BR112012017484A2

BR112012017484A2 - "derivados de oxazolopirimidina 2,5-substituídos"

Info

Publication number: BR112012017484A2
Application number: BR112012017484-3A
Authority: BR
Inventors: Dieter Kadereit; Matthias Schaefer; Stephanie HACHTEL; Axel Dietrich; Thomas HUEBSCHLE; Katrin HISS
Original assignee: Sanofi
Priority date: 2010-01-14
Filing date: 2011-01-12
Publication date: 2020-08-25
Also published as: PT2523963E; ES2524712T3; RU2012134636A; SG182483A1; AU2011206617B2; CN102834400B; TWI544926B; MY159857A; AU2011206617A1; UY33181A; US20130072501A1; JP2013517243A; HK1178887A1; EP2523963A1; EP2523963B1; KR20120115403A; CA2784565C; WO2011086081A1; IL220719A; TW201134473A

Abstract

DERIVADOS DE OXAZOLOPIRIMIDINA 2,5-SUBSTITUÍDOS. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I, em que A, R1 e R2 são definidos como afirmado nas reivindicações. Os compostos de fórmula I são adequados, por exemplo, para cicatrização de feridas.

Description

. Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE OXAZOLOPIRIMIDINA 2,5-SUBSTITUIDOS", > A presente invenção refere-se a derivados de oxazolopirimidina 2,5-substituidos e a sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.

S Compostos estruturalmente similares já são descritos na técnica anterior (ver a WO 2009/154775), para o tratamento de esclerose múltipla. O modo de ação destes compostos consiste em causar uma dessensibilização do percurso do sinal EDG-1 por ativação do receptor EDG-1 (denominado superagonismo), que é então equivalente a um antagonismo funcional do percurso do sinal EDG-1. Sistemicamente significa que especialmente em v linfócitos, o percurso do sinal EDG-1 é suprimido permanentemente, como ” um resultado do qual estas células não podem mais seguir quimiotaticamen- é te o gradiente de S1P entre sangue e fluido linfático. Isto significa que os À linfócitos afetados não podem mais sair do tecido linfático secundário resi- dência aumentada (increased homing) e o número de linfócitos circulando livremente no plasma é bastante reduzido. Esta deficiência de linfócitos no plasma (linfopenia) provoca imunossupressão que é obrigatoriamente ne- cessária para o mecanismo de ação dos moduladores a receptores de EDG- 1 descritos na WO 2009/154775.

O objetivo da presente invenção foi fornecer compostos que se- jam adequados especificamente para cicatrização de feridas e em particular para o tratamento de distúrbios na cicatrização de feridas em pacientes com diabetes. Além disso, foi desejável fornecer compostos que sejam adequa- dos para o tratamento da síndrome do pé diabético (DFS).

Além disso, foi desejável conseguir uma ativação reprodutível do percurso do sinal receptor de EDG-1 que desse modo permita, em termos farmacológicos, uma ativação persistente do percurso do sinal de EDG-1.

A presente invenção refere-se a compostos de oxazolopirimidina de fórmula |, 2 CTA) 1 rr | AR em que A, R' e R? são definidos como indicado a seguir. O me-

. canismo de ação dos compostos de fórmula | assim não é baseado na des- sensibilização do percurso do sinal de EDG-1 e está portanto em oposição " diametral ao mecanismo de ação descrito na WO 2009/154775. A invenção, além disso, refere-se a processos para a preparação de compostos de fór- mulal,aoseu uso, em particular como ingredientes ativos em produtos far- macêuticos e em composições farmacêuticas que compreendem as mes- mas.

Comparados com pessoas saudáveis, os pacientes com diabe- tes apresentaram demora na cicatrização de feridas e uma maior velocidade de infecção, especialmente no caso de hiperglicemia a longo termo, causa- . da, por exemplo, por fraca regulagem de açúcar no sangue. As causas in- fr cluem distúrbios de circulação, especialmente na área dos pequenos vasos, Y que levam a um prejuízo no suprimento de oxigênio e de nutriente para o : tecido. Além disso, a divisão da célula e a velocidade de migração na célula dos queratinócitos, dos fibroblastos e das células endoteliais dermais é re- duzida. Adicionalmente, a atividade de várias células de defesa (granulóci- tos) com fagocitose reduzida engolfar e destruição das bactérias é restrita. A função dos anticorpos (imunoglobulinas) contra as bactérias também é restri- ta na eventualidade de altos valores de açúcar no sangue. Consequente- mente, as feridas e as infecções em pacientes com diabetes precisam ser tratadas de um modo especial. O receptor Edg-1 é um membro da família do receptor do gene de diferenciação endotelial (Edg) da classe identificada normalmente oito À GPCRs (receptores acoplados a proteína G). Esta família pode ser dividida em subfamílias dos receptores ativados por esfingosina-1-fosfato (S1P) (cin- co elementos) e em receptores ativados por ácido lisofosfatídico (LPA; três elementos). O ligando endógeno S1P é um lisofosfolipídeo pluripotente que age sobre diferentes tipos de célula por ativação dos GPCRs da familia do receptor Edg, a saber Edg-1 (= S1P1), Edg-3 (= S1P3), Edg-5 (= S1P2), Edg-6(=S1P4)e Edg-8(S1IP5). Embora o SIP também seja descrito como um mensageiro intracelular, numerosas respostas celulares de S1P são me- diadas pela ativação dos receptores Edg. O S1P é gerado pela familia de

- enzimas das esfingosina quinases (SPHK) e degradado por diferentes fosfa- tases ou liases. - Um assunto da presente invenção é um composto oxazolopiri- midina de fórmula |, em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou a mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um sal fisiologicamente aceitável de qualquer um dos mesmos, 2 AA | — | A em que Rn A é escolhido a partir de NH, O e S; aTO R' é escolhido a partir de (C1-C6)-alquila, (C2-Cs)-alquenila, (C>- - Cs)-alquinila, (C3-C7)-cicloalquil-CyuHay- e Het-C,H2y, em que u e v são esco- lhidos entre 1 e 2 ou R é um resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou não saturado, de 3 elementos a 10 elementos que compreende O, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel idênticos ou diferentes escolhidos entre N,OeS, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio no anel possa conter um átomo de hidrogênio ou um substituinte (C1-C1)-alquila e um ou dos áto- mos de enxofre no anel podem conter um ou dois grupos 0x0 e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R'* idênticos ou diferentes; R? é escolhido a partir de fenila e um resíduo de um heterociclo monocíclico aromático, com 5 elementos a 6 elementos que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel, idênticos ou diferentes escolhidos entre N, O e S, em que um dos átomos de nitrogênio no anel possa conter um átomo de hidrogênio ou um substituinte R?* e em que a fenila e o resíduo de um hete- —rociclo aromático são opcionalmente substituidos em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R22 idênticos ou diferentes;

R' é escolhido a partir de halogênio(C1-Ca)-alquila, (C3-C;7)- cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi, oxo, (C1-Ca)-alquil-S(O)m-, amino, (C1- C4)-alquilamino, di((C1-Ca)-alquil)amino, (C1-C4)-alquilcarbonilamino, (C;-C4)-

—alquilsulfonilamino, nitro, ciano, (C1-C4)-alquilcarbonila, aminossulfonila, (C1-

. C4)-alquilaminossulfonila e di((C1-C4)-alquil)aminossulfonila; R?' é escolhido a partir de (C1-C,)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil- ” CuHayw- E Óxi, em que w é escolhido a partir de 0, 1 e 2; R* é escolhido a partir de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil-, (C1- Cy) alquilóxi, (C1-Ca)-alquil-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonila, (C1- Ca)-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, aminossulfonila, R** e R?-O-;

R** é um resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico saturado com 3 elementos a 7 elementos que compreende 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroáto- mos no anel idênticos ou diferentes escolhidos entre N, O e S, em que um oudoisdos átomos de nitrogênio no anel pode conter um átomo de hidrogê-

. nio ou a (C1-C4a)-alquil substituinte e um dos átomos de enxofre no anel pode

- conter um ou dois grupos oxo, e em que o resíduo de um anel é opcional-

* mente substituido em um ou mais átomos de carbono no anel por substituin-

“tes R24 idênticos ou diferentes;

R?º é escolhido a partir de halogênio(C;-C4)-alquila, hidróxi e o- xo;

Het é um resíduo de heterociclo monocíclico saturado, com 4 e- lementos a 7 elementos que compreende 1 ou 2 heteroátomos no anel idên- ticos ou diferentes escolhidos entre N, O e S e que está ligado por átomo de carbono no anel, em que o resíduo de um heterociclo é opcionalmente subs- tituido por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre flúor e (C1-C4)-alquil;

m é escolhido a partir de 0, 1 e 2, em que todos os números m são independentes entre si;

em que todos os grupos cicloalquila, independentemente entre si independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituidos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre flúor e (C1-C4)-alquil;

em que todos os grupos alquila, CuHau, CvyHav, CuHow, alquenila e

—alquinila, independentemente entre si independentemente de quaisquer ou- tros substituintes, são opcionalmente substituidos por um ou mais substituin- tes flúor.

.- Elementos estruturais tais como grupos, substituintes, heteroe- lementos do anel, números ou outras características, por exemplo, grupos .. alquila, grupos como R? ou R'!, números como m, u e v, que podem ocorrer diversas vezes nos compostos de fórmula |, podem todos independentemen- te um do outro possui qualquer um dos significados indicados e põem em cada caso ser idêntico a ou diferentes um do outro.

Por exemplo, os grupos alquila em um grupo dialquilamino podem ser idênticos ou diferentes.

Os grupos alquila, alquenila e alquinila podem ser lineares, isto é, de cadeia reta ou ramificada.

Isto também se aplica quando eles são parte de outros grupos, por exemplo, grupos alquilóxi (=grupos alcóxi, grupos al- - quil-O-), grupos alquiloxicarbonila ou grupos amino alquil-substituidos ou quando eles são substituidos.

Dependendo da respectiva definição, o núme- à ro de átomos de carbono em um grupo alquila pode ser 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ou ' 1,2, 3 ou 4 ou 1,2 ou 3. Exemplos de alquila são metila, etila, propila inclu- sive n-propila e isopropila, butila inclusive n-butila, sec-butila, isobutila e tert- butila, pentila inclusive n-pentila, 1-metilbutila, isopentila, neopentila e tert- pentila e hexila inclusive n-hexila, 3,3-dimetilbutila e isohexita.

Duplas liga- ções e triplas ligações em grupos alquenila e grupos alquinila podem estar presentes em quaisquer posições.

Em uma modalidade da invenção, os gru- pos alguenila contêm uma dupla ligação e os grupos alquinila contêm uma tripla ligação.

Em uma modalidade da invenção, um grupo alquenila ou um grupo um grupo alquinila contém pelo menos três átomos de carbono e está ligado ao restante da molécula por um átomo de carbono que não é parte de uma dupla ligação ou de uma tripla ligação.

Exemplos de alquenila e alquini- lasão etenila, prop-1-enila, prop-2-enila (= alila), but-2-enila, 2-metilprop-2- enila, 3-metilbut-2-enila, hex-3-enila, hex-4-enila, prop-2-inila (= propargila), but-2-inila, but-3-inila, hex-4-inila ou hex-5-inila. grupos alquila, grupos al- quenila e grupos alquinila substituidos podem ser substituidos em quaisquer posições, contanto que o composto respectivo seja suficientemente estável e seja adequado para a finalidade desejada tal como o uso como uma subs- tância que seja fármaco.

O pré-requisito de que um grupo específico e um composto de fórmula | sejam suficientemente estáveis e adequados para a

- finalidade desejada tal como uso como uma substância que seja fármaco, se aplica em geral em relação às definições de todos os grupos nos compostos * de fórmula |. Até mesmo se for aplicável, as explicações anteriores em rela- ção aos grupos alquila se aplicam correspondentemente a grupos alquila divalentes tais como os grupos CuHau, CyH2y e CwH2w, que desse modo po- dem similarmente ser lineares e ramificados.

Exemplos de grupos alquila divalentes são -CH7- (= metileno), -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, - C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH;3)-. Se um número em um grupo diva- lente tal como o número u no grupo CuH>au, por exemplo, for O (= zero), os . dois grupos que estão ligados ao grupo considerado, tal como CuH>,, estão o diretamente conectados entre si por uma ligação simples.

O número de átomos de carbono no anel em um grupo cicloal- : quila pode ser 3, 4, 5, 6 ou 7. Em uma modalidade da invenção, o número de átomos de carbono no anel em um grupo cicloalquila, independentemente do número de átomos de carbono no anel em qualquer outro grupo cicloalquila, é 3, 4, 5 ou 6, em outra modalidade 3, 4 ou 5, em outra modalidade 3 ou 4, em outra modalidade 3, em outra modalidade 5, 6 ou 7, em outra modalida- de 5 ou 6, em outra modalidade 6 ou 7, em outra modalidade 6. Exemplos de grupos cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila.

Independentemente um do outro independentemente de quais- quer outros substituintes, os grupos cicloalquila são opcionalmente substitui- dos por um ou mais substituintes (C1-C,1)-alquila idênticos ou diferentes que podem estar localizados em quaisquer posições, isto é, grupos cicloalquila não podem ser substituídos por substituintes alquila ou substituídos por substituintes alquila, por exemplo, por 1, 2, 3 ou 4 ou por 1 ou 2, substituin- tes (C1-C4)- alquila, por exemplo, por grupos metila.

Exemplos de grupos cicloalquila alquil-substituidos são 4-metilciclohexila, 4-tert-butilciclohexila ou 2,3-dimetilciclopentila.

Exemplos de grupos cicloalquilalquila, que podem representar grupos tal como o (C3-C;)-cicloalquila, por exemplo, são ciclo- propilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila, cicloheptilmeti- la, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclobutiletila, 2-ciclobutiletila, 2-

.- ciclopentiletila, 2-ciclohexiletila, 2-cicloheptiletila,

Independentemente de quaisquer outros substituintes, grupos x alquila, grupos alquila divalentes, grupos alquenila, grupos alquinila e grupos cicloalquila são opcionalmente substituidos por um ou mais substituintes com flúor que podem estar localizados em quaisquer posições, isto é, os ditos grupos podem ser não substituidos por substituintes com flúor ou subs- tituidos por substituintes com flúor, por exemplo, por 1, 2, 3, 4, 5,6,7,8,9, 10, 11, 12 ou 13 ou por 1,2,3,4,5,6,7, Bou 9 Ou por 1,2,3,4,5,6 ou 7 ou por 1, 2, 3, 4 ou 5 ou por 1, 2 ou 3 ou por 1 ou 2, substituintes com flúor.

Exemplos dos ditos grupos substituídos com flúor são trifluorometila, 2- - fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, 3,3,3-trifluoropropila, 2,2,3,3,3- . pentafluoropropila, 4,4 A-trifluorobutila, heptafluoroisopropila, P -CHF-, -CF2-, -CF2-CHa-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, 1- ' fluorociclopropila, — 2,2-difluorociclopropila, 3,3-difluorociclobutila, 1- fluorociclohexila, 4,4-difluorociclohexila, 3,3,4,4,5,5-hexafluorociclohexila.

Exemplos de grupos alquilóxi em que o grupamento alquila é substituído com flúor, são trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoroetóxi e 3,3,3- trifluoropropóxi.

Em uma modalidade da invenção, o número total de substi- tuintes com flúor e de substituintes (C;-C4)-alquila, que independentemente de quaisquer outros substituintes estão opcionalmente presentes nos grupos cicloalquila nos compostos de fórmula |, é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, em outra modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, em outra modalidade 1, 2, 3,

4 ou 5, em outra modalidade 1, 2, 3 ou 4. Grupos como fenila, naftila (= naftalenila) e resíduos de heteroci- —clos aromáticos que são opcionalmente substituidos por um ou mais substi- tuintes, podem ser não substituidos ou substituidos, por exemplo, por 1,2, 3, 4 ou 5 ou por 1, 2, 3 ou 4 ou por 1, 2 ou 3 ou por 1 ou 2 ou por 1, substituin- tes idênticos ou diferentes que podem estar localizados em quaisquer posi- ções.

Em uma modalidade da invenção o número total de substituintes nitro emum composto de fórmula | não é maior do que dois.

Os heterociclos aro- múáticos de nitrogênio que no sistema do anel original contêm um átomo de hidrogênio sobre um átomo de nitrogênio no anel em um anel com 5 elemen-

. tos, tais como um anel pirrol, imidazol, indol ou benzoimidazol, por exemplo, podem ser substituídos sobre os átomos de carbono e/ou sobre tais átomos - de nitrogênio no anel.

Em uma modalidade da invenção, os substituintes so- bre tais átomos de nitrogênio no anel são escolhidos entre grupos (C1-Ca)- alquila, isto é, tais átomos de nitrogênio no anel em heterociclos aromáticos contêm um átomo de hidrogênio ou um substituinte (C1-C1)-alquila.

Quando for afirmado em relação aos átomos de nitrogênio no anel em heterociclos aromáticos e em quaisquer outros heterociclos que eles podem conter um átomo de hidrogênio ou um substituinte, tais átomos de nitrogênio no anel contêm um átomo de hidrogênio ou um substituinte ou eles não contêm um - átomo de hidrogênio ou substituinte.

