CN103781790B

CN103781790B - 具有噁唑并[5,4-b]吡啶环的羧酸衍生物

Info

Publication number: CN103781790B
Application number: CN201280043621.7A
Authority: CN
Inventors: D.卡德赖特; M.谢弗; S.哈科特尔; T.休布希尔; K.希斯
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2011-07-07
Filing date: 2012-07-06
Publication date: 2016-04-27
Anticipated expiration: 2032-07-06
Also published as: BR112014000100A2; SI2729473T1; RU2609002C2; CN103781790A; EP2729473B1; AU2012280206B2; HUE026432T2; ES2562852T3; MX365931B; MX2014000024A; PL2729473T3; RU2014104232A; WO2013004826A1; PT2729473E; MY164133A; JP2014518247A; KR20140061384A; JP5984925B2; CA2841220A1; CA2841220C

Abstract

本发明涉及式I化合物，其中X、Y、R¹、R²和R³具有具体的含义。式I化合物适于例如伤口愈合。

Description

具有噁唑并[5,4-b]吡啶环的羧酸衍生物

技术领域

本发明涉及具有噁唑并[5,4-b]吡啶环的羧酸衍生物及其生理学上可接受的盐。

背景技术

在现有技术中已描述了结构相似的化合物(参见WO2009/154775)，其适于治疗多发性硬化症。这些化合物的作用模式包括通过活化EDG1受体(所谓的超激动作用(superagonism))而引起EDG1信号途径的脱敏，其因而相当于EDG1信号途径的功能性拮抗作用。这种作用是全身性的：尤其是就淋巴细胞而言，EDG1信号途径被永久性抑制，由此导致这些细胞不能再趋化性地遵循血液和淋巴液之间的S1P梯度。这意味着受侵袭的淋巴细胞不能再离开次级淋巴组织(归巢增加)并且血浆中自由循环的淋巴细胞数量极大地减少。血浆中淋巴细胞的这种缺乏(淋巴细胞减少症)导致免疫抑制，这对于WO2009/154775中所述的EDG1受体调节剂的作用机制而言是尤为必要的。

本发明的目的是提供表现出治疗上可用作用(therapeuticallyutilizableaction)的化合物。所述目的具体地提供特别适于伤口愈合且具体用于治疗糖尿病患者中伤口愈合障碍的新颖化合物。除此之外，需要提供适于治疗糖尿病性足综合征(DFS)的化合物。

此外，需要实现EDG1受体信号途径的可重复活化，由此在药理学上允许EDG1信号途径的持久性活化。

发明内容

本发明因此涉及式I化合物：

其中X、Y、R¹、R²和R³如下文所定义。

式I化合物作用机理并非基于EDG-1信号途径的脱敏，且因此与WO2009/154775公开的作用机理完全相反。本发明还涉及式I化合物的制备方法，涉及它们的用途、尤其是作为药物活性成分的用途，以及含有它们的药物组合物。

与健康人相比，糖尿病患者伤口愈合延缓且感染率增加，尤其是对于长期高血糖症而言，这是由于例如血糖调节较差所致。其原因包括循环障碍，尤其是在小血管的区域中，所述障碍导致组织供氧和营养供应受损。另外，降低了角质化细胞、纤维母细胞和皮肤内皮细胞的细胞分裂和细胞迁移速率。此外，具有降低的吞噬作用(吞入和破坏细菌)多种防御细胞(粒细胞)的活性受到了限制。高血糖水平的抗体(免疫球蛋白)对细菌的作用受到了限制。据此，糖尿病患者的伤口和感染需要特殊方式的护理。

Edg1受体为内皮分化基因(Edg)受体家族的成员，其目前已鉴定出八个A型GPCR(G蛋白偶联受体)。该家族还可分为以下亚家族：1-磷酸-鞘氨醇(S1P)-激活的受体(5个成员)，以及通过溶血磷脂酸激活的受体(LPA；3个成员)。内源性配体S1P为多向性溶血磷脂，其通过激活Edg受体家族的GPCR作用于不同的细胞类型，所述Edg受体家族即Edg1(=S1P1)、Edg3(=S1P3)、Edg5(=S1P2)、Edg6(=S1P4)和Edg8(S1P5)。尽管S1P也公开作为细胞内信使，但S1P的多种细胞响应均由Edg受体的激活介导。S1P由鞘氨醇激酶(SPHK)的酶家族产生且由不同的磷酸酶或分解酶降解。

已知的Edg1受体激动剂的适应症为例如心血管疾病、动脉粥样硬化、心力衰竭、心脏保护、外周动脉阻塞性疾病、肾脏疾病和呼吸系统疾病。

本发明提供了呈其任意的立体异构体形式或者任意比例的立体异构体形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理学上可接受的盐，或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，所述式I为：

其中

X选自(C₁-C₆)-烷二基、(C₂-C₆)-烯二基、(C₂-C₆)-炔二基、(C₃-C₇)-环烷二基、(C₁-C₆)-烷二基氧基和(C₃-C₇)-环烷二基氧基；所有基团都任选被一个或多个相同的或不同的选自氟和羟基的取代基取代，其中(C₁-C₆)-烷二基氧基和(C₃-C₇)-环烷二基氧基中的氧原子连接至基团Y；

Y选自亚苯基和芳族5员或6员单环杂环的二价基团，所述杂环含有1、2或3个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个环氮原子可携带氢原子或取代基R⁴且其中亚苯基和芳族杂环的二价基团在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R⁵任选取代；

R¹选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R²和R³彼此独立地选自H、卤素、羟基、(C₁-C₄)-烷基-、(C₁-C₄)-烷基氧基、(C₁-C₄)-烷基-S(O)_m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基、(C₃-C₇)-环烷基-C_wH_2w-和氧基，其中w选自0、1和2；

R⁴选自(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基-C_wH_2w-和氧基，其中w选自0、1和2；

R⁵选自卤素、羟基、(C₁-C₄)-烷基-、(C₃-C₅)-环烷基-C_zH_2z-、(C₁-C₄)-烷基氧基、(C₁-C₄)-烷基-S(O)_m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基，其中z选自0、1和2；

m选自0、1和2。

具体实施方式

在式I化合物中可出现多次的结构要素，例如基团、取代基、杂环原子、数字或其他特征(例如烷基的结构要素：基团例如R⁵，数字例如m)，均可彼此独立地具有任一指定的意义，并在各情况下彼此相同或不同。例如，二烷基氨基中的烷基可以相同或不同。

烷基、烯基和炔基基团可以是线性(即直链)或支链。这也适用于当它们是其他基团的部分时，所述的其他基团例如烷基氧基基团(=烷氧基基团，烷基O基团)，烷基氧基羰基或烷基取代的氨基，或当它们被取代时。根据各自的定义，烷基中碳原子数可以为1、2、3、4、5或6，或1、2、3或4，或1、2或3。烷基的实例为甲基、乙基、丙基包括正丙基和异丙基、丁基包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、戊基包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基，以及己基包括正己基、3,3-二甲基丁基和异己基。烯基基团和炔基基团中的双键和三键可以存在于任何位置。在本发明的一个实施方式中，烯基基团含有一个双键，炔基基团含有一个三键。在本发明的一个实施方式中，烯基基团或炔基基团含有至少三个碳原子且通过不是双键或三键的部分的碳原子连接到分子中余下部分。烯基和炔基的实例为乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(=烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(=炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。被取代的烷基、烯基基团和炔基基团可以于任一位置被取代，条件是每个化合物足够稳定并适于预期目标，例如作为药物。具体基团和式I的化合物足够稳定并适于预期目标(例如作为药物)的先决条件，通常适用于式I化合物中所有基团的定义。

只要适用，关于烷基、烯基和炔基的上述说明就相应地适用于二价烷基如烷二基C_uH_2u、C_vH_2v、C_wH_2w和C_zH_2z，以及二价烯基和二价炔基如烯二基和炔二基，其因此可同样为直链的或支链的。烯二基和炔二基中的双键和三键可存在于任何位置。在本发明的一个实施方案中，烯二基含有一个双键且炔二基含有一个三键。二价烷基的实例为-CH₂-(=亚甲基)、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-CH₂-、-CH₂-C(CH₃)₂-，二价烯基的实例为-CH=CH-、-CH₂-CH=CH-、-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH=CH-、-C(CH₃)=C(CH₃)-，且二价炔基的实例为-C≡C-、-CH₂-C≡C-、-C≡C-CH₂-、-C(CH₃)₂-C≡C-、-C≡C-C(CH₃)₂-、-CH₂-C≡C-CH₂-、-CH₂-CH₂-C≡C-。如果二价基团中的数字如基团C_zH_2z中的数字z例如为0(=零)，则连接至所涉及的基团(如C_zH_2z)的两个基团通过单键彼此直接相连。

环烷基中环碳原子的数目可为3、4、5、6或7个。在本发明的一个实施方案中，独立于任何其它环烷基中环碳原子的数目，环烷基中环碳原子的数目为3、4、5或6个；在另一个实施方案中为3、4或5个；在另一个实施方案中为3或4个；在另一个实施方案中为3个；在另一个实施方案中为5、6或7个；在另一个实施方案中为5或6个；在另一个实施方案中为6或7个；在另一个实施方案中为6个。这相应地适用于二价环烷基，即环烷二基，其可通过任何一个或两个环碳原子连接至相邻的基团。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。二价环烷基的实例为环丙-1,1-二基、环丙-1,2-二基、环丁-1,3-二基、环戊-1,1-二基、环戊-1,2-二基、环戊-1,3-二基、环己-1,1-二基、环己-1,2-二基、环己-1,3-二基、环己-1,4-二基、环庚-1,4-二基。彼此独立且独立于任何其它取代基，环烷基和环烷二基被一个或多个相同的或不同的(C₁-C₄)-烷基取代基任选取代，所述(C₁-C₄)-烷基取代基可位于任何位置，即环烷基可未被烷基取代基取代或者被烷基取代基取代，例如被1、2、3或4个，或者被1或2个(C₁-C₄)-烷基取代基取代，例如被甲基取代。烷基取代的环烷基和环烷二基的实例为4-甲基环己基、4-叔丁基环己基或2,3-二甲基环戊基、2,2-二甲基环丙-1,1-二基、2,2-二甲基环丙-1,2-二基、2,2-二甲基环戊-1,3-二基、6,6-二甲基环庚-1,4-二基。环烷基烷基(其可表示例如(C₃-C₇)-环烷基-C_zH_2z-的基团)的实例为例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-环庚基乙基。

