CN116507341A - 用于治疗癌症的含有pd-1拮抗剂前药的调配和/或共同调配的脂质体组合物及其方法 - Google Patents

用于治疗癌症的含有pd-1拮抗剂前药的调配和/或共同调配的脂质体组合物及其方法 Download PDF

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Abstract

本文公开了包括PD‑1前药的调配和/或共同调配的纳米载体(例如，LNP和/或SLNP)以及制造所述纳米载体的方法。PD‑1前药组合物包括药物部分、脂质部分和抑制PD‑1‑L1/L2的连接单元。可以将所述PD‑1前药调配和/或共同调配到纳米载体中，以提供一种通过利用靶向药物递送媒剂治疗癌症、免疫病症和其它疾病的方法。

Description

用于治疗癌症的含有PD-1拮抗剂前药的调配和/或共同调配 的脂质体组合物及其方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年9月11日提交的美国临时专利申请第63/204,101号的优先权，其内容通过引用完全并入本文。
联邦资助研究下的发明权利声明
不适用。
技术领域
本文描述的发明涉及在从前药和包括这种前药的纳米调配物释放活性抑制剂后抑制程序性细胞死亡1(PD-1)受体的前药组合物。具体地，本发明涉及前药组合物，其被调配在纳米载体(例如，脂质体)中，并被用作人类癌症疗法的媒剂。本发明还涉及这种前药与其它免疫调节剂或前药的共同调配物。本发明进一步涉及癌症和其它免疫病症和疾病的治疗。
背景技术
癌症是全球仅次于冠心病的第二大死亡原因。每年有数百万人死于癌症，仅在美国，每年就有超过50万人死于癌症，2017年诊断出1,688,780个新癌症病例(美国癌症协会)。尽管死于心脏病的人数大幅下降，但死于癌症的人数总体呈上升趋势。在下个世纪早期，癌症预计将成为死亡的主要原因，除非医学发展改变目前的趋势。
几种癌症的死亡率很高。特别是肺癌(占所有癌症死亡人数的18.4％)、乳腺癌(占所有癌症死亡人数的6.6％)、结直肠癌(占所有癌症死亡人数的9.2％)、肝癌(占所有癌症死亡人数的8.2％)和胃癌(占所有癌症死亡人数的8.2％)是全球所有年龄男女癌症死亡的主要原因(全球癌症(GLOBOCAN)2018)。这些癌和几乎所有其它癌都有一个共同的致死特征，即它们转移到远离原发肿瘤的部位，除了极少数例外，转移性疾病是致命的。此外，即使对于最初从原发性癌症中存活下来的那些癌症患者，共同的经验表明他们的生活也发生了巨大的变化。许多癌症患者由于意识到复发或治疗失败的可能性而经历了强烈的焦虑。许多癌症患者在治疗后还会经历身体衰弱。此外，许多癌症患者会经历疾病的复发。
尽管癌症疗法在过去几十年中有所改进，存活率也有所提高，但癌症的异质性仍然要求采用多种治疗方式的新治疗策略。在治疗解剖关键部位处的实体瘤(例如，胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌和肺腺癌)时尤其如此，这种治疗有时仅限于标准的放疗和/或化疗。然而，这些疗法的有害作用是化学和放射抗性，这会促进局部区域复发、远处转移和第二原发性肿瘤，除此之外，这还会带来降低患者生活质量的严重副作用。
程序性细胞死亡蛋白1，也被称为PD-1和CD279，是一种细胞表面受体，属于免疫球蛋白超家族，在T细胞和祖B细胞上表达。PD-1结合两个配体，PD-L1和PD-L2。PD-1通过下调免疫系统来调节免疫系统对人体细胞的反应，并通过抑制T细胞炎性活性来促进自身耐受。这样可以预防自身免疫性疾病，但也可能阻止免疫系统杀灭癌细胞。PD-1是一个免疫检查点，通过两种机制预防自身免疫。首先，它促进淋巴结中的抗原特异性T细胞的凋亡(程序性细胞死亡)。第二，它减少调节性T细胞(抗炎、抑制性T细胞)的凋亡。
PD-1抑制剂是一类新型药物，其可阻断PD-1，激活免疫系统攻击肿瘤并用于治疗某些类型的癌症。
此外，前药是在施用后被代谢(即，在体内转化)成药理活性药物的药物或化合物。不是直接施用药物，而是使用相对应的前药来改善药物吸收、分布、代谢和/或排泄的方式。例如，当药物本身从胃肠道吸收不良时，前药通常被设计成改善生物利用度。前药可以用于改善药物与作为非预期靶标的细胞或过程相互作用的选择性。这减少了药物的副作用或预期之外的作用，这在化疗等治疗中尤其重要，因为化疗可能会产生严重的预期之外的不良副作用。因此，前药可以被视为含有专门的无毒保护基团的药物，用于暂时改变或消除母体分子中的不良性质。
最后，纳米载体是一种纳米材料，用于运输另一种物质，例如药物。有许多不同类型的纳米载体。例如，纳米载体包含聚合物缀合物、聚合纳米颗粒、脂质基载体和树枝状聚合物等。纳米载体中使用的不同类型的纳米材料允许疏水和亲水药物递送到全身。由于人体主要含有的是水，因此在人体内有效递送疏水药物的能力是纳米载体的主要治疗益处。纳米载体在药物递送过程中表现出前景，因为它们可以将药物递送到部位特异性靶标，允许药物在某些器官或细胞中递送而在其它器官或细胞中不递送。部位特异性是主要治疗益处，因为它防止药物被递送到错误的地方。此外，纳米载体表现出在化疗中使用的特殊前景，因为它们可以帮助减少化疗对身体周围的健康、快速生长的细胞的不利、更广泛的毒性。由于化疗药物可能对人体细胞具有极大的毒性，因此将它们递送到肿瘤而不释放到身体的其它部位是很重要的。
根据前述内容，对于本领域技术人员来说，显而易见的是，在癌症和其它免疫疾病的治疗中需要一种新的治疗模式。通过使用新的前药结合现代纳米载体方式，可以实现新的疾病治疗，其总体目标是在癌症治疗中，尤其是在实体瘤中的癌症治疗中，实现更有效的治疗、减少副作用和得到更大的治疗效用。
鉴于目前与癌症治疗相关的缺陷，本发明的一个目的是提供利用纳米载体内包封的前药治疗癌症、免疫病症和其它疾病的新的和经改进的方法。
发明内容
本发明提供了PD-1抑制剂前药(“PD-1前药”)组合物，其包括PD-1抑制剂、脂质和可生物裂解的连接子。在某些实施例中，包括PD-1前药的纳米载体被调配成用作治疗人类疾病的递送方式，所述人类疾病例如癌症，包含实体瘤癌症，以及其它免疫病症。在某些实施例中，纳米载体包括能够掺入药物递送媒剂(即，脂质体)的脂质双层。在另一个实施例中，脂质体包括1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油钠盐(DPPG)。在另一个实施例中，本发明的脂质体包括脂蛋白。在另一个优选实施例中，本发明的脂质体包括胆固醇。
在另一个实施例中，本发明包括将PD-1抑制剂递送到肿瘤的方法，其包括(i)合成PD-1前药；(ii)在本发明的纳米载体中调配本发明的PD-1前药；和(iii)向患者施用纳米载体。
在另一个实施例中，本发明包括将PD-1抑制剂以及一或多种另外的免疫调节剂递送到肿瘤的方法，其包括(i)合成PD-1前药；(ii)将本发明的PD-1前药与本发明的一或多种另外的免疫调节剂在纳米载体中共同调配；和(iii)向患者施用纳米载体。
在另一个实施例中，免疫调节剂包括免疫原性细胞死亡诱导化疗剂、toll受体激动剂、STING激动剂、IDO抑制剂、CD1D激动剂、TGFβ抑制剂、CTLA4抑制剂和/或其前药。
在另一个实施例中，本公开教导了合成PD-1前药的方法。
在另一个实施例中，本公开教导了调配PD3前药的方法。
在另一个实施例中，本公开教导了在纳米载体内调配PD-1前药的方法，所述纳米载体包含但不限于脂质体。
在另一个实施例中，本公开教导了在纳米载体内调配PD3前药的方法，所述纳米载体包含但不限于脂质体。
在另一个实施例中，本公开教导了使用本公开的纳米载体治疗人类癌症、免疫病症和其它疾病的方法。
附图说明
图1.受保护的PD3-前药的化学合成。
图2.受保护的PD3-前药的化学合成，续。
图3.受保护的PD3-前药的化学合成，续。
图4.受保护的PD6-前药的化学合成。
图5.受保护的PD6-前药的化学合成，续。
图6.受保护的PD6-前药的化学合成，续。
图7.受保护的PD6-前药的化学合成，续。
图8.具有羧酸官能团的PD-1抑制剂前药合成方案。
图9.具有醇官能团的PD-1抑制剂前药合成方案。
图10.具有仲胺、仲酰胺或仲苯胺官能团的PD-1抑制剂前药合成方案。
图11.包括胆固醇的受保护的PD3-前药的化学合成。
图12.包括胆固醇的受保护的PD3-前药的化学合成，续。
图13.包括胆固醇的受保护的PD3-前药的化学合成，续。
图14.包括胆固醇的受保护的PD3-前药的化学合成，续。
图15.LNP-PD3脂质体的表征。
图16.LNP-PD3脂质体的表征(ζ电位)。
图17.SLNP-PD3-TR5固体-脂质纳米颗粒的表征。
图18.SLNP-PD3-TR5固体-脂质纳米颗粒的表征(ζ电位)。
图19.SLNP-PD3-AR5-Dox固体-脂质纳米颗粒表征。
图20.SLNP-PD3-AR5-Dox固体-脂质纳米颗粒的表征(ζ电位)。
图21.多种组合中的LNP-PD3的使用EMT6细胞的体内肿瘤抑制。
图22.SLNP-PD3-TR5的使用EMT6细胞的体内肿瘤抑制。
图23.LNP-PD3与LNP-ID3-NK1的组合的使用B16F10细胞的体内肿瘤抑制。
具体实施方式
章节大纲
I.)定义
II.)前药
III.)化合物
IV.)脂质
V.)连接单元(“LU”)
VI.)纳米载体
VII.)脂质体
VIII.)药物调配物
IX.)组合疗法
X.)将包括PD-1前药的纳米载体递送到表达PD-1-L1/L2的细胞的方法
XI.)治疗癌症和其它免疫病症的方法
XII.)试剂盒/制品
I.)定义：
除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语、符号和其它科学术语或专业词汇旨在具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义，除非上下文另有明确指示。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考起见，本文对具有通常理解的含义的术语进行了定义，并且本文中包含这些定义不应被必然解释为代表与本领域通常理解的含义有实质性差异。
当本文中使用商标名时，除非上下文另有指示，否则商标名还指商标名产品的产品调配物、通用药物以及活性药物成分。
如本文使用，术语“约”，当指尺寸(即，直径)、重量、浓度或百分比的值或量时，其旨在涵盖一个实例中的相较于指定量的±20％或±10％的变化，另一个实例中的相较于指定量的±5％的变化，另一个实例中的相较于指定量的±1％的变化，和又一个实例中的相较于指定量的±0.1％的变化，因为这些变化适于进行所公开的方法。
如本文使用，当在实体列表的上下文中使用时，术语“和/或”是指以单独或组合形式存在的实体。因此，例如，短语“A、B、C和/或D”包含单独的A、B、C和D，而且还包含A、B、C和D的任何和所有组合和子组合。
本文通过端点引用的数值范围包含纳入所述范围内的所有数字和分数(例如，1至5，包含但不限于1、1.5、2、2.75、3、3.90、4和5)。
如本文使用，短语“主要由…组成”将权利要求的范围限制于指定材料或步骤，以及不会实质上影响所要求的主题的基本和新颖特性的那些材料或步骤。
术语“晚期癌症”、“局部晚期癌症”、“晚期疾病”和“局部晚期疾病”意指已经延伸穿过相关组织包膜的癌症，并且旨在包含美国泌尿协会(AUA)系统下的C期疾病、惠特莫尔(Whitmore)-朱厄特(Jewett)系统下的C1-C2期疾病以及TNM(肿瘤、淋巴结、转移)系统下的T3-T4和N+期疾病。通常，不推荐对患有局部晚期疾病的患者进行手术，并且与患有临床局部(器官受限)癌症的患者相比，这些患者的预后明显较差。
如本文使用，术语“烷基”可以是指C1-C20烃链，包含线性(即，“直链”)、支链或环状、饱和或至少部分和在一些情况下不饱和(即，烯基和炔基)烃链，包含例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和联烯基。“支链”是指烷基，其中如甲基、乙基或丙基等低级烷基附接到线性烷基链。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基(即，C1-C8烷基)。“高级烷基”是指具有约10至约20个碳原子，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的烷基。在某些实施例中，“烷基”特别是指C1-C8直链烷基。在其它实施例中，“烷基”特别是指C1-8支链烷基。
烷基可以任选地被一或多个相同或不同的烷基取代基取代(“经取代的烷基”)。术语“烷基取代基”包含但不限于烷基、经取代的烷基、卤基、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳基硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧基及环烷基。在一些实施例中，可以沿烷基链任选地插入一或多个氧、硫或经取代或未经取代的氮原子，其中氮取代基是氢、低级烷基(在本文中也被称为“烷基氨基烷基”)或芳基。
因此，如本文使用，术语“经取代的烷基”包含烷基的一或多个原子或官能团被另一原子或官能团，包含例如烷基、经取代的烷基、卤素、芳基、经取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根及巯基置换的如本文中所定义的烷基。
术语“芳基”在本文中用于指芳香族取代基，所述芳香族取代基可以是单个芳香族环或稠合在一起、共价连接或连接到如但不限于亚甲基或亚乙基部分等常见基团的多个芳香族环。所述常见的连接基团还可以是如在二苯甲酮中的羰基或如在二苯醚中的氧或如在二苯胺中的氮。术语“芳基”具体涵盖杂环芳香族化合物。所述芳香族环可以包括苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺和二苯甲酮等。在特定实施例中，术语“芳基”意指包括约5至约10个碳原子，例如5、6、7、8、9或10个碳原子，并且包含5和6元芳香族和杂芳族环的环状芳香族化合物。所述芳基可以任选地被一或多个相同或不同的芳基取代基取代(“经取代的芳基”)，其中“芳基取代基”包含烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、卤基、硝基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、酰氧基、酰氨基、芳酰胺基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳硫基、烷硫基、亚烷基和-NR'R"，其中R'和R"可以各自独立地是氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基和芳烷基。芳基的具体实例包含但不限于环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、咔唑等。
本文使用的“杂芳基”是指在环结构的骨架上含有一或多个非碳原子(例如，O、N、S、Se等)的芳基。含氮杂芳基部分包含但不限于吡啶、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶等。
术语“抗癌药物”、“化疗剂”及“抗癌前药”是指已知能够或怀疑能够治疗癌症(即，杀灭癌细胞、阻止癌细胞增殖或治疗癌症相关症状)的药物(即，化合物)或前药。在一些实施例中，如本文使用，术语“化疗剂”是指用于治疗癌症和/或具有细胞毒性能力的非PS分子。更传统或常规的化疗剂可以通过作用机制或通过化合物类别来描述，并且可以包含但不限于烷化剂(例如，美法仑)、蒽环霉素(例如，阿霉素)、细胞骨架破坏剂(例如，紫杉醇)、埃博霉素、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(例如，伏立诺他)、拓扑异构酶I或II抑制剂(例如，伊立替康或依托泊苷)、激酶抑制剂(例如，硼替佐米)、核苷酸类似物或其前体(例如，甲氨蝶呤)、肽抗生素(例如，博莱霉素)、铂基试剂(例如，顺铂或奥沙利铂)、类视黄醇(例如，维甲酸)和长春生物碱(例如，长春碱)。
“芳烷基”是指-烷基-芳基，任选地其中烷基和/或芳基部分被取代。
“亚烷基”是指具有1至约20个碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的直链或支链二价脂族烃基。亚烷基可以是直链、支链或环状的。亚烷基也可以是任选地不饱和的和/或被一或多个“烷基取代基”取代。沿着亚烷基可以任选地插入一或多个氧、硫或经取代或未经取代的氮原子(在本文也被称为“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基是如前所述的烷基。示范性亚烷基包含亚甲基(-CH2-)；亚乙基(-CH2-CH2-)；亚丙基(-(CH2)3-)；亚环己基(-C6H10-)；-CH＝CH—CH＝CH-；-CH＝CH-CH2-；-(CH2)q-N(R)-(CH2)-，其中每个q是0至约20的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，并且R是氢或低级烷基；亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)；和亚乙基二氧基(-O-(CH2)2-O-)。亚烷基可以具有约2至约3个碳原子并且可以进一步具有6-20个碳。
术语“亚芳基”是指二价芳香族基团，例如二价苯基或萘基。亚芳基可以任选地被一或多个芳基取代基取代和/或包含一或多个杂原子。
术语“氨基”是指基团-N(R)2，其中每个R独立地是H、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基或经取代的芳烷基。术语“氨基烷基”和“烷基氨基”可以是指基团-N(R)2，其中每个R是H、烷基或经取代的烷基，并且其中至少一个R是烷基或经取代的烷基。“芳基胺”和“氨基芳基”是指基团-N(R)2，其中每个R是H、芳基或经取代的芳基，并且其中至少一个R是芳基或经取代的芳基，例如苯胺(即，-NHC6H5)。
“原料药”(又名药物物质)意指未灌装入最终容器进行销售的药物物质或药物产品。最终调配的原料药通常是指经调配并在灌装前储存或保存的药物产品。在调配成药物产品之前，药物物质可以以“原料药”或“浓缩原料药”的形式储存或保存。
术语“羧酸根”和“羧酸”可以分别是指基团-C(＝O)O-和-C(＝O)OH。术语“羧基”也可以是指-C(＝O)OH基团。
本文使用的术语“缀合物”和“缀合”可以是指两种或更多种成分(例如，化合物、聚合物、生物分子、颗粒等)彼此的附接(例如，共价附接)。在一些实施例中，缀合物可以包括一价部分，所述一价部分来源于经由二价连接子部分(例如，任选地经取代的亚烷基或亚芳基)共价连接的两种不同化合物。在一些实施例中，连接子可以含有一或多个可生物降解的键，使得当前药暴露于特定的生理环境或酶(例如，酯酶)时，连接子中的一或多个键可以断裂。
术语“化合物”是指并涵盖化合物(例如，前药)本身，并且无论是否明确说明且除非上下文清楚地表明应予以排除，否则“化合物”还是指并涵盖以下：化合物的无定形和结晶形式，包含多晶形式，其中这些形式可以是混合物的一部分或单独存在；化合物的游离酸和游离碱形式，它们通常是本文提供的结构中示出的形式；化合物的异构体，其是指光学异构体和互变异构体，其中光学异构体包含对映异构体和非对映异构体、手性异构体和非手性异构体，并且光学异构体包含分离的光学异构体以及光学异构体的混合物，包含外消旋和非外消旋混合物；其中异构体可以是分离的形式，或是与一或多种其它异构体的混合物；化合物的同位素，包含含氘和含氚的化合物，并且包含含有放射性同位素的化合物，包含治疗和诊断有效的放射性同位素；化合物的多聚形式，包含二聚、三聚等形式；化合物的盐，优选药学上可接受的盐，包含酸加成盐和碱加成盐，包含具有有机平衡离子和无机平衡离子的盐，并且包含两性离子形式，其中如果化合物与两种或更多种平衡离子缔合，则所述两种或更多种平衡离子可以相同或不同；和化合物的溶剂化物，包含半溶剂化物、单溶剂化物、二溶剂化物等，包含有机溶剂化物和无机溶剂化物，所述无机溶剂化物包含水合物；其中如果化合物与两种或更多种溶剂分子缔合，则所述两种或更多种溶剂分子可以相同或不同。在一些实例中，本文对本发明的化合物的提及将包含对上述形式，例如盐和/或溶剂化物中的一或的明确提及；然而，这种提及仅仅是为了强调，而不应被解释为排除了如上标识的其它上述形式。