Os átomos de nitrogênio no anel que . contêm um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ocorrem em um anel . aromático de 5 elementos que contém nitrogênio como está presente em : pirrol, imidazol, indol ou benzoimidazol, por exemplo e em um anel não aro- —mático inclusive um anel saturado.

Os átomos de nitrogênio no anel que não contêm um átomo de hidrogênio ou um substituinte a não ser se eles estive- rem presentes na forma carregada positivamente, que incluem quaisquer outros átomos de nitrogênio no anel além dos átomos de nitrogênio no anel que contenham um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ocorrem em um anel aromático como está presente em tiazol, imidazol, piridina ou benzoimi- dazol, por exemplo e em um anel não aromático em que eles são átomos ponte (bridgehead atom) ou são parte de uma dupla ligação e eles ocorrem como átomos de nitrogênio no anel pelo qual está ligado um anel.

Os áto- mos de nitrogênio no anel adequados em heterociclos aromáticos nos com- postos de fórmula |, tal como o átomo de nitrogênio no anel em um anel de piridina, especificamente um átomo de nitrogênio no anel em heterociclo a- romático que represente R?, também pode conter um substituinte óxi -O" e estar presente como um N-óxido e tais átomos de nitrogênio no anel também podem estar presentes como sal quaternário, por exemplo, como sal de N- (C1i-C1)-alquila tal como sal de N-metila, em que em uma modalidade da in- venção o ânion indicador em tal sal quaternário é um ânion fisiologicamente aceitável que é derivado de um ácido que forme um sal fisiologicamente a-

- ceitável.

Em grupos fenila monossubstituidos, o substituinte pode estar loca- lizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4. em grupos fenila dissubs- . títuidos, os substituintes podem estar localizados na posição 2,3, na posição 2,4, na posição 2,5, na posição 2,6, na posição 3,4 ou na posição 3,5. em grupos fenila trissubstituidos, os substituintes podem estar localizados na posição 2,34, na posição 2,3,5, na posição 2,3,6, na posição 2,4,5, na posi- ção 2,4,6 ou na posição 3,4,5. O naftila pode ser 1-naftila (= naftalen-1-ila) ou 2-naftila (=naftalen-2-ila). Em grupos 1-naftila monossubstituidos, o subs- tituinte pode estar localizado na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou na posição 8. Em grupos2-naftila monossubstituidos, o substituinte pode estar localizado na 1, . 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. em grupos naftila dissubstituidos, os substituintes podem - similarmente estar localizados em quaisquer posições tanto no anel pelo

. qual o grupo naftila está ligado e/ou no outro anel. õ Em resíduos de heterociclos aromáticos que representam R' ou R?, que podem ser designados como grupos heteroarila, assim como em todos os outros anéis heterocíclicos nos compostos de fórmula | que incluem o grupo Het e os grupos heterocíclicos não aromáticos que representam R, os heteroátomos no anel são de modo geral escolhidos entre N, O e S, em que N inclui átomos de nitrogênio no anel que contêm um átomo de hidrogê- nioou um substituinte assim como átomos de nitrogênio no anel que não contêm um átomo de hidrogênio ou um substituinte . Os heteroátomos no anel podem estar localizados em quaisquer posições, contanto que o siste- ma heterocíclico seja conhecido na técnica e seja estável e adequado como um subgrupo para a finalidade desejada do composto de fórmula | tal como —usocomo uma substância fármaco.

Em uma modalidade da invenção, dois oxigênios no anel não podem estar presentes em posições adjacentes no anel de qualquer heterociclo, em outra modalidade dois heteroátomos no anel escolhidos entre oxigênio e enxofre não podem estar presentes em po- sições adjacentes no anel de qualquer heterociclo.

Os anéis saturados não contêm uma dupla ligação dentro do anel.

Os sistemas não saturados no anel podem ser aromáticos ou parcialmente insaturados inclusive parcial- mente aromáticos, em que em último caso um anel em um sistema bicíclico

- no anel é aromático e o sistema no anel está colado por um átomo no anel não aromático.

Dependendo do respectivo grupo, os anéis não saturados - podem conter uma, duas, três, quatro ou cinco ligações dentro do anel.

Os grupos aromáticos contêm um sistema cíclico de seis ou dez elétrons pi des- localizados no anel.

Dependendo do respectivo grupo, anéis heterocíclicos saturados e insaturados não aromáticos, inclusive Het e grupos não aromáti- cos que representam R, podem ser de 3 elementos, de 4 elementos, de 5 elementos, de 6 elementos, de 7 elementos, de 8 elementos, de 9 elementos ou de 10 elementos.

Em uma modalidade da invenção, os anéis heterocícli- cos aromáticos são anéis monocíclicos de 5 elementos ou de 6 elementos - ou anéis bicíclicos de 8 elementos, de 9 elementos ou de 10 elementos, em 7 outra modalidade anéis monocíclicos de 5 elementos ou de 6 elementos ou V de 9 elementos ou 10 elementos anéis bicíclicos, em outra modalidade anéis õ monocíclicos de 5 elementos ou de 6 elementos, em que os anéis bicíclicos de8 elementos, de 9 elementos ou de 10 elementos são compostos de dois anéis fundidos de 5 elementos, um anel de 5 elementos e um anel de 6 ele- mentos que estão fundidos entre si e dois anéis que está fundidos entre si e dois anéis fundidos de 6 elementos, respectivamente.

Em grupos heterocí- Clicos bicíclicos aromáticos, um ou ambos os anéis podem conter heteroe- lementos no anel e um ou mais anéis podem ser aromáticos.

Em geral, os sistemas de anel bicíclico que contêm um anel aromático e um anel não a- romático são considerados como aromáticos quando eles estiverem ligados por meio de um átomo de carbono no anel aromático e como não aromático quando eles estiverem ligados por meio de um átomo de carbono no anel não aromático.

A não ser se afirmado de outra maneira, os grupos heterocí- clicos que incluem grupos heterocíclicos aromáticos podem ser ligados por meio de qualquer átomo de carbono adequado no anel e, no caso de hetero- ciclos de nitrogênio, por meio de qualquer átomo de nitrogênio adequado.

Em uma modalidade da invenção, um grupo heterocíclico aromático em um composto de fórmula |, independentemente de qualquer outro grupo hetero- cíclico aromático, está ligado por meio de um átomo de carbono no anel, em outra modalidade por meio de um átomo de nitrogênio.

Dependendo da defi-

: nição do respectivo grupo heterocíclico, em uma modalidade da invenção o número de heteroátomos no anel que podem estar presentes em um grupo . heterocíclico, independentemente do número de heteroátomos no anel em qualquer outro grupo heterocíclico, é 1, 2, 3 ou 4, em outra modalidade 1, 2 ou3,emoutramodalidade 1 ou 2, em outra modalidade 1, em que os hete- roátomos no anel podem ser idênticos ou diferentes.

Os grupos heterocícli- cos que são opcionalmente substituidos, podem independentemente de qualquer outro grupo heterocíclico ser não substituidos ou substituidos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes, por exemplo, por 1, 2, 3, 4 ou5oupor1,2,3ou4oupor1,2ou3oupor1ou2 ou por 1 substituinte, & que são indicados na definição do respectivo grupo.

Os substituintes sobre . os grupos heterocíclicos podem estar localizados em quaisquer posições.

Por exemplo, em um grupo piridin-2-ila os substituintes podem estar locali- : zados na posição 3 e/ou na posição 4 e/ou na posição 5 e/ou na posição 6, em um grupo piridin-3-ila os substituintes podem estar localizados na posi- ção 2 e/ou na posição 4 e/ou na posição 5 e/ou na posição 6 em um grupo piridin-4-ila os substituintes podem estar localizados na posição 2 e/ou na posição 3 e/ou na posição 5 e/ou na posição 6. Exemplos de heterociclos originais, dos quais podem ser deriva- dos grupos heterocíclicos que incluem grupos heterocíclicos aromáticos, grupos heterocíclicos saturados e insaturados não aromáticos, são azete, oxete, pirrol, furan, tiofeno, imidazol, pirazol, [1,3] dioxol, oxazol (= [1,3] oxa- zol), isoxazol (= [1,2] oxazol), tiazol (= [1,3] tiazol), isotiazol (= [1,2] tiazol), [1,2,3] triazol, [1,24] triazol, [1,2,4] oxadiazol, [1,3,4] oxadiazo|, [1,24] tiadia- zol, [1,34] tiadiazol, tetrazol, piridina, piran, tiopiran, piridazina, pirimidina, pirazina, [1,3] oxazina, [1,4] oxazina, [1,3] tiazina, [1,4] tiazina, [1,2,3] triazi- na, [1,3] ditiina, [1,4] ditiina, [1,2,4] triazina, [1,3,5] triazina, [1,2,4,5] tetrazina, azepina, [1,3] diazepina, [1,4] diazepina, [1,3] oxazepina, [1,4] oxazepina, [1,3] tiazepina, [1,4] tiazepina, azocina, azecina, ciclopenta [b] pirrol, 2- azabiciclo [3.1.0] hexano, 3-azabiciclo [3.1.0] hexano, 2-0xa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano, indol, isoindol, benzotiofeno, benzofurano, [1,3] benzodioxol (= 1,2-metilenodioxibenzeno), [1,3] benzoxazol, [1,3] benzotiazol, benzoimi-

. dazol, tieno [3,2-c] piridina, cromeno, isocromeno, [1,4] benzodioxina, [1,4] benzoxazina, [1,4] benzotiazina, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, * quinoxalina, ftalazina, tienotiofeno, [1,8] naftiridina e outras naftiridinas, pteri- dina e os respectivos heterociclos saturados e parcialmente insaturados em queumoumais, por exemplo, um, dois, três, quatro ou todas as duplas liga- ções dentro do sistema do anel que incluem duplas ligações no anel aromá- tico são substituídas por ligações simples, tais como azetidina, oxetano, pir- rolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, imidazolidina, oxazolidina, tiazo- lidina, di-hidropiridina, piperidina, tetra-hidropirano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepano, cromano, isocromano, [1,4] benzodioxana (= 1,2- v etilenodioxibenzeno), 2,3-di-hidrobenzofurano, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, º 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, por exemplo.

A Exemplos de resíduos de heterociclos aromáticos, que podem É ocorrer nos compostos de fórmula |, são tiofenil (= tienila) inclusive tiofen-2- ilae tiofen-3-nila, piridinila (= piridila) inclusive piridin-2-ila (= 2-piridila), piri- din-3-ila (= 3-piridil) e piridin-4-ila (= 4-piridil), imidazolila inclusive, por exem- plo, 1H-imidazol-1-nila, 1H-imidazol-2-nila, 1H-imidazol-4-ila e 1H-imidazol-S- nila, [1,2,4] triazolila inclusive 1H- [1,2,4] -triazol-1-ila e 4H- [1,2,4-triazol-3- nila, tetrazolila inclusive 1H-tetrazol-1-ila e 1H-tetrazol-S-nila, quinolinila (= —quinolila) inclusive quinolin-2-nila, quinolin-3-nila, quinolin-4-nila, quinolin-5- nila, quinolin-6-nila, quinolin-7-ila e quinolin-8-nila, que são todos opcional- mente substituidos como indicado na definição do respectivo grupo. Exem- plos de resíduos de heterociclos saturados e parcialmente saturados, que podem ocorrer nos compostos de fórmula |, são azetidinila, pirrolidinila inclu- sive pirrolidin-I-nila, pirrolidin-2-ila e pirrolidin-3-nila, 2,5-di-hidro-1H- pirrolinila, piperidinila inclusive piperidin-1-nila, piperidin-2-nila, piperidin-3-ila e piperidin-4-nila, 1,2,3,4-tetra-hidropiridinila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridinita, 1,2- di-hidropiridinila, azepanila, azocanila, azecanila, octa-hidrociclopenta [b] pirrolinila, 2,3-di-hidrobenzofuranila inclusive 2,3-di-hidrobenzofuran-7-nila, 2,3-di-hidro-1H-indolinila, octa-hidro-1H-indolinila, 2,3-di-hidro-1H- isoindolinila, octa-hidro-1H-isoindolinila, 1,2-di-hidroquinolinila, 1,2,3,4-tetra- hidroquinolinila, deca-hidroquinolinila, 1,2-di-hidroisoquinolinila, 1,2,3,4-tetra-

. hidroisoquinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, deca-hidroisoquinolinila, deca-hidroisoquinolinila, 4,5,6,7-tetra-hidrotieno [3,2-c] piridinila, pirazolidini- - la, imidazolidinila, hexa-hidropirimidinila, 1,2-di-hidropirimidinila, piperazinila, [1,3] diazepanila, [1,4] diazepanila, oxazolidinila, [1,3] oxazinanila, [1,3] oxa- zepanila, morfolinila inclusive morfolin-2-nila, morfolin-3-ila e morfolin-4-nila, [1,4] oxazepanila, tiazolidinila, [1,3] tiazinanila, tiomorfolinila inclusive tiomor- folin-2-nila, tiomorfolin-3-ila e tiomorfolin-4-nila, 3,4-di-hidro-2H- [1,4] tiazinila, [1,3] tiazepanila, [1,4] tiazepanila, [1,4] tiazepanila, oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotienila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, oxazolidinila, [1,24] -oxadiazolidinila, [1,24] -tiadiazolidinila, [1,2,4] triazolidinila, [1,3,4] - oxadiazolidinila, [1,34] tiadiazolidinila, [1,34] triazolidinilay 2,3-di- - hidrofuranila, 2,5-di-hidrofuranila, 2,3-di-hidrotienila, 2,5-di-hidrotienila, 2,3-di- Í hidropirrolinila, — 2,3-di-hidroisoxazolinila, 4,5-di-hidroisoxazolinila, 2,5-di- É hidroisoxazolinila, 2,3-di-hidroisotiazolinila, 4,5-di-hidroisotiazolinila, 2,5-di- hidroisotiazolinila, 2,3-di-hidropirazolinila, 4,5-di-hidropirazolinila, 2,5-di- hidropirazolinila, — 2,3-di-hidrooxazolinita, — 4,5-di-hidrooxazolinila, — 2,5-di- hidrooxazolinila, 2,3-di-hidrotiazolinila, 4 ,5-di-hidrotiazolinila, 2,5-di- hidrotiazolinila, 2,3-di-hidroimidazolinila, 4,5-di-hidroimidazolinila, 2,5-di- hidroimidazolinila, — tetra-hidropiridazinila, — tetra-hidropirimidinila, — tetra- hidropirazinila, tetra-hidro [1,3,5] triazinila, [1,3] ditianila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, [1,3] dioxolanila, 3,4,5,6-tetra-hidropiridinila, 4H- [1,3] tiazinila, 1,1-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidrotienila, 2-azabiciclo [3.1.0] hexila inclusi- ve 2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-nila, 3-azabíciclo [3.1.0] hexila inclusive 3- azabiciclo [3.1.0] hex-3-nila, 2-0xa-5-azabiciclo [2.2.1] —heptila inclusive 2- oxa-5-azabiciclo [2.2.1] -hept-5-nila, que são todos ligados por qualquer á- tomo de carbono adequado no anel ou por nitrogênio no anel e são opcio- nalmente substituidos como indicado na definição do respectivo grupo. Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em uma modalidade da invenção, qualquer halogênio em um composto de fórmula | é independen- temente de qualquer outro halogênio escolhido entre flúor, cloro e bromo, em outra modalidade entre flúor e cloro.

Quando um grupo oxo estiver ligado a um átomo de carbono, es-

.: te substitui dois átomos de hidrogênio sobre um átomo de carbono do siste- ma original.

Desse modo, se um grupo CH; em uma cadeia ou em um anel ” for substituido por oxo, isto é, por um átomo de oxigênio com ligação dupla, este se torna um grupo C(O) (= C(=O)). Evidentemente, um grupo o0xo não pode ocorrer como um substituinte sobre um átomo de carbono em um anel aromático tal como em um grupa fenila, por exemplo.

Quando um átomo de enxofre no anel em um grupo heterocíclico pode conter um ou dois grupos oxo, este é um átomo de enxofre S não oxidado no caso em que ele não contém grupo oxo ou ele é um grupo S(O) (= grupo sulfóxido, grupo S-óxido) nocasoem que ele contém um grupo oxo ou ele é um grupo S(O), (=grupo

- sulfona, grupo S,S-dióxido) no caso em que ele contém dois grupos oxo. . A presente invenção inclui todas as formas estereoisoméricas ' dos compostos de fórmula | e seus sais e solvatos.

Em relação a cada cen- É tro quiral, independentemente de qualquer outro centro quiral, os compostos de fórmula | podem estar presentes na configuração S ou na configuração substancialmente S ou R ou na configuração substancialmente R ou como uma mistura do isômero S e do isômero R em qualquer proporção.

A inven- ção inclui todos os enantiômeros e diaestereômeros possíveis e misturas de dois ou mais estereoisômeros, por exemplo, misturas de enantiômeros e/ou de diaestereômeros, em todas as proporções.

