CN102791716A - 2,5,7-取代的噁唑并嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的噁唑并嘧啶化合物，其中A、R1、R2和R3如权利要求中所定义。式(I)化合物适用于例如伤口愈合。

Description

2,5,7-取代的噁唑并嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及2,5,7-取代的噁唑并嘧啶衍生物，及其生理学上可接受的盐。
背景技术
现有技术已经描述了结构上类似的化合物(参见WO 2009/154775)，其适用于治疗多发性硬化症。这些化合物的作用模式在于通过激活EDG-1受体(所谓的超激动作用(superagonism))而造成EDG-1信号途径脱敏，其因而相当于EDG-1信号途径的功能性拮抗作用。系统性是指(特别是就淋巴细胞而言)EDG-1信号途径被永久性抑制，由此导致这些细胞不能再趋化性地遵循血液和淋巴液之间的S1P梯度。这意味着受感染的淋巴细胞不能再离开二级淋巴组织(归巢增加)，并且血浆中自由循环的淋巴细胞的数量极大地减少。血浆中淋巴细胞的这种缺乏(淋巴细胞减少症)导致免疫抑制，这如WO2009/154775中所述是EDG-1受体调节剂的作用机理所必需的。
发明内容
本发明的目的是提供特别适用于伤口愈合，尤其是适于治疗糖尿病患者的伤口愈合障碍的化合物，此外，期望的是提供用于治疗糖尿病足综合征(diabetic foot syndrome)(DFS)的化合物。此外，还期望的是实现EDG-1受体信号途径的可重复性活化，由此在药理学上允许EDG-1信号途径的持续激活。
因此，本发明涉及式I的噁唑并嘧啶化合物，
Figure BDA00002133028000011
其中A、R1、R2和R3如下面所定义。因此，式I化合物的作用机理不是基于EDG-1信号途径的脱敏，并因此与WO2009/154775记载的作用机理恰恰相反。此外，本发明还涉及式I化合物的制备方法，它们的用途，尤其是在药物中作为活性成分的用途，以及包含它们的药物组合物。
与健康的人相比，糖尿病患者具有伤口愈合延迟和感染几率增加的特点，特别是在由例如血糖调节不佳导致的长期高血糖症的情况下。原因包括循环障碍、特别是在小血管区域，这导致组织的氧气和营养供应受损。另外，角质形成细胞、成纤维细胞和真皮内皮细胞的细胞分裂和细胞迁移速率降低。此外，吞噬作用(吞噬并破坏细菌)降低的各种防御细胞(粒细胞)的活性受到限制。在高血糖值的情况下，抗菌抗体(免疫球蛋白)的功能也受到限制。因此，糖尿病患者的伤口和感染需要以特殊方式护理。
Edg-1受体是内皮分化基因(Edg)受体家族的一员，所述家族目前包括八种已鉴定出的A类GPCR(G蛋白偶联受体)。可将该家族分为通过鞘氨醇-1-磷酸(S1P)活化的受体亚家族(五个成员)和通过溶血磷脂酸(LPA)活化的受体亚家族(三个成员)。内源性配体S1P是多能溶血磷脂，其通过活化Edg受体家族中的GPCR即Edg-1(＝S1P1)、Edg-3(＝S1P3)、Edg-5(＝S1P2)、Edg-6(＝S1P4)和Edg-8(S1P5)而作用于不同的细胞类型。尽管S1P也被描述为细胞内信使，但S1P的许多细胞反应是通过EDG-1受体的活化介导的。S1P是通过鞘氨醇激酶(SPHK)的酶家族来生成且被不同的磷酸酶或裂解酶降解。
本发明的主题是呈任意立体异构形式或立体异构形式任意比例的混合物形式的式I的噁唑并嘧啶化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物。
其中
A选自NH、O和S；
R1选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CtH2t-和Het-CtH2t-，其中t选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的5元至6元单环芳族杂环残基，其中一个环氮原子可带有氢原子或取代基R21，及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R3是包含0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和的3元至10元单环或二环残基，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，以及一个或两个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基在一个或多个环碳原子上任选被相同或不同的取代基R31取代，条件是如果A是S则R3不能为(C1-C6)-烷基；
R21选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和氧基，其中w为0、1和2；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、R23和R23-O-；
R23是包含0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的饱和3元至7元单环或二环残基，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，以及一个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R24取代；
R24选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基和氧代；
R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；
Het是包含1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子且通过环碳原子连接的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立；
其中彼此独立且独立于任何其它取代基的所有环烷基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中彼此独立且独立于任何其它取代基的所有烷基、CtH2t、CuH2u、CvH2v、CwH2w、烯基和炔基任选被一个或多个氟取代基取代。
可在式I化合物中出现多次的结构要素如基团、取代基、杂环元、数字或其它特征(如烷基，诸如R22或R31的基团，诸如m、u和v的数字)均可彼此独立具有任何所定义的含义，且在每种情况下可彼此相同或不同。例如，二烷基氨基中的烷基可相同或不同。
烷基、烯基和炔基可为线性即直链或支链的。这也适用于以下情况：当它们是其它基团[如烷基氧基(＝烷氧基或烷基-O-基团)、烷基氧基羰基或经烷基取代的氨基]的一部分时或当它们被取代时。根据相应的定义，烷基中的碳原子数目可为1、2、3、4、5或6个或为1、2、3或4个或为1、2或3个。烷基的实例为甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基)和己基(包括正己基、3,3-二甲基丁基和异己基)。烯基中的双键和炔基中的叁键可存在于任何位置。在本发明一个实施方案中，烯基含有一个双键且炔基含有一个叁键。在本发明一个实施方案中，烯基或炔基含有至少三个碳原子且通过不为双键或叁键中的一部分的碳原子与分子中的剩余部分连接。烯基和炔基的实例为乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(＝烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(＝炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。取代的烷基、烯基和炔基可在任何位置被取代，条件是相应的化合物足够稳定且适于所期望的目的如用作药物。具体基团和式I化合物足够稳定且适于所期望目的(如用作药物)的先决条件大体上适用于式I化合物中所有基团的定义。
只要适用，上述关于烷基的解释相应地适用于二价烷基如基团CtH2t、CuH2u、CvH2v和CwH2w，所述基团因此可同样为直链和支链的。二价烷基的实例为-CH2-(＝亚甲基)、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-。如果二价基团中的数字如基团CtH2t中的数字t为0(＝零)，则与所述基团如CtH2t连接的两个基团通过单键彼此直接连接。