“药物产品”意指含有活性药物成分的最终调配物(即，含有PD-1抑制剂前药的脂质体)，其通常但不一定缔合有非活性成分。所述术语还包含不含有活性成分但旨在用作安慰剂的成品剂型。
术语“二硫化物”可以是指-S-S-基团。
术语“空囊泡”意指本身未装载的脂质囊泡。
本文使用的术语“酯”意指来源于酸(有机或无机)的化合物，其中至少一个-OH羟基被-O-烷基(烷氧基)或O-芳基(芳氧基)置换。
本文使用的术语“酯酶”是将酯分解成酸和醇的水解酶。
“赋形剂”意指在如疫苗等药物中用作活性成分载体的非活性物质。赋形剂有时还用于为调配物填充非常强效的活性成分，以允许方便和准确的给药。赋形剂的实例包含但不限于抗粘剂、粘合剂、包覆剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、调味剂、着色剂、润滑剂和防腐剂。
本文使用的术语“卤素”、“卤化物”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘基团。
术语“羟基(hydroxyl/hydroxy)”是指-OH基团。
本文使用的术语“抑制(inhibit/inhibition of)”意指以减少可测量的量或完全阻止。
在本公开的上下文中使用的术语“个体”或“患者”可以互换使用。
如本文使用，术语“配体”通常是指以某种方式与另一物质相互作用，例如结合的一种物质，例如分子或离子。参见马泰尔,A.E.(Martell,A.E.)和汉考克,R.P.(Hancock,R.P.),含金属络合物的水性溶液(Metal Complexes in Aqueous Solutions),普赖纽姆：纽约(Plenum:New York)(1996)，其通过引用整体并入本文。
本文使用的术语“脂质”是指一类不溶于极性溶剂的天然存在的(有机)化合物。在本公开的上下文中，脂质是指常规脂质、磷脂、胆固醇、用于附接PEG和配体的化学功能化脂质等。
术语“脂质双层”或“LB”是指任何定向两亲性脂质分子双层，其中烃尾面向内部以形成连续的非极性相。
术语“脂质体”或“脂囊泡”或“囊泡”可互换使用，是指由脂质双层包围的水性区室，如常规定义(参见斯特莱尔(Stryer)(1981)生物化学(Biochemistry),第2版,W.H.弗里曼公司(W.H.Freeman&Co.),第213页)。
术语“哺乳动物”是指被归类为哺乳动物的任何生物体，包含小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马和人。在本发明的一个实施例中，哺乳动物是小鼠。在本发明的另一个实施例中，哺乳动物是人。
术语“巯基”或“硫醇”是指-SH基团。
术语“转移性癌症”和“转移性疾病”是指已经扩散到局部淋巴结或远处部位的癌症，并且旨在包含AUA系统下的D期疾病和TNM系统下的T×N×M+期。
术语“纳米载体”、“纳米颗粒”和“纳米颗粒药物载体”可互换使用，是指具有水性、固体或聚合内核的纳米结构。在某些实施例中，纳米载体包括包裹(或包围或包封)多孔颗粒核心的脂质双层。在某些实施例中，纳米载体是脂质体、脂质纳米颗粒(“LNP”)或固体-脂质纳米颗粒(“SLNP”)。
术语“纳米级颗粒”、“纳米材料”、“纳米载体”和“纳米颗粒”是指其至少一个区域的尺寸(例如，长度、宽度、直径等)小于约1,000nm的结构。在一些实施例中，所述尺寸较小(例如，小于约500nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约125nm、小于约100nm、小于约80nm、小于约70nm、小于约60nm、小于约50nm、小于约40nm、小于约30nm或甚至小于约20nm)。在一些实施例中，所述尺寸在约20nm和约250nm之间(例如，约20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240或250nm)。
术语“纳米囊泡”是指直径为约20nm、或约30nm、或约40nm、或约50nm至约500nm、或至约400nm、或至约300nm、或至约200nm、或至约150nm、或至约100nm、或至约80nm的“脂质囊泡”(或平均直径在以上范围内的囊泡群)。在某些实施例中，纳米囊泡的直径范围为约40nm至约80nm，或约50nm至约70nm。
“药学上可接受的”是指无毒、惰性和/或与人或其它哺乳动物生理相容的组合物。
“药物调配”意指将不同的化学物质组合成纯药物物质以生产最终药物产品的过程。
术语“膦酸根”是指-P(＝O)(OR)2基团，其中每个R可以独立地是H、烷基、芳烷基、芳基或负电荷(即，其中实际上不存在与氧原子键合的R基团，导致氧原子上存在非共享电子对)。因此，换句话说，每个R可以存在或不存在，并且当存在时选自H、烷基、芳烷基或芳基。
术语“磷酸根”是指-OP(＝O)(OR')2基团，其中R'是H或负电荷。
术语“前药”意指在施用后代谢成药理活性药物的药物或化合物。出于本公开的目的，本发明的前药包括三(3)个组分：(i)药物部分；(ii)脂质部分；和(iii)连接单元(“LU”)。
术语“PD1前药”意指本发明的前药，其中药物部分包括PD1抑制剂。
术语“焦脂质(pyrolipid)”是指脂质和卟啉、卟啉衍生物或卟啉类似物的缀合物。在一些实施例中，焦脂质可以包括脂质缀合物，其中卟啉或其衍生物或类似物共价附接到脂质侧链。参见例如美国专利申请公开号2014/0127763。
如本文使用，术语“特异性”和“特异性结合(specifically binds/bindsspecifically)”是指本发明的纳米载体与靶标PD-1/L-1/2的选择性结合。
术语“支撑的脂质双层”意指包围多孔颗粒核心的脂质双层。在本公开中提出的这一定义是因为脂质双层位于表面上并由多孔颗粒核心支撑而表示的。在某些实施例中，脂质双层可以具有约6nm至约7nm的厚度，其包含3-4nm厚的疏水核心，加上水合亲水头基层(各自约0.9nm)，加上两个各自约0.3nm的部分水合区域。在各个实施例中，脂质体周围的脂质双层包括有效包封和密封PD1抑制剂的连续双层或基本连续双层。
术语“硫代烷基”可以是指基团-SR，其中R选自H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基及经取代的芳基。类似地，术语“硫代芳烷基”和“硫代芳基”是指-SR基团，其中R分别是芳烷基和芳基。
本文使用的“治疗”或“治疗性”以及语法上相关的术语是指对任何疾病后果的任何改善，例如存活延长、发病率降低和/或作为替代治疗方式的副产品的副作用减少；如本领域容易了解，疾病的完全根除是优选的，但不是治疗行为的必要条件。
术语“治疗有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人体中引起生物或药物反应的活性前药、纳米包封的前药或药剂的量。
术语“无支撑的脂质双层”意指脂质囊泡或脂质体中的未包覆脂质双层。
II.)前药
如本公开中所示，出于本发明的目的，经由本公开的LU(参见标题为连接单元的章节)将本发明的药物部分(参见标题为药物部分的章节)与本发明的脂质部分(参见标题为脂质的章节)缀合，形成合适的前药。出于本公开的目的，PD-1前药的形成可以利用三(3)种策略。(参见例如图8、图9和图10)。
因此，在一些实施例中，前药是包括本公开的PD-1抑制剂的药物-脂质部分。
在一个实施例中，前药包括表示为式I的以下化学结构：
在一个实施例中，前药包括表示为式II的以下化学结构：
其中在式I和式II的示范性实施例中：
并且
R3是H、Br、Cl；
R4是H、Ch3、CL；并且
R5是H，
因此，在实施例中，前药是包括式I的PD-1抑制剂的药物-脂质部分。
因此，在实施例中，前药是包括式II的PD-1抑制剂的药物-脂质部分。
在实施例中，前药是包括图8所示的PD-1抑制剂的药物-脂质部分。
在实施例中，前药是包括图9所示的PD-1抑制剂的药物-脂质部分。
在实施例中，前药是包括图10所示的PD-1抑制剂的药物-脂质部分。
在另一个实施例中，PD-1前药是包括本公开的脂质的药物-脂质部分。
在另一个实施例中，PD-1前药是包括本公开的LU的药物-脂质部分。
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1包括化学组合物PD1-PD7中的任何一种。
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1抑制剂包括化学组合物PD1-PD7中的任何一种并且进一步包括胆固醇。
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1抑制剂包括化学组合物PD1-PD7中的任何一种并且进一步包括DPPG。
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1抑制剂包括PD3并且进一步包括胆固醇。
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1抑制剂包括PD3并且进一步包括具有以下化学结构的胆固醇：
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1抑制剂包括PD6并且进一步包括胆固醇。
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1抑制剂包括PD3并且进一步包括DPPG。
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1抑制剂包括PD6并且进一步包括DPPG。
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1抑制剂包括PD3并且进一步包括胆固醇，并且其中LU是酯酶。
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1抑制剂包括PD6并且进一步包括胆固醇，并且其中LU是酯。
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1抑制剂包括PD1并且进一步包括具有以下化学式的本公开的脂质：
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1抑制剂包括PD2并且进一步包括具有以下化学式的本公开的脂质：
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1抑制剂包括PD3并且进一步包括具有以下化学式的本公开的脂质：
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1抑制剂包括PD4并且进一步包括具有以下化学式的本公开的脂质：
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1抑制剂包括PD5并且进一步包括具有以下化学式的本公开的脂质：
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1抑制剂包括PD6并且进一步包括具有以下化学式的本公开的脂质：
在另一个实施例中，前药是包括本发明的PD-1抑制剂的药物-脂质部分，其中PD-1抑制剂包括PD7并且进一步包括具有以下化学式的本公开的脂质：
在本公开的另外的实施例中，本主题提供了一种包括脂质缀合的治疗剂母体药物的PD-1抑制剂前药。在一些实施例中，前药包括：(a)一价药物部分，(b)一价脂质部分，和(c)二价连接子部分，其包括将在体内降解的连接单元，例如二硫键，其中一价药物部分和一价脂质部分通过连接子连接(例如，共价连接)。一价药物部分和一价脂质部分可以分别是化合物和脂质的一价衍生物。例如，一价衍生物可以是包括羟基、硫醇、氨基或羧酸基团的化合物或脂质的去质子化衍生物。
在本公开的另外的实施例中，主题提供了一种包括脂质缀合的治疗剂母体药物的PD-1抑制剂前药。在一些实施例中，前药包括：(a)二价药物部分，(b)二价脂质部分，和(c)二价连接子部分，其包括将在体内降解的连接物，其中二价药物部分和二价脂质部分通过连接子连接(例如，共价连接)。二价药物部分和二价脂质部分可以分别是化合物和脂质的二价衍生物。例如，二价衍生物可以是包括羟基、硫醇、氨基或羧酸基团的化合物或脂质的去质子化衍生物。
本领域的普通技术人员将了解且能够对所公开的实施例作出变化和修改，而无需更改本文公开的本发明的功能和目的。此类变化和修改既定在本公开的范围内。
III.)药物部分
本发明的另一方面提供了具有表示为PD1-PD7的下式的新型PD-1前药化合物。
本领域技术人员将了解，化合物可用作PD-1抑制剂(例如，抑制PD-1/L1和/或L2)。作为简要的背景技术，已知免疫检查点通过增强癌症逃避免疫系统和转移的能力而促进肿瘤进展。与癌症相关的最广泛研究的免疫检查点中的一个是PD-1及其配体PD-L1和PD-L2。这种蛋白受体由2号染色体上的程序性细胞死亡1基因编码，是CD28超家族的成员，在与其配体相互作用时向邻近细胞递送抑制信号。这个检查点在调节T细胞活性方面至关重要，但一旦它们被激活，PD-1就只存在于T细胞上。参见阿加塔(AGATA)等人,国际免疫学(Int.Immunol.)(1996)；第8卷:第765-772页。PD-1在结合其配体PD-1(B7-H1)和PD-2(B7-DC)时通过下调T细胞活性来帮助对T细胞发挥免疫调节作用。因此，PD-1是一种重要的免疫负性调节因子，用于标识和保护“自身”组织。参见史密斯(SMITH)等人,美国转化研究杂志(Am.J.Transl.Res.)(2019)；11(2):第529-541页。
基于前述内容，本公开描述了一类PD-1抑制剂。
在一个实施例中，本公开的药物部分包括具有以下化学结构(表示为PD1)的化合物：
在另一个实施例中，本公开的药物部分包括具有以下化学结构(表示为PD2)的化合物：
/>
在另一个实施例中，本公开的药物部分包括具有以下化学结构(表示为PD3)的化合物：
在另一个实施例中，本公开的药物部分包括具有以下化学结构(表示为PD4)的化合物：
在又一个实施例中，本公开的药物部分包括具有以下化学结构(表示为PD5)的化合物：
在另一个实施例中，本公开的药物部分包括具有以下化学结构(表示为PD6)的化合物：
在另一个实施例中，本公开的药物部分包括具有以下化学结构(表示为PD7)的化合物：
本领域的普通技术人员将了解且能够对所公开的实施例作出变化和修改，而无需更改本文公开的本发明的功能和目的。此类变化和修改既定在本公开的范围内。
IV.)脂质
一般而言，并且出于本公开的目的，术语“脂质”以其最广泛的意义使用，并且包括脂质的几个子类，包含但不限于磷脂/脂肪酸。如本领域技术人员所了解，磷脂代表一类脂质，是所有细胞膜的主要组分。磷脂可以形成脂质双层，因为它们具有两亲特性。磷脂分子的结构通常由两个疏水脂肪酸“尾”和一个亲水“头”组成，所述亲水“头”由可以用如胆碱、乙醇胺或丝氨酸等简单的有机分子修饰的磷酸根基团组成。这两种组分通常由甘油分子连结在一起。本发明的磷脂/脂肪酸的代表性列表在表III中列出。
作为简要的背景技术，在最基本的水平上，脂质体的性质取决于其组成中的各种脂质物种之间微妙的物理化学相互作用。单个脂质可以组合以形成包含双层在内的无数超结构，可以调整双层性质以调节药物释放和膜稳定性。在简化的双层模型中，酰基链长度决定双层厚度和相变温度(Tm)，酰基链饱和度控制双层流动性，并且头基相互作用影响脂质间和脂质内的分子力。脂质体行为可以通过将合成脂质，例如脂质前药、融合脂质和功能化脂质掺入双层来调节。参见科利(KOHLI)等人,控制释放杂志(J.Control Release),0:第274-287页(2014年9月28日)。
在本公开的一个实施例中，PD-1前药包括一价脂质部分。
在一个实施例中，PD-1前药包括二价脂质部分。
在一个实施例中，脂质包括具有以下化学结构的胆固醇：
在一个实施例中，脂质包括具有以下化学结构的DPPG：
在一个实施例中，脂质包括具有以下化学结构的DMPG：
在一个实施例中，脂质包括具有以下化学结构的溶血PC：
在一个实施例中，脂质包括具有以下化学结构的(Δ9-顺式)PG：
在一个实施例中，脂质包括具有以下化学结构的大豆溶血PC：
在一个实施例中，脂质包括具有以下化学结构的PG：
在一个实施例中，脂质包括具有以下化学结构的C16 PEG2000神经酰胺：
在一个实施例中，脂质包括具有以下化学结构的胆固醇半琥珀酸酯(“CHEMS”)：
作为参考，本文公开的脂质的化学式和缩写的完整列表在表I中列出。
在其它实施例中，脂质包括本文公开并在表III中列出的磷脂/脂肪酸。
在另一个实施例中，脂质包括硬脂酸。
此外，本公开的PD-1前药和/或脂质体可以包括一或多种辅助脂质，其在本文中也被称为“辅助脂质组分”。辅助脂质组分优选地选自包括以下的群组：磷脂和类固醇。磷脂优选地是磷酸的二酯和单酯。磷脂的优选成员是磷酸甘油酯和鞘脂。如本文使用，类固醇是基于部分氢化的环戊并[a]菲的天然存在和合成化合物。优选地，类固醇含有21至30个C原子。特别优选的类固醇是胆固醇。
需要注意的是，尽管不希望被任何理论所束缚，但是由于根据本发明的脂质组合物中所含的辅助脂质的特定摩尔百分比，所述辅助脂质可以是不含PEG的辅助脂质或者特别是含PEG的辅助脂质，可以实现令人惊讶的效果，尤其是在任何这种辅助脂质的含量含在本文指定的浓度范围内的情况下。
在本发明的另一方面，优选地以脂质复合物或脂质体形式存在的脂质组合物优选地表现出中性或总体阴离子电荷。阴离子脂质优选地是本文所述的任何中性或阴离子脂质。在一个优选实施例中，脂质组合物包括任何辅助脂质或辅助脂质组合以及本文所述的任何PD-1抑制剂(例如，PD3)。在另一个实施例中，含有核酸的根据本发明的组合物形成脂质复合物。在优选实施例中，本文使用的术语脂质复合物是指由中性或阴离子脂质、中性辅助脂质和本发明的PD-1抑制剂构成的组合物。关于本领域中的辅助脂质的使用的参考，参见例如美国专利申请公开2011/0178164；奥赫达(OJEDA)等人,国际药剂学杂志(Int.J.ofPharmaceutics)(2016年3月)；达布科夫斯卡(DABKOWSKA)等人,皇家学会界面杂志(J.R.Soc.Interface)9,第548-561页(2012)；和望月(MOCHIZUKI)等人,生物化学与生物物理学报(Biochimica et.Biophysica Acta),1828,第412-418页(2013)。
