CN102906098B - 具有2,5,7-取代的*唑并嘧啶环的杂环羧酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的唑并嘧啶化合物，其中A、R1、R2、R3、R4、X和Y在权利要求中定义。式(I)化合物例如适用于伤口愈合。

Description

具有2,5,7-取代的*唑并嘧啶环的杂环羧酸衍生物
本发明涉及具有2，5，7-取代的唑并嘧啶环的杂环羧酸衍生物，以及涉及它们的生理学可接受的盐。
结构相似的化合物已公开于现有技术中(参见WO 2009/154775)，其适于治疗多发性硬化。这些化合物的作用方式包括通过激活EDG 1受体(所谓的超激动作用(superagonism))引起EDG 1信号通路脱敏，这相当于EDG 1信号通路的功能性拮抗。这种作用是全身性的：特别是对于淋巴细胞，EDG 1信号通路的永久抑制使得这些细胞不能再趋化性地遵循血液和淋巴液之间的S1P梯度。这意味着受影响的淋巴细胞不能再离开次级淋巴组织(返回(homing)增加)，且血浆中自由循环的淋巴细胞数大幅减少。血浆中淋巴细胞的缺乏(淋巴细胞减少症)造成免疫抑制，这对于WO 2009/154775所述的EDG 1受体调节剂的作用机理而言是尤为必要的。
本发明的目的在于提供化合物，其特别适于伤口愈合且尤其适于治疗糖尿病患者的伤口愈合障碍。另外，需要提供适于治疗糖尿病足综合征(DFS)的化合物。
另外，需要实现EDG 1受体信号通路的可重复激活，在药理学意义上其允许了EDG 1信号通路的持续激活。
本发明涉及式I的唑并嘧啶化合物。
其中A、R1、R2、R3、R4、X和Y如下文所定义。式I化合物作用机理并非基于EDG 1信号通路的脱敏，且因此与WO 2009/154775公开的作用机理完全相反。本发明还涉及式I化合物的制备方法，涉及它们的用途、尤其是作为药物活性成分的用途，以及含有它们的药物组合物。
与健康人相比，糖尿病患者伤口愈合延缓且感染率增加，尤其是对于长期高血糖症而言，这是由于例如血糖调节较差所致。其原因包括循环障碍，尤其是在小血管的区域中，所述障碍导致组织供氧和营养供应受损。另外，降低了角质化细胞、纤维母细胞和皮肤内皮细胞的细胞分裂和细胞迁移速率。此外，具有降低的吞噬作用(吞入和破坏细菌)多种防御细胞(粒细胞)的活性受到了限制。高血糖水平下抗体(免疫球蛋白)对细菌的作用也受到了限制。据此，糖尿病患者的伤口和感染需要特殊方式的护理。
Edg 1受体为内皮分化基因(Edg)受体家族的成员，其目前已鉴定出八个A型GPCR (G蛋白偶联受体)。该家族还可分为以下亚家族：1-磷酸-鞘氨醇(S1P)-激活的受体(5个成员)，以及通过溶血磷脂酸激活的受体(LPA；3个成员)。内源性配体S1P为多向性溶血磷脂，其通过激活Edg受体家族的GPCR作用于不同的细胞类型，所述Edg受体家族即Edg 1(＝S1P1)、Edg 3(＝S1P3)、Edg 5(＝S1P2)、Edg 6(＝S1P4)和Edg 8(S1P5)。尽管S1P也公开作为细胞内信使，但S1P的多种细胞响应均由Edg受体的激活介导。S1P由鞘氨醇激酶(SPHK)的酶家族产生且由不同的磷酸酶或分解酶降解。
本发明提供式I的唑并嘧啶化合物，以任一立体异构形式，或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，
其中
A选自NH、O和S；
X选自(C1-C6)-烷二基(alkanediyl)、(C2-C6)-烯二基(alkenediyl)、(C2-C6)-炔二基(alkynediyl)、(C3-C7)-环烷二基(cycloalkanediyl)和(C1-C6)-烷二基氧基(alkanediyloxy)，其全部任选地被一个或多个相同或不同的选自氟和羟基的取代基取代，其中所述(C1-C6)-烷二基氧基基团的氧原子连接于基团R2；
Y为4-元至7-元饱和的或部分不饱和的单环或双环杂环，其除了如式I所示的环氮原子外，还含有0、1、2或3个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个所述的其他环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，环硫原子之一可带有一个或两个氧代基，且其中所述杂环在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代；
R1选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CtH2t-和Het-CtH2t-，其中t选自0、1、2和3；
R2选自亚苯基(phenylene)和芳香的5-元或6-元单环杂环的二价基团，其含有1、2或3个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中所述环氮原子之一可带有氢原子或取代基R21，所述亚苯基和所述芳香杂环的二价基团在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R3为饱和的或不饱和的3-元至10-元单环或双环基团，其含有0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，一个或两个环硫原子可带有一个或两个氧代基，且其中所述环基团在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R31取代，条件是当A表示S时，R3不能表示(C1-C6)-烷基；
R4选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CzH2z-，其中z选自0、1和2；
R21选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和氧基，其中w选自0、1和2；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基；
R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；
Het为饱和的4-元至7-元单环杂环基团，其含有一个或两个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子且其通过环碳原子连接，其中所述杂环基团任选地被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
m选自0、1和2，其中所有数值m都彼此独立；
其中所有的环烷基和环烷二基彼此独立，并独立于其他取代基，任选地被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有的烷基、烷二基、CtH2t、CuH2u、CvH2v、CwH2w、CzH2z、烯基、烯二基、炔基和炔二基彼此独立，并独立于其他取代基，任选地被一个或多个氟取代基取代。
在式I化合物中可出现多次的结构要素，例如基团、取代基、杂环原子、数字或其他特征(例如烷基的结构要素：基团例如R22或R31，数字例如m，u和v)，均可彼此独立地具有任一指定的意义，并在各情况下彼此相同或不同。例如，二烷基氨基中的烷基可以相同或不同。
烷基、烯基和炔基基团可以是线性(即直链)或支链。这也适用于当它们是其他基团的部分时，所述的其他基团例如烷基氧基基团(＝烷氧基基团，烷基O基团)，烷基氧基羰基或烷基取代的氨基，或当它们被取代时。根据各自的定义，烷基中碳原子数可以为1、2、3、4、5或6，或1、2、3或4，或1、2或3。烷基的实例为甲基、乙基、丙基包括正丙基和异丙基、丁基包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、戊基包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基，以及己基包括正己基、3，3-二甲基丁基和异己基。烯基基团和炔基基团中的双键和叁键可以存在于任何位置。在本发明的一个实施方式中，烯基基团含有一个双键，炔基基团含有一个叁键。在本发明的一个实施方式中，烯基基团或炔基基团含有至少三个碳原子且通过不是双键或叁键的部分的碳原子连接到分子中余下部分。烯基和炔基的实例为乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(＝烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(＝炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。被取代的烷基、烯基基团和炔基基团可以于任一位置被取代，条件是每个化合物足够稳定并适于预期目标，例如作为药物。具体基团和式I的化合物足够稳定并适于预期目标(例如作为药物)的先决条件，通常适用于式I化合物中所有基团的定义。
如果合适，上述对烷基、烯基和炔基基团的说明对应于二价烷基(例如烷二基、CtH2t、CuH2u、CvH2v、CwH2w和CzH2z)、二价烯基基团和炔基基团(如烯二基和炔二基)，因此其同样可以是直链或支链。在烯二基和炔二基基团中双键和叁键可以位于任一位置。在本发明的一个实施方式中，烯二基基团含有一个双键和炔二基基团含有一个叁键。二价烷基的实例为-CH2-(＝亚甲基)、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-，二价烯基基团的实例为-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-C(CH3)＝C(CH3)-，二价炔基基团的实例为-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-。若二价基团中的数字(例如基团CtH2t中的数字t)是0(＝零)，那么连接于所述基团(例如CtH2t)的两个基团直接通过单键连接。
环烷基中碳原子数可以是3、4、5、6或7。在本发明的一个实施方式中，环烷基中环碳原子数，独立于其他任一环烷基中环碳原子数，为3、4、5或6，另一实施方式中为3、4或5，另一实施方式中为3或4，另一实施方式中为3，另一实施方式中为5、6或7，另一实施方式中为5或6，另一实施方式中为6或7，另一实施方式中为6。据此这也适用于二价环烷基、即环烷二基，其可与一个或两个碳原子相邻的基团相连。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。二价环烷基的实例为环丙烷-1，1-二基、环丙烷-1，2-二基、环丁烷-1，3-二基、环戊烷-1，1-二基、环戊烷-1，2-二基、环戊烷-1，3-二基、环己烷-1，1-二基、环己烷-1，2-二基、环己烷-1，3-二基、环己烷-1，4-二基、环庚烷-1，4-二基。
彼此独立并独立于任一其他取代基，环烷基和环烷二基任选地被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，所述取代基可以位于任一位置，即，环烷基可以未被烷基取代基取代或被烷基取代基取代，例如被1、2、3或4个，或被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代，例如被甲基取代。烷基-取代的环烷基和环烷二基的实例为4-甲基环己基、4-叔丁基环己基或2，3-二甲基环戊基、2，2-二甲基环丙烷-1，1-二基、2，2-二甲基环丙烷-1，2-二基、2，2-二甲基环戊烷-1，3-二基、6，6-二甲基环庚烷-1，4-二基。可代表例如(C3-C7)-环烷基-CtH2t-的基团的环烷基烷基的实例为，例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-环庚基乙基。
彼此独立并独立于任一其他取代基、烷基、二价烷基、烯基、二价烯基、炔基、二价炔基、环烷基和二价环烷基任选地被一个或多个氟取代基取代，所述氟取代基可以位于任一位置，即，该基团可以未被氟取代基取代或被氟取代基取代，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个，或被1、2、3、4、5、6、7、8或9个，或被1、2、3、4、5、6或7个，或被1、2、3、4或5个，或被1、2或3个，或被1或2个氟取代基取代。该氟取代的基团的实例为三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、4，4，4-三氟丁基、七氟异丙基、-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、1-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、3，3-二氟环丁基、1-氟环己基、4，4-二氟环己基、3，3，4，4，5，5-六氟环己基、2，2-二氟环丙烷-1，2-二基。其中烷基部分被氟取代的烷基氧基基团的实例为三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。在本发明的一个实施方式中，式I化合物中的环烷基和环烷二基中任选地存在的氟取代基和(C1-C4)-烷基取代基的总数，独立于任一其他取代基，为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11，另一实施方式中为1、2、3、4、5、6、7、8或9，另一实施方式中为1、2、3、4或5，另一实施方式中为1、2、3或4。
任选地被一个或多个取代基取代的基团(如苯基、萘基和芳香杂环基团)可未被取代或被取代，例如被1、2、3、4或5个，或被1、2、3或4个，或被1、2或3个，或被1或2个，或被1个可以位于任一位置的相同或不同的取代基取代。在本发明的一个实施方式中，式I的化合物的硝基取代基的总数不大于2。母环系统中的芳香氮杂环(其在5-元环的氮原子上带有氢原子，例如吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑环)可在碳原子和/或环氮原子上被取代。在本发明的一个实施方式中，该环氮原子上的取代基选自(C1-C4)-烷基、即该芳香杂环中的氮原子带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基。当提及任一可以带有氢原子或取代基的芳香杂环和其他杂环的环氮原子时，该环氮原子或带有氢原子或取代基，或不带有氢原子或取代基。含氮芳香5-元环(其例如存在于吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑中)以及非芳香环(包括饱和的环)上的环氮原子带有氢原子或取代基。除非以正电荷形式存在，否则不带有氢原子或取代基的环氮原子(包括除了带有氢原子或取代基的氮原子之外的任一其他环氮原子)存在于芳香环(如噻唑、咪唑、吡啶或苯并咪唑)中，以及存在于非芳香环中(其中它们为桥头原子或双键部分)，以及它们存在为连接环的环氮原子。式I化合物中芳香杂环中的合适的氮原子(例如吡啶环的环氮原子，特别是表示R2的芳香杂环的环氮原子)也可连接氧基取代基O-和以N-氧化物存在，而且该环氮原子也可以存在季盐，例如N-(C1-C4)-烷基盐，例如N-甲基盐，其中在本发明的一个实施方式中，在所述季盐中相应的反离子为生理学可接受的阴离子，其由形成生理学可接受的盐的酸衍生。在单取代苯基中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位。在二取代苯基中取代基可位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。萘基可以为1-萘基(＝萘-1-基)或2-萘基(＝萘-2-基)。在单取代1-萘基基团中，取代基可以位于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在单取代2-萘基基团，取代基可以位于1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在二取代萘基基团，取代基可以同样位于任一位置，既可存在于萘基基团所连接的基团中，和/或可存在于其他环中。关于单价基团的说明据此适用于各个二价基团，例如表示R2的亚苯基基团，因此其可同样未被取代或被取代，例如被1、2、3或4个，或被1、2或3个，或被1或2个，或被1个可以位于任一位置的相同或不同的取代基取代。
在表示R2或R3的芳香杂环基团(其可指定为杂芳基和亚杂芳基(heteroarylene)基团)以及在式I化合物中的所有其他杂环(包括基团Het以及表示R3的非芳香杂环基团)中，环杂原子通常选自N、O和S，其中N包括带有氢原子或取代基的环氮原子，也包括不带有氢原子或取代基的环氮原子。环杂原子可以位于任一位置，条件是杂环系统为本领域已知，且适合作为式I化合物的预期目标的亚基团，例如作为药物。在本发明的一个实施方式中，两个环氧原子不能存在于任一杂环上相邻的环位置；另一实施方式中，两个选自氧和硫的环杂原子不能存在于任一杂环上相邻的环位置。饱和的环在环中不含有双键。不饱和的环系统可以为芳香的或部分不饱和，包括部分芳香的，其中后一种情况下双环系统中的一个环为芳香的，且所述环系统通过非芳香环上的原子连接。根据各自的基团，不饱和的环含有1、2、3、4或5个双键。芳香基团环系统在环中含有6或10个离域π电子。根据各自的基团，饱和的和非芳香不饱和的杂环(包括表示R3的Het和非芳香基团)，可为3-元、4-元、5-元、6-元、7-元、8-元、9-元或10-元。在本发明的一个实施方式中，芳香杂环5-元或6-元单环或8-元、9-元或10-元双环；另一实施方式中为5-元或6-元单环或9-元或10-元双环；另一实施方式中为5-元或6-元单环，其中所述8-元、9-元10-元双环，分别由两个5-元环稠合，或5-元环和6-元环互相稠合，以及由两个6-元环稠合而成。双环芳香杂环基团中，其一个或两个环可含有杂原子且其一个或两个环可以是芳香环。通常，含有芳香环和非芳香环的双环系统，当它们在芳香环上通过碳原子连接就被认为是芳香的，当它们在非芳香环上通过碳原子连接就认为被是非芳香环。除非另有说明，包括芳香杂环基团的杂环基团可以通过任一合适的碳原子连接；在氮杂环的情况下，通过任一合适的环氮原子连接。在本发明的一个实施方式中，式I化合物的芳香杂环基团，与任一其他芳香杂环基团彼此独立，通过碳原子连接；另一实施方式中通过环氮原子连接。取决于各自杂环基团的定义，本发明的一个实施方式中，杂环基团中存在的环杂原子数，与任一其他杂环基团中的环杂原子数独立，为1、2、3或4；另一实施方式中为1、2或3；另一实施方式中为1或2；另一实施方式中为1，其中环杂原子可以相同或不同。任选被取代的杂环基团，可独立于任一其他杂环基团而未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基取代，例如所述取代基数目可为1、2、3、4或5，或1、2、3或4，或1、2或3，或1或2，或1，如各自基团的定义中所示。杂环基团上取代基可以位于任一位置。例如，吡啶-2-基取代基可位于3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，吡啶-3-基取代基可位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，吡啶-4-基取代基可位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。
