ES2562852T3 - Derivados de ácido carboxílico con un anillo de oxazolo[5,4-b]piridina - Google Patents

Abstract

Compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista fisiológico, o un solvato de tal compuesto o de tal sal aceptable desde el punto de vista fisiológico**Fórmula** donde X es seleccionado a partir de (C1-C6)-alcanodiilo, (C2-C6)-alquenodiilo, (C2-C6)-alquinodiilo, (C3-C7)- cicloalcanodiilo, (C1-C6)-alcanodiiloxi y (C3-C7)-cicloalcanodiiloxi, que están substituidos en su totalidad por uno o varios substituyentes iguales o diferentes, que son seleccionados a partir de flúor e hidroxi, estando enlazado el átomo de oxígeno de los grupos (C1-C6)-alcanodiiloxi y (C3-C7)-cicloalcanodiiloxi al grupo Y; Y es seleccionado a partir de fenileno y un resto divalente de un heterociclo aromático, monocíclico de 5 eslabones a 6 eslabones, que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo iguales o diferentes, que se seleccionan a partir de N, O y S, pudiendo portar uno de los átomos de nitrógeno del anillo un átomo de hidrógeno o un substituyente R4, y estando substituidos el fenileno y el resto divalente de un heterocicloaromático, en caso dado en uno o varios átomos de carbono del anillo, por substituyentes R5 iguales o diferentes; R1 es seleccionado a partir de hidrógeno y (C1-C4)-alquilo; R2 y R3, independientemente entre sí, son seleccionados a partir de H, halógeno, hidroxi, (C1-C4)-alquilo, (C1-C4)-alquiloxi, (C1-C4)-alquilo-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, (C1-C4)-alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, (C3-C7)-cicloalquilo-CwH2w- y oxi, siendo seleccionado w a partir de 0, 1 y 2; R4 es seleccionado a partir de (C1-C4)-alquilo, (C3-C7)-cicloalquilo-CwH2w- y oxi, siendo seleccionado w a partir de 0, 1 y 2; R5 es seleccionado a partir de halógeno, hidroxi, (C1-C4)-alquilo, (C3-C5)-cicloalquilo-CzH2z-, (C1-C4)- alquiloxi, (C1-C4)-alquilo-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, (C1-C4)-alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, siendo seleccionado z a partir de 0, 1 y 2; m es seleccionado a partir de 0, 1 y 2.

Description

DESCRIPCION

Derivados de acido carbox^lico con un anillo de oxazolo[5,4-b]piridina

La invencion se refiere a derivados de acido carboxflico con un anillo de oxazolo[5,4-b]piridina y a sus sales aceptables desde el punto de vista fisiologico.

5 En el estado de la tecnica se describen ya compuestos similares estructuralmente (vease el documento WO2009/154775), que son apropiados para el tratamiento de esclerosis multiple. El modo de accion de estos compuestos consiste en ocasionar, mediante activacion del receptor EDG-1, una desensibilizacion de la vfa de senal EDG-1 (el denominado superagonismo), que se equipara entonces a un antagonismo funcional de la vfa de senal EDG-1. Desde el punto de vista sistemico, esto significa que la vfa de senal EDG-1 se inhibe de 10 manera duradera sobre todo sobre linfocitos, mediante lo cual estas celulas ya no pueden seguir el gradiente S1 P entre sangre y lfquido linfatico desde el punto de vista quimiotactico. Esto provoca que los linfocitos afectados ya no puedan abandonar el tejido linfatico secundario (alojamiento reforzado), y el numero de linfocitos de libre circulacion en el plasma se reduce en gran medida. Esta falta de linfocitos en el plasma (linfoperia) provoca una inmunosupresion, que es necesaria forzosamente para el mecanismo de accion de los moduladores del receptor 15 EDG-1 descritos en el documento WO 2009/154775.

La invencion tomaba como base la tarea de poner a disposicion compuestos que desarrollen una accion utilizable desde el punto de vista terapeutico. La tarea consistfa en especial en encontrar nuevos compuestos que fueran apropiados espedficamente para la cicatrizacion y en especial para el tratamiento de trastornos en la cicatrizacion de pacientes de diabetes. Ademas sena deseable poner a disposicion compuestos que fueran 20 apropiados para el tratamiento del smdrome de pie diabetico (DFS).

Ademas sena deseable conseguir una activacion reiterable de la vfa de senal del receptor EDG-1, lo que posibilita de este modo una activacion persistente de la vfa de senal EDG-1 desde el punto de vista farmacologico.

Por lo tanto, la invencion se refiere a compuestos de la formula I

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donde X, Y, R1, R2 y R3 se definen como anteriormente.

El mecanismo de accion de los compuestos de la formula I no se basa en la desensibilizacion de la vfa de senal EDG-1, y por consiguiente se opone diametralmente al mecanismo de accion descrito en el documento WO 2009/154775. La invencion se refiere ademas a procedimientos para la obtencion de compuestos de la formula 30 I, a su empleo, en especial como producto activo en productos farmaceuticos, y a composiciones farmaceuticas que contienen los mismos.

Frente a personas sanas, los pacientes de diabetes tienen una cicatrizacion retardada y una alta cuota de infeccion, sobre todo en el caso de hiperglucemia de larga duracion, por ejemplo provocada por un mal ajuste del azucar en sangre. A las causas de esto pertenecen trastornos de circulacion, sobre todo en la zona de vasos 35 reducidos, que conducen a un abastecimiento mermado de oxfgeno y nutrientes del tejido. Ademas existe una cuota de division celular y migracion celular reducida de queratinocitos, fibroblastos y celulas endoteliales dermicas. Adicionalmente, la actividad de diversas celulas de defensa (granulocitos) con fagocitosis reducida (absorcion y destruccion de bacterias) esta limitada. Tambien la funcion de anticuerpos (inmunoglobulina) contra bacterias esta limitada con valores de azucar en sangre elevados. Por consiguiente, en pacientes de diabetes 40 se debe tener especial cuidado de heridas e infecciones.

El receptor Edg-1 pertenece a la familia de receptores Edg (Edg = Endothelial Differentiation Gene) de los actualmente ocho GPCRs identificados (receptores acoplados a protema G) de clase A. Esta familia se puede clasificar en subfamilias de receptores activados mediante 1-fosfato de esfingosina (S1P) (cinco miembros) y receptores activados mediante acido lisofosfatfdico (LPA) (tres miembros). El ligando S1P endogeno es un 45 lisofosfolfpido pluripotente, que actua sobre distintos tipos celulares mediante activacion de GPCRs de la familia de receptores Edg, esto es, Edg-1 (= S1P1), Edg-3 (= S1P3), Edg-5 (= S1P2); Edg-6 (= S1P4) y Edg-8 (S1P5). Aunque S1P se describe tambien como mensajero intracelular, numerosas respuestas celulares de S1P se transmiten a traves de la activacion de receptores Edg. S1P se genera a traves de la familia enzimatica de esfingosinquinasas (SPHK), y se degrada mediante diversas fosfa:asas o liasas.

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Las indicaciones de agonistas del receptor de Edg-1 conocidas son, a modo de ejemplo, enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, fallo cardfaco, cardioproteccion, enfermedad oclusiva arterial periferica, afecciones del rinon y afecciones de las vfas respiratorias.

Son objeto de la presente invencion compuestos de la formula I en cualquiera de sus formas estereoisomeras o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier proporcion, o una sal de los mismos aceptable desde el punto de vista fisiologico, o un solvato de tal compuesto o de tal sal aceptable desde el punto de vista fisiologico

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donde

X es seleccionado a partir de (Ci-C6)-alcanodiilo, (C2-C6)-alquenodiilo, (C2-C6)-alquinodiilo, (C3-C7)- cicloalcanodiilo, (Ci-C6)-alcanodiiloxi y (C3-C7)-cicloalcanodiiloxi, que estan substituidos en su totalidad por uno o varios substituyentes iguales o diferentes, que son seleccionados a partir de fluor e hidroxi, estando enlazado el atomo de oxfgeno de los grupos (Ci-C6)-alcanodiiloxi y (C3-C7)-cicloalcanodiiloxi al grupo Y;

Y es seleccionado a partir de fenileno y un resto divalente de un heterociclo aromatico, monodclico de 5 eslabones a 6 eslabones, que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos de anillo iguales o diferentes, que se seleccionan a partir de N, O y S, pudiendo portar uno de los atomos de nitrogeno del anillo un atomo de hidrogeno o un substituyente R4, y estando substituidos el fenileno y el resto divalente de un heterocicloaromatico, en caso dado en uno o varios atomos de carbono del anillo, por substituyentes R5 iguales o diferentes;

R1 es seleccionado a partir de hidrogeno y (Ci-C4)-alquilo;

R2 y R3, independientemente entre sf, son seleccionados a partir de H, halogeno, hidroxi, (Ci-C4)-alquilo, (Ci-C4)-alquiloxi, (Ci-C4)-alquilo-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, (Ci-C4)-alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, (C3-C7)-cicloalquilo-CwH2w- y oxi, siendo seleccionado w a partir de 0, i y

2;

R4 es seleccionado a partir de (Ci-C4)-alquilo, (C3-C7)-cicloalquilo-CwH2w- y oxi, siendo seleccionado w a partir de 0, i y 2;

R5 es seleccionado a partir de halogeno, hidroxi, (Ci-C4)-alquilo, (C3-C5)-cicloalquilo-CzH2z-, (Ci-C4)- alquiloxi, (Ci-C4)-alquilo-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, (Ci-C4)-alquiloxicarbonilo,

aminocarbonilo y aminosulfonilo, siendo seleccionado z a partir de 0, i y 2;

m es seleccionado a partir de 0, i y 2.

Elementos estructurales, como grupos, substituyentes, eslabones de anillo heterodclicos, numeros u otras caractensticas, a modo de ejemplo grupos alquilo, grupos como R5, numeros como m, que se pueden presentar varias veces en los compuestos de la formula I, pueden poseer cualquiera de los significados indicados independientemente entre sf, y en cualquier caso pueden ser iguales o diferentes. A modo de ejemplo, los grupos alquilo en un grupo dialquilamino pueden ser iguales o diferentes.

Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser lineales, es decir, de cadena lineal, o ramificados. Esto es valido tambien si son parte de otros grupos, a modo de ejemplo grupos alquiloxi (= grupos alcoxi, grupos alquil-O), grupos alquiloxicarbonilo o grupos amino alquilsubstituidos, o si estan substituidos. Segun la respectiva definicion, el numero de atomos de carbono en un grupo alquilo puede ascender a i, 2, 3, 4, 5 o 6, o i, 2, 3 o 4, o i, 2 o 3. Son ejemplos de alquilo metilo, etilo, propilo, incluyendo n-propilo e isopropilo, butilo, incluyendo n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo, pentilo, incluyendo n-pentilo, i-metilbutilo, isopentilo, neopentilo y terc-pentilo, y hexilo, incluyendo n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo e isohexilo. Los dobles enlaces y triples enlaces en grupos alquenilo y grupos alquinilo se pueden presentar en cualquier posicion. En una forma de ejecucion de la invencion, los grupos alquenilo contienen un doble enlace y los grupos alquinilo contienen un triple enlace. En una forma de ejecucion de la invencion, un grupo alquenilo o grupo alquinilo contiene al menos tres atomos de carbono, y esta enlazado al resto de la molecula a traves de un atomo de carbono que no es parte de un doble enlace o triple enlace. Son ejemplos de

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alquenilo y alquinilo etenilo, prop-1-enilo, prop-2-enilo (= alilo), but-2-enilo, 2-metilprop-2-enilo, 3-metilbut-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo, prop-2-inilo (= propargilo), but-2-inilo, but-3-inilo, hex-4-inilo o hex-5-inilo. Los grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo substituidos pueden estar substituidos en cualquier posicion, con la condicion de que el respectivo compuesto sea suficientemente estable y apropiado para el fin deseado, como el empleo como medicamento. La condicion de que un grupo espedfico y un compuesto de la formula I sean suficientemente estables y apropiados para el fin deseado, como el empleo como medicamento, es valido en general respecto a las definiciones de todos los grupos en los compuestos de la formula I.

En tanto sean aplicables, las anteriores explicaciones respecto a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo son validas correspondientemente para grupos alquilo divalentes, como los grupos alcanodiilo, CuH2u, CvH2v, CwH2w y CzH2z, y grupos alquenilo y grupos alquinilo divalentes, como los grupos alquenodiilo y alquinodiilo, que pueden ser igualmente lineales o ramificados. Los dobles enlaces y triples enlaces en grupos alquenodiilo y alquinodiilo se pueden presentar en cualquier posicion. En una forma de ejecucion de la invencion, los grupos alquenodiilo contienen un doble enlace, y los grupos alquinodiilo contienen un triple enlace. Son ejemplos de grupos alquilo divalentes -CH2-(=metileno), -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CHa)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-Ch2-, -CH2-C(CH3)2-, son ejemplos de grupos alquenilo divalentes -CH=CH-, -CH2- CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -C(CH3)=C(CH3)-, y son ejemplos de grupos alquinilo divalentes -CEC-, -CH2-CEC-, -CEC-CH2-, -C(CH3)2-CeC-, -CeC-C(CH3)2-, -CH2-CEC-CH2-, -CH2-CH2-CEC-. Si un numero en un grupo divalente, como por ejemplo el numero z en el grupo CzH2z, representa 0 (= cero), ambos grupos, que estan enlazados al grupo en cuestion, como CzH2z, estan unidos entre si directamente a traves de un enlace sencillo.

El numero de atomos de carbono de anillo en un grupo cicloalquilo puede ascender a 3, 4, 5, 6 o 7. En una forma de ejecucion de la invencion, el numero de atomos de carbono de anillo en un grupo cicloalquilo, independientemente del numero de atomos de carbono de anillo en otro grupo cicloalquilo, asciende a 3, 4, 5 o 6, en otra forma de ejecucion 3, 4 o 5, en otra forma de ejecucion 3 o 4, en otra forma de ejecucion 3, en otra forma de ejecucion 5, 6 o 7, en otra forma de ejecucion 5 o 6, en otra forma de ejecucion 6 o 7, en otra forma de ejecucion 6. Esto es valido correspondientemente para grupos cicloalquilo divalentes, es decir, grupos cicloalcanodiilo, que pueden estar unidos a los grupos adyacentes a traves de uno o dos atomos de carbono de anillo arbitrarios. Son ejemplos de grupos cicloalquilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Son ejemplos de grupos cicloalquilo divalentes ciclopropano-1,1-diilo, ciclopropano-1,2-diilo, ciclobutano-1,3-diilo, ciclopentano-1,1-diilo, ciclopentano- 1,2-diilo, ciclopentano-1,3-diilo, ciclohexano-1,1-diilo, ciclohexano-1,2-diilo, ciclohexano-1,3-diilo, ciclohexano-1,4- diilo, cicloheptano-1,4-diilo. Independientemente entre sf, e independientemente de otros substituyentes, los grupos cicloalquilo y grupos cicloalcanodiilo estan substituidos, en caso dado, por uno o varios substituyentes (C1-C4)-alquilo iguales o diferentes, que pueden estar en cualquier posicion, es decir, los grupos cicloalquilo pueden no estar substituidos por substituyentes alquilo, o estar substituidos por substituyentes alquilo, a modo de ejemplo 1, 2, 3 o 4 o 1 o 2 substituyentes (C1-C4)-alquilo, a modo de ejemplo grupos metilo. Son ejemplos de grupos cicloalquilo y grupos cicloalcanodiilo alquilsubstituidos 4-metilciclohexilo, 4-terc-butilciclohexilo o 2,3-dimetilciclopentilo, 2,2- dimetilciclopropano-1,1-diilo, 2,2-dimetilciclopropano-1,2-diilo, 2,2-dimetilciclopentano-1,3-diilo, 6,6- dimetilcicloheptano-1,4-diilo. Son ejemplos de grupos cicloalquilalquilo, que pueden representar, a modo de ejemplo, grupos como (C3-C7)-cicloalquilo-CzH2z-, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1 -ciclobutiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2- ciclohexiletilo, 2-cicloheptiletilo.

