ES2544620T3

ES2544620T3 - Derivados de ácido carboxílico con un anillo de oxazolo[5,4-d]pirimidina

Info

Publication number: ES2544620T3
Application number: ES12732677.5T
Authority: ES
Inventors: Dieter Kadereit; Matthias SCHÄFER; Stephanie Hachtel; Thomas Huebschle; Katrin Hiss
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2011-07-07
Filing date: 2012-07-06
Publication date: 2015-09-02
Anticipated expiration: 2032-07-06
Also published as: AU2012280207B2; BR112014000118A2; CA2841226A1; CA2841226C; US9321787B2; PT2729471E; KR20140061385A; MX2014000022A; HK1192240A1; WO2013004827A1; CN103781792A; MX365934B; EP2729471A1; JP2014518248A; CN103781792B; RU2014104230A; IL230258A; RU2609008C2; EP2729471B1; US20130023544A1

Abstract

Compuesto de la fórmula I en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias o una mezcla de formas estereoisómeras en una relación arbitraria o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de este tipo o de una sal de este tipo**Fórmula** en donde A se elige de enlace, -CH2-, NH, O y S; X se elige de alcano (C1-C6)-diilo, alqueno (C2-C6)-diilo, alquino (C2-C6)-diilo, cicloalcano (C3-C7)-diilo, alcano (C1- C6)-diiloxi y cicloalcano (C3-C7)-diiloxi, todos los cuales están eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes que se eligen de flúor e hidroxi, estando el átomo de oxígeno de los grupos alcano (C1-C6)-diiloxi y cicloalcano (C3-C7)-diiloxi unido al grupo Y; Y se elige de fenileno y de un radical bivalente de un heterociclo monocíclico aromático, de 5 miembros a 6 miembros, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de N, O y S, en donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R4, y en donde el fenileno y el radical bivalente de un heterociclo aromático están sustituidos eventualmente en uno o varios átomos de carbono del anillo por sustituyentes R5 iguales o diferentes; R1 se elige de hidrógeno, alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CzH2z-, en donde z se elige de 0, 1 y 2; R2 se elige de alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C5)-CxH2x-, Het1-CnH2n-, en donde x y n se eligen de 0, 1 y 2; R3 se elige de alquilo (C1-C6), en donde el radical alquilo está eventualmente sustituido con uno o varios átomos de flúor, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquil (C3-C7)-CuH2u- y Het2-CvH2v-, en donde u y v se eligen de 1 y 2, o R3 representa un radical de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 3 miembros a 10 miembros, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de N, O y S, en donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo puede portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4), y uno o dos de los átomos de azufre del anillo puede portar uno o dos grupos oxo, y en donde el radical de un anillo está eventualmente sustituido en uno o varios átomos de carbono del anillo por sustituyentes R31 iguales o diferentes; R4 se elige de alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w- y oxi, en donde w se elige de 0, 1 y 2; R5 se elige de halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C5)-CzH2z-, alquiloxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxi (C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, en donde z se elige de 0, 1 y 2; R31 se elige de halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), oxo, alquil (C1-C4)-S(O)m-, amino, alquil (C1-C4)-amino, di((alquil (C1-C4))-amino, alquil (C1-C4)-carbonilamino, alquil (C1-C4)-sulfonilamino, nitro, ciano, alquil (C1-C4)-carbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C4)-aminosulfonilo y di(alquil (C1-C4))-aminosulfonilo; Het1 representa un radical de un heterociclo saturado, de 4 miembros a 6 miembros, monocíclico, saturado, que contiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de O y S, y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo, en donde un átomo de azufre del anillo puede portar uno o dos grupos oxo, y en donde el radical de un heterociclo está eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes que se eligen de flúor y alquilo (C1-C4); Het2 representa un radical de un heterociclo monocíclico saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de N, O y S y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo, en donde el radical de un heterociclo está eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes que se eligen de flúor y alquilo (C1-C4); m se elige de 0, 1 y 2.

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DESCRIPCIÓN

Derivados de ácido carboxílico con un anillo de oxazolo[5,4-d]pirimidina

La presente invención se refiere a derivados de ácido carboxílico con anillo de oxazolo[5,4-d]pirimidina, así como a sus sales fisiológicamente aceptables.

Se han descrito ya compuestos estructuralmente similares en el estado de la técnica (véase el documento WO 2009/154775) que son adecuados para el tratamiento de la esclerosis múltiple. El modo de acción de estos compuestos consiste en provocar, mediante la activación del receptor EDG-1, una desensibilización de la vía de señales de EDG-1 (el denominado super-agonismo) que equivale entonces a un antagonismo funcional de la vía de señales de EDG-1. Sistémicamente, esto significa que, ante todo en linfocitos, la vía de señales de EDG-1 es reprimida de manera duradera, con lo cual estas células ya no pueden seguir quimiotácticamente el gradiente S1P entre la sangre y el fluido linfático. Esto condiciona que los linfocitos afectados ya no puedan abandonar al tejido linfático secundario (migración potenciada), y el número de los linfocitos libres circulantes en el plasma se reduce fuertemente. Esta escasez de linfocitos en el plasma (linfopenia) determina una inmunosupresión que es obligatoriamente necesaria para el mecanismo de acción de los moduladores del receptor EDG-1 descritos en el documento WO 2009/154775.

La invención tuvo por misión proporcionar compuestos que desplieguen un efecto terapéuticamente aprovechable. En particular, la misión consistía en encontrar nuevos compuestos que sean adecuados específicamente para la cicatrización y, en particular, para el tratamiento de trastornos de la cicatrización de pacientes de diabetes. Además, era deseable proporcionar compuestos que sean adecuados para el tratamiento del síndrome del pie diabético (DFS). Además, era deseable alcanzar una activación repetible de la vía de señales del receptor EDG-1, lo cual posibilita con ello farmacológicamente una activación persistente de la vía de señales de EDG-1. Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I

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en donde A, X, Y, R1, R2 y R3 están definidos como se indica más adelante.

El mecanismo de acción de los compuestos de la fórmula I no se basa en la desensibilización de la vía de señales de EDG-1 y, por consiguiente, es diametralmente opuesto al mecanismo de acción descrito en el documento WO 2009/154775. La invención se refiere, además, a un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I, a su uso, en particular como principio activo en productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Pacientes con diabetes tienen, con respecto a personas sanas, una cicatrización retardada y una tasa de infección incrementada, ante todo en el caso de hiperglucemia de duración prolongada, por ejemplo provocada por un mal ajuste del azúcar en sangre. A las causas pertenecen trastornos del riego sanguíneo, ante todo en la zona de los vasos pequeños que conducen a un abastecimiento de oxígeno y de sustancias nutricias empeorado del tejido. Además, existe una tasa de división celular y de migración celular reducida de queratinocitos, fibroblastos y células endoteliales dérmicas. Adicionalmente, está limitada la actividad de diferentes células de defensa (granulocitos) con una fagocitosis (absorción y destrucción de bacterias) reducida. También la función de los anticuerpos (inmunoglobulinas) frente a bacterias está limitada en el caso de elevados valores de azúcar en sangre. De manera correspondiente, las heridas e infecciones en el caso de pacientes de diabetes han de ser atendidas de manera particular.

El receptor Edg-1 pertenece a la familia de los receptores Edg (Edg = gen de diferenciación endotelial) de actualmente ocho GPCRs (receptores acoplados a proteína G) identificados de la clase A. Esta familia puede subdividirse en subfamilias de receptores activados por esfingosina-1-fosfato (S1P) (cinco miembros) y por receptores activados por ácido lisofosfatídico (LPA) (tres miembros). El ligando S1P endógeno es un lisofosfolípido pluripotente que actúa sobre diferentes tipos de células mediante la activación de GPCRs de la familia de receptores Edg, a saber Edg-1 (= S1P1), Edg-3 (= S1P3), Edg-5 (= S1P2), Edg-6 (= S1P4) y Edg-8 (S1P5). Si bien S1P se

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describe también como sustancia mensajera intracelular, se inducen numerosas respuestas celulares de S1P a través de la activación de receptores Edg. S1P es generado por la familia de enzimas de las esfingosina quinasas (SPHK) y es degradado por diferentes fosfatasas o liasas. Indicaciones conocidas de agonistas del receptor de Edg-1 son, por ejemplo, enfermedades cardiocirculatorias, aterosclerosis, fallo cardíaco, cardioprotección, enfermedad obstructiva arterial periférica, enfermedades renales y enfermedades de las vías respiratorias.

Objeto de la presente invención son compuestos de la fórmula I en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias o una mezcla de formas estereoisómeras en una relación arbitraria o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos

o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de este tipo o de una sal de este tipo

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en donde

A se elige de enlace, -CH2-, NH, O y S;

X se elige de alcano (C1-C6)-diilo, alqueno (C2-C6)-diilo, alquino (C2-C6)-diilo, cicloalcano (C3-C7)-diilo, alcano (C1C6)-diiloxi y cicloalcano (C3-C7)-diiloxi, todos los cuales están eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes que se eligen de flúor e hidroxi, estando el átomo de oxígeno de los grupos alcano (C1-C6)-diiloxi y cicloalcano (C3-C7)-diiloxi unido al grupo Y;

Y se elige de fenileno y de un radical bivalente de un heterociclo monocíclico aromático, de 5 miembros a 6 miembros, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de N, O y S, en donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R4, y en donde el fenileno y el radical bivalente de un heterociclo aromático están sustituidos eventualmente en uno o varios átomos de carbono del anillo por sustituyentes R5 iguales o diferentes;

R1 se elige de hidrógeno, alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CzH2z-, en donde z se elige de 0, 1 y 2;

R2 se elige de alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C5)-CxH2x-, Het1-CnH2n-, en donde x y n se eligen de 0, 1 y 2;

R3 se elige de alquilo (C1-C6), en donde el radical alquilo está eventualmente sustituido con uno o varios átomos de flúor, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-y Het2-CvH2v-, en donde u y v se eligen de 1 y 2, o R3 representa un radical de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 3 miembros a 10 miembros, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de N, O y S, en donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo puede portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4), y uno o dos de los átomos de azufre del anillo puede portar uno o dos grupos oxo, y en donde el radical de un anillo está eventualmente sustituido en uno o varios átomos de carbono del anillo por sustituyentes R31 iguales o diferentes;

R4 se elige de alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-y oxi, en donde w se elige de 0, 1 y 2;

R5 se elige de halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C5)-CzH2z-, alquiloxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxi (C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, en donde z se elige de 0, 1 y 2;

R31 se elige de halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), oxo, alquil (C1-C4)-S(O)m-, amino, alquil (C1-C4)-amino, di((alquil (C1-C4))-amino, alquil (C1-C4)-carbonilamino, alquil (C1-C4)-sulfonilamino, nitro, ciano, alquil (C1-C4)-carbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C4)-aminosulfonilo y di(alquil (C1-C4))-aminosulfonilo;

Het1 representa un radical de un heterociclo saturado, de 4 miembros a 6 miembros, monocíclico, saturado, que contiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de O y S, y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo, en donde un átomo de azufre del anillo puede portar uno o dos grupos oxo, y en donde

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el radical de un heterociclo está eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes que se eligen de flúor y alquilo (C1-C4);

Het2 representa un radical de un heterociclo monocíclico saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de N, O y S y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo, en donde el radical de un heterociclo está eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes que se eligen de flúor y alquilo (C1-C4);

m se elige de 0, 1 y 2.

Elementos estructurales tales como grupos, sustituyentes, miembros del heteroanillo, números u otras características, por ejemplo grupos alquilo, grupos tales como R5, números tales como m que pueden presentarse varias veces en los compuestos de la fórmula I, pueden poseer todos, independientemente uno de otro, un significado arbitrario de los significados indicados y en cualquier caso pueden ser iguales o diferentes entre sí. Por ejemplo, los grupos alquilo en un grupo dialquilamino pueden ser iguales o diferentes.

Grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser lineales, es decir, de cadena lineal, o ramificados. Esto es también válido cuando son parte de otros grupos, por ejemplo grupos alquiloxi (= grupos alcoxi, grupos alquil-O), grupos alquiloxicarbonilo o grupos amino sustituidos con alquilo, o cuando están sustituidos. En función de la definición respectiva, el número de los átomos de carbono en un grupo alquilo puede ascender a 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o a 1, 2, 3 ó 4

o a 1, 2, ó 3. Ejemplos de alquilo son metilo, etilo, propilo, incluido n-propilo e isopropilo, butilo, incluido n-butilo, sec.-butilo, isobutilo y terc.-butilo, pentilo, incluido n-pentilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo y terc.-pentilo, y hexilo, incluido n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo e isohexilo. Los dobles enlaces y triples enlaces en grupos alquenilo y grupos alquinilo pueden presentarse en posiciones arbitrarias. En una forma de realización de la invención, los grupos alquenilo contienen un doble enlace y los grupos alquinilo contienen un triple enlace. En una forma de realización de la invención, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo contiene al menos tres átomos de carbono y está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono que no es parte de un doble enlace ni de un triple enlace. Ejemplos de alquenilo y alquinilo son etenilo, prop-1-enilo, prop-2-enilo (= alilo), but-2-enilo, 2-metilprop-2enilo, 3-metilbut-2-enilo, hex-3-enil, hex-4-enilo, prop-2-inilo (= propargilo), but-2-inilo, but-3-inilo, hex-4-inilo o hex-5inilo. Grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo sustituidos pueden estar sustituidos en posiciones arbitrarias, con la condición de que el compuesto respectivo sea lo suficientemente estable y sea adecuado para la finalidad deseada tal como el uso como sustancia medicamentosa. La premisa de que un grupo específico y un compuesto de la fórmula I sean suficientemente estables y sean adecuados para la finalidad deseada tal como el uso como sustancia medicamentosa, es generalmente válida en relación con las definiciones de todos los grupos en los compuestos de la fórmula I.

En la medida en que sea aplicable, las explicaciones precedentes referentes a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo son correspondientemente válidas para grupos alquilo bivalentes tales como los grupos alcanodiilo CuH2u, CvH2v, CwH2w, CxH2x, CyH2y y CzH2z y grupos alquenilo y grupos alquinilo bivalentes tales como los grupos alquenodiilo y alquinodiilo que, por consiguiente, pueden ser asimismo lineales y ramificados. Los dobles enlaces y triples enlaces en grupos alquenodiilo y alquinodiilo pueden presentarse en posiciones arbitrarias. En una forma de realización de la invención, los grupos alquenodiilo contienen un doble enlace y los grupos alquinodiilo contienen un triple enlace. Ejemplos de grupos alquilo bivalentes son -CH2-(= metileno), -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, ejemplos de grupos alquenilo bivalentes son -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -C(CH3)=C(CH3)-y ejemplos de grupos alquinilo bivalentes son -C≡C-, -CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-, -C(CH3)2-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -CH2C≡C-CH2-, -CH2-CH2-C≡C-. Cuando un número en un grupo bivalente tal como, por ejemplo, el número z en el grupo CzH2z representa 0 (= cero), los dos grupos, que están unidos al grupo en cuestión tal como CzH2z, están directamente unidos entre sí a través de un enlace sencillo.

El número de los átomos de carbono del anillo en un grupo cicloalquilo puede ascender a 3, 4, 5, 6 ó 7. En una forma de realización de la invención, el número de los átomos de carbono del anillo en un grupo cicloalquilo asciende, independientemente del número de los átomos de carbono del anillo en otro grupo cicloalquilo, a 3, 4, 5 ó 6, en otra forma de realización, a 3, 4 ó 5, en otra forma de realización, a 3 ó 4, en otra forma de realización, a 3, en otra forma de realización, a 5, 6 ó 7, en otra forma de realización, a 5 ó 6, en otra forma de realización, a 6 ó 7, en otra forma de realización, a 6. Esto es válido de manera correspondiente para grupos cicloalquilo bivalentes, es decir, grupos cicloalcanodiilo que pueden estar unidos a los grupos contiguos a través de uno o dos átomos de carbono del anillo arbitrarios. Ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo Ejemplos de grupos cicloalquilo bivalentes son ciclopropan-1,1-diilo, ciclopropan-1,2-diilo, ciclobutan-1,3diilo, ciclopentan-1,1-diilo, ciclopentan-1,2-diilo, ciclopentan-1,3-diilo, ciclohexan-1,1-diilo, ciclohexan-1,2-diilo, ciclohexan-1,3-diilo, ciclhexan-1,4-diilo, cicloheptan-1,4-diilo. Independientemente uno de otro e independientemente de otros sustituyentes, grupos cicloalquilo y grupos cicloalcanodiilo están eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes, que pueden estar en posiciones arbitrarias, es decir, grupos

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cicloalquilo pueden estar no sustituidos con sustituyentes alquilo o pueden estar sustituidos con sustituyentes alquilo, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, o 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C1-C4), por ejemplo grupos metilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo y grupos cicloalcanodiilo sustituidos con alquilo son 4-metilciclohexilo, 4-terc.-butilciclohexilo o 2,3dimetilciclopentilo, 2,2-dimetilciclopropan-1,1-diilo, 2,2-dimetilciclopropan-1,2-diilo, 2,2-dimetilciclopentan-1,3-diilo, 6,6-dimetilcicloheptan-1,4-diilo. Ejemplos de grupos cicloalquilalquilo que pueden representar, por ejemplo, grupos tales como cicloalquil (C3-C7)-CzH2z-, son ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2ciclohexiletilo, 2-cicloheptiletilo.

Independientemente entre sí, independientemente de otros sustituyentes, grupos alquilo, grupos alquilo bivalentes, grupos alquenilo, grupos alquenilo bivalentes, grupos alquinilo, grupos alquinilo bivalentes, grupos cicloalquilo y grupos cicloalquilo bivalentes pueden estar eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes flúor que pueden estar en posiciones arbitrarias, es decir, estos grupos pueden no estar sustituidos con sustituyentes flúor o pueden estar sustituidos con sustituyentes flúor, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13, o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, o 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, o 1, 2, 3, 4 ó 5, o 1, 2, ó 3, o 1 ó 2 sustituyentes flúor. Ejemplos de grupos sustituidos con flúor de este tipo son trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, heptafluoroisopropilo, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-. -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, 1-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1-fluorociclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo, 3,3,4,4,5,5-hexafluorociclohexilo, 2,2-difluorociclopropan-1,2-diilo. Ejemplos de grupos alquiloxi en los que la agrupación alquilo está sustituida con flúor, son trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi. En una forma de realización de la invención, el número total de los sustituyentes flúor y sustituyentes alquilo (C1-C4) que, independientemente de otros sustituyentes, se presentan eventualmente en grupos cicloalquilo y en grupos cicloalcanodiilo en los compuestos de la fórmula I, es de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11, en otra forma de realización, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, en otra forma de realización, 1, 2, 3, 4 ó 5, en otra forma de realización 1, 2, 3 ó 4.

