（例えば、当該物品が置かれるヒュームフードの場所）の温度に近いか又は同じであることを指す。通常は、室温は、約２０℃～約３０℃、又は約２２℃～約２７℃、又は約２５℃である。
貧溶媒添加（貧溶媒結晶化、沈殿結晶化、塩析又は強制結晶化ともいう）法は、通常、目的生成物を良溶媒で溶解した溶液に１種又は複数種の貧溶媒を添加し、製品が前記溶液にわずかに溶解している状態となり、それによって、溶液を過飽和状態にしてから結晶を析出する方法である。貧溶媒逆添加法は、通常、目的生成物を良溶媒で溶解した後、それを１種又は複数種の貧溶媒に添加し、製品が前記溶液にわずかに溶解している状態となり、それによって、溶液を過飽和状態にしてから結晶を析出する方法である。
貧溶媒は、目的生成物を溶解する能力が良溶媒より低く、例えば１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％超低いため、システム内の貧溶媒は相対的である。良溶媒及び貧溶媒は、極性溶媒でも非極性溶媒でもよく、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、アルカン溶媒、芳香族溶媒、ニトリル溶媒から選ばれる１種又は複数種であってもよい。ここで、アルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又は１，３－プロパンジオール、１，２－プロパンジオール又はクロロブタノール又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。エーテル溶媒としては、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又は１，４－ジオキサン又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ケトン溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、４－メチル－２－ペンタノン又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。エステル溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル又は酢酸ｔｅｒｔ－ブチル又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。アルカン溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン又はペンタン又はｎ－ヘプタン又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。芳香族溶媒として、ベンゼン、トルエン又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ニトリル溶媒として、アセトニトリル、マロノニトリルを含むが、これらに限定されない。
貧溶媒添加、貧溶媒逆添加は、間欠的、半間欠的又は連続的な晶析操作によって行うことができる。貧溶媒の溶液への添加（貧溶媒晶析）又は製品溶液の貧溶媒への添加（貧溶媒逆晶析）においては、一定の速度で滴下してもよいし、最初にゆっくり滴下し、その後徐々に速度を上げて滴下してもよい。
本明細書で引用される様々な刊行物、特許及び公開特許明細書の開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
以下、本発明の技術的手段を本発明の実施例を参照しながら明確かつ完全に説明するが、説明される実施例は本発明の実施例の一部に過ぎず、その全てではないことは明らかである。本発明における実施例に基づき、当業者によって創造的な労力を要することなく得られる他の全ての実施例は、いずれも本発明の保護範囲に含まれる。
実施例１：化合物Ａ２の合成
Figure 2023550021000046
実験の手順は以下の通りである。
ステップ１：
Figure 2023550021000047
５００ｍＬの一口フラスコに、１（１１．３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９．０６ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１．７４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．９９ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、９５℃で１６時間反応させた。水（３００ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、スピンドライして目的生成物として黒色固体を得た（１３．０ｇ、粗生成物）。ＬＣ－ＭＳ：４６３［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ２：
Figure 2023550021000048
５００ｍＬの三口フラスコに３（１５ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２．７ｇ、２２３．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加え、氷浴下で塩化メタンスルホニル（１２．１ｇ、１１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、かつ氷浴下で１時間反応させた。水（３００ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）で精製して目的生成物として黄色固体を得た（２０．７ｇ、粗生成物）。ＬＣ－ＭＳ：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：
Figure 2023550021000049
５００ｍＬの一口フラスコに５（７．２７ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２００ｍＬ）を加え、０℃で６０％含有量のＮａＨ（２．９６ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）をバッチで添加し、室温で１時間反応させ、４（２０．７ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで保護し、７０℃で１６時間反応させた。水（５００ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）で分離して、目的生成物として白色固体を得た（９．８ｇ、収率：６１．２％）。ＬＣ－ＭＳ：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：
Figure 2023550021000050
５００ｍＬの一口フラスコ中で、６（９．８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１６ｍＬ）を０℃で滴下添加し、室温で１６時間反応させた。低温で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えて希釈し、氷水を加えてクエンチし、０℃でアンモニア水でＰＨ＝１０に調整し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、目的生成物として６．５９ｇの白色固体を得た（収率：９６．６％）。ＬＣ－ＭＳ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：
Figure 2023550021000051
２５０ｍＬの三口フラスコ中で、７（５．５３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１０ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間反応させた。氷浴で０℃に冷却し、ＣＤ３Ｉ（１．６５ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、窒素ガスで保護し、室温で２時間反応させた。水を加えてクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライして、目的生成物として３．１ｇの黄色油状物を得た（収率：５２．２％）。ＬＣ－ＭＳ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：
Figure 2023550021000052