环烷基中的环碳原子数目可为3、4、5、6或7个。在本发明一个实施方案中，环烷基中的环碳原子数目独立于任何其它环烷基中的环碳原子数目，并且为3、4、5或6个，在另一个实施方案中为3、4或5个，在另一个实施方案中为3或4个，在另一个实施方案中为3个，在另一个实施方案中为5、6或7个，在另一个实施方案中为5或6个，在另一个实施方案中为6或7个，在另一个实施方案中为6个。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。彼此独立且独立于任何其它取代基的环烷基任选取代有一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基(其可位于任何位置)，即环烷基可未经烷基取代基取代或取代有烷基取代基如取代有1、2、3或4个(C1-C4)-烷基取代基或取代有1或2个(C1-C4)-烷基取代基如取代有甲基。经烷基取代的环烷基的实例为4-甲基环己基、4-叔丁基环己基或2,3-二甲基环戊基。环烷基烷基(其可表示如(C3-C7)-环烷基-CtH2t-这样的基团)的实例为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-环庚基乙基。
彼此独立且独立于任何其它取代基得烷基、二价烷基、烯基、炔基和环烷基任选取代有一个或多个氟取代基(其可位于任何位置)，即所述基团可未经氟取代基取代或取代有氟取代基如取代有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氟取代基，或取代有1、2、3、4、5、6、7、8或9个氟取代基，或取代有1、2、3、4、5、6或7个氟取代基，或取代有1、2、3、4或5个氟取代基，或取代有1、2或3个氟取代基，或取代有1或2个氟取代基。经氟取代的所述基团的实例为三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基、七氟异丙基、-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、1-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、3,3-二氟环丁基、1-氟环己基、4,4-二氟环己基、3,3,4,4,5,5-六氟环己基。烷基部分经氟取代的烷氧基的实例为三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。在本发明一个实施方案中，独立于任何其它取代基并任选存在于式I化合物中的环烷基上的氟取代基和(C1-C4)-烷基取代基的总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个，在另一个实施方案中为1、2、3、4、5、6、7、8或9个，在另一个实施方案中为1、2、3、4或5个，在另一个实施方案中为1、2、3或4个。
任选被一个或多个取代基取代的基团如苯基、萘基和芳族杂环残基可不被取代或被如1、2、3、4或5个，或1、2、3或4个，或1、2或3个，或1或2个，或1个相同或不同的取代基取代，所述取代基可位于任何位置。在本发明一个实施方案中，式I化合物中硝基取代基的总数不大于2。在母体环系的5元环的环氮原子上带有氢原子的芳族含氮杂环(如吡咯环、咪唑环、吲哚环或苯并咪唑环)可在环碳原子上和/或在所述环氮原子上被取代。在本发明一个实施方案中，在所述环氮原子上的取代基选自(C1-C4)-烷基，即芳族杂环中的所述环氮原子带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基。当指出芳族杂环和任何其它杂环中的环氮原子可带有氢原子或取代基时，所述环氮原子带有氢原子或取代基，或所述环氮原子不带有氢原子或取代基。带有氢原子或取代基的环氮原子出现在5元含氮芳族环中(如存在于吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑中)和出现在非芳族环(包括饱和环)中。除非不带有氢原子或取代基的环氮原子以荷正电形式存在，否则不带有氢原子或取代基的环氮原子(包括除了带有氢原子或取代基的环氮原子之外的任何其它环氮原子)出现在芳族环中(如存在于噻唑、咪唑、吡啶或苯并咪唑中)和出现在非芳族环中，在所述非芳族环中它们为桥头原子或为双键的一部分，且它们作为环经其进行连接的环氮原子出现。式I化合物的芳族杂环中的合适环氮原子(如吡啶环中的环氮原子)，特别是表示R2的芳族杂环中的环氮原子也可带有氧基取代基-O-并以N-氧化物存在，并且所述环氮原子也可按季铵盐[如N-(C1-C4)-烷基盐如N-甲基盐]形式存在，其中在本发明一个实施方案中，所述季铵盐中的抗衡阴离子为生理学上可接受的阴离子，其衍生自可形成生理学上可接受的盐的酸。在单取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位。在二取代的苯基中，取代基可位于2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5-位。在三取代的苯基中，取代基可位于2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、2,4,5-位、2,4,6-位或3,4,5-位。萘基可为1-萘基(＝萘-1-基)或2-萘基(＝萘-2-基)。在单取代的1-萘基中，取代基可位于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在单取代的2-萘基中，取代基可位于1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在二取代的萘基中，取代基同样可位于任意位置，即两个取代基可位于萘基经其进行连接的环中和/或位于另一个环中。
在式I化合物表示R2或R3的芳族杂环残基(可将其称为杂芳基)中及在所有其它杂环中(包括基团Het和表示R3的非芳族杂环基团)，环杂原子通常选自N、O和S，其中N包括带有氢原子或取代基的环氮原子及不带有氢原子或取代基的环氮原子。环杂原子可位于任何位置，条件是杂环系统是本领域已知的，并且为稳定且适于作为亚组用于式I化合物的目标用途(如用作药物)的。。在本发明一个实施方案中，两个环氧原子不能存在于杂环的相邻环位置，在另一个实施方案中选自氧和硫的两个环杂原子不能存在于任何杂环的相邻环位置。饱和环在环中不含有双键。不饱和环系可为芳族的或部分不饱和的(包括部分芳族的)，在后一种情况下，二环系中的一个环是芳族的且所述环系通过非芳族环中的原子来连接。根据相应的基团，不饱和环可在环中含有1、2、3、4或5个双键。芳族基团在环中含有6或10个离域π电子的环状系统。根据相应的基团，饱和的和非芳族不饱和杂环(包括Het和表示R3的非芳族基团)可为3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元的。在本发明一个实施方案中，芳族杂环为5元或6元单环或8元、9元或10元二环，在另一个实施方案中为5元或6元单环或9元或10元二环，在另一个实施方案中为5元或6元单环，其中所述8元、9元或10元二环分别由两个稠合的5元环、彼此稠合的5元环和6元环及两个稠合的6元环构成。在二环芳族杂环基团中，一个或两个环可含有杂环成员，且一个或两个环可为芳族的。大体上，当含有芳族环和非芳族环的二环环系通过芳族环中的碳原子连接时它们被视为芳族的，而当它们通过非芳族环中的碳原子连接时则被视为非芳族的。除非另有说明，杂环基团(包括芳族杂环基团)可通过任何合适的环碳原子来连接，以及在含氮杂环的情况下，可通过任何合适的环氮原子来连接。在本发明一个实施方案中，式I化合物中的芳族杂环基团独立于任何其它芳族杂环基团，并且通过环碳原子连接，在另一个实施方案中通过环氮原子连接。基于相应杂环基团的定义，在本发明一个实施方案中，可存在于杂环基团中的环杂原子的数目独立于另一个杂环基团中的环杂原子的数目，并且为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个，其中所述环杂原子可相同或不同。任选取代的杂环基团可独立于任何其它杂环基团，并且为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基取代，例如被1、2、3、4或5个，或1、2、3或4个，或1、2或3个，或1或2个，或1个取代基取代，所述取代基如相应基团的定义中所述。杂环基团上的取代基可位于任何位置。例如，在吡啶-2-基基团中，取代基可位于3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，在吡啶-3-基中，取代基可位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，以及在吡啶-4-基中，取代基可位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。