母杂环的实例(其中可衍生杂环基团，包括芳香杂环基团，饱和的杂环基团和非芳香不饱和的杂环基团)例如为氮杂环丁二烯(azete)、氧杂环丁烯(oxete)、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、[1，3]二氧杂环戊烯、唑(＝[1，3]唑)、异唑(＝[1，2]唑)、噻唑(＝[1，3]噻唑)、异噻唑(＝[1，2]噻唑)、[1，2，3]三唑、[1，2，4]三唑、[1，2，4]二唑、[1，3，4]二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、四唑、吡啶、吡喃、噻喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪、[1，3]嗪、[1，4]嗪、[1，3]噻嗪、[1，4]噻嗪、[1，2，3]三嗪、[1，3]二硫杂环己二烯(dithiine)、[1，4]二硫杂环己二烯、[1，2，4]三嗪、[1，3，5]三嗪、[1，2，4，5]四嗪、氮杂环庚三烯、[1，3]二氮杂环庚三烯、[1，4]二氮杂环庚三烯、[1，3]氧杂氮杂环庚三烯、[1，4]氧杂氮杂环庚三烯、[1，3]硫杂氮杂环庚三烯、[1，4]硫杂氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯(azocine)、氮杂环癸五烯(azecine)、环戊二烯并[b]吡咯、2-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、[1，3]苯并二氧杂环戊烯(＝1，2-亚甲基二氧基苯)、[1，3]苯并唑、[1，3]苯并噻唑、苯并咪唑、噻吩并[3，2-c]吡啶、色烯、异色烯、[1，4]苯并二烯、[1，4]苯并嗪、[1，4]苯并噻嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、噻吩并噻吩、[1，8]二氮杂萘和其他二氮杂萘、蝶啶，以及每个饱和的和部分饱和的杂环，其中一个或多个(例如一、二、三、四个)或环系统上的所有双键(包括芳香环双键)被单键取代，例如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑烷、唑烷、噻唑烷、二氢吡啶、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、色满、异色满、[1，4]苯并二氧杂环己烯(＝1，2-亚乙基二氧基苯)、2，3-二氢苯并呋喃、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉。
芳香杂环基团的实例(其存在于式I化合物中)为：噻吩基，包括噻吩-2-基和噻吩-3-基、吡啶基，包括吡啶-2-基(＝2-吡啶基)、吡啶-3-基(＝3-吡啶基)和吡啶-4-基(＝4-吡啶基)；咪唑基，包括，例如，1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基和1H-咪唑-5-基；[1，2，4]三唑基，包括1H-[1，2，4]-三唑-1-基和4H-[1，2，4]-三唑-3-基；四唑基，包括1H-四唑-1-基和1H-四唑-5-基；喹啉基，包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基和喹啉-8-基，其全部任选地被取代，如各自基团的定义所示。饱和的和部分不饱和的杂环基团实例(其存在于式I化合物中)为：氮杂环丁烷基；吡咯烷基，包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基、2，5-二氢-1H-吡咯基；哌啶基，包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，5，6-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、氮杂环癸烷基、八氢环戊二烯并[b]吡咯基；2，3-二氢苯并呋喃基，包括2，3-二氢苯并呋喃-7-基；2，3-二氢-1H-吲哚基、八氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、八氢-1H-异吲哚基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、十氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、十氢异喹啉基、4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、六氢嘧啶基、1，2-二氢嘧啶基、哌嗪基、[1，3]二氮杂环庚基、[1，4]二氮杂环庚基、唑烷基、[1，3]嗪烷基、[1，3]氧杂氮杂环庚烷基；吗啉基，包括吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基；[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、噻唑烷基、[1，3]噻嗪烷基；硫吗啉基，包括硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基和硫吗啉-4-基、3，4-二氢-2H-[1，4]噻嗪基、[1，3]硫杂氮杂环庚烷基、[1，4]硫杂氮杂环庚烷基、[1，4]硫杂氮杂环庚烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、异唑烷基、异噻唑烷基、唑烷基、[1，2，4]-二唑烷基、[1，2，4]-噻二唑烷基、[1，2，4]三唑烷基、[1，3，4]二唑烷基、[1，3，4]噻二唑烷基、[1，3，4]三唑烷基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、2，3-二氢噻吩基、2，5-二氢噻吩基、2，3-二氢吡咯基、2，3-二氢异唑基、4，5-二氢异唑基、2，5-二氢异唑基、2，3-二氢异噻唑基、4，5-二氢异噻唑基、2，5-二氢异噻唑基、2，3-二氢吡唑基、4，5-二氢吡唑基、2，5-二氢吡唑基、2，3-二氢唑基、4，5-二氢唑基、2，5-二氢唑基、2，3-二氢噻唑基、4，5-二氢噻唑基、2，5-二氢噻唑基、2，3-二氢咪唑基、4，5-二氢咪唑基、2，5-二氢咪唑基、四氢哒嗪基、四氢嘧啶基、四氢吡嗪基、四氢[1，3，5]三嗪基、[1，3]二噻烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1，3]二氧杂环戊烷基、3，4，5，6-四氢吡啶基、4H-[1，3]噻嗪基、1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢噻吩基；2-氮杂双环[3.1.0]己基，包括2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基；3-氮杂双环[3.1.0]己基，包括3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基；2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]-庚基，包括2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-基，其全部通过任一合适的碳原子或环氮原子连接，并任选地被取代，如各自基团的定义所示。
卤素原子为氟，氯，溴或碘原子。在本发明的一个实施方式中，式I的化合物中任一卤素原子独立于任一其他卤素选自氟、氯和溴，在另一实施方式中选自氟和氯。
氧代基连接至碳原子，替换掉母核碳原子上的两个氢原子。因此，若链或环中的CH2基团被氧代基取代，即被通过双键连接的氧原子取代，则会形成C(O)(＝C(＝O))基团。显然，氧代基能作为芳香环(例如苯基)上的碳原子的取代基。杂环基团中环硫原子可带有一个或两个氧代基，如果S不带有任一氧代基则为非氧化硫原子，而如果有一个氧代基则为S(O)基团(＝亚砜基团，S氧化物基团)，或如果有两个氧代基则为S(O)2基团(＝砜基团，S，S二氧化物基团)。
本发明包括式I化合物的所有立体异构形式和它们的盐及溶剂合物。关于各手性中心，独立于任一其他手性中心，式I化合物可表现为S构型或基本上S构型，或R构型或基本上R构型，或S异构体和所述R异构体的任何比例混合物。本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体及两种或多种立体异构体的混合物，例如所有比例的对映异构体和/或非对映异构体混合物。因此，可以以对映异构体存在的本发明化合物，可以以对映异构体纯的形式存在，左旋和右旋对映体(antipode)均可，以及其可为所有比例的两种对映异构体混合物的形式，包括外消旋体。如果存在E/Z异构体，或顺/反异构体(例如双键或环，例如环烷基)，那么本发明包括E形式和Z形式，或顺式形式和反式形式，也包括这些形式所有比例的混合物。在本发明的一个实施方式中，以两种或多种立体异构形式存在的化合物为纯的或基本上纯的单独立体异构体。单独立体异构体的制备可以例如通过异构体混合物的常规分离方法实施，例如通过色谱或结晶，利用立体化学一致的的起始材料合成，或通过立体选择性合成。任选地，立体异构体分离前可以实施衍生化作用。立体异构体混合物分离可以在式I化合物阶段或在起始材料阶段或中间体合成阶段实施。本发明也包括所有式I化合物的互变异构形式和它们的盐和溶剂合物。
如果式I化合物含有一个或多个酸性和/或碱性基团，即成盐基团，本发明也包括它们的相应生理学或毒理学可接受的盐，即非毒性盐，尤其是它们的药学可接受盐。因此，含有酸性基团(例如羟基羰基(＝羧基基团＝C(O)-OH基团))的式I化合物可存在该基团，以及可根据本发明例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐来使用。这些盐的更多具体实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、季铵盐(例如四烷基铵盐)，或与氨或有机胺的酸加成盐，所述有机胺例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸。含有碱性基团(即可以质子化的基团例如氨基或氮杂环)的式I化合物可存在该基团，以及可根据本发明使用，其可为它们与无机酸和有机酸的加成盐的形式。合适的酸实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、甲磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、丙二酸、富马酸、马来酸、柠檬酸，以及其他本领域技术人员熟知的酸。若式I的化合物分子同时含有酸性基团和碱性基团，所述化合物除了所述盐形式，也包括内盐(＝内铵盐，两性离子)。式I化合物的盐可通过本领域技术人员熟知的常规方法得到，例如，通过式I化合物与溶剂或稀释液中有机或无机酸或碱接触，或通过另一盐的阴离子交换或阳离子交换。本发明也包括式I化合物由于酸或碱的盐形式的生理低兼容性而不直接适用于药物中的所有盐，例如，用作化学反应中间体或用于制备生理学可接受盐的那些盐。
本发明包括式I化合物的所有溶剂合物，例如水合物或与醇加合物(例如(C1-C4)-烷醇)，式I化合物的活性代谢物，以及在体外可能不展示药理学活性，但在体内转化为药理活性化合物的式I化合物的前药和衍生物，例如羧酸酯或羧酸酰胺。
本发明的一个实施方式中，A选自NH和O；本发明另一实施方式中，A选自NH和S；本发明另一实施方式中，A选自O和S；本发明另一实施方式中，A为NH；本发明另一实施方式中，A为O；本发明另一实施方式中，A为S。
基团X上的烷二基、烯二基和炔二基可为直链或支链，如这些基团的一般定义所示，且这些基团以及X表示的环烷二基基团也可以通过其任一位置连接于相邻的基团，即连接于杂环Y和基团R2，或在基团烷二基氧基的情况下连接于烷二基氧基基团的氧原子。相邻的基团可以连接基团X的相同碳原子或不同的碳原子。在一个实施方式中，基团X上烷二基、烯二基和炔二基基团的碳原子链直接连接杂环Y于基团R2或，在基团烷二基氧基的情况下连接于烷二基氧基基团的氧原子，所述碳原子链由1、2、3或4个碳原子组成；另一实施方式中由1、2或3个碳原子组成；另一实施方式中由1或2个碳原子组成；另一实施方式中由1个碳原子组成。在X表示环烷二基的情况下，在一个实施方式中杂环Y和所述基团R2各自分别连接1，2-位，1，3-位或1，4-位的两个碳原子；另一实施方式中其各自分别连接在1，2-位或1，3-位；另一实施方式中其各自分别在1，2-位；另一实施方式中其各自分别在1，4-位。在一个实施方式中，X选自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基，(C3-C7)-环烷二基和(C1-C6)-烷二基氧基；另一实施方式中选自(C1-C6)-烷二基，(C2-C6)-烯二基和(C1-C6)-烷二基氧基；另一实施方式中选自(C1-C6)-烷二基，(C3-C7)-环烷二基和(C1-C6)-烷二基氧基；另一实施方式中选自(C1-C6)-烷二基和(C1-C6)-烷二基氧基；另一实施方式中选自(C1-C6)-烷二基，(C2-C6)-烯二基，(C2-C6)-炔二基和(C3-C7)-环烷二基；另一实施方式中选自(C1-C6)-烷二基，(C2-C6)-烯二基和(C3-C7)-环烷二基；另一实施方式中选自(C1-C6)-烷二基和(C2-C6)-烯二基；另一实施方式中X为(C1-C6)-烷二基；另一实施方式中X为(C2-C6)-烯二基；另一实施方式中X为(C3-C7)-环烷二基和另一实施方式中X为(C1-C6)-烷二基氧基，其全部任选地如所示被取代。在一个实施方式中，在X中(C1-C6)-烷二基为(C1-C4)-烷二基；另一实施方式中为(C1-C3)-烷二基；另一实施方式中为(C1-C2)-烷二基。在一个实施方式中，表示X的(C2-C6)-烯二基和(C2-C6)-炔二基基团为(C2-C4)-烯二基和(C2-C4)-炔二基基团；另一实施方式中为(C2-C3)-烯二基和(C2-C3)-炔二基基团。在一个实施方式中，表示X的(C3-C7)-环烷二基为(C3-C6)-环烷二基；另一实施方式中为(C3-C4)-环烷二基；另一实施方式中为环丙烷二基基团；另一实施方式中为环己烷二基基团。基团X的实例(其中各自的基团X可表示选自上述实施方式或其中X在本发明的另一实施方式中选择)为亚甲基、-CH(CH3)-(乙烷-1，1-二基)、-CH2-CH2-(乙烷-1，2-二基、1，2-亚乙基)、-C(CH3)2-(1-甲基乙烷-1，1-二基)、-CH2-CH2-CH2-(丙烷-1，3-二基、1，3-亚丙基)、-CH2-CH(CH3)-和-CH(CH3)-CH2-(丙烷-1，2-二基、1，2-亚丙基)，其例示性基团为(C1-C6)-烷二基、-CH＝CH-(乙烯-1，2-二基)、-CH＝CH-CH2-和-CH2-CH＝CH-(丙-1-烯-1，3-二基和丙-2-烯-1，3-二基)和-CH＝C(CH3)-和-C(CH3)＝CH-(丙-1-烯-1，2-二基)，其例示性基团为(C2-C6)-烯二基、-C≡C-(乙炔二基)和-CH2-C≡C-和-C≡C-CH2-(丙-1-炔-1，3-二基和丙-2-炔-1，3-二基)，其例示性基团为(C2-C6)-炔二基、环丙烷-1，1-二基、环丙烷-1，2-二基和环己烷-1，4-二基，其例示性基团为(C3-C7)-环烷二基、-CH2-O-(亚甲基氧基)、-CH2-CH2-O-(乙烷-1，2-二基氧基)、-CH(CH3)-O-(乙烷-1，1-二基氧基)、-C(CH3)2-O-(1-甲基乙烷-1，1-二基氧基)、-CH2-CH2-CH2-O-(丙烷-1，3-二基氧基)和-CH2-CH2-CH2-CH2-O-(丁烷-1，4-二基氧基)，其例示性基团为(C1-C6)-烷二基氧基，其中所有任选地如所示被取代。因此，在一个实施方式中X选自-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH(CH3)-O-和-C(CH3)3-O-；另一实施方式中选自-CH2-O-、-CH2-CH2-O-和-CH(CH3)-O-；另一实施方式中选自-CH2-O-和-CH(CH3)-O-，且另一实施方式中X为-CH2-O-，所有这些基团任选地如所示被取代，且其中氧原子连接到基团R2。在一个实施方式中，在X中的取代基数任选地为1、2、3或4；另一实施方式中为1、2或3；另一实施方式中为1或2；另一实施方式中为1，且另一实施方式中基团X不被选自氟和羟基取代基取代。在一个实施方式中，X中的羟基取代基数不超过2；另一实施方式中不超过1。在一个实施方式中，不多于一个羟基取代基存在于X中的单个碳原子上。在一个实施方式中，羟基取代基不存在于基团(C2-C6)-烯二基部分的双键碳原子上。在一个实施方式中，羟基取代基不存在于基团(C1-C6)-烷二基氧基的连接到氧原子的碳原子上；另一实施方式中没有取代基存在于基团(C1-C6)-烷二基氧基的连接到氧原子的碳原子上，即后者的实施方式中所有不连接于所述氧原子的碳原子，任选地被一个或多个相同或不同的选自氟和羟基的取代基取代。基团(C2-C6)-烯二基的双键可具有E构型或具Z构型。在一个实施方式中它具有E构型；另一实施方式中它具有Z构型。
