KR20220100904A - 암의 치료에 유용한 ido 길항제 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 조성물 및 그의 방법 - Google Patents

암의 치료에 유용한 ido 길항제 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 조성물 및 그의 방법 Download PDF

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남미 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

IDO 전구약물을 포함하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 및 리포솜의 제조 방법이 본원에 개시된다. IDO 전구약물 조성물은 약물 모이어티, 지질 모이어티, 및 연결 단위를 포함하며, IDO-1을 억제한다. IDO 전구약물은 리포솜으로 제제화 및/또는 공동-제제화되어, 표적화된 약물 전달 비히클을 이용함으로써 암, 면역 장애 및 다른 질환을 치료하는 방법을 제공할 수 있다.

Description

암의 치료에 유용한 IDO 길항제 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 조성물 및 그의 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2019년 11월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/974,086을 우선권 주장하며, 그의 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
연방 지원 연구 하에 이루어진 발명에 대한 권리의 진술
해당 없음.
기술분야
본원에 기재된 본 발명은 전구약물로부터의 활성 억제제의 방출 후에 인돌아민-피롤 2,3-디옥시게나제 (IDO) 효소를 억제하는 전구약물 조성물 및 이러한 전구약물을 포함하는 나노-제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 나노담체 (예를 들어 리포솜) 내에 제제화되고 인간에서 암 요법을 위한 비히클로서 사용되는 전구약물 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 암 및 기타 면역 장애 및 질환의 치료에 관한 것이다.
암은 전 세계적으로 관상동맥 질환 다음으로 사망의 두 번째 주된 원인이다. 매년 수백만 명의 사람들이 암으로 사망하고, 미국에서만 암으로 인해 1년에 50만명을 훨씬 초과한 사람들이 사망하며, 2017년에는 1,688,780명의 새로운 암 사례가 진단되었다 (미국 암 학회(American Cancer Society)). 심장 질환으로 인한 사망은 유의하게 줄어들고 있지만, 암에 기인한 사망은 일반적으로 상승하고 있다. 다음 세기의 초반에는, 의학적 발전이 현재 추세를 바꾸지 않는 한, 암이 사망의 주된 원인이 될 것으로 예측된다.
몇몇 암은 두드러지게 높은 사망률을 갖는다. 특히, 폐 (모든 암 사망의 18.4%), 유방 (모든 암 사망의 6.6%), 결장 (모든 암 사망의 9.2%), 간 (모든 암 사망의 8.2%) 및 위 (모든 암 사망의 8.2%)의 암종이 전 세계적으로 모든 연령의 남녀 모두에 있어서 암 사망의 주요 원인에 해당된다 (GLOBOCAN 2018). 이들 및 실제 모든 다른 암종은 원발성 종양으로부터 멀리 떨어진 부위로 전이된다는 공통적인 치사성 특징을 공유하며, 아주 소수의 예외를 제외하고는 전이성 질환은 치명적이다. 게다가, 심지어 초기에 원발성 암에서 생존한 암 환자에게 있어서도, 공통적인 경험에 따르면 그들의 삶이 급격하게 변화되는 것으로 나타났다. 많은 암 환자가 재발 또는 치료 실패의 가능성에 대한 인식으로 강한 불안을 경험한다. 많은 암 환자가 또한 치료 후 신체적 쇠약을 경험한다. 아울러, 많은 암 환자가 질환의 재발을 경험한다.
암 요법은 지난 수십 년에 걸쳐 개선되었고 생존율이 증가했지만, 암의 이질성은 여전히, 복수의 치료 양식을 이용하는 새로운 치료 전략을 요구한다. 이는 종종 표준 방사선요법 및/또는 화학요법으로 제한되는 해부학적 결정적 부위에서의 고형 종양 (예를 들어, 교모세포종, 두경부의 편평세포 암종 및 폐 선암종)을 치료하는 데에서 특히 그러하다. 그럼에도 불구하고, 이들 요법의 악영향은, 환자의 삶의 질을 저하시키는 심각한 부작용에 더하여, 국부적 재발, 원격 전이 및 제2 원발성 종양을 촉진하는 화학- 및 방사선 저항성이다.
인돌아민-피롤 2,3-디옥시게나제 (IDO 또는 INDO)는 인간에서 IDO1 유전자에 의해 코딩되는 헴-함유 효소이다. IDO는 키누레닌 경로를 통한 트립토판 이화작용의 제1 및 속도-제한 효소이며, 따라서 미생물 뿐만 아니라 T 세포의 성장을 늦출 수 있는 트립토판의 고갈을 유발한다. 추가적으로, IDO는 일부 대안적으로 활성화된 대식세포 및 다른 면역조절 세포에 의해 생산되는 면역조정 효소라는 점 (또한 많은 종양 및 만성 감염성 바이러스에 의한 면역 감독 전략으로서 사용됨)에서 면역 체크포인트 분자이다. IDO는 T 및 NK 세포를 억제하고, Treg 및 골수-유래 억제 세포를 생성 및 활성화시키고, 새로운 혈액 세포의 성장을 촉진하여 종양을 성장시키는 것으로 공지되어 있다 (혈관신생). IDO는 종양 미세환경에서의 L-트립토판의 고갈 및 이화 생성물 키누레닌의 생산에 의해 T-세포의 성장 및 생존을 선택적으로 손상시켜 종양 세포가 면역계를 회피하도록 한다. 광범위한 인간 암, 예컨대 전립선, 결장직장, 췌장, 자궁경부, 위, 난소, 두부, 폐 등은 인간 IDO (hIDO)를 과다발현한다. IDO는 T-세포 기능을 제한하고 면역 관용의 메카니즘에 관여하는 그의 능력을 통해 면역 조정에 연루되어 있음이 밝혀졌다. 최근 밝혀진 증거는, IDO가 종양 발생 동안 활성화되어 악성 세포가 면역계에 의한 근절을 회피하도록 돕는다는 것을 암시한다. 문헌 [MUNN, et al., Trends in Immunology, 37(3): pp. 193-207 (March 2016)] 및 [PENDERGRAST, et al., Cancer Immunol Immunother., 63(7): pp. 721-735 (July 2014)]을 참조한다.
추가로, 전구약물은 투여 후에 약리학적 활성 약물로 대사되는 (즉, 신체 내에서 전환되는) 의약 또는 화합물이다. 약물을 직접 투여하는 대신, 상응하는 전구약물을 사용하여 의약이 흡수, 분배, 대사 및/또는 배설되는 방법을 개선시킨다. 전구약물은 종종, 예를 들어 약물 자체가 위장관으로부터 불량하게 흡수되는 경우에 생체이용률을 개선시키도록 설계된다. 전구약물을 사용하여 약물이 그의 의도된 표적이 아닌 세포 또는 과정과 선택적으로 상호작용하는 방법을 개선시킬 수 있다. 이는, 중증의 의도되지 않은 바람직하지 못한 부작용을 가질 수 있는 화학요법과 같은 치료에서 특히 중요한, 약물의 유해하거나 의도하지 않은 효과를 감소시킨다. 따라서, 전구약물은 모 분자에서 바람직하지 않은 특성을 변경 또는 제거하기 위해 일시적 방식으로 사용되는 특화된 비-독성 보호기를 함유하는 약물로서 여겨질 수 있다.
마지막으로, 나노담체는 또 다른 물질, 예컨대 약물을 위한 수송체로서 사용되는 나노물질이다. 다수의 상이한 유형의 나노담체가 존재한다. 예를 들어, 나노담체는 중합체 접합체, 중합체성 나노입자, 지질-기반 담체, 및 덴드리머 등을 포함한다. 나노담체에 사용되는 상이한 유형의 나노물질(들)은 소수성 및 친수성 약물이 전신에 걸쳐 전달되도록 한다. 인체가 대부분 물을 함유하기 때문에, 인간에서 소수성 약물을 효과적으로 전달하는 능력은 나노담체의 주요한 치료 이익이다. 나노담체는 약물 전달 과정에서 부위-특이적 표적으로 약물을 전달할 수 있어 약물이 특정 기관 또는 세포에서는 전달되지만 다른 기관 또는 세포에서는 전달되지 않도록 할 수 있는 가능성을 나타낸다. 부위-특이성은 약물이 잘못된 부위로 전달되는 것을 방지하기 때문에 주요한 치료 이익이다. 추가로, 나노담체는 신체 곳곳의 건강하고 빠르게 성장하는 세포에 대한 화학요법의 유해하고 보다 넓은 규모의 독성을 감소시키는 것을 도울 수 있기 때문에 화학요법에 사용하기에 특히 유망하다. 화학요법 약물은 인간 세포에 극도로 독성일 수 있기 때문에, 이들이 신체의 다른 부분으로 방출되지 않으면서 종양에 전달되는 것이 중요하다.
상기로부터, 암 및 다른 면역 질환의 치료에서 새로운 치료 패러다임이 필요하다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 현대 나노담체 양식과 함께 신규 전구약물을 사용함으로써, 암의 치료, 특히 고형 종양인 암의 치료에서 보다 효과적인 치료(들), 감소된 부작용, 및 보다 큰 치료 유용성의 전반적인 목표와 함께 신규 질환 치료가 달성될 수 있다.
암 치료와 연관된 현재의 결핍을 고려하여, 본 발명의 목적은 나노담체 내에 캡슐화된 전구약물을 이용하여 암(들), 면역 장애 및 다른 질환을 치료하는 신규한 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 IDO 억제제 작용제, 지질 및 생물학적으로 절단가능한 링커를 포함하는 IDO 억제제 전구약물 ("IDO 전구약물") 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, IDO 전구약물을 포함하는 나노담체는 인간 질환, 예컨대 암, 예컨대 고형 종양 암 뿐만 아니라 다른 면역 장애를 치료하기 위한 전달 양식으로서 사용하기 위해 제제화된다. 특정 실시양태에서, 나노담체는 약물 전달 비히클 (즉, 리포솜) 내로 혼입될 수 있는 지질-이중층을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 리포솜은 콜레스테롤 헤미숙시네이트 ("CHEMS")를 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 리포솜은 스테아르산을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 (i) IDO 전구약물을 합성하는 단계; (ii) 본 발명의 IDO 전구약물을 본 발명의 나노담체 중에 제제화하는 단계; (iii) 나노담체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, IDO 억제제를 종양에 전달하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (i) IDO 전구약물을 합성하는 단계; (ii) 본 발명의 IDO 전구약물을 나노담체 중에 본 발명의 1종 이상의 추가의 면역 조정제와 공동-제제화하는 단계; 및 (iii) 나노담체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, IDO 억제제를 1종 이상의 추가의 면역 조정제와 함께 종양에 전달하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 면역 조정제는 면역원성-세포 사멸 유도 화학요법제, PD-1 효능제, 톨 수용체 효능제, STING 효능제, CTLA4 억제제 및/또는 그의 전구약물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 IDO 전구약물을 합성하는 방법을 교시한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 리포솜을 포함하나 이에 제한되지는 않는 나노담체 내에 IDO 전구약물을 제제화하는 방법을 교시한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 나노담체를 사용하여 인간에서 암(들), 면역 장애 및 다른 질환을 치료하는 방법을 교시한다.
도 1. 콜레스테롤 헤미숙시네이트 ("CHEMS")를 포함하는 보호된 ID3에 대한 일반적 화학적 합성.
도 2. ID3 전구약물 중간체에 대한 화학적 합성.
도 3. ID3 전구약물 중간체에 대한 화학적 합성.
도 4. 카르복실산 관능기를 갖는 IDO 억제제 전구약물 합성 반응식.
도 5. 알콜 관능기를 갖는 IDO 억제제 전구약물 합성 반응식.
도 6. 2급 아민, 아미드 또는 아닐린 관능기를 갖는 IDO 억제제 전구약물 합성 반응식.
도 7. 스테아르산을 포함하는 ID3 전구약물에 대한 화학적 합성.
도 8. 콜레스테롤 헤미숙시네이트 ("CHEMS")를 포함하는 ID3 전구약물에 대한 화학적 합성.
도 9. LNP-ID3 리포솜의 특징화.
도 10. LNP-ID3 리포솜의 특징화 (제타 전위).
도 11. LNP-AR5-ID3 리포솜의 특징화.
도 12. LNP-AR5-ID3 리포솜의 특징화 (제타 전위).
도 13. LNP-AR5-TR5-ID3 리포솜의 특징화.
도 14. LNP-AR5-TR5-ID3 리포솜의 특징화 (제타 전위).
도 15. LNP-ID3-NK1 리포솜의 특징화.
도 16. LNP-ID3-NK1 리포솜의 특징화 (제타 전위).
도 17. LNP-ID3-NK1-MTO 리포솜의 특징화.
도 18. LNP-ID3-NK1-MTO 리포솜의 특징화 (제타 전위).
도 19. 생체내 B16F10 세포를 사용한 다른 리포솜(들)과 조합된 LNP-ID3의 종양 억제.
도 20. 생체내 B16F10 세포를 사용한 LNP-AR5와 조합된 LNP-ID3의 종양 억제.
도 21. 생체내 B16F10 세포를 사용한 LNP-ID3-NK1의 종양 억제.
도 22. 생체내 CT26 세포를 사용한 LNP-ID3 및 LNP-ID3-NK1의 종양 억제.
도 23. 생체내 CT26 세포를 사용한 LNP-ID3의 종양 억제.
도 24. 생체내 MC-38 세포를 사용한 LNP-ID3의 종양 억제.
도 25. 생체내 H22 세포를 사용한 LNP-AR5와 조합된 LNP-ID3의 종양 억제
도 26. IDO-1 활성의 측정.
도 27. SLNP-ID3-AR5-TR5의 특징화.
도 28. SLNP-ID3-AR5-TR5의 특징화 (제타 전위).
섹션의 개요
I.) 정의
II.) 전구약물
III.) 화학적 화합물
IV.) 지질
V.) 연결 단위(들) ("LU")
VI.) 나노담체
VII.) 리포솜
VIII.) 제약 제제
IX.) 조합 요법
X.) 전구약물을 포함하는 리포솜을 세포에 전달하는 방법
XI.) 암(들) 및 다른 면역 장애(들)을 치료하는 방법
XII.) 키트/제조 물품
I.) 정의:
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술분야의 용어, 표기 및 기타 과학 용어 또는 전문용어는, 문맥상 달리 명확하게 지시되지 않는 한, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보편적으로 이해되는 의미를 갖도록 의도된다. 일부 경우에, 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 용어가 그 의미를 명료하게 하고/하거나 용이하게 참조하기 위해 본원에 정의되며, 이러한 정의를 본원에 포함시키는 것이 반드시 관련 기술분야에서 일반적으로 이해되고 있는 것과 비교하여 실질적인 차이를 나타내는 것으로는 간주되지 않아야 한다.
상표명이 본원에서 사용될 때, 상표명에 대한 언급은 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 제품 제제, 제네릭 약물, 및 상표명 제품의 활성 제약 성분(들)을 또한 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "약"은, 크기 (즉, 직경), 중량, 농도 또는 백분율의 값 또는 양을 지칭하는 경우에, 명시된 양으로부터 한 예에서 ±20% 또는 ±10%, 또 다른 예에서 ±5%, 또 다른 예에서 ±1%, 및 또 다른 예에서 ±0.1%의 변동을 포괄하는 것으로 의도되며, 이는 이러한 변동이 개시된 방법을 수행하는데 적절하기 때문이다.
본원에 사용된 용어 "및/또는"은 실체의 목록과 관련하여 사용되는 경우에, 실체가 단독으로 또는 조합되어 존재하는 것을 지칭한다. 따라서, 예를 들어 어구 "A, B, C 및/또는 D"는 개별적으로 A, B, C 및 D를 포함하지만, 또한 A, B, C 및 D의 임의의 및 모든 조합 및 하위 조합을 포함한다.
경계값에 의해 본원에 언급된 수치 범위는 그 범위 내에 포함된 모든 수 및 분수를 포함한다 (예를 들어 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.90, 4 및 5를 포함하나 이에 제한되지는 않음).
본원에 사용된 어구 "본질적으로 이루어진"은 청구범위의 범주를 명시된 물질 또는 단계, 또한 청구된 대상의 기본적인 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들로 제한한다.
용어 "진행성 암", "국소적 진행성 암", "진행성 질환" 및 "국소적 진행성 질환"은, 관련 조직 캡슐을 통해 확장된 암을 의미하며, 미국 비뇨기와 협회(American Urological Association; AUA) 시스템 하의 단계 C 질환, 위트모어-주잇(Whitmore-Jewett) 시스템 하의 단계 C1-C2 질환, 및 TNM (종양, 결절, 전이) 시스템 하의 단계 T3-T4 및 N+ 질환을 포함하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 국소적 진행성 질환이 있는 환자에게는 수술이 권장되지 않으며, 이들 환자는 임상적으로 국재화된 (기관-한정된) 암에 걸린 환자와 비교해서 실질적으로 덜 바람직한 결과를 보인다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 C1-C20 포함, 선형 (즉, "직쇄"), 분지형 또는 시클릭, 포화 또는 적어도 부분적으로 및 일부 경우에 불포화 (즉, 알케닐 및 알키닐) 탄화수소 쇄, 예컨대 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 부타디에닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐 및 알레닐 기를 지칭할 수 있다. "분지형"은 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 알킬 기를 지칭한다. "저급 알킬"은 1 내지 약 8개의 탄소 원자 (즉, C1-C8 알킬), 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. "고급 알킬"은 약 10 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, "알킬"은 특히 C1-C8 직쇄 알킬을 지칭한다. 다른 실시양태에서, "알킬"은 특히 C1-8분지쇄 알킬을 지칭한다.
알킬기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 알킬 기 치환기로 임의로 치환될 수 있다 ("치환된 알킬"). 용어 "알킬 기 치환기"는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 아릴아미노, 아실, 히드록실, 아릴옥실, 알콕실, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬옥실, 아랄킬티오, 카르복실, 알콕시카르보닐, 옥소 및 시클로알킬을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 알킬 쇄를 따라 1개 이상의 산소, 황 또는 치환 또는 비치환된 질소 원자가 임의로 삽입될 수 있으며, 여기서 질소 치환기는 수소, 저급 알킬 (본원에서 "알킬아미노알킬"로 또한 지칭됨) 또는 아릴이다.
따라서, 본원에 사용된 용어 "치환된 알킬"은 알킬 기의 1개 이상의 원자 또는 관능기가 또 다른 원자 또는 관능기, 예컨대 예를 들어 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 히드록실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 술페이트 및 메르캅토로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리, 또는 함께 융합되거나, 공유 결합되거나 또는 비제한적으로 메틸렌 또는 에틸렌 모이어티와 같은 공통 기에 연결된 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭한다. 공통 연결기는 또한 벤조페논에서와 같이 카르보닐, 또는 디페닐에테르에서와 같이 산소, 또는 디페닐아민에서와 같이 질소일 수 있다. 용어 "아릴"은 특히 헤테로시클릭 방향족 화합물을 포함한다. 방향족 고리(들)는 특히 페닐, 나프틸, 비페닐, 디페닐에테르, 디페닐아민 및 벤조페논을 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 용어 "아릴"은 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자, 예를 들어 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 방향족을 의미하며, 5- 및 6-원 방향족 및 헤테로방향족 고리를 포함한다. 아릴 기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 아릴 기 치환기로 임의로 치환될 수 있고 ("치환된 아릴"), 여기서 "아릴 기 치환기"는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 아르알킬옥실, 카르복실, 아실, 할로, 니트로, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 아실옥실, 아실아미노, 아로일아미노, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴티오, 알킬티오, 알킬렌 및 -NR'R" (여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 아르알킬일 수 있음)를 포함한다. 아릴 기의 구체적인 예는 시클로펜타디에닐, 페닐, 푸란, 티오펜, 피롤, 피란, 피리딘, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피라졸, 피라진, 트리아진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 카르바졸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 고리 구조의 백본에 1개 이상의 비-탄소 원자 (예를 들어, O, N, S, Se 등)를 함유하는 아릴 기를 지칭한다. 질소-함유 헤테로아릴 모이어티는 피리딘, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피라졸, 피라진, 트리아진, 피리미딘 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "항암 약물", "화학요법제" 및 "항암 전구약물"은 암을 치료 (즉, 암 세포를 사멸시키거나, 암 세포의 증식을 억제하거나, 또는 암과 관련된 증상을 치료)할 수 있는 것으로 공지되거나 또는 그러할 것으로 예상되는 약물 (즉, 화학적 화합물) 또는 전구약물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 용어 "화학요법제"는 암을 치료하는데 사용되고/거나 세포독성 능력을 갖는 비-PS 분자를 지칭한다. 보다 전통적인 또는 통상적인 화학요법제는 작용 메카니즘에 의해 또는 화학적 화합물 부류에 의해 기재될 수 있으며, 알킬화제 (예를 들어, 멜팔란), 안트라시클린 (예를 들어, 독소루비신), 세포골격 파괴제 (예를 들어, 파클리탁셀), 에포틸론, 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예를 들어, 보리노스타트), 토포이소머라제 I 또는 II의 억제제 (예를 들어, 이리노테칸 또는 에토포시드), 키나제 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), 뉴클레오티드 유사체 또는 그의 전구체 (예를 들어, 메토트렉세이트), 펩티드 항생제 (예를 들어, 블레오마이신), 백금 기반 작용제 (예를 들어, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴), 레티노이드 (예를 들어, 트레티노인) 및 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
"아르알킬"은 알킬 및/또는 아릴 모이어티가 임의로 치환된 -알킬-아릴 기를 지칭한다.
