JP2024510613A - がんの処置に有用なＡ２ａＲアンタゴニストプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたリポソーム組成物ならびにその方法 - Google Patents

がんの処置に有用なＡ２ａＲアンタゴニストプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたリポソーム組成物ならびにその方法 Download PDF

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Abstract

ＡＲプロドラッグを含む製剤化および／または共製剤化されたナノキャリア（例えば、ＬＮＰおよび／またはＳＬＮＰ）ならびにナノキャリアを作製する方法が本明細書に開示される。ＡＲプロドラッグ組成物は、Ａ２ａＲを阻害する薬物部分、脂質部分、および結合単位を含む。ＡＲプロドラッグは、標的化された薬物送達ビヒクルを利用することによってがん、免疫学的障害、および他の疾患を処置する方法を提供するためにナノキャリアに製剤化および／または共製剤化することができる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／２０７，７４９号の優先権を主張するものであり、その内容が参照により本明細書に完全に組み込まれる。
連邦政府により資金供与された研究の下でなされた発明に対する権利に関する声明
該当なし。
発明の分野
本明細書に記載される発明は、プロドラッグからの活性阻害剤の放出後にＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）でアデノシンを阻害するプロドラッグ組成物およびそのようなプロドラッグを含むナノ製剤に関する。具体的には、本発明は、ナノキャリア（例えば、リポソーム）内に製剤化され、ヒトにおけるがん治療のためのビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）として使用されるプロドラッグ組成物に関する。本発明はまた、そのようなプロドラッグと他の免疫調節剤またはプロドラッグとの共製剤に関する。本発明はさらに、がんならびに他の免疫学的障害および疾患の処置に関する。
発明の背景
がんは、世界中で冠動脈疾患に次いで２番目に多い死因である。何百万人もの人々が毎年がんにより死亡し、米国だけでも毎年５０万人をはるかに超える人々ががんにより死亡しており、２０１７年に１，６８８，７８０人の新たながん症例が診断された（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ）。心疾患による死亡は大幅に減少しているが、がんに起因する死亡は一般的に増加傾向にある。来世紀の初頭には、医学的発展が現在の傾向を変えない限り、がんが主な死因になると予測されている。
いくつかのがんは、高い死亡率を有するものとして際立っている。特に、肺癌腫（すべてのがん死亡の１８．４％）、乳癌腫（すべてのがん死亡の６．６％）、結腸直腸癌腫（すべてのがん死亡の９．２％）、肝臓癌腫（すべてのがん死亡の８．２％）、および胃癌腫（すべてのがん死亡の８．２％）は、世界中のすべての年齢層で男女ともにがん死亡の主な原因となっている（ＧＬＯＢＯＣＡＮ ２０１８）。これらおよび実質的にすべての他の癌腫は、それらが原発腫瘍から離れた部位に転移するという共通の致死的特徴を共有し、ごく少数の例外は除いて、転移性疾患は致死的である。さらに、最初に原発がんから生き延びたがん患者であっても、一般的な経験は、彼らの生活が劇的に変化することを示している。多くのがん患者は、再発または処置失敗の可能性を意識することによって強い不安を経験する。多くのがん患者はまた、処置後に身体的衰弱を経験する。さらに、多くのがん患者は、自身の疾患の再発を経験する。
がん治療は過去数十年にわたって改善され、生存率は増加しているが、がんの不均一性は、複数の処置モダリティを利用する新しい治療戦略を依然として必要としている。これは、標準的な放射線療法および／または化学療法に限定されることがある、解剖学的に重要な部位（例えば、神経膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌および肺腺癌）での固形腫瘍の処置に特に当てはまる。それにもかかわらず、これらの療法の有害作用は、化学療法抵抗性および放射線抵抗性であり、これは、患者の生活の質を低下させる重度の副作用に加えて、局所領域再発、遠隔転移および第二の原発腫瘍を促進する。
アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）タンパク質は、７つの膜貫通αヘリックス、ならびに細胞外Ｎ末端および細胞内Ｃ末端を有するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーのメンバーである。さらに、膜に近い細胞内側には、しばしばヘリックス８（Ｈ８）と呼ばれる小さなαヘリックスが位置する。アデノシンＡ２ａＲの結晶学的構造により、他の構造的に決定されたＧＰＣＲ（すなわち、β－２アドレナリン作動性受容体およびロドプシン）とは異なるリガンド結合ポケットを明らかになる。ＪＡＡＫＯＬＡら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２２（５９０５）：ｐｐ．１２１１－１２１７（Ｎｏｖ．２００８）を参照されたい。この一次（オルソステリック）結合ポケットの下には、二次（アロステリック）結合ポケットがある。
アデノシンは、４つのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）サブタイプであるＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３の活性化を介したその生理学的効果の大部分を開始する。これらの４つの受容体サブタイプは、疼痛、脳血流、基底核手術、呼吸、および睡眠を含むいくつかの中枢神経系機能の調節において重要な役割を果たす。受容体は主に環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）セカンドメッセンジャー系とのカップリングによって作動し、特にアデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）はＧｓおよびＧｏｌｆタンパク質に連結される。Ａ２ＡＲ活性化により、ｃＡＭＰの細胞内レベルが上昇する。ＪＯＲＧら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１３）３４２７－３４３３を参照されたい。一般に、Ａ２ａＲまたはＡ２ｂＲの活性化は免疫細胞を阻害し、したがってアデノシンは免疫チェックポイントとして作用する。
Ａ２ａＲを標的とする様々な薬剤が、現在、２０を超える臨床試験においてがん治療として評価されている。一般に、これらの試験は、アデノシン産生（ＣＤ７３による）またはアデノシンシグナル伝達（Ａ２ａＲによる）の遮断に関連する安全性および抗腫瘍免疫に及ぼす下流効果を評価することを意図している。いくつかの試験は、単剤療法を最初に評価するように設計され、アデノシン遮断に関連する単剤活性に対する貴重な洞察を提供した。他の試験は、抗ＰＤ－Ｌ１、化学療法、および様々な標的化された薬剤との併用処置に直接移行した。ＷＩＬＬＩＮＧＨＡＭら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５３：１２６－１３３（２０２０）を参照されたい。これまでの臨床的教示により、当業者は以下のことを理解した：（ｉ）Ａ２ａＲの完全かつ長期の阻害は、単剤療法としても抗ＰＤＬ１ ＭＡｂと組み合わせても十分に認容されること、（ｉｉ）Ａ２ａＲアンタゴニストは、複数のがん適応症において活性を有すること、（ｉｉｉ）予測バイオマーカーは、アデノシン経路遮断から利益を得る可能性が最も高い患者を同定すること。
Ａ２ａＲを介したアデノシンシグナル伝達は免疫系の負の調節因子として機能するため、この抑制経路に特有のものは、多数の間質細胞および免疫細胞に影響を及ぼす能力である。教示は、特に以前の抗ＰＤ１／ＰＤＬ１療法に対して難治性／抵抗性である患者において、ＰＤ－Ｌ１などの他の免疫調節剤と組み合わせて使用される負の調節因子の性質を強調している。ＨＥＬＭＳら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５３：７７－８３（２０２０）を参照されたい。
プロドラッグは、投与後に代謝され（すなわち体内で変換され）、薬理学的に活性な薬物となる薬剤または化合物である。薬物を直接投与する代わりに、対応するプロドラッグを使用して、薬剤の吸収、分布、代謝、および／または排出方法を改善する。プロドラッグは、例えば、薬物自体が胃腸管からほとんど吸収されない場合、バイオアベイラビリティを改善するように設計されることが多い。プロドラッグは、薬物がその意図された標的ではない細胞またはプロセスと選択的に相互作用する方法を改善するために使用され得る。これは薬物の有害なまたは意図しない作用を軽減し、意図しない重大で望ましくない副作用を有する可能性がある、特に化学療法のような処置において重要である。したがって、プロドラッグは、親分子の望ましくない特性を変化させるかまたは排除するために一時的に使用される特殊な非毒性保護基を含有する薬物と見なすことができる。
最後に、ナノキャリアは、薬物などの別の物質の輸送として使用されているナノ材料である。多くの異なるタイプのナノキャリアが存在する。例えば、ナノキャリアとしては、いくつか例を挙げると、ポリマーコンジュゲート、ポリマーナノ粒子、脂質ベースのキャリア、およびデンドリマーが挙げられる。ナノキャリアに使用される様々な種類のナノ材料は、疎水性および親水性の薬物を身体全体に送達することを可能にする。人体は主に水を含有するので、疎水性薬物をヒトに効果的に送達する能力は、ナノキャリアの主要な治療上の利点である。ナノキャリアは、部位特異的標的に薬物を送達することができ、特定の器官または細胞では薬物を送達することができるが、他の器官または細胞では送達することができないため、薬物送達プロセスにおいて有望性を示す。部位特異性は、薬物が誤った場所に送達されるのを防ぐので、主要な治療上の利点である。さらに、ナノキャリアは、身体の周囲の健康で急速に成長する細胞に対する化学療法の有害なより大規模な毒性を減少させるのを助けることができるので、化学療法に使用するための特定の有望性を示す。化学療法薬はヒト細胞に対して極めて毒性であり得るので、それらが身体の他の部分に放出されることなく腫瘍に送達されることが重要である。
上記から、がんおよび他の免疫学的疾患の処置において新しい処置パラダイムが必要であることは、当業者には容易に明らかであろう。最新のナノキャリアモダリティと併せて新規プロドラッグを使用することにより、がんの処置、特に固形腫瘍のがんの処置において、より効果的な処置、副作用の低減、およびより大きな治療上の有用性という全体的な目標と共に、新しい疾患処置を達成することができる。
がん処置に関連する現在の欠点を考慮すると、ナノキャリア内にカプセル化されたプロドラッグを利用して、がん、免疫学的障害、および他の疾患を処置する新規かつ改善された方法を提供することが本発明の目的である。
ＪＡＡＫＯＬＡら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００８）３２２（５９０５）：ｐｐ．１２１１～１２１７ ＪＯＲＧら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１３）３４２７～３４３３ ＷＩＬＬＩＮＧＨＡＭら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０２０）５３：１２６～１３３
本発明は、Ａ２ａＲ阻害薬、脂質、および生物学的に切断可能なリンカーを含むＡ２ａＲ阻害剤プロドラッグ（「ＡＲプロドラッグ」）組成物を提供する。特定の実施形態では、ＡＲプロドラッグを含むナノキャリアは、固形腫瘍がんならびに他の免疫学的障害を含む、がんなどのヒト疾患を処置するための送達モダリティとして使用するために製剤化される。特定の実施形態では、ナノキャリアは、薬物送達ビヒクル（すなわち、リポソーム）に組み込むことができる脂質二重層を含む。更なる実施形態では、ナノキャリアは、固体－脂質ナノ粒子（「ＳＬＮＰ」）を含む。さらに好ましい実施形態では、リポソームはコレステロールヘミスクシナート（「ＣＨＥＭＳ」）を含む。さらに好ましい実施形態では、本発明のリポソームはステアリン酸を含む。
更なる実施形態では、本開示のＡＲプロドラッグはＡＲ５プロドラッグを含む。
更なる実施形態では、本発明は、Ａ２ａＲ阻害剤を腫瘍に送達する方法であって、（ｉ）ＡＲプロドラッグを合成することと、（ｉｉ）本発明のＡＲプロドラッグを本発明のナノキャリア中に製剤化することと、（ｉｉｉ）ナノキャリアを患者に投与することとを含む、方法を含む。
別の実施形態では、本発明は、Ａ２ａＲ阻害剤を１つまたはそれを超える更なる免疫調節剤と共に腫瘍に送達する方法であって、（ｉ）ＡＲプロドラッグを合成することと、（ｉｉ）ナノキャリア中の本発明のＡＲプロドラッグを、本発明の１つまたはそれを超える更なる免疫調節剤と共製剤化することと、（ｉｉｉ）ナノキャリアを患者に投与することとを含む、方法を含む。
別の実施形態では、免疫調節剤は、免疫原性細胞死誘導化学療法剤、ＰＤ－１アンタゴニスト、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＣＤ１Ｄアゴニスト、ＴＧＦβ阻害剤および／またはそのプロドラッグを含む。
別の実施形態では、本開示は、ＡＲプロドラッグを合成する方法を教示する。
別の実施形態では、本開示は、ＡＲ５－プロドラッグを合成する方法を教示する。
別の実施形態では、本開示は、リポソームを含むがこれに限定されないナノキャリア内にＡＲプロドラッグを製剤化する方法を教示する。
別の実施形態では、本開示はリポソームを含むがこれに限定されないナノキャリア内にＡＲ５プロドラッグを製剤化する方法を教示する。
別の実施形態では、本開示は、ＳＬＮＰを含むがこれに限定されないナノキャリア内にＡＲ５プロドラッグを製剤化する方法を教示する。
別の実施形態では、本開示は、本開示のナノキャリアを使用して、ヒトのがん、免疫学的障害および他の疾患を処置する方法を教示する。
図１は、ＡＲ５－プロドラッグの化学合成である。
図２は、カルボン酸官能基を有するＡ２ａＲ阻害剤プロドラッグの合成スキームである。
図３は、アルコール官能基を有するＡ２ａＲ阻害剤プロドラッグ合成スキームである。
図４は、第二級アミン、アミドまたはアニリン官能基を有するＡ２ａＲ阻害剤プロドラッグ合成スキームである。
図５は、ＬＮＰ－ＡＲ５リポソームの特徴付けである。
図６は、ＬＮＰ－ＡＲ５リポソームの特徴付け（ゼータ電位）である。
図７は、ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５リポソームの特徴付けである。
図８は、ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５リポソームの特徴付け（ゼータ電位）である。
図９は、ＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３リポソームの特徴付けである。
図１０は、ＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３リポソームの特徴付け（ゼータ電位）である。
図１１は、ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３リポソームの特徴付けである。
図１２は、ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３リポソームの特徴付け（ゼータ電位）である。
図１３は、ＳＬＮＰ－ＡＲ５固体脂質ナノキャリアの特徴付けである。
図１４は、ＳＬＮＰ－ＡＲ５の特徴付け（ゼータ電位）である。
図１５は、ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５固体脂質ナノキャリアの特徴付けである。
図１６は、ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５の特徴付け（ゼータ電位）である。
図１７は、インビボでＢ１６Ｆ１０細胞を使用したＬＮＰ－ＭＴＯと組み合わせたＬＮＰ－ＡＲ５の腫瘍阻害である。
図１８は、インビボでＭＣ３８細胞を使用した複数の組み合わせによる漸進的投与におけるＬＮＰ－ＡＲ５の腫瘍阻害である。
図１９は、インビボでＨ２２細胞を使用したＬＮＰ－ＴＲ５および抗ＰＤ－１抗体と組み合わせたＬＮＰ－ＡＲ５の腫瘍阻害である。
図２０は、インビボでＥＭＴ６細胞を使用した抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた共製剤化ＬＮＰ－ＡＲ５／ＴＲ５の腫瘍阻害である。
図２１は、ＬＮＰ－ＡＲ５作用機序のエクスビボ検証である。
図２２は、腫瘍へのＬＮＰ－ＡＲ５およびＳＬＮＰ－ＡＲ５送達のエクスビボ検証である。
図２３は、インビボでＥＭＴ－６細胞を使用したＳＬＮＰ－ＴＲ５と組み合わせたＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５の腫瘍阻害である。
図２４は、インビボでＨ２２細胞を使用した抗ＰＤ－１抗体または単一薬剤ＰＤ３との複数の組み合わせにおける共製剤化ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３およびＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＤＯＸの腫瘍阻害である。
発明の詳細な説明
セクションの概要
Ｉ．）定義
ＩＩ．）プロドラッグ
ＩＩＩ．）化合物
ＩＶ．）脂質
Ｖ．）結合単位（「ＬＵ」）
ＶＩ．）ナノキャリア
ＶＩＩ．）リポソーム
ＶＩＩＩ．）医薬製剤
ＩＸ．）併用療法
Ｘ．）プロドラッグを含むリポソームを細胞に送達する方法
ＸＩ．）がんおよび他の免疫学的障害を処置する方法
ＸＩＩ．）キット／製造品
Ｉ．）定義：
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、表記および他の科学用語または用語は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有することが意図される。場合によっては、一般に理解される意味を有する用語は、明確にするためおよび／または容易に参照するために本明細書で定義され、本明細書にそのような定義を含めることは、当該技術分野で一般に理解されるものとの実質的な違いを表すと必ずしも解釈されるべきではない。
本明細書で商標が使用される場合、商標への言及は、文脈によって特に指示されない限り、商標製品の製品製剤、後発医薬品、および医薬品有効成分も指す。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、サイズ（すなわち、直径）、重量、濃度もしくはパーセンテージの値または量を指すとき、特定の量から一例では±２０％または±１０％、別の例では±５％、別の例では±１％、さらに別の例では±０．１％の変動を包含することを意味し、そのような変動は開示された方法を実施するのに適している。
本明細書で使用される場合、「および／または」という用語は、実体を列挙する文脈で使用される場合、実体が単独でまたは組み合わせて存在することを指す。したがって、例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、および／またはＤ」という語句は、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤを個々に含むが、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤのありとあらゆる組み合わせならびに下位組み合わせも含む。
本明細書において端点によって列挙される数値範囲は、その範囲内に包含されるすべての数および分数を含む（例えば、１～５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．９０、４、および５を含むがこれらに限定されない）。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という語句は、特定の材料またはステップに加えて、特許請求される主題の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないものに特許請求の範囲を限定する。
「進行がん」、「局所進行がん」、「進行疾患」および「局所進行疾患」という用語は、関連する組織被膜を通って拡大したがんを意味し、米国泌尿器科学会（ＡＵＡ）系の下でのステージＣ疾患、Ｗｈｉｔｍｏｒｅ－Ｊｅｗｅｔｔ系の下でのステージＣ１～Ｃ２疾患、ならびにＴＮＭ（腫瘍、結節、転移）系の下でのステージＴ３～Ｔ４およびＮ＋疾患を含むことを意味する。一般に、局所進行疾患を有する患者には手術は推奨されず、これらの患者は、臨床的に限局性（臓器限局性）のがんを有する患者と比較して実質的に予後があまり良好ではない。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、Ｃ１からＣ２０(両端を含む)の線状（すなわち、「直鎖」）、分岐状または環状の飽和または少なくとも部分的に不飽和、場合によっては不飽和（すなわち、アルケニルおよびアルキニル）炭化水素鎖を指すことができる、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、およびアレニル基が挙げられる。「分岐状」は、メチル、エチル、またはプロピルなどの低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合しているアルキル基を指す。「低級アルキル」は、１～約８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ８アルキル）、例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「高級アルキル」は、約１０～約２０個の炭素原子、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、「アルキル」は、特に、Ｃ１～Ｃ８直鎖アルキルを指す。他の実施形態では、「アルキル」は、特に、Ｃ１～８分岐鎖アルキルを指す。
アルキル基は、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つまたはそれを超えるアルキル基置換基で置換されていてもよい（「置換アルキル」）。「アルキル基置換基」という用語には、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、およびシクロアルキルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル鎖に沿って１つもしくはそれを超える酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子が必要に応じて挿入されていてもよく、窒素置換基は、水素、低級アルキル（「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる）、またはアリールである。
したがって、本明細書で使用される場合、「置換アルキル」という用語には、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルファート、およびメルカプトを含む、アルキル基の１つもしくはそれを超える原子または官能基が別の原子または官能基で置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基が含まれる。
「アリール」という用語は、本明細書では、単一の芳香族環、または互いに縮合しているか、共有結合しているか、もしくはメチレンもしくはエチレン部分などであるがこれらに限定されない共通の基に結合している複数の芳香族環であり得る芳香族置換基を指すために使用される。共通の連結基はまた、ベンゾフェノンの場合のようなカルボニル、またはジフェニルエーテルの場合のような酸素、またはジフェニルアミンの場合のような窒素であってもよい。「アリール」という用語は、具体的には複素環式芳香族化合物を包含する。芳香族環は、とりわけ、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミンおよびベンゾフェノンを含むことができる。特定の実施形態では、「アリール」という用語は、約５～約１０個の炭素原子、例えば５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を含み、５員および６員の芳香族環およびヘテロ芳香族環を含む環状芳香族を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい１つまたはそれを超えるアリール基置換基で必要に応じて置換されていてもよく（「置換アリール」）、「アリール基置換基」としては、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、アラルキルオキシル、カルボキシル、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル（ａｒａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレン、および－ＮＲ’Ｒ”［式中、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびアラルキルであり得る］が挙げられる。アリール基の具体例としては、シクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール、カルバゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、環構造の骨格に１つまたはそれを超える非炭素原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅなど）を含有するアリール基を指す。窒素含有ヘテロアリール部分としては、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「抗がん薬」、「化学療法剤」、および「抗がんプロドラッグ」という用語は、がんを処置すること（すなわち、がん細胞を死滅させること、がん細胞の増殖を妨げること、もしくはがんに関連する症状を処置すること）ができることが知られているかもしくはその可能性がある薬物（すなわち、化学化合物（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ））またはプロドラッグを指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「化学療法剤」という用語は、がんを処置するために使用されるおよび／または細胞傷害性能力を有する非ＰＳ分子を指す。より伝統的なまたは従来の化学療法剤は、作用機序または化学化合物クラスによって説明することができ、アルキル化剤（例えば、メルファラン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、細胞骨格破壊剤（例えば、パクリタキセル）、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、トポイソメラーゼＩまたはＩＩの阻害剤（例えば、イリノテカンもしくはエトポシド）、キナーゼ阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、そのヌクレオチド類似体または前駆体（例えば、メトトレキサート）、ペプチド抗生物質（例えば、ブレオマイシン）、白金系薬剤（例えば、シスプラチンもしくはオキサリプラチン）、レチノイド（例えば、トレチノイン）、およびビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）を挙げることができるが、これらに限定されない。