５００ｍＬの一口フラスコに、２（７．１３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、８（２．６７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓＰｄＧＩＩ（８５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（５１５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．５８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ／３０ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、９５℃で２．５時間反応させた。水（３００ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、フラッシュ精製して、目的生成物として黒色油状物を得た（３．３ｇ、粗生成物）。ＬＣ－ＭＳ：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：
Figure 2023550021000053
２５０ｍＬの三口フラスコに、９（３．３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（２．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．９３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を加え、８５℃で２．５時間反応させた。吸引濾過し、濾液を濃縮して目的生成物として黒色固体の粗生成物３．５ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８：
Figure 2023550021000054
２５０ｍＬの三口フラスコ中で、１０（３．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）を０℃で滴下添加し、室温で１時間反応させた。低温で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えて希釈し、氷水を加えてクエンチし、０℃でアンモニア水でｐＨ＝１０に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、分取ＨＰＬＣ精製して、目的生成物として白色固体を４５０ｍｇ得た（収率：１５．３％）。ＬＣ－ＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、２．３７～２．３２（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）。
実施例２：化合物Ｂ２の合成
Figure 2023550021000055
実験の手順は以下の通りである。
ステップ１：
Figure 2023550021000056
２０００ｍＬの一口フラスコに、１（２５．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒドの水溶液（１２．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）及びアセトン（５００ｍＬ）を加え、５０℃で１６時間反応させた。スピンドライし、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０％～１０％、ｖ／ｖ）で分離し、目的生成物として黄色油状物を得た（９．２０ｇ、収率：５３．４％）。ＬＣ－ＭＳ：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：
Figure 2023550021000057
１０００ｍＬの一口フラスコに、３（４．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０１ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。室温で重水素化ヨードメタン（３．６２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）を加えてクエンチし、スピンドライし、酢酸エチル（１５０ｍＬｘ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライした。カラムクロマトグラフィー分離（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０％～１０％、ｖ／ｖ）により、目的生成物として黄色固体を得た（２．７０ｇ、収率：６１．３％）。ＬＣ－ＭＳ：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：
Figure 2023550021000058
５００ｍＬの三口フラスコに、４（２．７０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中２．４Ｍ、７．３０ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、温度をそのまま保持しながら引き続き１時間撹拌し、次にｎ－トリブチルスズクロリド（７．１４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、－７８℃で１時間反応を続けた。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（１２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、減圧濃縮した黄色油状物に目的生成物を含まない。次のステップで直接使用することができる。（７．０５ｇ、粗生成物）。ＬＣ－ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：
Figure 2023550021000059
３Ｌの一口フラスコに、６（５９．４ｇ、７０７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）を加え、ＤＨＰ（６８．４ｇ、８１３ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（３．５５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、室温で１６時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム（１０００ｍＬ＊３）でクエンチして洗浄し、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、目的生成物として無色油状物（１２０ｇ、粗生成物）を得た。次のステップの反応で直接使用できる。ＬＣ－ＭＳ：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：
Figure 2023550021000060
３Ｌの一口フラスコに、７（３５．８ｇ、２１３．１５ｍｍｏｌ）、８（４７．５ｇ、２０３．００ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１．４３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．９３ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０．０１ｇ、４０６．００ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン（１Ｌ）を加え、窒素ガスで保護し、室温で１６時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム（１０００Ｍｌ＊３）及び飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、目的化合物として黄色油状物を得た（５９．４ｇ、粗生成物）。次のステップの反応で直接使用できる。ＬＣ－ＭＳ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：
Figure 2023550021000061
２０００ｍＬの三口フラスコに、９（５０．３ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）、１０（４０．１ｇ、１８４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７２．３ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら、アゾジカルボン酸ジエチル（５５．８ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた後、スピンドライし、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって目的生成物として黄色固体を得た（７０．２ｇ、収率：８０．６％）。ＬＣ－ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：
Figure 2023550021000062