"알킬렌"은 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 2가 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬렌 기는 직쇄형, 분지형 또는 시클릭일 수 있다. 알킬렌 기는 또한 임의로 불포화되고/거나 1개 이상의 "알킬 기 치환기"로 치환될 수 있다. 알킬렌 기를 따라 1개 이상의 산소, 황 또는 치환 또는 비치환된 질소 원자 (본원에서 "알킬아미노알킬"로 또한 지칭됨)가 임의로 삽입될 수 있으며, 여기서 질소 치환기는 이전에 기재된 바와 같은 알킬이다. 예시적인 알킬렌 기는 메틸렌 (-CH2-); 에틸렌 (-CH2-CH2-); 프로필렌 (-(CH2)3-); 시클로헥실렌 (-C6H10-); -CH=CH-CH=CH-; -CH=CH-CH2-; -(CH2)q-N(R)-(CH2)- (여기서, 각각의 q는 0 내지 약 20의 정수, 예를 들어, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이고, R은 수소 또는 저급 알킬임); 메틸렌디옥실 (-0-CH2-0-); 및 에틸렌디옥실 (-0-(CH2)2-0-)을 포함한다. 알킬렌기는 약 2 내지 약 3개의 탄소 원자를 가질 수 있으며 추가로 6-20개의 탄소를 가질 수 있다.
용어 "아릴렌"은 2가 방향족 기, 예를 들어 2가 페닐 또는 나프틸 기를 지칭한다. 아릴렌 기는 1개 이상의 아릴 기 치환기로 임의로 치환될 수 있고/거나 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
용어 "아미노"는 기 -N(R)2을 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬이다. 용어 "아미노알킬" 및 "알킬아미노"는 기 -N(R)2를 지칭할 수 있으며, 여기서 각각의 R은 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고, 여기서 적어도 1개의 R은 알킬 또는 치환된 알킬이다. "아릴아민" 및 "아미노아릴"은 기 -N(R)2를 지칭하며, 여기서 각각의 R은 H, 아릴 또는 치환된 아릴이고, 적어도 1개의 R은 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들어 아닐린 (즉, -NHC6H5)이다.
"생체반응성 나노물질"은 생물학적 반응을 유도하거나 촉매하는 조작된 생체물질을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 나노물질은 조성, 크기, 형상, 종횡비, 용해, 전자, 산화환원, 표면 디스플레이, 표면 코팅, 소수성, 친수성, 원자적으로 얇은 나노시트 또는 관능화된 표면 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특성에 의해 반응을 유도하여 다양한 나노/바이오 계면에서의 생물학적 반응을 촉매한다. 특정 실시양태에서, 생체반응성 나노물질은 세포 (예를 들어, 종양 세포)에서 IDO-1 생물학적 반응을 억제하고/거나 "위험 신호"의 전달 및 아주반트 효과를 통해 선천성 면역계를 활성화시키는 능력을 갖는다.
"벌크" (일명 약물 물질)는 분배를 위한 최종 용기에 충전되지 않은 약물 물질 또는 약물 제품을 의미한다. 최종 제제화된 벌크는 일반적으로, 제제화되고 충전 전에 저장 또는 유지되는 약물 제품을 지칭한다. 약물 물질은 약물 제품으로의 제제화 전에 "벌크" 또는 "농축 벌크"로서 저장 또는 유지될 수 있다.
용어 "카르복실레이트" 및 "카르복실산"은 각각 기 -C(=O)O- 및 -C(=O)OH를 지칭할 수 있다. 용어 "카르복실"은 또한 -C(=O)OH 기를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "접합체" 및 "접합된"은 2종 이상의 성분 (예를 들어, 화학적 화합물, 중합체, 생체분자, 입자 등)의 서로에 대한 부착 (예를 들어, 공유 부착)을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 접합체는 2가 링커 모이어티 (예를 들어, 임의로 치환된 알킬렌 또는 아릴렌)를 통해 공유 연결된 2개의 상이한 화학적 화합물로부터 유래된 1가 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는, 전구약물이 특정한 생리학적 환경 또는 효소 (예를 들어, 에스테라제)에 노출되는 경우에 링커 내의 1개 이상의 결합이 파괴되도록 1개 이상의 생분해성 결합을 함유할 수 있다.
용어 "화합물"은 화학적 화합물 (예를 들어, 전구약물) 그 자체 뿐만 아니라, 제외되어야 하는 것으로 명확하게 언급하거나 언급하지 않은 지의 여부에 관계 없이 달리 문맥상 명백히 나타내지 않는 한 하기를 지칭하고 포괄한다: 화합물의 비결정질 및 결정질 형태 (예컨대 다형체 형태, 여기서 이들 형태는 단리 상태이거나 혼합물의 일부일 수 있음); 화합물의 유리 산 및 유리 염기 형태 (전형적으로, 본원에 제공된 구조로 제시된 형태임); 화합물의 이성질체 (이는 광학 이성질체 및 호변이성질체성 이성질체를 지칭하고, 여기서 광학 이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 키랄 이성질체 및 비-키랄 이성질체를 포함하고, 광학 이성질체는 단리된 광학 이성질체 뿐만 아니라, 라세미체 및 비-라세미체 혼합물을 포함한 광학 이성질체의 혼합물을 포함하고; 여기서 이성질체는 단리된 형태이거나 또는 1종 이상의 다른 이성질체와의 혼합물일 수 있음); 화합물의 동위원소 (예컨대 중수소- 및 삼중수소-함유 화합물 및 치료- 및 진단-효과적인 방사성동위원소를 비롯한 방사성동위원소를 함유하는 화합물); 화합물의 다량체 형태 (예컨대 이량체, 삼량체 등의 형태); 화합물의 염 (바람직하게는 제약상 허용되는 염, 예컨대 산 부가염 및 염기 부가염, 유기 반대이온 및 무기 반대이온을 갖는 염, 및 쯔비터이온성 형태 포함, 여기서 화합물이 2개 이상의 반대이온과 회합되는 경우 2개 이상의 반대이온은 동일하거나 상이할 수 있음); 및 화합물의 용매화물 (예컨대 유기 용매화물 및 무기 용매화물을 포함한 반용매화물, 1용매화물, 2용매화물 등, 상기 무기 용매화물은 수화물을 포함함; 화합물이 2개 이상의 용매 분자와 회합된 경우 2개 이상의 용매 분자는 동일하거나 상이할 수 있음). 일부 예에서, 본원에서 본 발명의 화합물에 대한 언급은 상기 형태 중 하나 또는 그 중의 형태, 예를 들어 염 및/또는 용매화물에 대한 명백한 언급을 포함할 것이지만; 이러한 언급은 단지 강조를 위한 것이고, 상기 확인된 바와 같은 상기 형태 중 다른 것을 배제하는 것으로 해석되어서는 안된다.
"약물 제품"은, 반드시는 아니지만 일반적으로 불활성 성분과 회합된 활성 약물 성분을 함유하는 최종 제제 (즉, IDO 억제제 전구약물을 함유하는 리포솜)를 의미한다. 상기 용어는 또한 활성 성분을 함유하지 않지만 위약으로서 사용되도록 의도된 완성된 투여 형태를 포함한다.
용어 "디술피드"는 -S-S- 기를 지칭할 수 있다.
용어 "빈 소포"는 로딩되지 않는 지질 소포 그 자체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 적어도 1개의 -OH 히드록실 기가 -O-알킬 (알콕시) 또는 O-아릴 (아릴옥시) 기에 의해 대체된 산 (유기 또는 무기)으로부터 유도된 화학적 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "에스테라제"는 에스테르를 산 및 알콜로 분할하는 히드롤라제 효소이다.
"부형제"는 백신과 같은 약물에서 활성 성분을 위한 담체로서 사용되는 불활성 물질을 의미한다. 부형제는 또한 때때로, 편리하고 정확한 투여량을 가능하게 하기 위해 매우 강력한 활성 성분을 갖는 제제를 증량시키는데 사용된다. 부형제의 예는 부착방지제, 결합제, 코팅, 붕해제, 충전제, 희석제, 향미제, 착색제, 윤활제 및 보존제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로", "할라이드" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 기를 가리킨다.
용어 "히드록실" 및 "히드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "억제하다" 또는 "억제"는 측정가능한 양으로 감소시키거나, 또는 완전히 억제함을 의미한다.
본 개시내용의 문맥에서 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "리간드"는 일반적으로, 상호작용하는, 예를 들어 어떤 방식으로든 또 다른 종과 결합하는 분자 또는 이온과 같은 종을 지칭한다. 문헌 [Martell, A. E., and Hancock, R. P., Metal Complexes in Aqueous Solutions, Plenum: New York (1996)]을 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "지질"은 극성 용매에 불용성인 자연 발생 (유기) 화합물의 부류를 지칭한다. 본 개시내용의 문맥에서, 지질은 통상적인 지질, 인지질, 콜레스테롤, PEG 및 리간드의 부착을 위한 화학적으로 관능화된 지질 등을 지칭한다.
용어 "지질 이중층" 또는 "LB"는, 탄화수소 꼬리가 안쪽으로 향하여 연속적인 비-극성 상을 형성하는 배향된 양친매성 지질 분자의 임의의 이중층을 지칭한다.
용어(들) "리포솜" 또는 "지질 소포" 또는 "소포"는 통상적으로 정의된 바와 같이 지질 이중층에 의해 둘러싸인 수성 구획을 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용된다 (문헌 [Stryer (1981) Biochemistry, 2d Edition, W. H. Freeman & Co., p. 213] 참조).
용어 "포유동물"은 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말 및 인간을 포함한 포유동물로서 분류된 임의의 유기체를 지칭한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 포유동물은 마우스이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
용어 "메르캅토" 또는 "티올"은 -SH 기를 지칭한다.
용어 "전이성 암" 및 "전이성 질환"은 국부 림프절 또는 원위 부위로 확산된 암을 의미하고, AUA 시스템 하의 단계 D 질환 및 TNM 시스템 하의 단계 TxNxM+를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "나노담체", "나노입자" 및 "나노입자 약물 담체"는 상호교환가능하게 사용되고, 수성, 고체 또는 중합체성 내부 코어를 갖는 나노구조를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 나노담체는 다공성 입자 코어를 감싸는 (또는 둘러싸거나 뒤덮는) 지질 이중층을 포함한다. 특정 실시양태에서, 나노담체는 리포솜, 지질 나노입자 ("LNP") 또는 고체-지질 나노입자 ("SLNP")이다.
용어 "나노규모 입자", "나노물질", "나노담체" 및 "나노입자"는 약 1,000 nm 미만의 치수 (예를 들어, 길이, 폭, 직경 등)를 갖는 적어도 하나의 영역을 갖는 구조를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치수는 더 작다 (예를 들어, 약 500 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 125 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 80 nm 미만, 약 70 nm 미만, 약 60 nm 미만, 약 50 nm 미만, 약 40 nm 미만, 약 30 nm 미만 또는 심지어 약 20 nm 미만). 일부 실시양태에서, 치수는 약 20 nm 내지 약 250 nm (예를 들어, 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 또는 250 nm)이다.
용어 "나노소포"는 약 20 nm, 또는 약 30 nm, 또는 약 40 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 500 nm, 또는 약 400 nm, 또는 약 300 nm, 또는 약 200 nm, 또는 약 150 nm, 또는 약 100 nm, 또는 약 80 nm 범위의 직경 (또는 평균 직경을 갖는 소포의 집단)을 갖는 "지질 소포"를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 나노소포는 약 40 nm 내지 약 80 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 70 nm 범위의 직경을 갖는다.
"제약상 허용되는"은 비독성, 불활성 및/또는 인간 또는 다른 포유동물과 생리학적으로 상용성인 조성물을 지칭한다.
"제약 제제화"는 상이한 화학 물질들을 순수한 약물 물질로 조합하여 최종 약물 제품을 제조하는 공정을 의미한다.
용어 "포스포네이트"는 -P(=O)(OR)2 기를 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 아릴, 또는 음전하 (즉, 산소 원자에 결합하여 존재하는 R 기가 실질적으로 없어 결과적으로 산소 원자 상에 비공유 전자 쌍이 존재함)일 수 있다. 따라서, 또 다른 방식으로 설명하자면, 각각의 R은 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우에 H, 알킬, 아르알킬 또는 아릴로부터 선택된다.
용어 "포스페이트"는 -OP(=O)(OR')2기를 지칭하며, 여기서 R'는 H 또는 음전하이다.
용어 "전구약물"은 투여 후에 약리학적 활성 약물로 대사되는 의약 또는 화합물을 의미한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 본 발명의 전구약물은 3종의 성분을 포함한다: (i) 약물 모이어티; (ii) 지질 모이어티; 및 (iii) 연결 단위 ("LU").
용어 "IDO 전구약물"은 약물 모이어티가 IDO 억제제를 포함하는 본 발명의 전구약물을 의미한다.
용어 "피롤리피드"는 지질 및 포르피린, 포르피린 유도체 또는 포르피린 유사체의 접합체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 피롤리피드는 포르피린 또는 그의 유도체 또는 유사체가 지질 측쇄에 공유 부착된 지질 접합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0127763을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "특이적", "특이적으로 결합한다" 및 "특이적으로 결합하다"는 표적 IDO-1에 대한 본 발명의 나노담체의 선택적 결합을 지칭한다.
용어 "지지된 지질 이중층"은 다공성 입자 코어를 둘러싸는 지질 이중층을 의미한다. 본 개시내용에서 기재된 바와 같이 이러한 정의가 언급되는 것은 지질 이중층이 표면 상에 위치하고 다공성 입자 코어에 의해 지지되기 때문이다. 특정 실시양태에서, 지질 이중층은 약 6 nm 내지 약 7 nm 범위의 두께를 가질 수 있으며, 이는 소수성 코어의 3-4 nm 두께 + 수화된 친수성 헤드 기 층 (각각 약 0.9 nm) + 각각 약 0.3 nm의 2개의 부분적으로 수화된 영역을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 리포솜을 둘러싸는 지질 이중층은 IDO 억제제를 효과적으로 감싸고 밀봉하는 연속 이중층 또는 실질적 연속 이중층을 포함한다.
용어 "티오알킬"은 기 -SR을 지칭할 수 있으며, 여기서 R은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다. 유사하게, 용어 "티오아르알킬" 및 "티오아릴"은 R이 각각 아르알킬 및 아릴인 -SR 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "치료하기 위한" 또는 "치료적" 및 문법적으로 관련된 용어는, 연장된 생존, 보다 적은 이환율, 및/또는 대안적인 치료 양식의 부산물인 부작용의 경감과 같은 질환의 임의의 결과에 대한 임의의 개선을 지칭하며; 관련 기술분야에서 쉽게 인지되는 바와 같이, 질환의 완전한 근절이 바람직하지만, 치료 행위에 대한 필수 요건은 아니다.
용어 "치료 유효량"은 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 전구약물, 나노-캡슐화된 전구약물 또는 제약 작용제의 양을 지칭한다.
용어 "비지지된 지질 이중층"은 지질 소포 또는 리포솜 내의 비코팅된 지질 이중층을 의미한다.
II.) 전구약물
본 개시내용에 제시된 바와 같이 본 발명의 목적을 위해, 적합한 전구약물은 본 발명의 약물 모이어티 (약물 모이어티 표제의 섹션 참조)를 본 개시내용의 LU (연결 단위 표제의 섹션 참조)를 통해 본 발명의 지질 모이어티 (지질 표제의 섹션 참조)에 접합시킴으로써 형성된다. 본 개시내용의 목적을 위해, IDO 전구약물의 형성은 여러 전략을 이용할 수 있다. (예를 들어, 도 4, 도 5 및 도 6 참조).
따라서, 일부 실시양태에서, 전구약물은 본 개시내용의 IDO 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이다.
한 실시양태에서, 전구약물은 화학식 I로 표시되는 하기 화학 구조를 포함한다:
Figure pct00001
여기서, 화학식 I의 예시적인 실시양태에서:
X1 = Cl, F, CN이고;
X2 = H, F이고;
A, B = H, CH3이고;
따라서, 한 실시양태에서, 전구약물은 화학식 I의 IDO 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이다.
한 실시양태에서, 전구약물은 도 4에 제시된 IDO 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이다.
한 실시양태에서, 전구약물은 도 5에 제시된 IDO 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이다.
한 실시양태에서, 전구약물은 도 6에 제시된 IDO 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이다.
추가 실시양태에서, IDO 전구약물은 본 개시내용의 지질을 포함하는 약물-지질 모이어티이다.
추가 실시양태에서, IDO 전구약물은 지질이 CHEMS인 약물-지질 모이어티이다.
추가 실시양태에서, IDO 전구약물은 본 개시내용의 LU를 포함하는 약물-지질 모이어티이다.
추가 실시양태에서, IDO 전구약물은 LU가 히드로메틸카르바메이트 링커인 약물-지질 모이어티이다.
추가 실시양태에서, 전구약물은 본 발명의 IDO 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이고, 여기서 IDO 억제제는 화학 조성물(들) ID3을 포함한다.
추가 실시양태에서, 전구약물은 본 발명의 IDO 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이고, 여기서 IDO 억제제는 ID3을 포함하고 CHEMS를 추가로 포함한다.
추가 실시양태에서, 전구약물은 본 발명의 IDO 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이고, 여기서 IDO 억제제는 ID3을 포함하고 스테아르산을 추가로 포함한다.
추가 실시양태에서, 전구약물은 본 발명의 IDO 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이고, 여기서 IDO 억제제는 ID3을 포함하고 CHEMS를 추가로 포함하고, LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이다.
추가 실시양태에서, 전구약물은 본 발명의 IDO 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이고, 여기서 IDO 억제제는 ID3을 포함하고 스테아르산을 추가로 포함하고, LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이다.
추가 실시양태에서, 전구약물은 본 발명의 IDO 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이고, 여기서 IDO 억제제는 ID3을 포함하고, 하기 구조를 갖는 스테아르산을 추가로 포함한다:
Figure pct00002
추가 실시양태에서, 전구약물은 본 발명의 IDO 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이고, 여기서 IDO 억제제는 ID3을 포함하고, 하기 구조를 갖는 콜레스테롤 헤미숙시네이트를 추가로 포함한다:
Figure pct00003
본 개시내용의 추가의 실시양태에서, 대상은 지질-접합된 치료제 모 약물을 포함하는 IDO 억제제 전구약물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 전구약물은 (a) 1가 약물 모이어티, (b) 1가 지질 모이어티, 및 (c) 생체내에서 분해될 연결 단위, 예컨대 디술피드 결합을 포함하는 2가 링커 모이어티를 포함하고, 여기서 1가 약물 모이어티 및 1가 지질 모이어티는 링커를 통해 연결된다 (예를 들어, 공유 연결된다). 1가 약물 모이어티 및 1가 지질 모이어티는 각각 화학적 화합물 및 지질의 1가 유도체일 수 있다. 예를 들어, 1가 유도체는 히드록실, 티올, 아미노 또는 카르복실산 기를 포함하는 화학적 화합물 또는 지질의 탈양성자화된 유도체일 수 있다.
