JP2023502182A - がんの処置において有用なｉｄｏアンタゴニストプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたリポソーム組成物およびその方法 - Google Patents

がんの処置において有用なｉｄｏアンタゴニストプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたリポソーム組成物およびその方法 Download PDF

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Abstract

ＩＤＯプロドラッグを含む製剤化および／または共製剤化されたリポソームおよび該リポソームを作製する方法が、本明細書に開示される。ＩＤＯプロドラッグ組成物は、ＩＤＯ－１を阻害する、薬物部分と、脂質部分と、連結ユニットとを含む。ＩＤＯプロドラッグは、標的化された薬物送達ビヒクルを使用することによって、がん、免疫障害および他の疾患を処置する方法を提供するために、リポソームへと製剤化および／または共製剤化され得る。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／９７４，０８６号の優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に完全に組み入れられる。
連邦政府による資金提供を受けた研究の下でなされた発明に対する権利の陳述
該当せず。
発明の分野
本明細書に記載される発明は、プロドラッグからの活性阻害剤の放出後にインドールアミン－ピロール２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）酵素を阻害するプロドラッグ組成物およびこのようなプロドラッグを含むナノ製剤に関する。具体的には、本発明は、ナノキャリア（例えば、リポソーム）内部で製剤化され、ヒトにおけるがん治療のためのビヒクルとして使用されるプロドラッグ組成物に関する。本発明はさらに、がんならびにその他の免疫障害および疾患の処置に関する。
発明の背景
がんは、世界中で冠動脈疾患に次いで２番目に多い死因である。毎年、何百万人もの人々ががんにより死亡し、米国だけでも毎年５０万人をはるかに超える人々ががんにより死亡しており、２０１７年には、１，６８８，７８０人の新たながん症例が診断された（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ）。心疾患による死亡は大幅に減少しているが、がんに起因する死亡は一般に増加している。来世紀の初頭には、医学の発展が現在の傾向を変えない限り、がんが主な死因になると予測されている。
いくつかのがんは、高い死亡率を有するとして注目されている。特に、肺（すべてのがんによる死亡の１８．４％）、乳房（すべてのがんによる死亡の６．６％）、結腸直腸（すべてのがんによる死亡の９．２％）、肝臓（すべてのがんによる死亡の８．２％）および胃（すべてのがんによる死亡の８．２％）の癌腫は、世界中のすべての年齢で、男女いずれにおいてもがんによる死亡の主な原因となっている（ＧＬＯＢＯＣＡＮ ２０１８）。これらの癌腫および実質的にすべての他の癌腫は、原発腫瘍から離れた部位に転移するという共通の致死的特徴を共有しており、ごくわずかな例外を除けば、転移性疾患は致死的である。さらに、当初、原発がんを生存したがん患者であっても、一般的な経験によれば、彼らの生活は劇的に変化する。多くのがん患者は、再発または処置失敗の可能性を意識することによって強い不安を経験する。多くのがん患者は、処置後に身体的な衰弱も経験する。さらに、多くのがん患者は、疾患の再発を経験する。
がん治療は過去数十年にわたって改善され、生存率は増加しているが、がんの不均一性のため、複数の処置様式を利用する新しい治療戦略が依然として必要とされている。このことは、標準的な放射線療法および／または化学療法に限定されることがある解剖学的に重要な部位（例えば、神経膠芽腫、頭頸部の扁平上皮癌および肺腺癌）の固形腫瘍の処置について特に当てはまる。それにもかかわらず、これらの療法の有害な作用は化学療法抵抗性および放射線抵抗性であり、患者の生活の質を低下させる重度の副作用に加えて、局所領域での再発、遠隔転移および別の原発腫瘍を促進する。
インドールアミン－ピロール２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯまたはＩＮＤＯ）は、ヒトにおいてＩＤＯ１遺伝子によってコードされるヘム含有酵素である。ＩＤＯは、キヌレニン経路を介したトリプトファン異化作用の最初のかつ律速酵素であり、したがってトリプトファンの枯渇を引き起こし、これにより、微生物およびＴ細胞の増殖を遅らせることができる。さらに、ＩＤＯは、いくつかの選択的活性化マクロファージおよび他の免疫調節細胞によって産生される（多くの腫瘍および慢性感染性ウイルスによる免疫破壊戦略としても使用される）免疫調節酵素であるという意味で免疫チェックポイント分子である。ＩＤＯは、Ｔ細胞およびＮＫ細胞を抑制し、Ｔｒｅｇおよび骨髄系由来サプレッサー細胞を生成および活性化し、新しい血球の成長を促進して腫瘍に供給する（血管新生）ことが知られている。ＩＤＯは、腫瘍微小環境におけるＬ－トリプトファンの枯渇によっておよび異化産物であるキヌレニンの産生によって腫瘍細胞が免疫系から逃れることを可能にし、Ｔ細胞の増殖および生存を選択的に損なう。前立腺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、子宮頚がん、胃がん、卵巣がん、頭部がん、肺がんなどの広範囲のヒトがんは、ヒトＩＤＯ（ｈＩＤＯ）を過剰発現する。ＩＤＯは、Ｔ細胞機能を制限し、免疫寛容の機構を機能させる能力を介して免疫調節に関与している。新たな証拠は、ＩＤＯが腫瘍発生中に活性化され、悪性細胞が免疫系による根絶から逃れるのを助けることを示唆している。ＭＵＮＮら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３７（３）：ｐｐ．１９３－２０７（Ｍａｒｃｈ ２０１６）およびＰＥＮＤＥＲＧＲＡＳＴら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，６３（７）：ｐｐ．７２１－７３５（Ｊｕｌｙ ２０１４）。
さらに、プロドラッグは、投与後に、薬理学的に活性な薬物に代謝される（すなわち、体内で変換される）薬剤または化合物である。薬物を直接投与する代わりに、薬物の吸収、分布、代謝および／または排出態様を改善するために、対応するプロドラッグが代わりに使用される。プロドラッグは、例えば、薬物自体が胃腸管から吸収されにくい場合に、生物学的利用率を改善するように設計されることが多い。プロドラッグは、薬物がその意図される標的ではない細胞または過程と選択的に相互作用する程度を改善するために使用され得る。これにより、特に、重度の意図しない望ましくない副作用を有することがあり得る化学療法のような処置において重要である薬物の有害なまたは意図しない作用が低減される。したがって、プロドラッグは、親分子の望ましくない特性を変化させまたは排除するために一時的に使用される特殊な非毒性保護基を含有する薬物と見なすことができる。
最後に、ナノキャリアは、薬物などの別の物質の輸送として使用されているナノ材料である。多くの異なるタイプのナノキャリアが存在する。例えば、いくつか例を挙げると、ナノキャリアとしては、ポリマーコンジュゲート、ポリマーナノ粒子、脂質ベースの担体およびデンドリマーが挙げられる。ナノキャリアにおいて使用されている異なる種類のナノ材料は、疎水性および親水性の薬物を身体全体に送達することを可能にする。人体は主に水を含有するので、疎水性薬物をヒトに効果的に送達する能力は、ナノキャリアの主要な治療上の利点である。ナノキャリアは、部位特異的標的に薬物を送達することができ、薬物を特定の器官または細胞に送達し、他の器官または細胞には送達しないため、薬物送達過程において有望である。部位特異性は、薬物が誤った場所に送達されるのを防ぐので、大きな治療上の利点である。さらに、ナノキャリアは、体内の急速に成長する健康な細胞に対する化学療法の有害でより大規模な毒性を減少させるのに役立ち得るので、化学療法での使用に関して具体的な有望性を示す。化学療法薬はヒト細胞に対して極めて毒性であり得るので、化学療法薬が身体の他の部分に放出されることなく腫瘍に送達されることが重要である。
上記の記述から、がんおよび他の免疫疾患の処置において新しい処置パラダイムが必要とされていることは、当業者であれば容易に分かる。最新のナノキャリア様式と併せて新規プロドラッグを使用することにより、がんの処置、特に固形腫瘍におけるがんの処置における、より効果的な処置、副作用の低減、およびより大きな治療上の有用性を全体的な目標として、新しい疾患処置を達成することができる。
がん処置に伴う現在の欠陥に鑑みて、ナノキャリア内に封入されたプロドラッグを利用してがん、免疫障害、およびその他の疾患を処置する新規かつ改善された方法を提供することが本発明の目的である。
ＭＵＮＮら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３７（３）：ｐｐ．１９３－２０７（Ｍａｒｃｈ ２０１６） ＰＥＮＤＥＲＧＲＡＳＴら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，６３（７）：ｐｐ．７２１－７３５（Ｊｕｌｙ ２０１４）
発明の概要
本発明は、ＩＤＯ阻害剤作用物質と、脂質と、生物学的に切断可能なリンカーとを含むＩＤＯ阻害剤プロドラッグ（「ＩＤＯプロドラッグ」）組成物を提供する。ある特定の実施形態において、ＩＤＯプロドラッグを含むナノキャリアは、固形腫瘍がんを含むがんおよび他の免疫障害などのヒト疾患を処置するための送達様式として使用するために製剤化される。ある特定の実施形態において、ナノキャリアは、薬物送達ビヒクル中に組み込むことができる脂質二重層（すなわち、リポソーム）を含む。さらなる好ましい実施形態において、リポソームはコレステロールヘミスクシナート（「ＣＨＥＭＳ」）を含む。さらなる好ましい実施形態において、本発明のリポソームはステアリン酸を含む。
さらなる実施形態において、本発明は、ＩＤＯ阻害剤を腫瘍に送達する方法であって、（ｉ）ＩＤＯプロドラッグを合成することと、（ｉｉ）本発明のＩＤＯプロドラッグを本発明のナノキャリア中に製剤化することと、（ｉｉｉ）前記ナノキャリアを患者に投与することとを含む、方法を含む。
別の実施形態において、本発明は、１またはそれを超える追加の免疫調節剤とともにＩＤＯ阻害剤を腫瘍に送達する方法であって、（ｉ）ＩＤＯプロドラッグを合成することと、（ｉｉ）本発明の１またはそれを超える追加の免疫調節剤とともに本発明のＩＤＯプロドラッグをナノキャリア中に共製剤化することと、（ｉｉｉ）前記ナノキャリアを患者に投与することとを含む、方法を含む。
別の実施形態において、免疫調節剤は、免疫原性細胞死誘導化学療法剤、ＰＤ－１アゴニスト、ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＴＬＡ４阻害剤、および／またはこれらのプロドラッグを含む。
別の実施形態において、本開示は、ＩＤＯプロドラッグを合成する方法を教示する。
別の実施形態において、本開示は、リポソームを含むがこれに限定されないナノキャリア内にＩＤＯプロドラッグを製剤化する方法を教示する。
別の実施形態において、本開示は、本開示のナノキャリアを使用して、ヒトにおけるがん、免疫障害およびその他の疾患を処置する方法を教示する。
コレステロールヘミスクシナート（「ＣＨＥＭＳ」）を含む保護されたＩＤ３の一般的な化学合成。
ＩＤ３プロドラッグ中間体の化学合成。
ＩＤ３プロドラッグ中間体の化学合成。
カルボン酸官能基を用いたＩＤＯ阻害剤プロドラッグ合成スキーム。
アルコール官能基を用いたＩＤＯ阻害剤プロドラッグ合成スキーム。
第二級アミン、アミドまたはアニリン官能基を用いたＩＤＯ阻害剤プロドラッグ合成スキーム。
ステアリン酸を含むＩＤ３プロドラッグの化学合成。
コレステロールヘミスクシナート（「ＣＨＥＭＳ」）を含むＩＤ３プロドラッグの化学合成。
ＬＮＰ－ＩＤ３リポソームの性質決定。
ＬＮＰ－ＩＤ３リポソーム（Ｚｅｔａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の性質決定。
ＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３リポソームの性質決定。
ＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３リポソーム（Ｚｅｔａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の性質決定。
ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３リポソームの性質決定。
ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３リポソーム（Ｚｅｔａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の性質決定。
ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１リポソームの性質決定。
ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１リポソーム（Ｚｅｔａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の性質決定。
ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１－ＭＴＯリポソームの性質決定。
ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１－ＭＴＯリポソーム（Ｚｅｔａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の性質決定。
インビボでＢ１６Ｆ１０細胞を使用した他のリポソームと組み合わせたＬＮＰ－ＩＤ３の腫瘍阻害。
インビボでＢ１６Ｆ１０細胞を使用したＬＮＰ－ＡＲ５と組み合わせたＬＮＰ－ＩＤ３の腫瘍阻害。
インビボでＢ１６Ｆ１０細胞を使用したＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１の腫瘍阻害。
インビボでＣＴ２６細胞を使用したＬＮＰ－ＩＤ３およびＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１の腫瘍阻害。
インビボでＣＴ２６細胞を使用したＬＮＰ－ＩＤ３の腫瘍阻害。
インビボでＭＣ－３８細胞を使用したＬＮＰ－ＩＤ３の腫瘍阻害。 インビボでＨ２２細胞を使用したＬＮＰ－ＡＲ５と組み合わせたＬＮＰ－ＩＤ３の腫瘍阻害。
ＩＤＯ－１活性の測定。
ＳＬＮＰ－ＩＤ３－ＡＲ５－ＴＲ５の性質決定。
ＳＬＮＰ－ＩＤ３－ＡＲ５－ＴＲ５（Ｚｅｔａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の性質決定。
発明の詳細な説明
セクションの概要
Ｉ．）定義
ＩＩ．）プロドラッグ
ＩＩＩ．）化学的化合物
ＩＶ．）脂質
Ｖ．）連結ユニット（「ＬＵ」）
ＶＩ．）ナノキャリア
ＶＩＩ．）リポソーム
ＶＩＩＩ．）薬学的製剤
ＩＸ．）併用療法
Ｘ．）プロドラッグを含むリポソームを細胞に送達する方法
ＸＩ．）がんおよび他の免疫障害を処置する方法
ＸＩＩ．）キット／製造品
Ｉ．）定義：
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、表記およびその他の科学用語または術語は、文脈が明らかにそうでないことを示さなければ、当業者によって一般的に理解される意味を有することを意図している。一部の事例では、明確にするためにおよび／または容易な参照のために、一般的に理解されている意味を有する用語が本明細書において定義されており、そのような定義を本明細書に含めることは、当技術分野で一般に理解されているものとの実質的な相違を表すと必ずしも解釈されるべきではない。
本明細書において商品名が使用される場合、商品名への言及は、文脈によって別に指示されない限り、その商品名の製品の製品製剤（ｐｒｏｄｕｃｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、ジェネリック医薬品および薬学的有効成分も指す。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、大きさ（すなわち、直径）、重量、濃度またはパーセンテージの値または量を指す場合、以下のような変動が開示された方法を実施するのに適しているように、指定された量から一例では±２０％または±１０％、別の例では±５％、別の例では±１％、さらに別の例では±０．１％の変動を包含することが意図される。
本明細書で使用される場合、用語「および／または」は、実体の列挙の文脈で使用される場合、実体が単独でまたは組み合わせて存在することを指す。したがって、例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃおよび／またはＤ」という語句は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを個別に含むが、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのありとあらゆる組み合わせおよび部分的組み合わせも含む。
本明細書において端点によって記述される数値範囲は、その範囲内に包含されるすべての数および分数（ｆｒａｃｔｉｏｎｓ）を含む（例えば、１～５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．９０、４および５を含むが、これらに限定されない。）。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という語句は、指定された材料または工程に加えて、特許請求される主題の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない材料または工程に特許請求の範囲を限定する。
「進行がん」、「局所進行がん」、「進行疾患」および「局所進行疾患」という用語は、関連する組織皮膜を通って拡大したがんを意味し、米国泌尿器科学会（ＡＵＡ）系の下でのステージＣ疾患、Ｗｈｉｔｍｏｒｅ－Ｊｅｗｅｔｔ系の下でのステージＣ１～Ｃ２疾患、ならびにＴＮＭ（腫瘍、結節、転移）系の下でのステージＴ３～Ｔ４およびＮ＋疾患を含むことを意味する。一般に、局所進行疾患を有する患者に対して手術は推奨されず、これらの患者は、臨床的に限局性（臓器限局性）のがんを有する患者と比較して実質的に予後が不良である。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、ヘプチニルおよびアレニル基を含む、Ｃ１～Ｃ２０の（両端を含む）、直鎖（ｌｉｎｅａｒ）（すなわち、「直鎖（ｓｔｒａｉｇｈｔ－ｃｈａｉｎ）」）、分岐または環状の、飽和または少なくとも部分的に不飽和、場合によっては不飽和の（すなわち、アルケニルおよびアルキニル）炭化水素鎖を指すことができる。「分岐」は、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合しているアルキル基を指す。「低級アルキル」は、１～約８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ８アルキル）、例えば、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「高級アルキル」は、約１０～約２０個の炭素原子、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態において、「アルキル」は、特に、Ｃ１～Ｃ８直鎖アルキルを指す。他の実施形態において、「アルキル」は、特に、Ｃ１～８分岐鎖アルキルを指す。
アルキル基は、同一であり得るかまたは異なり得る１またはそれを超えるアルキル基置換基で必要に応じて置換されることができる「置換されたアルキル」）。用語「アルキル基置換基」には、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソおよびシクロアルキルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキル鎖に沿って１またはそれを超える酸素、硫黄または置換されたもしくは置換されていない窒素原子が必要に応じて挿入されることができ、窒素置換基は、水素、低級アルキル（本明細書では、「アルキルアミノアルキル」とも称される）またはアリールである。
したがって、本明細書で使用される場合、「置換されたアルキル」という用語は、アルキル基の１またはそれを超える原子または官能基が、例えばアルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、サルファートおよびメルカプトを含む別の原子または官能基で置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基を含む。
「アリール」という用語は、本明細書においては、単一の芳香環、または一緒に縮合されている、共有結合されている、もしくはメチレンもしくはエチレン部分などの、但しこれらに限定されない共通の基に結合されている複数の芳香環であり得る芳香族置換基を指すために使用される。共通の連結基はまた、ベンゾフェノンにおけるようなカルボニル、またはジフェニルエーテルにおけるような酸素、またはジフェニルアミンにおけるような窒素であり得る。「アリール」という用語は、複素環式芳香族化合物を具体的に包含する。芳香環は、とりわけ、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミンおよびベンゾフェノンを含むことができる。特定の実施形態において、「アリール」という用語は、約５～約１０個の炭素原子、例えば５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含み、５員および６員の芳香環およびヘテロ芳香環を含む環状芳香族を意味する。アリール基は、同一であり得るかまたは異なり得る１またはそれを超えるアリール基置換基で必要に応じて置換されることができ（「置換されたアリール」）、「アリール基置換基」には、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、アラルキルオキシル、カルボキシル、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレンおよび－ＮＲ’Ｒ’’ が含まれ、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびアラルキルであり得る。アリール基の具体例としては、シクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール、カルバゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、環構造の骨格中に１またはそれを超える非炭素原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅなど）を含有するアリール基を指す。窒素含有ヘテロアリール部分には、ピリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジンなどが含まれるが、これらに限定されない。
「抗がん剤」、「化学療法剤」および「抗がんプロドラッグ」という用語は、がんを処置すること（すなわち、がん細胞を死滅させること、がん細胞の増殖を妨げること、またはがんに関連する症候を処置すること）ができることが知られているかまたはその可能性があると考えられている薬物（すなわち、化学的化合物）またはプロドラッグを指す。いくつかの実施形態において、本明細書で使用される「化学療法剤」という用語は、がんを処置するために使用されかつ／または細胞傷害能を有する非ＰＳ分子を指す。より伝統的なまたは従来の化学療法剤は、作用機序によってまたは化学的化合物のクラスによって記述することができ、アルキル化剤（例えば、メルファラン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、細胞骨格破壊剤（例えば、パクリタキセル）、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、トポイソメラーゼＩまたはＩＩの阻害剤（例えば、イリノテカンまたはエトポシド）、キナーゼ阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ヌクレオチド類似体またはその前駆体（例えば、メトトレキサート）、ペプチド抗生物質（例えば、ブレオマイシン）、白金系薬剤（例えば、シスプラチンまたはオキサリプラチン）、レチノイド（例えば、トレチノイン）、およびビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）を含むことができるが、これらに限定されない。