「アラルキル」は、アルキルおよび／またはアリール部分が必要に応じて置換されている－アルキル－アリール基を指す。
「アルキレン」は、１～約２０個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１ １、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐状の二価脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は、直鎖、分岐状または環状であり得る。アルキレン基はまた、必要に応じて不飽和であってもよく、および／または１つもしくはそれを超える「アルキル基置換基」で置換されていてもよい。アルキレン基に沿って１つもしくそれを超える酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子（「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる）が必要に応じて挿入されていてもよく、窒素置換基は前述のアルキルである。例示的なアルキレン基としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－）、プロピレン（－（ＣＨ２）３－）；シクロヘキシレン（－Ｃ６Ｈ１０－）、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ）－（ＣＨ２）－［式中、ｑの各々は、０～約２０の整数、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１ １、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、Ｒは、水素または低級アルキルである］、メチレンジオキシル（－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－）、およびエチレンジオキシル（－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－）が挙げられる。アルキレン基は、約２～約３個の炭素原子を有することができ、さらに６～２０個の炭素を有することができる。
「アリーレン」という用語は、二価の芳香族基、例えば、二価のフェニルまたはナフチル基を指す。アリーレン基は、１つもしくはそれを超えるアリール基置換基で必要に応じて置換されていてもよく、および／または１つもしくはそれを超えるヘテロ原子を含んでいてもよい。
「アミノ」という用語は、各Ｒが独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、または置換アラルキルである基－Ｎ（Ｒ）２を指す。「アミノアルキル」および「アルキルアミノ」という用語は、各ＲがＨ、アルキルまたは置換アルキルであり、少なくとも１つのＲがアルキルまたは置換アルキルである基－Ｎ（Ｒ）２を指すことができる。「アリールアミン」および「アミノアリール」は、基－Ｎ（Ｒ）２を指し、式中、各Ｒは、Ｈ、アリールまたは置換アリールであり、少なくとも１つのＲは、アリールまたは置換アリール、例えばアニリン（すなわち、－ＮＨＣ６Ｈ５）である。
「バルク」（別名原薬）とは、分配用の最終容器に充填されていない原薬または薬物製品を意味する。最終製剤化バルクは、一般に、製剤化され、充填前に保存または保持される薬物製品を指す。原薬は、薬物製品に製剤化する前に「バルク」または「濃縮バルク」として保存または保持され得る。
「カルボキシレート」および「カルボン酸」という用語は、それぞれ基－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを指すことができる。「カルボキシル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を指すこともできる。
本明細書で使用される「コンジュゲート」および「コンジュゲートされた」という用語は、２つまたはそれを超える構成要素（例えば、化学化合物、ポリマー、生体分子、粒子など）の互いへの結合（例えば、共有結合）を指すことができる。いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、二価のリンカー部分（例えば、必要に応じて置換されているアルキレンまたはアリーレン）を介して共有結合した２つの異なる化学化合物に由来する一価の部分を含むことができる。いくつかの実施形態では、リンカーは、プロドラッグが特定の生理学的環境または酵素（例えば、エステラーゼ）にさらされたときにリンカー中の１つまたはそれを超える結合が切断され得るように、１つまたはそれを超える生分解性結合を含み得る。
「化合物」という用語は、化学化合物（例えば、プロドラッグ）自体を指し、包含し、また明示的に述べられているか否かにかかわらず、また文脈から以下のものが除外されるべきことが明らかでない限り、以下を指し、包含する：多形形態を含む、化合物の非晶質形態および結晶形態（ここで、これらの形態は、混合物の一部であっても単離されたものであってもよい）；化合物の遊離酸および遊離塩基の形態（これは、典型的には、本明細書に提供される構造に示される形態である）；光学異性体、および互変異性体を指す化合物の異性体（ここで、光学異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、キラル異性体および非キラル異性体が含まれ、光学異性体には、単離された光学異性体ならびにラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む光学異性体の混合物が含まれ、ここで、異性体は、単離された形態であってもよく、または１つもしくはそれを超える他の異性体との混合物であってもよい）；重水素含有化合物およびトリチウム含有化合物を含む化合物の同位体、ならびに治療的および診断的に有効な放射性同位体を含む放射性同位体を含有する化合物の同位体；二量体形態、三量体形態などを含む化合物の多量体形態；化合物の塩（これは、好ましくは薬学的に許容され得る塩、酸付加塩および塩基付加塩を含み、有機対イオンおよび無機対イオンを有する塩を含み、双性イオン形態を含み、化合物が２つもしくはそれを超える対イオンと会合している場合、２つもしくはそれを超える対イオンは同じであっても異なっていてもよい）；ならびに化合物の溶媒和物（これは、半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、一溶媒和物（ｍｏｎｏｓｏｌｖａｔｅ）、二溶媒和物（ｄｉｓｏｌｖａｔｅ）などを含み、有機溶媒和物および無機溶媒和物を含み、前述の無機溶媒和物は水和物を含み、化合物が２つもしくはそれを超える溶媒分子と会合している場合、２つもしくはそれを超える溶媒分子は同じであっても異なっていてもよい）。いくつかの例では、本発明の化合物に対する本明細書での言及は、上記形態（例えば、塩および／または溶媒和物）の１つもしくかいずれかに対する明示的な言及を含むであろう。しかしながら、この言及は、強調のためのものにすぎず、上記で特定された上記の形態の他のものを除外すると解釈されるべきではない。
「薬物製品」とは、一般に、必ずしもそうとは限らないが、不活性成分に関連して有効薬物成分（すなわち、Ａ２ａＲ阻害剤プロドラッグを含有するリポソーム）を含有する最終製剤を意味する。この用語はまた、有効成分を含有しないがプラセボとして使用されることが意図される最終剤形を含む。
「ジスルフィド」という用語は、－Ｓ－Ｓ－基を指すことができる。
「空の小胞」という用語は、それ自体が無負荷の脂質小胞を意味する。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、少なくとも１つの－ＯＨヒドロキシル基が－Ｏ－アルキル（アルコキシ）またはＯ－アリール（アリールオキシ）基で置き換えられた酸（有機もしくは無機）に由来する化学化合物を意味する。
本明細書で使用される「エステラーゼ」という用語は、エステルを酸とアルコールとに分解する加水分解酵素である。
「添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」とは、ワクチンなどの薬物中の有効成分のキャリアとして使用される不活性物質を意味する。添加剤は、簡便かつ正確な投与量を可能にするために、非常に強力な有効成分を含む製剤を増量するために使用されることもある。添加剤の例としては、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、希釈剤、矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒ）、着色剤、滑沢剤、および保存剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を指す。
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される「阻害する」または「阻害」という用語は、測定可能な量だけ減少させること、または完全に予防することを意味する。
本開示の文脈で使用される「個体」または「患者」という用語は、互換的に使用することができる。
本明細書で使用される場合、「リガンド」という用語は、一般に、何らかの方法で別の種と相互作用する、例えば結合する分子またはイオンなどの種を指す。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍａｒｔｅｌｌ，Ａ．Ｅ．およびＨａｎｃｏｃｋ，Ｒ．Ｐ．，Ｍｅｔａｌ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９６）を参照されたい。
本明細書で使用される「脂質」という用語は、極性溶媒に不溶性の天然に存在する（有機）化合物のクラスを指す。本開示の文脈において、脂質は、従来の脂質、リン脂質、コレステロール、ＰＥＧおよびリガンドの結合のための化学的に官能化された脂質などを指す。
「脂質二重層」または「ＬＢ」という用語は、炭化水素尾部が内側に面して連続した非極性相を形成する、配向した両親媒性脂質分子の任意の二重層を指す。
「リポソーム」または「脂質小胞」または「小胞」という用語は、従来定義されているように、脂質二重層によって囲まれた水性コンパートメントを指すために互換的に使用される（ＳＴＲＹＥＲ（１９８１）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，ｐ．２１３を参照されたい）。
「哺乳動物」という用語は、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、およびヒトを含む、哺乳動物として分類される任意の生物を指す。本発明の一実施形態では、哺乳動物はマウスである。本発明の別の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
「メルカプト」または「チオール」という用語は、－ＳＨ基を指す。
「転移性がん」および「転移性疾患」という用語は、所属リンパ節または遠隔部位に広がったがんを意味し、ＡＵＡ系のステージＤ疾患およびＴＮＭ系のステージＴ×Ｎ×Ｍ＋を含むことを意味する。
「ナノキャリア」、「ナノ粒子」、および「ナノ粒子薬物キャリア」という用語は互換的に使用され、水性、固体、またはポリマー内部コアを有するナノ構造体を指す。特定の実施形態では、ナノキャリアは、多孔質粒子コアを包む（または取り囲むかもしくは包囲する）脂質二重層を含む。特定の実施形態では、ナノキャリアは、リポソーム、脂質ナノ粒子（「ＬＮＰ」）または固体－脂質ナノ粒子（「ＳＬＮＰ」）である。
「ナノスケール粒子」、「ナノ材料」、「ナノキャリア」、および「ナノ粒子」という用語は、約１，０００ｎｍ未満の寸法（例えば、長さ、幅、直径など）を有する少なくとも１つの領域を有する構造を指す。いくつかの実施形態では、寸法はより小さい（例えば、約５００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１２５ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約８０ｎｍ未満、約７０ｎｍ未満、約６０ｎｍ未満、約５０ｎｍ未満、約４０ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、またはさらに約２０ｎｍ未満）。いくつかの実施形態では、寸法は、約２０ｎｍ～約２５０ｎｍ（例えば、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、または２５０ｎｍ）である。
「ナノ小胞」という用語は、約２０ｎｍから、または約３０ｎｍから、または約４０ｎｍから、または約５０ｎｍから約５００ｎｍまで、または約４００ｎｍまで、または約３００ｎｍまで、または約２００ｎｍまで、または約１５０ｎｍまで、または約１００ｎｍまで、または約８０ｎｍまでの範囲の直径（もしくは平均直径を有する小胞の集団）を有する「脂質小胞」を指す。特定の実施形態では、ナノ小胞は、約４０ｎｍ～約８０ｎｍ、または約５０ｎｍ～約７０ｎｍの範囲の直径を有する。
「薬学的に許容され得る」は、ヒトまたは他の哺乳動物と生理学的に適合性である非毒性、不活性、および／または組成物を指す。
「薬学的製剤化」とは、異なる化学物質を純粋な原薬に組み合わせて最終製剤を製造するプロセスを意味する。
「ホスホナート」という用語は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基を指し、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、または負電荷（すなわち、実質的に酸素原子に結合するＲ基が存在せず、結果として酸素原子上に非共有電子対が存在する）であり得る。したがって、別の言い方をすれば、各Ｒは、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはアリールから選択される。
「ホスファート」という用語は、Ｒ’がＨまたは負電荷である－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２基を指す。
「プロドラッグ」という用語は、投与後に薬理学的に活性な薬物に代謝される薬剤または化合物を意味する。本開示の目的のために、本発明のプロドラッグは、３つの成分：（ｉ）薬物部分；（ｉｉ）脂質部分；（ｉｉｉ）結合単位（「ＬＵ」）を含む。
「ＡＲプロドラッグ」という用語は、薬物部分がＡ２ａＲ阻害剤を含む本発明のプロドラッグを意味する。
「ピロ脂質（ｐｙｒｏｌｉｐｉｄ）」または「ピロ脂質」という用語は、脂質とポルフィリン、ポルフィリン誘導体、またはポルフィリン類似体とのコンジュゲートを指す。いくつかの実施形態では、ピロ脂質は、ポルフィリンまたはその誘導体もしくは類似体が脂質側鎖に共有結合している脂質コンジュゲートを含むことができる。例えば、米国特許出願公開第２０１４／０１２７７６３号を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「特異的に」、「特異的に結合する」および「に特異的結合する」という用語は、標的Ａ２ａＲまたは関連するファミリーメンバーへの本発明のナノキャリアの選択的結合を指す。
「支持された脂質二重層」という用語は、多孔質粒子コアを囲む脂質二重層を意味する。本開示に記載のこの定義は、脂質二重層が表面に位置し、多孔質粒子コアによって支持されていることから示される。特定の実施形態では、脂質二重層は、約６ｎｍ～約７ｎｍの範囲の厚さを有することができ、これは、３～４ｎｍの厚さの疎水性コアと、水和した親水性頭部基層（各々約０．９ｎｍ）と、各々約０．３ｎｍの２つの部分的に水和した領域とを含む。様々な実施形態では、リポソームを取り囲む脂質二重層は、Ａ２ａＲ阻害剤を効果的に包囲し、密封する連続二重層または実質的に連続二重層を含む。
「チオアルキル」という用語は、基－ＳＲを指すことができ、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、および置換アリールから選択される。同様に、「チオアラルキル」および「チオアリール」という用語は、Ｒがそれぞれアラルキルおよびアリールである－ＳＲ基を指す。
本明細書で使用される場合、「処置する」または「治療的」および文法的に関連する用語は、延長された生存、低下した罹患率、および／または代替治療モダリティの副産物である副作用の軽減など、疾患の任意の結果の任意の改善を指す。当該技術分野で容易に理解されるように、疾患の完全な根絶が好ましいが、処置行為の要件ではない。
「治療有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性プロドラッグ、ナノカプセル化プロドラッグ、または医薬品の量を指す。
「支持されていない脂質二重層」という用語は、脂質小胞またはリポソーム中のコーティングされていない脂質二重層を意味する。
ＩＩ．）プロドラッグ
本開示に示されるように、本発明の目的のために、適切なプロドラッグは、本開示のＬＵ（結合単位という表題のセクションを参照されたい）を介して本発明の薬物部分（薬物部分という表題のセクションを参照されたい）を本発明の脂質部分（脂質という表題のセクションを参照されたい）にコンジュゲートすることによって形成される。本開示の目的のために、ＡＲプロドラッグの形成は、いくつかの戦略を利用することができる。（例えば、図２、図３、および図４を参照されたい）。
したがって、いくつかの実施形態では、プロドラッグは、本開示のＡ２ａＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
一実施形態では、プロドラッグは、式Ｉ：
式Ｉ
で示される化学構造を含み、
式中、式Ｉの例示的な実施形態では、
Ｘ＝Ｏ、ＮＨであり、
Ｒ＝
である。
したがって、一実施形態では、プロドラッグは、式ＩのＡ２ａＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
一実施形態では、プロドラッグは、図２に記載のＡ２ａＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
一実施形態では、プロドラッグは、図３に記載のＡ２ａＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
一実施形態では、プロドラッグは、図４に記載のＡ２ａＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
更なる実施形態では、ＡＲプロドラッグは、本開示の脂質を含む薬物－脂質部分である。
更なる実施形態では、ＡＲプロドラッグは、脂質がＣＨＥＭＳである薬物－脂質部分である。
更なる実施形態では、ＡＲプロドラッグは、脂質がステアリン酸である薬物－脂質部分である。
更なる実施形態では、ＡＲプロドラッグは、本開示のＬＵを含む薬物－脂質部分である。
更なる実施形態では、ＡＲプロドラッグは、ＬＵがヒドロメチルカルバマートリンカーである薬物－脂質部分である。
更なる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡ２ａＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、Ａ２ａＲ阻害剤は、ＡＲ５と表記される化学組成物を含む。
更なる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡ２ａＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、Ａ２ａＲ阻害剤はＡＲ５を含み、以下の化学構造を有する：
更なる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡ２ａＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、Ａ２ａＲ阻害剤はＡＲ５を含み、以下の化学式：
（「ＡＲ５－プロドラッグ」）を有する本開示の脂質をさらに含む。
更なる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡ２ａＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、Ａ２ａＲ阻害剤はＡＲ５を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含む。
更なる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡ２ａＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、Ａ２ａＲ阻害剤はＡＲ５を含み、ステアリン酸をさらに含む。
更なる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡ２ａＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、Ａ２ａＲ阻害剤はＡＲ５を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーである。
更なる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡ２ａＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、Ａ２ａＲ阻害剤はＡＲ５を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーである。
更なる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡ２ａＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、Ａ２ａＲ阻害剤はＡＲ５を含み、以下の構造を有するステアリン酸をさらに含む：
本開示の更なる実施形態では、主題は、脂質コンジュゲート治療薬親薬物を含むＡ２ａＲ阻害剤プロドラッグを提供する。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、（ａ）一価の薬物部分、（ｂ）一価の脂質部分、および（ｃ）ジスルフィド結合などのインビボで分解する結合単位を含む二価のリンカー部分を含み、ここで、一価の薬物部分と一価の脂質部分とは、リンカーを介して連結（例えば、共有結合）している。一価の薬物部分および一価の脂質部分は、それぞれ化学化合物および脂質の一価の誘導体であり得る。例えば、一価の誘導体は、ヒドロキシル、チオール、アミノ、もしくはカルボン酸基を含む化学化合物または脂質の脱プロトン化誘導体であり得る。
本開示の更なる実施形態では、主題は、脂質コンジュゲート治療薬親薬物を含むＡ２ａＲ阻害剤プロドラッグを提供する。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、（ａ）二価の薬物部分、（ｂ）二価の脂質部分、および（ｃ）インビボで分解する結合を含む二価のリンカー部分を含み、ここで、二価の薬物部分と二価の脂質部分とは、リンカーを介して連結（例えば、共有結合）している。二価の薬物部分および二価の脂質部分は、それぞれ化学化合物および脂質の二価の誘導体であり得る。例えば、二価の誘導体は、ヒドロキシル、チオール、アミノ、もしくはカルボン酸基を含む化学化合物または脂質の脱プロトン化誘導体であり得る。
当業者は、本明細書に開示された本発明の機能および目的を変更することなく、開示された実施形態に変形および修正を加えることを理解し、可能にするであろう。そのような変形および修正は、本開示の範囲内で意図されている。
ＩＩＩ．）薬物部分
本発明の別の態様は、ＡＲ５と表記される以下の式を有するＡ２ａＲ阻害剤を含む新規ＡＲプロドラッグ化合物を提供する。
当業者は、化合物がＡ２ａＲシグナル伝達阻害剤（例えば、Ａ２ａＲおよび他のファミリーメンバーを阻害する）として有用であることを理解するであろう。簡単な背景として、ＡＤＯＲＡ２Ａとしても知られるアデノシンＡ２ａ受容体はアデノシン受容体である。このタンパク質は、７つの膜貫通αヘリックス、ならびに細胞外Ｎ末端および細胞内Ｃ末端を有するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーのメンバーである。さらに、膜に近い細胞内側には、しばしばヘリックス８（Ｈ８）と呼ばれる小さなαヘリックスが位置する。アデノシンＡ２Ａ受容体の結晶学的構造により、他の構造的に決定されたＧＰＣＲ（すなわち、β－２アドレナリン作動性受容体およびロドプシン）とは異なるリガンド結合ポケットを明らかになる。この遺伝子は、アデノシンのいくつかの受容体サブタイプのうちの１つであるタンパク質をコードする。Ｇタンパク質共役受容体ファミリーメンバーであるコードされたタンパク質の活性は、細胞内ｃＡＭＰの合成を誘導するアデニリルシクラーゼを活性化するＧタンパク質によって媒介される。Ａ２Ａ受容体は、受容体の細胞内部位でＧｓタンパク質と結合する。ＣＡＲＰＥＮＴＥＲら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｏｕｎｄ ｔｏ ａｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ ５３６（７６１４）：ｐｐ．１０４－１０７（０４－Ａｕｇ－２０１６）を参照されたい。コードされたタンパク質（Ａ２Ａ受容体）は、基底核、血管系、Ｔリンパ球、および血小板に豊富に存在し、このタンパク質の競合的アンタゴニストであるカフェインの主要な標的である。さらに、Ａ１およびＡ２Ａ受容体は、心筋の酸素需要量を調節し、血管拡張によって冠循環を増加させると考えられている。さらに、Ａ２Ａ受容体は免疫細胞を抑制し、これにより組織を炎症から保護することができる。ＯＨＴＡら、Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｔｉｓｓｕｅ ｄａｍａｇｅ，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．４１４ ２０／２７（Ｄｅｃ．２００１）を参照されたい。Ａ２Ａ受容体はまた、グルタミン酸およびドーパミン放出の調節において重要な役割を有する脳において発現され、不眠症、疼痛、うつ病、およびパーキンソン病などの状態の処置のための潜在的な治療標的となる。ＳＣＨＩＦＦＭＡＮＮら、Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｂａｓａｌ Ｇａｎｇｌｉａ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，８３（５）：２７７－２９２（Ｄｅｃ．２００７）を参照されたい。
上記に基づいて、本開示は、Ａ２ａＲ阻害剤のクラスを記載する。
一実施形態では、本開示の薬物部分は、以下の化学構造（ＡＲ１と表記）を有する化合物を含む：
ＡＲ１
一実施形態では、本開示の薬物部分は、以下の化学構造（ＡＲ２と表記）を有する化合物を含む：
ＡＲ２
一実施形態では、本開示の薬物部分は、以下の化学構造（ＡＲ３と表記）を有する化合物を含む：
ＡＲ３
一実施形態では、本開示の薬物部分は、以下の化学構造（ＡＲ４と表記）を有する化合物を含む：
ＡＲ４
一実施形態では、本開示の薬物部分は、以下の化学構造（ＡＲ５と表記）を有する化合物を含む：
ＡＲ５
当業者は、本明細書に開示された本発明の機能および目的を変更することなく、開示された実施形態に変形および修正を加えることを理解し、可能にするであろう。そのような変形および修正は、本開示の範囲内で意図されている。
ＩＶ．）脂質
一般的に言えば、本開示の目的のために、「脂質」という用語はその最も広い意味で使用され、リン脂質／脂肪酸を含むがこれらに限定されない脂質のいくつかのサブカテゴリを含む。当業者によって理解されるように、リン脂質は、すべての細胞膜の主要な成分である脂質のクラスを表す。リン脂質は、それらの両親媒性の特徴のために脂質二重層を形成し得る。リン脂質分子の構造は、一般に、２つの疎水性脂肪酸「尾部」と、コリン、エタノールアミン、またはセリンなどの単純な有機分子で修飾することができるホスファート基からなる親水性「頭部」とからなる。これらの２つの成分は、通常、グリセロール分子によって一緒に結合される。本発明のリン脂質／脂肪酸の代表的なリストを表ＩＩＩに示す。