Desse modo, os compostos de acordo com a invenção que podem existir como enantiômeros podem estar presentes na forma enantiomericamente pura, tanto como antípodas levorrotatórios como dextrorrotatórios e na forma de misturas dos dois enan- tiômeros em todas as proporções inclusive racematos.

No caso de uma iso- meriaE/Z ou de isomeria cis/trans, por exemplo, em duplas ligações ou em anéis tais como anéis de cicloalquila, a invenção inclui tanto a forma E como a forma Z ou a forma cis e a forma trans, assim como misturas destas for- mas em todas as proporções.

Em uma modalidade da invenção, um com- posto que pode ocorrer em duas ou mais formas estereoisoméricas é um estereoisômero puro ou substancialmente puro, individual.

A preparação de estereoisômeros individuais pode ser realizada, por exemplo, por separação da mistura de isômeros por métodos costumeiros, por exemplo, por croma-

BR tografia ou cristalização, para o uso de materiais de partida estereoquimica- mente uniformes na síntese ou para síntese estereosseletiva.

Opcionalmen- - te, a derivatização pode ser antes de uma separação dos estereoisômeros.

A separação de uma mistura de estereoisômeros pode ser realizada no es- tágiodo composto de fórmula | ou no estágio de um material de partida ou de um intermediário durante a síntese.

A presente invenção também inclui todas as formas tautoméricas dos compostos de fórmula | e seus sais e sol-

vatos.

No caso em que os compostos de fórmula | contêm um ou mais grupos ácidos e/ou básicos, isto é, grupos que formam sal, a invenção tam- : bém inclui os seus sais correspondentes fisiologicamente ou toxicologica- - mente aceitáveis, isto é, sais não tóxicos, em particular seus sais farmaceu- : ticamente aceitáveis.

Desse modo, os compostos de fórmula | que contêm : um grupo ácido, tal como um grupo hidroxicarbonila (=grupo carbóxi = grupo C(O)-OH), pode estar presente em tais grupos e pode ser usado de acordo com a invenção, como sais de metal alcalino, sais de metal alcalino-terroso ou como sais de amônio, por exemplo.

Exemplos mais específicos de tais sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magné- sio, sais de amônio quaternário tais como sais de tetraalquilamônio ou sais de adição de ácido com amônia ou com aminas orgânicas tais como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou amino ácidos.

Os com- postos de fórmula | que contêm um grupo básico, isto é, um grupo que pode estar protonado tal como um grupo amino ou um heterociclo de nitrogênio, pode estar presente em tais grupos e pode ser usado de acordo com a in- venção, na forma de seus sais de adição com ácidos inorgânicos e orgâni- cos.

Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido cítrico e outros ácidos conhecidos da pessoa perita na técnica.

Se um composto de fórmula | simultaneamente contiver um grupo ácido e um grupo básico na molécula, o composto também inclui, além das formas de sal mencionadas,

: sais internos (= betainas, zwitteríons). Os sais dos compostos de fórmula | podem ser obtidos por métodos costumeiros que são conhecidos da pessoa - perita na técnica como, por exemplo, por contato do composto de fórmula | com um ácido ou base orgânico ou inorgânico em um solvente ou em um diluente ou por troca aniônica ou por troca catiônica com outro sal.

A inven- ção também inclui todos os sais dos compostos de fórmula | que, devido à baixa compatibilidade fisiológica do ácido ou da base que forma sal, não são diretamente adequados para uso em produtos farmacêuticos porém que possam ser usados, por exemplo, como intermediários para reações quími- casou paraa preparação de sais fisiologicamente aceitáveis. - A presente invenção além disso inclui todos os solvatos de com- - postos de fórmula |, por exemplo, hidrato ou aduto com álcoois tais como y (C1-C4)-alcanóis, metabolitos ativos dos compostos de fórmula | e também ' pró fármacos e derivados dos compostos de fórmula | que in vitro podem não exibir necessariamente atividade farmacológica porém que in vivo are seja convertidos em compostos farmacologicamente ativos, por exemplo, ésteres ou amidas de grupos ácidos carboxílicos.

Em uma modalidade da invenção, A é escolhido a partir de NH e O, em outra modalidade, A é escolhido a partir de NH e S, em outra modali- dadeAé escolhido a partir de O e S, em outra modalidade A é NH, em outra modalidade A é O, em outra modalidade Aé S.

Em uma modalidade da invenção, R' é escolhido a partir de (C1- Ce)-alquila, (C2-Cçs)-alquenita e (C2-Cç)-alquinila, em outra modalidade R* é (C1-Cs)-alquila, em outra modalidade R' é (C2-Cs)-alquila, e em outra moda- lidadeR'é (C1-C4)-alquila, contanto que R' não possa ser um grupo alquila se A é S.

Em outra modalidade R' é escolhido a partir de (C1-Cs)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CyH2,- e Het-C,H2,-, em outra modalidade entre (C3-C;)- cicloalquil-C.Hay- e Het-C,H2,-, em outra modalidade R' é (C3-C7)-cicloalquil- CuHay-, € em outra modalidade R* é Het-C,H2,-, em que nesta modalidade u evindependentemente entre si são escolhidos entre 1 e 2. Em uma modali- dade u é 1, em outra modalidade u é 2. Em uma modalidade v é 1, em outra modalidade v é 2. Em uma modalidade, o grupo (C3-C;)-cicloalquil-CuHa,-

. que representa R' é escolhido a partir de ciclopropil-CuH2u-, ciclobutil-CuHay- e ciclopentil-CyH2y-. . Em uma modalidade, R' é escolhido a partir de (C3-C7)- cicloalquil-CuHay- e Het-Cy,Ha,- ou Rº é um resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou não saturado, com 3 elementos a 10 elementos que compreenda 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel idênticos ou diferentes es- colhidos entre N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio no anel pode conter um átomo de hidrogênio ou um substituinte (C1-Ca)-alquila e um ou dois dos átomos de enxofre no anel pode conter um ou dois grupos oxo,eem que o resíduo de um anel é opcionalmente substituido em um ou : mais átomos de carbono no anel por substituintes R11 idênticos ou diferen- - tes, e em outra modalidade R' é um resíduo de um anel monocíclico ou bicí- ú Clico, saturado ou não saturado, com 3 elementos a 10 elementos que com- : preende O, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel idênticos ou diferentes escolhi- dosentrte N OeS, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio no anel pode conter um átomo de hidrogênio ou um substituinte (C;-C4)-alguila e um ou dois dos átomos de enxofre no anel pode conter um ou dois grupos 0x0, e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituido em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R11 idênticos ou diferentes. Em uma modalidade, o número de heteroátomos no anel que representa R'éoO, 1, 2 ou 3, em outra modalidade é O, 1 ou 2, em outra modalidade é O ou 1, em outra modalidade é 0, em outra modalidade é 1, 2, 3 ou 4, em outra mo- dalidade é 1, 2 ou 3, em outra modalidade é 1 ou 2, em outra modalidade é

1. O resíduo do anel que representa R' pode desse modo ser carbocíclico ou heterocícliico. Em uma modalidade, os heteroátomos no anel em R' são escolhidos entre N e O, em outra modalidade entre N e S, em outra modali- dade entre O e S, em outra modalidade eles são N, em que átomos de nitro- gênio no anel pode conter um átomo de hidrogênio ou um substituinte (C1- C4)-alguila quando ocorre em heterociclos saturados ou parcialmente satu- rados ou em anéis aromáticos de 5 elementos em heterociclos tal como pir- rol ou benzoimidazol, por exemplo ou não contêm um átomo de hidrogênio ou um substituinte (C1-C4)-alguila quando ocorre em heterociclos aromáticos

. tal como imidazo! ou piridina, por exemplo. Em um resíduo de um heterociclo que representa R que compreende um ou mais átomos de enxofre no anel, t em uma modalidade um dos átomos de enxofre no anel não está oxidado nem contém um ou dois grupos oxo e quaisquer outros átomos de enxofre no anel não são oxidados. O resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico que representa R' pode estar ligado ao grupo A por meio de qualquer átomo de carbono adequado no anel ou átomo de nitrogênio no anel. Em uma mo- dalidade este está ligado por um átomo de carbono no anel, em outra moda- lidade está ligado por átomo de carbono no anel ou, no caso em que A é NH, porum átomo de nitrogênio no anel e em outra modalidade está ligado por - um átomo de nitrogênio no anel. O resíduo de um anel monocíclico ou bicí- - clico que representa R' pode ser insaturado e neste caso conter 1, 2, 3, 4 ou ' 5 ou 1,2, 3 ou 4 ou 1, 2 ou 3 ou 1 ou 2 ou 1, duplas ligações dentro do anel ] e pode em qualquer um ou dois anéis ser aromático ou não aromático ou pode ser saturado e neste último caso não conter duplas ligações dentro do anel. Em uma modalidade, o resíduo do anel que representa R' é saturado ou aromático, em outra modalidade é saturado e em outra modalidade é a- romático. Em uma modalidade, o resíduo de anel de 3 elementos ou de 4 elementos que representa R' é saturado. Se R' compreende átomos de ni- trogênio no anel que podem conter um átomo de hidrogênio ou um substitu- inte (C;1-C4)-alquila, um de tais átomos de nitrogênio no anel ou dois de tais átomos de nitrogênio no anel podem estar presentes. Em uma modalidade, o número de substituintes R** opcionais nos átomos de carbono no anel no anel que representa R' é 1,2,3,4,5 ou 6, em outra modalidade 1, 2, 3, 4 ou 5,emoutramodalidade 1, 2,3 ou 4, em outra modalidade 1, 2 ou 3, em ou- tra modalidade 1 ou 2, em outra modalidade 1.

O anel que pode representar R' pode ser de 3 elementos, 4 e- lementos, 5 elementos, 6 elementos, 7 elementos, 8 elementos, 9 elementos ou 10 elementos. Em uma modalidade, R' é de 4 elementos a 10 elementos, em outramodalidade de 4 elementos a 9 elementos, em outra modalidade de 4 elementos a 8 elementos, em outra modalidade de 4 elementos a 7 e- lementos, em outra de 5 elementos a 7 elementos, em outra modalidade 5

: elementos ou 6 elementos, em outra modalidade 6 elementos, em outra mo- dalidade 8 elementos a 10 elementos, em outra modalidade 9 elementos a * 10 elementos.

Em uma modalidade, um anel com 3 elementos que represen- ta R' não compreende heteroátomos no anel.

Em uma modalidade, R' é —monocíclico, em outra modalidade bicíclico.

Em uma modalidade, um grupo bicíclico que representa R' é pelo menos de 7 elementos.

Entre outros, o resíduo de um anel que representa R' pode ser um grupo cicloalquila, um grupa fenila, um grupo naftila, um resíduo de grupo heterocíclico insaturado, aromático ou não aromático ou um resíduo de um grupo heterocíclico satu- —rado, que todos são opcionalmente substituidos em átomos de carbono no - anel e átomos de nitrogênio no anel como especificado em relação a R.

S Desde que possa ser aplicáveis, todas as explicações fornecidas acima em relação a tais grupos se aplicam correspondentemente a R'. Outro exemplo ! de grupos que podem representar R', são grupos cicloalquenila tais como grupos (Cs-C;)-cicloalquenila que possam estar ligados por qualquer átomo de carbono no anel e são opcionalmente substituidos como especificado em relação a R'. Em uma modalidade, os substituintes R** opcionais em um grupo cicloalquenila que representa R' são escolhidos entre flúor e (C1-Ca)- alquila.

Em uma modalidade, os grupos cicloalquenila contêm uma dupla ligação dentro do anel que pode estar presente em qualquer posição.

Exem- plos de cicloalquenila são ciclopentenila inclusive ciclopent-1-enila, ciclopent- 2-enila e ciclopent-3-enila, ciclohexenila inclusive ciclohex-1-enila, ciclohex- 2-enila e ciclohex-3-enila, e cicloheptenila inclusive ciclohept-1-enila, ciclo- hept-2-enila, ciclopent-3-enila e ciclohept-4-enila.

Exemplos de resíduos de anéis, de qualquer um ou mais dos quais R' é escolhido em uma modalida- de da invenção, são ciclobutinila, ciclopentila, ciclohexila, fenila, oxetanila inclusive oxetan-3-nila, tetra-hidrofuranila inclusive tetra-hidrofuran-3-nila, tetra-hidrotiofenila inclusive tetra-hidrotiofen-3-nila, tetra-hidropiranila inclusi- ve tetra-hidropiran-4-nila, azetidinila inclusive azetidin-1-nila, pirrolidinila, pi- peridinila, imidazolidinila, piperazinila, morfolinila inclusive morfolin-1-nila, tiomorfolinila, furanila inclusive furan-3-nila, tiofenila inclusive tiofen-3-nila, pirazolila inclusive pirazol-3-nila, imidazolinila, tiazolila inclusive tiazol-2-nila,

. piridinila inclusive piridin-2-nila, piridin-3-ila e piridin-4-nila, piridazinila inclu- sive piridazin-3-nila, em que em todos eles, se aplicável, um ou dois dos á- - tomos de nitrogênio no anel podem conter um átomo de hidrogênio ou (C1- C.)-alquila, e em que todos eles são opcionalmente substituidos em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R11 idênticos ou diferen- tes, e em que em todos eles, se aplicável, um átomo de enxofre no anel po- de ser não oxidado, isto é, estar presente como um átomo de enxofre ou conter um ou dois grupos oxo, isto é, estar presentes na forma de um sulfó-

xido ou de uma sulfona.

Em uma modalidade, R' é escolhido a partir de fenila e um resi- . duo de um anel saturado ou insaturado de 3 elementos a 7 elementos, anel f monocíclico, em outra modalidade de fenila e um resíduo de um anel mono- Y cíclico saturado ou insaturado de 5 elementos a 7 elementos, em outra mo- ! dalidade entre fenila, piridinila e um resíduo de um anel monocíclico satura- dode3 elementos a 7 elementos, em outra modalidade entre fenila, piridinila e um resíduo de um anel monocíclico saturado de 5 elementos a 7 elemen- tos, em outra modalidade entre fenila e um resíduo de um anel monocíclico saturado de 3 elementos a 7 elementos, em outra modalidade entre fenila e um resíduo de um anel monocíclico saturado de 5 elementos a 7 elementos, em que em todas estas modalidades o anel monocíclico compreende 1 ou 2 heteroátomos no anel idênticos ou diferentes escolhidos entre N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio no anel pode conter um átomo de hidrogênio ou um substituinte (C1-C1)-alquila e um ou dois dos átomos de enxofre no anel pode conter um ou dois grupos 0x0, e em que o resídua feni- la, piridinila e de um anel são opcionalmente substituidos em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R11 idênticos ou diferentes, e em que piridinila inclui piridin-2-nila, piridin-3-ila e piridin4-ila.

Em outra mo- dalidade, R' é escolhido a partir de fenila e piridinila, em outra modalidade R' é piridinila, e em outra modalidade R' é fenila, em que nestas modalida- des piridinila inclui os grupos piridin-2-nila, piridin-3-ila e piridin-4-ila e em uma modalidade é escolhido a partir de qualquer um ou mais destes grupos, e em que em todas estas modalidades a fenila e a piridinila são opcional-

mente substituídas em um ou mais átomos de carbono no anel por substitu- | intes R11 idênticos ou diferentes.