4-元至7-元饱和的或部分饱和的单环或双环杂环Y，包含式I所述的环氮原子，其作为环杂原子连接与基团X相连的羰基，而且包含0、1、2或3个其他杂原子；本发明的一个实施方式中包含0、1或2个；另一实施方式中包含0或1个；另一实施方式中包含1或2个；另一实施方式中包含1个；另一实施方式中包含0个；所述的其他杂原子相同或不同，选自N、O和S，其中一个或两个其他的环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，环硫原子可带有一个或两个氧代基，且其中所述杂环任选地在一个或多个环碳原子上被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。在一个实施方式中，在Y中的所述的其他杂原子可选自N和O；另一实施方式中选自N和S；另一实施方式中选自O和S；另一实施方式中它们是N原子；另一实施方式中它们是O原子，且另一实施方式中它们是S原子。通常适用于式I化合物，在Y中的环杂原子可以位于任一位置，条件是杂环系统为本领域已知和稳定的，并适合作为式I化合物的预期目标的亚基团，例如作为药物。在本发明的一个实施方式中，在Y中两个环氧原子不位于相邻的环位置；另一实施方式中在Y中的两个选自氧和硫的环杂原子不位于相邻的环位置，且另一实施方式中在Y中的两个环杂原子，包括式I所述的环氮原子，不位于环上相邻的位置。如果Y是饱和的，杂环Y环内不含有双键。如果Y是部分不饱和的，即杂环Y环含有一个或多个双键但其是非芳香的，那么在一个实施方式中该杂环的环内含有一个或两个双键；另一实施方式中，含有一个双键，且双键可以存在于任一合适的位置。在一个实施方式中，Y是饱和的；另一实施方式中Y是部分不饱和的。
在一个实施方式中，Y为4-元至6-元杂环；另一实施方式中为4-元至5-元；另一实施方式中为5-元至6-元；另一实施方式中为4-元；另一实施方式中为5-元；另一实施方式中为6-元杂环，其为饱和的或部分不饱和的单环或双环，合适时另外定义，如Y通常所示。在一个实施方式中，表示Y的单环杂环中环原子数在Y的一般定义或前述实施方式中所示，且表示Y的双环杂环为6-元至7-元；另一实施方式中为6-元；另一实施方式中为7-元。表示Y的双环杂环中，桥头原子可以为氮原子，除式I所述的环氮原子外，其还可为任一可存在的环氮原子和/或环碳原子。在一个实施方式中，表示Y的双环杂环的一个桥头原子为碳原子且另一个为碳原子或氮原子；另一实施方式中桥头原子均为碳原子。双环系统实例(其中表示Y的双环杂环在一个实施方式中选择)为双环[3.1.0]、双环[3.2.0]、双环[4.1.0]、双环[2.2.1]和双环[2.1.1]环系统，其包含在式中描述的环氮原子及其他环杂原子，其任选存在于Y中且其为饱和或部分不饱和，合适时另外定义，如Y通常所示。在一个实施方式中，表示Y的双环杂环是饱和的。在一个实施方式中Y为单环杂环；另一实施方式中Y为双环杂环。在一个实施方式中，任选存在于Y中碳原子上的(C1-C4)-烷基取代基数为1、2、3或4；另一实施方式中为1或2，且另一实施方式中Y在碳原子上不被(C1-C4)-烷基取代基取代。
在一个实施方式中，Y为4-元至7-元饱和的单环或双环杂环，除了式I所示的环氮原子之外，还含有0或1个选自N、O和S的环杂原子，其中所述的其他环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，且所述环硫原子可带有一个或两个氧代基，且其中所述杂环在一个或多个环碳原子处任选地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。另一实施方式中，Y为4-元至6-元饱和的单环杂环，其除了式I所述的环氮原子外，不包含另外的环杂原子，其中该环在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。另一实施方式中，Y为一个或多个选自氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶的杂环，其环氮原子为在式I所述的Y环氮原子，其带有连接于基团X的羰基，其中这些杂环在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，且另一实施方式中这些杂环不带有烷基取代基。
基团R4-O-C(O)-可以连接于杂环Y任一合适的位置。在一个实施方式中，基团R4-O-C(O)-连接到Y中任一位置的碳原子上；另一实施方式中其连接到Y中的环碳原子上，该环碳原子位于与式I所述的Y中的环氮原子邻近的位置；另一实施方式中其连接到在Y中邻近所述环氮原子的环碳原子上或与环氮原子相隔一个或两个环原子的环碳原子上；另一实施方式中其连接到与所述环氮原子相邻的环碳原子上或与所述环氮原子相隔至少一个环原子的环碳原子上；另一实施方式中其连接到在Y中与环氮原子相隔一个或两个环原子的碳原子上，且另一实施方式中其连接到与环氮原子相隔至少一个环原子的环碳原子上。例如，如果杂环Y除了式I所描述的氮原子之外不含有其他的环杂原子，且因此其中环氮原子在杂环的1位，那么在一个实施方式中，基团R4-O-C(O)-连接到任一位的碳原子；另一实施方式中其连接在2位；另一实施方式中在3位；另一实施方式中在4位；另一实施方式中在2或3位；另一实施方式中在3或4位；另一实施方式中在2、3或4位。在一个实施方式中，部分不饱和的杂环Y基团R4-O-C(O)-连接到非双键部分的环原子。在一个实施方式中，在双环杂环Y的情况下，基团R4-O-C(O)-连接到非桥头原子的环原子。基团Y可以位于杂环Y的任一立体化学位置，例如在双环Y中存在于内(endo)位或外(exo)位上，或相对于Y上取代基而言位于顺式位或反式位，或在具有S构型的碳原子或具有R构型的碳原子上。例如，如果环Y可选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和全氢氮杂环庚三烯，则其环氮原子为式I所述的Y环氮原子，以及在2位连接基团R4-O-C(O)-，在一个实施方式中连接基团R4-O-C(O)-的碳原子为S构型。基团R4O-C(O)-Y-的实例(其中式I化合物中的基团在一个实施方式中选择)为2-羟基羰基氮杂环丁烷-1-基、2-((C1-C4)-烷基氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基、(S)-2-羟基羰基氮杂环丁烷-1-基、(S)-2-((C1-C4)-烷基氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基、3-羟基羰基氮杂环丁烷-1-基、3-((C1-C4)-烷基氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基、2-羟基羰基吡咯烷-1-基、2-((C1-C4)-烷基氧基羰基)吡咯烷-1-基、(S)-2-羟基羰基吡咯烷-1-基、(S)-2-((C1-C4)-烷基氧基羰基)吡咯烷-1-基、3-羟基羰基吡咯烷-1-基、3-((C1-C4)-烷基氧基羰基)吡咯烷-1-基、2-羟基羰基哌啶-1-基、2-((C1-C4)-烷基氧基羰基)哌啶-1-基、(S)-2-羟基羰基哌啶-1-基、(S)-2-((C1-C4)-烷基氧基羰基)哌啶-1-基、3-羟基羰基哌啶-1-基、3-((C1-C4)-烷基氧基羰基)哌啶-1-基、4-羟基羰基哌啶-1-基、4-((C1-C4)-烷基氧基羰基)哌啶-1-基、2-羟基羰基全氢氮杂环庚三烯-1-基、2-((C1-C4)-烷基氧基羰基)全氢氮杂环庚三烯-1-基、(S)-2-羟基羰基全氢氮杂环庚三烯-1-基、(S)-2-((C1-C4)-烷基氧基羰基)全氢氮杂环庚三烯-1-基、3-羟基羰基全氢氮杂环庚三烯-1-基、3-((C1-C4)-烷基氧基羰基)全氢氮杂环庚三烯-1-基、4-羟基羰基全氢氮杂环庚三烯-1-基、4-((C1-C4)-烷基氧基羰基)全氢氮杂环庚三烯-1-基、2-羟基羰基吗啉-4-基、2-((C1-C4)-烷基氧基羰基)吗啉-4-基、3-羟基羰基吗啉-4-基、3-((C1-C4)-烷基氧基羰基)吗啉-4-基、2-羟基羰基硫吗啉-4-基、2-((C1-C4)-烷基氧基羰基)硫吗啉-4-基、3-羟基羰基硫吗啉-4-基、3-((C1-C4)-烷基氧基羰基)硫吗啉-4-基、2-羟基羰基-1，1-二氧代硫吗啉-4-基、2-((C1-C4)-烷基氧基羰基)-1，1-二氧代硫吗啉-4-基、3-羟基羰基-1，1-二氧代硫吗啉-4-基、3-((C1-C4)-烷基氧基羰基)-1，1-二氧代硫吗啉-4-基、2-羟基羰基-4-甲基哌嗪-1-基、2-((C1-C4)-烷基氧基羰基)-4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基羰基-4-甲基哌嗪-1-基、3-((C1-C4)-烷基氧基羰基)-1-甲基哌嗪-1-基。
本发明的一个实施方式中，数值t选自0、1或2；另一实施方式中选自0或1；另一实施方式中选自1、2或3；另一实施方式中选自1或2；另一实施方式中t为0；另一实施方式中t为1。在一个实施方式中，R1选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CtH2t-和Het-CtH2t-；另一实施方式中选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CtH2t-；另一实施方式中，R1为(C1-C6)-烷基；另一实施方式中，R1为(C3-C7)-环烷基-CtH2t-，且另一实施方式中，R1为Het-CtH2t-。在一个实施方式中，R1为(C3-C7)-环烷基-CtH2t-，其中t选自0、1和2；另一实施方式中，R1为(C3-C7)-环烷基-CtH2t-，其中t选自0和1；另一实施方式中，R1为(C3-C7)-环烷基-CH2-；另一实施方式中，R1为(C3-C7)-环烷基；另一实施方式中，R1为Het-CtH2t-，其中t选自0、1和2；另一实施方式中，R1为Het-CtH2t-，其中t选自0和1；另一实施方式中，R1为Het-CH2-；另一实施方式中，R1为Het。在一个实施方式中，表示R1的(C1-C6)-烷基为(C2-C6)-烷基；另一实施方式中为(C2-C5)-烷基；另一实施方式中为(C3-C5)-烷基。在一个实施方式中，表示R1的(C2-C6)-烯基基团和(C2-C6)-炔基基团分别为(C3-C6)-烯基和(C3-C6)-炔基；另一实施方式中分别为(C3-C4)-烯基和(C3-C4)-炔基。在一个实施方式中，表示R1的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基；另一实施方式中为(C3-C5)-环烷基；另一实施方式中为(C3-C4)-环烷基；另一实施方式中为环丙基。在一个实施方式中，表示R1的基团Het为4-元至6-元单环杂环；另一实施方式中为4-元或5-元；另一实施方式中4-元、饱和的单环杂环通过环碳原子连接且具有1或2个相同或不同的环杂原子；另一实施方式中为1个环杂原子，其可选自N、O和S；另一实施方式中选自O和S，且另一实施方式中，其表示O原子。在一个实施方式中，表示R1的基团Het为环氧丙烷基团，例如环氧丙烷-3-基。在一个实施方式中，表示R1的基团Het的取代基数目任选地为1、2或3个；另一实施方式中为1或2个；另一实施方式中为1个，且另一实施方式中所述基团Het为未被取代。在一个实施方式中，在表示R1的基团Het中(C1-C4)-烷基取代基为甲基。
本发明的一个实施方式中，表示R2的芳香杂环的环杂原子数为1或2；另一实施方式中为1。在本发明的一个实施方式中，R2选自亚苯基和芳香的6-元单环杂环的二价基团，其包含1、2或3个环氮原子；另一实施方式中其包含1或2个环氮原子；另一实施方式中其包含1个环氮原子，其中一个环氮原子可带有氧取代基R21，即其中一个环氮原子可以氧化为N-氧化物，且所述亚苯基和芳香杂环的二价基团在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R22取代。另一实施方式中，R2为亚苯基，其中亚苯基在一个或多个环原子上任选地被相同或不同的取代基R22取代，且另一实施方式中R2为吡啶二基，其中所述环氮原子可连接氧取代基R21，即其中所述环氮原子可以氧化为N-氧化物，以及其中吡啶二基在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R22取代。另一实施方式中，R2为芳香的5-元杂环的二价基团，其包含1、2或3个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子可带有氢原子或取代基R21，以及其中芳香杂环的二价基团在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R22取代。在一个实施方式中，表示R2的芳香杂环基团选自呋喃二基、噻吩二基、唑二基、噻唑二基、吡啶二基、哒嗪二基、嘧啶二基和吡嗪二基；另一实施方式中选自呋喃二基、噻吩二基、噻唑二基、吡啶二基、哒嗪二基、嘧啶二基和吡嗪二基；另一实施方式中选自呋喃二基、噻吩二基、吡啶二基、哒嗪二基、嘧啶二基和吡嗪二基；另一实施方式中选自呋喃二基、噻吩二基、吡啶二基和嘧啶二基；另一实施方式中选自呋喃二基、噻吩二基和吡啶二基，其全部分别任选地如R2所示被取代。
表示R2的亚苯基基团和芳香杂环的二价基团所连接的碳原子连接于唑并嘧啶环和基团X的任一位置。表示R2的亚苯基基团可为：1，2-亚苯基，即唑并嘧啶环和所述基团X可以相互连接在1，2-位(或邻位)；1，3-亚苯基，即唑并嘧啶环和所述基团X可以相互连接在1，3-位(或间位)；或1，4-亚苯基，即唑并嘧啶环和所述基团X可以相互连接在1，4-位(或对位)。在一个实施方式中，表示R2的亚苯基基团选自1，3-亚苯基和1，4-亚苯基；另一实施方式中其为1，3-亚苯基，且另一实施方式中其为1，4-亚苯基，其基团全部任选地如R2所示被取代。在一个实施方式中，R2可为一个或多个基团如亚苯基、呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4-二基、噻吩-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基、吡啶-3，5-二基、吡啶-2，6-二基和嘧啶-2，5-二基；另一实施方式中选自基团呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4-二基、噻吩-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基、吡啶-3，5-二基、吡啶-2，6-二基和嘧啶-2，5-二基；另一实施方式中选自吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基、吡啶-3，5-二基和吡啶-2，6-二基；另一实施方式中选自亚苯基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基、吡啶-3，5-二基和吡啶-2，6-二基，其全部任选地如R2所示被取代。在一个实施方式中，任选地存在于R2的环碳原子上的取代基R22的数目为1、2、3、4或5；另一实施方式中为1、2、3或4；另一实施方式中为1、2或3；另一实施方式中为1或2；另一实施方式中为1。R2中不带有取代基R22的环氮原子带有氢原子。
本发明的一个实施方式中，R3选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基和(C2-C6)-炔基；另一实施方式中，R3为(C1-C6)-烷基；另一实施方式中，R3为(C2-C5)-烷基，且另一实施方式中，R3为(C1-C4)-烷基，条件是如果A为S，R3不可为烷基。另一实施方式中，R3选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-；另一实施方式中，R3为(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，且另一实施方式中，R3为Het-CvH2v-，在该实施方式中u和v彼此独立，选自1和2。在一个实施方式中，u为1；另一实施方式中，u为2。在一个实施方式中，v为1；另一实施方式中，v为2。在一个实施方式中，表示R3的基团(C3-C7)-环烷基-CuH2u-选自环丙基-CuH2u-、环丁基-CuH2u-和环戊基-CuH2u-，且表示R3的基团Het-CvH2v-为四氢呋喃基-CvH2v-。在一个实施方式中，R3选自环丙基-CuH2u-，环丁基-CuH2u-和环戊基-CuH2u-。