본 개시내용의 추가 실시양태에서, 대상은 지질-접합된 치료제 모 약물을 포함하는 IDO 억제제 전구약물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 전구약물은 (a) 2가 약물 모이어티, (b) 2가 지질 모이어티, 및 (c) 생체내에서 분해될 연결을 포함하는 2가 링커 모이어티를 포함하고, 여기서 2가 약물 모이어티 및 2가 지질 모이어티는 링커를 통해 연결된다 (예를 들어, 공유 연결된다). 2가 약물 모이어티 및 2가 지질 모이어티는 각각 화학적 화합물 및 지질의 2가 유도체일 수 있다. 예를 들어, 2가 유도체는 히드록실, 티올, 아미노 또는 카르복실산 기를 포함하는 화학적 화합물 또는 지질의 탈양성자화된 유도체일 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 본 발명의 기능 및 목적을 변경시키지 않으면서 개시된 실시양태에 대한 변경 및 변형을 인지하고 수행할 수 있을 것이다. 이러한 변경 및 변형은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
III.) 약물 모이어티
본 발명의 또 다른 측면은 ID3으로 나타낸 하기 화학식(들)을 갖는 신규 IDO 전구약물 화합물(들)을 제공한다.
통상의 기술자는 화합물이 IDO 억제제로서 유용하다는 것 (예를 들어 IDO-1을 억제함)을 인지할 것이다. 간략한 배경기술로서, IDO-1은 T-세포 기능을 제한하고 면역 관용의 메카니즘에 관여하는 그의 능력을 통해 면역 조정에 연루되어 있음이 밝혀졌다. 문헌 [MUNN, et al., Trends in Immuology, 34(3) pp. 137-143 (2012)]을 참조한다. 최근 밝혀진 증거는, IDO가 종양 발생 동안 활성화되어 악성 세포가 면역계에 의한 근절을 회피하도록 돕는다는 것을 암시한다. 마우스에서, IDO는 임신 중 면역 관용에서 정상 면역 체크포인트 기능을 가지며, 모체의 면역계를 억제한다. 문헌 [YU, et al., Cellular Physiology and Biochemistry, 49(1): pp. 134-143 (2018)]을 참조한다. 연구는 일부 종양, 예컨대 난소암, 결장직장암, 및 자궁내막암, 및 식도암에서의 IDO의 과다발현이 보다 빠른 사망과 상관관계가 있는 반면, 신장암 및 간암에서는 보다 나은 결과와 상관관계가 있는 것으로 보인다는 것을 제시하였다. Id.
상기에 기초하여, 본 개시내용은 IDO 억제제의 부류를 기재한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 약물 모이어티는 하기 화학 구조 (ID3으로 표시됨)를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00004
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 본 발명의 기능 및 목적을 변경시키지 않으면서 개시된 실시양태에 대한 변경 및 변형을 인지하고 수행할 수 있을 것이다. 이러한 변경 및 변형은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
IV.) 지질
일반적으로 말하자면 본 개시내용의 목적상, 용어 "지질"은 그의 가장 넓은 의미로 사용되고, 인지질 / 지방산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 지질의 여러 하위-카테고리를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 인지질은 모든 세포 막의 주요 성분인 지질의 부류를 나타낸다. 인지질은 그의 친양쪽성 특징으로 인해 지질 이중층을 형성할 수 있다. 인지질 분자의 구조는 일반적으로 2개의 소수성 지방산 "꼬리" 및 단순한 유기 분자, 예컨대 콜린, 에탄올아민 또는 세린으로 변형될 수 있는 포스페이트 기로 이루어진 친수성 "머리"로 이루어진다. 이들 두 성분은 보통 글리세롤 분자에 의해 함께 연결된다. 본 발명의 인지질 / 지방산(들)의 대표적인 목록은 표 III에 제시된다.
간략한 배경기술로서, 가장 근본적인 수준에서, 리포솜의 특성은 그의 조성 내의 다양한 지질 종 사이의 미묘한 물리화학적 상호작용에 의존한다. 개별 지질은 조합되어 이중층을 비롯한 무수한 상위구조를 형성할 수 있고, 이중층 특성은 약물 방출 및 막 안정성을 조정하도록 조정될 수 있다. 단순화된 이중층 모델에서, 아실 쇄 길이는 이중층 두께 및 상 전이 온도 (Tm)를 좌우하고, 아실 쇄 포화는 이중층 유동성을 제어하고, 헤드기 상호작용은 지질간 및 지질내 분자력에 영향을 미친다. 리포솜 거동은 합성 지질, 예컨대 지질 전구약물, 융합생성 지질 및 관능화가능한 지질을 이중층 내로 혼입시킴으로써 조정될 수 있다. 문헌 [KOHLI, et al., J. Control Release, 0: pp. 274-287 (Sept. 28, 2014)]을 참조한다.
본 개시내용의 한 실시양태에서, IDO 전구약물은 1가 지질 모이어티를 포함한다.
한 실시양태에서, IDO 전구약물은 2가 지질 모이어티를 포함한다.
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 콜레스테롤을 포함한다:
Figure pct00005
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 DPPG를 포함한다:
Figure pct00006
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 DMPG를 포함한다:
Figure pct00007
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 Lyso PC를 포함한다:
Figure pct00008
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 (Δ9-시스) PG를 포함한다:
Figure pct00009
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 Soy Lyso PC를 포함한다:
Figure pct00010
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 PG를 포함한다:
Figure pct00011
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 C16 PEG2000 세라미드를 포함한다:
Figure pct00012
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 콜레스테롤 헤미숙시네이트 ("CHEMS")를 포함한다:
Figure pct00013
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 스테아르산을 포함한다:
Figure pct00014
참조로, 본원에 개시된 지질의 화학식 및 약어(들)의 완전한 목록은 표 I에 제시된다.
추가의 실시양태에서, 지질은 본원에 개시되고 표 III에 제시된 인지질/지방산을 포함한다.
또한, 본 개시내용의 IDO 전구약물 및/또는 리포솜(들)은 본원에서 "헬퍼 지질 성분"으로서 또한 지칭되는 1종 이상의 헬퍼 지질을 포함할 수 있다. 헬퍼 지질 성분은 바람직하게는 인지질 및 스테로이드를 포함하는 군으로부터 선택된다. 인지질은 바람직하게는 인산의 디- 및 모노에스테르이다. 인지질의 바람직한 구성원은 포스포글리세리드 및 스핑고지질이다. 본원에 사용된 스테로이드는 부분 수소화된 시클로펜타[a]페난트렌을 기재로 하는 자연 발생 및 합성 화합물이다. 바람직하게는, 스테로이드는 21 내지 30개의 C 원자를 함유한다. 특히 바람직한 스테로이드는 콜레스테롤이다.
어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본 발명에 따른 지질 조성물에 함유된 헬퍼 지질(들)의 특정한 mol 백분율로 인해, 헬퍼 지질은 PEG-무함유 헬퍼 지질 또는 특히 PEG-함유 헬퍼 지질일 수 있고, 보다 특히 임의의 이러한 종류의 헬퍼 지질의 함량이 본원에 명시된 농도 범위 내로 함유되는 경우에 놀라운 효과가 실현될 수 있음에 주목해야 한다.
본 발명의 추가 측면에서, 바람직하게는 리포플렉스 또는 리포솜으로서 존재하는 지질 조성물은 바람직하게는 중성 또는 전체 음이온성 전하를 나타낸다. 음이온성 지질은 바람직하게는 본원에 기재된 임의의 중성 또는 음이온성 지질이다. 지질 조성물은 바람직한 실시양태에서 임의의 헬퍼 지질 또는 헬퍼 지질 조합 뿐만 아니라 본원에 기재된 바와 같은 임의의 IDO 억제제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 핵산(들)을 함유하는 본 발명에 따른 조성물은 리포플렉스를 형성한다. 바람직한 실시양태에서 본원에 사용된 용어 리포플렉스는 본 발명의 중성 또는 음이온성 지질, 중성 헬퍼 지질 및 IDO 억제제로 구성된 조성물을 지칭한다. 관련 기술분야에서의 헬퍼 지질의 용법에 대한 언급은, 예로서, 미국 특허 출원 공개 2011/0178164; 문헌 [OJEDA, et al., Int. J. of Pharmaceutics (March 2016); DABKOWSKA, et al., J. R. Soc. Interface 9, pp. 548-561 (2012); and MOCHIZUKI, et al., Biochimica et. Biophysica Acta, 1828, pp. 412-418 (2013)]을 참조한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 헬퍼 지질은 표 II에 기재된 헬퍼 지질을 포함한다.
한 실시양태에서, IDO 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하며, 여기서 지질은 CHEMS이고, 약물 모이어티는 ID3이다.
한 실시양태에서, IDO 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하고, 여기서 지질은 CHEMS이고, 약물 모이어티는 ID3이고, LU를 추가로 포함하고, 여기서 LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이다.
한 실시양태에서, IDO 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하고, 여기서 지질은 CHEMS이고, 약물 모이어티는 ID3이고, LU를 추가로 포함하고, 여기서 LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이고, 헬퍼 지질 성분을 추가로 포함하고, 여기서 헬퍼 지질 성분은 표 II의 헬퍼 지질을 포함한다.
한 실시양태에서, IDO 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하고, 여기서 지질은 CHEMS이고, 약물 모이어티는 ID3이고, CHEMS는 1가이다.
한 실시양태에서, IDO 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하고, 여기서 지질은 스테아르산이고, 약물 모이어티는 ID3이다.
한 실시양태에서, IDO 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하고, 여기서 지질은 스테아르산이고, 약물 모이어티는 ID3이고, 스테아르산은 1가이다.
한 실시양태에서, IDO 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하고, 여기서 지질은 스테아르산이고, 약물 모이어티는 ID3이고, LU를 추가로 포함하고, 여기서 LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이다.
한 실시양태에서, IDO 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하고, 여기서 지질은 스테아르산이고, 화학 조성물은 ID3이고, LU를 추가로 포함하고, 여기서 LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이고, 헬퍼 지질 성분을 추가로 포함하고, 여기서 헬퍼 지질 성분은 표 II의 헬퍼 지질을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 본 발명의 기능 및 목적을 변경시키지 않으면서 개시된 실시양태에 대한 변경 및 변형을 인지하고 수행할 수 있을 것이다. 이러한 변경 및 변형은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
V.) 연결 단위(들) ("LU")
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 생분해성 연결, 예컨대 에스테르, 티오에스테르, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 링커를 포함하는 약물-지질 접합체를 포함하는 전구약물을 제공한다.
에스테르 화학의 예시적인 실시양태가 본원에 제시된다:
Figure pct00015
일부 실시양태에서, 전구약물은 약물-지질 접합체이고, 여기서 약물-지질 접합체는 에스테라제에 의해 절단된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 전구약물은 하기 반응식을 사용하여 2급 아민, 아미드 또는 아닐린을 통한 LU를 포함한다:
Figure pct00016
예시적인 합성은 하기와 같다:
Figure pct00017
2급 아민, 아미드 또는 아닐린을 포함하는 전구약물 구조의 절단은 하기 예시적인 합성 하에 2급 아민, 아미드 또는 아닐린 전구약물의 에스테라제 가수분해를 통해 수득된다:
Figure pct00018
여기서:
R1 및 R2는 C를 통해 N과 연결되는 분자일 수 있다.
한 실시양태에서, ID3 약물 모이어티의 2급 아미드 질소는 히드로메틸카르바메이트 링커를 통해 CHEMS에 접합된다.
한 실시양태에서, ID3 약물 모이어티의 2급 아미드 질소는 히드로메틸카르바메이트 링커를 통해 스테아르산에 접합된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 본 발명의 기능 및 목적을 변경시키지 않으면서 개시된 실시양태에 대한 변경 및 변형을 인지하고 수행할 수 있을 것이다. 이러한 변경 및 변형은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
VI.) 나노담체(들)
일반적으로 말하자면, 그리고 본 개시내용의 목적상, 나노담체(들)는 본 발명의 영역에 속한다. 나노담체는 또 다른 물질, 예컨대 약물을 위한 수송 모듈로서 사용되는 나노물질이다. 통상적으로 사용되는 나노담체는 미셀, 중합체, 탄소-기재 물질, 리포솜 및 다른 물질을 포함한다. 그의 작은 크기 때문에, 나노담체는 신체 곳곳의 달리 접근불가능한 부위에 약물을 전달할 수 있다. 나노담체는 중합체 접합체, 중합체성 나노입자, 지질-기반 담체, 덴드리머, 탄소 나노튜브, 및 금 나노입자를 포함할 수 있다. 지질-기반 담체는 리포솜 및 미셀 둘 다를 포함한다.
또한, 나노담체는 약물을 부위-특이적 표적에 전달할 수 있어 약물이 특정 기관 또는 세포에서는 전달되지만 다른 기관 또는 세포에서는 전달되지 않도록 하기 때문에 약물 전달 과정에 유용하다. 부위-특이성은 약물이 잘못된 장소로 전달되는 것을 방지하기 때문에 주요 치료 이익을 제기한다. 또한, 나노담체는 신체 곳곳의 건강한 빠르게 성장하는 세포에 대한 화학요법의 유해하고 보다 넓은 규모의 독성을 감소시키는 것을 도울 수 있기 때문에 화학요법에 사용하기에 유망하다. 화학요법 약물은 인간 세포에 극도로 독성일 수 있기 때문에, 이들이 신체의 다른 부분으로 방출되지 않으면서 종양에 전달되는 것이 중요하다.
일반적으로 말하자면, 나노담체가 약물을 전달할 수 있는 4가지 방법이 존재하며, 이는 수동 표적화, 능동 표적화, pH 특이성 및 온도 특이성을 포함한다.
수동 표적화는 나노담체가 종양의 혈관계를 타고 이동하고, 포획되고, 종양에 축적되는 능력을 지칭한다. 이러한 축적은 증진된 투과성 및 체류 효과에 의해 유발된다. 종양의 누출성 혈관계는 수많은 작은 세공을 함유하는, 종양에서 형성되는 혈관의 네트워크이다. 이들 세공은 나노담체가 그 안에 들어가는 것을 허용하고, 또한 나노담체가 포획되는 것을 허용하는 수많은 굴곡부를 함유한다. 보다 많은 나노담체가 포획됨에 따라, 약물이 종양 부위에 축적된다. 이러한 축적은 많은 용량의 약물이 종양 부위에 직접 전달되도록 한다.
능동 표적화는 표적화 모듈, 예컨대 신체 곳곳의 특정 유형의 세포에 특이적인 나노담체의 표면 상의 리간드 또는 항체의 혼입을 수반한다. 일반적으로, 나노담체는 다수의 리간드가 그의 표면 상에 혼입될 수 있도록 하는 높은 표면적 대 부피 비를 갖는다.
추가로, 특정 나노담체는 이들이 함유하는 약물을 특정 pH 범위에서 오로지 방출할 것이다. pH 특이성은 또한 나노담체가 약물을 종양 부위에 직접 전달하게 한다. 이는 종양이 일반적으로 정상 인간 세포보다 더 산성이고, pH가 약 6.8이라는 사실에 기인한다. 정상 조직은 약 7.4의 pH를 갖는다. 따라서, 특정 pH 범위에서 약물을 오로지 방출하는 나노담체가 산성 종양 환경 내에서만 약물을 방출하기 위해 사용될 수 있다. 높은 산성 환경은 나노담체의 구조를 분해하는 산성 환경으로 인해 약물이 방출되게 한다. 일반적으로, 이들 나노담체는 중성 또는 염기성 환경에서는 약물을 방출하지 않을 것이며, 이는 정상 신체 세포에 영향을 미치지 않으면서 종양의 산성 환경을 효과적으로 표적화한다. 이러한 pH 감수성은 또한 공중합체 쇄를 pH 비의존성 방식으로 작용하는 것으로 확인된 미셀에 첨가함으로써 미셀 시스템에서 유도될 수 있다. 문헌 [WU, et al., Biomaterials, 34(4): 1213-1222 (2012)]를 참조한다. 이들 미셀-중합체 복합체는 또한 암 세포가 다중-약물 내성을 발생시키는 것을 방지하도록 돕는다. 낮은 pH 환경은 미셀 중합체의 신속한 방출을 촉발하여, 다른 약물 처리와 같이 점진적이기보다는 약물의 대부분이 한번에 방출되도록 한다.
추가로, 일부 나노담체는 또한 특정 온도에서 약물을 보다 효과적으로 전달하는 것으로 밝혀졌다. 종양 온도는 일반적으로 신체의 나머지 전체에 걸친 온도보다 더 높기 때문에 (약 40℃), 이러한 온도 구배는 종양-특이적 부위 전달을 위한 보호장치로서 작용하는 것을 돕는다. 문헌 [REZAEI, et al., Polymer, 53(16): 3485-3497 (2012)]을 참조한다.
본원에 개시된 바와 같이, 지질-기반 나노담체, 예컨대 리포솜은 본 발명의 범주 내에 있다. 지질-기반 나노입자 (LBNP 또는 LNP), 예컨대 리포솜, 고체 지질 나노입자 (SLN) 및 나노구조화 지질 담체 (NLC)는 소수성 및 친수성 분자를 수송하고, 매우 낮은 독성을 나타내거나 독성을 나타내지 않고, 연장된 반감기 및 약물의 제어 방출에 의해 약물 작용 시간을 증가시킬 수 있다. 지질 나노입자는 면역계에 의한 검출을 피하기 위해 (강글리오시드 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)) 또는 약물의 용해도를 개선시키기 위해 화학적 변형을 포함할 수 있다. 또한, 이들은 산 환경에서 약물 방출을 촉진하기 위해 pH에 감수성인 제제로 제조될 수 있고, 또한 종양 세포 또는 그의 수용체 (예컨대 폴산 (FoA))를 인식하는 소분자 또는 항체와 회합될 수 있다. 나노약물은 또한 환자의 반응을 개선시키기 위해 다른 치료 전략과 조합되어 사용될 수 있다. 문헌 [GARCIA-PINEL, et al., Nanomaterials 9(639) (2019)]을 참조한다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 실리카솜 약물 담체는 지질 이중층으로 코팅된 다공성 실리카 (또는 다른 물질) 나노입자 (예를 들어, 표면을 갖고 그 안에 분자를 수용하기에 적합한 복수의 세공을 한정하는 실리카 본체)를 포함한다. 나노입자가 실리카 나노입자로 지칭된다는 사실은 실리카 이외의 물질이 또한 실리카 나노입자 내에 혼입되는 것을 배제하지 않는다. 일부 실시양태에서, 실리카 나노입자는 세공에 대한 접근을 제공하는 표면을 통하는 복수의 세공 개구를 갖는 실질적으로 구형일 수 있다. 그러나, 다양한 실시양태에서, 실리카 나노입자는 실질적으로 구형인 형상 이외의 형상을 가질 수 있다. 따라서, 예를 들어, 특정 실시양태에서, 실리카 나노입자는 실질적으로 타원형, 막대형, 실질적으로 규칙적인 다각형, 불규칙적인 다각형 등일 수 있다.
일반적으로, 실리카 나노입자는 세공 개구들 사이의 외부 표면, 뿐만 아니라 세공들 내의 측벽을 한정하는 실리카 바디를 포함한다. 세공은 실리카 바디를 통해 또 다른 세공 개구로 연장될 수 있거나, 또는 세공은 실리카 바디에 의해 한정된 하단 표면을 갖도록 실리카 바디를 통해 단지 부분적으로 연장될 수 있다.
일부 실시양태에서, 실리카 바디는 메소다공성이다. 다른 실시양태에서, 실리카 바디는 미세다공성이다. 본원에 사용된 "메소다공성"은 약 2 nm 내지 약 50 nm의 직경을 갖는 세공을 갖는 것을 의미하며, "미세다공성"은 약 2 nm 미만의 직경을 갖는 세공을 갖는 것을 의미한다. 일반적으로, 세공은 임의의 크기를 가질 수 있지만, 전형적인 실시양태에서 그 안에 하나 이상의 치료 화합물을 함유하기에 충분히 크다. 이러한 실시양태에서, 세공은 소분자, 예를 들어, 치료 화합물, 예컨대 항암 화합물이 세공의 내부 표면에 부착 또는 결합하고, 치료 목적을 위해 사용되는 경우에 실리카 바디로부터 방출되도록 한다. 일부 실시양태에서, 세공은 실질적으로 원통형이다.
특정 실시양태에서, 나노입자는 직경이 약 1 nm 내지 약 10 nm 또는 약 2 nm 내지 약 8 nm인 세공 직경을 갖는 세공을 포함한다. 특정 실시양태에서, 나노입자는 약 1 nm 내지 약 6 nm, 또는 약 2 nm 내지 약 5 nm인 세공 직경을 갖는 세공을 포함한다. 다른 실시양태는 2.5 nm 미만인 세공 직경을 갖는 입자를 포함한다.