可衍生得到包括芳族杂环基团、饱和杂环基团和非芳族不饱和杂环基团的杂环基团的母体杂环的实例为氮杂环丁二烯(azete)、氧杂环丁烯(oxete)、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、[1,3]二氧杂环戊烯、噁唑(＝[1,3]噁唑)、异噁唑(＝[1,2]噁唑)、噻唑(＝[1,3]噻唑)、异噻唑(＝[1,2]噻唑)、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、四唑、吡啶、吡喃、噻喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪、[1,3]噁嗪、[1，4]噁嗪、[1,3]噻嗪、[1,4]噻嗪、[1,2,3]三嗪、[1,3]二硫杂环己二烯、[1,4]二硫杂环己二烯、[1,2,4]三嗪、[1,3,5]三嗪、[1,2,4,5]四嗪、氮杂
Figure BDA00002133028000081
[1,3]二氮杂[1,4]二氮杂
Figure BDA00002133028000083
[1,3]氧杂氮杂
Figure BDA00002133028000084
[1,4]氧杂氮杂
Figure BDA00002133028000085
[1,3]硫杂氮杂
Figure BDA00002133028000086
[1,4]硫杂氮杂氮杂环辛四烯、氮杂环癸五烯(azecine)、环戊二烯并[b]吡咯、2-氮杂二环[3.1.0]己烷、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、[1，3]苯并二氧杂环戊烯(＝1,2-亚甲基二氧基苯)、[1,3]苯并噁唑、[1,3]苯并噻唑、苯并咪唑、噻吩并[3,2-c]吡啶、色烯、异色烯、[1,4]苯并二氧杂环己烯、[1,4]苯并噁嗪、[1,4]苯并噻嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、噻吩并噻吩、[1，8]二氮杂萘和其它二氮杂萘、喋啶及相应的饱和杂环和相应的部分不饱和杂环(其中环系中的一个或多个如一个、两个、三个、四个或所有双键(包括芳族环中的双键)被单键代替)如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、二氢吡啶、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、色满、异色满、[1,4]苯并二氧杂环己烷-(＝1,2-亚乙基二氧基苯)、1,2,3,4-四氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉。
可在式I化合物中出现的芳族杂环残基的实例为噻吩基(包括噻吩-2-基和噻吩-3-基)、吡啶基(包括吡啶-2-基(＝2-吡啶基)、吡啶-3-基(＝3-吡啶基)和吡啶-4-基(＝4-吡啶基))、咪唑基(包括如1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基和1H-咪唑-5-基)、[1,2,4]三唑基(包括1H-[1,2,4]三唑-1-基和4H-[1，2,4]三唑-3-基)、四唑基(包括1H-四唑-1-基和1H-四唑-5-基)、喹啉基(包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基和喹啉-8-基)，所有所述基团如相应基团的定义中所述那样任选被取代。可在式I化合物中出现的饱和的和部分不饱和的杂环残基的实例为氮杂环丁烷基、吡咯烷基(包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)、2,5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基(包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基(azocanyl)、氮杂环癸烷基(azecanyl)、八氢环戊二烯并[b]吡咯基、2,3-二氢苯并呋喃基(包括2,3-二氢苯并呋喃-7-基)，2,3-二氢-1H-吲哚基、八氢-1H-吲哚基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、八氢-1H-异吲哚基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、十氢喹啉基、1,2-二氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、十氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、六氢嘧啶基、1,2-二氢嘧啶基、哌嗪基、[1,3]二氮杂环庚烷基、[1,4]二氮杂环庚烷基、噁唑烷基、[1,3]噁嗪烷基、[1,3]氧杂氮杂环庚烷基、吗啉基(包括吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基)、[1,4]氧杂氮杂环庚烷基、噻唑烷基、[1,3]噻嗪烷基、硫吗啉基(包括硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基和硫吗啉-4-基)、3,4-二氢-2H-[1,4]噻嗪基、[1，3]硫杂氮杂环庚烷基、[1,4]硫杂氮杂环庚烷基、[1,4]硫杂氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、[1,2,4]噁二唑烷基、[1,2,4]噻二唑烷基、[1,2,4]三唑烷基、[1,3,4]噁二唑烷基、[1,3,4]噻二唑烷基、[1，3,4]三唑烷基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢噻吩基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢吡咯基、2,3-二氢异噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噻唑基、4,5-二氢异噻唑基、2,5-二氢异噻唑基、2,3-二氢吡唑基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢吡唑基、2,3-二氢噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噻唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2,3-二氢咪唑基、4,5-二氢咪唑基、2,5-二氢咪唑基、四氢哒嗪基、四氢嘧啶基、四氢吡嗪基、四氢[1，3,5]三嗪基、[1,3]二硫杂环己烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1,3]二氧杂环戊烷基、3,4,5,6-四氢吡啶基、4H-[1,3]噻嗪基、1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢噻吩基、2-氮杂二环[3.1.0]己基(包括2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)、3-氮杂二环[3.1.0]己基(包括3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基(包括2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)，所有上述基团通过任何合适的环碳原子或环氮原子来连接且如相应基团的定义中所述那样任选被取代。
卤素为氟、氯、溴或碘。在本发明一个实施方案中，式I化合物中的任何卤素独立于任何其它卤素，并选自氟、氯和溴，在另一个实施方案中选自氟和氯。