１０００ｍＬの一口フラスコに、１１（５．０５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、５（９．１５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３７６ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３０５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、９０℃で５時間撹拌した。酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ×３）で洗浄し、スピンドライし、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０％～５％、ｖ／ｖ）で分離して、目的生成物として黄色固体を得た（２．５０ｇ、収率：４０．５％）。ＬＣ－ＭＳ：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８：
Figure 2023550021000063
５００ｍｌの一口フラスコに、１２（２．５０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（１．２１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．１４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を８０℃で２時間反応させた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて希釈し、吸引濾過し、スピンドライし、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０％～１２％、ｖ／ｖ）で分離し、目的生成物として黄色固体を得た（１．４０ｍｇ、５９．１％）。ＬＣ－ＭＳ：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ９：
Figure 2023550021000064
２５０ｍｌの一口フラスコに、１３（１．０２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加え、氷浴中で撹拌した後、４Ｍ／Ｌ塩酸ガスの１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）を滴下添加し、室温で２０分間反応させ、スピンドライし、ジクロロメタンに溶解し、アンモニア水でｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）でスピンドライし、高圧液相法によって目的生成物として淡黄色固体を得た（３５０ｍｇ、４０．５％）。ＬＣ－ＭＳ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２～７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、２．９６～２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．７Ｈｚ，４Ｈ）、１．７２（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）。
実施例３：化合物Ｃの合成
Figure 2023550021000065
実験の手順は以下の通りである。
ステップ１：
Figure 2023550021000066
２０００ｍＬの一口フラスコに、１（７．８６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を加えて、０℃で重水素化リチウムアルミニウム水素化物（３．１５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）をバッチで加え、０℃で１時間反応させた。酢酸（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、スピンドライして目的生成物として黄色固体を得た（３．５０ｇ、粗生成物）。ＬＣ－ＭＳ：２５９［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ２：
Figure 2023550021000067
２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、３（３．５０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（５１９ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２８１ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．４８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（６０ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、室温で３（２．５０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。ジクロロメタン（４００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ×３）で洗浄し、スピンドライし、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により、目的生成物として黄色固体を得た（１．０３ｇ、収率：２５．２％）。ＬＣ－ＭＳ：２９９［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ３：
Figure 2023550021000068
２５０ｍＬの三口フラスコに、４（１．０３ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、５（８５４ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．４７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで保護し、０℃でアゾジカルボン酸ジエチルプロピル（１．１３ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素ガスで保護し、室温で１６時間反応させた。スピンドライし、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により目的生成物として黄色固体を得た（１．３０ｇ、収率：７３．２％）。ＬＣ－ＭＳ：４９９［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ４：
Figure 2023550021000069
１００ｍＬの一口フラスコに、６（３００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２４０ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．５ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気で９０℃で１６時間反応させた。水（８０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、目的生成物として褐色油状物を得た（４００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣ－ＭＳ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：
Figure 2023550021000070
１００ｍＬの一口フラスコに、７（４００ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、８（２００ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（３５．６ｍｇ、０．０４５３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４３．２ｍｇ、０．０９０５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３８４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、９０℃で２時間反応させた。水（８０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１８：１）により目的生成物として黄色固体を得た（２５０ｍｇ、収率：４９．２％）。ＬＣ－ＭＳ：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：