다른 실시양태에서, 세공 직경은 1.5 내지 2.5 nm이다. 다른 세공 크기를 갖는 실리카 나노입자는, 예를 들어 실리카 나노입자의 제조 동안 상이한 계면활성제 또는 팽윤제를 사용함으로써 제조될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 나노입자는 약 1000 nm만큼 큰 입자 (예를 들어, 평균 또는 중앙 직경 (또는 또 다른 특징적인 치수))를 포함할 수 있다. 그러나, 다양한 실시양태에서 나노입자는 전형적으로 500 nm 미만 또는 약 300 nm 미만인데, 이는 일반적으로 300 nm 초과의 입자가 살아있는 세포 또는 혈관 천공에 진입하는데 덜 효과적일 수 있기 때문이다. 특정 실시양태에서, 나노입자의 크기는 약 40 nm, 또는 약 50 nm, 또는 약 60 nm 내지 약 100 nm, 또는 약 90 nm, 또는 약 80 nm, 또는 약 70 nm이다. 특정 실시양태에서, 나노입자의 크기는 약 60 nm 내지 약 70 nm 범위이다. 일부 실시양태는 약 50 nm 내지 약 1000 nm의 평균 최대 치수를 갖는 나노입자를 포함한다. 다른 실시양태는 약 50 nm 내지 약 500 nm의 평균 최대 치수를 갖는 나노입자를 포함한다. 다른 실시양태는 약 50 nm 내지 약 200 nm의 평균 최대 치수를 갖는 나노입자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 평균 최대 치수는 약 20 nm 초과, 약 30 nm 초과, 40 nm 초과, 또는 약 50 nm 초과이다. 다른 실시양태는 약 500 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 100 nm 미만 또는 약 75 nm 미만의 평균 최대 치수를 갖는 나노입자를 포함한다. 본원에 사용된 나노입자의 크기는 투과 전자 현미경검사 (TEM) 또는 관련 기술분야에 공지된 유사한 시각화 기술에 의해 측정된 바와 같은 1차 입자의 평균 또는 중앙 크기를 지칭한다. 메소다공성 실리카 나노입자의 추가의 예는 MCM-41, MCM-48 및 SBA-15를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 문헌 [KATIYARE, et al., J. Chromotog. 1122(1-2): 13-20 (2006)]을 참조한다.
다공성 실리카 나노입자의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 메소다공성 실리카 나노입자는 테트라에틸 오르토실리케이트 (TEOS)를 미셀 막대로 제조된 템플레이트와 반응시킴으로써 합성된다. 그 결과 규칙적인 배열의 세공으로 충전된 나노 크기의 구체 또는 막대의 집합이 생성된다. 이어서 적절한 pH로 조정된 용매로 세척함으로써 주형을 제거할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [TREWYN et al. (2007) Chem. Eng. J. 137(1): 23-29] 참조).
특정 실시양태에서, 메소다공성 입자는 또한 간단한 졸-겔 방법을 사용하여 합성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [NANDIYANTO, et al. (2009) Microporous and Mesoporous Mat.120(3): 447-453] 참조). 특정 실시양태에서, 테트라에틸 오르토실리케이트가 또한 추가의 중합체 단량체와 함께 템플레이트로서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 3-메르캅토프로필)트리메톡시실란 (MPTMS)이 TEOS 대신에 사용된다.
특정 실시양태에서, 메소다공성 실리카 나노입자는 문헌 [MENG et al. (2015) ACS Nemo, 9(4): 3540-3557]에 기재된 졸/겔 절차의 변형에 의해 합성된 코어이다.
본원에 기재된 방법이 다공성 실리카 나노입자 (예를 들어, 메소다공성 실리카)와 관련하여 입증되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유사한 방법이 다른 다공성 나노입자와 함께 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 약물 전달 나노입자에 사용될 수 있는 수많은 다른 메소다공성 물질이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 메소다공성 탄소 나노입자가 이용될 수 있다.
메소다공성 탄소 나노입자는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [HUANG et al. (2016) Carbon, 101: 135-142; ZHU et al. (2014) Asian J. Pharm. Sci., 9(2): 82-91] 등 참조).
유사하게, 특정 실시양태에서, 메소다공성 중합체성 입자가 이용될 수 있다. 증발 유도 자기-어셈블리 전략에 의한 가용성 저분자량 페놀계 수지 전구체 (레졸)를 갖는 삼블록 공중합체의 유기-유기 어셈블리로부터의 고도로 정렬된 메소다공성 중합체 및 탄소 프레임워크의 합성이 문헌 [MENG, et al. (2006) Chem. Mat. 6(18): 4447-4464]에 보고되어 있다.
본원에 기재된 나노입자는 예시적인 것이며 비-제한적이다. 본원에 제공된 교시를 사용하여, 다수의 다른 지질 이중층 코팅된 나노입자가 통상의 기술자에게 이용가능할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 IDO 전구약물을 포함하는 나노담체를 교시한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 리포솜을 포함하는 나노담체를 교시하며, 여기서 지질은 CHEMS를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 리포솜을 포함하는 나노담체를 교시하며, 여기서 지질은 스테아르산을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 리포솜을 포함하는 나노담체를 교시하며, 여기서 지질은 CHEMS를 포함하고, 리포솜은 IDO 전구약물을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 리포솜을 포함하는 나노담체를 교시하며, 여기서 지질은 CHEMS를 포함하고, 리포솜은 ID3을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 리포솜을 포함하는 나노담체를 교시하며, 여기서 지질은 스테아르산을 포함하고, 리포솜은 IDO 억제제를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 리포솜을 포함하는 나노담체를 교시하며, 여기서 지질은 스테아르산을 포함하고, 리포솜은 ID3을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 범주는 본 발명의 제제화된 전구약물을 사용하는 3가지 가능한 치료 양식을 교시한다. PCT 특허 공개 번호 WO2018/213631을 참조한다.
제1 치료 양식은 IDO 전구약물을 또 다른 치료제 (예를 들어 IDO-1을 억제하는 또 다른 제제화된 전구약물, 화학요법제 (예컨대 ICD-유도 화학요법) 등)와 조합하여, 전신 (또는 국부) 생체분포 및 종양 부위로의 약물 전달을 가능하게 하는 단일 리포솜으로 조합하는 것을 수반한다. 이중-전달 접근법은 적응 및 선천 면역의 상승작용적 증진을 달성하여, 동물 생존의 유의한 개선을 유도하였다. 특정 실시양태에서, 나노담체는 소포 (즉, 유체를 둘러싸는 지질 이중층)를 포함한다.
제2 치료 양식은 IDO-1의 억제제를 포함하는 지질 (예를 들어, 리포솜)과 조합하여 IDO-1을 억제하는 작용제를 종양 또는 종양주위 영역으로 국부 전달하는 것을 수반한다. IDO 전구약물과 조합된 IDO-1 억제제의 이러한 국부 전달은 국부 부위에서 세포독성 종양 사멸 및 종양 수축을 유도하는 것으로 확인된다. 이들 적응 면역 반응은 CRT 발현에 의해 반영되는 바와 같은 선천성 면역계의 부스팅, 뿐만 아니라 특히 세포독성 T 세포 반응을 생성하는데 매우 적합한 DC 집단의 활성화를 동반한다.
제3 치료 양식은 IDO-1의 억제가 생체외 유도되는 사멸하는 암 세포 (예를 들어, KPC 세포)를 이용하는 백신접종을 포함한다. 이러한 백신접종은 원격 부위에서 종양 성장을 방해할 수 있을 뿐만 아니라 비-면역 동물로의 입양 전달을 허용하는 전신 면역 반응을 생성할 수 있는 것으로 나타난다. 통상의 기술자는 본원에 제공된 치료 양식의 방법을 인지하고 수행할 수 있을 것이다.
VII.) 리포솜
한 측면에서, 본원에 개시된 대상은 지질 코팅 층을 포함하는 나노담체 내로의 혼입에 적합한 본 개시내용의 전구약물 (전구약물 표제의 섹션 참조)을 제공하여 상응하는 전구약물의 증진된 전달을 제공하고 전구약물을 포함하는 조합 요법을 제공하기 위한 접근법에 기초한다. 본 발명의 전구약물을 사용하는 것의 이점은 본 개시내용의 LNP (예를 들어 리포솜)로의 제어된 제제화를 가능하게 하는 것을 포함한다. 이는 전구약물이 전신 순환 동안 불활성 형태로 유지되도록 하며, 이는 리포솜이 세포에 의한 포식 후에, 예를 들어 종양 내에서 활성제를 방출하도록 한다.
특정 실시양태에서 1종 이상의 IDO 전구약물 (예를 들어, 화학식 I 및/또는 ID3에 교시된 IDO 전구약물 억제제 중 임의의 1종 이상) (전구약물 표제의 섹션 참조)은 수용액 중에서 소포 (예를 들어, 리포솜) 구조를 형성하거나 또는 리포솜을 포함하는 지질 이중층의 성분을 형성할 수 있는 지질 모이어티로 제제화된다. 리포솜은 조합 제제 내의 성분으로서 (예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 또 다른 약물 모이어티 또는 치료 양식과 조합되어) 제공되어 직접 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, IDO 전구약물과 함께 제제화되는 리포솜은 지질, PHGP, 비타민 E, 콜레스테롤 및/또는 지방산을 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 콜레스테롤을 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 DPPG를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 DMPG를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 Lyso PC이다.
한 실시양태에서, 리포솜은 (Δ9-시스) PG이다.
한 실시양태에서, 리포솜은 Soy Lyso PC를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 PG를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 PA-PEG3-만노스를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 C16 PEG2000 세라미드를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 MPLA를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 CHEMS를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 스테아르산을 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 표 III에 제시된 인지질을 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 ID3을 포함하고, CHEMS를 추가로 포함하고, LU를 추가로 포함하며, 여기서 상기 LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이다.
한 실시양태에서, 리포솜은 ID3을 포함하고, 스테아르산을 추가로 포함하고, LU를 추가로 포함하며, 여기서 상기 LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이다.
한 실시양태에서, 리포솜은 ID3을 포함하고, CHEMS를 추가로 포함하고, LU를 추가로 포함하며, 여기서 상기 LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이고, 표 II에 제시된 헬퍼 지질을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 ID3을 포함하고, 스테아르산을 추가로 포함하고, LU를 추가로 포함하며, 여기서 상기 LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이고, 표 II에 제시된 헬퍼 지질을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 리포솜은 1종 이상의 추가의 면역 조정제와 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함하며, 여기서 면역 조정제는 면역원성-세포 사멸 유도 화학요법제, 톨 수용체 효능제, STING 효능제, CTLA4 억제제, PD-1 억제제 및/또는 그의 전구약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 ICD-유도 화학요법제와 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 하기 목록: 독소루비신 (DOX), 미톡산트론 (MTO), 옥살리플라틴 (OXA), 시클로포스파미드 (CP), 보르테조밉, 카르필지밉 또는 파클리탁셀로부터 선택된 ICD-유도 화학요법제와 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 톨 수용체 TLR 효능제/전구약물과 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 하기 목록: 레시퀴모드 (R848), 가르디퀴모드, 852A, DSR 6434, 텔라톨리모드, CU-T12-9, 모노포스포릴 지질 A (MPLA), 3D (6-아실)-PHAD®, SMU127, Pam3CSK4, 또는 3D-PHAD®로부터 선택된 톨 수용체 (TLR) 효능제/전구약물과 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 PD-1 억제제/전구약물과 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 하기 목록: AUNP12, CA-170, 또는 BMS-986189 또는 그의 전구약물로부터 선택된, PD-1 억제제/전구약물과 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 독소루비신 (DOX)과 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 미톡산트론 (MTO)과 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 독소루비신 (DOX) 및 PD-1 전구약물과 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 미톡산트론 (MTO) 및 PD-1 전구약물과 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 독소루비신 (DOX) 및 TLR 효능제/전구약물과 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 미톡산트론 (MTO) 및 TLR 효능제/전구약물과 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 독소루비신 (DOX) 및 PD-1 전구약물 및 TLR 효능제 / 전구약물과 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 미톡산트론 (MTO) 및 PD-1 전구약물 및 TLR 효능제/전구약물과 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 TLR 효능제 / 전구약물과 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 TLR 효능제 / 전구약물과 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 TLR 효능제 / 전구약물 및 PD-1 전구약물과 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 TLR 효능제 / 전구약물 및 PD-1 전구약물과 공동-제제화된 IDO 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 독소루비신 (DOX)과 공동-제제화된 ID3을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 미톡산트론 (MTO)과 공동-제제화된 ID3을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 독소루비신 (DOX) 및/또는 IDO 전구약물 및/또는 TLR 효능제 / 전구약물과 공동-제제화된 ID3을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 미톡산트론 (MTO) 및/또는 IDO 전구약물 및/또는 TLR 효능제 / 전구약물과 공동-제제화된 ID3을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 AR5와 공동-제제화된 ID3을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 AR5 및 TR5와 공동-제제화된 ID3을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 NK1과 공동-제제화된 ID3을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 NK1 및 MTO와 공동-제제화된 ID3을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 TR3과 공동-제제화된 ID3을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 TR5와 공동-제제화된 ID3을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 TB4와 공동-제제화된 ID3을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 PD3과 공동-제제화된 ID3을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 AR5 및 TR3과 공동-제제화된 ID3을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 AR5 및 TB4와 공동-제제화된 ID3을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 AR5 및 PD3과 공동-제제화된 ID3을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 리포솜은 IDO 전구약물을 포함하는 리포솜을 포함하는 고체-지질 나노입자 (SLNP)를 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 용해도가 약물 개발 과정에서 기술자가 직면하는 가장 흔한 문제 중 하나임을 인지하고 이해할 것이다. 지질 분자 (즉, 지질-기재 전구약물)를 통한 약물/항암제의 화학적 접합은 약물을 수성 현탁액으로 제제화하는 과제를 해결하기 위한 플랫폼을 제공한다. 지질 접합을 갖는 약물(들) (지질-기재 전구약물)의 전달은 약동학/반감기 및 표적화된 전달을 개선시키는 그의 능력이 주요 이점이다.
지질 분자의 적합한 선택으로, 지질-기반 전구약물(들)은 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 리포솜 제제로 통합/제제화될 수 있으며, 이는 통상적인 약물 전달 시스템에 비해 보다 많은 이점을 갖는다. (KOHLI, et al., J. Control Release, 0: pp 274-287 (Sept. 28, 2014); and GARCIA-PINEL, et al., Nanomaterials 9:638 (2019). 지질-전구약물을 리포솜과 조합하는 것의 이점은 2가지이다: (i) 지질-전구약물을 함유하는 리포솜은 약물/전구약물 자체의 용해도를 증가시킬 뿐만 아니라, (ii) 다중 약물 (친수성 및 친지성 둘 다)을 캡슐화하는 능력을 또한 갖는다 (나노담체 표제의 섹션 참조).
본 개시내용의 목적을 위해, 리포솜 제제의 주요 이점은 하기와 같다:
i) 리포솜 제제의 생체적합성/생분해성 및 일반적인 무독성;
ii) 요구되는 목적에 따른 크기 및 표면 전하의 유연성 및 조작. 리포솜 제제(들)는, 본 개시내용의 목적을 위해, 직경 40-150 nm의 크기 범위 및 -40 내지 + 40 mV 범위의 표면 전하를 가질 수 있음;
iii) 본 발명의 리포솜은 리포솜(들)의 구성성분 지질 부분으로서 단일 또는 다중 지질-전구약물을 가짐. 추가로, 상이한 용해도 프로파일 (친수성 또는 친지성)을 갖는 (예를 들어, 상이한 작용 메카니즘으로 작용하는) 다중 약물이 이들 리포솜 내에 (지질 이중층 내에 또는 친수성 코어 내에) 제제화될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지할 바와 같이, 리포솜을 제조하는 모든 방법은 하기 4 단계의 기본 단계를 포함한다:
(i) 유기 용매로부터 지질을 건조시키는 단계;
(ii) 지질을 수용액 중에 분산시키는 단계;
(iii) 생성된 리포솜을 정제하는 단계; 및
(iv) 최종 생성물을 분석하는 단계.
문헌 [AKBARZADEH, et al., Nanoscale Research Letters, 8:102 (2013)]을 참조한다.
본 발명의 또 다른 측면은 약물을 전달하는 데 사용되는 전달 기술인 리포솜 캡슐화 기술 (LET)을 개시한다. LET는 수많은 물질을 캡슐화하는, 리포솜이라 불리는 초현미경적 발포체를 생성하는 방법이다. 이들 '리포솜'은 그의 내용물 주위에 장벽을 형성하며, 이는 인체에서 생성되는 구강 및 위에서의 효소, 알칼리성 용액, 소화액, 담즙 염 및 장 균총, 뿐만 아니라 자유 라디칼에 대해 내성이다. 따라서, 리포솜의 내용물은 산화 및 분해로부터 보호된다. 이러한 보호성 인지질 차폐물 또는 장벽은 리포솜의 내용물이 이용될 정확한 표적 선, 기관 또는 시스템에 전달될 때까지 손상되지 않은 채로 유지된다 (나노담체 표제의 섹션 참조).
한 실시양태에서, 본 개시내용의 리포솜(들)은 복수의 상이한 비의 IDO 전구약물, 지질 및/또는 지질-전구약물을 사용하여 합성된다. 본원에 개시된 바와 같이, IDO 전구약물은 본원에 개시된 바와 같은 헬퍼 지질을 포함할 수 있다 (예를 들어, 표 II 참조).
한 실시양태에서, 본 개시내용의 리포솜(들)은 복수의 상이한 비의 IDO 전구약물, 지질 및/또는 지질-전구약물을 사용하여 합성된다. 본원에 개시된 바와 같이, IDO 전구약물은 DSPE-PEG를 추가로 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 리포솜은 하기 비(들)를 갖는 조성물을 포함한다:
Figure pct00019
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 리포솜은 하기 비(들)를 갖는 조성물을 포함한다:
Figure pct00020
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 리포솜은 하기 비(들)를 갖는 조성물을 포함한다:
Figure pct00021
여기서 지질 1은 ID3 및 CHEMS를 포함한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 리포솜은 하기 비(들)를 갖는 조성물을 포함한다:
Figure pct00022
여기서 지질 1은 ID3 및 스테아르산을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 본 발명의 기능 및 목적을 변경시키지 않으면서 개시된 실시양태에 대한 변경 및 변형을 인지하고 수행할 수 있을 것이다. 이러한 변경 및 변형은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
VIII.) 제약 제제
본원에 사용된 용어 "약물"은 "제약"과 동의어이다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 리포솜은 질환의 치료를 위해 환자에게 캡슐화 투여 형태로 제조되고 환자에게 제공된다.
일반적으로 말해서, 제약 제제화는 상이한 화학 물질을 순수한 약물 물질과 조합하여 최종 약물 제품을 제조하는 방법이다. 제제화 연구는 환자에게 안정하고 또한 허용되는 약물의 제제를 개발하는 것을 포함한다. 경구 복용 약물의 경우, 이는 통상적으로 약물을 정제 또는 캡슐에 혼입하는 것을 포함한다. 투여 형태가 약물 자체와는 별개로 다양한 다른 물질을 함유한다는 것을 인지하는 것이 중요하고, 약물이 이들 다른 물질과 상용성인 것을 보장하기 위해 연구를 수행해야 한다.
부형제는 약물 제품, 본 발명의 경우에는 IDO 전구약물을 포함하는 리포솜의 활성 성분을 위한 담체로서 사용되는 불활성 물질이다. 또한, 부형제는 약물 제품을 제조하는 방법을 보조하는데 사용될 수 있다. 이어서 활성 물질을 용해시키거나 부형제와 혼합한다. 부형제는 또한 때때로, 편리하고 정확한 투여량을 가능하게 하기 위해 매우 강력한 활성 성분을 갖는 제제를 증량시키는데 사용된다. 일단 활성 성분이 정제되면, 이는 너무 오랫동안은 정제된 형태로 유지될 수 없다. 많은 경우에, 이는 변성되거나, 용액으로부터 분리되거나, 또는 용기의 측면에 점착될 것이다.