在一个优选实施例中，本发明的辅助脂质包括表II中列出的辅助脂质。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是胆固醇，并且其中药物部分是PD1。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是胆固醇，并且其中药物部分是PD2。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是胆固醇，并且其中药物部分是PD3。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是胆固醇，并且其中药物部分是PD4。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是胆固醇，并且其中药物部分是PD5。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是胆固醇，并且其中药物部分是PD6。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是胆固醇，并且其中药物部分是PD7。在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是胆固醇，并且其中药物部分是PD3，并且其中PD前药具有以下化学结构：
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是胆固醇，并且其中药物部分是PD1-P7中的任何一种，进一步包括LU，并且其中LU是酯。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是胆固醇，并且其中药物部分是PD1-P7中的任何一种，进一步包括LU，并且其中LU是酯，进一步包括辅助脂质组分，其中辅助脂质组分包括表II的辅助脂质。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是DPPG，并且其中药物部分是PD1。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是DPPG，并且其中药物部分是PD2。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是DPPG，并且其中药物部分是PD3。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是DPPG，并且其中药物部分是PD4。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是DPPG，并且其中药物部分是PD5。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是DPPG，并且其中药物部分是PD6。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是DPPG，并且其中药物部分是PD7。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是DPPG，并且其中药物部分是PD1-PD7中的任何一种，并且其中DPPG是一价或二价的(即，每个前药包括脂质和1或2个药物分子)。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是DPPG，并且其中药物部分是PD1-P7中的任何一种，进一步包括LU，并且其中LU是酯。
在一个实施例中，PD-1前药包括本发明的脂质，其中脂质是DPPG，并且其中化学组合物是PD1-P7中的任何一种，进一步包括LU，并且其中LU是酯，进一步包括辅助脂质组分，其中辅助脂质组分包括表II的辅助脂质。
本领域的普通技术人员将了解且能够对所公开的实施例作出变化和修改，而无需更改本文公开的本发明的功能和目的。此类变化和修改既定在本公开的范围内。
V.)连接单元(“LU”)
在一些实施例中，目前公开的主题提供了包括药物-脂质缀合物的前药，所述药物-脂质缀合物包含可生物降解的连接物，例如酯、硫酯和本领域已知的其它连接子。
本文阐述了酯化学的示范性实施例：
在一些实施例中，前药是药物-脂质缀合物，其中药物-脂质缀合物被酯酶切割。
在一个实施例中，本发明的前药包括使用以下方案的经由仲胺、仲酰胺或仲苯胺的LU：
示范性合成如下：
包括仲胺、仲酰胺或仲苯胺的前药结构的裂解是在以下示范性合成中经由仲胺、仲酰胺或仲苯胺前药的酯酶水解获得的：
仲胺、仲酰胺或仲苯胺前药的酯酶水解
其中：
R1-NH-R2可以是具有仲胺、仲酰胺或仲苯胺的任何分子。
在一个实施例中，PD3药物部分的仲酰胺氮经由羟甲基氨基甲酸酯连接子与胆固醇缀合。
本领域的普通技术人员将了解且能够对所公开的实施例作出变化和修改，而无需更改本文公开的本发明的功能和目的。此类变化和修改既定在本公开的范围内。
VI.)纳米载体
一般而言，并且出于本公开的目的，纳米载体在本发明的范围内。纳米载体是一种纳米材料，被用作如药物等另一种物质的运输模块。常用的纳米载体包含胶束、聚合物、碳基材料、脂质体和其它物质。由于尺寸小，因此纳米载体可以将药物递送到身体周围的其它不可及部位。纳米载体可以包含聚合物缀合物、聚合纳米颗粒、脂质基载体、树枝状聚合物、碳纳米管和金纳米颗粒。脂质基载体包含脂质体、固体-脂质纳米颗粒和胶束。在某些实施例中，纳米载体是脂质体、脂质纳米颗粒(“LNP”)或固体-脂质纳米颗粒(“SLNP”)。
此外，纳米载体在药物递送过程中是有用的，因为它们可以将药物递送到部位特异性靶标，允许药物在某些器官或细胞中递送而在其它器官或细胞中不递送。部位特异性带来了主要治疗益处，因为它防止药物被递送到错误的地方。此外，纳米载体表现出在化疗中使用的前景，因为它们可以帮助减少化疗对身体周围的健康、快速生长的细胞的不利、更广泛的毒性。由于化疗药物可能对人体细胞具有极大的毒性，因此将它们递送到肿瘤而不释放到身体的其它部位是很重要的。
一般而言，纳米载体可以通过四(4)种方法递送药物，包含被动靶向、主动靶向、pH特异性和温度特异性。
被动靶向是指纳米载体沿着肿瘤的血管系统移动，被捕获并在肿瘤中积累的能力。这种积累是由增强的渗透性和滞留效应引起的。肿瘤的渗漏血管系统是在肿瘤中形成的血管网络，其含有许多小孔。这些孔允许纳米载体进入，但也含有许多允许纳米载体被捕获的弯曲段。随着更多的纳米载体被捕获，药物在肿瘤部位处积累。这种积累导致大剂量的药物被直接递送到肿瘤部位。
主动靶向涉及在纳米载体表面上并入靶向模块，例如配体或抗体，这些模块对身体周围的某些类型的细胞具有特异性。通常，纳米载体具有高表面积/体积比，允许在它们的表面上并入多个配体。
此外，某些纳米载体将仅在特定的pH范围内释放它们所含有的药物。pH特异性也允许纳米载体将药物直接递送到肿瘤部位。这是因为肿瘤通常比正常人体细胞更偏酸性，pH为6.8左右。正常组织的pH为7.4左右。因此，仅在某些pH范围下释放药物的纳米载体因此可以用于仅在酸性肿瘤环境中释放药物。由于酸性环境降解纳米载体的结构，高酸性环境导致药物释放。通常，这些纳米载体不会在中性或碱性环境中释放药物，有效地靶向肿瘤的酸性环境，同时不影响正常的身体细胞。这种pH敏感性也可以在胶束系统中通过向胶束中加入共聚物链来诱导，所述胶束已经被确定为以不依赖于pH的方式起作用。参见吴(WU)等人,生物材料(Biomaterials),34(4):1213-1222(2012)。这些胶束-聚合物复合物也有助于防止癌细胞产生多药耐药性。低pH环境触发胶束聚合物的快速释放，导致大部分药物立即释放，而不是像其它药物治疗那样逐渐释放。
此外，已证明一些纳米载体在某些温度下也可更有效地递送药物。由于肿瘤温度通常高于身体其它部位的温度，为40℃左右，这种温度梯度有助于为肿瘤特异性部位递送提供保障。参见礼萨伊(REZAEI)等人,聚合物(Polymer),53(16):3485-3497(2012)。
如本文所公开，脂质基纳米载体，例如脂质体在本发明的范围内。脂质基纳米颗粒(LBNP或LNP)，例如脂质体、固体-脂质纳米颗粒(SLNP)和纳米结构脂质载体(NLC)可以运输疏水和亲水分子，表现出非常低的毒性或无毒性，并通过延长药物的半衰期和控制药物的释放来增加药物作用时间。脂质纳米颗粒可以包含化学修饰，以避免被免疫系统检测(神经节苷脂或聚乙二醇(PEG))或改善药物的溶解度。此外，它们可以制备成对pH敏感的调配物，以便在酸性环境中促进药物释放，并且它们还可以与识别肿瘤细胞或其受体(例如，叶酸(FoA))的小分子或抗体缔合。纳米药物也可以与其它治疗策略组合使用，以改善患者的反应。参见加西亚-皮内尔(GARCIA-PINEL)等人,纳米材料(Nanomaterials)9(639)(2019)。
在各个实施例中，本文所述的硅质体(silicasome)药物载体包括包覆有脂质双层的多孔二氧化硅(或其它材料)纳米颗粒(例如，具有表面并限定适于在其中接收分子的多个孔的二氧化硅体)。纳米颗粒被称为二氧化硅纳米颗粒的事实并不排除二氧化硅以外的材料也可掺入二氧化硅纳米颗粒中。在一些实施例中，二氧化硅纳米颗粒可以是基本球形的，其具有穿过表面的多个孔开口，提供通向孔的通路。然而，在各个实施例中，二氧化硅纳米颗粒可以具有除了基本球形之外的形状。因此，例如，在某些实施例中，二氧化硅纳米颗粒可以是基本卵形、杆形、基本规则多边形、不规则多边形等。
通常，二氧化硅纳米颗粒包括二氧化硅体，其限定了孔开口之间的外表面以及孔内的侧壁。孔可以延伸通过二氧化硅体到达另一个孔开口，或者孔可以仅部分延伸通过二氧化硅体，使得它具有由二氧化硅体限定的底面。
在一些实施例中，二氧化硅主体是中孔的。在其它实施例中，二氧化硅主体是微孔的。如本文使用，“中孔”意指具有直径在约2nm和约50nm之间的孔，而“微孔”意指具有直径小于约2nm的孔。通常，孔可以是任何尺寸，但是在典型实施例中，其足够大以在其中含有一或多种治疗化合物。在此类实施例中，孔允许小分子，例如治疗化合物，如抗癌化合物粘附或结合到孔的内表面，并在用于治疗性目的时从二氧化硅体中释放出来。在一些实施例中，孔是基本圆柱形的。
在某些实施例中，纳米颗粒包括孔径在约1nm和约10nm之间或在约2nm和约8nm之间的孔。在某些实施例中，纳米颗粒包括孔径在约1nm和约6nm之间或在约2nm和约5nm之间的孔。其它实施例包含孔径小于2.5nm的颗粒。
在其它实施例中，孔径在1.5和2.5nm之间。具有其它孔尺寸的二氧化硅纳米颗粒可以通过例如在二氧化硅纳米颗粒的制备期间使用不同的表面活性剂或溶胀剂来制备。在各个实施例中，纳米颗粒可以包含大至约1000nm(例如，平均或中值直径(或另一特征尺寸))的颗粒。然而，在各个实施例中，纳米颗粒通常小于500nm或小于约300nm，因为通常大于300nm的颗粒在进入活细胞或血管窗孔方面可能不太有效。在某些实施例中，纳米颗粒的尺寸范围为约40nm、或约50nm、或约60nm至约100nm、或至约90nm、或至约80nm、或至约70nm。在某些实施例中，纳米颗粒的尺寸范围为约60nm至约70nm。一些实施例包含平均最大尺寸在约50nm和约1000nm之间的纳米颗粒。其它实施例包含平均最大尺寸在约50nm和约500nm之间的纳米颗粒。其它实施例包含平均最大尺寸在约50nm和约200nm之间的纳米颗粒。
在一些实施例中，平均最大尺寸大于约20nm、大于约30nm、大于约40nm或大于约50nm。其它实施例包含平均最大尺寸小于约500nm、小于约300nm、小于约200nm、小于约100nm或小于约75nm的纳米颗粒。如本文使用，纳米颗粒的尺寸是指初级颗粒的平均或中值尺寸，如通过透射电子显微术(TEM)或本领域已知的类似可视化技术测量。中孔二氧化硅纳米颗粒的另外的实例包含但不限于MCM-41、MCM-48和SBA-15。参见卡蒂亚雷(KATIYARE)等人,色谱杂志(J.Chromotog.)1122(1-2):13-20(2006)。
制造多孔二氧化硅纳米颗粒的方法是本领域技术人员熟知的。在某些实施例中，通过使原硅酸四乙酯(TEOS)与由胶束棒制成的模板反应来合成中孔二氧化硅纳米颗粒。结果是纳米尺寸的球或棒的集合，充满了规则布置的孔。然后，可以通过用调节至适当pH的溶剂洗涤来去除模板(参见例如特雷温(TREWYN)等人(2007)化学工程杂志(Chem.Eng.J.)137(1):23-29)。
在某些实施例中，也可以使用简单的溶胶-凝胶法合成中孔颗粒(参见例如南迪延托(NANDIYANTO)等人(2009)微孔和中孔材料(Microporous and Mesoporous Mat.)120(3):447-453)。在某些实施例中，原硅酸四乙酯也可以与作为模板的另外的聚合物单体一起使用。在某些实施例中，使用3-巯基丙基)三甲氧基硅烷(MPTMS)代替TEOS。
在某些实施例中，中孔二氧化硅纳米颗粒是通过孟(MENG)等人(2015)ACS纳米(ACS Nemo),9(4):3540-3557描述的溶胶/凝胶程序的改进而合成的核心。
尽管本文描述的方法已经针对多孔二氧化硅纳米颗粒(例如，中孔二氧化硅)进行了说明，但是本领域技术人员将会认识到，类似的方法可以用于其它多孔纳米颗粒。可以用于药物递送纳米颗粒的许多其它中孔材料是本领域技术人员已知的。例如，在某些实施例中，可以利用中孔碳纳米颗粒。
中孔碳纳米颗粒是本领域技术人员熟知的(参见例如黄(HUANG)等人(2016)碳(Carbon),101:135-142；朱(ZHU)等人(2014)亚洲药物科学杂志(Asian J.Pharm.Sci.),9(2):82-91；等)。
类似地，在某些实施例中，可以利用中孔聚合颗粒。孟(MENG)等人(2006)化学材料(Chem.Mat.)6(18):4447-4464报道了通过蒸发诱导自组装策略从三嵌段共聚物与可溶性低分子量酚醛树脂前体(甲阶酚醛树脂)的有机-有机组装合成高度有序的中孔聚合物和碳框架。
本文描述的纳米颗粒是说明性的而非限制性的。使用本文提供的教导，本领域技术人员将可获得许多其它脂质双层包覆的纳米颗粒。
在一个实施例中，本发明教导了包括PD-1抑制剂的纳米载体。
在一个实施例中，本发明教导了包括PD-1前药的纳米载体。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括胆固醇。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括DPPG。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括胆固醇，并且其中脂质体进一步包括PD-1前药。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括胆固醇，并且其中脂质体进一步包括PD1。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括胆固醇，并且其中脂质体进一步包括PD2。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括胆固醇，并且其中脂质体进一步包括PD3。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括胆固醇，并且其中脂质体进一步包括PD3(表示为LNP-PD3)。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括胆固醇，并且其中脂质体进一步包括PD4。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括胆固醇，并且其中脂质体进一步包括PD5。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括胆固醇，并且其中脂质体进一步包括PD6。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括胆固醇，并且其中脂质体进一步包括PD7。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括DPPG，并且其中脂质体进一步包括PD-1抑制剂。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括DPPG，并且其中脂质体进一步包括PD1。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括DPPG，并且其中脂质体进一步包括PD2。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括DPPG，并且其中脂质体进一步包括PD3。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括DPPG，并且其中脂质体进一步包括PD4。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括DPPG，并且其中脂质体进一步包括PD5。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括DPPG，并且其中脂质体进一步包括PD6。
在一个实施例中，本发明教导了包括脂质体的纳米载体，其中脂质包括DPPG，并且其中脂质体进一步包括PD7。在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)的纳米载体，所述固体-脂质纳米颗粒包括PD-1抑制剂。
在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)的纳米载体，所述固体-脂质纳米颗粒包括PD-1-前药。
在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)的纳米载体，其中脂质是胆固醇，并且其中SLNP进一步包括PD1。
在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)的纳米载体，其中脂质是胆固醇，并且其中SLNP进一步包括PD2。
在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)的纳米载体，其中脂质是胆固醇，并且其中SLNP进一步包括PD3。
在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(“SLNP”)的纳米载体，其中固体-脂质纳米颗粒包括胆固醇，并且其中固体-脂质纳米颗粒进一步包括PD3(表示为SLNP-PD3)。
在另一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(“SLNP”)的纳米载体，其中固体-脂质纳米颗粒包括胆固醇，并且其中固体-脂质纳米颗粒进一步包括PD3，并且其中SLNP与TR5共同调配(表示为SLNP-PD3-TR5)。
在另一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(“SLNP”)的纳米载体，其中固体-脂质纳米颗粒包括胆固醇，并且其中固体-脂质纳米颗粒进一步包括PD3，并且其中SLNP与AR5共同调配(表示为SLNP-PD3-AR5)。
在另一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(“SLNP”)的纳米载体，其中固体-脂质纳米颗粒包括胆固醇，并且其中固体-脂质纳米颗粒进一步包括PD3，并且其中SLNP与AR5共同调配，并且进一步其中SLNP与阿霉素(DOX)共同调配(表示为SLNP-PD3-AR5-DOX)。
在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)的纳米载体，其中脂质是胆固醇，并且其中SLNP进一步包括PD4。
在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)的纳米载体，其中脂质是胆固醇，并且其中SLNP进一步包括PD5。
在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)的纳米载体，其中脂质是胆固醇，并且其中SLNP进一步包括PD6。