Figure 2023550021000071
１００ｍｌの一口フラスコに、９（２５０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（１２５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１１８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、８０℃にて２時間反応させた。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて希釈し、吸引濾過し、スピンドライし、カラムクロマトグラフ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離し、目的生成物として黄色固体を得た（２２０ｍｇ、９３．０％）。ＬＣ－ＭＳ：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：
Figure 2023550021000072
２５０ｍｌの一口フラスコに、１０（２２０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、氷浴で撹拌した後、４Ｍ／Ｌ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）を滴下添加し、室温で２０分間反応させ、スピンドライし、ジクロロメタンに溶解し、アンモニア水でｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）でスピンドライし、高圧液相法によって目的生成物として淡黄色固体を得た（８５．０ｍｇ、４５．９％）。ＬＣ－ＭＳ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５８～７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４４～７．３０（ｍ，３Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、４．１４～４．００（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）。
実施例４：化合物Ｄの合成
Figure 2023550021000073
実験の手順は以下の通りである。
ステップ１：
Figure 2023550021000074
１００ｍＬの三口フラスコに、１（３．０ｇ、３０．６１ｍｍｏｌとテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中２．４Ｍ、１２．７５ｍＬ ３０．６１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、温度をそのまま保持しながら、引き続き１時間撹拌し、次に２（２．０ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、－７８℃で引き続き１時間反応させ、室温まで昇温して２時間反応させた。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、減圧濃縮した黄色油状物に目的生成物を含まない。次のステップで直接使用できる。（６．１ｇ、粗生成物）。ＬＣ－ＭＳ：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：
Figure 2023550021000075
２５０ｍＬの一口フラスコに、３（６．１ｇ、３７．６５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、ＤＨＰ（４．７６ｇ、５６．６３ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（１５８．８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、室温で１６時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬｘ３）でクエンチして洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、目的生成物として無色油状物（８．５ｇ、粗生成物）を得た。次のステップの反応で直接使用できる。ＬＣ－ＭＳ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：
Figure 2023550021000076
２５０ｍＬの一口フラスコに、４（８．５ｇ、３４．５５ｍｍｏｌ）、メタノール及びジクロロメタン（１０ｍＬ／１０ｍＬ）、炭酸カリウム（７．１５ｇ、５１．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。吸引濾過し、濾液を濃縮し、スピンドライし、目的生成物として無色油状物を得た（６．３ｇ、粗生成物）。次のステップの反応で直接使用することができる。ＬＣ－ＭＳ：１７５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：
Figure 2023550021000077
２５０ｍＬの一口フラスコに、５（６．３ｇ、３６．２１ｍｍｏｌ）、６（８．０５ｇ、３４．４０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２３８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３２２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．９５ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、室温で１６時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により目的化合物として黄色油状物を得た（３．２ｇ）。ＬＣ－ＭＳ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：
Figure 2023550021000078
１００ｍＬの三口フラスコに、７（１．５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、８（１．７５２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１０６ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながらアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．６２４ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させ、スピンドライし、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により目的生成物として黄色固体を得た（４５０ｍｇ、収率：１７．５０％）。ＬＣ－ＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：
Figure 2023550021000079
１００ｍＬの一口フラスコに、９（４５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、９０℃で１６時間反応させた。水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、スピンドライし、目的生成物として黒色固体を得た（５００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣ－ＭＳ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：
Figure 2023550021000080
１００ｍＬの一口フラスコに、１０（３６３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１１（１７８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（３９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３４３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、９５℃で１．５時間撹拌した）。水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、ＴＣＬ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で分離して、目的生成物として褐色液体（２６６ｍｇ、収率：５７．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８：