彼此独立且独立于任何其它取代基，烷基、二价烷基、烯基、二价烯基、炔基、二价炔基、环烷基和二价环烷基可被一个或多个氟取代基任选取代，所述氟取代基可位于任何位置，即这些基团可未被氟取代基取代或者被氟取代基取代，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个，或者被1、2、3、4、5、6、7、8或9个，或者被1、2、3、4、5、6或7个，或者被1、2、3、4或5个，或者被1、2或3个，或者被1或2个氟取代基取代。所述氟取代的基团的实例为三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基、七氟异丙基、-CHF-、-CF₂-、-CF₂-CH₂-、-CH₂-CF₂-、-CF₂-CF₂-、-CF(CH₃)-、-C(CF₃)₂-、1-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、3,3-二氟环丁基、1-氟环己基、4,4-二氟环己基、3,3,4,4,5,5-六氟环己基、2,2-二氟环丙-1,2-二基。其中烷基部分为氟取代的烷基氧基的实例为三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。在本发明的一个实施方案中，独立于任何其它取代基任选存在于式I化合物中环烷基和环烷二基上的氟取代基和(C₁-C₄)-烷基取代基的总数目，为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个；在另一个实施方案中为1、2、3、4、5、6、7、8或9个；在另一个实施方案中为1、2、3、4或5个；在另一个实施方案中为1、2、3或4个。

任选地被一个或多个取代基取代的基团(如苯基、萘基和芳族杂环残基)可未被取代或被取代，例如被1、2、3、4或5个，或被1、2、3或4个，或被1、2或3个，或被1或2个，或被1个可以位于任一位置的相同或不同的取代基取代。在本发明的一个实施方式中，式I的化合物的硝基取代基的总数不大于2。母环系统中的芳族氮杂环(其在5-元环的氮原子上带有氢原子，例如吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑环)可在碳原子和/或环氮原子上被取代。在本发明的一个实施方式中，该环氮原子上的取代基选自(C₁-C₄)-烷基、即该芳族杂环中的氮原子带有氢原子或(C₁-C₄)-烷基取代基。当提及任一可以带有氢原子或取代基的芳族杂环和其他杂环的环氮原子时，该环氮原子或带有氢原子或取代基，或不带有氢原子或取代基。含氮芳族5-元环(其例如存在于吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑中)以及非芳族环(包括饱和的环)上的环氮原子带有氢原子或取代基。除非以正电荷形式存在，否则不带有氢原子或取代基的环氮原子(包括除了带有氢原子或取代基的氮原子之外的任一其他环氮原子)存在于芳族环(如噻唑、咪唑、吡啶或苯并咪唑)中，以及存在于非芳族环中(其中它们为桥头原子或双键部分)，以及它们存在为连接环的环氮原子。式I化合物中芳族杂环中的合适的氮原子(例如吡啶环的环氮原子，特别是表示R²的芳族杂环的环氮原子)也可连接氧基取代基O-和以N-氧化物存在，而且该环氮原子也可以存在季盐，例如N-(C₁-C₄)-烷基盐，例如N-甲基盐，其中在本发明的一个实施方式中，在所述季盐中相应的反离子为生理学可接受的阴离子，其由形成生理学可接受的盐的酸衍生。在单取代苯基中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位。在二取代苯基中取代基可位于2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5-位。在三取代苯基中，取代基可位于2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、2,4,5-位、2,4,6-位或3,4,5-位。萘基可以为1-萘基(=萘-1-基)或2-萘基(=萘-2-基)。在单取代1-萘基基团中，取代基可以位于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在单取代2-萘基基团，取代基可以位于1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在二取代萘基基团，取代基可以同样位于任一位置，既可存在于萘基基团所连接的基团中，和/或可存在于其他环中。涉及单价残基的所述陈述相应地适用于表示R²的相应二价残基，如亚苯基，它们因此可同样地为未经取代的或经取代的，例如被1、2、3或4，或者被1、2或3，或者被1或2，或者被1个相同的或不同的可位于任何位置的取代基取代。

在可被称为杂芳基和亚杂芳基的芳族杂环基中，以及在所有其它杂环基和非芳族杂环基中，环杂原子通常选自N、O和S，其中N包括携带氢原子或取代基的环氮原子以及不携带氢原子或取代基的环氮原子。环杂原子可以位于任一位置，条件是杂环系统为本领域已知，且适合作为式I化合物的预期目标的亚基团，例如作为药物。在本发明的一个实施方式中，两个环氧原子不能存在于任一杂环上相邻的环位置；另一实施方式中，两个选自氧和硫的环杂原子不能存在于任一杂环上相邻的环位置。饱和的环在环中不含有双键。不饱和的环系统可以为芳族的或部分不饱和，包括部分芳族的，其中后一种情况下双环系统中的一个环为芳族的，且所述环系统通过非芳族环上的原子连接。根据各自的基团，不饱和的环含有1、2、3、4或5个双键。芳族基团环系统在环中含有6或10个离域π电子。根据各自的基团，饱和的和非芳族不饱和的杂环(包括表示R³的Het和非芳族基团)，可为3-元、4-元、5-元、6-元、7-元、8-元、9-元或10-元。在本发明的一个实施方式中，芳族杂环5-元或6-元单环或8-元、9-元或10-元双环；另一实施方式中为5-元或6-元单环或9-元或10-元双环；另一实施方式中为5-元或6-元单环，其中所述8-元、9-元10-元双环，分别由两个5-元环稠合，或5-元环和6-元环互相稠合，以及由两个6-元环稠合而成。双环芳族杂环基团中，其一个或两个环可含有杂原子且其一个或两个环可以是芳族环。通常，含有芳族环和非芳族环的双环系统，当它们在芳族环上通过碳原子连接就被认为是芳族的，当它们在非芳族环上通过碳原子连接就认为被是非芳族环。除非另有说明，包括芳族杂环基团的杂环基团可以通过任一合适的碳原子连接；在氮杂环的情况下，通过任一合适的环氮原子连接。在本发明的一个实施方式中，式I化合物的芳族杂环基团，与任一其他芳族杂环基团彼此独立，通过碳原子连接；另一实施方式中通过环氮原子连接。取决于各自杂环基团的定义，本发明的一个实施方式中，杂环基团中存在的环杂原子数，与任一其他杂环基团中的环杂原子数独立，为1、2、3或4；另一实施方式中为1、2或3；另一实施方式中为1或2；另一实施方式中为1，其中环杂原子可以相同或不同。任选被取代的杂环基团，可独立于任一其他杂环基团而未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基取代，例如所述取代基数目可为1、2、3、4或5，或1、2、3或4，或1、2或3，或1或2，或1，如各自基团的定义中所示。杂环基团上取代基可以位于任一位置。例如，吡啶-2-基取代基可位于3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，吡啶-3-基取代基可位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，吡啶-4-基取代基可位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。

母杂环的实例(其中可衍生杂环基团，包括芳族杂环基团，饱和的杂环基团和非芳族不饱和的杂环基团)例如为氮杂环丁二烯(azete)、氧杂环丁烯(oxete)、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、[1,3]二氧杂环戊烯、噁唑(=[1,3]噁唑)、异噁唑(=[1,2]噁唑)、噻唑(=[1,3]噻唑)、异噻唑(=[1,2]噻唑)、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、四唑、吡啶、吡喃、噻喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪、[1,3]噁嗪、[1,4]噁嗪、[1,3]噻嗪、[1,4]噻嗪、[1,2,3]三嗪、[1,3]二硫杂环己二烯(dithiine)、[1,4]二硫杂环己二烯、[1,2,4]三嗪、[1,3,5]三嗪、[1,2,4,5]四嗪、氮杂环庚三烯、[1,3]二氮杂环庚三烯、[1,4]二氮杂环庚三烯、[1,3]氧杂氮杂环庚三烯、[1,4]氧杂氮杂环庚三烯、[1,3]硫杂氮杂环庚三烯、[1,4]硫杂氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯(azocine)、氮杂环癸五烯(azecine)、环戊二烯并[b]吡咯、2-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、[1,3]苯并二氧杂环戊烯(=1,2-亚甲基二氧基苯)、[1,3]苯并噁唑、[1,3]苯并噻唑、苯并咪唑、噻吩并[3,2-c]吡啶、色烯、异色烯、[1,4]苯并二噁烯、[1,4]苯并噁嗪、[1,4]苯并噻嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、噻吩并噻吩、[1,8]二氮杂萘和其他二氮杂萘、蝶啶，以及每个饱和的和部分不饱和的杂环，其中一个或多个(例如一、二、三、四个)或环系统上的所有双键(包括芳族环双键)被单键取代，例如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、二氢吡啶、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、色满、异色满、[1,4]苯并二氧杂环己烯(=1,2-亚乙基二氧基苯)、2,3-二氢苯并呋喃、1,2,3,4-四氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉。