「アラルキル」は、アルキルおよび／またはアリール部分が必要に応じて置換された－アルキル－アリール基を指す。
「アルキレン」は、１～約２０個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐二価脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は、直鎖、分岐または環状であり得る。アルキレン基はまた、必要に応じて、不飽和であり得、かつ／または１もしくはそれを超える「アルキル基置換基」で置換され得る。アルキレン基に沿って１またはそれを超える酸素、硫黄または置換されたもしくは置換されていない窒素原子が必要に応じて挿入される（本明細書では、「アルキルアミノアルキル」とも称される）ことができ、窒素置換基は前述されたアルキルである。例示的なアルキレン基としては、メチレン（－ＣＨ２－）；エチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－）；プロピレン（－（ＣＨ２）３－）；シクロヘキシレン（－Ｃ６Ｈ１０－）；－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－；－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－；－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ）－（ＣＨ２）、－、ｑの各々は、０～約２０の整数、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、Ｒは、水素または低級アルキルである；メチレンジオキシル（－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－）；およびエチレンジオキシル（－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－）が挙げられる。アルキレン基は、約２～約３個の炭素原子を有することができ、さらに６～２０個の炭素を有することができる。
「アリーレン」という用語は、二価の芳香族基、例えば、二価のフェニルまたはナフチル基を指す。アリーレン基は、必要に応じて、１もしくはそれを超えるアリール基置換基で置換されることができ、かつ／または１もしくはそれを超えるヘテロ原子を含むことができる。
「アミノ」という用語は、基－Ｎ（Ｒ）２を指し、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキルまたは置換されたアラルキルである。「アミノアルキル」および「アルキルアミノ」という用語は、基－Ｎ（Ｒ）２を指すことができ、各Ｒは、Ｈ、アルキルまたは置換されたアルキルであり、少なくとも１つのＲはアルキルまたは置換されたアルキルである。「アリールアミン」および「アミノアリール」は、基－Ｎ（Ｒ）２を指し、各Ｒは、Ｈ、アリールまたは置換されたアリールであり、少なくとも１つのＲは、アリールまたは置換されたアリール、例えばアニリン（すなわち、－ＮＨＣ６Ｈ５）である。
「生物反応性ナノ材料」は、生物学的応答を誘導または触媒する操作された生体材料を指す。ある特定の実施形態において、ナノ材料は、組成、サイズ、形状、アスペクト比、溶解、電子的、酸化還元、表面ディスプレイ、表面コーティング、疎水性、親水性、原子的に薄いナノシート、または官能化された表面基からなる群から選択される１またはそれを超える特性によって応答を誘導して、様々なナノ／バイオ界面において生物学的応答を触媒する。ある特定の実施形態において、生物反応性ナノ材料は、細胞（例えば、腫瘍細胞において）におけるＩＤＯ－１生物学的応答を阻害する能力、ならびに／または「危険信号」およびアジュバント効果の送達を通じて自然免疫系を活性化する能力を有する。
「バルク」（別名、原薬）は、分配のための最終容器内に充填されていない原薬または医薬品を意味する。最終製剤化バルクは、一般に、製剤化され、充填前に保存または保持されている医薬品を指す。原薬は、医薬品に製剤化する前に「バルク」または「濃縮されたバルク」として保存または保持され得る。
「カルボキシラート」および「カルボン酸」という用語は、それぞれ基－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを指すことができる。「カルボキシル」という用語も、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を指すこともできる。
本明細書で使用される「コンジュゲート」および「コンジュゲートされた」という用語は、２つまたはそれを超える構成要素（例えば、化学的化合物、ポリマー、生体分子、粒子など）の互いへの結合（例えば、共有結合）を指すことができる。いくつかの実施形態において、コンジュゲートは、二価のリンカー部分（例えば、必要に応じて置換されたアルキレンまたはアリーレン）を介して共有結合された２つの異なる化学的化合物に由来する一価の部分を含むことができる。いくつかの実施形態において、リンカーは、プロドラッグが特定の生理学的環境または酵素（例えば、エステラーゼ）に曝されたときにリンカー中の１またはそれを超える結合が切断され得るように、１またはそれを超える生分解性結合を含有することができる。
「化合物」という用語は、化学的化合物（例えば、プロドラッグ）そのものを指し、包含するのみならず、明示的に述べられているか否かにかかわらず、文脈が以下のものを除外すべきことを明確にしない限り、以下のものを指し、包含する。化合物の非晶質形態および結晶形態、多形形態を含み、これらの形態は、混合物の一部であり得、または単離された状態であり得る；化合物の遊離酸および遊離塩基形態、典型的には、本明細書中に提供される構造に示される形態である；光学異性体および互変異性体を指す化合物の異性体、光学異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、キラル異性体および非キラル異性体が含まれ、光学異性体には、単離された光学異性体の他にラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む光学異性体の混合物が含まれる；異性体は、単離された形態であり得、または１もしくはそれを超える他の異性体との混合物であり得る；化合物の同位体、重水素含有化合物およびトリチウム含有化合物を含み、放射性同位元素を含有する化合物を含み、治療および診断に有効な放射性同位体を含む；二量体、三量体などの形態を含む化合物の多量体形態；化合物の塩、好ましくは、薬学的に許容され得る塩、酸付加塩および塩基付加塩を含み、有機対イオンおよび無機対イオンを有する塩を含み、双性イオン形態を含み、化合物が２またはそれを超える対イオンを伴う場合には、２またはそれを超える対イオンは同一であり得、または異なり得る；ならびに化合物の溶媒和物、半溶媒和物、一溶媒和物、二溶媒和物などを含み、有機溶媒和物および無機溶媒和物を含み、前記無機溶媒和物は水和物を含む；化合物が２またはそれを超える溶媒分子を伴う場合には、２またはそれを超える分子は、同一であり得、または異なり得る。いくつかの例では、本発明の化合物に対する本明細書での言及は、上記形態の１つまたは、例えば塩および／または溶媒和物に対する明示的な言及を含む。しかしながら、この言及は、強調のためのものにすぎず、上記で特定された上記形態の他のものを除外すると解釈されるべきではない。
「医薬品」とは、一般に、但し必ずとは限らないが、不活性成分を伴って活性薬物成分（すなわち、ＩＤＯ阻害剤プロドラッグを含有するリポソーム）を含有する最終製剤を意味する。この用語はまた、活性成分を含有しないがプラセボとして使用されることが意図される最終剤形を含む。
「ジスルフィド」という用語は、－Ｓ－Ｓ－基を指すことができる。
「空の小胞」という用語は、負荷されていない脂質小胞それ自体を意味する。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、少なくとも１つの－ＯＨヒドロキシル基が－Ｏ－アルキル（アルコキシ）またはＯ－アリール（アリールオキシ）基によって置き換えられている酸（有機または無機）に由来する化学的化合物を意味する。
本明細書で使用される「エステラーゼ」という用語は、エステルを酸とアルコールに分ける加水分解酵素である。
「賦形剤」は、ワクチンなどの薬物中の活性成分のための担体として使用される不活性物質を意味する。賦形剤は、都合のよい、正確な投与量を可能にするために、極めて強力な活性成分を有する製剤を増量するために使用されることもある。賦形剤の例には、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、希釈剤、香味剤、着色剤、滑沢剤および防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ハロ」、「ハロゲン化物」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を指す。
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」という用語は－ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される「阻害する」または「の阻害」という用語は、測定可能な量だけ低下させること、または完全に抑制することを意味する。
本開示の文脈で使用される「個体」または「患者」という用語は、互換的に使用することができる。
本明細書で使用される場合、「リガンド」という用語は、一般に、何らかの方法で別の種と相互作用する、例えば結合する分子またはイオンなどの種を指す。参照によりその全体が本明細書に組み入れられるＭａｒｔｅｌｌ，Ａ．Ｅ．，ａｎｄ Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｒ．Ｐ．，Ｍｅｔａｌ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９６）を参照されたい。
本明細書で使用される「脂質」という用語は、極性溶媒中に不溶性である天然に存在する（有機）化合物のクラスを指す。本開示の文脈において、脂質は、通常の脂質、リン脂質、コレステロール、ＰＥＧおよびリガンドを結合させるための化学的に官能化された脂質などを指す。
「脂質二重層」または「ＬＢ」という用語は、炭化水素尾部が内側を向いて連続した非極性相を形成する、配向した両親媒性脂質分子の任意の二重層を指す。
「リポソーム」または「脂質小胞」または「小胞」という用語は、従来定義されているように（Ｓｔｒｙｅｒ（１９８１）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，ｐ．２１３参照）、脂質二重層によって囲まれた水性区画を指すために互換的に使用される。
「哺乳動物」という用語は、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマおよびヒトを含む、哺乳動物として分類される任意の生物を指す。本発明の一実施形態において、哺乳動物はマウスである。本発明の別の実施形態において、哺乳動物はヒトである。
「メルカプト」または「チオール」という用語は－ＳＨ基を指す。
「転移性がん」および「転移性疾患」という用語は、所属リンパ節または遠隔部位に転移したがんを意味し、ＡＵＡ系でステージＤの疾患およびＴＮＭ系でステージＴ×Ｎ×Ｍ＋を含むものとする。
「ナノキャリア」、「ナノ粒子」および「ナノ粒子薬物担体」という用語は互換的に使用され、水性、固体またはポリマー内部コアを有するナノ構造体を指す。ある特定の実施形態において、ナノキャリアは、多孔質粒子コアをその中に入れる（または囲うまたは包む）脂質二重層を含む。ある特定の実施形態において、ナノキャリアは、リポソーム、脂質ナノ粒子（「ＬＮＰ」）または固体－脂質ナノ粒子（「ＳＬＮＰ」）である。
「ナノスケール粒子」、「ナノ材料」、「ナノキャリア」および「ナノ粒子」という用語は、約１，０００ｎｍ未満の寸法（例えば、長さ、幅、直径など）を有する少なくとも１つの領域を有する構造を指す。いくつかの実施形態において、寸法はより小さい（例えば、約５００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１２５ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約８０ｎｍ未満、約７０ｎｍ未満、約６０ｎｍ未満、約５０ｎｍ未満、約４０ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、または約２０ｎｍ未満）。いくつかの実施形態において、寸法は、約２０ｎｍ～約２５０ｎｍ（例えば、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０または２５０ｎｍ）である。
「ナノ小胞」という用語は、約２０ｎｍから、または約３０ｎｍから、または約４０ｎｍから、または約５０ｎｍから約５００ｎｍまで、または約４００ｎｍまで、または約３００ｎｍまで、または約２００ｎｍまで、または約１５０ｎｍまで、または約１００ｎｍまで、または約８０ｎｍまでの範囲の直径（または平均直径を有する小胞の集合）を有する「脂質小胞」を指す。ある特定の実施形態において、ナノ小胞は、約４０ｎｍ～約８０ｎｍ、または約５０ｎｍ～約７０ｎｍの範囲の直径を有する。
「薬学的に許容され得る」は、ヒトまたは他の哺乳動物と生理学的に適合する非毒性、不活性、かつ／または組成を指す。
「薬学的製剤」は、異なる化学的物質を純粋な原薬に組み合わせて最終医薬品を製造する過程を意味する。
「ホスホナート」という用語は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基を指し、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、または負電荷（すなわち、実質的に酸素原子に結合するＲ基が存在せず、酸素原子上に非共有電子対の存在をもたらす）であり得る。したがって、別の言い方をすれば、各Ｒは存在しまたは非存在であり得、存在する場合には、Ｈ、アルキル、アラルキルまたはアリールから選択される。
「ホスファート」という用語は、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２基を指し、Ｒ’はＨまたは負電荷である。
「プロドラッグ」という用語は、投与後に、薬理学的に活性な薬物に代謝される薬剤または化合物を意味する。本開示の目的上、本発明のプロドラッグは、３つの成分：（ｉ）薬物部分；（ｉｉ）脂質部分；および（ｉｉｉ）連結ユニット（「ＬＵ」）を含む。
「ＩＤＯプロドラッグ」という用語は、薬物部分がＩＤＯ阻害剤を含む本発明のプロドラッグを意味する。
「ピロ脂質（ｐｙｒｏｌｉｐｉｄ）」という用語は、脂質とポルフィリン、ポルフィリン誘導体またはポルフィリン類似体のコンジュゲートを指す。いくつかの実施形態において、ピロ脂質は、ポルフィリンまたはその誘導体もしくは類似体が脂質側鎖に共有結合している脂質コンジュゲートを含むことができる。例えば、米国特許出願公開第２０１４／０１２７７６３号を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「特異的」、「特異的に結合する」および「特異的に結合する」 という用語は、標的ＩＤＯ－１への本発明のナノキャリアの選択的結合を指す。
「支持された脂質二重層」という用語は、多孔質粒子コアを取り囲む脂質二重層を意味する。脂質二重層が表面上に位置し、多孔質粒子コアによって支持されているために、本開示に記載のこの定義が表記される。ある特定の実施形態において、脂質二重層は、約６ｎｍ～約７ｎｍの範囲の厚さを有することができ、これは、３～４ｎｍの厚さの疎水性コアと、水和した親水性頭部基層（それぞれ約０．９ｎｍ）と、それぞれ約０．３ｎｍの２つの部分的に水和した領域とを含む。様々な実施形態において、リポソームを取り囲む脂質二重層は、ＩＤＯ阻害剤を効果的に包み、密封する連続二重層または実質的に連続二重層を含む。
「チオアルキル」という用語は、基－ＳＲを指すことができ、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリールおよび置換されたアリールから選択される。同様に、「チオアラルキル」および「チオアリール」という用語は、－ＳＲ基を指し、Ｒはそれぞれアラルキルおよびアリールである。
本明細書で使用される場合、「処置すること」または「治療的」および文法的に関連する用語は、生存期間の延長、罹患率の低下、および／または代替治療様式の副産物である副作用の軽減など、疾患の任意の結果の任意の改善を指し、当技術分野において容易に理解されるように、疾患の完全な根絶は好ましいが、処置行為の要件ではない。
「治療有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性プロドラッグ、ナノ封入されたプロドラッグまたは薬学的作用物質の量を指す。
「支持されていない脂質二重層」という用語は、脂質小胞またはリポソーム中の被覆されていない脂質二重層を意味する。
ＩＩ．）プロドラッグ
本開示に示されるように、ならびに本発明の目的上、適切なプロドラッグは、本開示のＬＵ（連結ユニットという表題のセクションを参照）を介して本発明の薬物部分（薬物部分という表題のセクションを参照）を本発明の脂質部分（脂質という表題のセクションを参照）にコンジュゲートすることによって形成される。本開示の目的上、ＩＤＯプロドラッグの形成は、いくつかの戦略を利用することができる。（例えば、図４、図５および図６を参照）。
したがって、いくつかの実施形態において、プロドラッグは、本開示のＩＤＯ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
一実施形態において、プロドラッグは、式Ｉで表される以下の化学構造を含む：
Figure 2023502182000002
式中、式Ｉの例示的な実施形態において：
Ｘ１＝Ｃｌ，Ｆ，ＣＮ；
Ｘ２＝Ｈ，Ｆ；および
Ａ，Ｂ＝Ｈ，ＣＨ３；
したがって、一実施形態において、プロドラッグは、式ＩのＩＤＯ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
一実施形態において、プロドラッグは、図４に記載のＩＤＯ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
一実施形態において、プロドラッグは、図５に記載のＩＤＯ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
一実施形態において、プロドラッグは、図６に記載のＩＤＯ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、本開示の脂質を含む薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、脂質がＣＨＥＭＳである薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、本開示のＬＵを含む薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、ＬＵがヒドロメチルカルバマートリンカーである薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態において、プロドラッグは本発明のＩＤＯ阻害剤を含む薬物－脂質部分であって、ＩＤＯ阻害剤が化学的組成物ＩＤ３を含む、薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態において、プロドラッグは本発明のＩＤＯ阻害剤を含む薬物－脂質部分であって、ＩＤＯ阻害剤がＩＤ３を含み、さらにＣＨＥＭＳを含む、薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態において、プロドラッグは本発明のＩＤＯ阻害剤を含む薬物－脂質部分であって、ＩＤＯ阻害剤がＩＤ３を含み、さらにステアリン酸を含む、薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態において、プロドラッグは本発明のＩＤＯ阻害剤を含む薬物－脂質部分であって、ＩＤＯ阻害剤がＩＤ３を含み、さらにＣＨＥＭＳを含み、ＬＵがヒドロメチルカルバマートリンカーである、薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態において、プロドラッグは本発明のＩＤＯ阻害剤を含む薬物－脂質部分であって、ＩＤＯ阻害剤がＩＤ３を含み、さらにステアリン酸を含み、ＬＵがヒドロメチルカルバマートリンカーである、薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態において、プロドラッグは本発明のＩＤＯ阻害剤を含む薬物－脂質部分であって、ＩＤＯ阻害剤がＩＤ３を含み、さらにステアリン酸を含み、以下の構造：
Figure 2023502182000003
を有する、薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態において、プロドラッグは本発明のＩＤＯ阻害剤を含む薬物－脂質部分であって、ＩＤＯ阻害剤がＩＤ３を含み、さらにコレステロールヘミスクシナートを含み、以下の構造：
Figure 2023502182000004
を有する、薬物－脂質部分である。
本開示のさらなる実施形態において、主題は、脂質をコンジュゲートされた治療剤親薬物を含むＩＤＯ阻害剤プロドラッグを提供する。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、（ａ）一価の薬物部分、（ｂ）一価の脂質部分、および（ｃ）ジスルフィド結合などのインビボで分解する連結ユニットを含む二価のリンカー部分を含み、一価の薬物部分と一価の脂質部分は、リンカーを介して連結されている（例えば、共有結合している）。一価の薬物部分および一価の脂質部分は、それぞれ化学的化合物および脂質の一価の誘導体であり得る。例えば、一価の誘導体は、ヒドロキシル、チオール、アミノまたはカルボン酸基を含む化学的化合物または脂質の脱プロトン化された誘導体であり得る。
本開示のさらなる実施形態において、主題は、脂質をコンジュゲートされた治療剤親薬物を含むＩＤＯ阻害剤プロドラッグを提供する。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、（ａ）二価の薬物部分、（ｂ）二価の脂質部分、および（ｃ）インビボで分解する連結を含む二価のリンカー部分を含み、二価の薬物部分と二価の脂質部分は、リンカーを介して連結されている（例えば、共有結合している）。二価の薬物部分および二価の脂質部分は、それぞれ化学的化合物および脂質の二価の誘導体であり得る。例えば、二価の誘導体は、ヒドロキシル、チオール、アミノまたはカルボン酸基を含む化学的化合物または脂質の脱プロトン化された誘導体であり得る。
当業者は、本明細書に開示された本発明の機能および目的を変更することなく、開示された実施形態に変形および修正を加えることを理解し、可能にする。このような変形および修正は、本開示の範囲内で意図されている。
ＩＩＩ．）薬物部分
本発明の別の態様は、ＩＤ３で表される以下の式を有する新規なＩＤＯプロドラッグ化合物を提供する。
