MX2014000024A - Derivados de acidos carboxilicos con un anillo de oxazolo[5,4-b]piridina. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere por lo tanto a compuestos de la fórmula I (ver Fórmula) en donde X, Y, R1, R2 y R3 tienen los significados indicados. Los compuestos de la fórmula I son adecuados; por ejemplo, para la curación de heridas.

Description

DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS CON UN ANILLO DE OXAZOLO[5,4-B]PIRIDINA Descripción La invención se refiere a derivados de ácidos carboxílicos con un anillo de oxazolo[5,4-b]piridina y a sus sales fisiológicamente aceptables.

En el estado actual de la técnica ya se han descrito compuestos de estructura parecida (véase documento WO2009/154775), que son adecuados para el tratamiento de la esclerosis múltiple. La forma de actuar de estos compuestos consiste en que por activación del receptor EDG-1 se ocasiona una desensibilacion de la vía de señales del EDG-1 (denominada superagonismo), lo cual equivale entonces a un antagonismo funcional de la vía de señales del EDG-1. Sistémicamente, esto significa que sobre todo en linfocitos se inhibe de forma permanente la vía de señales del EDG-1 , por lo que estas células no pueden seguir quemostáticamente el gradiente S1 P entre sangre y líquido linfático. Esto condiciona a que los linfocitos afectados no puedan abandonar ya el tejido linfático secundario (Homeing reforzado) y que el número de linfocitos que circulan libremente en el plasma descienda fuertemente. Esta falta de linfocitos en el plasma (linfopenia) provoca una ¡nmunosupresión, la cual es urgentemente necesaria para el mecanismo de acción de los moduladores del receptor EDG-1 , descrito en el documento WO 2009/154775.

La invención tenía por objeto, poner a disposición compuestos que desplegaran un efecto terapéuticamente utilizable. La misión consistía especialmente en encontrar nuevos compuestos que fueran adecuados específicamente para la curación de heridas y especialmente para el tratamiento de perturbaciones en la curación de heridas de pacientes de diabetes. Además, era deseable poner a disposición compuestos que fueran adecuados para el tratamiento del síndrome del pie diabético (DES). Además, era deseable conseguir una activación repetible de la vía de señales del receptor de EDG-1 , con lo cual es posible farmacológicamente una activación persistente de la vía de señales del EDG- .

Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde X,Y, R1, R2 y R3 se definen como sigue.

El mecanismo de acción de los compuestos de la fórmula I no se basa en la desensibilización de la vía de señales del EDG-1 y por tanto está diametralmente confrontado con el mecanismo de acción descrito en el documento WO 2009/154775. La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I, a su utilización, en particular como principio activo en fármacos y composiciones farmacológicas que los contengan.

Comparados con las personas sanas los pacientes con diabetes tienen una curación de heridas retardada y una tasa de infección mayor, sobre todo en hiperglucemias de larga validez, provocadas por ejemplo por un mal ajuste de azúcar en sangre. A las causas pertenecen trastornos circulatorios, sobre todo en el sector de los pequeños vasos, que dan lugar a un peor aporte de oxígeno y nutrientes al tejido. Además se presenta una tasa disminuida de división y migración de las células de queratinocitos, fibroblastos y de las endocélulas dérmicas. Adicionalmente se reduce la actividad de diversas células defensivas (granulocitos) con fagocitosis reducida (captación y destrucción de bacterias). En el caso de valores altos de azúcar en la sangre se reduce también la función de los anticuerpos (inmunoglobulinas) frente a las bacterias. En consecuencia, en el caso de pacientes diabéticos las heridas e infecciones tienen que ser atendidas de manera especial.

El receptor Edg-1 pertenece a la familia de los receptores Edg (Edg = Gen de Diferenciación Endotélico) de los ocho GPCRs (receptores acoplados a la proteina G) actualmente identificados de la clase A. Esta familia se puede dividir en subfamilias de receptores activados por fosfato 1 de esfingosina (S1P) (cinco miembros) y por receptores activados por ácido lisofosfático (LPA) (tres miembros). El ligando endógeno S1 P es un lisofosfolípido polipotente, que actúa sobre distintas clases de células por activación de GPCRs de la familia de receptores Edg, a saber Edg-1 (= S1 P1 ), Edg-3 (= S1 P3), Edg-5 (= S1 P2), Edg-6 (= S1 P4) y Edg-8 (= S1 P5). Aún cuando S1 P se describe también como sustancia mensajera intracelular, numerosas respuestas celulares de S1 P se transmiten a través de la activación de receptores Edg. El S1P se crea por la familia de enzimas de las esfingosinquinasas (SPHK) y se degrada por diferentes fosfatasas o Nasas.

Indicaciones conocidas de agonistas del receptor Edg-1 son, por ejemplo, las enfermedades cardiacas-circulatorias, aterosclerosis, fallo cardiaco, cardioprotección, enfermedad oclusiva arterial periférica, enfermedades renales y enfermedades de las vías respiratorias.

Objeto de la presente invención son compuestos de la fórmula I en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias o en forma de una mezcla de formas estereoisómeras en relación arbitraria o una sal fisiológicamente aceptable de éstos o un solvato fisiológicamente aceptable de uno de los compuestos de este tipo o de una sal de este tipo, en donde X se selecciona de alcanodiilo(CrC6), alquenodiilo(C2-C6), alquinodiilo(C2-C6), cicloalcanodiilo(C3-C7), alcanodiiloxi(CrC6) y cicloalcanodiiloxi(C3-Cr), todos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes, que se seleccionan de flúor e hidroxi, estando unido el átomo de oxígeno de los grupos alcanodiiloxi(C C6) y cicloalcanod¡iloxi(C3-Cr) al grupo Y; Y se selecciona de fenileno y un radical bivalente de un heterociclo monocíclico aromático con 5 a 6 miembros, el cual contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos anulares iguales o diferentes, que se seleccionan de N, O y S, pudiendo llevar uno de los átomos de nitrógeno anulares un átomo de hidrógeno o un sustituyente R4, y en donde el fenileno y el radical divalente de un heterociclo aromático, opcionalmente en uno o varios átomos de carbono anulares, están sustituido con sustituyentes R5 iguales o diferentes; R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo(CrC4); R2 y R3 independientemente entre sí se seleccionan de H, halógeno, hidroxi, alquilo(CrC4), alquiloxi(C C4), alquilo(CrC4)-S(0)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo(CrC4), aminocarbonilo y aminosulfonilo, cicloalquilo(C3-C7)-CwH2w- y oxi, en donde w se selecciona de 0, 1 y 2; R4 se selecciona de alquilo(CrC4), cicloalquilo(C3-C )-CwH2w- y oxi, en donde w se selecciona de 0, 1 y 2; R5 se selecciona de halógeno, hidroxi, alquilo(CrC ), cicloalquilo(C3-C5)-CzH2z-, alquiloxi(Ci-C4), alquil(Ci-C )-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo(CrC ), aminocarbonilo y aminosulfonilo, en donde z se seleccionan de 0, 1 y 2; m se selecciona de 0, 1 y 2.

Los elementos estructurales tales como grupos, sustituyentes, heteromiembros anulares, números u otras características, por ejemplo grupos alquilo, grupos como R5, números como m, que pueden aparecer varias veces en los compuestos de la fórmula I, pueden poseer todos independientemente entre si uno de los significados arbitrarios indicados y en cada caso pueden ser iguales o diferentes entre sí. Por ejemplo, los grupos alquilo en un grupo dialquilamino pueden ser iguales o diferentes.

Los grupos alquilo alquenilo y alquinilo pueden ser lineales, es decir de cadena lineal o ramificados. Esto es también válido cuando son parte de otros grupos, por ejemplo, grupos alquiloxi (= grupos alcoxi, grupos O-alquilo), grupos alquiloxicarbonilo o grupos amino alquilsustituidos o cuando están sustituidos. Según la correspondiente definición el número de átomos de carbono en un grupo alquilo puede ser 1 ,2,3,4,5 ó 6 ó 1, 2, 3 ó 4 ó 1, 2, 0 3. Ejemplos de alquilo son metilo, etilo, propilo, inclusive n-propilo e isopropilo, butilo, inclusive n-butilo, sec-butilo, isobutilo y tere-butilo, pentilo inclusive n-pentilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo y terc-pentilo y hexilo inclusive n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo e isohexilo. Dobles enlaces y triples enlaces pueden aparecer en los grupos alquenilos y en los grupos alquilnilos en posición arbitraria. En una modalidad de la invención los grupos alquenilo contienen un doble enlace y los grupos alquinilo un triple enlace. En una modalidad de la invención un grupo alquenilo o un grupo alquinilo contiene al menos tres átomos de carbono y está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono, que no forma parte de un doble enlace o de un triple enlace.

Ejemplos de alquenilos o alquinilinos son etenilo, prop-1-enilo, prop-2-enilo (= alilo), butilo-2-enilo, 2-met¡lprop-2-enilo, 3-metilbut-2-enilo, 3-metilbut-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-en¡lo, prop-2-inilo (= propargllo), but-2-inilo, but-3-inilo, hex-4-inilo o hex-5-inilo. Grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posición, con la salvedad de que el correspondiente compuesto sea suficientemente estable y de que sea adecuada como medicamento para el objetivo deseado. La condición previa de que un grupo específico y un compuesto de la fórmula I sean suficientemente estables y de que sean adecuados como medicamentos para el objetivo deseado, tiene validez general en relación a todas las definiciones de todos los grupos en los compuestos de la fórmula I.

Siempre que se puedan aplicar, las aclaraciones anteriores referentes a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo valen de forma correspondiente para grupos alquilo divalentes tales como los grupos alcanodiilo, CuH2u, CvH2v, CwH2w y CzH2z, y a grupos alquenilo y grupos alquinilo divalentes, tales como los grupos alquenodiilo y alquinodiilo, los cuales pueden ser por tanto igualmente lineales y ramificados. Los dobles enlaces y triples enlaces en grupos alquenodiilo y grupos alquinodiilo se pueden encontrar en posiciones arbitrarias. En una modalidad de la invención los grupos alquenodiilo contienen un doble enlace y los grupos alquinodiilo un triple enlace. Ejemplos de grupos alquilo bivalentes son -CH2- (= metileno), -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, CH2-C(CH3)2-, ejemplos de grupos alquenilo bivalentes son -CH=CH-,-CH2-CH =CH-, -CH=CH-CH2-, CH2-CH=CH-CH2-, CH2-CH2-CH=CH-, C(CH3)= C(CH3)-, y ejemplos de grupos alquinilo bivalentes son -C=C-, -CH2-C=C-, -C=C-CH2> -C(CH3)2-C=C-, -C=C-C(CH3)2-, -CH2-C=C-CH2-, CH2-CH2-C=C-. Si un número en un grupo bivalente tal como, por ejemplo, el número z en el grupo CzH2z representa 0 (cero), los dos grupos que están unidos al grupo en cuestión, como CzH2z, están unidos entre sí directamente a través de un enlace simple.

El número de los átomos de carbono anulares en un grupo cicloalquilo puede ser 3, 4, 5, 6, ó 7: En una modalidad de la invención el número de átomos de carbono anulares en un grupo cicloalquilo independientemente del número de átomos de carbono anulares en otro grupo cicloalquilo es 3, 4, 5 ó 6, en otra modalidad 3, 4 ó 5, en otra modalidad 3 ó 4, en otra modalidad 3, en otra modalidad 5, 6 ó 7, en otra modalidad 5 ó 6, en otra modalidad 6 ó 7, en otra modalidad 6. Esto es válido de forma correspondiente para grupos cicloalquilo bivalentes, es decir grupos cicloalcanodiilo, los cuales a través de dos átomos de carbono anulares arbitrarios pueden estar unidos a los grupos vecinos. Ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo bivalentes son ciclopropano-1 ,1-diilo, ciclopropano-1 ,2-diilo, ciclobutano-1 ,3-diilo, ciclopentano-1 ,1-diilo, ciclopentano-1 ,2-diilo, ciclopentano-1 ,3-diilo, ciclohexano-1 ,1-diilo, ciclohexano-1 ,2-diilo, ciclohexano-1 ,3-diilo, ciclohexano-1 ,4-diilo, cicloheptano-1 ,4-diilo. Independientemente entre sí e independientemente de otros sustituyentes, los grupos cicloalquilo y grupos cicloalcanodiilo opcionalmente están sustituidos con uno o varios sustituyentes alquilo(C C4) iguales o diferentes, que se puede situar en posiciones arbitrarias, es decir que los grupos cicloalquilo pueden no estar sustituidos con sustituyentes alquilo o pueden estar sustituidos con sustituyentes alquilo, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4 o 1 ó 2 alquil(d-C4) sustituyentes, por ejemplo grupos metilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo y grupos cicloalcanodiilo alquilsustituidos son 4-metilciclohexilo, 4-terc-butilciclohexilo o 2,3-dimetilciclopentilo, 2,2-dimetilciclopropan-1 ,1-diilo, 2,2-dimetilciclopropan-1 ,2-diilo, 2,2-dimetilciclopentan-1 ,3-diilo, 6,6-dimetilcicloheptan-1 ,4-diilo. Ejemplos de grupos cicloalquilalquilo, que pueden representar por ejemplo grupos tales como (C3-C7)-cicloalquil-Cz-C2z son ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilbutilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, 1-ciclopropiletilo, 2- ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, 2-cicloheptiletilo.

Independientemente entre sí e independientemente de otros sustituyentes los grupos alquilo, los grupos alquilo bivalentes, los grupos alquenilo, los grupos alquenilo bivalentes, los grupos alquinilo, los grupos alquinilo bivalentes, los grupos cicloalquilo y los grupos cicloalquilo bivalentes pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes flúorados, que pueden estar en cualquier posición, es decir, estos grupos pueden no estar sustituidos con sustituyentes flúorados o estar sustituidos con sustituyentes flúorados, por ejemplo 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 ó 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 ó 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 ó 1 , 2, 3, 4, ó 5 ó 1 , 2, o 3 o 1 o 2. Ejemplos de esta clase de grupos sustituidos con flúor son trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, heptafluoroisopropilo, -CHF, -CF2-, -CF2-CH2-, CH2-CF2, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, 1-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1-fluorociclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo, 3,3,4,4, 5,5-hexafluorociclohexilo, 2,2-difluorciclopropano-1 ,2-diilo. Ejemplos de grupos alquiloxilo, en los cuales la agrupación alquilo está sustituida con flúor, son trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi. En una modalidad de la invención el número total de sustituyentes flúor y de sustituyentes alquilo(CrC4), que independientemente de otros sustituyentes opcionalmente se encuentran en grupos cicloalquilo y grupos cicloalcanodiilo en los compuestos de la fórmula I, es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ó 11 , en otra modalidad 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, en otra modalidad 1 , 2, 3, 4, ó 5, en otra modalidad 1 , 2, 3, ó 4.