当氧代基团与碳原子连接时，它代替母体系统的碳原子上的两个氢原子。因此，如果链或环中的CH2基团取代有氧代(即取代有经双键连接的氧原子)，则其变为C(O)(＝C(＝O))基团。显然，氧代基团不能以芳族环(如苯基)的碳原子上的取代基形式出现。当杂环基团中的环硫原子可带有一个或两个氧代基团时，在它不带有任何氧代基团的情况下，它为非氧化的硫原子S，或在它带有一个氧代基团的情况下，它为S(O)基团(＝亚砜基团或S-氧化物基团)，或在它带有两个氧代基团的情况下，它为S(O)2基团(＝砜基团或S,S-二氧化物基团)。
本发明包括式I化合物及其盐和溶剂化物的所有立体异构形式。就每个手性中心(独立于任何其它手性中心)而言，式I化合物可按S构型或基本S构型存在或按R构型或基本R构型存在或按S异构体和R异构体任何比例的混合物形式存在。本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体及两种或更多种立体异构体所有比例的混合物(如对映异构体和/或非对映异构体的所有比例混合物)。因此，可按对映异构体形式存在的本发明化合物可按对映异构体纯的形式(左旋对映体和右旋对映体)存在和按两种对映异构体所有比例的混合物形式(包括外消旋体)存在。在E/Z异构或顺/反异构(如就双键或环如环烷基环而言)的情况下，本发明包括E式和Z式或顺式和反式及这些形式所有比例的混合物。在本发明一个实施方案中，可按两种或更多种立体异构形式出现的化合物为纯的或基本纯的单独立体异构体。单独立体异构体的制备可例如如下进行：通过常规方法(如通过色谱法或结晶)分离异构体的混合物，在合成中使用具有立体化学一致性的起始物质或通过立体选择性合成。任选地，可在分离立体异构体前进行衍生化。可在合成中的式I化合物阶段或在合成中的起始物质阶段或在合成中的中间体阶段对立体异构体的混合物进行分离。本发明还包括式I化合物及其盐和溶剂化物的所有互变异构形式。
如果式I化合物含有一个或多个酸性和/或碱性基团(即成盐基团)，本发明还包括它们相应的生理学上或毒理学上可接受的盐即无毒盐，特别是它们药学上可接受的盐。因此，含有酸性基团如羟基羰基(＝羧基＝C(O)-OH基团)的式I化合物可在所述基团上以如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐形式存在且可根据本发明加以使用。上述盐的更具体实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、季铵盐如四烷基铵盐或与氨或有机胺如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸形成的酸加成盐。含有碱性基团即可被质子化的基团如氨基或含氮杂环的式I化合物可在所述基团上以它们与无机酸和有机酸形成的加成盐形式存在且可根据本发明使用。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、丙二酸、富马酸、马来酸、枸橼酸和本领域技术人员已知的其它酸。如果式I化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，则除了所述盐形式之外，本发明还包括内盐(＝内铵盐或两性离子型盐)。式I化合物的盐可通过本领域技术人员已知的常规方法来得到，如在溶剂或稀释剂中使式I化合物与有机酸或碱或无机酸或碱接触或与另一种盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括式I化合物的所有以下盐，所述盐由于成盐酸(salt-forming)或成盐碱的低生理学相容性而不适于在药物中直接使用，但所述盐可例如用作化学反应的中间体或用于制备生理学上可接受的盐。
本发明还包括式I化合物的所有溶剂化物(如水合物或与醇如(C1-C4)-烷醇的加合物)、式I化合物的活性代谢物及式I化合物的前药和衍生物(如由羧基形成的酯或酰胺)，所述前药和衍生物在体外可不一定显示出药理学活性，但在体内转化成药理学活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，A选自NH和O，在另一个实施方案中，A选自NH和S，在另一个实施方案中，A选自O和S，在另一个实施方案中A为NH，在另一个实施方案中A为O，在另一个实施方案中A为S。
在本发明的另一个实施方案中，数字t选自0、1或2，在另一个实施方案中选自0或1，在另一个实施方案中选自1、2或3，在另一个实施方案中选自1或2，在另一个实施方案中t为0，在另一个实施方案中t为1。在一个实施方案中，R1选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CtH2t-和Het-CtH2t-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CtH2t-，在另一个实施方案中R1为(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中R1为(C3-C7)-环烷基-CtH2t-，和在另一个实施方案中R1为Het-CtH2t-。在一个实施方案中，R1为(C3-C7)-环烷基-CtH2t-，其中t选自0、1和2，在另一个实施方案中R1为(C3-C7)-环烷基-CtH2t-，其中t选自0和1，在另一个实施方案中，R1为(C3-C7)-环烷基-CH2-，在另一个实施方案中R1为(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中R1为Het-CtH2t，其中t选自0、1和2，在另一个实施方案中R1为Het-CtH2t-，其中t选自0和1，在另一个实施方案中R1为Het-CH2，在另一个实施方案中R1为Het。在一个实施方案中，表示R1的(C1-C6)-烷基为(C2-C6)-烷基，在另一个实施方案中为(C2-C5)-烷基，在另一个实施方案中为(C3-C5)-烷基。在一个实施方案中，表示R1的(C2-C6)-烯基基团和(C2-C6)-炔基基团分别为(C3-C6)-烯基和(C3-C6)-炔基，在另一个实施方案中分别为(C3-C4)-烯基和(C3-C4)-炔基。在一个实施方案中，R1中的(C3-C7)-环烷基基团为(C3-C6)-环烷基在另一个实施方案中为(C3-C5)-环烷基，在另一个实施方案中为(C3-C4)-环烷基，在另一个实施方案中为环丙基。在一个实施方案中，表示R1的基团Het为4元至6元、在另一个实施方案中为4元至5元、在另一个实施方案中为通过环碳原子连接的4元饱和单环杂环，其包含1个或2个相同的或不同的环杂原子、在另一个实施方案中包含1个环杂原子，所述环杂原子选自N、O和S，在另一个实施方案中选自O和S，以及在另一个实施方案中为O原子。在一个实施方案中，表示R1的基团Het为氧杂环丁烷基基团，例如氧杂环丁烷-3-基基团。在一个实施方案中，在表示R1的基团Het上任选存在的取代基的数目为一个、两个或三个，在另一个实施方案中为一个或两个，在另一个实施方案中为一个，以及在另一个实施方案中基团Het为未取代的。在一个实施方案中，在表示R1的基团Het上的(C1-C4)-烷基取代基为甲基。
在本发明的一个实施方案中，表示R2的芳族杂环中的环杂原子的数目为1或2个，在另一个实施方案中其为1个。在本发明的一个实施方案中，R2选自苯基和6元芳族单环杂环残基，其包含1、2或3个环氮原子，在另一个实施方案中其包含1或2个环氮原子，在另一个实施方案中其包含1个环氮原子，其中一个环氮原子可以带有为氧基的取代基R21，即其中一个环氮原子可以被氧化为N-氧化物，并且其中所述苯基和芳族杂环残基在一个或多个环碳原子上任选被相同或不同的取代基R22取代。在另一个实施方案中，R2为苯基，其中所述苯基在一个或多个环原子上任选被相同或不同的取代基R22取代，以及在另一个实施方案中R2为吡啶基，其中环氮原子可以带有为氧基的取代基R21，即其中环氮原子可以被氧化为N-氧化物，并且其中所述吡啶基在一个或多个环碳原子上任选被相同或不同的取代基R22取代。在另一个实施方案中，R2为芳族5元杂环的残基，所述杂环含有1、2或3个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个环氮原子可以带有氢原子或取代基R21，并且其中芳族杂环的残基在一个或多个环碳原子上任选被相同或不同的取代基R22取代。