当業者は、化合物がＩＤＯ阻害剤（例えば、ＩＤＯ－１を阻害する）として有用であることを理解する。簡単な背景として、ＩＤＯ－１は、Ｔ細胞機能を制限し、免疫寛容の機構を機能させる能力を介して免疫調節に関与している。ＭＵＮＮら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３４（３）ｐｐ．１３７－１４３（２０１２）を参照。新たな証拠は、ＩＤＯが腫瘍発生中に活性化され、悪性細胞が免疫系による根絶から逃れるのを助けることを示唆している。マウスでは、ＩＤＯは、妊娠中の免疫寛容において正常な免疫チェックポイント機能を有し、母親の免疫系を抑制する。ＹＵら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４９（１）：ｐｐ．１３４－１４３（２０１８）参照。研究は、卵巣がん、結腸直腸がん、および子宮内膜がん、および食道がんなどのいくつかの腫瘍におけるＩＤＯの過剰発現がより早期の死亡と相関することを示したが、腎臓がんおよび肝臓がんでは、ＩＤＯの過剰発現はより良好な転帰と相関するように見受けられた。同上。
上記に基づいて、本開示は、あるクラスのＩＤＯ阻害剤を記載する。
一実施形態において、本開示の薬物部分は、以下の化学構造（ＩＤ３で表される）を有する化合物を含む：
Figure 2023502182000005
当業者は、本明細書に開示された本発明の機能および目的を変更することなく、開示された実施形態に変形および修正を加えることを理解し、可能にする。このような変形および修正は、本開示の範囲内で意図されている。
ＩＶ．）脂質
一般的に言えば、ならびに本開示の目的上、「脂質」という用語はその最も広い意味で使用され、リン脂質／脂肪酸を含むがこれらに限定されない脂質のいくつかのサブカテゴリを含む。当業者によって理解されるように、リン脂質は、すべての細胞膜の主要な成分である脂質のクラスに相当する。リン脂質は、それらの両親媒性特性のために脂質二重層を形成することができる。リン脂質分子の構造は、一般に、２つの疎水性脂肪酸「尾部」と、コリン、エタノールアミンまたはセリンなどの単純な有機分子で修飾することができるリン酸基からなる親水性「頭部」とからなる。これらの２つの成分は、通常、グリセロール分子によって一緒に結合されている。本発明のリン脂質／脂肪酸の代表的なリストを表ＩＩＩに示す。
簡単な背景として、最も基礎的なレベルで、リポソームの特性は、その組成物中の様々な脂質種間の微妙な物理化学的相互作用に依存する。個々の脂質は組み合わされて、二重層を含む無数の上位構造を形成することができ、二重層の特性は、薬物放出および膜安定性を調節するために調整することができる。単純化された二重層モデルでは、アシル鎖長が二重層の厚さおよび相転移温度（Ｔｍ）を規定し、アシル鎖の飽和が二重層の流動性を制御し、頭部基相互作用が脂質間および脂質内分子力に影響を及ぼす。リポソーム挙動は、脂質プロドラッグ、膜融合性脂質および官能化可能な脂質などの合成脂質を二重層中に組み込むことによって調整することができる。ＫＯＨＬＩら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ，０：ｐｐ．２７４－２８７（Ｓｅｐｔ．２８，２０１４）を参照。
本開示の一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、一価の脂質部分を含む。
一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、二価の脂質部分を含む。
一実施形態において、脂質は、以下の化学構造を有するコレステロールを含む。
Figure 2023502182000006
一実施形態において、脂質は、以下の化学構造を有するＤＰＰＧを含む。
Figure 2023502182000007
一実施形態において、脂質は、以下の化学構造を有するＤＭＰＧを含む。
Figure 2023502182000008
一実施形態において、脂質は、以下の化学構造を有するリゾＰＣを含む。
Figure 2023502182000009
一実施形態において、脂質は、以下の化学構造を有する（Δ９－シス）ＰＧを含む。
Figure 2023502182000010
一実施形態において、脂質は、以下の化学構造を有する大豆リゾＰＣを含む。
Figure 2023502182000011
一実施形態において、脂質は、以下の化学構造を有するＰＧを含む。
Figure 2023502182000012
一実施形態において、脂質は、以下の化学構造を有するＣ１６ ＰＥＧ２０００セラミドを含む。
Figure 2023502182000013
一実施形態において、脂質は、以下の化学構造を有するコレステロールヘミスクシナート（「ＣＨＥＭＳ」）を含む。
Figure 2023502182000014
一実施形態において、脂質は、以下の化学構造を有するステアリン酸を含む。
Figure 2023502182000015
参照のために、本明細書に開示されている脂質の化学式および略号の完全なリストを表Ｉに示す。
さらなる実施形態において、脂質は、本明細書に開示され、表ＩＩＩに示されるリン脂質／脂肪酸を含む。
さらに、本開示のＩＤＯプロドラッグおよび／またはリポソームは、本明細書で「ヘルパー脂質成分」とも呼ばれる１またはそれを超えるヘルパー脂質を含み得る。ヘルパー脂質成分は、好ましくは、リン脂質およびステロイドを含む群から選択される。リン脂質は、好ましくはリン酸のジエステルおよびモノエステルである。リン脂質の好ましいメンバーは、ホスホグリセリドおよびスフィンゴ脂質である。ステロイドは、本明細書で使用される場合、部分的に水素付加されたシクロペンタ［ａ］フェナントレンに基づく天然に存在する化合物および合成化合物である。好ましくは、ステロイドは２１～３０個のＣ原子を含有する。特に好ましいステロイドはコレステロールである。
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本発明による脂質組成物中に含有されるヘルパー脂質の特定のモル百分率により、このヘルパー脂質はＰＥＧ非含有ヘルパー脂質または特にＰＥＧ含有ヘルパー脂質のいずれかであり得、より具体的には、この種のヘルパー脂質のいずれかの含有量が本明細書で指定される濃度範囲内に含まれれば、驚くべき効果が実現され得ることに留意されたい。
本発明のさらなる局面において、好ましくはリポプレックスまたはリポソームとして存在する脂質組成物は、好ましくは中性または全体的なアニオン電荷を示す。アニオン性脂質は、好ましくは本明細書に記載の任意の中性またはアニオン性脂質である。脂質組成物は、好ましい実施形態において、任意のヘルパー脂質またはヘルパー脂質の組み合わせに加えて、本明細書に記載の任意のＩＤＯ阻害剤を含む。さらなる実施形態において、核酸を含有する本発明による組成物は、リポプレックスを形成する。好ましい実施形態において、本明細書で使用されるリポプレックスという用語は、本発明の中性またはアニオン性脂質、中性ヘルパー脂質およびＩＤＯ阻害剤から構成される組成物を指す。当技術分野におけるヘルパー脂質の使用についての参考としては、例として、米国特許出願公開第２０１１／０１７８１６４号；ＯＪＥＤＡら、Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（Ｍａｒｃｈ ２０１６）；ＤＡＢＫＯＷＳＫＡら、Ｊ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ９，ｐｐ．５４８－５６１（２０１２）；およびＭＯＣＨＩＺＵＫＩら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１８２８，ｐｐ．４１２－４１８（２０１３）を参照されたい。
好ましい実施形態において、本発明のヘルパー脂質は、表ＩＩに記載のヘルパー脂質を含む。
一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はＣＨＥＭＳであり、薬物部分はＩＤ３である。
一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はＣＨＥＭＳであり、薬物部分はＩＤ３であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーである。
一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はＣＨＥＭＳであり、薬物部分はＩＤ３であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーであり、ヘルパー脂質成分をさらに含み、ヘルパー脂質成分は表ＩＩのヘルパー脂質を含む。
一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はＣＨＥＭＳであり、薬物部分はＩＤ３であり、ＣＨＥＭＳは一価である。
一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はステアリン酸であり、薬物部分はＩＤ３である。
一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はステアリン酸であり、薬物部分はＩＤ３であり、ステアリン酸は一価である。
一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はステアリン酸であり、薬物部分はＩＤ３であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーである。
一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、本発明の脂質を含み、脂質はステアリン酸であり、化学的組成物はＩＤ３であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーであり、ヘルパー脂質成分をさらに含み、ヘルパー脂質成分は表ＩＩのヘルパー脂質を含む。
当業者は、本明細書に開示された本発明の機能および目的を変更することなく、開示された実施形態に変形および修正を加えることを理解し、可能にする。このような変形および修正は、本開示の範囲内で意図されている。
Ｖ．）連結ユニット（「ＬＵ」）
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、エステル、チオエステルおよび当技術分野で公知の他のリンカーなどの生分解性連結を含む薬物－脂質コンジュゲートを含むプロドラッグを提供する。
エステル化学の例示的な実施形態をここに記載する。
Figure 2023502182000016
いくつかの実施形態において、プロドラッグは薬物－脂質コンジュゲートであり、該薬物－脂質コンジュゲートはエステラーゼによって切断される。
一実施形態において、本発明のプロドラッグは、以下のスキームを使用して、第二級アミン、アミドまたはアニリンを介してＬＵを含む。
Figure 2023502182000017
例示的な合成は以下のとおりである。
Figure 2023502182000018
第二級アミン、アミドまたはアニリンを含むプロドラッグ構造の切断は、以下の例示的な合成の下で、第二級アミン、アミドまたはアニリンプロドラッグのエステラーゼ加水分解によって得られる。
Figure 2023502182000019
式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｃを介してＮを接続する分子であり得る。
一実施形態において、ＩＤ３薬物部分の第二級アミド窒素は、ヒドロメチルカルバマートリンカーを介してＣＨＥＭＳにコンジュゲートされる。
一実施形態において、ＩＤ３薬物部分の第二級アミド窒素は、ヒドロメチルカルバマートリンカーを介してステアリン酸にコンジュゲートされる。
当業者は、本明細書に開示された本発明の機能および目的を変更することなく、開示された実施形態に変形および修正を加えることを理解し、可能にする。このような変形および修正は、本開示の範囲内で意図されている。
ＶＩ．）ナノキャリア
一般的に言えば、ならびに本開示の目的上、ナノキャリアは本発明の範囲内である。ナノキャリアは、薬物などの別の物質の輸送モジュールとして使用されているナノ材料である。一般的に使用されるナノキャリアには、ミセル、ポリマー、炭素系材料、リポソームおよび他の物質が含まれる。ナノキャリアはサイズが小さいため、ナノキャリアは本来であれば接近できない体内の部位に薬物を送達することができる。ナノキャリアには、ポリマーコンジュゲート、ポリマーナノ粒子、脂質ベースの担体、デンドリマー、カーボンナノチューブおよび金ナノ粒子が含まれ得る。脂質ベースの担体には、リポソームおよびミセルの両方が含まれる。
さらに、ナノキャリアは、部位特異的標的に薬物を送達することができ、薬物を特定の器官または細胞に送達し、他の器官または細胞には送達しないため、薬物送達過程において有用である。部位特異性は、薬物が誤った場所に送達されるのを防ぐので、大きな治療上の利点となる。さらに、ナノキャリアは、体内の急速に成長する健康な細胞に対する化学療法の有害でより大規模な毒性を減少させるのに役立ち得るので、化学療法での使用に関して有望である。化学療法薬はヒト細胞に対して極めて毒性であり得るので、化学療法薬が身体の他の部分に放出されることなく腫瘍に送達されることが重要である。
一般的に言えば、ナノキャリアが薬物を送達することができる４つの方法が存在し、受動的ターゲティング、能動的ターゲティング、ｐＨ特異性および温度特異性が含まれる。
受動的ターゲティングとは、腫瘍の血管系を進み、捕捉され、腫瘍中に蓄積するナノキャリアの能力を指す。この蓄積は、増強された透過性および保持効果によって引き起こされる。腫瘍の漏出性血管系は、腫瘍内に形成される血管のネットワークであり、多くの小さな細孔を含む。これらの細孔は、ナノキャリアを中に入れることができるが、ナノキャリアが捕捉されることを可能にする多くの屈曲部も含む。より多くのナノキャリアが捕捉されるにつれて、薬物が腫瘍部位に蓄積する。この蓄積により、大量の薬物が腫瘍部位に直接送達される。
能動的ターゲティングは、体内の特定のタイプの細胞に対して特異的であるリガンドまたは抗体などのターゲティングモジュールをナノキャリアの表面上に組み込むことを含む。一般に、ナノキャリアは、高い表面積対体積比を有し、その表面上に複数のリガンドを組み込むことを可能にする。
さらに、特定のナノキャリアは、特定のｐＨ範囲においてのみナノキャリアが含有する薬物を放出する。ｐＨ特異性はまた、ナノキャリアが腫瘍部位に薬物を直接送達することを可能にする。これは、腫瘍が一般に正常なヒト細胞より酸性であり、ｐＨが約６．８であるという事実による。正常な組織は、約７．４のｐＨを有する。したがって、特定のｐＨ範囲でのみ薬物を放出するナノキャリアは、酸性腫瘍環境内でのみ薬物を放出するために使用することができる。高い酸性環境は、ナノキャリアの構造を劣化させる酸性環境によって薬物を放出させる。一般に、これらのナノキャリアは、中性または塩基性環境では薬物を放出せず、腫瘍の酸性環境を効果的に標的とし、正常な身体細胞はそのままにする。このｐＨ感受性はまた、ｐＨ非依存性に作用することが判明しているミセルにコポリマー鎖を付加することによってミセル系において誘導することができる。ＷＵら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，３４（４）：１２１３－１２２２（２０１２）を参照。これらのミセル－ポリマー複合体はまた、がん細胞が多剤耐性を生じることを防ぐのに役立つ。低ｐＨ環境は、ミセルポリマーの迅速な放出の引き金を引き、他の薬物処置のように徐々にではなく、薬物の大部分を一度に放出させる。
さらに、いくつかのナノキャリアは、特定の温度でより効果的に薬物を送達することも示されている。腫瘍温度は一般に、身体の残りの部分全体の温度より高い約４０℃であるので、この温度勾配は、腫瘍特異的部位送達のための安全装置として機能するのに役立つ。ＲＥＺＡＥＩら、Ｐｏｌｙｍｅｒ，５３（１６）：３４８５－３４９７（２０１２）を参照。
本明細書に開示されるように、リポソームなどの脂質ベースのナノキャリアは、本発明の範囲内である。リポソーム、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）およびナノ構造化脂質担体（ＮＬＣ）などの脂質ベースのナノ粒子（ＬＢＮＰまたはＬＮＰ）は、疎水性および親水性分子を輸送し、極めて低い毒性を示すかまたは毒性を示さず、薬物の半減期の延長および制御放出によって薬物作用の時間を増大させることができる。脂質ナノ粒子は、免疫系による検出を回避するための（ガングリオシドまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））または薬物の溶解性を改善するための化学的修飾を含むことができる。さらに、脂質ナノ粒子は、酸性環境での薬物放出を促進するためにｐＨに感受性の製剤で調製することができ、腫瘍細胞またはその受容体を認識する小分子または抗体（葉酸（ＦｏＡ）など）と会合することもできる。患者の応答を改善するために、ナノ薬物を他の治療戦略と組み合わせて使用することもできる。ＧＡＲＣＩＡ－ＰＩＮＥＬら、Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ９（６３９）（２０１９）参照。
様々な実施形態において、本明細書に記載のシリカソーム薬物担体は、脂質二重層で被覆された多孔質シリカ（または他の材料）ナノ粒子（例えば、表面を有し、その中に分子を受容するのに適した複数の細孔を画定するシリカ体）を含む。ナノ粒子をシリカナノ粒子と称するという事実は、シリカ以外の材料もシリカナノ粒子内に組み込まれることを排除するものではない。いくつかの実施形態において、シリカナノ粒子は、細孔へのアクセスを提供する表面に通じた複数の細孔開口部を有する実質的に球形であり得る。しかしながら、様々な実施形態において、シリカナノ粒子は、実質的に球形以外の形状を有することができる。したがって、例えば、ある特定の実施形態において、シリカナノ粒子は、実質的に卵形、棒状、実質的に正多角形、不規則な多角形などであり得る。
一般に、シリカナノ粒子は、細孔開口部間の外面および細孔内の側壁を画定するシリカ体を含む。細孔は、シリカ本体を通って別の細孔開口部まで伸びることができ、または細孔がシリカ体によって画定された底面を有するように、細孔は、シリカ体を通って部分的にのみ伸びることができる。
いくつかの実施形態において、シリカ体はメソ多孔性である。他の実施形態において、シリカ体は微多孔性である。本明細書で使用される場合、「メソ多孔性」は、約２ｎｍ～約５０ｎｍの直径を有する細孔を有することを意味し、「微多孔性」は、約２ｎｍより小さい直径を有する細孔を有することを意味する。一般に、細孔は任意のサイズであり得るが、典型的な実施形態では、その中に１またはそれを超える治療用化合物を含有するのに十分な大きさである。このような実施形態において、細孔は、小分子、例えば抗がん化合物などの治療用化合物が細孔の内面に接着または結合して、治療目的に使用される場合にシリカ体から放出されることを可能にする。いくつかの実施形態において、細孔は実質的に円筒形である。
ある特定の実施形態において、ナノ粒子は、直径約１ｎｍ～約１０ｎｍまたは約２ｎｍ～約８ｎｍの孔径を有する細孔を含む。ある特定の実施形態において、ナノ粒子は、約１ｎｍ～約６ｎｍまたは約２ｎｍ～約５ｎｍの孔径を有する細孔を含む。他の実施形態は、２．５ｎｍ未満の孔径を有する粒子を含む。
他の実施形態において、孔径は１．５～２．５ｎｍである。他の細孔の大きさを有するシリカナノ粒子は、例えば、シリカナノ粒子の調製中に異なる界面活性剤または膨潤剤を使用することによって調製され得る。様々な実施形態において、ナノ粒子は、約１０００ｎｍの大きさ（例えば、平均または中央値直径（または別の特徴的な寸法）の粒子を含むことができる。しかしながら、様々な実施形態において、一般に、３００ｎｍより大きい粒子は、生細胞または血管の開窓に入るときにあまり有効でないことがあり得るので、ナノ粒子は、典型的には５００ｎｍ未満または約３００ｎｍ未満である。ある特定の実施形態において、ナノ粒子は、サイズが約４０ｎｍ、または約５０ｎｍ、または約６０ｎｍから約１００ｎｍまで、または約９０ｎｍまで、または約８０ｎｍまで、または約７０ｎｍまでの範囲である。ある特定の実施形態において、ナノ粒子は、サイズが約６０ｎｍ～約７０ｎｍの範囲である。いくつかの実施形態は、約５０ｎｍ～約１０００ｎｍの平均最大寸法を有するナノ粒子を含む。他の実施形態は、約５０ｎｍ～約５００ｎｍの平均最大寸法を有するナノ粒子を含む。他の実施形態は、約５０ｎｍ～約２００ｎｍの平均最大寸法を有するナノ粒子を含む。
いくつかの実施形態において、平均最大寸法は、約２０ｎｍ超、約３０ｎｍ超、４０ｎｍ超、または約５０ｎｍ超である。他の実施形態は、約５００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満または約７５ｎｍ未満の平均最大寸法を有するナノ粒子を含む。本明細書で使用される場合、ナノ粒子のサイズは、透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）または当技術分野で公知の類似の視覚化技術によって測定される一次粒子の平均または中央値サイズを指す。メソ多孔性シリカナノ粒子のさらなる例としては、ＭＣＭ－４１、ＭＣＭ－４８およびＳＢＡ－１５が挙げられるが、これらに限定されない。ＫＡＴＩＹＡＲＥら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍｏｔｏｇ．１１２２（１－２）：１３－２０（２００６）を参照。
多孔質シリカナノ粒子を作製する方法は、当業者に周知である。ある特定の実施形態において、メソ多孔性シリカナノ粒子は、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）をミセルのロッドで作られた鋳型と反応させることによって合成される。その結果、細孔の規則的な配置で満たされたナノサイズの球体またはロッドの集合体が得られる。次いで、適切なｐＨに調整した溶媒で洗浄することによって、鋳型を除去することができる（例えば、ＴＲＥＷＹＮら、（２００７）Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｊ．１３７（１）：２３－２９参照）。
ある特定の実施形態において、メソ多孔性粒子は、単純なゾルゲル法を使用して合成することもできる（例えば、ＮＡＮＤＩＹＡＮＴＯら、（２００９）Ｍｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓ ａｎｄ Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ Ｍａｔ．１２０（３）：４４７－４５３参照）。ある特定の実施形態において、オルトケイ酸テトラエチルは、鋳型としての追加のポリマーモノマーとともに使用することもできる。ある特定の実施形態において、ＴＥＯＳの代わりに３－メルカプトプロピル）トリメトキシシラン（ＭＰＴＭＳ）が使用される。
ある特定の実施形態において、メソ多孔性シリカナノ粒子はコアであり、ＭＥＮＧら、（２０１５）ＡＣＳ Ｎｅｍｏ，９（４）：３５４０－３５５７によって記載されたゾル／ゲル手順の修正によって合成される。
本明細書に記載の方法は、多孔質シリカナノ粒子（例えば、メソ多孔性シリカ）に関して実証されているが、同様の方法を他の多孔質ナノ粒子とともに使用できることが当業者によって認識される。薬物送達ナノ粒子において使用することができる多数の他のメソ多孔性材料は、当業者に公知である。例えば、ある特定の実施形態において、メソ多孔性カーボンナノ粒子を利用することができる。
メソ多孔性カーボンナノ粒子は、当業者に周知である（例えば、ＨＵＡＮＧら、（２０１６）Ｃａｒｂｏｎ，１０１：１３５－１４２；ＺＨＵら、（２０１４）Ａｓｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，９（２）：８２－９１など参照）。
同様に、ある特定の実施形態において、メソ多孔性ポリマー粒子を利用することができる。蒸発誘起自己組織化戦略による、可溶性低分子量フェノール樹脂前駆体（レゾール）とのトリブロックコポリマーの有機－有機組織化からの高度に秩序化されたメソ多孔性ポリマーおよび炭素フレームワークの合成は、ＭＥＮＧら、（２００６）Ｃｈｅｍ．Ｍａｔ．６（１８）：４４４７－４４６４によって報告されている。
本明細書に記載のナノ粒子は例示的であり、非限定的である。本明細書で提供される教示を使用して、多数の他の、脂質二重層で被覆されたナノ粒子が当業者に利用可能である。
一実施形態において、本発明は、ＩＤＯプロドラッグを含むナノキャリアを教示する。