. Em uma modalidade da invenção, o número w é escolhido a par- tir de 0 e 1, em outra modalidade ele é 0, em outra modalidade ele é 1. Em uma modalidade, um grupo (C3-C;)-cicloalquila presente em Rº é (C3-Cs)- cicloalquila, em outra modalidade (C3-Cs)-cicloalquila, em outra modalidade ciclopropita. Em uma modalidade, R** é escolhido a partir de (C1-C4)-alquila e óxi, em outra modalidade R?* é (C,-C4)-alquila, em outra modalidade é (C;- C3)-alquila, em outra modalidade é metila, e em outra modalidade é óxi. Em uma modalidade da invenção, o número de heteroátomos no - anel em um heterociclo aromático que representa Rº é 1 ou 2, em outra mo- . dalidade é 1. Em uma modalidade da invenção, R? é escolhido a partir de é fenila e um resíduo de um heterociclo monocíclico aromático, de 6 elemen- ! tos que compreende 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio no anel, em outra moda- lidade 1 ou 2 átomos de nitrogênio no anel, em outra modalidade 1 átomo de nitrogênio no anel, em que um dos átomos de nitrogênio no anel pode conter um substituinte R?* que é óxi, isto é, em que um dos átomos de nitrogênio no anel pode ser oxidado ao N-óxido e em que a fenila e o resíduo de um hete- rociclo aromático são opcionalmente substituidos em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R2? idênticos ou diferentes. Em outra mo- dalidade, R? é fenila, em que a fenila é opcionalmente substituido sobre um ou mais átomos no anel por substituintes R?? idênticos ou diferentes, e em outra modalidade R? é piridinita, em que o átomo de nitrogênio no anel pode conter um substituinte R?' que é óxi, isto é, em que o átomo de nitrogênio no anel pode ser oxidado ao N-óxido, e em que a piridinila é opcionalmente substituido em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R2 idênticos ou diferentes. Em outra modalidade, R? é um resíduo de um hete- rociclo aromático com 5 elementos que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel idêntico ou diferente escolhido entre N, O e S, em que um dos áto- mos de nitrogênio no anel pode conter um átomo de hidrogênio ou um subs- tituinte R?1, e em que the resíduo de um heterociclo aromático é opcional- mente substituido em um ou mais átomos de carbono no anel por substituin-

tes R22 idênticos ou diferentes. Em uma modalidade, um resíduo de um : grupo heterocíclico aromático que representa R? é escolhido a partir de fura- - nila, tiofenila, oxazolinila, tiazolinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila e pira- zinila, em outra modalidade entre furanila, tiofenila, tiazolinila, piridinila, piri- dazinila, pirimidinila e pirazinila, em outra modalidade entre furanila, tiofenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila, em outra modalidade entre fu- ranila, tiofenila, piridinila e pirimidinila, em outra modalidade entre furanila, tiofenila e piridinila, que são todos opcionalmente substituidos como indicado em relação a R?. Em outra modalidade, R? é escolhido a partir de um ou mais dos grupos furan-2-nila, tiofen-2-nila, piridin-3-nila, piridin-4-ila e pirimi- .- din-5-nila, em outra modalidade entre fenila, furan-2-nila, tiofen-2-nila, piridin- . 3-nila, piridin4-ila e pirimidin-S-nila, em outra modalidade entre piridin-3-ila e o piridin-4-nila, em outra modalidade entre fenila, piridin-3-ila e piridin-4-nila, : que são todos opcionalmente substituidos como indicado em relação a Rº Em uma modalidade, o número de substituintes R?? que estão opcionalmen- te presentes nos átomos de carbono no anel em R?, é 1, 2, 3, 4 ou 5, em outra modalidade 1, 2, 3 ou 4, em outra modalidade 1, 2 ou 3, em outra mo- dalidade 1 ou 2, em outra modalidade 1. Os átomos de carbono no anel em R? que não contêm um substituinte R??, contêm um átomo de hidrogênio.

Em uma modalidade da invenção, R"' é escolhido a partir de ha- logênio (C1-C1)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi, (C1-Ca)-alquilóxi, oxo, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, (C;-C4)-alquilamino, di((C1-Ca)-alquil)àamino, (C1-C4)-alquilcarbonilamino, = (C1-C4)-alquilsulfonilamino, ciano, (C1-C4)- alquilcarbonila, aminossulfonila, (C;-Ca)-alquilaminossulfonila e di((C1-Ca)- —alquil) aminossulfonila, em outra modalidade entre halogênio(C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi, oxo, (C1-C4)-alquil-S(O)Jm-, ami- no, (C1-C4)-alquilamino, di((C1-C4)-alquil)amino, ciano, aminossulfonila, (C1- C4)-alquilaminossulfonila e di((C1-C4)-alquil)aminossulfonila, em outra moda- lidade entre halogênio (C1-C.)-alquila, (C3-C;)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C41)- —alquilóxi, oxo, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, (C1-C4)-alquilamino, di((C1-Ca)- alquil)amino, ciano e aminossulfonila, em outra modalidade entre halogê- nio(C1-C4)-alquita, (C3-C;)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi, oxo, amino,

(C1-C4)-alquilamino, di((C1-C4)-alquil)amino, ciano e aminossulfonila, em ou- Â tra modalidade entre halogênio(C;-C,)-alquila, (C3-C;7)-cicloalquila, hidróxi, . (C1-C4)-alquilóxi, oxo, amino, (C1-C4)-alquilamino e di((C1-C4)-alquil)amino, em outra modalidade entre halogênio(C1-Ca)-alquila, (C3-C;)-cicloalquila, (CrCy)-alquilóxi e di((C1-C41)-alguil)amino, em outra modalidade entre halo- gênio(C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi e (C1-C4)-alquilóxi, em outra modalidade entre halogênio(C1-C4)-alquil e (C1-C1)-alquilóxi, em outra moda- lidade entre flúor, cloro, (C1-Ca)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi e (C1-C4)- alquilóxi, em que em todas estas modalidades todos os grupos alquila inde- pendentemente entre si são opcionalmente substituidos por um ou mais : substituintes flúor. . Em uma modalidade, Os substituintes R** opcionais sobre o re- » síduo de um anel aromático que representa R, por exemplo, sobre um gru- : pa fenila ou um grupa piridinila que representa R', são escolhidos entre ha-

15. logênio(Cy-Ca)-alquila, (C3-C;)-cicloalquila, hidróxi, (C1-Ca)-alquilóxi, (C1-Ca)- alquil-S(O)m-, amino, (C1-C,s)-alquilamino, di((C;-C4)-alquil)>amino, (C1-C4)- alquilcarbonilamino, (C1-C4)-alquilsulfonilamino, ciano, (C1-Ca)- alquilcarbonila, aminossulfonila, (C;-C4)-alquilaminossulfonila e di((C1-Ca)- alquil)aminossulfonila, em outra modalidade entre halogênio(C1-C4)-alquila, (C3-C;)-cicloalquila, hidróxi, (C1-Ca)-alquilóxi, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, (C1-C4)-alquilamino, di((C1-C4)-alquil)amino, ciano, aminossulfonila, (C1-C4)- alquilaminossulfonila e di((C1-C4)-alquil)aminossulfonila, em outra modalida- de entre halogênio(C,;-C1)-alquila, (C3-C;)-cicloalquila, hidróxi, (C1-Ca)- alquilóxi, (C1-C1)-alqguil-S(O)m-, amino, (C1-C4)-alquilamino, di((C1-C41)- —alquilamino, ciano e aminossulfonila, em outra modalidade entre halogê- nio(C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquita, hidróxi, (C;-Ca)-alquilóxi, amino, (C1- Ca)-alquitamino, di((C1-C4)-alguil)>amino, ciano e aminossulfonila, em outra modalidade entre halogênio(C;-C4)-alquila, (C3-C;)-cicloaiquila, hidróxi, (C1- Ca)-alquilóxi, amino, (C1-C4)-alquilamino e di((C1-C4)-alquil)>amino, em outra modalidade entre halogênio(C1-C4)-alquila, (C3-C;)-cicloalquila, (C1-Ca)- alquilóxi e di((C1-C4)-alquil)amino, em outra modalidade entre halogênio(C1- C4)-alquita, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi e (C1-C4)-alquilóxi, em outra modali-

dade entre halogênio(C1-C4)-alquil e (C1-Ca)-alquilóxi, em outra modalidade Ú entre flúor, cloro, (C1-Cs)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi e (Cr-C1)- . alquilóxi, em que em todas estas modalidades todos os grupos alquila inde- pendentemente entre si são opcionalmente substituidos por um ou mais flúor — substituintes.

Em uma modalidade, os substituintes R'* opcionais sobre o re- síduo de um anel não aromático saturado ou insaturado que representa R' são escolhidos entre halogênio(C1-Cs)-alquila, (C3-C;)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi, oxo, (Cr1-C1)-alquil-S(O)3-, amino, (C1-C4)-alquilamino, di((C-Cy)-alguiljamino, (C1-Ca)-alquilcarbonilamino, (C1-C4)-alquilsulfonila- - mino e ciano, em outra modalidade entre halogênio(C1-C4)-alquila, (C3-C7)- . cicloalquila, hidróxi, (C1-Ca)-alquilóxi, oxo, amino, (C1-C4)-alquilamino, di((C1- ” C4)-alqui)amino e ciano, em outra modalidade entre halogênio(C1-C41)- õ alquila, (C3-C;)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi e oxo, em outra modali- dade entre halogênio(C;-Ca)-alquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi e oxo, em outra modalidade entre flúor, cloro, (C1-C4)-alquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi e oxo, em outra modalidade entre (C,-C1)-alquila, hidróxi e oxo, em outra modali- dade entre alquil e hidróxi, e em outra modalidade eles são (C1-C41)-alquila, em que em todas estas modalidades todos os grupos alquila independente- “mente entre si são opcionalmente substituidos por um ou mais substituintes flúor. No caso em que o resíduo de um anel que representa R* contém quaisquer grupos oxo como substituintes R*!, em uma modalidade não mais do que dois tais substituintes oxo estão presentes, e em outra modalidade não mais do que tal substituinte oxo está presente.

Em uma modalidade da invenção, os substituintes R?? que estão opcionalmente presentes no grupo R?, são escolhidos entre halogênio, hi- dróxi, (C1-Ca)-alquil-, (C1-Ca)-alquilóxi-, (C1-C4)-alquil-S(O)Jwy-, amino, nitro, ciano, R? e R?-O-, em outra modalidade entre halogênio, hidróxi, (C1-Ca)- alquil-, (C1-C4)-alquilóxi-, amino, ciano, R? e R?*-O-, em outra modalidade entre halogênio, hidróxi,, (C1-Ca)-alquil-, (C;-C4)-alquilóxi-, R?? e R?*-O-, em outra modalidade entre halogênio, hidróxi, (C;-Ca)-alquil- e (C1-C4)-alquilóxi-, em que em todas estas modalidades R? é como definido.

Em uma modalidade, 1, 2 ou 3 dos substituintes Rº?, em outra | modalidade 1 ou 2 dos substituintes R?* e em outra modalidade 1 dos substi- - tuintes Rº, que estão opcionalmente presentes no grupo R?, são definidos como na definição geral de R* e desse modo são escolhidos entre halogê- nio, hidróxi,, (C1-Ca)-alquil-, (C1-Ca)-alquilóxi-, (C1-C4)-alquil-S(O)J$y-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonila, (C1-Ca4)-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, a- minossulfonila, R2 e R?2-0-, em que R* é como definido e quaisquer outros substituintes R?? que estão opcionalmente presentes no grupo R?, por e- xemplo, 1, 2 ou 3 outros substituintes R2º ou 1 ou 2 outros substituintes R? ou1 outros substituintes Rº?, são escolhidos entre halogênio, hidróxi, (Ci- : Ca)-alquil-, (C1-Ca)-alquitóxi-, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, nitro, ciano, Rº e . R2?-0-, em que todos os grupos alquila independentemente entre si estão 7 opcionalmente substituidos por um ou mais substituintes flúor como se aplica ! de modo geral aos grupos alquila.

Em uma modalidade, os ditos substituin- tes R? que estão opcionalmente presentes no grupo Re que na modalida- de mencionada antes são definidos como na definição geral de R?, por e- xemplo, 1 ou 2 tais substituintes R2? ou 1 tal substituinte R?º, são escolhidos entre halogênio, hidróxi, (C1-Ca)-alquil-, (C1-Ca)-alquilóxi-, (C1-Ca)-alquil- S(O)m-, amino, nitro, ciano, Rº e R2*-O0-, em outra modalidade entre halogê- nio, hidróxi,, (C1-Ca)-alquil-, (C1-C4)-alquilóxi-, (C1-C4)-alquil-S(O).-, amino, Rº e R3-0-, em outra modalidade entre halogênio, hidróxi,, (C1-C4)-alquil-, (C1-C4)-alquilóxi-, amino, R? e R2-O-, em outra modalidade entre halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil-, (C1-Ca)-alquilóxi-, (C1-C4)-alquil-S(O)-, amino e cia- no, em outra modalidade entre halogênio, hidróxi, (C1-Ca)-alquil-, (C1-Ca)- —alquilóxi-e ciano, em que R* é como definido.

Em uma modalidade, os ditos substituintes R?? que estão opcionalmente presentes no grupo R? e que na modalidade mencionada antes são definidos como na definição geral de Rº?, por exemplo, 1 ou 2 tais substituintes R?? ou 1 tal substituinte R?º, não estão localizados nos átomos de carbono no anel dentro do grupo R? que são ad- —jacentes ao átomo pelo qual o grupo R? está ligado ao anel oxazolopirimídina representado na fórmula |. Em outra modalidade, no caso de um grupa fenila que representa R?, 1 ou 2 tais substituintes R?? ou 1 tal substituinte R?*, está opcionalmente presente em qualquer uma das posições 3, 4 e 5 do grupa ' fenila e em outra modalidade 1 tal substituinte R?? está presente na posição - 4 do grupa fenila. Em uma modalidade, os ditos outros substituintes Rº que estão opcionalmente presentes no grupo RR por exemplo, 1, 2 ou 3 outros — substituintes R2º ou 1 ou 2 outros substituintes Rº? ou 1 outro substituinte R?, são escolhidos entre halogênio, hidróxi, (C;-C1)-alquil-, (C1-C4)-alquilóxi- , (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino e ciano, em outra modalidade entre halogênio, hidróxi, (C1-Ca)-alquil-, (C1-C4)-alquilóxi-, amino e ciano, em outra modalida- de entre halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil-, (C1-C4)-alquilóxi- e ciano, em ou- tra modalidade entre halogênio(C1-C,)-alquil- e (C1-C4)-alquilóxi-, em outra . modalidade entre halogênio e (C1-Ca)-alquil-, em que em todas estas moda- - lidades todos os grupos alquila independentemente entre si são opcional- * mente substituidos por um ou mais substituintes flúor.

' Em uma modalidade da invenção, Rº* é um resíduo de um anel —monocíclico, em outra modalidade um resíduo de um anel bicíclico. O resí- duo de um anel que representa R?? pode ser carbocíclico ou heterocíclico. Em uma modalidade, o resíduo de um anel monocíclico que representa Rº é carbocíclico, em outra modalidade heterocíclico. Em uma modalidade, o resíduo de um anel bicíclico que representa R** é carbocíclico, em outra modalidade heterocíclico. Em uma modalidade da invenção, o número de heteroátomos no anel em R”º é 0, 1, 2 ou 3, em outra modalidade 0, 1 ou 2, em outra modalidade O ou 1, em outra modalidade 1, 2, 3 ou 4, em outra modalidade 1, 2 ou 3, em outra modalidade 1 ou 2, em outra modalidade 1, e em outra modalidade é O e nesta última modalidade R?? desse modo é um grupo(C3-C;)-cicloalquila. Em uma modalidade, o resíduo de um anel mono- cíclico que representa R? é um grupo oxetanila, por exemplo, oxetan-3-ila. Em uma modalidade, os heteroátomos no anel in Rº? são esco- lhidos entre N e O, em outra modalidade entre O e S, em outra modalidade eles são N e em outra modalidade eles são O, em que os átomos de nitro- —gêniono anel podem conter um átomo de hidrogênio ou um substituinte (C1- C4)-alquila. Rº? pode estar ligado por qualquer átomo de carbono adequado no anel e por átomo de nitrogênio no anel. No caso em que R* está ligado a um átomo de oxigênio, em uma modalidade R?* está ligado por um átomo de ' carbono no anel. Em outra modalidade, R?* está ligado por um átomo de - carbono no anel sem levar em conta o átomo ao qual está ligado Rº Em outra modalidade, R* está ligado por um átomo de nitrogênio no anel. Em uma modalidade, o número de substituintes opcionais R?* sobre átomos de carbono no anel em R?* é 1,2, 3 ou 4 ou 5, em outra modalidade 1, 2, 3 ou 4, em outra modalidade 1, 2 ou 3, em outra modalidade 1 ou 2, em outra modalidade 1. R??º pode ser de 3 elementos, 4 elementos, 5 elementos, 6 elementos ou 7 elementos. Em uma modalidade, R** é de 4 elementos a 7 elementos, em outra modalidade de 4 elementos a 6 elementos, em outra . modalidade de 5 elementos a 6 elementos, em outra modalidade de 4 ele- . mentos a 5 elementos. Em uma modalidade, um anel de 3 elementos que A representa Rº não compreende heteroátomos no anel. Exemplos de resí- É duos de anéis entre qualquer um ou mais dos quais R* é escolhido em uma modalidade da invenção, são oxetan-3-nila, azetidin-1-nila, pirrolidin-1-nila, piperidin-1-nila, piperidin-4-nila, morfolin-4-ila e piperazin-1-nila, que estão todos opcionalmente substituidos como indicado. Em uma modalidade, RP é escolhido a partir de qualquer um ou mais dos resíduos oxetan-3-nila, azeti- din-1-nila, pirrolidin-1-nila, piperidin-1-nita, morfolin-4-ila e piperazin-1-nila, em outramodalidade entre qualquer um ou mais dos resíduos oxetan-3-nila, azetidin-1-nila, piperidin-1-nila, morfolin-4-ila e piperazin-1-nila, em outra modalidade entre qualquer um ou mais dos resíduos oxetan-3-nila, azetidin- 1-nila, pirrolidin-1-nila, e piperidin-1-nila, e em outra modalidade Rº é oxe- tan-3-nila, que são todos opcionalmente substituidos como indicado.

Em uma modalidade da invenção, R?* é escolhido a partir de ha- logênio(C1-C4)-alquila, e hidróxi, em outra modalidade entre flúor, (C1-Ca1)- alquila e hidróxi, em outra modalidade entre flúor, metila e hidróxi, em outra modalidade entre flúor e metila, em outra modalidade entre metila e hidróxi, em outra modalidade entre flúor, (C1-C4)-alquila, hidróxi e oxo.