활성 성분을 안정화시키기 위해, 활성 성분이 활성을 유지하고, 제품의 보관 수명이 다른 제품에 비해 경쟁력있는 충분히 긴 기간 동안 안정하고 최종 사용자에게 안전하도록 보장하기 위해 부형제를 첨가한다. 부형제의 예는 부착방지제, 결합제, 코팅, 붕해제, 충전제, 희석제, 향미제, 착색제, 윤활제 및 보존제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 최종 제제는 활성 성분 및 부형제를 포함하며, 이는 이어서 제약 투여 형태에 둘러싸인다.
예비-제제화는 제제에 사용되어야 하는 다른 성분을 선택하기 위해서 약물의 물리적, 화학적 및 기계적 특성의 특징화를 수반한다. 이어서 제제 연구는 안정성, 입자 크기, 다형성, pH 및 용해도와 같은 인자를 고려하는데, 이들 모두가 생체이용률 및 이에 따른 약물의 활성에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 약물은 존재하는 약물의 양이 각각의 투여 단위 (예를 들어 각각의 바이알)에서 일관되도록 보장하는 방법에 의해 불활성 첨가제와 조합되어야 한다. 투여량은 균일한 외관을 가져야 한다.
임상 시험이 시작될 때까지 이러한 연구가 완료될 가능성은 거의 없다. 이는 초기에 I상 임상 시험에서 사용하기 위해 간단한 제제가 개발된다는 것을 의미한다. 이들은 전형적으로 바이알, 소량의 약물 및 희석제를 함유하는 수동-충전 캡슐로 이루어진다. 수일 내에 사용 (시험)될 것이기 때문에, 이들 제제의 장기간 안정성의 증거는 요구되지 않는다. 그러나, 최종 제제가 포장되어 환자에 도달할 때까지의 시간은 수개월 또는 수년일 수 있기 때문에, 장기간 안정성은 공급망 관리에서 중요하다. 소위 약물 로드 (즉, 활성 약물 대 용량의 총 함량의 비)가 고려되어야 한다. 낮은 약물 로드는 균질성 문제를 야기할 수 있다. 높은 약물 로드는 화합물이 낮은 벌크 밀도를 갖는 경우에 유동 문제를 제기하거나 또는 큰 캡슐을 필요로 할 수 있다. III상 임상 시험에 도달하는 시점까지, 약물의 제제는 궁극적으로 시장에서 사용될 제제에 가깝게 개발되어야 한다.
안정성에 대한 지식은 이 단계에 의해 필수적이고, 약물이 제제에서 안정하도록 보장하기 위한 조건이 개발되어야 한다. 약물이 불안정한 것으로 입증되면, 투여된 용량이 실제로 얼마인지 알 수 없기 때문에 임상 시험으로부터의 결과를 무효화시킬 것이다. 안정성 연구를 수행하여 온도, 습도, 산화 또는 광분해 (자외선 또는 가시광)가 어떠한 효과를 갖는지 여부를 시험하고, 제제를 분석하여 임의의 분해 생성물이 형성되었는지를 확인한다. 제제와 용기 사이에 임의의 원치않는 상호작용이 있는지 여부를 체크하는 것이 또한 중요하다. 플라스틱 용기가 사용되는 경우, 임의의 성분이 플라스틱 상에 흡착되는지 여부, 및 임의의 가소제, 윤활제, 안료 또는 안정화제가 플라스틱으로부터 제제 내로 침출되는지 여부를 알아보기 위해 시험을 수행한다. 심지어 용기 라벨을 위한 접착제도 플라스틱 용기를 통해 제제 내로 침출되지 않도록 하기 위해 시험될 필요가 있다. 약물이 제제화되는 방식은 경구 투여와 연관된 문제 중 일부를 피할 수 있다. 약물은 통상적으로 정제 또는 캡슐로서 경구로 복용된다. 약물 (활성 물질) 자체는 제어된 속도로 수용액 중에서 가용성일 필요가 있다. 입자 크기 및 결정 형태와 같은 이러한 인자는 용해에 유의하게 영향을 미칠 수 있다. 빠른 용해가 항상 이상적인 것은 아니다. 예를 들어, 느린 용해 속도는 작용 지속기간을 연장시키거나 또는 초기의 높은 혈장 수준을 피할 수 있다.
일부 실시양태에서, 나노담체 (예를 들어, IDO 전구약물을 포함하는 리포솜) 및/또는 IDO 전구약물을 포함하고 면역 조정제와 공동-제제화된 리포솜은 단독으로 또는 투여 경로 및 표준 제약 실시에 따라 선택된 생리학상 허용되는 담체 (예컨대 생리 염수 또는 포스페이트 완충제)와의 혼합물로 투여된다. 예를 들어, 주사제로서 사용되는 경우에, 나노담체는 제약상 허용되는 담체와 함께 멸균 현탁액, 분산액 또는 에멀젼으로서 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 생리 염수가 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 다른 적합한 담체는, 예를 들어 물, 완충수, 0.4% 염수, 0.3% 글리신, 5% 글루코스 등, 예컨대 증진된 안정성을 위한 당단백질, 예컨대 알부민, 지단백질, 글로불린 등을 포함한다. 염수 또는 다른 염-함유 담체를 포함하는 조성물에서, 담체는 바람직하게는 나노담체 형성 후에 첨가된다. 따라서, 나노담체가 형성되고 적합한 약물(들)이 로딩된 후에, 나노담체는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 생리 염수 내로 희석될 수 있다. 유사하게, IDO 전구약물 리포솜은 나노물질의 현탁을 용이하게 하는 담체 (예를 들어, 에멀젼, 희석물 등) 내로 도입될 수 있다.
제약 조성물은 통상의 널리 공지된 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 생성된 수용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼 등은 사용을 위해 포장되거나 무균 조건 하에 여과될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 전달 나노담체 (예를 들어, LB-코팅된 나노입자)는 동결건조되며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수용액과 조합된다. 조성물은 또한 생리학적 조건에 근접하는데 필요한 제약상 허용되는 보조 물질, 예컨대 pH-조정제 및 완충제, 장성 조정제 등, 예를 들어 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 등을 함유할 수 있다.
추가로, 특정 실시양태에서, 제약 제제는 저장시 자유-라디칼 및 지질-과산화성 손상에 대해 지질을 보호하는 지질-보호제를 포함할 수 있다. 친지성 자유-라디칼 켄처, 예컨대 알파-토코페롤 및 수용성 철-특이적 킬레이트화제, 예컨대 페리옥사민이 적합하고 본원에서 고려된다. 제약 제제 중 나노담체 (예를 들어, IDO 전구약물을 포함하는 리포솜)의 농도는, 예를 들어 대략 0.05 중량% 미만, 통상적으로 적어도 대략 2 내지 5 중량% 내지 10 내지 50 중량%, 또는 40 중량%, 또는 30 중량%로 광범위하게 달라질 수 있고, 선택된 특정한 투여 방식에 따라 주로 유체 부피, 점도 등에 의해 선택된다. 예를 들어, 농도는 치료와 연관된 유체 부하를 저하시키기 위해 감소될 수 있다. 이것은 아테롬성 동맥경화증-연관 울혈성 심부전증 또는 중증 고혈압 환자에서 특히 바람직할 수 있다. 대안적으로, 자극성 지질로 이루어진 나노담체 입자는 투여 부위에서 염증을 완화하기 위해 낮은 농도로 희석될 수 있다. 투여되는 나노담체의 양은 사용되는 특정 약물, 치료되는 질환 상태 및 임상의의 판단에 좌우될 것이지만, 일반적으로 체중 킬로그램당 대략 0.01 내지 대략 50 mg, 바람직하게는 체중 kg당 대략 0.1 내지 대략 5 mg일 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 정확한 투여량이 특정한 IDO 전구약물 및 임의의 공동-제제화된 면역 조정제와 같은 인자 및 바람직한 의학적 효과, 뿐만 아니라 환자 인자 예컨대 연령, 성별, 일반적 상태 등에 따라 달라질 것임을 인지할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들 인자를 용이하게 고려하고, 이를 사용하여 과도한 실험에 의지하지 않고 효과적인 치료 농도를 확립할 수 있다.
본원에 기재된 질환의 치유적, 완화적, 지연적 또는 예방적 치료에서 인간 (또는 비-인간 포유동물)에게 투여하기 위해, 처방 의사는 궁극적으로 주어진 인간 (또는 비-인간) 대상체에 대한 약물의 적절한 투여량을 결정할 것이고, 이는 개체의 연령, 체중 및 반응, 뿐만 아니라 환자의 질환의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것으로 예상될 수 있다. 특정 실시양태에서, 나노담체(들)에 의해 제공되는 약물의 투여량은 유리 약물에 대해 사용되는 것과 대략 동일할 수 있다. 그러나, 상기 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 나노담체는 그에 의해 투여되는 약물(들)의 독성을 유의하게 감소시키고, 치료 범위를 유의하게 증가시킬 수 있다. 따라서, 일부 경우에, 유리 약물(들)에 대해 처방된 투여량을 초과하는 투여량이 이용될 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 본 발명의 기능 및 목적을 변경시키지 않으면서 개시된 실시양태에 대한 변경 및 변형을 인지하고 수행할 수 있을 것이다. 이러한 변경 및 변형은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
IX.) 조합 요법
통상의 기술자가 인지하고 이해할 수 있는 바와 같이, 암 세포 성장 및 생존은 다중 신호전달 경로에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 활성을 조절하는 표적에서 상이한 선호도를 나타내는 상이한 효소/단백질/수용체 억제제를 조합하여 이러한 상태를 치료하는 것이 유용하다. 1종 초과의 신호전달 경로 (또는 주어진 신호전달 경로에 수반되는 1종 초과의 생물학적 분자)를 표적화하는 것은 세포 집단에서 약물-내성이 발생할 가능성을 감소시키고/거나 치료의 독성을 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 IDO 전구약물을 포함하는 리포솜은 1종 이상의 다른 효소/단백질/수용체 억제제 또는 질환, 예컨대 암 또는 감염의 치료를 위한 1종 이상의 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 조합 요법으로 치료가능한 질환 및 적응증의 예는 본 개시내용에 제시된 것들을 포함한다. 암의 예는 고형 종양 및 액상 종양, 예컨대 혈액암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 감염의 예는 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염 또는 기생충 감염을 포함한다.
예를 들어, 본 개시내용의 IDO 전구약물을 포함하는 리포솜은 암의 치료를 위해 하기 키나제 중 1종 이상의 억제제와 조합될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, PI3K (알파, 베타, 감마, 델타), CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, TAM 키나제 (Axl, Mer, Tyro3), FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf.
추가 실시양태에서, 본 개시내용의 IDO 전구약물을 포함하는 리포솜은 암 또는 감염의 치료를 위해 하기 억제제 중 1종 이상과 조합될 수 있다. 암 및 감염의 치료를 위해 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있는 억제제의 비제한적 예는 FGFR 억제제 (FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4, 예를 들어, INCB54828, INCB62079 및 INCB63904), JAK 억제제 (JAK1 및/또는 JAK2, 예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙 또는 INCB39110), IDO 억제제 (예를 들어, 에파카도스타트, NLG919, 또는 BMS-986205), LSD1 억제제 (예를 들어, INCB59872 및 INCB60003), TDO 억제제, PI3K-델타 억제제 (예를 들어, INCB50797 및 INCB50465), PI3K-감마 억제제 예컨대 PI3K-감마 선택적 억제제, Pim 억제제 (예를 들어, INCB53914), CSF1R 억제제, TAM 수용체 티로신 키나제 (Tyro-3, Axl, 및 Mer), 아데노신 수용체 길항제 (예를 들어, A2a/A2b 수용체 길항제), HPK1 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAC) 예컨대 HDAC8 억제제, 혈관신생 억제제, 인터류킨 수용체 억제제, 브로모 및 말단외 패밀리 구성원 억제제 (예를 들어, 브로모도메인 억제제 또는 BET 억제제 예컨대 INCB54329 및 INCB57643), 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제 예컨대 루카파립, 올라파립, 니라파립, 벨리파립, 또는 탈라조파립, 아르기나제 억제제 (INCB01158), PD-1 억제제, PD-1/L-1 억제제, PD-1/L-2 억제제, 및 아데노신 수용체 길항제 또는 그의 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, A2a 수용체 억제제는 하기 전구약물 화합물 ("AR5"로 표시됨)을 포함한다:
Figure pct00023
추가 실시양태에서, IDO 전구약물을 포함하는 리포솜은 α-갈락토실세라미드 (α-GalCer) ("NK1"로 표시됨)를 추가로 포함한다.
추가로, 본 개시내용의 IDO 전구약물을 포함하는 리포솜은 추가로 암을 치료하는 다른 방법, 예를 들어 화학요법, 방사선조사 요법, 종양-표적화 요법, 아주반트 요법, 면역요법 또는 수술과 조합되어 사용될 수 있다.
면역요법의 예는 시토카인 치료 (예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 면역요법, 암 백신, 모노클로날 항체, 입양 T 세포 전달, 톨 수용체 효능제, STING 효능제, 종양용해 바이러스요법 및 탈리도미드 또는 JAK1/2 억제제를 포함한 면역조정 소분자 등을 포함한다.
IDO 전구약물을 포함하는 리포솜은 1종 이상의 항암 약물, 예컨대 화학요법제와 조합되어 투여될 수 있다. 예시적인 화학요법제는 다음 중 임의의 것을 포함한다: 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 바리시티닙, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 부술판 정맥내, 부술판 경구, 칼루스테론, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 소듐, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데니류킨, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 올라파립, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 루카파립, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트, 니라파립, 벨리파립, 탈라조파립 및 졸레드로네이트.
다른 항암제(들)는 항체 치료제, 예컨대 트라스투주맙 (헤르셉틴), 공동자극 분자, 예컨대 CTLA-4에 대한 항체 (예를 들어, 이필리무맙), 4-1BB에 대한 항체 (예를 들어 우렐루맙, 우토밀루맙), PD-1 및 PD-L1/L2에 대한 항체, 또는 시토카인에 대한 항체 (IL-10, TGF-.베타 등)를 포함한다.
암 또는 감염 예컨대 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염의 치료를 위해 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있는 PD-1 및/또는 PD-L1/L2에 대한 항체의 예는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MPDL3280A, MEDI-4736 및 SHR-1210을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 개시내용의 IDO 전구약물을 포함하는 리포솜은 질환, 예컨대 암 또는 감염의 치료를 위해 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합되어 사용될 수 있다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 분자, 예컨대 CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나제, CD137 (4-1BB로도 공지됨), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 및 PD-L2에 대한 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137로부터 선택되는 자극 체크포인트 분자이다. 추가 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, 및 VISTA로부터 선택된 억제 체크포인트 분자이다. 추가 실시양태에서, 본원에 제공된 IDO 전구약물을 포함하는 리포솜은 KIR 억제제, TIGIT 억제제, LAIR1 억제제, CD160 억제제, 2B4 억제제 및 TGFR 베타 억제제로부터 선택된 1종 이상의 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
X.) IDO 전구약물을 포함하는 리포솜을 IDO-1을 발현하는 세포에 전달하는 방법
관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 종양 세포를 사멸시키기 위해 전구약물 및/또는 리포솜을 사용하는 매우 다양한 조성물 및 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 암과 관련하여, 전형적인 방법은 종양을 갖는 포유동물에게 생물학적 유효량의 본 개시내용의 IDO 전구약물 및/또는 IDO 전구약물을 포함하는 본 개시내용의 리포솜을 투여하는 것을 수반한다.
전형적인 실시양태는 본 개시내용의 약물 모이어티를 연결 유닛을 통해 본 개시내용의 지질과 접합시킴으로써 IDO 전구약물을 형성하고, 세포를 IDO 전구약물에 노출시키는 것을 포함하는, IDO-1을 발현하는 세포에 치료제를 전달하는 방법이다.
한 실시양태에서, IDO 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 화학식 I의 약물 모이어티 및 CHEMS를 포함한다.
한 실시양태에서, IDO 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 화학식 I의 약물 모이어티 및 스테아르산을 포함한다.
한 실시양태에서, IDO 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 ID3 및 CHEMS를 포함한다.
한 실시양태에서, IDO 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 ID3 및 스테아르산을 포함한다.
또 다른 예시적인 실시양태는 전이된 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 개체에게, 연결 유닛을 통해 약물 모이어티를 본 개시내용의 지질과 접합시킴으로써 생산된 IDO 전구약물의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물을 비경구로 투여하고, 세포를 IDO 전구약물에 노출시키는 단계를 포함하는, 상기 개체를 치료하는 방법이다.
한 실시양태에서, IDO 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 화학식 I의 약물 모이어티 및 CHEMS를 포함한다.
한 실시양태에서, IDO 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 화학식 I의 약물 모이어티 및 스테아르산을 포함한다.
한 실시양태에서, IDO 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 ID3 및 CHEMS를 포함한다.
한 실시양태에서, PD1 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 ID3 및 스테아르산을 포함한다.
본 개시내용의 IDO 전구약물, 리포솜 및 공동-제제화된 리포솜은 IDO-1 단백질/단백질 상호작용의 활성을 억제하고, 따라서 IDO-1의 활성과 연관된 질환 및 장애, 및 다른 단백질, 예컨대 IDO-2 및 TDO와의 상호작용을 포함한 키누레닌 경로와 연관된 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다. 본 개시내용의 추가 실시양태에서, IDO 전구약물, 리포솜 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체는 백신접종에 대한 반응의 증진을 포함한, 암, 만성 감염 또는 패혈증에서 면역을 증진, 자극 및/또는 증가시키기 위한 치료적 투여에 유용하다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 IDO-1 T-세포 기능을 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 개체 또는 환자에게 IDO 전구약물, 리포솜, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (예를 들어 ID3)의 것, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 IDO 전구약물, 리포솜, 및 나노-캡슐화된 IDO 억제제 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 IDO 전구약물, 리포솜 및 나노-캡슐화된 IDO 억제제 전구약물은 단독으로, 다른 작용제 또는 요법과 조합되어, 또는 암 및 다른 질환을 비롯한 질환 또는 장애의 치료를 위한 아주반트 또는 네오아주반트로서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 용도 및 방법을 위해, 임의의 실시양태를 포함한 본 개시내용의 임의의 IDO 전구약물, 리포솜 및 나노-캡슐화된 IDO 전구약물이 사용될 수 있다.
또한, 본 개시내용의 IDO 전구약물, 리포솜 및 나노-캡슐화된 IDO 억제제 전구약물은 IDO-1 키누레닌 경로 및/또는 T-세포 기능을 억제하여 IDO 경로 차단을 유발한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, IDO는 종양 발생 동안 활성화되어, 악성 세포가 면역계에 의한 근절을 회피하는 것을 돕는다. 문헌 [MUNN, et al., Trends in Immunology, 37(3): 193-207 (2016)]을 참조한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 IDO 전구약물, 리포솜 및 나노-캡슐화된 IDO 억제제 전구약물 또는 그의 염 또는 입체이성질체를 사용하여 암성 종양의 성장이 억제되도록 하여 생체내 개체 또는 환자의 치료를 제공한다.
IDO 전구약물, 리포솜 및 나노-캡슐화된 IDO 억제제 전구약물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (예를 들어 ID3)의 것, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 IDO 전구약물, 리포솜 및 나노-캡슐화된 IDO 억제제 전구약물, 또는 그의 염 또는 입체이성질체는 암성 종양의 성장을 억제하는데 사용될 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 IDO 전구약물, 리포솜 및 나노-캡슐화된 IDO 전구약물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 것, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어 ID3), 또는 그의 염 또는 입체이성질체는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 다른 작용제 또는 표준 암 치료와 함께 사용될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 시험관내에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 시험관내 종양 세포를, 본 개시내용의 IDO 전구약물, 리포솜 및 나노-캡슐화된 IDO 억제제 전구약물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (예를 들어 ID3)의 것, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 IDO 전구약물, 리포솜 및 나노-캡슐화된 IDO 억제제 전구약물, 또는 그의 염 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 종양 세포를, 본 개시내용의 IDO 전구약물, 리포솜 및 나노-캡슐화된 IDO 억제제 전구약물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (예를 들어 ID3)의 것, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 IDO 전구약물, 리포솜 및 나노-캡슐화된 IDO 억제제 전구약물, 또는 그의 염 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함한다.