芳族杂环基团的实例(其存在于式I化合物中)为：噻吩基，包括噻吩-2-基和噻吩-3-基、吡啶基，包括吡啶-2-基(=2-吡啶基)、吡啶-3-基(=3-吡啶基)和吡啶-4-基(=4-吡啶基)；咪唑基，包括，例如，1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基和1H-咪唑-5-基；[1,2,4]三唑基，包括1H-[1,2,4]-三唑-1-基和4H-[1,2,4]-三唑-3-基；四唑基，包括1H-四唑-1-基和1H-四唑-5-基；喹啉基，包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基和喹啉-8-基，其全部任选地被取代，如各自基团的定义所示。饱和的和部分不饱和的杂环基团实例(其存在于式I化合物中)为：氮杂环丁烷基；吡咯烷基，包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯基；哌啶基，包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、氮杂环癸烷基、八氢环戊二烯并[b]吡咯基；2,3-二氢苯并呋喃基，包括2,3-二氢苯并呋喃-7-基；2,3-二氢-1H-吲哚基、八氢-1H-吲哚基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、八氢-1H-异吲哚基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、十氢喹啉基、1,2-二氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、十氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、六氢嘧啶基、1,2-二氢嘧啶基、哌嗪基、[1,3]二氮杂环庚基、[1,4]二氮杂环庚基、噁唑烷基、[1,3]噁嗪烷基、[1,3]氧杂氮杂环庚烷基；吗啉基，包括吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基；[1,4]氧杂氮杂环庚烷基、噻唑烷基、[1,3]噻嗪烷基；硫吗啉基，包括硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基和硫吗啉-4-基、3,4-二氢-2H-[1,4]噻嗪基、[1,3]硫杂氮杂环庚烷基、[1,4]硫杂氮杂环庚烷基、[1,4]硫杂氮杂环庚烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、[1,2,4]-噁二唑烷基、[1,2,4]-噻二唑烷基、[1,2,4]三唑烷基、[1,3,4]噁二唑烷基、[1,3,4]噻二唑烷基、[1,3,4]三唑烷基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢噻吩基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢吡咯基、2,3-二氢异噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噻唑基、4,5-二氢异噻唑基、2,5-二氢异噻唑基、2,3-二氢吡唑基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢吡唑基、2,3-二氢噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噻唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2,3-二氢咪唑基、4,5-二氢咪唑基、2,5-二氢咪唑基、四氢哒嗪基、四氢嘧啶基、四氢吡嗪基、四氢[1,3,5]三嗪基、[1,3]二噻烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1,3]二氧杂环戊烷基、3,4,5,6-四氢吡啶基、4H-[1,3]噻嗪基、1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢噻吩基；2-氮杂双环[3.1.0]己基，包括2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基；3-氮杂双环[3.1.0]己基，包括3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基；2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]-庚基，包括2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-基，其全部通过任一合适的碳原子或环氮原子连接，并任选地被取代，如各自基团的定义所示。

卤素原子为氟，氯，溴或碘原子。在本发明的一个实施方式中，式I的化合物中任一卤素原子独立于任一其他卤素选自氟、氯和溴，在另一实施方式中选自氟和氯。

当氧代基团连接至碳原子时，其替换掉母核碳原子上的两个氢原子。因此，若链或环中的CH₂基团被氧代基取代，即被通过双键连接的氧原子取代，则会形成C(O)(=C(=O))基团。显然，氧代基能作为芳族环(例如苯基)上的碳原子的取代基。杂环基团中环硫原子可带有一个或两个氧代基，如果S不带有任一氧代基则为非氧化硫原子，而如果有一个氧代基则为S(O)基团(=亚砜基团，S氧化物基团)，或如果有两个氧代基则为S(O)₂基团(=砜基团，S,S二氧化物基团)。

本发明包括式I化合物的所有立体异构形式和它们的盐及溶剂化物。关于各手性中心，独立于任一其他手性中心，式I化合物可表现为S构型或基本上S构型，或R构型或基本上R构型，或S异构体和所述R异构体的任意比例混合物。本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体及两种或多种立体异构体的混合物，例如所有比例的对映异构体和/或非对映异构体混合物。因此，可以以对映异构体存在的本发明化合物，可以以对映异构体纯的形式存在，左旋和右旋对映体(antipode)均可，以及其可为所有比例的两种对映异构体混合物的形式，包括外消旋体。如果存在E/Z异构体，或顺/反异构体(例如双键或环，例如环烷基)，那么本发明包括E形式和Z形式，或顺式形式和反式形式，也包括这些形式所有比例的混合物。在本发明的一个实施方式中，以两种或多种立体异构形式存在的化合物为纯的或基本上纯的单独立体异构体。单独立体异构体的制备可以例如通过异构体混合物的常规分离方法实施，例如通过色谱或结晶，利用立体化学一致的的起始材料合成，或通过立体选择性合成。任选地，立体异构体分离前可以实施衍生化作用。立体异构体混合物分离可以在式I化合物阶段或在起始材料阶段或中间体合成阶段实施。本发明也包括所有式I化合物的互变异构形式和它们的盐和溶剂化物。

如果式I化合物含有一个或多个酸性和/或碱性基团，即成盐基团，本发明也包括它们的相应生理学或毒理学可接受的盐，即非毒性盐，尤其是它们的药学可接受盐。

本发明包括式I化合物的所有溶剂化物，例如水合物或与醇加合物(例如(C₁-C₄)-烷醇)，式I化合物的活性代谢物，以及在体外可能不展示药理学活性，但在体内转化为药理活性化合物的式I化合物的前药和衍生物，例如羧酸酯或羧酸酰胺。

如就这种基团而言通常已标明的，出现在基团X中的烷二基、烯二基和炔二基可为直链的或支链的，且这些基团以及表示X的环烷二基可通过任何位置键合至相邻基团即基团R¹O-C(O)和基团Y，或者在烷二基氧基的情况下键合至烷二基氧基的氧原子。相邻基团可键合至基团X中相同的碳原子或不同的碳原子。在一个实施方案中，基团X使基团R¹O-C(O)直接与基团Y连接，或者在烷二基氧基的情况下与烷二基氧基的氧原子连接，在所述基团X中出现的烷二基、烯二基和炔二基中的碳原子链由1、2、3或4个碳原子组成；在另一个实施方案中由1、2或3个碳原子组成；在另一个实施方案中由1或2个碳原子组成；在另一个实施方案中由1个碳原子组成。在环烷二基表示X的情况下，在一个实施方案中基团R¹O-C(O)和Y键合至两个环碳原子，所述环碳原子对于彼此而言位于1,2-位、1,3-位或1,4-位；在另一个实施方案中对于彼此而言位于1,2-位或1,3-位；在另一个实施方案中对于彼此而言位于1,2-位；在另一个实施方案中对于彼此而言位于1,4-位。在一个实施方案中，X选自(C₁-C₆)-烷二基、(C₂-C₆)-烯二基、(C₃-C₇)-环烷二基和(C₁-C₆)-烷二基-氧基；在另一个实施方案中选自(C₁-C₆)-烷二基、(C₂-C₆)-烯二基和(C₁-C₆)-烷二基氧基；在另一个实施方案中选自(C₁-C₆)-烷二基、(C₃-C₇)-环烷二基和(C₁-C₆)-烷二基氧基；在一个实施方案中选自(C₁-C₆)-烷二基和(C₁-C₆)-烷二基氧基；在另一个实施方案中选自(C₁-C₆)-烷二基、(C₂-C₆)-烯二基、(C₂-C₆)-炔二基和(C₃-C₇)-环烷二基；在另一个实施方案中选自(C₁-C₆)-烷二基、(C₂-C₆)-烯二基和(C₃-C₇)-环烷二基；在另一个实施方案中选自(C₁-C₆)-烷二基和(C₂-C₆)-烯二基；在另一个实施方案中X为(C₁-C₆)-烷二基；在另一个实施方案中X为(C₂-C₆)-烯二基，在另一个实施方案中X为(C₃-C₇)-环烷二基；而在另一个实施方案中X为(C₁-C₆)-烷二基氧基；所标明的所有实例均为任选取代的。在一个实施方案中出现在X中的(C₁-C₆)-烷二基为(C₁-C₄)-烷二基；在另一个实施方案中为(C₁-C₃)-烷二基；在另一个实施方案中为(C₁-C₂)-烷二基。在一个实施方案中，表示X的(C₂-C₆)-烯二基和(C₂-C₆)-炔二基为(C₂-C₄)-烯二基和(C₂-C₄)-炔二基；在另一个实施方案中为(C₂-C₃)-烯二基和(C₂-C₃)-炔二基。在一个实施方案中，表示X的(C₃-C₇)-环烷二基为(C₃-C₆)-环烷二基，在另一个实施方案中为(C₃-C₄)-环烷二基，在另一个实施方案中为环丙二基，在另一个实施方案中为环己二基。在上述实施方案中表示X的相应基团可选自基团X的实例的任意一种或多种，或者在本发明的另一个实施方案中X可选自基团X的实例的任意一种或多种，所述基团X的实例为示例性说明(C₁-C₆)-烷二基的亚甲基、-CH(CH₃)-(乙-1,1-二基)、-CH₂-CH₂-(乙-1,2-二基、1,2-亚乙基)、-C(CH₃)₂-(1-甲基乙-1,1-二基)、-CH₂-CH₂-CH₂-(丙-1,3-二基、1,3-亚丙基)、-CH₂-CH(CH₃)-和-CH(CH₃)-CH₂-(丙-1,2-二基、1,2-亚丙基)；示例性说明(C₂-C₆)-烯二基的-CH=CH-(乙烯-1,2-二基)、-CH=CH-CH₂-和-CH₂-CH=CH-(丙-1-烯-1,3-二基和丙-2-烯-1,3-二基)及-CH=C(CH₃)-和-C(CH₃)=CH-(丙-1-烯-1,2-二基)；示例性说明(C₂-C₆)-炔二基的-C≡C-(乙炔二基)及-CH₂-C≡C和-C≡C-CH₂-(丙-1-炔-1,3-二基和丙-2-炔-1,3-二基)；示例性说明(C₃-C₇)-环烷二基的环丙-1,1-二基、环丙-1,2-二基和环己-1,4-二基；示例性说明(C₁-C₆)-烷二基氧基的-CH₂-O-(亚甲基氧基)、-CH₂-CH₂-O-(乙-1,2-二基氧基)、-CH(CH₃)-O-(乙-1,1-二基氧基)、-C(CH₃)₂-O-(1-甲基乙-1,1-二基氧基)、-CH₂-CH₂-CH₂-O-(丙-1,3-二基氧基)和-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-(丁-1,4-二基氧基)；所标明的所有实例均为任选取代的。因此，在一个实施方案中X选自-CH₂-O-、-CH₂-CH₂-O-、-CH(CH₃)-O-和-C(CH₃)₂-O-；在另一个实施方案中选自-CH₂-O-、-CH₂-CH₂-O-和-CH(CH₃)-O-；在另一个实施方案中选自-CH₂-O-和-CH(CH₃)-O-；而在另一个实施方案中X为-CH₂-O-；所标明的所有基团均为任选取代的，且其中氧原子键合至基团Y。在一个实施方案中，任选存在于X中的取代基的数目为1、2、3或4个；在另一个实施方案中为1、2或3个；在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个；而在另一个实施方案中基团X未被选自氟和羟基的取代基取代。在一个实施方案中，X中羟基取代基的数目不大于2，在另一个实施方案中不大于1。在一个实施方案中，X中的单独碳原子上存在不多于一个羟基取代基。在一个实施方案中，为(C₂-C₆)-烯二基双键的一部分的碳原子上不存在羟基取代基。在一个实施方案中，键合至氧原子的(C₁-C₆)-烷二基氧基中的碳原子上不存在羟基取代基；在另一个实施方案中，键合至氧原子的(C₁-C₆)-烷二基氧基中的碳原子上不存在取代基，即在后一个实施方案中未连接至所述氧原子的所有碳原子均被一个或多个相同的或不同的选自氟和羟基的取代基任选取代。(C₂-C₆)-烯二基中的双键可具有E构型或Z构型。在一个实施方案中其具有E构型；在另一个实施方案中其具有Z构型。