在一个实施方案中，表示R2的芳族杂环的残基选自呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，在另一个实施方案中选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，在另一个实施方案中选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，在另一个实施方案中选自呋喃基、噻吩基、吡啶基和嘧啶基，在另一个实施方案中选自呋喃基、噻吩基和吡啶基，所有所述基团均如对R2所述那样任选被取代。在另一个实施方案中，R2选自呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和嘧啶-5-基中的一个或多个，在另一个实施方案中选自苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和嘧啶-5-基，在另一个实施方案中选自吡啶-3-基和吡啶-4-基，在另一个实施方案中选自苯基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，所有所述基团如对R2所述那样任选被取代。在一个实施方案中，任选存在于R2的环碳原子上的取代基R22的数目为1、2、3、4或5个，在另一个实施方案中为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个。R2中不带有取代基R22的环碳原子带有氢原子。
在本发明的一个实施方案中，R3选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基和(C2-C6)-炔基，在另一个实施方案中R3为(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中R3为(C2-C5)-烷基，和在另一个实施方案中R3为(C1-C4)-烷基，条件是如果A为S则R3不能为烷基基团。在另一个实施方案中，R3选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，在另一个实施方案中，R3为(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，和在另一个实施方案中，R3为Het-CvH2v-，其中在这些实施方案中u和v彼此独立地选自1和2。在一个实施方案中，u为1，在另一个实施方案中u为2。在一个实施方案中v为1，在另一个实施方案中v为2。在一个实施方案中，表示R3的基团(C3-C7)-环烷基-CuH2u-选自环丙基-CuH2u-、环丁基-CuH2u-和环戊基-CuH2u-。
在一个实施方案中，R3选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，或R3为饱和或不饱和的、3元至10元、单环或二环残基，其含有0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个所述环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基和一个或两个环硫原子可以带有一个或两个氧代基团，和其中所述环残基在一个或多个环碳原子上任选被相同或不同的取代基R31取代，和在另一个实施方案中R3为饱和或不饱和的、3元至10元、单环或二环残基，其含有0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个所述环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，和一个或两个环硫原子可以带有一个或两个氧代基团，和其中所述环残基在一个或多个环碳原子上任选被相同或不同的取代基R31取代。在一个实施方案中，表示R3的环的环杂原子的数目为0、1、2或3个，在另一个实施方案中其为0、1或2个，在另一个实施方案中其为0或1个，在另一个实施方案中其为0个，在另一个实施方案中其为1、2、3或4个，在另一个实施方案中其为1、2或3个，在实施方案中其为1或2个，在另一个实施方案中其为1个。代表R3的环的残基因此可为碳环或杂环。在一个实施方案中，R3中的环杂原子选自N和O，在另一个实施方案中选自N和S，在另一个实施方案中选自O和S，在另一个实施方案中它们为N，其中环氮原子可以带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基(如在饱和或部分不饱和杂环中或在杂环如吡咯或苯并咪唑的5元芳族环中)或不带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基(如在芳族杂环如咪唑或吡啶中)。在表示R3的杂环(其含有一个或多个环硫原子)的残基中，在一个实施方案中一个所述环硫原子为非氧化的或带有一或两个氧代基团，并且任何其它环硫原子为非氧化的。表示R3的单环或二环残基可以通过任何合适的环碳原子或环氮原子连接至所述基团A。在一个实施方案中，其通过环碳原子连接，在另一个实施方案中其通过环碳原子连接，或如果A为NH，则通过环氮原子连接，和在另一个实施方案中其通过环氮原子连接。表示R3的单环或二环残基可以为不饱和的，且在此情况下含有1、2、3、4或5个，或1、2、3或4个，或1、2或3个，或1或2个，或1个环内双键，且两个环的任何一个可为芳族的或非芳族的，或其可以为饱和的且在后面这种情况下在环内不含双键。在一个实施方案中，表示R3的环的残基为饱和的或芳族的，在另一个实施方案中其为饱和的，和在另一个实施方案中其为芳族的。在一个实施方案中，表示R3的3元或4元环残基为饱和的。如果R3含有可以带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基的环氮原子，则可以存在一个这样的环氮原子或两个这样的环氮原子。在一个实施方案中，在表示R3的环的环碳原子上的任选取代基R31的数目为1、2、3、4、5或6个，在另一个实施方案中为1、2、3、4或5个，在另一个实施方案中为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，另一个实施方案中为1个。
表示R3的环可以为3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元。在一个实施方案中，R3为4元至10元环，在另一个实施方案中为4元至9元环，在另一个实施方案中为4元至8元环，在另一个实施方案中为4元至7元环，在另一个实施方案中为5元至7元环，在另一个实施方案中为5元或6元环，在另一个实施方案中为6元环，在另一个实施方案中为8元至10元环，在另一个实施方案中为9元至10元环。在一个实施方案中，表示R3的3元环不包含任何环杂原子。在一个实施方案中，R3为单环的，在另一个实施方案中为双环的。在一个实施方案中，表示R3的双环基团至少为7元的。此外，表示R3的环的残基可以为环烷基、苯基、萘基、不饱和的芳族或非芳族杂环基团残基或饱和的杂环基团残基，上述基团在环碳原子和环氮原子上如按照对R3的定义那样为任选被取代的。只要适用，上面对上述基团的所有解释相应地适用于R3。可以表示R3的基团的另一个例子为环烯基例如(C5-C7)-环烯基，其可通过任何环碳原子连接，并按照对R3的定义那样任选被取代。在一个实施方案中，表示R3的环烯基上的任选取代基R31选自氟和(C1-C4)-烷基。在一个实施方案中，环烯基在环内含有一个双键，其可位于环内的任何位置。环烯基的例子为环戊烯基包括环戊-1-烯基、环戊-2-烯基和环戊-3-烯基，环己烯基包括环己-1-烯基、环己-2-烯基和环己-3-烯基，以及环庚烯基包括环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环戊-3-烯基和环庚-4-烯基。在本发明的一个实施方案中，R3选自其中的环残基的例子为：环丁基、环戊基、环己基、苯基、氧杂环丁烷基包括氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃基包括四氢呋喃-3-基、四氢噻吩基包括四氢噻吩-3-基、四氢吡喃基包括四氢吡喃-4-基、氮杂环丁烷基包括氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、哌嗪基、吗啉基包括吗啉-1-基、硫吗啉基、呋喃基包括呋喃-3-基、噻吩基包括噻吩-3-基、吡唑基包括吡唑-3-基、咪唑基、噻唑基包括噻唑-2-基、吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基、哒嗪基包括哒嗪-3-基，其中，在所有上述基团中，如果合适，一或两个环氮原子可以带有氢原子或(C1-C4)-烷基，且其中所有上述基团任选在一个或多个环碳原子被相同或不同的取代基R31取代，且其中在所有上述基团中，如果合适，环硫原子可以为非氧化的(即以硫原子形式存在)，或带有一个或两个氧代基团(即以亚砜或砜的形式存在)。