在一个实施方式中，R3选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，或R3为饱和的或不饱和的3-元至10-元单环或双环基团，其含有0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基且一个或两个环硫原子可带有一个或两个氧代基，且环基团在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R31取代，且另一实施方式中R3为饱和的或不饱和的3-元至10-元的单环或双环，其含有0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子基团，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，且一个或两个环硫原子可带有一个或两个氧代基，且其中该环基团一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R31取代。在一个实施方式中，表示R3的环中环杂原子数为0、1、2或3；另一实施方式中为0、1或2；另一实施方式中为0或1；另一实施方式中为0；另一实施方式中为1、2、3或4；另一实施方式中为1、2或3；另一实施方式中为1或2；另一实施方式中为1。因此，表示R3的环基团可为碳环或杂环。在一个实施方式中，R3环杂原子选自N和O；另一实施方式中选自N和S；另一实施方式中选自O和S；另一实施方式中选自N，其中在饱和的或部分不饱和的杂环或杂环(例如吡咯或苯并咪唑)中的5-元芳香环上，氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，或芳香杂环(例如咪唑或吡啶)中其不带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基。表示R3的杂环基团含有一个或多个环硫原子，在一个实施方式中，环硫原子之一为非氧化的，或其连接一个或两个氧代基，以及所有其他环上非氧化的硫原子。表示R3的单环或双环基团可通过任一合适的环碳原子或环氮原子连接基团A。在一个实施方式中，其通过环碳原子连接；另一实施方式中其通过环碳原子连接，或当A为NH时，其通过环氮原子连接，且另一实施方式中其通过环氮原子连接。这种情况下，表示R3的单环或双环基团可为不饱和且环中可含有1、2、3、4或5个，或1、2、3或4个，或1、2或3个，或1或2个，或1个双键，且两个环中的任一个可为芳香的或非芳香的，或其可为饱和的及后一种情况下环不含有双键。在一个实施方式中，表示R3的环基团为饱和或芳香的；另一实施方式中其为饱和的，且另一实施方式中其为芳香的。在一个实施方式中，表示R3的3-元或4-元环基团为饱和的。若R3包含可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基的环氮原子，则可存在一个该环氮原子或两个该环氮原子。在一个实施方式中，表示R3的环中环碳原子上任选的取代基R31的数目为1、2、3、4、5或6；另一实施方式中为1、2、3、4或5；另一实施方式中为1、2、3或4；另一实施方式中为1、2或3；另一实施方式中为1或2；另一实施方式中为1。
表示R3的环可为3-元、4-元、5-元、6-元、7-元、8-元、9-元或10-元。在一个实施方式中，R3为4-元至10-元；另一实施方式中为4-元至9-元；另一实施方式中为4-元至8-元；另一实施方式中为4-元至7-元；另一实施方式中为5-元至7-元；另一实施方式中为5-元或6-元；另一实施方式中为6-元；另一实施方式中为8-元至10-元；另一实施方式中为9-元至10-元。在一个实施方式中，表示R3的3-元环不含有任何环杂原子。在一个实施方式中，R3为单环；另一实施方式中双环。在一个实施方式中，表示R3的双环基团为至少7-元。尤其，表示R3的环基团可为环烷基、苯基、萘基基团、不饱和芳香或非芳香杂环基团或饱和的杂环基团，其全部在环碳原子和环氮原子上任选地如R3所示被取代。合适时，所有上述给出的关于此类基团说明相应地适用于R3。可表示R3的基团的另一实例为环烯基基团，例如(C5-C7)-环烯基基团，其可经任一碳原子连接和任选地如R3所示被取代。在一个实施方式中，表示R3的环烯基基团上任选的取代基R31选自氟和(C1-C4)-烷基。在一个实施方式中，环烯基基团环上含有一个双键，其双键可存在于任一位置。环烯基实例为，环戊烯基(包括环戊-1-烯基、环戊-2-烯基和环戊-3-烯基)，环己烯基(包括环己-1-烯基、环己-2-烯基和环己-3-烯基)，以及环庚烯基(包括环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环戊-3-烯基和环庚-4-烯基)。其中R3为选自本发明的一个实施方式的环基团的实例为：环丁基、环戊基、环己基、苯基、环氧丙烷基(包括环氧丙烷-3-基)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-3-基)、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-3-基)、四氢吡喃基(包括四氢吡喃-4-基)、氮杂环丁烷基(包括氮杂环丁烷-1-基)、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、哌嗪基、吗啉基(包括吗啉-1-基)、硫吗啉基、呋喃基(包括呋喃-3-基)、噻吩基(包括噻吩-3-基)、吡唑基(包括吡唑-3-基)、咪唑基、噻唑基(包括噻唑-2-基)、吡啶基(包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、哒嗪基(包括哒嗪-3-基)，其中所有的基团(合适时)中的一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基，以及它们全部任选地在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代，以及它们中所有的基团(合适时)中的环硫原子可不被氧化，即以硫原子存在，或连接一个或两个氧代基，即表现为亚砜或砜形式。
在一个实施方式中，R3选自苯基和饱和的或不饱和的3-元至7-元单环基团；另一实施方式中选自苯基和饱和的或不饱和的5-元至7-元单环基团；另一实施方式中选自苯基、吡啶基和饱和的3-元至7-元单环基团；另一实施方式中选自苯基、吡啶基和饱和的5-元至7-元单环基团；另一实施方式中选自苯基和吡啶基；另一实施方式中选自苯基和饱和的3-元至7-元单环基团；另一实施方式中选自苯基和饱和的5-元至7-元单环基团；另一实施方式中选自一个或多个下述基团：苯基、环丁基、环戊基、环己基和吡啶基；另一实施方式中选自一个或多个下述基团：苯基、环戊基和环己基；另一实施方式中选自苯基和环己基基团中的一个或两个，其中在所有这些实施方式中，单环含有1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基且一个或两个环硫原子可带有一个或两个氧代基、且其中苯基、吡啶基、环基团、环丁基、环戊基和环己基，任选地在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代，且其中吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。另一实施方式中，R3为任选地被一个或多个相同或不同的取代基R31取代的苯基。
本发明的一个实施方式中，z选自0和1；另一实施方式中其为0；另一实施方式中其为1。在本发明的一个实施方式中，基团R4选自氢和(C1-C4)-烷基；另一实施方式中，R4选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基和异丙基；另一实施方式中选自氢、甲基和乙基；另一实施方式中，R4为氢；另一实施方式中，R4为(C1-C4)-烷基；另一实施方式中，R4为甲基和另一实施方式中，R4为乙基。在一个实施方式中，在R4中存在的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基；另一实施方式中，为环丙基。
在本发明的一个实施方式中，w选自0和1；另一实施方式中为0；另一实施方式中为1。在一个实施方式中，在R21中存在的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基；另一实施方式中为(C3-C5)-环烷基；另一实施方式中为环丙基。在一个实施方式中，R21选自(C1-C4)-烷基和氧基；另一实施方式中，R21为(C1-C4)-烷基；另一实施方式中为(C1-C3)-烷基；另一实施方式中为甲基和另一实施方式中为氧基。
在本发明的一个实施方式中，任选存在于基团R2上的取代基R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基和氰基；另一实施方式中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、氨基和氰基；另一实施方式中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基-；另一实施方式中选自氟、氯、羟基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基-；另一实施方式中选自氟、氯和(C1-C4)-烷基-，且另一实施方式中它们为(C1-C4)-烷基取代基。
在一个实施方式中任选地存在于基团R2上的1、2或3个取代基R22，另一实施方式中的1或2个取代基R22，和另一实施方式中的1个取代基R22，如R22中的一般定义所定义，且因此选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基，且任选地存在于基团R2上的任一另外的取代基R22，例如1、2或3个另外的取代基R22，或1个或2个另外的取代基R22，或1个另外的取代基R22，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基和氰基，其中所有的烷基彼此独立任选地被一个或多个通常适用于烷基的氟取代基取代。在一个实施方式中，任选地存在于基团R2上且如前述实施方式定义为R22的一般定义的取代基R22，例如1或2个该取代基R22，或1个该取代基R22，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基和氰基。在一个实施方式中，任选地存在于基团R2上且如前述实施方式定义为R22的一般定义的取代基R22，例如1或2个该取代基R22，或1个该取代基R22，不位于基团R2中的碳原子(其与基团R2连接于式I所示的唑并嘧啶环的原子相邻)上。在一个实施方式中，任选地存在于基团R2上的另外的取代基R22，例如1、2或3个另外的取代基R22，或1个或2个另外的取代基R22，或1个另外的取代基R22，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、氨基、氰基；另一实施方式中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基-；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基-；另一实施方式中选自卤素和(C1-C4)-烷基-，其中所有这些实施方式中，所有烷基彼此独立，任选地被一个或多个氟取代基取代。
在本发明的一个实施方式中，R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基和氨基磺酰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基和氨基磺酰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基和二((C1-C4)-烷基)氨基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基氧基和二((C1-C4)-烷基)氨基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基；另一实施方式中选自氟、氯、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基，在所有这些实施方式中所有烷基相互独立地任选地被一个或多个氟取代基取代。
在一个实施方式中，在饱和的或非芳香不饱和的表示R3的环基团上的任选的取代基R31，选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基和氨基磺酰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基和氨基磺酰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基和二((C1-C4)-烷基)氨基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基氧基和二((C1-C4)-烷基)氨基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基；另一实施方式中选自氟、氯、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基，在所有这些实施方式中，所有烷基相互独立地任选地被一个或多个氟取代基取代。
在一个实施方式中，在表示R3的饱和的或非芳香不饱和的环基团上的取代基R31，选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基和氰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基和氰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氧代基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氧代基；另一实施方式中选自氟、氯、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氧代基；另一实施方式中选自(C1-C4)-烷基、羟基和氧代基；另一实施方式中选自烷基和羟基，且另一实施方式中为(C1-C4)-烷基，在所有这些实施方式中，所有烷基相互独立地任选地被一个或多个氟取代基取代。若表示R3的环基团含有任一氧代基作为取代基R31，在一个实施方式中存在不多于两个该氧代取代基，且另一实施方式中存在不多于一个该氧代取代基。
在本发明的一个实施方式中，在Het中环杂原子选自N和O；另一实施方式中选自O和S；另一实施方式中它们为O原子。另一实施方式中，Het中环杂原子数为1。在一个实施方式中，在Het中两个环氧原子不存在于相邻的环位置；另一实施方式中两个选自O和S的环杂原子不存在于相邻的环位置上；另一实施方式中，两个环杂原子不存在于相邻的环位置上。在Het中环氮原子如所示带有氢原子或取代基。在一个实施方式中，在Het环氮原子上任选的取代基为(C1-C4)-烷基取代基。在一个实施方式中，在Het环氮原子和碳原子上任选的取代基为(C1-C4)-烷基取代基。在一个实施方式中，在Het中任选的取代基数为1、2、3、4或5；另一实施方式中为1、2、3或4；另一实施方式中为1、2或3；另一实施方式中为1或2；另一实施方式中为1。Het可通过任一合适的碳原子连接。在一个实施方式中，Het通过与环杂原子不相邻的碳原子连接。Het可为4-元、5-元、6-元或7-元。在一个实施方式中，Het为4-元或5-元；另一实施方式中为5-元至7-元；另一实施方式中为5-元或6-元；另一实施方式中为4-元。Het的实例选自：环氧丙烷基(包括环氧丙烷-2-基和环氧丙烷-3-基)，四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)，四氢吡喃基(包括四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基)，氧杂环庚烷基(包括氧杂环庚烷-2-基，氧杂环庚烷-3-基和氧杂环庚烷-4-基)，[1，3]二氧杂环戊烷基(包括[1，3]二氧杂环戊烷-2-基和[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)，[1，4]二氧杂环己烷基(包括[1，4]二氧杂环己烷-2-基)，硫杂环丁烷(thietanyl)(包括硫杂环丁烷-2-基和硫杂环丁烷-3-基)，四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基)，四氢噻喃基(包括四氢噻喃-2-基，四氢噻喃-3-基和四氢噻喃-4-基)，[1，4]二噻烷基(包括[1，4]二噻烷-2-基)，氮杂环丁烷基(包括氮杂环丁烷-2-基和氮杂环丁烷-3-基)，吡咯烷基(包括吡咯烷基-2-基和吡咯烷基-3-基)，哌啶基(包括哌啶基-2-基，哌啶基-3-基和哌啶基-4-基)，氮杂环庚烷基(包括氮杂环庚烷-2-基，氮杂环庚烷-3-基和氮杂环庚烷-4-基)，唑烷基(包括唑烷-2-基，唑烷-4-基和唑烷-5-基)，噻唑烷基(包括噻唑烷-2-基，噻唑烷-4-基和噻唑烷-5-基)，吗啉基(包括吗啉-2-基和吗啉-3-基)，硫吗啉基(包括硫吗啉-2-基和硫吗啉-3-基)，其全部有任选地如Het所示被取代。
本发明提供式I化合物，其中的一个或多个结构要素，例如基团、取代基及数目，如所述要素的任一具体实施方式或定义中所定义，或具有本文提及的要素实例的一个或多个具体含义，其中所有一个或多个具体实施方式和/或定义和/或元素的具体含义的结合也属于本发明的主题。此外，关于所有该式I化合物，它们的所有立体异构形式和任意比例的立体异构形式混合物，以及它们的生理学可接受的盐，以及生理学可接受的溶剂合物，也属于本发明的主题。
本发明化合物的实例(其如任一结构要素所定义且为本发明的部分主题，所述结构要素如本发明的实施方式或该元素的定义所示)为式I化合物，以任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，以及其生理学可接受的盐，以及所述化合物和盐的生理学可接受的溶剂合物，其中R3选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R3为饱和的或不饱和的3-元至10-元单环或双环基团，其含有0、1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基且环硫原子可带有一个或两个氧代基，且其中所述环基团在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R31取代，条件是当A表示S时，R3不能表示(C1-C6)-烷基；
Het为饱和的4-元至6-元单环杂环基团，其含有1个选自N、O和S的环杂原子并通过环碳原子连接，其中杂环基团任选地被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
所有其他基团和数目如式1化合物的一般定义或本发明指定的实施方式或结构要素的定义所定义。
另一该实例为式I化合物，以任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，以及它们的生理学可接受的盐，以及所述化合物或盐的生理学可接受的溶剂合物，其中