Grupos como fenilo, naftilo (= naftalinilo) y radicales de heterociclos aromáticos, que opcionalmente están sustituidos con uno o varios sustituyentes, pueden ser no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, con 1 , 2, 3, 4, ó 5 ó 1 , 2, 3 ó 4 ó 1 , 2, ó 3 ó 1 ó 2 ó 1 sustituyentes iguales o distintos que pueden estar en posiciones arbitrarias. En una modalidad de la invención el número total de sustituyentes nitro en un compuesto de la fórmula I no es mayor de dos. Heterociclos aromáticos nitrogenados, que en el sistema anular básico llevan un átomo de hidrógeno en un átomo de nitrógeno anular, en un anillo de cinco miembros, como, por ejemplo, en un anillo de pirrol, de imidazol, de indol o de benzoimidazol, pueden estar sustituidos en los átomos de carbono y/o en este tipo de átomos de nitrógeno anulares. En una modalidad de la invención se han seleccionado sustituyentes en este tipo de átomos de nitrógeno anulares a partir de grupos alquilo (C1-C4), es decir, este tipo de átomos de nitrógeno anulares en heterociclos aromáticos llevan un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo(CrC4). Si en referencia a los átomos de nitrógeno anulares en heterociclos aromáticos y otros heterociclos se indica que pueden portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente, entonces este tipo de átomos de nitrógeno anulares portan o no bien sea un átomo de hidrógeno o un sustituyente. Átomos de nitrógeno anulares, que portan un átomo de hidrógeno o un sustituyente, aparecen en un anillo aromático de 5 miembros que contiene nitrógeno, como se presenta por ejemplo en el pirrol, imidazol, indol o benzoimidazol, y en un anillo no aromático incluido un anillo saturado. Átomos de nitrógeno anulares que no portan ningún átomo de hidrógeno o ningún sustituyente, siempre que no se presenten en forma cargada positivamente, incluidos otros átomos de nitrógeno anulares junto con los átomos de nitrógeno anulares, que portan un átomo de hidrógeno o un sustituyente, aparecen en un anillo aromático, como el que se presenta por ejemplo en el tiazol, imidazol, piridina o benzoimidazol, y en un anillo no aromático, en el cual son átomos de cabeza de puente o parte de un doble enlace, y como átomos de nitrógeno anulares a través de los cuales está unido un anillo. Átomos de nitrógeno anulares adecuados en heterociclos aromáticos en los compuestos de la fórmula I, como el átomo de nitrógeno anular en un anillo de piridina, específicamente un átomo de nitrógeno anular en un heterociclo aromático, que representa R2, pueden portar también un oxisustituyente -O" y presentarse como N-óxido, y este tipo de átomos de nitrógeno anulares se pueden presentar también como sal cuaternaria, por ejemplo como sal de N-alquilo(C C4) tal como sal de N-metilo, siendo en una modalidad de la invención el contraanión en una sal cuaternaria de este tipo un anión fisiológicamente aceptable, que se deriva de un ácido, el cual forma una sal fisiológicamente aceptable. En grupos fenilo monosustituidos el sustituyente puede estar en la posición 2, posición 3 o en la posición 4. En grupos fenilo disustituidos los sustituyentes pueden estar en posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. En grupos fenilo trisustituidos los sustituyentes pueden estar en posición 2,3,4, en posición 2,3,5, en posición 2,3,6, en posición 2,4,5, en posición 2,4,6 o en posición 3,4,5. El naftilo puede ser 1-naftilo (= naftalina-1-ilo) ó 2-naft¡lo(= 2-naftalin-2-ilo). En grupos -naftilo monosustituidos el sustituyente puede estar en la posición 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8. En grupos 2-naftilo monosustituidos el sustituyente puede estar en posición 1 ,2,3,4,5,6,7 u 8. En grupos naftilo disustituidos los sustituyentes pueden estar igualmente en posiciones arbitrarias tanto anulares, a través del cual está unido el grupo naftilo, y/o en el otro anillo. Esta afirmación referente a los radicales monovalentes tiene validez de forma correspondiente para los respectivos radicales divalentes tales como, por ejemplo, los grupos fenileno, que representan R2, los cuales por lo tanto pueden estar no sustituidos o sustituidos, por ejemplo con 1 , 2, 3 ó 4 ó por 1 , 2 ó 3, ó por 1 ó 2, ó por 1 sustituyentes iguales o diferentes, que pueden estar en posiciones arbitrarias.

En los heterociclos aromáticos, que se pueden designar como grupos heteroarilo y grupos heteroarileno, así como en todos los demás anillos heterocíclicos y en los grupos heterocíclicos no aromáticos, los átomos de nitrógeno anulares se seleccionan generalmente a partir de N, O y S, incluyéndose átomos de nitrógeno anulares N, que portan un átomo de hidrógeno o un sustituyente, así como átomos de nitrógeno anulares que no portan ningún átomo de hidrógeno y ningún sustituyente. Los heteroátomos anulares pueden estar en posiciones arbitrarias, dando por sentado que el sistema heterocíclico es estable y conocido en la técnica, y es adecuado como subgrupo para el fin deseado del compuesto de la fórmula I, así como su utilización como medicamento. En una modalidad de la invención, dos átomos de oxígeno anulares pueden estar en posiciones anulares no vecinas de un heterociclo; en otra modalidad dos heteroátomos anulares, que se han seleccionado a partir de oxígeno y azufre, pueden no estar en posiciones anulares vecinas de un heterociclo arbitrario. Los anillos saturados no contienen ningún doble enlace anulares. Los sistemas anulares no saturados pueden ser aromáticos o parcialmente insaturados, inclusive parcialmente aromáticos, en cuyo último caso un anillo en un sistema anular bicíclico es aromático y el sistema anular, a través de un átomo, está unido al anillo no aromático. Según el correspondiente grupo los anillos insaturados pueden contener uno, dos, tres, cuatro o cinco dobles enlaces anulares. Los grupos aromáticos contienen un sistema cíclico de seis o diez electrones pi deslocalizados anulares. Según el respectivo grupo, los anillos heterocíclicos saturados y no aromáticamente insaturados, incluidos Het y grupos no aromáticos, que representan R3, pueden ser de 3 miembros, 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros, 7 miembros, 8 miembros, 9 miembros ó 10 miembros. En una modalidad de la invención son anillos aromáticos heterocíclicos de 5 miembros o de 6 miembros los anillos monocíclicos o anillos bicíclicos de 8 miembros, 9 miembros o de 10 miembros, en otra modalidad los anillos monocíclicos de 5 miembros o de 6 miembros o los anillos bicíclicos de 9 miembros o de 10 miembros, en otra modalidad los anillos monocíclicos de 5 miembros o de 6 miembros, estando compuestos los anillos bicíclicos de 8 miembros, de 9 miembros o de 10 miembros por dos anillos de 5 miembros condensados, un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros, que están condensados entre sí, respectivamente dos anillos de 6 miembros condensados entre sí.. En grupos aromáticos bicíclicos heterocíclicos uno o los dos anillos pueden contener miembros de heteroanillos y pueden ser aromáticos uno o los dos anillos. En general los sistemas de anillos bicíclicos con un anillo aromático y un anillo no aromático se consideran como aromáticos cuando están unidos a través de un átomo de carbono anulares aromático, y como no aromáticos cuando están unidos a través de un átomo de carbono anulares no aromático. Siempre que no se indique otra cosa, los grupos heterocíclicos incluidos los grupos aromáticos heterocíclicos pueden estar unidos a través de uno cualquiera de los átomos de carbono anulares adecuados y en el caso de los heterociclos de nitrógeno a través de uno cualquiera de los átomos de nitrógeno anulares adecuados. En una modalidad de la invención un grupo heterocíclico aromático en un compuesto de la fórmula I, independientemente de cualquier otro grupo aromático heterocíclico, está unido a través de un átomo de carbono anular, en otra modalidad a través de un átomo de nitrógeno anular. Según la definición de cada correspondiente grupo heterocíclico, en una modalidad de la invención, el número de heteroátomo anulares, que se puede presentar en el grupo heterocíclico independientemente del número de heteroátomos anulares en otro grupo heterocíclico es 1 , 2, 3, ó 4, en otra modalidad 1 , 2 ó 3, en otra modalidad 1 ó 2, en otra modalidad 1 , pudiendo ser igual o diferentes los heteroátomos anulares. Los grupos heterocíclicos que opcionalmente están sustituidos, independientemente de cualquier otro grupo heterocíclico, pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o varios sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo, por 1 , 2, 3, 4, ó 5 ó 1 , 2, 3 ó 4 ó 1 , 2 ó 3 ó 1 ó 2 ó 1 sustituyentes, que se indican en la definición del grupo correspondiente en cada caso. En grupos heterocíclicos los sustituyentes pueden estar en cualquier posición. De este modo los sustituyentes pueden estar en un grupo piridina-2-ilo, por ejemplo, en la posición 3 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6, en un grupo piridina-3-ilo en la posición 2 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6, y en un grupo piridina-4-ilo en la posición 2 y/o en la posición 3 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6.

Ejemplos de cuerpos básicos de heterociclos, de los cuales se pueden derivar grupos heterocíclicos, incluidos grupos heterocíclicos aromáticos, grupos heterocíclicos saturados y grupos heterocíclicos insaturados no aromáticos, son azete, oxete, pirrol, furano, tifeno, imidazol, pirazol, [1 ,3]dioxol, oxazol (=[1 ,3]oxazol), isoxazol (=[1 ,2]oxazol), tiazol (=[1 ,3]tiazol), isotiazol (=[1 ,2]tiazol), [1,2,3]triazol, [1 ,2,4]triazol, [1 ,2,4]oxadiazol, [1 ,3,4]oxadiazol, [1 ,2,4]tiadiazol, [1 ,3,4]tiadiazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, [1 ,3]oxazina, [1 ,4]oxazina, [1 ,3]tiazina, [1 ,4]tiazina, [1 ,2,3]triazina, [1 ,3]ditiina, [1 ,4]ditiina, [1 ,2,4]triazina, [1 ,3,5]triazina, [1 ,2,4,5]tetrazina, azepina, [1 ,3]diazepina, [1 ,4]diazepina, [1,3]oxazepina, [1 ,4]oxazepina, [1 ,3]tiazepina, [ ,4]tiazepina, azocina, azecina, ciclopenta[b]pirrol, 2-azobiciclo[3,1 ,0]hexano, 3-azobiciclo[3,1 ,0]hexano, 2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptano, indol, isoindol, benzotiofen, benzofurano, [1 ,3]benzodioxol (= 1 ,2-metilendioxibenceno, [1 ,3]benzoxazol, [1 ,3]benzotiazol, benzoimidazol, tieno[3,2-c]piridina, cromeno, isocromeno, [1 ,4]benzodioxina, [1 ,4]benzoxacina, [1 ,4]benzotiazona, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalacina, tienotiofeno, [1 ,8]naftiridina, y otras naftaridinas, pteridinas y los respectivos heterociclos saturados y parcialmente insaturados, en los cuales uno o varios, por ejemplo un, dos, tres, cuatro o todos los dobles enlaces en el sistema anular, incluidos los dobles enlaces anulares aromático, están reemplazados por enlaces simples, como por ejemplo azetidina, oxetano, pirrolidona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, dihidropiridina, piperidina, tetrahidropirano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepan, cromano, isocromano, [1 ,4]benzodioxano (= 1 ,2-etilendioxibenceno), 2,3-dihidrobenzofurano, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.

Ejemplos de radicales de heterociclos aromáticos que puede aparecer en los compuestos de la fórmula I son tiofenilo (= tienilo) incluidos tiofen-2-ilo y tiofen-3- ¡lo, piridinilo (= piridilo) incluidos piridin-2-ilo (= 2-piridilo), piridin-3-ilo (= 3-piridilo) y piridin-4-ilo (= 4-piridilo), imidazolilo incluidos por ejemplo 1 H-imidazol-1-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo y 1 H-imidazol-5-ilo, [1 ,2,4]triazofilo incluidos 1 H-[1 ,2,4]triazol-1-ilo y 4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, tetrazol incluidos 1 H-tetrazol-1-ilo y 1 H-tetrazol-5-ilo, quinolinilo (= quinolilo) incluidos quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y quinolin-8-ilo, todos los cuales, como en la definición de los respectivos grupos citados, están opcionalmente sustituidos. Ejemplos de radicales de heterociclos saturados y parcialmente ¡nsaturados, que pude aparecer en las compuestos de la fórmula 1 , son azetidinilo, pirrolidinilo incluidos pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, piperidinilo incluidos piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridinil, 1 ,2-dihidropiridinilo, azepanilo, azocanilo, azecanilo, octahidrociclopenta[b]pirrolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo incluidos 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo, octahidro-1 H-indolilo, 2,3-dihidro-1 H-isoindolilo, octahidro-1H-iso¡ndolilo, 1 ,2-dihidroquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, 1 ,2-dihidroisoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-cjpiridinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, 1 ,2-dihidropirimidinilo, piperazinilo, [1 ,3]diazepanilo, [1 ,4]diazepanilo, oxazolidinilo, [1 ,3]oxazinanilo, [1 ,3]oxazepanilo, morfolinilo incluidos morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo y morfolin-4-ilo, [1 ,4]oxazepanilo, tiazolidinilo, [1 ,3]tiazinanilo, tiomorfolinilo incluidos tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo y tiomorfolin-4-ilo, 3,4-dihidro-2H- [1,4]tiazinilo, [1 ,3]tiazepanilo, [1 ,4]tiazepanilo, [1,4]tiazepanilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, [1 ,2,4]oxadiazolidinilo, [1 ,2,4]tiadiazolidinilo, [1 ,2,4]triazolidinilo, [1 ,3,4]oxadiazolidinilo, [1 ,3,4]tiadiazolidinilo, [1 ,3,4]triazolidinilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrotienilo, 2,5-dihidrotienilo, 2,3-dihidropirrolilo, 2,3-dihidroisoxazolilo, 4,5-dihidroisoxazolilo, 2,5-dihidroisoxazolilo, 2,3-dihidroisotiazolilo, 4,5-dihidroisotiazolilo, 2,5-dihidroisotiazolilo, 2,3-dihidropirazolilo, 4,5-dihidropirazolilo, 2,5-dihidropirazolilo, 2,3-dihidrooxazolilo, 4,5-dihidrooxazolilo, 2,5-dihidrooxazolilo, 2,3-dihidrotiazolilo, 4 5-dihidrotiazolilo, 2,5-dihidrotiazolilo, 2,3-dihidroimidazolilo, 4,5-dihidroimidazolilo, 2,5-dihidroimidazolilo, tetrahidropiridazinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropirazinilo, tetrahidro[1 ,3,5]tiazinilo, [1 ,3]ditianilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, [1 ,3]dioxolanilo, 3,4,5, 6-tetrahidropiridinilo, 4H-[1 ,3]tiazinilo, 1 ,1-dioxo-2, 3,4,5-tetrahidrotienilo, 2-azabiciclo[3.1.0]hexilo incluido 2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo incluidos 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo incluido 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, los cuales están todos unidos a través de un átomo de carbono anular o átomo de nitrógeno anular adecuado, y opcionalmente están sustituidos, como se indica en la definición del respectivo grupo.

Halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo. En una modalidad de la invención cada halógeno en un compuesto de la fórmula I es independiente de cada otro halógeno seleccionado de flúor, cloro y bromo; en otra modalidad, de flúor y cloro.

Cuando un grupo oxo está unido a un átomo de carbono, aquel reemplaza a dos átomos de hidrógeno en un átomo de carbono del sistema en que se basa. Por lo tanto, un grupo CH2 en una cadena o en un anillo, cuando está sustituido con oxo, es decir por un átomo de oxígeno con enlace doble, se convierte entonces en un grupo C(O) (grupo = C (= O). Evidentemente un grupo oxo no se puede presentar como sustituyente en un átomo de carbono en un anillo aromático como, por ejemplo, en un grupo fenilo. Cuando un átomo de azufre anular en un grupo heterocíclico puede llevar uno o dos grupos oxo, en el caso de que no lleve ningún grupo oxo se trata de un átomo de azufre S no oxidado, o en el caso de que lleve un grupo oxo se trata de un grupo S(O) (grupo sulfóxido, grupo S-óxido) o en el caso de que lleve dos grupos oxo, de un grupo S(Ü2) (=grupo sulfónico, grupo S,S-dióxido).

La presente invención incluye todas las formas esteroisómeras de los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos. En cuanto a cada centro quiral los compuestos de la fórmula I, independientemente de cualquier otro centro quiral, pueden estar presentes en configuración S o ampliamente en configuración S o en configuración R o ampliamente en configuración R o como mezcla del isómero S y del isómero R en cualquier proporción. La invención incluye todos los posibles enantiómeros y diastereomeros y las mezclas de dos o más estereoisómeros, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereomeros, en todas las proporciones. De esta manera, los compuestos conforme a la invención, que pueden existir como enantiómeros, se encuentran presentes en forma enantiómera pura tanto como antípodas de giro a la izquierda como también de giro a la derecha y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las proporciones incluyendo los racematos. En el caso de una isomería E/Z, respectivamente cis/trans, por ejemplo en dobles enlaces o anillos como anillos cicloalquílicos, la invención incluye tanto la forma E como también la forma Z, respectivamente la forma cis y la forma trans, así como mezclas de esas formas en todas las proporciones. En una modalidad de la invención en el caso de un compuesto que se puede presentar en dos o más formas esteroisómeras se trata como de un único esteroisómero puro o de gran pureza. La preparación de cada uno de los esteroisómeros se puede llevar a cabo, por ejemplo, por separación de una mezcla de isómeros según métodos habituales, por cromatografía o recristalización, utilizando en la síntesis materiales de partida esteroquímicamente unitarios o por síntesis estereoselectiva. Opcionalmente antes de una separación de estereoisómeros se puede llevar a cabo una derivatización. La separación de una mezcla de estereoisómeros se puede llevar a cabo en la etapa del compuesto de la fórmula I o en la etapa de un material de partida o de un producto intermedio en el transcurso de la síntesis. La presente invención incluye también todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos.

Cuando los compuestos de la fórmula I contienen uno o varios grupos ácidos o básicos, es decir grupos formadores de sales, la invención incluye también sus correspondientes sales aceptables fisiológica o toxicológicamente, es decir sales no tóxicas, en particular sus sales farmacológicamente aceptables.

La presente invención incluye todos los solvatos de compuestos de la fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes como alcanoles(C C4), metabolitos activos de los compuestos de la fórmula I y también profármacos y derivados de los compuestos de la fórmula I que in vitro no muestran necesariamente un efecto farmacológico, pero in vivo se transforman en compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo ésteres o amidas de grupos carboxilcos.

Los grupos alcanodiilo-, alquenodiilo- y alquinodiilo-, que aparecen en el grupo X, pueden ser lineales o ramificados, como ya se indicó en relación con esta clase de grupos en general y estos grupos, así como los grupos cicloalcanodiilo que representan X pueden estar unidos en cualquier posición en los grupos vecinos, es decir, los grupos R1O-C(0) y el grupo Y, o en el caso del grupo alcanodiiloxi al átomo de oxígeno del grupo alcanodiiloxi. Los grupos vecinos pueden estar unidos al mismo átomo de carbono o a distintos átomos de carbono en el grupo X. En una modalidad la cadena de átomos de carbono consta de un grupo alcanodiilo, un grupo alquenodiilo y un grupo alquinodiilo que aparece en el grupo X, que une directamente los grupos R10-C(0) con el grupo Y, o en el caso del grupo alcanodiiloxi con el átomo de oxígeno del grupo alcanodiiloxi, de 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, en otra modalidad de 1 , 2 o 3 átomos de carbono, en otra modalidad de 1 o de 2 átomos de carbono, en otra modalidad de 1 átomo de carbono. En el caso de un grupo cicloalcanodiilo representando X en una modalidad están unidos los grupos R1O-C(O) e Y a dos átomos de carbono anulares, que se encuentran uno respecto a otro en posición 1 ,2, posición 1 ,3 o posición 1 ,4, en otra modalidad uno respecto a otro en posición 1 ,2 o posición 1 ,3, en otra modalidad uno respecto a otro en posición 1 ,2 y en otra modalidad, en posición 1 ,4, . En una modalidad se seleciona X de alcanodiilo(CrC6), alquenodiilo(C2-C6), cicloalcanodiilo(C3-C7) y alcanodiiloxi(CrC6), en otra modalidad de alcanodiilo(CrC6), alquenodiilo(C2-C6) y alcanodiiloxi(CrC6), en otra modalidad de alcanodiilo(C C6), cicloalcanodiilo(C3-C7)- y alcanod¡iloxi(Ci-C6), en una modalidad de alcanodiilo(C C6) y (Ci-C6)-alcanodiiloxi, en otra modalidad de alcanodiilo(CrC6), alquenodiilo(C2-C6), alquinodiilo(C2-C6) y cicloalcanodiilo(C3-C7), o en otra modalidad de alcanodiilo(Cr CQ), alquenodiilo(C2-C6) y cicloalcanodiilo(C3-C7), en otra modalidad alcanodiilo(Cr C6) y alquenodiilo(C2-C6), en otra modalidad X representa alcanodiilo(C C6), en otra modalidad X representa alquenodiilo(C2-C6), en otra modalidad X representa cicloalcanodiilo(C3-C7) y en otra modalidad X representa alcanodiiloxi(CrC6), todos los cuales están opcionalmente sustituidos como se ha indicado. En una modalidad un grupo alcanodiilo(CrC6), que aparece en X, es un grupo alcanodiilo(Ci-C4), en otra modalidad un grupo alcanod¡¡lo(C-i-C3), en otra modalidad un grupo alcanodiilo(CrC2). En una modalidad los grupos alquenodiilo(C2-C6) y alquinodiilo(C2-C6), que representan X, son los grupos alquenodiilo(C2-C4) y alquinodiilo(C2-C4), en otra modalidad, los grupos alquenodiilo(C2-C3) y alquinodiilo(C2-C3). En una modalidad es un grupo cicloalcanodiilo(C3-C ), que representa a X, un grupo cicloalcanodiilo(C3-C6), en otra modalidad un grupo cicloalcanodiilo(C3-C4), en otra modalidad un grupo ciclopropanodiilo, en otra modalidad un grupo ciclohexanodiilo. Ejemplos de grupos X , de los cuales se puede elegir el grupo representado por X en cada caso en las modalidades anteriormente expuestas, son metileno, -CH(CH3)-(etano-1 ,1-diilo), -CH2-CH2-(etano-1 ,2-diilo, 1 ,2-etileno), -C(CH3)2-(1-metiletano-1 ,1-diilo), -CH2-CH2-CH2)-(propano-1 ,3-diilo, 1,3,-propileno), -CH2- CH-(CH3)- y -CH-(CH3) -CH2-(propano-1 ,2-diilo, 1 ,2-propileno), que dan ejemplos para el grupo (C-i-C6)-alcanodiilo, -CH=CH- (eteno-1 ,2-diilo), CH=CH-CH2 y -CH2=CH-CH- (prop-1-en-1 ,3-diilo y prop-2-en-1 ,3-diilo) y -CH=C(CH3)- y -C(CH3)=(prop-1-en-diilo), que dan ejemplos para el grupo (C2-C6)-alquenodiilo, -C=C- (etinodiilo), -CH2-C=C- y -C=C-CH2- (prop-1-in-1 ,3-diilo y prop-2-in-1 ,3-diilo), que dan ejemplos para el grupo (C2-C6)-alquinodiilo, ciclopropano-1 ,1-diilo, ciclopropano-1,2-diilo y ciclohexano-1 ,4-diilo, que dan ejemplos para el grupo (C3-C7)-cicloalcanodiilo, -CH2-0-(metilenoxi), -CH2-CH2-0- (etano-1 ,2-diiloxi), -C(CH3)2-0- (1-met¡letano-1 ,1-diiloxi), -CH2-CH2-CH2-0- (propano-1 ,3-düloxi) y -CH2-CH2-CH2-CH2-O- (butano-1 ,4-diiloxi), que dan ejemplos para el grupo (C-|-C6)-alcanodi¡loxi, siendo sustituidos todos estos grupos como se indica. Así en una modalidad se ha seleccionado X de -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -C(CH3)-0- y -C(CH3)2-0-, en otra modalidad de -CH2-0-, -CH2-CH2-0- y -C(CH3)-O-, en otra modalidad de -CH2-0- y -CH2-CH2-O-, y en otra modalidad X está en lugar de -CH2-0-, estando sustituidos opcionalmente todos estos grupos como se ha indicado y estando el átomo de oxígeno unido al grupo Y. En una modalidad el número de sustituyentes que opcionalmente están en X es 1 , 2, 3, ó 4, en otra modalidad 1 , 2, ó 3, en otra modalidad 1 ó 2, en otra modalidad 1 , y en otra modalidad el grupo X no está sustituido por sustituyentes elegidos de flúor e hidroxi. En una modalidad el número de sustituyentes hidroxi en X no es mayor que 2, en otra modalidad no es mayor que 1. En una modalidad en un solo átomo de carbono en X se presenta nada más que un sustituyente hidroxi. En una modalidad, en átomos de carbono que son parte de un doble enlace en el grupo (C2-C6)-alquenodiilo, no se presenta ningún sustituyente hidroxi. En una modalidad en el grupo (Ci-C6)-alcanodiiloxi en el átomo de carbono que está unido al átomo de oxígeno no se presenta ningún sustituyente hidroxi, en otra modalidad en el grupo (Ci-C6)-alcanodiilox¡ en el átomo de carbono que está unido al átomo de oxígeno no se presenta ningún sustituyente, es decir, en esta modalidad nombrada en último lugar todos los átomos de carbono que no están unidos al átomo de oxígeno están sustituidos opcionalmente por uno o varios sustituyentes iguales o diferentes, que son seleccionados de flúor y de hidroxi. El doble enlace en el (C2-C6)-alquenodiilo puede tener configuración E o configuración Z. En una modalidad tiene configuración E, en otra modalidad tiene configuración Z.

En una modalidad de la invención el grupo R1 se selecciona de hidrógeno y (C C4)-alquilo, en otra modalidad R1 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo e isopropilo, en otra modalidad de hidrógeno, metilo y etilo, en otra modalidad R1 representa hidrógeno, en otra modalidad R1 representa (C-|-C )-alquilo, en otra modalidad R1 representa metilo.

En una modalidad de la invención el número de heteroátomos anulares en un heterociclo aromático, que representa Y, es 1 o 2, en otra modalidad 1. En una modalidad de la invención Y se selecciona de fenileno y un radical divalente de un heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros, que lleva 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno anulares, en otra modalidad 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares, en otra modalidad 1 átomo de nitrógeno anular, pudiendo llevar uno de los átomos de nitrógeno anulares un sustituyente R4 que es oxi, es decir, pudiendo estar oxidado a N-oxido uno de los átomos de nitrógeno anulares y estando el fenileno y el radical divalente de un heterociclo aromático sustituido en uno o varios átomos de carbono anulares por el mismo o por distintos sustituyentes R5 . En otra modalidad Y representa fenileno, estando sustituido el fenileno opcionalmente en uno o varios átomos anulares por el mismo o por distinto sustituyente R5, y en otra modalidad Y representa piridinilo, pudiendo llevar el átomo de nitrógeno anular un sustituyente R4, que es oxi, es decir, pudiendo estar oxidado a N-oxido uno de los átomos de nitrógeno anulares, y estando sustituido el piridinilo opcionalmente en uno o varios átomos de carbono anulares por el mismo o por distinto sustituyente R5. En otra modalidad Y representa un radical divalente de un heterociclo aromático de 5 miembros, que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos anulares iguales o diferentes, que se han seleccionado de N, O y S, pudiendo llevar uno de los átomos de nitrógeno anulares un átomo de hidrógeno o un sustituyente R4 y estando sustituido opcionalmente el radical bivalente de un heterociclo aromático en uno o varios átomos de carbono anulares por el mismo o por distintos sustituyentes R5. En una modalidad un radical bivalente de un grupo aromático heterocíclico, que representa Y, se selecciona de furanodiilo, tiofenodiilo, oxazoldiilo, tiazoldiilo, piridindiilo, piridazindiilo, pirimidindiilo y pirazinilo, en otra modalidad de furandiilo, tiofendiilo, tiazoldiilo, piridindiilo, piridazindiilo, pirimidinilo y pirazinidilo, en otra modalidad de furandiilo, tiofendiilo, piridindiilo, piridazindiilo, pirimidindiilo y pirazindiilo, en otra modalidad de furandiilo, tiofendiilo, piridindiilo y pirimidindülo, en otra modalidad de furandiilo, tiofendiilo y piridindiilo, todos los cuales están sustituidos como se indica respecto a Y.