Figure 2023550021000081
１００ｍｌの一口フラスコに、１２（２６６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、鉄粉（２０１ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２０３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、８０℃にて１時間反応させた。室温まで冷却し、吸引濾過し、濾液を濃縮した。ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０、ｖ／ｖ）で分離し、目的生成物として黄色固体（９５ｍｇ、３７．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ９：
Figure 2023550021000082
５０ｍｌの一口フラスコに、１３（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、氷浴下で撹拌し、その後４Ｍ／Ｌの塩酸の１，４－ジオキサン溶液（０．０１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、室温で１時間反応させ、０℃でスピンドライし、高圧液相法により目的生成物として黒色固体を得た（１５ｍｇ、１８．７％）。ＬＣ－ＭＳ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３５～７．３２（ｍ，２Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例５：化合物Ａ２のフリーベース結晶形Ａ
実施例１で製造した化合物Ａ２をシリカゲルカラムに通して粗生成物１．６ｇ（純度約８０％）を得、さらにこれを分取ＨＰＬＣで分離して１００ｍＬに濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライして、５７０ｍｇ（純度９７％）の淡黄色固体を得た。この固体を石油エーテル／酢酸エチル（３：１）５０ｍＬでスラリー化し、濾過して白色系固体４６０ｍｇを得た（純度＞９９％）。
以下の製造プロセスを繰り返した。
（１）上記フリーベース試料２３０．９ｍｇを２０ｍＬのガラス瓶に秤量し、ＩＰＡｃを１ｍＬ加えて清澄溶液を得；
（２）室温で約５分間撹拌（１０００ｒｐｍ）した後、多量の固体が析出し、引き続きＩＰＡｃ １ｍＬを添加し；
（３）室温で約１日間懸濁撹拌した後、遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、２分間）することにより固体を得；
（４）室温で３時間真空乾燥し、合計１９５．４ｍｇの試料を採取した（回収率：８４．６％）。
上記試料のＸＲＰＤパターンを図１に示し、そのＸＲＰＤ試験パラメータ及び結果のデータテーブルをそれぞれ表１及び２に示し、それによると、試料が結晶であることが示され、フリー状態結晶形Ａと名付けられ、繰り返し製造できる。表２のピーク又は対応するｄ値のリスト全体、又はそのサブセット、及び図１のものと実質的に類似したＸＲＰＤパターンは、当該結晶形を特徴付けるのに十分であり得る。
化合物Ａ２のフリーベース結晶形ＡのＴＧＡ／ＤＳＣパターンを図２に示し、ＴＧＡ及びＤＳＣの試験パラメータを表３に示す。図２において、ＴＧＡの結果は、室温から１７０℃まで加熱すると１．３％重量減少することを示し、ＤＳＣの結果は、１６８．８℃（開始温度）に１つの鋭い吸熱ピークを有することを示す。
化合物Ａ２のフリーベース結晶形Ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図３に示す。１Ｈ ＮＭＲの結果は、残留溶媒ＩＰＡｃとフリーベース結晶形Ａのモル比は０．０１：１（ＴＧＡ重量減少０．２％に対応）であることを示す。
化合物Ａ２のフリーベース結晶形ＡのＨＰＬＣクロマトグラムを図４に示し、結果を表４に示す。
化合物Ａ２のフリーベース結晶形Ａは、無水結晶形であると推定される。
Figure 2023550021000083
Figure 2023550021000084
Figure 2023550021000085
Figure 2023550021000086
フリーベース結晶形Ａの固相安定性
上記のフリーベース結晶形Ａの初期試料と試料を６０℃の密閉空間で１日静置した後のＸＲＰＤパターンを図５に示し、ＨＰＬＣの結果を表５に示す。
Figure 2023550021000087
実施例６：化合物Ａ２のフリーベース結晶形Ｂ
（１）９．９のフリーベース試料を（例えば実施例５に記載されるような）２０ｍＬのガラス瓶に秤量し、２ｍＬのＥｔＯＡｃを加えて試料を溶解し、０．４５μｍのＰＴＦＥ濾過膜で濾過して、清澄なＡＰＩ溶液を得；
（２）ＡＰＩ溶液に貧溶媒のトルエンを１滴ずつ滴下添加し、滴下添加しながら磁気撹拌（～１０００ｒｐｍ）し、トルエンを合計１０ｍＬ加え；
（３）得られた清澄な溶液を室温で２時間まで撹拌した後、５℃に移して約１５時間撹拌すると、依然として清澄な溶液であり；
（４）－２０℃に移し、約６時間撹拌した後も依然として清澄な溶液であり；
（５）この清澄な溶液を室温に移し、８日間揮発させて固体を得た。
上記試料のＸＲＰＤパターンを図６に示し、そのＸＲＰＤ試験パラメータを上記表１に示し、結果のデータテーブルを表６に示し、それによると、これは結晶であることが示され、フリー状態結晶形Ｂと名付けた。表６のピーク又は対応するｄ値のリスト全体、又はそのサブセット、及び図５のものと実質的に類似したＸＲＰＤパターンは、当該結晶形を特徴付けるのに十分であり得る。
Figure 2023550021000088
化合物Ａ２のフリーベース結晶形ＢのＴＧＡ／ＤＳＣパターンを図７に示し、ＴＧＡ及びＤＳＣの試験パラメータを上記表３に示す。ＴＧＡの結果は、試料を室温から７０℃まで加熱すると、１３．２％重量減少し、引き続き１７０℃まで加熱すると、８．５％重量減少することを示す。ＤＳＣの結果は、試料が５９．５℃、９５．６℃、１５０．８℃及び１６０．９℃（ピーク温度）に４つの吸熱ピーク有することを示す。
化合物Ａ２のフリーベース結晶形Ｂの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図８に示す。１Ｈ ＮＭＲの結果によると、残留溶媒ＥｔＯＡｃとフリーベースのモル比は０．８：１（ＴＧＡ重量減少１８．１％に対応）であることがわかった。
化合物Ａ２のフリーベース結晶形Ｂの室温での静置前後のＸＲＰＤパターンを図９に示す。この結果により、フリーベース結晶形Ｂを室温で５日間密閉空間で静置した後にフリーベース結晶形Ａの回折ピークが現れており、フリーベース結晶形Ｂが室温で静置すると、フリーベース結晶形Ａへ転化する傾向があることが示された。
化合物Ａ２のフリーベース結晶形Ｂの窒素パージ前後のＸＲＰＤパターンを図１０に示す。この結果によると、フリーベース結晶形Ｂ（結晶形Ａの回折ピークを１つ含む）は３０℃で２０分間窒素パージした後に、結晶形が変換したことがわかった。これは、フリーベース結晶形Ｂが窒素パージ後にＥｔＯＡｃが除去されたことにより結晶形の変換を起こしたと推定される。
特定結果をまとめると、フリーベース結晶形ＢはＥｔＯＡｃ溶媒和物であると推定される。
実施例７：化合物Ａ２の塩酸塩の製造：
化合物Ａ２ １００ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）を秤量し、無水ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、室温で５分間撹拌し、塩酸エチルエーテル溶液（１Ｎ）１．１１ｍｌを１滴ずつ滴下添加した。滴下添加が完了した後、引き続き室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣは原料が全て消失したことを示した。窒素ガスを１０分間パージし、１０℃で減圧濃縮し、白色系固体を得た（純度＞９９％）。この固体を凍結乾燥機に１２時間置き、Ａ２の塩酸塩（白色系、純度＞９９％）１０８ｍｇを得た。
化合物Ａ２の塩酸塩のＸＲＰＤパターンを図１１に示し、ＸＲＰＤ試験パラメータを実施例５の表１に示し、そのＸＲＰＤ結果のデータテーブルを表７に示し、それらによると、それが結晶であることが示され、塩酸塩結晶形Ａと名付けた。表７のピーク又は対応するｄ値のリスト全体、又はそのサブセット、及び図１１のものと実質的に類似したＸＲＰＤパターンは、当該結晶形を特徴付けるのに十分であり得る。
化合物Ａ２の塩酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣパターンを図１２に示し、ＴＧＡ及びＤＳＣの試験パラメータを実施例５の表３に示す。ＴＧＡの結果は、室温から１５０℃まで加熱すると８．６％重量減少することを示す。ＤＳＣの結果は、８１．９℃及び１５６．０℃（ピーク温度）に二つの吸熱ピークを有することを示す。
Figure 2023550021000089