Independientemente entre sf, e independientemente de otros substituyentes, los grupos alquilo, grupos alquilo divalentes, grupos alquenilo, grupos alquenilo divalentes, grupos alquinilo, grupos alquinilo divalentes, grupos cicloalquilo y grupos cicloalquilo divalentes, pueden estar substituidos, en caso dado, por uno o varios substituyentes fluor, que pueden estar en cualquier posicion, es decir, estos grupos pueden no estar substituidos por substituyentes fluor, o estar substituidos por substituyentes fluor, a modo de ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 o 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 o 1, 2, 3, 4 o 5 o 1, 2 o 3 o 1 o 2 substituyentes fluor. Son ejemplos de tales grupos substituidos con fluor trifluormetilo, 2-fluoretilo, 2,2,2-trifluoretilo, pentafluoretilo, 3,3,3-trifluorpropilo, 2,2,3,3,3- pentafluorpropilo, 4,4,4-trifluorbutilo, heptafluorisopropilo, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, 1-fluorciclopropilo, 2,2-difluorciclopropilo, 3,3-difluorciclobutilo, 1 -fluorciclohexilo, 4,4-difluorciclohexilo, 3,3,4,4,5,5-hexafluorciclohexilo, 2,2-difluorciclopropano-1,2-diilo. Son ejemplos de grupos alquiloxi, en los que la agrupacion alquilo esta substituida con fluor, trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, pentafluoretoxi y 3,3,3-trifluorpropoxi. En una forma de ejecucion de la invencion, el numero total de substituyentes fluor y substituyentes (C-i-C4)-alquilo, que se presentan, independientemente de otros substituyentes, en caso dado, en grupos cicloalquilo y grupos cicloalcanodiilo en los compuestos de la formula I, asciende a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11, en otra forma de ejecucion 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9, en otra forma de ejecucion 1, 2, 3, 4 o 5, en otra forma de ejecucion 1, 2, 3 o 4.

Grupos como fenilo, naftilo (=naftalinilo), y restos de heterociclos aromaticos, que estan substituidos, en caso dado, por uno o varios substituyentes, pueden no estar substituidos o estar substituidos, a modo de ejemplo por 1, 2, 3, 4, o 5, o 1, 2, 3 o 4, o 1, 2 o 3, o 1 o 2, o 1 substituyentes iguales o diferentes, que pueden estar en cualquier posicion. En una forma de ejecucion de la invencion, el numero total de substituyentes nitro en un compuesto de la formula I

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no es mayor que dos. Heterociclos nitrogenados aromaticos, que portan en el sistema dclico subyacente un atomo de hidrogeno en un atomo de nitrogeno de anillo en un anillo de 5 eslabones, como por ejemplo un anillo de pirrol, imidazol, indol o benzimidazol, pueden estar substituidos en los atomos de carbono y/o en tales atomos de nitrogeno de anillo. En una forma de ejecucion de la invencion, los substituyentes en tales atomos de nitrogeno de anillo son seleccionados a partir de grupos (Ci-C4)-alquilo, es decir, tales atomos de nitrogeno de anillo en heterociclos aromaticos portan un atomo de hidrogeno o un substituyente (Ci-C4)-alquilo. Si respecto a los atomos de nitrogeno del anillo en heterociclos aromaticos y otros heterociclos se indica que pueden portar un atomo de hidrogeno o un substituyente, tales atomos de nitrogeno de anillo portan un atomo de hidrogeno o un substituyente, o no. Los atomos de nitrogeno de anillo que portan un atomo de hidrogeno o un substituyente, se presentan en un anillo aromatico de 5 eslabones que contiene nitrogeno, como se presenta, a modo de ejemplo en pirrol, imidazol, indol o benzimidazol, y en un anillo no aromatico, incluyendo un anillo saturado. Los atomos de nitrogeno de anillo que no portan ningun atomo de hidrogeno o ningun substituyente, en tanto no se presenten en forma cargada positivamente, incluyendo otros atomos de nitrogeno de anillo, ademas de los atomos de nitrogeno de anillo que portan un atomo de hidrogeno o un substituyente, se presentan en un anillo aromatico, como se presenta, a modo de ejemplo en tiazol, imidazol, piridina o benzimidazol, y en un anillo no aromatico, en el que son atomos de cabeza de puente o parte de un doble enlace, y como atomos de nitrogeno de anillo, a traves de los cuales esta enlazado un anillo. Atomos de nitrogeno de anillo apropiados en heterociclos aromaticos en los compuestos de la formula I, como el atomo de nitrogeno de anillo en un anillo de piridina, espedficamente un atomo de nitrogeno de anillo en un heterocicloaromatico, que representa R2, pueden portar tambien un substituyente oxi -O" y presentarse como N- oxido, y tales atomos de nitrogeno de anillo se pueden presentar como sal cuaternaria, a modo de ejemplo como sal de N-(Ci-C4)-alquilo, como sal de N-metilo, siendo en un a forma de ejecucion de la invencion el contraanion en tal sal cuaternaria un anion aceptable desde el punto de vista fisiologico, que se deriva de un acido, que forma una sal aceptable desde el punto de vista fisiologico. En grupos fenilo monosubstituidos, el substituyente puede estar en posicion 2, posicion 3 o posicion 4. En grupos fenilo disubstituidos, los substituyentes pueden estar en posicion 2,3, posicion 2,4, posicion 2,5, posicion 2,6, posicion 3,4 o posicion 3,5. En grupos fenilo trisubstituidos, los substituyentes pueden estar en posicion 2,3,4, posicion 2,3,5, posicion 2,3,6, posicion 2,4,5, posicion 2,4,6 o posicion 3,4,5. Naftilo puede ser 1 -naftilo (=naftalin-1-ilo) o 2-naftilo (=naftalin-2-ilo). En grupos 1-naftilo monosubstituidos, el substituyente puede estar en posicion 2,3,4,5,6,7 u 8. En grupos 2-naftilo monosubstituidos, el substituyente puede estar en posicion 1,3,4,5,6,7 u 8. En grupos naftilo disubstituidos, los substituyentes pueden estar igualmente en cualquier posicion, tanto en el anillo a traves del cual esta unido el grupo naftilo, y/o en el otro anillo. Esta afirmacion respecto a los restos monovalentes vale correspondientemente para los respectivos restos divalentes, como por ejemplo grupos fenileno, que representan R2, que, por consiguiente, pueden estar igualmente no substituidos o substituidos, a modo de ejemplo por 1,2,3 o 4, o por 1,2 o 3, o por 1 o 2, o por 1 substituyente, iguales o diferentes, que pueden estar en cualquier posicion.

En heterociclos aromaticos, que pueden ser denominados grupos heteroarilo y heteroarileno, asf como en otros anillos heterodclicos y los grupos heterodclicos no aromaticos, los heteroatomos de anillo son seleccionados en general a partir de N, O y S, incluyendo N atomos de nitrogeno de anillo, que portan un atomo de hidrogeno o un substituyente, asf como atomos de nitrogeno de anillo que no portan ningun atomo de hidrogeno ni ningun substituyente. Los heteroatomos de anillo pueden estar en cualquier posicion, suponiendo que el sistema heterodclico sea conocido en la tecnica y estable, y sea apropiado como subgrupo para el fin deseado del compuesto de la formula I, como el empleo como medicamento. En una forma de ejecucion de la invencion, dos atomos de oxfgeno de anillo no pueden estar en posiciones de anillo adyacentes de un heterociclo, en otra forma de ejecucion, dos heteroatomos de anillo, que son seleccionados a partir de oxfgeno y azufre, no pueden estar en posiciones de anillo adyacente de un heterociclo arbitrario. Los anillo saturados no contienen ningun doble enlace en el anillo. Los sistemas de anillo insaturados pueden ser aromaticos, o parcialmente insaturados, incluyendo parcialmente aromaticos, siendo en el ultimo caso aromatico un anillo un sistema de anillos bidclico, y estando unido el sistema de anillo a traves de un atomo en el anillo no aromatico. Segun el respectivo grupo, los anillo insaturados pueden contener uno, dos, tres, cuatro o cinco dobles enlaces en el anillo. Los grupos aromaticos contienen un sistema dclico de seis o diez electrones pi deslocalizados en el anillo. Segun el grupo respectivo, los anillos heterodclicos saturados y no aromaticos insaturados, incluyendo Het y grupos no aromaticos que representan R3, pueden ser de 3 eslabones, 4 eslabones, 5 eslabones, 6 eslabones, 7 eslabones, 8 eslabones, 9 eslabones o 10 eslabones. En una forma de ejecucion de la invencion, los anillos aromaticos heterodclicos son anillos monodclicos de 5 eslabones o 6-eslabones, o anillos bidclicos de 8 eslabones, 9 eslabones o 10 eslabones, en otra forma de ejecucion anillos monodclicos de 5 eslabones o 6 eslabones, o anillos bidclicos de 9 eslabones o 10 eslabones, en otra forma de ejecucion anillos monodclicos de 5 eslabones o 6 eslabones, estando compuestos los anillos bidclicos de 8 eslabones, 9 eslabones o 10 eslabones por dos anillos de 5 eslabones condensados, un anillo de 5 eslabones y un anillo de 6 eslabones, que estan condensados entre sf, o bien dos anillos de 6 eslabones condensados. En grupos heterociclos aromaticos bidclicos, uno o ambos anillos pueden contener eslabones de anillo heteroatomicos, y uno o ambos anillos pueden ser aromaticos. En general, los sistemas de anillo bidclicos con un anillo aromatico y un anillo no aromatico se consideran aromaticos si estan unidos a traves de un atomo de carbono en el anillo aromatico, y no aromaticos si estan unidos a traves de un atomo de carbono en el anillo no aromatico. En tanto no se indique lo contrario, los grupos heterodclicos, incluyendo grupos aromaticos heterodclicos, pueden estar unidos a traves de cualquier atomo de carbono de anillo apropiado, y en el caso de heterociclos nitrogenados a traves de cualquier atomos de nitrogeno de anillo apropiado. En una forma de ejecucion

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de la invencion, un grupo aromatico heterodclico en un compuesto de la formula I, independientemente de cada grupo aromatico heterodclico diferente, esta unido a traves de un atomo de carbono de anillo, en otras formas de ejecucion a traves de un atomo de nitrogeno de anillo. Segun la definicion del respectivo grupo heterodclico, en una forma de ejecucion de la invencion, el numero de heteroatomos de anillo, que se puede presentar en un grupo heterodclico independientemente del numero de heteroatomos de anillo en otro grupo heterodclico, asciende a 1,2,3 o 4, en otra forma de ejecucion asciende a 1,2 o 3, en otra forma de ejecucion asciende a 1 o 2, en otra forma de ejecucion asciende a 1, pudiendo ser los heteroatomos de anillo iguales o diferentes. Grupos heterodclicos, que estan substituidos en caso dado, independientemente de cualquier grupo heterodclico diferente, pueden no estar substituidos, o estar substituidos por uno o varios substituyentes iguales o diferentes, a modo de ejemplo 1,2,3,4 o 5, o 1,2,3 o 4, o 1, 2 o 3, o 1 o 2, o 1 substituyente, que se indican en la definicion del respectivo grupo. Substituyentes en grupos heterodclicos pueden estar en cualquier posicion. De este modo, los substituyentes en un grupo piridin-2- ilo estan, a modo de ejemplo, en posicion 3 y/o posicion 4 y/o posicion 5 y/o posicion 6, en un grupo piridin-3-ilo en posicion 2 y/o posicion 4 y/o posicion 5 y/o posicion 6, y en un grupo piridin-4-ilo en posicion 2 y/o posicion 3 y/o posicion 5 y/o posicion 6.

Son ejemplos de cuerpos basicos de heterociclos, de los que se pueden derivar grupos heterodclicos, incuyendo grupos aromaticos heterodclicos, grupos saturados heterodclicos y grupos no aromaticos insaturados heterodclicos, azet, oxet, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol,

[1,3]dioxol, oxazol (= [1,3]oxazol), isoxazol (= [1,2]oxazol), tiazol (= [1,3]tiazol), isothiazol (= [1,2]tiazol), [1,2,3]triazol,

[1.2.4] triazol, [1,2,4]oxadiazol, [1,3,4]oxadiazol, [1,2,4]tiadiazol, [1,3,4]tiadiazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, [1,3]oxazina, [1,4]oxazina, [1,3]tiazina, [1,4]tiazina, [1,2,3]triazina, [1,3]ditiina,

[1.4] ditiina, [1,2,4]triazina, [1,3,5]triazina, [1,2,4,5]tetrazina, azepina, [1,3]diazepina, [1,4]diazepina, [1,3]oxazepina,

[1.4] oxazepina, [1,3]tiazepina, [1,4]tiazepina, azocina, azecina, ciclopenta[b]pirrol, 2-azabicyclo[3.1.0]hexano, 3- azabicyclo[3.1.0]hexano, 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptano, indol, isoindol, benzotiofeno, benzofurano,

[1.3] benzodioxol (= 1,2-metylendioxybenceno), [1,3]benzoxazol, [1,3]benzotiazol, benzimidazol, tien[3,2-c]piridina, cromeno, isocromeno, [1,4]benzodioxina, [1,4]benzoxazina, [1,4]benzothiazina, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, tienotiofeno, [1,8]naftiridina y otras naftiridinas, pteridina y los respectivos heterociclos saturados y parcialmente insaturados, en los que uno o varios, a modo de ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o todos los dobles enlaces en el sistema de anillo, incluyendo los dobles enlaces en el anillo aromatico, estan substituidos por enlaces sencillos, como por ejemplo azetidina, oxetano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, dihidropiridina, piperidina, tetrahidropirano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepan, cromano, isocromano, [1,4]benzodioxano (= 1,2-etilendioxibenceno), 2,3- dihidrobenzofurano, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.