Los átomos de carbono anulares, a través de los cuales el grupo fenileno y el radical bivalente de un heterociclo aromático, los cuales representan respectivamente el Y, están unidos al anillo de oxazolopirimidina y al grupo X, se pueden presentar en diferentes posiciones. Un grupo fenileno que representa un Y puede ser 1,2- fenileno, es decir el anillo de oxazolopirimidina y el grupo X pueden estar unidos entre sí en posición 1 ,2 o en posición orto, puede ser 1 ,3 fenileno, es decir que el grupo oxazolopirimidina y el grupo X pueden estar unidos entre sí en posición 1 ,3 o en posición meta, y puede ser 1 ,4-fenileno, es decir que el grupo oxazolopirimidina y el grupo X pueden estar unidos entre sí en posición 1,4 o en posición para. En una modalidad un grupo fenileno, representado por Y, se selecciona de 1 ,3-fenilideno y 1 ,4-fenilideno, en otra modalidad es 1 ,3-fenileno y en otra modalidad es 1 ,4-fenilideno, estando opcionalmente sustituidos todos estos grupos como se indica respecto a Y. En una modalidad Y se selecciona de uno o varios de los grupos fenileno, furano-2,5-diilo, tiofeno-2,4-diilo, tiofeno-2,5-diilo, piridin-2,4-diilo, p¡ridin-2,5-diilo, piridin-3,5-diilo, piridin-2,6-diilo y pirimidin-2,5-diilo, en otra modalidad, de los grupos furano-2,5-diilo, tiofen-2,4-diilo, tiofen-2,5-diilo, pirid¡n-2,4-diilo, piridin-2,5-diilo, piridin-3,5-diilo y piridin-2,6-diilo y piridin-2,5-dülo , en otra modalidad, de piridin-2,4-diilo, piridin-2,5-diilo, piridin-3,5-diilo y piridin-2,6-diilo, en otra modalidad, de fenileno, piridin-2,4-diilo, piridin-2,5-diilo, piridin-3,5-diilo, y piridin-2,6-diilo, estando todos opcionalmente sustituidos como se indica respecto a Y. En una modalidad el número de sustituyentes R5, los cuales se pueden presentar opcionalmente en los átomos de carbono anulares en Y es 1 , 2, 3, 4 ó 5, en otra modalidad 1 , 2, 3 ó 4, en otra modalidad 1 , 2 ó 3, en otra modalidad 1 ó 2, en otra modalidad 1. Átomos de carbono anulares en Y, que no llevan sustituyentes R5, portan un átomo de hidrógeno.

En una modalidad de la invención los sustituyente R5, que se presentan opcionalmente en el grupo Y, se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C4)-, (C3-C5)-cicloalquilo-C2H2Z-, alquiloxi(C C4)-, alquil(CrC4)-S(0)m-, amino, nitro y ciano, en otra modalidad de halógeno, hidroxi, alqu¡lo(CrC4)-, (C3-C5)-cicloalquilo-CzH2z-, (C1-C4) alquiloxi -, amino y ciano, en otra modalidad de halógeno, hidroxi, alqu¡lo(Ci-C4)- y alquiloxi(CrC4)-, en otra modalidad de flúor, cloro, hidroxi, alquilo(CrC4)- y alquiloxi(CrC4), en otra modalidad de flúor, cloro y alquilo(CrC4)-, y en otra modalidad son sustituyentes alquilo(CrC4), seleccionándose z de 0, 1 y 2.

En una modalidad 1 , 2 ó 3 de los sustituyentes R5, en otra modalidad 1 o 2 de los sustituyentes R5 y en otra modalidad 1 de los sustituyentes de R5, los cuales se encuentran opcionalmente en el grupo Y, se definen como en en la definición general de R5 y por tanto se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C4)-, cicloalquil(C3-C5)-CzH2z-, alquiloxi(C C4), alquil(C C4)-S(0)m, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxi(C-i-C4)carbon¡lo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, seleccionándose z de 0, 1 ó 2, y cualquier otro de lo sustituyentes R5, que se presentan opcionalmente en el grupo Y, por ejemplo otros 1 , 2 ó 3 sustituyentes R5 u otros 1 ó 2 sustituyentes R5; ó 1 sustituyente R5 más se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(C C4)-, cicloalquil(C3-C5)-CzH2z-, alquiloxi(C C4)-, alquil(CrC4)-S(0)m-, amino, nitro y ciano, en donde todos los grupos alquilo independientemente entre sí están sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes fluorados, como vale en general para grupos alquilo y en donde z se selecciona de 0, 1 o 2. En una modalidad los sustituyentes R5, que se presentan opcionalmente en el grupo Y, y que en la modalidad expuesta anteriormente se definen como en la definición general de R5, por ejemplo 1 o 2 sustituyentes R5 de este tipo de 1 sustituyente R5 de este tipo, se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(C C4)-, c¡cloalqu¡l(C3-C5)-CzH2z-, alquiloxi(Ci-C4)-, alquil(C C4)-S(0)m-, amino y ciano, seleccionándose z de 0, 1 y 2. En una modalidad los sustituyentes R5, que se presentan opcionalmente en el grupo Y, y que en la modalidad expuesta anteriormente se definen como en la definición general de R5, por ejemplo 1 ó 2 sustituyentes de este tipo R5 ó 1 sustituyente R5 de este tipo, no se encuentran en los átomos de carbono anulares en el grupo Y que se encuentra próximo al átomo, a través del cual el grupo Y se une al anillo de oxazolpirimidina represetado en la fórmula I. En una modalidad los demás sustituyentes R5, que se presentan opcionalmente en el grupo Y, por ejemplo otros 1 , 2 ó 3 sustituyentes R5 u otros 1 ó 2 sustituyentes R5 ó 1 sustituyente R5 ,se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(C C4)-, c¡cloalqu¡l(C3-C5)-CzH2z-, alquiloxi(CrC4)-, amino y ciano, en otra modalidad, de halógeno, hidroxi, alquilo(CrC ) y alquiloxi(C-i-C4), en otra modalidad, de halógeno, alquilo(d-C4) y alquiloxi(CiC4), en otra modalidad, de halógeno y alquilo(CrC ), en donde en todas estas modalidades todos los grupos alquilo independientemente entre sí están sustituidos con uno o varios sustituyentes fluorados, y en donde z se selecciona de 0, 1 o 2.

En una modalidad el número z se selecciona de 0 y 1 , en otra modalidad representa 0, en otra modalidad representa 1.

Objeto de la invención son todos los compuestos de la fórmula I, en donde uno o más elementos estructurales tales como grupos, sustituyentes y números se definen como en una de las modalidades citadas o en las definiciones de los elementos o que poseen uno o varios de los significados específicos que aquí se indican como ejemplos de elementos, siendo objeto de la invención todas las combinaciones de una o de varias modalidades indicadas y/o definiciones y/o significados específicos de los elementos. También en lo referente a todas las clases de compuestos de la fórmula I, todas sus formas estereoisómeras y mezclas de formas estereoisómeras en proporciones arbitrarias y sus sales fisiológicamente tolerables y sus solvatos fisiológicamente tolerables son objeto de la presente invención.

Otra modalidad se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde uno o varios radicales tienen los siguientes significados: X alcanodiiloxi(CrC6), en donde el átomo de oxígeno del grupo alcanodiiloxi(CrC6) está unido al grupo Y; Y fenileno, en donde el fenileno está sustituido opcionalmente en uno o varios átomos de carbono anulares con sustituyentes R5 iguales o diferentes; R1 hidrógeno o alquilo (C C4); R2 y R3 independientemente entre sí se seleccionan de H, halógeno, hidroxi, alquilo(C C4), alquiloxi(CrC4), alquil(C C4)-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo(CrC4), aminocarbonilo y aminosulfonilo, cicloalquilo(C3-C7)-CwH2w- y oxi, en donde W se selecciona de 0, 1 y 2; R5 se selecciona de halógeno, hidroxi, alquilo(C C4)- cicloalquilo(C3-C5)-CzH2z, alquiloxi(Ci-C4), alquilo(CrC4)-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo(C C4), aminocarbonilo y aminosulfonilo, en donde z se seleccionan de 0, 1 y 2; m se selecciona de 0, 1 y 2.

Otra modalidad se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde uno o varios radicales tienen los siguientes significados: X alcanodiiloxi(CrC6), en donde el átomo de oxígeno del grupo alcanodiiloxi(CrC6) está unido al grupo Y; Y fenileno, en donde el fenileno está sustituido opcionalmente en uno o varios átomos de carbono anulares con sustituyentes R5 iguales o diferentes; R1 hidrógeno o alquilo(CrC4); R2 y R3 independientemente entre sí se seleccionan de H, halógeno, hidroxi, alquilo(C C ), alquiloxi(C C4), alquil(C C4)-S(0)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo(CrC4), aminocarbonilo y aminosulfonilo, cicloalquilo(C3-C7)-CwH2w- y ox¡, en donde w se selecciona de 0, 1 y 2; R5 alquilo(C C4); m se selecciona de 0, 1 y 2.

Otra modalidad se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde uno o varios radicales tienen los siguientes significados: X alcanodiiloxi(CrC6), en donde el átomo de oxígeno del grupo alcanodiiloxi(CrC6) está unido al grupo Y; Y fenileno, en donde el fenileno está sustituido opcionalmente en uno o varios átomos de carbono anulares con sustituyentes R5 iguales o diferentes; R1 hidrógeno; R2 y R3 independientemente entre sí se seleccionan de H, halógeno; R5 alquilo(C C4); De igual modo, en relación a todos los compuestos específicos aquí divulgados, como los compuestos de ejemplo, que representan modalidades de la invención, en los cuales los diferentes grupos y números en la definición general de los compuestos de la fórmula I que en el respectivo compuesto específico poseen los presentes significados específicos, también es válido que en una de sus formas estereoisomeras arbitrarias y/o de una mezcla de formas esterioisómeras en proporción arbitraria y en forma de sus sales fisiológicamente aceptables y en forma de los saivatos fisiológicamente aceptables, esta clase de compuestos o esta clase de sales son objeto de la presente invención. Independientemente de que un compuesto específico se divulgue aquí como compuesto libre y/o como sal específica, éste es objeto de la invención tanto en forma del compuesto libre como también en forma de todas sus sales fisiológicamente aceptables, y en el caso de la divulgación de una sal específica, adicionalmente en forma de esta sal específica y en forma de los solvatos fisiológicamente aceptables de un compuesto de esta clase o de una sal de esta clase. Objeto de la invención es por lo tanto también un compuesto de la fórmula I, que se ha seleccionado a partir de una o varios de los compuestos específicos de la fórmula I aquí divulgados, incluidos los compuestos de ejemplo citados a continuación, y sus sales fisiológicamente aceptables y de los solvatos fisiológicamente aceptables de un compuesto de esta clase o de esta clase de sales, siendo el compuesto de la fórmula I en un de sus formas estereoisómeras arbitrarias o como mezcla de formas estereoisómeras en proporción arbitraria, siempre que sean administrables, objeto de la invención. Citado como ejemplo es un compuesto de la fórmula I o un solvato suyo fisiológicamente aceptable, que se ha seleccionado de ácido {4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]pirid¡n-2-il]2,6-dimetil-fenoxí)-acético, ácido 2-{4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi)-propiónico, ácido 2-{4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico y ácido 3{4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi)-2,2-dimetil-propiónico.

Otro objeto más de la invención son los procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula I y de sus sales y solvatos, según los cuales se pueden obtener los compuestos y que a continuación describen esquemáticamente.

En un procedimiento se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula I, en donde los radicales X, Y, R1, R2 y R3 están definidos en los compuestos de las fórmulas II y III como en los compuestos de la fórmula I y adicionalmente pueden estar presentes radicales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se transformará en el grupo definitivo. El grupo L1 en los compuestos de la fórmula II es un grupo lábil que puede ser transformado en una reacción de sustitución aromática nucleófila, opcionalmente catalizada, como un átomo de halógeno, por ejemplo flúor, cloro o bromo, o un grupo sulfónico, por ejemplo un grupo de la fórmula -S(O2)-alk, en donde alk es un grupo alquil(Ci-C4), por ejemplo metilo o etilo.