在本发明的一个实施方案中，基团R¹选自氢和(C₁-C₄)-烷基；在另一个实施方案中R¹选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基和异丙基；在另一个实施方案中选自氢、甲基和乙基；在另一个实施方案中R¹为氢；在另一个实施方案中R¹为(C₁-C₄)-烷基；在另一个实施方案中R¹为甲基。

在本发明的一个实施方案中，表示Y的芳族杂环中环杂原子的数目为1或2个；在另一个实施方案中为1个。在本发明的一个实施方案中，Y选自亚苯基和芳族6员单环杂环的二价残基，所述单环杂环包含1、2或3个环氮原子；在另一个实施方案中包含1或2个环氮原子；在另一个实施方案中包含1个环氮原子；其中一个环氮原子可携带为氧基的取代基R⁴，即其中一个环氮原子可被氧化为N-氧化物，且其中所述亚苯基和芳族杂环的二价残基在一个或多个环碳原子上被相同的或不同的取代基R⁵任选取代。在另一个实施方案中，Y为亚苯基，其中亚苯基在一个或多个环原子上被相同的或不同的取代基R⁵任选取代；而在另一个实施方案中Y为吡啶二基，其中环氮原子可携带为氧基的取代基R⁴，即其中环氮原子可被氧化为N-氧化物，且其中吡啶二基在一个或多个环碳原子上被相同的或不同的取代基R⁵任选取代。在另一个实施方案中，Y为芳族5员杂环的二价残基，所述杂环包含1、2或3个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个环氮原子可携带氢原子或取代基R⁴，且其中芳族杂环的二价残基在一个或多个环碳原子上被相同的或不同的取代基R⁵任选取代。在一个实施方案中，表示Y的芳族杂环基团的二价残基选自呋喃二基、噻吩二基、噁唑二基、噻唑二基、吡啶二基、哒嗪二基、嘧啶二基和吡嗪二基；在另一个实施方案中选自呋喃二基、噻吩二基、噻唑二基、吡啶二基、哒嗪二基、嘧啶二基和吡嗪二基；在另一个实施方案中选自呋喃二基、噻吩二基、吡啶二基、哒嗪二基、嘧啶二基和吡嗪二基；在另一个实施方案中选自呋喃二基、噻吩二基、吡啶二基和嘧啶二基；在另一个实施方案中选自呋喃二基、噻吩二基和吡啶二基；对于Y而言所标明的所有基团均为任选取代的。

表示Y的亚苯基和芳族杂环的二价残基通过环碳原子键合至噁唑并嘧啶环和基团X，所述环碳原子可位于任何位置。表示Y的亚苯基可为1,2-亚苯基，即噁唑并嘧啶环和基团X可在对于彼此而言的1,2-位或邻位键合；表示Y的亚苯基可为1,3-亚苯基，即噁唑并嘧啶环和基团X可在对于彼此而言的1,3-位或间位键合；表示Y的亚苯基可为1,4-亚苯基，即噁唑并嘧啶环和基团X可在对于彼此而言的1,4-位或对位键合。在一个实施方案中，表示Y的亚苯基Y选自1,3-亚苯基和1,4-亚苯基；在另一个实施方案中其为1,3-亚苯基；而在另一个实施方案中其为1,4-亚苯基；对于Y而言所标明的所有基团均为任选取代的。在一个实施方案中，Y选自一个或多个如下基团：亚苯基、呋喃-2,5-二基、噻吩-2,4-二基、噻吩-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基、吡啶-2,6-二基和嘧啶-2,5-二基；在另一个实施方案中，Y选自一个或多个如下基团：呋喃-2,5-二基、噻吩-2,4-二基、噻吩-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基、吡啶-2,6-二基和嘧啶-2,5-二基；在另一个实施方案中，Y选自一个或多个如下基团：吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基和吡啶-2,6-二基；在另一个实施方案中，Y选自一个或多个如下基团：亚苯基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基和吡啶-2,6-二基；对于Y而言所标明的所有基团均为任选取代的。在一个实施方案中，任选存在于Y中环碳原子上的取代基R⁵的数目为1、2、3、4或5个；在另一个实施方案中为1、2、3或4个；在另一个实施方案中为1、2或3个；在另一个实施方案中为1或2个；在另一个实施方案中为1个。Y中不携带取代基R⁵的环碳原子携带氢原子。

在本发明的一个实施方案中，任选存在于基团Y上的取代基R⁵选自卤素、羟基、(C₁-C₄)-烷基-、(C₃-C₅)-环烷基-C_zH_2z-、(C₁-C₄)-烷基氧基-、(C₁-C₄)-烷基-S(O)_m-、氨基、硝基和氰基；在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C₁-C₄)-烷基-、(C₃-C₅)-环烷基-C_zH_2z-、(C₁-C₄)-烷基氧基-、氨基和氰基；在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C₁-C₄)-烷基-和(C₁-C₄)-烷基氧基-；在另一个实施方案中选自氟、氯、羟基、(C₁-C₄)-烷基-和(C₁-C₄)-烷基氧基-；在另一个实施方案中选自氟、氯和(C₁-C₄)-烷基-；在另一个实施方案中其为(C₁-C₄)-烷基取代基；其中z选自0、1和2。

在一个实施方案中，1、2或3个任选存在于基团Y上的取代基R⁵；在另一个实施方案中1或2个所述取代基R⁵；且在另一个实施方案中1个所述取代基R⁵，如在R⁵的一般定义中所定义且因此选自卤素、羟基、(C₁-C₄)-烷基-、(C₃-C₅)-环烷基-C_zH_2z-、(C₁-C₄)-烷基氧基-、(C₁-C₄)-烷基-S(O)_m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基，其中z选自0、1和2且任何另外的任选存在于基团Y上的取代基R⁵，例如1、2或3个另外的取代基R⁵，或者1或2个另外的取代基R⁵，或者1个另外的取代基R⁵，选自卤素、羟基、(C₁-C₄)-烷基-、(C₃-C₅)-环烷基-C_zH_2z-、(C₁-C₄)-烷基氧基-、(C₁-C₄)-烷基-S(O)_m-、氨基、硝基和氰基，其中所有烷基彼此独立地被一个或多个氟取代基任选取代(如通常适用于烷基)，且其中z选自0、1或2。在一个实施方案中，任选存在于基团Y上且在上述实施方案中如R⁵的一般定义所定义的所述取代基R⁵，例如1或2个所述取代基R⁵，或者1个所述取代基R⁵，选自卤素、羟基、(C₁-C₄)-烷基-、(C₃-C₅)-环烷基-C_zH_2z-、(C₁-C₄)-烷基氧基-、(C₁-C₄)-烷基-S(O)_m-、氨基和氰基，其中z选自0、1或2。在一个实施方案中，任选存在于基团Y上且在上述实施方案中如R⁵的一般定义所定义的所述取代基R⁵，例如1或2个所述取代基R⁵，或者1个所述取代基R⁵，不位于基团Y中的环碳原子上，所述环碳原子与式I中所描述的基团Y通过其键合至噁唑并嘧啶环的原子相邻。在一个实施方案中，所述另外的任选存在于基团Y上的取代基R⁵，例如1、2或3个另外的取代基R⁵，或者1或2个另外的取代基R⁵，或者1个另外的取代基R⁵，选自卤素、羟基、(C₁-C₄)-烷基-、(C₃-C₅)-环烷基-C_zH_2z-、(C₁-C₄)-烷基氧基-、氨基、氰基；在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C₁-C₄)-烷基-和(C₁-C₄)-烷基氧基-；在另一个实施方案中选自卤素、(C₁-C₄)-烷基-和(C₁-C₄)-烷基氧基-；在另一个实施方案中选自卤素和(C₁-C₄)-烷基-；其中在所有这些实施方案中，所有烷基彼此独立地被一个或多个氟取代基任选取代且z选自0、1或2。

在本发明的一个实施方案中，数字z选自0和1；在另一个实施方案中其为0；在另一个实施方案中其为1。

本发明提供了所有的式I化合物，其中任意一个或多个结构要素如基团、取代基和数字如任意的具体实施方案或要素定义中所定义或者具有任意一个或多个本申请中作为要素实例所提到的具体含义，其中一个或多个具体实施方案和/或定义和/或要素的具体含义的所有组合为本发明的主题。同样对于所有所述式I化合物而言，所有其立体异构体形式和任意比例立体异构体形式的混合物，以及其生理学上可接受的盐和任意其生理学上可接受的溶剂化物，均为本发明的主题。

另外的实施方案涉及式I化合物，其中一个或多个基团具有下列含义：

X为(C₁-C₆)-烷二基氧基，其中(C₁-C₆)-烷二基氧基的氧原子连接至基团Y；

Y为亚苯基，其中亚苯基在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R⁵任选取代；

R¹为氢或(C₁-C₄)-烷基；

m选自0、1和2。

R¹为氢或(C₁-C₄)-烷基；

R⁵为(C₁-C₄)-烷基；

m选自0、1和2。

X为(C₁-C₄)-烷二基氧基，其中(C₁-C₄)-烷二基氧基的氧原子连接至基团Y；

R¹为氢；

R²和R³彼此独立地选自H、卤素；

R⁵为(C₁-C₄)-烷基。

同样，对于本申请所披露的所有具体化合物而言，例如表示本发明实施方案的实例化合物，其中式I化合物的一般定义中的各种基团和数字具有存在于相应具体化合物中的具体含义，这适用于如下情况：它们以任意其立体异构体形式和/或任意比例立体异构体形式的混合物形式，以及以其生理学上可接受的盐的形式和以所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物的形式，为本发明的主题。不考虑本申请中是否将具体化合物披露为游离化合物和/或披露为具体的盐，本发明提供了化合物，其呈游离化合物的形式和所有其生理学上可接受的盐的形式(且如果披露了具体的盐，另外呈其具体盐的形式)及所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物的形式。因此，本发明还提供了式I化合物，其选自任意一种或多种本申请所披露的具体的式I化合物(包括下文详细说明的实例化合物)及其生理学上可接受的盐和所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，如果适用，其中本发明以任意其立体异构体形式或任意比例立体异构体形式的混合物形式提供了式I化合物。可提到的实例为式I化合物或其生理学上可接受的溶剂化物，其选自{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸、2-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}丙酸、2-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}-2-甲基丙酸和3-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}-2,2-二甲基丙酸。