Son ejemplos de restos de heterociclos aromaticos, que se pueden presentar en los compuestos de la formula I, tiofenilo (= tienilo), incluyendo tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo, piridinilo (= piridilo), incluyendo piridin-2-ilo (= 2-piridilo), piridin-3-ilo (= 3-piridilo) y piridin-4-ilo (= 4-piridilo), imidazolilo, incluyendo, a modo de ejemplo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H- imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-il y 1H-imidazol-5-ilo, [1,2,4]triazolilo, incluyendo 1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo y 4H-[1,2,4]- triazol-3-ilo, tetrazolilo, incluyendo 1H-tetrazol-1-ilo y 1H-tetrazol-5-ilo, quinolinilo (= quinolilo), incluyendo quinolin-2- ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y quinolin-8-ilo, que estan substituidos en su totalidad, en caso dado como se indica en la definicion del respectivo grupo. Son ejemplos de restos de heterociclos saturados y parcialmente insaturados, que se pueden presentar en los compuestos de la formula I, azetidinilo, pirrolidinilo, incluyendo pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, piperidinilo, incluyendo piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidropiridinilo, 1,2,5,6- tetrahidropiridinilo, 1,2-dihidropiridinilo, azepanilo, azocanilo, azecanilo, octahidrociclopenta[b]pirrolilo, 2,3- dihidrobenzofuranilo, incluyendo 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, octahidro-1H-indolilo, 2,3- dihidro-1H-isoindolilo, octahidro-1H-isoindolilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo,

decahidroquinolinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, 1,2-dihidropirimidinilo, piperazinilo, [1,3]diazepanilo, [1,4]diazepanilo, oxazolidinilo,

[1.3] oxazinanilo, [1,3]oxazepanilo, morfolinilo, incluyendo morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo y morfolin-4-ilo,

[1.4] oxazepanilo, tiazolidinilo, [1,3]tiazinanilo, tiomorfolinilo, incluyendo tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo y tiomorfolin- 4-ilo, 3,4-dihidro-2H-[1,4]tiazinilo, [1,3]tiazepanilo, [1,4]tiazepanilo, [1,4]tiazepanilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, [1,2,4]-oxadiazolidinilo, [1,2,4]-tiadiazolidinilo,

[1.2.4] triazolidinilo, [1,3,4]oxadiazolidinilo, [1,3,4]tiadiazolidinilo, [1,3,4]triazolidinilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-

dihidrofuranilo, 2,3-dihidrotienilo, 2,5-dihidrotienilo, 2,3-dihidropirrolilo, 2,3-dihidroisoxazolilo, 4,5-dihidroisoxazolilo, 2,5-dihidroisoxazolilo, 2,3-dihidroisotiazolilo, 4,5-dihidroisotiazolilo, 2,5-dihidroisotiazolilo, 2,3-dihidropirazolilo, 4,5- dihidropirazolilo, 2,5-dihidropirazolilo, 2,3-dihidrooxazolilo, 4,5-dihidrooxazolilo, 2,5-dihidrooxazolilo, 2,3-

dihidrotiazolilo, 4,5-dihidrotiazolilo, 2,5-dihidrotiazolilo, 2,3-dihidroimidazolilo, 4,5-dihidroimidazolilo, 2,5- dihidroimidazolilo, tetrahidropiridazinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropirazinilo, tetrahidro[1,3,5]triazinilo,

[1,3]ditianilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, [1,3]dioxolanilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridinilo, 4H-[1,3]tiazinilo, 1,1- dioxo-2,3,4,5-tetrahidrotienilo, 2-azabiciclo[3.1.0]hexilo, incluyendo 2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilo, 3- azabiciclo[3.1.0]hexilo, incluyendo 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, incluyendo 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, que estan unidos en su totalidad a traves de un atomo de carbono de anillo o atomo de nitrogeno de anillo apropiado, y estan substituidos, en caso dado, como se indica en la definicion del respectivo

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grupo.

Halogeno representa fluor, cloro, bromo o yodo. En una forma de ejecucion de la invencion, cada halogeno en un compuesto de la formula I, independientemente de otro halogeno, es seleccionado a partir de fluor, cloro y bromo, en otra forma de ejecucion a partir de fluor y cloro.

Si un grupo oxo esta unido a un atomo de carbono, este substituye dos atomos de hidrogeno en un atomo de carbono del sistema subyacente. Por consiguiente, un grupo CH2 en una cadena o un anillo se convierte en un grupo C(O) (=C(=O)) si esta substituido por oxo, es decir, por un atomo de oxfgeno doblemente enlazado. Segun parece, un grupo oxo no se puede presentar como substituyente en un atomo de carbono en un anillo aromatico, como por ejemplo en un grupo fenilo. Si un atomo de azufre de anillo en un grupo heterodclico puede portar uno o dos grupos oxo, en el caso de que no porte ningun grupo oxo se trata de un atomo de azufre S no oxidado, o en el caso de que porte un grupo oxo se trata de un grupo S(O) (grupo sulfoxido, grupo S-oxido), o en el caso de que porte dos grupos oxo se trata de un grupo S(O)2 (= grupo sulfonico, grupo S,S-dioxido).

La presente invencion incluye todas las formas estereoisomeras de compuestos de la formula I y sus dales y solvatos. Respecto a cada centro quiral, los compuestos de la formula I, independientemente de cualquier otro centro quiral, se presentan en configuracion S, o sensiblemente en configuracion S, o en configuracion R, o sensiblemente en configuracion R, o como mezcla del isomero S y del isomero R en cualquier proporcion. La invencion incluye todos los posibles enantiomeros y diastereomeros, y mezclas de dos o mas estereoisomeros, por ejemplo mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros en todas las proporciones. Por consiguiente, los compuestos segun la invencion, que pueden existir como enantiomeros, se pueden presentar en forma enantiomerica pura tanto como antfpodas levogiras, como tambien dextrogiras, y en forma de mezclas de ambos enantiomeros en todas las proporciones, incluyendo racematos. En el caso de una isomena E/Z, o bien isomena cis/trans, a modo de ejemplo en dobles enlaces o anillos, como anillos de cicloalquilo, la invencion incluye tanto la forma E, como tambien la forma Z, o bien la forma cis y la forma trans, asf como mezclas de estas formas en todas las proporciones. En una forma de ejecucion de la invencion, en el caso de un compuesto que se puede presentar en dos o mas formas estereoisomeras se trata de un estereoisomero aislado puro o sensiblemente puro. La obtencion de estereoisomeros aislados se puede efectuar, a modo de ejemplo, mediante separacion de una mezcla de isomeros segun metodos habituales, a modo de ejemplo mediante cromatograffa o cristalizacion, mediante empleo de substancias de partida homogeneas desde el punto de vista estereoqmmico en la smtesis, o mediante smtesis estereoselectiva. En caso dado se puede llevar a cabo previamente una separacion de estereoisomeros o derivatizacion. La separacion de una mezcla de estereoisomeros se puede llevar a cabo en la etapa del compuesto de la formula I, o en la etapa de una substancia de partida o de un producto intermedio en el transcurso de la smtesis. La presente invencion incluye tambien todas las formas tautomeras de compuestos de la formula I y sus sales y solvatos.

Si los compuestos de la formula I contienen uno o varios grupos acidos y/o basicos, es decir, grupos salificantes, la invencion incluye tambien sus correspondientes sales aceptables desde el punto de vista fisiologico o toxicologico, es decir, sales no toxicas, en especial sus sales aceptables desde el punto de vista farmaceutico.

La presente descripcion incluye todos los solvatos de compuestos de la formula I, a modo de ejemplo hidratos o aductos con alcoholes, como (Ci-C4)-alcanoles, metabolitos activos de compuestos de la formula I, y tambien profarmacos y derivados de compuestos de la formula I, que no muestran necesariamente accion farmacologica in vitro, pero se transforman en compuestos eficaces desde el punto de vista farmacologico in vivo, a modo de ejemplo esteres o amidas de grupos acido carboxflico.

Los grupos alcanodiilo, alquenodiilo y alquinodiilo, que se presentan en el grupo X, pueden ser lineales o ramificados, como ya se indica respecto a tales grupos en general, y estos grupos, asf como grupos cicloalcanodiilo, que representan X, pueden estar unidos a traves de cualquier posicion a los grupos adyacentes, es decir, el grupo R1O-C(O) y el grupo Y, o en el caso del grupo alcanodiiloxi al atomo de oxfgeno del grupo alcanodiiloxi. Los grupos adyacentes pueden estar unidos al mismo atomo de carbono o a diferentes atomos de carbono en el grupo X. En una forma de ejecucion, la cadena de atomos de carbono en un grupo alcanodiilo, alquenodiilo y alquinodiilo, que se presenta en el grupo X, que une el grupo R1O-C(O) directamente con el grupo Y, o en el caso del grupo alcanodiiloxi con el atomo de oxfgeno del grupo alcanodiiloxi, esta constituida por 1,2,3 o 4 atomos de carbono, en otra forma de ejecucion por 1,2 o 3 atomos de carbono, en otra forma de ejecucion por 1 o 2 atomos de carbono, en otra forma de ejecucion por 1 atomo de carbono. En el caso de un gupo cicloalcanodiilo que representa X, en una forma de ejecucion los grupos R1O-C(O) e Y estan unidos a dos atomos de carbono de anillo, que estan en posicion 1,2, posicion 1,3 o posicion 1,4, en otra forma de ejecucion en posicion 1,2 o posicion 1,3, en otra forma de ejecucion en posicion 1,2, en otra forma de ejecucion en posicion 1,4 entre sf. En una forma de ejecucion, X es seleccionado a partir de (C1-C6)-alcanodiilo, (C2-C6)-alquenodiilo, (C3-C7)-cicloalkandiilo y (C1-C6)-alcanodiiloxi, en otra forma de ejecucion a partir de (C1-C6)-alcanodiilo, (C2-C6)-alquenodiilo y (C1-C6)-alcanodiiloxi, en otra forma de ejecucion a partir de (C1-C6)-alcanodiilo, (C3-C7)-cicloalkandiilo y (C1-C6)-alcanodiiloxi, en una forma de ejecucion a partir de (C1- C6)-alcanodiilo y (C1-C6)-alcanodiiloxi, en otra forma de ejecucion a partir de (C1-C6)-alcanodiilo, (C2-C6)-alquenodiilo, (C2-C6)-alquinodiilo y (C3-C7)-cicloalkandiilo, en otra forma de ejecucion a partir de (C1-C6)-alcanodiilo, (C2-C6)- alquenodiilo y (C3-C7)-cicloalkandiilo, en otra forma de ejecucion a partir de (C1-C6)-alcanodiilo y (C2-C6)-alquenodiilo,

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en otra forma de ejecucion X representa (Ci-C6)-alcanodiilo, en otra forma de ejecucion X representa (C2-Ca)- alquenodiilo, en otra forma de ejecucion X representa (C3-C7)-cicloalkandiilo, y en otra forma de ejecucion X representa (Ci-C6)-alcanodiiloxi, que estan substituidos en su totalidad, en caso dado, como se indica. En una forma de ejecucion, un grupo (Ci-C6)-alcanodiilo, que se presenta en X, es un grupo (Ci-C4)-alcanodiilo, en otra forma de ejecucion un grupo (Ci-C3)-alcanodiilo, en otra forma de ejecucion un grupo (Ci-C2)-alcanodiilo. En una forma de ejecucion, los grupos (C2-C6)-alquenodiilo- y (C2-C6)-alquinodiilo, que representan X, son grupos (C2-C4)- alquenodiilo- y (C2-C4)-alquinodiilo, en otra forma de ejecucion son grupos (C2-C3)-alquenodiilo- y (C2-C3)- alquinodiilo. En una forma de ejecucion, un grupo (C3-C7)-cicloalkandiilo, que representa X, es un grupo (C3-Ca)- cicloalkandiilo, en otra forma de ejecucion un grupo (C3-C4)-cicloalkandiilo, en otra forma de ejecucion un grupo ciclopropandiilo, en otra forma de ejecucion un grupo ciclohexandiilo. Son ejemplos de grupo X, a partir de los cuales se puede seleccionar el respectivo grupo representativo de X en las formas de ejecucion indicadas anteriormente, o a partir de los cuales se puede seleccionar X en otra forma de ejecucion de la invencion, metileno, -CH(CH3)-(etano- i,i-diilo), -CH2-CH2-(etano-i,2-diilo, i,2-etileno), -C(CH3)2-(i-metilethano-i,i-diilo),] -CH2-CH2-CH2-(propano-i,3- diilo, i,3-propileno), -CH2-CH(CH3)- y -CH(CH3)-CH2- (propano-i,2-diilo, i,2-propileno), que ejemplifican el grupo (Ci-C6)-alcanodiilo, -CH=CH- (eteno-i,2-diilo), -CH=CH-CH2- y -CH2-CH=CH- (prop-i-en-i,3-diilo y prop-2-en-i,3- diilo) y -CH=C(CH3)- y -C(CH3)=CH- (prop-i-en-i,2-diilo), que ejemplifican el grupo (C2-C6)-alquenodiilo, -CeC- (etinodiilo) y -CH2-CEC- y -CEC-CH2- (prop-i-in-i,3-diilo y prop-2-in-i,3-diilo), que ejemplifican el grupo (C2-Ca)- alquinodiilo, ciclopropano-i,i-diilo, ciclopropano-i,2-diilo y ciclohexano-i,4-diilo, que ejemplifican el grupo (C3-C7)- cicloalkandiilo, -CH2-O- (metilenoxy), -CH2-CH2-O- (etano-i,2-diiloxi), -CH(CH3)-O- (etano-i,i-diiloxi), -C(CH3)2-O- (i-metilethano-i,i-diiloxi), -CH2-CH2-CH2-O- (propano-i,3-diiloxi) y -CH2-CH2-CH2-CH2-O- (butano-i,4-diiloxi), que ejemplifican el grupo (Ci-C6)-alcanodiiloxi, estando todos estos grupos, en caso dado, substituidos como se indica. De este modo, en una forma de ejecucion, X es seleccionado a partir de -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-O- y - C(CH3)2-O-, en otra forma de ejecucion a partir de -CH2-O-, -CH2-CH2-O- y -CH(CH3)-O-, en otra forma de ejecucion a partir de -CH2-O- und-CH(CH3)-O-, y en otra forma de ejecucion, X representa -CH2-O-, estando substituidos todos estos grupos, en caso dado, como se indica, y estando unido el atomo de oxfgeno al grupo Y. En una forma de ejecucion, el numero de substituyentes, que se presentan en X en caso dado, es i,2,3 o 4, en otra forma de ejecucion i, 2 o 3, en otra forma de ejecucion i o 2, en otra forma de ejecucion i, y en otra forma de ejecucion, el grupo X no esta substituido por substituyentes seleccionados a partir de fluor e hidroxi. En una forma de ejecucion, el numero de substituyentes hidroxi en X no es mayor que 2, en otra forma de ejecucion no es mayor que i. En una forma de ejecucion, en un atomo de carbono aislado en X no se presenta mas de un substituyente hidroxi. En una forma de ejecucion, en atomos de carbono que son parte de un doble enlace en el grupo (C2-C6)-alquenodiilo, no se presentan substituyentes hidroxi. En una forma de ejecucion, en el atomo de carbono en el grupo (Ci-Ca)- alcanodiiloxi, que esta unido al atomo de oxfgeno, no se presentan substituyentes hidroxi, en otra forma de ejecucion, en el atomo de carbono en el grupo (Ci-Ca)-alcanodiiloxi, que esta unido al atomo de oxfgeno, no se presentan substituyentes, es decir, en esta forma de ejecucion citada en ultimo lugar, todos los atomos de carbono que no estan unidos al atomo de oxfgeno, en caso dado, estan substituidos por uno o varios substituyentes iguales o diferentes, que son seleccionados a partir de fluor e hidroxi. El doble enlace en el grupo (C2-Ca)-alquenodiilo puede tener configuracion E o configuracion Z. En una forma de ejecucion, este tiene configuracion E, en otra forma de ejecucion tiene configuracion Z.

En una forma de ejecucion de la invencion, el grupo Ri es seleccionado a partir de hidrogeno y (Ci-C4)-alquilo, en otra forma de ejecucion, Ri es seleccionado a partir de hidrogeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo e isopropilo, en otra forma de ejecucion a partir de hidrogeno, metilo y etilo, en otra forma de ejecucion Ri representa hidrogeno, en otra forma de ejecucion Ri representa (Ci-C4)-alquilo, en otra forma de ejecucion Ri representa metilo.