在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)的纳米载体，其中脂质是胆固醇，并且其中SLNP进一步包括PD7。
在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)的纳米载体，其中脂质是DPPG，并且其中SLNP进一步包括PD1。
在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)的纳米载体，其中脂质是DPPG，并且其中SLNP进一步包括PD2。
在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)的纳米载体，其中脂质是DPPG，并且其中SLNP进一步包括PD3。
在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)的纳米载体，其中脂质是DPPG，并且其中SLNP进一步包括PD4。
在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)的纳米载体，其中脂质是DPPG，并且其中SLNP进一步包括PD5。
在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)的纳米载体，其中脂质是DPPG，并且其中SLNP进一步包括PD6。
在一个实施例中，本发明教导了包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)的纳米载体，其中脂质是DPPG，并且其中SLNP进一步包括PD7。
在另一个优选实施例中，本发明的固体-脂质纳米颗粒包括具有以下比例的组合物：
SLNP的成分 量(％w/w)
脂质1(脂质-前药) 1-95
脂质2(脂质-前药) 0-40
辅助脂质 0-80
DSPE-PEG2000 0-10
稳定剂 0.5-20
其中脂质1包括PD-1-前药，其中脂质部分包括胆固醇，并且其中辅助脂质是表II中列出的辅助脂质，并且其中稳定剂选自由以下组成的群组：聚乙烯醇(例如，Moliwol488)、泊洛沙姆(例如，Pluronic F127)、吐温80、PEG、环糊精和Kolliphor RH 40，并且其中脂质2(脂质前药)包括本公开的脂质前药或选自由以下组成的群组的脂质前药：AR5、TR5抑制剂(例如，ID3-STEA、ID3-CHEM、AR5-STEA、TR3-STEA、ID1-CHOL等)、MPLA和替拉莫德。
在另一个优选实施例中，本发明的固体-脂质纳米颗粒包括具有以下比例的组合物：
SLNP的成分 量(％w/w)
脂质1(脂质-前药) 1-95
脂质2(脂质-前药) 0-40
辅助脂质 0-80
DSPE-PEG2000 0-10
稳定剂 0.5-20
其中脂质1包括PD3-前药，其中脂质部分包括胆固醇，并且其中辅助脂质是表II中列出的辅助脂质，并且其中稳定剂选自由以下组成的群组：聚乙烯醇(例如，Moliwol488)、泊洛沙姆(例如，Pluronic F127)、吐温80、PEG、环糊精和Kolliphor RH 40，并且其中脂质2(脂质前药)包括本公开的脂质前药或选自由以下组成的群组的脂质前药：AR5、TR5抑制剂(例如，ID3-STEA、ID3-CHEM、AR5-STEA、TR3-STEA、ID1-CHOL等)、MPLA和替拉莫德。
本领域的普通技术人员将了解且能够对所公开的实施例作出变化和修改，而无需更改本文公开的本发明的功能和目的。此类变化和修改既定在本公开的范围内。
本公开的范围教导了使用本发明的调配前药的三(3)种可能的治疗方式。参见PCT专利公开号WO2018/213631。
第一治疗方式涉及将PD-1前药连同另一种治疗剂(例如，抑制PD-1/L1/L2的另一种调配前药、化疗剂(例如，ICD诱导化疗)等)一起组合到允许全身(或局部)生物分布和药物递送到肿瘤部位的单一脂质体中。双重递送方法实现了适应性和先天性免疫的协同增强，导致动物存活的显著改善。在某些实施例中，纳米载体包括囊泡(即，包围流体的脂质双层)。
第二治疗方式涉及将抑制PD-1/L1/L2的试剂连同包括PD-1/L1/L2抑制剂的脂质(例如，脂质体)一起局部递送到肿瘤或肿瘤周围区域。证明了这种PD-1/L1/L2抑制剂连同PD-1前药一起的局部递送诱导了细胞毒性肿瘤杀灭和局部部位处的肿瘤收缩。这些适应性免疫反应伴随着先天性免疫系统的增强，如CRT表达所反映，以及DC群，特别适合于产生细胞毒性T细胞反应的DC群的激活。
第三治疗方式涉及利用垂死癌细胞(例如，KPC细胞)进行疫苗接种，其中离体诱导PD-1/L1/L2的抑制。发现这种疫苗接种可以产生全身免疫反应，所述反应可以干扰远处部位的肿瘤生长，并允许过继转移至非免疫动物。本领域技术人员将了解并能够进行本文提供的治疗方式的方法。
VII.)脂质体
在一个方面，目前公开的主题基于提供本公开的前药(参见标题为前药的章节)的方法，所述前药适于掺入包括脂质包覆层的纳米载体中以提供相对应前药的增强递送，并且适于提供包含前药的组合疗法。使用本发明的前药的优点包含有利于受控调配到本公开的LNP(例如，脂质体)中。这使得前药在全身循环期间保持无活性的形式，这使得脂质体在被细胞吞噬后，例如在肿瘤内释放活性剂。
在某些实施例中，将一或多种PD-1前药(例如，式I、式2和/或PD1-PD7中教导的任何一或多种PD-1前药抑制剂)(参见标题为前药的章节)调配成脂质部分，其在水性溶液中形成囊泡(例如，脂质体)结构或可以形成包括脂质体的脂质双层的组分。脂质体可以直接使用，作为组合调配物(例如，与本文公开的另一种药物部分或治疗方式组合)中的组分提供。
在某些实施例中，与PD-1前药一起调配的脂质体包括脂质、PHGP、维生素E、胆固醇和/或脂肪酸。
在一个实施例中，脂质体包括胆固醇。
在一个实施例中，脂质体包括DPPG。
在一个实施例中，脂质体包括DMPG。
在一个实施例中，脂质体溶血PC。
在一个实施例中，脂质体(Δ9-顺式)PG。
在一个实施例中，脂质体包括大豆溶血PC。
在一个实施例中，脂质体包括PG。
在一个实施例中，脂质体包括PA-PEG3-甘露糖。
在一个实施例中，脂质体包括C16 PEG2000神经酰胺。
在一个实施例中，脂质体包括MPLA。
在一个实施例中，脂质体包括CHEMS。
在一个实施例中，脂质体包括硬脂酸。
在一个实施例中，脂质体包括表III中列出的磷脂。
在一个实施例中，脂质体包括PD1-PD7中的任何一种，并且进一步包括DPPG，并且进一步包括LU，其中所述LU是酯。
在一个实施例中，脂质体包括PD1-PD7中的任何一种，并且进一步包括胆固醇，并且进一步包括LU，其中所述LU是酯。
在一个实施例中，脂质体包括PD1-PD7中的任何一种，并且进一步包括DPPG，并且进一步包括LU，其中所述LU是酯，并且进一步包括表II中列出的辅助脂质。
在一个实施例中，脂质体包括PD1-PD7中的任何一种，并且进一步包括胆固醇，并且进一步包括LU，其中所述LU是酯，并且进一步包括表II中列出的辅助脂质。
在一个实施例中，脂质体包括PD3，并且进一步包括DPPG，并且进一步包括LU，其中所述LU是酯，并且进一步包括表II中列出的辅助脂质。
在一个实施例中，脂质体包括PD3，并且进一步包括胆固醇，并且进一步包括LU，其中所述LU是酯，并且进一步包括表II中列出的辅助脂质。
在一个实施例中，脂质体包括PD6，并且进一步包括DPPG，并且进一步包括LU，其中所述LU是酯，并且进一步包括表II中列出的辅助脂质。
在一个实施例中，脂质体包括PD6，并且进一步包括胆固醇，并且进一步包括LU，其中所述LU是酯，并且进一步包括表II中列出的辅助脂质。
在一个实施例中，本公开的脂质体包括与一或多种另外的免疫调节剂共同调配的PD-1前药，其中免疫调节剂包含但不限于免疫原性细胞死亡诱导化疗剂、toll受体激动剂、sting激动剂、CTLA4抑制剂和/或其前药。
在一个优选实施例中，脂质体包括与ICD诱导化疗剂共同调配的PD-1前药。
在一个优选实施例中，脂质体包括与ICD诱导化疗剂共同调配的PD-1前药，所述ICD诱导化疗剂选自以下列表：阿霉素(DOX)、米托蒽醌(MTO)、奥沙利铂(OXA)、环磷酰胺(CP)、硼替佐米、卡非佐米或紫杉醇。
在一个优选实施例中，脂质体包括与Toll受体TLR激动剂/前药共同调配的PD-1前药。
在另一个优选实施例中，Toll受体TLR激动剂/前药选自由以下组成的群组：TR3、TR4、TR5和TR6。
在一个优选实施例中，脂质体包括与Toll受体(TLR)激动剂/前药共同调配的PD-1前药，所述Toll受体激动剂/前药选自以下列表：瑞喹莫德(R848)、加地喹莫德、852A、DSR6434、替拉莫德、CU-T12-9、单磷酰脂质A(MPLA)、或/>
在一个优选实施例中，脂质体包括与IDO-1抑制剂/前药共同调配的PD-1前药。
在一个优选实施例中，脂质体包括与IDO-1抑制剂/前药共同调配的PD-1前药，所述IDO-1抑制剂/前药选自以下列表：D-1-甲基色氨酸(D-1-MT)、L-1-甲基色氨酸(L-1-MT)、艾卡哚司他、林罗司他或那伏莫德。
在一个优选实施例中，脂质体包括与阿霉素(DOX)共同调配的PD-1前药。
在一个优选实施例中，脂质体包括与米托蒽醌(MTO)共同调配的PD-1前药。
在一个优选实施例中，脂质体包括与阿霉素(DOX)共同调配的PD-1前药和IDO前药。
在一个优选实施例中，脂质体包括与米托蒽醌(MTO)和IDO前药共同调配的PD-1前药。
在一个优选实施例中，脂质体包括与阿霉素(DOX)和TLR激动剂/前药共同调配的PD-1前药。
在一个优选实施例中，脂质体包括与米托蒽醌(MTO)和TLR激动剂/前药共同调配的PD-1前药。
在一个优选实施例中，脂质体包括与阿霉素(DOX)、和IDO前药和TLR激动剂/前药共同调配的PD-1前药。
在一个优选实施例中，脂质体包括与米托蒽醌(MTO)、和IDO前药和TLR激动剂/前药共同调配的PD-1前药。
在一个优选实施例中，脂质体包括与TGFβ拮抗剂/前药共同调配的PD-1前药。
在一个优选实施例中，脂质体包括与A2aR拮抗剂/前药共同调配的PD-1前药。
在另一个优选实施例中，A2aR拮抗剂/前药进一步包括AR5。
在一个优选实施例中，脂质体包括与TLR激动剂/前药和IDO前药共同调配的PD-1前药。
在一个优选实施例中，脂质体包括与阿霉素(DOX)共同调配的PD3。
在一个优选实施例中，脂质体包括与米托蒽醌(MTO)共同调配的PD3。
在一个优选实施例中，脂质体包括与阿霉素(DOX)共同调配的PD6。
在一个优选实施例中，脂质体包括与米托蒽醌(MTO)共同调配的PD6。
在一个优选实施例中，脂质体包括与阿霉素(DOX)和/或IDO前药和/或TLR激动剂/前药共同调配的PD3。
在一个优选实施例中，脂质体包括与米托蒽醌(MTO)和/或IDO前药和/或TLR激动剂/前药共同调配的PD3。
在一个优选实施例中，脂质体包括与阿霉素(DOX)和/或IDO前药和/或TLR激动剂/前药共同调配的PD6。
在一个优选实施例中，脂质体包括与米托蒽醌(MTO)和/或IDO前药和/或TLR激动剂/前药共同调配的PD6。
在另一个优选实施例中，脂质体包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)，其包括包括PD-1前药的脂质体。
本领域技术人员将了解和理解，溶解度是技术人员在药物开发过程中面临的最常见的问题之一。药物/抗癌剂经由脂质分子(即，脂质基前药)的化学缀合提供了解决在水悬浮液中调配药物的问题的平台。利用脂质缀合物(脂质基前药)递送药物的主要优点在于其改善药代动力学/半衰期和靶向递送的能力。
通过适当选择脂质分子，可以使用本领域已知的技术将脂质基前药整合/调配在脂质体调配物中，这比常规药物递送系统具有更多优点。(科利(KOHLI)等人,控释杂志(J.Control Release),0:第274-287页(2014年9月28日)；和加西亚-皮内尔(GARCIA-PINEL)等人,纳米材料(Nanomaterials)9:638(2019)。将脂质-前药与脂质体组合的优点是双重的：(i)含有脂质-前药的脂质体不仅增加了药物/前药本身的溶解度，而且(ii)还具有包封多种药物(亲水和亲脂药物)的能力(参见标题为纳米载体的章节)。
出于本公开的目的，脂质体调配物的主要优点如下：
i)脂质体调配物具有生物相容性/生物降解性且无一般毒性；
ii)取决于所需目的的尺寸和表面电荷的灵活性和可操纵性。出于本公开的目的，脂质体调配物可以具有直径范围为40-150nm的尺寸和-40至+40mV的表面电荷；和
iii)本发明的脂质体具有单一或多种脂质前药作为脂质体的组成脂质部分。此外，可以在这些脂质体中(在脂质双层中或在亲水核心中)调配具有不同的溶解度曲线(亲水性或亲脂性)的多种药物(例如，以不同的作用机制起作用)。
如本领域普通技术人员将了解，制造脂质体的所有方法涉及四(4)个基本阶段：
(i)从有机溶剂中干燥脂质；
(ii)将脂质分散在水性溶液中；
(iii)纯化所得脂质体；和
(iv)分析最终产品。
参见阿克巴扎德(AKBARZADEH)等人,纳米研究快报(Nanoscale ResearchLetters),8:102(2013)。
本发明的另一方面公开了脂质体包封技术(LET)，这是一种用于传递药物的递送技术。LET是一种生成被称为脂质体的亚微观泡沫的方法，所述脂质体可封装许多材料。这些“脂质体”在其内容物周围形成屏障，可抵抗口腔和胃中的酶、碱性溶液、消化液、胆盐和人体内生成的肠道菌群以及自由基。因此，脂质体的内容物被保护免受氧化和降解。这种保护性磷脂屏蔽或屏障保持完好无损，直到脂质体的内容物被递送到将利用所述内容物的确切靶腺、器官或系统(参见标题为纳米载体的章节)。
在一个实施例中，使用多种不同比例的PD-1前药、脂质和/或脂质前药合成本公开的脂质体。如本文所公开，PD-1前药可以包括本文所公开的辅助脂质(参见例如表II)。
在一个实施例中，使用多种不同比例的PD-1前药、脂质和/或脂质前药合成本公开的脂质体。如本文所公开，PD-1前药可以进一步包括DSPE-PEG。
在一个优选实施例中，本发明的脂质体包括具有以下比例的组合物：
脂质体的成分 量(％w/w)
脂质1(脂质-前药) 5-60
脂质2(脂质-前药) 0-60
辅助脂质 0-50
DSPEG-PEG 2000 2-5
在另一个优选实施例中，本发明的脂质体包括具有以下比例的组合物：
在另一个优选实施例中，本发明的脂质体包括具有以下比例的组合物：
脂质体的成分 量(％w/w)
脂质1(脂质-前药) 5-60
辅助脂质 0-50
DSPEG-PEG 2000 2-5
其中脂质1包括PD3和胆固醇。
在另一个优选实施例中，本发明的脂质体包括具有以下比例的组合物：
脂质体的成分 量(％w/w)
脂质1(脂质-前药) 5-60
辅助脂质 0-50
DSPEG-PEG 2000 2-5
其中脂质1包括PD6和胆固醇。
在另一个优选实施例中，本发明的脂质体包括具有以下比例的组合物：
脂质体的成分 量(％w/w)
脂质1(脂质-前药) 5-60
辅助脂质 0-50
DSPEG-PEG 2000 2-5
其中脂质1包括PD3和DPPG。
在另一个优选实施例中，本发明的脂质体包括具有以下比例的组合物：
脂质体的成分 量(％w/w)
脂质1(脂质-前药) 5-60
辅助脂质 0-50
DSPEG-PEG 2000 2-5
其中脂质1包括PD6和DPPG。
本领域的普通技术人员将了解且能够对所公开的实施例作出变化和修改，而无需更改本文公开的本发明的功能和目的。此类变化和修改既定在本公开的范围内。
VIII.)药物调配物
如本文使用，术语“药物(drug)”与“药物(pharmaceutical)”同义。在某些实施例中，将本公开的脂质体制成包封剂型并给予患者以用于治疗疾病。
一般而言，药物调配是将不同的化学物质组合成纯药物物质以生产最终药物产品的过程。调配物研究涉及开发一种既稳定又可被患者接受的药物制剂。对于口服药物，这通常涉及将药物掺入片剂或胶囊中。重要的是要了解，除了药物本身之外，剂型还含有多种其它物质，必须进行研究以确保药物与这些其它物质相容。
赋形剂是用作药物产品的活性成分的载体的非活性物质，在这种情况下是包括PD-1前药的脂质体。此外，赋形剂可以用于辅助药物产品的制造过程。然后，将活性物质溶解或与赋形剂混合。赋形剂有时还用于为调配物填充非常强效的活性成分，以允许方便和准确的给药。一旦活性成分被纯化，它就不能长时间保持纯化形式。在许多情况下，它会变性，从溶液中析出，或粘在容器的侧面。
为了稳定活性成分，加入赋形剂以确保活性成分在足够长的时间内保持活性和稳定，使得产品的保质期与其它产品相比具有竞争力，并且对最终用户是安全的。赋形剂的实例包含但不限于抗粘剂、粘合剂、包覆剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、调味剂、着色剂、润滑剂和防腐剂。最终调配物包括随后被包封在药物剂型中的活性成分和赋形剂。
预制剂涉及药物的物理、化学和机械性质的表征，以便选择在制剂中应使用的其它成分。然后，调配物研究考虑稳定性、颗粒尺寸、多态性、pH和溶解度等因素，因为所有这些因素都会影响生物利用度，从而影响药物的活性。药物必须通过某一方法与非活性添加剂组合，所述方法确保每个剂量单位(例如，每个小瓶)中存在的药物量是一致的。剂量应具有均匀的外观。
这些研究不太可能在临床试验开始前完成。这意味着最初开发简单的制剂来用于I期临床试验。这些典型地由小瓶、含有少量药物和稀释剂的手动填充胶囊组成。不需要证明这些调配物的长期稳定性，因为它们将在几天内使用(测试)。然而，长期稳定性在供应链管理中至关重要，因为最终调配物从包装到到达患者手中的时间可能长达数月或数年。必须考虑所谓的载药量(即，活性药物与剂量总含量的比率)。低载药量可能导致同质性问题。如果化合物具有低堆积密度，则高载药量可能引起流动问题或需要大胶囊。到III期临床试验时，药物调配物应已经开发到接近最终将在市场上使用的制剂。
到这个阶段，对稳定性的知晓是必不可少的，并且必须已经建立了条件以确保药物在制剂中是稳定的。如果药物被证明是不稳定的，它将使临床试验的结果无效，因为不可能知道实际施用剂量是多少。进行稳定性研究以测试温度、湿度、氧化或光解(紫外光或可见光)是否有任何影响，并且分析制剂以查看是否形成了任何降解产物。检查制剂和容器之间是否存在任何不必要的相互作用也很重要。如果使用塑料容器，则进行测试以查看是否有任何成分被吸附到塑料上，以及是否有任何增塑剂、润滑剂、色素或稳定剂从塑料中浸出到制剂中。甚至用于容器标签的粘合剂也需要测试，以确保它们不会通过塑料容器浸入制剂中。药物的调配方式可以避免一些与口服施用相关的问题。药物通常以片剂或胶囊的形式口服。药物(活性物质)本身需要以受控的速率溶于水性溶液。颗粒尺寸和晶型等因素可能会显著影响溶解。快速溶解并不总是理想的。例如，缓慢的溶解速率可以延长作用的持续时间或避免最初的高血浆水平。
在一些实施例中，纳米载体(例如，包括PD-1前药的脂质体)和/或包括PD-1前药并与免疫调节剂或本文公开的其它组合共同调配的脂质体单独施用或与根据施用途径和标准药学实践选择的生理学可接受的载体(例如，生理盐水或磷酸盐缓冲液)混合施用。例如，当用作注射剂时，纳米载体可以与药学上可接受的载体一起调配成无菌悬浮液、分散液或乳液。在某些实施例中，生理盐水可以用作药学上可接受的载体。其它合适的载体包含例如水、缓冲水、0.4％盐水、0.3％甘氨酸、5％葡萄糖等，包含用于增强稳定性的糖蛋白，例如白蛋白、脂蛋白、球蛋白等。在包括盐水或其它含盐载体的组合物中，载体优选地在纳米载体形成后加入。因此，在纳米载体形成并装载合适的药物后，可以将纳米载体稀释到药学上可接受的载体，例如生理盐水中。类似地，可以将PD-1前药脂质体引入有利于纳米材料的悬浮的载体(例如，乳液、稀释液等)中。