La reacción de los compuestos de la fórmula II y III es una reacción de sustitución aromática nucleófila, opcionalmente catalizada, en el átomo de carbono en posición 6 del anillo de oxazolo[5,4]piridina, es decir en el agrupamiento piridina, y se puede llevar a cabo bajo las condiciones estándar para este tipo de reacciones, que son bien conocidas por el experto en la materia. La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de sisitemas catalíticos, por ejemplo tolilsulfinato de sodio o sales o complejos de cobre o paladio. En general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un éter tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano, dibutiléter, diisopropiléter ó 1 ,2-dimetoxietano (DME), una cetona tal como acetona o butano-2-ona, un éster tal como éster etílico del ácido acético o éster butílico , un nitrilo tal como acetonitrilo, una amina tal como ?,?-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-pirrolidin-2-ona (NMP) o en una mezcla de disolventes a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 250°C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40°C a aproximadamente 200°C, según las particularidades de cada caso. En general, es favorable, para aumentar la reactividad el añadir una base, por ejemplo una amina terciaria, tal como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o una base orgánica tal como un hidruro, hidróxido, carbonato o hidrógenocarbonato de metal alcalinotérreo tale como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidrógenocarbonato de sodio o un alcóxido o amida tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, terc.-butóxido de potasio, amida sódica o diisopropilamida. Un compuesto de la fórmula III, antes de la reacción con el compuesto de la fórmula II se puede tratar también por separado con una base y convertir en una sal. Si la reacción se lleva acabo en presencia de un sistema catalítico, se pueden emplear en este caso catalizadores que contienen un ión metálico o un metal en escala de oxidación 0, en este caso se emplean preferentemente metales nobles o sales de metales nobles, de nuevo entre ellos son preferidos paladio o cobre. La catálisis requiere frecuentemente la presencia de determinados ligandos que forman complejos con metales, que son los que primero posibilitan la formación de una especie catalíticamente activa o la estabilizan. Complejos con ligandos metálicos se pueden añadir a la reacción o se pueden formar ¡n situ. Por ejemplo, estos sistemas catalíticos pueden contener cobre o sales de cobre(l), particularmente halogenuros de cobre (I) o carboxilatos de cobre (I), especialmente yoduro de cobre (I) o tiofenilcarboxilato de cobre (I), o también complejos de cobre(l) formados previamente, por ejemplo tetrakis(acetonitrilo)cobre(l)hexafluorofosfato, solo o en presencia de ligandos, por ejemplo ligandos de diamina o 1 ,2-fenantrolina. Además, tales sistemas catalíticos se pueden componer o formar, por ejemplo, a partir de complejos de paladio o sales de paladio en presencia de ligandos, por ejemplo de complejos de paladio(O), especialmente tris(di-bencilidenaceton)dipaladio(O), o acetato de paladio, trifluoroacetato de paladio o halogenuros de paladio, especialmente cloruro de paladio, en presencia de ligandos, especialmente ligandos de difosfina tales como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1-1 '-binaftilo ó 4,5-bis(difenilfosfino)-9.9'-dimetilxantenos, o complejos formados previamente tales como bís(tri-terc-butilfosfin)paladio(0). Además, también se pueden emplear catalizadores sencillos, por ejemplo la sustitución aromática nucleófila de halogenuros de 2-piridina, especialmente cloruros, se puede catalizar por bencenosulfinatos alcalinos o alcalinotérreos, especialmente por tolilsulfinato de sodio.

Los compuestos de partida de las fórmulas II y III se pueden preparar según los procedimientos descritos en la bibliografía o con su ayuda y en muchos casos se pueden obtener comercialmente. Los compuestos de a fórmula II se pueden obtener por ejemplo por reacción de un derivado de 3-amino-piridina de la fórmula IV con un derivado activado del ácido carboxílico de la fórmula V, para dar un compuesto de la fórmula VI, delación del último compuesto bajo la formación del sistema anular oxazolo[5,4-b]piridina para dar un compuesto de la fórmula VII, e introducción del grupo R10-C(0)-X- en el compuesto de la fórmula VII por reacción con un compuesto de la fórmula VIII para dar un compuesto de la fórmula IX, la cual dependiendo del significado de R' y L ya puede ser un compuesto de la fórmula II, y opcionalmente modificación del grupo R' en el compuesto de la fórmula IX bajo obtención de un compuesto de la fórmula II.

Los grupos X, Y y R1 en los compuestos de las fórmulas II, V, VI, VII, VIII y IX se definen como en los compuestos de la fórmula I, y adicionalmente se pueden presentar grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor, la cual más tarde se convierte en el grupo definitivo. El grupo Xa en los compuestos de la fórmula VIII se define como el grupo X en los compuestos de la fórmula I o comprende una parte del grupo X en el compuesto deseado de la fórmula II, de modo que después de la reacción de los compuestos de las fórmulas VII y VIII, el grupo Xa , y cualquier parte remanente de los grupos FG1 y FG2 en el compuesto de la fórmula IX, forman juntos el deseado grupo X. Así, por ejemplo, en el caso de que el grupo X represente un grupo alcanodiiloxi, el grupo Xa en el compuesto de la fórmula VIII puede ser el deseado grupo alcanodiiloxi, y el grupo FG2 puede ser un átomo de hidrógeno unido al átomo de oxigeno, o el grupo Xa puede ser la parte alcanodiilo, el grupo FG2 en un grupo lábil, y el grupo FG1 en el compuesto de la fórmula VII es un grupo hidroxi, cuyo átomo de oxígeno junto con la parte alcanodiilo forma después, tras la alquilación del compuesto de la fórmula VII, con el compuesto de la fórmula VIII el deseado grupo alcanodiiloxi.

Los grupos FG1 y FG2 en los compuestos de las fórmulas V, VI, VII y VIII son grupos funcionales que son adecuados para el tipo de acoplamiento utilizado para la formación del deseado grupo X a partir del grupo Xa y cualquier parte remanente de los grupos FG1 y FG2 en el compuesto de la fórmula IX. Por ejemplo, si el grupo Xa a través de una reacción de sustitución nucleófila se une al grupo Y o a un átomo en el grupo FG1, tal como un átomo de oxígeno en un grupo hidroxi, que representa FG1, tal como se mencionó anteriormente, en el caso de FG2 se puede tratar de un grupo lábil tal como un átomo de halógeno como cloro, bromo o yodo o un grupo sulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o toluenosulfoniloxi. En general, el grupo FG1 se presenta en el átomo de carbono en el grupo fenilénico o grupo heterocíclico, que representa Y, el cual en los compuestos de las fórmulas IX, II y I porta el grupo X. El grupo FG1 en los compuestos de las fórmulas V, VI y VII también se puede presentar en forma protegida o en forma de un grupo precursor, el cual más tarde se convierte en el grupo que en el compuesto de la fórmula VII reacciona con el compuesto de la fórmula VIII. Así, por ejemplo un grupo hidroxi, que en el compuesto de la fórmula VII representa FG1, se puede presentar en las fórmulas V y VI de forma protegida, por ejemplo en forma de un grupo hidroxi eterificado tal como un benciléter, o un alquiléter tal como un metiléter. Esta clase de éteres se pueden escindir por métodos bien conocidos por el experto en la materia. Una recopilación de métodos para la escisión de grupos protectores se encuentra en la bibliografía, por ejemplo en P. J. Kocienski, Protecting Groups (Thieme Verlag, 1994), o T. W. Greene y P. G. W. Wuts, Protective Groups en Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1999).

El grupo L1 en el compuesto II se define tal como se ha descrito anteriormente.

El grupo L2 en los compuestos de la fórmula V es un grupo lábil sustituible de forma nucleofila y puede ser especialmente un átomo de halógeno, tal como cloro o bromo, y el compuesto de la fórmula V puede ser por lo tanto un halogenuro de ácido carboxílico. L2 puede ser también un grupo de la fórmula FG1-Y-C(0)-0, y el compuesto de la fórmula V puede ser por lo tanto, por ejemplo un hidruro de ácido carboxílico, El grupo R' en los compuestos de las fórmulas IV, VI, VII y IX puede ser un grupo hidroxi o un átomo de halógeno como cloro o bromo.

Los compuestos que aparecen en la síntesis de los compuestos de la fórmula I, tal como el compuesto de la fórmula VI, se pueden presentar también en otra forma tautómera, por ejemplo en la forma ceto, cuando los grupos R' en el compuesto de la fórmula VI son grupos hidroxi. Los compuestos que aparecen en la síntesis de los compuestos de la fórmula I, incluidos compuestos de partida, compuestos intermedios y productos, se pueden emplear también, respectivamente obtener, en forma de una sal.

La reacción de los compuestos de las fórmulas IV y V se puede llevar a cabo bajo condiciones estándar para la acilación de una amina con un derivado activado de ácido carboxílico tal como un halogenuro de ácido o un anhídrido de ácido. En general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o un hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un éter tal como THF, dioxano, dibutiléter, diisopropiléter o DME, una cetona tal como acetona o butan-2-ona, un éster tal como éster etílico del ácido acético o éster butílico del ácido acético o agua, o en una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 40°C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 30°C. En general, la reacción se lleva a cabo bajo la adición de una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o en una base inorgánica tal como un hidróxido, carbonato o hidrógenocarbonato de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidrógenocarbonato de sodio. La reacción de los compuestos de las fórmulas VI y VII se lleva a cabo en general en un disolvente inerte, por ejemplo un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, o en un éter tal como THF, dioxano o DME o en una mezcla de disolventes a temperaturas de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 80°C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 80°C, en preencia de una base, por ejemplo un alcóxido tal como metóxido de sodio, epóxido de sodio, metóxido de potasio o terc-butóxido de potasio.

Cuando el grupo R' en el compuesto de la fórmula VI representa hidroxi, la delación del compuesto de la fórmula VI para dar el compuesto VII se puede llevar a cabo, favorablemente, en presencia de un agente de halogenación tal como un halogenuro de fósforo, tal como pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo o una mezcla de ellos, en un disolvente inerte, por ejemplo en un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, a temperaturas de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 100°C, por ejemplo temperaturas de aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 80°C. Cuando el grupo R' en el compuesto de la formula VI representa halógeno tal como cloro, la delación del compuesto de la fórmula VI para dar el compuesto VII se puede llevar a cabo térmicamente, por ejemplo, por calentamiento del compuesto de la fórmula VI en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo o hidrocarburo clorado, por ejemplo tolueno, xileno o clorobenceno o en una amida, por ejemplo DMF, DMA o NMP o en un nitrilo, por ejemplo acetonitrilo, a temperaturas de aproximadamente 100°C hasta aproximadamente 200°C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 120° a aproximadamente 180°C, opcionalmente a presión y, opcionalmente, en presencia de una base tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o de una base inorgánica, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o un hidrógenocarbonato de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidrógenocarbonato de sodio. La delación térmica se puede llevar a cabo favorablemente en un reactor de microondas. Este ciclación se puede llevar a cabo también en presencia de catalizadores. Cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de un sistema de catalizadores, se pueden emplear en este caso catalizadores que pueden llevar un ión metálico o un metal en la escala de oxidación 0., en este caso se emplean preferentemente metales nobles o sales de metales nobles, entre ellos nuevamente, de forma preferida, paladio y cobre. La catálisis exige frecuentemente la presencia de determinados ligandos que forman complejos metálicos, los cuales hacen primero posible o estabilizan la formación de una especie catalíticamente activa. Complejos con ligandos metálicos se pueden añadir al reactor o se pueden formar in situ. Tales sistemas catalíticos pueden contener cobre o sales de cobre(l), particularmente halogenuros de cobre(l) o carboxilatos de cobre(l), especialmente yoduro de cobre(l) o tiofencarboxílato de cobre(i), o también complejos de cobre(l) formados previamente, por ejemplo hexafluorofosfato de tetrakis(acetonitrilo)cobre(l), sólo o en presencia de ligandos, por ejemplo ligandos de diamina o 1 ,10-fenantrolina. Además, tales sistemas catalíticos consisten o se forman por ejemplo a partir de complejos de paladio o de sales de paladio en presencia de ligandos, por ejemplo de complejos de paladio(O), especialmente Tris(di-bincilidenacetona)dipaladio(0), o acetato de paladio, trifluoroacetato de paladio o halogenuros de paladio, especialmente cloruro de paladio, en presencia de ligandos especialmente ligandos de difosfina tales como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1-1 '-binaftilo o 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno o complejos preformados tales como bis(tri-terc-butilfosfino)paladio(O). Además, se pueden emplear también catalizadores sencillos, por ejemplo la sustitución aromática nucleófila de 2-piridin-halogenuros, especialmente de cloruros se puede catalizar por bencenosulfinatos alcalinos o alcalinotérreos, especialmente por tolilsulfinato de sodio.

El acoplamiento de compuestos de la fórmula VIII con compuestos de la fórmula VII se puede llevar a cabo por reacciones de diferentes tipos, tal como ya se ha indicado, por ejemplo a través de una reacción de alquilación. Así, por ejemplo, el grupo Y se puede alquilar entonces cuando porta un grupo hidroxilo, representado por el FG1, utilizando un compuesto de la fórmula VIII, en la cual FG2 representa un grupo de partida adecuado para una reacción de sustitución nucleófila, tal como un átomo de halógeno como cloro, bromo o yodo o un grupo sulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi o toluenosulfoniloxi. La reacción de sustitución nucleófila en el átomo de carbono del compuesto de la fórmula VIII, que porta el grupo FG2, se puede llevar a cabo bajo condiciones estándar para ese tipo de reacciones, las cuales son bien conocidas por el experto en la materia. En general, la reacción se lleva acabo según las particularidades del respectivo caso, en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o un hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un éter tal como THF, dioxano, dibutiléter, diisopropiléter o DME, un alcohol tal como metanol, etanol o ¡sopropanol, una cetona tal como acetona o butan-2-ona, un éster tal como éster etílico del ácido acético o éster butílico del ácido acético, un nitrilo tal como acetonitrilo, una amida tal como ?,?-dimetilformamida o N-metilpirrolidin-2-ona, o una mezcla de disolventes a temperaturas de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 100°C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 80°C. En general, es favorable, para incrementar la nucleófilia del compuesto de la fórmula XIII y/o para el ligamiento de un ácido, el cual se libera durante la reacción, añadir una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metil-morfolina, o una base inorgánica tal como un hidruro, hidróxido, carbonato o hidrógenocarbonato de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidrógenocarbonato de sodio, o un alcóxido o amida tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, amida de sodio o diisopropilamida de litio. Un compuesto de la fórmula VII, en donde FG1 representa hidroxi, antes de la reacción con el compuesto de la fórmula VIII se puede tratar por separado con una base y convertir en una sal. Un compuesto de la fórmula VII, en donde FG1 representa hidroxi, no sólo se puede convertid en un compuesto de la fórmula IX por reacción con un compuesto de la fórmula VIII, en donde FG2 representa un grupo lábil como se ha indicado, sino que también por reacción con el correspondiente alcohol, es decir con un compuesto de la fórmula VIII, en donde FG2 representa hidroxi, bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu en presencia de un azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo y una fosfina tal como trifenilfosfina o tributilfosfina en un disolvente aprótico inerte, por ejemplo un éter tal como THF o dioxano (véase O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28). El acoplamiento de compuestos de la fórmula VIII con compuestos de la fórmula VII a través de una reacción catalizada por metales de transición se puede llevar a cabo también bajo las condiciones de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, como la reacción de acoplamiento de Heck, Stille o Suzuki (véase A. de Meijere y F. Diederich (comp., Metal-Cata lyzed Croos-Coupling Reactions (Wiley-VCH, 2004)).