簡単な背景として、最も基本的なレベルで、リポソームの特性は、その組成物中の様々な脂質種間の微かな物理化学的相互作用に依存する。個々の脂質を組み合わせて、二重層を含む無数の高次構造を形成することができ、二重層特性を調整して薬物放出および膜安定性を調節することができる。単純化された二重層モデルでは、アシル鎖長が二重層の厚さおよび相転移温度（Ｔｍ）を決定し、アシル鎖飽和が二重層の流動性を制御し頭基相互作用が脂質間および脂質内分子力に影響を及ぼす。リポソーム挙動は、脂質プロドラッグ、融合性脂質および官能化可能な脂質などの合成脂質を二重層に組み込むことによって調整することができる。ＫＯＨＬＩら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ，０：ｐｐ．２７４－２８７（Ｓｅｐｔ．２８，２０１４）を参照されたい。
本開示の一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、一価の脂質部分を含む。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、二価の脂質部分を含む。
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するコレステロールを含む：
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＤＰＰＧを含む：
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＤＭＰＧを含む：
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＬｙｓｏ ＰＣを含む：
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有する（Δ９－シス）ＰＧを含む：
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＳｏｙ Ｌｙｓｏ ＰＣを含む：
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＰＧを含む：
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＣ１６ ＰＥＧ ２０００セラミドを含む：
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するコレステロールヘミスクシナート（「ＣＨＥＭＳ」）を含む：
参照により、本明細書に開示される脂質の化学式および略語の完全なリストを表Ｉに示す。
更なる実施形態では、脂質は、本明細書に開示され、表ＩＩＩに記載のリン脂質／脂肪酸を含む。
更なる実施形態では、脂質はステアリン酸を含む。
さらに、本開示のＡＲプロドラッグおよび／またはリポソームは、本明細書で「ヘルパー脂質成分」とも呼ばれる１つまたはそれを超えるヘルパー脂質を含み得る。ヘルパー脂質成分は、好ましくは、リン脂質およびステロイドを含む群から選択される。リン脂質は、好ましくはリン酸のジエステルおよびモノエステルである。リン脂質の好ましいメンバーは、ホスホグリセリドおよびスフィンゴ脂質である。ステロイドは、本明細書で使用される場合、部分水素化シクロペンタ［ａ］フェナントレンに基づく天然に存在する化合物および合成化合物である。好ましくは、ステロイドは２１～３０個のＣ原子を含有する。特に好ましいステロイドはコレステロールである。
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本発明による脂質組成物中に含まれる１もしくはそれを超えるヘルパー脂質の特定のモル百分率に起因して、このヘルパー脂質はＰＥＧ非含有ヘルパー脂質または特にＰＥＧ含有ヘルパー脂質のいずれかであり得、より具体的には、この種のヘルパー脂質のいずれかの含有量が本明細書で指定される濃度範囲内に含まれる場合、驚くべき効果が実現され得ることに留意されたい。
本発明の更なる態様では、好ましくはリポプレックス（ｌｉｐｏｐｌｅｘｅ）またはリポソームとして存在する脂質組成物は、好ましくは中性電荷または全体的なアニオン電荷を示す。アニオン性脂質は、好ましくは本明細書に記載される任意の中性またはアニオン性脂質である。脂質組成物は、好ましい実施形態では、任意のヘルパー脂質またはヘルパー脂質の組み合わせ、ならびに本明細書に記載される任意のＡ２ａＲ阻害剤（例えば、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ４、およびＡＲ５）を含む。更なる実施形態では、核酸を含有する本発明による組成物は、リポプレックスを形成する。好ましい実施形態では、本明細書で使用されるリポプレックスという用語は、本発明の中性またはアニオン性脂質、中性ヘルパー脂質およびＡ２ａＲ阻害剤で構成される組成物を指す。当該技術分野におけるヘルパー脂質の使用については、例として、米国特許出願公開第２０１１／０１７８１６４号；ＯＪＥＤＡら、Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（Ｍａｒｃｈ ２０１６）；ＤＡＢＫＯＷＳＫＡら、Ｊ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ９，ｐｐ．５４８－５６１（２０１２）；およびＭＯＣＨＩＺＵＫＩら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１８２８，ｐｐ．４１２－４１８（２０１３）を参照されたい。
好ましい実施形態では、本発明のヘルパー脂質は、表ＩＩに記載のヘルパー脂質を含む。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はＣＨＥＭＳであり、薬物部分はＡＲ１である。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はＣＨＥＭＳであり、薬物部分はＡＲ２である。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はＣＨＥＭＳであり、薬物部分はＡＲ３である。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はＣＨＥＭＳであり、薬物部分はＡＲ４である。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はＣＨＥＭＳであり、薬物部分はＡＲ５である。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はＣＨＥＭＳであり、薬物部分はＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ４、またはＡＲ５のいずれかであり、ＬＵをさらに含み、ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーである。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はＣＨＥＭＳであり、薬物部分はＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ４、またはＡＲ５のいずれかであり、ＬＵをさらに含み、ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーであり、ヘルパー脂質成分をさらに含み、ヘルパー脂質成分は表ＩＩのヘルパー脂質を含む。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はＣＨＥＭＳであり、薬物部分はＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ４、またはＡＲ５のいずれかであり、ＣＨＥＭＳは一価である。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はステアリン酸であり、薬物部分はＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ４、またはＡＲ５のいずれかである。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はステアリン酸であり、薬物部分はＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ４、またはＡＲ５のいずれかであり、ステアリン酸は一価である。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はステアリン酸であり、薬物部分はＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ４、またはＡＲ５のいずれかであり、ＬＵをさらに含み、ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーである。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はステアリン酸であり、化学組成はＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ４、またはＡＲ５のいずれかであり、ＬＵをさらに含み、ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーであり、ヘルパー脂質成分をさらに含み、ヘルパー脂質成分は表ＩＩのヘルパー脂質を含む。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はステアリン酸であり、薬物部分はＡＲ５のいずれかである。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは本発明の脂質を含み、脂質はステアリン酸であり、薬物部分はＡＲ５のいずれかであり、ＡＲプロドラッグは本明細書に記載の実施例１に従って合成される。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はステアリン酸であり、薬物部分は、以下の化学構造を有するＡＲ５のいずれかである：
当業者は、本明細書に開示された本発明の機能および目的を変更することなく、開示された実施形態に変形および修正を加えることを理解し、可能にするであろう。そのような変形および修正は、本開示の範囲内で意図されている。
Ｖ．）結合単位（「ＬＵ」）
いくつかの実施形態では、本開示の主題は、エステル、チオエステル、および当該技術分野で公知の他のリンカーなどの生分解性結合を含む薬物－脂質コンジュゲートを含むプロドラッグを提供する。
エステル化学の例示的な実施形態を本明細書に記載する：
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、薬物－脂質コンジュゲートがエステラーゼによって切断される薬物－脂質コンジュゲートである。
一実施形態では、本発明のプロドラッグは、以下のスキームを使用して、第二級アミン、アミド、またはアニリンを介してＬＵを含む：
例示的な合成は以下のとおりである：
第二級アミン、アミド、またはアニリンを含むプロドラッグ構造の切断は、以下の例示的な合成の下で、第二級アミン、アミド、またはアニリンプロドラッグのエステラーゼ加水分解によって得られる：
式中：
Ｒ１－ＮＨ－Ｒ２は、第二級アミン、アミドまたはアニリンを有する任意の分子であり得る。
一実施形態では、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ４、またはＡＲ５薬物部分の第二級アミド窒素は、ヒドロメチルカルバマートリンカーを介してＣＨＥＭＳにコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、脂質エステル形成が好ましい。例示的な合成は以下のとおりである：
好ましい実施形態では、逆エステル脂質形成（ｒｅｖｅｒｓｅ ｅｓｔｅｒ ｌｉｐｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）が利用される。例示的な合成は以下のとおりである：
当業者によって理解されるように、脂質エステルプロドラッグの場合、薬物部分が脂肪族または芳香族アルコールのいずれかのＯＨ官能基を有する場合、脂質エステルプロドラッグは、薬物部分をカルボン酸または活性化カルボン酸官能基を有する脂質とカップリングすることによって容易に形成することができる。逆に、薬物部分がカルボン酸官能基を有する場合、薬物分子を脂質－アルコールとカップリングさせることによって逆エステル脂質プロドラッグを形成することができる。
好ましい実施形態では、脂質は、表Ｉ、表ＩＩ、および／または表ＩＩＩに記載の任意の脂質を含む、本開示の任意の脂質（上記の「脂質」という表題のセクションを参照されたい）であり得る。
好ましい実施形態では、脂質はステアリン酸である。
さらに好ましい実施形態では、脂質はコレステロールである。
さらに好ましい実施形態では、脂質はステアリン酸であり、薬物部分はＡＲ５である。
当業者は、本明細書に開示された本発明の機能および目的を変更することなく、開示された実施形態に変形および修正を加えることを理解し、可能にするであろう。そのような変形および修正は、本開示の範囲内で意図されている。
ＶＩ．）ナノキャリア
一般的に言えば、本開示の目的のために、ナノキャリアは本発明の範囲内である。ナノキャリアは、薬物などの別の物質の輸送モジュールとして使用されているナノ材料である。一般的に使用されるナノキャリアとしては、ミセル、ポリマー、炭素系材料、リポソーム、および他の物質が挙げられる。ナノキャリアはサイズが小さいため、さもなければ身体の周りのアクセスできない部位に薬物を送達することができる。ナノキャリアとしては、ポリマーコンジュゲート、ポリマーナノ粒子、脂質ベースのキャリア、デンドリマー、カーボンナノチューブ、および金ナノ粒子を挙げることができる。脂質ベースのキャリアとしては、リポソームおよびミセルの両方が挙げられる。特定の実施形態では、ナノキャリアは、リポソーム、脂質ナノ粒子（「ＬＮＰ」）または固体－脂質ナノ粒子（「ＳＬＮＰ」）である。
さらに、ナノキャリアは、薬物を部位特異的標的に送達することができ、薬物を特定の器官または細胞に送達することができるが、他の器官または細胞には送達しないため、薬物送達プロセスにおいて有用である。部位特異性は、薬物が誤った場所に送達されるのを防ぐので、主要な治療上の利益をもたらす。さらに、ナノキャリアは、身体の周囲の健康で急速に成長する細胞に対する化学療法の有害なより大規模な毒性を減少させるのを助けることができるので、化学療法に使用するための有望性を示す。化学療法薬はヒト細胞に対して極めて毒性であり得るので、それらが身体の他の部分に放出されることなく腫瘍に送達されることが重要である。
一般的に言えば、ナノキャリアが薬物を送達することができ、受動的標的化、能動的標的化、ｐＨ特異性、および温度特異性が含まれる４つの方法がある。
受動的標的化は、腫瘍の血管系を下って捕捉され、腫瘍内に蓄積するナノキャリアの能力を指す。この蓄積は、増強された透過性および保持効果によって引き起こされる。腫瘍の漏出性血管系は、腫瘍内に形成される血管のネットワークであり、多くの小さな細孔を含む。これらの細孔は、ナノキャリアを中に入れるが、ナノキャリアが捕捉されることを可能にする多くの屈曲部も含む。より多くのナノキャリアが捕捉されるにつれて、薬物は腫瘍部位に蓄積する。この蓄積により、大用量の薬物が腫瘍部位に直接送達される。
能動的標的化は、身体の周囲の特定のタイプの細胞に特異的なナノキャリアの表面にリガンドまたは抗体などの標的化モジュールを組み込むことを含む。一般に、ナノキャリアは、その表面に複数のリガンドを組み込むことを可能にする高い表面積対体積比を有する。
さらに、特定のナノキャリアは、特定のｐＨ範囲でそれらが含有する薬物のみを放出する。ｐＨ特異性はまた、ナノキャリアが腫瘍部位に薬物を直接送達することを可能にする。これは、腫瘍が一般に正常なヒト細胞よりも酸性であり、ｐＨが約６．８であるという事実に起因する。正常組織のｐＨは約７．４である。したがって、特定のｐＨ範囲でのみ薬物を放出するナノキャリアを使用して、酸性腫瘍環境内でのみ薬物を放出することができる。高酸性環境は、ナノキャリアの構造を分解する酸性環境に起因して薬物を放出させる。一般に、これらのナノキャリアは、中性または塩基性環境では薬物を放出せず、腫瘍の酸性環境を効果的に標的とし、正常な身体細胞はそのままにする。このｐＨ感受性はまた、ｐＨ非依存性様式で作用すると決定されているミセルにコポリマー鎖を付加することによってミセル系で誘導することができる。ＷＵら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，３４（４）１２１３－１２２２（２０１２）を参照されたい。これらのミセル－ポリマー複合体はまた、がん細胞が多剤耐性を発症するのを防ぐのに役立つ。低ｐＨ環境は、ミセルポリマーの迅速な放出を誘発し、他の薬物処置のように徐々にではなく、薬物の大部分を一度に放出させる。
さらに、いくつかのナノキャリアは、特定の温度でより効果的に薬物を送達することも示されている。腫瘍温度は一般に、身体の残りの部分全体の温度よりも高い（約４０℃）ことから、この温度勾配は、腫瘍特異的部位送達のための保護手段として作用するのに役立つ。ＲＥＺＡＥＩら、Ｐｏｌｙｍｅｒ，５３（１６）：３４８５－３４９７（２０１２）を参照されたい。
本明細書に開示されるように、リポソームなどの脂質ベースのナノキャリアは、本発明の範囲内である。リポソーム、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）およびナノ構造脂質キャリア（ＮＬＣ）などの脂質ベースのナノ粒子（ＬＢＮＰまたはＬＮＰ）は、疎水性および親水性分子を輸送し、毒性を最小限に示すかまたは示さず、薬物の半減期の延長および制御放出によって薬物作用時間を延長することができる。脂質ナノ粒子は、免疫系による検出を回避するため（ガングリオシドもしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））または薬物の溶解度を改善するための化学修飾を含み得る。さらに、それらは、酸性環境で薬物放出を促進するためにｐＨに感受性の製剤で調製することができ、腫瘍細胞もしくはその受容体（例えば葉酸（ＦｏＡ））を認識する小分子または抗体と会合することもできる。患者の応答を改善するために、ナノ薬物を他の治療戦略と組み合わせて使用することもできる。ＧＡＲＣＩＡ－ＰＩＮＥＬら、Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ９（６３９）（２０１９）を参照されたい。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるシリカソーム（ｓｉｌｉｃａｓｏｍｅ）薬物キャリアは、脂質二重層でコーティングされた多孔質シリカ（または他の材料）ナノ粒子（例えば、表面を有し、その中に分子を受容するのに適した複数の細孔を画定するシリカ体）を含む。ナノ粒子をシリカナノ粒子と称するという事実は、シリカ以外の材料もシリカナノ粒子内に組み込まれることを排除するものではない。いくつかの実施形態では、シリカナノ粒子は、実質的に球形であり得、表面を通る複数の細孔開口部は、細孔へのアクセスを提供する。しかしながら、様々な実施形態では、シリカナノ粒子は、実質的に球形以外の形状を有することができる。したがって、例えば、特定の実施形態では、シリカナノ粒子は、実質的に卵形、ロッド状、実質的に正多角形、不規則な多角形などであり得る。
一般に、シリカナノ粒子は、細孔開口部間の外面ならびに細孔内の側壁を画定するシリカ体を含む。細孔は、シリカ体を通って別の細孔開口部まで延びることができ、または細孔は、シリカ体によって画定された底面を有するように、シリカ体を部分的にのみ通って延びることができる。
いくつかの実施形態では、シリカ体はメソポーラスである。他の実施形態では、シリカ体はミクロポーラスである。本明細書で使用される場合、「メソポーラス」は、約２ｎｍ～約５０ｎｍの直径を有する細孔を有することを意味し、「ミクロポーラス」は、約２ｎｍより小さい直径を有する細孔を有することを意味する。一般に、細孔は任意のサイズであり得るが、典型的な実施形態では、その中に１つまたはそれを超える治療化合物を含有するのに十分な大きさである。そのような実施形態では、細孔は、小分子、例えば抗がん化合物などの治療化合物が細孔の内面に接着または結合することを可能にし、治療目的に使用される場合にシリカ体から放出されることを可能にする。いくつかの実施形態では、細孔は実質的に円筒形である。
特定の実施形態では、ナノ粒子は、直径約１ｎｍ～約１０ｎｍまたは約２ｎｍ～約８ｎｍの孔径を有する細孔を含む。特定の実施形態では、ナノ粒子は、約１ｎｍ～約６ｎｍ、または約２ｎｍ～約５ｎｍの孔径を有する細孔を含む。他の実施形態は、２．５ｎｍ未満の孔径を有する粒子を含む。
他の実施形態では、孔径は１．５～２．５ｎｍである。他の孔径を有するシリカナノ粒子は、例えば、シリカナノ粒子の調製中に異なる界面活性剤または膨潤剤を使用することによって調製され得る。様々な実施形態では、ナノ粒子は、約１０００ｎｍもの大きさ（例えば、平均、またはメジアン直径（もしくは別の特徴的な寸法））の粒子を含み得る。しかしながら、様々な実施形態では、ナノ粒子は、一般に、３００ｎｍより大きい粒子は、生細胞または血管の開窓に入るのにあまり有効でない可能性があるので、典型的には５００ｎｍ未満または約３００ｎｍ未満である。特定の実施形態では、ナノ粒子は、サイズが約４０ｎｍ、または約５０ｎｍ、または約６０ｎｍ～約１００ｎｍまで、または約９０ｎｍまで、または約８０ｎｍまで、または約７０ｎｍまでの範囲である。特定の実施形態では、ナノ粒子は、サイズが約６０ｎｍ～約７０ｎｍの範囲である。いくつかの実施形態は、約５０ｎｍ～約１０００ｎｍの平均最大寸法を有するナノ粒子を含む。他の実施形態は、約５０ｎｍ～約５００ｎｍの平均最大寸法を有するナノ粒子を含む。他の実施形態は、約５０ｎｍ～約２００ｎｍの平均最大寸法を有するナノ粒子を含む。
いくつかの実施形態では、平均最大寸法は、約２０ｎｍ超、約３０ｎｍ超、４０ｎｍ超、または約５０ｎｍ超である。他の実施形態は、約５００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満または約７５ｎｍ未満の平均最大寸法を有するナノ粒子を含む。本明細書で使用される場合、ナノ粒子のサイズは、透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）または当該技術分野で公知の同様の視覚化技術によって測定される一次粒子の平均またはメジアンサイズを指す。メソポーラスシリカナノ粒子の更なる例としては、ＭＣＭ－４１、ＭＣＭ－４８およびＳＢＡ－１５が挙げられるが、これらに限定されない。ＫＡＴＩＹＡＲＥら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍｏｔｏｇ．１１２２（１－２）：１３－２０（２００６）を参照されたい。
多孔質シリカナノ粒子を作製する方法は、当業者に周知である。特定の実施形態では、メソポーラスシリカナノ粒子は、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）をミセルロッドで作られたテンプレートと反応させることによって合成される。その結果、細孔の規則的な配置で満たされたナノサイズの球体またはロッドの集合体が得られる。次いで、適切なｐＨに調整した溶媒で洗浄することによってテンプレートを除去することができる（例えば、ＴＲＥＷＹＮら、（２００７）Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｊ．１３７（１）：２３－２９を参照されたい）。
特定の実施形態では、メソポーラス粒子は、単純なゾル－ゲル法を使用して合成することもできる（例えば、ＮＡＮＤＩＹＡＮＴＯら、（２００９）Ｍｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓ ａｎｄ Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ Ｍａｔ．１２０（３）：４４７－４５３を参照されたい）。特定の実施形態では、オルトケイ酸テトラエチルは、テンプレートとして追加のポリマーモノマーと共に使用することもできる。特定の実施形態では、ＴＥＯＳの代わりに３－（メルカプトプロピル）トリメトキシシラン（ＭＰＴＭＳ）が使用される。
特定の実施形態では、メソポーラスシリカナノ粒子は、コアであり、ＭＥＮＧら（（２０１５）ＡＣＳ Ｎｅｍｏ，９（４）：３５４０－３５５７）によって記載されたゾル／ゲル手順の修正によって合成される。
本明細書に記載される方法は、多孔質シリカナノ粒子（例えば、メソポーラスシリカ）に関して実証されているが、同様の方法を他の多孔質ナノ粒子と共に使用できることが当業者によって認識されるであろう。薬物送達ナノ粒子に使用することができる多数の他のメソポーラス材料は、当業者に公知である。例えば、特定の実施形態では、メソポーラスカーボンナノ粒子を利用することができる。
メソポーラス炭素ナノ粒子は当業者に周知である（例えば、ＨＵＡＮＧら、（２０１６）Ｃａｒｂｏｎ，１０１：１３５－１４２；ＺＨＵら、（２０１４）Ａｓｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，９（２）：８２－９１を参照されたい）。
同様に、特定の実施形態では、メソポーラスポリマー粒子を利用することができる。蒸発誘導自己組織化戦略による、トリブロックコポリマーと可溶性低分子量フェノール樹脂前駆体（レゾール）との有機－有機アセンブリからの高度に秩序化したメソポーラスポリマーおよび炭素フレームワークの合成は、ＭＥＮＧら（（２００６）Ｃｈｅｍ．Ｍａｔ．６（１８）：４４４７－４４６４）によって報告されている。
本明細書に記載のナノ粒子は例示的であり、非限定的である。本明細書で提供される教示を使用して、多数の他の脂質二重層コーティングナノ粒子が当業者に利用可能であろう。
一実施形態では、本発明は、ＡＲプロドラッグを含むナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、脂質がＣＨＥＭＳを含む、リポソームを含むナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、脂質がステアリン酸を含む、リポソームを含むナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、脂質がＣＨＥＭＳを含む、リポソームを含み、リポソームがＡＲプロドラッグをさらに含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、脂質がＣＨＥＭＳを含む、リポソームを含み、リポソームがＡＲ１をさらに含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、脂質がＣＨＥＭＳを含む、リポソームを含み、リポソームがＡＲ２をさらに含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、脂質がＣＨＥＭＳを含む、リポソームを含み、リポソームがＡＲ３をさらに含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、脂質がＣＨＥＭＳを含む、リポソームを含み、リポソームがＡＲ４をさらに含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、脂質がＣＨＥＭＳを含む、リポソームを含み、リポソームがＡＲ５をさらに含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、脂質がステアリン酸を含む、リポソームを含み、リポソームがＡ２ａＲ阻害剤をさらに含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、脂質がステアリン酸を含む、リポソームを含み、リポソームがＡＲ１をさらに含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、脂質がステアリン酸を含む、リポソームを含み、リポソームがＡＲ２をさらに含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、脂質がステアリン酸を含む、リポソームを含み、リポソームがＡＲ３をさらに含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、脂質がステアリン酸を含む、リポソームを含み、リポソームがＡＲ４をさらに含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、脂質がステアリン酸を含む、リポソームを含み、リポソームがＡＲ５をさらに含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、脂質がステアリン酸を含む、リポソームを含み、リポソームがＡＲ５（ＬＮＰ－ＡＲ５と表記）をさらに含む、ナノキャリアを教示する。