药物组合物可以通过常规的、熟知的灭菌技术进行灭菌。所得的水性溶液、悬浮液、分散液、乳液等可以包装以供使用或在无菌条件下过滤。在某些实施例中，冻干药物递送纳米载体(例如，LB包覆的纳米颗粒)，冻干制剂需在施用前与无菌水性溶液组合。所述组合物还可以含有接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，例如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂等，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙等。
此外，在某些实施例中，药物调配物可以包含脂质保护剂，其保护脂质在储存时免受自由基和脂质过氧化损伤。如α-生育酚等亲脂性自由基猝灭剂和如铁草胺等水溶性铁特异性螯合剂是合适的，并且在本文中给予考虑。药物调配物中的纳米载体(例如，包括PD-1前药的脂质体)的浓度可以广泛变化，例如从小于大约0.05重量％、通常至少大约2至5重量％到至多10至50重量％、或至40重量％、或至30重量％，并且根据所选择的特定施用模式主要通过流体体积、粘度等来选择。例如，可以增加浓度以降低与治疗相关的流体负载。这在患有动脉粥样硬化相关的充血性心力衰竭或严重高血压的患者中可能是特别理想的。可替代地，可以将由刺激性脂质构成的纳米载体稀释至低浓度，以减轻施用部位处的炎症。所施用的纳米载体的量将取决于所使用的特定药物、所治疗的疾病状态和临床医生的判断，但通常在每千克体重大约0.01和大约50mg之间，优选在每千克体重大约0.1和大约5mg之间。
本领域技术人员将了解，确切的剂量将取决于如特定的PD-1前药和任何共同调配的免疫调节剂和期望的医疗效果等因素，以及如年龄、性别、一般状况等患者因素而有所不同。本领域技术人员可以很容易地考虑这些因素，并利用它们来建立有效的治疗浓度，而无需求助于不适当的实验。
为了在本文所述疾病的治愈性、缓解性、延迟性或预防性治疗中对人类(或非人类哺乳动物)进行施用，处方医师将最终确定给定人类(或非人类)受试者的适当药物剂量，并且可以预想到这可根据个体的年龄、体重和反应以及患者疾病的性质和严重程度而有所不同。在某些实施例中，由纳米载体提供的药物剂量可以约等于游离药物所用的剂量。然而，如上所述，本文所述的纳米载体可以显著降低由此施用的药物的毒性，并显著增加治疗窗。因此，在一些情况下，将使用超过游离药物处方剂量的剂量。
本领域的普通技术人员将了解且能够对所公开的实施例作出变化和修改，而无需更改本文公开的本发明的功能和目的。此类变化和修改既定在本公开的范围内。
IX.)组合疗法
如本领域技术人员将了解和理解，癌细胞生长和存活可能会受到多种信号传导通路的影响。因此，组合不同的酶/蛋白质/受体抑制剂来治疗这种病状是有用的，所述抑制剂对它们调节活性的靶标表现出不同的偏好。靶向一种以上的信号传导途径(或给定信号传导途径中涉及的一种以上生物分子)可以降低细胞群中产生耐药性的可能性，和/或降低治疗的毒性。
因此，包括本公开的PD-1前药的脂质体或SLNP可以与一或多种其它酶/蛋白质/受体抑制剂或一或多种疗法组合使用以用于治疗如癌症或感染等疾病。可用组合疗法治疗的疾病和适应症的实例包含在本公开中阐述的那些。癌症的实例包含但不限于实体肿瘤和液体肿瘤，例如血癌。感染的实例包含病毒感染、细菌感染、真菌感染或寄生虫感染。
例如，包括本公开的PD-1前药的脂质体或SLNP可以与以下激酶的一或多种抑制剂组合以用于治疗癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K(α、β、γ、δ)、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。
在另外的实施例中，包括本公开的PD-1前药的脂质体或SLNP可以与以下抑制剂中的一或多种组合以用于治疗癌症或感染。可以与本公开的化合物组合以治疗癌症和感染的抑制剂的非限制性实例包含FGFR抑制剂(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如INCB54828、INCB62079和INCB63904)、JAK抑制剂(JAK1和/或JAK2，例如鲁索替尼、巴瑞克替尼或INCB39110)、IDO抑制剂(例如，艾卡哚司他、NLG919或BMS-986205)、LSD1抑制剂(例如，INCB59872和INCB60003)、TDO抑制剂、PI3K-δ抑制剂(例如，INCB50797和INCB50465)、PI3K-γ抑制剂，如PI3K-γ选择性抑制剂、Pim抑制剂(例如，INCB53914)、CSF1R抑制剂、TAM受体酪氨酸激酶(Tyro-3、Axl和Mer)、腺苷受体拮抗剂(例如，A2a/A2b受体拮抗剂)、HPK1抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)，如HDAC8抑制剂、血管生成抑制剂、白介素受体抑制剂、溴和额外末端家族成员抑制剂(例如，溴结构域抑制剂或BET抑制剂，例如INCB54329和INCB57643)、聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，如卢卡帕尼、奥拉帕尼、尼拉帕尼、维利帕尼或他拉唑帕尼、精氨酸酶抑制剂(INCB01158)、TGFβ抑制剂、CTLA-4拮抗剂、A2aR抑制剂和腺苷受体拮抗剂或其组合。
此外，包括本公开的PD-1前药的脂质体或SLNP可以进一步与治疗癌症的其它方法组合使用，例如通过化疗、放射疗法、肿瘤靶向疗法、辅助疗法、免疫疗法或手术。
免疫疗法的实例包含细胞因子治疗(例如，干扰素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫疗法、癌症疫苗、单克隆抗体、过继T细胞转移、Toll受体激动剂、STING激动剂、溶瘤病毒疗法和免疫调节小分子，包含沙利度胺或JAK1/2抑制剂等。
包括PD-1前药的脂质体或SLNP可以与一或多种抗癌药物，如化疗剂组合施用。示范性化疗剂包含以下中的任何一种：阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维甲酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、贝伐单抗、蓓萨罗丁、巴瑞克替尼、博莱霉素、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米、白消安静脉注射剂、白消安口服剂、卡普睾酮、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达肝素钠、达沙替尼、道诺霉素、地西他滨、地尼白介素、地尼白介素连接物(denileukin diftitox)、右雷佐生、多西他赛、阿霉素、丙酸屈他雄酮、依库丽单抗、表柔比星、埃罗替尼、雌莫司汀、依托泊苷磷酸酯、依托泊苷、依西美坦、枸橼酸芬太尼、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、美氯乙胺、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙、奈拉滨、诺非妥莫单抗、奥拉帕尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸盐、帕尼单抗、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、鲁索替尼、卢卡帕尼、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、它莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他、尼拉帕尼、维利帕尼、他拉唑帕尼和唑来膦酸盐。
其它抗癌剂包含抗体治疗剂，例如曲妥珠单抗(赫赛汀)，共刺激分子的抗体，例如CTLA-4(例如，伊匹单抗)、4-1BB(例如，乌瑞芦单抗、乌托鲁单抗)，PD-1和PD-L1/L2的抗体，或细胞因子(IL-10、TGF-β等)的抗体。
可以与本公开的化合物组合以用于治疗癌症或感染(例如病毒、细菌、真菌和寄生虫感染)的PD-1和/或PD-L1/L2的抗体的实例包含但不限于纳武单抗、派姆单抗、MPDL3280A、MEDI-4736和SHR-1210。
此外，包括本公开的PD-1前药的脂质体或SLNP可以与一或多种免疫检查点抑制剂组合使用以用于治疗如癌症等疾病或感染。示范性免疫检查点抑制剂包含针对免疫检查点分子的抑制剂，例如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、CD137(也被称为4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1和PD-L2。
在一些实施例中，免疫检查点分子是选自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR和CD137的刺激性检查点分子。在另外的实施例中，免疫检查点分子是选自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3和VISTA的抑制性检查点分子。在另外的实施例中，本文提供的包括PD-1前药的脂质体或SLNP可以与选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂和TGFRβ抑制剂的一或多种试剂组合使用。
X.)将脂质体纳米载体PD-1前药递送到表达PD-1-L1/L2的细胞的方法
如本领域已知，使用前药和/或纳米载体杀灭肿瘤细胞的多种组合物和方法是本领域已知的。在癌症的情况下，典型的方法需要向患有肿瘤的哺乳动物施用生物有效量的本公开的PD-1前药和/或包括PD-1前药的本公开的纳米载体。
一个典型的实施例是将治疗剂递送到表达PD-1-L1/L2的细胞的方法，其包括通过经由连接单元将本公开的药物部分与本公开的脂质缀合而形成PD-1前药，和将细胞暴露于PD-1前药。
在一个实施例中，PD-1前药包括式I的药物部分和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD-1前药包括式II的药物部分和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD-1前药包括式I的药物部分和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
在一个实施例中，PD-1前药包括式II的药物部分和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD1和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD2和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD3和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD4和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD5和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD6和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD7和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD1和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD2和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD3和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD4和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD5和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD6和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD7和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
另一个说明性实施例是治疗怀疑患有转移性癌症的个体的方法，其包括以下步骤：向所述个体胃肠外施用包括治疗有效量的PD-1前药的药物组合物，和使细胞暴露于PD-1前药，所述PD-1前药通过经由连接单元将药物部分与本公开的脂质缀合而产生。
在一个实施例中，PD-1前药包括式I的药物部分和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD-1前药包括式II的药物部分和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD-1前药包括式I的药物部分和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
在一个实施例中，PD-1前药包括式II的药物部分和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD1和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD2和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD-1前药包括PD3和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD1前药包括PD4和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD1前药包括PD5和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD1前药包括PD6和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD1前药包括PD7和经由包括酯的LU缀合的胆固醇。
在一个实施例中，PD1前药包括PD1和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
在一个实施例中，PD1前药包括PD2和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
在一个实施例中，PD1前药包括PD3和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
在一个实施例中，PD1前药包括PD4和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
在一个实施例中，PD1前药包括PD5和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
在一个实施例中，PD1前药包括PD6和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
在一个实施例中，PD1前药包括PD7和经由包括酯的LU缀合的DPPG。
本公开的PD-1前药、SLNP、脂质体和共同调配的脂质体和/或SLNP抑制PD-1-L1/L2蛋白/蛋白相互作用的活性，因此可用于治疗与PD-1的活性相关的疾病和病症以及与PD-L1和/或PD-L2相关的疾病和病症，包含其与如PD-1和B7-1(CD80)等其它蛋白的相互作用相关的疾病和病症。在本公开的另外的实施例中，PD-1前药、SLNP、脂质体、纳米载体或其药学上可接受的盐或立体异构体可用于治疗性施用，以增强、刺激和/或增加癌症、慢性感染或脓毒症中的免疫力，包含增强对疫苗接种的反应。
在另外的实施例中，本发明提供了抑制PD-1-L1/L2蛋白/蛋白相互作用的方法。所述方法包含向个体或患者施用PD-1前药、脂质体、SLNP、和/或如本文所述的任一式(式I或式II)(例如，PD1-PD7)、或如任一权利要求所述和本文所述的PD-1前药、脂质体、SLNP和纳米包封的PD-1抑制剂前药、或其药学上可接受的盐或立体异构体。本公开的PD-1前药、脂质体、SLNP和纳米包封的PD-1抑制剂前药可以单独使用，与其它试剂或疗法组合使用，或作为佐剂或新佐剂使用以用于治疗疾病或病症，包含癌症和其它疾病。对于本文所述的用途和方法，可以使用本公开的PD-1前药、脂质体、SLNP和纳米包封的PD-1前药中的任一种，包含其任何实施例。
此外，本公开的PD-1前药、脂质体、SLNP和纳米包封的PD-1抑制剂前药抑制PD-1/L1/L2蛋白/蛋白相互作用，导致PD-1途径阻断。如本领域已知，PD-1的阻断可以增强包含人类在内的哺乳动物对癌细胞和感染性疾病的免疫反应。
在另外的实施例中，本公开提供了使用PD-1前药、脂质体、SLNP和纳米包封的PD-1抑制剂前药或其盐或立体异构体对个体或患者进行体内治疗，从而抑制癌性肿瘤的生长。
PD-1前药、脂质体、SLNP和纳米包封的PD-1抑制剂前药、或如本文所述的任一式(式I或式II)(例如，PD1-PD7)、或如任一权利要求所述和本文所述的PD-1前药、脂质体、SLNP和纳米包封的PD-1抑制剂前药、或其盐或立体异构体可以用于抑制癌性肿瘤的生长。
在替代方案中，本公开的PD-1前药、脂质体、SLNP和纳米包封的PD-1前药、或如本文所述的任一式(式I或式II)、或如任一权利要求所述和本文所述的化合物(例如，PD1-PD7)、或其盐或立体异构体可以与其它试剂或标准癌症治疗结合使用，如本公开所述。
在另一个实施例中，本发明提供了体外抑制肿瘤细胞的生长的方法。所述方法包含使肿瘤细胞在体外与本公开的PD-1前药、脂质体、SLNP和纳米包封的PD-1抑制剂前药、或如本文所述的任一式(式I或式II)(例如，PD1-PD7)、或如任一权利要求所述和本文所述的PD-1前药、SLNP、脂质体和纳米包封的PD-1抑制剂前药、或其盐或立体异构体接触。
在另一个实施例中，本发明提供了抑制患者体内的肿瘤细胞的生长的方法。所述方法包含使肿瘤细胞与本公开的PD-1前药、脂质体、SLNP和纳米包封的PD-1抑制剂前药、或如本文所述的任一式(式I或式II)(例如，PD1-PD7)、或任一权利要求所述和本文所述的PD-1前药、脂质体、SLNP和纳米包封的PD-1抑制剂前药、或其盐或立体异构体接触。
XI.)治疗癌症和其它免疫病症的方法
本公开的另一个实施例是治疗癌症的方法。所述方法包括向患者施用治疗有效量的包括本文的PD-1前药(即，PD1-PD7)的脂质体、如任一权利要求所述和本文所述的化合物或其盐。癌症的实例包含可以使用本公开的PD-1抑制剂和本公开的PD-1前药抑制其生长的癌症以及典型地对免疫疗法有反应的癌症。
在一些实施例中，本公开提供了增强、刺激和/或增加患者的免疫反应的方法。所述方法包括向患者施用治疗有效量的PD-1前药和/或包括其的脂质体或SLNP(即，PD1-PD7)、如任一权利要求所述和本文所述的化合物或组合物或其盐。
可使用包括本公开的PD-1前药、脂质体、SLNP和/或共同调配的脂质体或SLNP的脂质体治疗的癌症的非限制性实例包含但不限于骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌(carcinoma of the endometrium)、子宫内膜癌(endometrial cancer)、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病，包含急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或尿道癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症，包含由石棉诱发的癌症、和所述癌症的组合。本公开的化合物也可用于治疗转移性癌症，尤其是表达PD-1-L1/L2的转移性癌症。