Grupos tales como fenilo, naftilo (= naftalinilo) y radicales de heterociclos aromáticos que eventualmente están sustituidos con uno o varios sustituyentes, pueden estar no sustituidos o sustituidos, por ejemplo con 1, 2, 3, 4 ó 5, o 1, 2, 3 ó 4, o 1, 2 ó 3, o 1 ó 2, o 1 sustituyentes iguales o diferentes que pueden estar en posiciones arbitrarias. En una forma de realización de la invención, el número total de los sustituyentes nitro en un compuesto de la fórmula I no es mayor que dos. Heterociclos nitrogenados aromáticos que en el sistema de anillo en que se fundamentan portan un átomo de hidrógeno en un átomo de nitrógeno del anillo en un anillo de 5 miembros tal como, por ejemplo, un anillo de pirrol, imidazol, indol o bencimidazol, pueden estar sustituidos en los átomos de carbono y/o en átomos de nitrógeno del anillo de este tipo. En una forma de realización de la invención, sustituyentes en átomos de nitrógeno del anillo de este tipo se eligen de grupos alquilo (C1-C4), es decir, átomos de nitrógeno del anillo de este tipo en heterociclos aromáticos portan un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4). Cuando en relación con los átomos de nitrógeno del anillo en heterociclos aromáticos y en otros heterociclos se indica que pueden portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente, entonces átomos de nitrógeno del anillo de este tipo portan un átomo de hidrógeno o un sustituyente o no. Átomos de nitrógeno del anillo que portan un átomo de hidrógeno o un sustituyente, se presentan en un anillo de 5 miembros aromático nitrogenado tal como se presenta, por ejemplo, en pirrol, imidazol, indol o bencimidazol, y en un anillo no aromático, incluido un anillo saturado. Átomos de nitrógeno del anillo que no portan átomo de hidrógeno alguno o sustituyente alguno, en la medida en que no se presenten en forma positivamente cargada, incluidos otros átomos de nitrógeno del anillo junto a los átomos de nitrógeno del anillo que portan un átomo de hidrógeno o un sustituyente, se presentan en un anillo aromático tal como se presenta, por ejemplo, en tiazol, imidazol, piridina o bencimidazol, y en un anillo no aromático en el que son átomos de cabeza de puente o parte de un doble enlace, y como átomos de nitrógeno en el anillo a través de los cuales está unido un anillo. Átomos de nitrógeno del anillo adecuados en heterociclos aromáticos en los compuestos de la fórmula I tal como el átomo de nitrógeno del anillo en un anillo de piridina, específicamente un átomo de nitrógeno del anillo en un heterociclo aromático que representa R2, pueden portar también un sustituyente oxi -O-y pueden presentarse en forma de N-óxido, y átomos de nitrógeno del anillo de este tipo pueden presentarse también forma de sal cuaternaria, por ejemplo en forma de sal de N-alquilo (C1-C4) tal como sal de N-metilo, en donde en una forma de realización de la invención, el anión antagonista en una sal cuaternaria de este tipo es un anión fisiológicamente aceptable que se deriva de un ácido que forma una sal fisiológicamente aceptable. En grupos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar en la posición 2, la posición 3 o la posición 4. En grupos fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3, la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 3,4 o la posición 3,5. En grupos fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3,4, la posición 2,3,5, la posición 2,3,6, la posición 2,4,5, la posición 2,4,6 o la posición 3,4,5. Naftilo puede ser 1-naftilo (= naftalin-1-ilo) o 2naftilo (= naftalin-2-ilo). En grupos 1-naftilo mono-sustituidos, el sustituyente puede estar en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. En grupos 2-naftilo mono-sustituidos, el sustituyente puede estar en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. En grupos naftilo disustituidos, los sustituyentes pueden estar asimismo en posiciones arbitrarias, tanto en el anillo a través del cual está unido el grupo naftilo, y/o en otro anillo. Esta afirmación con respecto a los radicales monovalentes es válida de manera correspondiente para los respectivos radicales bivalentes tales como, por ejemplo, grupos fenileno, que representan R2, los cuales, por consiguiente, asimismo pueden estar no sustituidos o sustituidos, por ejemplo

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con 1, 2, 3 ó 4, o con 1, 2 ó 3, o con 1 ó 2 ó 1sustituyentes iguales o diferentes que pueden estar en posiciones arbitrarias.

En heterociclos aromáticos que se pueden designar como grupos heteroarilo y heteroarileno, así como en todos los otros anillos heterocíclicos y los grupos heterocíclicos no aromáticos, los heteroátomos del anillo se eligen, por lo general, de N, O y S, en donde N incluye átomos de nitrógeno del anillo que portan un átomo de hidrógeno o un sustituyente, así como átomos de nitrógeno del anillo que no portan un átomo de hidrógeno y sustituyente alguno. Heteroátomos del anillo pueden estar en posiciones arbitrarias, con la condición de que el sistema heterocíclico sea conocido en la técnica y estable y sea adecuado como subgrupo para la finalidad deseada del compuesto de la fórmula I tal como el uso como sustancia medicamentosa. En una forma de realización de la invención, dos átomos de oxígeno del anillo pueden no encontrarse en posiciones del anillo contiguas de un heterociclo, en otra forma de realización, dos heteroátomos del anillo, que se eligen de oxígeno y azufre, pueden no estar en posiciones del anillo contiguas de un heterociclo arbitrario. Anillos saturados no contienen doble enlace alguno en el anillo. Sistemas de anillo insaturados pueden ser aromáticos o parcialmente insaturados, incluidos parcialmente aromáticos, en donde en este último caso, un anillo en un sistema de anillo bicíclico es aromático y el sistema de anillo está unido a través de un átomo en el anillo no aromático. En función del grupo respectivo, los anillos insaturados pueden contener uno, dos, tres, cuatro o cinco dobles enlaces en el anillo. Grupos aromáticos contienen un sistema cíclico de seis o diez electrones pi deslocalizados en el anillo. En función del grupo respectivo, anillos heterocíclicos saturados e insaturados de forma no aromática, incluido Het y grupos no aromáticos que representan R3, pueden ser de 3 miembros, 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros, 7 miembros, 8 miembros, 9 miembros o 10 miembros. En una forma de realización de la invención, anillos heterocíclicos aromáticos son anillos monocíclicos de 5 miembros o 6 miembros, o anillos bicíclicos de 8 miembros, 9 miembros o 10 miembros, en otra forma de realización, son anillos monocíclicos de 5 miembros o 6 miembros, o son anillos bicíclicos de 9 miembros o 10 miembros, en otra forma de realización, son anillos monocíclicos de 5 miembros o 6 miembros, en donde los anillos bicíclicos de 8 miembros, 9 miembros o 10 miembros están compuestos por dos anillos de 5 miembros condensados, un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros que están condensados entre sí, o bien dos anillos de 6 miembros condensados. En grupos heterocíclicos aromáticos bicíclicos, uno o los dos anillos pueden contener miembros de heteroanillo, y uno o los dos anillos pueden ser aromáticos. En general, se consideran aromáticos sistemas de anillo bicíclicos con un anillo aromático y un anillo no aromático, cuando están unidos en el anillo aromático a través de un átomo de carbono, y se consideran no aromáticos cuando están unidos a través de un átomo de carbono en el anillo no aromático. En la medida en que no se indique de otro modo, grupos heterocíclicos, incluidos grupos heterocíclicos aromáticos pueden estar unidos a través de un átomo de carbono del anillo adecuado arbitrario y en el caso de heterociclos nitrogenados, a través de un átomo de nitrógeno del anillo arbitrario adecuado. En una forma de realización de la invención, un grupo heterocíclico aromático en un compuesto de la fórmula I está unido, independientemente de cada uno de los otros grupos heterocíclicos aromáticos, a través de un átomo de carbono del anillo, en otra forma de realización, a través de un átomo de nitrógeno del anillo. En función de la definición del grupo heterocíclico respectivo en una forma de realización de la invención, el número de los heteroátomos del anillo que puede estar presente en un grupo heterocíclico independientemente del número de heteroátomos del anillo en otro grupo heterocíclico, asciende a 1, 2, 3 ó 4, en otra forma de realización, a 1, 2 ó 3, en otra forma de realización, a 1 ó 2, en otra forma de realización, a 1, en donde los heteroátomos del anillo pueden ser iguales o diferentes. Grupos heterocíclicos que están eventualmente sustituidos pueden estar no sustituidos independientemente de cada uno de los otros grupos heterocíclicos o pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5, o 1, 2, 3 ó 4, o 1, 2 ó 3, o 1 ó 2, o 1 sustituyentes que están indicados en la definición del grupo respectivo. Sustituyentes en grupos heterocíclicos pueden estar en posiciones arbitrarias. Así, sustituyentes en un grupo piridin-2-ilo pueden estar, por ejemplo, en la posición 3 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6, en un grupo piridin-3-ilo, en la posición 2 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6, y en un grupo piridin-4-ilo, en la posición 2 y/o en la posición 3 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6.

Ejemplos de cuerpos base de heterociclos de los que se pueden derivar grupos heterocíclicos, incluidos grupos heterocíclicos aromáticos, grupos heterocíclicos saturados y grupos heterocíclicos no aromáticos, no saturados, son azet, oxet, pirrolo, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, [1,3]dioxol, oxazol (= [1,3]oxazol), isoxazol (= [1,2]oxazol), tiazol (= [1,3]tiazol), isotiazol (= [1,2]tiazol), [1,2,3]triazol, [1,2,4]triazol, [1,2,4]oxadiazol, [1,3,4]oxadiazol, [1,2,4]tiadiazol, [1,3,4]tiadiazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, [1,3]oxazina, [1,4]oxazina, [1,3]tiazina, [1,4]tiazina, [1,2,3]triazina, [1,3]ditiina, [1,4]ditiina, [1,2,4]triazina, [1,3,5]triazina, [1,2,4,5]tetrazina, azepina, [1,3]diazepina, [1,4]diazepina, [1,3]oxazepina, [1,4]oxazepina, [1,3]tiazepina, [1,4]tiazepina, azocina, azecina, ciclopenta[b]pirrol, 2-azabiciclo[3.1.0]hexano, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, indol, isoindol, benzotiofeno, benzofurano, [1,3]benzodioxol (= 1,2-metilendioxibenceno), [1,3]benzoxazol, [1,3]benzotiazol, benzoimidazol, tieno[3,2-c]piridina, cromeno, isocromeno, [1,4]benzodioxina, [1,4]benzoxazina, [1,4]benzotiazina, quinolina, isoquinolina, cinnolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, tienotiofeno, [1,8]naftiridina y otras naftiridinas, pteridina y los respectivos heterociclos saturados y parcialmente insaturados, en los que uno o varios, por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o todos los dobles enlaces en el sistema de anillo, incluidos los dobles enlaces en el anillo aromático están reemplazados por enlaces sencillos tales como, por ejemplo, azetidina, oxetano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, dihidropiridina, piperidina,

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tetrahidropirano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepan, cromano, isocromano, [1,4]benzodioxano (= 1,2etilendioxibenceno), 2,3-dihidrobenzofurano, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.

Ejemplos de radicales de heterociclos aromáticos que pueden presentarse en los compuestos de la fórmula I son tiofenilo (= tienilo) incluidos tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo, piridinilo (= piridilo) incluido piridin-2-ilo (= 2-piridilo), piridin-3-ilo (= 3-piridilo) y piridin-4-ilo (= 4-piridilo), imidazolilo, incluido, por ejemplo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1Himidazol-4-ilo y 1H-imidazol-5-ilo, [1,2,4]triazolilo, incluido 1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo y 4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, tetrazolilo, incluido 1H-tetrazol-1-ilo y 1H-tetrazol-5-ilo, quinolinilo (= quinolilo), incluido quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y quinolin-8-ilo, todos los cuales están eventualmente sustituidos como se indica en la definición del grupo respectivo. Ejemplos de radicales de heterociclos saturados y parcialmente insaturados que pueden presentarse en los compuestos de la fórmula I, son azetidinilo, pirrolidinilo, incluido pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, piperidinilo, incluido piperidin-1-ilo, piperidin-2ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, 1,2-dihidropiridinilo, azepanilo, azocanilo, azecanilo, octahidrociclopenta[b]pirrolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, incluidos 2,3dihidrobenzofuran-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, octahidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, octahidro-1Hisoindolilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, 4,5,6,7tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, 1,2-dihidropirimidinilo, piperazinilo, [1,3]diazepanilo, [1,4]diazepanilo, oxazolidinilo, [1,3]oxazinanilo, [1,3]oxazepanilo, morfolinilo, incluidos morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo y morfolin-4-ilo, [1,4]oxazepanilo, tiazolidinilo, [1,3]tiazinanilo, tiomorfolinilo, incluidos tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo y tiomorfolin-4-ilo, 3,4-dihidro-2H-[1,4]tiazinilo, [1,3]tiazepanilo, [1,4]tiazepanilo, [1,4]tiazepanilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, [1,2,4]-oxadiazolidinilo, [1,2,4]-tiadiazolidinilo, [1,2,4]triazolidinilo, [1,3,4]oxadiazolidinilo, [1,3,4]tiadiazolidinilo, [1,3,4]triazolidinilo, 2,3dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrotienilo, 2,5-dihidrotienilo, 2,3-dihidropirrolilo, 2,3-dihidroisoxazolilo, 4,5dihidroisoxazolilo, 2,5-dihidroisoxazolilo, 2,3-dihidroisotiazolilo, 4,5-dihidroisotiazolilo, 2,5-dihidroisotiazolilo, 2,3dihidropirazolilo, 4,5-dihidropirazolilo, 2,5-dihidropirazolilo, 2,3-dihidrooxazolilo, 4,5-dihidrooxazolilo, 2,5dihidrooxazolilo, 2,3-dihidrotiazolilo, 4,5-dihidrotiazolilo, 2,5-dihidrotiazolilo, 2,3-dihidroimidazolilo, 4,5dihidroimidazolilo, 2,5-dihidroimidazolilo, tetrahidropiridazinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropirazinilo, tetrahidro[1,3,5]triazinilo, [1,3]ditianilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, [1,3]dioxolanilo, 3,4,5,6tetrahidropiridinilo, 4H-[1,3]tiazinilo, 1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidrotienilo, 2-azabiciclo[3.1.0]hexilo, incluidos 2azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, incluidos 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo, 2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]heptilo, incluidos 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, todos los cuales están unidos a través un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo adecuado, y eventualmente están sustituidos como se indica en la definición del grupo respectivo.

Halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo. En una forma de realización de la invención, cada uno de los halógenos en un compuesto de la fórmula I se elige, independientemente de cualquier otro halógeno, de flúor, cloro y bromo, en otra forma de realización de flúor y cloro.

Cuando un grupo oxo está unido a un átomo de carbono, reemplaza a dos átomos de hidrógeno en un átomo de carbono del sistema en el que se fundamenta. Por consiguiente, un grupo CH2 en una cadena o en un anillo se convierte, cuando está sustituido con oxo, es decir, mediante un átomo de oxígeno doblemente unido, en un grupo C(O) (= grupo C(=O)). Evidentemente, un grupo oxo no puede presentarse como sustituyente en un átomo de carbono en un anillo aromático tal como, por ejemplo, en un grupo fenilo. Cuando un átomo de azufre del anillo en un grupo heterocíclico puede portar uno o dos grupos oxo, se trata en el caso de que no porte un grupo oxo, de un átomo de azufre S no oxidado, o en el caso de que porte un grupo oxo, de un grupo S(O) (grupo sulfóxido, grupo Sóxido), o en el caso de que porte dos grupos oxo, de un grupo S(O)2 (= grupo sulfona, grupo S,S-dióxido).

La presente invención incluye todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos. En relación con cada uno de los centros quirales, los compuestos de la fórmula I pueden presentarse, independientemente de cualquier otro centro quiral, en la configuración S o ampliamente en la configuración S o en la configuración R, o ampliamente en la configuración R o como mezcla del isómero S y del isómero R en relaciones arbitrarias. La invención incluye todos los enantiómeros y diastereoisómeros posibles y mezclas de dos o más estereoisómeros, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en todas las relaciones. Por consiguiente, compuestos de acuerdo con la invención que pueden existir como enantiómeros, pueden presentarse en forma pura en cuanto a los enantiómeros tanto como antípodas levógiros como también dextrógiros o en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las relaciones, incluidos racematos. En el caso de una isomería E/Z o bien isomería cis/trans, por ejemplo en dobles enlaces o anillos tales como anillos de cicloalquilo, la invención incluye tanto la forma E como la forma Z o bien la forma cis y la forma trans, así como mezclas de estas formas en todas las relaciones. En una forma de realización de la invención, en el caso de un compuesto que puede presentarse en dos o más formas estereoisómeras, puede tratarse de un estereoisómero individual puro o ampliamente puro. La preparación de estereoisómeros individuales puede tener lugar, por ejemplo, mediante separación de una mezcla de isómeros según métodos habituales, por ejemplo mediante cromatografía o

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cristalización, mediante el uso de sustancias de partida estereoquímicamente unitarias en la síntesis o mediante síntesis estereoselectiva. Eventualmente, antes de una separación de estereoisómeros puede llevarse a cabo una derivatización. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede llevarse a cabo en la etapa del compuesto de la fórmula I o en la etapa de una sustancia de partida o de un producto intermedio en el transcurso de la síntesis. La presente invención incluye también todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos.

Cuando los compuestos de la fórmula I contienen uno o varios grupos de carácter ácido y/o básico, es decir, formadores de sales, la invención incluye también sus correspondientes sales fisiológica o toxicológicamente aceptables, es decir, sales no tóxicas, en particular sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención incluye todos los solvatos de compuestos de la fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes tales como alcanoles (C1-C4), metabolitos activos de los compuestos de la fórmula I y también profármacos y derivados de los compuestos de la fórmula I que, in vitro, no muestran necesariamente una acción farmacológica, pero que pueden transformarse in vivo en compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo ésteres o amidas de grupos ácido carboxílico.