El compuesto de la fórmula IX puede ser ya un compuesto de la fórmula II y se puede utilizar en la reacción con el compuesto de la fórmula III, cuando se obtuvo a partir de un compuesto de la fórmula VI, en donde R' representa halógeno, como cloro, y el átomo de halógeno en el producto de delación en el transcurso de la síntesis no fue reemplazado, por ejemplo por un grupo hidroxi, durante la elaboración, o si se obtuvo a partir de un compuesto de la fórmula VI, en donde R representa hidroxi, y al mismo tiempo, con la delación, se halógena el segundo grupo hidroxilo en el compuesto de la fórmula VI respectivamente VII, es decir se reemplaza por ejemplo por un átomo de cloro, como puede ocurrir en la ciclación con ayuda de un halogenuro de fósforo o un oxihalogenuro de fósforo. Cuando en el compuesto de la fórmula IX R' representa un grupo hidroxi, un compuesto de la fórmula IX se puede convertir en condiciones estándar en un compuesto de la fórmula II, en la cual L' representa un átomo de halógeno tal como, por ejemplo, un cloro, por ejemplo por tratamiento con un agente de halogenación tal como un halogenuro de fósforo o un oxihalogenuro de fósforo. Según las particularidades del caso especial, como la reactividad del compuesto específico de la fórmula III, que ha de reaccionar con el compuesto de la fórmula II, puede ser también ventajoso modificar el grupo R' en un compuesto de la fórmula IX, incluso cuando en este caso se trate ya de un grupo lábil. Así, por ejemplo, un compuesto de la fórmula IX, en donde R' representa halógeno, como por ejemplo cloro, por tratamiento con un ácido alcanosulfínico de la fórmula Alk-S(0)-OH, en donde Alk representa alquilo(CiC4), se puede convertir en un compuesto de la fórmula II, en donde L' representa un grupo -S(0)2-Alk. Una conversión de este tipo se lleva a cabo en general en presencia de una base, tal como un hidruro, hidróxido, carbonato o hidrógenocarbonato de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidrógenocarbonato de sodio, en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, xileno o clorobenceno, un éter tal como THF, dioxano, dibutiléter, diisopropiléter o DME, una amida tal como DMF o NMP o una mezcla de disolventes , a temperaturas de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 250°C, por ejemplo temperaturas de aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 200°C. Un ácido alcanosulfínico se puede tratar también por separado con una base, antes de la reacción con el compuesto de la fórmula IX, y convertir en una sal.

La secuencia de las etapas en la preparación de los compuestos de la fórmula I también se puede modificar y, por ejemplo, se puede hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Vlla con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula X, y el producto X obtenido hacer que reaccione con un compuesto de la fórmula VIII para dar un compuesto de la fórmula I.

I en donde los grupos X, Y, R1, R2 y R3 en los compuestos de las fórmulas III, Vlla, VIII y X se definen como en los compuestos de la fórmula I, y en donde se pueden presentar adicionalmente grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor, el cual se convierte más tarde en el grupo definitivo, en donde el grupo R' representa un halógeno, como por ejemplo cloro o bromo, y en donde los grupos Xa, FG y FG2 en los compuestos de las fórmulas Vlla, VIII y X se definen como anteriormente.

Las anteriores explicaciones para la reacción del compuesto de las fórmulas II y III y la reacción de los compuestos de las fórmulas VII y VIII son respectivamente válidas para las respectivas etapas de reacción en el caso de una síntesis de los compuestos de la fórmula I, de este tipo.

Otros compuestos de la fórmula I se pueden obtener a partir de compuestos adecuados, preparados según el procedimiento anteriormente descrito, por funcionalización o modificación de grupos funcionales contenidos, según procedimientos estándar, por ejemplo por esterificación, amidación, hidrólisis, eterificación, alquilacion, acilación, sulfonilación, reducción, oxidación, conversión en sales, entre otros. Así, por ejemplo, un grupo hidroxi que se puede liberar a partir de un grupo éter por escisión etérica, por ejemplo con ayuda de tribromuro de boro, o a partir de un grupo hidroxi protegido, por desprotección, se pueden eterificar o esterificar para dar un éster de ácido carboxílico o un éster de ácido sulfónico. Las eterificaciones de grupos hidroxi se pueden llevar a cabo de manera favorable por alquilacion con el correspondiente compuesto halogenado, por ejemplo un bromuro o yoduro, en presencia de una base, por ejemplo un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente inerte, por ejemplo una amida tal como DMF o N P, o una cetona tal como acetona o butan-2-ona, o con el correspondiente alcohol bajo las condiciones anteriormente mencionadas de la reacción de Mitsunobu. Un grupo hidroxi, por tratamiento con un agente de halogenación se puede convertir en un halogenuro. Un átomo de halógeno puede ser reemplazado en una reacción de sustitución, la cual puede ser también una reacción catalizada por metales de transición, por diferentes grupos. Un grupo nitro se puede reducir a un grupo amino, por ejemplo por hidrogenación catalítica. Un grupo amino puede ser modificado bajo condiciones estándar para la alquilador), por ejemplo por reacción con un compuesto halogenado o por aminación reductora de un compuesto de carbonilo, o para la acilación o sulfonilación, por ejemplo por reacción con un derivado reactivo de ácido carboxílico tal como un cloruro de ácido o un anhídrido o con un cloruro de ácido sulfónico o con un ácido carboxílico activado, obtenible a partir del ácido carboxílico por ejemplo por tratamiento con un agente de acoplamiento tal como ?,?'-carbonildiimidazol (CDI), una carbodiimida tal como 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) ó 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida-hidrocloruro (EDC), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o-hexafluorofosfato (HATU), 0-(c¡ano(etoxicarbonil)metilen-amino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio-tetrafluoroborato (TOTU) ó [(benzotriazol-1-il-oxi)dimetilaminometilen]dimetilamonio-tetrafluoroborato (TBTU). Un grupo éster de ácido carboxílico puede ser hidrolizado bajo condiciones ácidas o básicas a un ácido carboxílico. Un grupo ácido carboxílico se puede activar tal como se mencionó anteriormente o se puede convertir en un derivado reactivo, y con un alcohol o una amina o amoniaco puede reaccionar para dar un éster o una amida. Una amida primaria se puede deshidrogenar para dar un nitrilo. Un átomo de azufre, por ejemplo en un grupo alquil-S o en un anillo heterocíclico, se puede oxidar con un peróxido tal como peróxido de hidrógeno o un perácido para dar un grupo sulfóxido S(O) o un grupo sulfónico S(0)2. Un grupo ácido carboxílico, un grupo éster de ácido carboxílico y un grupo cetona se pueden reducir a un alcohol, por ejemplo con ayuda de un hidruro complejo tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio o borohidruro de sodio. Un compuesto de la fórmula I o un producto intermedio tal como un compuesto de la fórmula II ó IX, que contienen respectivamente un doble enlace o un triple enlace en el grupo X, que es fácilmente obtenible a través de una reacción de acoplamiento catalizada por un metal de transición a partir de un compuesto de la fórmula VIII con un doble o triple enlace en el grupo Xa y un compuesto de la fórmula VII, como antes descrito, se puede convertir por hidrogenacion en presencia de un catalizador de hidrogenacion, tal como un catalizador de paladio, en un compuesto, en el cual X representa un grupo saturado.

Todas las reacciones utilizadas en las síntesis de los compuestos de la fórmula I, anteriormente descritas, en sí son bien conocidas por el experto en la materia y se pueden llevar a cabo bajo condiciones estándar conforme o análogamente al modo de operar descrito en la bibliografía, por ejemplo en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, ó Organic Reaction, John Wiley & Sons, Nueva York. En caso deseado, los compuestos de la fórmula I obtenidos, así como los eventuales compuestos intermedios, se pueden purificar según procedimientos de purificación convencionales, por ejemplo por recristalización o cromatografía. Tal como ya se ha mencionado, todos los compuestos de partida y productos intermedios empleados en las síntesis anteriormente descritas, que contienen un grupo ácido o básico, se pueden emplear también en forma de sales, y todos los productos intermedios y compuestos diana definitivos se pueden obtener también en forma de sales. Igualmente como se ha descrito antes, según las circunstancias de cada caso, para evitar un transcurso no deseado de una reacción o para evitar reacciones secundarias en el transcurso de la síntesis de un compuesto, puede ser generalmente necesario o ventajoso bloquear temporalmente grupos funcionales por introducción de grupos protectores y desprotegerlos después en una etapa más tardía, o introducir grupos funcionales en forma de grupos precursores, que se convierten más tarde en los grupos funcionales deseados. Como ejemplos de grupos protectores se pueden citar los grupos amino protectores en los que se trata de grupos acilo o grupos alquiloxicarbonilo, por ejemplo un grupo terc-butiloxicarbonilo (=Boc) que se puede separar por tratamiento con ácido trifluoroacético (=TFA), un grupo benciloxicarbonilo que se puede separar por hidrogenación catalítica, o un grupo fluoren-9-il-metoxicarbonilo que se puede separar por tratamiento con piperidina, y grupos protectores de grupos ácido carboxílico, los cuales se pueden proteger como grupos éster, tal como éster terc-butílico, los cuales por tratamiento con ácido trifluoroacético se pueden desproteger, o éster bencílico que se puede desproteger por hidrogenación catalítica. Como ejemplo de un grupo precursor se puede citar el grupo nitro, el cual por reducción, por ejemplo por hidrogenación catalítica, se puede convertir en un grupo amino. Este tipo de estrategias de síntesis y grupos protectores y grupos precursores, que son adecuados en un determinado caso, son conocidos por el experto en la materia.

Otro objeto más de la presente invención son los nuevos compuestos de partida y los productos intermedios que aparecen en la síntesis de los compuestos de la fórmula I, incluidos los compuestos de las fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX y X, en donde X, Xa, Y, R1, R2, R3, R', FG1, FG2, L1 y L2 se definen como anteriormente, en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias o en una mezcla de formas estereoisómeras en relaciones arbitrarias, y sus sales y solvatos de este tipo de compuestos o de este tipo de sales, y su utilización como productos intermedios. La invención comprende también todas las formas tautómeras de los productos intermedios y de los compuestos de partida. Todas las aclaraciones y modalidades indicadas en referencia de los compuestos de la fórmula I también son respectivamente válidas para los productos intermedios y los compuestos de partida. Objeto de la invención son especialmente los nuevos compuestos de partida y productos intermedios, específicos, que aquí se han divulgado. Independientemente de que se hayan divulgado como compuesto libre y/o como sal específica, son objeto de la invención tanto en forma de los compuestos libres como también en forma de sus sales y, en el caso de la divulgación de una sal específica, además en forma de esta sal específica y en forma de solvatos de este tipo de compuestos o de este tipo de sales.

Los compuestos de la fórmula I, opcionalmente en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, se pueden administrar a animales, preferentemente mamíferos incluidas personas, por si mismo como fármacos, mezclados entre sí o en forma de composiciones farmacéuticas. La administración puede tener lugar por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos con película, grageas, granulados, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones incluidas soluciona acuosas, alcohólicas y oleosas, zumos, gotas, jarabes, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo en forma de soluciones para la inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa o infusión, especialmente soluciones acuosas. Los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar, además a modo de aporte local de medicamentos, por ejemplo en "estents" recubiertos para impedir o reducir la restenosis del "estent", o por administración local con ayuda de un catéter. La administración adecuada depende entre otras cosas de la enfermedad a tratar y de su gravedad.

La administración de los compuestos de la fórmula I también puede tener lugar tópicamente.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración tópica sobre la piel se presentan como pomada, crema, loción, pasta, gel, hidrogel, esprai, aerosol o aceite. Como vehículos se pueden utilizar vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El principio activo se presenta en general en una concentración de 0,0001 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,0005 a 2%. En una modalidad el preparado tópico se presenta como gel.

En otra modalidad la formulación tópica se presenta como hidrogel.

Por un hidrogel se entiende un polímero que contiene agua, pero que es insoluble en agua, cuyas moléculas están enlazadas químicamente, por ejemplo por enlaces iónicos o covalentes, o físicamente, por entrelazado de las cadenas poliméricas, para dar una estructura reticulada tridimensional. Por la introducción de componentes poliméricos hidrófilos se expanden en agua bajo un considerable aumento de volumen, pero sin perder su consistencia de tipo tejido. Un hidrogel se compone por ejemplo de un disolvente hidrófilo (por ejemplo agua), un agente conservante de la humedad (por ejemplo glicerina) y un formador de gel (por ejemplo croscamelosa-sodio).

Los siguientes ejemplos muestran preparaciones de gel adecuadas: Ejemplo de preparación 1 Compuesto del ejemplo 1 0,0004% Glicerina 85% 10% Metilparabeno 0,2% Propilparabeno 0,03% Croscamelosa-sodio 4% HCI / NaOH qs (para ajustar a pH 7,5) Agua hasta 100% Ejemplo de preparación 2 Compuesto del ejemplo 1 0,04% Glicerina 85% 10% Metilparabeno 0,2% Propilparabeno 0,03% Croscamelosa-sodio 4% HCI / NaOH qs (para ajustar a pH 7,5) Agua hasta 00% Ejemplo de preparación 3 Compuesto del ejemplo 1 0,0004% PEG400 10% Metilparabeno 0,2% Propilparabeno 0,03% Croscamelosa-sodio 4% HCI / NaOH qs (para ajustar a pH 7,5) Agua hasta 100% Ejemplo de preparación 4 Compuesto del ejemplo 1 0,04% PEG400 10% Metilparabeno 0,2% Propilparabeno 0,03% Croscamelosa-sodio 4% HCI / NaOH qs (para ajustar a pH 7,5) Agua hasta 100% Los hidrogeles son preparados para la administración dérmica. Los hidrogeles se pueden administrar sobre heridas abiertas. Los hidrogeles contienen el medicamento en forma disuelta, por lo que se garantiza una rápida penetración en piel y tejidos. Por un proceso de preparación aséptico se garantiza que por administración del medicamento no lleguen impurezas microbiológicas adicionales a la herida. En una modalidad se incorporan adicionalmente en el hidrogel agentes conservantes (metil- y propil-parabenos), para mantener baja la carga de gérmenes.

En una modalidad el hidrogel contiene los compuestos de la fórmula I, en concentraciones de 0,04 - 0,0004% (m/m).

El gel aséptico se almacena en recipientes estériles adecuados. En una modalidad el gel se almacena en recipientes estériles de polipropileno.