一実施形態において、本発明は、リポソームを含むナノキャリアであって、脂質がＣＨＥＭＳを含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態において、本発明は、リポソームを含むナノキャリアであって、脂質がステアリン酸を含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態において、本発明は、リポソームを含むナノキャリアであって、脂質がＣＨＥＭＳを含み、リポソームがＩＤＯプロドラッグをさらに含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態において、本発明は、リポソームを含むナノキャリアであって、脂質がＣＨＥＭＳを含み、リポソームがＩＤ３をさらに含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態において、本発明は、リポソームを含むナノキャリアであって、脂質がステアリン酸を含み、リポソームがＩＤＯ阻害剤をさらに含む、ナノキャリアを教示する。
一実施形態において、本発明は、リポソームを含むナノキャリアであって、脂質がステアリン酸を含み、リポソームがＩＤ３をさらに含む、ナノキャリアを教示する。
本開示の範囲は、本発明の製剤化されたプロドラッグを使用する３つの可能な処置様式を教示する。国際公開第２０１８／２１３６３１号を参照されたい。
第１の処置様式は、全身（または局所）生体内分布および腫瘍部位への薬物送達を可能にする単一のリポソーム中への、別の治療薬（例えば、ＩＤＯ－１を阻害する別の製剤化されたプロドラッグ、化学療法剤（ＩＣＤ誘導化学療法など）など）と組み合わされたＩＤＯプロドラッグの組み合わせを伴う。二重送達アプローチは、適応免疫および自然免疫の相乗的増強を達成し、動物の生存の著しい改善をもたらした。ある特定の実施形態において、ナノキャリアは、小胞（すなわち、流体を封入する脂質二重層）を含む。
第２の処置様式は、ＩＤＯ－１の阻害剤を含む脂質（例えば、リポソーム）と組み合わせた、ＩＤＯ－１を阻害する作用物質の腫瘍または腫瘍周囲領域への局所的送達を伴う。ＩＤＯプロドラッグと組み合わせたＩＤＯ－１阻害剤のこのような局所的送達は、局所部位において細胞傷害性腫瘍殺傷および腫瘍縮小を誘導することが実証されている。これらの適応免疫応答には、ＣＲＴ発現によって反映される自然免疫系の強化の他、細胞傷害性Ｔ細胞応答を生成するのに特によく適したＤＣ集団の活性化が伴う。
第３の処置様式は、ＩＤＯ－１の阻害がその中においてエクスビボで誘導されている瀕死状態のがん細胞（例えば、ＫＰＣ細胞）を利用するワクチン接種を伴う。このようなワクチン接種は、遠隔部位での腫瘍成長を妨害することができる他、非免疫動物への養子移入を可能にする全身性免疫応答を生成し得ることが発見されている。当業者は、本明細書で提供される方法処置様式を実施することを理解し、可能にする。
ＶＩＩ．）リポソーム
一局面において、本開示の主題は、対応するプロドラッグの送達を増強するためにおよびプロドラッグを含む併用療法を提供するために、脂質被覆層を含むナノキャリア中に組み込むのに適した本開示のプロドラッグ（プロドラッグという表題のセクションを参照）を提供するためのアプローチに基づく。本発明のプロドラッグを使用する利点は、本開示のＬＮＰ（例えば、リポソーム）への制御された製剤化の促進を含む。これにより、プロドラッグは全身循環中に不活性形態に保たれることが可能となり、それによって、リポソームは、例えば腫瘍内の細胞による貪食後に活性因子を放出することが可能となる。
ある特定の実施形態において、１またはそれを超えるＩＤＯプロドラッグ（例えば、式Ｉおよび／またはＩＤ３で教示されるＩＤＯプロドラッグ阻害剤の任意の１つまたはそれより多く）（プロドラッグという表題のセクションを参照）は、水溶液中で小胞（例えば、リポソーム）構造を形成するか、またはリポソームを構成する脂質二重層の成分を形成することができる脂質部分を製剤化される。リポソームは直接使用することができ、（例えば、本明細書に開示される別の薬物部分または治療様式と組み合わされた）組み合わされた製剤中の成分として提供されることができる。
ある特定の実施形態において、ＩＤＯプロドラッグとともに製剤化されるリポソームは、脂質、ＰＨＧＰ、ビタミンＥ、コレステロールおよび／または脂肪酸を含む。
一実施形態において、リポソームはコレステロールを含む。
一実施形態において、リポソームはＤＰＰＧを含む。
一実施形態において、リポソームはＤＭＰＧを含む。
一実施形態において、リポソームはリゾＰＣ。
一実施形態において、リポソームは（Δ９－シス）ＰＧ。
一実施形態において、リポソームは大豆リゾＰＣを含む。
一実施形態において、リポソームはＰＧを含む。
一実施形態において、リポソームはＰＡ－ＰＥＧ３－マンノースを含む。
一実施形態において、リポソームはＣ１６ ＰＥＧ２０００セラミドを含む。
一実施形態において、リポソームはＭＰＬＡを含む。
一実施形態において、リポソームはＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態において、リポソームはステアリン酸を含む。
一実施形態において、リポソームは、表ＩＩＩに示されるリン脂質を含む。
一実施形態において、リポソームはＩＤ３を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵをさらに含み、前記ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーである。
一実施形態において、リポソームはＩＤ３を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵをさらに含み、前記ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーである。
一実施形態において、リポソームはＩＤ３を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵをさらに含み、前記ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーであり、表ＩＩに示されているヘルパー脂質をさらに含む。
一実施形態において、リポソームはＩＤ３を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵをさらに含み、前記ＬＵはヒドロメチルカルバマートリンカーであり、表ＩＩに示されているヘルパー脂質をさらに含む。
一実施形態において、本開示のリポソームは、１またはそれを超える追加の免疫調節剤とともに共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含み、免疫調節剤には、免疫原性細胞死誘導化学療法剤、ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ｓｔｉｎｇアゴニスト、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤および／またはこれらのプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＩＣＤ誘導化学療法剤と共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、ミトキサントロン（ＭＴＯ）、オキサリプラチン（ＯＸＡ）、シクロホスファミド（ＣＰ）、ボルテゾミブ、カルフィルジミブまたはパクリタキセルのリストから選択されるＩＣＤ誘導化学療法剤と共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、Ｔｏｌｌ受容体ＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、以下のリストから選択されるＴｏｌｌ受容体（ＴＬＲ）アゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む：レシキモド（Ｒ８４８）、ガーディキモド、８５２Ａ、ＤＳＲ６４３４、テルラトリモド、ＣＵ－Ｔ１２－９、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬＡ）、３Ｄ（６－アシル）－ＰＨＡＤ（登録商標）、ＳＭＵ１２７、Ｐａｍ３ＣＳＫ４または３Ｄ－ＰＨＡＤ（登録商標）。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＰＤ－１阻害剤／プロドラッグと共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０もしくはＢＭＳ－９８６１８９またはこれらのプロドラッグのリストから選択されるＰＤ－１阻害剤／プロドラッグと共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）と共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）と共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）およびＰＤ－１プロドラッグと共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）およびＰＤ－１プロドラッグと共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）およびＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）およびＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）およびＰＤ－１プロドラッグおよびＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）およびＰＤ－１プロドラッグおよびＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＴＬＲアゴニスト／プロドラッグおよびＰＤ－１プロドラッグと共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＴＬＲアゴニスト／プロドラッグおよびＰＤ－１プロドラッグと共製剤化されたＩＤＯプロドラッグを含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）と共製剤化されたＩＤ３を含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）と共製剤化されたＩＤ３を含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）および／またはおよびＩＤＯプロドラッグおよび／またはＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＩＤ３を含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）および／またはおよびＩＤＯプロドラッグおよび／またはＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＩＤ３を含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＡＲ５と共製剤化されたＩＤ３を含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＡＲ５およびＴＲ５と共製剤化されたＩＤ３を含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＮＫ１と共製剤化されたＩＤ３を含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＮＫ１およびＭＴＯと共製剤化されたＩＤ３を含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＴＲ３と共製剤化されたＩＤ３を含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＴＲ５と共製剤化されたＩＤ３を含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＴＢ４と共製剤化されたＩＤ３を含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＰＤ３と共製剤化されたＩＤ３を含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＡＲ５およびＴＲ３と共製剤化されたＩＤ３を含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＡＲ５およびＴＢ４と共製剤化されたＩＤ３を含む。
好ましい実施形態において、リポソームは、ＡＲ５およびＰＤ３と共製剤化されたＩＤ３を含む。
別の好ましい実施形態において、リポソームは、ＩＤＯプロドラッグを含むリポソームを含む固体－脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）を含む。
当業者は、溶解度が薬物開発過程において当業者が直面する最も一般的な問題の１つであることを認識し、理解する。脂質分子を介した薬物／抗がん剤の化学的コンジュゲーション（すなわち、脂質ベースのプロドラッグ）は、水性懸濁液中で薬物を製剤化するという問題を解決するための基盤を提供する。脂質コンジュゲーション（脂質ベースのプロドラッグ）を用いて薬物を送達することの主な利点は、薬物動態／半減期および標的化送達を改善するその能力にある。
脂質分子の適切な選択により、脂質ベースのプロドラッグは、当技術分野で公知の技術を使用してリポソーム製剤に一体化／製剤化することができ、これは従来の薬物送達系を上回る多くのさらなる利点を有する。（ＫＯＨＬＩら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ，０：ｐｐ２７４－２８７（Ｓｅｐｔ．２８，２０１４）；およびＧＡＲＣＩＡ－ＰＩＮＥＬら、Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ９：６３８（２０１９）。脂質－プロドラッグをリポソームと組み合わせることの利点は２つの要素からなる：（ｉ）脂質－プロドラッグを含有するリポソームは、薬物／プロドラッグ自体の溶解度を増加させるだけでなく、（ｉｉ）複数の薬物（親水性および親油性の両方）を封入する能力も有する（ナノキャリアという表題のセクションを参照）。
本開示の目的上、リポソーム製剤の主な利点は以下のとおりである。
ｉ）リポソーム製剤の生体適合性／生分解性および一般毒性なし；
ｉｉ）必要とされる目的に応じたサイズおよび表面電荷の柔軟性および操作。リポソーム製剤は、本開示の目的上、直径４０～１５０ｎｍのサイズ範囲および－４０～＋４０ｍＶの範囲の表面電荷を有することができる；ならびに
ｉｉｉ）本発明のリポソームは、リポソームの構成脂質部分として単一または複数の脂質－プロドラッグのいずれかを有する。さらに、（例えば、異なる作用機序で機能する）複数の薬物および異なる溶解度プロファイルを有する薬物（親水性または親油性）を、これらのリポソームに（脂質二重層または親水性コアのいずれかに）製剤化することができる。
当業者が理解するように、リポソームを作製する全ての方法は、４つの基本段階を含む：
（ｉ）有機溶媒から脂質を乾燥させること；
（ｉｉ）水溶液中に脂質を分散させること；
（ｉｉｉ）得られたリポソームを精製すること；および
（ｉｖ）最終生成物を分析すること。
ＡＫＢＡＲＺＡＤＥＨら、Ｎａｎｏｓｃａｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｅｔｔｅｒｓ，８：１０２（２０１３）参照。
本発明の別の局面は、薬物を伝達するために使用される送達技術であるリポソーム封入技術（ＬＥＴ）を開示する。ＬＥＴは、多数の材料を封入するリポソームと呼ばれる超顕微鏡的な泡を生成する方法である。これらの「リポソーム」は、口および胃の中の酵素、アルカリ溶液、消化液、胆汁酸塩、ヒトの体内で生成される腸内細菌叢、ならびにフリーラジカルに対して耐性であるバリアをリポソームの内容物の周囲に形成する。したがって、リポソームの内容物は、酸化および分解から保護される。リポソームの内容物が、そこで内容物が使用される正確な標的腺、器官または系に送達されるまで、この保護的なリン脂質シールドまたはバリアは損傷を受けない状態を保つ（ナノキャリアという表題のセクションを参照）。
一実施形態において、本開示のリポソームは、複数の異なる比率のＩＤＯプロドラッグ、脂質、および／または脂質プロドラッグを使用して合成される。本明細書に開示されるように、ＩＤＯプロドラッグは、本明細書に開示されるヘルパー脂質を含み得る（例えば、表ＩＩを参照）。
一実施形態において、本開示のリポソームは、複数の異なる比率のＩＤＯプロドラッグ、脂質、および／または脂質プロドラッグを使用して合成される。本明細書に開示されるように、ＩＤＯプロドラッグは、ＤＳＰＥ－ＰＥＧをさらに含み得る。
好ましい実施形態において、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成物を含む：
Figure 2023502182000020
さらなる好ましい実施形態において、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成物を含む：
Figure 2023502182000021
さらなる好ましい実施形態において、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成物を含む：
Figure 2023502182000022
ここで、脂質１はＩＤ３およびＣＨＥＭＳを含む。
さらなる好ましい実施形態において、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成物を含む：
Figure 2023502182000023
ここで、脂質１はＩＤ３およびステアリン酸を含む。
当業者は、本明細書に開示された本発明の機能および目的を変更することなく、開示された実施形態に変形および修正を加えることを理解し、可能にする。このような変形および修正は、本開示の範囲内で意図されている。
ＶＩＩＩ．）薬学的製剤
本明細書で使用される場合、「薬物」という用語は「医薬」と同義である。ある特定の実施形態において、本開示のリポソームは、封入された剤形へと作製され、疾患の処置のために患者に与えられる。
一般的に言えば、「薬学的製剤」は、異なる化学物質を純粋な原薬に組み合わせて最終医薬品を製造する過程である。製剤研究は、安定であり、かつ患者にとって許容され得る薬物の調製物を開発することを含む。経口摂取される薬物の場合、これは通常、薬物を錠剤またはカプセル中に組み込むことを含む。剤形は薬物自体とは異なる様々な他の物質を含有することを理解することが重要であり、薬物がこれらの他の物質と適合性であることを確保するために研究を行わなければならない。
賦形剤は、医薬品の活性成分、本事例では、ＩＤＯプロドラッグを含むリポソームのための担体として使用される不活性物質である。さらに、賦形剤は、医薬品を製造する過程を補助するために使用することができる。次いで、活性物質を溶解し、または賦形剤と混合する。賦形剤は、都合のよい、正確な投与量を可能にするために、極めて強力な活性成分を有する製剤を増量するために使用されることもある。活性成分が精製されると、活性成分は非常に長い間精製された形態で留まることができない。多くの場合、活性成分は変性し、溶液から分離し、または容器の側面に付着する。
活性成分を安定化するために、賦形剤を添加して、活性成分が活性を保ち、製品の貯蔵寿命がその製品を他の製品より優位で、エンドユーザーにとって安全なものとするのに十分長い期間にわたって活性成分が安定であるようにする。賦形剤の例には、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、希釈剤、香味剤、着色剤、滑沢剤および防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。最終製剤は、活性成分および賦形剤を含み、これらは次いで薬学的剤形の中に入れられる。
製剤化の前には、調製物中でどのような他の成分を使用すべきかを選択するために、薬物の物理的、化学的および機械的特性の性質決定を行う。安定性、粒子の大きさ、多型、ｐＨおよび溶解度などの因子は全て生物学的利用度に影響を及ぼし得、したがって薬物の活性に影響を及ぼし得るので、製剤研究は、次いで、このような因子を検討する。薬物は、存在する薬物の量が各投薬単位（例えば、各バイアル）において一貫していることを保証する方法によって不活性添加剤と組み合わせなければならない。投薬量は均一な外観を有するべきである。
臨床試験開始時までにこれらの研究が完了する可能性は低い。これは、第Ｉ相臨床試験において使用するために、まず単純な調製物が開発されることを意味する。これらは、典型的には、バイアル、少量の薬物および希釈剤を含有する手作業で充填されたカプセルからなる。これらの製剤は数日で使用（試験）されるので、これらの製剤の長期安定性の証明は必要とされない。しかしながら、最終製剤が患者に到達するまで包装されている時間は数ヶ月または数年であり得るので、長期安定性はサプライチェーン管理において重要である。いわゆる薬物負荷（すなわち、用量の総含有量に対する活性薬物の比）を考慮しなければならない。低い薬物負荷は、均質性の問題を引き起こし得る。高い薬物負荷は、化合物が低いかさ密度を有する場合に、流動の問題を引き起こし得、または大きなカプセルを必要とし得る。第ＩＩＩ相臨床試験に到達するまでに、薬物の製剤は、最終的に市場で使用される調製物に近くなるように開発されているべきである。
この段階までに安定性の知見が不可欠であり、薬物が調製物中で安定であることを確実にするための条件が開発されていなければならない。投与された用量が実際にどのような用量であったかを知ることが不可能であるため、薬物が不安定であると判明した場合には、臨床試験から得られた結果が無効になる。温度、湿度、酸化または光分解（紫外光または可視光）が何らかの影響を有するかどうかを試験するために安定性研究が行われ、分解生成物が形成されたかどうかを調べるために調製物が分析される。調製物と容器の間に望ましくない相互作用が存在するかどうかをチェックすることも重要である。プラスチック容器を使用する場合、成分のいずれかがプラスチックに吸着するかどうか、および可塑剤、滑沢剤、顔料または安定剤のいずれかがプラスチックから調製物中に浸出するかどうかを調べるために試験が行われる。プラスチック容器を通って調製物中に浸出しないことを確かめるために、容器ラベル用の接着剤さえ試験する必要がある。薬物が製剤化される方法は、経口投与に伴う問題のいくつかを回避することができる。薬物は通常、錠剤またはカプセルとして経口的に摂取される。薬物（活性物質）自体は、制御された速度で水溶液中に可溶性である必要がある。粒子の大きさおよび結晶形態などの要因は、溶解に著しく影響し得る。迅速な溶解が必ずしも理想的であるとは限らない。例えば、溶解速度が遅いと、作用の持続時間が長くなり得るか、または初期の高い血漿レベルが回避され得る。
いくつかの実施形態において、ナノキャリア（例えば、ＩＤＯプロドラッグを含むリポソーム）および／またはＩＤＯプロドラッグを含み、免疫調節剤と共製剤化されたリポソームは、単独で、または投与経路および標準的な薬学の慣行に従って選択された生理学的に許容され得る担体（生理食塩水またはリン酸緩衝液など）との混合物で投与される。例えば、注射剤として使用される場合、ナノキャリアは、薬学的に許容され得る担体との無菌懸濁液、分散液またはエマルジョンとして製剤化することができる。ある特定の実施形態において、薬学的に許容され得る担体として、通常の生理食塩水を使用することができる。他の適切な担体には、例えば、水、緩衝化された水、０．４％生理食塩水、０．３％グリシン、５％グルコースなどが含まれ、アルブミン、リポタンパク質、グロブリンなどの安定性を高めるための糖タンパク質が含まれる。生理食塩水または他の塩含有担体を含む組成物においては、好ましくは、担体はナノキャリア形成後に添加される。したがって、ナノキャリアが形成され、適切な薬物が負荷された後に、通常の生理食塩水などの薬学的に許容され得る担体中にナノキャリアを希釈することができる。同様に、ＩＤＯプロドラッグリポソームは、ナノ材料（例えば、エマルジョン、希釈液など）の懸濁を容易にする担体中に導入することができる。