Los grupos alcanodiilo, alquenodiilo y alquinodiilo que se presentan en el grupo X pueden ser lineales o ramificados tal como ya se ha indicado en general en relación con grupos de este tipo, y estos grupos, así como grupos cicloalcanodiilo, que representan X, pueden estar unidos a través de posiciones arbitrarias a los grupos contiguos, es decir. al grupo R1O-C(O) y el grupo Y, o en el caso del grupo alcanodiiloxi, al átomo de oxígeno del grupo alcanodiiloxi. Los grupos contiguos pueden estar unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono diferentes en el grupo X. Los grupos contiguos pueden estar unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono diferentes en el grupo X. En una forma de realización, la cadena de átomos de carbono en un grupo alcanodiilo, alquenodiilo y alquinodiilo, que se presenta en el grupo X, que une el grupo R1O-C(O) directamente con el grupo Y, o en el caso del grupo alcanodiiloxi, con el átomo de oxígeno del grupo alcanodiiloxi, se compone de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en otra forma de realización, de 1, 2 ó 3 átomos de carbono, en otra forma de realización, de 1 ó 2 átomos de carbono, en otra forma de realización, de 1 átomo de carbono. En el caso de un grupo cicloalcanodiilo que representa X, en una forma de realización los grupos R1O-C(O) e Y están unidos a dos átomos de carbono del anillo, que se encuentran en la posición 1,2, la posición 1,3 o la posición 1,4 entre sí, en otra forma de realización, en la posición 1,2 o la posición 1,3 entre sí, en otra forma de realización la posición 1,2 entre sí, en otra forma de realización en la posición 1,4 entre sí. En una forma de realización, X se elige de alcano (C1-C6)diilo, alqueno (C2-C6)-diilo, cicloalcano (C3-C7)-diilo y alcano (C1-C6)-diiloxi, en otra forma de realización, de alcano (C1-C6)-diilo, alqueno (C2-C6)-diilo y alcano (C1-C6)-diiloxi, en otra forma de realización, de alcano (C1-C6)-diilo, cicloalcano (C3-C7)-diilo y alcano (C1-C6)-diiloxi, en una forma de realización, de alcano (C1-C6)-diilo y alcano (C1C6)-diiloxi, en otra forma de realización, de alcano (C1-C6)-diilo, alqueno (C2-C6)-diilo, alquino (C2-C6)-diilo y cicloalcano (C3-C7)-diilo, en otra forma de realización, de alcano (C1-C6)-diilo, alqueno (C2-C6)-diilo y cicloalcano (C3C7)-diilo, en otra forma de realización, de alcano (C1-C6)-diilo y alqueno (C2-C6)-diilo, en otra forma de realización, X representa alcano (C1-C6)-diilo, en otra forma de realización, X representa alqueno (C2-C6)-diilo, en otra forma de realización, X representa cicloalcano (C3-C7)-diilo, y en otra forma de realización, X representa alcano (C1-C6)-diiloxi, todos los cuales están eventualmente sustituidos como se ha indicado. En una forma de realización, un grupo alcano (C1-C6)-diilo, que se presenta en X, es un grupo alcano (C1-C4)-diilo, en otra forma de realización, es un grupo alcano (C1-C3)-diilo, en otra forma de realización, es un grupo alcano (C1-C2)-diilo. En una forma de realización, los grupos alqueno (C2-C6)-diilo y alquino (C2-C6)-diilo, que representan X, son grupos alqueno (C2-C4)-diilo y alquino (C2-C4)-diilo, en otra forma de realización, son grupos alqueno (C2-C3)-diilo y alquino (C2-C3)-diilo. En una forma de realización, un grupo cicloalcano (C3-C7)-diilo, que representa X, es un grupo cicloalcano (C3-C6)-diilo, en otra forma de realización, es un grupo cicloalcano (C3-C4)-diilo, en otra forma de realización, es un grupo ciclopropanodiilo, en otra forma de realización, es un grupo ciclohexanodiilo. Ejemplos de grupos X, a partir de los cuales el respectivo grupo que representa X puede estar elegido en las formas de realización arriba recogidas o a partir de los cuales X puede estar elegido de otra forma de realización de la invención, son metileno, -CH(CH3)-(etan-1,1-diilo), -CH2-CH2(etan-1,2-diilo, 1,2-etileno), -C(CH3)2-(1-metiletan-1,1-diilo)], -CH2-CH2-CH2-(propan-1,3-diilo, 1,3-propileno), -CH2CH(CH3)-y -CH(CH3)-CH2-(propan-1,2-diilo, 1,2-propileno), que ilustran el grupo alcano (C1-C6)-diilo, =CH=CH(eten-1,2-diilo), -CH=CH-CH2-y -CH2-CH=CH-(prop-1-en-1,3-diilo y prop-2-en-1,3-diilo) y -CH=C(CH3)-y C(CH3)=CH-(prop-1-en-1,2-diilo), que ilustran el grupo alqueno (C2-C6)-diilo, -C≡C-(etindiilo) y -CH2-C≡C-y -C≡CCH2-(prop-1-in-1,3-diilo y prop-2-in-1,3-diilo), que ilustran el grupo alquino (C2-C6)-diilo, ciclopropan-1,1-diilo, ciclopropan-1,2-diilo y ciclohexan-1,4-diilo, que ilustran el grupo cicloalcano (C3-C7)-diilo, -CH2-O-(metilenoxi), -CH2CH2-O-(etan-1,2-diiloxi), -CH(CH3)-O-(etan-1,1-diiloxi), -C(CH3)2-O-(1-metiletan-1,1-diiloxi), -CH2-CH2-CH2-O(propan-1,3-diiloxi) y -CH2-CH2-CH2-CH2-O-(butan-1,4-diiloxi), que ilustran el grupo alcano (C1-C6)-diiloxi, en donde todos estos grupos están eventualmente sustituidos según se indica. Así, en una forma de realización X se elige de CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-O-y -C(CH3)2-O-, en otra forma de realización, de -CH2-O-, -CH2-CH2-O-y CH(CH3)-O-, en otra forma de realización, de -CH2-O-y -CH(CH3)-O-, y en otra forma de realización, X representa CH2-O-, en donde todos estos grupos están eventualmente sustituidos según se indica y en donde el átomo de oxígeno está unido al grupo Y. En una forma de realización, el número de sustituyentes que están eventualmente presentes en X, es 1, 2, 3 ó 4, en otra forma de realización, 1, 2 ó 3, en otra forma de realización, 1 ó 2, en otra

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forma de realización, 1, y en otra forma de realización el grupo X no está sustituido con sustituyentes elegidos de flúor e hidroxi. En una forma de realización, el número de los sustituyentes hidroxi en X no es mayor que 2, en otra forma de realización, no es mayor que 1. En una forma de realización, en un átomo de carbono individual en X no se presenta más de un sustituyente hidroxi. En una forma de realización no se presentan en átomos de carbono que son parte de un doble enlace en el grupo alqueno (C2-C6)-diilo, sustituyentes hidroxi algunos.

En una forma de realización, en el átomo de carbono en el grupo alcano (C1-C6)-diiloxi, que está unido al átomo de oxígeno, no se presenta sustituyente hidroxi alguno, en otra forma de realización, en el átomo de carbono en el grupo alcano (C1-C6)-diiloxi, que está unido al átomo de oxígeno, no se presentan sustituyentes, es decir, en esta forma de realización mencionada en último lugar, todos los átomos de carbono que no están unidos al átomo de oxígeno están sustituidos eventualmente con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes, que se eligen de flúor e hidroxi. El doble enlace en el grupo alqueno (C2-C6)-diilo puede tener la configuración E o la configuración Z. En una forma de realización, tiene la configuración E, en otra forma de realización tiene la configuración Z.

En una forma de realización de la invención, el grupo R1 se elige de hidrógeno y alquilo (C1-C4), en otra forma de realización R1 se elige de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo e isopropilo, en otra forma de realización, de hidrógeno, metilo y etilo, en otra forma de realización, R1 representa hidrógeno, en otra forma de realización, R1 representa alquilo (C1-C4), en otra forma de realización R1 representa metilo.

En una forma de realización de la invención, el número de los heteroátomos del anillo en un heterociclo aromático que representa Y, es 1 ó 2, en otra forma de realización, es 1. En una forma de realización de la invención, Y se elige de fenileno y de un radical bivalente de un heterociclo monocíclico aromático, de 6 miembros, que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno del anillo, en otra forma de realización, 1 ó 2 átomos de nitrógeno del anillo, en otra forma de realización, un átomo de nitrógeno del anillo, pudiendo portar uno de los átomos de nitrógeno del anillo un sustituyente R4, que es oxi, es decir, en donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede estar oxidado en Nóxido, y en donde el fenileno y el radical bivalente de un heterociclo aromático están eventualmente sustituidos en uno o varios átomos de carbono del anillo con sustituyentes R5 iguales o diferentes. En otra forma de realización, Y representa fenileno, estando el fenileno eventualmente sustituido en uno o varios átomos del anillo con sustituyentes R5 iguales o diferentes, y en otra forma de realización, Y representa piridindiilo, pudiendo portar el átomo de nitrógeno del anillo un sustituyente R4, que es oxi, es decir, en donde el átomo de nitrógeno del anillo puede estar oxidado en N-óxido, y en donde el piridindiilo está eventualmente sustituido en uno o varios átomos de carbono del anillo con sustituyentes R5 iguales o diferentes. En otra forma de realización, Y representa un radical bivalente de un heterociclo de 5 miembros aromático que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de N, O y S, en donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R4, y en donde el radical bivalente de un heterociclo aromático está eventualmente sustituido en uno o varios átomos de carbono del anillo con sustituyentes R5 iguales o diferentes. En una forma de realización, un radical bivalente de un grupo heterocíclico aromático que representa Y, se elige de furandiilo, tiofendiilo, oxazoldiilo, tiazoldiilo, piridindiilo, piridazindiilo, pirimidindiilo y pirazindiilo, en otra forma de realización, de furandiilo, tiofendiilo, tiazoldiilo, piridindiilo, piridazindiilo, pirimidindiilo y pirazindilo, en otra forma de realización, de furandiilo, tiofendiilo, piridindiilo, piridazindiilo, pirimidindiilo y pirazindiilo, en otra forma de realización, de furandiilo, tiofendiilo, piridindiilo y pirimidindiilo, en otra forma de realización, de furandiilo, tiofendiilo y piridindiilo que están todos eventualmente sustituidos como se indica con relación a Y.

Los átomos de carbono del anillo a través de los cuales el grupo fenileno y el radical bivalente de un heterociclo aromático que representa o representan Y, están unidos al anillo de oxazolopirimidina y el grupo X, puede presentarse en posiciones arbitrarias. Un grupo fenileno que representa Y puede ser 1,2-fenileno, es decir, el anillo de oxazolopirimidina y el grupo X pueden estar unidos entre sí en la posición 1,2 o posición orto, puede ser 1,3fenileno, es decir, el anillo de oxazolopirimidina y el grupo X pueden estar unidos entre sí en la posición 1,3 o la posición meta, y puede ser 1,4-fenileno, es decir, el anillo de oxazolopirimidina y el grupo X pueden estar unidos entre sí en la posición 1,4 o posición para. En una forma de realización, un grupo fenileno que representa Y se elige de 1,3-fenileno y 1,4-fenileno, en otra forma de realización es 1,3-fenileno y en otra forma de realización es 1,4fenileno, estando todos estos grupos eventualmente sustituidos tal como se indica en relación con Y. En una forma de realización, Y se elige de uno o varios de los grupos fenileno, furan-2,5-diilo, tiofen-2,4-diilo, tiofen-2,5-diilo, piridin-2,4-diilo, piridin-2,5-diilo, piridin-3,5-diilo, piridin-2,6-diilo y pirimidin-2,5-diilo, en otra forma de realización, de los grupos furan-2,5-diilo, tiofen-2,4-diilo, tiofen-2,5-diilo, piridin-2,4-diilo, piridin-2,5-diilo, piridin-3,5-diilo, piridin-2,6diilo y pirimidin-2,5-diilo, en otra forma de realización, de piridin-2,4-diilo, piridin-2,5-diilo, piridin-3,5-diilo y piridin-2,6diilo, en otra forma de realización, de fenileno, piridin-2,4-diilo, piridin-2,5-diilo, piridin-3,5-diilo y piridin-2,6-diilo, que están todos eventualmente sustituidos como se indica con relación a Y. En una forma de realización el número de los sustituyentes R5 que pueden presentarse eventualmente en átomos de carbono del anillo en Y es 1, 2, 3, 4 ó 5, en otra forma de realización, es 1, 2, 3 ó 4, en otra forma de realización, es 1, 2 ó 3, en otra forma de realización, es1 ó 2, en otra forma de realización es 1. Átomos de carbono del anillo en Y que no portan sustituyentes R5 portan un átomo de hidrógeno.

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En una forma de realización de la invención, los sustituyentes R5 que eventualmente se presentan en el grupo Y, se eligen de halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4)-, cicloalquil (C3-C5)-CzH2z-, alquiloxi (C1-C4)-, alquil (C1-C4)-S(O)m-, amino, nitro y ciano, en otra forma de realización, de halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4)-, cicloalquil (C3-C5)-CzH2z-, alquiloxi (C1-C4)-, amino y ciano, en otra forma de realización, de halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4) y alquiloxi (C1-C4)-, en otra forma de realización, de flúor, cloro, hidroxi, alquil (C1-C4)-y alquiloxi (C1-C4)-, en otra forma de realización, de flúor, cloro y alquil (C1-C4)-y en otra forma de realización son sustituyentes alquilo (C1-C4), en donde z se elige de 0, 1 y 2.

En una forma de realización, 1, 2 ó 3 de los sustituyentes R5, en otra forma de realización, 1 ó 2 de los sustituyentes R5 y en otra forma de realización, uno de los sustituyentes R5 que eventualmente se presentan en el grupo Y están definidos como en la definición general de R5 y, por consiguiente, se eligen de halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4)-, cicloalquil (C3-C5)-CzH2z-, alquiloxi (C1-C4)-, alquil (C1-C4)-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxi (C1C4)-carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, y cualesquiera otros sustituyentes R5 que eventualmente se presentan en el grupo Y, por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes R5 adicionales, o 1 ó 2 sustituyentes R5 adicionales o 1 sustituyente R5 adicional se eligen de halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4)-, cicloalquil (C3-C5)-CzH2z-, alquiloxi (C1-C4)-, alquil (C1-C4)-S(O)m-, amino, nitro y ciano, estando todos los grupos alquilo, independientemente uno de otro, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes flúor tal como se cumple en general para grupos alquilo. En una forma de realización, los sustituyentes R5, que eventualmente se presentan en el grupo Y y en la forma de realización arriba recogida están definidos tal como en la definición general de R5, por ejemplo 1 ó 2 sustituyentes R5 de este tipo o 1 sustituyente R5 de este tipo se eligen de halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4)-, cicloalquil (C3-C5)-CzH2z-, alquiloxi (C1-C4)-, alquil (C1-C4)-S(O)m-, amino y ciano, en donde z se elige de 0, 1 y 2. En una forma de realización, los sustituyentes R5 que eventualmente se presentan en el grupo Y y en la forma de realización arriba recogida están definidos como en la definición general de R5, por ejemplo 1 ó 2 sustituyentes R5 de este tipo o 1 sustituyente R5 de este tipo no están unidos a átomos de carbono del anillo en el grupo Y que está contiguo al átomo a través del cual el grupo Y está unido al anillo de oxazolopirimidina representado en la fórmula I. En una forma de realización, los otros sustituyentes R5 que eventualmente se presentan en el grupo Y, por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes R5 adicionales, o 1 ó 2 sustituyentes R5 adicionales o 1 sustituyente R5 adicional se eligen de halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4)-, alquiloxi (C1-C4)-, amino, ciano, en otra forma de realización, de halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4)-, alquiloxi (C1-C4)-, en otra forma de realización, de halógeno, alquil (C1-C4)-y alquiloxi (C1-C4)-, en otra forma de realización, de halógeno y alquil (C1-C4)-, estando en todas estas formas de realización todos los grupos alquilo, independientemente uno de otro, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes flúor.

En una forma de realización de la invención, el número z se elige de 0 y 1, en otra forma de realización representa 0, en otra forma de realización representa 1.

Objeto de la invención son todos los compuestos de la fórmula I, en donde uno o varios elementos estructurales tales como grupos, sustituyentes y números están definidos tal como se definen en una de las formas de realización

o definiciones de elementos indicadas o poseen uno o varios de los significados específicos que se indican aquí como ejemplos de elementos, en donde todas las combinaciones de una o varias formas de realización y/o definiciones y/o significados específicos de los elementos indicados son objeto de la presente invención. También en relación con todos los compuestos de fórmula I de este tipo, son objeto de la presente invención todas sus formas estereoisómeras y mezclas de formas estereoisómeras en relación arbitraria y sus sales fisiológicamente aceptables y los solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.

Otra forma de realización se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde uno o varios de los radicales tienen los siguientes significados:

A se elige de enlace, -CH2-, NH, O y S;

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R3 se elige de alquilo (C1-C6), en donde el radical alquilo está eventualmente sustituido con uno o varios átomos de flúor, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-y Het2-CnH2n-, en donde u y n se eligen de 1 y 2, o R3 representa un radical de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 3 miembros a 10 miembros, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de N, O y S, en donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo puede portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4), y uno o dos de los átomos de azufre del anillo puede portar uno o dos grupos oxo, y en donde el radical de un anillo está eventualmente sustituido en uno o varios átomos de carbono del anillo por sustituyentes R31 iguales o diferentes;

R5 se elige de halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4)-, cicloalquil (C3-C5)-CzH2z-, alquiloxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxi (C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, en donde z se elige de 0, 1 y 2;

Het1 representa un radical de un heterociclo saturado, de 4 miembros a 6 miembros, monocíclico, saturado, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo, y en donde el radical de un heterociclo está eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes que se eligen de flúor y alquilo (C1-C4);

Het2 representa un radical de un heterociclo monocíclico saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de N, O y S y que están unidos a través de un átomo de carbono del anillo, en donde el radical de un heterociclo está eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes que se eligen de flúor y alquilo (C1-C4);

m se elige de 0, 1 y 2.

A un enlace, -CH2-, NH, O y S;

X alcano (C1-C6)-diiloxi, en donde el átomo de oxígeno del grupo alcano (C1-C6)-diiloxi está unido al grupo Y;

Y fenileno, en donde el fenileno está sustituido eventualmente en uno o varios átomos de carbono del anillo por sustituyentes R5 iguales o diferentes;

R1 hidrógeno o alquilo (C1-C4);

R2 alquilo (C1-C6);

R3 alquilo (C1-C6), en donde el radical alquilo está eventualmente sustituido con uno o varios átomos de flúor, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-y Het-CvH2v-, en donde u y v se eligen de 1 y 2, o R3 representa un radical de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 3 miembros a 10 miembros, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de N, O y S, en donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo puede portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4), y uno o dos de los átomos de azufre del anillo puede portar uno o dos grupos oxo, y en donde el radical de un anillo está eventualmente sustituido en uno o varios átomos de carbono del anillo por sustituyentes R31 iguales o diferentes;

R5 halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4)-, cicloalquil (C3-C5)-CzH2z-, alquiloxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxi (C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, en donde z se elige de 0, 1 y 2;

R31 halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (C1-C4)-S(O)m-, amino, alquil (C1-C4)-amino, di((alquil (C1-C4))-amino, alquil (C1-C4)-carbonilamino, alquil (C1-C4)-sulfonilamino, nitro, ciano, alquil (C1-C4)-carbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C4)-aminosulfonilo o di(alquil (C1-C4))-aminosulfonilo;

m se elige de 0, 1 y 2, en donde todos los números m son independientes entre sí.