XI.) 암(들) 및 다른 면역 장애(들)을 치료하는 방법
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 암을 치료하는 방법이다. 방법은 환자에게 치료 유효량의 본원의 IDO 전구약물 (즉 ID3), 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 리포솜 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 암의 예는 그의 성장이 본 개시내용의 IDO 억제제 및 본 개시내용의 IDO 전구약물을 사용하여 억제될 수 있는 것 및 전형적으로 면역요법에 반응성인 암을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에서 면역 반응을 증진, 자극 및/또는 증가시키는 방법을 제공한다. 방법은 환자에게 치료 유효량의 IDO 전구약물 및/또는 그 (즉 ID3)를 포함하는 리포솜, 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물, 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 IDO 전구약물을 포함하는 리포솜, IDO 전구약물 및 공동-제제화된 리포솜을 사용하여 치료가능한 암의 비제한적 예는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁내막암, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요도암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 및 상기 암의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 화합물은 또한 전이성 암, 특히 IDO-1을 발현하는 전이성 암의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 리포솜 또는 IDO 전구약물로 치료가능한 암은 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신암 (예를 들어 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암, 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암 및 소세포 폐암), 편평 세포 두경부암, 요로상피암 (예를 들어 방광암) 및 높은 미소위성체 불안정성을 갖는 암 (MSIhigh)을 포함한다. 추가로, 본 개시내용은, 본 개시내용의 리포솜, 또는 IDO 전구약물 또는 공동-제제화된 리포솜을 사용하여 성장을 억제할 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용의 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 IDO 전구약물을 사용하여 치료가능한 암은 고형 종양 (예를 들어, 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 신암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 육종, 방광암 등), 혈액암 (예를 들어, 림프종, 백혈병 예컨대 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), DLBCL, 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종 (재발성 또는 불응성 NHL 및 재발성 여포성 포함), 호지킨 림프종 또는 다발성 골수종) 및 상기 암의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용의 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 IDO 전구약물을 사용하여 치료가능한 암은 담관암종, 담관암, 삼중 음성 유방암, 횡문근육종, 소세포 폐암, 평활근육종, 간세포성 암종, 유잉 육종, 뇌암, 뇌 종양, 성상세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 기저 세포 암종, 연골육종, 상피양 육종, 안암, 난관암, 위장암, 위장 기질 종양, 모발상 세포 백혈병, 장암, 도세포암, 구강암, 인후암, 후두암, 구순암, 중피종, 경부암, 비강암, 안구암, 안구 흑색종, 골반암, 직장암, 신세포 암종, 타액선암, 부비동암, 척수암, 설암, 관상 암종, 요도암 및 요관암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 IDO 전구약물은 겸상 적혈구 질환 및 겸상 적혈구성 빈혈을 치료하는데 사용될 수 있다.
또한, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 IDO 전구약물을 사용하여 치료가능한 질환 및 적응증은 혈액암, 육종, 폐암, 위장암, 비뇨생식관암, 간암, 골암, 신경계암, 부인과암 및 피부암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 혈액암은 림프종 및 백혈병, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종 (재발성 또는 불응성 NHL 및 재발성 여포성 포함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질환 (예를 들어, 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 다혈구혈증 (PV) 및 본태성 혈소판증가증 (ET)), 골수이형성증 증후군 (MDS), T-세포 급성 림프모구성 림프종 (T-ALL) 및 다발성 골수종 (MM)을 포함한다.
예시적인 육종은 연골육종, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종, 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 횡문근육종, 섬유종, 지방종, 과오종 및 기형종을 포함한다.
예시적인 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 소세포 폐암, 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골성 과오종 및 중피종을 포함한다.
예시적인 위장암은 식도암 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위암 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장암 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장암 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종), 및 결장직장암을 포함한다.
예시적인 비뇨생식관암은 신장암 (선암종, 윌름스 종양 [신모세포종]), 방광암 및 요도암 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선암 (선암종, 육종), 및 고환암 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종)을 포함한다.
예시적인 간암은 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포성 선종 및 혈관종을 포함한다.
예시적인 골암은, 예를 들어 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양을 포함한다.
예시적인 신경계 암은 두개골암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막암 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌암 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 (송과체종), 교모세포종, 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 및 척수암 (신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종), 뿐만 아니라 신경모세포종 및 레르미트-두크로스병을 포함한다.
예시적인 부인과암은 자궁암 (자궁내막 암종), 자궁경부암 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소암 (난소 암종 (장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부암 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질암 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 및 난관암 (암종)을 포함한다.
예시적인 피부암은 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종 및 켈로이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료가능한 질환 및 적응증은 겸상 적혈구 질환 (예를 들어, 겸상 적혈구성 빈혈), 삼중-음성 유방암 (TNBC), 골수이형성 증후군, 고환암, 담관암, 식도암 및 요로상피 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 본 개시내용의 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 IDO 전구약물을 사용한 IDO-1 및/또는 키누레닌 경로 차단은 또한 감염, 예컨대 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 개시내용은 감염, 예컨대 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 IDO 전구약물 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (즉, ID3)의 것, 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 바이러스의 예는 인간 면역결핍 바이러스, 인간 유두종바이러스, 인플루엔자, A, B, C 또는 D형 간염 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 단순 포진 바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 바이러스, 에볼라 바이러스 및 홍역 바이러스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 바이러스는 간염 (A, B, 또는 C), 헤르페스 바이러스 (예를 들어, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, 및 CMV, 엡스타인 바르 바이러스), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 개시내용은 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 환자에게 치료 유효량의 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 IDO 전구약물, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (즉, ID3)의 것, 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 박테리아의 예는 클라미디아, 리케치아 박테리아, 미코박테리아, 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 뉴모노코쿠스, 메닝고코쿠스 및 코노코쿠스, 클레브시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 바실루스, 콜레라, 파상풍, 보툴리눔독소증, 탄저병, 흑사병, 렙토스피라증 및 라임병 박테리아를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 개시내용은 진균 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 환자에게 치료 유효량의 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 IDO 전구약물, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (즉, ID3)의 것, 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 진균의 예는 칸디다 (Candida) (알비칸스 (albicans), 크루세이 (krusei), 글라브라타 (glabrata), 트로피칼리스 (tropicalis) 등), 크립토코쿠스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스 (Aspergillus) (푸미가투스 (fumigatus), 니게르 (Niger) 등), 뮤코랄레스 (Mucorales) 속 (뮤코르 (Mucor), 압시디아 (absidia), 리조푸스 (rhizophus)), 스포로트릭스 쉔크키가 (Sporothrix schenkii), 블라스토미세스 더마티티디스 (Blastomyces dermatitidis), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스 (Paracoccidioides brasiliensis), 콕시디오이데스 임미티스 (Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캅술라툼 (Histoplasma capsulatum)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 본 개시내용은 기생충 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 환자에게 치료 유효량의 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 IDO 전구약물, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (즉, ID3)의 것, 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 기생충의 예는 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 발란티디움 콜라이(Balantidium coli), 네글레리아포울레리(Naegleriafowleri), 아칸트아메바(Acanthamoeba) 종, 지아르디아 람비아(Giardia lambia), 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 종, 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondi) 및 니포스트롱길루스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 범주 내에 있는 실시양태의 추가의 세트에서, 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 IDO 전구약물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (즉, ID3)은 본 개시내용에서 언급된 임의의 질환이 발생할 위험을 예방 또는 감소시키는데; 예를 들어 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 상태 또는 장애가 발생할 위험을 예방 또는 감소시키는데 유용하다.
XII.) 키트/제조 물품
본원에 기재된 실험실, 예후, 예방, 진단 및 치료 적용에서의 사용을 위해, 키트가 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 키트는, 1개 이상의 용기, 예컨대 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획화된 캐리어, 패키지 또는 용기를 포함할 수 있으며, 용기(들) 각각은 사용 (예컨대 본원에 기재된 사용) 지침을 포함하는 라벨 또는 삽입물과 함께, 방법에서 사용되는 별도의 요소들 중 1종을 포함한다. 예를 들어, 용기(들)는 개시내용의 IDO 전구약물이 검출가능하게 표지되거나 표지될 수 있고/거나 로딩된 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜을 포함할 수 있다. 키트는 약물 단위를 포함하는 용기를 포함할 수 있다. 키트는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 및/또는 IDO 전구약물의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 전형적으로, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 재료, 예컨대 완충제, 희석제, 필터, 니들, 시린지를 포함하는 상기 기재된 용기 및 그와 연관된 1개 이상의 다른 용기; 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 튜브 라벨 (내용물 및/또는 사용 지침을 열거), 및 사용 지침이 있는 패키지 삽입물을 포함할 것이다.
라벨은, 조성물이 예후, 예방, 진단 또는 실험실 적용과 같은 특정 요법 또는 비-치료적 적용을 위해 사용됨을 지시하도록 용기 상에 또는 그와 함께 존재할 수 있으며, 또한 본원에 기재된 것들과 같은 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 지침을 가리킬 수도 있다. 지침 및/또는 다른 정보는 또한 키트와 함께 또는 키트 상에 포함되는 삽입물(들) 또는 라벨(들) 상에 포함될 수 있다. 라벨은 용기 상에 있거나 용기와 회합될 수 있다. 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 기호가 용기 그 자체로 성형 또는 에칭될 때 라벨은 용기 상에 있을 수 있고; 라벨이 용기를 또한 보유하는 리셉터클 또는 캐리어 내에, 예를 들어 패키지 삽입물로서 존재할 때 라벨은 용기와 회합될 수 있다. 라벨은 조성물이 암 또는 기타 면역 장애와 같은 병태의 진단, 치료, 예방 또는 예후에 사용됨을 안내할 수 있다.
용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 조성물, 예컨대 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 및/또는 IDO 전구약물을 함유하는 제조 물품(들)은 본 개시내용의 범주 내에 있다. 제조 물품은 전형적으로 적어도 1개의 용기 및 적어도 1개의 라벨을 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 시린지 및 시험 튜브를 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리, 금속 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 IDO 전구약물이 로딩된 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜을 보유할 수 있다.
용기는 대안적으로, 병태의 치료, 진단, 예후 또는 예방에 효과적인 조성물을 보유할 수 있으며, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 피하 주사 니들에 의해 천공가능한 마개를 갖는 바이알 또는 정맥내 용액 백일 수 있음). 조성물 중 활성제는 본원에 개시된 바와 같은 IDO 전구약물 및/또는 IDO 전구약물이 로딩된 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜일 수 있다.
제조 물품은, 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 포스페이트-완충 염수, 링거 용액 및/또는 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료, 예컨대 다른 완충제, 희석제, 필터, 교반기, 니들, 시린지, 및/또는 사용 지침 및/또는 지시가 있는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다.
예시적인 실시양태
특히 하기 실시양태를 제공한다:
1)
(i) 약물 모이어티;
(ii) 지질 모이어티; 및
(iii) 연결 단위 ("LU")
를 포함하는 IDO 전구약물 조성물이며,
여기서 약물 모이어티는 IDO 길항제를 포함하고, LU는 약물 모이어티를 지질 모이어티와 접합시키는 것인 IDO 전구약물 조성물.
2) 제1 실시양태에 있어서, 화학식 I에 제시된 화학 구조를 추가로 포함하는 IDO 전구약물.
3) 제1 실시양태에 있어서, 약물 모이어티가 ID3으로서 제시된 화학 구조를 포함하는 것인 IDO 전구약물.
4) 제1 실시양태에 있어서, LU가 히드로메틸카르바메이트 링커인 IDO 전구약물.
5) 제1 실시양태에 있어서, 지질 모이어티가 표 I에 제시된 지질을 포함하는 것인 IDO 전구약물.
6) 제1 실시양태에 있어서, 지질 모이어티가 표 III에 제시된 지질을 포함하는 것인 IDO 전구약물.
7) 제1 실시양태에 있어서, 지질 모이어티가 CHEMS를 포함하는 것인 IDO 전구약물.
8) 제1 실시양태에 있어서, 지질 모이어티가 스테아르산을 포함하는 것인 IDO 전구약물.
9)
(i) ID3을 포함하는 약물 모이어티;
(ii) CHEMS를 포함하는 지질 모이어티; 및
(iii) 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU
를 포함하는 IDO 전구약물 조성물.
10)
(i) ID3을 포함하는 약물 모이어티;
(ii) 스테아르산을 포함하는 지질 모이어티; 및
(iii) 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU
를 포함하는 IDO 전구약물 조성물.
11) IDO 전구약물을 포함하며, LU의 절단 후에 활성 IDO 억제제를 방출하는 리포솜.
12) 제11 실시양태에 있어서, LU가 히드로메틸카르바메이트 링커인 리포솜.
13) 제11 실시양태에 있어서, 헬퍼 지질을 추가로 포함하며, 여기서 헬퍼 지질은 표 II에 기재되는 것인 리포솜.
14) 제11 실시양태에 있어서, IDO 전구약물이 ID3을 포함하는 것인 리포솜.
15) 제11 실시양태에 있어서, 면역 조정제와 추가로 공동-제제화되며, 여기서 면역 조정제는 면역원성-세포 사멸 유도 화학요법제, 톨-수용체 효능제, STING 효능제, CTLA-4 억제제, PD-1/PD-L1 억제제 및/또는 그의 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 리포솜.
16) 제11 실시양태에 있어서, ICD-유도 화학요법제와 추가로 공동-제제화되며, 여기서 ICD-유도 화학요법제는 DOX, MTO, OXA, CP, 보르테조밉, 카르필지밉 또는 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 리포솜.
17) 제11 실시양태에 있어서, DOX를 추가로 포함하는 리포솜.
18) 제11 실시양태에 있어서, MTO를 추가로 포함하는 리포솜.
19) 제11 실시양태에 있어서, DOX를 추가로 포함하는 리포솜.
20) 제11 실시양태에 있어서, MTO를 추가로 포함하는 리포솜.
21) 제11항의 리포솜을 포함하는 키트.
22) 제15항의 리포솜을 포함하는 키트.
23) 제16항의 리포솜을 포함하는 키트.
24)
(i) 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 IDO 전구약물을 포함하는 리포솜; 및
(ii) 그의 제약상 허용되는 염
을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓고 있거나 암으로 진단된 대상체를 치료하는 방법.
25) 제24 실시양태에 있어서, IDO 전구약물이 ID3을 포함하는 것인 방법.
26) 제24 실시양태에 있어서, 리포솜이 ICD-유도 화학요법제와 추가로 공동-제제화된 ID3을 포함하는 것인 방법.
27) 제24 실시양태에 있어서, 리포솜이 면역 조정제와 추가로 공동-제제화된 ID3을 포함하는 것인 방법.
28) 제11 실시양태에 있어서, IDO 전구약물이 AR5와 공동-제제화된 ID3을 포함하는 것인 리포솜.
29) 제11 실시양태에 있어서, IDO 전구약물이 AR5 및 TR5와 공동-제제화된 ID3을 포함하는 것인 리포솜.
30) 제11 실시양태에 있어서, IDO 전구약물이 NK1과 공동-제제화된 ID3을 포함하는 것인 리포솜.
31) 제11 실시양태에 있어서, IDO 전구약물이 NK1 및 MTO와 공동-제제화된 ID3을 포함하는 것인 리포솜.
32) 제11 실시양태에 있어서, IDO 전구약물이 TR3과 공동-제제화된 ID3을 포함하는 것인 리포솜.
33) 제11 실시양태에 있어서, IDO 전구약물이 TR5와 공동-제제화된 ID3을 포함하는 것인 리포솜.
34) 제11 실시양태에 있어서, IDO 전구약물이 TB4와 공동-제제화된 ID3을 포함하는 것인 리포솜.
35) 제11 실시양태에 있어서, IDO 전구약물이 PD3과 공동-제제화된 ID3을 포함하는 것인 리포솜.
36) 제11 실시양태에 있어서, IDO 전구약물이 AR5 및 TR3과 공동-제제화된 ID3을 포함하는 것인 리포솜.
37) 제11 실시양태에 있어서, IDO 전구약물이 AR5 및 TB4와 공동-제제화된 ID3을 포함하는 것인 리포솜.
38) 제11 실시양태에 있어서, IDO 전구약물이 AR5 및 PD3과 공동-제제화된 ID3을 포함하는 것인 리포솜.
실시예
이어지는 몇몇 실시예를 통해 본 발명의 다양한 측면을 추가로 기재 및 예시하며, 이들 중 어느 것도 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 1: 콜레스테롤 헤미숙시네이트 ("CHEMS")를 포함하는 보호된 ID3 전구약물의 일반적 화학적 합성.
CHEMS를 포함하는 보호된 ID3 전구약물의 화학적 합성을 하기 프로토콜을 사용하여 합성하였다. 먼저, 퀴놀린 (1) 및 보로네이트 (2) (BARLIND, J.G. et al., J. Med. Chem., 55:10610-10629 (2012))를 100℃에서 디옥산/물 중에서 탄산세슘 및 PEPPSI-IPr 촉매와 커플링시켜 중간체 3을 수득하였다. 이어서 중간체 3을 탄소 상 팔라듐 상에서 수소화시켜 중간체 4를 수득하였다. 이어서 중간체 4를 수성 에탄올 중에서 50℃에서 수산화리튬으로 가수분해하여 중간체 5를 수득하였다. 다음에, 중간체 5를 THF 중 트리에틸아민 및 피발로일 클로라이드를 사용하여 키랄 보조 시약 (6)과 커플링시키고, 부분입체이성질체를 분리하여 중간체 7을 수득하였다. 이어서 중간체 7을 THF 중 메틸 아이오다이드 및 NaHMDS로 -50℃에서 알킬화시켜 중간체 8을 수득하였다. 이어서 키랄 보조제를 0℃에서 수성 THF 중 LiOH 및 과산화수소를 사용하여 중간체 8로부터 절단하여 중간체 9를 수득하였다. 이어서 중간체 9를 에틸 아세테이트 중 폴리포스폰산 무수물 및 피리딘을 사용하여 아닐린 (10)과 커플링시켜 중간체 11을 수득하였다. 이어서 중간체 11을 THF 중 시약 (12)로 처리하고, 이어서 아이오딘화나트륨으로 처리하여 중간체 13을 수득하였다. 최종적으로, 중간체 13을 THF 중에서 환류 하에 CHEMS의 은 염 (14)으로 처리하여 최종 ID3 전구약물을 수득하였다. (도 1).
실시예 2: ID3 전구약물 중간체의 화학적 합성.
ID3 전구약물의 화학적 합성을 하기 방식으로 수행하였다. THF (60 mL) 중 ID3 약물 모이어티 (6.00 g, 14.6 mmol, 1.00 당량)의 용액에 -70℃에서 LiHMDS (1 M, 29.2 mL, 2.00 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 THF (10 mL) 중 화합물 1 (3.24 g, 25.1 mmol, 2.23 mL, 1.72 당량)의 용액을 -78℃에서 혼합물에 첨가하고, -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2:1)는 ID3 약물 모이어티 (Rf = 0.2)가 소모되고 1개의 주요 신규 스팟 (Rf = 0.6)이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (150 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL* 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 2 (7.60 g, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다. 생성된 화합물을 도 2에 나타내었다.
실시예 3: ID3 전구약물 중간체의 대안적 화학적 합성.
또 다른 실험에서, ID3 전구약물의 대안적 화학적 합성을 하기 방식으로 수행하였다. THF (30.0 mL) 중 ID3 약물 모이어티 (3.00 g, 7.30 mmol, 1.00 당량)의 용액에 -70℃에서 LiHMDS (1 M, 14.6 mL, 2.00 당량)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 THF (15.0 mL) 중 화합물 3a (6.57 g, 51.0 mmol, 4.53 mL, 6.98 당량)의 용액을 -70℃에서 혼합물에 첨가하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 1H NMR은 ID3 약물 모이어티가 맞음을 나타내었다. LCMS는 약물 모이어티가 완전히 소모되고, 목적 MS (RT= 0.877분)가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 mL* 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 화합물 3 (4.00 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. 생성된 화합물을 도 3에 나타내었다.
실시예 4: 스테아르산을 포함하는 ID3 전구약물의 화학적 합성.