A选自O和S；
X选自(C1-C6)-烷二基，(C2-C6)-烯二基和(C1-C6)-烷二基氧基；
Y为4-元至7-元饱和的单环或双环杂环，除式I所示的环氮原子之外，还含有0或1个选自N、O和S的环杂原子，其中所述的其他环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基且所述环硫原子可带有一个或两个氧代基，且其中所述杂环在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代；
R1选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CtH2t-和Het-CtH2t-，其中t选自0、1和2；
R2选自亚苯基和吡啶二基，其中所述亚苯基和吡啶二基在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R3为饱和的或不饱和的3-元至10-元单环或双环基团，其含有0、1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基且环氮原子之一可带有一个或两个氧代基，且其中环基团在一个或多个环氮原子上任选地被相同或不同的取代基R31取代，条件是当A表示S时，R3不能表示(C1-C6)-烷基；
Het为饱和的4-元至6-元单环杂环基团，其含有1个选自N、O和S的环杂原子并通过碳原子连接，其中所述杂环基团任选地被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
所有其他基团和数目如式1化合物的一般定义或本发明指定的实施方式或结构要素的定义所定义。
另一该实例为式I化合物，以任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，以及它们的生理学可接受的盐，以及所述化合物或盐的生理学可接受的溶剂合物，其中
A为O；
X选自(C1-C6)-烷二基和(C1-C6)-烷二基氧基；
Y为4-元至6-元饱和的单环杂环，除式I所示的环氮原子之外不含有其它环杂原子，其中所述环在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CtH2t-，其中t选自0和1；
R2为亚苯基，其在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R3为饱和的或不饱和的3-元至7-元单环或双环基团，其含有0、1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基且环硫原子可带有一个或两个氧代基，且其中环基团的一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R31取代，条件是当A表示S时，R3不能表示(C1-C6)-烷基；
R4选自氢和(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基；
R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基；
Het为饱和的4-元至6-元单环杂环基团，其含有1个选自O和S的环杂原子并通过环碳原子连接，其中杂环基团任选地被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
所有的环烷基彼此独立，并独立于其他取代基，任选地被选自氟和(C1-C4)-烷基的一个或多个相同或不同的取代基取代；
其中所有的烷基、烷二基、CtH2t、CuH2u和CvH2v彼此独立，并独立于其他取代基，任选地被一个或多个氟取代基取代。
同样地，对于本文公开的所有具体的化合物，例如表示本发明实施方式的实施例化合物，其中式I化合物的一般定义的多种基团及数目具有在每个具体的化合物中的具体含义，其适于作为本发明的主题，以任一立体异构形式和或任意比例的立体异构形式的混合物，以及其为它们的生理学可接受的盐的形式，以及其为所述化合物或盐的生理学可接受的溶剂合物的形式。无论本文公开的具体的化合物是否为游离化合物和/或具体盐，本发明同时提供可为游离化合物或其所有生理学可接受的盐(如果具体盐被公开，则其为该具体盐的形式)的形式的所述化合物，以及其为所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物的形式。因此，本发明也提供式I的化合物，其选自一个或多个所公开的具体式I化合物，包括下面的具体实施例化合物，以及其生理学可接受的盐，以及所述化合物或盐生理学可接受的溶剂合物，合适时其中本发明提供式I化合物，以任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物。可提到的实例为式I化合物或其生理学可接受的盐或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，其可选自：
(S)-1-(2-{4-[5-(2，5-二氟苯氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
(S)-1-(2-{4-[5-(反式-2-氟环己基氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
(S)-1-(2-{4-[5-(2-氟苯氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
(S)-1-(2-{4-[5-(5-氟-2-甲基苯氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
(S)-1-(2-{4-[5-(3-氟-4-甲基苯氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
(S)-1-(2-{2，6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(吡啶-3-基氧基)唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
(S)-1-(2-{4-[5-(2，4-二氟苯氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
(S)-1-{2-[2，6-二甲基-4-(5-苯氧基-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]乙酰基}吡咯烷-2-甲酸，和
(S)-1-(2-{4-[5-(3-氯苯氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，
其中所述化合物(S)-1-(2-{4-[5-(反式-2-氟环己基氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸中的反式-2-氟环己基氧基基团可以以S，S-构型或R，R-构型或这两种形式的任意比例的混合物存在。
本发明的另一主题为式I化合物和它们的盐和溶剂合物的制备方法，通过该方法可得到所述化合物，且该方法描述于下文中。在一种方法中，将式II化合物与式III化合物反应，得到式I的化合物
其中在式II和III化合物中基团A、X、Y、R1、R2、R3和R4如式I化合物中所定义，此外官能团可以以保护形式或前体基团的形式存在而后转化为最终基团。在式II化合物中基团L1为离去基团，其可以在亲核芳香取代反应中被取代，所述基团L1例如为：卤素原子(例如氯或溴)，或亚砜基团或砜基团，例如式-S(O)-Alk或-S(O)2-Alk的基团，其中Alk为(C1-C4)-烷基，例如甲基或乙基。
式II和III化合物的反应为唑并[5，4-d]嘧啶环(即在嘧啶基团中)在5位碳原子上的亲核芳香取代反应，且可在本领域技术人员熟知的标准条件下进行。通常，根据所考虑的具体条件，该反应在惰性溶剂(例如烃或氯代烃，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚例如四氢呋喃(THF)、二烷、二丁基醚、二异丙基醚或1，2-二甲氧基乙烷(DME)，酮例如丙酮或丁烷-2-酮，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈例如乙腈，胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)，或溶剂混合物)中，在约20℃至约160℃(例如在约40℃至约100℃)的反应温度进行。通常，可加入碱来增加式III化合物的亲核性，所述碱例如叔胺(例如三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉)，或无机碱(例如碱土金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或二碳酸盐，例如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠)或醇盐或氨化物(例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂)。与式II化合物反应之前，式III化合物也可单独用碱处理转化为盐。
式II和III的起始原料可以通过文献报道的方法或类似文献报道的方法得到，以及许多情况下它们市售可得。式IIa化合物(即例如其中L1为式Alk-S(O)-的亚砜基团或式Alk-S(O)2-的砜基团的式II化合物)可通过以下反应得到：将式IV的氨基丙二酸酯与式V的活化的羧酸衍生物反应，得到式VI化合物，后者再与式VII的硫脲反应，得到式VIII化合物，用式IX的烷基化试剂来烷基化硫醇，得到式X的硫醚，后者化合物通过形成唑并[5，4-d]嘧啶环系统而环化，得到式XI化合物，用式XII的烷基化试剂将后者化合物的酮基团的氧原子或互变异构的羟基基团烷基化，通过与式XIV化合物反应引入基团R″O-C(O)-X-至式XIII化合物中，将所得式XV化合物脱保护得到式XVI的羧酸，通过与式XVII化合物反应引入基团R4O-C(O)-Y-，并在所得式XVIII化合物中氧化硫醚基团，得到相应的式IIa的亚砜或砜。
在式I化合物的合成过程中，结构单元的引入顺序也可不同；例如，在式XV化合物中，硫醚基团可先被氧化，得到相应的式XIX的亚砜或砜(其中L1为-S(O)-Alk或-S(O)2-Alk)，且基团-A-R3可通过与式III化合物反应而引入，且，所得式XX化合物可脱保护得到式XXI的羧酸，且基团R4O-C(O)-Y-可通过与式XVII化合物反应而被引入，得到式I化合物。
在式IIa、V、VI、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX和XXI化合物中的基团A、X、Y、R1、R2、R3和R4如式I化合物中定义，此外官能团可以以保护形式或前体基团的形式存在而后转化为最终基团。式XIV中的基团Xa类似式I化合物基团中X进行定义，或包含式II的目标化合物中的基团X的一部分，以至于式XIII和XIV化合物反应后，式XV化合物中保留的基团Xa和基团FG1和FG2的任一部分共同形成所需的基团X。因此，例如，若基团X为烷二基氧基基团，在式XIV化合物中的基团Xa可为所需的烷二基氧基基团，且所述基团FG2可为连接于氧原子的氢原子，或者基团Xa可为烷二基部分，基团FG2为离去基团，且在XIII化合物中所述基团FG1为羟基基团，然后其氧原子与所述烷二基部分一起在式XIII化合物与式XIV化合物烷基化后，形成目标的烷二基氧基基团。
在式V、VI、VIII、X、XI、XIII和XIV化合物中的基团FG1和FG2是以下官能团，其适用于由式XV化合物中保留基团Xa和基团FG1和FG2的任一部分形成目标的基团X的偶合类型。例如，如果基团Xa通过亲核取代反应连接于基团R2或基团FG1中的原子，如上述表示FG1的羟基中的氧原子，那么FG2可为离去基团，例如卤素原子(例如氯，溴或碘)，或磺酰基氧基基团(如甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基)。若基团Xa通过过渡金属催化的反应连接于基团R2，则FG2可为离去基团，如硼酸、硼酸酯、二烷基硼烷或锡烷基团，且该情况下FG1可为卤素。FG2也可为表示Xa的烯二基双键基团的部分的氢原子或碳原子，若采用Heck反应连接Xa与R2，则该情况下FG1可为卤素。当采用Wittig反应或Wittig-Horner反应将Xa连接至R2时，FG2可为磷基(phosphonio)基团(例如三苯基磷基)或磷酰基基团(例如二乙基磷酰基)，以及式XIV化合物可为盐或磷酸酯，且该情况下FG1可为醛基团-C(O)-H或酮基团-C(O)-烷基，反之亦然。通常，基团FG1位于亚苯基基团或表示R2的杂环基团上的碳原子上，其在式XV、IIa和I化合物中连接基团X。在式V、VI、VIII、X和XI化合物中，基团FG1也可以以保护形式存在，或者其为前体基团的形式并且其后转化为在式XIII化合物中与式XIV化合物反应的基团。因此，例如，在式XIII化合物中表示FG1的羟基基团可在式V、VI、VIII、X和XI化合物中以保护形式存在，例如其为醚化的羟基基团(例如苄基醚或烷基醚(如甲基醚))的形式。这样的醚可以使用本领域技术人员熟知的方法裂解。脱除保护基团的方法的概述可以在文献，例如在P.J.Kocienski，Protecting Groups(Thieme Verlag，1994)，或T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons，1999)中找到。
式IIa和XIX化合物中的基团L1如上文所定义。式V化合物中的基团L2为可亲核取代的离去基团且尤其可为卤素原子(例如氯或溴)，且式V化合物可因此为羰基卤化物。L2也可为式R2-C(O)-O基团，且式V化合物因此可为例如羧酸酐。L3和L4是可以在亲核取代反应中被取代的离去基团，且尤其可为卤素原子(例如氯、溴或碘)，或磺酰基氧基基团(例如甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基)，即式IX和XII化合物可为例如有机卤化物或磺酸酯。式IV和VI化合物中的基团R′可为烷基，例如(C1-C3)-烷基如甲基或乙基。式XIV、XV、XIX和XX化合物中的基团R″为适于作为酯保护羧酸基团的基团，例如(C1-C4)-烷基，如甲基、乙基或叔丁基或苄基。如上所述，式XI化合物的形式也可为另一互变异构形式，例如分别的7-羟基唑并[5，4-d]嘧啶衍生物，其中在式XI中连接唑并嘧啶环系统的6-位环氮原子的可互变氢原子与7位环碳原子上的氧原子相连接。合适时，其适用于制备式I化合物中所涉及的所有化合物，其可以以不同于它们的结构式所表示的互变异构形式存在。在上述式II化合物的制备方法的反应中，如制备其他式I化合物中进行的其他反应一样，也可采用盐形式的起始原料和/或可以得到以盐形式的产物。因此，例如，式IV化合物可采用其酸加成盐例如盐酸盐的形式。
式IV化合物与V化合物的反应可在用活化羧酸衍生物(例如酰卤或酸酐)酰化胺的标准条件下进行。通常，该反应在惰性溶剂(例如烃或氯代烃，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚例如THF、二烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME，酮例如丙酮或丁烷-2-酮，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，或水，或溶剂混合物)中，在约-10℃至约40℃(例如在约0℃至约30℃)的反应温度进行。通常，该反应通过加入碱而进行，所述碱例如叔胺(例如三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉)或无机碱(例如碱金属氢氧化物、碳酸盐或二碳酸盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠)。式VI和VII化合物的反应通常在惰性溶剂(例如醇如甲醇、乙醇或异丙醇，或醚例如THF、二烷或DME，或溶剂混合物)中，在约20℃至约80℃(例如约40℃至约80℃)的反应温度，在碱(例如醇盐如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或叔丁醇钾)的存在下进行。
式VIII化合物与IX化合物的反应为基团Alk中的碳原子上的亲核取代反应，所述基团Alk连接基团L3，且可在本领域技术人员熟知的标准条件下进行该反应。通常，根据所考虑的具体环境，该反应在惰性溶剂(例如烃或氯代烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚例如THF、二烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME，醇例如甲醇、乙醇或异丙醇，酮例如丙酮或丁烷-2-酮，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈例如乙腈，酰胺例如DMF或NMP，或溶剂混合物包括与水溶液两相混合物)中，在约-20℃至约100℃(例如在约-10℃至约30℃)的反应温度进行。通常，优选加入碱以增加式VII所述化合物亲核性和/或结合反应释放的酸，所述碱例如叔胺(例如三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉)，或无机碱(例如碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或二碳酸盐，例如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠)或醇盐或氨化物(例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂)。在与式IX化合物反应之前，式VIII化合物可也分别用碱处理并转化为盐。
