JP2014518247A - オキサゾロ[5,4−b]ピリジン環を有するカルボン酸誘導体 - Google Patents
オキサゾロ[5,4−b]ピリジン環を有するカルボン酸誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
Description
Xは、(C1−C6)−アルカンジイル、(C2−C6)−アルケンジイル、(C2−C6)−アルキンジイル、(C3−C7)−シクロアルカンジイル、(C1−C6)−アルカンジイルオキシ及び(C3−C7)−シクロアルカンジイルオキシから成るグループから選択され;それらの全ては、場合により、フッ素及びヒドロキシルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され、ここで、(C1−C6)−アルカンジイルオキシ及び(C3−C7)−シクロアルカンジイルオキシ基の酸素原子が基Yに結合し;
Yは、フェニレン、及びN、O及びSから成るグループから選択される、1、2又は3個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族5員環又は6員環の単環ヘテロ環の二価の基からなるグループから選択され、ここで、環内窒素原子の一つが、水素原子又は置換基R4を保有し(carry)、そしてここで、フェニレン及び二価の芳香族ヘテロ環基は、場合により、同一又は異なる置換基R5で一つ又はそれ以上の環炭素原子に置換され;
R1は、水素及び(C1−C4)−アルキルから成るグループから選択され;
R2及びR3は、互いに独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CwH2w−及びオキシから成るグループから選択され、ここで、wは、0、1及び2から成るグループから選択され;
R4は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CwH2w−及びオキシから成るグループから選択され、ここで、wは、0、1及び2から成るグループから選択され;
R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキル−、(C3−C5)−シクロアルキル−CzH2z−、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルから成るグループから選択され、ここで、zは、0、1及び2から成るグループから選択され;
mは、0、1及び2から成るグループから選択される、
の化合物を提供する。
Xは、C1−C6)−アルカンジイルオキシ基の酸素原子が基Yに結合する、(C1−C6)−アルカンジイルオキシであり;
Yは、フェニレンが、場合により、同一の又は異なる置換基R5により一つ又はそれ以上の環炭素原子に置換されている、フェニレンであり;
R1は、水素又は(C1−C4)−アルキルであり;
R2及びR3は、互いに独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CwH2w−及びオキシから成るグループから選択され、ここでwは0、1及び2から成るグループから選択され;
R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキル−、(C3−C5)−シクロアルキル−CzH2z−、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルから成るグループから選択され、ここで、zは、0、1及び2から成るグループから選択され;
mは0、1及び2から成るグループから選択される;
を有する。
Xは、(C1−C6)−アルカンジイルオキシの酸素原子が基Yに結合する、(C1−C6)−アルカンジイルオキシであり;
Yは、フェニレンは、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子に、同一又は異なる置換基R5で置換される、フェニレンであり;
R1は、水素又は(C1−C4)−アルキルであり;
R2及びR3は、互いに独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CwH2w−及びオキシから成るグループから選択され、ここで、wは、0、1及び2から成るグループから選択され;
R5は、(C1−C4)−アルキルであり;
mは、0、1及び2から成るグループから選択される;
を有する化合物に関する。
Xは、(C1−C4)アルカンジイルオキシの酸素原子が、基Yに結合する、(C1−C4)アルカンジイルオキシであり;
Yは、フェニレンが、場合により、同一の又は異なる置換基R5により一つ又はそれ以上の環炭素原子に置換されている、フェニレンであり;
R1は、水素であり;
R2及びR3は、互いに独立して、H、ハロゲンから成るグループから選択され;
R5は、(C1−C4)−アルキルである;
を有する化合物に関する。
製剤例1
式Iの化合物:0.0004%;
グリセロール85%:10%;
メチルパラベン:0.2%;
プロピルパラベン:0.03%;
クロスカルメロース−ナトリウム:4%:
HCl/NaOH:qs(pH7.5に調整するため)
水:ad 100%;
製剤例2
式Iの化合物:0.04%;
グリセロール85%:10%;
メチルパラベン:0.2%;
プロピルパラベン:0.03%;