Em uma modalidade da invenção, os heteroátomos no anel em Het são escolhidos entre N e O, em outra modalidade entre O e S, em outra modalidade eles são átomos de O. Em outra modalidade, o número de hete-

roátomos no anel em Het é 1. Em uma modalidade, dois átomos de oxigênio : no anel em Het não estão presentes em posições adjacentes no anel, em - outra modalidade dois heteroátomos no anel escolhidos entre O e S não es- tão presentes em posições adjacentes no anel, em outra modalidade dois —heteroátomos no anel não estão presentes em posições adjacentes no anel.

Os átomos de nitrogênio no anel em Het contêm um átomo de hidrogênio ou um substituinte como especificado.

Em uma modalidade, os substituintes opcionais sobre átomos de nitrogênio no anel em Het são (C1-Ca)- substituintes alquila.

Em uma modalidade, os substituintes opcionais sobre os átomos de nitrogênio no anel e átomos de carbono no anel em Het são - substituintes (C1-C4)- alquila.

Em uma modalidade, o número de substituin- . tes opcionais em Het é 1, 2, 3, 4 ou 5, em outra modalidade 1, 2, 3 ou 4, em * outra modalidade 1, 2 ou 3, em outra modalidade 1 ou 2, em outra modali- ! dade 1. Het pode estar ligado por qualquer átomo de carbono adequado no anel.

Em uma modalidade, Het está ligado por um átomo de carbono no anel que não é adjacente a um heteroátomo no anel.

Het pode ser de 4 elemen- tos, 5 elementos, 6 elementos ou 7 elementos.

Em uma modalidade, Het é de 4 elementos ou de 5 elementos, em outra modalidade de 5 elementos a 7 elementos, em outra modalidade de 5 elementos ou 6 elementos, em outra modalidade de 4 elementos.

Exemplos de Het, entre qualquer um ou mais dos quais Het é escolhido em uma modalidade, são oxetanila inclusive oxe- tan-2-ila e oxetan-3-nila, tetra-hidrofuranila inclusive tetra-hidrofuran-2-ila e tetra-hidrofuran-3-nila, tetra-hidropiranila inclusive tetra-hidropiran-2-nila, te- tra-hidropiran-3-ila e tetra-hidropiran-4-nila, oxepanila inclusive oxepan-2- nila, oxepan-3-ila e oxepan--nila, [1,3] dioxolanila inclusive [1,3] dioxolan-2- ila e [1,3] dioxolan-4-nila, [1,4] dioxanila inclusive [1,4] dioxan-2-nila, tietanila inclusive tietan-2-ila e tietan-3-nila, tetra-hidrotiofenila inclusive tetra- hidrotiofen-2-ila e tetra-hidrotiofen-3-nila, tetra-hidrotiopiranila inclusive tetra- hidrotiopiran-2-nila, tetra-hidrotiopiran-3-ila e tetra-hidrotiopiran-4-nila, [1,4] ditianila inclusive [1,4] ditian-2-nila, azetidinila inclusive azetidin-2-ila e azeti- din-3-nila, pirrolidinila inclusive pirrolidinil-2-ita e pirrolidinil-3-nila, piperidinila inclusive piperidinil-2-nila, piperidinil-3-ila e piperidinil-4-nila, azepanila inclu-

sive azepan-2-nila, azepan-3-ila e azepan-4-nila, oxazolidinila inclusive oxa- Í zolidin-2-nila, oxazolidin-4-ila e oxazolidin-S-nila, tiazolidinila inclusive tiazoli- - din-2-nila, tiazolidin-4-ila e tiazolidin-S-nila, morfolinila inclusive morfolin-2-ila e morfolin-3-nila, tiomorfolinila inclusive tiomorfolin-2-ila e tiomorfolin-3-nila, que são todos opcionalmente substituidos como especificado em relação a Het.

Um assunto da invenção são todos os compostos de fórmula | em que qualquer um ou mais elementos estruturais tais como grupos, substi- tuintes e números são definidos como em qualquer uma das modalidades especificadas ou definições dos elementos ou possuem qualquer um ou : mais dos significados específicos que são aqui mencionados como exem- - plos de elementos, em que todas as combinações de uma ou mais modali- e dades e/ou definições especificadas e/ou de significados específicos dos : elementos são um assunto da presente invenção. Além disso em relação a todos tais compostos de fórmula |, todas as suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer proporção e seus sais fisiologicamente aceitáveis e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer um dos mesmos, são um assunto da presente invenção.

Um exemplo de compostos da invenção que em relação a quaisquer elementos estruturais são definidos como nas modalidades espe- cificadas da invenção ou das definições de tais elementos e que são um as- sunto da invenção, são compostos de fórmula |, em que A é escolhido a partir de O e S; R' é escolhido a partir de (C3-C7)-cicloalquil-CuHay- e Het-Cy Hay, emqueuevsão escolhidos entre 1 e 2 ou R' é um resíduo de um anel mo- nocíclico ou bicíclico, saturado ou não saturado, com 3 elementos a 10 ele- mentos que compreende 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel idênticos ou diferentes escolhidos entre N, O e S, em que um ou dois dos átomos de ni- trogênio no anel podem conter um átomo de hidrogênio ou um substituinte (C1-C,)-alguila e um ou dois dos átomos de enxofre no anel podem conter um ou dois grupos oxo, e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituido em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes RU idênticos ou diferentes; | R? é escolhido a partir de fenila e piridinila, em que o átomo de - nitrogênio no anel da piridinila pode conter um substituinte óxi, e em que a fenila e a piridinila são opcionalmente substituídas em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R22 idênticos ou diferentes; e todos os outros grupos e números são definidos como na defi- nição geral dos compostos de fórmula | ou em quaisquer modalidades espe- cificadas da invenção ou definições de elementos estruturais, em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou de uma mistura de formas este- reoisoméricas em qualquer proporção e seus sais fisiologicamente aceitá- . veis, e os solvatos - fisiologicamente aceitáveis de qualquer um dos mesmos.

Outros tais exemplos são compostos de fórmula |, em que õ AéÉO; R' é escolhido a partir de (C3-C7)-cicloalquil-CyHay- e Het-CyHay-, em que u e v são escolhidos entre 1 e 2 ou R' é um resíduo de um anel mo- nocíclico saturado ou não saturado, com 3 elementos a 7 elementos que compreende 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel idênticos ou diferentes escolhi- dos entre N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio no anel podem conter um átomo de hidrogênio ou um substituinte (C1-C4)-alquila e um ou dois dos átomos de enxofre no anel podem conter um ou dois grupos 0x0, e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituido em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R11 idênticos ou diferen- tes; R? é escolhido a partir de fenila e piridinila, em que o átomo de nitrogênio no anel da piridinila pode conter um substituinte óxi, e em que a fenila e a piridinila são opcionalmente substituídas em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R22 idênticos ou diferentes; R"' é escolhido a partir de halogênio (C1-C1)-alquila, (C1-Ca)- — alquilóxieciano; R2% é escolhido a partir de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil-, (C1- Ca)-alquilóxi, ciano, R* e R?-O-;

R* é um resíduo de um anel monocíclico saturado com 3 ele- mentos a 6 elementos que compreende 0 ou 1 heteroátomo no anel escolhi- - do entre N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio no anel po- dem conter um átomo de hidrogênio ou a (C;-C4)-alquil substituinte e um dos átomos de enxofre no anel pode conter um ou dois grupos 0x0, e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituido em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R?º idênticos ou diferentes; R?* é escolhido a partir de flúor, (C1-C4)-alquil e hidróxi; Het é um resíduo de heterociclo monocíclico saturado, com 4 e- lementos a 7 elementos que compreende 1 heteroátomo no anel escolhido - entre N, O e S e que está ligado por átomo de carbono no anel, em que o - resíduo de um heterociclo é opcionalmente substituido por um ou mais subs- » tituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre flúor e (C1-C4)-alquil; : em que todos os grupos cicloalquila, independentemente entre si independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre flúor e (Cy-C1)-alquila; em que todos os grupos alquila, CuHa, e CvyHa, independente- mente entre si independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituidos por um ou mais substituintes flúor, em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoi- soméricas em qualquer proporção e seus sais fisiologicamente aceitáveis e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer um dos mesmos.

Outro tal exemplo consiste em compostos de fórmula |, em que AéO; R' é um resíduo de um anel monocíclico saturado ou não satu- rado, com 3 elementos a 7 elementos que compreende 0 ou 1 heteroátomos no anel escolhidos entre N, O e S, em que um átomo de nitrogênio no anel pode conter um átomo de hidrogênio ou um substituinte (C;-Ca)-alquila e um átomo de enxofre no anel pode conter um ou dois grupos 0x0, e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituido sobre um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R"' idênticos ou diferentes;

R? é escolhido a partir de fenila e piridinila, em que o átomo de i nitrogênio no anel de piridinila pode conter um substituinte óxi, e em que the - a fenila e a piridinila são opcionalmente substituídas em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R? idênticos ou diferentes; R'* é escolhido a partir de halogênio (C1-C1)-alquila e (C1-Ca)- alquilóxi; R?? é escolhido a partir de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil-, (C1- C4)-alquitóxi, RP e R?-O-; R* é um resíduo de um anel monocíclico saturado com 3 ele- mentos a6& elementos que compreende O ou 1 heteroátomo no anel escolhi- . do entre N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio no anel po- - de conter um átomo de hidrogênio ou a (C1-C4)-alquil substituinte e um dos r átomos de enxofre no anel pode conter um ou dois grupos 0x0, e em que o : resíduo de um anel é opcionalmente substituido em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R24 idênticos ou diferentes; R?* é escolhido a partir de flúor, (C1-C4)-alquila e hidróxi; em que todos os grupos cicloalquila, independentemente entre si independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituidos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entreflúore(C;-Ca)-alquila; em que todos os grupos alquila, independentemente entre si in- dependentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituidos por um ou mais flúor substituintes, em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer um dos mesmos.

Similarmente, também em relação a todos os compostos especií- ficos aqui descritos, tal como os compostos do exemplo que representam modalidades da invenção em que os vários grupos e números na definição geral dos compostos de fórmula | possuem os significados específicos pre- sentes no respectivo composto específico, aplica-se que eles são um assun-

to da presente invenção em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas 1 e ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e na - forma de seus sais fisiologicamente aceitáveis, e na forma dos solvatos fisio- logicamente aceitáveis de qualquer um dos mesmos.

Sem levar em conta se um composto específico é descrito aqui como um composto livre e/ou como um sal específico, isto é um assunto da invenção tanto na forma do compos- to livre como na forma de todos os seus sais fisiologicamente aceitáveis, e se for descrito um sal específico, adicionalmente na forma deste sal especí- fico e na forma dos solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer um dos mesmos.

Desse modo, um assunto da invenção também é um composto de : fórmula | que é escolhido a partir de qualquer um ou mais dos compostos - específicos de fórmula | aqui divulgados, inclusive os compostos do exemplo - especificado a seguir, e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos e os ' solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualguer um dos mesmos, em que o composto de fórmula | é um assunto da invenção em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou como uma mistura de formas estereoisoméri- cas em qualquer proporção, se puder ser aplicado.

Como um exemplo men- cionado é um composto de fórmula |, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um sal fisiologicamente aceitável de qualquer um dos mesmos, queé escolhido a partir de B5-(2-fluoro-fenóxi)-2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo — [5,4-d] pirimidina, 4- [5-(2-fluoro-fenóxi)-oxazolo [5,4-d] pirimidin-2-i] -2,6-dimetil- fenol, B5-(2-fluoro-fenóxi)-2-(3-metóxi-fenil)-oxazolo [5,4-d] pirimidina, 4- [5-(2-fluoro-fenóxi)-oxazolo [5,4-d] pirimidin-2-il] -fenol, 5-(2-fluoro-fenóxi)-2-(4-metóxi-3-metil-fenil)-oxazolo [5,4-d] piri- míidina, 5-(2-fluoro-fenóxi)-2-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-oxazolo [5,4- djpirimidina, 4- [5-(2-fluoro-fenóxi)-oxazolo [5,4-d] pirimidin-2-il] -2-metil-fenol, 2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-5-fenóxi-oxazolo [5,4-d] pirimidina,

2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-S-(piridin-3-ilóxi)-oxazolo [5,4-d] pi- rimidina e - 4- [5-(2-fluoro-fenóxi)>-oxazolo —[5,4-d] pirimidin-2-l] -2- trifluorometil-fenol.

Ss Outro assunto da presente invenção consiste em processos para a preparação dos compostos de fórmula | e seus sais e solvatos, pelos quais os compostos podem ser obtidos e que estão delineador a seguir. Em um processo, um composto de fórmula II é reagido com um composto de fórmu- la Ill para fornecer um composto de fórmula |, AAA Ns JPÁOSN Y R — R 1, 1 : S eo m m ea : " I em que os grupos A, R' e R? nos compostos de fórmulas || e Ill são defini- dos como nos compostos de fórmula | e adicionalmente podem estar presen- tes grupos funcionais na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que seja posteriormente convertido no grupo final. O grupo L' nos compos- tos de fórmula Il é um grupo de saída que pode ser substituído em uma rea- ção de substituição aromática nucleofílica, tal como um grupo sulfonilóxi, por exemplo, metanossulfonilóxi ou trifluorometanossulfonilóxi, um átomo de ha- logênio, por exemplo, cloro ou bromo ou um grupo sulfóxido ou um grupo sulfona, por exemplo, um grupo de fórmula -S(O)-AIk ou -S(O)>-Alk em que Alk é um grupo (C1-C4)- alquila, por exemplo, metila ou etila.

A reação dos compostos de fórmulas Il e Ill é uma reação de substituição nucleofílica aromática no átomo de carbono na posição 5 do anel oxazolo [5,4-d] pirimidina, isto é, no grupamento pirimidina, e pode ser realizada sob condições padronizadas para tais reações que são bem co- —nhecidasde uma pessoa perita na técnica. De modo geral a reação é reali- zada em um solvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto ou um hidro- carboneto clorado tais como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclo-

35/54 | rometano, clorofórmio ou dicloroetano, um éter tal como tetra-hidrofurano ' (THF), dioxana, dibutil éter, diisopropil éter ou 1,2-dimetoxietano (DME), uma - cetona tal como acetona ou butan-2-ona, um éster tal como acetato de etila ou acetato de butila, uma nitrila tal como acetonitrila, uma amida tais como N, Ndimetiformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMA) ou N- metilpirrolidin-2-ona (NMP) ou uma mistura de solventes, a temperaturas entre aproximadamente 20 ºC até aproximadamente 160 ºC, por exemplo, a temperaturas entre aproximadamente 40 ºC até aproximadamente 100 o, dependendo dos particulares do caso específico. Geralmente é favorável para melhorar a nucleofilicidade do composto de fórmula Ill adicionar uma . base, por exemplo, uma amina terciária, tais como as trietilamina, etildiiso- propilamina ou N-metilmorfolina ou uma base inorgânica tal como um hidre- . to, hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal alcalino-terroso como nitre- : to de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou bicarbonato de sódio ou um alcóxido ou uma amida tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, me- tóxido de potássio, tert-butóxido de potássio, amida de sódio ou diisopropi- lamida de lítio. Um composto de fórmula Ill também pode ser tratado com . uma base e convertido em um sal separadamente antes da reação com o composto de fórmula |l.

Os compostos de partida de fórmulas Il e Ill podem ser obtidos por procedimentos descritos na literatura ou analogamente a procedimentos descritos na literatura e em muitos casos são comercialmente disponíveis. Por exemplo, os compostos de fórmula Il podem ser obtidos por reação de um derivado de 5-amino-pirimidina de fórmula IV com um derivado de ácido carboxílico ativado de fórmula V para fornecer um composto de fórmula VI, ciclizando este último composto com a formação do sistema de anel de oxa- zolo [5,4-d] pirimidina para fornecer um composto de fórmula VII que já pode ser um composto de fórmula Il dependendo do significado de R' e Li, e op- — cionalmente modificando o grupo R' no composto de fórmula VII para forne- | cer um composto de fórmula Il.

P ? HN A E a *N TA 2 TA, — R N R' v R N R DV v NAN a) 2 — RA ATA, AA, . vII N . O grupo R? nos compostos de fórmulas V, VI e VII é definido r como nos compostos de fórmula | e adicionalmente podem estar presentes ] grupos funcionais na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é posteriormente convertido no grupo final.

Os grupos R' nos compostos de fórmulas !V, VI e Vl podem ser um grupo hidróxi ou um átomo de halo- gênio, tal como cloro ou bromo.

O grupo 1? nos compostos de fórmula V é um grupo de saída que pode ser substituido nucleofilicamente em pode em particular ser um átomo de halogênio, tal como cloro ou bromo e o composto de fórmula V pode desse modo ser um halogeneto de ácido carboxílico.

VP também pode ser um grupo de fórmula R2-C(0)-O e o composto de fórmula V pode desse modo ser um anidrido de ácido carboxílico, por exemplo.