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A -CH2-u O;

R1 hidrógeno o alquilo (C1-C4);

R2 alquilo (C1-C6);

R3 alquilo (C1-C6), en donde el radical alquilo está eventualmente sustituido con uno o varios átomos de flúor, o fenilo, en donde el radical fenilo está eventualmente sustituido en uno o varios átomos de carbono del anillo por sustituyentes R31 iguales o diferentes;

R5 halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4)-, cicloalquil (C3-C5)-CzH2z-, alquiloxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxi (C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo, en donde z se elige de 0, 1 y 2;

m se elige de 0, 1 y 2.

A -CH2-u O;

R1 hidrógeno;

R2 alquilo (C1-C6);

R5 alquilo (C1-C4);

R31 halógeno.

Asimismo se cumple también, en relación con todos los compuestos específicos divulgados en esta memoria, tales como los compuestos de ejemplos que representan formas de realización de la invención, en los que los diferentes grupos y números en la definición general de los compuestos de la fórmula I poseen los significados específicos presentes en el respectivo compuesto específico, que son objeto de la presente invención en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias y/o una mezcla de formas estereoisómeras en una relación arbitraria y en forma de sus sales fisiológicamente aceptables y en forma de los solvatos fisiológicamente aceptables de compuestos de este tipo

o sales de este tipo. Independientemente de si un compuesto específico se divulga en esta memoria como compuesto libre y/o como sal específica, es objeto de la invención tanto en forma del compuesto libre como también en forma de todas sus sales fisiológicamente aceptables y en el caso de una divulgación de una sal específica, adicionalmente en forma de esta sal específica y en forma de los solvatos fisiológicamente aceptables de un compuesto de este tipo o sales de este tipo. Por consiguiente, objeto de la invención es también un compuesto de la fórmula I que se elige de uno o varios de los compuestos de fórmula I específicos divulgados en esta memoria,

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incluidos los compuestos de ejemplos recogidos más adelante, y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos y los solvatos fisiológicamente aceptables de un compuesto de este tipo o sales de este tipo, siendo objeto de la invención el compuesto de la fórmula I en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias o como mezcla de formas estereoisómeras en relación arbitraria, en la medida en que sea aplicable. Como ejemplo, se menciona un compuesto de la fórmula I o un solvato fisiológicamente aceptable, que se elige de ácido {4-[7-isobutil-5-(3,3,3trifluoro-propoxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]2,6-dimetil-fenoxi)-acético, ácido {4-[5-(3-cloro-fenoxi)-7-isobutiloxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]2,6-dimetil-fenoxi)-acético, ácido {4-[5-(3-cloro-fenoxi)-7-propil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2il]2,6-dimetil-fenoxi)-acético, ácido {4-[5-(4-cloro-bencil)-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]2,6-dimetil-fenoxi)acético, ácido [4-(5-bencil-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]2,6-dimetil-fenoxi)-acético y ácido {4-[5-(4-clorobencil)-7-isopropil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]2,6-dimetil-fenoxi)-acético.

Otro objeto de la presente invención son procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos, según los cuales se pueden obtener los compuestos y que se esbozan en lo que sigue. En el caso de un procedimiento, un compuesto de la fórmula II se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula I,

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en donde los grupos A, X, Y, R1, R2 y R3 en los compuestos de las fórmulas II y III están definidos como en los compuestos de la fórmula I y adicionalmente pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se transforma en el grupo definitivo. El grupo L1 en los compuestos de la fórmula II es un grupo lábil, el cual puede ser intercambiado en una reacción de sustitución aromática, eventualmente catalizada, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquiltio o un grupo sulfóxido o un grupo sulfona, por ejemplo un grupo de la fórmula -S-Alk o -S(O)-Alk o -S(O2)-Alk, en donde Alk es un grupo alquilo (C1-C4) por ejemplo metilo o etilo. El grupo FG1 en los compuestos de la fórmula III es un grupo que puede ser disociado del reactivo de la fórmula III en una reacción de sustitución aromática, eventualmente catalizada, y no permanece en el producto de la fórmula I. Así, FG1 puede ser, por ejemplo, un protón, en particular para compuestos de la fórmula III, en la que A representa NH, O o S. Alternativamente, FG1 puede representar un radical de ácido borónico o éster de ácido borónico, un radical trialquilestannilo o un radical de haluro de litio, haliuro de zinc o haluro de magnesio, en particular representa compuestos de la fórmula III, en los que A representa un enlace o -CH2-,

La reacción de los compuestos de las fórmulas II y III es una reacción de sustitución aromática, eventualmente catalizada, en el átomo de carbono en la posición 6 del anillo de oxazolo[5,4-d]pirimidina, es decir, en la agrupación pirimidina, y puede llevarse a cabo bajo condiciones estándares para reacciones de este tipo que son bien conocidas por el experto en la materia. La reacción puede llevarse a cabo también en presencia de sistemas de catalizador, p. ej., tolilsulfinato de sodio o sales o complejos de hierro, cobre o paladio. En general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, xileno o clorobenceno, un éter tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano, dibutiléter, diisopropiléter o 1,2-dimetoxietano (DME), una amina tal como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 250ºC, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 200ºC, en función de las particularidades del caso respectivo. En general, es favorable, con el fin de aumentar la reactividad, añadir una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o una base inorgánica tal como un hidruro, hidróxido, carbonato o hidrógeno-carbonato de metal alcalinotérreo tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidrógeno-carbonato de sodio, o un alcóxido o amida tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, terc.-butóxido de potasio, amida de sodio o diisopropilamida de litio. Un compuesto de la fórmula III, en la que FG1 representa un protón, también puede ser tratado, antes de la reacción con el compuesto de la fórmula II, por separado con una base y puede ser transformado en una sal. Cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de un sistema de catalizador, pueden pasar a emplearse en este caso catalizadores que pueden contener un ion de metal o un metal en la etapa de oxidación 0, en este caso pasan a emplearse preferiblemente hierro, cobre o paladio. La catálisis requiere a menudo la presencia de determinados ligandos complejantes de metales que posibilitan o estabilizan la formación de una especie catalíticamente activa. Complejos de metales-ligandos pueden añadirse a la reacción o pueden

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formarse in situ. Por ejemplo, sistemas de catalizador de este tipo pueden contener cobre o sales de cobre(I), en particular haluros de cobre(I) o carboxilatos de cobre(I) en particular yoduro de cobre(I) o tiofencarboxilato de cobre(I), o también complejos de cobre(I) previamente formados, p. ej., hexafluorofosfato de tetrakis(acetonitrilo)cobre(I), solos o en presencia de ligandos, p. ej., ligandos de diamina o 1,10-fenantrolina. 5 Además, sistemas de catalizador de este tipo pueden consistir o formarse por ejemplo, a partir de complejos de paladio o sales de paladio en presencia de ligandos p. ej., a partir de complejos de paladio(0), en particular tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) o acetato de paladio, trifluoroacetato de paladio o haluros de paladio, en particular cloruro de paladio, en presencia de ligandos, en particular ligandos de difosfina tales como, p. ej., 2,2’bis(difenilfosfino)-1-1’-binaftilo o 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno o complejos previamente formados tal

10 como bis(tri-terc.-butilfosfina)paladio(0). Además de ello, sistemas de catalizador de este tipo pueden contener también sales de hierro(III) tales como, p. ej., acetilacetonato de hierro(III). Además, pueden pasar a emplearse también catalizadores sencillos, p. ej., una sustitución aromática nucleófila de haluros, en particular cloruros de 2pirimidina, puede catalizarse mediante bencenosulfinatos de metales alcalinos o alcalinotérreos sustituidos, en particular mediante tolilsulfinato de sodio.

15 Los compuestos de partida de las fórmulas II y III se pueden obtener según modos de proceder descritos en la bibliografía o basándose en ellos, y en muchos casos se pueden adquirir en el comercio. Compuestos de la fórmula IIa, es decir, compuestos de la fórmula II, en los que L1 representa, por ejemplo, un grupos sulfóxido de la fórmula Alk-S(O)-o un grupo sulfona de la fórmula Alk-S(O)2-, se pueden obtener mediante reacción de un éster del ácido aminomalónico de la fórmula IV con un derivado de ácido carboxílico activado de la fórmula V para dar un

20 compuesto de la fórmula VI, reacción de este último compuesto con tiourea de la fórmula VII para dar un compuesto de la fórmula VIII, alquilación del tiol con un reactivo de alquilación de la fórmula IX para dar el tioéter de la fórmula X, ciclación del último compuesto bajo formación del sistema de anillo de oxazolo[5,4-d]pirimidina para dar el compuesto de la fórmula XI, transformación de este último compuesto en un compuesto de la fórmula XII, introduciéndose el radical R1O-C(O)-X-mediante reacción con un compuesto de la fórmula XIII para dar el

25 compuesto de la fórmula XIV, subsiguiente reacción del compuesto de la fórmula XIV con un compuesto de la fórmula XV para dar un compuesto de la fórmula XVI y oxidación de la agrupación tioéter en el compuesto obtenido de la fórmula XVI para dar el correspondiente sulfóxido o sulfona de la fórmula IIa.

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Los grupos X, Y, R1 y R2 en los compuestos de las fórmulas IIa, V, VI, VIII, X, XI, XII, XIII, XIV y XVI están definidos como en los compuestos de la fórmula I, y adicionalmente pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se transforma en el grupo definitivo

5 El grupo R2a en el compuesto de la fórmula XV se define como el grupo R2 en el compuesto de la fórmula I, pero puede contener, además, un doble enlace o un triple enlace contiguo al enlace con FG4.

El grupo Xa en los compuestos de la fórmula XIII está definido como el grupo X en los compuestos de la fórmula I, o comprende una parte del grupo X en el compuesto de la fórmula II deseado, de modo que después de la reacción de los compuestos de las fórmulas XII y XIII, el grupo Xa y cualquier tipo de partes que permanecen en el compuesto de 10 la fórmula XIV de los grupos FG2 y FG3 forman conjuntamente el grupo X deseado. Así, por ejemplo, en el caso de que el grupo X represente un grupo alcanodiiloxi, el grupo Xa en el compuesto de la fórmula XIII puede ser el grupo alcanodiiloxi deseado y el grupo FG3 puede ser un átomo de hidrógeno unido al átomo de oxígeno, o el grupo Xa puede ser la parte de alcanodiilo, el grupo FG3 es un grupo lábil y el grupo FG2 en el compuesto de la fórmula XII es un grupo hidroxi, cuyo átomo de oxígeno, junto con la parte de alcanodiilo, puede formar, después de la alquilación

15 del compuesto de la fórmula XII con el compuesto de la fórmula XIII el grupo alcanodiiloxi deseado.

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Los grupos FG2 y FG3 de los compuestos de las fórmulas V, VI, VIII, X, XI, XII y XIII son grupos funcionales que son adecuados para el tipo de acoplamiento utilizado para la formación del grupo X deseado a partir del grupo Xa y de cualquier tipo de parte que permanece en el compuesto de la fórmula XIV de los grupos FG2 y FG3. Por ejemplo, cuando el grupo Xa es unido a través de una reacción de sustitución nucleófila al grupo Y2 o a un átomo en el grupo FG2 tal como un átomo de oxígeno en un grupo hidroxi, que representa FG2, tal como se menciona arriba, se puede tratar en el caso de FG3 de un grupo lábil tal como un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo o un grupo sulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfonilxi o toluensulfoniloxi. Cuando el grupo Xa es unido al grupo Y a través de una reacción catalizada por metales de transición, en el caso de FG3 se puede tratar de un grupo lábil tal como un grupo ácido borónico, éster de ácido borónico, dialquilborano o trialquilestannilo, y en este caso FG2 puede ser halógeno. En el caso de FG3 se puede tratar también de un átomo de hidrógeno o de un átomo de carbono que es parte de un doble enlace de un grupo alcanodiilo que representa Xa, cuando para el enlace de Xa con Y se utiliza una reacción de Heck, y en este caso, FG2 puede ser halógeno. En el caso de utilizar una reacción de Wittig o una reacción de Wittig-Horner para el enlace de Xa con Y, en el caso de FG3 se puede tratar de un grupo fosfonio tal como trifenilfosfonio, o un grupo fosfonilo tal como dietilfosfonilo, y el compuesto de la fórmula XIII puede ser una sal de fosfonio o un éster de ácido fosfónico, y en este caso FG2 puede ser un grupo aldehído -C(O)-H o un grupo cetona -C(O)-alquilo, y a la inversa. En general, el grupo FG2 se presenta en el átomo de carbono en el grupo fenileno o el grupo heterocíclico que representa Y, que porta el grupo X en los compuestos de las fórmulas XIV, XVI, IIa y I. El grupo FG2 en los compuestos de las fórmulas V, VI, VIII, X, XI y XII puede presentarse también en forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se transforma en el grupo que reacciona en el compuesto de la fórmula XII con el compuesto de la fórmula XIII. Así, por ejemplo, un grupo hidroxi, que en el compuesto de la fórmula XII representa FG2, puede presentarse en los compuestos de las fórmulas V, VI, VIII, X y XI en forma protegida, por ejemplo en forma de un grupo hidroxi eterificado tal como un bencil-éter o un alquil-éter tal como un metil-éter. Éteres de este tipo pueden disociarse según métodos bien conocidos por el experto en la materia. Una recopilación de métodos para la disociación de grupos protectores se encuentra en la bibliografía, por ejemplo en P. J. Kocienski, Protecting Groups (editorial Thieme, 1994), o T. W. Greene y P. G. M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1999).

El grupo FG4 en el compuesto de la fórmula XV es un grupo funcional que es adecuado para un acoplamiento de los compuestos XIV y XV para formar un compuesto de la fórmula XVI. Así, FG4 puede representar un radical haluro de litio, haluro de zinc o haluro de magnesio, cuando la formación del compuesto de la fórmula XVI tiene lugar a través de una sustitución aromática nucleófila, eventualmente catalizada, o en el caso de FG4 se puede tratar de un grupo lábil tal como un grupo ácido borónico, éster de ácido boróníco, dialquilborano o trialquilestannilo, cuando en el caso de la formación del compuesto de la fórmula XVI se trata de un tipo de acoplamiento del tipo Suzuki o Stille, o en el caso de FG4 se puede tratar de un protón, cuando R2a contiene un doble enlace o triple enlace contiguo al enlace con FG4, y la formación del compuesto XVI tiene lugar a través de una reacción de acoplamiento del tipo de Heck o Sonogashira con subsiguiente hidrogenación.

El grupo L1 en los compuestos de la fórmula IIa está definido como se ha indicado arriba.

El grupo L2 en los compuestos de la fórmula V es un grupo lábil sustituible de modo nucleófilo, y puede ser, en particular, un átomo de halógeno tal como cloro o bromo, y el compuesto de la fórmula V puede ser, por consiguiente, un haluro de ácido carboxílico. L2 puede ser también un grupo de la fórmula FG2-Y-C(O)-O, y el compuesto de la fórmula V puede ser, por consiguiente, por ejemplo, un anhídrido de ácido carboxílico.

El grupo L3 en compuestos de la fórmula IX es un grupo lábil que puede ser reemplazado en una reacción de sustitución nucleófila, y puede ser, en particular, un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o toluensulfoniloxi, es decir, el compuesto de la fórmula IX puede ser, por ejemplo un haluro orgánico o sulfonato.

El grupo L4 en compuestos de las fórmulas XII y XIV es un grupo lábil que puede ser reemplazado en una reacción de sustitución aromática y puede ser, en particular, un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo.

El grupo R’ en los compuestos de las fórmulas IV y VI puede ser alquilo tal como, por ejemplo, alquilo (C1-C3) tal como metilo o etilo.

Tal como se ha mencionado, los compuestos de la fórmula XI también pueden presentarse en otra forma tautómera, por ejemplo en forma de las respectivas 6H-oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-onas o 4H-oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-onas. En la medida en que sea aplicable, para todos los compuestos que se presentan en la preparación de los compuestos de la fórmula I, se cumple que se pueden presentar en una forma tautómera distinta a la representada en sus fórmulas. En el caso de las reacciones de este procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula II pueden emplearse, al igual que en todas las otras reacciones que se llevan a cabo en la preparación de los compuestos de la fórmula I, compuestos de partida también en forma de una sal y/o pueden obtenerse productos en

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forma de una sal. Así, por ejemplo, compuestos de las fórmulas IV pueden emplearse en forma de una sal por adición de ácidos tal como del hidrocloruro.

La reacción de los compuestos de las fórmulas IV y V puede llevarse a cabo bajo condiciones estándares para la acilación de una amina con un derivado de ácido carboxílico activado tal como un haluro o anhídrido de ácido. En general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un éter tal como THF, dioxano, dibutiléter, diisopropiléter o DME, una cetona tal como acetona o butan-2-ona, un éster tal como éster etílico del ácido acético o éster butílico del ácido acético, o agua, o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente -10ºC hasta aproximadamente 40ºC, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 30ºC. En general, la reacción se lleva a cabo bajo la adición de una base, por ejemplo de una amina terciaria tal como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o de una base inorgánica tal como de un hidróxido, carbonato o hidrógeno-carbonato de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidrógeno-carbonato de sodio.

La reacción de los compuestos de las fórmulas VI y VII se lleva a cabo, por lo general, en un disolvente inerte, por ejemplo un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, o un éter tal como THF, dioxano o DME, o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 80ºC, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 80ºC, en presencia de una base, por ejemplo de un alcóxido tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio o terc.-butóxido de potasio.

La reacción de los compuestos de las fórmulas VIII y IX es una reacción de sustitución nucleófila en el átomo de carbono en el grupo Alk que porta el grupo L3, y puede llevarse a cabo bajo condiciones estándares para reacciones de este tipo que son bien conocidas por el experto en la materia. Por lo general, la reacción, en función de las particularidades del caso respectivo, se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un éter tal como THF, dioxano, dibutiléter, diisopropiléter o DME, un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, una cetona tal como acetona o butan-2-ona, un éster tal como éster etílico del ácido acético o éster butílico del ácido acético, un nitrilo tal como acetonitrilo, una amida tal como DMF o NMP, o una mezcla de disolventes, incluidas mezclas bifásicas con disoluciones acuosas, a temperaturas de aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 100ºC, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente -10ºC hasta aproximadamente 30ºC. En general, para aumentar la nucleofilia del compuesto de la fórmula VIII y/o para la unión de un ácido que es liberado durante la reacción, es favorable añadir una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o una base inorgánica tal como un hidruro, hidróxido, carbonato o hidrógeno-carbonato de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidrógeno-carbonato de sodio, o un alcóxido o amida tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, métoxido de potasio, terc.-butóxido de potasio, amida de sodio o diisopropilamida de litio. Un compuesto de la fórmula VIII puede tratarse también antes de la reacción con el compuesto de la fórmula IX por separado con una base y puede transformarse en una sal.