在一些实施例中，可用本公开的脂质体、SLNP或PD-1前药治疗的癌症包含黑素瘤(例如，转移性恶性黑素瘤)、肾癌(例如，透明细胞癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺癌)、乳腺癌、结肠癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、鳞状细胞头颈癌、尿路上皮癌(例如，膀胱癌)和具有高微卫星不稳定性的癌症(MSIhigh)。此外，本公开包含难治性或复发性恶性肿瘤，其生长可以使用本公开的脂质体、SLNP或PD-1前药或共同调配的脂质体或SLNP来抑制。
在另外的实施例中，可使用本公开的调配和/或共同调配的脂质体或SLNP或PD-1前药治疗的癌症包含但不限于实体瘤(例如，前列腺癌、结肠癌、食道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液系统癌症(例如，淋巴瘤、白血病，如急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包含复发性或难治性NHL和复发性滤泡性)、霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤)、和所述癌症的组合。
在另外的实施例中，可使用本公开的调配和/或共同调配的脂质体或SLNP或PD-1前药治疗的癌症包含但不限于胆管细胞型肝癌、胆管癌、三阴性乳腺癌、横纹肌肉瘤、小细胞肺癌、平滑肌肉瘤、肝细胞癌、尤因肉瘤、脑癌、脑瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤、基底细胞癌、软骨肉瘤、上皮样肉瘤、眼癌、输卵管癌、胃肠癌、胃肠道间质瘤、毛细胞白血病、肠癌、胰岛细胞癌、口腔癌、口癌、咽喉癌、喉癌、唇癌、间皮瘤、颈癌、鼻腔癌、眼癌、眼黑素瘤、骨盆癌、直肠癌、肾细胞癌、唾液腺癌、鼻窦癌、脊柱癌、舌癌、小管癌、尿道癌和输尿管癌。
此外，在一些实施例中，本公开的调配和/或共同调配的脂质体、SLNP或PD-1前药可以用于治疗镰状细胞病和镰状细胞贫血。
此外，在一些实施例中，可使用本公开的调配和/或共同调配的脂质体、SLNP或PD-1前药治疗的疾病和适应症包含但不限于血液系统癌症、肉瘤、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症和皮肤癌。
示范性血液系统癌症包含淋巴瘤和白血病，例如急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包含复发性或难治性NHL和复发性滤泡性)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如，原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)和原发性血小板增多症(ET))、骨髓增生异常综合征(MDS)、T细胞急性成淋巴细胞性淋巴瘤(T-ALL)和多发性骨髓瘤(MM)。
示范性肉瘤包含软骨肉瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤(rhabdosarcoma)、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤和畸胎瘤。
示范性肺癌包含非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、软骨瘤性错构瘤和间皮瘤。
示范性胃肠癌包含食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)和结肠直肠癌。
示范性泌尿生殖道癌包含肾癌(腺癌、威尔姆氏瘤[肾母细胞瘤])、膀胱癌和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)和睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)。
示范性肝癌包含肝癌(肝细胞癌)、胆管细胞型肝癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤和血管瘤。
示范性骨癌包含例如成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生性骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤。
示范性神经系统癌症包含颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)和脊髓癌(神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)、以及神经母细胞瘤和勒米特-杜克洛斯(Lhermitte-Duclos)病。
示范性妇科癌症包含子宫癌(子宫内膜癌)、宫颈癌(宫颈癌、瘤前宫颈发育不良)、卵巢癌(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、粒层细胞-卵泡膜细胞瘤、塞尔托利-莱迪希(Sertoli-Leydig)细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))和输卵管癌(癌)。
示范性皮肤癌包含黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕疙瘩。在一些实施例中，可使用本公开的化合物治疗的疾病和适应症包含但不限于镰状细胞病(例如，镰状细胞贫血)、三阴性乳腺癌(TNBC)、骨髓增生异常综合征、睾丸癌、胆管癌、食道癌和尿路上皮癌。
此外，用本公开的调配和/或共同调配的脂质体、SLNP或PD-1前药阻断PD-1途径也可以用于治疗感染，如病毒、细菌、真菌和寄生虫感染。
本公开提供了治疗感染，例如病毒感染的方法。所述方法包含向患者施用治疗有效量的调配和/或共同调配的脂质体、SLNP或PD-1前药、或如本文所述的任一式(式I或式II)(即，PD-1-PD7)(如任一权利要求所述和本文所述)、其盐。
引起可通过本公开的方法治疗的感染的病毒的实例包含但不限于人类免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒、流感、甲型、乙型、丙型或丁型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、严重急性呼吸综合征病毒、埃博拉病毒和麻疹病毒。在一些实施例中，引起可通过本公开的方法治疗的感染的病毒包含但不限于肝炎(甲型、乙型或丙型)、疱疹病毒(例如，VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II和CMV、爱泼斯坦巴尔病毒)、腺病毒、流感病毒、黄病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒和虫媒病毒性脑炎毒病。
此外，本公开提供了治疗细菌感染的方法。所述方法包含向患者施用治疗有效量的调配和/或共同调配的脂质体、SLNP或PD-1前药、或如本文所述的任一式(式I或式II)(即，PD-1-PD7)(如任一权利要求所述和本文所述)、或其盐。
引起可通过本公开的方法治疗的感染的病原性细菌的实例包含但不限于衣原体、立克次氏菌、分枝杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌属、脑膜炎球菌属和淋球菌属(conococci)、克雷伯氏菌属、变形杆菌属、沙雷氏菌属、假单胞菌属、军团菌属、白喉、沙门氏菌属、杆菌纲、霍乱、破伤风、肉毒中毒、炭疽、鼠疫、钩端螺旋体病和莱姆病细菌。
此外，本公开提供了治疗真菌感染的方法。所述方法包含向患者施用治疗有效量的调配和/或共同调配的脂质体、SLNPS或PD-1前药、或如本文所述的任一式(式I或式II)(即，PD-1-PD7)(如任一权利要求所述和本文所述)、或其盐。
引起可通过本公开的方法治疗的感染的病原性真菌的实例包含但不限于假丝酵母菌属(白色假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、热带假丝酵母菌等)、新型隐球菌、曲霉属(烟曲霉、黑曲霉等)、毛霉属(毛霉、犁头霉、根霉)、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌和荚膜组织胞浆菌。
此外，本发明提供了一种治疗寄生虫感染的方法。所述方法包含向患者施用治疗有效量的调配和/或共同调配的脂质体或SLNP或PD-1前药、或如本文所述的任一式(式I或式II)(即，PD-1-PD7)(如任一权利要求所述和本文所述)、或其盐。
引起可通过本公开的方法治疗的感染的病原性寄生虫的实例包含但不限于溶组织内阿米巴、结肠小袋绦虫、福氏耐格里阿米巴、棘阿米巴属某种、蓝氏贾第鞭毛虫、隐孢子虫属某种、卡氏肺孢子虫、间日疟原虫、微小巴贝虫、布氏锥虫、克氏锥虫、杜氏利什曼虫、刚地弓形虫和巴西日圆线虫。
在本公开范围内的另一组实施例中，调配和/或共同调配的脂质体、SLNP或PD-1前药或如本文所述的任一式(式I或式II)(即，PD-1-PD7)可用于预防本公开中提及的任何疾病或降低其发展风险；例如在个体中预防疾病、病状或病症或降低其发展风险，所述个体可能易患所述疾病、病状或病症但尚未经历或表现出所述疾病的病理或症状。
在一个实施例中，本文所述的方法包括LNP-PD3和/或治疗有效量的LNP-PD3。
在一个实施例中，本文所述的方法包括SLNP-PD3和/或治疗有效量的SLNP-PD3。
在一个实施例中，本文所述的方法包括SLNP-PD3-TR5和/或治疗有效量的SLNP-PD3-TR5。
在一个实施例中，本文所述的方法包括SLNP-PD3-AR5和/或治疗有效量的SLNP-PD3-AR5。
在一个实施例中，本文所述的方法包括SLNP-PD3-AR5-DOX和/或治疗有效量的SLNP-PD3-AR5-DOX。
XII.)试剂盒/制品
用于本文所述的实验室、预后、预防、诊断和治疗应用的试剂盒在本发明的范围内。这种试剂盒可以包括载体、包装或容器，其被分隔以容纳一或多个容器，例如小瓶、管等，每个容器包括待用于所述方法的一个独立元件，以及标签或插页，其包括使用说明，例如本文所述的用途。例如，容器可以包括调配的和/或共同调配的脂质体或SLNP，其被或可以被可检测地标记和/或装载有本发明的PD-1前药。试剂盒可以包括包括药物单元的容器。所述试剂盒可以包含全部或部分调配和/或共同调配的脂质体、SLNP和/或PD-1前药。
本发明的试剂盒将典型地包括上述容器，以及一或多个与其相关的其它容器，其包括从商业和使用者的角度来看所期望的材料，包含缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器；列出内容物和/或使用说明的载体、包装、容器、小瓶和/或管标签，以及附有使用说明的包装插页。
标签可以存在于容器上或随容器存在，以指示所述组合物用于特定的疗法或非治疗应用，例如预后、预防、诊断或实验室应用，并且还可以指示体内或体外使用的说明书，例如本文所述的那些。说明书和/或其它信息也可以包含在随试剂盒包含或试剂盒上包含的插页或标签上。标签可以在容器上或与容器相关。当形成标签的字母、数字或其它字符被模制或蚀刻到容器本身中时，标签可以在容器上；当标签存在于同时还容纳容器的容具或载体中时，标签可以与容器相关，例如作为包装插页。标签可以指示所述组合物用于诊断、治疗、预防或预测病状，例如癌症或其它免疫病症。
术语“试剂盒”和“制品”可以用作同义词。
在本发明的另一个实施例中，含有组合物，例如调配和/或共同调配的脂质体、SLNP和/或PD-1前药的制品在本公开的范围内。所述制品典型地包括至少一个容器和至少一个标签。合适的容器包含例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器可以由多种材料形成，例如玻璃、金属或塑料。所述容器可以容纳装载有PD-1前药的调配和/或共同调配的脂质体或SLNP。
可替代地，所述容器可以容纳对治疗、诊断、预测或预防病状有效的组合物，并可以具有无菌入口(例如，所述容器可以是静脉注射液袋或具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的活性剂可以是装载有本文公开的单一PD-1前药和/或PD-1前药组合的调配和/或共同调配的脂质体或SLNP。
所述制品可以进一步包括第二容器，所述第二容器包括药学上可接受的缓冲液，例如磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和/或葡萄糖溶液。它可以进一步包含从商业和用户角度来看所期望的其它材料，包含其它缓冲液、稀释剂、过滤器、搅拌器、针头、注射器和/或带有使用指示和/或说明的包装插页。
在一个实施例中，试剂盒或制品包括LNP-PD3和/或治疗有效量的LNP-PD3。
在一个实施例中，试剂盒或制品包括SLNP-PD3和/或治疗有效量的SLNP-PD3。
在一个实施例中，试剂盒或制品包括SLNP-PD3-TR5和/或治疗有效量的SLNP-PD3-TR5。
在一个实施例中，试剂盒或制品包括SLNP-PD3-AR5和/或治疗有效量的SLNP-PD3-AR5。
在一个实施例中，试剂盒或制品包括SLNP-PD3-AR5-DOX和/或治疗有效量的SLNP-PD3-AR5-DOX。
示范性实施例
1)一种PD-1前药组合物，其包括，
(i)药物部分；
(ii)脂质部分；和
(iii)连接单元(“LU”)，
其中所述药物部分包括PD-1拮抗剂，并且其中所述LU将所述药物部分与所述脂质部分缀合。
2)根据权利要求1所述的PD-1前药，其进一步包括式I所示的化学结构。
3)根据权利要求1所述的PD-1前药，其进一步包括式II所示的化学结构。
4)根据权利要求1所述的PD-1前药，其中所述药物部分包括如PD1所示的化学结构。
5)根据权利要求1所述的PD-1前药，其中所述药物部分包括如PD2所示的化学结构。
6)根据权利要求1所述的PD-1前药，其中所述药物部分包括如PD3所示的化学结构。
7)根据权利要求1所述的PD-1前药，其中所述药物部分包括如PD4所示的化学结构。
8)根据权利要求1所述的PD-1前药，其中所述药物部分包括如PD5所示的化学结构。
9)根据权利要求1所述的PD-1前药，其中所述药物部分包括如PD6所示的化学结构。
10)根据权利要求1所述的PD-1前药，其中所述药物部分包括如PD7所示的化学结构。
11)根据权利要求1所述的PD-1前药，其中所述LU是酯。
12)根据权利要求1所述的PD-1前药，其中所述LU是硫酯。
13)根据权利要求1所述的PD-1前药，其中所述脂质部分包括表I中列出的脂质。
14)根据权利要求1所述的PD-1前药，其中所述脂质部分包括表III中列出的脂质。
15)根据权利要求1所述的PD-1前药，其中所述脂质部分包括胆固醇。
16)根据权利要求1所述的PD-1前药，其中所述脂质部分包括DPPG。
17)根据权利要求1所述的PD-1前药，其进一步包括辅助脂质，其中所述辅助脂质在表II中列出。
18)根据权利要求1所述的PD-1前药，其中所述药物部分包括如PD3所示的化学结构，并且其中所述脂质部分包括胆固醇，并且其中所述化合物具有以下化学结构：
19)一种PD-1前药组合物，其包括，
(i)药物部分，其中所述药物部分包括PD1；
(ii)脂质部分，其中所述脂质部分包括胆固醇；和
(iii)LU，其中所述LU包括酯。
20)一种PD-1前药组合物，其包括，
(i)药物部分，其中所述药物部分包括PD2；
(ii)脂质部分，其中所述脂质部分包括胆固醇；和
(iii)LU，其中所述LU包括酯。
21)一种PD-1前药组合物，其包括，
(i)药物部分，其中所述药物部分包括PD3；
(ii)脂质部分，其中所述脂质部分包括胆固醇；和
(iii)LU，其中所述LU包括酯。
22)一种PD-1前药组合物，其包括，
(i)药物部分，其中所述药物部分包括PD4；
(ii)脂质部分，其中所述脂质部分包括胆固醇；和
(iii)LU，其中所述LU包括酯。
23)一种PD-1前药组合物，其包括，
(i)药物部分，其中所述药物部分包括PD5；
(ii)脂质部分，其中所述脂质部分包括胆固醇；和
(iii)LU，其中所述LU包括酯。
24)一种PD-1前药组合物，其包括，
(i)药物部分，其中所述药物部分包括PD6；
(ii)脂质部分，其中所述脂质部分包括胆固醇；和
(iii)LU，其中所述LU包括酯。
25)一种PD-1前药组合物，其包括，
(i)药物部分，其中所述药物部分包括PD7；
(ii)脂质部分，其中所述脂质部分包括胆固醇；和
(iii)LU，其中所述LU包括酯。
26)一种PD-1前药组合物，其包括，
(i)药物部分，其中所述药物部分包括PD1；
(ii)脂质部分，其中所述脂质部分包括DPPG；和
(iii)LU，其中所述LU包括酯。
27)一种PD-1前药组合物，其包括，
(i)药物部分，其中所述药物部分包括PD2；
(ii)脂质部分，其中所述脂质部分包括DPPG；和
(iii)LU，其中所述LU包括酯。
28)一种PD-1前药组合物，其包括，
(i)药物部分，其中所述药物部分包括PD3；
(ii)脂质部分，其中所述脂质部分包括DPPG；和
(iii)LU，其中所述LU包括酯。
29)一种PD-1前药组合物，其包括，
(i)药物部分，其中所述药物部分包括PD4；
(ii)脂质部分，其中所述脂质部分包括DPPG；和
(iii)LU，其中所述LU包括酯。
30)一种PD-1前药组合物，其包括，
(i)药物部分，其中所述药物部分包括PD5；
(ii)脂质部分，其中所述脂质部分包括DPPG；和
(iii)LU，其中所述LU包括酯。
31)一种PD-1前药组合物，其包括，
(i)药物部分，其中所述药物部分包括PD6；
(ii)脂质部分，其中所述脂质部分包括DPPG；和
(iii)LU，其中所述LU包括酯。
32)一种PD-1前药组合物，其包括，
(i)药物部分，其中所述药物部分包括PD7；
(ii)脂质部分，其中所述脂质部分包括DPPG；和
(iii)LU，其中所述LU包括酯。
33)一种纳米载体，其包括PD-1前药，其中所述脂质体在LU水解后释放活性PD-1抑制剂。
34)根据权利要求33所述的纳米载体，其中所述LU是酯。
35)根据权利要求33所述的纳米载体，其进一步包括辅助脂质，其中所述辅助脂质在表II中列出。
36)根据权利要求33所述的纳米载体，其中PD-1前药包括PD1。
37)根据权利要求33所述的纳米载体，其中PD-1前药包括PD2。
38)根据权利要求33所述的纳米载体，其中PD-1前药包括PD3。
39)根据权利要求33所述的纳米载体，其中PD-1前药包括PD4。
40)根据权利要求33所述的纳米载体，其中PD-1前药包括PD5。
41)根据权利要求33所述的纳米载体，其中PD-1前药包括PD6。
42)根据权利要求33所述的纳米载体，其中PD-1前药包括PD7。
43)根据权利要求33所述的纳米载体，其中PD-1前药包括PD3。
44)根据权利要求33所述的纳米载体，其中所述纳米载体是脂质体。
45)根据权利要求44所述的脂质体，其中所述PD-1前药包括PD3，并且表示为LNP-PD3。