更なる実施形態では、本発明は、脂質がステアリン酸を含む、リポソームを含み、リポソームがＡＲ５をさらに含み、リポソームがＴｏｌｌ様受容体アゴニストと共製剤化され、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストが、ＴＲ３、ＴＲ５、およびＴＲ６と表記されるＴｏｌｌ様受容体アゴニスト（ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ３、ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５、およびＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ６とそれぞれ表記）を含む、ナノキャリアを教示する。
更なる実施形態では、本発明は、脂質がステアリン酸を含む、リポソームを含み、リポソームがＡＲ５をさらに含み、リポソームがＴＧＦβ阻害剤と共製剤化され、ＴＧＦβ阻害剤がＴＢ４と表記されるＴＧＦβ阻害剤（ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＢ４と表記）を含む、ナノキャリアを教示する。
更なる実施形態では、本発明は、脂質がステアリン酸を含む、リポソームを含み、リポソームがＡＲ５をさらに含み、リポソームがＰＤ－１アンタゴニストと共製剤化され、ＰＤ－１アンタゴニストがＰＤ３と表記されるＰＤ－１アンタゴニスト（ＬＮＰ－ＡＲ５－ＰＤ３と表記）を含む、ナノキャリアを教示する。
更なる実施形態では、本発明は、脂質がステアリン酸を含む、リポソームを含み、リポソームがＡＲ５をさらに含み、リポソームがＩＤＯ阻害剤と共製剤化され、ＩＤＯ阻害剤がＩＤ３と表記されるＩＤＯ阻害剤（ＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３と表記）を含む、ナノキャリアを教示する。
好ましい実施形態では、脂質粒子は、ＡＲプロドラッグを含むリポソームを含む固体－脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）を含む。
好ましい実施形態では、脂質粒子は、ＡＲプロドラッグを含むリポソームを含む固体－脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）を含み、ＡＲプロドラッグはＡＲ１を含む。
好ましい実施形態では、脂質粒子は、ＡＲプロドラッグを含むリポソームを含む固体－脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）を含み、ＡＲプロドラッグはＡＲ２を含む。
好ましい実施形態では、脂質粒子は、ＡＲプロドラッグを含むリポソームを含む固体－脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）を含み、ＡＲプロドラッグはＡＲ３を含む。
好ましい実施形態では、脂質粒子は、ＡＲプロドラッグを含むリポソームを含む固体－脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）を含み、ＡＲプロドラッグはＡＲ４を含む。
好ましい実施形態では、脂質粒子は、ＡＲプロドラッグを含むリポソームを含む固体－脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）を含み、ＡＲプロドラッグはＡＲ５を含む。
一実施形態では、本発明は、固体脂質ナノ粒子（「ＳＬＮＰ」）を含み、固体脂質ナノ粒子がステアリン酸を含み、固体脂質ナノ粒子がＡＲ５（ＳＬＮＰ－ＡＲ５と表記）をさらに含む、ナノキャリアを教示する。
更なる実施形態では、本発明は、脂質がステアリン酸を含む、ＳＬＮＰを含み、ＳＬＮＰがＡＲ５をさらに含み、ＳＬＮＰがＴｏｌｌ様受容体アゴニストと共製剤化され、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストが、ＴＲ３、ＴＲ５、およびＴＲ６と表記されるＴｏｌｌ様受容体アゴニスト（ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ３、ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５、およびＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ６とそれぞれ表記）を含む、ナノキャリアを教示する。
更なる実施形態では、本発明は、脂質がステアリン酸を含む、ＳＬＮＰを含み、ＳＬＮＰがＡＲ５をさらに含み、ＳＬＮＰがＴＧＦβ阻害剤と共製剤化され、ＴＧＦβ阻害剤がＴＢ４と表記されるＴＧＦβ阻害剤（ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＢ４と表記）を含む、ナノキャリアを教示する。
更なる実施形態では、本発明は、脂質がステアリン酸を含む、ＳＬＮＰを含み、ＳＬＮＰがＡＲ５をさらに含み、ＳＬＮＰがＰＤ－１アンタゴニストと共製剤化され、ＰＤ－１アンタゴニストがＰＤ３と表記されるＰＤ－１アンタゴニスト（ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＰＤ３と表記）を含む、ナノキャリアを教示する。
更なる実施形態では、本発明は、脂質がステアリン酸を含む、ＳＬＮＰを含み、ＳＬＮＰがＡＲ５をさらに含み、ＳＬＮＰがＩＤＯ阻害剤と共製剤化され、ＩＤＯ阻害剤がＩＤ３と表記されるＩＤＯ阻害剤（ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３と表記）を含む、ナノキャリアを教示する。
さらに好ましい実施形態では、本発明の固体－脂質ナノ粒子は、以下の比を有する組成を含む：
さらに好ましい実施形態では、本発明の固体－脂質ナノ粒子は、以下の比を有する組成を含む：
脂質１はＡＲ５－プロドラッグを含み、脂質部分はステアリン酸を含み、ヘルパー脂質は表ＩＩに記載のヘルパー脂質であり、安定剤はポリビニルアルコール（例えば、Ｍｏｌｉｗｏｌ ４８８）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０、ＰＥＧ４００、およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ ４０からなる群より選択され、脂質２および脂質３（脂質プロドラッグ）は、本開示の脂質プロドラッグ、またはＩＤ３、ＰＤ３、ＴＲ３、ＴＢ４阻害剤（例えば、ＩＤ３－ＳＴＥＡ、ＩＤ３－ＣＨＥＭ、ＰＤ３－ＳＴＥＡ、ＴＲ３－ＳＴＥＡ、ＴＢ４－ＳＴＥＡなど）、ＭＰＬＡ、およびテルラトリモドからなる群より選択される脂質プロドラッグを含む。
当業者は、本明細書に開示された本発明の機能および目的を変更することなく、開示された実施形態に変形および修正を加えることを理解し、可能にするであろう。そのような変形および修正は、本開示の範囲内で意図されている。
本開示の範囲は、本発明の製剤化されたプロドラッグを使用する３つの可能な処置モダリティを教示する。ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ２０１８／２１３６３１を参照されたい。
第１の処置モダリティは、腫瘍部位への全身（または局所）生体内分布および薬物送達を可能にする単一のリポソームへの別の治療薬（例えば、Ａ２ａＲおよび他のファミリーメンバーを阻害する別の製剤化プロドラッグ、化学療法剤（例えばＩＣＤ誘導化学療法）など）と組み合わせたＡＲプロドラッグの組み合わせを含む。二重送達アプローチは、適応免疫および自然免疫の相乗的増強を達成し、動物の生存の有意な改善をもたらす。特定の実施形態では、ナノキャリアは、小胞（すなわち、流体を囲む脂質二重層）を含む。
第２の処置モダリティは、Ａ２ａＲシグナル伝達の阻害剤を含む脂質（例えば、リポソーム）と組み合わせてＡ２ａＲおよび他のファミリーメンバーを阻害する薬剤の腫瘍または腫瘍周囲領域への局所送達を含む。
第３の処置モダリティは、Ａ２ａＲの阻害がエクスビボで誘導される死滅しつつあるがん細胞（例えば、ＫＰＣ細胞）を利用するワクチン接種を含む。そのようなワクチン接種は、遠隔部位での腫瘍成長を妨げ得る、ならびに非免疫動物への養子移入を可能にし得る全身性免疫応答を生成し得ることが発見されている。当業者は、本明細書で提供される処置モダリティを理解し、実行することができるだろう。
ＶＩＩ．）リポソーム
一態様では、ここに開示される主題は、対応するプロドラッグの送達の増強を提供するための、およびプロドラッグを含む併用療法を提供するための、脂質コーティング層を含むナノキャリアへの組み込みに適した本開示のＡＲプロドラッグ（プロドラッグという表題のセクションを参照されたい）を提供するためのアプローチに基づく。本発明のプロドラッグを使用する利点は、本開示のＬＮＰ（例えば、リポソーム）への制御製剤化の促進を含む。プロドラッグを全身循環中に不活性形態に維持することができ、リポソームは、例えば腫瘍内の細胞による貪食後に活性薬剤を放出することができる。
特定の実施形態では、１つまたはそれを超えるＡＲプロドラッグ（例えば、式Ｉに教示されるＡＲプロドラッグ阻害剤、および／またはＡＲ１－プロドラッグ、ＡＲ２－プロドラッグ、ＡＲ３－プロドラッグ、ＡＲ４－プロドラッグ、もしくはＡＲ５－プロドラッグのいずれか１つもしくはそれより多く）（プロドラッグという表題のセクションを参照されたい）は、水溶液中で小胞（例えば、リポソーム）構造を形成するか、またはリポソームを含む脂質二重層の成分を形成することができる脂質部分に製剤化される。リポソームは直接使用することができ、組み合わせ製剤（例えば、本明細書に開示される別の薬物部分または治療モダリティと組み合わせて）中の成分として提供される。
一定の実施形態では、ＡＲプロドラッグと共に製剤化されるリポソームは、脂質、ＰＨＧＰ、ビタミンＥ、コレステロール、および／または脂肪酸を含む。
一実施形態では、リポソームはコレステロールを含む。
一実施形態では、リポソームはＤＳＰＣを含む。
一実施形態では、リポソームはＨＳＰＣを含む。
一実施形態では、リポソームはＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００を含む。
一実施形態では、リポソームはＤＰＰＧを含む。
一実施形態では、リポソームはＤＭＰＧを含む。
一実施形態では、リポソームＬｙｓｏ ＰＣを含む。
一実施形態では、リポソーム（Δ９－シス）ＰＧを含む。
一実施形態では、リポソームはＳｏｙ Ｌｙｓｏ ＰＣを含む。
一実施形態では、リポソームはＰＧを含む。
一実施形態では、リポソームはＰＡ－ＰＥＧ ３－マンノースを含む。
一実施形態では、リポソームは、Ｃ１６ ＰＥＧ２０００セラミドを含む。
一実施形態では、リポソームはＭＰＬＡを含む。
一実施形態では、リポソームはＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、リポソームはステアリン酸を含む。
一実施形態では、リポソームは、表ＩＩＩに記載のリン脂質を含む。
一実施形態では、リポソームはＡＲ５を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵをさらに含み、ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーである。
一実施形態では、リポソームはＡＲ５を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵをさらに含み、ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーである。
一実施形態では、リポソームはＡＲ５を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵをさらに含み、ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーであり、表ＩＩに記載のヘルパー脂質をさらに含む。
一実施形態では、リポソームはＡＲ５を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵをさらに含み、ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーであり、表ＩＩに記載のヘルパー脂質をさらに含む。
一実施形態では、本開示のリポソームは、１つまたはそれを超える更なる免疫調節剤と共製剤化されたＡＲプロドラッグを含み、免疫調節剤には、免疫原性細胞死誘導化学療法剤、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤および／またはそれらのプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＩＣＤ誘導化学療法剤と共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、ミトキサントロン（ＭＴＯ）、オキサリプラチン（ＯＸＡ）、シクロホスファミド（ＣＰ）、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ（Ｃａｒｆｉｌｚｉｍｉｂ）、またはパクリタキセルのリストから選択されるＩＣＤ誘導化学療法剤と共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、Ｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＴＲ３、レシキモド（Ｒ８４８）、ガーディキモド、８５２Ａ、ＤＳＲ６４３４、テルラトリモド、ＣＵ－Ｔ１２－９、モノホスホリルリピッドＡ（ＭＰＬＡ）、３Ｄ（６－アシル）－ＰＨＡＤ（登録商標）、ＳＭＵ１２７、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、もしくは３Ｄ－ＰＨＡＤ（登録商標）、またはそれらのプロドラッグのリストから選択されるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む：
好ましい実施形態では、リポソームは、ＰＤ－１阻害剤／プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＰＤ３、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、もしくはＢＭＳ－９８６１８９またはそれらのプロドラッグのリストから選択されるＰＤ－１阻害剤／プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＩＤＯ－１阻害剤／プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＩＤ３、エパカドスタット、Ｌ－１－メチルトリプトファン（インドキシモド）、Ｄ－１－メチルトリプトファン、メシル酸リンロドスタット（ＢＭＳ ９８６２０５）、ＭＫ－７１６２、ＬＹ－３３８１９１６、ＫＨＫ－２４５５、ＨＴＩ－１０９０、ＤＮ－１４０６１３１、またはＢＧＢ－５７７７のリストから選択されるＩＤＯ－１阻害剤／プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）と共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）と共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）およびＰＤ－１プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）およびＰＤ－１プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）およびＩＤＯ－１プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）およびＩＤＯ－１プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）およびＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）およびＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）およびＰＤ－１プロドラッグならびにＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）およびＰＤ－１プロドラッグならびにＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＴＧＦβ阻害剤／プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＣＴＬＡ４アゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＴＬＲアゴニスト／プロドラッグおよびＰＤ－１プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＴＬＲアゴニスト／プロドラッグおよびＩＤＯ－１プロドラッグと共製剤化されたＡＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）と共製剤化されたＡＲ５－プロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）と共製剤化されたＡＲ５－プロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）および／またはＩＤＯプロドラッグおよび／またはＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＡＲ５プロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）および／またはＩＤＯプロドラッグおよび／またはＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＡＲ５－プロドラッグを含む。
当業者は、溶解度が薬物開発プロセスにおいて当業者が直面する最も一般的な問題の１つであることを認識および理解するであろう。脂質分子（すなわち、脂質ベースのプロドラッグ）を介した薬物／抗がん剤の化学的コンジュゲーションは、水性懸濁物中で薬物を製剤化する問題を解決するためのプラットフォームを提供する。脂質コンジュゲーションによる薬物送達（脂質ベースのプロドラッグ）の主な利点は、薬物動態／半減期および標的化された送達を改善するその能力にある。
脂質分子の適切な選択により、脂質ベースのプロドラッグは、当該技術分野で公知の技術を使用してリポソーム製剤に統合／製剤化することができ、これは従来の薬物送達系を凌ぐ多くの利点を有する。（ＫＯＨＬＩら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ，０：ｐｐ ２７４－２８７（Ｓｅｐｔ．２８，２０１４）；およびＧＡＲＣＩＡ－ＰＩＮＥＬら、Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ９：６３８（２０１９）を参照されたい）。脂質－プロドラッグをリポソームと組み合わせる利点は２つある：（ｉ）脂質－プロドラッグを含有するリポソームは、薬物／プロドラッグ自体の溶解度を増加させるだけでなく、（ｉｉ）複数の薬物（親水性および親油性の両方）をカプセル化する能力も有する（ナノキャリアという表題のセクションを参照されたい）。
本開示の目的のために、リポソーム製剤の主な利点は以下のとおりである：
ｉ）リポソーム製剤の生体適合性／生分解性および一般毒性がないこと；
ｉｉ）必要な目的に応じたサイズおよび表面電荷の柔軟性および操作。本開示の目的のために、リポソーム製剤は、直径４０～１５０ｎｍのサイズ範囲および－４０～＋４０ ｍＶの範囲の表面電荷を有することができる；ならびに
（ｉｉｉ）本発明のリポソームは、リポソームの構成脂質部分として単一または複数の脂質プロドラッグのいずれかを有する。さらに、複数の薬物（例えば、異なる作用機序で機能する）および異なる溶解度プロファイルを有する薬物（親水性または親油性）を、これらのリポソームに（脂質二重層または親水性コアのいずれかに）製剤化することができる。
当業者が認識するように、リポソームを作製する全ての方法は、以下の４つの基本段階を含む：
（ｉ）有機溶媒からの脂質の乾燥；
（ｉｉ）脂質の水溶液への分散；
（ｉｉｉ）得られたリポソームの精製；および
（ｉｖ）最終生成物の分析。
ＡＫＢＡＲＺＡＤＥＨら、Ｎａｎｏｓｃａｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｅｔｔｅｒｓ，８：１０２（２０１３）を参照されたい。
本発明の別の態様は、薬物を伝達するために使用される送達技術であるリポソームカプセル化技術（ＬＥＴ）を開示する。ＬＥＴは、多数の材料をカプセル化するリポソームと呼ばれる超顕微鏡的な泡を生成する方法である。これらの「リポソーム」は、それらの内容物の周囲にバリアを形成し、それは口および胃の中の酵素、アルカリ溶液、消化液、胆汁酸塩、および人体で生成される腸内細菌叢、ならびにフリーラジカルに対して耐性である。したがって、リポソームの内容物は、酸化および分解から保護される。この保護的なリン脂質シールドまたはバリアは、リポソームの内容物が、その内容物が利用される正確な標的腺、器官または系に送達されるまで損傷を受けないままである（ナノキャリアという表題のセクションを参照されたい）。
一実施形態では、本開示のリポソームは、ＡＲプロドラッグ、脂質および／または脂質プロドラッグの複数の異なる比率を用いて合成される。本明細書に開示されるように、ＡＲプロドラッグは、本明細書に開示されるヘルパー脂質（例えば、表ＩＩを参照されたい）を含み得る。
一実施形態では、本開示のリポソームは、ＡＲプロドラッグ、脂質および／または脂質プロドラッグの複数の異なる比率を用いて合成される。本明細書に開示されるように、ＡＲプロドラッグは、ＤＳＰＥ－ＰＥＧをさらに含み得る。
好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成を含む：
さらに好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成を含む：
さらに好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成を含む：
脂質１はＡＲ５－プロドラッグを含み、脂質部分はＣＨＥＭＳを含む。
さらに好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成を含む：
脂質１はＡＲ５－プロドラッグを含み、脂質部分はステアリン酸を含む。
さらに好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成を含む：
脂質１はＡＲ５－プロドラッグを含み、脂質部分はステアリン酸を含み、脂質２および脂質３（脂質プロドラッグ）は、本開示の脂質プロドラッグ、またはＩＤ３、ＰＤ３、ＴＲ３、ＴＢ４阻害剤（例えば、ＩＤ３－ＳＴＥＡ、ＩＤ３－ＣＨＥＭ、ＰＤ３－ＳＴＥＡ、ＴＲ３－ＳＴＥＡ、ＴＢ４－ＳＴＥＡなど）、ＭＰＬＡ、およびテルラトリモドからなる群より選択される脂質プロドラッグを含む。
当業者は、本明細書に開示された本発明の機能および目的を変更することなく、開示された実施形態に変形および修正を加えることを理解し、可能にするであろう。そのような変形および修正は、本開示の範囲内で意図されている。
ＶＩＩＩ．）薬学的製剤化
本明細書で使用される場合、「薬物」という用語は「医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）」と同義である。特定の実施形態では、本開示のリポソームは、カプセル化剤形に作製され、疾患の処置のために患者に与えられる。
一般的に言えば、薬学的製剤化は、異なる化学物質を純粋な原薬に組み合わせて最終製剤を製造するプロセスである。製剤研究は、安定であり、患者に許容され得る薬物の調製物を開発することを含む。経口摂取される薬物の場合、これは通常、薬物を錠剤またはカプセルに組み込むことを含む。剤形が薬物自体とは異なる様々な他の物質を含有することを認識することが重要であり、薬物がこれらの他の物質と適合性であることを確実にするために研究を行わなければならない。
添加剤は、薬物製品の有効成分、この場合はＡＲプロドラッグを含むリポソームのためのキャリアとして使用される不活性物質である。さらに、添加剤を使用して、薬物製品を製造するプロセスを支援することができる。次いで、有効物質を溶解するかまたは添加剤と混合する。添加剤は、簡便かつ正確な投与量を可能にするために、非常に強力な有効成分を含む製剤を増量するために使用されることもある。有効成分が精製されると、それは精製された形態で長期間留まることができない。多くの場合、それは変性するか、溶液から脱落するか、または容器の側面に付着する。
有効成分を安定化するために、添加剤を添加して、有効成分が活性なままであり、製品の貯蔵寿命が他の製品と競合し、エンドユーザーにとって安全なものとなるのに十分な期間にわたって安定であることを保証する。添加剤の例としては、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、希釈剤、矯味矯臭剤、着色剤、滑沢剤、および保存剤が含まれるが、これらに限定されない。最終製剤は、有効成分および添加剤を含み、それらは次いで医薬剤形に封入される。
予備製剤化は、調製に使用すべき他の成分を選択するために、薬物の物理的、化学的、および機械的特性の特徴付けを含む。次いで、製剤研究は、安定性、粒径、多型、ｐＨ、および溶解度などの因子を考慮するが、これらの全てがバイオアベイラビリティ、ひいては薬物の活性に影響を及ぼし得るからである。薬物は、各投与単位（例えば、各バイアル）において存在する薬物の量が一貫していることを保証する方法によって不活性添加物と組み合わせなければならない。剤形（ｄｏｓａｇｅ）は均一な外観を有するべきである。
これらの研究が臨床試験開始時までに完了する可能性は低い。これは、第Ｉ相臨床試験で使用するための単純な調製物が最初に開発されることを意味する。これらは、典型的には、バイアル、少量の薬物を含有する手詰めカプセル、および希釈剤からなる。これらの製剤は数日で使用（試験）されるので、これらの製剤の長期安定性の証明は必要とされない。しかしながら、最終製剤が患者に到達するまで包装される時間は数ヶ月または数年であり得るので、長期安定性はサプライチェーン管理において重要である。いわゆる薬物負荷（すなわち、用量の総含有量に対する有効薬物の比）を考慮しなければならない。低い薬物負荷は、均質性の問題を引き起こす可能性がある。高い薬物負荷は、化合物が低いかさ密度を有する場合、流動の問題を引き起こすか、または大きなカプセルを必要とする可能性がある。第ＩＩＩ相臨床試験に到達するまでに、薬物の製剤は、最終的に市場で使用される調製物に近くなるように開発されているはずである。