薬学的組成物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌され得る。得られた水溶液、懸濁液、分散液、エマルジョンなどは、使用のために包装され得、または無菌条件下で濾過され得る。ある特定の実施形態において、薬物送達ナノキャリア（例えば、ＬＢで被覆されたナノ粒子）は凍結乾燥され、凍結乾燥された調製物は投与より前に無菌水溶液と組み合わされる。組成物はまた、ｐＨ調整剤および緩衝剤、等張性調整剤など、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどの、生理学的条件に近づけるために必要とされる薬学的に許容され得る補助物質を含有し得る。
さらに、ある特定の実施形態において、薬学的製剤は、貯蔵時のフリーラジカルおよび脂質過酸化による損傷から脂質を保護する脂質保護剤を含み得る。α－トコフェロールなどの親油性フリーラジカル消去剤およびフェリオキサミンなどの水溶性鉄特異的キレート剤が適切であり、本明細書において企図される。薬学的製剤中のナノキャリア（例えば、ＩＤＯプロドラッグを含むリポソーム）の濃度は、例えば、約０．０５重量％未満、通常は少なくとも約２～５重量％から１０～５０重量％または～４０重量％または～３０重量％まで広く変わり得、選択された特定の投与様式に従って、主に流体体積、粘度などによって選択される。例えば、処置に伴う流体負荷を低減するために、濃度を増加させ得る。これは、アテローム性動脈硬化症関連うっ血性心不全または重度の高血圧症を有する患者において特に望ましい場合があり得る。あるいは、投与部位における炎症を軽減するために、刺激性脂質から構成されるナノキャリアは低濃度に希釈され得る。投与されるナノキャリアの量は、使用される特定の薬物、処置される疾患状態および臨床医の判断に依存するが、一般に、体重１キログラムあたり約０．０１～約５０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．１～約５ｍｇである。
当業者は、正確な投与量が、特定のＩＤＯプロドラッグおよび任意の共製剤化された免疫調節剤および望ましい医学的効果などの要因、ならびに年齢、性別、全身状態などの患者要因に応じて変わることを理解する。当業者は、これらの要因を容易に考慮に入れて、過度の実験操作に頼ることなく有効な治療濃度を確立するためにこれらの要因を使用することができる。
本明細書中に記載される疾患の治癒的処置、寛解的処置、遅延的処置または予防的処置においてヒトに（または非ヒト哺乳動物に）投与するために、処方医は最終的に、所与のヒト（または非ヒト）対象に対する薬物の適切な投薬量を決定し、適切な投薬量は、個体の年齢、体重および応答、ならびに患者の疾患の性質および重症度に応じて変わると予想され得る。ある特定の実施形態において、ナノキャリアによって提供される薬物の投薬量は、遊離の薬物に対して使用される投薬量におよそ等しくすることができる。しかしながら、上記のように、本明細書に記載のナノキャリアは、ナノキャリアによって投与される薬物の毒性を著しく低下させ、治療域を著しく増加させることができる。したがって、いくつかの事例では、遊離の薬物に対して処方された投薬量を超える投薬量が利用される。
当業者は、本明細書に開示された本発明の機能および目的を変更することなく、開示された実施形態に変形および修正を加えることを理解し、可能にする。このような変形および修正は、本開示の範囲内で意図されている。
ＩＸ．）併用療法
当業者が認識および理解するとおり、がん細胞の増殖および生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受け得る。したがって、このような症状を処置するために、活性を調節する標的において異なる選好性を示す異なる酵素／タンパク質／受容体阻害剤を組み合わせることが有用である。１を超えるシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する１を超える生物学的分子）を標的化することは、細胞集団において生じる薬物耐性の可能性を低減させ得、かつ／または処置の毒性を低減させ得る。
したがって、本開示のＩＤＯプロドラッグを含むリポソームは、がんまたは感染症などの疾患を処置するための１もしくはそれを超える他の酵素／タンパク質／受容体阻害剤または１もしくはそれを超える治療法と組み合わせて使用することができる。併用療法で処置可能な疾患および適応症の例としては、本開示に記載のものが挙げられる。がんの例としては、固形腫瘍および血液がんなどの液体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。感染症の例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生生物感染症が挙げられる。
例えば、本開示のＩＤＯプロドラッグを含むリポソームは、がんの処置のために、以下のキナーゼ：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＰＩ３Ｋ（α、β、γ、δ）、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＡＭキナーゼ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３）、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫおよびＢ－Ｒａｆの１またはそれを超える阻害剤と組み合わせることができる。
さらなる実施形態において、本開示のＩＤＯプロドラッグを含むリポソームは、がんまたは感染症の処置のために、以下の阻害剤の１またはそれより多くと組み合わせることができる。がんおよび感染症の処置のために本開示の化合物と組み合わせることができる阻害剤の非限定的な例には、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４、例えばＩＮＣＢ５４８２８、ＩＮＣＢ６２０７９およびＩＮＣＢ６３９０４）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２、例えばルキソリチニブ、バリシチニブまたはＩＮＣＢ３９１１０）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９またはＢＭＳ－９８６２０５）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２およびＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０７９７およびＩＮＣＢ５０４６５）、ＰＩ３Ｋγ阻害剤、例えばＰＩ３Ｋγ選択的阻害剤、Ｐｉｍ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａ／Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト）、ＨＰＫ１阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ）、例えばＨＤＡＣ８阻害剤、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモおよびエクストラターミナルファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ５４３２９およびＩＮＣＢ５７６４３）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、例えばルカパリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブまたはタラゾパリブ、アルギナーゼ阻害剤（ＩＮＣＢ０１１５８）、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－１／Ｌ－１阻害剤、ＰＤ－１／Ｌ－２阻害剤、およびアデノシン受容体拮抗薬、またはこれらの組み合わせが含まれる。
一実施形態において、Ａ２ａ受容体阻害剤は、以下のプロドラッグ化合物（「ＡＲ５」と表記）：
Figure 2023502182000024
を含む。
さらなる実施形態において、ＩＤＯプロドラッグを含むリポソームは、α－ガラクトシルセラミド（α－ＧａｌＣｅｒ）（「ＮＫ１」と表記）をさらに含む。
さらに、本開示のＩＤＯプロドラッグを含むリポソームは、例えば化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、補助療法、免疫療法または手術によってがんを処置する他の方法と組み合わせてさらに使用することができる。
免疫療法の例としては、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）、ＣＲＳ－２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、養子Ｔ細胞移入、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法およびサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤などを含む免疫調節小分子が挙げられる。
ＩＤＯプロドラッグを含むリポソームは、化学療法剤などの１またはそれを超える抗がん剤と組み合わせて投与することができる。化学療法剤の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾムビ、ボルテゾミブ、ブスルファン静脈内、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、イリノテカン、ラパチニウム二トシル酸塩、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ルカパリブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブおよびゾレドロネートのいずれもが挙げられる。
他の抗がん剤としては、トラスツズマブ（ハーセプチン）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ）、４－１ＢＢ（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）などの共刺激分子に対する抗体、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１／Ｌ２に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βなど）に対する抗体が挙げられる。
がんまたはウイルス、細菌、真菌および寄生生物感染症などの感染症の処置のために本開示の化合物と組み合わせることができるＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１／Ｌ２に対する抗体の例としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６およびＳＨＲ－１２１０が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、本開示のＩＤＯプロドラッグを含むリポソームは、がんまたは感染症などの疾患の処置のために１またはそれを超える免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲおよびＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。さらなる実施形態において、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３およびＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。さらなる実施形態において、本明細書で提供されるＩＤＯプロドラッグを含むリポソームは、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤およびＴＧＦＲβ阻害剤から選択される１またはそれを超える作用物質と組み合わせて使用することができる。
Ｘ．）ＩＤＯ－１を発現する細胞にＩＤＯプロドラッグを含むリポソームを送達する方法
当技術分野で知られているように、腫瘍細胞を死滅させるためにプロドラッグおよび／またはリポソームを使用するための多種多様な組成物および方法が当技術分野において公知である。がんとの関連において、典型的な方法は、腫瘍を有する哺乳動物に、生物学的有効量の本開示のＩＤＯプロドラッグ、および／またはＩＤＯプロドラッグを含む本開示のリポソームを投与することを伴う。
典型的な実施形態は、ＩＤＯ－１を発現する細胞に治療薬を送達する方法であって、連結ユニットを介して本開示の薬物部分を本開示の脂質とコンジュゲートさせることによってＩＤＯプロドラッグを形成することと、細胞をＩＤＯプロドラッグに曝露させることとを含む方法である。
一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートされた、式Ｉの薬物部分とＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートされた、式Ｉの薬物部分とステアリン酸を含む。
一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートされた、ＩＤ３とＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートされた、ＩＤ３とステアリン酸を含む。
別の例示的な実施形態は、転移したがんに罹患している疑いがある個体を処置する方法であって、連結ユニットを介して薬物部分を本開示の脂質とコンジュゲートさせることによって生成される治療有効量のＩＤＯプロドラッグを含む薬学的組成物を前記個体に非経口的に投与する工程と、細胞をＩＤＯプロドラッグに曝露させる工程とを含む方法である。
一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートされた、式Ｉの薬物部分とＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートされた、式Ｉの薬物部分とステアリン酸を含む。
一実施形態において、ＩＤＯプロドラッグは、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートされた、ＩＤ３とＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態において、ＰＤ１プロドラッグは、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートされた、ＩＤ３とステアリン酸を含む。
本開示のＩＤＯプロドラッグ、リポソームおよび共製剤化されたリポソームは、ＩＤＯ－１タンパク質／タンパク質相互作用の活性を阻害し、したがって、ＩＤＯ－１の活性に関連する疾患および障害、ならびにＩＤＯ－２およびＴＤＯなどの他のタンパク質との相互作用を含むキヌレニン経路に関連する疾患および障害の処置において有用である。本開示のさらなる実施形態において、ＩＤＯプロドラッグ、リポソーム、またはこれらの薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体は、ワクチン接種に対する応答の増強を含む、がん、慢性感染または敗血症における免疫を増強し、刺激し、そして／または増加させるための治療的投与に有用である。
さらなる実施形態において、本開示は、ＩＤＯ－１ Ｔ細胞機能を阻害するための方法を提供する。この方法は、個体または患者に、ＩＤＯプロドラッグ、リポソーム、および／または本明細書に記載される式のいずれか（例えばＩＤ３）、または請求項のいずれかに記載される、および本明細書に記載されるＩＤＯプロドラッグ、リポソームおよびナノ封入されたＩＤＯ阻害剤プロドラッグ、またはこれらの薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体を投与することを含む。本開示のＩＤＯプロドラッグ、リポソームおよびナノ封入されたＩＤＯ阻害剤プロドラッグは、単独で、他の作用物質もしくは治療と組み合わせて、またはがんおよび他の疾患を含む疾患もしくは障害の処置のための免疫賦活薬もしくは腫瘍免疫賦活薬として使用することができる。本明細書に記載される使用および方法のために、それらの実施形態のいずれをも含む、本開示のＩＤＯプロドラッグ、リポソームおよびナノ封入されたＩＤＯプロドラッグのいずれもが使用され得る。
さらに、本開示のＩＤＯプロドラッグ、リポソームおよびナノ封入されたＩＤＯ阻害剤プロドラッグは、ＩＤＯ－１キヌレニン経路および／またはＴ細胞機能を阻害し、ＩＤＯ経路の遮断をもたらす。当技術分野において公知であるように、ＩＤＯは腫瘍発生中に活性化され、悪性細胞が免疫系による根絶から逃れるのを助ける。ＭＵＮＮら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３７（３）１９３－２０７（２０１６）を参照。
さらなる実施形態において、本開示は、がん性腫瘍の増殖が阻害されるように、ＩＤＯプロドラッグ、リポソームおよびナノ封入されたＩＤＯ阻害剤プロドラッグまたはこれらの塩もしくは立体異性体を使用したインビボでの個体または患者の処置を提供する。
ＩＤＯプロドラッグ、リポソームおよびナノ封入されたＩＤＯ阻害剤プロドラッグ、または本明細書に記載の式のいずれか（例えば、ＩＤ３）、または請求項のいずれかに記載される、および本明細書に記載されるＩＤＯプロドラッグ、リポソームおよびナノ封入されたＩＤＯ阻害剤プロドラッグ、またはこれらの塩もしくは立体異性体は、がん性腫瘍の増殖を阻害するために使用することができる。
あるいは、本開示のＩＤＯプロドラッグ、リポソームおよびナノ封入されたＩＤＯプロドラッグ、または本明細書に記載される式のいずれか、または請求項のいずれかに記載される、および本明細書に記載される化合物（例えば、ＩＤ３）、またはこれらの塩もしくは立体異性体は、本開示に記載されるように、他の作用物質または標準的ながん処置と組み合わせて使用することができる。
さらなる実施形態において、本開示は、インビトロで腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法を提供する。この方法は、腫瘍細胞を、本開示のＩＤＯプロドラッグ、リポソームおよびナノ封入されたＩＤＯ阻害剤プロドラッグ、または本明細書に記載される式のいずれか（例えば、ＩＤ３）、または請求項のいずれかに記載される、および本明細書に記載されるＩＤＯプロドラッグ、リポソームおよびナノ封入されたＩＤＯ阻害剤プロドラッグ、またはこれらの塩もしくは立体異性体とインビトロで接触させることを含む。
さらなる実施形態において、本開示は、患者中での腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法を提供する。この方法は、腫瘍細胞を、本開示のＩＤＯプロドラッグ、リポソームおよびナノ封入されたＩＤＯ阻害剤プロドラッグ、または本明細書に記載される式のいずれか（例えば、ＩＤ３）、または請求項のいずれかに記載される、および本明細書に記載されるＩＤＯプロドラッグ、リポソームおよびナノ封入されたＩＤＯ阻害剤プロドラッグ、またはこれらの塩もしくは立体異性体と接触させることを含む。
ＸＩ．）がんおよび他の免疫障害を処置する方法
本開示の別の実施形態は、がんを処置するための方法である。この方法は、治療有効量の、本明細書中のＩＤＯプロドラッグ（すなわち、ＩＤ３）を含むリポソーム、請求項のいずれかに記載される、および本明細書に記載される化合物、またはこれらの塩を患者に投与することを含む。がんの例としては、本開示のＩＤＯ阻害剤および本開示のＩＤＯプロドラッグを使用してその増殖が阻害され得るがん、ならびに免疫療法に対して典型的に応答するがんが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者における免疫応答を増強し、刺激し、かつ／または増加させる方法を提供する。この方法は、治療有効量の、ＩＤＯプロドラッグおよび／またはこれ（すなわち、ＩＤ３）を含むリポソーム、請求項のいずれかに記載される、および本明細書に記載される化合物もしくは組成物、またはこれらの塩を患者に投与することを含む。
本開示のＩＤＯプロドラッグを含むリポソーム、ＩＤＯプロドラッグおよび共製剤化されたリポソームを使用して処置可能ながんの非限定的な例としては、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮内膜がん、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む慢性または急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓または尿道のがん、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境的に誘発されるがん、および前記がんの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物はまた、転移性がん、特にＩＤＯ－１を発現する転移性がんの処置にも有用である。
いくつかの実施形態において、本開示のリポソームまたはＩＤＯプロドラッグで処置可能ながんには、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎がん（例えば、明細胞癌）、前立腺がん（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、乳がん、大腸（ｃｏｌｏｎ）がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、扁平上皮頭頸部がん、尿路上皮がん（例えば、膀胱）および高マイクロサテライト不安定性を有するがん（ＭＳＩｈｉｇｈ）が含まれる。さらに、本開示は、本開示のリポソームまたはＩＤＯプロドラッグまたは共製剤化されたリポソームを使用してその増殖が阻害され得る難治性または再発性悪性腫瘍を含む。
さらなる実施形態において、本開示の製剤化および／もしくは共製剤化されたリポソームまたはＩＤＯプロドラッグを使用して処置可能ながんには、固形腫瘍（例えば、前立腺がん、大腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部のがん、甲状腺がん、神経膠芽腫、肉腫、膀胱がんなど）、血液のがん（例えば、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性のＮＨＬおよび再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫）および前記がんの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態において、本開示の製剤化および／もしくは共製剤化されたリポソームまたはＩＤＯプロドラッグを使用して処置可能ながんには、胆管細胞癌、胆管がん、トリプルネガティブ乳がん、横紋筋肉腫、小細胞肺がん、平滑筋肉腫、肝細胞癌、ユーイング肉腫、脳がん、脳腫瘍、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、基底細胞癌、軟骨肉腫、類上皮肉腫、眼がん、卵管がん、胃腸がん、消化管間質腫瘍、有毛細胞白血病、腸がん、膵島細胞がん、口腔がん、口がん、喉がん、喉頭がん、口唇がん、中皮腫、頸部がん、鼻腔がん、眼のがん、眼の黒色腫、骨盤がん、直腸がん、腎細胞癌、唾液腺がん、副鼻腔がん、脊髄がん、舌がん、管状癌、尿道がん、尿道がんおよび尿管がんが含まれるが、これらに限定されない。
さらに、いくつかの実施形態において、鎌状赤血球症および鎌状赤血球貧血を処置するために、本開示の製剤化および／もしくは共製剤化されたリポソーム、またはＩＤＯプロドラッグを使用することができる。
さらに、いくつかの実施形態において、本開示の製剤化および／もしくは共製剤化されたリポソーム、またはＩＤＯプロドラッグを使用して処置可能な疾患および適応症には、血液がん、肉腫、肺がん、胃腸がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がんおよび皮膚がんが含まれるが、これらに限定されない。
例示的な血液のがんには、リンパ腫および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬおよび再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、および本態性血小板増加症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）が含まれる。