또 다른 실험에서, 스테아르산을 포함하는 ID3 전구약물을 하기 방식으로 합성하였다. DMF (400 mL) 중 스테아르산 (3.39 g, 11.9 mmol, 4.01 mL, 0.80 당량)의 용액에 25℃에서 Ag2CO3(6.16 g, 22.3 mmol, 1.01 mL, 1.50 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 화합물 2 (도 2) (7.50 g, 14.9 mmol, 1.00 당량) 및 NaI (3.35 g, 22.3 mmol, 1.50 당량)를 혼합물에 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었고, 목적 질량 (RT = 1.309분)이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, DCM (300 mL)으로 세척하였다. 여과물을 50℃에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역-MPLC (TFA 조건)에 의해 정제한 다음, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2 , 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5:1 - 2:1, Rf = 0.5)에 의해 정제하고, 이를 TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2:1, Rf = 0.5, PMA)에 의해 검출하여 (2.36 g, 3.09 mmol, 20.7% 수율, 98.3% 순도)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 1H NMR, 19F NMR, LCMS, HPLC 및 SFC에 의해 확인하였다. 생성된 화합물을 도 7에 나타내었다.
실시예 5: 콜레스테롤 헤미숙시네이트 ("CHEMS")를 포함하는 ID3 전구약물의 화학적 합성.
또 다른 실험에서, 콜레스테롤 헤미숙시네이트 ("CHEMS")를 포함하는 ID3 전구약물을 하기 방식으로 합성하였다. 간략하게, DMF (15.0 mL) 중 콜레스테롤 헤미숙시네이트 (5.80 g, 11.9 mmol, 1.50 당량) 및 Ag2CO3 (3.29 g, 11.9 mmol, 540 uL, 1.50 당량)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 25℃에서 DMF (15.0 mL) 중 화합물 3 (도 3) (4.00 g, 7.95 mmol, 1.00 당량) 및 NaI (1.43 g, 9.54 mmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 3이 완전히 소모되었고, 목적 MS (RT= 1.286분)가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하여 여과물을 수집하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/10에서 1/4)에 의해 정제하여 주요 스팟 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1, Rf = 0.4)을 수득하였다. 조 화합물 (목적 2) (3.00 g, 3.15 mmol, 39.6% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 생성된 화합물을 도 8에 나타내었다.
실시예 6: LNP-ID3 리포솜의 합성 및 특징화.
또 다른 실험에서, ID3 전구약물을 포함하는 리포솜 (LNP-ID3으로 표시됨)을 하기 방식으로 합성하였다. 간략하게, LNP-ID3의 각각의 지질 성분의 원액을 에탄올 중에서 20mg/ml의 농도로 제조하였다. 따라서, 에탄올성 원액 히드로 소이(Hydro Soy) PC [ (HSPC: L-α-포스파티딜콜린, 수소화 (소이)], 콜레스테롤 및 DSPE-PEG (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[아미노(폴리에틸렌 글리콜)-2000]를 상기 언급된 농도로 제조하였다. ID3 전구약물의 원액 (20mg/ml)을 아세토니트릴 중에서 제조하였다. 각각의 지질 성분 (HSPC,CHOL, DSPE-PEG 및 ID3 전구약물)을 51:27:17:5의 몰비로 함께 혼합하여 LNP-ID3을 합성하였다. 리포솜 LNP-ID3의 크기는 다양한 파라미터, 예컨대 (i) 유량, (ii) 온도 및 (iii) 지질 혼합물의 농도에 따라 달라진다. 51:27:17:5의 몰비의 최적화된 지질 혼합물 비를 50℃에서 예열하였다. 1mM PBS 완충제를 함유하는 수성 상을 또한 50℃에서 예열한 후, 마이크로유체 카트리지 (프리시전 나노시스템즈, 인크.(Precision NanoSystems, Inc.))를 통해 3:1 (수성 상: 유기 상, 지질 혼합물)의 유량으로 통과시켰다. 적어도 24시간 동안 탈이온수에 대해 12 KDa 크기를 제거하는 투석 막 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich))을 사용하여 용매를 제거하였다. 용매의 제거를 최적화하기 위해 투석수를 24시간 동안 최소 5회 교체하였다. 용매를 제거한 후, LNP-ID3을 아미콘(Amicon) 원심분리 여과 장치 (크기 10 KDa, 3000g에서)를 사용하여 농축시켰다.
LNP-ID3 리포솜의 특징화를 말번 제타사이저(Malvern Zetasizer) (말번 인스트루멘테이션 캄파니(Malvern Instrumentation Co.), 미국 매사추세츠주 웨스트보로)를 사용하여 결정하였다. 간략하게, 2 ml의 LNP-ID3 리포솜 (리포솜의 농도는 0.5-1 mg/ml였음)을 4-면 투명 플라스틱 큐벳에 넣고, 25℃에서 직접 분석하였다. 도 9에 제시된 결과는 나노입자의 Zav 크기가 대략 80 nm였음 (대략 0.203의 PDI를 가짐)을 나타낸다.
추가로, 수성 분산액 중 LNP-ID3 리포솜의 제타 전위를 말번 제타 세이저 인스트루먼트(Malvern zeta seizer Instrument) (말번 인스트루멘테이션 캄파니, 미국 매사추세츠주 웨스트보로)를 사용하여 결정하였다. 간략하게, 대략 1 ml의 리포솜 (20mM NaCl 중 대략 2mg/ml 농도)을 제타사이저에 이용가능한 일회용 모세관 제타 전위 셀에 넣었다. 25℃에서 측정을 수행하였다. 결과는 LNP-ID3의 제타 전위 측정이 대략 -11.6 mV였음을 나타낸다 (도 10).
실시예 7: LNP-AR5-ID3 리포솜의 합성 및 특징화.
또 다른 실험에서, ID3 전구약물 및 A2a 수용체 억제제 전구약물 (AR5)을 포함하는 리포솜 (LNP-AR5-ID3으로 표시됨)을 하기 방식으로 합성하고 특징화하였다. 간략하게, HSPC:CHOL:AR5:ID3:DSPE-PEG의 52:27:8:8:5의 몰비를 사용하여 AR5:ID3의 몰비가 1:1로 고정되도록 합성하였다. 52:27:8:8:5의 몰비의 최적화된 지질 혼합물 비를 55-60℃에서 예열하였다. 지질 혼합물의 최종 농도는 2.5 mg/ml였다. 1mM PBS 완충제를 함유하는 수성 상을 또한 55-60℃에서 예열한 후, 마이크로유체 카트리지 (프리시젼 나노시스템즈, 인크.)를 통해 3:1 (수성: 유기 상, 지질 혼합물)의 유량으로 통과시켰다. 용매를 최소 24시간 동안 DI 수에 대해 12 KDa 크기 (시그마 알드리치)를 제거하는 투석 막을 사용하여 제거하였다. 용매의 제거를 최적화하기 위해 투석수를 24시간 동안 최소 5회 교체하였다. 용매를 제거한 후, LNP-AR5-ID3을 아미콘(Amicon) 원심분리 여과 장치 (컷 오프 크기 10 KDa, 3000g)를 사용하여 농축시켰다.
LNP-AR5-ID3 리포솜의 특징화를 말번 제타사이저 (말번 인스트루멘테이션 캄파니, 미국 매사추세츠주 웨스트보로)를 사용하여 결정하였다. 간략하게, 2 ml의 LNP-AR5-ID3 리포솜 (리포솜의 농도는 0.5-1 mg/ml였음)을 4-면 투명 플라스틱 큐벳에 넣고, 25℃에서 직접 분석하였다. 도 11에 제시된 결과는 나노입자의 Zav 크기가 대략 91 nm였고, PDI가 대략 0.212였음을 나타낸다.
추가로, 수성 분산액 중 LNP-AR5-ID3 리포솜의 제타 전위를 말번 제타 세이저 인스트루먼트(말번 인스트루멘테이션 캄파니, 미국 매사추세츠주 웨스트보로)를 사용하여 결정하였다. 간략하게, 대략 1 ml의 리포솜 (20mM NaCl 중 대략 2mg/ml 농도)을 제타사이저에 이용가능한 일회용 모세관 제타 전위 셀에 넣었다. 25℃에서 측정을 수행하였다. 결과는 LNP-AR5-ID3의 제타 전위 측정이 대략 -14.1 mV였음을 나타낸다 (도 12).
실시예 8: LNP-AR5-TR5-ID3 리포솜의 합성 및 특징화.
또 다른 실험에서, ID3 전구약물, A2a 수용체 억제제 전구약물 (AR5) 및 텔라톨리모드 (TR5)를 포함하는 리포솜 (LNP-AR5-TR5-ID3으로 표시됨)을 하기 방식으로 합성하고 특징화하였다. 간략하게, HSPC, CHOL, DSPE-PEG, AR5 전구약물, TR5의 지질 원액을 에탄올 (20mg/ml) 중에서 별도로 제조하였다. 또한, ID3 전구약물 원액을 아세토니트릴 (20mg/ml) 중에서 제조하였다. HSPC:CHOL:AR5:TR5:ID3:DSPE-PEG의 51.6:27:7:2.4:7:5의 몰비를 사용하여 합성하였다. 51.6:27:7:2.4:7:5의 몰비의 최적화된 지질 혼합물 비를 55-60℃에서 예열하였다. 지질 혼합물 중 전구약물 AR5의 최종 농도는 0.625mg/ml였다. 1mM PBS 완충제를 함유하는 수성 상을 또한 55-60℃에서 예열한 후, 마이크로유체 카트리지 (프리시젼 나노시스템즈, 인크.)를 통해 4.5:1 (수성: 유기 상, 지질 혼합물)의 유량으로 통과시켰다. 용매를 최소 24시간 동안 DI 수에 대해 12 KDa 크기 (시그마 알드리치)를 제거하는 투석 막을 사용하여 제거하였다. 용매의 제거를 최적화하기 위해 투석수를 24시간 동안 최소 5회 교체하였다. 용매를 제거한 후, LNP-AR5-TR5-ID3을 아미콘 원심분리 여과 장치 (컷 오프 크기 10 KDa, 3000g)를 사용하여 농축시켰다.
LNP-AR5-TR5-ID3 리포솜의 특징화를 말번 제타사이저 (말번 인스트루멘테이션 캄파니, 미국 매사추세츠주 웨스트보로)를 사용하여 결정하였다. 간략하게, 2 ml의 LNP-AR5-TR5-ID3 리포솜 (리포솜의 농도는 0.5 내지 1 mg/ml였음)을 4-면 투명 플라스틱 큐벳에 넣고, 25℃에서 직접 분석하였다. 도 13에 제시된 결과는 나노입자의 Zav 크기가 대략 96 nm였고, PDI가 대략 0.117임을 나타낸다.
추가로, 수성 분산액 중 LNP-AR5-TR5-ID3 리포솜의 제타 전위를 말번 제타 세이저 인스트루먼트 (말번 인스트루멘테이션 캄파니, 미국 매사추세츠주 웨스트버러)를 사용하여 결정하였다. 간략하게, 대략 1 ml의 리포솜 (20mM NaCl 중 대략 2mg/ml 농도)을 제타사이저에 이용가능한 일회용 모세관 제타 전위 셀에 넣었다. 25℃에서 측정을 수행하였다. 결과는 LNP-AR5-TR5-ID3의 제타 전위 측정이 대략 -20.5 mV였음을 나타낸다 (도 14).
실시예 9: LNP-ID3-NK1 리포솜의 합성 및 특징화.
또 다른 실험에서, ID3 전구약물 및 α-갈락토실세라미드 (α-GalCer) (NK1)를 포함하는 리포솜 (LNP-ID3-NK1로 표시됨)을 하기 방식으로 합성하고 특징화하였다. 간략하게, ID3 전구약물의 원액 (20mg/ml)을 아세토니트릴 중에서 제조하고, NK1의 원액 (10mg/ml)을 DSMO 중에서 제조하였다. 모든 지질 원액을 적절한 양으로 혼합한 다음, 에탄올로 추가로 희석하여 10mg/ml의 지질 농도를 수득함으로써, 51:29:16:0.085:4의 몰비의 HSPC, CHOL, ID3, NK1 및 DSPE-PEG의 지질 혼합물을 제조하였다. 이 지질 혼합물을 마이크로플루이다이저를 사용하여 50℃에서 예열하였다. 유사하게, 1mM PBS 완충제를 함유하는 수성 상을 또한 50℃에서 예열한 후, 마이크로유체 카트리지 (프리시젼 나노시스템즈, 인크.)를 통해 3:1 (수성 상: 유기 상, 지질 혼합물)의 유량으로 통과시켰다. 따라서, ID3: NK1의 몰비는 12:1 비로 유지된다. 용매를 최소 24시간 동안 DI 수에 대해 12 KDa 크기 (시그마 알드리치)를 제거하는 투석 막을 사용하여 제거하였다. 용매의 제거를 최적화하기 위해 투석수를 24시간 동안 최소 5회 교체하였다. 용매를 제거한 후, LNP-ID3-NK1을 아미콘 원심분리 여과 장치 (컷 오프 크기 10 KDa, 3000g)를 사용하여 농축시켰다.
LNP-ID3-NK1 리포솜의 특징화를 말번 제타사이저 (말번 인스트루멘테이션 캄파니, 미국 매사추세츠주 웨스트보로)를 사용하여 결정하였다. 간략하게, 2 ml의 LNP-ID3-NK1 리포솜 (리포솜의 농도는 0.5 내지 1 mg/ml였음)을 4-면 투명 플라스틱 큐벳에 넣고, 25℃에서 직접 분석하였다. 도 15에 제시된 결과는 나노입자의 Zav 크기가 대략 80 nm였고, PDI가 대략 0.189였음을 나타낸다.
추가로, 수성 분산액 중 LNP-ID3-NK1 리포솜의 제타 전위를 말번 제타 세이저 인스트루먼트 (말번 인스트루멘테이션 캄파니, 미국 매사추세츠주 웨스트버러)를 사용하여 결정하였다. 간략하게, 대략 1 ml의 리포솜 (20mM NaCl 중 대략 2mg/ml 농도)을 제타사이저에 이용가능한 일회용 모세관 제타 전위 셀에 넣었다. 25℃에서 측정을 수행하였다. 결과는 LNP-ID3-NK1의 제타 전위 측정이 대략-13.1 mV였음을 나타낸다 (도 16).
실시예 10: 미톡산트론 로딩된 LNP-ID3-NK1 리포솜의 합성 및 특징화.
또 다른 실험에서, LNP-ID3-NK1에 로딩된 미톡산트론 (MTO)을 포함하는 리포솜 (LNP-ID3-NK1-MTO로 표시됨)을 하기 방식으로 합성하고 특징화하였다. 간략하게, MTO (0.6 mg/ml)의 원액을 DI 수 중에서 제조하였다. 이 원액 10 ml을 300mM 황산암모늄 용액을 함유하는 LNP-ID3-NK1 제제 20ml에 첨가하고, 40℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 2시간의 인큐베이션 시간 후, MTO를 함유하는 전체 리포솜 용액을 투석 (12 KDa 투석 막, 8시간 투석 시간)하여 유리 MTO (리포솜에 혼입되지 않은 것)를 제거하였다. 투석 후, LNP-ID3-NK1 로딩 MTO (LNP-ID3-NK1-MTO)를 아미콘 원심분리 여과 장치 (컷 오프 크기 10 KDa, 2500g)를 사용하여 농축시켰다.
LNP-ID3-NK1-MTO 리포솜의 특징화를 말번 제타사이저 (말번 인스트루멘테이션 캄파니, 미국 매사추세츠주 웨스트보로)를 사용하여 결정하였다. 간략하게, 2 ml의 LNP-ID3-NK1-MTO 리포솜 (리포솜의 농도는 0.5 내지 1 mg/ml였음)을 4-면 투명 플라스틱 큐벳에 넣고, 25℃에서 직접 분석하였다. 도 17에 제시된 결과는 나노입자의 Zav 크기가 대략 90 nm였고, PDI가 대략 0.084였음을 나타낸다.
추가로, 수성 분산액 중 LNP-ID3-NK1-MTO 리포솜의 제타 전위를 말번 제타 세이저 인스트루먼트 (말번 인스트루멘테이션 캄파니, 미국 매사추세츠주 웨스트버러)를 사용하여 결정하였다. 간략하게, 대략 1 ml의 리포솜 (20mM NaCl 중 대략 2mg/ml 농도)을 제타사이저에 이용가능한 일회용 모세관 제타 전위 셀에 넣었다. 25℃에서 측정을 수행하였다. 결과는 LNP-ID3-NK1-MTO의 제타 전위 측정이 대략-11.6 mV였음을 나타낸다 (도 18).
실시예 11: LNP-ID3-NK1-MTO 리포솜 캡슐화 및 로딩 효율의 결정.
또 다른 실험에서, LNP-ID3-NK1-MTO 리포솜 캡슐화 및 로딩 효율을 리포솜을 붕해시키고 MTO를 하기 방식으로 자외선-가시선 (UV-vis) 분광분석법으로 측정함으로써 결정하였다. 간략하게, 투석에 의해 유리 MTO를 분리한 후, 리포솜을 디메틸 술폭시드로 붕해시켰다. 포획 효율을 하기 식을 사용하여 결정하였다:
캡슐화 효율 (%)=[MTO]f /[MTO]tx100
여기서 [MTO]f은 LNP-ID3-NK1에 캡슐화된 MTO의 농도이고, [MTO]t은 MTO의 총 농도이다 (초기에 첨가된 MTO의 총량 : 로딩 + 유리). 이어서 나노드롭(Nanodrop) 2000C UV-vis 분광광도계를 사용하여 MTO 농도를 결정하였다. LNP-ID3-NK1-MTO에서의 MTO의 포획 효율은 대략 94%인 것으로 밝혀졌다. 추가로, LNP-ID3-NK1-MTO에서의 MTO의 로딩 효율을 하기 식을 사용하여 결정하였다:
로딩 효율 (%)=[MTO]fwt/[LNP-ID3-NK1-MTO]fwtx100
[MTO]fwt은 MTO에 캡슐화된 MTO의 총 중량이고, [LNP-ID3-NK1-MTO]fwt은 LNP-ID3-NK1 캡슐화 MTO (LNP-ID3-NK1-MTO)의 총 중량이다. LNP-ID3-NK1-MTO 중 MTO의 로딩 효율은 약 4.1%w/w인 것으로 밝혀졌다.
실시예 12: 생체내 B16F10 세포를 사용한 다른 리포솜(들)과 조합된 LNP-ID3의 종양 억제
본 개시내용의 복수의 다양한 리포솜과 조합된 LNP-ID3의 평가를 하기 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 간략하게, 뮤린 흑색종 암 B16F10 세포 (세포 (0.2x106))를 C57BL/6 마우스의 우측 후방 옆구리 영역에 피하로 접종하였다. 동물을 비히클 대조군, 3 mg/kg의 LNP-MTO (리포솜 형태의 미톡산트론 디히드로클로라이드), 3 mg/kg의 리포솜 형태의 LNP-ID3 및 LNP-TB4 (TGF-β 억제제-스테아르산)의 조합물, 3 mg/kg의 LNP-ID3 및 LNP-TR6 (리포솜 형태의 TLR1/2 효능제-CHEMS)의 조합물 및 3 mg/kg의 LNP-MTO, LNP-ID3 및 LNP-TB4의 조합물로 i.v 주사를 통해 매주 2회 처리하였다. 종양 부피를 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 3회 측정하고, 부피를 하기 식을 사용하여 계산하였다: V = (L x W x W) X 0.5, 여기서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이 (최장 종양 치수)이고, W는 종양 폭 (L에 수직인 최장 종양 치수)이다. 종양 성장 억제 (TGI)를 제16일의 종양 크기 데이터에 기초하여 계산하였다.
결과는 단일 작용제로서의 LNP-MTO의 처리가 항종양 활성을 나타내었고, TGI가 비히클 군과 비교하였을 때 32.56%로 계산되었음을 보여준다 (p <0.05). 또한, LNP-TB4+LNP-MTO+LNP-ID3의 조합 치료는 비히클 군과 비교하였을 때 유의한 항종양 활성을 가졌으며, TGI는 32.86%였다 (모두 p <0.05). (도 19).
실시예 13: 생체내 B16F10 세포를 사용한 LNP-AR5와 조합된 LNP-ID3의 종양 억제
또 다른 실험에서, LNP-AR5와 조합된 LNP-ID3의 평가를 하기 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 간략하게, 뮤린 흑색종 암 B16F10 세포 (세포 (0.2x106))를 C57BL/6 마우스의 우측 후방 옆구리 영역에 피하로 접종하였다. 동물을 비히클 대조군, 3mg/kg의 LNP-AR5 및 3 mg/kg의 LNP-AR5 및 LNP-ID3의 조합물로 i.v 주사를 통해 매주 2회 처리하였다. 종양 부피를 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 3회 측정하고, 부피를 하기 식을 사용하여 계산하였다: V= (L x W x W) X 0.5, 여기서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이 (최장 종양 치수)이고, W는 종양 폭 (L에 수직인 최장 종양 치수)이다. 종양 성장 억제 (TGI)를 제15일의 종양 크기 데이터에 기초하여 계산하였다.