この段階では安定性の知識が不可欠であり、薬物が調製物中で安定であることを保証するための条件が開発されていなければならない。薬物が不安定であると判明した場合、投与された実際の用量を知ることは不可能であるため、臨床試験の結果が無効となる。温度、湿度、酸化、または光分解（紫外光もしくは可視光）が何らかの効果を有するかどうかを試験するために安定性研究が行われ、何らかの分解生成物が形成されているかどうかを調べるために調製物が分析される。調製物と容器との間に望ましくない相互作用があるかどうかをチェックすることも重要である。プラスチック容器を使用する場合、成分のいずれかがプラスチックに吸着するかどうか、および可塑剤、滑沢剤、顔料、または安定剤のいずれかがプラスチックから調製物に浸出するかどうかを調べるために試験が行われる。容器ラベル用の接着剤であっても、プラスチック容器を通って調製物に浸出しないことを保証するために試験する必要がある。薬物が製剤化される方法は、経口投与に関連する問題のいくつかを回避することができる。薬物は通常、錠剤またはカプセル剤として経口的に摂取される。薬物（有効物質）自体は、制御された速度で水溶液に可溶性である必要がある。粒径および結晶形態などの要因は、溶解に大きく影響し得る。高速溶解は必ずしも理想的ではない。例えば、溶解速度が遅いと、作用持続時間が長くなるか、または初期の高い血漿レベルが回避され得る。
いくつかの実施形態では、ナノキャリア（例えば、ＡＲプロドラッグを含むリポソーム）および／またはＡＲプロドラッグを含み、免疫調節剤と共製剤化されたリポソームは、単独で、または投与経路および標準的な製薬実務に従って選択された生理学的に許容され得るキャリア（例えば生理食塩水もしくはリン酸緩衝液）との混合物で投与される。例えば、注射剤として使用される場合、ナノキャリアは、薬学的に許容され得るキャリアを含む滅菌懸濁物、分散物、またはエマルジョンとして製剤化することができる。特定の実施形態では、生理食塩水を薬学的に許容され得るキャリアとして使用することができる。他の適切なキャリアとしては、例えば、水、緩衝水、０．４％食塩水、０．３％グリシン、５％グルコースなどが挙げられ、安定性向上のための糖タンパク質、例えばアルブミン、リポタンパク質、グロブリンが挙げられる。食塩水または他の塩含有キャリアを含む組成物では、ナノキャリア形成後にキャリアを添加することが好ましい。したがって、ナノキャリアが形成され、適切な薬物が負荷された後、ナノキャリアは、生理食塩水などの薬学的に許容され得るキャリアに希釈することができる。同様に、ＡＲプロドラッグリポソームは、ナノ材料（例えば、エマルジョン、希釈物など）の懸濁を容易にするキャリアに導入することができる。
医薬組成物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌することができる。得られた水溶液、懸濁物、分散物、エマルジョンなどは、使用のために包装されてもよく、または無菌条件下で濾過されてもよい。特定の実施形態では、薬物送達ナノキャリア（例えば、ＬＮＰまたはＳＬＮＰ被覆ナノ粒子）は凍結乾燥され、凍結乾燥調製物は投与前に滅菌水溶液と組み合わされる。組成物はまた、生理学的条件に近似させるために必要とされる薬学的に許容され得る補助物質、例えばｐＨ調整剤および緩衝化剤、張度調整剤など、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどを含有し得る。
さらに、特定の実施形態では、医薬製剤は、貯蔵時のフリーラジカルおよび脂質過酸化損傷から脂質を保護する脂質保護剤を含み得る。α－トコフェロールなどの親油性フリーラジカルクエンチャーおよびフェリオキサミンなどの水溶性鉄特異的キレート剤が適切であり、本明細書で企図される。医薬製剤中のナノキャリア（例えば、ＳＬＮＰまたはＡＲプロドラッグを含むリポソーム）の濃度は、例えば、約０．０５重量％未満、通常は少なくとも約２～５重量％から１０～５０重量％、または４０重量％、または３０重量％まで広く変化し得、選択された特定の投与モードに従って、主に流体体積、粘度などによって選択される。例えば、濃度を増加させて、処置に関連する流体負荷を低下させることができる。これは、アテローム硬化症関連鬱血性心不全または重度の高血圧症を有する患者において特に望ましい場合がある。あるいは、刺激性脂質で構成されるナノキャリアを低濃度に希釈して、投与部位の炎症を軽減することができる。投与されるナノキャリアの量は、使用される特定の薬物、処置される疾患状態および臨床医の判断に依存するが、一般に、体重１キログラムあたり約０．０１～約５０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．１～約５ｍｇである。
当業者は、正確な投与量が、特定のＡＲプロドラッグおよび任意の共製剤化された免疫調節剤および望ましい医学的効果などの因子、ならびに年齢、性別、全身状態などの患者因子に応じて変化することを認識するであろう。当業者は、これらの要因を容易に考慮し、過度の実験に頼ることなく有効な治療濃度を確立するためにそれらを使用することができる。
本明細書に記載される疾患の治癒的処置、寛解的処置、遅延的処置または予防的処置におけるヒト（または非ヒト哺乳動物）への投与のために、処方医は、最終的に、所与のヒト（または非ヒト）対象に対する薬物の適切な投与量を決定し、これは、個体の年齢、体重および応答、ならびに患者の疾患の性質および重症度に従って変動すると予想され得る。特定の実施形態では、ナノキャリアによって提供される薬物の投与量は、遊離薬物に使用される投与量にほぼ等しくすることができる。しかしながら、上記のように、本明細書に記載されるナノキャリアは、それにより投与される薬物の毒性を有意に低下させ、治療域を有意に増加させることができる。したがって、場合によっては、遊離薬物のために処方された量を超える投与量が利用されるであろう。
当業者は、本明細書に開示された本発明の機能および目的を変更することなく、開示された実施形態に変形および修正を加えることを理解し、可能にするであろう。そのような変形および修正は、本開示の範囲内で意図されている。
ＩＸ．）併用療法
当業者が認識および理解するように、がん細胞の成長および生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受け得る。したがって、そのような状態を処置するために、それらが活性を調節する標的において異なる優先性を示す異なる酵素／タンパク質／受容体阻害剤を組み合わせることが有用である。２つもしくはそれを超えるシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する２つもしくはそれを超える生物学的分子）を標的とすることにより、細胞集団において薬物耐性が生じる可能性が低減され得、および／または処置の毒性が低減され得る。
したがって、本開示のＡＲプロドラッグを含むリポソームまたはＳＬＮＰは、がんまたは感染症などの疾患を処置するための１つもしくはそれを超える他の酵素／タンパク質／受容体阻害剤または１つもしくはそれを超える療法と組み合わせて使用することができる。併用療法で処置可能な疾患および適応症の例としては、本開示に記載のものが挙げられる。がんの例としては、固形腫瘍および液体腫瘍、例えば血液がんが挙げられるが、これらに限定されない。感染症の例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生生物感染症が挙げられる。
例えば、本開示のＡＲプロドラッグを含むリポソームまたはＳＬＮＰは、がんの処置のために以下のキナーゼ：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＰＩ３Ｋ（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ）、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＡＭキナーゼ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３）、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫおよびＢ－Ｒａｆの１つもしくはそれを超える阻害剤と組み合わせることができる。
更なる実施形態では、本開示のＡＲプロドラッグを含むリポソームまたはＳＬＮＰは、がんまたは感染症を処置するための以下の阻害剤のうちの１つまたはそれより多くと組み合わせることができる。がんおよび感染症の処置のために本開示の化合物と組み合わせることができる阻害剤の非限定的な例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４、例えば、ＩＮＣＢ５４８２８、ＩＮＣＢ６２０７９およびＩＮＣＢ６３９０４）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２、例えばルキソリチニブ、バリシチニブまたはＩＮＣＢ３９１１０）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９またはＢＭＳ－９８６２０５）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２およびＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０７９７およびＩＮＣＢ５０４６５）、ＰＩ３Ｋガンマ阻害剤、例えばＰＩ３Ｋガンマ選択的阻害剤、Ｐｉｍ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、およびＭｅｒ）、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａ／Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト）、ＨＰＫ１阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ）、例えばＨＤＡＣ８阻害剤、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモおよび末端外ファミリーメンバー（ｅｘｔｒａ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒ）阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤、例えばＩＮＣＢ５４３２９およびＩＮＣＢ５７６４３）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、例えばルカパリブ、ラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、またはタラゾパリブ、アルギナーゼ阻害剤（ＩＮＣＢ０１１５８）、ＴＧＦβ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－１／Ｌ－１阻害剤、ＰＤ－１／Ｌ－２阻害剤、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、およびアデノシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
さらに、本開示のＡＲプロドラッグを含むリポソームまたはＳＬＮＰは、例えば化学療法、放射線療法、腫瘍標的化療法、アジュバント療法、免疫療法、または外科手術によってがんを処置する他の方法と組み合わせてさらに使用することができる。
免疫療法の例としては、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）、ＣＲＳ－２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、養子Ｔ細胞移入、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法およびサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤などを含む免疫調節小分子が挙げられる。
ＡＲプロドラッグを含むリポソームまたはＳＬＮＰは、化学療法剤などの１つまたはそれを超える抗がん薬と組み合わせて投与することができる。化学療法剤の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ラパリブ（ｌａｐａｒｉｂ ｂ）、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ラパリブ（ｌａｐａｒｉｂ ｂ）、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトックス、デキスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ ａ、イリノテカン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェニルプロピオン酸ナンドロロン（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ネラララビン、ノフェツモマブ、ラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ルカパリブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブおよびゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
他の抗がん剤としては、トラスツズマブ（ハーセプチン）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ）、４－１ ＢＢ（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）などの共刺激分子に対する抗体、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１／Ｌ２に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βなど）に対する抗体が挙げられる。
がんまたはウイルス、細菌、真菌および寄生生物感染症などの感染症の処置のために本開示の化合物と組み合わせることができるＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１／Ｌ２に対する抗体の例としては、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６およびＳＨＲ－１２１０が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、本開示のＡＲプロドラッグを含むリポソームまたはＳＬＮＰは、がんまたは感染症などの疾患の処置のために１つまたはそれを超える免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲおよびＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。更なる態様では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ａＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３およびＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。更なる実施形態では、本明細書に提供されるＡＲプロドラッグを含むリポソームまたはＳＬＮＰは、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤およびＴＧＦβ（「ＴＧＦβ」）阻害剤から選択される１つまたはそれを超える薬剤と組み合わせて使用することができる。
Ｘ．）Ａ２ａＲを発現する細胞にＡＲプロドラッグを含むナノキャリアを送達する方法
当該技術分野で知られているように、プロドラッグおよび／またはナノキャリアを使用して腫瘍細胞を死滅させるための多種多様な組成物および方法が当該技術分野で知られている。がんとの関連において、典型的な方法は、腫瘍を有する哺乳動物に、生物学的有効量の本開示のＡＲプロドラッグ、および／またはＡＲプロドラッグを含む本開示のナノキャリアを投与することを伴う。
典型的な実施形態は、Ａ２ａＲを発現する細胞に治療薬を送達する方法であって、本開示の薬物部分を本開示の脂質と結合単位を介してコンジュゲートすることによってＡＲプロドラッグを形成することと、細胞をＡＲプロドラッグに曝露することとを含む、方法である。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、式Ｉの薬物部分と、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートされたＣＨＥＭＳとを含む。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、式Ｉの薬物部分と、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートされたステアリン酸とを含む。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグはＡＲ５－プロドラッグを含み、脂質部分は、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートされたＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグはＡＲ５－プロドラッグを含み、脂質部分は、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートされたステアリン酸を含む。
別の例示的な実施形態は、転移がんに罹患している疑いがある個体を処置する方法であって、薬物部分を本開示の脂質と結合単位を介してコンジュゲートすることによって生成される治療有効量のＡＲプロドラッグを含む医薬組成物を前述の個体に非経口投与し、細胞をＡＲプロドラッグに曝露するステップを含む方法である。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、式Ｉの薬物部分と、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートされたＣＨＥＭＳとを含む。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグは、式Ｉの薬物部分と、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートされたステアリン酸とを含む。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグはＡＲ５－プロドラッグを含み、脂質部分は、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートされたＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＡＲプロドラッグはＡＲ５－プロドラッグを含み、脂質部分は、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートされたステアリン酸を含む。
本開示のＡＲプロドラッグ、ＳＬＮＰ、リポソーム、共製剤化リポソーム、および共製剤化ＳＬＮＰは、Ａ２ａＲタンパク質／タンパク質相互作用の活性を阻害し、ひいてはＡ２ａＲの活性に関連する疾患および障害、ならびにキナーゼ阻害に関連する疾患および障害の処置に有用である。本開示の更なる実施形態では、ＡＲプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体は、ワクチン接種に対する応答の増強を含む、がん、慢性感染、または敗血症における免疫を増強、刺激および／または増加させるための治療的投与に有用である。
更なる実施形態では、本開示は、Ａ２ａＲ Ｔ細胞機能を阻害する方法を提供する。この方法は、個体または患者に、ＡＲプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、および／または本明細書に記載される式（例えば、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ４、ＡＲ５、および／またはＡＲ５プロドラッグ）のいずれか、または請求項のいずれかに記載され、本明細書に記載されるＡＲプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化Ａ２ａＲ阻害剤プロドラッグ、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体を投与することを含む。本開示のＡＲプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化Ａ２ａＲ阻害剤プロドラッグは、単独で、他の薬剤もしくは療法と組み合わせて、またはがんおよび他の疾患を含む疾患もしくは障害の処置のためのアジュバントもしくはネオアジュバントとして使用することができる。本明細書に記載される使用および方法のために、その実施形態のいずれかを含む、本開示のＡＲプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＡＲプロドラッグのいずれかを使用することができる。
さらに、本開示のＡＲプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＡＲプロドラッグは、Ａ２ａＲおよび／またはＴ細胞機能を阻害し、Ａ２ａＲ経路の遮断をもたらす。
更なる実施形態では、本開示は、がん性腫瘍の成長が阻害されるように、ＡＲプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＡＲプロドラッグまたはその塩もしくは立体異性体を使用したインビボでの個体または患者の処置を提供する。
ＡＲプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＡＲプロドラッグ、もしくは本明細書に記載される式のいずれか（例えば、ＡＲ５プロドラッグ）、または請求項のいずれかに記載され、本明細書に記載されるＡＲプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＡＲプロドラッグ、またはその塩もしくは立体異性体を使用して、がん性腫瘍の成長を阻害することができる。
代替方法では、本開示のＡＲプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＡＲプロドラッグ、または本明細書に記載される式のいずれか、または請求項のいずれかに記載され、本明細書に記載される化合物（例えば、ＡＲ５プロドラッグ）、またはその塩もしくは立体異性体は、本開示に記載されるように、他の薬剤または標準的ながん治療と組み合わせて使用することができる。
更なる実施形態では、本開示は、インビトロで腫瘍細胞の成長を阻害する方法を提供する。この方法は、腫瘍細胞を、本開示のＡＲプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＡＲプロドラッグ、または本明細書に記載される式のいずれか（例えば、ＡＲ５プロドラッグ）、または請求項のいずれかに記載され、本明細書に記載されるＡＲプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＡＲプロドラッグ、またはその塩もしくは立体異性体とインビトロで接触させることを含む。
更なる実施形態では、本開示は、患者における腫瘍細胞の成長を阻害する方法を提供する。この方法は、腫瘍細胞を、本開示のＡＲプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＡＲプロドラッグ、または本明細書に記載される式のいずれか（例えば、ＡＲ５プロドラッグ）、または請求項のいずれかに記載され、本明細書に記載されるＡＲプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＡＲプロドラッグ、またはその塩もしくは立体異性体と接触させることを含む。
ＸＩＩ．）がんおよび他の免疫学的障害を処置する方法
本開示の別の実施形態は、がんを処置するための方法である。この方法は、本明細書のＡＲプロドラッグ（すなわち、ＡＲ５プロドラッグ）、請求項のいずれかに記載され、本明細書に記載される化合物、またはその塩を含む治療有効量のナノキャリアを患者に投与することを含む。がんの例としては、本開示のＡ２ａＲ阻害剤および本開示のＡＲプロドラッグを使用して成長が阻害され得るがん、ならびに典型的には免疫療法に応答性のがんが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者の免疫応答を増強、刺激および／または増加させる方法を提供する。この方法は、治療有効量のＡＲプロドラッグおよび／またはそれを含むリポソームもしくはＳＬＮＰ（すなわち、ＡＲ５プロドラッグ）、請求項のいずれかに記載され、本明細書に記載される化合物もしくは組成物、またはその塩を患者に投与することを含む。
本開示のＡＲプロドラッグ、ＡＲプロドラッグおよび共製剤化リポソームまたはＳＬＮＰを含むナノキャリアを使用して処置可能ながんの非限定的な例としては、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮内膜がん、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、慢性白血病または急性白血病、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓がんまたは尿道がん、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境的に誘発されるがん、ならびに前述のがんの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物はまた、転移性がん、特にＡ２ａＲを発現する転移性がんの処置にも有用である。
いくつかの実施形態では、本開示のリポソーム、ＳＬＮＰまたはＡＲプロドラッグで処置可能ながんとしては、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎がん（例えば、明細胞がん）、前立腺がん（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、乳がん、結腸がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、頭頸部扁平上皮がん、尿路上皮がん（例えば、膀胱）および高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩｈｉｇｈ）を有するがんが挙げられる。さらに、本開示は、本開示のリポソーム、ＳＬＮＰもしくはＡＲプロドラッグまたは共製剤化リポソームもしくはＳＬＮＰを使用して成長が阻害され得る難治性または再発性悪性疾患を含む。
更なる実施形態では、本開示の製剤化および／または共製剤化されたリポソームもしくはＳＬＮＰ、またはＡＲプロドラッグを使用して処置可能ながんとしては、固形腫瘍（例えば、前立腺がん、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、肉腫、膀胱がんなど）、血液がん（例えば、リンパ腫、白血病、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性のＮＨＬおよび再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫）ならびにがんの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
更なる実施形態では、本開示の製剤化および／または共製剤化されたリポソーム、ＳＬＮＰまたはＡＲプロドラッグを使用して処置可能ながんとしては、胆管癌、胆管がん、トリプルネガティブ乳がん、横紋筋肉腫、小細胞肺がん、平滑筋肉腫、肝細胞癌、ユーイング肉腫、脳がん、脳腫瘍、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、基底細胞癌、軟骨肉腫、類上皮肉腫、眼がん、卵管がん、消化管がん、消化管間質腫瘍、ヘアリーセル白血病、腸がん、膵島細胞がん、口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔がん（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、咽喉がん、喉頭がん、口唇がん、中皮腫、頸部がん、鼻腔がん、眼がん、眼黒色腫、骨盤がん、直腸がん、腎細胞癌、唾液腺がん、副鼻腔がん、脊髄がん、舌がん、管状腺癌、尿道がん、および尿管がんが挙げられる、が、これらに限定されない。