在一个实施方案中，R3选自苯基和饱和的或不饱和的3元至7元单环残基，在另一个实施方案中，选自苯基和饱和的或不饱和的5元至7元单环残基，在另一个实施方案中，选自苯基、吡啶基和饱和的3元至7元单环残基，在另一个实施方案中，选自苯基、吡啶基和饱和的5元至7元单环残基，在另一个实施方案中，选自苯基和饱和的3元至7元单环残基，在另一个实施方案中，选自苯基和饱和的5元至7元单环残基，其中，在所有这些实施方案中所述单环含有1或2个相同或不同的选自N，O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可以带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，和一个或两个环硫原子可以带有一个或两个氧代基，和其中所述苯基、吡啶基和环残基在一个或多个环碳原子上任选被相同或不同的取代基R31取代，和其中吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。在另一个实施方案中，R3选自苯基和吡啶基，在另一个实施方案中R3为吡啶基，和在另一个实施方案中R3为苯基，其中在这些实施方案中，吡啶基包括所述基团吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，和在一个实施方案中为选自这些基团中的任何一个或多个，和其中在所有这些实施方案中，所述苯基和吡啶基在一个或多个环碳原子上任选被相同或不同的取代基R31取代。
在一个实施方案中，数字w选自0和1，在另一个实施方案中它为0，在另一个实施方案中它为1。在一个实施方案中，在R21中存在的(C3-C7)-环烷基基团为(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中为(C3-C5)-环烷基，在另一个实施方案中为环丙基。在一个实施方案中，R21选自(C1-C4)-烷基和氧基，在另一个实施方案中R21为(C1-C4)-烷基，另一个实施方案中它为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中它为甲基，和在另一个实施方案中它为氧基。
在本发明的一个实施方案中，在基团R2上任选存在的取代基R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m、氨基、硝基、氰基、R23和R23-O-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基-、氨基、氰基、R23和R23-O-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基-、R23和R23-O-，，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷氧基-，其中在所有这些实施方案中R23如定义所述。
在一个实施方案中，1、2或3个取代基R22，在另一个实施方案中1或2个取代基R22，和在另一个实施方案中1个取代基R22任选存在于基团R2上并且如R22的一般定义所定义，因此选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、R23和R23-O-，其中R23如定义所述，和任选出现在基团R2上的其它取代基R22例如1、2或3个其它取代基R22，或1或2个其它取代基R22、或1个其它取代基R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m、氨基、硝基、氰基、R23和R23-O-，其中彼此独立的所有烷基基团如通常适用于烷基那样任选被一个或多个氟取代基取代。在一个实施方案中，任选存在于基团R2上且在上述实施方案中如R22的一般定义中所定义的所述取代基R22(如1或2个上述取代基R22或1个上述取代基R22)选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、R23和R23-O-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、R23和R23-O-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、R23和R23-O-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基和氰基，其中R23如定义所述。在一个实施方案中，任选存在于基团R2上且在上述实施方案中如R22的一般定义中所定义的所述取代基R22(如1或2个上述取代基R22或1个上述取代基R22)不位于基团R2中的以下环碳原子上，所述环碳原子与基团R2通过其来与式I中所示的噁唑并嘧啶环连接的原子相邻。在另一个实施方案中，在苯基表示R2的情况下，1或2个所述取代基R22或1个所述取代基R22任选存在于苯基的3位、4位和5位中的任一个位置上及在另一个实施方案中，1个所述取代基R22存在于苯基的4位上。在一个实施方案中，任选存在于基团R2上的所述其它取代基R22如1、2或3个其它取代基R22或1或2个其它取代基R22或1个其它取代基R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m、氨基和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基-、氨基和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基-和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷氧基-，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基-，其中在所有这些实施方案中所有烷基基团彼此独立地任选被一个或多个氟取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R23为单环残基，在另一个实施方案中为二环残基。表示R23的环残基可以为碳环的或杂环的。在一个实施方案中，表示R23的单环残基为碳环的，在另一个实施方案中为杂环的。在一个实施方案中，表示R23的二环残基为碳环的，在另一个实施方案中为杂环的。在本发明的一个实施方案中，R23中环杂原子的数目为0、1、2或3个，在另一个实施方案中为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个，和在另一个实施方案中其为0个，并且在后一实施方案中R23因此为(C3-C7)-环烷基基团。在一个实施方案中，表示R23的单环残基为氧杂环丁烷基基团，例如氧杂环丁烷-3-基。
在一个实施方案中，R23中的环杂原子选自N和O，在另一个实施方案中选自O和S，在另一个实施方案中它们为N，和在另一个实施方案中它们为O，其中环氮原子可以带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基。R23可以通过任何合适的环碳原子和环氮原子连接。如果R23与氧原子连接，在一个实施方案中R23通过环碳原子连接。在另一个实施方案中，不管R23连接在什么原子上，R23都是通过环碳原子连接的。在另一个实施方案中，R23通过环氮原子连接。在另一个实施方案中，在R23的环碳原子上的任选取代基R24的数目为1、2、3或4或5个，在另一个实施方案中为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个。R23可以为3元、4元、5元、6元或7元的。在一个实施方案中，R23为4元至7元的，在另一个实施方案中为4元至6元的，在另一个实施方案中为5元至6元的，在另一个实施方案中为4元至5元的。在一个实施方案中，表示R23的3元环不包含任何环杂原子。在本发明的一个实施方案中，R23选自其中的环残基的例子为氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，上述基团均按定义任选被取代。在一个实施方案中，R23选自以下残基中的任意一个或多个：氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，在另一个实施方案中选自以下残基中的任意一个或多个：氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，在另一个实施方案中选自以下残基中的任意一个或多个：氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和哌啶-1-基，和在另一个实施方案中R23为氧杂环丁烷-3-基，上述基团均按照定义那样任选被取代。