En una forma de ejecucion de la invencion, el numero de heteroatomos de anillo en un heterociclo aromatico, que representa Y, es i o 2, en otra forma de ejecucion es i. En una forma de ejecucion de la invencion, Y es seleccionado a partir de fenileno y un resto divalente de un heterociclo aromatico monodclico de 6 eslabones, que contiene i,2 o 3 atomos de nitrogeno de anillo, en otra forma de ejecucion i o 2 atomos de nitrogeno de anillo, en otra forma de ejecucion i atomo de nitrogeno de anillo, pudiendo portar uno de los atomos de nitrogeno de anillo un substituyente R4, que es oxi, es decir, pudiendo estar oxidado uno de los atomos de nitrogeno de anillo para dar N- oxido, y estando substituidos el fenileno y el resto divalente de un heterociclo aromatico, en caso dado en uno o varios atomos de carbono de anillo, por substituyentes R5 iguales o diferentes. En otra forma de ejecucion, Y representa fenileno, estando substituido el fenileno, en caso dado en uno o varios atomos de anillo, por substituyentes R5 iguales o diferentes, y en otra forma de ejecucion Y representa piridindiilo, pudiendo portar el atomo de nitrogeno de anillo un substituyente R4, que es oxi, es decir, pudiendo estar oxidado el atomo de nitrogeno de anillo para dar N-oxido, y estando substituido el piridindiilo, en caso dado en uno o varios atomos de carbono de anillo, por substituyentes R5 iguales o diferentes. En otra forma de ejecucion, Y representa un resto divalente de un heterociclo aromatico de 5 eslabones, que contiene i,2 o 3 heteroatomos de anillo iguales o diferentes, que son seleccionados a partir de N, O y S, pudiendo portar uno de los atomos de nitrogeno de anillo un atomo de hidrogeno o un substituyente R4, y estando substituido el resto divalente de un heterociclo aromatico, en caso dado en uno o varios atomos de carbono de anillo, por substituyentes R5 iguales o diferentes. En una forma de ejecucion, el resto divalentes de un grupo aromatico heterodclico, que representa Y, es seleccionado a partir de furanodiilo, tiofenodiilo, oxazoldiilo, tiazoldiilo, piridindiilo, piridazindiilo, pirimidindiilo y pirazindiilo, en otra forma de ejecucion a partir de furanodiilo, tiofenodiilo, tiazoldiilo, piridindiilo, piridazindiilo, pirimidindiyl y pirazindiilo, en otra forma de ejecucion a

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partir de furanodiilo, tiofenodiilo, piridindiilo, piridazindiilo, pirimidindiyl y pirazindiilo, en otra forma de ejecucion a partir de furanodiilo, tiofenodiilo, piridindiyl y pirimidindiilo, en otra forma de ejecucion a partir de furanodiilo, tiofenodiilo y piridindiilo, que estan substituidos en su totalidad, en caso dado, como se indica en relacion con Y.

Los atomos de carbono de anillo, a traves de los cuales estan unidos el grupo fenileno y el resto divalente de un heterociclo aromatico, que representa, o bien representan Y, en el anillo de oxazolopirimidina y el grupo X, se pueden presentar en cualquier posicion. Un grupo fenileno representativo de Y puede ser 1,2-fenileno, es decir, el anillo de oxazolopirimidina y el grupo X pueden estar unidos entre sf en posicion 1,2 o posicion orto, puede ser 1,3- fenileno, es decir, el anillo de oxazolopirimidina y el grupo X pueden estar unidos entre sf en posicion 1,3 o posicion meta, y puede ser 1,4-fenileno, es decir, el anillo de oxazolopirimidina y el grupo X pueden estar unidos entre sf en posicion 1,4 o para. En una forma de ejecucion, un grupo fenileno representativo de Y es seleccionado a partir de 1,3-fenileno y 1,4-fenileno, en otra forma de ejecucion es 1,3-fenileno, y en otra forma de ejecucion es 1,4-fenileno, estando substituidos todos estos grupos, en caso dado, como se indica en relacion con Y. En una forma de ejecucion, Y es seleccionado a partir de uno o varios de los grupos fenileno, furano-2,5-diilo, tiofeno-2,4-diilo, tiofeno-2,5-diilo, piridin-2,4-diilo, piridin-2,5-diilo, piridin-3,5-diilo, piridin-2,6-diilo y pirimidin-2,5-diilo, en otra forma de ejecucion a partir de los grupos furano-2,5-diilo, tiofeno-2,4-diilo, tiofeno-2,5-diilo, piridin-2,4-diilo, piridin-2,5-diilo, piridin-3,5-diilo, piridin-2,6-diilo y pirimidin-2,5-diilo, en otra forma de ejecucion a partir de piridin-2,4-diilo, piridin-2,5- diilo, piridin-3,5-diilo y piridin-2,6-diilo, en otra forma de ejecucion a partir de fenileno, piridin-2,4-diilo, piridin-2,5-diilo, piridin-3,5-diilo y piridin-2,6-diilo, que estan substituidos en su totalidad, en caso dado, como se indica en relacion con Y. En una forma de ejecucion, el numero de substituyentes R5, que se pueden presentar, en caso dado, en atomos de carbono de anillo en Y, es 1, 2, 3, 4 o 5, en otra forma de ejecucion 1, 2, 3 o 4, en otra forma de ejecucion

1, 2 o 3, en otra forma de ejecucion 1 o 2, en otra forma de ejecucion 1. Los atomos de carbono de anillo en Y que no portan substituyentes R5, portan un atomo de hidrogeno.

En una forma de ejecucion de la invencion, los substituyentes R5, que se presentan, en caso dado, en el grupo Y, son seleccionados a partir de halogeno, hidroxi, (C-i-C4)-alquilo- (C3-C5)-cicloalquilo-CzH2z-, (C-i-C4)-alquiloxi- (C1- C4)-alquilo-S(O)m-, amino, nitro y ciano, en otra forma de ejecucion a partir de halogeno, hidroxi, (C1-C4)-alquilo-, (C3- C5)-cicloalquilo-CzH2z-, (C-i-C4)-alquiloxi-, amino y ciano, en otra forma de ejecucion a partir de halogeno, hidroxi, (C1- C4)-alquilo- y (C1-C4)-alquiloxi-, en otra forma de ejecucion a partir de fluor, cloro, hidroxi, (C-i-C4)-alquilo- y (C1-C4)- alquiloxi-, en otra forma de ejecucion a partir de fluor, cloro y (C1-C4)-alquilo-, y en otra forma de ejecucion son substituyuentes (C1-C4)-alquilo, siendo seleccionado z a partir de 0,1 y 2.

En una forma de ejecucion, 1,2 o 3 de los substituyentes R5 en otra forma de ejecucion 1 o 2 de los substituyentes R5 y en otra forma de ejecucion 1 de los substituyentes R5, que se presentan, en caso dado, en el grupo Y, son definidos como en la anterior definicion de R5, y por consiguiente son seleccionados a partir de halogeno, hidroxi, (C1-C4)-alquilo-, (C3-C5)-cicloalquilo-CzH2z-, (C1-C4)-alquiloxi-, (C1-C4)-alquilo-S(O)m-, amino, nitro, ciano,

hidroxicarbonilo, (C1-C4)-alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, siendo seleccionado z a partir de 0,1 y

2, y cualquier otro substituyente R5, que se presenta, en caso dado, en el grupo Y, a modo de ejemplo 1,2 o 3 substituyentes R5 adicionales, o 1 o 2 substituyentes R5 adicionales, o 1 substituyente R5 adicional, son seleccionados a partir de halogeno, hidroxi, (C1-C4)-alquilo-, (C3-C5)-cicloalquilo-CzH2z-, (C1-C4)-alquiloxi-, (C1-C4)- alquilo-S(O)m-, amino, nitro y ciano, estando substituidos todos los grupos alquilo, independientemente entre sf, en caso dado, por uno o varios substituyentes fluor, como es valido generalmente para grupos alquilo, y siendo seleccionado z a partir de 0,1 y 2. En una forma de ejecucion, los substituyentes R5, que se presentan, en caso dado, en el grupo Y, y son definidos como en la definicion general de R5 en la forma de ejecucion indicada anteriormente, a modo de ejemplo 1 o 2 substituyentes R5 de tal naturaleza, o 1 substituyente R5 de tal naturaleza, son seleccionados a partir de halogeno, hidroxi, (C1-C4)-alquilo-, (C3-C5)-cicloalquilo-CzH2z-, (C1-C4)-alquiloxi-, (C1- C4)-alquilo-S(O)m-, amino y ciano, siendo seleccionado z a partir de 0,1 o 2. En una forma de ejecucion, los substituyentes R5, que se presentan, en caso dado, en el grupo Y y son definidos como en la definicion general de R5 en la forma de ejecucion indicada anteriormente, a modo de ejemplo 1 o 2 substituyentes R5 de tal naturaleza, o 1 substituyente R5 de tal naturaleza, no se encuentran en atomos de carbono de anillo en el grupo Y, que es adyacente al atomo a traves del cual el grupo Y esta unido al anillo de oxazolopirimidina representado en la formula I. En una forma de ejecucion, los demas substituyentes R5, que se presentan, en caso dado, en el grupo Y, a modo de ejemplo 1,2 o 3 substituyentes R5 adicionales, o 1 o 2 substituyentes R5 adicionales, o 1 substituyente R5 adicional, son seleccionados a partir de halogeno, hidroxi, (C1-C4)-alquilo-, (C3-C5)-cicloalquilo-CzH2z-, (C1-C4)- alquiloxi, amino, ciano, en otra forma de ejecucion a partir de halogeno, hidroxi, (C1-C4)-alquilo-, (C1-C4)-alquiloxi-, en otra forma de ejecucion a partir de halogeno, (C1-C4)-alquilo- y (C1-C4)-alquiloxi-, en otra forma de ejecucion a partir de halogeno y (C1-C4)-alquilo, estando substituidos todos los grupos alquilo en estas formas de ejecucion, independientemente entre sf, en caso dado, por uno o varios substituyentes fluor, y siendo seleccionado z a partir de 0,1 y 2.

En una forma de ejecucion de la invencion, el numero z es seleccionado a partir de 0 y 1, en otra forma de ejecucion representa 0, en otra forma de ejecucion representa 1.

Son objeto de la invencion todos los compuestos de la formula I, donde uno o varios elementos estructurales, como grupos, substituyentes y numeros, son definidos como en una de las formas de ejecucion o definiciones de

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elementos indicadas, o poseen uno o varios de los significados espedficos que se indican en este caso como ejemplos de elementos, siendo objeto de la presente invencion todas las combinaciones de una o varias formas de ejecucion y/o definiciones indicadas y/o de los significados espedficos de los elementos. Tambien en relacion con todos los compuestos de la formula I de tal naturaleza, son objeto de la presente invencion todas sus formas estereoisomeras y mezclas de formas estereoisomeras en cualquier proporcion, y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiologico, y los solvatos de las mismas aceptables desde el punto de vista fisiologico.

Otra forma de ejecucion se refiere a compuestos de la formula I, donde uno o varios restos tienen los siguientes significados:

X (Ci-C6)-alcanodiiloxi, estando unido el atomo de oxfgeno del grupo (Ci-C6)-alcanodiiloxi al grupo Y;

Y fenileno estando substituido el fenileno, en caso dado en uno o varios atomos dde carbono de anillo, por substituyentes R5 iguales o diferentes;

R1 hidrogeno o (Ci-C4)-alquilo;

R2 y R3, independientemente entre sf, son seleccionados a partir de H, halogeno, hidroxi, (Ci-C4)-alquilo-, (C1-C4)- alquiloxi, (Ci-C4)-alquilo-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, (Ci-C4)-alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, (C3-C7)-cicloalquilo-CwH2w- y oxi, siendo seleccionado w a partir de 0,i y 2;

R5 es seleccionado a partir de halogeno, hidroxi, (Ci-C4)-alquilo-, (C3-C5)-cicloalquilo-CzH2z-, (Ci-C4)-alquiloxi,

(Ci-C4)-alquilo-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, (Ci-C4)-alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, siendo seleccionado z a partir de 0,i y 2;

m es seleccionado a partir de 0,i y 2.

Otra forma de ejecucion se refiere a compuestos de la formula I, donde uno o varios restos tienen los siguientes significados:

X (Ci-C6)-alcanodiiloxi, estando unido el atomo de oxfgeno del grupo (Ci-C6)-alcanodiiloxi al grupo Y;

Y fenileno estando substituido el fenileno, en caso dado en uno o varios atomos dde carbono de anillo, por substituyentes R5 iguales o diferentes;

Ri hidrogeno o (Ci-C4)-alquilo;

R2 y R3, independientemente entre sf, son seleccionados a partir de H, halogeno, hidroxi, (Ci-C4)-alquilo-, (Ci-C4)- alquiloxi, (Ci-C4)-alquilo-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, (Ci-C4)-alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, (C3-C7)-cicloalquilo-CwH2w- y oxi, siendo seleccionado w a partir de 0,i y 2;

R5 (Ci-C4)-alquilo;

m es seleccionado a partir de 0,i y 2.

Otra forma de ejecucion se refiere a compuestos de la formula I, donde uno o varios restos tienen los siguientes significados:

X (Ci-C4)-alcanodiiloxi, estando unido el atomo de oxfgeno del grupo (Ci-C4)-alcanodiiloxi al grupo Y;

Y fenileno estando substituido el fenileno, en caso dado en uno o varios atomos de carbono de anillo, por substituyentes R5 iguales o diferentes;

Ri hidrogeno;

R2 y R3, independientemente entre sf, son seleccionados a partir de H, halogeno;

R5 (Ci-C4)-alquilo.

Del mismo modo, tambien en relacion con todos los compuestos espedficos dados a conocer en este caso, como los compuestos de los ejemplos, que representan formas de ejecucion de la invencion, en los que los diversos grupos y numeros en la definicion general de compuestos de la formula I poseen los significados espedficos presentes en el respectivo compuesto espedfico, es valido que son objeto de la presente invencion en cualquiera de 5 sus formas estereoisomeras y/o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier proporcion, y en forma de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiologico, y en forma de solvatos de tales compuestos o tales sales aceptables desde el punto de vista fisiologico. Independientemente de que en este caso se de a conocer un compuesto espedfico como compuesto libre y/o como sal espedfica, este es objeto de la invencion tanto en forma de compuesto libre, como tambien en forma de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiologico, y en la 10 presentacion de una sal espedfica adicionalmente en forma de esta sal espedfica y en forma de solvatos de tal compuesto o de tales sales aceptables desde el punto de vista fisiologico. Por consiguiente, tambien es objeto de la invencion un compuesto de la formula I, que es seleccionado a partir de uno o varios de los compuestos espedficos de la formula I dados a conocer en este caso, incluyendo los compuestos de los ejemplos indicados a continuacion, y las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista fisiologico, y los solvatos de tal compuesto o de tales 15 sales aceptables desde el punto de vista fisiologico, siendo objeto de la invencion el compuesto de la formula I en cualquiera de sus formas estereoisomeras o como mezcla de formas estereoisomeras en cualquier proporcion, en tanto sean aplicables. Se cita como ejemplo un compuesto de la formula I o un solvato del mismo aceptable desde el punto de vista fisiologico, que es seleccionado a partir de acido {4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6- dimetil-fenoxi}-acetico, 2-{4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propionico, 2-{4-[5--(2- 20 fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-metil-propionico y 3-{4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-

b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2,2-dimetil-propionico.

Otro objeto de la presente invencion son procedimientos para la obtencion de compuestos de la formula I y sus sales y solvatos, segun los cuales son obtenibles los compuestos, y que se presentan a continuacion.

En un procedimiento se hace reaccionar un compuesto de la formula II con un compuesto de la formula III para dar 25 un compuesto de la formula I,

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donde los grupos X, Y, R1, R2 y R3 en los compuestos de las formulas II y III son definidos como en los compuestos de la formula I, y adicionalmente se pueden presentar grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo percursor, que se transforma posteriormente en el grupo definitivo. El grupo L1 en los compuestos de la formula II es 30 un grupo saliente, que se puede substituir en una reaccion de substitucion nucleofila aromatica, en caso dado catalizada, como un atomo de halogeno, a modo de ejemplo fluor, cloro o bromo, o un grupo sulfonico, a modo de ejemplo un grupo de la formula -S(O)2-Alk, siendo Alk un grupo (C1-C4)-alquilo, a modo de ejemplo metilo o etilo.