La cantidad de un compuesto de la fórmula I y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables en las composiciones farmacéuticas se sitúa normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 800 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500 mg, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg, por dosis unitaria, pero según la clase de preparación farmaceútica puede ser aún mayor. Las composiciones farmacéuticas contienen por lo regular aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90% del compuesto de la formula I y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar de forma en sí conocida. Para ello, uno o varios compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables se juntan con uno o varios excipientes o vehículos farmacéuticos y/o aditivos o coadyuvantes, sólidos o líquidos y, después, cuando se desee un medicamento combinado, con otros compuestos farmacológicamente activos con efecto terapéutico o profiláctico, en una forma adecuada para su administración y dosificación, la cual se puede utilizar después en medicina humana o animal. Como excipientes y aditivos se pueden utilizar sustancias orgánicas e inorgánicas adecuadas, que no reaccionan de manera no deseada con los compuestos de la fórmula I o con sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables. Como ejemplos de tipos de aditivos, que pueden estar contenidos en las composiciones farmacéuticas y medicamentos se pueden citar agentes de deslizamiento, conservantes, espesantes, estabilizantes, agentes disgregantes, reticulantes, medios para conseguir un efecto retardado, emulgentes, sales, por ejemplo para influir sobre la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, saborizantes y sustancias aromáticas. Ejemplos de excipientes y aditivos son agua, solución fisiológica de cloruro de sodio, aceites vegetales, ceras, alcoholes tales como etanol, isopropanol, 1 ,2-propanodiol, alcoholes bencílicos o glicerina, polioles, manita, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, triacetato de glicerina, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa, hidratos de carbono tales como lactosa, glucosa, sacarosa o almidón tal como almidón de maíz, ácido esteárico y sales de ácido esteárico tales como estearato de magnesio, talco, lanolina, vaselina o mezclas de ellos, por ejemplo mezclas de agua con uno varios disolventes orgánicos tales como mezclas de agua con alcoholes. Los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables también se pueden liofilizar, y los liofilizados obtenidos se pueden utilizar por ejemplo para la preparación de composiciones inyectables.

La dosificación de un compuesto de la fórmula I a administrar y/o de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables depende del caso individual y se debe adaptar a las circunstancias individuales por el médico según las reglas y modos de actuar habituales, para conseguir un efecto óptimo. Depende por ejemplo del tipo y gravedad de la perturbación a tratar, del sexo, edad, peso y capacidad de respuesta individual de la persona o animal a tratar, de la eficacia y periodo de duración del compuesto utilizado, de que el tratamiento sea para la terapia de una enfermedad aguda o crónica, o sea profiláctica, o de que junto a un compuesto de la fórmula I se administran otros principios activos. En general, es adecuada una dosis diaria de por ejemplo aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg o de aproximadamente 0,3 mg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg (en cada caso mg por kg de peso corporal) para administrar a una persona adulta de 75 kg de peso para conseguir los resultados deseados. La dosis diaria se puede administrar en este caso como dosis individual o, especialmente en el caso de una administración en mayores cantidades, se puede dividir en varias dosis, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. La administración también se puede llevar a cabo de forma continua, por ejemplo por infusión o inyección continua. En el caso aislado, según las circunstancias individuales, puede ser necesaria una desviación hacia arriba o hacia debajo de las dosificaciones indicadas.

Los siguientes ejemplos explican la invención.

Si los compuestos de ejemplo con un grupo de carácter básico se purificaron por cromatografía preparativa de líquidos de alta presión, (HPLC) en material de columna en fase inversa (material de columna RP) y en el caso de que el agente de elución se trataba como es habitual de una mezcla de gradientes de agua y acetonitrilo con ácido trifluoroacético (TFA), según las particularidades de la elaboración tales como condiciones de evaporación y liofilización, se obtuvieron en parte en forma de su sal por adición de ácido con ácido trifluorocético. En el nombre de los compuestos de ejemplo y de sus fórmulas estructurales, no se hace alusión alguna sobre el tipo de ácido trifluoroacético contenido.

Los compuestos preparados fueron caracterizados en general por datos espectroscó picos y datos cromatográficos, especialmente por los espectros de masas (MS) y tiempos de retención HPLC (Rt; en min), que se obtuvieron por caracterización por HPLC/MS (LC/MS), y/o por los espectros NMR (NMR= resonancia magnética nuclear). En la caracterización NMR se indican la desviación química d (en ppm), el número de átomos de hidrógeno y la multiplicidad de la señales (s = singlete, d = doblete, dd = doble doblete, t = triplete. dt = doble triplete, Q = cuartete, m = multiplete, br= ancho). En la caracterización MS se indica en general el número de masa (m/z) del pico de los iones de las moléculas M, por ejemplo M+, o un ión emparenteado tal como el ión M+1 , por ejemplo [M+1], es decir del ión de la molécula [M+1] protonizado, que se formó según el método de ionización utilizado. En el método de ionización se trataba en general de ionización por electrospray (ESI). Se utilizaron las siguientes condiciones LC/MS.

Método LC1 Columna: Phenomenex, 4 µ?, 10 x 2 mm, 1 ,7 pm; caudal: 1 ,1 ml/min; eluyente A: agua + 0,05% de ácido trifluoroacético; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: de 93% A + 7% B hasta 5% A + 95% B en 1 ,2 min, después 5% A + 95% B durante 0,2 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC2 Columna: UPLC BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1 ,7 pm, caudal: 0,9 ml/min; eluyente A: agua + 0,1 % de ácido fórmico; eluyente B: acetonitrilo + 0,08 de ácido fórmico; gradiente: de 95% A + 5% B hasta 5% A + 95% B en 1 ,1 min, después 5% A + 95% B durante 0,6 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC3 Columna: UPLC BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1 ,7 pm, caudal: 0,9 ml/min; eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico; eluyente B: acetonitrilo + 0,035 de ácido fórmico; gradiente: de 95% A + 5% B hasta 5% A + 95% B en 1 ,1 min, después 5% A + 95% B durante 0,6 min; método de ionización MS: ESI+ Ejemplo 1 Ácido {4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]2,6-dimetil-fenoxi)-acético (a) N-(2,6-d¡cloro-pirid¡n-3-¡l)-4-metox¡-3,5-dimetil-benzamida A una solución de 5,00 g de 2,6-dicloro-p¡ridin-3-il-am¡na en 50 mi de clorometano seco se añadió gota a gota, bajo refrigeración con hielo primero una solución de 2,7 mi de piridina absoluta en 5 mi de diclorometano seco. A continuación, se añadieron 6,70 g de cloruro de 4-metoxi-3,5-dimetil-3,5-benzoilo, disueltos en 15 mi de diclorometano seco y la reacción se agitó durante 1 h a 0°C y después durante 16 h a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió después solución acuosa al 10% de hidrógenosulfato de sodio y se agitó durante 15 minutos. A continuación se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se titularon y se concentraron en vacío. Se obtuvieron 10,00 g (100%) del producto, que sin más separación se empleó en la siguiente etapa.

LC/MS (método LC1 ): Rt = 0,99 min; m/z = 325,00 [M+H]+ (b) 5-cloro-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo[5,4-b]piridina En un recipiente para microondas se disolvieron 1 ,03 g de N-(2,6-dicloro-piridin-3-il)-4- metoxi-3,5-dimetil-benzamida en 15 mi de tetrahidrofurano seco y se añadió 30 mg de yoduro de cobre (I), 57 mg de 1 ,10-fenantrolina y 1 ,54 g de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calentó entonces en un sintetizador de microondas durante 2 h a 140°C. Para su elaboración la mezcla se vertió sobre 10 mi de una solución acuosa 0,5 M de solución de ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se concentraron y el disolvente se separó en vacío. Se obtuvieron 0,88 g (98%) del producto, que sin más separación se siguió haciendo reaccionar.

LC/MS (método LC2): Rt = 1 ,41 min; m/z = 289,07 [M+H]+ (c) 5-(2-fluoro-fenoxi)-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo[5,4-b]piridina En un recipiente para microondas se disolvieron 0,75 g de 5-cloro-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo[5,4-b]piridina en 12 mi de ?,?-dimetilformamida absoluta y se le añadió 0,30 g de 2-flurofenol y 1 ,02 g de carbonato de cesio. La reacción se calentó en un reactor de microondas durante 45 min a 180°C. Para su elaboración la mezcla se vertió sobre solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de hidrógenosulfato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por precipitación en acetonitrilo y se obtuvieron a partir de sustancia sólida y aguas madre, en total 0,52 g (55%) del producto.

LC/MS (método LC3): Rt = 1 ,23 min; m/z = 365,16 [M+H]+ (d) 4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenol Una solución de 1 ,60 g de 5-(2-fluoro-fenoxi)-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo[5,4-b]piridina en 50 mi de diclorometano se enfrió a 0°C y durante un espacio de tiempo de 30 min se trató con 10,5 mi de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano. La mezcla se agitó 1 h a 0°C y después durante otras 3 h a la temperatura ambiente. Para su elaboración, a la mezcla de reacción se le añadió lentamente solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío. Las aguas madre se extrajeron dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Después de reunir la sustancia sólida y las aguas madre concentradas se obtuvieron 1 ,54 g (100%) del compuesto titular.

LC/MS (método LC2): Rt = 1 ,37 min; m/z = 351 ,10 [M+H]+ (e) éster terc-butílico del ácido {4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]- 2 , 6-d imeti l-fenoxi}-acético A una solución de 250 mg de 4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenol en 3,5 mi de dimetilformamida se le añadió 395 mg de carbonato de potasio y, después, se añadieron 181 mg de éster terc-butílico del ácido bromoacético. La mezcla se agitó 16 h a la temperatura ambiente. Después la tanda de reacción se vertió sobre agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron. Se obtuvieron 173 mg (52%) del compuesto titular, que sin más purificación se siguió haciendo reaccionar.

LC/MS (método LC2): Rt = 1 ,34 min; m/z = 465,20 [M+H]+ (f) ácido {4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}- acético A una solución de 170 mg de éster terc-butílico del ácido {4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético en 3 mi de diclorometano se le añadió 1 mi de ácido trifluoroacético y se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente. Después, la tanda se concentró en vacío, se purifico mediante HPLC preparativa y se liofilizó. Se obtuvieron 85 mg (57%) del compuesto titular.

LC/MS (método LC2): Rt = 1 ,32 min; m/z = 409,14 [M+H]+ Ejemplo 2 Ácido 2-{4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propiónico El ácido 2-{4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propiónico se preparó de manera análoga al ejemplo 1 (etapas (e) y (f) por reacción de 4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenol con éster terc-butílico del ácido 2-bromopropiónico y separación estérica subsiguiente.

LC/MS (método LC2): Rt = 1 ,35 min; m/z = 423,19 [M+H]+ Ejemplo 3 Ácido 2-{4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-metil-propiónico (a) Ester terc-butílico del ácido 2-{4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-metil-propiónico Bajo refrigeración con hielo se disolvieron 72 mg de trifenilfosfina en 1 mi de tetrahidrofurano seco y se añadieron 47 mg de azodicarboxilato de dietilo. Al cabo de 5 min se añadieron 80 mg de 4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dímetil-fenoxil, seguido por 32 µ? de trietilamina y 44 mg de éster terc-butílico del ácido alfa-hidroxiisobutírico. Después, la tanda de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas y de nuevo se añadió, bajo refrigeración con hielo, 72 mg de trifenilfosfina y 47 mg de azodicarboxilato de dietilo. Después de otras 4 h a la temperatura ambiente, la tanda se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvieron 60 mg (53%) del compuesto titular.

LC/MS (método LC2): Rt = 1 ,52 min; m/z = 493,27 [M+H]+ (b) ácido 2-{4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-metil-propiónico El ácido 2-{4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]p¡ridin-2-il]-2,6-dimetil-fenox¡}-2-metil-propiónico se preparó de manera análoga al ejemplo 1 (etapa (f)) por separación estérica del éster terc-butílico del ácido 2-{4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-metil-propiónico.

LC/MS (método LC2): Rt = 1 ,36 min; m/z = 437,19 [M+H]+ Ejemplo 4 Ácido 3-{4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]pirid¡n-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2,2-dimetil-propiónico (a) éster bencílico del ácido 3-{4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin dimetil-fenoxi}-2,2-dimetil-propiónico Análogamente al ejemplo 3 (etapa (a), por reacción de 250 mg de éster bencílico del ácido 4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenol con 178 mg de éster bencílico del ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropiónico, se obtuvieron 160 mg (41 %) de éster bencílico del ácido 3-{4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2,2-dimetil-propiónico.

LC/MS (método LC2): Rt = 1 ,53 min; m/z = 541 ,37 [M+H]+ (b) ácido 3-{4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2,2-dimetíl-propióníco Una solución de 150 mg (41%) de éster bencílico del ácido 3-{4-[5-(2-fluoro-fenoxi)-oxazolo[5,4-b]piridin-2-¡l]-2,6-dimetil-fenoxi}-2,2-dimetil-propiónico en 7,5 mi de acetato de etilo se trató con 50 mg de paladio sobre carbón (5%) y se hidrogenó a 5 bar durante 16 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró. Se obtuvieron 100 mg (80%) del compuesto titular.

LC/MS (método LC2): Rt = 1 ,40 min; m/z = 451 ,21 [M+H]+ Determinación del efecto farmacológico A) Ensayo GTP-y-S con receptores de EDG-1 humanos Para determinar la activación del receptor Edg-1 por los compuestos conformes a la invención se utilizó un ensayo GTP-y-S (GTP- ?-S = guanosin-5'-[tio]tr¡fosfato) para la unión al receptor acoplado a la proteína G en base del principio del ensayo de proximidad de centelleo, implantando un preparado de membrana celular de una línea celular CHO-Flp-ln, la cual sobrexprime el receptor humano Edg-1. (a) Creación de la línea celular El sistema de expresión Flp-ln™ (Invitrogen, n° cat. K6010-01 ) permite la creación de líneas celulares estables de mamíferos, en las cuales fue integrado el gen interesante, por recombinación homologa a un lugar específico del genoma, el cual se designa como lugar FRT (FRT = Flp target de recombinación), con ayuda de una Flp-recombinasa codificada por el plásmido de expresión pOG44. La integración del constructo de expresión pcDNA5/FRT en el genoma de la línea celular huésped Flp-ln conduce a la transcripción del gen interesante. Las células transfectadas de forma estable se hacen resistentes a la higromicina.