La ciclación del compuesto de la fórmula X para dar el compuesto de la fórmula XI puede llevarse a cabo favorablemente en presencia de un haluro de fósforo tal como pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo, o una mezcla de los mismos, en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano a temperaturas de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 100ºC, por ejemplo temperaturas de aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 80ºC.

La reacción del compuesto de la fórmula XI para dar un compuesto de la fórmula XII puede llevarse a cabo asimismo en presencia de un haluro de de fósforo tal como pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo, o una mezcla de los mismos, en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, a temperaturas de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 150ºC, por ejemplo temperaturas de aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 100ºC. El compuesto de la fórmula X puede transformarse también, sin aislamiento del compuesto de la fórmula XI, directamente en el compuesto de la fórmula XII.

El acoplamiento de compuestos de la fórmula XII con compuestos de la fórmula XIII puede llevarse a cabo mediante reacciones de diferentes tipos tal como se ha indicado ya arriba, por ejemplo a través de una reacción de alquilación. Así, el grupo Y puede alquilarse, por ejemplo cuando porta un grupo hidroxi que representa FG2, utilizando un compuesto de la fórmula XIII, en la que FG3 representa un grupo lábil adecuado para reacciones de sustitución nucleófilas tal como un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi o toluenosulfoniloxi. La reacción de sustitución nucleófila en el átomo de carbono del grupo XIII que porta el grupo FG3, puede llevarse a cabo bajo condiciones estándares para reacciones de este tipo que son bien conocidas por el experto en la materia. En general, la reacción, en función de las particularidades del caso

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respectivo, puede llevarse a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un éter tal como THF, dioxano, dibutiléter, diisopropiléter o DME, un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, una cetona tal como acetona o butan-2-ona, un éster tal como éster etílico del ácido acético o éster butílico del ácido acético, un nitrilo tal como acetonitrilo, una amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidin-2-ona, o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 100ºC, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 80ºC. En general, para aumentar la nucleofilia del compuesto de la fórmula XIII y/o para la unión de un ácido que es liberado durante la reacción, es favorable añadir una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o una base inorgánica tal como un hidruro, hidróxido, carbonato o hidrógeno-carbonato de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidrógeno-carbonato de sodio, o un alcóxido o amida tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, métoxido de potasio, terc.-butóxido de potasio, amida de sodio o diisopropilamida de litio. Un compuesto de la fórmula XII, en donde FG2 representa hidroxi, también puede tratarse antes de la reacción con el compuesto de la fórmula XIII por separado con una base y puede transformarse en una sal. Un compuesto de la fórmula XII, en donde FG2 representa hidroxi, puede transformarse en un compuesto de la fórmula XIV no sólo mediante reacción con un compuesto de la fórmula XIII, en donde FG3 representa un grupo lábil tal como se ha indicado, sino también mediante reacción con el correspondiente alcohol, es decir, con un compuesto de la fórmula XIII, en donde FG3 representa hidroxi, bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu conocidas por el experto en la materia. El acoplamiento de compuestos de la fórmula XII con compuestos de la fórmula XIII a través de una reacción catalizada por metales de transición puede llevarse a cabo también bajo las condiciones de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, tal como la reacción de acoplamiento de Heck, Stille o Suzuki (véase A. de Meijere y F. Diederich (Comp.), Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Wiley-VCH, 2004)).

La reacción de compuestos de la fórmula XIV con compuestos de la fórmula XV para dar compuestos de la fórmula XVI puede llevarse a cabo mediante reacciones de diferentes tipos tal como se ha indicado ya arriba, por ejemplo a través de una reacción de sustitución aromática, eventualmente catalizada, en la que FG4 puede representar un radical haluro de litio, haluro de zinc o haluro de magnesio. En general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, xileno o clorobenceno, un éter tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano, dibutiléter, diisopropiléter o 1,2-dimetoxietano (DME), una amina tal como N,Ndimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 250ºC, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 200ºC, en función de las particularidades del caso respectivo. La reacción puede llevarse a cabo de forma no catalizada o en presencia de un sistema de catalizador, en este caso pueden pasar a emplearse catalizadores que pueden contener un ion de un metal o un metal en la etapa de oxidación 0, en este caso pasan preferiblemente a emplearse hierro o paladio. La catálisis requiere a menudo la presencia de determinados ligandos complejantes de metales que posibilitan la formación de una especie catalíticamente activa o la estabilizan. Complejos de metal-ligando pueden añadirse a la reacción o pueden formarse in situ. Por ejemplo, sistemas de catalizador de este tipo pueden consistir o formarse por ejemplo, a partir de complejos de paladio o sales de paladio en presencia de ligandos, p. ej., a partir de complejos de paladio(0), en particular tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) o acetato de paladio, trifluoroacetato de paladio o haluros de paladio, en particular cloruro de paladio, en presencia de ligandos, en particular ligandos de difosfina tales como, p. ej., 2,2’bis(difenilfosfino)-1-1’-binaftilo o 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno o complejos previamente formados tal como bis(tri-terc.-butilfosfina)paladio(0). Además de ello, sistemas de catalizador de este tipo pueden contener también sales de hierro(III) tales como, p. ej., acetilacetonato de hierro(III). Además, la reacción de compuestos de la fórmula XIV con compuestos de la fórmula XV para dar compuestos de la fórmula XVI puede tener lugar mediante una reacción de acoplamiento del tipo Suzuki o Stille, en donde FG4 representa entonces un grupo lábil tal como un grupo ácido borónico, éster de ácido boroníco, dialquilborano o trialquilestannilo, Además, la reacción de compuestos de la fórmula XIV con compuestos de la fórmula XV para dar compuestos de la fórmula XVI puede tener lugar mediante una reacción de acoplamiento del tipo de Heck o Sonogashira, en donde FG4 puede representar entonces un protón y R2a contiene un doble enlace o un triple enlace contiguo al enlace a FG4, y el doble enlace o triple enlace que resulta después de la reacción de acoplamiento, inmediatamente o en una etapa posterior, que puede llevarse a cabo bajo condiciones estándares conocidas por el experto en la materia en presencia de un catalizador tal como, p. ej., paladio sobre carbón activo en un disolvente inerte adecuado tal como, por ejemplo, etanol o acetato de etilo, conduce de nuevo a compuestos con un radical R2 saturado. Estas reacciones de acoplamiento del tipo Stille, Heck y Sonogashira pueden llevarse a cabo, por ejemplo, bajo catálisis por paladio o bien bajo condiciones tal como se describen en la bibliografía (véase A. de Meijere y F. Diederich (Comp.), Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Wiley-VCH, 2004)).

La oxidación del grupo Alk-S en los compuestos de la fórmula XVI en el grupo sulfóxido o grupo sulfona en los compuestos de la fórmula IIa puede llevarse a cabo con ayuda de peróxido de hidrógeno o de un perácido tal como ácido 3-cloroperbenzoico o ácido monoperoxiftálico en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo clorado tal como diclorometano o cloroformo o un éster tal como éster etílico del ácido acético o éster butílico del ácido acético, a temperaturas de aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 40ºC, por ejemplo a aproximadamente 20ºC.

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También se puede modificar la secuencia de las etapas en la preparación de los compuestos de la fórmula I.

Así, por ejemplo, primero se puede hacer reaccionar un éster del ácido aminomalónico de la fórmula IV, tal como el éster dietílico, en presencia de un alcóxido de metal alcalino tal como etóxido de sodio, con tiourea, después se puede alquilar el átomo de azufre, por ejemplo metilar con yodometano, y acilar el producto obtenido con un compuesto de la fórmula V y, de esta forma, acceder a un compuesto de la fórmula X.

Además de ello, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XII se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula XV para dar un compuesto de la fórmula XVII, y mediante la subsiguiente reacción de este último con un compuesto de la fórmula XIII para dar un compuesto de la fórmula XVI y oxidación de la agrupación tioéter en el compuesto de la fórmula XVI obtenido para acceder al correspondiente sulfóxido o sulfona de la fórmula IIa.

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En este caso, los grupos X, Y, R1 y R2 en los compuestos de las fórmulas IIa, XII, XIII, XVI y XVII están definidos como en los compuestos de la fórmula I, y los grupos R2a, Xa, L1, L4, FG2, FG3 y FG4 en los compuestos de las fórmulas IIa, XII, XIII, XV y XVII están definidos como arriba. Las reacciones pueden llevarse a cabo bajo las condiciones arriba descritas.

15 En el caso de un procedimiento adicional para la síntesis de compuestos de la fórmula I, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula XVIII con un compuesto de la fórmula XV para formar un compuesto de la fórmula I,

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en donde los grupos A, X, Y, R1, R2 y R3 en los compuestos de la fórmula XVIII están definidos como en los compuestos de la fórmula I y, adicionalmente, pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma 20 de un grupo precursor que posteriormente se transforma en el grupo definitivo. Los grupos L4, FG4 y R2a en los compuestos de las fórmulas XV y XVII son como se definen arriba.

La reacción de compuestos de la fórmula XVIII con compuestos de la fórmula XV para dar compuestos de la fórmula I puede tener lugar mediante reacciones de diferentes tipos tal como se ha indicado ya arriba, por ejemplo a través de una reacción de sustitución aromática, eventualmente catalizada, en la que FG4 puede representar un radical 25 haluro de litio, haluro de zinc o haluro de magnesio. En general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, xileno o clorobenceno, un éter tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano, dibutiléter, diisopropiléter o 1,2-dimetoxietano (DME), una amina tal como N,N-dimetilformamida

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(DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 250ºC, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 200ºC, en función de las particularidades del caso respectivo. La reacción puede llevarse a cabo de forma no catalizada o en presencia de un sistema de catalizador, en este caso pueden pasar a emplearse catalizadores que pueden contener un ion de un metal o un metal en la etapa de oxidación 0, en este caso pasan preferiblemente a emplearse hierro o paladio. La catálisis requiere a menudo la presencia de determinados ligandos complejantes de metales que posibilitan la formación de una especie catalíticamente activa o la estabilizan. Complejos de metal-ligando pueden añadirse a la reacción o pueden formarse in situ. Por ejemplo, sistemas de catalizador de este tipo pueden consistir o formarse, por ejemplo, a partir de complejos de paladio o sales de paladio en presencia de ligandos, p. ej., a partir de complejos de paladio(0), en particular tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) o acetato de paladio, trifluoroacetato de paladio o haluros de paladio, en particular cloruro de paladio, en presencia de ligandos, en particular ligandos de difosfina tales como, p. ej., 2,2’bis(difenilfosfino)-1-1’-binaftilo o 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno o complejos previamente formados tal como bis(tri-terc.-butilfosfina)paladio(0). Además de ello, sistemas de catalizador de este tipo pueden contener también sales de hierro(III) tales como, p. ej., acetilacetonato de hierro(III). Además, la reacción de compuestos de la fórmula XVIII con compuestos de la fórmula XV para dar compuestos de la fórmula I puede tener lugar mediante una reacción de acoplamiento del tipo Suzuki o Stille, en donde FG4 representa entonces un grupo lábil tal como un grupo ácido borónico, éster de ácido boroníco, dialquilborano o trialquilestannilo, Además, la reacción de compuestos de la fórmula XVIII con compuestos de la fórmula XV para dar compuestos de la fórmula I puede tener lugar mediante una reacción de acoplamiento del tipo de Heck o Sonogashira, en donde FG4 puede representar entonces un protón y R2a contiene un doble enlace o un triple enlace contiguo al enlace a FG4, y el doble enlace o triple enlace que resulta después de la reacción de acoplamiento, inmediatamente mediante una reacción de hidrogenación, que puede llevarse a cabo bajo condiciones estándares conocidas por el experto en la materia en presencia de un catalizador tal como, p. ej., paladio sobre carbón activo en un disolvente inerte adecuado tal como,

p. ej., etanol o acetato de etilo, conduce de nuevo a compuestos con un radical R2 saturado. Estas reacciones de acoplamiento del tipo Stille, Heck y Sonogashira pueden llevarse a cabo, por ejemplo, bajo catálisis por paladio o bien bajo condiciones tal como se describen en la bibliografía (véase A. de Meijere y F. Diederich (Comp.), Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Wiley-VCH, 2004)).

Los compuestos de partida de las fórmulas XV y XVIII se pueden obtener según modos de proceder descritos en la bibliografía o en base a los mismos y en muchos casos se pueden adquirir en el comercio. Compuestos de la fórmula XVIII se pueden obtener mediante reacción de un compuesto de la fórmula XIV, que se puede preparar tal como se describe arriba, mediante oxidación de la agrupación tioéter en el compuesto de la fórmula XIV para formar un sulfóxido o sulfona de la fórmula IXX y subsiguiente reacción de este último con un compuesto de la fórmula III,

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en donde los grupos A, X, Y, R1 y R3 en los compuestos de las fórmulas III; XIV, XVIII y IXX están definidos como en los compuestos de la fórmula I y, adicionalmente, pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se transforma en el grupo definitivo. El grupo L1 en el compuesto IXX está definido como en el compuesto IIa y los grupos L4 y FG1 en los compuestos de las fórmulas III, XIV, XVIII y IXX se definen como arriba.

La oxidación del grupo Alk-S en los compuestos de la fórmula XIV en el grupo sulfóxido o grupo sulfona en los compuestos de la fórmula IX puede llevarse a cabo con ayuda de peróxido de hidrógeno o de un perácido tal como ácido 3-cloroperbenzoico o ácido monoperoxiftálico en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo clorado tal

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como diclorometano o cloroformo, o un éster tal como éster etílico del ácido acético o éster butílico del ácido acético, a temperaturas de aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 40ºC, por ejemplo a aproximadamente 20ºC.

La reacción de los compuestos de las fórmulas IXX y III es una reacción de sustitución aromática, eventualmente catalizada, en el átomo de carbono en la posición 6 del anillo de oxazolo[5,4-d]pirimidina, es decir, en la agrupación pirimidina, y puede llevarse a cabo bajo condiciones estándares para reacciones de este tipo que son bien conocidas por el experto en la materia. La reacción puede llevarse a cabo también en presencia de catalizadores, p. ej., bencenosulfinatos de metales alcalinos o alcalinotérreos sustituidos, en particular tolilsulfinato de sodio. En general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte por ejemplo un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, xileno o clorobenceno, un éter tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano, dibutiléter, diisopropiléter o 1,2dimetoxietano (DME), una amina tal como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o Nmetilpirrolidin-2-ona (NMP) o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente -80ºC hasta aproximadamente 250ºC, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 200ºC, en función de las particularidades del caso respectivo. En general, es favorable, para aumentar la reactividad, añadir una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o una base inorgánica tal como un hidruro, hidróxido, carbonato o hidrógeno-carbonato de metal alcalinotérreo tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidrógeno-carbonato de sodio, o un alcóxido o amida tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, terc.-butóxido de potasio, amida de sodio o diisopropilamida de litio. Un compuesto de la fórmula III, en la que FG1 representa un protón, también puede ser tratado, antes de la reacción con el compuesto de la fórmula II, por separado con una base y puede ser transformado en una sal. Una reacción con compuestos de la fórmula III, en la que FG1 representa un haluro de litio, haluro de zinc o haluro de magnesio y A puede representar un enlace o -CH2-, también puede ser catalizada mediante sales de hierro(III) tales como p. ej., acetilacetonato de hierro(III).

Alternativamente, también es posible una reacción directa de compuestos de la fórmula XIV con compuestos de la fórmula III para dar compuestos de la fórmula XVIII, cuando FG1 representa un radical ácido borónico o éster del ácido borónico o un trialquilestannilo y A representa un enlace o -CH2-. Estos pueden ser catalizados mediante sistemas de catalizador que contienen cobre o sales de cobre(I), de manera particular haluros de cobre(I) o carboxilatos de cobre(I), en particular yoduro de cobre(I) o tiofencarboxilato de cobre(I) o también complejos de cobre(I) pre-formados, p. ej., hexafluorofosfato de tetrakis(acetonitrilo)cobre(I), solos o en presencia de ligandos, p. ej., ligandos de diamina o 1,10-fenantrolina. En general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte por ejemplo un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, xileno o clorobenceno, un éter tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano, dibutiléter, diisopropiléter o 1,2-dimetoxietano (DME), una amina tal como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 250ºC, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 200ºC, en función de las particularidades del caso respectivo.

Así, por ejemplo, primeramente se puede hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XII para dar un compuesto de la fórmula XX, a continuación, este compuesto se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula XXI, este último se puede hacer reaccionar entonces con un compuesto de la fórmula XIII con el fin de obtener un compuesto de la fórmula XVIII.

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En este caso, los grupos, A, X, Y, R1 y R3 en los compuestos de las fórmulas III, XII, XIII, XVIII, XX y XXI están definidos como en los compuestos de la fórmula I, el grupo L1 en el compuesto de la fórmula XX está definido como en el compuesto IIa, y los grupos Xa, L4, FG1, FG2 y FG3 en los compuestos de las fórmulas III, XII, XIII, XVIII, XX y XXI están definidos como arriba. Las reacciones pueden llevarse a cabo bajo las condiciones arriba descritas. Alternativamente, también es posible, tal como se describe arriba, una reacción directa de compuestos de la fórmula XII con compuestos de la fórmula III para dar compuestos de la fórmula XXI, cuando FG1 representa un radical ácido borónico o éster de ácido borónico o un trialquilestannilo y A representa un enlace o -CH2-.

Alternativamente, compuestos de la fórmula XVIIIa, es decir, compuestos en los que A representa un enlace o representa un grupo CH2, se pueden obtener mediante reacción de un éster del ácido aminomalónico de la fórmula IV con un derivado de ácido carboxílico activado de la fórmula V para un compuesto de la fórmula VI, reacción de este último compuesto con una amidina de la fórmula XXIIa para dar un compuesto de la fórmula XXIIIa, ciclación de este último compuesto bajo formación del sistema de anillo de oxazolo[5,4-d]pirimidina para dar el compuesto de la fórmula XXIVa, transformación de este último compuesto en un compuesto de la fórmula XXIa y subsiguiente introducción del radical R1O-C(O)-X-mediante reacción con un compuesto de la fórmula XIII.

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En este caso, los grupos X, Y, R1 y R3 en los compuestos de las fórmulas V, VI, XIII, XVIIIa, XXIa, XXIIa, XXIIIa y XXIVa están definidos como en los compuestos de la fórmula I, el grupo A en los compuestos de las fórmulas XVIIIa, XXIa, XXIIa, XXIIIa y XXIVa representa un enlace o un grupo CH2, y los significados de los grupos R’, Xa, L2, L4, FG2 y FG3 en los compuestos de las fórmulas IV, V, VI, XIII, XVIIIa, XXIa, XXIIa, XXIIIa y XXIVa son como se definen arriba.