本发明的另一个主题为式I化合物及其盐和溶剂化物的制备方法，可通过该方法得到所述化合物且在下文进行阐述。

在一种方法中，使式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物：

其中式II和III化合物中的基团X、Y、R¹、R²和R³如在式I化合物中所定义且官能团另外可以经保护的形式或以前体基团的形式(稍后将其转化为最终基团)存在。式II化合物中的基团L¹为在任选催化的亲核芳族取代反应中可被代替的离去基团，例如卤素原子如氟、氯或溴，或者砜基如式-S(O)₂-Alk的基团，其中Alk为(C₁-C₄)-烷基如甲基或乙基。

式II化合物和式III化合物的反应为在噁唑并[5,4-b]吡啶环的6位(即在吡啶基中)碳原子处的任选催化的亲核芳族取代反应，且可在本领域的技术人员公知的用于所述反应的标准条件下进行。反应还可在催化剂(例如甲苯亚磺酸钠或铜盐或钯盐或复合物)系统存在下进行。一般而言，取决于所涉及实例的具体情况，所述反应在惰性溶剂或溶剂的混合物中，在约20℃至约250℃的温度(例如约40℃至约200℃的温度)进行，所述惰性溶剂例如烃或含氯烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚或1,2-二甲氧基乙烷(DME)；酮如丙酮或丁-2-酮；酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯；腈如乙腈；胺如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)。一般而言，加入碱以增加反应性是有利的，所述碱例如叔胺，如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉；或者无机碱，如碱土金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠；或者醇盐或酰胺如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂。在与式II化合物进行反应前，还可将式III化合物用碱分开处理并转化为盐。如果反应在催化剂系统存在下进行，可采用包含金属离子或氧化态为0的金属的催化剂；优选使用贵金属或贵金属盐，其中优选交替使用钯和铜。催化常需要某些络合金属的配体的存在，所述配体能够在第一位置形成催化活性物质或使其稳定。可将金属/配体复合物加入到反应混合物中或使其在原位形成。所述催化剂系统可包括，例如单独或者在配体(例如二胺配体或1,10-菲咯啉)存在下，铜盐或亚铜(I)盐，尤其是卤化亚铜(I)或羧酸亚铜(I)，具体地为碘化亚铜(I)或噻吩羧酸亚铜(I)，或者预形成的亚铜(I)复合物，例如四(乙腈)亚铜(I)六氟磷酸盐。此外，所述催化剂系统可由如下物质组成或者通过如下物质来形成：在配体存在下的钯复合物或钯盐，例如在配体存在下来自钯(0)的复合物，具体地为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯、三氟乙酸钯，或者卤化钯，具体地为氯化钯，所述配体具体地为二膦基配体如2,2’-二(二苯基膦基)-1-1’-联萘或4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨，或者预形成的复合物如二(三叔丁基膦)钯(0)。此外，可使用简单的催化剂；例如2-吡啶卤化物(具体地为2-吡啶氯化物)的亲核芳族取代可由经取代的碱金属苯亚磺酸盐或碱土金属苯亚磺酸盐(具体地为甲苯亚磺酸钠)来催化。

式II和III的起始原料可通过文献中所述的或与文献中所述类似的方法来得到，且在许多情况下它们为商购的。式II化合物可如下获得：例如使式IV的3-氨基嘧啶衍生物与式V的活化的羧酸衍生物反应，得到式VI化合物；将后面的化合物进行环化形成噁唑并[5,4-b]吡啶环系统，得到式VII化合物；然后通过与VIII化合物进行反应将基团R¹O-C(O)-X-引入式VII化合物，得到式IX化合物，其取决于R'和L¹的含义可已经为式II化合物，且任选修饰式IX化合物中的基团R'，得到式II化合物。

式II、V、VI、VII、VIII和IX化合物中的基团X、Y和R¹如在式I化合物中所定义，且官能团另外可以经保护的形式或以前体基团的形式(稍后将其转化为最终基团)存在。式VIII化合物中的基团X^a如式I化合物中的基团X所定义或者包括需要的式II化合物中基团X的部分，由此使得在式VII化合物与式VIII化合物进行反应后，保留在式IX化合物中的基团X^a及基团FG¹和FG²的任意部分一起形成需要的基团X。因此，例如在基团X为烷二基氧基的情况下，式VIII化合物中的基团X^a可为需要的烷二基氧基且基团FG²可为连接至氧原子的氢原子，或者基团X^a可为烷二基部分，基团FG²为离去基团而式VII化合物中的基团FG¹为羟基，在式VII化合物与式VIII化合物进行烷基化后，所述羟基的氧原子与烷二基部分一起形成需要的烷二基氧基。

式V、VI、VII和VIII化合物中的基团FG¹和FG²为适用于该类型偶联的官能团，所述类型的偶联用于由保留在式IX化合物中的基团X^a及基团FG¹和FG²的任意部分形成需要的基团X。如上所述，如果例如基团X^a通过亲核取代反应连接至基团Y或连接至基团FG¹中的原子(如表示FG¹的羟基中的氧原子)，FG²可为离去基团例如卤素原子如氯、溴或碘，或者磺酰基氧基如甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基。一般而言，基团FG¹位于表示Y的亚苯基或杂环基中的碳原子，在式IX、II和I化合物中所述基团Y携带基团X。式V、VI和VII化合物中的基团FG¹还可以经保护的形式或以前体基团的形式(在较晚时将其转化为在式VII化合物中与式VIII化合物进行反应的基团)存在。因此，例如式VII化合物中表示FG¹的羟基在式V和VI化合物中可以经保护的形式存在，例如以经醚化的羟基形式如苄基醚或烷基醚(如甲基醚)形式存在。所述醚可使用本领域的技术人员公知的方法来裂解。除去保护基的方法概述可在文献例如P.J.Kocienski,ProtectingGroups(ThiemeVerlag,1994)或T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(JohnWiley&Sons,1999)中找到。

式II化合物中的基团L¹如上文所述来定义。

式V化合物中的基团L²为可亲核取代的离去基团且具体地可为卤素原子如氯或溴，且式V化合物因此可为羰基卤化物。L²还可为式FG¹-Y-C(O)-O的基团，且式V化合物因此可为例如羧酸酐。

式IV、VI、VII和IX化合物中的基团R'可为羟基或卤素原子如氯和溴。

在式I化合物的合成中所遇到的化合物如式IV化合物还可以另一种互变异构体形式存在例如以酮形式存在，条件是式IV化合物中的基团R’为羟基。在式I化合物的合成中所遇到的化合物(包括起始原料、中间体和产物)还可以盐的形式来使用或得到。

式IV化合物和式V化合物的反应可在用于使胺与活化的羧酸衍生物如酰卤或酸酐进行酰化的标准条件下进行。一般而言，所述反应在惰性溶剂或溶剂的混合物中，在约-10℃至约40℃的温度(例如约0℃至约30℃的温度)进行，所述惰性溶剂例如烃或含氯烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚如THF、二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME，酮如丙酮或丁-2-酮，酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯，或者水。一般而言，所述反应随着加入碱而进行，所述碱例如叔胺，如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉；或者无机碱，如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。式VI化合物和式VII化合物的反应通常在惰性溶剂(例如醇如甲醇、乙醇或异丙醇，或者醚如THF、二噁烷或DME)或溶剂的混合物中，在约20℃至约80℃的温度(例如约40℃至约80℃)，在碱(例如醇盐如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或叔丁醇钾)存在下进行。

如果式VI化合物中的基团R’为羟基，使式VI化合物环化为式VII化合物可在卤化剂(例如卤化磷，如五氯化磷或磷酰氯或它们的混合物)存在下，在惰性溶剂(例如烃或含氯烃，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)中，在约20℃至约100℃的温度(例如约50℃至约80℃的温度)有利地进行。如果式VI化合物中的基团R’为卤素如氯，使式VI化合物环化为式VII化合物可如下热进行：例如将式VI化合物在惰性溶剂(例如烃或含氯烃如甲苯、二甲苯或氯苯，或者酰胺如DMF、DMA或NMP，或者腈如乙腈)中，在约100℃至约200℃的温度(例如约120℃至约180℃的温度)，任选地在压力下且任选地在碱(例如叔胺如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉，或者无机碱如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠)存在下加热。热环化可在微波反应器中有利地进行。所述环化还可在催化剂存在下进行。如果反应在催化剂系统存在下进行，可采用包含金属离子或氧化态为0的金属的催化剂；优选使用贵金属或贵金属盐，其中优选交替使用钯和铜。催化常需要某些络合金属的配体的存在，所述配体能够在第一位置形成催化活性物质或使其稳定。可将金属/配体复合物加入到反应混合物中或使其在原位形成。所述催化剂系统可包括，例如单独或者在配体(例如二胺配体或1,10-菲咯啉)存在下，铜盐或亚铜(I)盐，尤其是卤化亚铜(I)或羧酸亚铜(I)，具体地为碘化亚铜(I)或噻吩甲酸亚铜(I)，或者预形成的亚铜(I)复合物，例如四(乙腈)亚铜(I)六氟磷酸。此外，所述催化剂系统可由如下物质组成或者通过如下物质来形成：在配体存在下的钯复合物或钯盐，例如在配体存在下来自钯(0)的复合物，具体地为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯、三氟乙酸钯，或者卤化钯，具体地为氯化钯，所述配体具体地为二膦基配体如2,2’-二(二苯基膦基)-1-1’-联萘或4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨，或者预形成的复合物如二(三叔丁基膦)钯(0)。此外，可使用简单的催化剂；例如2-吡啶卤化物(具体地为2-吡啶氯化物)的亲核芳族取代可由经取代的碱金属苯亚磺酸盐或碱土金属苯亚磺酸盐(具体地为甲苯亚磺酸钠)来催化。