Un día antes de la transfección se sembraron 200.000 células Flp.ln-CHO en medio Ham-F-12 (Invitrogen, n° cat. 31765) con 10% de suero fetal de ternera (FCS; Perbio Science, n° cat. SH30068.03) en una placa con 6 pocilios y se incubaron durante una noche a 37°C/5% CO2. Utilizando reactivo de transfección FuGENE®-6 (Roche, n° cat. 11988387001) se cotransfectaron células con el plásmido de expresión Flp-recombinasa pOG44 y un plásmido modificado, el cual contiene adicionalmente el gen edg-1 (número de acceso NM_001400) y que se designa como pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 , en una relación de 9:1. Para la obtención del pásmido modificado pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST, el plásmido de Invitrogen pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen, n° de cat. V6520-20) se adaptó por inserción de un cásete Gateway con un gen ccdB y un gen resistente al cloramfenicol flanqueante de lugares de recombinación attR (Gateway Conversión System, Invitrogen, n° cat. 11828-029) sobre el sistema de clonación Gateway (Invitrogen). Además, delante del lugar de recombinación 5' se añadió un epítopo FLAG-Tag, para posibilitar una expresión recombinante de proteínas con FLAG-Tag N-terminales.

Para la transfección de un pocilio se mezclaron 1 ,08 µg de pOG44 y 0,12 pg de pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 con 100 µ? de medio Ham-F-12 exento de suero con 6 µ? de reactivo de transfección FuGENE®-6. Al cabo de 20 min de incubación se distribuyó sobre las células, gota a gota, el reactivo de transfección/DNA-Komplex. Las células se incubaron 24 h a 37°C. Después, las células de tres pocilios se traspasaron a un frasco T75 (Greiner Cellstar®, n° cat. 658175) con medio Ham-F-12 con 10% de FCS, pero sin antibiótico, y aún se incubaron durante 24 h. 48 h después de la transfección se reemplazó el medio por agente de selección (Ham F-12 con 10% FCS y 300 pg/ml de higromicina B (Invitrogen, n° cat. 10687-010)). El medio se intercambió cada 2 a 3 días, hasta que se hubo desarrollado una población de células resistentes. Las células fueron divididas varias veces y se sembraron en un nuevo frasco, de manera que las células no alcanzaron una confluencia superior al 25%. Después de 2 semanas de selección las células se transfirieron a frascos T175 (Greiner Cellstar®, n° cat. 660175) y se cultivaron para la producción en lotes. Las células se recolectaron del frasco de cultivo por un breve tratamiento (2 a 5 min) con Accutasa (PAA, n° cat. L11-007), se volvieron a suspender en medio de selección (véase arriba) y se centrifugaron 5 min a 200 x g. Las células se volvieron a suspender en una mezcla de 90% FCS y 10% de sulfóxido de dimetilo, y se almacenaron congeladas en nitrógeno líquido. (b) Preparado de membrana A partir de la línea celular CHO-Flp-ln anteriormente descrita, la cual sobrexprime constitutivamente el receptor Edg-1 humano, se obtuvo por métodos estándar un preparado de membrana. Brevemente dicho, las células crioconservadas se pusieron en cultivo y se mantuvieron hasta la confluencia en frascos para cultivos celulares T175 (Becton Dickinson, n° cat. 35 5001). El cultivo celular se detuvo por lavado con solución de sal común, exenta de calcio, tamponada con fosfato (PBS; Gibco, n° cat. 14190) y las células se recogieron con un rascador de goma en PBS frío, a 4°C, y exento de calcio con un cóctel inhibidor de proteasas (Complete Protease Inhibitor, Roche, n° cat. 1697498; 1 comprimido para 50 mi) y, después, se centrifugaron a 4°C durante 15 min a 1100 x g (Heraeus Minifuge T). Para la lisis celular se volvió a suspender el pellet en tampón hipotónico frío, a 4°C, de HEPES 5 mM (Sigma-Aldrich, n° cat. H-0981), EDTA 1 mM (sal disódica; Merck, n°cat.84 8) con cóctel de proteasas (como antes), en el cual las células se almacenaron aún 15 min sobre hielo. Después de la lisis, las células se centrifugaron a 4°C durante 10 min a 400 x g (Heraeus Minifuge T). El pellet se fracturó en un homogeinizador Dounce, se diluyó con el sobrenadante de la centrifugación anterior y después se centrifugó a 4°C durante 10 min a 500 x g (Heraeus Minifuge T), para separar los núcleos y las células aún intactas de las membranas presentes principalmente en el sobrenadante. El sobrenadante se diluyó después en tampón hipotónico y se centrifugó a 4°C a aproximadamente 18600 x g durante 2 h (Beckman, Avanti J251 ). Después, el pellet de membranas se volvió a suspender en un tampón de almacenamiento a base de HEPES 20 mM, NaCI 150 mM (Merck, n° cat. 6400), EDTA 1 mM (como antes) con cóctel de proteasas (como antes). El preparado de membranas se dividió en partes alícuotas y se almacenó a -80°C. La concentración de proteínas del preparado de membrana se determinó en una muestra con ayuda de un ensayo de proteínas comercial (Bio-Rad, DC Protein Assay, n° cat. 500-0113, 500-0114, 500-0115). (c) Ensayo GTP-v-S El preparado de membrana Edg-1 obtenido en (b) se empleó en un equipo para el ensayo de proximidad de centelleo (SPA-Kit) adquirible comercialmente, en cuanto a la unión al receptor acoplado a la proteína G de Amersham Biosciences/GE Healtcare (Código RPNQ0210), permitiendo la unión de GTP-y-S radiomarcada con S35, inducida por ligandos, a la membrana que contiene receptores, la cual está unida a perlas de centelleo, la cual induce la emisión de luz y permite la cuantificación del efecto agonístico in-vitro del compuesto Edg-1. El ensayo se llevó a cabo sobre una placa de 96 pocilios en gran medida según las instrucciones del fabricante. Antes del comienzo de los experimentos se suspendieron perlas de centelleo en un tampón de reconstrucción de Tris-HCI (pH 7,4) con 0,1 % (p/v) de azida de sodio y, después, sobre hielo con tampón de ensayo (de HEPES 20 mM, NaCI 100 mM, EDTA 1 mM (como antes), ditiotreitol 1 mM (DTT), ajustado a pH 7,4), diluido a una concentración de perlas de 30 mg/ml.

A los pocilios se añadieron 10 µ? del citado tampón de ensayo, 10 µ? de solución de guanosindifosfato 10 pm (solución GDP y 10 µ? de una solución del compuesto de ensayo en tampón de ensayo/sulfóxido de dimetilo, lo que da como resultado una concentración final del compuesto de ensayo 10 µ?. En lugar de la solución del compuesto de ensayo, para los controles superiores se pusieron en los pocilios 10 µ? de una solución de esfingosina-1 -fosfato (S1 P, Sigma, n° cat. S-9666) de lo que resultó una concentración final 10 µ?, y para los controles inferiores 10 µ? de tampón de ensayo. Todos los pocilios recibieron cantidades equivalentes de sulfóxido de dimetilo. Después, en cada pocilio se dispuso 10 µ? de una solución de [S35]GTP-Y-S (4 nM) y el preparado de membranas EDg-1 obtenido en (b) ( 1 5 pg de proteínas de membrana en 100 pl de tampón de ensayo). Después de la incubación de las placas a la temperatura ambiente durante un espacio de tiempo de 5 min se añadieron 50 µ? de la citada suspensión de perlas de centelleo (30 mg/ml). Después de un ulterior tiempo de incubación de 45 min a la temperatura ambiente, las placas se centrifugaron 10 min a 500 x g. La cuantificación de la unión [S35]GTP-Y-S y, con ello, la activación del receptor se midió con ayuda de un contador beta (MicroBeta, Wallac) durante un espacio de tiempo de 1 min. Los valores fueron corregidos de fondo por sustracción de los respectivos controles inferiores. Todas las mediciones se llevaron a cabo tres veces. La activación del receptor por el compuesto de ensayo se expresa en % del correspondiente control superior (S 1 P 1 0 µ? se considera como 100% de activación). Las activaciones observadas con compuestos de ensayo a 1 0 µ? se exponen en la Tabla 2.

Tabla 2; activación del receptor Edg-1 por compuestos de ensayo a 1 0 µ? en porcentaje de la activación por S1 P 10 µ? De los datos de medición se puede ver que los compuestos son bien adecuados para la curación de heridas y, especialmente para el tratamiento de perturbaciones en la curación de heridas de pacientes diabéticos.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de la fórmula I en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias o de una mezcla de formas estereoisómeras en proporción arbitraria o una sal fisiológicamente aceptable o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de esta clase o de una sal de esta clase en donde X se selecciona de alcanodiilo(C C6), alquenodiilo(C2-C6), alquinodiilo(C2-C6), cicloalcanodiilo(C3-C7), alcanodüloxi(Ci-C6) y cicloalcanodiiloxi(C3-C7), todos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes, que se seleccionan de flúor e hidroxi, estando unido el átomo de oxígeno de los grupos alcanodiiloxi(CrC6)- y c¡cloalcanod¡¡loxi(C3-C7) al grupo Y; Y se selecciona de fenileno y un radical bivalente de un heterociclo monocíclico aromático con 5 a 6 miembros, el cual contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos anulares iguales o diferentes, que se seleccionan de N, O y S, pudiendo llevar uno de los átomos de nitrógeno anulares un átomo de hidrógeno o un sustituyente R4, y en donde el fenileno y el radical divalente de un heterociclo aromático, opcionalmente en uno o varios átomos de carbono anulares, están sustituido con sustituyentes R5 iguales o diferentes; R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo(d-C4); R2 y R3 independientemente entre sí, se seleccionan de H, halógeno, hidroxi, alqu¡lo(Ci-C4), alquiloxi(CrC4), alquilo(CrC4)-S(0)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo(CrC4), aminocarbonilo y aminosulfonilo, cicloalquilo(C3-C7)-CwH2w- y oxi, en donde w se selecciona de 0, 1 y 2; R4 se selecciona de alquilo(CrC4), cicloalquilo(C3-C7)-CwH2W- y oxi, en donde w se selecciona de 0, 1 y 2; R5 se selecciona de halógeno, hidroxi, alquilo(CrC4), cicloalquilo(C3-C5)-CzH2z, alquiloxi(CrC4), alquil(Ci-C4)-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo(Ci-C4), aminocarbonilo y aminosulfonilo, en donde z se seleccionan de 0, 1 y 2; m se selecciona de 0, 1 y 2.

2. Compuesto de la fórmula I en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias o de una mezcla de formas estereoisómeras en proporción arbitraria o una sal de éste fisiológicamente aceptable o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de esta clase o de una sal de esta clase según la reivindicación 1 , caracterizado porque en ella significan X alcanodi¡lox¡(C-|-C6), en donde el átomo de oxígeno del grupo alcanod¡ilox¡(CrC6) está unido al grupo Y; Y fenileno, en donde el fenileno está sustituido opcionalmente en uno o varios átomos de carbono anulares con sustituyentes R5 iguales o diferentes; R hidrógeno o alquilo (C1-C4); R2 y R3 independientemente entre sí se seleccionan de H, halógeno, hidroxi, alqu¡lo(C C4), alquiloxi(CrC4), alquil(C C4)-S(0)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo(C C4), aminocarbonilo y aminosulfonilo, cicloalquilo(C3-C7)-CwH2w- y oxi, en donde w se selecciona de 0, 1 y 2; R5 se selecciona de halógeno, hidroxi, alqu¡lo(C C4)- cicloalquilo(C3-C5)-CzH2z. alquiloxi(CrC4), alquil(Ci-C4)-S(0)m, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo(CrC4), aminocarbonilo y aminosulfonilo, en donde z se seleccionan de 0, 1 y 2; m se selecciona de 0, 1 y 2.

3. Compuesto de la fórmula I en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias o de una mezcla de formas estereoisómeras en proporción arbitraria o una sal de éste fisiológicamente aceptable o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de esta clase o de una sal de esta clase según la reivindicación 1 , caracterizado porque en ella significan X alcanodiiloxi(CrC6), en donde el átomo de oxígeno del grupo alcanodiiloxi(CrC6) está unido al grupo Y; Y fenileno, en donde el fenileno está sustituido opcionalmente en uno o varios átomos de carbono anulares con sustituyentes R5 iguales o diferentes; R1 hidrógeno o alquilo (CrC4); R2 y R3 independientemente entre sí se seleccionan de H, halógeno, hidroxi, alquilo(CrC4), alquiloxi(CrC4), alquil(CrC4)-S(0)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo(CrC4), aminocarbonilo y aminosulfonilo, cicloalquilo(C3-C7)-CwH2w- y oxi, en donde w se selecciona de 0, 1 y 2; R5 alquilo(Ci-C4); m se selecciona de 0, 1 y 2.

4. Compuesto de la fórmula I en una de sus formas estereoisomeras arbitrarias o de una mezcla de formas estereoisomeras en proporción arbitraria o una sal de éste fisiológicamente aceptable o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de esta clase o de una sal de esta clase conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en ella significan X alcanodiiloxi(Ci-C6), en donde el átomo de oxígeno del grupo alcanodiiloxi(CrC6) está unido al grupo Y; Y fenileno, en donde el fenileno está sustituido opcionalmente en uno o varios átomos de carbono anulares con sustituyentes R5 iguales o diferentes; R hidrógeno; R2 y R3 independientemente entre sí se seleccionan de H, halógeno; R5 alquilo(C C4).

5. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal de éste fisiológicamente aceptable o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de esta clase o de una sal de esta clase y un excipiente farmacéutico aceptable.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizada porque se trata de un preparado de hidrogel.

7. Compuesto de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 4 o sal de éste fisiológicamente aceptable o solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de esta clase para su utilización como medicamento.

8. Compuesto de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal de éste fisiológicamente aceptable o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de esta clase o de una sal de esta clase para el tratamiento de perturbaciones en la curación de heridas.

9. Compuesto de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal de éste fisiológicamente aceptable o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de esta clase o de una sal de esta clase para la curación de heridas.

10. Compuesto de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal de éste fisiológicamente aceptable o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de esta clase o de una sal de esta clase para la curación de heridas en el caso de diabéticos.

11. Compuesto de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal de éste fisiológicamente aceptable o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de esta clase o de una sal de esta clase para el tratamiento del síndrome del pie diabético.

12. Compuesto de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal de éste fisiológicamente aceptable o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de esta clase o de una sal de esta clase para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.

13. Compuesto de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal de éste fisiológicamente aceptable o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de esta clase o de una sal de esta clase para la cardioprotección.