La reacción de los compuestos IV y V para dar el compuesto VI tiene lugar como se ha descrito ya arriba. La reacción de los compuestos de la fórmula VI con compuestos de la fórmula XXIIa se lleva a cabo, por lo general, en un disolvente inerte, por ejemplo un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, o un éter tal como THF, dioxano

o DME, o una mezcla de disolventes a temperaturas de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 200ºC, por ejemplo temperaturas de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 100ºC, en presencia de una base, por ejemplo de un alcóxido tal como métoxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio o terc.-butóxido de potasio. En este caso, la amidina de la fórmula XXIIa puede emplearse también en forma de sal, por ejemplo en forma de hidrocloruro. La ciclación de los compuestos de la fórmula XXIIIa para dar compuestos de la fórmula XXIVa y la transformación en los compuestos de la fórmula XXIa puede tener lugar bajo condiciones tal como se describieron arriba para la reacción de compuestos de la fórmula X para dar compuestos de la fórmula XI y la transformación de los compuestos de la fórmula XI en los compuestos de la fórmula XII. La reacción de los compuestos de la fórmula XXIa con los compuestos de la fórmula XIII para dar compuestos de la fórmula XVIIIa

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puede tener lugar bajo condiciones que se describieron arriba para la reacción de los compuestos de la fórmula XII con compuestos de la fórmula XIII para dar compuestos de la fórmula XIV.

En el caso de otro procedimiento para la síntesis de compuestos de la fórmula I, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula XXV con un compuesto de la fórmula XIII para dar un compuesto de la fórmula I,

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en donde los grupos A, X, Y, R1, R2 y R3 en los compuestos de las fórmulas XIII y XXV están definidos como los compuestos de la fórmula I y, adicionalmente, pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se transforma en un grupo definitivo. Los grupos Xa, FG2 y FG3 en los compuestos de las fórmulas XIII y XXV son como se definen arriba.

10 La reacción de compuestos de la fórmula XXV para dar compuestos de la fórmula I puede tener lugar bajo condiciones tal como ya se han descrito para la reacción de compuestos de la fórmula XII para dar compuestos de la fórmula XIV.

Los compuestos de partida de las fórmulas XXV y XIII se pueden adquirir según el modo de proceder descrito en la bibliografía o basándose en el mismo y, en muchos casos, se pueden adquirir en el comercio. Compuestos de la

15 fórmula XXV se pueden obtener mediante transformación de un compuesto de la fórmula XVII, que se puede preparar tal como se ha descrito arriba, en un compuesto de la fórmula XXVI y subsiguiente reacción de éste último con un compuesto de la fórmula III,

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en donde los grupos A, Y, R2 y R3 en los compuestos de las fórmulas III; XVII, XXV y XXVI están definidos como en

20 los compuestos de las fórmula I y, adicionalmente, pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se transforma en el grupo definitivo. El grupo L1 en el compuesto XXVI está definido como en el compuesto IIa, y los grupos FG1 y FG2 en los compuestos de las fórmulas III; XVII, XXV y XXVI están definidos como arriba.

La transformación de un compuesto de la fórmula XXVII en un compuesto de la fórmula XXVI puede llevarse a cabo

25 en este caso bajo condiciones tal como ya se describieron arriba para la reacción de compuestos de la fórmula XVI para dar compuestos de la fórmula IIa. La reacción de compuestos de la fórmula XXVI con compuestos de la fórmula III para dar compuestos de la fórmula XXV puede tener lugar bajo condiciones tal como ya se describieron arriba para la reacción de compuestos de la fórmula IIa para dar compuestos de la fórmula I.

Además de ello, compuestos de la fórmula XXV se pueden obtener mediante reacción de un compuesto de la 30 fórmula XXI, que se puede preparar como se ha descrito arriba, con un compuesto de la fórmula XV,

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en donde los grupos A, Y, R2 y R3 en los compuestos de las fórmulas XXI y XXV están definidos como en los compuestos de la fórmula I y, adicionalmente, pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se transforma en el grupo definitivo. Los grupos L4, R2a, FG2 y FG4 en los compuestos de las fórmulas XV, XXI y XXV son como se definen arriba.

La reacción de compuestos de la fórmula XXI con compuestos de la fórmula XV para dar compuestos de la fórmula XXV puede tener lugar en este caso bajo condiciones tal como se describieron ya arriba para la reacción de compuestos de la fórmula XIV para dar compuestos de la fórmula XVI.

Otros compuestos de la fórmula I se pueden obtener a partir de compuestos adecuados, preparados según los procedimientos arriba descritos, mediante funcionalización o modificación de grupos funcionales contenidos según modos de proceder estándares, por ejemplo mediante esterificación, amidación, hidrólisis, eterificación, alquilación, acilación, sulfonilación, reducción, oxidación, transformación en sales, entre otros. Así, por ejemplo, un grupo hidroxi que puede ser liberado a partir de un grupo éter mediante disociación del éter o, por ejemplo, con ayuda de tribromuro de boro, o a partir de un grupo hidroxi protegido mediante desprotección, puede esterificarse o eterificarse para formar un éster de ácido carboxílico o un éster de ácido sulfónico. Eterificaciones de grupos hidroxi pueden llevarse a cabo de manera favorable mediante alquilación con el compuesto halogenado respectivo, por ejemplo un bromuro o yoduro, en presencia de una base, por ejemplo de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente inerte, por ejemplo una amida tal como DMF o NMP o una cetona tal como acetona o butan-2-ona o con el alcohol respectivo bajo las condiciones arriba indicadas de la reacción de Mitsunobu. Un grupo hidroxi puede transformarse, mediante tratamiento con un agente halogenante, en un haluro. Un átomo de halógeno puede ser reemplazado en una reacción de sustitución, en la que se puede tratar también de una reacción catalizada por metales de transición, por diferentes grupos. Un grupo nitro puede reducirse en un grupo amino, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica. Un grupo amino puede modificarse, bajo condiciones estándares para la alquilación, por ejemplo mediante reacción con un compuesto halogenado o mediante aminación reductiva de un compuesto de carbonilo, o para la acilación o sulfonilación, por ejemplo mediante reacción con un derivado de ácido carboxílico reactivo tal como un cloruro de ácido o anhídrido o un cloruro de ácido sulfónico o con un ácido carboxílico activado que se puede obtener a partir del ácido carboxílico, por ejemplo mediante tratamiento con un agente de acoplamiento tal como N,N’-carbonildiimidazol (CDI), una carbodiimida tal como 1,3diciclohexilcarbodiimida (DCC) o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), tetrafluoroborato de O(ciano(etoxicarbonil)metilenamino)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TOTU) o tetrafluoroborato de [(benzotriazol-1-iloxi)dimetilaminometilen)dimetilamonio (TBTU). Un grupo éster del ácido carboxílico puede hidrolizarse bajo condiciones de carácter ácido o básico para formar un ácido carboxílico. Un grupo ácido carboxílico puede ser activado tal como se menciona arriba o puede ser transformado en un derivado reactivo y puede ser hecho reaccionar con un alcohol o una amina o amoníaco para formar un éster o amida. Una amida primaria puede deshidratarse para formar un nitrilo. Un átomo de azufre, por ejemplo en un grupo alquil-S o en un anillo heterocíclico, puede oxidarse con un peróxido tal como peróxido de hidrógeno o un perácido en una agrupación sulfóxido S(O) o una agrupación sulfona S(O)2. Un grupo ácido carboxílico, un grupo éster de ácido carboxílico y un grupo cetona pueden reducirse en un alcohol, por ejemplo con ayuda de un hidruro complejo tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio o borohidruro de sodio. Un compuesto de la fórmula I o un producto intermedio tal como un compuesto de la fórmula II que contiene un doble enlace o un triple enlace en el grupo X, que se puede obtener a través de una reacción de acoplamiento catalizada por metales de transición fácilmente a partir de un compuesto de la fórmula XIV con un doble enlace o triple enlace en el grupo Xa y un compuesto de la fórmula XIII tal como se describe arriba, puede transformarse mediante hidrogenación, en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como un catalizador de paladio, en un compuesto en el que X representa un grupo saturado.

Todas las reacciones utilizadas en la síntesis arriba descritas de los compuestos de la fórmula I son en sí bien conocidas por el experto en la materia y pueden llevarse a cabo bajo condiciones estándares conforme o en analogía a los modos de proceder descritos en la bibliografía, por ejemplo en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), editorial Thieme, Stuttgart, u Organic Reactions, John Wiley & Sons, Nueva York. En caso de que se desee, los compuestos de la fórmula I obtenidos, así como posibles

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compuestos intermedios, pueden purificarse según modos de proceder de purificación habituales, por ejemplo mediante recristalización o cromatografía. Como ya se ha mencionado, todos los compuestos de partida y productos intermedios empleados en las síntesis arriba descritas que contienen un grupo de carácter ácido o básico, también pueden emplearse en forma de sales, y todos los productos intermedios y productos diana definitivos pueden también obtenerse en forma de sales. Asimismo, como ya se ha mencionado, en función de las circunstancias del caso respectivo, para evitar un transcurso indeseado de una reacción o de reacciones secundarias en el transcurso de la síntesis de un compuesto, es generalmente necesario o ventajoso bloquear temporalmente grupos funcionales mediante la introducción de grupos protectores y desprotegerlos de nuevo en una etapa posterior de la síntesis o introducir grupos funcionales en forma de grupos precursores que posteriormente se transforman en los grupos funcionales deseados. Como ejemplos de grupos protectores se pueden mencionar grupos protectores amino, en los que se puede tratar de grupos acilo o grupos alquiloxicarbonilo, por ejemplo de un grupo terc.-butiloxicarbonilo (= Boc) que puede ser disociado mediante tratamiento con ácido trifluoroacético (= TFA), un grupo benciloxicarbonilo que puede ser disociado mediante hidrogenación catalítica, o un grupo fluoren-9-ilmetoxicarbonilo que puede ser disociado mediante tratamiento con piperidina, y grupos protectores de grupos ácido carboxílico que pueden ser protegidos como grupos éster tales como éster terc.-butílico que pueden ser desprotegidos mediante tratamiento con ácido trifluoroacético, o ésteres bencílicos que pueden ser desprotegidos mediante hidrogenación catalítica. Como ejemplos de un grupo precursor se puede mencionar el grupo nitro que puede ser transformado mediante reducción, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica, en un grupo amino. Estrategias de síntesis y grupos protectores y grupos precursores de este tipo, que son adecuados en un caso determinado, son conocidos por el experto en la materia.

Otro objeto de la presente invención son los nuevos compuestos de partida y productos intermedios que se presentan en la síntesis de los compuestos de la fórmula I, incluidos los compuesto de las fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, IXX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV y XXVI, en donde Alk, A, X, Xa, R1, R2, R2a, R3, FG1, FG2, FG3, FG4, L1, L2, L3 y L4 están definidos como arriba, en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias o en una mezcla de formas estereoisómeras en una relación arbitraria y sus sales y solvatos de compuestos de este tipo y sales de este tipo y su uso como productos intermedios. La invención abarca también todas las formas tautómeras de los productos intermedios y compuestos de partida. Todas las explicaciones y formas de realización indicadas arriba con relación a los compuestos de la fórmula I son válidas de manera correspondiente también para los productos intermedios y compuestos de partida. Objeto de la invención son, en particular, los nuevos compuestos de partida específicos y productos intermedios dados a conocer en esta memoria. Independientemente de sí se dan a conocer como compuesto libre y/o como sal específica, son objeto de la invención tanto en forma de los compuestos libres como también en forma de sus sales y, en el caso de la divulgación de una sal específica, adicionalmente en forma de esta sal específica y en forma de solvatos de compuestos de este tipo y sales de este tipo.

Los compuestos de la fórmula I, eventualmente en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, pueden ser administrados a animales, preferiblemente mamíferos, incluido el hombre, como productos farmacéuticos por sí solos o en mezclas entre sí o en forma de composiciones farmacéuticas. La administración puede llevarse a cabo por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos con película, grageas, granulados, cápsulas de gelatina dura y blanda, disoluciones, incluidas disoluciones acuosas, alcohólicas u oleosas, zumos, gotas, jarabes, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de disoluciones para la inyección o infusión subcutánea, intramuscular o intravenosa, en particular disoluciones acuosas. Los compuestos de la fórmula I pueden además de ello utilizarse en modo de la aportación local de medicamentos, por ejemplo en stents revestidos para impedir o reducir la restenosis de stent o mediante la aplicación local con la ayuda de un catéter. La forma de administración adecuada depende, entre otros, de la enfermedad a tratar y de su gravedad.

La administración de los compuestos de la fórmula I puede tener lugar también por vía tópica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación tópica sobre la piel se presentan en forma de pomada, crema, loción, pasta, gel, hidrogel, spray, aerosol o aceite. Como soportes pueden utilizarse vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El principio activo está presente, por lo general, en una concentración de 0,0001 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,0005 a 2%.

En una forma de realización, el preparado tópico está presente en forma de gel.

En otra forma de realización, la formulación tópica se presenta en forma de hidrogel.

Por un hidrogel se entiende un polímero con contenido en agua, pero insoluble en agua, cuyas moléculas están enlazadas químicamente, p. ej., mediante enlaces covalentes o iónicos, o físicamente, p. ej., mediante el enredo de cadenas poliméricas, para formar una red tridimensional. Mediante componentes poliméricos hidrófilos incorporados, se expanden en agua bajo un aumento considerable del volumen, pero sin perder su conexión material. Un hidrogel

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se compone, por ejemplo, de un disolvente hidrófilo (p. ej., agua), un agente humectante (p. ej., glicerol) y un formador de gel (p. ej., croscarmelosa sódica).

Los siguientes Ejemplos muestran preparados de gel adecuados:

Ejemplo de preparación 1

Compuesto del Ejemplo 1 0,0004% Glicerol al 85% 10% Metilparabeno 0,2% Propilparabeno 0,03% Croscarmelosa sódica 4% HCl / NaOH c.s. (para ajustar a pH 7,5) Agua hasta 100%

Ejemplo de preparación 2

Compuesto del Ejemplo 1 0,04% Glicerol al 85% 10% Metilparabeno 0,2% Propilparabeno 0,03% Croscarmelosa sódica 4% HCl / NaOH c.s. (para ajustar a pH 7,5) Agua hasta 100%

Ejemplo de preparación 3

Compuesto del Ejemplo 1 0,0004% PEG400 10% Metilparabeno 0,2% Propilparabeno 0,03% Croscarmelosa sódica 4% HCl / NaOH c.s. (para ajustar a pH 7,5) Agua hasta 100%

Ejemplo de preparación 4

Compuesto del Ejemplo 1 0,04% PEG400 10% Metilparabeno 0,2% Propilparabeno 0,03% Croscarmelosa sódica 4% HCl / NaOH c.s. (para ajustar a pH 7,5) Agua hasta 100%

Los hidrogeles son un preparado para la aplicación dérmica. Los hidrogeles pueden aplicarse sobre zonas abiertas de la herida. Los hidrogeles contienen la sustancia medicamentosa en forma disuelta, con lo cual se garantiza una rápida penetración en la piel y el tejido. Mediante un proceso de preparación aséptico se garantiza que mediante la aplicación del medicamento no accedan a la herida impurezas microbiológicas adicionales. En una forma de realización se incorporan adicionalmente en el hidrogel agentes conservantes (metilparabenos y propilparabenos), con el fin de mantener baja la carga de gérmenes.

En una forma de realización, el hidrogel contiene los compuestos de la ´formula I en concentraciones de 0,04 0,0004% (m/m).

El hidrogel aséptico se almacena en recipientes estériles adecuados. En una forma de realización, el hidrogel se almacena en recipientes estériles de polipropileno.

La cantidad de un compuesto de fórmula I y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables en las composiciones farmacéuticas se encuentra normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,2 hasta aproximadamente 800 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 500 mg, por ejemplo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 200 mg por dosis unitaria, pero, en función de la composición

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farmacéutica, también puede ser mayor. Las composiciones farmacéuticas contienen, por norma general, aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 90% en peso del compuesto de la fórmula I y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse de manera en sí conocida. Para ello, uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables se llevan, junto con una o más sustancias de soporte farmacéuticas o vehículos y/o aditivos o sustancias auxiliares, sólidos o líquidos, y luego, cuando se desea un medicamento de combinación, otros compuestos farmacológicamente activos con efecto terapéutico o profiláctico, a una forma adecuada para la administración y dosificación que luego se puede utilizar en la medicina humana o veterinaria. Como sustancias de soporte y aditivos pueden utilizarse sustancias orgánicas e inorgánicas adecuadas, que no reaccionan de manera indeseada con los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables. Como ejemplos de tipos de aditivos que pueden estar contenidos en las composiciones farmacéuticas y medicamentos, se pueden mencionar agentes deslizantes, sustancias conservantes, espesantes, estabilizadores, disgregantes, humectantes, agentes para conseguir un efecto de depósito, emulsionantes, sales, por ejemplo para influir sobre la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, sustancias saporíferas y sustancias aromáticas. Ejemplos de sustancias de soporte y aditivos son agua, solución fisiológica de cloruro de sodio, aceites vegetales, ceras, alcoholes tales como etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, alcoholes bencílicos o glicerol, polioles, manita, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, triacetato de glicerol, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa, hidratos de carbono tales como lactosa, glucosa, sacarosa o almidón, tal como almidón de maíz, ácido esteárico y sales del ácido esteárico tales como estearato de magnesio, talco, lanolina, vaselina o mezclas de los mismos, por ejemplo mezclas de agua con uno o varios disolventes orgánicos tales como mezclas de agua con alcoholes. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables también se pueden liofilizar, y los liofilizados obtenidos se pueden utilizar, por ejemplo, para la preparación de composiciones para inyección.

La dosificación de un compuesto de la fórmula I a administrar y/o de una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo depende del caso particular y, como es habitual, para conseguir un efecto óptimo ha de adaptarse por parte del médico según las reglas y modos de proceder habituales a las circunstancias individuales. Así, por ejemplo, depende del tipo y gravedad del trastorno a tratar, del sexo, edad, peso y capacidad de respuesta individual del hombre o animal a tratar, de la eficiencia y duración del efecto del compuesto utilizado, de si el tratamiento es para la terapia de una enfermedad aguda o crónica o es profiláctico, o de si, junto a un compuesto de la fórmula I, se administran otros principios activos. Por lo general, es adecuada una dosis diaria de, por ejemplo, aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg

o de aproximadamente 0,3 mg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg (en cada caso mg por kg de peso corporal) para la administración a un adulto de 75 kg de peso para conseguir los resultados deseados. En este caso, la dosis diaria puede administrarse como dosis individual o, en particular en el caso de la administración de grandes cantidades, puede dividirse en varias, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. La administración también puede llevarse a cabo de forma continua, por ejemplo mediante infusión o inyección continua. En un caso particular, en función del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de las dosificaciones indicadas.