さらに、いくつかの実施形態では、本開示の製剤化および／または共製剤化されたリポソーム、ＳＬＮＰ、またはＡＲプロドラッグを使用して、鎌状赤血球症および鎌状赤血球貧血を処置することができる。
さらに、いくつかの実施形態では、本開示の製剤化および／または共製剤化されたリポソーム、ＳＬＮＰ、またはＡＲプロドラッグを使用して処置可能な疾患および適応症としては、血液がん、肉腫、肺がん、胃腸がん、泌尿生殖路がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、および皮膚がんが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な血液がんとしては、リンパ腫および白血病、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性のＮＨＬおよび再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、および本態性血小板増加症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられる。
例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、および奇形腫が挙げられる。
例示的な肺がんとしては、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、気管支原性癌（扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、および中皮腫が挙げられる。
例示的な消化管がんとしては、食道がん（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓がん（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸がん（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸がん（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、および結腸直腸がんが挙げられる。
例示的な泌尿生殖路がんとしては、腎臓がん（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］）、膀胱および尿道がん（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺がん（腺癌、肉腫）、および精巣がん（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。
例示的な肝臓がんとしては、ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、および血管腫が挙げられる。
例示的な骨がんとしては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性骨腫症（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫が挙げられる。
例示的な神経系がんとしては、頭蓋骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜がん（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳がん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、神経膠芽腫、多形性神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、および脊髄がん（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）のがん、ならびに神経芽細胞腫およびＬｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｃｌｏｓ病が挙げられる。
例示的な婦人科がんとしては、子宮がん（子宮内膜癌）、子宮頸部がん（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣がん（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒層－包膜細胞腫瘍（ｇｒａｎｕｌｏｓａ－ｔｈｅｃａｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ）、Ｓｅｒｔｏｌｉ－Ｌｅｙｄｉｇ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部がん（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、および卵管がん（癌腫）が挙げられる。
例示的な皮膚がんとしては、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイドが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能な疾患および適応症としては、鎌状赤血球症（例えば、鎌状赤血球貧血）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣がん、胆管がん、食道がん、および尿路上皮癌が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、本開示の製剤化および／または共製剤化されたリポソーム、ＳＬＮＰ、またはＡＲプロドラッグによるＡ２ａＲおよび／またはキナーゼ経路遮断は、ウイルス、細菌、真菌、および寄生生物感染症などの感染症を処置するために使用することもできる。
本開示は、ウイルス感染症などの感染症を処置する方法を提供する。この方法は、治療有効量の製剤化および／または共製剤化されたリポソーム、ＳＬＮＰもしくはＡＲプロドラッグ、または特許請求の範囲のいずれかに記載され、本明細書に記載されるような式（すなわち、ＡＲ５プロドラッグ）のいずれか、その塩を患者に投与することを含む。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こすウイルスの例としては、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、および麻疹ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こすウイルスとしては、肝炎（Ａ、Ｂ、またはＣ）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩおよびＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、アルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、本開示は、細菌感染症を処置する方法を提供する。この方法は、治療有効量の製剤化および／または共製剤化されたリポソーム、ＳＬＮＰもしくはＡＲプロドラッグ、または特許請求の範囲のいずれかに記載され、本明細書に記載されるような式（すなわち、ＡＲ５プロドラッグ）のいずれか、またはその塩を患者に投与することを含む。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性細菌の例としては、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および球菌（ｃｏｎｏｃｏｃｃｉ）、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス、炭疽、ペスト、レプトスピラ症、およびライム病細菌が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、本開示は、真菌感染症を処置する方法を提供する。この方法は、治療有効量の製剤化および／または共製剤化されたリポソーム、ＳＬＮＰもしくはＡＲプロドラッグ、または特許請求の範囲のいずれかに記載され、本明細書に記載されるような式（すなわち、ＡＲ５プロドラッグ）のいずれか、またはその塩を患者に投与することを含む。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性真菌の例としては、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ，など）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｎｉｇｅｒなど）、Ｇｅｎｕｓ Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（Ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓおよびＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、本開示は、寄生生物感染症を処置する方法を提供する。この方法は、治療有効量の製剤化および／または共製剤化されたリポソーム、ＳＬＮＰもしくはＡＲプロドラッグ、または特許請求の範囲のいずれかに記載され、本明細書に記載されるような式（すなわち、ＡＲ５プロドラッグ）のいずれか、またはその塩を患者に投与することを含む。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性寄生生物の例としては、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉ、およびＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の範囲内にある更なる一連の実施形態では、製剤化されたおよび／または共製剤化されたリポソーム、ナノキャリア、ＳＬＮＰもしくはＡＲプロドラッグ、または本明細書中に記載されるような式（すなわちＡＲ５プロドラッグ）のいずれかは、本開示において言及される疾患のいずれかを発症するリスクを予防することまたは低下させること、例えば、疾患、状態または障害の素因を有し得るが、疾患の病理または総体的症状をまだ経験または提示していない個体において、疾患、状態または障害を発症するリスクを予防または低減することにおいて有用である。
一実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＬＮＰ－ＡＲ５および／または治療有効量のＬＮＰ－ＡＲ５を含む。
一実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＳＬＮＰ－ＡＲ５および／または治療有効量のＳＬＮＰ－ＡＲ５を含む。
ＸＩＩＩ．）キット／製造品
本明細書に記載される実験室、予後、予防、診断および治療適用での使用のために、キットは本発明の範囲内である。そのようなキットは、バイアル、チューブなどの１つまたはそれを超える容器を受け入れるように区画化されたキャリア、パッケージ、または容器を含むことができ、容器の各々は、本明細書に記載される使用などの使用説明書を含むラベルまたはインサートと共に、方法で使用される別個の要素の１つを含む。例えば、容器は、検出可能に標識されているか、または検出可能に標識され得る、および／または本開示のＡＲプロドラッグが負荷されている、製剤化されたおよび／または共製剤化されたリポソームを含むことができる。キットは、薬物単位を含む容器を含むことができる。キットは、製剤化および／または共製剤化されたナノキャリア、リポソーム、ＳＬＮＰ、および／またはＡＲプロドラッグの全部または一部を含むことができる。
本発明のキットは、典型的には、上記の容器と、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；内容物および／または使用説明書を列挙するキャリア、パッケージ、容器、バイアルおよび／またはチューブラベル、ならびに使用説明書を含む添付文書を含む商業的観点および使用者の観点から望ましい材料を含む、それに関連する１つまたはそれを超える他の容器とを含む。
ラベルは、組成物が特定の治療または非治療的適用、例えば予後、予防、診断または実験室適用に使用されることを示すために容器上または容器と共に存在することができ、また、本明細書に記載されるものなどのインビボまたはインビトロでの使用のための指示を示すこともできる。指示およびまたは他の情報は、キットと共にまたはキットに含まれるインサートまたはラベルに含めることもできる。ラベルは、容器上にあってもよく、または容器に関連付けられていてもよい。ラベルは、ラベルを形成する文字、数字または他の文字が容器自体に成形され、またはエッチングされるときに容器上にあり得、ラベルは、容器を保持する容器（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）またはキャリア内に存在するとき、例えば添付文書として容器に付随し得る。ラベルは、組成物が、がんまたは他の免疫学的障害などの状態を診断、処置、予防または予後診断するために使用されることを示すことができる。
「キット」および「製造品」という用語は、同義語として使用することができる。
本発明の別の実施形態では、製剤化および／または共製剤化されたナノキャリア、リポソーム、ＳＬＮＰ、および／またはＡＲプロドラッグなどの組成物を含有する１またはそれを超える製造品は、本開示の範囲内である。製造品は、典型的には、少なくとも１つの容器と少なくとも１つのラベルとを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、および試験チューブが挙げられる。容器は、ガラス、金属、またはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。容器は、ＡＲプロドラッグを負荷した製剤化および／または共製剤化されたリポソームを保持することができる。
あるいは、容器は、症状の処置、診断、予後診断または予防に有効な組成物を保持することができ、滅菌アクセスポートを有することができる（例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアルであり得る）。組成物中の活性剤は、本明細書に開示されるＡＲプロドラッグおよび／またはＡＲプロドラッグを負荷したナノキャリア、リポソーム、またはＳＬＮＰを製剤化および／または共製剤化することができる。
製造品は、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液および／またはデキストロース溶液などの薬学的に許容され得る緩衝液を含む第２の容器をさらに含むことができる。キットはさらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、スターラー、針、シリンジ、および／または使用についての表示および／または使用説明書を伴う添付文書を含む、商業的観点およびユーザの観点から望ましい他の材料を含むことができる。
一実施形態では、キットまたは製造品は、ＬＮＰ－ＡＲ５および／または治療有効量のＬＮＰ－ＡＲ５を含む。
一実施形態では、キットまたは製造品は、ＳＬＮＰ－ＡＲ５および／または治療有効量のＳＬＮＰ－ＡＲ５を含む。
例示的な実施形態：
１）ＡＲプロドラッグ組成物であって、
（ｉ）薬物部分と、
（ｉｉ）脂質部分と、
（ｉｉｉ）結合単位（「ＬＵと
を含み、
ここで、薬物部分は、Ａ２ａＲアンタゴニストを含み、ＬＵは、薬物部分を脂質部分とコンジュゲートする、ＡＲプロドラッグ組成物。
２）式Ｉに記載の化学構造をさらに含む、クレーム１に記載のＡＲプロドラッグ。
３）薬物部分がＡＲ５と表記される化学構造を含む、クレーム１に記載のＡＲプロドラッグ。
４）ＬＵがヒドロメチルカルバマートリンカーである、クレーム１に記載のＡＲプロドラッグ。
５）脂質部分が、表Ｉに記載の脂質を含む、クレーム１に記載のＡＲプロドラッグ。
６）脂質部分が、表ＩＩＩに記載の脂質を含む、クレーム１に記載のＡＲプロドラッグ。
７）脂質部分がＣＨＥＭＳを含む、クレーム１に記載のＡＲプロドラッグ。
８）脂質部分がステアリン酸を含む、クレーム１に記載のＡＲプロドラッグ。
９）薬物部分がＡＲ５と表記される化学構造を含み、脂質部分がステアリン酸を含み、化合物が以下：
の化学構造を有する、クレーム１に記載のＡＲプロドラッグ。
１０）ＡＲプロドラッグ組成物であって、
（ｉ）薬物部分であって、薬物部分はＡＲ５を含む、薬物部分と、
（ｉｉ）脂質部分であって、脂質部分はＣＨＥＭＳを含む、脂質部分と
（ｉｉｉ）ＬＵであって、ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーを含む、ＬＵと
を含む、ＡＲプロドラッグ組成物。
１１）ＡＲプロドラッグ組成物であって、
（ｉ）薬物部分であって、薬物部分はＡＲ５を含む、薬物部分と、
（ｉｉ）脂質部分であって、脂質部分はステアリン酸を含む、脂質部分と
（ｉｉｉ）ＬＵであって、ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーを含む、ＬＵと
を含む、ＡＲプロドラッグ組成物。
１２）以下：
の化学構造を有する、クレーム１１に記載のＡＲプロドラッグ組成物。
１３）ＡＲプロドラッグを含むナノキャリアであって、ナノキャリアがＬＵの切断後に活性Ａ２ａＲ阻害剤を放出する、ナノキャリア。
１４）ＬＵがヒドロメチルカルバマートリンカーである、クレーム１３に記載のナノキャリア。
１５）ヘルパー脂質をさらに含み、ヘルパー脂質が表ＩＩに示される、クレーム１３に記載のナノキャリア。
１６）ＡＲプロドラッグがＡＲ５を含む、クレーム１３に記載のナノキャリア。
１７）ナノキャリアがリポソームである、クレーム１３に記載のナノキャリア。
１８）ＡＲプロドラッグがＡＲ５を含み、ＬＮＰ－ＡＲ５と表記される、クレーム１７に記載のリポソーム。
１９）リポソームがさらに、１つもしくはそれを超える免疫調節剤またはその脂質プロドラッグと共製剤化され、免疫調節剤が、免疫原性細胞死誘導化学療法剤、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ１Ｄアゴニストおよび／またはそれらのプロドラッグからなる群より選択される、クレーム１８に記載のリポソーム。
２０）リポソームがさらに、ＩＣＤ誘導化学療法剤と共製剤化され、ＩＣＤ誘導化学療法剤が、ＤＯＸ、ＭＴＯ、ＯＸＡ、ＣＰ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ（Ｃａｒｆｉｌｚｉｍｉｂ）またはパクリタキセルからなる群より選択される、クレーム１８に記載のリポソーム。
２１）ＤＯＸをさらに含む、クレーム１８に記載のリポソーム。
２２）ＭＴＯをさらに含む、クレーム１８に記載のリポソーム。
２３）ＤＯＸをさらに含む、クレーム２０に記載のリポソーム。
２４）ＭＴＯをさらに含む、クレーム２０に記載のリポソーム。
２５）リポソームがさらに、Ｔｏｌｌ受容体アゴニストまたはその脂質－プロドラッグとさらに共製剤化され、Ｔｏｌｌ受容体アゴニストが、レシキモド（Ｒ８４８）、ガーディキモド、８５２Ａ、ＤＳＲ６４３４、テルラトリモド、ＣＵ－Ｔ１２－９、モノホスホリルリピッドＡ（ＭＰＬＡ）、３Ｄ（６－アシル）－ＰＨＡＤ（登録商標）、ＳＭＵ１２７、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、ＴＲ５、ＴＲ６、ＴＲ３、または３Ｄ－ＰＨＡＤ（登録商標）からなる群より選択される、クレーム１８に記載のリポソーム。
２６）リポソームがさらに、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストまたはその脂質－プロドラッグと共製剤化され、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストが、ＡＵＮＰ １２、ＣＡ－１７０、ＰＤ３またはＢＭＳ－９８６１８９からなる群より選択される、クレーム１８に記載のリポソーム。
２７）リポソームがさらに、ＴＧＦβアンタゴニストと共製剤化され、ＴＧＦβアンタゴニストがＴＢ４からなる群より選択される、クレーム１８に記載のリポソーム。
２８）リポソームがさらに、ＩＤＯ阻害剤と共製剤化され、ＩＤＯ阻害剤がＩＤ３からなる群より選択される、クレーム１８に記載のリポソーム。
２９）クレーム１３～１７のいずれか１項に記載のナノキャリアを含むキット。
３０）クレーム１８～２８のいずれか１項に記載のリポソームを含むキット。
３１）ナノキャリアが固体－脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）である、クレーム１３に記載のナノキャリア。
３２）ナノキャリアが固体－脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）である、クレーム１６に記載のナノキャリア。
３３）ＡＲプロドラッグがＡＲ５を含み、ＳＬＮＰ－ＡＲ５と表記される、クレーム３１に記載のＳＬＮＰ。
３４）ＳＬＮＰ－ＡＲ５と表記される、クレーム３２に記載のナノキャリア。
３５）ＳＬＮＰがさらに、１つもしくはそれを超える免疫調節剤またはその脂質プロドラッグと共製剤化され、免疫調節剤が、免疫原性細胞死誘導化学療法剤、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ１Ｄアゴニストおよび／またはそれらのプロドラッグからなる群より選択される、クレーム３１に記載のＳＬＮＰ。
３６）ＳＬＮＰがさらに、ＩＣＤ誘導化学療法剤と共製剤化され、ＩＣＤ誘導化学療法剤が、ＤＯＸ、ＭＴＯ、ＯＸＡ、ＣＰ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ（Ｃａｒｆｉｌｚｉｍｉｂ）またはパクリタキセルからなる群より選択される、クレーム３１に記載のＳＬＮＰ。
３７）ＤＯＸをさらに含む、クレーム３１に記載のＳＬＮＰ。
３８）ＭＴＯをさらに含む、クレーム３１に記載のＳＬＮＰ。
３９）ＤＯＸをさらに含む、クレーム３３に記載のＳＬＮＰ。
４０）ＭＴＯをさらに含む、クレーム３３に記載のＳＬＮＰ。
４１）リポソームがさらに、Ｔｏｌｌ受容体アゴニストまたはその脂質－プロドラッグと共製剤化され、Ｔｏｌｌ受容体アゴニストが、レシキモド（Ｒ８４８）、ガーディキモド、８５２Ａ、ＤＳＲ６４３４、テルラトリモド、ＣＵ－Ｔ１２－９、モノホスホリルリピッドＡ（ＭＰＬＡ）、３Ｄ（６－アシル）－ＰＨＡＤ（登録商標）、ＳＭＵ１２７、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、または３Ｄ－ＰＨＡＤ（登録商標）からなる群より選択される、クレーム３１に記載のＳＬＮＰ。
４２）リポソームがさらに、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストまたはその脂質－プロドラッグと共製剤化され、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストが、ＡＵＮＰ １２、ＣＡ－１７０、またはＢＭＳ－９８６１８９からなる群より選択される、クレーム３１に記載のＳＬＮＰ。
４３）ＳＬＮＰがさらに、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストまたはその脂質－プロドラッグと共製剤化され、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストが、ＡＵＮＰ １２、ＣＡ－１７０、ＰＤ３、またはＢＭＳ－９８６１８９からなる群より選択される、クレーム３１に記載のＳＬＮＰ。
４４）ＳＬＮＰがさらに、ＴＧＦβアンタゴニストと共製剤化され、ＴＧＦβアンタゴニストがＴＢ４からなる群より選択される、クレーム３１に記載のＳＬＮＰ。
４５）ＳＬＮＰがさらに、ＩＤＯ阻害剤と共製剤化され、ＩＤＯ阻害剤がＩＤ３からなる群より選択される、クレーム３１に記載のＳＬＮＰ。
４６）クレーム３１～４５のいずれか１項に記載のＳＬＮＰを含むキット。
４７）がんに罹患しているかまたはがんと診断された対象を処置する方法であって、
（ｉ）そのような処置を必要とする対象に有効量のナノキャリアを投与すること
を含み、ナノキャリアが、ＡＲプロドラッグと、
（ｉｉ）その薬学的に許容され得る塩と
を含む、方法。
４８）ＡＲプロドラッグがＡＲ５プロドラッグを含む、クレーム４７に記載の方法。
４９）ナノキャリアが、ＩＣＤ誘導化学療法剤とさらに共製剤化されたＡＲ５プロドラッグを含む、クレーム４７に記載の方法。
５０）ナノキャリアが、免疫調節剤とさらに共製剤化されたＡＲ５－プロドラッグを含む、クレーム４７に記載の方法。
５１）ナノキャリアがリポソームである、クレーム４７に記載の方法。
５２）リポソームがＬＮＰ－ＡＲ５である、クレーム４７に記載の方法。
５３）ナノキャリアが固体－脂質ナノ粒子である、クレーム４７に記載の方法。
５４）ＳＬＮＰがＳＬＮＰ－ＡＲ５である、クレーム５３に記載の方法。
５５）ＬＮＰ－ＡＲ５が、ＰＤ－１抗体、ＣＴＬＡ４抗体、または免疫原性細胞死誘導化学療法薬（例えば、ＤＯＸまたはＭＴＯ）と組み合わせて使用される、クレーム５２に記載の方法。
５６）ＳＬＮＰ－ＡＲ５が、ＰＤ－１抗体、ＣＴＬＡ４抗体、または免疫原性細胞死誘導化学療法薬（例えば、ＤＯＸまたはＭＴＯ）と組み合わせて使用される、クレーム５４に記載の方法。
５７）がんに罹患しているかまたはがんと診断された対象を処置する方法であって、
（ｉ）そのような処置を必要とする対象に有効量のナノキャリアを投与すること
を含み、ナノキャリアが、ＡＲプロドラッグと、
（ｉｉ）その薬学的に許容され得る塩と
を含む、方法。
５８）ＡＲプロドラッグがＡＲ５プロドラッグを含む、クレーム５７に記載の方法。
５９）ナノキャリアが、ＩＣＤ誘導化学療法剤とさらに共製剤化されたＡＲ５プロドラッグを含む、クレーム５７に記載の方法。
６０）ナノキャリアが、免疫調節剤とさらに共製剤化されたＡＲ５－プロドラッグを含む、クレーム５７に記載の方法。
６１）ナノキャリアが固体－脂質ナノ粒子（「ＳＬＮＰ」）である、クレーム５７に記載の方法。
６２）ＳＬＮＰがＳＬＮＰ－ＡＲ５である、クレーム６１に記載の方法。
６３）ナノキャリアがリポソームである、クレーム５７に記載の方法。
６４）リポソームがＬＮＰ－ＡＲ５である、クレーム６３に記載の方法。
６５）以下：
の化学構造を有するＡＲ５プロドラッグ。
６６）クレーム６５に記載のＡＲ５プロドラッグを含むリポソーム。
６７）ヘルパー脂質をさらに含む、クレーム６５に記載のＡＲ５プロドラッグを含むリポソーム。
６８）ヘルパー脂質が表ＩＩに示される、クレーム６７に記載のリポソーム。
６９）クレーム６５に記載のＡＲ５プロドラッグを含む固体－脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）。
７０）ＬＮＰ－ＡＲ５と表記される、クレーム６５に記載のリポソーム。
７１）ＳＬＮＰ－ＡＲ５と表記される、クレーム６９に記載のＳＬＮＰ。
７２）ＴＲ５と共製剤化された、クレーム７０に記載のリポソーム。
７３）ＴＲ６と共製剤化された、クレーム７０に記載のリポソーム。
７４）ＩＤ３と共製剤化された、クレーム７０に記載のリポソーム。
７５）ＰＤ３と共製剤化された、クレーム７０に記載のリポソーム。
７６）ＭＴＯと共製剤化された、クレーム７０に記載のリポソーム。
７７）ＭＴＯおよびＩＤ３と共製剤化された、クレーム７０に記載のリポソーム。
７８）ＭＴＯおよびＴＲ５と共製剤化された、クレーム７０に記載のリポソーム。
７９）ＴＲ５と共製剤化された、クレーム７１に記載のＳＬＮＰ。
８０）ＴＲ６と共製剤化された、クレーム７１に記載のＳＬＮＰ。
８１）ＩＤ３と共製剤化された、クレーム７１に記載のＳＬＮＰ。
８２）ＰＤ３と共製剤化された、クレーム７１に記載のＳＬＮＰ。
８３）ＭＴＯおよびＩＤ３と共製剤化された、クレーム７１に記載のＳＬＮＰ。
８４）ＭＴＯおよびＰＤ３と共製剤化された、クレーム７１に記載のＳＬＮＰ。