Os compostos que ocorrem na síntese dos compostos de fórmula |, tal como o composto de fórmula IV, também podem estar presentes em outra forma tautomérica, por exemplo, na forma de ceto no caso em que os grupos R' no composto de fórmula IV serem grupos hidróxi.

Os compostos que ocorrem na síntese dos compostos de fórmula |, inclusive compostos de partida, in- termediários e produtos, também podem ser empregados ou obtidos na for- ma de um sal.

Os compostos de fórmula IV são comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos de acordo com os procedimentos descritos na literatura.

Por exemplo, o composto de fórmula IV em que R' é hidróxi, que é o com-

posto 5-amino-uracila em sua forma tautomérica hidróxi, pode ser obtido en- ! tre uracila por nitração para fornecer a B5-nitro-uracila e redução do grupo - nitro, por exemplo, como descrito em B. Johnson e outros, J. Am. Chem. Soc. 41 (1919), 782-789. O composto de fórmula IV em que R' é cloro, isto é, 5-amino-24-dicloro-pirimidina, pode ser obtido entre 5-nitro-uracila por cloração, por exemplo, por tratamento com oxicloreto de fósforo e redução do grupo nitro na 2 4-dicloro-5-nitro-pirimidina obtida, por exemplo, como descrito em N. Whittaker, J. Chem. Soc. (1951), 1565-1570, A reação dos compostos de fórmulas IV e V pode ser realizada sob condições padronizadas para a acilação de uma amina com um deriva- - do de ácido carboxílico ativado como um halogeneto de ácido ou com um - anidrido. Geralmente a reação é realizada em um solvente inerte, por exem- . plo, um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tais como benzeno, : tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio ou dicloroetano, um éter tal como THF, dioxana, dibutil éter, diisopropil éter ou DME, uma cetona tal como acetona ou butan-2-ona, um éster tal como acetato de etila ou acetato de butila ou água ou uma mistura de solventes, a temperaturas entre aproximadamente -10 ºC até aproximadamente 40 ºC, por exemplo, a temperaturas entre aproximadamente O ºC até aproximadamente 30 ºC. Ge- ralmente a reação é realizada com adição de uma base, por exemplo, uma amina terciária, tais como trietilamina, etildiisopropilamina ou N- metilmorfolina ou uma base inorgânica tais como um hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal alcalino como hidróxido de sódio, hidróxido de potás- sio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio.

No caso em que o grupo R' no composto de fórmula VI for hidró- xi, a ciclização do composto de fórmula VI a composto de fórmula VII pode ser realizada favoravelmente na presença de um agente de halogenação tal como halogeneto de fósforo, como pentaciloreto de fósforo ou oxicloreto de fósforo ou uma mistura dos mesmos, em um solvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tais como benzeno, tolue- no, xileno, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio ou dicloroetano, a tem- peraturas entre aproximadamente 20 ºC até aproximadamente 100 ºC, por exemplo, temperaturas entre aproximadamente 50 “C até aproximadamente À 80 ºC. . No caso em que o grupo R' no composto de fórmula VI for halo- gênio tal como, a ciclização do composto de fórmula VI ao composto de fór- —mulaVllpode ser realizada termicamente, por exemplo, por aquecimento do | composto de fórmula VI em um solvente inerte tal como um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorado, por exemplo, tolueno, xileno ou clorobenzeno ou uma amida, por exemplo, DMF, DMA ou NMP ou uma nitrila, por exemplo, acetonitrila, até temperaturas entre aproximadamente 100 “C até aproxima- damente 200 ”C, por exemplo, até temperaturas entre aproximadamente 120 s ºC até aproximadamente 180 ºC, opcionalmente sob pressão e opcional - mente na presença de uma base, tal como uma amina terciária, por exem- ? plo, trietilamina, etildiisopropilamina ou N-metilmorfolina ou uma base inor- õ gânica, por exemplo, carbonato ou bicarbonato como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou bicarbonato de sódio.

A ciclização térmica pode ser realizada favoravelmente em um reator de microondas.

O composto de fórmula VII já pode ser um composto de fórmula ll e empregado na reação com o composto de fórmula Ill, se ele foi obtido entreum composto de fórmula VI em que R' é halogênio, tal que o átomo de cloro e de halogênio no produto de ciclização não foi substituido, por exem- plo, durante o processamento ou se ele foi obtido entre um composto de fórmula VI em que R' é hidróxi e concomitantemente com a ciclização o se- gundo grupo hidróxi no composto de fórmula VII é halogenado, por exemplo, —substituíido com um átomo de cloro como pode ocorrer durante a ciclizaçao por meio de um halogeneto de fósforo.

Se um composto do VII, em que R' é hidróxi, for obtido como produto de ciclização, o grupo hidróxi pode ser con- vertido em um grupo de saída sob condições padronizadas, por exemplo, em um átomo de halogênio tal como um átomo de cloro por tratamento com um agente de halogenação, tal como um halogeneto de fósforo ou em um grupo sulfonilóxi como indicado acima por tratamento com um cloreto de sulfonila ou com um anidrido de ácido sulfônico.

Dependendo dos detalhes particula-

res do caso específico, tal como a reatividade do composto de fórmula |! À específico que precisa ser reagido com o composto de fórmula Il, também . pode ser vantajoso modificar o grupo R' em um composto de fórmula VII mesmo se este já for um grupo de saida.

Por exemplo, um composto de fór- mula VIlem que R'é halogênio tal como cloro, pode ser convertido em um composto de fórmula Il em que L' é o grupo -S(0)>-AIk e que é então reagi- do com um composto de fórmula Il, por tratamento com um ácido alcanos- | sulfínico de fórmula AIKk-S(O0)-OH, em que Alk é (C1-C4)-alquila.

Tal conver- : são geralmente é realizada na presença de uma base, tais como um hidreto, hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal alcalino como hidreto de sódio, : hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de .- potássio, carbonato de césio ou bicarbonato de sódio, em um solvente iner- . te, tal como um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado como benze- À no, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio ou dicloroeta- no, um éter tal como THF, dioxana, dibutil éter, diisopropil éter ou DME, uma amida tal como DMF ou NMP ou uma mistura de solventes, a temperaturas entre aproximadamente 20 ºC até 150 ºC, por exemplo, a temperaturas en- tre aproximadamente 50 ºC até aproximadamente 120 ºC.

Um ácido alca- nossulfinico também pode ser tratado com uma base e convertido em um sal separadamente antes da reação com o composto de fórmula VvIL Outros compostos de fórmula | podem ser obtidos entre compos- tos adequados preparados de acordo com os processos descritos antes por funcionalização ou modificação de grupos funcionais contidos de acordo com procedimentos padronizados, por exemplo, por esterificação, amidação, hidrólise, eterificação, alquilação, acilação, sulfonilação, redução, oxidação, conversão em sais e outros.

Por exemplo, um grupo hidróxi, que pode ser liberado entre um grupo éter por clivagem de éter, por exemplo, por meio de | tribrometo de boro ou entre um grupo hidróxi protegido para desproteção, pode ser esterificado para fornecer um éster de ácido carboxílico ou um és- ter de ácido sulfônico ou eterificado.

As eterificações de grupos hidróxi po- dem ser realizadas favoravelmente por alquilação com o respectivo compos- to de halogênio, por exemplo, um brometo ou um iodeto, na presença de uma base, por exemplo, um carbonato de metal alcalino tal como carbonato

' de potássio ou carbonato de césio em um solvente inerte, por exemplo, uma - amida como DMF ou NMP ou uma cetona como acetona ou butan-2-ona ou com o respectivo álcool sob as condições da reação de Mitsunobu, isto é, na presença de um azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietila ou a- zodicarboxilato de diisopropila e uma fosfina tal como trifenilfosfina ou tribu- tilfosfina em um solvente aprótico inerte, por exemplo, um éter tal como THF ou dioxana (cf.

O.

Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28). Um grupo hidróxi po-

de ser convertido em um halogeneto por tratamento com um agente de ha-

logenação.

Um átomo de halogênio pode ser substituido com uma variedade de grupos em uma reação de substituição que também pode ser uma reação

: catalisada com metal de transição.

Um grupo nitro pode ser reduzido a um - grupo amino, por exemplo, por hidrogenação catalítica.

Um grupo amino po- ' de ser modificado sob condições padronizadas para alquilação, por exemplo, por reação com um composto de halogênio ou por aminação com redução de um composto de carbonila ou por acilação ou sulfonilação, por exemplo,

por reação com um derivado de ácido carboxílico reativo, como um cloreto ou um anidrido de ácido ou um cloreto de ácido sulfônico ou com um ácido carboxílico ativado que pode ser obtido entre o ácido carboxílico por trata-

mentocom um agente de acoplamento como N N'-carbonildiimidazo! (CDI), uma carbodiimida tal como a 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) ou o clori-

drato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU), tetrafluoro- borato de O-(ciano (etoxicarbonil) metilenoamino)-N,N,N' Nº tetrametilurônio

(TOTU) ou tetrafluoroborato de I(benzotriazol-1-ilóxi)-dimetilamino-metileno] -dimetil-amônio (TBTU), por exemplo, Um grupo éster carboxílico pode ser hidrolisado sob condições ácidas ou básicas para fornecer um ácido carboxi-

lico.

Um grupo ácido carboxílico pode ser ativado ou convertido em um deri-

vado reativo como mencionado antes e reagido com um álcool ou com uma amina ou com amônia para fornecer um éster ou uma amida.

Uma amida primária pode ser desidratada para fornecer uma nitrila.

Um átomo de enxo- fre, por exemplo, em um grupo alquil-S- ou em um anel heterocíclico, pode ser oxidado com um peróxido como peróxido de hidrogênio ou um perácido ! para fornecer um grupamento sulfóxido S(O) ou um grupamento sulfona . S(O)2. Um grupo ácido carboxílico, grupo éster de ácido carboxílico e um grupo cetona podem ser reduzidos a um álcool, por exemplo, por meio de Í um hidreto complexo tal como hidreto de lítio e alumínio, borohidreto de lítio ou borohidreto de sódio.

Todas as reações usadas nas sínteses descritas acima dos compostos de fórmula | são por si bem conhecidas da pessoa perita na téc- nica e pode ser realizada sob condições padronizadas de acordo com ou analogamente a, procedimentos descritos na literatura, por exemplo, em Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic ! Chemistry — Processos de Química Orgânica), Thieme-Verlag, Stuttgart ou . Organic Reactions, John Wiley & Sons, Nova York. Se desejado, os compos- : tos de fórmula | obtidos, assim como quaisquer compostos intermediários, podem ser purificados por procedimentos de purificação costumeiros, por exemplo, por recristalização ou cromatografia. Como já mencionado, todos os compostos de partida e intermediários empregados nas sínteses descri- tas acima que contêm um grupo ácido ou básico, também podem ser em- pregados na forma de sais e todos os intermediários e compostos alvo finais também podem ser obtidos na forma de sais. Como mencionado similarmen- te acima, dependendo das circunstâncias do caso específico, para evitar um curso indesejado de uma reação ou reações colaterais durante a síntese de um composto de modo geral pode ser necessário ou vantajoso bloquear temporariamente grupos funcionais por introdução de grupos protetores e —desproteção dos mesmos em um estágio posterior da síntese ou introduzir grupos funcionais na forma de grupos precursores que posteriormente são convertidos nos grupos funcionais desejados. Como exemplos de grupos protetores podem ser mencionados grupos amino-protetores podem ser gru- pos acila ou grupos alquiloxicarbonila, por exemplo, um grupo tert- —butiloxicarbonila (= Boc) que pode ser removido por tratamento com ácido trifluoroacético (= TFA), um grupo benziloxicarbonila que possa ser removido por hidrogenação catalítica ou um grupo fluoren-9-ilmetoxicarbonila que po-

de ser removido por tratamento com piperídina e grupos protetores de gru- ( pos ácido carboxílico que podem ser protegidos como grupos éster, tais co- . mo tert-butil ésteres que podem ser desprotegidos por tratamento com ácido trifluoroacético ou benzil ésteres que podem ser desprotegidos por hidroge- ' nação catalítica. Como um exemplo de um grupo precursor pode ser men- cionado o grupo nitro que pode ser convertido em um grupo amino por redu- ção, por exemplo, por hidrogenação catalítica. Tais estratégias de síntese e os grupos protetores e os grupos precursores que são adequados em um caso específico, são conhecidos da pessoa perita na técnica. Outro assunto da presente invenção são os novos compostos de - partida e intermediários que ocorrem na síntese dos compostos de fórmula |, : inclusive os compostos de fórmulas II, III, IV, V, Vl e VII, em que A, Ri, R?, - R', L' e L? são definidos como acima, em qualquer uma de suas formas este- ' reoisoméricas ou de uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção e seus sais e solvatos de qualquer um dos mesmos e o seu uso como intermediários. A invenção também inclui todas as formas tautoméri- cas dos ditos intermediários e compostos de partida. Todas as explicações fornecidas acima e as modalidades especificadas acima em relação aos compostos de fórmula | também se aplicam correspondentemente aos ditos intermediários e compostos de partida. Um assunto da invenção consiste em particular nos novos compostos de partida e intermediários aqui descritos. Independentemente do mesmo se eles forem descritos como um composto livre e/ou como um sal específico, eles são um sujeito da invenção tanto na forma dos compostos livres como na forma de seus sais e se for descrito um sal específico, adicionalmente na forma deste sal específico e na forma de solvatos de qualquer um dos mesmos.

Os compostos de fórmula |, opcionalmente em combinação com outros compostos farmacologicamente ativos, podem ser administrados aos animais, em particular aos mamíferos inclusive seres humanos, como produ- tos farmacêuticos por si mesmos, em misturas entre si ou na forma de com- posições farmacêuticas. A administração pode ser realizada oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, de comprimidos revestidos com filme,

de comprimidos revestidos com açúcar, de grânulos, de cápsulas de gelatina | ' dura e mole, de soluções inclusive de soluções aquosas, alcoólicas e oleo- -. sas, de sucos, de gotas, de xaropes, de emulsões ou de suspensões, por via retal, por exemplo, na forma de supositórios ou parenteralmente, por exem- —plo,naforma de soluções para injeção ou infusão subcutânea, intramuscular ou intravenosa, em particular de soluções aquosas.

Os compostos de fórmu- la | podem ser usados adicionalmente em modos de aplicação local de fár- maco, por exemplo, em stents revestidos para evitar ou reduzir restenose no stent ou por aplicações dos mesmos por meio de um catéter.

A forma de administração apropriada depende, entre outros fatores, da doença a ser >. tratada e de sua gravidade. : A quantidade de um composto de fórmula | e/ou de seus sais - e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis presentes nas composições farma- Y cêuticas normalmente está na faixa de entre aproximadamente 0,2 to apro- ximadamente 800 mg, por exemplo, entre aproximadamente 0,5 até aproxi- madamente 500 mg, por exemplo, entre aproximadamente 1 até aproxima- damente 200 mg, por dose unitária, porém dependendo do tipo da composi- ção farmacêutica pode também ser mais alta.

As composições farmacêuti- cas habitualmente compreendem entre aproximadamente 0,5 até aproxima- damente 90 por cento em peso do composto de fórmula | e/ou de seus sais elou solvatos fisiologicamente aceitáveis.

A produção das composições far- macêuticas pode ser realizada de uma maneira por si conhecida.

Para esta finalidade, um ou mais compostos de fórmula | e/ou seus sais fisiologica- mente aceitáveis e/ou solvatos juntamente com um ou mais substâncias ou veículos farmacêuticos de suporte sólidos ou líquidos e/ou aditivos ou subs- tâncias auxiliares e, se for desejada uma combinação de medicamentos, outros compostos farmacologicamente ativos que possuam ação terapêutica ou profilática são colocados em uma forma adequada para administração e dosagem que possam ser usados em medicina humana ou veterinária.

Co- mo substâncias e aditivos carreadores, podem ser usadas substâncias orgâ- nicas e inorgânicas adequadas que não reajam de uma maneira indesejada com os compostos de fórmula | ou seus sais ou solvatos fisiologicamente |

44/54 | aceitáveis. Como exemplos de tipos de aditivos que podem estar contidos : nas composições farmacêuticas e nos medicamentos, podem ser menciona- . dos lubrificantes, conservantes, espessantes, estabilizadores, agentes de desintegração, agentes de umidificação, agentes para conseguir um efeito de depósito, emulsificantes, sais, por exemplo, para influenciar a pressão osmótica, substâncias tamponadoras, colorantes, flavorizantes e substâncias aromáticas. Exemplos de substâncias carreadoras e aditivos são água, solu- ção fisiológica de cloreto de sódio, óleos vegetais, ceras, álcoois tais como etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, álcoois benzílicos ou glicerol, polióis, manitol, polietileno glicóis, polipropileno glicóis, triacetato de glicerol, polivi- nilpirrolidona, gelatina, celulose, carboidratos tais como lactose, glicose, sa- : carose ou amido como amido de milho, ácido esteárico e seus sais tais co- - mo estearato de magnésio, talco, lanolina, geléia de petróleo ou misturas H dos mesmos, por exemplo, misturas de água com um ou mais solventes or- —gânicostais como misturas de água com álcoois. Os compostos de fórmula | e seus sais e solvato fisiologicamente aceitáveis também podem ser liofiliza- dos e os liofilizados obtidos usados para a produção de composições injetá- veis, por exemplo.