Los siguientes Ejemplos explican la invención.

Cuando compuestos de ejemplo con un grupo de carácter básico se purificaron mediante cromatografía líquida a alta presión (HPLC) en un material de columna de fases inversas (material de columna RP), y, en el caso del agente eluyente se trataba habitualmente de una mezcla de gradientes de agua y acetonitrilo con ácido trifluoroacético (TFA), en función de las particularidades del tratamiento tales como condiciones de vaporización o liofilización, se obtuvieron en parte en forma de su sal por adición de ácidos, con ácido trifluoroacético. En los nombres de los compuestos de los Ejemplos y sus fórmulas estructurales no se indica ácido trifluoroacético contenido de este tipo alguno.

Los compuestos preparados se caracterizaron, por lo general, mediante datos espectroscópicos y datos cromatográficos, en particular espectro de masas (MS) y tiempos de retención de HPLC (Rt; en min), que se obtuvieron mediante caracterización HPLC/MS analítica combinada (LC/MS), y/o espectros de RMN (RMN = resonancia magnética nuclear). En el caso de la caracterización por RMN, se indica el desplazamiento químico δ (en ppm), el número de los átomos de hidrógeno y la multiplicidad (s = singlete, d = doblete, dd = doblete doble, t = triplete, tt = triplete doble, q = cuartete, m = multiplete; br = ancho) de las señales. En el caso de la caracterización por MS se indica, por lo general, el índice de masas (m/z) del pico del ion de la molécula M, p. ej., M+, o de un ion relacionado tal como del ion M+1, p. ej., [M+1]+, es decir, del ion de la molécula protonizado [M+H]+, que se formó según el método de ionización utilizado. En el caso del método de ionización se trataba, por lo general, de ionización por electroproyección (ESI). Se utilizaron las siguientes condiciones de LC/MS.

Método LC1

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Columna: Phenomenex, 4 μM, 10 x 2 mm, 1,7 μm; caudal: 1,1 ml/min; agente eluyente A: agua + ácido trifluoroacético al 0,05%; agente eluyente B: acetonitrilo; gradiente: de 93% de A + 7% de B a 5% de A + 95% de B en 1,2 min, luego 5% de A + 95% de B durante 0,2 min; método de ionización por MS: ESI+

Método LC2

5 Columna: UPLC BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1,7 μm; caudal: 0,9 ml/min; agente eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,1%; agente eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,08%; gradiente: de 95% de A + 5% de B a 5% de A + 95% de B en 1,1 min, luego 5% de A + 95% de B durante 0,6 min; método de ionización por MS: ESI+

Método LC3

Columna: UPLC BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1,7 μm; caudal: 0,9 ml/min; agente eluyente A: agua + ácido fórmico al

10 0,05%; agente eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,035%; gradiente: de 95% de A + 5% de B a 5% de A + 95% de B en 1,1 min, luego 5% de A + 95% de B durante 0,6 min; método de ionización por MS: ESI+

Método LC4

Columna: Phenomenex, 4 μM, 10 x 2 mm, 1,7 μm; caudal: 1,1 ml/min; agente eluyente A: agua + ácido trifluoroacético al 0,05%; agente eluyente B: acetonitrilo; gradiente: de 80% de A + 20% de B a 5% de A + 95% de B

15 en 0,8 min, luego 5% de A + 95% de B durante 0,6 min; método de ionización por MS: ESI+

Ejemplo 1

Ácido {4-[5-(2,5-difluoro-fenoxi)-7-propil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetilfenoxi}-acético

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(a) Éster dietílico del ácido 2-(4-metoxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-malónico

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58,4 g de hidrocloruro de éster dietílico del ácido aminomalónico se suspendieron en 300 ml de diclorometano y, bajo enfriamiento con hielo, se mezclaron con 115 ml de trietilamina. A 0ºC se añadieron luego gota a gota 54,8 g de cloruro de 4-metoxi-3,5-dimetilbenzoilo en 250 ml de diclorometano Después de 2 horas a 0ºC, se añadieron gota a gota 100 ml de agua, la fase acuosa se separó y se extrajo con 200 ml de diclorometano. Las fases orgánicas

25 reunidas se separaron por agitación, primero con ácido clorhídrico acuoso 2 M y luego con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se mezcló triturando con metil-terc.-butiléter, se filtró con succión y se secó en vacío. Se obtuvieron 89,3 g (96%) del compuesto del título que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación adicional. LC/MS (método LC1): Rt = 0,94 min; m/z = 338,10 [M+H]+

30 (b) 4,6-dihidroxi-5-(4-metoxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-piridin-2-tiolato de sodio

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20,6 g de tiourea se suspendieron en 900 ml de etanol seco y se añadieron 75 ml de disolución de metilato de sodio (al 30% en metanol). Después de 15 min, se incorporaron en porciones 91,0 g de éster dietílico del ácido 2-(4metoxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-malónico. Primero se formó una disolución transparente de la que precipitó pronto

5 un precipitado amarillo pálido. A continuación, la tanda se agitó durante 3 horas a 60ºC. A temperatura ambiente el sólido precipitado se filtró con succión y se lavó con aprox. 100 ml de etanol y luego con dietiléter y se secó en vacío. Se obtuvieron 78,3 g (84%) del compuesto del título que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación adicional. LC/MS (método LC1): Rt = 0,41 min; m/z = 322,05 [M+Na+2H]+

10 (c) N-(4,6-dihidroxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-4-metoxi-3,5-dimetil-benzamida

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22,78 g de hidróxido de sodio se enfriaron hasta 0ºC dispuestos en 735 ml de agua, luego se añadieron 78,21 g de 4,6-dihidroxi-5-(4-metoxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-pirimidin-2-tiolato de sodio y 365 ml de N-metil-2-pirrolidona y, después de 30 min a 0ºC, se añadieron gota a gota 14,2 ml de yodometano. Después de 2 horas a 0ºC, la tanda de

15 reacción se llevó a pH 2 con cuidado con ácido clorhídrico acuoso concentrado. Se añadieron aprox. 200 ml de agua y el sólido precipitado se filtró con succión, se lavó hasta neutralidad con agua y se secó en vacío. Se obtuvieron 50,89 g (67%) del compuesto del título que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación adicional. LC/MS (método LC1): Rt = 0,66 min; m/z = 336,05 [M+H]+

(d) 7-cloro-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-5-metilsulfanil-oxazolo[5,4-d]pirimidina

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45,95 g de N-(4,6-dihidroxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-4-metoxi-3,5-dimetil-benzamida se suspendieron a la temperatura ambiente y con agitación en 125 ml de oxicloruro de fósforo y se calentaron durante 36 horas hasta 70ºC. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de una frita de vidrio y se obtuvo un sólido amarillo que, bajo agitación, se incorporó en una disolución acuosa saturada de hidrógeno-sulfato de sodio y se agitó durante

25 10 min. El sólido se filtró luego con succión, se lavó hasta neutralidad y se secó. Se obtuvieron así 10,47 g (22%) del compuesto del título que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación adicional. LC/MS (método LC4): Rt = 0,88 min; m/z = 336,00 [M+H]+

(e) 4-(7-cloro-5-metilsulfanil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenol

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A una disolución de 6,72 g de 7-cloro-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-5-metilsulfanil-oxazolo[5,4-d]pirimidina en 140 ml de diclorometano se añadieron gota a gota con agitación, a -20ºC, 5,30 g de tribromuro de boro. Se dejó que la tanda de reacción llegara a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después se añadieron gota a gota 5 de nuevo, bajo enfriamiento con hielo, 1,33 g de tribromuro de boro. Después de otras 2 horas, la tanda se enfrió de nuevo hasta -20ºC y se añadió gota a gota con cuidado disolución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Las fases se separaron a la temperatura ambiente. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró en vacío. El residuo se mezcló triturando con diisopropiléter, se filtró con succión y se secó al aire. Se obtuvieron 6,20 g (96%) del compuesto del título que se hizo reaccionar ulteriormente sin

10 purificación adicional. LC/MS (método LC1): Rt = 1,12 min; m/z = 322,10 [M+H]+

(f) Éster terc.-butílico del ácido [4-(7-cloro-5-metilsulfanil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-acético

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Una disolución de 4,34 g de 4-(7-cloro-5-metilsulfanil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenol en 45 ml de

15 dimetilformamida se mezcló con 7,46 g de carbonato de potasio y luego se añadieron 2,90 g de éster terc.-butílico del ácido bromoacético. La mezcla se agitó durante 1 h a 60ºC. Después, la tanda de reacción enfriada se añadió a agua helada y el sólido precipitado se filtró con succión y se lavó con agua. El sólido se recogió en diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, se mezcló con carbón activo, se filtró y se concentró en vacío. Se obtuvieron 4,20 g (71%) del compuesto del título que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación adicional.

20 LC/MS (método LC1): Rt = 1,28 min; m/z = 436,10 [M+H]+

(g) Éster terc.-butílico del ácido [2,6-dimetil-4-(5-metilsulfanil-7-propil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-fenoxi]-acético

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A una disolución de 1,09 g de éster terc.-butílico del ácido [4-(7-cloro-5-metilsulfanil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6dimetil-fenoxi]-acético y 44 mg de acetilacetonato de hierro(III) en 100 ml de tetrahidrofurano seco se añadieron 25 lentamente gota a gota, bajo argón y a -78ºC, 1,38 ml de una disolución 2,0 M de bromuro de n-propilmagnesio en tetrahidrofurano. Se dejó que la tanda llegara a la temperatura ambiente en el espacio de una hora y se agitó durante dos horas más. Después, a la mezcla de reacción se añadió dietiléter y bajo enfriamiento con hielo se mezcló con una disolución acuosa al 10% de hidrógeno-sulfato de sodio. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de

30 sodio, filtraron y concentraron en vacío. A partir del producto bruto se aislaron, después de cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo), 0,11 g (10%) del compuesto del título. LC/MS (método LC2): Rt = 1,55 min; m/z = 444,20 [M+H]+

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(h) Éster terc.-butílico del ácido [4-(5-metanosulfonil-7-propil-oxazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-acético

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105 mg de éster terc.-butílico del ácido [2,6-dimetil-4-(5-metilsulfanil-7-propil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-fenoxi]acético se dispusieron en 1,2 ml de diclorometano y a temperatura ambiente se añadieron 128 mg de ácido 3

5 cloroperbenzoico. Después de 1 h, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces con lejía de sosa acuosa 1 M, luego con disolución acuosa saturada de sulfito de sodio y finalmente con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró, y se obtuvieron 107 mg (98%) del compuesto del título que se hicieron reaccionar ulteriormente sin purificación adicional. LC/MS (método LC2): Rt = 1,41 min; m/z = 476,30 [M+H]+

10 (i) Éster terc.-butílico del ácido {4-[5-(2,5-difluoro-fenoxi)-7-propil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetilfenoxi}acético

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Una disolución de 107 mg de éster terc.-butílico del ácido [4-(5-metanosulfonil-7-propil-oxazol[5,4-d]pirimidin-2-il)2,6-dimetil-fenoxi]-acético en 1,1 ml de NMP se mezcló con 68 mg de carbonato de potasio y luego se añadieron 32

15 mg de 2,5-difluorofenol. La mezcla de reacción se calentó en un sintetizador de microondas durante 5 min hasta 110ºC, luego se enfrió y se vertió sobre hielo. El compuesto precipitado se recogió en acetato de etilo, se lavó hasta neutralidad con agua, se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo) y se obtuvieron 45 mg (38%) del compuesto del título. LC/MS (método LC2): Rt = 1,53 min; m/z = 526,30 [M+H]+

20 (j) Ácido {4-[5-(2,5-difluoro-fenoxi)-7-propil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetilfenoxi}-acético

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Una disolución de 39 mg de éster terc.-butílico del ácido {4-[5-(2,5-difluoro-fenoxi)-7-propil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético en 0,4 ml de diclorometano se mezcló con 55 μl de ácido trifluoroacético y se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente. Después, la tanda se concentró en vacío, el residuo se mezcló triturando

25 con diisopropiléter, se filtró con succión y se secó. Se obtuvieron 21 mg (60%) del compuesto del título. LC/MS (método LC2): Rt = 1,38 min; m/z = 470,20 [M+H]+

Ejemplo 2

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Ácido {2,6-dimetil-4-[7-propil-5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-fenoxi]-acético

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(a) Éster terc,-butílico del ácido {2,6-dimetil-4-[7-propil-5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-fenoxi}acético

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A 46 mg de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral) en 1,5 ml de N,N-dimetilformamida seca se añadieron 116 mg de 3,3,3-trifluoropropan-1-ol. Después de 5 min, se añadieron 111 mg de éster terc.-butílico del ácido [4-(5metanosulfonil-7-propil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-acético, y la reacción se agitó primeramente durante 2 h a la temperatura ambiente y a continuación durante 15 min a 80ºC. Para el tratamiento, la tanda se

10 mezcló con disolución acuosa saturada de ácido cítrico y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron en vacío. Después de la purificación mediante HPLC preparativa se obtuvieron 12 mg (10%) del compuesto del título. LC/MS (método LC4): Rt = 0,93 min; m/z = 510,25 [M+H]+

(b) Ácido {2,6-dimetil-4-[7-propil-5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-fenoxi]-acético

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En analogía al Ejemplo 1 (j) se obtuvieron, mediante reacción de 12 mg de ácido {2,6-dimetil-4-[7-propil-5-(3,3,3trifluoro-propoxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-fenoxi]-acético con ácido trifluroacético, 11 mg (83%) del compuesto del título. LC/MS (método LC2): Rt = 1,36 min; m/z = 454,10 [M+H]+

20 Ejemplo 3

Ácido {4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético

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(a) Éster terc.-butílico del ácido [4-(7-isobutil-5-metilsulfanil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-acético

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En analogía al Ejemplo 1 (g) se obtuvieron, a partir de la reacción de 1,50 g de éster terc.-butílico del ácido [4-(7cloro-5-metilsulfanil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-acético con bromuro de iso-butilmagnesio, 0,31 g (20%) del compuesto del título. LC/MS (método LC2): Rt = 1,44 min; m/z = 458,30 [M+H]+

(b) Éster terc.-butílico del ácido [4-(7-isobutil-5-metanosulfonil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-acético

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10 En analogía al Ejemplo 1 (h) se obtuvieron, a partir de la reacción de 0,31 g de éster terc.-butílico del ácido [4-(7isobutil-5-metilsulfanil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-acético con ácido 3-cloroperbenzoico, 0,31 g (93%) del compuesto del título. LC/MS (método LC2): Rt = 1,43 min; m/z = 490,20 [M+H]+

(c) Éster terc.-butílico del ácido {4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético

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En analogía al Ejemplo 1 (i) se obtuvieron, a partir de la reacción de 60 mg de éster terc.-butílico del ácido [4-(7isobutil-5-metanosulfonil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-acético con 2-fluorofenol, 64 mg (100%) del compuesto del título. LC/MS (método LC4): Rt = 1,01 min; m/z = 522,25 [M+H]+

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(d) Ácido {4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético

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En analogía al Ejemplo 1 (j) se obtuvieron, a partir de la reacción de 64 mg de éster terc.-butílico del ácido {4-[5-(2fluoro-fenoxi)-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético con ácido trifluoroacético, 33 mg (56%) del compuesto del título. LC/MS (método LC2): Rt = 1,40 min; m/z = 466,20 [M+H]+

Ejemplo 4

Ácido {4-[7-isobutil-5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético

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10 (a) Éster terc.-butílico del ácido {4-[7-isobutil-5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}acético

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En analogía al Ejemplo 2 (a) se obtuvieron, a partir de la reacción de 95 mg de éster terc.-butílico del ácido [4-(7isobutil-5-metanosulfonil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-acético con 3,3,3-trifluoropropan-1-ol, 10 mg 15 (10%) del compuesto del título. LC/MS (método LC4): Rt = 0,96 min; m/z = 524,25 [M+H]+

(b) Ácido {4-[7-isobutil-5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético

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En analogía al Ejemplo 1 (j) se obtuvieron, a partir de la reacción de 8 mg de éster terc.-butílico del ácido {4-[7isobutil-5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético con ácido trifluoroacético, 4 mg (56%) del compuesto del título. LC/MS (método LC4): Rt = 0,80 min; m/z = 468,15 [M+H]+

Ejemplo 5

Ácido {4-[5-(3-cloro-fenoxi)-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético

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(a) Éster terc.-butílico del ácido {4-[5-(3-cloro-fenoxi)-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético

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En analogía al Ejemplo 1 (i) se obtuvieron, a partir de la reacción de 60 mg de éster terc.-butílico del ácido [4-(7isobutil-5-metanosulfonil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-acético con 3-clorofenol, 65 mg (100%) del compuesto del título. LC/MS (método LC4): Rt = 1,04 min; m/z = 538,25 [M+H]+

15 (b) Ácido {4-[5-(3-cloro-fenoxi)-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético

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En analogía al Ejemplo 1 (j) se obuvieron, a partir de la reacción de 62 mg de éster terc.-butílico del ácido {4-[5-(3cloro-fenoxi)-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético con ácido trifluoroacético, 31 mg (45%) del compuesto del título.

20 LC/MS (método LC2): Rt = 1,44 min; m/z = 482,14 [M+H]+

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Ejemplo 6 Ácido {4-[5-(3-cloro-fenoxi)-7-propil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético

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(a) Éster terc.-butílico del ácido {4-[5-(3-cloro-fenoxi)-7-propil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético

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En analogía al Ejemplo 1 (i) se obtuvieron, a partir de la reacción de 104 mg de éster terc.-butílico del ácido [4-(5metanosulfonil-7-propil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-acético con 3-clorofenol, 115 mg (100%) del compuesto del título. LC/MS (método LC2): Rt = 1,42 min; m/z = 524,30 [M+H]+

10 (b) Ácido {4-[5-(3-cloro-fenoxi)-7-propil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético

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En analogía al Ejemplo 1 (j) se obtuvieron, a partir de la reacción de 115 mg de éster terc.-butílico del ácido {4-[5-(3cloro-fenoxi)-7-propil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético con ácido trifluoroacético, 44 mg (43%) del compuesto del título.