クロスカルメロース−ナトリウム:4%:
HCl/NaOH:qs(pH7.5に調整するため)
水:ad 100%;
製剤3
式Iの化合物:0.0004%;
PGA400:10%;
メチルパラベン:0.2%;
プロピルパラベン:0.03%;
クロスカルメロース−ナトリウム:4%:
HCl/NaOH:qs(pH7.5に調整するため)
水:ad 100%;
製剤4
式Iの化合物:0.04%;
PGA400:10%;
メチルパラベン:0.2%;
プロピルパラベン:0.03%;
クロスカルメロース−ナトリウム:4%:
HCl/NaOH:qs(pH7.5に調整するため)
水:ad 100%;
カラム:Phenomenex製:4μM、10×2mm、1.7μm;流速:1.1 ml/min;溶出液A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶出液B:アセトニトリル;傾斜溶出条件:93%A+7%B〜5%A+95%B、1.2分間、その後、5%A+95%B、0.2分間;MSイオン化法:ESI+
カラム:UPLC BEH C18製:50×2.1mm、1.7μm;流速:0.9ml/min;溶出液A:水+0.1%ギ酸;溶出液B:アセトニトリル+0.08%ギ酸;傾斜溶出条件:95%A+5%B〜5%A+95%B、1.1分間、その後、5%A+95%B、0.6分間;MSイオン化法:ESI+
カラム:UPLC BEH C18製:50×2.1mm、1.7μm;流速:0.9ml/min;溶出液A:水+0.05%ギ酸;溶出液B:アセトニトリル+0.035%ギ酸;傾斜溶出条件:95%A+5%B〜5%A+95%B、1.1分間、その後、5%A+95%B、0.6分間;MSイオン化法:ESI+
LC/MS(方法LC1):Rt=0.99min;m/z=325.00 [M+H]+。
LC/MS(方法LC2):Rt=1.41 min;m/z=289.07 [M+H]+。
LC/MS(方法LC3):Rt=1.23min;m/z=365.16 [M+H]+。
LC/MS(方法LC2):Rt=1.37min;m/z=351.10 [M+H]+。
LC/MS(方法LC2):Rt=1.34min;m/z=465.20 [M+H]+
LC/MS(方法LC2):Rt=1.32min;m/z=409.14 [M+H]+。
2−{4−[5−(2−フルオロフェノキシ)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2,6−ジメチルフェノキシ}プロピオン酸
LC/MS(方法LC2):Rt=1.35min;m/z=423.19 [M+H]+
LC/MS(方法LC2):Rt=1.52min;m/z=493.27 [M+H]+。
LC/MS(方法LC2):Rt=1.36min;m/z=437.19 [M+H]+。
LC/MS(方法LC2):Rt=1.53min;m/z=541.37 [M+H]+。
LC/MS(方法LC2):Rt=1.40min;m/z=451.21 [M+H]+。
A)ヒトEdg1受容体を用いるGTP−γ−Sアッセイ
本発明の化合物によるEdg1受容体活性化を測定するために、ヒトEdg1受容体を構成的に過剰発現するCHOFlp−In細胞株由来の細胞膜製剤を用いて、シンチレーション近接アッセイ原理に基づくGタンパク質共役受容体結合の、GTP−γ−S((GTP−γ−S=グアノシン5’−[チオ]トリホスファート)アッセイを使用した。
Flp−In(商標)発現システム (Invitrogen, cat.no.K6010−01) は、関心のある遺伝子が、pOG44発現プラスミドによってコード化されたFlpリコンビナーゼを用いてFlp組換標的(FRT)部位と呼ばれる特異的ゲノム位置における相同組換を通して組み込まれている、安定な哺乳動物細胞株の生成を可能にする。Flp−In宿主細胞株ゲノムへのpcDNA5/FRT発現構成物の組み込みは、関心のある遺伝子の転写をもたらす。安定的トランスフェクト化細胞はヒグロマイシン耐性となる。
膜製剤は、前述のヒトEdg1受容体を構成的に過剰発現するCHOFlp−In細胞株から標準方法によって得た。簡潔には、凍結保存細胞は、培養で取り入れ、そしてT175細胞培養フラスコ(Becton Dickinson,cat.no.35 5001)において密集まで増殖した。細胞培養は、無カルシウムリン酸緩衝生理食塩水(PBS; Gibco,cat.no.14190)で洗浄することによって停止し、そして細胞は、プロテアーゼ阻害剤カクテル(完全プロテアーゼ阻害剤; Roche, cat.no.1697498;1錠/50ml)で補充した4℃の冷却及び無カルシウムPBS中においてゴム−ポリスマンで回収し、そしてその後4℃で15分間1100xg(Heraeus Minifuge T)で遠心分離した。細胞溶解のために、ペレットは、細胞が氷上で更に15分間保存されたプロテアーゼ阻害剤カクテル(上記)で補充した5mMのHEPES(Sigma-Aldrich, cat.no.H−0981)、1mMのEDTA(ジナトリウム塩; Merck, cat.No.8418) から成る4℃の冷却低張緩衝液中で再懸濁した。溶解後、細胞は4℃で10分間400x g(Heraeus Minifuge T)で遠心分離した。