将式X化合物环化为式XI化合物，可优选在卤化磷(例如五氯化磷或磷酰氯或其混合物)的存在下，在惰性溶剂(例如烃或氯代烃，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)中，在约20℃至约100℃(例如在约50℃至约80℃)的反应温度进行。
式XI化合物与XII化合物的反应为另外的在基团R1(其连接基团L4)的碳原子上的亲核取代反应，且可在本领域技术人员熟知的对于此类反应的标准条件下进行。通常，根据所考虑的具体情况，该反应在惰性溶剂(例如烃或氯代烃，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚例如THF、二烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME，醇例如甲醇、乙醇或异丙醇，酮例如丙酮或丁烷-2-酮，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈例如乙腈、酰胺例如DMF或NMP，或溶剂混合物)中，在约20℃至约100℃(例如在约40℃至约80℃)的反应温度进行。通常，优选加入碱以增加式XI化合物的亲核性和/或结合反应释放的酸，所述碱例如叔胺(例如三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉)，或无机碱(如碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或二碳酸盐如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠)或醇盐或氨化物(例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂)。与式XII化合物反应之前，式XI化合物可也分别用碱处理并转化为盐。式XI化合物不仅可通过与式XII化合物反应制备，也可通过与式R1-OH的分别的醇反应转化，其中R1如式I化合物中所定义，此外官能团可以以保护形式或前体基团的形式存在，该转化反应在Mitsunobu反应条件下，在偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯)和膦(例如三苯基膦或三丁基膦)的存在下，在惰性非质子性溶剂(例如醚如THF或二烷)中进行，转化为式XIII化合物(参见O.Mitsunobu，Synthesis(1981)，1-28)。
式XIII化合物与式XIV化合物的偶合可使用如上所述多种类型反应来进行，例如通过烷基化反应。因此，例如当基团R2连接表示FG1的羟基基团时，该基团R2使用式XIV化合物烷基化，其中FG2为适于亲核取代反应的离去基团，例如卤素原子(如氯、溴或碘)，或磺酰基氧基基团(如甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基)。基团XIV的碳原子(其带有基团FG2)上的亲核取代反应可以在本领域技术人员熟知的对于此类反应的标准条件下进行。通常，根据所考虑的具体情况，该反应在惰性溶剂(例如烃或氯代烃，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚例如THF、二烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME，醇例如甲醇，乙醇或异丙醇，酮例如丙酮或丁烷-2-酮，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈例如乙腈、酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮，或溶剂混合物)中，在约20℃至约100℃(例如在约40℃至约80℃)的反应温度进行。通常，优选加入碱以增加式XIII化合物的亲核性和/或结合反应释放的酸，所述碱例如叔胺(例如三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉)或无机碱(如碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或二碳酸盐例如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠)或醇盐或氨化物(例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂)。与式XIV化合物反应之前，式XIII化合物(其中FG1为羟基)也可分别用碱处理并转化为盐。式XIV化合物(其中FG1为羟基)不仅可以通过在上述指定的Mitsunobu反应条件下与式XIV化合物(其中FG2为指定的离去基团)反应，也可以通过与相应的醇反应(即与其中FG1为羟基的式XIV化合物反应)，转化为式XV化合物。式XIII化合物与式XIV化合物的偶合可通过过渡金属催化的反应实施，如在钯催化的交联偶合反应条件下，例如Heck、Stille或Suzuki偶合反应(参见A.de Meijere和F.Diederich(Ed.)，Metal-CatalyzedCross-Coupling Reactions(Wiley-VCH，2004))。
将式XV化合物的R″-保护的羧酸基脱保护，得到式XVI化合物，其可以通过标准方法实现，所述方法为本领域技术人员熟知的方法并概述于P.J.Kocienski以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的书中，例如当化合物中R″为烷基(例如甲基或乙基)时，在碱性条件用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化锂)处理；当化合物中R″为叔丁基时，用三氟乙酸处理；或当化合物中R″为苄基时，在过渡金属催化剂(例如钯/碳)的存在下，通过氢化处理。
为引入R4O-C(O)-Y-部分，式XVI化合物中的羧酸基HO-C(O)-通常通过使用常规的酰胺偶合试剂原位活化，或转化为可原位制备或分离的反应活性的羧酸衍生物。例如，式XVI化合物可以通过用亚硫酰氯、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯处理转化为酰卤，或加入氯甲酸烷基酯(如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)，得到混合酸酐。可使用的常规的偶合试剂为丙烷磷酸环酐(propanephosphonic anhydride)、N，N′-羰基二唑(如N，N′-羰基二咪唑(CDI))、碳二亚胺(如1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC))、碳二亚胺以及添加剂(所述添加剂例如1-羟基-苯并三唑(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT))、基于脲的偶合试剂(如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或O-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU))，以及基于的偶合试剂(如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)或溴三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBroP))。
从式XVI化合物和XVII化合物制备式XVIII化合物的反应条件，取决于所考虑的具体情况(例如使用的偶合试剂)，且为本领域技术人员所熟知。因此，例如，如果式XVI化合物通过酰氯或酰溴活化，则与式XVII的环状胺的偶合反应通常在惰性溶剂(例如如上所列的烃或氯代烃或醚，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈例如乙腈，或水，或溶剂混合物(包括水的混合物和与水混溶或不混溶的有机溶剂))中，在约-10℃至约100℃(尤其在约0℃至约80℃，例如在约室温)的温度进行。方便地，由式XVI的羧酸衍生的酰卤与式XVII化合物的反应在碱存在下进行，所述碱例如叔胺(例如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉或吡啶)或无机碱(如碱金属氢氧化物、碳酸盐或二碳酸盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠)。如果使用氨基偶合试剂(例如碳二亚胺或TOTU)将式XVI化合物中的羧酸基活化，那么该反应通常在无水条件下，在惰性非质子性溶剂(例如醚如THF，二烷或DME或酰胺如DMF或NMP)中，在约-10℃至约80℃(尤其在温度约0℃至约60℃)的温度，且在碱(例如叔胺如三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉)的存在下进行。若式XVII化合物采用酸加成盐形式与式XVI化合物反应，通常加入足量碱以释放式XVII的游离化合物。
式XVIII化合物中的烷-S基团氧化为式IIa化合物中的亚砜或砜基团，可以使用过氧化氢或过氧酸(例如3-氯过氧苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸)，在惰性溶剂(例如氯代烃如二氯甲烷或氯仿或酯，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯)中，在约0℃至约40℃(例如在约20℃)的反应温度进行。
式XVIII化合物氧化为式IIa化合物的上述说明，相应地适用于式XV化合物氧化为式XIX化合物；同样地，对于式II化合物与III化合物的反应、在式XV化合物中羧酸基的脱保护以及式XVI化合物与XVII化合物的反应的说明，也相应地适用于式XIX化合物与III化合物的反应、式XX化合物羧酸基脱保护以及式XXI化合物与XVII化合物的反应。
式X化合物的制备步骤顺序也可改变，式IV的氨基丙二酸酯(例如二乙基酯)可首先在碱金属醇盐(例如乙醇钠)与硫脲的存在下反应，然后将硫原子烷基化(例如与碘甲烷甲基化)，所得产物可用式V化合物酰化(参见M.H.Holschbach et al.，Eur.J.Med.Chem.41(2006)，7-15)。
其他式I化合物可由根据如上所述的方法制备的合适的化合物获得，所述方法可根据标准操作通过官能团转化或任何官能团修饰进行，例如通过酯化、酰胺化、水解、醚化、烷基化、酰化、磺酰化、还原、氧化、转化为盐、以及其它。例如，羟基基团(其可通过醚断裂由醚基团释放，例如通过三溴化硼的方法，或通过对保护的羟基基团脱保护而释放)可酯化得到羧酸酯或磺酸酯，或醚化。羟基基团的醚化优选通过与分别的卤素化合物(例如溴化物或碘化物)烷基化，所述烷基化在碱(例如碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在惰性溶剂(例如酰胺如DMF或NMP或酮如丙酮或丁烷-2-酮)中进行，或与分别的醇在上述Mitsunobu条件下反应。羟基基团通过用卤化试剂处理可转化为卤化物。卤素原子可以在取代反应中被多种基团替换，所述反应也可为过渡金属催化的反应。硝基基团可还原为氨基，例如通过催化氢化。氨基可以在标准条件进行烷基化修饰，例如通过与卤素化合物反应或通过羰基化合物还原胺化；或进行酰化或磺酰化修饰，例如通过与反应活性的羧酸衍生物(如酰氯或酸酐或磺酰氯)反应，或与活化的羧酸反应，所述活化的羧酸可用偶合试剂处理羧酸得到，所述偶合试剂例如CDI、碳二亚胺(例如DCC或EDC)、HATU、TOTU、TBTU。羧酸酯基可以在酸性或碱性条件水解得到羧酸。羧酸基可以活化或转化为反应活性的上述衍生物并与醇或胺或氨反应得到酯或酰胺。伯胺可以脱水得到腈。硫原子(例如在烷基-S基团或杂环中)可用过氧化物(如过氧化氢或过氧酸)氧化，得到亚砜部分S(O)或砜部分S(O)2。羧酸基、羧酸酯基和酮基团可还原为醇，例如通过复合氢化物(例如氢化铝锂、硼氢化锂或硼氢化钠)的方法。式I化合物或中间体例如式II化合物(其在基团X中含有双键或三键)可容易地通过过渡金属催化的偶合反应得到在基团Xa中含有双键或三键的式XIV化合物，且根据上述描述的式XIII化合物可在例如钯催化剂的存在下通过氢化催化转化为其中X为饱和基团的化合物。
上述公开的式I化合物的合成中的所有反应本身为技术人员所熟知，且可在根据或类似于文献报道操作的标准条件下实施，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Thieme-Verlag，Stuttgart，or Organic Reactions，John Wiley&Sons，New York。若需要，得到的式I化合物和任一中间体化合物，可通过常规纯化操作纯化，例如通过重结晶或色谱。如已经提及，上述合成中使用的含有酸性或碱性基团的所有起始化合物和中间体也可使用其盐形式，以及所有中间体和最终目标化合物也可得到其盐形式。同样如上述提及，根据具体情况，为避免化合物合成中不期望的反应过程或副反应，通常可必要地或有益地通过引入保护基团并其后合成阶段脱保护来暂时阻断官能团，或引入前体基团形式的官能团，其后转化为所需官能团。保护基团的实例为，氨基-保护基团可为酰基基团或烷基氧基羰基，例如叔丁氧羰基(＝Boc)，其可通过用三氟乙酸(＝TFA)处理脱除；苄氧基羰基，其可通过催化氢化脱除；或芴-9-基甲氧基羰基，其可通过用哌啶处理脱除；以及羧酸基的保护基团，其作为酯基保护，例如叔丁酯，其可以通过用三氟乙酸处理脱保护；或苄基酯可以通过催化氢化脱保护。前体基团的实例为硝基基团，其通过还原可转化为氨基，所述还原例如提及的催化氢化。该适于具体情况的合成策略、保护基团和前体基团如技术人员所熟知。
本发明的另一主题为式I化合物合成中出现的新的起始化合物和中间体，包括式II、IIa、III、IV、V、VI、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX和XXI化合物，其中A、X、Xa、Y、R1、R2、R3、R4、R′、Alk、FG1、FG2、L1、L2和L4如上定义，以任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，以及它们的盐及所述化合物或盐的溶剂合物，以及它们作为中间体的用途。本发明也包括中间体和起始化合物的所有互变异构形式。所有上述给出的说明和关于式I化合物的上述具体实施方式也相应地适用于该中间体和起始材料。本发明的主题尤其为本文公开的新的具体起始化合物和中间体的用途。与之独立，无论它们公开为游离化合物和/或具体盐，其游离化合物形式和盐形式均为本发明的主题，此外如果具体盐被公开，其为该具体盐的形式，以及所述化合物或盐的溶剂合物的形式。
式I化合物，任选地与其他药理活性化合物组合，可给予动物，尤其是哺乳动物，包括人，其可为它们自身的药物、相互的混合物，或为药物组合物的形式。给药方式可以为：口服，例如其为片剂、薄膜片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬和软凝胶胶囊、溶液(包括水、醇和油性溶液)、汁剂、滴剂、糖浆剂、乳剂或混悬液的形式；直肠给药，例如其为栓剂的形式；或肠胃外，例如其为皮下注射溶液、肌内注射溶液或静脉注射或输注溶液，尤其为水溶液的形式。此外式I化合物可用局部药物输送方式，例如使用涂层支架以预防或减少血管支架内再狭窄，或通过导管局部给药。合适的给药方式尤其取决于治疗的疾病及其严重程度。
药物组合物中的式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或溶剂合物的量，每单位剂量一般范围是约0.2至约800mg，例如约0.5至约500mg，例如约1至约200mg，但根据药物组合物类型也可为更高。药物组合物通常包含重量约0.5至约90％的式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或溶剂合物。药物组合物的制备可按本身已知的方式实施。对此，将一种或多种式I化合物和/或它们的生理学可接受的盐和/或溶剂合物与一种或多种固体或液体药物载体物质，或运载体，和/或添加剂，或辅剂组合，且若需要组合药物，则组合其它具有治疗或预防作用的药理活性化合物，一起用于人药或兽药可用的合适的给药形式和剂量中。作为载体物质和添加剂，可使用合适的有机和无机物，其不以不希望的方式与式I化合物或它们的生理学可接受的盐或溶剂合物反应。可以包含于药物组合物和药剂中的添加剂的类型的实施例，可提及：润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、湿润剂、实现储存作用的物质、乳化剂、盐(如用于影响渗透压的盐)、缓冲物质、着色剂、调味剂和芳香剂。载体物质和添加剂实施例为：水、生理盐水、植物油、蜡类、醇(例如乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、苄基醇或甘油、多元醇、甘露醇、聚乙二醇、聚丙二醇)、三乙酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、碳水化合物(例如乳糖，葡萄糖，蔗糖或淀粉如玉米淀粉)、硬脂酸和其盐(例如硬脂酸镁)、滑石、羊毛脂、凡士林，或其混合物，例如水与一种或多种有机溶剂的混合物，如水与醇的混合物。式I化合物和它们的生理学可接受的盐和溶剂合物也可冻干，且所得到的冻干物例如用于可注射组合物的制备。
式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其溶剂合物给药剂量取决于具体的情况，通常由医师根据个体情况按常规规则和操作确定，以获得最佳药效。例如，其取决于所治疗疾病的性质和严重性、性别、年龄、体重和人或动物病患的个体响应，所使用化合物的功效和持续时间，疾病的治疗是否为急性或慢性或预防性疾病的治疗，或所给药的式I化合物中是否加入其他活性成分。通常，例如，为得到所需结果给予体重约75kg成人，合适的每日剂量为约0.01mg/kg至约100mg/kg，或约0.1mg/kg至约10mg/kg，或约0.3mg/kg至约5mg/kg(各情况下以mg/kg体重计)。每日剂量可以单剂量给药，或(尤其当大量给药时)可以分为几次给药，例如给药二、三或四次单独的剂量。也可持续给药，例如通过持续输注或注射。根据具体情况下的个体行为，有必要上调或下调指定的剂量。