La reaccion de los compuestos de las formulas II y III es una reaccion de substitucion nucleofila aromatica, en caso dado catalizada, en el atomo de carbono en la posicion 6 del anillo de oxazolo[5,4-b]piridina, es decir, en la 35 agrupacion piridina, y se puede llevar a cabo bajo condiciones standard para tales reacciones, que son convenientemente conocidas por el especialista. La reaccion se puede llevar a cabo tambien en presencia de sistemas catalizadores, por ejemplo tolilsulfinato sodico o sales o complejos de cobre o paladio. En general, la reaccion se lleva a cabo en un disolvente inerte, a modo de ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado, como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un eter, como tetrahidrofurano 40 (THF), dioxano, dibutileter, diisopropileter o 1,2-dimetoxietano (DME), una cetona, como acetona o butan-2-ona, un ester, como acetato de etilo o acetato de butilo, un nitrilo, como acetonitrilo, una amina, como N,N-diimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-pirrolidin-2-ona (NMP), o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 250°C, a modo de ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40°C a aproximadamente 200°C, segun particularidades del caso repectivo. Para el aumento de la reactividad, en 45 general es conveniente anadir una base, a modo de ejemplo una amina terciaria, como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o una base inorganica, como hidruro, hidroxido, carbonato o hidrogenocarbonato metalico alcalinoterreo, como hidruro sodico, hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato ce cesio o hidrogenocarbonato sodico, o un alcoxido o una amida, como

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metoxido sodico, etoxido sodico, metoxido potasico, terc-butoxido potasico, amida sodica o diisopropilamida de litio. Un compuesto de la formula III se puede tratar tambien por separado con una base y transformar en una sal antes de la reaccion con el compuesto de la formula II. Si la reaccion se lleva a cabo en presencia de un sistema catalizador, en este caso se emplean catalizadores que pueden contener un ion metalico o un metal en el grado de oxidacion 0, en este caso se emplean preferentemente metales nobles o sales de metales nobles, entre los cuales son preferentes a su vez paladio y cobre. La catalisis requiere frecuentemente la presencia de determinados ligandos complejantes de metales, que posibilitan por primera vez la formacion de una especie con actividad catalftica o estabilizan la misma. Los complejos metal-ligando se pueden anadir a la reaccion o se forman in situ. A modo de ejemplo, tales sistemas catalizadores pueden contener cobre o sales de cobre (I), especialmente halogenuros de cobre (I) o carboxilatos de cobre (I), en especial yoduro de cobre (I) o tiofenocarboxilato de cobre (I), o tambien complejos de cobre (I) formados previamente, por ejemplo hexafluorfosfato de tetraquis(acetonitril)cobre (I), por separado o en presencia de ligandos, por ejemplo ligandos diamina o 1,10-fenantrolina. Por lo demas, tales sistemas catalizadores pueden estar constituidos o formados, por ejemplo, por complejos de paladio o sales de paladio en presencia de ligandos, por ejemplo por complejos de paladio (0), en especial tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), o acetato de paladio, trifluoracetato de paladio o halogenuros de paladio, en especial cloruro de paladio en presencia de ligandos, en especial ligandos difosfina, como por ejemplo 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo o 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantenos, o complejos formados previamente, como bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0). Por lo demas, tambien se pueden emplear catalizadores sencillos, por ejemplo, la substitucion nucleofila aromatica de halogenuros, en especial cloruros de 2-piridina, se puede catalizar mediante bencenosulfinatos alcalinos o alcalinoterreos substituidos, en especial mediante tolilsulfinato sodico.

Los compuestos de partida de las formulas II y III son obtenibles segun tipos de procedimiento descritos en la literatura, o en ajuste a los mismos, y en muchos casos en el comercio. Los compuestos de la formula II son obtenibles, a modo de ejemplo, mediante reaccion de un derivado de 3-amino-piridina de la formula IV con un derivado de acido carboxflico activado de la formula V para dar un compuesto de la formula VI, ciclizacion del ultimo compuesto bajo formacion del sistema de anillo de oxazolo[5,4-b]piridina para dar un compuesto de la formula VII, e introduccion de la agrupacion R1O-C(O)-X- en el compuesto de la formula VII mediante reaccion con un compuesto de la formula VIII para dar un compuesto de la formula IX, que puede ser ya un compuesto de la formula II en dependencia del significado de R y L1, y en caso dado modificacion del grupo R en el compuesto de la formula IX, bajo obtencion de un compuesto de la formula II.

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Los grupos X, Y y R1 en los compuestos de las formulas II, V, VI, VII, VIII y IX son definidos como en los compuestos de la formula I, y adicionalmente se pueden presentar grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor, que se transforma mas tarde en el grupo definitivo. El grupo Xa en los compuestos de la formula VIII es definido como el grupo X en los compuestos de la formula I, o comprende una parte del grupo X en el compuesto de la formula II deseado, de modo que tras la reaccion de compuestos de las formulas VII y VIII, el grupo Xa y cada parte de los grupos FG1 y FG2 que queda en el compuesto de la formula IX forman conjungamente el grupo X

deseado. A modo de ejemplo en el caso en el que el grupo X representa un grupo alcanodiiloxi, el grupo Xa en el compuesto de la formula VIII puede ser el grupo alcanodiiloxi deseado, y el grupo FG2 puede ser un atomo de hidrogeno unido al atomo de oxfgeno, o el grupo Xa puede ser la parte alcanodiilo, el grupo FG2 es un grupo saliente, y el grupo FG1 en el compuesto de la formula VII es un grupo hidroxi, cuyo atomo de oxfgeno forma entonces el 5 grupo alcanodiiloxi deseado junto con la parte alcanodiilo tras alquilacion del compuesto de la formula VII con el compuesto de la formula VIII.

Los grupos FG1 y FG2 en los compuestos de las formulas V, VI, VII y VIII son grupos funcionales que son apropiados para el tipo de acoplamiento empleado para la formacion del grupo X deseado a partir del grupo Xa y cada parte de los grupos FG1 y Fg2 que queda en el compuesto de la formula IX . A modo de ejemplo, si el grupo Xa se une a 10 traves de una reaccion de substitucion nucleofila al grupo Y o a un atomo del grupo Fg1, como un atomo de oxfgeno en un grupo hidroxi, que representa FG1, como se menciona anteriormente, en el caso de FG2 se puede tratar de un grupo saliente, como un atomo de halogeno, como cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, como metanosulfoniloxi, trifluormetanosulfoniloxi o toluenosulfoniloxi. En general, el grupo FG1 se presenta en el atomo de carbono en el grupo fenileno o grupo heterodclico, que representa Y, que porta el grupo X en los compuestos de las 15 formulas IX, II y I. El grupo FG1 en los compuestos de las formulas V, VI y VII se puede presentar tambien en forma protegida o en forma de un grupo precursor, que se transforma mas tarde en el grupo que reacciona con el compuesto de la formula VIII en el compuesto de la formula VII. A modo de ejemplo un grupo hidroxi, que representa FG1 en el compuesto de la formula VII, se puede presentar en forma protegida en los compuestos de las formulas V y VI, a modo de ejemplo en forma de un grupo hidroxi eterificado, como un bencileter o un alquileter, como un 20 metileter. Tales eteres se pueden disociar segun metodos convenientemente conocidos por el especialista. En la literatura se encuentra una sinopsis de metodos para la eliminacion de grupos protectores, a modo de ejemplo en P. J. Kocienski, Protecting Groups (editorial Thieme, 1994), o T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1999).

El grupo L1 en el compuesto II es definido como se describe anteriormente.

25 El grupo L2 en los compuestos de la formula V es un grupo saliente substituible por via nucleofila, y puede ser en especial un atomo de halogeno, como cloro o bromo, y el compuesto de la formula V, por consiguiente, puede ser un halogenuro de acido carboxflico. L2 puede ser tambien un grupo de la formula FG1-Y-C(O)-O, y el compuesto de la formula V, por lo tanto, puede ser, a modo de ejemplo, un anhndrido de acido carboxflico.

El grupo R' en los compuestos de las formulas IV, VI, VII y IX puede ser un grupo hidroxi o un atomo de halogeno, 30 como cloro o bromo.

Los compuestos que se presentan en la smtesis de compuestos de la formula I, como el compuesto de la formula IV, se pueden presentar tambien en otra forma tautomera, a modo de ejemplo en la forma ceto, si los grupos R' en el compuesto de la formula IV son grupos hidroxi. Los compuestos que se presentan en la smtesis de compuestos de la formula I, incluyendo compuestos de partida, productos intermedios y productos, se pueden emplear, o bien 35 obtener tambien en forma de una sal.

La reaccion de compuestos de las formulas IV y V se puede llevar a cabo bajo condiciones standard para la acilacion de una amina con un derivado de acido carboxflico activado, como un halogenuro o anhndrido de acido. En general, la reaccion se lleva a cabo en un disolvente inerte, a modo de ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado, como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un eter, como THF, 40 dioxano, dibutileter, diisopropileter o DME, una cetona, como acetona o butan-2-ona, un ester, como acetato de etilo o acetato de butilo, o agua, o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente -10°C a aproximadamente 40°C, a modo de ejemplo a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C. En general, la reaccion se lleva a cabo bajo adicion de una base, a modo de ejemplo una amina terciaria, como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o una base inorganica, como un hidroxido, carbonato o 45 hidrogenocarbonato metalico alcalino, como hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico, carbonato potasico o hidrogenocarbonato sodico. La reaccion de los compuestos de las formulas VI y VII se lleva a cabo en general en un disolvente inerte, a modo de ejemplo un alcohol, como metanol, etanol o isopropanol, o un eter, como THF, dioxano o DME, o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C, a modo de ejemplo temperaturas de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C, en presencia de una 50 base, a modo de ejemplo un alcoxido, como metoxido sodico, etoxido sodico, metoxido potasico o terc-butoxido potasico.

Si el grupo R' en el compuesto de la formula VI representa hidroxi, la ciclizacion del compuesto de la formula IV para dar el compuesto de la formula VII se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de un agente de halogenacion, como un halogenuro de fosforo, como pentacloruro de fosforo u oxicloruro de fosforo, o una mezcla 55 de los mismos, en un disolvente inerte, a modo de ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado, como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, a temperaturas de aproximadamente 20°C a

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aproximadamente 100°C, a modo de ejemplo a temperaturas de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C. Si el grupo R' en el compuesto de la formula VI representa halogeno, como cloro, la ciclizacion del compuesto de la formula VI para dar el compuesto de la formula VII se puede llevar a cabo por via termica, a modo de ejemplo mediante calentamiento del compuesto de la formula VI en un disolvente inerte, como un hidrocarburo o hidrocarburo clorado, a modo de ejemplo tolueno, xileno o clorobenceno, o una amida, a modo de ejemplo DMF, DMA o NMP, o un nitrilo, a modo de ejemplo acetonitrilo, a temperaturas de aproximadamente 100°C a aproximadamente 200°C, a modo de ejemplo a temperaturas de aproximadamente 120°C a aproximadamente 180°C, en caso dado bajo presion, y en caso dado en presencia de una base, como una amina terciaria, a modo de ejemplo trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o de una base inorganica, a modo de ejemplo un hidroxido, carbonato o hidrogenocarbonato metalico alcalino, como hidroxido sodico, hidroxido potasico o carbonato sodico, carbonato potasico o hidrogenocarbonato sodico. La ciclizacion termica se puede llevar a cabo convenientemente en un reactor de microondas. Esta ciclizacion se puede llevar a cabo tambien en presencia de catalizadores. Si la reaccion se lleva a cabo en presencia de un sistrema catalizador, en este caso se emplean catalizadores que pueden contener un ion metalico o un metal en el grado de oxidacion 0, en este caso se emplean preferentemente metales nobles o sales de metales nobles, entre los cuales son preferentes a su vez paladio y cobre. La catalisis requiere frecuentemente la presencia de determinados ligandos complejantes de metales, que posibilitan por primera vez o estabilizan la formacion de una especie con actividad catalftica. Los complejos metal- ligando se pueden anadir a la reaccion o formar in situ. A modo de ejemplo, tales sistemas catalizadores pueden contener cobre o sales de cobre (I), especialmente halogenuros de cobre (I) o carboxilatos de cobre (I), en especial yoduro de cobre (I) o tiofenocarboxilato de cobre (I), o tambien complejos de cobre (I) formados previamente, por ejemplo hexafluorfosfato de tetraquis(acetonitril)cobre (I), por separado o en presencia de ligandos, por ejemplo ligandos diamina o 1,10-fenantrolina. Por lo demas, tales sistemas catalizadores pueden estar constituidos o formados, por ejemplo, por complejos de paladio o sales de paladio en presencia de ligandos, por ejemplo por complejos de paladio (0), en especial tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), o acetato de paladio, trifluoracetato de paladio o halogenuros de paladio, en especial cloruro de paladio en presencia de ligandos, en especial ligandos difosfina, como por ejemplo 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo o 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantenos, o complejos formados previamente, como bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0). Por lo demas, tambien se pueden emplear catalizadores sencillos, por ejemplo, la substitucion nucleofila aromatica de halogenuros, en especial cloruros de 2-piridina, se puede catalizar mediante bencenosulfinatos alcalinos o alcalinoterreos substituidos, en especial mediante tolilsulfinato sodico.

El acoplamiento de compuestos de la formula VIII con compuestos de la formula VII se puede llevar a cabo mediante reacciones de diversos tipos, como se indica anteriormente, a modo de ejemplo a traves de una reaccion de alquilacion. El grupo Y, a modo de ejemplo si porta un grupo hidroxi que representa FG1, se puede alquilar bajo empleo de un compuesto de la formula VIII, en el que FG2 representa un grupo saliente apropiado para reacciones de substitucion nucleofilas, como un atomo de halogeno, como cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, como metanosulfoniloxi o toluenosulfoniloxi. La reaccion de substitucion nucleofila en el atomo de carbono del compuesto de la formula VIII, que porta el grupo FG2, se puede llevar a cabo bajo condiciones standard para tales reacciones, que son convenientemente conocidas por el especialista. En general, segun particularidades del caso respectivo, la reaccion se lleva a cabo en un disolvente inerte, a modo de ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado, como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un eter, como THF, dioxano, dibutileter, diisopropileter o DME, un alcohol, como metanol, etanol o isopropanol, una cetona, como acetona o butan-2-ona, un ester, como acetato de etilo o acetato de butilo, un nitrilo, como acetonitrilo, una amida, como N,N- dimetilformamida o N-metilpirrolidin-2-ona, o una mezcla de disolventes a temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C, a modo de ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C. Para el aumento de la nucleofilia del compuesto de la formula XIII y/o para el enlace de un acido, que se libera en la reaccion, en general es conveniente anadir una base, a modo de ejemplo una amina terciaria, como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o una base inorganica, como hidruro, hidroxido, carbonato o hidrogenocarbonato metalico alcalino, como hidruro sodico, hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio o hidrogenocarbonato sodico, o un alcoxido o una amida, como metoxido sodico, etoxido sodico, metoxido potasico terc-butoxido potasico, amida sodica o diisopropilamida de litio. Un compuesto de la formula VII, donde FG1 representa hidroxi, se puede tratar por separado con una base y transformar en una sal antes de la reaccion con el compuesto de la formula VIII. Un compuesto de la formula VII, donde FG1 representa hidroxi, se puede transformar en un compuesto de la formula IX no solo mediante reaccion con un compuesto de la formula VIII, donde FG2 representa un grupo saliente como se ha indicado, sino tambien mediante reaccion con el correspondiente alcohol, es decir, con un compuesto de la formula VIII, donde FG2 representa hidroxi, bajo las condiciones de reaccion de Mitsunobu, en presencia de un azodicarboxilato, como dietilazodicarboxilato o diisopropilazodicarboxilato, y una fosfina, como trifenilfosfina o tributilfosfina en un disolvente inerte aprotico, a modo de ejemplo un eter, como THF o dioxano (s. O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28). El acoplamiento de compuestos de la formula VIII con compuestos de la formula VII a traves de una reaccion catalizada con metales de transicion se puede llevar a cabo tambien bajo las condiciones de reacciones de acoplamiento cruzadas catalizadas con paladio, como la reaccion de acoplamiento de Heck, Stille o Suzuki (vease A. de Meijere y F. Diederich (ed.), Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Wiley-VCH, 2004)).