如上文已提到的，可使用多种类型的反应(例如通过烷基化反应)使式VIII化合物与式VII化合物进行偶联。因此，例如当基团Y携带表示FG¹的羟基时，可使用其中FG²为适于亲核取代反应的离去基团(例如卤素原子如氯、溴或碘，或者磺酰基氧基如甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基)的式VIII化合物将基团Y烷基化。在携带基团FG²的式VIII化合物的碳原子上的亲核取代反应可在本领域的技术人员公知的用于所述反应的标准条件下进行。一般而言，取决于所涉及实例的具体情况，所述反应在惰性溶剂或溶剂的混合物中，在约20℃至约100℃的温度(例如约40℃至约80℃的温度)进行，所述惰性溶剂例如烃或含氯烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚如THF、二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME，醇如甲醇、乙醇或异丙醇，酮如丙酮或丁-2-酮，酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈如乙腈，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮。一般而言，加入碱以增加式XIII化合物的亲核性和/或结合反应期间所释放的酸是有利的，所述碱例如叔胺，如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉；或者无机碱，如碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠；或者醇盐或酰胺如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂。在与式VIII化合物进行反应前，还可将其中FG¹为羟基的式VII化合物用碱分开处理并转化为盐。不仅通过与其中FG²为所标明离去基团的式VIII化合物进行反应，而且通过与相应的醇(即其中FG²为羟基的式VIII化合物)进行反应，在Mitsunobu反应条件下，在偶氮二羧酸酯(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯)和膦(如三苯基膦或三丁基膦)存在下，在惰性非质子性溶剂(例如醚如THF或二噁烷)中，可将其中FG¹为羟基的式VII化合物转化为式IX化合物(参见O.Mitsunobu,Synthesis(1981),1-28)。通过过渡金属催化的反应使式VIII化合物与式VII化合物的偶联还可在钯催化的交叉偶联反应(如Heck、Stille或Suzuki偶联反应)的条件下进行(参见A.deMeijereandF.Diederich(Ed.),Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions(Wiley-VCH,2004))。

如果式IX化合物是由其中R'为卤素(如氯)的式VI化合物得到的，且环化产物中的卤素原子在合成过程中已被代替(例如在后处理期间被羟基代替)，或者如果式IX化合物是由其中R'为羟基的式VI化合物得到的，且随着环化式VI或VII化合物中的第二个羟基同时被卤化(例如被氯原子代替，在借助于卤化磷或磷酰卤的环化期间可即如此)，则式IX化合物可已经为式II化合物且可用于与式III化合物的反应中。如果式IX化合物中的R’为羟基，则例如通过用卤化剂如卤化磷或磷酰卤处理，在标准条件下可将式IX化合物转化成其中L¹为卤素原子(例如氯)的式II化合物。取决于具体情况例如将要与式II化合物进行反应的具体的式III化合物的反应性，修饰式IX化合物中的基团R’也可以是有益的，即使其已为离去基团。因此，例如通过用其中Alk为(C₁-C₄)-烷基的式Alk-S(O)-OH的烷基亚磺酸处理，将其中R’为卤素(如氯)的式IX化合物转化成其中L¹为基团-S(O)₂-Alk的式II化合物。所述反应通常在碱(例如碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠)存在下，在惰性溶剂(例如烃如苯、甲苯、二甲苯或氯苯，醚如THF、二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME，酰胺如DMF或NMP)或溶剂的混合物中，在约20℃至约250℃的温度(例如约80℃至约200℃的温度)进行。在与式IX化合物进行反应前，还可将烷基亚磺酸用碱分开处理并转化为盐。

制备式I化合物中步骤的次序也可改变，且例如可使式VIIa化合物与式III化合物反应，得到式X化合物，且可使得到的产物X与式VIII化合物反应，得到式I化合物：

其中式III、VIIa、VIII和X混合物中的基团X、Y、R¹、R²和R³如在式I化合物中所定义且官能团另外可以经保护的形式或以前体基团的形式(较晚时将其转化为最终基团)存在，其中基团R’为卤素例如氯或溴，且其中式VIIa、VIII和X化合物中的基团X^a、FG¹和FG²如上文所定义。

涉及式II化合物和式III化合物的反应以及式VII化合物和式VIII化合物的反应的上述说明相应地适用于所述式I化合物的合成中的相应反应步骤。

式I化合物还可由合适的化合物得到，所述合适的化合物如下制备：根据上述方法，通过根据标准操作官能化或修饰任意官能团，例如将任意官能团酯化、酰胺化、水解、醚化、烷基化、酰化、磺酰化、还原、氧化、转化成盐及其它操作。例如，可将通过醚裂解(例如借助于三溴化硼)从醚基中或者通过脱保护从经保护的羟基中释放的羟基进行酯化得到羧酸酯或磺酸酯，或者将其醚化。羟基的醚化可如下有利地进行：在碱(例如碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯)存在下，在惰性溶剂(例如酰胺如DMF或NMP或者酮如丙酮或丁-2-酮)中，用相应卤素化合物(例如溴化物或碘化物)进行烷基化；或者在参照上文Mitsunobu反应的条件下用相应的醇进行烷基化。通过用卤化剂处理可将羟基转化成卤化物。在取代反应(也可为过渡金属催化的反应)中卤素原子可被各种基团代替。硝基可被还原为氨基，例如通过催化氢化。在标准条件下氨基可被修饰用于烷基化，例如通过与卤素化合物进行反应或通过还原胺化羰基化合物；或者用于酰化或磺酰化，例如通过与反应性羧酸衍生物(如酰氯或酸酐或磺酰氯)或者与活化的羧酸进行反应，所述活化的羧酸可通过用如下偶联剂处理由羧酸得到：N,N'-羰基二咪唑(CDI)、碳二亚胺如1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)或[(苯并三唑-1-基氧基)二甲基氨基亚甲基]二甲基铵四氟硼酸盐(TBTU)。在酸性或碱性条件下可将羧酸酯基水解得到羧酸。如上所述可将羧酸基活化或转化成反应性衍生物并与醇或胺或氨反应得到酯或酰胺。可将伯酰胺脱水得到腈。可将硫原子(例如烷基-S基团或杂环中的硫原子)用过氧化物(如过氧化氢)或过酸氧化，得到亚砜部分S(O)或砜部分S(O)₂。羧酸基、羧酸酯基和酮基可被还原为醇，例如借助于复合氢化物如氢化铝锂、硼氢化锂或硼氢化钠。在基团X中含有双键或三键的式I化合物或中间体如式II或IX化合物，可通过过渡金属催化的偶联反应由上述在基团X^a中含有双键或三键的式VIII化合物和式VII化合物容易地得到，在氢化催化剂(如钯催化剂)存在下可通过氢化将其转化为其中X为饱和基团的化合物。

在上述式I化合物合成中使用的所有反应本身是本领域的技术人员公知的且可在根据文献中所述操作的或与文献中所述操作类似的标准条件下进行，例如在Houben-Weyl,MethodenderOrganischenChemie(MethodsofOrganicChemistry),Thieme-Verlag,Stuttgart,或OrganicReactions,JohnWiley&Sons,NewYork中所述的操作。如果需要的话，所得到的式I化合物以及任意中间体化合物，可通过常规纯化操作(例如重结晶或色谱法)来纯化。如已提到的，上述合成中所用的含有酸性或碱性基团的所有起始原料和中间体，还可以盐的形式使用，且所有中间体和最终的目标化合物还可以盐的形式得到。同样如上所述，取决于具体实例的情况，在合成化合物期间为了避免不需要的反应或副反应过程，如下方法通常是必要的或有益的：通过引入保护基暂时阻断官能团并在合成的较晚阶段将其脱保护；或者引入前体基团形式的官能团，较晚时将其转化成需要的官能团。作为保护基的实例，可提到氨基保护基，其可为酰基或烷基氧基羰基，例如可通过用三氟乙酸(=TFA)处理除去的叔丁基氧基羰基(=Boc)、可通过催化氢化除去的苄基氧基羰基或可通过用哌啶处理除去的芴-9-基甲氧基羰基；以及羧酸基的保护基，其可被保护成酯基，如可通过用三氟乙酸处理脱保护的叔丁酯或可通过催化氢化脱保护的苄酯。作为前体基团的实例，可提到硝基，其可通过还原(例如通过催化氢化)转化成氨基。适用于具体实例的所述合成策略及保护基和前体基团为本领域的技术人员已知的。

本发明的另一个目的是在合成式I化合物中出现的新颖的起始化合物和中间体及它们作为中间体的用途，所述起始化合物和中间体包括它们的任意立体异构体形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X化合物及其盐和任意所述化合物或所述盐的溶剂化物，其中X、X^a、Y、R¹、R²、R³、R'、FG¹、FG²、L¹和L²如上文所定义。本发明还包括所述中间体和起始化合物的所有互变异构体形式。对于式I化合物而言，上文所给出的所有说明和上文详述的实施方案还相应地适用于所述中间体和起始原料。本发明的主题具体地为本申请所披露的新颖的具体起始化合物和中间体。彼此独立地，不论它们作为游离化合物和/或作为具体盐被披露，它们均为本发明的主题，呈游离化合物的形式和它们的盐的形式(且如果披露了具体的盐，另外呈其具体盐的形式)及所述化合物或所述盐的溶剂化物的形式。

式I化合物，任选地与其他药理活性化合物组合，可给予动物，尤其是哺乳动物，包括人，其可为它们自身的药物、相互的混合物，或为药物组合物的形式。给药方式可以为：口服，例如其为片剂、薄膜片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬和软凝胶胶囊、溶液(包括水、醇和油性溶液)、汁剂、滴剂、糖浆剂、乳剂或混悬液的形式；直肠给药，例如其为栓剂的形式；或肠胃外，例如其为皮下注射溶液、肌内注射溶液或静脉注射或输注溶液，尤其为水溶液的形式。此外式I化合物可用局部药物输送方式，例如使用涂层支架以预防或减少血管支架内再狭窄，或通过导管局部给药。合适的给药方式尤其取决于治疗的疾病及其严重程度。

式I化合物还可被表面(topically)给药。适于在皮肤上表面使用的药物组合物呈软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、水凝胶、喷雾、气雾剂或油的形式。可使用的载体为凡士林油、羊毛脂、聚乙二醇、醇及两种或更多种这些物质的组合。活性成分通常呈现的浓度为组合物的0.0001wt%-15wt%，例如0.0005wt%-2wt%。