下述实施例例示本发明。
当含有碱性基团的实施例化合物在反相(RP)柱上通过制备型高效液相色谱(HPLC)纯化时，常规地，洗脱剂为常规的含有三氟乙酸(TFA)的水和乙腈的梯度混合物，根据例如蒸发或冻干条件等后处理细节，得到一部分其与三氟乙酸的酸加成盐形式。实施例化合物的名称和它们的结构式中，任一这样的三氟乙酸的存在不再具体指定。
所制备的化合物通常通过光谱数据和色谱数据表征，尤其是通过分析型HPLC/MS(LC/MS)得到的质谱(MS)和HPLC保留时间(Rt；分钟)和/或核磁共振(NMR)光谱来表征。在NMR表征中给出了化学位移(ppm)、氢原子数和信号的多重性(s＝单峰，d＝双重峰，dd＝两组双重峰，t＝三重峰，dt＝两组三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰；br＝宽峰)。在MS表征中，通常给出了根据所用离子化方法形成的分子离子峰M(如M+)或相关离子峰(例如离子M+1，如[M+1]+，即质子化的分子离子[M+H]+)的质量数(m/z)。通常，离子化方法为电喷雾离子化(ESI)。使用的LC/MS条件如下。
方法LC1
柱：UPLC BEH C18，50x2.1mm，1.7μm；流速：0.9ml/分钟；洗脱液A：乙腈+0.08％甲酸；洗脱液B：水+0.1％甲酸；梯度：经1.1分钟从5％A+95％B至95％A+5％B，然后经0.6分钟从95％B至95％A+5％B；MS离子化方法：ESI+
方法LC2
柱：UPLC BEH C18，50x2.1mm，1.7μm；流速：0.9ml/分钟；洗脱液A：乙腈+0.035％甲酸；洗脱液B：水+0.05％甲酸；梯度：经1.1分钟从5％A+95％B至95％A+5％B，然后经0.6分钟到达95％A+5％B；MS离子化方法：ESI+
方法LC3
柱：Phenomenex Mercury MS Luna 3μm C18(2)10010x2.0mm；流速1.1ml/分钟；洗脱液A：乙腈；洗脱液B：水+0.05％TFA；梯度：经0.8分钟从20％A+80％B至95％A+5％B，然后经0.6分钟到达95％A+5％B；然后经0.05分钟到达20％A+80％B；MS离子化方法：ESI+
实施例1
(S)-1-(2-{4-[5-(2，5-二氟苯氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
(a)2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酰基氨基)丙二酸二乙酯
将116.8g的氨基丙二酸二乙酯盐酸盐溶解于700mL的二氯甲烷中，并在冰浴下加入231mL的三乙胺。然后缓慢逐滴加入109.6g的4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酰氯在400mL二氯甲烷中的溶液。于0℃2小时后，缓慢加入200mL的水。相分离后，水相用200mL的二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用2M盐酸洗涤，然后用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。该残余物用甲基叔丁基醚处理，之后滤出所得沉淀，得到178.7g的标题化合物。
(b)4，6-二羟基-5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酰基氨基)嘧啶-2-硫醇钠
将1.5当量的甲醇钠(30％甲醇溶液)加入20.6g硫脲在900mL无水乙醇中的溶液中。小批次加入91g的2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酰基氨基)丙二酸二乙酯后，该混合物在60℃搅拌3小时。然后该混合物冷却至室温并用抽滤滤出沉淀，用100mL的乙醇和100mL的乙醚洗涤并减压下干燥。得到78.2g的粗品标题化合物。
(c)N-(4，6-二羟基-2-甲基硫基嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酰胺
将19.1g的4，6-二羟基-5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酰基氨基)嘧啶-2-硫醇钠在190mL水和80mL的N-甲基吡咯烷-2-酮中的溶液冷却至0℃。冷却下，加入5.9g的氢氧化钠，之后该混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入3.7mL的碘甲烷在4.3mL N-甲基吡咯烷-2-酮中的溶液。该反应结束后(2小时)，该混合物用浓盐酸酸化。用抽滤滤出得到的沉淀，用水洗涤并减压下干燥。得到10.1g的标题化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.03分钟；m/z＝336.1[M+H]+
(d)2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-5-甲基硫基唑并[5，4-d]嘧啶-7-醇
将10.1g的N-(4，6-二羟基-2-甲基硫基嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酰胺在55mL磷酰氯中的溶液在60℃加热3小时。冷却后，用抽滤滤出所得固体，并用甲基叔丁基醚洗涤。该固体然后溶解于二氯甲烷和四氢呋喃的混合物中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，减压下干燥和浓缩。得到5.9g的标题化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.24分钟；m/z＝318.08[M+H]+
(e)2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-5-甲基硫基-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶将5.9g的2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-5-甲基硫基唑并[5，4-d]嘧啶-7-醇溶解于150mL的N，N-二甲基甲酰胺中，然后先后加入7.7g的碳酸钾和2.7g的1-溴丙烷。该溶液在60℃搅拌5小时后冷却，然后倾倒至150mL的水中。用抽滤滤出沉淀。得到的区域异构体混合物通过硅胶色谱纯化(50g二氧化硅Isolute柱，庚烷/乙酸乙酯9/1)。除了1.4g的2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-5-甲基硫基-6-丙基-6H-唑并[5，4-d]嘧啶-7-酮(LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.43分钟；m/z＝360.13[M+H]+)之外，得到2.5g的标题化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.51分钟；m/z＝360.13[M+H]+
(f)2，6-二甲基-4-(5-甲基硫基-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)苯酚
在-20℃，将0.70mL的三溴化硼缓慢加入2.5g的2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-5-甲基硫基-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶在50mL二氯甲烷中的溶液中。在-20℃1小时和在室温2小时后，该混合物通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，温度保持在低于5℃。相分离后，水相用二氯甲烷萃取两次。干燥合并的有机相并在减压下浓缩。得到2.0g的标题化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.41分钟；m/z＝346.11[M+H]+
(g)[2，6-二甲基-4-(5-甲基硫基-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]乙酸叔丁酯
向2.00g的2，6-二甲基-4-(5-甲基硫基-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)苯酚在20mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中先后加入3.20g的碳酸钾和0.93mL的溴乙酸叔丁酯。该混合物在60℃反应1小时，然后冷却并倾倒至水中。用抽滤滤出得到的沉淀，减压下干燥。得到2.45g的标题化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.52分钟；m/z＝460.18[M+H]+
(h)[4-(5-甲磺酰基-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2，6-二甲基苯氧基]乙酸叔丁酯
将250mg的[2，6-二甲基-4-(5-甲基硫基-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)苯氧基]乙酸叔丁酯溶解于5mL的二氯甲烷中。然后在0℃，加入268mg的3-氯过氧苯甲酸，之后该混合物在室温搅拌12小时。该混合物用1M氢氧化钠水溶液处理，分层后所述有机层接着用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用10％规格的亚硫酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压下蒸发。得到268mg的标题化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.38分钟；m/z＝492.17[M+H]+
(i){4-[5-(2，5-二氟苯氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯
向100mg的[4-(5-甲磺酰基-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2，6-二甲基苯氧基]乙酸叔丁酯在1.5mL N，N-二甲基甲酰胺胺中的溶液中加入62mg的碳酸钾和32mg的2，5-二氟苯酚。该混合物在常温搅拌12小时。然后将该混合物倾倒至水中，通过加入10％硫酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯萃取两次。干燥合并的有机层并在减压下浓缩。过滤后，减压下蒸馏溶剂，且残余物通过制备型HPLC纯化，得到69mg的标题化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.47分钟；m/z＝542.20[M+H]+
(j){4-[5-(2，5-二氟苯氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酸
将69mg的{4-[5-(2，5-二氟苯氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯溶解于1.6mL的二氯甲烷中，并加入0.8mL的三氟乙酸。16小时后，将该混合物浓缩并冻干。得到71mg的标题化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.35分钟；m/z＝486.33[M+H]+
(k)(S)-1-(2-{4-[5-(2，5-二氟苯氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
将60mg的{4-[5-(2，5-二氟苯氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酸溶解于1mL的N，N-二甲基甲酰胺中，并加入35mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、7mg的1-羟基-7-氮杂苯并三唑和139μL的N，N-二异丙基乙胺，5分钟后加入17mg的L-脯氨酸叔丁酯。在室温16小时后，加入10mL的水，之后通过加入2M盐酸水溶液将该混合物调节至pH为3，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，干燥并在减压下浓缩。得到61mg的标题化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.46分钟；m/z＝639.26[M+H]+
(i)(S)-1-(2-{4-[5-(2，5-二氟苯氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
将59mg的(S)-1-(2-{4-[5-(2，5-二氟苯氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯溶解于1.2mL的二氯甲烷中，并加入0.5mL的三氟乙酸。在室温16小时后，该混合物减压下浓缩并冻干。得到53mg的标题化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.36分钟；m/z＝583.19[M+H]+
实施例2
(S)-1-(2-{4-[5-(反式-2-氟环己基氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
(a){4-[5-(反式-2-氟环己基氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯
在0℃氩气氛下，向10mg的氢化钠(60％矿物油中)在2mL N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入26mg的反式-2-氟环己醇。15分钟后，缓慢加入100mg的[4-(5-甲磺酰基-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2，6-二甲基苯氧基]乙酸叔丁酯在1mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在室温12小时后，该混合物通过加入水淬灭并用乙酸乙酯萃取两次。干燥合并的有机层并在减压下浓缩。得到101mg的标题化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.49分钟；m/z＝530.26[M+H]+和552.26[M+Na]+
(b){4-[5-(反式-2-氟环己基氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酸
将98mg的{4-[5-(反式-2-氟环己基氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯溶解于3.5mL的二氯甲烷中，并用1.5mL的三氟乙酸处理。16小时后，将该混合物浓缩并冻干。得到96mg的标题化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.35分钟；m/z＝474.20[M+H]+
(c)(S)-1-(2-{4-[5-(反式-2-氟环己基氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
将82mg的{4-[5-(反式-2-氟环己基氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酸加入到1.5mL的N，N-二甲基甲酰胺，并加入48mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、10mg的1-羟基-7-氮杂苯并三唑和195μL的N，N-二异丙基乙胺，以及5分钟后加入24mg的L-脯氨酸叔丁酯。在室温16小时后，加入10mL的水，之后通过加入2M盐酸水溶液将该混合物调节至pH为3并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，干燥并减压下浓缩。得到79mg的标题化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.44分钟；m/z＝627.31[M+H]+
(d)(S)-1-(2-{4-[5-(反式-2-氟环己基氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
将76mg的(S)-1-(2-{4-[5-(反式-2-氟环己基氧基)-7-丙氧基唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯溶解于1.6mL的二氯甲烷和0.8mL的三氟乙酸中。在室温16小时后，该混合物减压下浓缩并冻干。得到83mg的标题化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.33分钟；m/z＝571.25[M+H]+
表1所列的示例性式I化合物类似于上述示例性化合物进行制备。它们中的一些以它们的三氟乙酸盐形式获得。
表1.示例性式I化合物
药理学活性的测定
A)使用人Edg 1受体的GTP-γ-S分析
为测定本发明的化合物对Edg 1受体的活化，使用了基于闪烁迫近分析法原理的G-蛋白偶联受体结合的GTP-γ-S(GTP-γ-S＝鸟嘌呤5′-[硫代]三磷酸)试验，采用组成性过表达人Edg 1受体的CHO Flp-In细胞系的细胞膜制品。
(a)细胞系传代