El compuesto de la formula IX puede ser ya un compuesto de la formula II y emplearse en la reaccion con el

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compuesto de la formula III, si se ha obtenido a partir de un compuesto de la formula VI, donde R' representa halogeno, como cloro, y el atomo de halogeno en el producto de ciclizacion no se ha substituido en el transcurso de la smtesis, a modo de ejemplo por un grupo hidroxi durante la elaboracion, o si se ha obtenido a partir de un compuesto de la formula Vi, donde R' representa hidroxi, y simultaneamente a la ciclizacion el segundo se halogena 5 el segundo grupo hidroxi en el compuesto de la formula VI, o bien VII, es decir, a modo de ejemplo se substituye por un atomo de cloro, como se puede presentar en la ciclizacion con ayuda de un halogenuro de fosforo u oxihalogenuro de fosforo. Si en el compuesto de la formula IX R' representa un grupo hidroxi, un compuesto de la formula IX, bajo condiciones standard, se puede transformar en un compuesto de la formula II, en la que L1 representa un atomo de halogeno, como por ejemplo cloro, a modo de ejemplo mediante tratamiento con un agente 10 de halogenacion, como un halogenuro de fosforo o un oxihalogenuro de fosforo. Segun las particularidades del caso especial, como la reactividad del compuesto espedfico de la formula III, que se tiene que hacer reaccionar con el compuesto de la formula II, puede ser ventajoso modificar el grupo R' en un compuesto de la formula IX, incluso si en este caso se trata ya de un grupo saliente. A modo de ejemplo, un compuesto de la formula IX, donde R' representa halogeno, como por ejemplo cloro, se puede transformar en un compuesto de la formula II, donde L1 15 representa el grupo -S(O)2-Alk, mediante tratamiento con un acido alcanosulfmico de la formula Alk-S(O)-OH, donde

Alk representa (C1-C4)-alquilo. Tal transformacion se lleva a cabo en general en presencia de una base, como un hidruro, hidroxido, carbonato o hidrogenocarbonato metalico alcalino, como hidruro sodico, hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio o hidrogenocarbonato sodico, en un disolvente inerte, como un hidrocarburo, como benceno, tolueno, xileno o clorobenceno, un eter, como THF, 20 dioxano, dibutileter, diisopropileter o DME, una amida, como DMF o NMP, o una mezcla de disolventes a temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 250°C, a modo de ejemplo a temperaturas de aproximadamente 80°C a aproximadamente 200°C. Un acido alcanosulfmico se puede tratar tambien con una base por separado y transformar en una sal antes de la reaccion con el compuesto de la formula IX.

Tambien se puede modificar el orden de pasos en la obtencion de compuestos de la formula I, y hacer reaccionar, a 25 modo de ejemplo, un compuesto de la formula Vila con un compuesto de la formula III para dar un compuesto de la formula X, y hacer reaccionar el producto X obtenido con un compuesto de la formula VIII para dar un compuesto de la formula I,

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30 compuestos de la formula I, y adicionalmente se pueden presentar grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor, que se transforma mas tarde en el grupo definitivo, donde el grupo R' representa un halogeno, como por ejemplo cloro o bromo, y donde los grupos Xa, FG1 y FG2 en los compuestos de las formulas VIIa, VIII y X son definidos como anteriormente.

Las anteriores explicaciones sobre la reaccion del compuesto de las formulas II y III y la reaccion de los compuestos 35 de las formulas VII y VIII son validas correspondientemente para pasos de reaccion correspondientes en tal smtesis de compuestos de la formula I.

Otros compuestos de la formula I son obtenibles a partir de compuestos apropiados, obtenidos segun los procedimientos descritos anteriormente, mediante funcionalizacion o modificacion de grupos funcionales contenidos segun procedimientos standard, a modo de ejemplo mediante esterificacion, amidacion, hidrolisis, eterificacion,

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alquilacion, acilacion, sulfonilacion, reduccion, oxidacion, transformacion en sales, entre otros. A modo de ejemplo un grupo hidroxi, que se puede liberar a partir de un grupo eter mediante disociacion de eter, a modo de ejemplo con tribromuro de boro, o mediante desproteccion a partir de un grupo hidroxi protegido, se puede esterificar o eterificar para dar un carboxilato o un sulfonato. Las eterificaciones de grupos hidroxi se pueden llevar a cabo convenientemente mediante alquilacion con el respectivo compuesto halogenado, a modo de ejemplo un bromuro o yoduro, en presencia de una base, a modo de ejemplo un carbonato metalico alcalino, como carbonato potasico o carbonato de cesio, en un disolvente inerte, a modo de ejemplo una amida, como DMF o NMP, o una cetona, como acetona o butan-2-ona, o con el respectivo alcohol balo las condiciones de reaccion de Mitsunobu indicadas anteriormente. Un grupo hidroxi se puede transformar en un halogenuro mediante tratamiento con un agente de halogenacion. Un atomo de halogeno se puede substituir por diversos grupos en una reaccion de substitucion, en cuyo caso se puede tratar tambien de una reaccion catalizada por metales de transicion, Un grupo nitro se puede reducir para dar un grupo amino, a modo de ejemplo mediante hidrogenacion catalftica. Un grupo amino se puede modificar bajo condiciones standard para la alquilacion, a modo de ejemplo mediante reaccion con un compuesto halogenado, o mediante aminacion reductora de un compuesto carbomlico, o para la acilacion o sulfonilacion, a modo de ejemplo mediante reaccion con un derivado de acido carboxflico reactivo, como un cloruro de acido o anhudrido, o un cloruro de acido sulfonico, o con un acido carboxflico activado, que es obtenible a partir del acido carboxflico, a modo de ejemplo mediante tratamiento con un agente de acoplamiento, como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), una carbodiimida, como 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDC), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), tetrafluorborato de O-(ciano(etoxicarbonil)metilenamino)-N,N,N'.N'-tetrametiluronio (TOTU) o tetrafluorborato de [(benzotriazol-1-il-oxi)dimetilaminometilen]dimetilamonio (TBTU). Un grupo carboxilato se puede hidrolizar bajo condiciones acidas o basicas para dar un acido carboxflico. Un grupo acido carboxflico se puede activar como se ha mencionado anteriormente, o transformar en un derivado reactivo, y hacer reaccionar con un alcohol o una amina o amoniaco para dar un ester o amida. Una amida primaria se puede deshidratar para dar un nitrilo. Un atomo de azufre, a modo de ejemplo en un grupo alquilo-S o en un anillo heterodclico, se puede oxidar con un peroxido, como peroxido de hidrogeno o un peracido, para dar una agrupacion sulfoxido S(O) o una agrupacion sulfona S(O)2. Un grupo acido carboxflico, un grupo carboxilato y un grupo cetona se pueden reducir para dar un alcohol, a modo de ejemplo con ayuda de un hidruro complejo, como hidruro de litio y aluminio, borhidruro de litio o borhidruro sodico. Un compuesto de la formula I o un producto intermedio, como un compuesto de la formula II o IX, que contiene un doble enlace o un triple enlace en el grupo X, que es facilmente obtenible a traves de una reaccion de acoplamiento catalizada con metales de transicion a partir de un compuesto de la formula VIII con un doble o triple enlace en el grupo Xa, y un compuesto de la formula VII como se describe anteriormente, se puede transformar mediante hidrogenacion en presencia de catalizadores de hidrogenado, como un catalizador de paladio, en un compuesto en el que X representa un grupo saturado.

Todas las reacciones empleadas en las smtesis de compuestos de la formula I descritas anteriormente son convenientemente conocidas por el especialista, y se pueden llevar a cabo bajo condiciones standard segun, o en analogfa a los procedimientos descritos en la literatura, a modo de ejemplo en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), editorial Thieme, Stuttgart, o Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. En caso deseado, los compuestos de la formula I obtenidos, asf como eventuales compuestos intermedios, se pueden purificar segun procedimientos de purificacion convencionales, a modo de ejemplo mediante recristalizacion o cromatograffa. Como ya se ha mencionado, todos los compuestos de partida y productos intermedios empleados en las smtesis descritas anteriormente, que contienen un grupo acido o basico, se pueden emplear tambien en forma de sales, y todos los productos intermedios y compuestos objetivo definitivos se pueden obtener tambien en forma de sales. Como se ha mencionado anteriormente del mismo modo, segun las circunstancias del respectivo caso, para evitar un desarrollo no deseado de una reaccion o de reacciones secundarias en el transcurso de la smtesis de un compuesto, en general puede ser necesario o ventajoso bloquear provisionalmente grupos funcionales mediante la introduccion de grupos protectores, desproteger de nuevo los mismos en una etapa posterior de la smtesis, o introducir grupos funcionales en forma de grupos precursores, que se transforman mas tarde en los grupos funcionales deseados. Como ejemplos de grupos protectores cftense grupos protectores de amino, en cuyo caso se trata de grupos acilo o grupos aciloxicarbonilo, a modo de ejemplo un grupo terc-butiloxicarbonilo (=Boc), que se puede eliminar mediante tratamiento con acido trifluoracetico (=TFA), un grupo benciloxicarbonilo, que se puede eliminar mediante hidrogenacion catalftica, o un grupo fluoren-9- ilmetoxicarbomlico, que se puede eliminar mediante tratamiento con piperidina, y grupos protectores de grupos acido carboxflico, que se pueden proteger como grupos ester, como terc-butilester, que se pueden desproteger mediante tratamiento con acido trifluoracetico, o bencilesteres, que se pueden desproteger mediante hidrogenacion catalftica. Como ejemplo de un grupo precursor cftese el grupo nitro, que se puede transformar en un grupo amino mediante reduccion, a modo de ejemplo mediante hidrogenacion catalftica. Tales estrategias de smtesis y grupos protectores y grupos precursores, que son apropiados en un caso determinado, son conocidos por el especialista.

Otro objeto de la presente invencion son los nuevos compuestos de partida y productos intermedios, que se presentan en la smtesis de compuestos de la formula I, incluyendo los compuestos de las formulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX y X, donde X, Xa, Y, R1, R2, R3, R', FG1, FG2, L1 y L2 son definidos como anteriormente, en cualquiera de sus formas estereoisomeras, o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier proporcion, y sus sales y solvatos de tales compuestos o tales sales, y su empleo como productos intermedios. La invencion incluye tambien

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todas las formas tautomeras de productos intermedios y compuestos de partida. Todas explicaciones y formas de ejecucion indicadas respecto a los compuestos de la formula I son correspondientemente validas tambien para los productos intermedios y productos de partida. En especial son objeto de la invencion los nuevos compuestos de partida y productos intermedios espedficos dados a conocer en este caso. Independientemente de que se den a conocer como compuesto libre y/o como sal espedfica, son objeto de la invencion tanto en forma de compuestos libres, como tambien en forma de sus sales, y en el caso de presentacion de una sal espedfica adicionalmente en forma de esta sal espedfica, y en forma de solvatos de tales compuestos o de tales sales.

Los compuestos de la formula I, en caso dado en combinacion con otros compuestos eficaces desde el punto de vista farmacologico, se pueden administrar a animales, preferentemente mairnferos, incluyendo hombres, como productos farmaceuticos por sf mismos, en mezclas entre sf, o en forma de composiciones farmaceuticas. La administracion se puede llevar a cabo por via oral, a modo de ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos peliculados, grageas, granulados, capsulas de gelatina duras y blandas, disoluciones, incluyendo disoluciones alcoholicas u oleaginosas, zumos, gotas, siropes, emulsiones o suspensiones, por via rectal, a modo de ejemplo en forma de supositorios, o por via parenteral, a modo de ejemplo en forma de disoluciones para la inyeccion subcutanea, intramuscular o intravenosa, o infusion, en especial disoluciones acuosas. Por lo demas, los compuestos de la formula I se pueden emplear en modos de alimentacion farmacologica local, a modo de ejemplo en stents revestidos para la inhibicion o reduccion de restenosis en stent, o mediante aplicacion local con ayuda de un cateter. La forma de administracion apropiada depende, entre otras cosas, de la enfermedad a tratar y su gravedad.

La administracion de los compuestos de la formula I se puede efectuar tambien por via topica.

Composiciones farmaceuticas apropiadas para la aplicacion topica sobre la piel se presentan como pomada, crema, locion, pasta, gel, hidrogel, spray, aerosol o aceite. Como soporte se pueden emplear vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, y combinaciones de dos o mas de estas substancias. El producto activo esta presente en general en una concentracion de un 0,0001 a un 15 % en peso de la composicion, a modo de ejemplo de un 0,0005 a un 2 %.

En una forma de ejecucion, el preparado topico se presenta como gel.

En otra forma de ejecucion, la formulacion topica se presenta como hidrogel.

Se entiende por un hidrogel un polfmero que contiene agua, pero insoluble en agua, cuyas moleculas estan enlazadas qmmicamente, por ejemplo mediante enlaces covalentes o ionicos, o ffsicamente, por ejemplo mediante engarce de las cadenas de polfmero, para dar un retfculo tridimensional. Mediante componentes polfmeros hidrofilos incorporados, estas se hinchan en agua bajo aumento de volumen considerable, pero sin perder su cohesion material. Un hidrogel esta constituido, a modo de ejemplo, por un disolvente hidrofilo (por ejemplo agua), un agente humectante (por ejemplo glicerol), y un gelificante (por ejemplo croscarmelosa sodica).

Los siguientes ejemplos muestran preparados de gel apropiados.

Ejemplo de preparado 1

Compuesto del ejemplo 1 0.0004%

Glicerol 85% 10%

Metilparabeno 0.2%

Propilparabeno 0.03%

Croscarmelosa sodica 4%

HCl / NaOH

qs (para ajuste a pH 7.5)

Agua

ad 100%

Ejemplo de preparado 2

Compuesto del ejemplo 1

0.04%

Glicerol 85 %

10%

Metilparabeno

0.2%

Propilparabeno

0.03%

Croscarmelosa sodica

4%

HCl / NaOH

qs (para ajuste a pH 7.5)

Agua

ad 100%

Ejemplo de preparado 3 Compuesto del ejemplo 1

0.0004%

PEG400

10%

Metilparabeno

0.2%

Propilparabeno

0.03%

Croscarmelosa sodica

4%

HCl / NaOH

qs (para ajuste a pH 7.5)

Agua 5 Ejemplo de preparado 4

ad 100%

Compuesto del ejemplo 1

0.04%

PEG400

10%

Metilparabeno

0.2%

Propilparabeno

0.03%

Croscarmelosa sodica

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HCl / NaOH

qs (para ajuste a pH 7.5)

Agua

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Los hidrogeles son preparados para la aplicacion dermica. Los hidrogeles se pueden aplicar sobre areas heridas abiertas. Los hidrogeles contienen el medicamento en forma disuelta, mediante lo cual se garantiza una penetracion en piel y tejidos rapida. Mediante un proceso de obtencion aseptico se garantiza que no lleguen a la herida impurezas microbiologicas adicionales mediante la aplicacion del medicamento. En una forma de ejecucion se incorporan adicionalmente al hidrogel agentes conservantes (metil- y propilparabenos), para mantener reducida la carga por germenes.

En una forma de ejecucion, el hidrogel contiene los compuestos de la formula I en concentraciones de un 0,040,0004 % (m/m).

El hidrogel aseptico se almacena en recipientes esteriles apropiados. En una forma de ejecucion, el hidrogel se almacena en recipientes esteriles de polipropileno.