A dosagem de um composto de fórmula | e/ou de um sal e/ou de um solvato fisiologicamente aceitável do mesmo a ser administrado depende do caso específico e, como é habitual, precisa ser adaptada pelo medido de acordo com as regras costumeiras e procedimentos às circunstâncias indivi- duais para se conseguir um efeito ótimo. Isto depende, por exemplo, da na- tureza e da gravidade do distúrbio a ser tratado, do sexo, da idade, do peso eda sensibilidade individual do paciente humano ou animal, sobre a eficiên- cia e a duração da ação do composto usado, de se o tratamento é para a terapia de uma doença aguda ou crônica ou profilático ou se outros compos- tos ativos estão sendo administrados além de um composto de fórmula |. Em geral, uma dose diária entre aproximadamente 0,01 mg/kg até aproximada- ; 30 mente 100 mg/kg ou entre aproximadamente 0,1 mg/kg até aproximadamen- | te 10 mg/kg ou entre aproximadamente 0,3 mg/kg até aproximadamente 5 | mg/kg (em cada caso mg por kg de peso do corpo), por exemplo, é apropri-

ada para a administração a um adulto que pese aproximadamente 75 kg pa- - ra se obter os resultados desejados.

A dose diária pode ser administrada em . uma dose única ou, em particular quando forem administradas maiores quantidades, divididas, por exemplo, em diversas duas, três ou quatro, do- sesindividuais.

A administração também pode ser realizada continuamente, por exemplo, por infusão contínua ou injeção.

Dependendo do comporta- mento individual em um caso específico, pode ser necessário desviar para cima ou para baixo entre as dosagens indicadas.

Os exemplos a seguir ilustram a invenção.

Quando os compostos do exemplo que contêm um grupo bási- co foram purificados por cromatografia líquida de preparação a alta pressão é (HPLC) sobre material em coluna de fase reversa (RP) e, como costumeiro, . o eluente era um gradiente de mistura de água e acetonitrila contendo ácido * trifluoroacético (TFA), eles foram em parte obtidos na forma de seu sal de adição de ácido com ácido trifluoroacético, dependendo dos detalhes do processamento tais como condições de evaporação ou de liofilização.

Nos nomes dos compostos do exemplo e de suas fórmulas estruturais qualquer ácido trifluoroacético contido não é especificado.

Os compostos preparados foram em geral caracterizados por dados espectroscópicos e dados cromatográficos, em particular, espectros de massa (MS) e tempos de retenção em HPLC (Rt; em minutos) que foram obtidos por caracterização em HPLC/MS analítica combinada (LC/MS) e/ou em espectros de ressonância magnética nuclear (RMN). Na caracterização em RMN, o deslocamento químico ô (em ppm), o número de átomos de hi- —drogênioe a multiplicidade (s = singleto, d = dubleto, dd = dubleto duplo, t = tripleto, dt = tripleto duplo, q = quarteto, m = multipleto; br = amplo) é forne- cido.

Na caracterização em MS, em geral o número de massa (m/z) do pico do íon molecular M, por exemplo, M* ou de um íon relacionado tal como o | fon M+1, por exemplo, [M+1] *, isto é, o fon molecular protonado [M+H] * que foi formado dependendo do método de ionização usado, é fornecido.

Geralmente, o método de ionização foi ionização em electrospray (ESI). As condições de LC/MS usadas foram como a seguir.

Método LC1 ' Coluna: UPLC BEH C18, 50 x 21 mm, 1,7 um; fluxo: 0,9 . mi/minuto; eluente A: acetonitrila + 0,08% de ácido fórmico; eluente B: água + 0,1% de ácido fórmico; gradiente: entre 5% A + 95% B até 95% A + 5% B em1,1minuto, então 95% A + 5% B durante 0,6 minuto; método de ioniza- ção MS: ESI* Método LC2 Coluna: YMC-Pack J'sphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 pum, fluxo: 1,0 ml/minutos; eluente A: acetonitrila + 0,05% TFA; eluente B: água + 0,05% TFA; gradiente: entre 2% A + 98% B até 95% A + 5% B em 5 minutos, então 95% A + 5% B durante 25 minutos; MS método de ionização : ES!* : Método LC3 - Coluna: Águas XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 um; fluxo: 1,3 õ ml/minutos; eluente A: acetonitrila + 0,05% TFA; eluente B: água + 0,05% TFA; gradiente: 5% A + 95% B for 0,3 minutos, então entre 5% A + 95% B até 95% A + 5% B em 3,2 minutos, então 95% A + 5% B durante 0,5 minuto; MS método de ionização : ESI* Exemplo 1 5-(2-Fluoro-fenóxi)-2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo [5,4-d] pirimidina

HC dos A)

LA

HC F (a) N-(2,4-Dicloro-pirimidin-5-il)-4-metóxi-3,5-dimetil-benzamida Uma solução de 3,2 g de 5-amino-2,4-dicloro-pirimidina em 50 ml! de acetato de etila foi adicionada a uma mistura de 25 ml! de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 25 ml de água. Então uma solu- çãode4,9gde cloreto de 3,5-dimetil-4-metoxibenzoíla foi adicionada à tem- peratura ambiente durante um período de 15 minutos. A mistura foi mistura- da intensivamente durante 4 horas. Então as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Depois da se-

cagem sobre sulfato de sódio e filtração o solvente foi removido a vácuo pa- ' ra fornecer 7,54 g de produto bruto.

O produto bruto foi triturado com 25 ml . de isopropanol.

Após a filtração e a lavagem com 10 ml de isopropanol, fo- ram obtidos 2,74 g do composto título como um sólido branco. (b) 5-Cloro-2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo [5,4-d] pirimidi- na Uma solução de 2,74 g de N-(2 4-dicloro-pirimidin-5-il)-4-metóxi- 3,5-dimetil-benzamida e 3,2 ml! de N,N-diisopropiletilamina em 17 ml de ace- tonitrila foi dividida em duas bateladas cada uma sendo aquecida durante 1 hora até 160 ºC em um reator de micro-ondas.

As bateladas foram então recombinadas e o precipitado foi isolado por filtração para fornecer 600 mg | do composto título como um sólido escuro porém bastante puro (600 mg). - Os solventes da solução-mãe foram removidos a vácuo e o resíduo foi sujei- É to a cromatografia com sílica gel (gradiente de heptano/acetato de etila) para fornecer mais 600 mg do composto título como um sólido amarelo claro. (c) 5-(2-Fluoro-fenóxi)-2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo [5,4- d] pirimidina 149 mg de hidreto de sódio foram adicionados sob uma atmosfe- ra de argônio a uma solução de 418 mg de 2-fluoro-fenol em 15 ml de dime- tilacetamida.

Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, uma solução de 900 mg de 5-cloro-2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo [5,4-d] pirimidina em 20 ml! de dimetilacetamida foi adicionada lentamente.

À mistura foi deixada agitar durante 1,5 hora à temperatura ambiente.

Depois do consumo da oxazolo [5,4-d] pirimidina de partida foi adicionada uma solu- ção aquosa de ácido cítrico (100 9/1) até que o pH estivesse neutro.

A cama- da aquosa foi extraída duas vezes com 15 mi! de acetato de etila e as cama- das orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e os solventes foram removidos a vácuo.

O composto título foi isolado por croma- tografia em sílica gel (gradiente de heptano/acetato de etila). Rendimento: 820mg de um sólido branco. | LC/MS (método LC3): Rt = 3,56 minutos; m/z = 366,0 [M+H] *

Exemplo 2 ã 4- [5-(2-Fluoro-fenóxi)-oxazolo [5,4-d] pirimidin-2-1] -2,6-dimetil- : feno!

HC N l

DDAOO o No

HC F Uma solução de 510 mg de 5-(2-fluoro-fenóxi)-2-(4-metóxi-3,5- — dimetil-fenil)-oxazolo [5,4-d] pirimidina em 20 ml de diclorometano foi resfria- da até 0 ºC. Durante um período de 10 minutos, foram adicionados 4,2 ml de - uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. A mistura foi agi- : tada a O ºC durante 1 hora e então foram adicionados mais 2 ml! de uma so- X lução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Depois de agitação du- rantemais 1 hora, foram adicionados lentamente 10 ml de uma solução a- quosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraida duas vezes com 15 ml! de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas. Os solventes foram removidos a vácuo para fornecer 445 mg do composto título como um sólido branco.

LC/MS (método LC2): Rt = 3,62 minutos; m/z = 352,13 [M+H] * Analogamente à preparação dos compostos do exemplo descri- tos acima, foram preparados os compostos do exemplo de fórmula | relacio- nados na Tabela 1. Em parte, eles foram obtidos na forma de seu sal do áci- do trifluoroacético.

Tabela 1. Compostos de fórmula | do Exemplo [ex fome ems imelMer [Rm | E aseigesemíeia der je |

: B5-(2-fluoro-fenóxi)-2-(4-metóxi-3- trifluorometil-fenil)-oxazolo [5,4-d] pi-|LC1 406,16 1,98 , rimidina 7 4- [5-(2-fluoro-fenóxi)-oxazolo [5,4-d] pirimidin-2-il] -2-metil-feno! te1 338,15 1,28 2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-5-fenóxi- e | oxazolo [5,4-d] pirimidina tea 918,05 s.55 2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-S-(piridin- | 3ilóxi)-oxazolo [5,4-d] pirimidina tea = |349,01 2,78 10 |4- [5-(2-fluoro-fenóxi)-oxazolo [5,4-d] | pirimidin-2-il] -2-trifluorometitenor — | EC? [39211 ut 11 |2,6-dimetil-4- [5-(piridin-3-il6xi)- : oxazolo [5,4-0] pirimidin-s-ill-fenol — [2º [2355/4 11 . 12 |4- [5-(3-fluorofenóxi)-oxazolo [5,4-d] pirimidin-2-il] -2-isopropi-6-metil-fenol 101 sB0,19 1,38 13 |5-(2-fluorofenóxi)-2-(4- metanossulfonil-3-metilfenil)-oxazolo — |LC1 400,1 1,27 [5,4-d] pirimidina 14 |5-(2-fluorofenóxi)-2-(4- metanossulfonil-2-metilfenil)-oxazolo — |LC1 400,12 1,26 [5,4-d] pirimidina Determinação da atividade farmacológica A) Ensaio GTP-y-S que usa receptores Edg-1 humanos Para determinar a ativação do receptor Edg-1 pelos compostos da invenção, foi usado um ensaio GTP-y-S (guanosina5'- [tio] trifosfato para ligação do receptor acoplado à proteína G baseado no ensaio de proximida- de de cintilação, que emprega uma preparação da membrana da célula entre uma linhagem de célula de CHO Flp-ln que superexpressa constitutivamente o receptor Edg-1 humano. (a) Geração de linhagem de célula O sistema de expressão Flp-In'Y (Invitrogen, nº. do cat.

K6010- 01) permite a geração de linhagens de célula estáveis de mamíferos aos quais foi integrado o gene de interesse por meio de recombinação homóloga em uma localização genômica específica denominada sítio Alvo de Recom-

binação de Flp (FRT) por meio de uma Flp recombinase codificada para o 7 plasmideo de expressão pOG44. a integração da construção de expressão . pcDNAS/FRT ao genoma da linhagem da célula do hospedeiro Flp-ln resulta na transcrição do gene de interesse. As células estavelmente transfectadas setormnam resistentes à higromicina.

Um dia antes da transfecção, foram semeadas 200 000 células de FIp-In-CHO em meio Ham F-12 (Invitrogen, nº. do cat. 31765) suplemen- tado com 10% de soro fetal de bezerro (FCS; Perbio Science, nº. do cat. SH30068.03) em uma placa de 6 poços e incubado a 37 ºC / 5% CO, duran- tetodaa noite. Utilizando o reagente de transfecção FuGENEº 6 (Roche, nº. do cat. 1198838700), as células foram cotransfectadas com o plamídeo de : expressão pOG44 de Flp recombinase e com o plamídeo modificado que - contém adicionalmente o gene edg-1 (nº. de acesso NM 001400) denomi- À nado pcDNAS-FRT-TO. nFLAG DEST-EDG-1 com uma proporção de 9:1. Para obter o plamídeo pcDNAS-FRT-TO nFLAG DEST modificado, o pcD- NAS/FRT/TO da Invitrogen (Invitrogen, nº. do cat. V6520-20) foi adaptado para o sistema de clonagem Gateway” (Invitrogen) por introdução de um cassete Gateway que contém sítios de recombinação attR flanqueando um gene ccdB e um gene de resistência a cloranfenicol (sistema de conversão Gateway, Invitrogen, nº. do cat. 11828-029). Além disso, foi adicionado um epitopo FLAG tag antes do sítio de recombinação 5' att para permitir a ex pressão recombinante das proteínas N-terminalmente FLAG-tagged.

Para a transfecção de um poço, 1,08 ug de poG44 e 0,12 ug de PpcDNAS-FRT-TO nFLAG DEST-EDG-1 foram misturados com 100 ul de meio Ham F-12 livre de soro que contém 6 ul de reagente de transfecção FuGENEº 6 em 20 minutos de incubação, o complexo de reagente de trans- fecção /DNA foi distribuido gota a gota nas células. As células foram incuba- das durante 24 horas a 37 ºC. Então as células entre 3 poços foram transfe- ridas para um frasco T75 (Greiner Célulastar”, nº. do cat. 658175) que con- tém meio Ham F-12 suplementado com 10% de FCS porém sem antibiótico e foram incubadas durante mais 24 horas. 48 horas após a transfecção, o meio foi substituído por meio de seleção (Ham F-12 suplementado com 10%

of FCS e 300 pg/ml de higromicina B (Invitrogen, nº. do cat. 10687-010)). O . meio foi trocada a cada 2 a 3 dias até que tivesse crescido uma população . de células resistente. As células foram divididas diversas vezes e semeadas em um novo frasco de modo que as células não atingiram mais do que 25% de confluência. Após 2 semanas de seleção, as células foram transferidas para frascos T175 (Greiner Célulastarº, nº. do cat. 660175) e cultivadas para produção em batelada. As células foram colhidas entre os frascos de cultura para um tratamento breve (de 2 a 5 minutos) com Accutase (PAA, nº. do cat. L11-007), ressuspensas em meio de seleção (ver acima) e centrifugadas a 200 xg durante 5 minutos. As células foram ressuspensas em uma mistura de 90% de FCS e 10% de sulfóxido de dimetila e armazenadas congeladas : em nitrogênio liquido.

- (b) Preparação da Membrana O Foi obtida uma membrana de preparação por métodos padroni- zados entre a linhagem de célula CHO Flp-In descrita acima que superex- pressam constitutivamente o receptor Edg-1 humano. Em resumo, as células crio preservadas foram tiradas da cultura e deixadas crescer até confluência em frascos T175 de cultura de (Becton Dickinson, nº. do cat. 35 5001). À cultura da célula foi interrompida com soro fisiológico tamponado com fosfato livre de cálcio (PBS; Gibco, nº. do cat. 14190) e as células foram colhidas com um bastão de vidro com ponta de borracha gelado a 4 ºC e suplemen- tado com PBS livre de cálcio com um coquetel! inibidor de protease (inibidor de protease completo; Roche, nº. do cat. 1697498; 1 comprimido por 50 ml!) e subsequentemente centrifugado a 4 ºC durante 15 minutos a 1100 x g (He- —raeus Minifuge T). Para lise da célula, a pelota foi ressuspensa em um tam- pão hipotônico gelado a 4 ºC que consiste em HEPES 5 mM (Sigma-Aldrich, nº. do cat. H-0981), EDTA 1 mM (sal dissódico; Merck, nº. do cat. 8418) su- plementado com coquetel inibidor de protease (como acima) em que as célu- las foram armazenadas durante mais 15 minutos sobre gelo. Após a lise, as células foram centrifugadas a 4 ºC durante 10 minutos a 400 x g (Heraeus Minifuge T). A pelota foi rompida em um homogeneizador de Dounce, diluida com o sobrenadante da centrifugação anterior subsequentemente centrifu-

gada a 4 ºC durante 10 minutos a 500 x g (Heraeus Minifuge T) para separar : os núcleos e as células ainda intactas entre as membranas principalmente . presentes no sobrenadante.

O sobrenadante foi então diluido em tampão hipotônico e centrifugado (Beckmann, Avanti J251) a aproximadamente 18600 xg durante 2 horas a 4 ºC.

Após a centrifugação, a pelota da mem- brana foi ressuspensa em um tampão para armazenagem que consiste em HEPES 20 mM; NaCl 150 mM (Merck, nº. do cat. 6400), EDTA 1 mM (como acima) suplementado com coquetel inibidor de protease (como acima). À preparação da membrana foi dividida em alíquotas e armazenada a -80 “ºC.