例示的な肉腫には、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫（ｈａｒｍａｔｏｍａ）および奇形腫が含まれる。
例示的な肺がんには、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、気管支原性癌（扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫および中皮腫が含まれる。
例示的な胃腸がんには、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）のがんおよび結腸直腸がんが含まれる。
例示的な泌尿生殖器がんには、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）および精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）のがんが含まれる。
例示的な肝臓がんには、肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫および血管腫が含まれる。
例示的な骨がんには、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫瘍が含まれる。
例示的な神経系がんには、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、および脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）のがん、ならびに神経芽細胞腫およびレルミット・デュクロ病が含まれる。
例示的な婦人科がんには、子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫）、顆粒膜－包膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）および卵管（癌腫）のがんが含まれる。
例示的な皮膚がんには、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫およびケロイドが含まれる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物を使用して処置可能な疾患および適応症には、鎌状赤血球症（例えば、鎌状赤血球貧血）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣がん、胆管がん、食道がんおよび尿路上皮癌が含まれるが、これらに限定されない。
さらに、本開示の製剤化および／もしくは共製剤化されたリポソーム、またはＩＤＯプロドラッグによるＩＤＯ－１および／またはキヌレニン経路の遮断は、ウイルス、細菌、真菌および寄生生物感染症などの感染症を処置するために使用することもできる。
本開示は、ウイルス感染症などの感染症を処置するための方法を提供する。この方法は、治療有効量の、請求項のいずれかに記載される、および本明細書に記載される製剤化および／もしくは共製剤化されたリポソームもしくはＩＤＯプロドラッグ、または本明細書に記載される式のいずれか（すなわち、ＩＤ３）、これらの塩を患者に投与することを含む。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こすウイルスの例には、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルスおよび麻疹ウイルスが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こすウイルスには、肝炎（Ａ型、Ｂ型またはＣ型）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩおよびＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスが含まれるが、これらに限定されない。
さらに、本開示は、細菌感染症を処置するための方法を提供する。この方法は、治療有効量の、請求項のいずれかに記載される、および本明細書に記載される製剤化および／もしくは共製剤化されたリポソームもしくはＩＤＯプロドラッグ、または本明細書に記載される式のいずれか（すなわち、ＩＤ３）、またはこれらの塩を患者に投与することを含む。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性細菌の例には、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌（ｃｏｎｏｃｏｃｃｉ）、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、炭疽、ペスト、レプトスピラ症、およびライム病細菌が含まれるが、これらに限定されない。
さらに、本開示は、真菌感染症を処置するための方法を提供する。この方法は、治療有効量の、請求項のいずれかに記載される、および本明細書に記載される製剤化および／もしくは共製剤化されたリポソームもしくはＩＤＯプロドラッグ、または本明細書に記載される式のいずれか（すなわち、ＩＤ３）、またはこれらの塩を患者に投与することを含む。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性真菌の例には、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｎｉｇｅｒなど）、ケカビ目属（ケカビ属（Ｍｕｃｏｒ）、ユミケカビ属（ａｂｓｉｄｉａ）、クモノスカビ属（ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ））、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓおよびＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが含まれるが、これらに限定されない。
さらに、本開示は、寄生生物感染症を処置するための方法を提供する。この方法は、治療有効量の、請求項のいずれかに記載される、および本明細書に記載される製剤化および／もしくは共製剤化されたリポソームもしくはＩＤＯプロドラッグ、または本明細書に記載される式のいずれか（すなわち、ＩＤ３）、またはこれらの塩を患者に投与することを含む。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性寄生生物の例には、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉおよびＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが含まれるが、これらに限定されない。
本開示の範囲内に属するさらなる一連の実施形態において、製剤化および／もしくは共製剤化されたリポソーム、またはＩＤＯプロドラッグ、または本明細書に記載される式のいずれか（すなわち、ＩＤ３）は、本開示において言及される疾患のいずれかを発症する危険性を防止するかまたは低下させることにおいて、例えば、疾患、症状または障害の素因を有する可能性があるが、疾患の病態または総体症状を未だ経験または示していない個体において、疾患、症状または障害を発症する危険性を防止するかまたは低下させることにおいて有用である。
ＸＩＩ．）キット／製造品
本明細書に記載されている実験室、予後、予防、診断および治療用途での使用のために、キットは本発明の範囲内である。このようなキットは、バイアル、チューブなどの１またはそれを超える容器を受容するように区画化されたキャリア、パッケージまたは容器を含むことができ、容器のそれぞれは、本明細書に記載されている使用などの使用の説明を含むラベルまたは挿入物とともに、前記方法において使用されるべき別個の要素の１つを含む。例えば、容器は、検出可能に標識されているか、もしくは検出可能に標識され得、かつ／または本開示のＩＤＯプロドラッグが負荷されている、製剤化および／または共製剤化されたリポソームを含むことができる。キットは、薬物単位を含む容器を含むことができる。キットは、製剤化および／もしくは共製剤化されたリポソームおよび／またはＩＤＯプロドラッグの全部または一部を含むことができる。
本発明のキットは、上記容器および緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジなどの商業的観点および使用者の観点から望ましい用具を備えた上記容器に付随する１またはそれを超える他の容器と、内容物および／または使用説明を列挙する担体、パッケージ、容器、バイアルおよび／またはチューブのラベルと、使用説明を有する添付文書とを典型的に含む。
ラベルは、組成物が特定の治療または非治療的用途、例えば予後、予防、診断または実験室用途に使用されることを示すために容器上にまたは容器とともに存在することができ、本明細書に記載されるものなどのインビボまたはインビトロでの使用のための指示を示すこともできる。指示およびまたは他の情報は、キットとともにまたはキット上に含まれる挿入物またはラベル上に含めることもできる。ラベルは、容器上に存在することができ、または容器と関連付けることができる。ラベルを形成する文字、数字またはその他の文字（ｃｈａｒａｃｔｅｒｓ）が容器自体に成形または食刻される場合、ラベルは容器上に存在することができ、容器も保持するレセプタクルまたはキャリア内に、例えば添付文書としてラベルが存在する場合、ラベルは容器に関連付けることができる。ラベルは、組成物が、がんまたは他の免疫障害などの症状を診断、処置、予防または予後診断するために使用されることを示すことができる。
「キット」および「製造品」という用語は、同義語として使用することができる。
本発明の別の実施形態において、製剤化および／もしくは共製剤化されたリポソームおよび／またはＩＤＯプロドラッグなどの組成物を含有する製造品は、本開示の範囲内である。製造品は、典型的には、少なくとも１つの容器および少なくとも１つのラベルを含む。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジおよび試験管が挙げられる。容器は、ガラス、金属またはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。容器は、ＩＤＯプロドラッグが負荷された製剤化および／または共製剤化されたリポソームを保持することができる。
あるいは、容器は、症状を処置、診断、予後診断または予防するために有効な組成物を保持することができ、無菌アクセスポートを有することができる（例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって穿刺可能な栓を有するバイアルであり得る）。組成物中の活性因子は、本明細書に開示されるＩＤＯプロドラッグが負荷された製剤化および／もしくは共製剤化されたリポソームならびに／またはＩＤＯプロドラッグであり得る。
製造品は、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液および／またはデキストロース溶液などの薬学的に許容され得る緩衝液を含む第２の容器をさらに含むことができる。製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、撹拌器、針、シリンジならびに／または使用のための指示および／もしくは説明を伴う添付文書を含む、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の用具をさらに含むことができる。
例示的な実施形態
提供される実施形態の中には、以下のものがある。
１）ＩＤＯプロドラッグ組成物であって、前記ＩＤＯプロドラッグ組成物は、
（ｉ）薬物部分と、
（ｉｉ）脂質部分と、
（ｉｉｉ）連結ユニット（「ＬＵ」）と
を含み、
前記薬物部分がＩＤＯアンタゴニストを含み、前記ＬＵが前記薬物部分を前記脂質部分とコンジュゲートする、ＩＤＯプロドラッグ組成物。
２）式Ｉに記載の化学構造をさらに含む、請求項１に記載のＩＤＯプロドラッグ。
３）前記薬物部分がＩＤ３として示される化学構造を含む、請求項１に記載のＩＤＯプロドラッグ。
４）前記ＬＵがヒドロメチルカルバマートリンカーである、請求項１に記載のＩＤＯプロドラッグ。
５）前記脂質部分が、表Ｉに記載の脂質を含む、請求項１に記載のＩＤＯプロドラッグ。
６）前記脂質部分が、表ＩＩＩに記載の脂質を含む、請求項１に記載のＩＤＯプロドラッグ。
７）前記脂質部分がＣＨＥＭＳを含む、請求項１に記載のＩＤＯプロドラッグ。
８）前記脂質部分がステアリン酸を含む、請求項１に記載のＩＤＯプロドラッグ。
９）ＩＤＯプロドラッグ組成物であって、前記ＩＤＯプロドラッグ組成物は、
（ｉ）薬物部分であって、ＩＤ３を含む薬物部分と、
（ｉｉ）脂質部分であって、ＣＨＥＭＳを含む脂質部分と、
（ｉｉｉ）ＬＵであって、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵと
を含む、ＩＤＯプロドラッグ組成物。
１０）ＩＤＯプロドラッグ組成物であって、前記ＩＤＯプロドラッグ組成物は、
（ｉ）薬物部分であって、ＩＤ３を含む薬物部分と、
（ｉｉ）脂質部分であって、ステアリン酸を含む脂質部分と、
（ｉｉｉ）ＬＵであって、ヒドロメチルカルバマートリンカーを含むＬＵと
を含む、ＩＤＯプロドラッグ組成物。
１１）ＩＤＯプロドラッグを含むリポソームであって、前記リポソームが、ＬＵの切断後に活性なＩＤＯ阻害剤を放出する、リポソーム。
１２）前記ＬＵがヒドロメチルカルバマートリンカーである、請求項１１に記載のリポソーム。
１３）ヘルパー脂質をさらに含み、前記ヘルパー脂質が表ＩＩに示されている、請求項１１に記載のリポソーム。
１４）前記ＩＤＯプロドラッグがＩＤ３を含む、請求項１１に記載のリポソーム。
１５）前記リポソームが免疫調節剤とさらに共製剤化されており、前記免疫調節剤が、免疫原性細胞死誘導化学療法剤、ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤および／またはこれらのプロドラッグからなる群から選択される、請求項１１に記載のリポソーム。
１６）前記リポソームが、ＩＣＤ誘導化学療法剤とさらに共製剤化されており、前記ＩＣＤ誘導化学療法剤が、ＤＯＸ、ＭＴＯ、ＯＸＡ、ＣＰ、ボルテゾミブ、カルフィルジミブまたはパクリタキセルからなる群から選択される、請求項１１に記載のリポソーム。
１７）ＤＯＸをさらに含む、請求項１１に記載のリポソーム。
１８）ＭＴＯをさらに含む、請求項１１に記載のリポソーム。
１９）ＤＯＸをさらに含む、請求項１１に記載のリポソーム。
２０）ＭＴＯをさらに含む、請求項１１に記載のリポソーム。
２１）請求項１１に記載のリポソームを含むキット。
２２）請求項１５に記載のリポソームを含むキット。
２３）請求項１６に記載のリポソームを含むキット。
２４）がんに罹患しているかまたはがんと診断された対象を処置する方法であって、
（ｉ）このような処置を必要とする対象に有効量のリポソームを投与することであって、前記リポソームはＩＤＯプロドラッグを含む、投与することと、
（ｉｉ）その薬学的に許容され得る塩、
を含む、方法。
２５）前記ＩＤＯプロドラッグがＩＤ３を含む、請求項２４に記載の方法。
２６）前記リポソームが、ＩＣＤ誘導化学療法剤とさらに共製剤化されたＩＤ３を含む、請求項２４に記載の方法。
２７）前記リポソームが、免疫調節剤とさらに共製剤化されたＩＤ３を含む、請求項２４に記載の方法。
２８）前記ＩＤＯプロドラッグが、ＡＲ５と共製剤化されたＩＤ３を含む、請求項１１に記載のリポソーム。
２９）前記ＩＤＯプロドラッグが、ＡＲ５およびＴＲ５と共製剤化されたＩＤ３を含む、請求項１１に記載のリポソーム。
３０）前記ＩＤＯプロドラッグが、ＮＫ１と共製剤化されたＩＤ３を含む、請求項１１に記載のリポソーム。
３１）前記ＩＤＯプロドラッグが、ＮＫ１およびＭＴＯと共製剤化されたＩＤ３を含む、請求項１１に記載のリポソーム。
３２）前記ＩＤＯプロドラッグが、ＴＲ３と共製剤化されたＩＤ３を含む、請求項１１に記載のリポソーム。
３３）前記ＩＤＯプロドラッグが、ＴＲ５と共製剤化されたＩＤ３を含む、請求項１１に記載のリポソーム。
３４）前記ＩＤＯプロドラッグが、ＴＢ４と共製剤化されたＩＤ３を含む、請求項１１に記載のリポソーム。
３５）前記ＩＤＯプロドラッグが、ＰＤ３と共製剤化されたＩＤ３を含む、請求項１１に記載のリポソーム。
３６）前記ＩＤＯプロドラッグが、ＡＲ５およびＴＲ３と共製剤化されたＩＤ３を含む、請求項１１に記載のリポソーム。
３７）前記ＩＤＯプロドラッグが、ＡＲ５およびＴＢ４と共製剤化されたＩＤ３を含む、請求項１１に記載のリポソーム。
３８）前記ＩＤＯプロドラッグが、ＡＲ５およびＰＤ３と共製剤化されたＩＤ３を含む、請求項１１に記載のリポソーム。
本発明の様々な局面は、以下のいくつかの実施例によってさらに説明および例示されるが、それらはいずれも本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例１： コレステロールヘミスクシナート（「ＣＨＥＭＳ」）を含む保護されたＩＤ３プロドラッグの一般的な化学合成
ＣＨＥＭＳを含む保護されたＩＤ３プロドラッグの化学合成は、以下のプロトコルを使用して合成される。最初に、キノリン（１）およびボロナート（２）（ＢＡＲＬＩＮＤ，Ｊ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５５：１０６１０－１０６２９（２０１２））を、ジオキサン／水中、１００℃で炭酸セシウムおよびＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｒ触媒とカップリングさせて、中間体３を得た。次いで、中間体３をパラジウム炭素上で水素化して、中間体４を得た。次いで、中間体４を５０℃でエタノール水溶液中の水酸化リチウムで加水分解して、中間体５を得た。次に、ＴＨＦ中で、トリエチルアミンおよび塩化ピバロイルを用いて、中間体５をキラル補助試薬（６）とカップリングさせ、ジアステレオマーを分離して中間体７を得た。次いで、－５０℃のＴＨＦ中で、ヨウ化メチルおよびＮａＨＭＤＳを用いて中間体７でアルキル化して、中間体８を得た。次いで、０℃のＴＨＦ水溶液中で、ＬｉＯＨおよび過酸化水素を用いてキラル助剤を中間体８から切断して、中間体９を得た。次いで、酢酸エチル中で、ポリホスホン酸無水物およびピリジンを用いて、中間体９をアニリン（１０）とカップリングさせて、中間体１１を得た。次いで、中間体１１をＴＨＦ中の試薬（１２）で処理した後、ヨウ化ナトリウムで処理して中間体１３を得た。最後に、ＴＨＦ中で還流して、ＣＨＥＭＳの銀塩（１４）で中間体１３を処理して、最終ＩＤ３プロドラッグを得た。（図１）。
実施例２： ＩＤ３プロドラッグ中間体の化学合成。
ＩＤ３プロドラッグの（ｉｆ）化学合成を以下の様式で行った。ＩＤ３薬物部分（６．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２９．２ｍＬ、２．００当量）を－７０℃で添加し、反応混合物を－７０℃で０．５時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１（３．２４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ、１．７２当量）の溶液を混合物に－７８℃で添加し、－７８℃でさらに１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は、ＩＤ３薬物部分（Ｒｆ＝０．２）が消費され、１つの主要な新たなスポット（Ｒｆ＝０．６）が形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、未精製の化合物２（７．６０ｇ、未精製）を黄色油状物として得た。得られた化合物を図２に示す。
実施例３： ＩＤ３プロドラッグ中間体の代替の化学合成。
別の実験では、ＩＤ３プロドラッグの（ｉｆ）代替の化学合成を以下の様式で行った。ＩＤ３薬物部分（３．００ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１４．６ｍＬ、２．００当量）を－７０℃で添加した。次いで、反応混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。次いで、化合物３ａ（６．５７ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、４．５３ｍＬ、６．９８当量）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液を混合物に－７０℃で添加し、さらに１時間撹拌した。１Ｈ ＮＭＲは、ＩＤ３薬物部分が正しいことを示した。ＬＣＭＳは、薬物部分が完全に消費されたことを示し、所望のＭＳ（ＲＴ＝０．８７７分）が検出された。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。化合物３（４．００ｇ、未精製）を黄色油状物として得た。得られた化合物を図３に示す。
実施例４： ステアリン酸を含むＩＤ３プロドラッグの化学合成
別の実験では、ステアリン酸を含むＩＤ３プロドラッグを以下の様式で合成した。ステアリン酸（３．３９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、４．０１ｍＬ、０．８０当量）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（６．１６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ、１．５０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、化合物２（図２）（７．５０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＩ（３．３５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を混合物に添加した。添加後、反応混合物を８０℃でさらに１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、所望の質量（ＲＴ＝１．３０９分）が検出された。反応混合物を２５℃に冷却し、ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を５０℃で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をｒｅｖｅｒｓｅ－ＭＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１、Ｒｆ＝０．５）によって粗生成物を精製し、これをＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．５、ＰＭＡ）によって検出すると、（２．３６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、収率２０．７％、純度９８．３％）が黄色固体として得られ、これを１Ｈ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣおよびＳＦＣによって確認した。得られた化合物を図７に示す。
実施例５： コレステロールヘミスクシナート（「ＣＨＥＭＳ」）を含むＩＤ３プロドラッグの化学合成。