La cantidad de un compuesto de la formula I y/o sus sales y/o solvatos aceptables desde el punto de vista fisiologico en las composiciones farmaceuticas se situa normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 800 mg, a modo de ejemplo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500 mg, a modo de ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg, por dosis unitaria, pero tambien puede ser mas elevada segun la composicion farmaceutica. Las composiciones farmaceuticas contienen por regla general aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 90 % en peso de compuesto de la formula I y/o sus sales y/o solvatos aceptables desde el punto de vista fisiologico. Las composiciones farmaceuticas se pueden obtener de modo conocido en sf. A tal efecto se reune uno o varios compuestos de la formula I y/o sus sales y/o solvatos aceptables desde el punto de vista fisiologico, con una o varias substancias soporte farmaceuticas solidas o lfquidas, o vehuculos y/o aditivos o substancias auxiliares, y si se desea un medicamento combinado, otros compuestos eficaces desde el punto de vista farmacologico con accion terapeutica o profilactica en una forma apropiada para la administracion y dosificacion, que se puede emplear entonces en la medicina humana o veterinaria. Como substancias soporte y aditivos se pueden emplear substancias organicas e inorganicas apropiadas, que no reaccionan de modo no deseado con los compuestos de la formula I o sus sales o solvatos aceptables desde el punto de vista fisiologico. Como ejemplos de tipos de aditivos que pueden estar contenidos en las composiciones farmaceuticas y en los medicamentos cftense agentes deslizantes, substancias conservantes, espesantes, estabilizadores, agentes explosivos, agentes humectantes, agentes para la consecucion de un efecto de deposito, emulsionantes, sales, a modo de ejemplo para la influencia de la presion osmotica, substancias tampon, colorantes, saborizantes y substancias aromaticas. Son ejemplos de substancias soporte y aditivos agua, disolucion fisiologica de cloruro sodico, aceites vegetales, ceras, alcoholes, como etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, alcoholes bendlicos o glicerina, polioles, manita, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, triacetato de glicerina, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa, hidratos de carbono, como lactosa, glucosa, sacarosa, o almidon, como almidon de mafz, acido estearico o sales de acido estearico, como estearato de mamgnesio, talco, lanolina, vaselina, o mezclas de los mismos, a modo de ejemplo mezclas de agua con uno o varios disolventes organicos, como mezclas de agua con alcoholes. Tambien se puede liofilizar los compuestos de la formula I y sus sales y solvatos aceptables desde el punto de vista fisiologico, y emplear los liofilizados obtenidos, a modo de ejemplo, para la obtencion de composiciones de inyeccion.

La dosificacion de un compuesto de la formula I a administrar y/o de una sal y/o un solvato aceptable desde el punto de vista fisiologico depende del caso particular, y se debe adaptar por el medico segun las reglas y los procedimientos habituales, como es habitual, para la consecucion de una accion optima. A modo de ejemplo, depende del tipo y gravedad de trastorno a tratar, del sexo, edad, peso y capacidad de respuesta de la persona o el animal a tratar, de la eficiencia y penodo de accion del compuesto empleado, de si el tratamiento es para la terapia de una afeccion aguda o cronica, o es profilactico, y si ademas de un compuesto de la formula I se administran otros productos activos. En general es apropiada una dosis diaria, a modo de ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o de aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg (respectivamente mg por kg de peso corporal) para la administracion en un adulto de 75 kg de peso para la consecucion de los resultados deseados. En este caso, la dosis diaria se puede administrar como dosis aislada o, en especial en el caso de administracion de mayores cantidades, en varias, a modo de ejemplo dos, tres o cuatro dosis aisladas. La adminijstracion se puede llevar a cabo tambien continuamente, a modo de ejemplo mediante infusion o inyeccion continua. En el caso particular, segun comportamiento individual puede ser necesario desviarse superior o inferiormente de las dosificaciones indicadas.

Los siguientes ejemplos explican la invencion.

Si los compuestos de los ejemplos se purificaron un un grupo basico mediante cromatograffa lfquida de alta presion (HPLC) en material de columna de fase inversa (material de columna RP), y en el caso del agente eluyente, como es habitual, se trata de una mezcla de gradiente de agua y acetonitrilo con acido trifluoracetico (TFA), estos se obtienen parcialmente en forma de su sal de adicion de acido con acido trifluoracetico segun las particularidades de elaboracion, como condiciones de evaporacion o liofilizacion. En los nombres de los compuestos de los ejemplos y sus formulas estructurales no se indica ningun acido trifluoracetico contenido de tal naturaleza.

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Los compuestos obtenidos se caracterizaron en general mediante datos espectroscopicos y datos cromatograficos, en especial espectro de masas (MS) y tiempos de retencion de HPLC (Rt; en min), que se obtuvieron mediante caracterizacion analttica por HPLC/MS combinada (LC/MS), y/o espectros de NMR (nMr = resonancia magnetica nuclear). En la caracterizacion por NMR se indican el desplazamiento qmmico 8 (en ppm), el numero de atomos de carbono y la multiplicidad (s = singlete, d = doblete, dd = doblete doble, t = triplete, dt = triplete doble, q = cuadruplete, m = multiplete; br = ancho) de las senales. En la caracterizacion por MS se indica el general el mdice de masa (m/z) del pico del ion molecular M, por ejemplo M+, o de un ion analogo, como del ion M+1, por ejemplo [M+1]+, del ion molecular protonado [M+H]+, que se formo segun el metodo de ionizacion empleado. En el caso del metodo de ionizacion se trataba en general de ionizacion por electrospray (ESI). Se emplearon las siguientes condiciones de LC/MS.

Metodo LC1

Columna: Phenomenex, 4 pM, 10 x 2 mm, 1,7 pm; flujo: 1,1 ml/mmin; agente eluyente A: agua + 0,05 % de acido trifluoracetico; agente eluyente B: acetonitrilo; gradiente: de un 93 % de A + un 7 % de B a un 5 % de A + un 95 % de B en 1,2 min, despues un 5 % de A + 95 % de B durante 0,2 min; metodo de ionizacion MS: ESI+.

Metodo LC2

Columna: UPLC BEH C18, formico; agente eluyente B: un 5 % de A + un 95 % de MS: ESI+.

Metodo LC3

Columna: UPLC BEH C18, formico; agente eluyente B: un 5 % de A + un 95 % de MS: ESI+.

Ejemplo 1

Acido {4-[5-(2-fluor-fenoxi)oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}acetico

50 x 2,1 mm, 1,7 pm; flujo: 0,9 ml/mmin; agente eluyente A: agua + 0,1 % de acido acetonitrilo + un 0,08 % de acido formico; gradiente: de un 95 % de A + un 5 % de B a B en 1,1 min, despes un 5 % de A + 95 % de B durante 0,6 min; metodo de ionizacion

50 x 2,1 mm, 1,7 pm; flujo: 0,9 ml/mmin; agente eluyente A: agua + 0,05 % de acido acetonitrilo + un 0,035 % de acido formico; gradiente: de un 95 % de A + un 5 % de B a B en 1,1 min, despes un 5 % de A + 95 % de B durante 0,6 min; metodo de ionizacion

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(a) N-(2,6-dicloro-piridin-3-il)-4-metoxi-3,5-dimetil-benzamida

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A una disolucion de 5,00 g de 2,6-dicloro-piridin-3-il-amina en 50 ml de diclorometano anhidro se anadio gota a gota en primer lugar una disolucion de 2,7 ml de piridina absoluta en 5 ml de diclorometano anhidro. A continuacion se anadieron 6,70 g de cloruro de 4-metoxi-3,5-dimetil-benzoilo, disueltos en 15 ml de diclorometano anhidro, y se agito la reaccion durante 1 h a 0°C y despues durante 16 h a temperatura ambiente. A esta mezcla se anadio entonces disolucion acuosa de hidrogenosulfato sodico al 10 %, y se agito durante 15 minutos. A continuacion se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano. Las fases organicas reunidas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron por evaporacion en vacfo. Se obtuvo 10,00 g (100 %) de producto, que se empleo sin purificacion adicional en el siguiente paso.

LC/MS (metodo LC1): Rt = 0,99 min; m/z = 325,00 [M+H]+.

(b) 5-cloro-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo[5,4-b]

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En un recipiente para microondas se disolvieron 1,03 g de N-(2,6-dicloro-piridin-3-il)-4-metoxi-3,5-dimetil-benzamida 5 en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro, y se mezclo con 30 mg de yoduro de cobre (I), 57 mg de 1,10-fenantrolina y 1,54 g de carbonato de cesio. La mezcla de reaccion se calento entonces en un sintetizador de microondas durante 2 h a 140°C. Para la elaboracion se anadio la mezcla a 10 ml de una disolucion acuosa de acido clorhndrico 0,5 M. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se reunieron y se elimino el disolvente en vado. Se obtuvo 0,88 g (98 %) de producto, que se hizo reaccionar sin purificacion adicional.

10 LC/MS (metodo LC2): Rt = 1,41 min; m/z = 289,07 [M+H]+.

(c) 5-(2-fluor-fenoxi)-2-(4-metoxi-3,5-diimetil-fenil)-oxazolo[5,4-b]piridina

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En un recipiente para microondas se disolvieron 0,75 g de 5-cloro-2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-oxazolo[5,4-b]piridina en 12 ml de N,N-dimetilformamida absolutizada, y se mezclo con 0,30 g de 2-fluorfenol y 1,02 g de carbonato de 15 cesio. La reaccion se calento en un reactor de microondas durante 45 min a 180°C. Para la elaboracion se anadio la mezcla a disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se lavaron con disolucion acuosa saturada de hidrogenosulfato sodico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron por evaporacion. El producto crudo se purifico mediante reprecipitacion de acetonitrilo, y se obtuvo a partir de producto solido y aguas madre un total de 0,52 g (55 %) de 20 producto.

LC/MS (metodo LC3): Rt = 1,23 min; m/z = 365,16 [M+H]+.

(d) 4-[5-2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetilfenol

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Se enfrio una disolucion de 1,60 g de 5-(2-fluor-fenoxi)-2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-oxazolo[5,4-b]piridina en 50 ml 25 de diclorometano se enfrio a 0°C y se mezclo durante un intervalo de tiempo de 30 minutos con 10,5 ml de una disolucion 1M de tribromuro de boro en diclormetano. La mezcla se agito 1 h a 0°C y despues 3 h mas a temperatura ambiente. Para la elaboracion se mezclo la mezcla de reaccion lentamente con disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. El precipitado se filtro, se lavo con agua, y se seco en vado. Las aguas madre se extrajeron dos veces con diclorometano. Las fases organicas se reunieron, se secaron sobre sulfato sodico y se 30 concentraron por evaporacion. Tras reunion de producto solido y aguas madres concentradas por evaporacion se obtuvo 1,54 g (100 %) de compuesto del tftulo.

LC/MS (metodo LC2): Rt = 1,37 min; m/z = 351,10 [M+H]+.

(e) {4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acetato de terc-butilo

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Se mezclo una disolucion de 250 mg de 4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetilfenol en 3,5 ml de dimetilformamida con 395 mg de carbonato potasico, y despues se anadieron 181 mg de bromoacetato de terc- butilo. La mezcla se agito 16 h a temperatura ambiente. Despues se mezclo la carga de reaccion con agua y se 5 extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se secaron y se concentraron por evaporacion. Se obtuvo 173 mg (52 %) de compuesto del tftulo, que se hizo reaccionar adicionalmente sin purificacion subsiguiente.

LC/MS (metodo LC2): Rt = 1,34 min; m/z = 465,20 [M+H]+.

(f) Acido {4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acetico

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Se mezclo una disolucion de 170 mg de {4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acetato de terc-butilo en 3 ml de diclorometano con 1 ml de acido trifluoracetico y se agito 16 ha temperatura ambiente. Despues se concentro la carga por evaporacion en vado, se purifico a traves de HPLC preparativa, y se liofilizo. Se obtuvo 85 mg (57 %) de compuesto del tftulo.

15 LC/MS (metodo LC2): Rt = 1,32 min; m/z = 409,14 [M+H]+.

Ejemplo 2

Acido 2-{4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propionico

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Se obtuvo acido 2-{4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propionico en analogfa al 20 ejemplo 1 (etapas (e) y (f) mediante reaccion de 4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetilfenol con acido 2-bromopropionato de terc-butilo, y subsiguiente disociacion de ester.

LC/MS (metodo LC2): Rt = 1,35 min; m/z = 423,19 [M+H]+.

Ejemplo 3

Acido 2-{4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-metilpropionico

imagen14

(a) 2-{4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-metil-propionato de terc-butilo

imagen15

Bajo refrigeracion de hielo se disolvieron 72 mg de trifenilfosfina en 1 ml de tetrahidrofurano anhidro, y se anadieron 5 47 mg de azodicarboxilato de dietilo. Despues de 15 min se anadieron 80 mg de 4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-

b]piridin-2-il]-2,6-dimetilfenol, seguidos de 32 jl de trietilamina y 44 mg de acido alfa-hidroxiisobutirato de terc-butilo. Despues se agito la carga de reaccion a temperatura ambiente durante 16 horas, y se anadieron, de nuevo bajo refrigeracion de hielo, 72 mg de trifenilfosfina y 47 mg de azodicarboxilato de dietilo. Tras otras 4 h a temperatura ambiente se concentro la carga por evaporacion y se purifico por medio de HPLC preparativa. Se obtuvo 60 mg (53 10 %) de compuesto del tttulo.

LC/MS (metodo LC2): Rt = 1,52 min; m/z = 493,27 [M+H]+.

(b) Acido 2-{4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-metil-propi6nico

imagen16

Se obtuvo acido 2-{4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-metil-propi6nico en analogfa al 15 ejemplo 1 (etapa (f)) mediante disociacion de ester de 2-{4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil- fenoxi}-2-metil-propionato de terc-butilo.

LC/MS (metodo LC2): Rt = 1,36 min; m/z = 437,19 [M+H]+.

Ejemplo 4

Acido 3-{4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2,2-dimetil-propionico

imagen17

(a) 3-{4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2,2-dimetil-propionato de bencilo

imagen18

En analog^a al ejemplo 3 (etapa (a)), mediante reaccion de 250 mg de 4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]- 2,6-dimetilfenol con 178 mg de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropionato de bencilo, se obtuvo 160 mg (41 %) de 3-{4-[5-(2- fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2,2-dimetil-propionato de bencilo.

5 LC/MS (metodo LC2): Rt = 1,53 min; m/z = 514,37 [M+H]+.

(b) Acido 3-{4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2,2-dimetil-propionico

imagen19

Se mezclo una disolucion de 150 mg (41 %) de 3-{4-[5-(2-fluor-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}- 2,2-dimetil-propionato de bencilo en 7,5 ml de acetato de etilo con 50 mg de paladio sobre carbon (5 %) y se 10 hidrogeno a 5 bar durante 16 h. El catalizador se separo por filtracion y el filtrado se concentro por evaporacion. Se obtuvo 100 mg (80 %) de compuesto del tttulo.

LC/MS (metodo LC2): Rt = 1,40 min; m/z = 451,21 [M+H]+.

Determinacion de la accion farmacologica

A) Ensayo GTP-y-S con receptores de Edg-1 humanos

15 Para la determinacion de la activacion del receptor de Edg-1 mediante los compuestos segun la invencion se empleo un ensayo GTP-y-S (GTP-y-S = guanosin-5'-[tio]trifosfato) sobre el enlace en receptor acoplado a protema G, a base del principio de ensayo de proximidad de escintilacion, aplicandose un preparado de membrana celular de una lmea celular CHO-Flp-In, que sobreexprime constitutivamente el receptor de Edg-1 humano.

(a) Generacion de la lmea celular

20 El sistema de expresion Flp-InTM (Invitrogen, n° cat. K6010-01) permite la generacion de lmeas celulares de mairnferos estables, en las que el gen interesante se ha integrado mediante recombinacion homologa en un punto genomico espedfico, que se denomina punto FRT (FRT = Flp Recombination Target), con ayuda de una recombinasa Flp codificada a traves del plasmido de expresion pOG44. La integracion del segmento de expresion pcDNA5/FRT en el genoma de lmea celular huesped Flp-In conduce a la transcripcion del gen interesante. Las 25 celulas transferidas de manera estable son resistentes a higromicina.