46)根据权利要求33所述的纳米载体，其中所述纳米载体进一步与免疫调节剂共同调配，其中所述免疫调节剂选自由以下组成的群组：免疫原性细胞死亡诱导化疗剂、toll受体激动剂、STING激动剂、CTLA-4抑制剂和/或其前药。
47)根据权利要求33所述的纳米载体，其中所述纳米载体进一步与ICD诱导化疗剂共同调配，其中所述ICD诱导化疗剂选自由以下组成的群组：DOX、MTO、OXA、CP、硼替佐米、卡非佐米或紫杉醇。
48)根据权利要求44所述的脂质体，其进一步包括DOX。
49)根据权利要求44所述的脂质体，其进一步包括MTO。
50)根据权利要求45所述的脂质体，其进一步包括DOX。
51)根据权利要求45所述的脂质体，其进一步包括MTO。
52)一种试剂盒，其包括根据权利要求33至51中任一权利要求所述的脂质体。
53)根据权利要求33所述的纳米载体，其中所述纳米载体是固体-脂质纳米颗粒(SLNP)。
54)根据权利要求53所述的SLNP，其中所述PD-1前药包括PD3，并且表示为SLNP-PD3。
55)根据权利要求53所述的SLNP，其中所述SLNP进一步与一或多种免疫调节剂或其脂质前药共同调配，其中所述免疫调节剂选自由以下组成的群组：免疫原性细胞死亡诱导化疗剂、toll受体激动剂、STING激动剂、CTLA-4抑制剂、IDO抑制剂、TGFβ抑制剂、CD1D激动剂和/或其前药。
56)根据权利要求53所述的SLNP，其中所述SLNP进一步与ICD诱导化疗剂共同调配，其中所述ICD诱导化疗剂选自由以下组成的群组：DOX、MTO、OXA、CP、硼替佐米、卡非佐米或紫杉醇。
57)根据权利要求54所述的SLNP，其进一步包括DOX。
58)根据权利要求54所述的SLNP，其进一步包括MTO。
59)根据权利要求54所述的SLNP，其中所述脂质体进一步与toll受体激动剂或其脂质前药共同调配，其中所述toll受体激动剂选自由以下组成的群组：瑞喹莫德(R848)、加地喹莫德、852A、DSR 6434、替拉莫德、CU-T12-9、单磷酰脂质A(MPLA)、 SMU127、Pam3CSK4或/>
60)一种固体脂质纳米颗粒(SLNP)，其包括根据权利要求54所述的PD3前药。
61)根据权利要求54所述的SLNP，其与DOX共同调配。
62)根据权利要求54所述的SLNP，其与TR5共同调配。
63)根据权利要求45所述的脂质体，其与DOX共同调配。
64)根据权利要求45所述的脂质体，其与NK1+共同调配。
65)一种治疗患有或诊断患有癌症的受试者的方法，其包括：
(i)向需要这种治疗的受试者施用有效量的纳米载体，其中所述纳米载体包括PD-1前药；和
(ii)其药学上可接受的盐。
66)根据权利要求65所述的方法，其中PD-1前药包括PD1。
67)根据权利要求65所述的方法，其中PD-1前药包括PD2。
68)根据权利要求65所述的方法，其中PD-1前药包括PD3。
69)根据权利要求65所述的方法，其中PD-1前药包括PD4。
70)根据权利要求65所述的方法，其中PD-1前药包括PD5。
71)根据权利要求65所述的方法，其中PD-1前药包括PD6。
72)根据权利要求65所述的方法，其中PD-1前药包括PD7。
73)根据权利要求65所述的方法，其中所述纳米载体包括进一步与ICD诱导化疗剂共同调配的PD1。
74)根据权利要求65所述的方法，其中所述纳米载体包括进一步与ICD诱导化疗剂共同调配的PD2。
75)根据权利要求65所述的方法，其中所述纳米载体包括进一步与ICD诱导化疗剂共同调配的PD3。
76)根据权利要求65所述的方法，其中所述纳米载体包括进一步与ICD诱导化疗剂共同调配的PD4。
77)根据权利要求65所述的方法，其中所述纳米载体包括进一步与ICD诱导化疗剂共同调配的PD5。
78)根据权利要求65所述的方法，其中所述纳米载体包括进一步与ICD诱导化疗剂共同调配的PD6。
79)根据权利要求65所述的方法，其中所述纳米载体包括进一步与ICD诱导化疗剂共同调配的PD7。
80)根据权利要求65所述的方法，其中所述纳米载体包括进一步与免疫调节剂共同调配的PD1。
81)根据权利要求65所述的方法，其中所述纳米载体包括进一步与免疫调节剂共同调配的PD2。
82)根据权利要求65所述的方法，其中所述纳米载体包括进一步与免疫调节剂共同调配的PD3。
83)根据权利要求65所述的方法，其中所述纳米载体包括进一步与免疫调节剂共同调配的PD4。
84)根据权利要求65所述的方法，其中所述纳米载体包括进一步与免疫调节剂共同调配的PD5。
85)根据权利要求65所述的方法，其中所述纳米载体包括进一步与免疫调节剂共同调配的PD6。
86)根据权利要求65所述的方法，其中所述纳米载体包括进一步与免疫调节剂共同调配的PD7。
实例
借助于以下若干实例进一步描述和说明本发明的各个方面，所有实例均不旨在限制本发明的范围。
实例1：包括胆固醇的受保护的PD3前药的化学合成。
包括胆固醇的受保护的PD3前药的化学合成使用以下方案合成。首先，中间体1：(3-溴-2-甲基苯基)甲醇—将硼烷四氢呋喃复合物加入到含(3-溴-2-甲基苯甲酸的四氢呋喃中，得到3-溴-2-甲基苯基)甲醇。随后，中间体2：(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苯基)甲醇—将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硼酸、(3-溴-2-甲基苯基)甲醇和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(又名第二代XPhos预催化剂)在四氢呋喃和0.5M磷酸三钾水溶液中合并，得到(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苯基)甲醇。然后，中间体3：5-氯-2,4-二羟基苯甲醛—使用本领域已知的技术制备5-氯-2,4-二羟基苯甲醛，参见沃格尔H.(VOGELH.)和戈尔德纳M.(GOELDNER M.)等人,德国应用化学杂志(Angew.Chem.Int.Ed.)2007,46:19,第3505-3508页。然后，中间体4：5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-(甲基苄基)氧基)-2-羟基苯甲醛—将含偶氮二甲酸二异丙酯(0.532mL，2.68mmol)的四氢呋喃(3mL)逐滴加入到用偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦和(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苯基)甲醇处理的5-氯-2,4-二羟基苯甲醛冷却(0℃)溶液中，得到5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-(甲基苄基)氧基)-2--羟基苯甲醛。然后，中间体5：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-'甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈—用碳酸铯处理5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羟基苯甲醛，然后用3-氰基苄基溴处理，得到3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-'甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈。然后，中间体6：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈—用氰基硼氢化钠处理和DTBSi保护的羟脯氨酸，得到中间体6。然后，中间体7：用胆固醇和EDC处理中间体6，得到受保护的酯前药PD3。最后，中间体8：用TBAF去除中间体7的甲硅烷基保护基团，得到最终的PD3前药。(图1-3)。
实例2：包括DPPG的受保护的PD3前药的化学合成。
包括DPPG的受保护的PD3前药的化学合成使用以下方案合成。首先，中间体1：(3-溴-2-甲基苯基)甲醇—将硼烷四氢呋喃复合物加入到含(3-溴-2-甲基苯甲酸的四氢呋喃中，得到3-溴-2-甲基苯基)甲醇。随后，中间体2：(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苯基)甲醇—将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硼酸、(3-溴-2-甲基苯基)甲醇和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(又名第二代XPhos预催化剂)在四氢呋喃和0.5M磷酸三钾水溶液中合并，得到(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苯基)甲醇。然后，中间体3：5-氯-2,4-二羟基苯甲醛—使用本领域已知的技术制备5-氯-2,4-二羟基苯甲醛，参见沃格尔H.(VOGELH.)和戈尔德纳M.(GOELDNER M.)等人,德国应用化学杂志(Angew.Chem.Int.Ed..)2007,46:19,第3505-3508页。然后，中间体4：5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-(甲基苄基)氧基)-2-羟基苯甲醛—将含偶氮二甲酸二异丙酯(0.532mL，2.68mmol)的四氢呋喃(3mL)逐滴加入到用偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦和(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苯基)甲醇处理的5-氯-2,4-二羟基苯甲醛冷却(0℃)溶液中，得到5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-(甲基苄基)氧基)-2--羟基苯甲醛。然后，中间体5：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-'甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈—用碳酸铯处理5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羟基苯甲醛，然后用3-氰基苄基溴处理，得到3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-'甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈。然后，中间体6：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈—用氰基硼氢化钠处理和DTBSi保护的羟脯氨酸，得到中间体6。然后，中间体7：用DPPG和EDC处理中间体6，得到受保护的酯前药PD3。最后，中间体8：用TBAF去除中间体7的甲硅烷基保护基团，得到最终的PD3前药。(图1-3)。
实例3：包括胆固醇的受保护的PD6前药的化学合成。
包括胆固醇的受保护的PD6前药的化学合成使用以下方案合成。首先，中间体1：在THF中用三甲基甲硅烷基乙醇处理2,6-二氯-3-羧基吡啶，然后用硼烷二甲基硫醚复合物还原。然后，中间体2：用戴斯-马丁试剂处理中间体1。然后，中间体3：在DCM中用咪唑和叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理4-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-酮。然后，中间体4：在甲苯中用R(+)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶和硼烷二甲基硫醚处理中间体3。然后，中间体5：将中间体4与中间体2、乙酸钯、tBuXPHos和碳酸铯在甲苯顶部合并。然后，中间体6：在-78℃下在THF中用TBAF处理中间体5 15分钟，随后在室温下在DCM中用三氟甲磺酸酐、三甲胺和DMAP进行处理。然后，中间体7：在二噁烷中用B2Pin2、Pd-dppt和乙酸钾处理中间体6。然后，中间体8：用1,3-二溴-2-氯苯、Pd(dppt)Cl2和乙酸钾处理中间体7。然后，中间体9：在DCM/DMF中用Palau-Cl和20％ TFA处理中间体8。然后，中间体10：在60C下在DMF中用氟化铯处理中间体9，随后用甲基碘和碳酸钾进行处理。然后，中间体11：用4,4,5,5-四甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二噁茂烷-2-基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和三苯基膦钯处理中间体10。然后，中间体12：用3-氮杂环丁烷羧酸、乙酸钾和三乙酰氧基硼氢化钠处理中间体11。然后，中间体13：在二噁烷中用HCl将中间体12中的缩酮水解成醛，然后用s-氨基甲基吡咯烷-2-酮、乙酸钾和三乙酰氧基硼氢化钠对醛进行转化。然后，中间体14：通过用BOC酸酐处理将中间体13转化为BOC衍生物，随后用胆固醇进行EDC介导的酯化，然后在二噁烷中用HCl去除BOC基团，得到最终的PD6前药。(图4-7)。
实例4：包括DPPG的受保护的PD6前药的化学合成。
包括DPPG的受保护的PD6前药的化学合成使用以下方案合成。首先，中间体1：在THF中用三甲基甲硅烷基乙醇处理2,6-二氯-3-羧基吡啶，然后用硼烷二甲基硫醚复合物还原。然后，中间体2：用戴斯-马丁试剂处理中间体1。然后，中间体3：在DCM中用咪唑和叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理4-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-酮。然后，中间体4：在甲苯中用R(+)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶和硼烷二甲基硫醚处理中间体3。然后，中间体5：将中间体4与中间体2、乙酸钯、tBuXPHos和碳酸铯在甲苯顶部合并。然后，中间体6：在-78℃下在THF中用TBAF处理中间体5 15分钟，随后在室温下在DCM中用三氟甲磺酸酐、三甲胺和DMAP进行处理。然后，中间体7：在二噁烷中用B2Pin2、Pd-dppt和乙酸钾处理中间体6。然后，中间体8：用1,3-二溴-2-氯苯、Pd(dppt)Cl2和乙酸钾处理中间体7。然后，中间体9：在DCM/DMF中用Palau-Cl和20％ TFA处理中间体8。然后，中间体10：在60C下在DMF中用氟化铯处理中间体9，随后用甲基碘和碳酸钾进行处理。然后，中间体11：用4,4,5,5-四甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二噁茂烷-2-基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和三苯基膦钯处理中间体10。然后，中间体12：用3-氮杂环丁烷羧酸、乙酸钾和三乙酰氧基硼氢化钠处理中间体11。然后，中间体13：在二噁烷中用HCl将中间体12中的缩酮水解成醛，然后用s-氨基甲基吡咯烷-2-酮、乙酸钾和三乙酰氧基硼氢化钠对醛进行转化。然后，中间体14：通过用BOC酸酐处理将中间体13转化为BOC衍生物，随后用DPPG进行EDC介导的酯化，然后在二噁烷中用HCl去除BOC基团，得到最终的PD6前药。(图4-7)。
实例5：替代PD3前药途中的保护基团中间体的化学合成。
为了合成包括胆固醇的替代PD3前药的保护基团中间体，使用以下方案。在10℃下，在两(2)小时内向化合物1(100g，465mmol，1.00当量)于THF(500mL)中的溶液中逐滴加入BH3·THF(1.00M，604mL，1.30当量)。在加入后，将反应混合物在25℃搅拌十二(12)小时。使用薄层色谱法(TLC)验证结果，其表明所有化合物1(Rf＝0.5)被消耗，并且检测到新的斑点(Rf＝0.9)。然后，在0℃下向反应混合物中逐滴加入MeOH(500mL)。然后，将反应混合物在25℃下搅拌十二(12)小时，并浓缩得到粗化合物2。将粗化合物2溶解在乙酸乙酯(1.00L)中，并用1N HCl(1.00L)、盐水(200mL)洗涤。有机层用Na2SO4脱水，并浓缩。粗化合物2不经进一步纯化直接用于下一合成步骤。获得白色固体形式的化合物2(90.0g，447mmol，96.3％产率)。所得的化合物如图11所示。
然后，在N2下，向化合物2(79.6g，442mmol，1.00当量)和K3PO4(1.82M，851mL，3.50当量)于THF(500mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(9.72g，13.2mmol，0.03当量)。将混合物在25℃搅拌两(2)小时。通过TLC验证结果，其表明所有化合物2(Rf＝0.6)被消耗，并且检测到新的斑点(Rf＝0.4)。将混合物倒入H2O(500mL)中，并用乙酸乙酯(400mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至5/1)(Rf＝0.4)纯化粗化合物4。获得淡黄色的化合物4(95.0g，365mmol，82.5％产率，98.5％纯度)。所述的化合物如图11所示。
实例6：替代PD3前药途中的保护基团中间体的化学合成。
为了合成包括胆固醇的替代PD3前药的保护基团中间体，使用以下方案。在-20℃和N2下，向化合物4(61.0g，234mmol，1.00当量)、化合物5(44.5g，257mmol，1.10当量)和PPh3(67.6g，257mmol，1.10当量)于THF(700mL)中的溶液中逐滴加入含DIAD(52.1g，257mmol，50.1mL，1.10当量)的THF(335mL)。将混合物在-10℃搅拌一(1)小时。然后，将混合物在25℃搅拌10小时。LCMS证实所有化合物4被消耗，并且检测到31.0％的期望MS(RT＝1.148分钟)。过滤混合物以得到滤饼，用乙酸乙酯(300mL)洗涤。浓缩滤饼，得到粗化合物6。粗化合物6直接用于后续步骤。获得白色固体形式的化合物6(40.0g，97.3mmol，41.5％产率)。所得的化合物如图12所示。
然后，在25℃下将化合物6(20.0g，48.7mmol，1.00当量)和Cs2CO3(20.0g，61.3mmol，1.26当量)于DMF(320mL)中的溶液搅拌0.5小时。然后，向溶液中加入化合物7(10.5g，53.6mmol，1.10当量)，并将混合物在25℃下搅拌十二(12)小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)表明化合物6(Rf＝0.7)被完全消耗，并且检测到主斑点(Rf＝0.1)。将混合物倒入冰水(1.00L)和乙酸乙酯(4.00L)中。有机相用盐水(1.00L*3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物。通过在25℃下用乙酸乙酯(200mL)制浆十六(16)小时来纯化粗产物，并过滤收集固体。获得白色固体形式的化合物8(25.0g，47.5mmol，97.6％产率)。所得的化合物如图12所示。
实例7：替代PD3前药途中的保护基团中间体的化学合成。