別の実験では、コレステロールヘミスクシナート（「ＣＨＥＭＳ」）を含むＩＤ３プロドラッグを以下の様式で合成した。簡潔には、コレステロールヘミスクシナート（５．８０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＡｇ２ＣＯ３（３．２９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、５４０ｕＬ、１．５０当量）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物に、ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の、化合物３（図３）（４．００ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＩ（１．４３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を２５℃で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物３が完全に消費されたことを示し、所望のＭＳ（ＲＴ＝１．２８６分）が検出された。混合物を濾過して濾液を回収した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０～１／４）によって粗生成物を精製すると、主要なスポット（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、Ｒｆ＝０．４）が得られた。未精製化合物（標的２）（３．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、収率３９．６％）を淡黄色固体として得た。得られた化合物を図８に示す。
実施例６： ＬＮＰ－ＩＤ３リポソームの合成および性質決定
別の実験では、ＩＤ３プロドラッグを含むリポソーム（ＬＮＰ－ＩＤ３と表記）を以下のように合成した。簡潔には、ＬＮＰ－ＩＤ３の各脂質成分の原溶液を２０ｍｇ／ｍｌの濃度でエタノール中で調製した。したがって、エタノール性原溶液Ｈｙｄｒｏ Ｓｏｙ ＰＣ［（ＨＳＰＣ：Ｌ－α－ホスファチジルコリン、水素添加（大豆））］、コレステロールおよびＤＳＰＥ－ＰＥＧ（１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［アミノ（ポリエチレングリコール）－２０００］を上記の濃度で調製した。ＩＤ３プロドラッグの原溶液（２０ｍｇ／ｍｌ）をアセトニトリル中で調製した。各脂質成分（ＨＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧおよびＩＤ３プロドラッグ）を５１：２７：１７：５のモル比で混合して、ＬＮＰ－ＩＤ３を合成した。リポソームＬＮＰ－ＩＤ３のサイズは、（ｉ）流速、（ｉｉ）温度および（ｉｉｉ）脂質混合物の濃度などの様々なパラメータに依存する。５１：２７：１７：５のモル比での脂質混合物の最適化された比を５０℃で予め加熱した。３：１（水相：有機相、脂質混合物）の流量でマイクロフルイディクスカートリッジ（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を通過させる前に、１ｍＭ ＰＢＳ緩衝液を含有する水相も５０℃で予め加熱した。ＤＩ水に対して１２ＫＤａサイズを除去する透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、少なくとも２４時間溶媒を除去した。溶媒の除去を最適化するために、２４時間の期間中に最低５回透析水を交換した。溶媒を除去した後、Ａｍｉｃｏｎ遠心濾過装置（サイズ１０ｋＤａ、３０００ｇ）を用いてＬＮＰ－ＩＤ３を濃縮した。
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、ＬＮＰ－ＩＤ３リポソームの性質を決定した。簡潔には、２ｍｌのＬＮＰ－ＩＤ３リポソーム（リポソームの濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を４面の透明プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図９に示される結果は、ナノ粒子のＺａｖサイズが約８０ｎｍであり、ＰＤＩは約０．２０３であったことを示す。
さらに、Ｍａｌｖｅｒｎ ｚｅｔａ ｓｅｉｚｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、水性分散液中のＬＮＰ－ＩＤ３リポソームのゼータ電位を決定した。簡潔には、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒに利用可能な使い捨ての毛細管ゼータ電位セルの中に、およそ１ｍｌのリポソーム（２０ｍＭＮａＣｌ中濃度約２ｍｇ／ｍｌ）を入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＬＮＰ－ＩＤ３のゼータ電位決定が約－１１．６ｍＶであったことを示す（図１０）。
実施例７： ＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３リポソームの合成および性質決定
別の実験では、ＩＤ３プロドラッグとＡ２ａ受容体阻害剤プロドラッグ（ＡＲ５）とを含むリポソーム（ＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３と表記）を以下のように合成し、性質決定した。簡潔には、５２：２７：８：８：５のＨＳＰＣ：ＣＨＯＬ：ＡＲ５：ＩＤ３：ＤＳＰＥ－ＰＥＧのモル比を使用して、ＡＲ５：ＩＤ３のモル比を１：１に固定して合成した。５２：２７：８：８：５のモル比での脂質混合物の最適化された比を５５～６０℃で予め加熱した。脂質混合物の最終濃度は２．５ｍｇ／ｍｌであった。３：１（水相：有機相、脂質混合物）の流量でマイクロフルイディクスカートリッジ（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を通過させる前に、１ｍＭ ＰＢＳ緩衝液を含有する水相も５５～６０℃で予め加熱した。ＤＩ水に対して１２ＫＤａサイズを除去する透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、最低２４時間溶媒を除去した。溶媒の除去を最適化するために、２４時間の期間中に最低５回透析水を交換した。溶媒を除去した後、Ａｍｉｃｏｎ遠心濾過装置（カットオフサイズ１０ｋＤａ、３０００ｇ）を用いてＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３を濃縮した。
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、ＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３リポソームの性質を決定した。簡潔には、２ｍｌのＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３リポソーム（リポソームの濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を４面の透明プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図１１に示される結果は、ナノ粒子のＺａｖサイズが約９１ｎｍであり、ＰＤＩは約０．２１２であったことを示す。
さらに、Ｍａｌｖｅｒｎ ｚｅｔａ ｓｅｉｚｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、水性分散液中のＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３リポソームのゼータ電位を決定した。簡潔には、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒに利用可能な使い捨ての毛細管ゼータ電位セルの中に、およそ１ｍｌのリポソーム（２０ｍＭＮａＣｌ中濃度約２ｍｇ／ｍｌ）を入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３のゼータ電位決定が約－１４．１ｍＶであったことを示す（図１２）。
実施例８： ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３リポソームの合成および性質決定
別の実験では、ＩＤ３プロドラッグと、Ａ２ａ受容体阻害剤プロドラッグ（ＡＲ５）と、テルラトリモド（ＴＲ５）を含むリポソーム（ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３と表記）を以下のように合成し、性質決定した。簡潔には、ＨＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、ＡＲ５プロドラッグの脂質原溶液。ＴＲ５をエタノール中で別個に調製した（２０ｍｇ／ｍｌ）。また、ＩＤ３プロドラッグ原溶液をアセトニトリル中で調製した（２０ｍｇ／ｍｌ）。５１．６：２７：７：２．４：７：５のモル比を使用して、ＨＳＰＣ：ＣＨＯＬ：ＡＲ５：ＴＲ５：ＩＤ３：ＤＳＰＥ－ＰＥＧを合成した。５１．６：２７：７：２．４：７：５のモル比での脂質混合物の最適化された比を５５～６０℃で予め加熱した。脂質混合物中のプロドラッグＡＲ５の最終濃度は０．６２５ｍｇ／ｍｌであった。４．５：１（水相：有機相、脂質混合物）の流量でマイクロフルイディクスカートリッジ（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を通過させる前に、１ｍＭ ＰＢＳ緩衝液を含有する水相も５５～６０℃で予め加熱した。ＤＩ水に対して１２ＫＤａサイズを除去する透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、最低２４時間溶媒を除去した。溶媒の除去を最適化するために、２４時間の期間中に最低５回透析水を交換した。溶媒を除去した後、Ａｍｉｃｏｎ遠心濾過装置（カットオフサイズ１０ｋＤａ、３０００ｇ）を用いてＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３を濃縮した。
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３リポソームの性質を決定した。簡潔には、２ｍｌのＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３リポソーム（リポソームの濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を４面の透明プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図１３に示される結果は、ナノ粒子のＺａｖサイズが約９６ｎｍであり、ＰＤＩは約０．１１７であったことを示す。
さらに、Ｍａｌｖｅｒｎ ｚｅｔａ ｓｅｉｚｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、水性分散液中のＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３リポソームのゼータ電位を決定した。簡潔には、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒに利用可能な使い捨ての毛細管ゼータ電位セルの中に、およそ１ｍｌのリポソーム（２０ｍＭＮａＣｌ中濃度約２ｍｇ／ｍｌ）を入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３のゼータ電位決定が約－２０．５ｍＶであったことを示す（図１４）。
実施例９： ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１リポソームの合成および性質決定
別の実験では、ＩＤ３プロドラッグと、α－ガラクトシルセラミド（α－ＧａｌＣｅｒ）（ＮＫ１）とを含むリポソーム（ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１と表記）を以下のように合成し、性質決定した。簡潔には、ＩＤ３プロドラッグの原溶液（２０ｍｇ／ｍｌ）をアセトニトリル中で調製し、ＮＫ１の原溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）をＤＳＭＯ中で調製した。５１：２９：１６：０．０８５：４のモル比でのＨＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＩＤ３、ＮＫ１およびＤＳＰＥ－ＰＥＧの脂質混合物を調製し、すべての脂質原溶液を適切な量で混合し、次いでエタノールでさらに希釈して、１０ｍｇ／ｍｌの脂質濃度を得た。マイクロフルイダイザを用いて、この脂質混合物を５０℃で予め加熱した。同様に、３：１（水相：有機相、脂質混合物）の流量でマイクロフルイディクスカートリッジ（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を通過させる前に、１ｍＭ ＰＢＳ緩衝液を含有する水相も５０℃で予め加熱した。したがって、ＩＤ３：ＮＫ１のモル比は１２：１のままである。ＤＩ水に対して１２ＫＤａサイズを除去する透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、最低２４時間溶媒を除去した。溶媒の除去を最適化するために、２４時間の期間中に最低５回透析水を交換した。溶媒を除去した後、Ａｍｉｃｏｎ遠心濾過装置（カットオフサイズ１０ｋＤａ、３０００ｇ）を用いてＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１を濃縮した。
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１リポソームの性質を決定した。簡潔には、２ｍｌのＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１リポソーム（リポソームの濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を４面の透明プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図１５に示される結果は、ナノ粒子のＺａｖサイズが約８０ｎｍであり、ＰＤＩは約０．１８９であったことを示す。
さらに、Ｍａｌｖｅｒｎ ｚｅｔａ ｓｅｉｚｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、水性分散液中のＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１リポソームのゼータ電位を決定した。簡潔には、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒに利用可能な使い捨ての毛細管ゼータ電位セルの中に、およそ１ｍｌのリポソーム（２０ｍＭＮａＣｌ中濃度約２ｍｇ／ｍｌ）を入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１のゼータ電位決定が約－１３．１ｍＶであったことを示す（図１６）。
実施例１０： ミトキサントロンを負荷したＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１リポソームの合成および性質決定
別の実験では、ミトキサントロン（ＭＴＯ）を含むリポソームにＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１を負荷し（ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１－ＭＴＯと表記）、以下のように合成し、性質決定した。簡潔には、ＭＴＯの原溶液（０．６ｍｇ／ｍｌ）をＤＩ水中で調製した。３００ｍＭ硫酸アンモニウム溶液を含有する２０ｍｌのＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１製剤に１０ｍｌのこの原溶液を添加し、４０℃で２時間インキュベートした。２時間のインキュベーション時間の後に、ＭＴＯを含有するリポソーム溶液全体を透析して（１２ｋＤａ透析膜、８時間の透析時間）、遊離のＭＴＯ（すなわち、リポソーム中に組み込まれていない）を除去した。透析後、Ａｍｉｃｏｎ遠心濾過装置（カットオフサイズ１０ＫＤａ、２５００ｇ）を使用して、ＭＴＯを負荷するＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１（ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１－ＭＴＯ）を濃縮した。
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１－ＭＴＯリポソームの性質を決定した。簡潔には、２ｍｌのＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１－ＭＴＯリポソーム（リポソームの濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を４面の透明プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図１７に示される結果は、ナノ粒子のＺａｖサイズが約９０ｎｍであり、ＰＤＩは約０．０８４であったことを示す。
さらに、Ｍａｌｖｅｒｎ ｚｅｔａ ｓｅｉｚｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、水性分散液中のＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１－ＭＴＯリポソームのゼータ電位を決定した。簡潔には、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒに利用可能な使い捨ての毛細管ゼータ電位セルの中に、およそ１ｍｌのリポソーム（２０ｍＭＮａＣｌ中濃度約２ｍｇ／ｍｌ）を入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１－ＭＴＯのゼータ電位決定が約－１１．６ｍＶであったことを示す（図１８）。
実施例１１： ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１－ＭＴＯリポソーム封入および負荷効率の決定。
別の実験では、リポソームを崩壊させ、紫外可視（ＵＶ－ｖｉｓ）分光法を用いて以下のようにＭＴＯを測定することによって、ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１－ＭＴＯリポソーム封入および負荷効率を決定した。簡潔には、透析によって遊離のＭＴＯを分離した後、リポソームをジメチルスルホキシドで崩壊させた。捕捉効率は、以下の式を使用して決定した。
封入効率（％）＝［ＭＴＯ］ｆ／［ＭＴＯ］ｔ×１００
式中、［ＭＴＯ］ｆは、ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１中に封入されたＭＴＯの濃度であり、［ＭＴＯ］ｔは、ＭＴＯの総濃度（最初に添加されたＭＴＯの総量：負荷された＋遊離を意味する）である。次いで、Ｎａｎｏｄｒｏｐ ２０００Ｃ ＵＶ－ｖｉｓ分光光度計を使用してＭＴＯ濃度を決定した。ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１－ＭＴＯへのＭＴＯの捕捉効率は約９４％であることが明らかとなった。さらに、ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１－ＭＴＯにおけるＭＴＯの負荷効率は、以下の式を使用して決定した。
負荷効率（％）＝［ＭＴＯ］ｆｗｔ／［ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１－ＭＴＯ］ｆｗｔ×１００
［ＭＴＯ］ｆｗｔは、ＭＴＯに封入されたＭＴＯの総重量であり、［ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１－ＭＴＯ］ｆｗｔは、ＭＴＯを封入するＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１（ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１－ＭＴＯ）の総重量である。ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１－ＭＴＯにおけるＭＴＯの負荷効率は、約４．１％ｗ／ｗであることが明らかとなった。
実施例１２： インビボでＢ１６Ｆ１０細胞を使用した他のリポソームと組み合わせたＬＮＰ－ＩＤ３の腫瘍阻害
本開示の複数の様々なリポソームと組み合わせたＬＮＰ－ＩＤ３の評価を、以下のプロトコルを使用して行った。簡潔には、マウス黒色腫がんＢ１６Ｆ１０細胞（細胞（０．２×１０６）をＣ５７ＢＬ／６マウスの右後側腹部領域の皮下に接種した。ビヒクル対照、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＭＴＯ（リポソーム形態のミトキサントロン二塩酸塩）、３ｍｇ／ｋｇのリポソーム形態のＬＮＰ－ＩＤ３とＬＮＰ－ＴＢ４の組み合わせ（ＴＧＦ－β阻害剤－ステアリン酸）、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３とＬＮＰ－ＴＲ６の組み合わせ（リポソーム形態のＴＬＲ１／２アゴニスト－ＣＨＥＭＳ）、および３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＭＴＯ、ＬＮＰ－ＩＤ３およびＬＮＰ－ＴＢ４の組み合わせで、静脈内注射により週に２回動物を処置した。キャリパーを用いて２つの次元で３回、腫瘍体積を測定し、体積は式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５を用いて計算した、式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍の長さ（最長の腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍の幅（Ｌに垂直な最長の腫瘍寸法）である。１６日目の腫瘍サイズデータに基づいて、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を計算した。
結果は、単剤としてのＬＮＰ－ＭＴＯの処置が抗腫瘍活性を示したことを示し、ＴＧＩは、ビヒクル群と比較した場合、３２．５６％で計算された（ｐ＜０．０５）。さらに、ＬＮＰ－ＴＢ４＋ＬＮＰ－ＭＴＯ＋ＬＮＰ－ＩＤ３の併用処置は、ビヒクル群と比較すると有意な抗腫瘍活性を有し、ＴＧＩは３２．８６％であった（すべてｐ＜０．０５）。（図１９）。
実施例１３： インビボでＢ１６Ｆ１０細胞を使用したＬＮＰ－ＡＲ５と組み合わせたＬＮＰ－ＩＤ３の腫瘍阻害
別の実験では、以下のプロトコルを使用して、ＬＮＰ－ＡＲ５と組み合わせたＬＮＰ－ＩＤ３の評価を行った。簡潔には、マウス黒色腫がんＢ１６Ｆ１０細胞（細胞（０．２×１０６）をＣ５７ＢＬ／６マウスの右後側腹部領域の皮下に接種した。ビヒクル対照、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５および３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５とＬＮＰ－ＩＤ３の組み合わせで、静脈内注射により週に２回動物を処置した。キャリパーを用いて２つの次元で３回、腫瘍体積を測定し、体積は式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５を用いて計算した、式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍の長さ（最長の腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍の幅（Ｌに垂直な最長の腫瘍寸法）である。１５日目の腫瘍サイズデータに基づいて、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を計算した。
結果は、ＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＩＤ３の併用処置が、ビヒクル群と比較した場合に有意な軽度の抗腫瘍活性を有し、ＴＧＩは３５．８９％であった（すべてｐ＜０．０５）ことを示している。（図２０）。
実施例１４： インビボでＢ１６Ｆ１０細胞を使用したＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１の腫瘍阻害。