８５）リポソームを含む組成物であって、リポソームがさらに、ＴＲ３と共製剤化されたＡＲ５を含む（ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ３と表記される）、組成物。
８６）リポソームを含む組成物であって、リポソームがさらに、ＴＲ５と共製剤化されたＡＲ５を含む（ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５と表記される）、組成物。
８７）リポソームを含む組成物であって、リポソームがさらに、ＩＤ３と共製剤化されたＡＲ５を含む（ＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３と表記される）、組成物。
８８）リポソームを含む組成物であって、リポソームがさらに、ＴＢ４と共製剤化されたＡＲ５を含む（ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＢ４と表記される）、組成物。
８９）リポソームを含む組成物であって、リポソームがさらに、ＰＤ３と共製剤化されたＡＲ５を含む（ＬＮＰ－ＡＲ５－ＰＤ３と表記される）、組成物。
９０）固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）を含む組成物であって、ＳＬＮＰがさらに、ＴＲ３と共製剤化されたＡＲ５を含む（ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ３と表記される）、組成物。
９１）固体－脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）を含む組成物であって、ＳＬＮＰがさらに、ＴＲ５と共製剤化されたＡＲ５を含む（ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５と表記される）、組成物。
９２）固体－脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）を含む組成物であって、ＳＬＮＰがさらに、ＩＤ３と共製剤化されたＡＲ５をさらに含む（ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３と表記される）、組成物。
９３）固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）を含む組成物であって、ＳＬＮＰがさらに、ＴＢ４と共製剤化されたＡＲ５を含む（ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＢ４と表記される）、組成物。
９４）固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）を含む組成物であって、ＳＬＮＰがさらに、ＰＤ３と共製剤化されたＡＲ５を含む（ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＰＤ３と表記される）、組成物。
本発明の様々な態様は、以下のいくつかの実施例によってさらに説明および例示され、そのいずれも本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１：ステアリン酸を含むＡＲ５プロドラッグの化学合成
このプロトコルを使用して、ステアリン酸を含むＡＲ５プロドラッグの化学合成を合成した。簡単に説明すると、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の化合物１（２．７５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（１２．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ、７．８５ｍＬ、１３．０当量）の溶液に、２５℃で化合物２（７．４１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、３．００当量）をゆっくり加えた。混合物を２５℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１が消費され、９２．３％の所望の質量（ＲＴ＝１．３７１分）が検出されたことを示した。反応混合物を真空下２５℃で濃縮して粗生成物を得た。固体をＤＣＭ（１．００Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８になるまで調整し、水層をジクロロメタン（５００ｍＬ×１）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）およびカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１／０～５／１）によって精製すると、粗生成物が得られた。粗生成物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）を用いて１５℃で０．５時間トリチュレートした（Ｒｆ＝０．５０）。生成物（６００ｍｇ）を分析および送達のために合わせた。最後に、３．２４ｇの生成物を記録し、別個のバッチ番号として送達した。化合物ＡＲ５（３．２４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、収率４６．４％、純度９５．９％）を白色固体として得て、ＬＣＭＳ、１Ｈ ＮＭＲ、Ｆ ＮＭＲ、ＮＯＥおよびＭＳにより確認した。（図１）。この実施例に記載の合成により、以下の化学構造を有するステアリン酸を含むＡＲ５－プロドラッグが得られる。
実施例２：ＬＮＰ－ＡＲ５リポソームの合成および特徴付け
別の実験では、ＡＲ５プロドラッグを含むリポソーム（ＬＮＰ－ＡＲ５と表記）を以下の様式で合成した。簡単に説明すると、第１のステップにおいて、ＨＳＰＣ：ＣＨＯＬ：ＡＲ５：ＤＳＰＥ－ＰＥＧのモル比５２：３０：１４：４を使用して、ＬＮＰ－ＡＲ５を合成した。５２：３０：１４：４のモル比における脂質混合物の最適化された比を、マイクロフルイダイザーにおける加熱ブロックアタッチメントを使用して５５℃で予熱した。脂質混合物の最終濃度は２．５ｍｇ／ｍｌであった。１ｍＭ ＰＢＳ緩衝液を含む水相も５５℃で予熱した後、３：１（水性：有機相、脂質混合物）の流量でマイクロ流体カートリッジを通過させた。カットオフ１２Ｋｄａサイズの透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をＤＩ水に対して少なくとも２４時間使用して溶媒を除去した。透析水を２４時間の間に少なくとも５回交換して、溶媒を最大限に除去した。溶媒を除去した後、必要に応じてＡｍｉｃｏｎ遠心濾過装置（カットオフサイズ１０Ｋｄａ、３０００ｇで）を用いてＬＮＰ－ＡＲ５を濃縮した。
ＬＮＰ－ＡＲ５リポソームの特徴付けを、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ウェストボロー）を使用して決定した。簡単に説明すると、２ｍｌのＬＮＰ－ＡＲ５リポソーム（リポソームの濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を４面透明プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図５に示される結果は、ナノ粒子のＺａｖサイズが約８７．２９ｎｍであり、ＰＤＩが約０．２７２であったことを示す。
さらに、水性分散物中のＬＮＰ－ＡＲ５リポソームのゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー機器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ，、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ウェストボロー）を使用して決定した。簡単に説明すると、およそ１ｍＬのリポソーム（２０ｍＭ ＮａＣｌ中の濃度約２ｍｇ／ｍｌ）を、ゼータサイザーに利用可能な使い捨てのキャピラリーゼータ電位セルに入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＬＮＰ－ＡＲ５のゼータ電位決定が約－１８．６ ｍＶであったことを示している（図６）。
実施例３：ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５リポソームの合成および特徴付け
別の実験では、ＴＲ５プロドラッグと共製剤化されたＡＲ５プロドラッグを含むリポソーム（ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５と表記される）を以下の様式で合成した。簡単に説明すると、第１のステップにおいて、ＨＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、ＡＲ５プロドラッグ、およびＴＲ５の脂質ストック溶液をエタノール（２０ｍｇ／ｍｌ）中で別々に調製した。ＨＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＡＲ５、ＴＲ５およびＤＳＰＥ－ＰＥＧのモル比５２：３１：９：３：５の脂質混合物を、脂質ストック溶液を混合することによって調製し、次いで、エタノールで希釈した（２．５ｍｇ／ｍｌの脂質濃度を得た）。この脂質混合物を、マイクロフルイダイザー内の加熱ブロックアタッチメントを使用して５５～６０℃で加熱した。１ｍＭ ＰＢＳ緩衝液を含む水相も５５～６０℃で予熱した後、４：５：１（水性：有機相、脂質混合物）の流量でマイクロ流体カートリッジを通過させた。カットオフ１２Ｋｄａサイズの透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をＤＩ水に対して少なくとも２４時間使用して溶媒を除去した。透析水を２４時間の期間中に少なくとも５回交換して、溶媒を最大限に除去した。溶媒を除去した後、必要に応じてＡｍｉｃｏｎ遠心濾過装置（カットオフサイズ１０Ｋｄａ、３０００ｇで）を用いてＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５を濃縮した。
ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５リポソームの特徴付けを、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ウェストボロー）を使用して決定した。簡単に説明すると、２ｍｌのＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５リポソーム（リポソームの濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を４面透明プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図７に示される結果は、ナノ粒子のＺａｖサイズが約８１．２６ｎｍであり、ＰＤＩが約０．１６５であったことを示す。
さらに、水性分散物中のＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５リポソームのゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー機器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ，、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ウェストボロー）を使用して決定した。簡単に説明すると、およそ１ｍＬのリポソーム（２０ｍＭ ＮａＣｌ中の濃度約２ｍｇ／ｍｌ）を、ゼータサイザーに利用可能な使い捨てのキャピラリーゼータ電位セルに入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５のゼータ電位決定が約－１３．２ｍＶであったことを示している（図８）。
実施例４：ＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３リポソームの合成および特徴付け
別の実験では、ＩＤ３プロドラッグと共製剤化されたＡＲ５プロドラッグを含むリポソーム（ＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３と表記される）を以下の様式で合成した。簡単に説明すると、第１のステップにおいて、ＨＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、ＡＲ５プロドラッグ、およびＩＤ３の脂質ストック溶液をエタノール（２０ｍｇ／ｍｌ）中で別々に調製した。ＨＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＡＲ５、ＩＤ３およびＤＳＰＥ－ＰＥＧのモル比５２：２３：８：８：５の脂質混合物を、脂質ストック溶液を混合することによって調製し、次いで、エタノールで希釈した（２．５ｍｇ／ｍｌの脂質濃度を得た）。この脂質混合物を、マイクロフルイダイザー内の加熱ブロックアタッチメントを使用して５５～６０℃で加熱した。１ｍＭ ＰＢＳ緩衝液を含む水相も５５～６０℃で予熱した後、３：５：１（水性：有機相、脂質混合物）の流量でマイクロ流体カートリッジを通過させた。カットオフ１２Ｋｄａサイズの透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をＤＩ水に対して少なくとも２４時間使用して溶媒を除去した。透析水を２４時間の期間中に少なくとも５回交換して、溶媒を最大限に除去した。溶媒を除去した後、必要に応じてＡｍｉｃｏｎ遠心濾過装置（カットオフサイズ１０Ｋｄａ、３０００ｇで）を用いてＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３を濃縮した。
ＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３リポソームの特徴付けを、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ウェストボロー）を使用して決定した。簡単に説明すると、２ｍｌのＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３リポソーム（リポソームの濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を４面透明プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図９に示される結果は、ナノ粒子のＺａｖサイズが約９１．００ ｎｍであり、ＰＤＩが約０．２１２であったことを示す。
さらに、水性分散物中の ＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３リポソームのゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー機器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ，、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ウェストボロー）を使用して決定した。簡単に説明すると、およそ１ｍＬのリポソーム（２０ｍＭ ＮａＣｌ中の濃度約２ｍｇ／ｍｌ）を、ゼータサイザーに利用可能な使い捨てのキャピラリーゼータ電位セルに入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３のゼータ電位決定が約－１４．１ｍＶであったことを示している（図１０）。
実施例５：ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３リポソームの合成および特徴付け
別の実験では、ＩＤ３プロドラッグと共製剤化され、さらにＴＲ５プロドラッグと共製剤化されたＡＲ５プロドラッグ（ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３と表記される）を含むリポソームを以下の様式で合成した。簡単に説明すると、第１のステップにおいて、ＨＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、ＡＲ５プロドラッグ、およびＴＲ５の脂質ストック溶液をエタノール（２０ｍｇ／ｍｌ）中で別々に調製した。ＩＤ３プロドラッグストック溶液をアセトニトリル（２０ｍｇ／ｍｌ）中で調製した。ＨＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＡＲ５、ＩＤ３、ＴＲ５、およびＤＳＰＥ－ＰＥＧのモル比５１．６：２７：７：２．４：７：５の脂質混合物を、脂質ストック溶液を混合することによって調製し、次いで、エタノールで希釈した（２．５ｍｇ／ｍｌの脂質濃度を得た）。この脂質混合物を、マイクロフルイダイザー内の加熱ブロックアタッチメントを使用して５５～６０℃で加熱した。１ｍＭ ＰＢＳ緩衝液を含む水相も５５～６０℃で予熱した後、４：５：１（水性：有機相、脂質混合物）の流量でマイクロ流体カートリッジを通過させた。カットオフ１２Ｋｄａサイズの透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をＤＩ水に対して少なくとも２４時間使用して溶媒を除去した。透析水を２４時間の期間中に少なくとも５回交換して、溶媒を最大限に除去した。溶媒を除去した後、必要に応じてＡｍｉｃｏｎ遠心濾過装置（カットオフサイズ１０Ｋｄａ、３０００ｇで）を用いてＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３を濃縮した。
ＬＮＰ－ＡＲ５－ＡＲ５－ＩＤ３リポソームの特徴付けを、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ウェストボロー）を使用して決定した。簡単に説明すると、２ｍｌのＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３リポソーム（リポソームの濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を４面透明プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図１１に示される結果は、ナノ粒子のＺａｖサイズが約９６．００ｎｍであり、ＰＤＩが約０．１１７であったことを示す。
さらに、水性分散物中の ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３リポソームのゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー機器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ，、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ウェストボロー）を使用して決定した。簡単に説明すると、およそ１ｍＬのリポソーム（２０ｍＭ ＮａＣｌ中の濃度約２ｍｇ／ｍｌ）を、ゼータサイザーに利用可能な使い捨てのキャピラリーゼータ電位セルに入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３のゼータ電位決定が約－２０．５ｍＶであったことを示している（図１２）。
実施例６：ＳＬＮＰ－ＡＲ５固体－脂質ナノ粒子の合成および特徴付け
別の実験では、ＡＲ５を含む固体－脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ－ＡＲ５と表示される）を、いくつかのタイプの安定剤（例えば、ポリビニルアルコール（例えば、Ｍｏｌｉｗｏｌ ４８８）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０＆２０、およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０など）を使用した溶媒拡散によって合成した。簡単に説明すると、第１のステップにおいて、ＤＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧをエタノール（２０ｍｇ／ｍｌ）中で調製した。別個に、ＡＲ５プロドラッグストック溶液をＤＭＳＯ（２０ｍｇ／ｍｌ）中で調製した。ＤＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＡＲ５およびＤＳＰＥ－ＰＥＧを２０：３４：４１：５（脂質濃度２０ｍｇ／ｍｌ）のモル比で混合することによって脂質混合物を得た。次いで、この脂質混合物を５５～６０℃で加熱した。同様に、適切な安定剤（例えば、５％（ｗ／ｖ）のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７）を含有する水相を、一定の磁気撹拌（３００～４００ｒｐｍで）を伴う磁気ホットプレートスターラーを使用して加熱した。脂質混合物をこの水相と絶えず撹拌しながらゆっくりと混合した。混合が完了したら、水超音波処理浴を使用して混合物全体を約５分間超音波処理し、次いで、さらに約１時間絶えず撹拌しながらマグネチックスターラープレート内に再び保持した。最後に、カットオフ１２Ｋｄａサイズの透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をＤＩ水に対して少なくとも４～６時間使用して溶媒を除去した。透析水をこの期間中に少なくとも３回交換した。ＳＬＮＰ－ＡＲ５を、必要に応じてＡｍｉｃｏｎ遠心濾過装置（カットオフサイズ１０Ｋｄａ、３０００ｇで）を用いて濃縮した。
ＳＬＮＰ－ＡＲ５の特徴付けを、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ウェストボロー）を使用して決定した。簡単に説明すると、２ｍｌのＳＬＮＰ－ＡＲ５（リポソームの濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を４面透明プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図１３に示される結果は、ナノ粒子のＺａｖサイズが約９９．０６ｎｍであり、ＰＤＩが約０．１７４であったことを示す。
さらに、水性分散物中のＳＬＮＰ－ＡＲ５固体－脂質ナノ粒子のゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー機器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ウェストボロー）を使用して決定した。簡単に説明すると、およそ１ｍｌのＳＬＮＰ（Ｄｌ水中の濃度約３ｍｇ／ｍｌ）を、ゼータサイザーに利用可能な使い捨てのキャピラリーゼータ電位セルに入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＳＬＮＰ－ＡＲ５のゼータ電位決定が約－７．８ ｍＶであったことを示している（図１４）。
実施例７：ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５固体－脂質ナノ粒子の合成および特徴付け
別の実験では、ＴＲ５と共製剤化されたＡＲ５を含む固体－脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５と表記される）を、様々なタイプの安定剤（例えば、ポリビニルアルコール（例えば、Ｍｏｌｉｗｏｌ ４８８）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０＆２０、およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０など）を使用した溶媒拡散によって合成した。簡単に説明すると、第１のステップにおいて、ＤＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧをエタノール（２０ｍｇ／ｍｌ）中で調製した。別個に、ＡＲ５プロドラッグストック溶液をＤＭＳＯ（２０ｍｇ／ｍｌ）中で調製した。ＤＳＰＣとＣＨＯＬとＡＲ５とＴＲ５とＤＳＰＥ－ＰＥＧとをモル比２０：３３：３６：６：５（脂質濃度２０ｍｇ／ｍｌ）で混合して脂質混合物を得た。次いで、この脂質混合物を５５～６０℃で加熱した。同様に、適切な安定剤（例えば、５％（ｗ／ｖ）のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７）を含有する水相を、一定の磁気撹拌（３００～４００ｒｐｍで）を伴う磁気ホットプレートスターラーを使用して加熱した。脂質混合物をこの水相と絶えず撹拌しながらゆっくりと混合した。混合が完了したら、水超音波処理浴を使用して混合物全体を約５分間超音波処理し、次いで、さらに約１時間絶えず撹拌しながらマグネチックスターラープレート内に再び保持した。最後に、カットオフ１２Ｋｄａサイズの透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をＤＩ水に対して少なくとも４～６時間使用して溶媒を除去した。透析水をこの期間中に少なくとも３回交換した。ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５を、必要に応じてＡｍｉｃｏｎ遠心濾過装置（カットオフサイズ１０Ｋｄａ、３０００ｇで）を用いて濃縮した。
ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５の特徴付けを、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ウェストボロー）を使用して決定した。簡単に説明すると、２ｍｌのＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５（リポソームの濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を４面透明プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図１５に示される結果は、ナノ粒子のＺａｖサイズが約１０４ｎｍであり、ＰＤＩが約０．１２８であったことを示す。
さらに、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー機器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ，Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用して、水性分散物中のＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５固体脂質ナノ粒子のゼータ電位を決定した。簡単に説明すると、およそ１ｍｌのＳＬＮＰ（Ｄｌ水中の濃度約３ｍｇ／ｍｌ）を、ゼータサイザーに利用可能な使い捨てのキャピラリーゼータ電位セルに入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５のゼータ電位決定が約－６．５ｍＶであったことを示している（図１６）。
実施例８：インビボでＢ１６Ｆ１０細胞を使用したＬＮＰ－ＭＴＯと組み合わせたＬＮＰ－ＡＲ５の腫瘍阻害。
この実験では、以下のプロトコルを用いてＬＮＰ－ＡＲ５の評価を行った。簡単に説明すると、マウス黒色腫がんＢ１６Ｆ１０細胞（細胞（０．２×１０６個）をＣ５７ＢＬ／６マウスの右後脇腹部の皮下に接種した。動物を、ビヒクル対照、２ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＭＴＯ（リポソーム形態のミトキサントロン二塩酸塩）、および３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＭＴＯとＬＮＰ－ＡＲ５との組み合わせ（リポソーム形態のＡＲ５）で、静脈内注射により週に２回処置した。腫瘍体積をノギスを用いて２つの寸法で３回測定し、体積を式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５（式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍幅（Ｌに垂直な最長腫瘍寸法）である）を用いて計算した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を１８日目の腫瘍サイズに基づいて計算した（１８）。