化合物Ａ２のフリーベース結晶形Ａと化合物Ａ２の塩酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねて図１３に示す。両者のＸＲＰＤ結果は基本的に同じであるが、塩酸塩の方が結晶化度が低い。
実施例８
マイクロソーム代謝物の同定の操作ステップ：
化合物（試験化合物及び番号を以下に示す。ただし、化合物Ａ１及びＢ１はＣＮ１１０３９６０８７Ａで開示された関連方法を参照して製造した。）を秤量し、ジメチルスルホキシドに溶解して、２０ｍＭ溶液にし、化合物原液を５０％アセトニトリル水溶液（ｖ／ｖ）で希釈して１．０ｍＭの濃度にして使用液とした。肝ミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ）を５０ｍＭリン酸水素二カリウム緩衝液で１．２７ｍｇ／ｍＬに希釈して肝ミクロソーム使用液とした。還元型コエンザイムを秤量し、３３０７μＬリン酸緩衝液（５０ｍＭ）に加えて５．０ｍＭに溶解して還元型コエンザイム使用液とした。Ｔ＝６０分間のサンプルに対して、試料使用液（１．０ｍＭ）を４μＬ加え、次に肝ミクロソーム使用液（１．２７ｍｇ／ｍＬ）を３１６μＬ加え、最後に還元型コエンザイム使用液８０μＬを加えて反応を開始させた。また、Ｔ＝０分間のサンプルに対して、肝ミクロソーム使用液（１．２７ｍｇ／ｍＬ）を３１６μＬ加え、次に還元型コエンザイム使用液を８０μＬ加えて反応を開始させ、試料はインキュベートしなかった。３７℃で６０分間インキュベートした後、１２００μＬの終了液を加えて酵素反応を終了させた。Ｔ＝０分間のサンプルに対して、４μＬの試料使用液（１．０ｍＭ）を添加した。サンプルプレートをボルテキサーに載せ、６００ｒｐｍで５分間ボルテックスした。その後、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を取って混合し、室温で窒素ガスを吹き付けて乾燥させた。窒素ガスを吹き付けて乾燥した残渣を１０％アセトニトリル（０．１％ＦＡ）溶媒３００μＬで再溶解した後、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上清を検出プレートに移し、質量分析に備えた。質量分析は、ＬＣ／Ｑ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ ｐｌｕｓを用いて行った。
７－エトキシクマリン（１０μＭ）をポジティブコントロール化合物として選択し、その化合物と平行する操作手順で行った。
Figure 2023550021000090
６０分後の親核の残存率を下表に示す。
Figure 2023550021000091
実施例９ 薬物動態実験
ラットを用いた薬物動態実験
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット６匹に、それぞれ静脈内注射（ｉｖ、ｎ＝３）及び経口にて（ｐｏ、ｎ＝３）順次単回投与量を単回投与した。静脈内注射は、１０％ＤＭＳＯ／３０％ＰＥＧ４００／６０％Ｗａｔｅｒで化合物を０．２５ｍｇ／ｍｌ又は０．５ｍｇ／ｍＬの溶液にし、２ｍＬ／ｋｇの容量で投与した。経口投与は、０．５％メチルセルロースで化合物を０．６ｍｇ／ｍｌ又は２．０ｍｇ／ｍＬの均一懸濁液にし、５ｍＬ／ｋｇの容量で投与した。具体的な投与量は下表に示す。
Figure 2023550021000092
投与後、０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間に、静脈内注射及び経口投与の血液サンプルを取り、サンプルにおける化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定し、定量の下限が１ｎｇ／ｍＬであり、化合物の薬物動態パラメータをＷｉｎＮｏｌｉｎ非心室モデルで算出した。
本実施例に関わる化合物の構造及び番号を以下に示す。
Figure 2023550021000093
結果
静脈内注射投与後、Ａ１、Ａ２、Ｃ及びＤの体内暴露量（ＡＵＣｌａｓｔ）は、それぞれ１１６ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、２４７ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、７４．８ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、２８．７ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであり、平均総クリアランス（ＣＬ）は、それぞれ１２９ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ、７１ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ、１０１ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ、１５１ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇであった。
経口投与後、Ａ１、Ａ２、Ｃ及びＤの体内暴露量（ＡＵＣｌａｓｔ）は、それぞれ７９．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、５７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、４２．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、９．９４ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであった。静脈内注射のデータと比較して、ラットの経口バイオアベイラビリティは、それぞれ６．８４％、２３．２％、９．５２％及び５．２％であった。
カニクイザルを用いた薬物動態実験
雄性カニクイザル３匹に単回投与量で単回静脈内注射（ｉｖ、１ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝３）し、１週間溶脱させた後、経口投与（ｐｏ、１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝３）した。静脈注射は、水又は１０％ＤＭＳＯ／３０％ＰＥＧ４００／Ｗａｔｅｒで化合物を１．０ｍｇ／ｍＬの溶液にし、１ｍＬ／ｋｇの容量で投与した。経口投与は、水又は０．５％メチルセルロース／１．７ｍｅｑ １Ｎ塩酸で化合物を２．０ｍｇ／ｍＬの溶液又は懸濁液にし、５ｍＬ／ｋｇの容量で投与した。
投与後、０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間に、静脈内注射及び経口服用の血液サンプルを取り、サンプルにおける化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定し、定量の下限が１ｎｇ／ｍＬであり、化合物の薬物動態パラメータをＷｉｎＮｏｌｉｎ非心室モデルで算出した。
結果
静脈内注射投与後、Ａ１及びＡ２の体内暴露量（ＡＵＣｌａｓｔ）は、それぞれ８８１ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ及び９４９ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであり、平均総クリアランス（ＣＬ）は、それぞれ１８．９ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ及び１６．７ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇであった。
経口投与後、Ａ１及びＡ２の体内暴露量（ＡＵＣｌａｓｔ）は、それぞれ３８８ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ及び１７５８ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであった。静脈内注射のデータと比較して、カニクイザルの経口バイオアベイラビリティはそれぞれ４．６１％及び１８．８％であった。
上記で述べたものは、本発明の好ましい実施例に過ぎず、本発明を限定するものではない。本発明の発想と原則内に行われる如何なる修正、等価置換などはいずれも本発明の保護範囲に含まれるべきである。
本発明で説明した上記実施例及び方法は、当業者の能力、経験及び好みに基づいて変化し得る。
本発明において、方法のステップを単にある順序で記載されているが、方法のステップの順序を限定するものではない。

Claims (27)

  1. 一般式Ｉで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であって、
    Figure 2023550021000094
     式中、
    Ａは、ＣＲ１０又はＮから選択される；
    Ｑは、Ｏ又はＳから選択される；
    ｘ及びｚは、独立して、０～６の整数から選択される；