15 LC/MS (método LC2): Rt = 1,29 min; m/z = 468,20 [M+H]+

Ejemplo 7

Ácido {4-[5-(4-cloro-bencil)-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético

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(a) N-[2-(4-cloro-bencil)-4,6-dihidroxi-pirimidin-5-il]-4-metoxi-3,5-dimetil-benzamida

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25,6 g de hidrocloruro de 2-(4-clorofenil)-acetamidina se disolvieron en 425 ml de etanol seco y se añadieron 70 ml de metilato de sodio. Después de 15 min, se incorporaron en porciones 42,2 g de éster dietílico del ácido 2-(4metoxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-malónico y la reacción se agitó luego durante 2 h a 80ºC. Después de enfriar hasta

5 la temperatura ambiente, el sólido precipitado se filtró con succión y se lavó con un poco de etanol y tetrahidrofurano y se secó en vacío. Se obtuvieron 41,5 g (85%) del compuesto del título que se hicieron reaccionar ulteriormente sin purificación adicional. LC/MS (método LC1): Rt = 0,81 min; m/z = 414,1 [M+H]+

10 (b) 5-(4-cloro-bencil)-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-ol

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40 g de N-[2-(4-cloro-bencil)-4,6-dihidroxi-pirimidin-5-il]-4-metoxi-3,5-dimetil-benzamida y 150 ml de oxicloruro de fósforo se calentaron durante 1,5 h hasta 70ºC. Después se dejó enfriar la mezcla. El sólido resultante se filtró con succión, se lavó con dietiléter y se secó. Se obtuvieron 21,1 g (55%) del compuesto del título.

15 LC/MS (método LC2): Rt = 1,24 min; m/z = 396,0 [M+H]+

(c) 7-cloro-5-(4-cloro-bencil)-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina

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10 g de 5-(4-cloro-bencil)-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-ol y 50 ml de oxicloruro de fósforo se calentaron durante 5 h hasta 90ºC. Después se dejó enfriar la mezcla. El sólido resultante se filtró con succión, se 20 lavó con dietiléter y se secó. Se obtuvieron 10,4 g (99%) del compuesto del título. LC/MS (método LC2): Rt = 1,09 min; m/z = 414,1 [M+H]+

(d) 5-(4-cloro-bencil)-7-isobutil-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina

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A una disolución desgasificada de 1,50 g de 7-cloro-5-(4-cloro-bencil)-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo[5,4d]pirimidina y 65 mg de acetilacetonato de hierro(III) en 20 ml de tetrahidrofurano seco y 2 ml de N-metilpirrolidona se añadieron lentamente, gota a gota bajo argón y a 0ºC, 2,0 ml de una disolución 2,0 M de bromuro de isobutilmagnesio en tetrahidrofurano. Después de 15 min a 0ºC, se añadió a la mezcla de reacción dietiléter y, bajo

5 enfriamiento con hielo, se mezcló con disolución acuosa al 10% de ácido cítrico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron en vacío. A partir del producto bruto se aislaron, después de precipitación en acetonitrilo, 0,80 g (51%) del compuesto del título. LC/MS (método LC2): Rt = 1,60 min; m/z = 436,17 [M+H]+

10 (e) 4-[5-(4-cloro-bencil)-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenol

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En analogía al Ejemplo 1 (e) se obtuvieron, a partir de la reacción de 850 mg de 5-(4-cloro-bencil)-7-isobutil-2-(4metoxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina con tribromuro de boro, 690 mg (84%)del compuesto del título. LC/MS (método LC2): Rt = 1,51 min; m/z = 422,16 [M+H]+

15 (f) Éster terc.-butílico del ácido {4-[5-(4-cloro-bencil)-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético

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En analogía al Ejemplo 1 (f) se obtuvieron, a partir de la reacción de 684 mg de 4-[5-(4-cloro-bencil)-7-isobutiloxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenol con éster terc.-butílico del ácido bromoacético, 800 mg (92%) del compuesto del título.

20 LC/MS (método LC2): Rt = 1,62 min; m/z = 536,22 [M+H]+

(g) Ácido {4-[5-(4-cloro-bencil)-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético

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En analogía al ejemplo 1 (j) se obtuvieron, a partir de la reacción de 784 mg de éster terc.-butílico del ácido {4-[5-(4cloro-bencil)-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético con ácido trifluoroacético, 702 mg 25 (100%) del compuesto del título. LC/MS (método LC2): Rt = 1,47 min; m/z = 480,16 [M+H]+

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Ejemplo 8 Ácido [4-(5-bencil-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-acético

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Una disolución de 50 mg de ácido {4-[5-(4-cloro-bencil)-7-isobutil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}

5 acético se mezcló con 10 mg de paladio sobre carbono (al 10%) y se hidrogenó durante una noche a 5 bares. Se añadieron tres veces 10 mg de paladio sobre carbono (al 10%) y en cada caso se hidrogenó durante un día. Para el tratamiento, el catalizador se separó por filtración sobre Celite, y la disolución obtenida se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC. Se obtuvieron 7 mg (18%) del compuesto del título. LC/MS (método LC2): Rt = 1,43 min; m/z = 446,30 [M+H]+

10 Ejemplo 9

Ácido {4-[5-(4-cloro-bencil)-7-isopropil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético

imagen49

(a) 5-(4-cloro-bencil)-7-isopropil-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina

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15 En analogía al Ejemplo 7 (d) se obtuvieron, a partir de la reacción de 1,5 g de 7-cloro-5-(4-cloro-bencil)-2-(4-metoxi3,5-dimetil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina con bromuro de iso-propilmagnesio, 165 mg (11%) del compuesto del título. LC/MS (método LC2): Rt = 1,60 min; m/z = 422,16 [M+H]+

(b) 4-[5-(4-cloro-bencil)-7-isopropil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenol

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En analogía al Ejemplo 1 (e) se obtuvieron, a partir de la reacción de 170 mg de 5-(4-cloro-bencil)-7-isopropil-2-(4metoxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina con tribromuro de boro, 115 mg (70%) del compuesto del título. LC/MS (método LC2): Rt = 1,50 min; m/z = 408,14 [M+H]+

(c) Éster terc.-butílico del ácido {4-[5-(4-cloro-bencil)-7-isopropil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}acético

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En analogía al Ejemplo 1 (f) se obtuvieron, a partir de la reacción de 80 mg de 4-[5-(4-cloro-bencil)-7-isopropiloxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenol con éster terc.-butílico del ácido bromoacético, 67 mg (65%) del 10 compuesto del título. LC/MS (método LC4): Rt = 1,15 min; m/z = 522,15 [M+H]+

(d) Ácido {4-[5-(4-cloro-bencil)-7-isopropil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético

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En analogía al Ejemplo 1 (j) se obtuvieron, a partir de la reacción de 67 mg de éster terc.-butílico del ácido {4-[5-(4

15 cloro-bencil)-7-isopropil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético con ácido trifluoroacético, 74 mg (100%) del compuesto del título. LC/MS (método LC2): Rt = 1,47 min; m/z = 466,2 [M+H]+

Determinación de la actividad farmacológica

A) Ensayo de GTP--S usando receptores Edg-1 humanos

20 Para determinar la activación del receptor Edg-1 por los compuestos de la invención, se utilizó un ensayo de GTP--S (guanosina 5'-[tio]trifosfato) para la unión al receptor acoplado a proteína G basado en el principio del ensayo de proximidad de centelleo, empleando una preparación de membranas celulares de una línea celular CHO Flp-In que sobre-expresa constitutivamente el receptor Edg-1 humano.

(a) Generación de la línea celular

25 El sistema de expresión Flp-In™ (Invitrogen, nº cat. K6010-01) permite la generación de líneas celulares de mamífero estables en las que el gen de interés se ha integrado a través de recombinación homóloga en una localización genómica específica denominada sitio FRT (FRT = Diana de Recombinación Flp) con ayuda de una

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Flp recombinasa codificada por el plásmido de expresión pOG44. La integración de la construcción de expresión pcDNA5/FRT en el genoma de la línea celular hospedante Flp-In conduce a la transcripción del gen de interés. Las células transfectadas de manera estable se vuelven resistentes a higromicina.

Un día antes de la transfección, se sembraron 200.000 células Flp-In-CHO en medio F12 de Ham (Invitrogen, nº cat. 31765) con suero de ternero fetal al 10% (FCS; Perbio Science, nº cat. SH30068.03) en una placa de 6 pocillos y se incubaron a 37ºC/5% de CO2 durante una noche. Utilizando el reactivo de transfección FuGENE® 6 (Roche, nº cat. 11988387001), las células se cotransfectaron con el plásmido de expresión de Flp recombinasa pOG44 y un plásmido modificado que contenía, además, el gen de edg-1 (nº de acceso NM_001400) denominado pcDNA5-FRTTO_nFLAG_DEST-EDG-1 con una proporción 9:1. Para obtener el plásmido pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST modificado, el plásmido de Invitrogen pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen, nº cat. V6520-20) se adaptó al sistema de clonación Gateway® (Invitrogen) por inserción de una casete Gateway que contenía sitios de recombinación attR que flanqueaban un gen ccdB y un gen de resistencia a cloranfenicol (Gateway Conversion System, Invitrogen, nº cat. 11828-029). Además se añadió un epitopo marcador FLAG delante del sitio de recombinación 5’-att para permitir una expresión recombinante de proteínas marcadas con FLAG en el extremo N.

Para la transfección de un pocillo se mezclaron 1,08 µg de pOG44 y 0,12 µg de pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 en 100 µl de medio F-12 de Ham sin suero con 6 µl de reactivo de transfección FuGENE® 6. Después de 20 min de incubación, el complejo de reactivo de transfección/ADN se distribuyó gota a gota sobre las células. Las células se incubaron durante 24 h a 37ºC. Después, se transfirieron las células de tres pocillos a un matraz T75 (Greiner Cellstar®, nº cat. 658175) con medio F-12 de Ham F-12 con FCS al 10% pero sin antibiótico y se incubaron otras 24 h. 48 h después de la transfección, el medio se reemplazó por medio de selección (F-12 de Ham con FCS al 10% y 300 µg/ml de higromicina B (Invitrogen, nº cat. 10687-010)). El medio se cambió cada 2 a 3 días hasta que se desarrolló una población de células resistentes. Las células se dividieron varias veces y se sembraron en un nuevo matraz de manera que las células no alcanzaron más de 25% de confluencia. Después de 2 semanas de selección, las células se transfirieron a matraces T175 (Greiner Cellstar®, nº cat. 660175) y se cultivaron para la producción de lotes. Las células se recogieron de los matraces de cultivo por medio de un tratamiento corto (de 2 a 5 min) con Accutase (PAA, nº cat. L11-007), se resuspendieron en medio de selección (véase arriba) y se centrifugaron a 200 x g durante 5 min. Las células se resuspendieron en una mezcla de FCS al 90% y dimetilsulfóxido al 10%, y se conservaron en estado congelado en nitrógeno líquido.

(b): Preparado de membranas

Se obtuvo un preparado de membranas por métodos convencionales a partir de la línea celular CHO Flp-In mencionada anteriormente que sobre-expresaba de manera constitutiva el receptor Edg-1 humano. En resumen, las células crioconservadas se pusieron en cultivo y se desarrollaron hasta la confluencia en matraces de cultivo de células T175 (Becton Dickinson, nº cat. 35 5001). El cultivo de células se detuvo por lavado con disolución salina tamponada con fosfato sin calcio (PBS; Gibco, nº cat. 14190), y las células se recogieron con una espátula de goma en PBS sin calcio y enfriado a 4°C con un cóctel inhibidor de proteasa (Complete Protease Inhibitor; Roche, nº cat. 1697498; 1 comprimido por cada 50 ml) y posteriormente se centrifugó a 4ºC durante 15 min a 1100 x g (Heraeus Minifuge T). Para la lisis de las células, el sedimento se resuspendió en un tampón hipotónico enfriado a 4ºC consistente en HEPES 5 mM (Sigma-Aldrich, nº cat. H-0981), EDTA 1 mM (sal de disodio; Merck, nº cat. 8418) con cóctel inhibidor de proteasa (como se ha indicado anteriormente) en el que las células se almacenaron durante otros 15 min sobre hielo. Después de la lisis, las células se centrifugaron a 4ºC durante 10 min a 400 x g (Heraeus Minifuge T). El sedimento se disgregó en un homogeneizador Dounce, se diluyó con el sobrenadante de la centrifugación previa y posteriormente se centrifugó a 4ºC durante 10 min a 500 x g (Heraeus Minifuge T) para separar los núcleos y las células aún intactas de las membranas presentes principalmente en el sobrenadante. El sobrenadante se diluyó después en tampón hipotónico y se centrifugó (Beckmann, Avanti J251) a aproximadamente 18600 x g durante 2 h a 4ºC. Después, el sedimento de membranas se resuspendió en un tampón de almacenamiento a base de HEPES 20 mM; NaCl 150 mM (Merck, nº cat. 6400), EDTA 1 mM (como se ha indicado arriba) con cóctel inhibidor de proteasas (como se ha indicado arriba). Se recogieron partes alícuotas del preparado de membranas y se almacenaron a -80ºC. La concentración de proteínas del preparado de membranas se determinó en una muestra con ayuda de un ensayo de proteínas comercial (Bio-Rad, DC Protein Assay, nº cat. 500-0113, 5000114, 500-0115).

(c): Ensayo de GTP--S

El preparado de membranas con Edg-1 obtenido en (b) se empleó en un kit de ensayo de centelleo por proximidad (kit SPA) disponible en el comercio para la unión a receptores acoplados a proteínas G de Amersham Biosciences/GE Healthcare (código RPNQ0210), en el que la unión inducida por ligando de GTP--S radiomarcado con 35S a las membranas que contienen el receptor, que están unidas a perlas de centelleo, induce la emisión de luz y permite cuantificar la actividad in vitro del compuesto agonista de Edg-1. El ensayo se realizó en una placa de 96 pocillos sustancialmente según las instrucciones del fabricante. Antes de empezar los experimentos, se

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suspendieron perlas de centelleo en un tampón de reconstitución consistente en Tris-HCl (pH 7,4) con 0,1% (p/v) de azida de sodio y posteriormente se diluyeron en hielo con tampón de ensayo (a base de HEPES 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM (como se ha indicado arriba), ditiotreitol (DTT) 1 mM, ajustado a pH 7,4) hasta una concentración final de perlas de 30 mg/ml.

5 Los pocillos se cargaron con 10 µl del tampón de ensayo especificado, 10 µl de una disolución de guanosina difosfato (disolución de GDP) 100 µM, y 10 µl de una disolución del compuesto de ensayo en tampón de ensayo/dimetilsulfóxido, lo cual proporciona una concentración final del compuesto de ensayo de 10 µM. Para los controles altos, se añadieron 10 µl de una disolución de esfingosina-1-fosfato (S1P; Sigma, nº cat. S-9666), dando como resultado una concentración final de S1P de 10 µM, y para los controles bajos se añadieron 10 µl de tampón

10 de ensayo en los pocillos respectivos en lugar de la disolución del compuesto de ensayo. Todos los pocillos contenían cantidades equivalentes de dimetilsulfóxido. Después se añadieron a cada pocillo 10 µl de una disolución de [35S]GTP--S (4 nM) y el preparado de membranas de Edg-1 obtenido en (b) (15 µg de proteínas de membrana en 100 µl de tampón de ensayo). Después de la incubación de las placas a temperatura ambiente a lo largo de un espacio de tiempo de 5 min, se añadieron 50 µl de la suspensión indicada de perlas de centelleo (30 mg/ml).

15 Después de un periodo de incubación adicional de 45 min a temperatura ambiente, las placas se centrifugaron durante 10 min a 500 x g. La cuantificación de la unión de [35S]GTP--S y, por lo tanto, la activación del receptor se midió por medio de un contador beta (MicroBeta, Wallac) a lo largo de un espacio de tiempo de 1 min. Los valores se corrigieron con respecto al efecto de fondo restando el control bajo respectivo. Todas las mediciones se realizaron por triplicado. La activación del receptor por el compuesto de ensayo se expresa en % del control alto

20 respectivo (S1P 10 µM; considerado activación del 100%). En la Tabla 2 se indican las activaciones observadas con los ejemplos de compuestos a 10 µM.

Tabla 2. Activación del receptor Edg-1 por los compuestos de ejemplos a 10 µM en porcentaje de la activación por S1P 10 µM

Ejemplo: % de activación

1: 94

2: 97

3: 92

4: 106

5: 86

6: 118

7: 38

8: 98

9: 90

25 Como puede observarse a partir de los datos de las mediciones, los compuestos son bien adecuados para la cicatrización y, en particular, para tratar trastornos de la cicatrización en pacientes con diabetes.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Compuesto de la fórmula I en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias o una mezcla de formas estereoisómeras en una relación arbitraria o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de este tipo o de una sal de este tipo

imagen1

en donde

A se elige de enlace, -CH2-, NH, O y S;

Het1 representa un radical de un heterociclo saturado, de 4 miembros a 6 miembros, monocíclico, saturado, que contiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de O y S, y que está unido a través de un

5

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átomo de carbono del anillo, en donde un átomo de azufre del anillo puede portar uno o dos grupos oxo, y en donde el radical de un heterociclo está eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes que se eligen de flúor y alquilo (C1-C4);

m se elige de 0, 1 y 2.

2. Compuesto de la fórmula I, en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias o una mezcla de formas estereoisómeras en una relación arbitraria o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de este tipo o de una sal de este tipo según la reivindicación 1, caracterizado por que en ella significan

A se elige de enlace, -CH2-, NH, O y S;

5

10

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25

30

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m se elige de 0, 1 y 2.

3. Compuesto de la fórmula I, en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias o una mezcla de formas estereoisómeras en una relación arbitraria o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de este tipo o de una sal de este tipo según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que en ella significan

A -CH2-u O;

R1 hidrógeno o alquilo (C1-C4);

R2 alquilo (C1-C6);

m se elige de 0, 1 y 2.

4. Compuesto de la fórmula I, en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias o una mezcla de formas estereoisómeras en una relación arbitraria o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de este tipo o de una sal de este tipo según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que en ella significan

A -CH2-u O;

R1 hidrógeno;

R2 alquilo (C1-C6);

R5 alquilo (C1-C4);

R31 halógeno.

5. Composición farmacéutica, que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las

reivindicaciones 1 a 4, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de un 5 compuesto de este tipo o de una sal de este tipo y un soporte farmacéuticamente aceptable.

6.: Composición farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizada por que se trata de un preparado de hidrogel.

7.: Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de este tipo o de una sal de este tipo, para uso como medicamento.

10 8. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de este tipo o de una sal de este tipo, para el tratamiento de trastornos en la cicatrización.

9. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal fisiológicamente aceptable

del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de este tipo o de una sal de este tipo, para la 15 cicatrización.

10.: Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de este tipo o de una sal de este tipo, para la cicatrización en diabéticos.

11.: Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal fisiológicamente aceptable

20 del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de este tipo o de una sal de este tipo, para el tratamiento del síndrome del pie diabético.

12. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de este tipo o de una sal de este tipo, para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.

25 13. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de este tipo o de una sal de este tipo, para la cardioprotección.