ペレットは、Dounceホモジナイザ中で破壊し、既遠心分離の上清で希釈し、そして主として上清中に存在する膜から核及び尚インタクト細胞を分離するために、4℃で10分間500xg(Heraeus Minifuge T)で遠心分離した。次いで上清は、低張緩衝液で希釈し、そして4℃において凡そ18600xgで2時間遠心分離(Beckmann, Avanti J251)した。遠心分離後、膜ペレットは、プロテアーゼ阻害剤カクテル(上記)で補充した20mMのHEPES; 150mMのNaCl(Merck, cat.no.6400)、1mMのEDTAから成る保存緩衝液中で再懸濁した。膜製剤は等分しそして−80℃で保存した。膜製剤のタンパク質濃度は市販のタンパク質アッセイ(Bio-Rad, DC Protein Assay, cat.nos.500−0113、500−0114、500−0115)を用いてサンプルで測定した。
(b)で得たEdg1膜製剤は、シンチレーションビーズに結合されている、受容体含有膜への35S−放射性標識GTP−γ−Sのリガンド誘導結合が、光の放射を刺激しそしてEdg1アゴニスト化合物のインビトロ活性を定量化することができる、Amersham Biosciences/GE Healthcare (コードRPNQ0210)からのGタンパク質共役受容体結合用の市販シンチレーション近接アッセイ(SPA)キットで用いられた。このアッセイは、実質的にメーカー使用説明書により96ウェルプレートで行った。実験の開始前に、シンチレーションビーズを、0.1%(w/v)ナトリウムアジドで補充したTris−HCl(pH 7.4)から成る再構成緩衝液中に再懸濁し、そして続いて30mg/mlの最終ビーズ濃度になるまでアッセイ緩衝液(20mMHEPES、100mMNaCl、1mMEDTA(上記)、1mMジチオトレイトール(DTT)から成り、pH7.4に調整した)により氷上で希釈した。
Claims (13)
- 任意の立体異性体の形態の、又は任意の比率での立体異性体の形態の混合物である式Iの化合物、又は生理学的に許容可能なその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容可能な溶媒和物。
Xは、(C1−C6)−アルカンジイル、(C2−C6)−アルケンジイル、(C2−C6)−アルキンジイル、(C3−C7)−シクロアルカンジイル、(C1−C6)−アルカンジイルオキシ及び(C3−C7)−シクロアルカンジイルオキシから成るグループから選択され;それらの全ては、場合により、フッ素及びヒドロキシルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され、ここで、(C1−C6)−アルカンジイルオキシ及び(C3−C7)−シクロアルカンジイルオキシの酸素原子が基Yに結合し;
Yは、フェニレン、及びN、O及びSから成るグループから選択される1、2又は3個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族5員環又は6員環の単環ヘテロ環の二価の基から成るグループから選択され、ここで、環窒素原子の一つは、水素原子又は置換基R4を保有してもよく、そしてここで、フェニレン及び芳香族ヘテロ環の二価の基は、場合により、同一又は異なる置換基R5で一つ又はそれ以上の環炭素原子に置換され;
R1は、水素及び(C1−C4)−アルキルから成るグループから選択され;
R2及びR3は、互いに独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CwH2w−及びオキシから成るグループから選択され、ここでwは、0、1及び2から成るグループから選択され;
R4は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CwH2w−及びオキシから成るグループから選択され、ここでwは、0、1及び2から成るグループから選択され;
R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキル−、(C3−C5)−シクロアルキル−CzH2z−、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルから成るグループから選択され、ここでzは、0、1及び2から成るグループから選択され;
mは、0、1及び2から成るグループから選択される] - 任意の立体異性体の形態の、又は任意の比率での立体異性体の形態の混合物である請求項1に記載の式Iの化合物、又は生理学的に許容可能なその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容可能な溶媒和物であって、
Xは、(C1−C6)−アルカンジイルオキシ基の酸素原子が基Yに結合している、(C1−C6)−アルカンジイルオキシであり;
Yは、フェニレンが、場合により、同一の又は異なる置換基R5により一つ又はそれ以上の環炭素原子で置換されている、フェニレンであり;
R1は、水素又は(C1−C4)−アルキルであり;
R2及びR3は、互いに独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CwH2w−及びオキシから成るグループから選択され、ここでwは、0、1及び2から成るグループから選択され;