    ｙは、０又は１である；
    Ａｒは、芳香族５員複素環基、芳香族６員複素環基又はフェニルから選択され、ただし、芳香族５員複素環基は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル又はセレノチアゾリルから選択され、芳香族６員複素環基は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルから選択され、任意に、芳香族５員複素環基、芳香族６員複素環基又はフェニルのＨは、－Ｄ、－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアリール、－Ｏヘテロシクロアリール又は－Ｓヘテロシクロアリールで置換されていてもよく、ただし、アルキル部分は、－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎヘテロシクロアリール、－Ｏヘテロシクロアリール又は－Ｓヘテロシクロアリールの１又は複数で任意に置換されていてもよく、ただし、Ｃ原子又はヘテロ原子が結合している１又は複数のＨ原子は重水素で置換されていてもよい；
    Ｒ２は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ又は－ＯＣ０～１０アルキルから選択され、ただし、Ｃ原子が結合している１又は複数のＨ原子は重水素で置換されていてもよい；
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５は、独立して、Ｃ又はＮから選択される；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、Ｏ又はＮ含有ヘテロアルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキルから選択され、又はＲ５とＲ４、Ｒ４とＲ３、Ｒ３とＲ７、Ｒ７とＲ６は、それらの間にある炭素原子とともに、Ｃ３～８シクロアルキル又は－Ｏ－、－Ｓ－を含有するＣ３～８ヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアリール、－Ｏヘテロシクロアリール又は－Ｓヘテロシクロアリール、フェニルを形成し、ただし、Ｃ原子又はヘテロ原子が結合している１又は複数のＨ原子は重水素で置換されていてもよい；
    Ｒ８及びＲ９は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキルから選択され、ただし、Ｃ原子が結合している１又は複数のＨ原子は重水素で置換されていてもよい；
    Ｒ１０は、Ｈ、－Ｄ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、
    Figure 2023550021000095
     から選択され、ただし、Ｃ原子が結合している１又は複数のＨ原子は重水素で置換されていてもよい；
    Ｒ１１、Ｒ１２は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２Ｈ、－ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｃ≡Ｃ（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、芳香族５員環基又は芳香族６員環基から選択され、あるいはＲ１１、Ｒ１２、及びＲ１１とＲ１２の間にある炭素原子は、Ｃ３～８シクロアルキル又は－Ｏ－、－Ｓ－を含有するＣ３～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～９縮合シクロアルキル、Ｃ５～１０スピロシクロアルキル、Ｃ４～９架橋シクロアルキル、Ｃ３～７シクロラクタム、Ｃ３～７シクロラクトン、Ｃ３～７シクロケトンを形成し、ただし、Ｃ原子又はヘテロ原子が結合している１又は複数のＨ原子は重水素で置換されていてもよい；
    かつ、一般式Ｉの化合物は、重水素原子を少なくとも１つ含む、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
  2. 前記化合物が以下の構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023550021000096
     ただし、Ｅ環は、
    Figure 2023550021000097
     から選ばれる；
    Ｅ環において、各Ｒ０は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）又はＣ３～１０シクロアルキルから選択される；ただし、上記のＣ原子又はヘテロ原子に結合しているＨは重水素で置換されていてもよい；
    Ｒ１は、－Ｈ、－Ｄ、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＯＣ０～１０アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｓ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎヘテロシクロアリール，－Ｏヘテロシクロアリール又は－Ｓヘテロシクロアリールから選択される；ただし、上記のＣ原子又はヘテロ原子に結合しているＨは重水素で置換されていてもよい；
    かつ、Ｒ０－９の少なくとも１つが重水素原子を含む。
  3. 前記Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９の少なくとも１つが重水素原子を含むことを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、
    Figure 2023550021000098
     、－ＣＨ３、
    Figure 2023550021000099
     、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、－ＣＤ３、
    Figure 2023550021000100
     から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ４が、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｄ、－ＯＣＨＤ２、－ＯＣＤ３、－ＣＮ、
    Figure 2023550021000101
     又は－Ｃ≡Ｃ－Ｒ１０から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、
    Figure 2023550021000102
     から選択され、又は、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１１とＲ１２間にある炭素原子が、
    Figure 2023550021000103
     を形成し、ただし、Ｃ原子又はＮ原子に結合しているＨは重水素で置換されていてもよく、
    好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＤＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＤ２Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＤ３、
    Figure 2023550021000104
     から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
  7. 各Ｒ０は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＮＨ２から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
  8. Ｒ２は、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル及び－ＯＣＦ３から選択され、ただし、Ｃ原子又はＮ原子に結合しているＨは重水素で置換されていてもよく、
    好ましくは、Ｒ２は、－ＮＨ２、－ＮＨＤ、－ＮＤ２又は－ＮＯ２から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
  9. Ｒ３は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキルから選択され、ただし、Ｃ原子に結合しているＨ原子は、重水素で置換されていてもよく、
    好ましくは、Ｒ３は、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｄ、－ＯＣＨＤ２、－ＯＣＤ３から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