Un dfa antes de la transfeccion se sembraron 200 000 celulas Flp-In-CHO en medio Ham-F-12 (Invitrogen, n° cat. 31765) con un 10 % de suero de ternera fetal (FCS; Perbio Science, n° cat. SH30068.03) en una placa con 6 cavidades, y se incubo durante la noche a 37°C/5 % de CO2. Bajo empleo del reactivo de transfeccion FuGENE®-6 (Roche, n° cat. 11988387001) se cotransfirieron celulas con el plasmido de expresion de Flp-recombinasa pOG44 y 30 un plasmido modificado, que contiene adicionalmente el gen edg-1 (numero de acceso NM_001400) y se denomina pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1, con una proporcion de 9 : 1. Para la obtencion del plasmido pcDNA5-FRT- TO_nFLAG_DEST modificado se adapto el plasmido Invitrogen pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen, n° cat. V6520-20) mediante insercion de un cassette de entrada con un gen ccdB y un punto de recombinacion de attR que flanquea el gen resistente a cloroanfenicol (Gateway Conversion System, Invitrogen, n° cat. 11828-029) al sistema de clonacion 35 Gateway® (Invitrogen). Ademas, antes del punto de recombinacion 5'-att se anadio un epitopo FLAG-Tag, para

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

posibilitar una expresion recombinante de protemas con FLAG-Tag N-terminal.

Para la transfeccion de una cavidad se mezclaron 1,08 |jg de pOG44 y 0,12 |jg de pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST- EDG-1 con 100 jl de medio Ham-F-12 exento de suero con 6 jl de reactivo de transfeccion FuGENE®-6. Tras 20 min de incubacion se distribuyo el complejo reactivo de transfeccion/ADN gota a gota sobre las celulas. Las celulas se incubaron 24 h de 37°C. Despues se trasladaron las celulas de tres cavidades a una botella T75 (Greiner Cellstar®, n° cat. 658175) con medio Ham-F-12 con un 10 % de FCS, pero sin antibiotico, y se incubo 24 h mas. 48 h tras la transfeccion se substituyo el medio por medio de seleccion (Ham F-12 con un 10 % de FCS y 300 jg/ml de higromicina B (Invitrogen, n° cat. 10687-010)). El medio se substituyo cada 2 a 3 dfas hasta que habfa crecido una poblacion de celulas resistente. Las celulas se dividieron varias veces y se sembraron en una nueva botella, de modo que las celulas no alcanzaron mas de un 25 % de confluencia. Despues de 2 semanas de seleccion, las celulas se trasladaron a botellas T175 (Greiner Cellstar® 660175) y se cultivaron para la produccion de cargas. Las celulas se cosecharon mediante tratamiento breve (2 a 5 min) con acutasa (PAA, n° cat. L11-007) a partir de las botellas de cultivo, se resuspendieron en medio de seleccion (vease anteriormente), y se centrifugaron 5 min a 200 x g. Las celulas se resuspendieron en una mezcla de un 90 % de FCS y un 10 % de dimetilsulfoxido, y se almacearon congeladas en nitrogeno lfquido.

(b) Preparado de membrana

A partir de la lmea celular CHO-Flp-In descrita anteriormente, que sobreexprime constitutivamente el receptor Edg-1 humano se obtuvo un preparado de membrana segun metodos standard. En resumen, las celulas crioconservadas se recogieron, y se cultivaron en botellas de cultivo celular T175 (Becton Dickinson, n° cat. 35 5001) hasta confluencia. El cultivo celular se detuvo mediante lavado con disolucion de sal comun exenta de calcio tamponada con fosfato (PBS; Gibco, n° cat. 14190), y las celulas se cosecharon con una espatula de goma en PBS fno a 4°C y exento de calcio con un cocktail inhibidor de proteasa (Complete Protease Inhibitor; Roche, n° cat. 1697498; 1 comprimido por 50 ml), y despues se centrifugaron a 4°C 15 min con 1100 x g (Heraeus Minifuge T). Para la lisis celular se resuspendio el aglomerado en tampon hipotonico fno a 4°C constituido por HEPES 5 mM (Sigma-Aldrich, n° cat. H-0981), EDTA 1 mM (sal disodica; Merck, n° cat. 8418) con cocktail inhibidor de proteasa (como anteriormente), en el que se almacenaron las celulas aun 15 min sobre hielo. Tras la lisis se centrifugaron las celulas a 4°C 10 min con 400 x g (Heraeus Minifuge T). El aglomerado se deshizo en un homogeneizador Dounce, se diluyo con el exceso de la centrifugacion previa, y despues se centrifugo a 4°C 10 min con 500 x g (Heraeus Minifuge T), para separar nucleos y celulas aun intactas de las membranas, presentes principalmente en exceso. El exceso se diluyo despues en tampon hipotonico, y se centrifugo a 4°C con aproximadamente 18600 x g 2 h (Beckmann, Avanti J251). Despues se resuspendio el aglomerado de membrana en un tampon de almacenaje constituido por HEPES 20 mM; NaCl 150 mM (Merck, n° cat 6400), EDTA 1 mM (como anteriormente) con cocktail inhibidor de proteasa (como anteriormente). El preparado de membrana se dividio en almuotas y se almaceno a -80°C. La concentracion proteica del preparado de membrana se determino en una muestra con ayuda de un ensayo proteico comercial (BioRad, DC Protein Assay, n° cat. 500-0113, 500-0114, 500-0115).

(c) Ensayo GTP-y-S

El preparado de membrana Edg-1 obtenido en (b) se empleo en un ensayo de proximidad de escintilacion adquirible comercialmente (kit SPA) en el enlace en receptor acolado a protema G de Amersham Biosciences/GE Healthcare (Code RPNQ0210), induciendo la emision de luz y permitiendo la cuantificacion de la accion in vitro del compuesto Edg-1-agonista el enlace inducido por ligandos de GTP-y-S radiomarcado con 35S en la membrana que contiene receptor, que esta unida a perlas de escintilacion. El ensayo se llevo a cabo en una placa con 96 cavidades, esencialmente tras las indicaciones del fabricante. Antes del comienzo del experimento se suspendieron perlas de escintilacion en un tampon de reconstitucion constituido por Tris-HCl (pH 7,4) con un 0,1 % (w/v) de azida sodica, y despues se diluyeron sobre hielo con tampon de ensayo (constituido por HEPES 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM (como anteriormente), ditiotreitol 1 mM (DTT), ajustado a pH 7,4) a una concentracion final de perlas de 30 mg/ml.

Las cavidades se mezclaron con 10 jl de tampon de ensayo indicado, 10 jl de disolucion de guanosindifosfato 100 jM (disolucion de GDP) y 10 jl de una disolucion de compuesto de ensayo en tampon de ensayo/dimetilsulfoxido, lo que proporciona una concentracion final de compuesto de ensayo de 10 jM. En lugar de la disolucion de compuesto de ensayo, para los controles elevados se anadieron 10 jl de una disolucion de 1-fosfato de esfingosina (S1P; Sigma, n° cat. S-9666), lo que proporciono una concentracion final de S1P de 10 jM, y para los controles reducidos se anadieron 10 j1 de tamp°n de ensay° en las respectivas cavidades. Todas las cavidades conteman cantidades equivalentes de dimetilsulfoxido. Despues se anadieron en cada cavidad 10 jl de una disolucion de [ S]GTP-y-S (4 nM y el preparado de membrana Edg-1 obtenido en (b) (15 jg de protema de membrana en 100 jl de tampon de ensayo). Tras incubacion de las placas a temperatura ambiente durante un intervalo de 5 min se anadieron 50 jl de la suspension de perlas de escintilacion indicada (30 mg/ml). Tras un intervalo de tiempo de incubacion adicional de 45 min a temperatura ambiente, las placas se centrifugaron 10 min con 500 x g. La cuantificacion del enlace [35S]GTP-y-S, y por consiguiente de la activacion de receptor, se midieron con ayuda de un contador Beta (Microbeta, Wallac) durante un intervalo de tiempo de 1 min. Los valores se corrigieron de fondo mediante substraccion de los respectivos controles reducidos. Todas las medidas se llevaron a cabo tres veces. La activacion

25

del receptor mediante el compuesto de ensayo se expreso en % del respectivo control elevado (10 pM S1P; se considera un 100 % de activacion). Las activaciones observadas con compuestos de los ejemplos a 10 pM se indican en la tabla 2.

Tabla 2; activacion del receptor Edg-1 mediante compuestos de los ejemplos con 10 pM en porcentaje de activacion 5 mediante durch 10 pM S1P

Ejemplo

% de activacion

1

74

2

51

3

39

4

86

De los datos de medida se desprende que los compuestos son convenientemente apropiados para la cicatrizacion, y en especial para el tratamiento de trastornos de cicatrizacion de pacientes de diabetes.

Claims (12)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   REIVINDICACIONES

   1.- Compuesto de la formula I en cualquiera de sus formas estereoisomeras o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier proporcion, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista fisiologico, o un solvato de tal compuesto o de tal sal aceptable desde el punto de vista fisiologico

   imagen1

   donde

   X es seleccionado a partir de (Ci-C6)-alcanodiilo, (C2-C6)-alquenodiilo, (C2-C6)-alquinodiilo, (C3-C7)- cicloalcanodiilo, (Ci-C6)-alcanodiiloxi y (C3-C7)-cicloalcanodiiloxi, que estan substituidos en su totalidad por uno o varios substituyentes iguales o diferentes, que son seleccionados a partir de fluor e hidroxi, estando enlazado el atomo de oxfgeno de los grupos (Ci-C6)-alcanodiiloxi y (C3-C7)-cicloalcanodiiloxi al grupo Y;

   Y es seleccionado a partir de fenileno y un resto divalente de un heterociclo aromatico, monodclico de 5 eslabones a 6 eslabones, que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos de anillo iguales o diferentes, que se seleccionan a partir de N, O y S, pudiendo portar uno de los atomos de nitrogeno del anillo un atomo de hidrogeno o un substituyente R4, y estando substituidos el fenileno y el resto divalente de un heterocicloaromatico, en caso dado en uno o varios atomos de carbono del anillo, por substituyentes R5 iguales o diferentes;

   R1 es seleccionado a partir de hidrogeno y (C1-C4)-alquilo;

   R2 y R3, independientemente entre sf, son seleccionados a partir de H, halogeno, hidroxi, (C1-C4)-alquilo, (C1-C4)-alquiloxi, (C1-C4)-alquilo-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, (C1-C4)-alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, (C3-C7)-cicloalquilo-CwH2w- y oxi, siendo seleccionado w a partir de 0, 1 y

   2;

   R4 es seleccionado a partir de (C1-C4)-alquilo, (C3-C7)-cicloalquilo-CwH2w- y oxi, siendo seleccionado w a partir de 0, 1 y 2;

   R5 es seleccionado a partir de halogeno, hidroxi, (C1-C4)-alquilo, (C3-C5)-cicloalquilo-CzH2z-, (C1-C4)- alquiloxi, (C1-C4)-alquilo-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, (C1-C4)-alquiloxicarbonilo,

   aminocarbonilo y aminosulfonilo, siendo seleccionado z a partir de 0, 1 y 2;

   m es seleccionado a partir de 0, 1 y 2.
2. 2.- Compuesto de la formula I en cualquiera de sus formas estereoisomeras o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier proporcion, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista fisiologico, o un solvato de tal compuesto o de tal sal aceptable desde el punto de vista fisiologico segun la reivindicacion 1, caracterizado por que en este significan

   X (C1-C6)-alcanodiiloxi, estando unido el atomo de oxfgeno del grupo (C1-C6)-alcanodiiloxi al grupo Y;

   Y fenileno estando substituido el fenileno, en caso dado en uno o varios atomos dde carbono de anillo, por substituyentes R5 iguales o diferentes;

   R1 hidrogeno o (C1-C4)-alquilo;

   R2 y R3, independientemente entre sf, son seleccionados a partir de H, halogeno, hidroxi, (C1-C4)-alquilo-, (C1-C4)- alquiloxi, (C1-C4)-alquilo-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, (C1-C4)-alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, (C3-C7)-cicloalquilo-CwH2w- y oxi, siendo seleccionado w a partir de 0,1 y 2;

   R5 es seleccionado a partir de halogeno, hidroxi, (C1-C4)-alquilo-, (C3-C5)-cicloalquilo-CzH2z-, (C1-C4)-alquiloxi,

   (C1-C4)-alquilo-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, (C1-C4)-alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   aminosulfonilo, siendo seleccionado z a partir de 0,1 y 2; m es seleccionado a partir de 0,1 y 2.
3. 3. - Compuesto de la formula I en cualquiera de sus formas estereoisomeras o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier proporcion, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista fisiologico, o un solvato de tal compuesto o de tal sal aceptable desde el punto de vista fisiologico segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado por que en este significan

   X (Ci-C6)-alcanodiiloxi, estando unido el atomo de oxfgeno del grupo (Ci-C6)-alcanodiiloxi al grupo Y;

   Y fenileno, estando substituido el fenileno, en caso dado en uno o varios atomos dde carbono de anillo, por substituyentes R5 iguales o diferentes;

   R1 hidrogeno o (Ci-C4)-alquilo;

   R2 y R3, independientemente entre sf, son seleccionados a partir de H, halogeno, hidroxi, (C1-C4)-alquilo-, (C1-C4)- alquiloxi, (C1-C4)-alquilo-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, (C1-C4)-alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, (C3-C7)-cicloalquilo-CwH2w- y oxi, siendo seleccionado w a partir de 0,1 y 2;

   R5 (C1-C4)-alquilo;

   m es seleccionado a partir de 0,1 y 2.
4. 4. - Compuesto de la formula I en cualquiera de sus formas estereoisomeras o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier proporcion, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista fisiologico, o un solvato de tal compuesto o de tal sal aceptable desde el punto de vista fisiologico segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que en este significan

   X (C1-C4)-alcanodiiloxi, estando unido el atomo de oxfgeno del grupo (C1-C4)-alcanodiiloxi al grupo Y;

   Y fenileno, estando substituido el fenileno, en caso dado en uno o varios atomos de carbono de anillo, por substituyentes R5 iguales o diferentes;

   R1 hidrogeno;

   R2 y R3, independientemente entre sf, son seleccionados a partir de H, halogeno;

   R5 (C1-C4)-alquilo.
5. 5. - Composicion farmaceutica que contiene al menos un compuesto de la formula I segun una de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista fisiologico, o un solvato de tal compuesto o de tal sal aceptable desde el punto de vista fisiologico, y un soporte aceptable desde el punto de vista farmaceutico.
6. 6. - Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 5, caracterizada por que se trata de un preparado de hidrogel.
7. 7. - Compuesto de la formula I segun una de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista fisiologico, o un solvato de tal compuesto o de tal sal aceptable desde el punto de vista fisiologico para empleo como medicamento.
8. 8. - Compuesto de la formula I segun una de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista fisiologico, o un solvato de tal compuesto o de tal sal aceptable desde el punto de vista fisiologico para el tratamiento de trastornos de cicatrizacion.
9. 9. - Compuesto de la formula I segun una de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista fisiologico, o un solvato de tal compuesto o de tal sal aceptable desde el punto de vista fisiologico para la cicatrizacion.
10. 10. - Compuesto de la formula I segun una de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista fisiologico, o un solvato de tal compuesto o de tal sal aceptable desde el punto de vista fisiologico para la cicatrizacion en diabeticos.
11. 11. - Compuesto de la formula I segun una de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable desde el 5 punto de vista fisiologico, o un solvato de tal compuesto o de tal sal aceptable desde el punto de vista fisiologico

    para el tratamiento del smdrome de pie diabetico.
12. 12. - Compuesto de la formula I segun una de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista fisiologico, o un solvato de tal compuesto o de tal sal aceptable desde el punto de vista fsiologico para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

    10 13.- Compuesto de la formula I segun una de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable desde el

    punto de vista fisiologico, o un solvato de tal compuesto o de tal sal aceptabledesde el punto de vista fisiologico para la cardioproteccion.