在一个实施方案中，所述表面制剂以凝胶剂形式呈现。

在另一个实施方案中，所述表面制剂以水凝胶形式呈现。

水凝胶被理解为表示包含水但不溶于水的聚合物，且它的分子为化学连接的例如通过共价键或离子键连接的，或者为物理连接的例如通过聚合物链的环形成(loopformation)连接的，从而形成三维网络构造。由于引入亲水性聚合物组分，它们在水中溶胀，具有相当大的体积增加，但不损失它们所容纳的物质。水凝胶由例如亲水性溶剂(例如水)、湿润剂(例如甘油)和凝胶成形剂(例如交联羧甲基纤维素钠)组成。

以下实施例显示了合适的凝胶制剂：

制备实施例1

水凝胶是用于皮肤施用的制剂。水凝胶可施用于开放的伤口区域。水凝胶包含呈溶解形式的药物，因此确保快速的皮肤和组织穿透。

无菌制备方法确保没有由施用药物导致的另外的微生物污染进入伤口。在一个实施方案中，将防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)另外地引入水凝胶中以保持低的病原体负载量。

在一个实施方案中，所述水凝胶包含浓度为0.04%-0.0004%(m/m)的式I化合物。

无菌水凝胶储存在合适的无菌容器中。在一个实施方案中，所述水凝胶储存在由聚丙烯制成的无菌容器中。

药物组合物中的式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或溶剂化物的量，每单位剂量一般范围是约0.2至约800mg，例如约0.5至约500mg，例如约1至约200mg，但根据药物组合物类型也可为更高。药物组合物通常包含重量约0.5至约90%的式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或溶剂化物。药物组合物的制备可按本身已知的方式实施。对此，将一种或多种式I化合物和/或它们的生理学可接受的盐和/或溶剂化物与一种或多种固体或液体药物载体物质，或运载体，和/或添加剂，或辅剂组合，且若需要组合药物，则组合其它具有治疗或预防作用的药理活性化合物，一起用于人药或兽药可用的合适的给药形式和剂量中。作为载体物质和添加剂，可使用合适的有机和无机物，其不以不希望的方式与式I化合物或它们的生理学可接受的盐或溶剂化物反应。可以包含于药物组合物和药剂中的添加剂的类型的实施例，可提及：润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、湿润剂、实现储存作用的物质、乳化剂、盐(如用于影响渗透压的盐)、缓冲物质、着色剂、调味剂和芳族剂。载体物质和添加剂实施例为：水、生理盐水、植物油、蜡类、醇(例如乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、苄基醇或甘油、多元醇、甘露醇、聚乙二醇、聚丙二醇)、三乙酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、碳水化合物(例如乳糖，葡萄糖，蔗糖或淀粉如玉米淀粉)、硬脂酸和其盐(例如硬脂酸镁)、滑石、羊毛脂、凡士林，或其混合物，例如水与一种或多种有机溶剂的混合物，如水与醇的混合物。式I化合物和它们的生理学可接受的盐和溶剂化物也可冻干，且所得到的冻干物例如用于可注射组合物的制备。

式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其溶剂化物给药剂量取决于具体的情况，通常由医师根据个体情况按常规规则和操作确定，以获得最佳药效。例如，其取决于所治疗疾病的性质和严重性、性别、年龄、体重和人或动物病患的个体响应，所使用化合物的功效和持续时间，疾病的治疗是否为急性或慢性或预防性疾病的治疗，或所给药的式I化合物中是否加入其他活性成分。通常，例如，为得到所需结果给予体重约75kg成人，合适的每日剂量为约0.01mg/kg至约100mg/kg，或约0.1mg/kg至约10mg/kg，或约0.3mg/kg至约5mg/kg(各情况下以mg/kg体重计)。每日剂量可以单剂量给药，或(尤其当大量给药时)可以分为几次给药，例如给药二、三或四次单独的剂量。也可持续给药，例如通过持续输注或注射。根据具体情况下的个体行为，有必要上调或下调指定的剂量。

以下实施例示例性说明本发明。

当含有碱性基团的实施例化合物在反相(RP)柱上通过制备性高效液相色谱(HPLC)纯化时，常规地，洗脱剂为常规的含有三氟乙酸(TFA)的水和乙腈的梯度混合物，根据例如蒸发或冻干条件等后处理细节，得到一部分其与三氟乙酸的酸加成盐形式。实施例化合物的名称和它们的结构式中，任一该存在的三氟乙酸不再具体指定。

所制备的化合物通常通过光谱数据和色谱数据表征，尤其是通过分析型HPLC/MS(LC/MS)得到的质谱(MS)和HPLC保留时间(Rt；分钟)和/或核磁共振(NMR)光谱来表征。在NMR表征中给出了化学位移(ppm)、氢原子数和信号的多重性(s=单峰，d=双重峰，dd=两组双重峰，t=三重峰，dt=两组三重峰，q=四重峰，m=多重峰；br=宽峰)。在MS表征中，通常给出了根据所用离子化方法形成的分子离子峰M(如M⁺)或相关离子峰(例如离子M+1，如[M+1]⁺，即质子化的分子离子[M+H]⁺)的质量数(m/z)。通常，离子化方法为电喷雾离子化(ESI)。使用的LC/MS条件如下。

方法LC1

柱：Phenomenex,4μM,10x2mm,1.7μm；流速：1.1ml/分钟；洗脱剂A：水+0.05%三氟乙酸；洗脱剂B：乙腈；梯度：历时1.2分钟从93%A+7%B至5%A+95%B，然后5%A+95%B持续0.2分钟；MS离子化方法：ESI⁺

方法LC2

柱：UPLCBEHC18,50x2.1mm,1.7μm；流速：0.9ml/分钟；洗脱剂A：水+0.1%甲酸；洗脱剂B：乙腈+0.08%甲酸；梯度：历时1.1分钟从95%A+5%B至5%A+95%B，然后5%A+95%B持续0.6分钟；MS离子化方法：ESI⁺

方法LC3

柱：UPLCBEHC18,50x2.1mm,1.7μm；流速：0.9ml/分钟；洗脱剂A：水+0.05%甲酸；洗脱剂B：乙腈+0.035%甲酸；梯度：历时1.1分钟从95%A+5%B至5%A+95%B，然后5%A+95%B持续0.6分钟；MS离子化方法：ESI⁺

实施例1

{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸

(a)N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰胺

伴随冰冷却，首先将2.7ml无水吡啶在5ml无水二氯甲烷中的溶液逐滴加入到5.00g的2,6-二氯吡啶-3-基胺在50ml无水二氯甲烷中的溶液中。然后加入6.70g的4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰氯在15ml无水二氯甲烷中的溶液，且将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌16小时。然后加入10%浓度的硫酸氢钠水溶液，且将混合物搅拌15分钟。然后分离各相，且将水相用二氯甲烷萃取两次。将收集的有机相用硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。这样得到10.00g(100%)的产物，其无需进一步纯化即用于下一步骤。

LC/MS(方法LC1)：Rt=0.99分钟；m/z=325.00[M+H]⁺

(b)5-氯-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噁唑并[5,4-b]吡啶

在微波管中，将1.03g的N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰胺溶解在15ml的无水四氢呋喃中，然后加入30mg的碘化亚铜(I)、57mg的1,10-菲咯啉和1.54g的碳酸铯。然后在微波合成器中，将反应混合物在140℃加热2小时。对于后处理，将混合物加入到10ml的0.5M盐酸水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将所收集的有机相合并，然后减压除去溶剂。这样得到0.88g(98%)的产物，其无需进一步纯化即再进行反应。

LC/MS(方法LC2)：Rt=1.41分钟；m/z=289.07[M+H]⁺

(c)5-(2-氟苯氧基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噁唑并[5,4-b]吡啶

在微波管中，将0.75g的5-氯-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噁唑并[5,4-b]吡啶溶解在12ml的无水N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入0.30g的2-氟苯酚、1.02g的碳酸铯。在微波反应器中，将反应混合物在180℃加热45分钟。对于后处理，将混合物加入到饱和的碳酸氢钠水溶液中且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和的硫酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过从乙腈中析出将粗产物纯化，从固体和母液中得到0.52g(55%)的产物。

LC/MS(方法LC3)：Rt=1.23分钟；m/z=365.16[M+H]⁺

(d)4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯酚

将1.60g的5-(2-氟苯氧基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噁唑并[5,4-b]吡啶在50ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，然后历时30分钟加入10.5ml的1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。将混合物在0℃搅拌1小时且在室温再搅拌3小时。对于后处理，向反应混合物中缓慢加入饱和的碳酸氢钠水溶液。将析出物滤出，用水洗涤且减压干燥。将母液用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，用硫酸钠干燥且浓缩。合并固体和浓缩的母液得到1.54g(100%)的标题化合物。

LC/MS(方法LC2)：Rt=1.37分钟；m/z=351.10[M+H]⁺

(e){4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯

向250mg的4-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-2,6-二甲基苯酚在3.5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入395mg碳酸钾，然后加入181mg的溴乙酸叔丁酯。将混合物在室温搅拌16小时。然后将反应混合物加入水中且用乙酸乙酯萃取两次。将所收集的有机相干燥且浓缩。这样得到173mg(52%)的标题化合物，其无需进一步纯化即再进行反应。

LC/MS(方法LC2)：Rt=1.34分钟；m/z=465.20[M+H]⁺

(f){4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸

向170mg的{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯在3ml二氯甲烷中的溶液中加入1ml的三氟乙酸，然后将混合物在室温搅拌16小时。然后将反应混合物减压浓缩，通过制备性HPLC纯化且冷冻干燥。这样得到85mg(57%)的标题化合物。

LC/MS(方法LC2)：Rt=1.32分钟；m/z=409.14[M+H]⁺

实施例2

2-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}丙酸

与实施例1(步骤(e)和(f))类似，通过使4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯酚和2-溴丙酸叔丁酯进行反应，然后将酯裂解，制备2-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}丙酸。