A concentração de proteína da preparação para membrana foi determinada em uma amostra por meio de um ensaio comercial de proteína (Bio-Rad, DC : Protein Assay, cat. nºs. 500-0113, 500-0114, 500-0115). . (c) Ensaio GTP-y-S : A preparação da membrana Edg-1 obtida em (b) foi empregada em um kit para ensaio de proximidade de cintilação comercialmente disponí- vel (SPA) para ligação de receptor acoplado a proteína G entre Amersham Biosciences/GE Healthcare (código RPNQ0210), em que uma ligação indu- zida por ligando de GTP-y-S ?ºS-radiomarcada para a membrana que con- tém receptor, que está ligada a contas de cintilação, estimula a emissão de luze permite avaliar quantitativamente a atividade in vitro do composto ago- nístico Edg-1. o ensaio foi realizado em uma placa com 96 poços substanci- almente de acordo com as instruções do fabricante.

Antes do início dos ex- perimentos, as contas de cintilação foram suspensas em um tampão para reconstituição que consiste em Tris-HCI (pH 7,4) suplementado com 0,1% —(pesolvolume) de azida de sódio e subsequentemente diluído sobre gelo com tampão para ensaio (consistindo em HEPES 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM (como acima), ditiotreitol (DTT) 1 mM, ajustado até pH 7,4) até uma concentração final da conta de 30 mg/ml.

Os poços foram carregados com 10 ul do tampão especificado parao ensaio, 10 ulde uma solução difosfato de guanosina (GDP) 100 uM e 10 pl de uma solução do composto teste em tampão do ensaio Idimetilsutfóxido que resulta em uma concentração final do composto teste de 10 uM. Para os altos controles, 10 ul de uma solução de esfingosina-1- r fosfato (S1P; Sigma, nº. do cat. S-9666), resultando em uma concentração > final de S1P de 10 UM e para os baixos controles 10 ul de tampão para o ensaio, foram adicionados aos respectivos poços em vez da solução do composto teste. Todos os poços continham quantidades equivalentes de sulfóxido de dimetila. Então 10 ul de uma solução de [S] GTP-yS (4 nM) e de preparação para membrana Edg-1 obtida em (b) (15 ug de proteinas de membrana em 100 ul de tampão para ensaio) foram adicionados a cada po- ço. Depois da incubação das placas à temperatura ambiente durante 5 minu- tos, foram adicionados 50 ul da suspensão de conta cintilante especificada (30 mg/ml). Depois de outro período de incubação de 45 minutos à tempera- d tura ambiente, as placas foram centrifugadas durante 10 minutos a 500 x g. - avaliação quantitativa da ligação de [º*S] GTP-y-S e desse modo a ativação ' do receptor foi medida por meio de um contador beta (MicroBeta, Wallac) durante 1 minuto. Foram corrigidos os valores em relação à base para sub- tração do respectivo baixo controle. Todas as medidas foram feitas em tripli- cata. A ativação do receptor para o composto teste é expressa em por cento do respectivo alto controle (10 uM S1P; considerado como 100% de ativa- ção). Na Tabela 2 estão relacionadas as ativações observadas com compos- tosdoexemploa 10 uM.

Tabela 2. Ativação do receptor Edg-1 por exemplo compostos a 10 uM em por cento da ativação para S1P10 UM

E Lose = Le wo

' 107 ,

LOC Pode ser observado entre os dados de medição que os compos- tos são altamente adequados para cicatrização de feridas e em particular para tratamento de distúrbios provenientes de cicatrização de feridas dos pacientes com diabetes.

Claims

us

REIVINDICAÇÕES : 1. Composto de fórmula |, em qualquer uma de suas formas es- . tereoisoméricas ou de uma mistura de formas estereoisoméricas em qual- quer proporção ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um sal fisiologicamente aceitável de qualquer um dos mesmos, 2 AA | FE | AR em que A é escolhido a partir de NH, O e S; R' é escolhido a partir de (C1-Cs)-alguila, (C2-Cs)-alquenila, (C2- - Cs)-alquinila, (C3-C7)-cicloalquil-CuH2y- e Het-Cy Ha, em que u e v são esco- “0 lhidos entre 1 e 2 ou R' é um resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico, : saturado ou não saturado, de 3 elementos a 10 elementos que compreende O, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel idênticos ou diferentes escolhidos entre N,O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio no anel pode conter um átomo de hidrogênio ou um (C1-C4)-alquila substituinte e um ou dois dos átomos de enxofre no anel pode conter um ou dois grupos 0x0, e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituido em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R** idênticos ou diferentes; R? é escolhido a partir de fenila e um resíduo de um heterociclo monocíclico aromático, com 5 elementos a 6 elementos que compreende 1, 2ou3heteroátomos no anel idênticos ou diferentes escolhidos entre N, O e S, em que um dos átomos de nitrogênio no anel pode conter um átomo de hidrogênio ou um substituinte R?', e em que a fenila e o resíduo de um hete- rociclo aromático são opcionalmente substituidos em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R22 idênticos ou diferentes; R" é escolhido a partir de halogênio (C1-C4)-alquila, (C3-C7)- cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi, oxo, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, (C1- C4)-alquilamino, di((C1-Ca)-alquil) amino, (C1-C4)-alquilcarbonilamino, (C1- C4)-alquilsulfonilamino, nitro, ciano, (C1-C4)-alquilcarbonita, aminossulfonila, (C1-C4)-alquilaminossulfonila e di((C1-C4)-alquil)aminossulfonila; R?' é escolhido a partir de (C1-C)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-

CuHow E Óxi, em que w é escolhido a partir de 0, 1 e 2; . R?? é escolhido a partir de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil-, (C1- Ca)-alquitóxi, (C1-C4)-alquil-S(O).n-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonila, (C;- C4)-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, aminossulfonila, R? e R?-O-;

R?* é um resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico saturado com 3 elementos a 7 elementos que compreende 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroáto- mos no anel idênticos ou diferentes escolhidos entre N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio no anel pode conter um átomo de hidrogê- nio ou um substituinte (C;-Cs)-alquila e um dos átomos de enxofre no anel pode conter um ou dois grupos oxo e em que o resíduo de um anel é opcio- nalmente substituido em um ou mais átomos de carbono no anel por substi-

: tuintes R?º idênticos ou diferentes;

. R?º é escolhido a partir de halogênio(C1-C.4)-alquila, hidróxi e o-

' xo;

Het é um resíduo de heterociclo monocíclico saturado, com 4 e- lementos a 7 elementos que compreende 1 ou 2 heteroátomos no anel idên- ticos ou diferentes escolhidos entre N, O e S e que está ligado por átomo de carbono no anel, em que o resíduo de um heterociclo é opcionalmente subs- tituido por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre flúore(CrC)-alquila;

m é escolhido a partir de 0, 1 e 2, em que todos os números m são independentes entre si;

em que todos os grupos cicloalquila, independentemente entre si independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre flúor e (C1-C,4)-alquila;

em que todos os grupos alquila, CuHau, CvyH2yv, CwH2w, alquenila e alquinila, independentemente entre si independentemente de quaisquer ou- tros substituintes, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituin-

tesdeflúor,

com a exceção dos compostos 5-metilmercapto-2-fenil-oxazolo [5,4-a]-pirimidina e 5-etilmercapto-2-feniloxazolo-[5,4-a]pirimidina.
2. Composto de fórmula |, em qualquer uma de suas formas es- t tereoisoméricas ou de uma mistura de formas estereoisoméricas em qual- à quer proporção ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um sal fisiologicamente aceitável de qualquer um dos mesmos, de acordo com a reivindicação 1, em que A é escolhido a partirde O e S.
3. Composto de fórmula |, em qualquer uma de suas formas es- tereoisoméricas ou a mistura de formas estereoisoméricas em qualquer pro- porção ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um sal fisiologi- camente aceitável de qualquer um dos mesmos, como reivindicado em uma oumaisdas reivindicações 1 e 2, em que R' é escolhido a partir de (C3-C;)- cicloalquil-C,Hay- e Het-C,H2a,, em que u e v são escolhidos entre 1 e 2 ou . R' é um resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou não satu- . rado, com 3 elementos a 10 elementos que compreende 0, 1, 2, 3 ou 4 hete- ' roátomos no anel idênticos ou diferentes escolhidos entre N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio no anel pode conter um átomo de hi- drogênio ou um substituinte (C1-C1)-alquila e um ou dois dos átomos de en- xofre no anel pode conter um ou dois grupos oxo e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituido em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R''! idênticos ou diferentes.
4. Composto de fórmula |, em qualquer uma de suas formas es- tereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um sal fisiolo- gicamente aceitável de qualquer um dos mesmos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 e 3, em que R? é escolhido a partir de fenila e piri- dinila, em que o átomo de nitrogênio no anel da piridinila pode conter um substituinte óxi e em que a fenila e a piridinila são opcionalmente substituí- das em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R? idênti- cos ou diferentes.
5. Composto de fórmula |, em qualquer uma de suas formas es- tereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um sal fisiolo- gicamente aceitável de qualquer um dos mesmos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, em que 7 A é escolhido a partir de O e S; í R' é escolhido a partir de (C3-C;7)-cicloalquil-CuHay- e Het-C, Hay, em que u e v são escolhidos entre 1 e 2 ou R' é um resíduo de um anel mo- —nocíclico ou bicíclico, saturado ou não saturado, com 3 elementos a 10 ele- mentos que compreende 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel idêntico ou diferente escolhidos entre N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitro- gênio no anel pode conter um átomo de hidrogênio ou um substituinte (C1- C4)-alquila e um ou dois dos átomos de enxofre no anel pode conter um ou dois grupos oxo e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituido em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R*' idênticos ou í diferentes; . R? é escolhido a partir de fenila e piridinila, em que o átomo de S nitrogênio no anel da piridinila pode conter um substituinte óxi e em que a fenilae a piridinila são opcionalmente substituídas em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R?? idênticos ou diferentes.
6. Composto de fórmula |, em qualquer uma de suas formas es- tereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um sal fisiolo- gicamente aceitável de qualquer um dos mesmos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5,em que AÉ O.
7. Composto de fórmula |, em qualquer uma de suas formas es- tereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um sal fisiolo- —gicamente aceitável de qualquer um dos mesmos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, em que AéO;, R' é escolhido a partir de (C3-C;)-cicloalquil-CuHay- e Het-CyHay-, em que u e v são escolhidos entre 1 e 2 ou R' é um resíduo de um anel mo- —nocíclico saturado ou não saturado, com 3 elementos a 7 elementos que compreende 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel idênticos ou diferentes escolhi- dos entre N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio no anel pode conter um átomo de hidrogênio ou a substituinte (C1-C1)-alguila e um * ou dois dos átomos de enxofre no anel pode conter um ou dois grupos 0x0 e : em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituido em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R*' idênticos ou diferentes;

R? é escolhido a partir de fenila e piridinila, em que o átomo de nitrogênio no anel da piridinila pode conter um substituinte óxi e em que a fenila e a piridinila são opcionalmente substituídas em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R22 idênticos ou diferentes;

R"' é escolhido a partir de halogênio (C1-C4)-alquila, (C1-Ca)-

alquilóxie ciano; R? é escolhido a partir de halogêniohidróxi, (C1-C4)-alquil-, (C1- ( C-alquilóxi, ciano, Rº e R?-O-; . R* é um resíduo de : um anel monocíclico saturado com 3 elementos a 6 elementos que compreende O ou 1 heteroátomo no anel escolhido entre N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio no anel pode conter um átomo de hidrogênio ou um substituinte (C1-C4)-alquila e um dos átomos de enxofre no anel pode conter um ou dois grupos oxo, e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituido em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R** idênticos ou diferentes;

R?* é escolhido a partir de flúor, (C1-C4)-alquila e hidróxi;

Het é um resíduo de heterociclo monocíclico saturado, com 4 e- lementos a 7 elementos que compreende 1 heteroátomo no anel escolhido entre N, O e S e que está ligado por átomo de carbono no anel, em que o resíduo de um heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais subs- tituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre flúor e (C1-C4)-alquila;

em que todos os grupos cicloalquila, independentemente entre si independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entreflúore(Cr-C,)-alquila;

em que todos os grupos alquila, CuH2u e CyHa,, independente-

mente entre si independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes flúor. .
8. Composto de fórmula |, em qualquer uma de suas formas es- . tereoisoméricas ou a mistura de formas estereoisoméricas em qualquer pro- porção ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um sal fisiologi- camente aceitável de qualquer um dos mesmos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, em que AéÉO; R' é um resíduo de um anel monocíclico saturado ou não satu- rado, com 3 elementos a 7 elementos que compreende 0 ou 1 heteroátomo noanel escolhido entre N, O e S, em que um átomo de nitrogênio pode con- ter um átomo de hidrogênio ou um substituinte (C;-C4)-alquila e um átomo

É de enxofre pode conter um ou dois grupos oxo e em que o resíduo de um

: anel é opcionalmente substituido em um ou mais átomos de carbono no anel

7 por substituintes R** idênticos ou diferentes;

R? é escolhido a partir de fenila e piridinila, em que o átomo de nitrogênio no anel da piridinila pode conter um substituinte óxi, e em que a fenila e a piridinila são opcionalmente substituídas em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R2?? idênticos ou diferentes;

R* é escolhido a partir de halogênio(C1-C.)-alquila e (C1-Ca)-

alquilóxi,

R? é escolhido a partir de halogêniohidróxi, (C1-C4)-alquil-, (C1- Ca)-alquilóxi, R? e R-O-;

R?* é um resíduo de um anel monocíclico saturado com 3 ele- mentos a 6 elementos que compreende 0 ou 1 heteroátomo no anel escolhi-

doentreN,/OeS, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio no anel po- de conter um átomo de hidrogênio ou um substituinte (C,1-C4)-alguila e um dos átomos de enxofre no ane! pode conter um ou dois grupos 0x0 e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituido em um ou mais átomos de carbono no anel por substituintes R?* idênticos ou diferentes;

R?* é escolhido a partir de flúor, (C1-C4)-alquila e hidróxi;

em que todos os grupos cicloalquita, independentemente entre si independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente vo substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos . entre flúor e (C;-C4)-alquila; S em que todos os grupos alquila, independentemente entre si in- dependentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente —substituidos por um ou mais substituintes flúor.
9. Composto de fórmula |, em qualquer uma de suas formas es- tereoisoméricas ou a mistura de formas estereoisoméricas em qualquer pro- porção, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um sal fisiologi- camente aceitável de qualquer um dos mesmos, de acordo com uma ou maisdas reivindicações 1a8,emque Aé O.
10. Composto de fórmula |, ou um sal fisiologicamente aceitável 7 do mesmo ou um sal fisiologicamente aceitável de qualquer um dos mes- a mos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 to 9, escolhido entre " 5-(2-fluoro-fenóxi)-2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo[5,4- djpirimidina, 4-[5-(2-fluoro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-i1]-2,6-dimetil-feno!, 5-(2-fluoro-fenóxi)-2-(3-metóxi-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina, 4-[5-(2-fluoro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-i1]-fenol, 5-(2-fluoro-fenóxi)-2-(4-metóxi-3-metil-fenil)-oxazolo[5,4- djpirimidina, 5-(2-fluoro-fenóxi)-2-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-oxazolo[5,4- dipirimidina, 4-[5-(2-fluoro-fenóxi)-oxazolo[5 ,4-d]pirimidin-2-i1]-2-metil-fenol, 2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-5-fenóxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina, 2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-S-(piridin-3-ilóxi)-oxazolo[5,4- dlpirimidina e 4-[5-(2-fluoro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2-trifluorometil- fenol.
11. Processo para a preparação de um composto de fórmula | como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, que compreende reagir um composto de fórmula Il com um composto de fórmula Il,

NEN R| AH NAN . RA TX —» RA TX Rn . OTAN " OTIDNÔ DAS " | em que os grupos A, R' e R? nos compostos de fórmulas |! e Ill são definidos como nos compostos de fórmula | e adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais na forma protegida ou na forma de um grupo precursor e o grupo L' é um átomo de halogênio ou um grupo de fór- —mula-S(O)-AIkou-S(O)>Alkem que Alk é (C1-C4)-alquila.
12. Composição farmacêutica, que compreende pelo menos um - composto de fórmula | como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um sal fisiologica- x: mente aceitável de qualquer um dos mesmos e um veículo farmaceutica- mente aceitável.
13. Composto de fórmula | de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 10, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um sal fisiologicamente aceitável de qualquer um dos mesmos, para uso como um produto farmacêutico.
14. Composto de fórmula | de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 10, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um sal fisiologicamente aceitável de qualquer um dos mesmos, para o tratamen- to de distúrbio em cicatrização de feridas.
15. Composto de fórmula | de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1a 10,ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um sal fisiologicamente aceitável de qualquer um dos mesmos para cicatrização de feridas.
16. Composto de fórmula | de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 10, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um —salfisiologicamente aceitável de qualquer um dos mesmos para cicatrização de feridas em diabéticos.
17. Composto de fórmula | de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 10, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um sal fisiologicamente aceitável de qualquer um dos mesmos, para o tratamen- . to da síndrome do pé diabético. «