R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキル−、(C3−C5)−シクロアルキル−CzH2z−、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルから成るグループから選択され、ここでzは、0、1及び2から成るグループから選択され;
mは、0、1及び2から成るグループから選択される、
ことを特徴とする上記化合物。 - 任意の立体異性体の形態の、又は任意の比率での立体異性体の形態の混合物である請求項1又は2に記載の式Iの化合物、又は生理学的に許容可能なその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容可能な溶媒和物であって、
Xは、(C1−C6)−アルカンジイルオキシ基の酸素原子が基Yに結合している、(C1−C6)−アルカンジイルオキシであり;
Yは、フェニレンが、場合により、同一の又は異なる置換基R5により一つ又はそれ以上の環炭素原子で置換されている、フェニレンであり;
R1は、水素又は(C1−C4)−アルキルであり;
R2及びR3は、互いに独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CwH2w−及びオキシから成るグループから選択され、ここでwは、0、1及び2から成るグループから選択され;
R5は、(C1−C4)−アルキルであり;
mは、0、1及び2から成るグループから選択される、
ことを特徴とする、上記化合物。 - 任意の立体異性体の形態の、又は任意の比率での立体異性体の形態の混合物である請求項1〜3の一つ又はそれ以上に記載の式Iの化合物、又は生理学的に許容可能なその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容可能な溶媒和物であって、
Xは、(C1−C4)−アルカンジイルオキシ基の酸素原子が基Yに結合している、(C1−C4)−アルカンジイルオキシであり;
Yは、フェニレンが、場合により、同一の又は異なる置換基R5により一つ又はそれ以上の環炭素原子で置換されている、フェニレンであり;
R1は、水素であり;
R2及びR3は、互いに独立して、H,ハロゲンから成るグループから選択され;
R5は、(C1−C4)−アルキルである、
ことを特徴とする、上記化合物。 - 請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの少なくとも一つの化合物、又は生理学的に許容可能なその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容可能な溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体を含んでなる、薬学的組成物。
- 薬学的組成物がヒドロゲル製剤であることを特徴とする、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの化合物、又は生理学的に許容可能なその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容可能な溶媒和物。
- 創傷治癒障害の処置のための、請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの化合物、又は生理学的に許容可能なその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容可能な溶媒和物。
- 創傷治癒のための、請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの化合物、又は生理学的に許容可能なその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容可能な溶媒和物。
- 糖尿病患者における創傷治癒のための、請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの化合物、又は生理学的に許容可能なその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容可能な溶媒和物。
- 糖尿病性足症候群の処置のための、請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの化合物、又は生理学的に許容可能なその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容可能な溶媒和物。
- 心血管系障害の処置のための、請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの化合物、又は生理学的に許容可能なその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容可能な溶媒和物。
- 心臓保護のための、請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの化合物、又は生理学的に許容可能なその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容可能な溶媒和物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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