为了合成包括胆固醇的替代PD3前药的保护基团中间体，使用以下方案。在0℃下，向化合物9_1(50.0g，381mmol，1.00当量)于ACN(500mL)中的溶液中加入TBDMSCl(201g，1.33mol，164mL，3.50当量)和DBU(218g，1.43mol，216mL，3.76当量)。将混合物在25℃下搅拌二十四(24)小时。TLC(DCM/MeOH＝5/1)表明化合物9_1(Rf＝0)被完全消耗，并且检测到主斑点(Rf＝0.1)。浓缩混合物，得到粗产物。将粗产物倒入MeOH(200mL)、THF(100mL)、H2O(100mL)和2N NaOH(150mL)中。混合物在25℃下搅拌十六(16)小时。过滤混合物以收集固体。获得白色固体形式的化合物9(36.0g，147mmol，38.5％产率)。所得的化合物如图13所示。
然后，向化合物8(5.00g，9.51mmol，1.00当量)于DMF(90.0mL)中的溶液中加入化合物9(3.50g，14.3mmol，1.50当量)、AcOH(571mg，9.51mmol，544uL，1.00当量)和MeOH(22.5mL)。然后，向混合物中加入NaBH3CN(1.49g，23.8mmol，2.50当量)。将混合物在25℃搅拌0.5小时。LCMS表明化合物8被完全消耗，并且检测到期望MS(RT＝0.958分钟)。将混合物倒入H2O(200mL)中，并用乙酸乙酯(800mL*3)萃取。合并的有机物用盐水(800mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC(TFA条件)纯化。获得黄色固体形式的化合物10(4.00g，4.94mmol，52.0％产率，93.3％纯度)。所得的化合物如图13所示。
实例8：包括胆固醇的替代PD3前药的化学合成。
包括胆固醇的PD3前药的化学合成以以下方式合成。简言之，将化合物10(8.50g，11.3mmol，1.00当量)、化合物10_1(8.70g，22.5mmol，5.88mL，2.00当量)、DMAP(2.06g，16.9mmol，1.50当量)和DCC(3.48g，16.9mmol，3.41mL，1.50当量)于DCM(160mL)中的混合物在25℃下搅拌十六(16)小时。LCMS证实化合物10被完全消耗，并且检测到期望MS(RT＝1.275分钟)。浓缩混合物，得到粗产物。粗产物通过柱色谱法(Al2O3，乙酸乙酯/石油醚＝1/20至1/8)纯化，得到产物(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，Rf＝0.7)。获得白色固体形式的化合物11(3.60g，3.14mmol，27.9％产率，98.1％纯度)。所得的化合物如图14所示。
然后，向化合物11(3.70g，3.29mmol，1.00当量)于THF(40.0mL)中的溶液中加入TBAF(1.00M，6.58mL，2.00当量)。将混合物在20℃下搅拌两(2)小时。LCMS表明化合物11被完全消耗，并且检测到期望MS(RT＝1.183分钟)。浓缩混合物，得到粗产物。粗产物通过柱色谱法(Al2O3，乙酸乙酯/石油醚＝0/1至1/3)纯化，得到产物(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.4)。所得的化合物和合成如图14所示。本实例所示的合成产生了具有以下化学结构的包括胆固醇的PD3前药(以下示为目标1)：
目标1
实例9：LNP-TB4脂质体的合成和表征。
在另一个实验中，包括PD3前药的脂质体(表示为LNP-PD3)以以下方式合成。简言之，在第一步中，分别在乙醇(20mg/ml)中制备HSPC、CHOL和DSPE-PEG的脂质储备溶液。PD3前药(目标1)储备液在乙腈(20mg/ml)中制备，因为它不溶于乙醇。将所有脂质储备溶液以适当的量混合，然后用乙醇进一步稀释(得到10mg/ml的脂质浓度)来制备HSPC、CHOL、PD3前药(目标1)和DSPE-PEG以51:24:21:5的摩尔比混合在一起的脂质混合物。使用微流化器中的加热块附件在50摄氏度下预热本脂质混合物。类似地，含有1mM PBS缓冲液的水相也在50摄氏度下预热，然后再以3:1(水相:有机相，脂质混合物)的流速通过微流体小柱。使用截留尺寸为12KDa的透析膜(西格玛奥德里奇(Sigma Aldrich))对DI水透析至少24小时来去除溶剂。在24小时期间，大量透析水更换至少5次，以最大限度地去除溶剂。在去除溶剂后，根据需要使用Amicon离心过滤装置(截留尺寸10KDa，3000g)浓缩LNP-PD3。
使用Malvern Zetasizer(美国马萨诸塞州韦斯特伯鲁的马尔文仪器公司(Malvern Instrumentation Co.))确定LNP-PD3脂质体的表征。简言之，将两(2)ml LNP-PD3脂质体(脂质体的浓度为0.5-1mg/ml)置于四面透明塑料比色皿中，并在25℃下直接分析。图15中示出的结果表明，纳米颗粒的Zav尺寸为大约81nm，PDI为大约0.218。
此外，使用Malvern zeta seizer仪器(美国马萨诸塞州韦斯特伯鲁的马尔文仪器公司)确定水性分散液中的LNP-PD3脂质体的ζ电位。简言之，将大约一(1)ml脂质体(在20mMNaCl中的浓度为大约2mg/ml)置于Zetasizer可用的一次性毛细管ζ电位池中。测量是在25℃下进行的。结果表明LNP-PD3的ζ电位测定值为大约-10.2mV(图16)。
实例10：SLNP-PD3-TR5固体-脂质纳米颗粒的合成和表征。
在另一个实验中，包括PD3前药的固体-脂质纳米颗粒(SLNP)(表示为SLNP-PD3-TR5)以以下方式合成。简言之，使用不同类型的稳定剂通过溶剂扩散法制备SLNP。例如，聚乙烯醇(例如，Moliwol 488)、泊洛沙姆(例如，Pluronic F-68、Pluronic F-127)、吐温80和20、Kolliphor RH40等可以用作稳定剂。在第一步中，在乙醇(20mg/ml)中制备DSPC、CHOL、DSPE-PEG-COOH和Toll样受体激动剂(表示为TR5)的脂质储备溶液。分别地，在DMSO(20mg/ml)中制备PD3前药(目标1)储备溶液。将DSPC、CHOL、PD3前药、TR5和DSPE-PEG-COOH的脂质混合物以25:38:26:6:5的摩尔比混合在一起(脂质浓度为20mg/ml)。将本脂质混合物在50℃下加热几分钟。类似地，使用热板加热含有合适稳定剂(例如，2-5％w/v Pluronic F127)的水相，同时持续磁力搅拌(300-400rpm)。在持续磁力搅拌下，将脂质混合物与本水相缓慢混合。一旦混合完成，使用超声波水浴对整个混合物进行约五(5)分钟的超声波处理，然后再次放回磁力搅拌盘中，持续搅拌约一(1)小时。最后，用截留尺寸为12KDa的透析膜(西格玛奥德里奇)对DI水透析至少八(8)小时来去除溶剂。最后，根据需要使用Amicon离心过滤装置(截留尺寸10KDa，3000g)浓缩SLNP-PD3-TR5。
使用Malvern Zetasizer(美国马萨诸塞州韦斯特伯鲁的马尔文仪器公司)确定SLNP-PD3-TR5的表征。简言之，将两(2)ml SLNP-PD3-TR5(SLNP的浓度为0.5-1mg/ml)置于四面透明塑料比色皿中，并在25℃下直接分析。图17中示出的结果表明，纳米颗粒的Zav尺寸为大约106nm，PDI为大约0.132。
此外，使用Malvern zeta seizer仪器(美国马萨诸塞州韦斯特伯鲁的马尔文仪器公司)确定水分散液中的SLNP-PD3-TR5固体-脂质纳米颗粒的ζ电位。简言之，将大约一(1)ml SLNP(在20mM NaCl中的浓度为大约2mg/ml)置于Zetasizer可用的一次性毛细管ζ电位池中。测量是在25℃下进行的。结果表明SLNP-PD3-TR5的ζ电位测定值为大约-11.2mV(图18)。
实例11：SLNP-PD3-AR5-DOX固体-脂质纳米颗粒的合成和表征。
在另一个实验中，包括包封阿霉素的PD3前药的固体-脂质纳米颗粒(SLNP)(表示为SLNP-PD3-AR5-DOX)以以下方式合成。简言之，使用Pluronic F-127作为稳定剂通过溶剂扩散法制备本实例中的SLNP。然而，例如，聚乙烯醇(例如，Moliwol 488)、泊洛沙姆(例如，Pluronic F-68)、吐温80和20、Kolliphor RH40等也可以用作稳定剂。在第一步中，在乙醇(20mg/ml)中制备DSPC、CHOL、DSPE-PEG-COOH的脂质储备溶液。分别地，在DMSO(20mg/ml)中制备AR5前药和PD3前药(目标1)的储备溶液。将DSPC、CHOL、PD3前药、AR5前药和DSPE-PEG以25:38:18:14:5的摩尔比混合在一起，以获得脂质浓度为20mg/ml的脂质混合物。
将本脂质混合物加热至50℃，随后向本混合物中加入4.7mg阿霉素，并通过涡旋溶解约五(5)分钟。使用磁力热板搅拌器加热含有Pluronic F127(2％w/v)的水相，同时持续磁力搅拌(300-400rpm)。在持续搅拌三十(30)分钟下，将上述含阿霉素的脂质混合物缓慢加入水相(Pluronic F127)中。一旦混合完成，使用水浴超声波仪对整个混合物进行约十(10)分钟的超声处理。最后，使用截留尺寸12KDa的透析膜(西格玛奥德里奇)去除溶剂。DI水用作透析的主要介质，并且透析进行至少八(8)小时。在透析期间，大量DI水至少更换3次(3x)。最后，根据需要使用Amicon离心过滤装置(截留尺寸10KDa，3000g)浓缩SLNP-AR5-PD3-Dox。
使用Malvern Zetasizer(美国马萨诸塞州韦斯特伯鲁的马尔文仪器公司)确定SLNP-PD3-AR5-DOX的表征。简言之，将两(2)ml SLNP-PD3-AR5-DOX(SLNP的浓度为0.5-1mg/ml)置于四面透明塑料比色皿中，并在25℃下直接分析。图19中示出的结果表明，纳米颗粒的Zav尺寸为大约101.7nm，PDI为大约0.158。
此外，使用Malvern zeta seizer仪器(美国马萨诸塞州韦斯特伯鲁的马尔文仪器公司)确定水分散液中的SLNP-PD3-TR5固体-脂质纳米颗粒的ζ电位。简言之，将大约一(1)ml SLNP(在20mM NaCl中的浓度为大约2mg/ml)置于Zetasizer可用的一次性毛细管ζ电位池中。测量是在25℃下进行的。结果表明SLNP-PD3-AR5-DOX的ζ电位测定值为大约-10.5mV(图20)。
实例12：多种组合中的LNP-PD3的使用EMT6细胞的体内肿瘤抑制。
在本实验中，使用以下方案对多种组合中的LNP-PD3进行评估。简言之，将鼠乳腺癌EMT6细胞(细胞(0.5×106)皮下接种于Balb/c小鼠的右后侧区域。用媒剂对照、3mg/kg的LNP-DOX(脂质体形式的阿霉素)、10mg/kg的抗PD1抗体、3mg/kg的LNP-PD3以及3mg/kg的LNP-DOX和LNP-PD3的组合治疗动物。在接受两剂LNP-DOX后，LNP-DOX治疗被媒剂替代。使用卡尺在两个尺寸上测量肿瘤体积三(3)次，并使用以下公式计算体积：V＝(L x W x W)X0.5，其中V是肿瘤体积，L是肿瘤长度(最长的肿瘤尺寸)，并且W是肿瘤宽度(垂直于L的最长的肿瘤尺寸)。基于第21天的肿瘤尺寸数据计算肿瘤生长抑制(TGI)。
结果表明，LNP-DOX的单独治疗或与LNP-PD3的组合治疗产生显著的抗肿瘤活性，计算的TGI为68.74％和67.9％(p<0.05)。(图21)。
实例13：SLNP-PD3-TR5的使用EMT6细胞的体内肿瘤抑制。
在本实验中，使用以下方案对SLNP-PD3-TR5进行评估。简言之，将鼠乳腺癌EMT6细胞(细胞(0.1×106)皮下接种于Balb/c小鼠的右后侧区域。用媒剂对照、1mg/kg的TR5(脂质体形式的Toll样受体7/8激动剂)和SLNP-PD3-TR5(1mg/kg的TR5和5mg/kg的胆固醇的脂质体形式的组合)治疗动物。使用卡尺在两个尺寸上测量肿瘤体积三(3)次，并使用以下公式计算体积：V＝(L x W x W)X 0.5，其中V是肿瘤体积，L是肿瘤长度(最长的肿瘤尺寸)，并且W是肿瘤宽度(垂直于L的最长的肿瘤尺寸)。基于第21天的肿瘤尺寸数据计算肿瘤生长抑制(TGI)。
结果表明，与媒剂相比，用SLNP-PD3-TR5和SLNP-TR5治疗产生显著的抗肿瘤活性。计算的TGI分别为74.72％和83.13％(p<0.05)。(图22)。
实例14：LNP-PD3与LNP-ID3-NK1的组合的使用B16F10细胞的体内肿瘤抑制。
在本实验中，使用以下方案对多种组合中的LNP-PD3进行评估。简言之，将鼠黑素瘤B16F10细胞(细胞(0.2×106)皮下接种在C57BL/6小鼠的右后侧区域。通过iv注射，每周两次用媒剂对照、LNP-ID3-NK1(3mg/kg的ID3和0.3mg/kg的NK1以脂质体形式)以及LNP-ID3-NK1和LNP-PD3的组合治疗动物。使用卡尺在两个尺寸上测量肿瘤体积三(3)次，并使用以下公式计算体积：V＝(L x W x W)X 0.5，其中V是肿瘤体积，L是肿瘤长度(最长的肿瘤尺寸)，并且W是肿瘤宽度(垂直于L的最长的肿瘤尺寸)。基于第18天的肿瘤尺寸数据计算肿瘤生长抑制(TGI)。
结果表明，与媒剂治疗组相比，用LNP-PD3与LNP-ID3-NK1的组合以及LNP-ID3-NK1的治疗产生显著的肿瘤生长抑制。计算的TGI分别为44.01％和54.31％(p<0.01)。(图23)。
实例15：通过使用包括PD-1前药的调配和/或共同调配的纳米载体治疗人类癌症 的人类临床试验。
根据本发明使用含有PD-1前药的调配和/或共同调配的纳米载体，其在肿瘤细胞中特异性积累，并用于治疗某些肿瘤和其它免疫病症和/或其它疾病。对于这些适应症中的每一种，成功地采用了两种临床方法。
I.)辅助疗法：在辅助疗法中，用含有PD-1前药的调配和/或共同调配的纳米载体结合化疗剂或药剂或生物药剂或其组合来治疗患者。通过加入含有PD-1前药的调配和/或共同调配的纳米载体，在标准方案下治疗原发性癌症靶标。方案设计涉及通过以下实例评定的有效性，包含但不限于原发性或转移性病变的肿瘤块的减少、无进展存活期的增加、总存活期、患者健康的改善、疾病稳定性以及减少标准化疗和其它生物剂的常用剂量的能力。这些剂量减少通过减少化疗剂或生物剂的剂量相关毒性而允许另外的和/或延长的治疗。
II.)单一疗法：关于含有PD-1前药的调配和/或共同调配的纳米载体在肿瘤单一疗法中的用途，含有PD-1前药的调配和/或共同调配的纳米载体在没有化疗剂或药剂或生物剂的情况下施用于患者。在一个实施例中，在临床上对患有广泛转移性疾病的晚期癌症患者进行单一疗法。方案设计涉及通过以下实例评定的有效性，包含但不限于原发性或转移性病变的肿瘤块的减少、无进展存活期的增加、总存活期、患者健康的改善、疾病稳定性以及减少标准化疗和其它生物剂的常用剂量的能力。
剂量
可以调整剂量方案以提供最佳的期望反应。例如，可以施用含有PD-1前药的单一调配和/或共同调配的纳米载体，可以随时间施用几个分剂量，或者可以根据治疗情况的紧急程度按比例减少或增加剂量。本文使用的“剂量单位形式”是指适合作为待治疗哺乳动物受试者的单一剂量的物理上离散的单位；每个单位均含有经计算与所需药物载体缔合产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物。本发明的剂量单位形式的规格有赖于并直接取决于(a)含有PD-1前药的调配和/或共同调配的纳米载体的独特特性、(b)组合化合物(如果有的话)的单独机制、(c)待实现的特定治疗或预防效果、和(d)配制这种化合物以用于治疗个体敏感性的技术中固有的局限性。
临床发展计划(CDP)
CDP遵循并发展了使用含有PD-1前药的调配和/或共同调配的纳米载体结合辅助疗法或单一疗法的治疗方案。试验首先证明安全性，其后确认重复剂量的功效。试验是开放性的，比较了标准化疗和/或当前治疗标准加上含有PD-1前药的调配和/或共同调配的纳米载体。将了解，关于患者招募的可以使用的一个非限制性标准是肿瘤中的PD-1-L1/L2的表达，如通过本领域已知的标准检测方法所确定。
据信，调配和/或共同调配的纳米载体或本文公开的任何实施例可以具有令人满意的药理学特征和有希望的生物制药学性质，例如毒理学特征、代谢和药物动力学性质、溶解性和渗透性。将理解，合适的生物制药学性质的确定在本领域技术人员的知识范围内，例如确定细胞中的细胞毒性或抑制某些靶标或通道以确定潜在的毒性。
本发明的范围不受本文公开的实施例的限制，这些实施例旨在作为本发明的各个方面的单独说明，并且功能上等同的任何实施例都在本发明的范围内。除了本文描述的那些之外，对本发明的模型、方法和生命周期方法论的各种修改对于本领域技术人员来说从前面的描述和教导中将变得显而易见，并且类似地旨在落入本发明的范围内。在不脱离本发明的真实范围和精神的情况下，可以实践此种修改或其它实施例。
表I.脂质的实例。
表II.辅助脂质的实例。
表III.磷脂/脂肪酸的实例。
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Claims (20)

1.一种PD-1前药组合物，其包括，
(i)药物部分；
(ii)脂质部分；和
(iii)连接单元(“LU”)，
其中所述药物部分包括PD-1拮抗剂，并且其中所述LU将所述药物部分与所述脂质部分缀合。
2.根据权利要求1所述的PD-1前药组合物，其中所述药物部分包括如PD3所示的化学结构。
3.根据权利要求1所述的PD-1前药组合物，其中所述脂质部分包括胆固醇。
4.根据权利要求1所述的PD-1前药组合物，其中所述脂质部分包括DPPG。
5.根据权利要求3所述的PD-1前药组合物，其包括以下化学结构：
6.一种纳米载体，其包括PD-1前药，其中所述纳米载体在LU裂解后释放活性PD-1抑制剂。
7.根据权利要求6所述的纳米载体，其中所述LU是酯。
8.根据权利要求6所述的纳米载体，其中所述LU是硫酯。
9.根据权利要求6所述的纳米载体，其进一步包括辅助脂质，其中所述辅助脂质在表II中示出。
10.根据权利要求6所述的纳米载体，其中所述PD-1前药包括PD3。
11.根据权利要求6所述的纳米载体，其中所述PD-1前药包括PD3，并且进一步包括胆固醇。
12.根据权利要求11所述的纳米载体，其中所述PD3前药具有以下化学结构：
13.根据权利要求11所述的纳米载体，其中所述纳米载体进一步与一或多种免疫调节剂或其脂质前药共同调配，其中所述免疫调节剂选自由以下组成的群组：免疫原性细胞死亡诱导化疗剂、toll受体激动剂、STING激动剂、CTLA-4抑制剂、IDO抑制剂、TGFβ抑制剂、CD1D激动剂和/或其前药。
14.根据权利要求11所述的纳米载体，其中所述纳米载体进一步与ICD诱导化疗剂共同调配，其中所述ICD诱导化疗剂选自由以下组成的群组：DOX、MTO、OXA、CP、硼替佐米、卡非佐米或紫杉醇。
15.根据权利要求11所述的纳米载体，其中所述纳米载体进一步与toll受体激动剂或其脂质前药共同调配，其中所述toll受体激动剂选自由以下组成的群组：瑞喹莫德(R848)、加地喹莫德、852A、DSR 6434、替拉莫德、CU-T12-9、单磷酰脂质A(MPLA)、3D(6-酰基)-SMU127、Pam3CSK4或/>
16.根据权利要求11所述的纳米载体，其中所述纳米载体包括脂质体。
17.根据权利要求16所述的脂质体，其中所述脂质体是LNP-PD3。
18.根据权利要求11所述的纳米载体，其中所述纳米载体包括固体-脂质纳米颗粒(SLNP)。
19.根据权利要求18所述的SLNP，其中所述SLNP是SLNP-PD3。
20.一种治疗患有或诊断患有癌症的受试者的方法，其包括：
(i)向需要这种治疗的受试者施用有效量的纳米载体，其中所述纳米载体包括PD-1前药；和
(ii)其药学上可接受的盐。
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