  10. Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～３直鎖／分岐アルキル、－ＯＣ０～３アルキル、－ＣＯ（Ｃ０～３アルキル）、Ｎ含有Ｃ１～３直鎖／分岐アルキルから選択され、又はＲ６、Ｒ７、及びＲ６とＲ７の間の炭素原子はＣ３～８シクロアルキル又は－Ｏ－含有Ｃ３～８ヘテロシクロアルキルを形成し、ただし、Ｃ原子又はＮ原子に結合しているＨ原子は重水素で置換されていてもよく、
    好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、－ＣＤ３、－ＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｄ、－ＯＣＨＤ２、－ＯＣＤ３、－ＣＯＣＤ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＤ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＤ３）から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
  11. Ｒ８及びＲ９が、独立して、－Ｈ、－Ｄ、Ｃ１～３直鎖／分岐アルキルから選択され、ただし、Ｃ原子に結合しているＨ原子は重水素で置換されていてもよく
    好ましくは、Ｒ８及びＲ９は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、－ＣＤ３から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、以下の構造から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023550021000105
    Figure 2023550021000106
    Figure 2023550021000107
    Figure 2023550021000108
    Figure 2023550021000109
    Figure 2023550021000110
    Figure 2023550021000111
    Figure 2023550021000112
    Figure 2023550021000113
    Figure 2023550021000114
    Figure 2023550021000115
    Figure 2023550021000116
    Figure 2023550021000117
    Figure 2023550021000118
    Figure 2023550021000119
    Figure 2023550021000120
    Figure 2023550021000121
    Figure 2023550021000122
    Figure 2023550021000123
    Figure 2023550021000124
    Figure 2023550021000125
  13. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物の結晶形。
  14. 前記結晶形が、４－（３－（（（２－アミノ－５－（１－（１－トリジュウテロメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－メチルブト－３－イン－２－オールの結晶形であり、そのＸＲＰＤパターンでは、２θ値が１３．１°±０．２°、１６．３°±０．２°、１７．５°±０．２°、２３．８°±０．２°の少なくとも３つの箇所に特性ピークを有していることを特徴とする、請求項１３に記載の結晶形。
  15. 前記結晶形のＸＲＰＤパターンでは、さらに、２θ値が８．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１５．３°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、１９．５°±０．２°、２１．３°±０．２°、２１．６°±０．２°の少なくとも３つの箇所に特性ピークを有していることを特徴とする、請求項１４に記載の結晶形。
  16. 前記結晶形は、基本的に図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１４に記載の結晶形。
  17. 前記結晶形が、４－（３－（（（２－アミノ－５－（１－（１－トリジュウテロメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－メチルブト－３－イン－２－オールの結晶形であり、そのＸＲＰＤパターンでは、２θ値が５．７°±０．２°、１１．３°±０．２°、２２．７°±０．２°、２３．５°±０．２°の少なくとも３つの箇所に特性ピークを有していることを特徴とする、請求項１３に記載の結晶形。
  18. 前記結晶形のＸＲＰＤパターンでは、さらに、２θ値が７．１°±０．２°、８．８°±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．０°±０．２°、１８．０°±０．２°、１８．８°±０．２°の少なくとも３つの箇所に特性ピークを有していることを特徴とする、請求項１７に記載の結晶形。
  19. 前記結晶形は、基本的に図６に示すようなＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１７に記載の結晶形。
  20. 前記結晶形が、４－（３－（（（２－アミノ－５－（１－（１－トリジュウテロメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－メチルブト－３－イン－２－オール塩酸塩の結晶形であり、そのＸＲＰＤパターンでは、２θ値が１３．０°±０．２°、１６．３°±０．２°、１７．５°±０．２°、１９．４°±０．２°、２３．８°±０．２°の少なくとも３つの箇所に特性ピークを有していることを特徴とする、請求項１３に記載の結晶形。
  21. 前記結晶形のＸＲＰＤパターンでは、さらに、２θ値が８．１°±０．２°、１２．１°±０．２°、１５．３°±０．２°、１８．０°±０．２°、２１．４°±０．２°の少なくとも３つの箇所に特性ピークを有していることを特徴とする、請求項２０に記載の結晶形。
  22. 前記結晶形は、基本的に図１１に示すようなＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項２０に記載の結晶形。
  23. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、又は請求項１３～２２のいずれか１項に記載の結晶形、及び薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
  24. 腫瘍の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、又は請求項１３～２２のいずれか１項に記載の結晶形、又は請求項２３に記載の医薬組成物の使用。
  25. 前記腫瘍が、リンパ腫、芽細胞腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、滑膜細胞肉腫、神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、膵島細胞腫瘍、中皮腫、神経鞘腫、聴神経腫瘍、髄膜腫、腺癌、メラノーマ、白血病又は悪性リンパ腫、扁平上皮癌、上皮性扁平上皮癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、転移性乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮癌、唾液腺癌、腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、メルケル細胞癌、食道癌、胆道癌、頭頸部癌、悪性血液腫瘍から選択されることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
  26. 病原体感染に起因する疾患又は病原体感染に関連する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、又は請求項１３～２２のいずれか１項に記載の結晶形、又は請求項２３に記載の医薬組成物の使用。
  27. 前記病原体がウイルスであり、好ましくは、ＨＢＶ、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、エボラウイルス、マールブルグウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、デングウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２から選ばれることを特徴とする、請求項２６に記載の使用。
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