別の実験では、以下のプロトコルを使用して、ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１の評価を行った。簡潔には、マウス黒色腫がんＢ１６Ｆ１０細胞（細胞（０．２×１０６）をＣ５７ＢＬ／６マウスの右後側腹部領域の皮下に接種した。ビヒクル対照、２ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＭＴＯ（リポソーム形態のミトキサントロン二塩酸塩）、３／０．２５ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１（１：１２の比でのリポソーム形態で）、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＭＴＯと３／０．２５ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１の組み合わせ、および３／０．２５ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１と５ｍｇ／ｋｇのＰＤ３（リポソーム形態のＰＤ－１受容体阻害剤－コレステロール）の組み合わせで、静脈内注射により週に２回動物を処置した。キャリパーを用いて２つの次元で３回、腫瘍体積を測定し、体積は式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５を用いて計算した、式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍の長さ（最長の腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍の幅（Ｌに垂直な最長の腫瘍寸法）である。１８日目の腫瘍サイズデータに基づいて、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を計算した。
結果は、ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１、ＬＮＰ－ＭＴＯ＋ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１およびＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１＋ＬＮＰ－ＰＤ３による処置が、ビヒクル群と比較した場合に有意な腫瘍増殖阻害を引き起こし、ＴＧＩは、それぞれ４２．７１％～５４．３１％に計算された（ｐ＜０．０５）ことを示している。（図２１）。
実施例１５： インビボでＣＴ２６細胞を使用したＬＮＰ－ＩＤ３およびＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１の腫瘍阻害。
別の実験では、以下のプロトコルを使用して、ＬＮＰ－ＩＤ３およびＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１の評価を行った。簡潔には、マウス大腸癌腫ＣＴ２６細胞（細胞（０．１×１０６）をＢａｌｂ／Ｃマウスの右後側腹部領域の皮下に接種した。ビヒクル対照、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸ（リポソーム形態のドキソルビシン）、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３、０．２５ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＮＫ１、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸとＬＮＰ－ＩＤ３の組み合わせ、３／０．２５ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１（１：１２の比）、および３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸと３／０．２５ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１の組み合わせで、静脈内注射により週に２回動物を処置した。キャリパーを用いて２つの次元で３回、腫瘍体積を測定し、体積は式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５を用いて計算した、式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍の長さ（最長の腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍の幅（Ｌに垂直な最長の腫瘍寸法）である。ビヒクル処置群の平均腫瘍サイズが２５００ｍｍ３超に達したときに（腫瘍接種後２７日目）、研究を終了した。２７日目の腫瘍サイズデータに基づいて、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を計算した。
結果は、ＬＮＰ－ＤＯＸ、ＬＮＰ－ＤＯＸ＋ＬＮＰ－ＩＤ３、ＬＮＰ－ＤＯＸ＋ＬＮＰ－ＩＤ３－ＮＫ１による処置が、ビヒクル群と比較した場合、有意なＴＧＩを引き起こしたことを示す（ｐ＜０．０１）。ＴＧＩは、それぞれ９１％、８０％および８９．２％で記録された。（図２２）。
実施例１６： インビボでＣＴ２６細胞を使用したＬＮＰ－ＩＤ３の腫瘍阻害。
別の実験では、以下のプロトコルを使用して、ＬＮＰ－ＩＤ３の評価を行った。マウス大腸癌腫ＣＴ２６細胞（細胞（０．１×１０６）をＢａｌｂ／Ｃマウスの右後側腹部領域の皮下に接種した。ビヒクル対照、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸ（リポソーム形態のドキソルビシン）、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸとＬＮＰ－ＩＤ３の組み合わせ、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３と０．２５ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＮＫ１の組み合わせ、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３とＬＮＰ－ＴＲ６の組み合わせ、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３と４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ５との組み合わせ、および３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３と２ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ８（リポソーム形態の３Ｄ－６－アシル－ＰＨＡＤ）で、静脈内注射により毎週２回動物を処置した。キャリパーを用いて２つの次元で３回、腫瘍体積を測定し、体積は式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５を用いて計算した、式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍の長さ（最長の腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍の幅（Ｌに垂直な最長の腫瘍寸法）である。
結果は、ＬＮＰ－ＤＯＸ単独またはＬＮＰ－ＩＤ３との組み合わせが、ＣＴ２６担腫瘍マウスの生存を有意に延長することによって治療上の利益を付与したことを示す。（図２３）。
実施例１７： インビボでＭＣ－３８細胞を使用したＬＮＰ－ＩＤ３の腫瘍阻害。
別の実験では、以下のプロトコルを使用して、ＬＮＰ－ＩＤ３のさらなる評価を行った。マウス大腸腺癌ＭＣ－３８細胞（細胞（１×１０６）をＣ５７ＢＬ／６マウスの右後側腹部領域の皮下に接種した。ビヒクル対照、組み合わせ、４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸ（リポソーム形態のドキソルビシン）、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１抗体、４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３とＬＮＰ－ＡＲ５の組み合わせ、４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸ＋ＬＮＰ－ＩＤ３＋ＬＮＰ－ＡＲ５の組み合わせ、ならびに最初の投与については３．５ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３、３．５ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５および４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ５の組み合わせ、ならびに残りの残りの投与については２ｍｇ／ｋｇで、静脈内注射により毎週２回動物を処置した。動物にＬＮＰ－ＤＯＸを２回だけ投与し、次いで、ビヒクル対照と交換した。キャリパーを用いて２つの次元で３回、腫瘍体積を測定し、体積は式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５を用いて計算した、式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍の長さ（最長の腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍の幅（Ｌに垂直な最長の腫瘍寸法）である。１９日目の腫瘍サイズデータに基づいて、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を計算した。
結果は、ＬＮＰ－ＤＯＸ、ＬＮＰ－ＤＯＸ＋ＬＮＰ－ＩＤ３＋ＬＮＰ－ＡＲ５、およびＬＮＰ－ＩＤ３＋ＬＮＰ－ＡＲ５による処置が、ビヒクル群と比較した場合、実質的なＴＧＩを示したことを示す（ｐ＜０．０５）。ＴＧＩは、それぞれ７４．３９％、９０．４０％および７３．７７％で記録された。（図２４）。
実施例１８： インビボでＨ２２細胞を使用したＬＮＰ－ＡＲ５と組み合わせたＬＮＰ－ＩＤ３の腫瘍阻害
別の実験では、以下のプロトコルを使用して、ＬＮＰ－ＡＲ５と組み合わせたＬＮＰ－ＩＤ３の評価を行った。簡潔には、マウス肝細胞癌腫Ｈ２２細胞（細胞（２×１０６）をＢａｌｂ／Ｃマウスの右後側腹部領域の皮下に接種した。ビヒクル対照、および４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３とＬＮＰ－ＡＲ５の組み合わせで、静脈内注射により週に２回動物を処置した。キャリパーを用いて２つの次元で３回、腫瘍体積を測定し、体積は式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５を用いて計算した、式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍の長さ（最長の腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍の幅（Ｌに垂直な最長の腫瘍寸法）である。１４日目の腫瘍サイズデータに基づいて、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を計算した。結果は、ＬＮＰ－ＩＤ３＋ＬＮＰ－ＡＲ５がビヒクルと比較した場合にＴＧＩを引き起こしたことを示す。ＴＧＩは４３．２８％で記録された。（図２５）。
実施例１９： ＩＤＯ－１活性の測定。
以下のプロトコルを使用してキヌレニンレベルを使用して、ＩＤＯ－１活性を間接的に測定した。簡潔には、ｈＩＤＯ１－ＨＥＫ２９３組換え細胞を一晩播種した。翌日、細胞を未処理の状態で放置したか、または１０ｕＭのＩＤ３、ＩＤ３－ＳＡもしくはＬＮＰ－ＩＤ３－ＳＡで２４時間処理した。ＩＤＯ１ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ＱｕｉｃｋＤｅｔｅｃｔ（商標）キット（ＰＢＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して４８０ｎｍでの吸収を分析することによるキヌレニンレベルの間接測定によってＩＤＯ－１活性を測定した。
結果は、未処理細胞が高レベルのＩＤＯ－１活性を示し、ＩＤ３、ＩＤ３－ＳＡおよびＬＮＰ－ＩＤ３－ＳＡによる処理がＩＤＯ－１活性を阻害したことを示す。これらの結果は、プロドラッグおよびリポソーム形態でのＩＤ３活性を確認する。（図２６）。
実施例２０： ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３固体－脂質ナノ粒子の合成および性質決定
別の実験では、乳化剤としてＭｏｌｉｗｏｌ ４８８（ポリビニルアルコール）を使用して、以下のプロトコルを使用して、ＩＤ３－ＡＲ５－ＴＲ５を含む固体－脂質ナノ粒子（「ＳＬＮＰ」）（ＳＬＮＰ－ＩＤ３－ＡＲ５－ＴＲ５と表記）を調製した。簡潔には、ＨＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、ＴＲ５の脂質原溶液をエタノール（２０ｍｇ／ｍｌ）中で別々に調製した。ＩＤ３プロドラッグ原溶液をアセトニトリル中で調製した（２０ｍｇ／ｍｌ）。５１．６：２７：７：２．４：７：５のモル比でのＨＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＡＲ５、ＴＲ５、ＩＤ３およびＤＳＰＥ－ＰＥＧの脂質混合物を一緒に混合し、次いでエタノールで希釈して、５ｍｇ／ｍｌの脂質濃度を得た。マイクロフルイダイザ中の加熱ブロックアタッチメントを使用して、この脂質混合物を５０℃で加熱した。同様に、４：１（水相：有機相、脂質混合物）の流量でマイクロフルイディクスカートリッジ（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を通過させる前に、２％Ｍｏｉｌｗｏｌ ４８８溶液を含有する水相も５０℃で予め加熱した。ＤＩ水に対してカットオフ約１２ＫＤａサイズの透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、少なくとも２４時間溶媒を除去した。溶媒の除去を最大化するために、２４時間の期間中に最低５回透析水を交換した。溶媒を除去した後、ＳＬＮＰを０．２ミクロンフィルター膜（酢酸セルロース）に通した。Ａｍｉｃｏｎ遠心濾過装置（カットオフサイズ１０ｋＤａ、３０００ｇ）を用いてＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＴＲ５－ＩＤ３を濃縮した。
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３－ＴＲ５固体－脂質ナノ粒子の性質を決定した。簡潔には、２ｍｌのＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３－ＴＲ５（１ｍｇ／ｍｌの濃度）を４面の透明プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図２７に示される結果は、ナノ粒子のＺａｖサイズが約１０６ｎｍであり、ＰＤＩは約０．１７１であったことを示す。
さらに、Ｍａｌｖｅｒｎ ｚｅｔａ ｓｅｉｚｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、水性分散液中のＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３－ＴＲ５固体－脂質ナノ粒子のゼータ電位を決定した。簡潔には、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒに利用可能な使い捨ての毛細管ゼータ電位セルの中に、およそ１ｍｌのナノ製剤（ＤＩ水中濃度約３ｍｇ／ｍｌ）を入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＳＬＮＰ－ＡＲ５－ＩＤ３－ＴＲ５のゼータ電位決定が約９．８７ｍＶであったことを示す（図２８）。
実施例２１： ＩＤＯプロドラッグを含む製剤化（Ｆｏｒｍｉｌａｔｅｄ）および／または共製剤化されたリポソームの使用によるヒト癌腫の処置のためのヒト臨床試験
腫瘍細胞中に特異的に蓄積し、ある特定の腫瘍および他の免疫障害および／または他の疾患の処置において使用される、ＩＤＯプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたリポソームを本発明に従って使用する。これらの適応症のそれぞれに関連して、２つの臨床的アプローチが首尾よく遂行される。
Ｉ．）補助的療法：補助的療法では、患者は、化学療法剤もしくは薬学的因子もしくは生物薬学的因子またはこれらの組み合わせと組み合わせてＩＤＯプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたリポソームで処置される。原発性がん標的は、ＩＤＯプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたリポソームの追加によって、標準的なプロトコルの下で処置される。プロトコルデザインは、原発性または転移性病変の腫瘍量の減少、無増悪生存期間の延長、全生存期間、患者の健康状態の改善、疾患安定化、ならびに標準化学療法およびその他の生物学的薬剤の通常用量を減少させる能力を含むがこれらに限定されない例によって評価される有効性に対処する。これらの投与量減少は、化学療法剤または生物学的薬剤の用量関連毒性を低減させることによって、追加のおよび／または長期の治療を可能にする。
ＩＩ．）単独療法：腫瘍の単独療法におけるＩＤＯプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたリポソームの使用に関して、ＩＤＯプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたリポソームは、化学療法剤または薬学的因子または生物学的因子なしで患者に投与される。一実施形態において、単独療法は、広範囲の転移性疾患を有する末期がん患者において臨床的に実施される。プロトコルデザインは、原発性または転移性病変の腫瘍量の減少、無増悪生存期間の延長、全生存期間、患者の健康状態の改善、疾患安定化、ならびに標準化学療法およびその他の生物学的薬剤の通常用量を減少させる能力を含むがこれらに限定されない例によって評価される有効性に対処する。
投与量
投与レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調整され得る。例えば、ＩＤＯプロドラッグを含有する単一の製剤化および／または共製剤化されたリポソームを投与しても、いくつかの分割された用量を経時的に投与しても、また、治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に減少または増加させてもよい。本明細書で使用される「投薬単位形態」は、処置されるべき哺乳動物対象のための単位投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体と共同して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投薬単位形態の仕様は、（ａ）ＩＤＯプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたリポソームの固有の特徴、（ｂ）併用化合物の個々の機構、存在する場合、（ｃ）達成されるべき特定の治療効果または予防効果、ならびに（ｄ）個体における感受性の処置のためにそのような化合物を配合する技術に固有の制限によって決定され、それらに直接依存する。
臨床開発計画（ＣＤＰ）
ＣＤＰは、補助的療法または単独療法に関連して、ＩＤＯプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたリポソームを使用する処置に従い、これを開発する。試験は、最初に安全性を実証し、その後、反復投与における有効性を確認する。試験は非盲検であり、ＩＤＯプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化されたリポソームを加えて、標準的な化学療法および／または現在の標準的な治療を比較する。理解されるように、患者の登録に関連して利用することができる１つの非限定的な基準は、当技術分野で公知の標準的な検出方法によって決定される腫瘍中でのＩＤＯ－１の発現である。
製剤化および／または共製剤化されたリポソーム、または本明細書に開示される実施形態のいずれもが、満足な薬理学的プロファイルおよび有望な生物薬学的特性、例えば毒物学的プロファイル、代謝および薬物動態特性、溶解性および透過性を有し得ると考えられる。適切な生物薬学的特性の決定、例えば、潜在的な毒性を決定するための細胞における細胞毒性またはある特定の標的もしくはチャネルの阻害の決定は、当業者の知識の範囲内であることが理解されよう。
本発明は、本発明の個々の局面の単一の例示として意図される本明細書に開示された実施形態によって範囲が限定されるべきではなく、機能的に等価なものはいずれも本発明の範囲内である。本明細書に記載されているものに加えて、本発明のモデル、方法、およびライフサイクル方法に対する様々な変更が、前述の説明および教示から当業者に自明となり、同様に本発明の範囲内に属することが意図される。そのような変更または他の実施形態は、本発明の真の範囲および精神から逸脱することなく実施することができる。
Figure 2023502182000025
Figure 2023502182000026
Figure 2023502182000027

Claims (20)

  1. ＩＤＯプロドラッグ組成物であって、前記ＩＤＯプロドラッグ組成物は、
    （ｉ）薬物部分と、
    （ｉｉ）脂質部分と、
    （ｉｉｉ）連結ユニット（「ＬＵ」）と
    を含み、前記薬物部分はＩＤＯアンタゴニストを含み、前記ＬＵは前記薬物部分を前記脂質部分とコンジュゲートする、ＩＤＯプロドラッグ組成物。
  2. 前記薬物部分がＩＤ３として示される化学構造を含む、請求項１に記載のＩＤＯプロドラッグ。
  3. 前記脂質部分がＣＨＥＭＳを含む、請求項１に記載のＩＤＯプロドラッグ。
  4. 前記脂質部分がステアリン酸を含む、請求項１に記載のＩＤＯプロドラッグ。
  5. ＩＤＯプロドラッグを含むリポソーム（ＬＰＮ）であって、前記リポソームが、ＬＵの切断後に活性なＩＤＯ阻害剤を放出する、リポソーム（ＬＰＮ）。
  6. 前記ＩＤＯプロドラッグがＩＤ３を含む、請求項５に記載のリポソーム。
  7. 前記ＩＤＯプロドラッグがＩＤ３を含み、ＴＲ３をさらに含む、請求項５に記載のリポソーム。
  8. 前記ＩＤＯプロドラッグがＩＤ３を含み、ＴＲ５をさらに含む、請求項５に記載のリポソーム。
  9. ＴＲ５がテルラトリモドを含む、請求項８に記載のリポソーム。
  10. 前記ＩＤＯプロドラッグがＩＤ３を含み、ＡＲ５をさらに含む、請求項５に記載のリポソーム。
  11. ＡＲ５がＡ２ａ受容体阻害剤を含む、請求項１０に記載のリポソーム。
  12. 前記リポソームが免疫調節剤とさらに共製剤化されており、前記免疫調節剤が、免疫原性細胞死誘導化学療法剤、ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤および／またはこれらのプロドラッグからなる群から選択される、請求項５に記載のリポソーム。
  13. 前記リポソームが、ＩＣＤ誘導化学療法剤とさらに共製剤化されており、前記ＩＣＤ誘導化学療法剤が、ＤＯＸ、ＭＴＯ、ＯＸＡ、ＣＰ、ボルテゾミブ、カルフィルジミブまたはパクリタキセルからなる群から選択される、請求項５に記載のリポソーム。
  14. ＤＯＸをさらに含む、請求項５に記載のリポソーム。
  15. ＭＴＯをさらに含む、請求項５に記載のリポソーム。
  16. ＤＯＸをさらに含む、請求項１３に記載のリポソーム。
  17. ＭＴＯをさらに含む、請求項１３に記載のリポソーム。
  18. がんに罹患しているかまたはがんと診断された対象を処置する方法であって、
    （ｉ）このような処置を必要とする対象に有効量のリポソームを投与することであって、前記リポソームはＩＤＯプロドラッグを含む、投与することと、
    （ｉｉ）その薬学的に許容され得る塩、
    を含む、方法。
  19. 前記ＩＤＯプロドラッグがＩＤ３を含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記がんが大腸がんである、請求項１８に記載の方法。
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