在本发明的一个实施方案中，R24选自卤素、(C1-C4)-烷基和羟基，在另一个实施方案中选自氟、(C1-C4)-烷基和羟基，在另一个实施方案中选自氟、甲基和羟基，在另一个实施方案中选自氟和甲基，在另一个实施方案中选自甲基和羟基，在另一个实施方案中选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基和氧代。
在本发明的一个实施方案中，R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基和氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氧代、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基和氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氧代、氨基、(C1-C4)-烷基氨基和二((C1-C4)-烷基)氨基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基和二((C1-C4)-烷基)氨基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，在另一个实施方案中选自氟、氯、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，其中在所有这些实施方案中，所有烷基基团彼此独立地任选被一个或多个氟取代基取代。
在一个实施方案中，在表示R3的芳香环残基(例如在表示R3的苯基或吡啶基)上的任选取代基R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基和氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基和氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基和二((C1-C4)-烷基)氨基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基和二((C1-C4)-烷基)氨基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，在另一个实施方案中选自氟、氯、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，其中在所有这些实施方案中，所有烷基基团彼此独立地任选被一个或多个氟取代基取代。
在一个实施方案中，在表示R3的饱和的或非芳族不饱和的环的残基上的任选取代基R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氧代、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和氧代，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和氧代，在另一个实施方案中选自氟、氯、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和氧代，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、羟基和氧代，在另一个实施方案中选自烷基和羟基，和在另一个实施方案中它们为(C1-C4)-烷基，其中在所有这些实施方案中，所有的烷基均彼此独立地被一个或多个氟取代基取代。如果表示R3的环的残基含有任何氧代基作为取代基R31，在一个实施方案中可存在两个以下这样的氧代取代基，和在另一个实施方案中存在一个以下这样的氧代取代基。
在本发明的一个实施方案中，Het中的环杂原子选自N和O，在另一个实施方案中选自O和S，在另一个实施方案中它们为O原子。在另一个实施方案中，Het中的环杂原子的数目为1。在一个实施方案中，Het中的两个环氧原子不出现在相邻环位置上，在另一个实施方案中选自O和S的两个环杂原子不出现在相邻环位置，在另一个实施方案中两个环杂原子不出现在相邻环位置。Het中的环氮原子带有氢原子或指定的取代基。在一个实施方案中，Het中的环氮原子上的任选取代基为(C1-C4)-烷基取代基。在一个实施方案中，Het中的环氮原子和环碳原子上的任选取代基为(C1-C4)-烷基取代基。在一个实施方案中，Het上的任选取代基的数目为1、2、3、4或5个，在另一个实施方案中为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个。Het可以通过任何合适的环碳原子连接。在一个实施方案中，Het通过环碳原子连接，所述环碳原子不与环杂原子相邻。Het可以为4元、5元、6元或7元的。在一个实施方案中，Het为4元或5元的，在另一个实施方案中为5元至7元的，在另一个实施方案中为5元或6元的，在另一个实施方案中为4元的。在一个实施方案中Het选自其中的例子为氧杂环丁烷基包括氧杂环丁烷-2-基和氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃基包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基、四氢吡喃基包括四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基、氧杂环庚烷基包括氧杂环庚烷-2-基、氧杂环庚烷-3-基和氧杂环庚烷-4-基、[1,3]二氧戊环基包括[1,3]二氧戊环-2-基和[1,3]二氧戊环-4-基、[1,4]二噁烷基包括[1,4]二噁烷-2-基、硫杂环丁烷基包括硫杂环丁烷-2-基和硫杂环丁烷-3-基、四氢噻吩基包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基、四氢噻喃基包括四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基和四氢噻喃-4-基、[1,4]二硫杂环己烷基包括[1,4]二硫杂环己烷-2-基、氮杂环丁烷基包括氮杂环丁烷-2-基和氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷基包括吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基、哌啶基包括哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基、氮杂环庚烷基包括氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基和氮杂环庚烷-4-基、噁唑烷基包括噁唑烷-2-基、噁唑烷-4-基和噁唑烷-5-基、噻唑烷基包括噻唑烷-2-基、噻唑烷-4-基和噻唑烷-5-基、吗啉基包括吗啉-2-基和吗啉-3-基、硫吗啉基包括硫吗啉-2-基和硫吗啉-3-基，上述所有基团就Het所定义的那样任选被取代。
本发明主题为所有式I化合物，其中任何一个或多个结构要素如基团、取代基和数字如任意具体实施方案或要素定义中所定义或具有本申请作为要素实例而提及的具体含义中的任何一个或多个，其中一个或多个具体实施方案和/或要素的定义和/或具体含义的所有组合均为本发明主题。同样，就式I的所有所述化合物而言，它们的所有立体异构形式和立体异构形式的任何比例混合物和它们生理学上可接受的盐和它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物为本发明的主题。
作为本发明主题的本发明化合物的实例(其中任意结构要素如本发明具体实施方案或上述要素定义中所定义)为这样的式I化合物，其中
R1选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CtH2t-和Het-CtH2t，其中t选自0、1和2；