결과는 LNP-AR5+LNP-ID3의 조합 치료가 비히클 군과 비교하여 유의한 경도 항종양 활성을 가졌고, TGI가 35.89%였음을 나타낸다 (모두 p <0.05). (도 20).
실시예 14: 생체내 B16F10 세포를 사용한 LNP-ID3-NK1의 종양 억제
또 다른 실험에서, LNP-ID3-NK1의 평가를 하기 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 간략하게, 뮤린 흑색종 암 B16F10 세포 (세포 (0.2x106))를 C57BL/6 마우스의 우측 후방 옆구리 영역에 피하로 접종하였다. 동물을 비히클 대조군, 2 mg/kg의 LNP-MTO (리포솜 형태의 미톡산트론 디히드로클로라이드), 3/0.25 mg/kg의 LNP-ID3-NK1 (1:12 비의 리포솜 형태), 3 mg/kg의 LNP-MTO 및 3/0.25 mg/kg의 LNP-ID3-NK1의 조합물, 및 3/0.25 mg/kg의 LNP-ID3-NK1 및 5 mg/kg의 PD3 (리포솜 형태의 PD-1 수용체 억제제-콜레스테롤)의 조합물로 i.v 주사를 통해 매주 2회 처리하였다. 종양 부피를 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 3회 측정하고, 부피를 하기 식을 사용하여 계산하였다: V= (L x W x W) X 0.5, 여기서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이 (최장 종양 치수)이고, W는 종양 폭 (L에 수직인 최장 종양 치수)이다. 종양 성장 억제 (TGI)를 제18일의 종양 크기 데이터에 기초하여 계산하였다.
결과는 LNP-ID3-NK1, LNP-MTO+LNP-ID3-NK1 및 LNP-ID3-NK1+LNP-PD3으로의 처리가 비히클 군과 비교시 유의한 종양 성장 억제를 유발하였음을 나타내며, TGI는 각각 42.71% 내지 54.31% (p <0.05)로 계산되었다. (도 21).
실시예 15: 생체내 CT26 세포를 사용한 LNP-ID3 및 LNP-ID3-NK1의 종양 억제
또 다른 실험에서, LNP-ID3 및 LNP-ID3-NK1의 평가를 하기 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 간략하게, 뮤린 결장 암종 CT26 세포 (0.1x106)를 Balb/C 마우스의 우측 후방 옆구리 영역에 피하로 접종하였다. 동물을 비히클 대조군, 3 mg/kg의 LNP-DOX (리포솜 형태의 독소루비신), 3 mg/kg의 LNP-ID3, 0.25 mg/kg의 LNP-NK1, 3 mg/kg의 LNP-DOX 및 LNP-ID3의 조합물, 3/0.25 mg/kg의 LNP-ID3-NK1 (1:12 비), 및 3 mg/kg의 LNP-DOX 및 3/0.25 mg/kg의 LNP-ID3-NK1의 조합물로 i.v 주사를 통해 매주 2회 처리하였다. 종양 부피를 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 3회 측정하고, 부피를 하기 식을 사용하여 계산하였다: V= (L x W x W) X 0.5, 여기서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이 (최장 종양 치수)이고, W는 종양 폭 (L에 수직인 최장 종양 치수)이다. 비히클 처리군의 평균 종양 크기가 2500 mm3 초과에 도달하였을 때 (종양 접종 후 제27일) 연구를 종결하였다. 제27일의 종양 크기 데이터를 기초로 종양 성장 억제 (TGI)를 계산하였다.
결과는 LNP-DOX, LNP-DOX+LNP-ID3, LNP-DOX+LNP-ID3-NK1로의 처리가 비히클 군과 비교 시 유의한 TGI를 유발하였음을 나타낸다 (p <0.01). TGI는 각각 91%, 80%, 및 89.2%로 기록되었다. (도 22).
실시예 16: 생체내 CT26 세포를 사용한 LNP-ID3의 종양 억제
또 다른 실험에서, LNP-ID3의 평가를 하기 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 뮤린 결장 암종 CT26 세포 (세포 (0.1x106))를 Balb/C 마우스의 우측 후방 옆구리 영역에 피하로 접종하였다. 동물을 비히클 대조군, 3 mg/kg의 LNP-DOX (리포솜 형태의 독소루비신), 3 mg/kg의 LNP-ID3, 3 mg/kg의 LNP-DOX 및 LNP-ID3 조합물, 3 mg/kg의 LNP-ID3 및 0.25 mg/kg의 LNP-NK1의 조합물, 3 mg/kg의 LNP-ID3 및 LNP-TR6의 조합물, 3 mg/kg의 LNP-ID3 및 4 mg/kg의 LNP-TR5의 조합물, 및 3 mg/kg의 LNP-ID3 및 2 mg/kg의 LNP-TR8 (리포솜 형태의 3D-6-아실-PHAD)로 i.v 주사를 통해 매주 2회 처리하였다. 종양 부피를 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 3회 측정하고, 부피를 하기 식을 사용하여 계산하였다: V= (L x W x W) X 0.5, 여기서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이 (최장 종양 치수)이고, W는 종양 폭 (L에 수직인 최장 종양 치수)이다.
결과는 LNP-DOX 단독 또는 LNP-ID3과 조합된 LNP-DOX가 CT26 종양-보유 마우스의 생존을 유의하게 연장시킴으로써 치료 이익을 제공하였음을 나타낸다. (도 23).
실시예 17: 생체내 MC-38 세포를 사용한 LNP-ID3의 종양 억제.
또 다른 실험에서, LNP-ID3의 추가의 평가를 하기 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 뮤린 결장 선암종 MC-38 세포 (세포 (1x106))를 C57BL/6 마우스의 우측 후방 옆구리 영역에 피하로 접종하였다. 동물을 비히클 대조군, 조합물, 4 mg/kg의 LNP-DOX (리포솜 형태의 독소루비신), 10 mg/kg의 항-PD1 항체, 4 mg/kg의 LNP-ID3 및 LNP-AR5의 조합물, 4 mg/kg의 LNP-DOX + LNP-ID3 + LNP-AR5의 조합물, 및 3.5 mg/kg의 LNP-ID3, 3.5 mg/kg의 LNP-AR5, 및 제1 용량의 경우 4 mg/kg 및 나머지 용량의 경우 2 mg/kg의 LNP-TR5의 조합물로 i.v 주사를 통해 매주 2회 처리하였다. 동물에게 단지 2회 용량의 LNP-DOX를 투여한 다음, 이를 비히클 대조군으로 대체하였다. 종양 부피를 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 3회 측정하고, 부피를 하기 식을 사용하여 계산하였다: V= (L x W x W) X 0.5, 여기서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이 (최장 종양 치수)이고, W는 종양 폭 (L에 수직인 최장 종양 치수)이다. 종양 성장 억제 (TGI)를 제19일의 종양 크기 데이터에 기초하여 계산하였다.
결과는 LNP-DOX, LNP-DOX+LNP-ID3+LNP-AR5, 및 LNP-ID3+LNP-AR5로의 처리가 비히클 군과 비교 시 실질적 TGI를 나타내었음을 나타낸다 (p <0.05). TGI는 각각 74.39%, 90.40% 및 73.77%로 기록되었다. (도 24).
실시예 18: 생체내 H22 세포를 사용한 LNP-AR5와 조합된 LNP-ID3의 종양 억제
또 다른 실험에서, LNP-AR5와 조합된 LNP-ID3의 평가를 하기 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 간략하게, 뮤린 간세포 암종 H22 세포 (세포 (2x106))를 Balb/C 마우스의 우측 후방 옆구리 영역에 피하로 접종하였다. 동물을 비히클 대조군, 및 4 mg/kg의 LNP-ID3 및 LNP-AR5의 조합물로 i.v 주사를 통해 매주 2회 처리하였다. 종양 부피를 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 3회 측정하고, 부피를 하기 식을 사용하여 계산하였다: V= (L x W x W) X 0.5, 여기서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이 (최장 종양 치수)이고, W는 종양 폭 (L에 수직인 최장 종양 치수)이다. 종양 성장 억제 (TGI)를 제14일의 종양 크기 데이터에 기초하여 계산하였다. 결과는 LNP-ID3 + LNP-AR5가 비히클과 비교하여 TGI를 유발하였음을 나타낸다. TGI는 43.28%로 기록되었다. (도 25).
실시예 19: IDO-1 활성의 측정.
IDO-1 활성을 하기 프로토콜을 사용하여 키누레닌 수준을 사용하여 간접적으로 측정하였다. 간략하게, hIDO1-HEK293 재조합 세포를 밤새 플레이팅하였다. 다음날, 세포를 비처리로 두거나 또는 10uM의 ID3, ID3-SA 또는 LNP-ID3-SA로 24시간 동안 처리하였다. IDO-1 활성은 IDO1 세포 활성 퀵디텍트(QuickDetect)TM 키트 (PBS바이오사이언스(PBSBioscience, 캘리포니아주 샌디에고))를 사용하여 480 nm에서의 흡수를 분석함으로써 키누레닌 수준의 간접 측정에 의해 측정하였다.
결과는 비처리된 세포가 높은 수준의 IDO-1 활성을 나타내었고, ID3, ID3-SA 및 LNP-ID3-SA로의 처리가 IDO-1 활성을 억제하였음을 나타낸다. 이들 결과는 전구약물 및 리포솜 형태에서의 ID3 활성을 확인시켜 준다. (도 26).
실시예 20: SLNP-AR5-TR5-ID3 고체-지질 나노입자의 합성 및 특징화.
또 다른 실험에서, ID3-AR5-TR5를 포함하는 고체-지질 나노입자 ("SLNP") (SLNP-ID3-AR5-TR5로 표시됨)를 유화제로서 몰리볼(Moliwol) 488 (폴리비닐 알콜)을 사용하여 하기 프로토콜을 사용하여 제조하였다. 간략하게, HSPC, CHOL, DSPE-PEG, TR5의 지질 원액을 에탄올 (20mg/ml) 중에서 별도로 제조하였다. ID3 전구약물 원액을 아세토니트릴 (20mg/ml) 중에서 제조하였다. 몰비 51.6:27:7:2.4:7:5의 HSPC, CHOL, AR5, TR5, ID3 및 DSPE-PEG의 지질 혼합물을 함께 혼합한 다음, 에탄올로 희석하여 5 mg/ml의 지질 농도를 얻었다. 이 지질 혼합물을 마이크로플루이다이저에서 가열 블록 부착을 사용하여 50℃에서 가열하였다. 유사하게, 2% 몰리웰 488 용액을 함유하는 수성 상을 또한 50℃에서 예열한 후, 마이크로유체 카트리지 (프리시전 나노시스템즈, 인크.)를 통해 4:1 (수성: 유기 상, 지질 혼합물)의 유량으로 통과시켰다. 적어도 24시간 동안 탈이온수에 대해 대략 12 KDa 크기의 컷오프 투석 막 (시그마 알드리치)을 사용하여 용매를 제거하였다. 용매의 제거를 최대화하기 위해 투석수를 24시간의 기간 동안 최소 5회 교체하였다. 용매를 제거한 후, SLNP를 0.2 마이크로미터 필터 막 (셀룰로스 아세테이트)에 통과시켰다. SLNP-AR5-TR5-ID3을 아미콘 원심분리 여과 장치 (컷 오프 크기 10 KDa, 3000g)를 사용하여 농축시켰다.
SLNP-AR5-ID3-TR5 고체-지질 나노입자의 특징화를 말번 제타사이저 (말번 인스트루멘테이션 캄파니, 미국 매사추세츠주 웨스트보로)를 사용하여 결정하였다. 간략하게, 2 ml의 SLNP-AR5-ID3-TR5 (1 mg/ml의 농도)를 4-면 투명 플라스틱 큐벳에 넣고, 25℃에서 직접 분석하였다. 도 27에 제시된 결과는 나노입자의 Zav 크기가 대략 0.171의 PDI로 대략 106 nm였음을 보여준다.
추가로, 수성 분산액 중 SLNP-AR5-ID3-TR5 고체-지질 나노입자의 제타 전위를 말번 제타 세이저 인스트루먼트 (말번 인스트루멘테이션 캄파니, 미국 매사추세츠주 웨스트버러)를 사용하여 결정하였다. 간략하게, 대략 1 ml의 나노제제 (DI수 중 대략 3mg/ml 농도)를 제타사이저에 이용가능한 일회용 모세관 제타 전위 셀에 넣었다. 25℃에서 측정을 수행하였다. 결과는 SLNP-AR5-ID3-TR5의 제타 전위 측정이 대략 9.87 mV였음을 나타낸다 (도 28).
실시예 21: IDO 전구약물을 포함하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜의 사용을 통한 인간 암종의 치료를 위한 인간 임상 시험.
종양 세포에 특이적으로 축적되는 IDO 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜을 본 발명에 따라 사용하고, 특정 종양 및 다른 면역 장애 및/또는 다른 질환의 치료에 사용한다. 각각의 이들 적응증과 관련하여, 두 가지 임상 접근법이 성공적으로 추진된다.
I.) 보조 요법: 보조 요법에서, 환자는 화학요법제 또는 제약 또는 생물제약 작용제 또는 그의 조합과 조합된 IDO 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜으로 치료된다. 원발성 암 표적은 IDO 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜의 첨가에 의해 표준 프로토콜 하에 치료된다. 프로토콜 디자인은, 하기 예, 예컨대 비제한적으로, 원발성 또는 전이성 병소의 종양 질량의 감소, 증가된 무진행 생존, 전체 생존, 환자 건강의 개선, 질환 안정화, 뿐만 아니라 표준 화학요법 및 기타 생물학적 작용제의 통상적인 용량을 감소시키는 능력에 의해 평가되는 효과를 다룬다. 이와 같은 투여량 감소는 화학요법 또는 생물학적 작용제의 용량-관련 독성을 감소시킴으로써 추가의 및/또는 장기간의 요법을 허용한다.
II.) 단독요법: 종양의 단독요법에서 IDO 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜의 사용과 관련하여, IDO 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜은 화학요법 또는 제약 또는 생물학적 작용제 없이 환자에게 투여된다. 한 실시양태에서, 단독요법은 광범위한 전이성 질환에 걸린 말기암 환자에서 임상적으로 수행된다. 프로토콜 디자인은, 하기 예, 예컨대 비제한적으로, 원발성 또는 전이성 병소의 종양 질량의 감소, 증가된 무진행 생존, 전체 생존, 환자 건강의 개선, 질환 안정화, 뿐만 아니라 표준 화학요법 및 기타 생물학적 작용제의 통상적인 용량을 감소시키는 능력에 의해 평가되는 효과를 다룬다.
투여량
투여 요법은 최적의 목적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, IDO 전구약물을 함유하는 단일 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜이 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간 경과에 따라 투여될 수 있거나, 또는 용량이 치료 상황의 위급성이 나타남에 따라 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 본원에 사용된 "투여 단위 형태"는 치료될 포유동물 대상체를 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 계산된 활성 화합물을 예정된 양으로 함유하여 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 상세사항은 (a) IDO 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜의 고유한 특징, (b) 존재하는 경우에, 조합 화합물의 개별 역학, (c) 달성하고자 하는 특정한 치료 또는 예방 효과, 및 (d) 개체에서의 감수성의 치료를 위해 이러한 화합물을 배합하는 기술분야의 고유한 제한사항에 의해 제한되고 이에 직접적으로 의존한다.
임상 개발 계획 (CDP)
CDP는 보조 요법 또는 단독요법과 관련하여 IDO 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜을 사용하는 치료를 따르고 개발한다. 시험은 먼저 안전성을 입증하고, 그 후에 반복 투약 시의 효능을 확인한다. 시험은 표준 화학요법 및/또는 요법의 현행 표준 플러스 IDO 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜을 비교하는 개방 표지이다. 인지할 수 있는 바와 같이, 환자의 등록과 관련하여 이용될 수 있는 하나의 비제한적 기준은 관련 기술분야에 공지된 표준 검출 방법에 의해 결정된 바와 같은 종양에서의 IDO-1의 발현이다.
제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜, 또는 본원에 개시된 임의의 실시양태는 만족스러운 약리학적 프로파일 및 유망한 생물제약 특성, 예컨대 독성학적 프로파일, 대사 및 약동학적 특성, 용해도 및 투과성을 보유할 수 있는 것으로 여겨진다. 적절한 생물제약 특성의 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 지식, 예를 들어 세포 내 세포독성의 결정 또는 잠재적 독성을 결정하기 위한 특정 표적 또는 채널의 억제 내에 있는 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 본원에 개시된 실시양태로 범위가 제한되지 않아야 하며, 이들 실시양태는 본 발명의 개별 측면의 단일 예시로서 의도되고, 또한 기능적으로 동등한 임의의 것이 본 발명의 범주 내에 있다. 본원에 기재된 것들에 추가로, 본 발명의 모델, 방법, 및 수명 주기 방법론에 대한 다양한 변경이 상기 설명 및 교시내용으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명해질 것이며, 또한 이는 유사하게 본 발명의 범주 내에 속하도록 의도된다. 이러한 변경 또는 기타 실시양태는 본 발명의 진정한 범위 및 취지로부터 벗어나지 않고 실시될 수 있다.
표 I. 지질의 예.
Figure pct00024
표 II. 헬퍼 지질의 예.
Figure pct00025
표 III. 인지질/지방산의 예.
Figure pct00026

Claims (20)

  1. (i) 약물 모이어티;
    (ii) 지질 모이어티; 및
    (iii) 연결 단위 ("LU")
    를 포함하는 IDO 전구약물 조성물이며,
    여기서 약물 모이어티는 IDO 길항제를 포함하고, LU는 약물 모이어티를 지질 모이어티와 접합시키는 것인 IDO 전구약물 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약물 모이어티가 ID3으로서 제시된 화학 구조를 포함하는 것인 IDO 전구약물.
  3. 제1항에 있어서, 지질 모이어티가 CHEMS를 포함하는 것인 IDO 전구약물.
  4. 제1항에 있어서, 지질 모이어티가 스테아르산을 포함하는 것인 IDO 전구약물.
  5. IDO 전구약물을 포함하며, LU의 절단 후에 활성 IDO 억제제를 방출하는 리포솜 (LPN).
  6. 제5항에 있어서, IDO 전구약물이 ID3을 포함하는 것인 리포솜.
  7. 제5항에 있어서, IDO 전구약물이 ID3을 포함하고, TR3을 추가로 포함하는 것인 리포솜.
  8. 제5항에 있어서, IDO 전구약물이 ID3을 포함하고, TR5를 추가로 포함하는 것인 리포솜.
  9. 제8항에 있어서, TR5가 텔라톨리모드를 포함하는 것인 리포솜.
  10. 제5항에 있어서, IDO 전구약물이 ID3을 포함하고 AR5를 추가로 포함하는 것인 리포솜.
  11. 제10항에 있어서, AR5가 A2a 수용체 억제제를 포함하는 것인 리포솜.
  12. 제5항에 있어서, 면역 조정제와 추가로 공동-제제화되며, 여기서 면역 조정제는 면역원성-세포 사멸 유도 화학요법제, 톨-수용체 효능제, STING 효능제, CTLA-4 억제제, PD-1/PD-L1 억제제 및/또는 그의 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 리포솜.
  13. 제5항에 있어서, ICD-유도 화학요법제와 추가로 공동-제제화되며, 여기서 ICD-유도 화학요법제는 DOX, MTO, OXA, CP, 보르테조밉, 카르필지밉 또는 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 리포솜.
  14. 제5항에 있어서, DOX를 추가로 포함하는 리포솜.
  15. 제5항에 있어서, MTO를 추가로 포함하는 리포솜.
  16. 제13항에 있어서, DOX를 추가로 포함하는 리포솜.
  17. 제13항에 있어서, MTO를 추가로 포함하는 리포솜.
  18. (i) 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 IDO 전구약물을 포함하는 리포솜; 및
    (ii) 그의 제약상 허용되는 염
    을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓고 있거나 암으로 진단된 대상체를 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, IDO 전구약물이 ID3을 포함하는 것인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 암이 결장암인 방법.
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