LC/MS(方法LC2)：Rt=1.35分钟；m/z=423.19[M+H]⁺

实施例3

2-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}-2-甲基丙酸

(a)2-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}-2-甲基丙酸叔丁酯

伴随冰冷却，将72mg的三苯基膦溶解在1ml的无水四氢呋喃中，然后加入47mg的偶氮二羧酸二乙酯。15分钟后，先后加入80mg的4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯酚、32μl的三乙胺和44mg的α-羟基异丁酸叔丁酯。然后将反应混合物在室温搅拌16小时，然后伴随冰冷却加入另外72mg的三苯基膦和47mg的偶氮二羧酸二乙酯。在室温再搅拌4小时后，将反应混合物浓缩且通过制备性HPLC纯化。这样得到60mg(53%)的标题化合物。

LC/MS(方法LC2)；Rt=1.52分钟；m/z=493.27[M+H]⁺

(b)2-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}-2-甲基丙酸

与实施例1(步骤(f))类似，通过酯裂解2-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}-2-甲基丙酸叔丁酯，制备2-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}-2-甲基丙酸。

LC/MS(方法LC2)；Rt=1.36分钟；m/z=437.19[M+H]⁺

实施例4

3-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}-2,2-二甲基丙酸

(a)3-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}-2,2-二甲基丙酸苄酯

与实施例3(步骤(a))类似，使250mg的4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯酚与178mg的3-羟基-2,2-二甲基丙酸苄酯进行反应，得到160mg(41%)的3-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}-2,2-二甲基丙酸苄酯。

LC/MS(方法LC2)；Rt=1.53分钟；m/z=541.37[M+H]⁺

(b)3-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}-2,2-二甲基丙酸

将50mg的钯/碳(5%)加入到150mg(41%)的3-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}-2,2-二甲基丙酸苄酯在7.5ml乙酸乙酯中的溶液中，且将混合物在5巴氢化16小时。将催化剂滤出且将滤液浓缩。这样得到100mg(80%)的标题化合物。

LC/MS(方法LC2)；Rt=1.40分钟；m/z=451.21[M+H]⁺

药理学活性的测定

A)使用人Edg1受体的GTP-γ-S测定

为测定本发明的化合物对Edg1受体的活化，使用了基于闪烁迫近测定原理的G-蛋白偶联受体结合的GTP-γ-S(GTP-γ-S=鸟嘌呤5'-[硫代]三磷酸)试验，采用组成性过表达人Edg1受体的CHOFlp-In细胞系的细胞膜制品。

(a)细胞系传代

Flp-In^TM表达系统(Invitrogen,目录号K6010-01)允许稳定的哺乳细胞系传代，在所述细胞系中，通过pOG44表达质粒编码的Flp重组酶的方法在称为Flp重组标靶(FRT)位点的具体基因位置经同源重组整合所感兴趣的基团。pcDNA5/FRT表达结构整合入Flp-In宿主细胞系基因组，导致所感兴趣的基团转录。稳定转染的细胞变为具有潮霉素抗药性。

在转染的一天前，在6孔板中将200000个Flp-In-CHO细胞接种于补充有10%胎牛血清(FCS；PerbioScience，目录号SH30068.03)的HamF-12培养基(Invitrogen，目录号31765)中，并在37℃/5%CO₂孵育过夜。使用6转染试剂(Roche，目录号11988387001)，用Flp重组酶表达质粒pOG44以及另外含有edg1基因(登记号NM_001400)的修饰的质粒(称为pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG1)以9:1的比例共转染细胞。为得到修饰的pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST质粒，通过插入含有在ccdB基因和氯霉素抗性基因(Gateway转化系统，Invitrogen，目录号11828-029)相邻的attR重组位点的Gateway盒，将Invitrogen质粒pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen，目录号V6520-20)用于(Invitrogen)克隆系统中。另外在5'att重组位点之前加入FLAG标记表位，以使N-末端FLAG-标记的蛋白重组表达。

对于一个孔的转染，将1.08μg的pOG44和0.12μg的pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG1与100μL含有6μL的6转染试剂的无血清HamF-12培养基混合。孵育20分钟后，在细胞上逐滴分布转染试剂/DNA复合物。细胞在37℃孵育24小时。然后将3个孔的细胞转染至含有HamF-12培养基(补充有10%的FCS但无抗生素)的T75瓶(Greiner目录号658175)中，并再孵育24小时。转染后48小时，将该培养基替换为选择性培养基(HamF-12，其补充有10%的FCS和300μg/ml潮霉素B(Invitrogen，目录号10687-010))。该培养基每2至3天更换一次，直到生长出抗性细胞群。细胞经几次分离并接种在新的瓶中使得细胞不会达到多于25%融合。筛选后两周，将细胞转移至T175瓶中(Greiner目录号660175)，并进行批量生产的培养。通过用Accutase(PAA，目录号L11-007)短暂处理(2至5分钟)，重新混悬于选择性培养基中(见上文)和在200xg离心5分钟，可从培养瓶中收集细胞。将细胞重新混悬于90%的FCS和10%的二甲亚砜的混合物中，并冻存于液氮中。

(b)膜制品

膜制品通过标准方法由上述组成性过表达人Edg1受体的CHOFlp-In细胞系得到。简言之，在培养中取出冷藏保存的细胞，并生长直至在T175细胞培养瓶(BectonDickinson，目录号355001)中融合。通过与不含钙的磷酸盐-缓冲盐水(PBS；Gibco，目录号14190)洗涤而停止细胞培养，并在4℃冷的和不含钙的PBS(补充有蛋白酶抑制剂混合物(cocktail)(完全蛋白酶抑制剂；Roche，目录号1697498；每50ml1片))中用橡胶刮棒采集细胞，随后在4℃于1100xg离心15分钟(HeraeusMinifugeT)。对于细胞溶解，将细胞片状沉淀物重新混悬于4℃冷却的由5mMHEPES(Sigma-Aldrich，目录号H-0981)和补充有蛋白酶抑制剂混合物(如上)的1mMEDTA(二钠盐；Merck，目录号8418)组成的低渗透压缓冲液中，细胞于其中在冰上再保持15分钟。溶胞后，细胞在4℃于400xg离心10分钟(HeraeusMinifugeT)。所得片状沉淀物在Dounce匀浆机中粉碎，用之前离心所得的上清液稀释，接着在500xg在4℃离心10分钟(HeraeusMinifugeT)以分离胞核，而仍完整的细胞膜主要存在于上清液中。然后用低渗透压缓冲液稀释上清液，并在4℃约18600xg离心2小时(Beckmann，AvantiJ251)。离心后，膜的片状沉淀物重新混悬于由20mMHEPES、150mMNaCl(Merck，目录号6400)和补充有蛋白酶抑制剂混合物(如上)的1mMEDTA(如上)组成的储备缓冲液。膜制品等分后储存于-80℃。膜制品的蛋白浓度通过市售蛋白试剂测定方法在样品中测定(Bio-Rad，DCProteinAssay，目录号500-0113，500-0114，500-0115)。

(c)GTP-γ-S测定

在来自AmershamBiosciences/GEHealthcare(编号RPNQ0210)的、市售可得的用于G-蛋白偶联受体结合的闪烁迫近检测法(SPA)试剂盒中使用(b)中得到的Edg1膜制品，其中配体诱导的³⁵S-放射性标记的GTP-γ-S与含有受体的膜的结合(其可形成闪烁珠)，刺激光线发射并允许定量测定Edg1激动化合物的体外活性。基本上根据厂商说明在96孔板上进行试验。开始试验前，将闪烁珠混悬于由补充有0.1%(w/v)叠氮化钠的Tris-HCl(pH7.4)组成的再生缓冲液中，之后在冰上用测定缓冲液(由20mMHEPES、100mMNaCl、1mMEDTA(如上)、1mM二硫苏糖醇(DTT)组成，调至pH为7.4)稀释至最终珠浓度为30mg/ml。

孔内装入指定的测定缓冲液10μL、100μM的二磷酸鸟苷(GDP)溶液10μL，以及测试化合物在测定缓冲液/二甲亚砜中的溶液10μL，使测试化合物最终浓度为10μM。对于高对照，加入10μL的鞘氨醇-1-磷酸(S1P；Sigma，目录号S-9666)溶液，使最终S1P浓度为10μM；对于低对照，加入10μL的测定缓冲液，代替测试化合物溶液加入各自的孔中。所有孔含有等量的二甲亚砜。然后向各孔中加入10μL的[³⁵S]GTP-γ-S溶液(4nM)和在(b)中得到的Edg1膜制品(15μg膜蛋白在100μL的测定缓冲液)中。在室温孵育培养板5分钟后，加入50μL的指定的闪烁珠混悬液(30mg/ml)。再次在室温孵育45分钟后，培养板在500xg离心10分钟。[³⁵S]GTP-γ-S结合和由此引起的受体活化通过β计数器(MicroBeta，Wallac)经1分钟进行定量测定。将值通过减掉各自的低对照进行背景校正。所有测试以一式三份进行。通过测试化合物的受体活化以各自高对照(10μMS1P；视为100%活化)的百分比表达。用10μM实施例化合物所观察到的活化列于表2中。

表2.10μM的实施例化合物对Edg1受体的活化，以10μMS1P活化的百分比计

实施例	%活化
		1	74
2	51
		3	39
4	86

从测量数据可以看出所述化合物高度适于伤口愈合，且尤其是适于治疗糖尿病患者的伤口愈合障碍。

Claims

1.式I化合物，或者其生理学上可接受的盐，所述式I为：

其中

R¹为氢；

R²和R³彼此独立地选自H、卤素；

R⁵为(C₁-C₄)-烷基。

2.权利要求1的式I化合物，或者其生理学上可接受的盐，其特征在于：

所述化合物为

{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸；

2-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}丙酸；

2-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}-2-甲基丙酸；和

3-{4-[5-(2-氟苯氧基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}-2,2-二甲基丙酸。

3.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-2中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐，以及药用载体。

4.权利要求3的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为水凝胶制剂。

5.权利要求1-2中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐在制备用于治疗伤口愈合障碍的药物中的用途。

6.权利要求1-2中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐在制备用于伤口愈合的药物中的用途。

7.权利要求1-2中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐在制备用于糖尿病中的伤口愈合的药物中的用途。

8.权利要求1-2中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐在制备用于治疗糖尿病性足综合征的药物中的用途。

9.权利要求1-2中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐在制备用于治疗心血管疾病的药物中的用途。

10.权利要求1-2中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐在制备用于心脏保护的药物中的用途。