結果は、ＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＭＴＯの併用処置がわずかな抗腫瘍活性を示したことを示す。ＴＧＩを３１．２７％で計算した（ｐ＜０．０５））。さらに、単剤ＬＮＰ－ＭＴＯによる処置は、抗腫瘍活性が最小限であることを示した。ＴＧＩを９．７５％で計算した（ｐ＞０．０５）。（図１７）。
実施例９：インビボでＭＣ３８細胞を使用した複数の組み合せによる漸進的投与におけるＬＮＰ－ＡＲ５の腫瘍阻害。
この実験では、漸進的投与を使用した複数の組み合わせにおけるＬＮＰ－ＡＲ５の評価を、以下のプロトコルを使用して行った。簡単に説明すると、結腸直腸がん細胞（１×１０６個）をＣ５７ＢＬ／６マウスの右後脇腹部の皮下に接種した。動物を、以下で処置した：（ｉ）ビヒクル対照、（ｉｉ）４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸ、（ｉｉｉ）１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１抗体、（ｉｖ）研究の最初の２つの用量については４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５（リポソーム形態のＡＲ５）＋４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ５（リポソーム形態のＴＲ５）の組み合わせで、次いで残りの２つについては２ｍｇ／ｋｇで、（ｖ）４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ６（リポソーム形態のＴＲ６）の組み合わせ、（ｖｉ）４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＩＤ３（リポソーム形態のＩＤ３）の組み合わせ、（ｖｉｉ）４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸ＋ＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ６の組み合わせ、（ｖｉｉｉ）４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸ＋ＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＩＤ３の組み合わせ、（ｉｘ）研究の最初の２つの用量については４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸ＋ＬＮＰ－ＡＲ５＋４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ５の組み合わせで、次いで残りについては２ｍｇ／ｋｇで、（ｘ）研究の最初の２つの用量については１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１抗体＋４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５＋４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ５の組み合わせで、残りについては２ｍｇ／ｋｇで、ならびに（ｘｉ）研究の最初の２つの用量については３ｍｇ／ｋｇおよび残りについては３．５ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３＋ＬＮＰ－ＡＲ５＋研究の最初の２つの用量については３ｍｇ／ｋｇおよび残りについては２ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ５の静脈内注射による組合せ。
ＬＮＰ－ＤＯＸを投与した群では、初期用量のみがＬＮＰ－ＤＯＸを含み、その後、動物に他の化合物を投与した。腫瘍体積をノギスを用いて２つの寸法で３回測定し、体積を式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５（式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍幅（Ｌに垂直な最長腫瘍寸法）である）を用いて計算した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、１９日目の腫瘍サイズデータに基づいて計算した。
結果は、４ｍｇ／ｋｇでのＬＮＰ－ＤＯＸ単独の処置が有意な抗腫瘍活性をもたらし得ることを示しており、ＴＧＩは７４．３９％で計算した（ｐ＜０．０５）。さらに、ＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ５＋ＬＮＰ－ＤＯＸ、続いてＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ６＋ＬＮＰ－ＤＯＸ、続いてＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＩＤ３＋ＬＮＰ－ＤＯＸ、続いてＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ５＋抗ＰＤ－１＋ＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ５およびＬＮＰ－ＩＤ３＋ＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ５の併用処置は、有意な抗腫瘍活性をもたらす。ＴＧＩは、それぞれ７７．３５％、９０．３１％、９０．４１％、８７．６７％、９１．３３％および７３．７７％で計算した（すべてｐ＜０．０５）。最後に、ＭＣ３８モデルは、ＬＮＰ－ＴＲ６＋ＬＮＰ－ＡＲ５およびＬＮＰ－ＩＤ３＋ＬＮＰ－ＡＲ５の処置に対してわずかな応答を示した。ＴＧＩは２０％未満で計算した。（図１８）。
実施例１０：インビボでＨ２２細胞を使用したＬＮＰ－ＴＲ５および抗ＰＤ１抗体と組み合わせたＬＮＰ－ＡＲ５の腫瘍阻害。
この実験では、以下のプロトコルを用いて、ＴＲ５および抗ＰＤ１抗体と組み合わせたＬＮＰ－ＡＲ５の評価を行った。簡単に説明すると、肝細胞癌Ｈ２２細胞（１×１０６個）をＢａｌｂ／ｃマウスの右後脇腹部の皮下に接種した。動物を、（ｉ）ビヒクル対照、（ｉｉ）１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１抗体、（ｉｉｉ）研究の最初の２つの用量については４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５（リポソーム形態のＡＲ５）＋４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ５（リポソーム形態のＴＲ５）の組み合わせで、残りについては２ｍｇ／ｋｇ、ならびに（ｉｖ）研究の最初の２つの用量については１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１抗体＋４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５＋４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ５の組み合わせで、残りについては２ｍｇ／ｋｇの静脈内注射により処置した。腫瘍体積を、ノギスを使用して２つの寸法で３回測定した。体積を式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５（式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍幅（Ｌに垂直な最長腫瘍寸法）である）を用いて計算した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、１４日目の腫瘍サイズデータに基づいて計算した。
結果は、抗ＰＤ－１＋ＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ５による併用処置が有意な抗腫瘍活性をもたらすことを示している。ＴＧＩを７４．９８％と計算した（全てｐ＜０．０５）。（図１９）。
実施例１１：インビボでＥＭＴ６細胞を使用した抗ＰＤ１抗体と組み合わせた共製剤化ＬＮＰ－ＡＲ５／ＴＲ５の腫瘍阻害。
この実験では、抗ＰＤ１抗体と組み合わせた共製剤化ＬＮＰ－ＡＲ５／ＴＲ５の評価を、以下のプロトコルを使用して行った。簡単に説明すると、マウス乳がんＥＭＴ６細胞（細胞（０．５×１０６個）をＢａｌｂ／ｃマウスの右後脇腹部の皮下に接種した。動物を、（ｉ）ビヒクル対照、（ｉｉ）６ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５（リポソーム形態のＡＲ５）、（ｉｉｉ）１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１抗体、（ｉｖ）それぞれ６ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇの共製剤化ＬＮＰ－ＡＲ５／ＴＲ５（リポソーム形態のＡＲ５およびＴＲ５の共製剤化）、ならびに（ｖ）１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１抗体＋６ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５／ＴＲ５の組み合わせで静脈内注射により処置した。腫瘍体積を、ノギスを使用して２つの寸法で３回測定した。体積を式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５（式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍幅（Ｌに垂直な最長腫瘍寸法）である）を用いて計算した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、２１日目の腫瘍サイズデータに基づいて計算した。
結果は、抗ＰＤ１と共製剤化されたＬＮＰ－ＡＲ５／ＴＲ５との組み合わせが有意な抗腫瘍活性をもたらすことを示している。ＴＧＩは、ビヒクル対照群と比較した場合、それぞれ８９．５４％で計算した。（ｐ＜０．０１）。（図２０）。
実施例１２：ＬＮＰ－ＡＲ５作用機序のエクスビボ検証。
この実験では、ＬＮＰ－ＡＲ５の作用機序の評価を、以下のプロトコルを使用してインビトロで行った。簡単に説明すると、Ｃ５７ＢＬ／６マウス脾細胞をＣＤ３／２８ビーズで１：１のビーズ対細胞比で活性化した。細胞を、５ｕＭ ＡＲ５（遊離薬物）またはＬＮＰ－ＡＲ５（リポソーム形態のＡＲ５）の存在下または非存在下、５ｕＭ ＣＧＳ２１６８０（特異的アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニスト）で処理した。２４時間後、上清を回収し、ＩＦＮ－γを、標準的な方法を使用してＥＬＩＳＡによって測定した。結果は、ＡＲ５およびＬＮＰ－ＡＲ５が、リポソーム形態でのＡＲ５のＡ２ＡＲアンタゴニスト作用機序を示すＩＮＦ－γ分泌におけるＣＧＳ２１６８０の阻害効果を保存することができたことを示している。（図２１）。
実施例１２：蛍光標識されたＳＬＮＰ－ＡＲ５およびＬＮＰ－ＡＲ５の合成
この実験では、ＬＮＰ－ＡＲ５およびＳＬＮＰ－ＡＲ５の両方を、合成方法のセクション（実施例２および実施例６を参照されたい）で述べたのと同じ（それぞれの）方法を用いて蛍光標識することができる。蛍光標識は、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－Ｃｙ５．５を使用して、０．５％のＤＳＰＥ－ＰＥＧ－Ｃｙ ５．５を０．５％のＤＳＰＥ－ＰＥＧ－Ｃｙ５．５（いずれの場合もＳＬＮＰ－ＡＲ５およびＬＮＰ－ＡＲ５）で置き換えることによって行った。これらの蛍光標識されたＳＬＮＰ－ＡＲ５－Ｃｙ５．５およびＬＮＰ－Ｃｙ５．５を使用して、インビボおよびエクスビボ実験においてナノ粒子を追跡した。例えば、本明細書に開示される図２２を参照されたい。Ｃｙ－５．５標識ＬＮＰ－ＡＲ５およびＳＬＮＰ－ＡＲ５のサイズおよび特徴付けを以下の表に示す：
実施例１３：腫瘍へのＬＮＰ－ＡＲ５およびＳＬＮＰ－ＡＲ５送達のエクスビボ検証。
この実験では、腫瘍へのＬＮＰ－ＡＲ５およびＳＬＮＰ－ＡＲ５の分布の評価を、以下のプロトコルを使用してインビトロで行った。簡単に説明すると、ＥＭＴ６細胞（細胞０．５×１０６個）をＢａｌｂ／ｃマウスの右後脇腹部の皮下に接種した。動物に、Ｃｙ５．５色素をコンジュゲートさせた０．６ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５またはＳＬＮＰ－ＡＲ５で静脈内注射で処置した。注射の７２時間後、動物を安楽死させ、組織を採取し、評価した。各組織におけるラジアンス効率（ｒａｄｉａｎｃｅ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）（ＲＯＩ）のレベルを、標準的なプロトコルを使用するＩＶＩＳイメージングシステムを使用して測定した。
結果は、リポソーム形態（ＬＮＰ－ＡＲ５）および固体脂質ナノ粒子形態（ＳＬＮＰ－ＡＲ５）のプロドラッグが、正常組織のより多くに対してより高いレベルで腫瘍に薬物を送達することを示す。さらに、固体－脂質ナノ粒子フォーマット（ＳＬＮＰ－ＡＲ５）におけるプロドラッグは、特に腫瘍領域において、リポソームフォーマット（ＬＮＰ－ＡＲ５）よりも良好に生体内分布された。（図２２）。
実施例１４：インビボでＥＭＴ－６細胞を使用したＳＬＮＰ－ＴＲ５と組み合わせたＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５の腫瘍阻害。
この実験では、以下のプロトコルを用いてＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５の評価を行った。簡単に説明すると、ＥＭＴ－６乳がん細胞（０．５×１０６個）をＢａｌｂ／ｃマウスの右後脇腹部の皮下に接種した。動物を、ビヒクル対照、１ｍｇ／ｋｇのＳＬＮＰ－ＴＲ５、および１／５ｍｇ／ｋｇのＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５で、静脈内注射による６回用量について隔週で処置した。腫瘍体積を、ノギスを使用して２つの寸法で３回測定した。体積を式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５（式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍幅（Ｌに垂直な最長腫瘍寸法）である）を用いて計算した。
結果は、ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５と組み合わせたＳＬＮＰ－ＴＲ５による処置が有意な抗腫瘍活性をもたらすことを示している。（図２３）。
実施例１５：インビボでＨ２２細胞を使用した抗ＰＤ－１抗体または単一薬剤ＰＤ３との複数の組み合わせにおける共製剤化ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３およびＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＤＯＸの腫瘍阻害
この実験では、ＳＬＮＰ－ＩＤ３（ＢＭＳ９８６２０５－ステアリン酸）、ＤＯＸ（ドキソルビシン－ＨＣＬ）、ＰＤ３（ＢＭＳ－１１６６－コレストロール）および抗ＰＤ１抗体と共製剤化されたＳＬＮＰ－ＡＲ５の評価を、以下のプロトコルを使用して行った。簡単に説明すると、肝細胞癌Ｈ２２細胞（１×１０６個）をＢａｌｂ／ｃマウスの右後脇腹部の皮下に接種した。動物を、ビヒクル対照、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１抗体、１５ｍｇ／ｋｇのＳＬＮＰ－ＡＲ５、１ｍｇ／ｋｇのＳＬＮＰ－ＤＯＸ、１５／１５ｍｇ／ｋｇのＳＬＰ－ＡＲ５－ＩＤ３、１５／１ｍｇ／ｋｇのＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＤＯＸ、抗ＰＤ１とＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３との組み合わせ、抗ＰＤ１とＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＤＯＸとの組み合わせ、および１５／１５／１ｍｇ／ｋｇのＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３－ＤＯＸで、静脈内注射により合計６回用量について隔週で処置した。
腫瘍体積を、ノギスを使用して２つの寸法で３回測定した。体積を式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５（式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍幅（Ｌに垂直な最長腫瘍寸法）である）を用いて計算した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、２０日目の腫瘍サイズデータに基づいて計算した。
結果は、１０ｍｇ／ｋｇ（第２群）での抗ＰＤ－１単独の処置が、わずかな抗腫瘍活性をもたらすことを示している。ＴＧＩは、ビヒクル処置群と比較した場合、９７．８４％（ｐ＜０．０５）で計算した。さらに、１５ｍｇ／ｋｇのＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３による単剤療法は、このモデルにおいて明らかな抗腫瘍活性を生じなかった（ＴＧＩ＜５％、ｐ＞０．０５）。さらに、抗ＰＤ－１を１５ｍｇ／ｋｇのＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３と組み合わせた後に抗腫瘍活性の改善が観察された（第７群）。ＴＧＩは９９．４５％であった（ｐ＜０．０５）。さらに、ＳＬＮＰ－ＤＯＸまたはＳＬＮＰ－ＡＲ５による処置は、軽度～中程度の抗腫瘍活性を生じる。ＴＧＩを５５．１６％および３５．１１％で計算した（ｐ＞０．０５）。ＳＬＮＰ－ＤＯＸおよび／またはＳＬＮＰ－ＡＲ５を抗ＰＤ－１と組み合わせた後、抗腫瘍活性の改善が観察されたことに留意されたい。ＴＧＩは８５．７１％であった（ｐ＞０．０５）。最後に、ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＰＤ３－ＤＯＸの併用処置は抗腫瘍活性をもたらす。ＴＧＩは６８．７％（ｐ＞０．０５）であった。（図２４）。
実施例１６：ＡＲプロドラッグを含む製剤化および／または共製剤化されたナノキャリアの使用によるヒト癌腫の処置のためのヒト臨床試験。
腫瘍細胞に特異的に蓄積し、特定の腫瘍ならびに他の免疫学的障害および／または他の疾患の処置に使用される、ＡＲプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたナノキャリア（リポソームまたはＳＬＮＰ）は、本発明に従って使用される。これらの適応症の各々に関連して、２つの臨床アプローチが首尾よく進められている。
Ｉ．）補助療法：補助療法において、患者は、化学療法剤もしくは医薬品もしくは生物学的薬剤またはそれらの組み合わせと組み合わせたＡＲプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたナノキャリア（リポソームまたはＳＬＮＰ）で処置される。原発性がん標的を、標準的なプロトコルの下で、ＡＲプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたナノキャリア（リポソームまたはＳＬＮＰ）の添加によって処置する。プロトコル設計は、限定するものではないが、原発性または転移性病変の腫瘍量の減少、延長された無増悪生存、全生存、患者の健康の改善、疾患安定化、ならびに標準化学療法および他の生物学的薬剤の通常用量を減少させる能力を含む、以下の実施例によって評価される有効性に対処する。これらの用量減少は、化学療法剤または生物学的薬剤の用量関連毒性を減少させることによって、追加のおよび／または長期の治療を可能にする。
ＩＩ．）単剤療法：腫瘍の単剤療法におけるＡＲプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたナノキャリア（リポソームまたはＳＬＮＰ）の使用に関連して、ＡＲプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたナノキャリア（リポソームまたはＳＬＮＰ）は、化学療法剤も医薬品も生物学的薬剤も伴わずに患者に投与される。一実施形態では、単剤療法は、広範囲の転移性疾患を有する末期がん患者において臨床的に行われる。プロトコル設計は、限定するものではないが、原発性または転移性病変の腫瘍量の減少、延長された無増悪生存、全生存、患者の健康の改善、疾患安定化、ならびに標準化学療法および他の生物学的薬剤の通常用量を減少させる能力を含む、以下の実施例によって評価される有効性に対処する。
投与量
投与レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調整され得る。例えば、ＡＲプロドラッグを含有する単一の製剤化および／または共製剤化されたナノキャリア（リポソームまたはＳＬＮＰ）を投与してもよく、いくつかの分割用量を経時的に投与してもよく、または治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に減少もしくは増加させてもよい。本明細書で使用される「投与単位形態」は、処置される哺乳動物対象のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形態の仕様は、（ａ）ＡＲプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたナノキャリア（リポソームまたはＳＬＮＰ）の固有の特徴、（ｂ）存在する場合、組み合わせ化合物の個々の機構、（ｃ）達成されるべき特定の治療効果または予防効果、ならびに（ｄ）個体における感受性の処置のためにそのような化合物を配合する技術に固有の制限によって決定され、それらに直接依存する。
臨床開発計画（ＣＤＰ）
ＣＤＰは、補助療法または単剤療法に関連してＡＲプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたナノキャリア（リポソームまたはＳＬＮＰ）を使用する処置を追跡し、そしてそれを開発する。試験は、最初に安全性を実証し、その後、反復用量における有効性を確認する。試験は、標準的な化学療法および／または現在の標準的な治療 + ＡＲプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたナノキャリア（リポソームまたはＳＬＮＰ）を比較するオープンラベルである。認識されるように、患者の登録に関連して利用することができる１つの非限定的な基準は、当該技術分野で公知の標準的な検出方法によって決定される腫瘍におけるＡ２ａＲの発現である。
製剤化および／または共製剤化されたナノキャリア（リポソームまたはＳＬＮＰ）、または本明細書に開示される実施形態のいずれかは、満足のいく薬理学的プロファイルおよび有望な生物医薬特性、例えば毒物学的プロファイル、代謝および薬物動態特性、溶解度および透過性を有し得ると考えられる。適切な生物医薬特性の決定、例えば、潜在的な毒性を決定するための細胞内の細胞傷害または特定の標的もしくはチャネルの阻害の決定は、当業者の知識の範囲内であることが理解されよう。
本発明は、本発明の個々の態様の単一の例示として意図された本明細書に開示された実施形態によって範囲が限定されるべきではなく、機能的に等価なものはいずれも本発明の範囲内である。本明細書に記載されたものに加えて、本発明のモデル、方法、およびライフサイクル方法に対する様々な変更は、前述の説明および教示から当業者に明らかになり、同様に本発明の範囲内に含まれることが意図される。そのような修正または他の実施形態は、本発明の真の範囲および精神から逸脱することなく実施することができる。


表Ｉ．脂質の例
表ＩＩ．ヘルパー脂質の例
表ＩＩＩ．リン脂質／脂肪酸の例

Claims (19)

  1. ＡＲプロドラッグ組成物であって、
    （ｉ）薬物部分と、
    （ｉｉ）脂質部分と
    を含み、
    ここで、前記薬物部分は、Ａ２ａＲアンタゴニストを含み、そしてカルボン酸官能基を含み、前記薬物部分は、逆エステル脂質形成を用いて前記脂質部分とコンジュゲートする、ＡＲプロドラッグ組成物。
  2. 前記薬物部分がＡＲ５と表記される化学構造を含む、請求項１に記載のＡＲプロドラッグ。
  3. 前記脂質部分がステアリン酸を含む、請求項１に記載のＡＲプロドラッグ。
  4. 前記薬物部分がＡＲ５と表記される化学構造を含み、前記脂質部分がステアリン酸を含み、化合物が以下：
    の化学構造を有する、請求項１に記載のＡＲプロドラッグ。
  5. ＡＲプロドラッグを含むナノキャリアであって、前記ナノキャリアが活性Ａ２ａＲ阻害剤を放出する、ナノキャリア。
  6. 薬物部分が、逆エステル脂質形成を用いて脂質部分とコンジュゲートする、請求項５に記載のナノキャリア。
  7. ヘルパー脂質をさらに含み、前記ヘルパー脂質が表ＩＩに表記される、請求項５に記載のナノキャリア。
  8. 前記ＡＲプロドラッグがＡＲ５を含む、請求項７に記載のナノキャリア。
  9. 前記ナノキャリアがリポソームである、請求項７に記載のナノキャリア。
  10. 前記ＡＲプロドラッグがＡＲ５を含み、ＬＮＰ－ＡＲ５と表記される、請求項９に記載のリポソーム。
  11. 前記リポソームがさらに、１つもしくはそれを超える免疫調節剤またはその脂質プロドラッグと共製剤化され、前記免疫調節剤が、免疫原性細胞死誘導化学療法剤、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ１Ｄアゴニストおよび／またはそれらのプロドラッグからなる群より選択される、請求項１０に記載のリポソーム。
  12. 前記リポソームがさらに、ＩＣＤ誘導化学療法剤と共製剤化され、前記ＩＣＤ誘導化学療法剤が、ＤＯＸ、ＭＴＯ、ＯＸＡ、ＣＰ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ（Ｃａｒｆｉｌｚｉｍｉｂ）またはパクリタキセルからなる群より選択される、請求項１１に記載のリポソーム。
  13. 請求項１０、１１、または１２のいずれか１項記載のリポソームを含むキット。
  14. 前記ナノキャリアが、固体－脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）である、請求項５に記載のナノキャリア。
  15. 前記ＡＲプロドラッグがＡＲ５を含み、ＳＬＮＰ－ＡＲ５と表記される、請求項１４に記載のＳＬＮＰ。
  16. 前記ＳＬＮＰがさらに、１つもしくはそれを超える免疫調節剤またはその脂質プロドラッグと共製剤化され、前記免疫調節剤が、免疫原性細胞死誘導化学療法剤、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ１Ｄアゴニストおよび／またはそれらのプロドラッグからなる群より選択される、請求項１５に記載のＳＬＮＰ。
  17. 前記ＳＬＮＰがさらに、ＴＲ５と表記されるＴｏｌｌ様受容体アゴニストと共製剤化され、それにより前記ＳＬＮＰがＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５と表記される、請求項１５に記載のＳＬＮＰ。
  18. 前記ＳＬＮＰがさらに、ＩＣＤ誘導化学療法剤と共製剤化され、前記ＩＣＤ誘導化学療法剤が、ＤＯＸ、ＭＴＯ、ＯＸＡ、ＣＰ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ（Ｃａｒｆｉｌｚｉｍｉｂ）またはパクリタキセルからなる群より選択される、請求項１６に記載のＳＬＮＰ。
  19. 請求項１５、１６、１７、または１８のいずれか１項に記載のＳＬＮＰを含むキット。
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