Flp-InTM表达系统(Invitrogen，目录号K6010-01)允许稳定的哺乳细胞系传代，在所述细胞系中，通过pOG44表达质粒编码的Flp重组酶的方法在称为Flp重组标靶(FRT)位点的具体基因位置经同源重组整合所感兴趣的基团。pcDNA5/FRT表达结构整合入Flp-In宿主细胞系基因组，导致所感兴趣的基团转录。稳定转染的细胞变为具有潮霉素抗药性。
在转染的一天前，在6孔板中将200000个Flp-In-CHO细胞接种于补充有10％胎牛血清(FCS；Perbio Science，目录号SH30068.03)的Ham F-12培养基(Invitrogen，目录号31765)中，并在37℃/5％CO2孵育过夜。使用FuGENE6转染试剂(Roche，目录号11988387001)，用Flp重组酶表达质粒pOG44以及另外含有edg 1基因(登记号NM_001400)的修饰的质粒(称为pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG 1)以9∶1的比例共转染细胞。为得到修饰的pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST质粒，通过插入含有在ccdB基因和氯霉素抗性基因(Gateway转化系统，Invitrogen，目录号11828-029)相邻的attR重组位点的Gateway盒，将Invitrogen质粒pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen，目录号V6520-20)用于Gateway(Invitrogen)克隆系统中。另外在5′att重组位点之前加入FLAG标记表位，以使N-末端FLAG-标记的蛋白重组表达。
对于一个孔的转染，将1.08μg的pOG44和0.12μg的pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG 1与100μL含有6μL的FuGENE6转染试剂的无血清Ham F-12培养基混合。孵育20分钟后，在细胞上逐滴分布转染试剂/DNA复合物。细胞在37℃孵育24小时。然后将3个孔的细胞转染至含有Ham F-12培养基(补充有10％的FCS但无抗生素)的T75瓶(Greiner Cellstar，目录号658175)中，并再孵育24小时。转染后48小时，将该培养基替换为选择性培养基(Ham F-12，其补充有10％的FCS和300μg/ml潮霉素B(Invitrogen，目录号10687-010))。该培养基每2至3天更换一次，直到生长出抗性细胞群。细胞经几次分离并接种在新的瓶中使得细胞不会达到多于25％融合。筛选后两周，将细胞转移至T175瓶中(Greiner Cellstar，目录号660175)，并进行批量生产的培养。通过用Accutase(PAA，目录号L11-007)短暂处理(2至5分钟)，重新混悬于选择性培养基中(见上文)和在200x g离心5分钟，可从培养瓶中收集细胞。将细胞重新混悬于90％的FCS和10％的二甲亚砜的混合物中，并冻存于液氮中。
(b)膜制品
膜制品通过标准方法由上述组成性过表达人Edg 1受体的CHO Flp-In细胞系得到。简言之，在培养中取出冷藏保存的细胞，并生长直至在T175细胞培养瓶(Becton Dickinson，目录号355001)中融合。通过与不含钙的磷酸盐-缓冲盐水(PBS；Gibco，目录号14190)洗涤而停止细胞培养，并在4℃冷的和不含钙的PBS(补充有蛋白酶抑制剂混合物(cocktail)(完全蛋白酶抑制剂；Roche，目录号1697498；每50ml 1片))中用橡胶刮棒采集细胞，随后在4℃于1100x g离心15分钟(Heraeus Minifuge T)。对于细胞溶解，将细胞片状沉淀物重新混悬于4℃冷却的由5mM HEPES(Sigma-Aldrich，目录号H-0981)和补充有蛋白酶抑制剂混合物(如上)的1mM EDTA(二钠盐；Merck，目录号8418)组成的低渗透压缓冲液中，细胞于其中在冰上再保持15分钟。溶胞后，细胞在4℃于400x g离心10分钟(Heraeus Minifuge T)。所得片状沉淀物在Dounce匀浆机中粉碎，用之前离心所得的上清液稀释，接着在500x g在4℃离心10分钟(Heraeus Minifuge T)以分离胞核，而仍完整的细胞膜主要存在于上清液中。然后用低渗透压缓冲液稀释上清液，并在4℃约18600x g离心2小时(Beckmann，Avanti J251)。离心后，膜的片状沉淀物重新混悬于由20mMHEPES、150mM NaCl(Merck，目录号6400)和补充有蛋白酶抑制剂混合物(如上)的1mM EDTA(如上)组成的储备缓冲液。膜制品等分后储存于-80℃。膜制品的蛋白浓度通过市售蛋白试剂分析方法在样品中测定(Bio-Rad，DCProteinAssay，目录号500-0113，500-0114，500-0115)。
(c)GTP-γ-S分析
在来自Amersham Biosciences/GE Healthcare(编号RPNQ0210)的、市售可得的用于G-蛋白偶联受体结合的闪烁迫近检测法(SPA)试剂盒中使用(b)中得到的Edg 1膜制品，其中配体诱导的35S-放射性标记的GTP-γ-S与含有受体的膜的结合(其可形成闪烁珠)，刺激光线发射并允许定量测定Edg 1激动化合物的体外活性。基本上根据厂商说明在96孔板上进行试验。开始试验前，将闪烁珠混悬于由补充有0.1％(w/v)叠氮化钠的Tris-HCl(pH 7.4)组成的再生缓冲液中，之后在冰上用分析缓冲液(由20mM HEPES、100mM NaCl、1mMEDTA(如上)、1mM二硫苏糖醇(DTT)组成，调至pH为7.4)稀释至最终珠浓度为30mg/ml。
孔内装入指定的分析缓冲液10μL、100μM的二磷酸鸟苷(GDP)溶液10μL，以及测试化合物在分析缓冲液/二甲亚砜中的溶液10μL，使测试化合物最终浓度为10μM。对于高对照，加入10μL的鞘氨醇-1-磷酸(S1P；Sigma，目录号S-9666)溶液，使最终S1P浓度为10μM；对于低对照，加入10μL的分析缓冲液，代替测试化合物溶液加入各自的孔中。所有孔含有等量的二甲亚砜。然后向各孔中加入10μL的[35S]GTP-γ-S溶液(4nM)和在(b)中得到的Edg 1膜制品(15μg膜蛋白在100μL的分析缓冲液)中。在室温孵育培养板5分钟后，加入50μL的指定的闪烁珠混悬液(30mg/ml)。再次在室温孵育45分钟后，培养板在500x g离心10分钟。[35S]GTP-γ-S结合和由此引起的受体活化通过β计数器(MicroBeta，Wallac)经1分钟进行定量测定。将值通过减掉各自的低对照进行背景校正。所有测试以一式三份进行。通过测试化合物的受体活化以各自高对照(10μM S1P；视为100％活化)的百分比表达。用10μM实施例化合物所观察到的活化列于表2中。
表2.10μM的实施例化合物对Edg 1受体的活化，以10μM S1P活化的百分比计，
  实施例   ％活化
  1   101
  2   97
  3   96
  4   110
  5   79
  6   112
  7   90
  8   108
  9   128
  10   69
  11   100
  12   70
  13   95
  14   99
  15   42
  16   85
从测量数据可以看出所述化合物高度适于伤口愈合，且尤其是适于治疗糖尿病患者的伤口愈合障碍。

Claims (13)

1.式I化合物或其生理学可接受的盐，
其中
A选自O和S；
X选自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基和(C1-C6)-烷二基氧基，其全部任选地被一个或多个相同或不同的选自氟和羟基的取代基取代，其中所述(C1-C6)-烷二基氧基基团的氧原子连接于基团R2；
Y为4-元至7-元饱和的或部分不饱和的单环或双环杂环，其除了如式I所示的环氮原子外，还含有0或1个选自N、O和S的环杂原子，其中一个所述的其他环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，环硫原子之一可带有一个或两个氧代基，且其中所述杂环在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代；
R1选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CtH2t-和Het-CtH2t-，其中t选自0、1和2；
R2选自亚苯基和吡啶二基，所述亚苯基和所述吡啶二基在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R3为饱和的或不饱和的3-元至10-元单环或双环基团，其含有0、1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，一个环硫原子可带有一个或两个氧代基，且其中所述环基团在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R31取代，条件是当A表示S时，R3不能表示(C1-C6)-烷基；
R4选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CzH2z-，其中z选自0、1和2；
R21选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和氧基，其中w选自0、1和2；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基；
R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；
Het为饱和的4-元至6-元单环杂环基团，其含有一个选自N、O和S的环杂原子且其通过环碳原子连接，其中所述杂环基团任选地被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
m选自0、1和2，其中所有数值m都彼此独立；
其中所有的环烷基和环烷二基彼此独立，并独立于其他取代基，任选地被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有的烷基、烷二基、CtH2t、CuH2u、CvH2v、CwH2w、CzH2z、烯基、烯二基、炔基和炔二基彼此独立，并独立于其他取代基，任选地被一个或多个氟取代基取代。
2.权利要求1的式I化合物或其生理学可接受的盐，其中X选自亚甲基、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、-C(CH3)＝CH-、-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-C(CH3)2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-和-CH2-CH2-CH2-CH2-O-。
3.权利要求1的式I化合物或其生理学可接受的盐，其中Y选自氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶。
4.权利要求1的式I化合物或其生理学可接受的盐，其中R3选自苯基、环丁基、环戊基、环己基和吡啶基。
5.权利要求1的式I化合物或其生理学可接受的盐，其中
A为O；
X选自(C1-C6)-烷二基和(C1-C6)-烷二基氧基；
Y为4-元至6-元饱和的单环杂环，其除了如式I所示的环氮原子外不含有其它环杂原子，其中该环在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CtH2t-，其中t选自0和1；
R2为亚苯基，其在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R3为饱和的或不饱和的3-元至7-元单环或双环基团，其含有0、1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，环硫原子之一可带有一个或两个氧代基，且其中所述环基团在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R31取代，条件是当A表示S时，R3不能表示(C1-C6)-烷基；
R4选自氢和(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基；
R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基；
Het为饱和的4-元至6-元单环杂环基团，其含有1个选自O和S的环杂原子，且其通过环碳原子连接，其中所述杂环基团任选地被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有的环烷基彼此独立，并独立于其他取代基，任选地被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
所有的烷基、烷二基、CtH2t、CuH2u和CvH2v彼此独立，并独立于其他取代基，任选地被一个或多个氟取代基取代。
6.权利要求1的式I化合物或其生理学可接受的盐，其选自：
(S)-1-(2-{4-[5-(2,5-二氟苯氧基)-7-丙氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，
(S)-1-(2-{4-[5-(反式-2-氟环己基氧基)-7-丙氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，
(S)-1-(2-{4-[5-(2-氟苯氧基)-7-丙氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，
(S)-1-(2-{4-[5-(5-氟-2-甲基苯氧基)-7-丙氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，
(S)-1-(2-{4-[5-(3-氟-4-甲基苯氧基)-7-丙氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，
(S)-1-(2-{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(吡啶-3-基氧基)唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，
(S)-1-(2-{4-[5-(2,4-二氟苯氧基)-7-丙氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，
(S)-1-{2-[2,6-二甲基-4-(5-苯氧基-7-丙氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]乙酰基}吡咯烷-2-甲酸，
(S)-1-(2-{4-[5-(3-氯苯氧基)-7-丙氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，
(S)-1-(2-{4-[5-(3-氯苯氧基)-7-乙氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，
(S)-1-(2-{4-[7-乙氧基-5-(3-氟苯氧基)唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，
(S)-1-(2-{4-[7-乙氧基-5-(2-氟苯氧基)唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，
(S)-1-(2-{4-[5-(2,5-二氟苯氧基)-7-乙氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，
(S)-1-(2-{4-[7-乙氧基-5-(5-氟-2-甲基苯氧基)唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，
(S)-1-[2-(2,6-二甲基-4-{5-[甲基-(3,3,3-三氟丙基)氨基]-7-丙氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基}苯氧基)乙酰基]吡咯烷-2-甲酸，和
(S)-1-{2-[4-(5-环丁基甲氧基-7-丙氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙酰基}吡咯烷-2-甲酸。
7.权利要求1的式I化合物，其为选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、季铵盐，或与氨或乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的酸加成盐的生理学可接受的盐。
8.一种制备权利要求1至7中任一项的式I的化合物的方法，其中将式II化合物与式III化合物反应，
其中在式II和III化合物中基团A、X、Y、R1、R2、R3和R4如式I化合物中所定义，此外官能团可以以保护形式或前体基团的形式存在，且基团L1为卤素原子或式-S(O)-Alk或-S(O)2-Alk的基团，其中Alk为(C1-C4)-烷基。
9.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至7中任一项的式I的化合物或其生理学可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
10.权利要求1至7中任一项的式I的化合物或其生理学可接受的盐在制备用于治疗伤口愈合障碍的药物中的用途。
11.权利要求1至7中任一项的式I的化合物或其生理学可接受的盐在制备用于伤口愈合的药物中的用途。
12.权利要求1至7中任一项的式I的化合物或其生理学可接受的盐在制备用于糖尿病中的伤口愈合的药物中的用途。
13.权利要求1至7中任一项的式I的化合物或其生理学可接受的盐在制备用于治疗糖尿病足综合征的药物中的用途。
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