R1中的基团Het为饱和的4元至7元单环杂环的残基，其含有1个选自O和S的环杂原子且其通过环碳原子连接，其中所述杂环的残基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
和所有其它基团和数字如在式I化合物的一般定义或本发明任何具体实施方案或结构要素的定义中所定义，
所述式I化合物为它们的任意立体异构体形式或立体异构体形式任何比例的混合物形式，以及它们生理学上可接受的盐，以及它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物形式。
另一个实例为这样的式I的化合物，其中：
R1选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CtH2t-和Het-CtH2t，其中t选自0、1和2；
R2选自苯基以及吡啶基，其中吡啶基的环氮原子可以带有一个氧基取代基，并且其中所述苯基和吡啶基在一个或多个环碳原子上任选被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v，其中u和v选自1和2，或R3为包含0、1、2、3或4个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子的饱和的或不饱和的3元至10元单环或二环残基，其中一个或两个环氮原子可以带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基和一个或两个环硫原子可以带有一或两个氧代基，并且其中所述环残基在一个或多个环碳原子上任选被相同或不同的取代基R31取代；
和所有其它基团和数值如在式I化合物的一般定义或在本发明任意具体实施方案中或结构要素的定义中所定义，
所述式I化合物为它们的任何立体异构体形式或立体异构体形式任何比例的混合物形式，以及它们生理学上可接受的盐，以及它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物形式。
另一个实例为这样的式I的化合物，其中:
A选自NH、O和S；
R1选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CtH2t-和Het-CtH2t，其中t选自0、1和2；
R2选自苯基以及吡啶基，其中吡啶基的环氮原子可以带有一个氧基取代基，并且其中所述苯基和吡啶基在一个或多个环碳原子上任选被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R3为含有0、1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和的3元至7元单环残基，其中一个或两个所述环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基和一个或两个环硫原子可以带有一个或两个氧代基团，和其中所述环残基的一个或多个环碳原子任选被相同或不同的取代基R31取代；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m、氨基、氰基、氨基羰基、氨基磺酰基、R23和R23-O-；
R23为含有0、1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的饱和的3元至6元单环残基，其中一个或两个环氮原子可以带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基和一个环硫原子可以带有一个或两个氧代基，和其中所述环残基在一个或多个环碳原子任选被相同或不同的取代基R24取代。
R24选自氟、(C1-C4)-烷基和羟基；
R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；
Het为含有1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子且通过环碳原子连接的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
m选自0、1和2，其中所有数值m彼此相互独立；
其中彼此独立且独立于任何其它取代基的所有环烷基基团任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中彼此独立且独立于任何其它取代基的所有烷基、CtH2t-、CuH2u和CvH2v基团任选被一个或多个氟取代基取代，
所述式I的化合物为它们的任意立体异构形式或立体异构形式任何比例的混合物形式，和它们中任一种它们生理学上可接受的盐，和它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物。
同样地，就本申请披露的所有具体化合物例如代表本发明实施方案的实施例化合物(其中式I化合物的一般定义中的各种基团和数字具有相应具体化合物中存在的具体含义)而言，其适用于为本发明主题的呈以下形式的具体化合物，所述形式为它们的任何立体异构形式和/或立体异构形式任何比例的混合物形式和它们中任意一种生理学上可接受的盐形式和它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物形式。不论具体化合物在本申请中以游离化合物和/或具体盐形式披露，呈以下形式的具体化合物均为本发明主题，所述形式为游离化合物形式和其所有生理学上可接受的盐形式(并且如果披露了具体的盐形式还包括该具体盐形式)和它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物形式。因此，本发明主题还为式I化合物，其选自本申请公开的具体式I化合物(包括下面具体说明的实施例化合物)中的任意一种或多种和其生理学上可接受的盐和它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中，如果适用，式I化合物的任何立体异构形式或立体异构形式任何比例的混合物为本发明主题。
本发明另一个主题为制备式I化合物和它们的盐和溶剂化物的方法，通过所述方法可得到所述化合物，所述方法概述如下。在一种方法中，式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物，
Figure BDA00002133028000241
其中式II和III化合物中的基团A、R1、R2和R3如式I化合物中所定义，并且此外，官能团可按受保护形式或前体基团形式存在，所述受保护形式或前体基团形式随后转化成最终基团。式IIa化合物中的基团Alk为(C1-C4)-烷基，例如为甲基或乙基。
式II和III化合物的反应是在噁唑并[5,4-d]嘧啶环的5位碳原子(即在嘧啶部分)上发生的亲核性芳族取代反应，该反应可以在本领域技术人员公知的用于此类反应的标准条件下进行。通常，根据具体情况，反应在惰性溶剂中在约20℃至约160℃例如在约40℃至约100℃的温度进行，所述惰性溶剂为如烃或氯代烃例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚例如四氢呋喃(THF)、二噁烷、丁醚、异丙醚或1,2-二甲氧基乙烷(DME)，酮例如丙酮或丁-2-酮，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈例如乙腈，酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP))或溶剂混合物。通常，为了增强式III化合物的亲核性，加入碱是有利的，所述碱为例如叔胺(例如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉)，或无机碱(例如碱土金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠)，或醇盐或氨化物(例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂)。还可以在与式II化合物反应之前用碱处理式III化合物并将其单独转化为盐。
起始化合物式II和III可以通过文献报道的方法或参考文献报道的方法获得，并且在很多情况下是可商业购买的。式II化合物可以通过如下反应获得：使式IV的氨基丙二酸酯与活化的式V的羧酸衍生物反应得到式VI化合物，后者与式VII的硫脲反应得到式VIII化合物，用式IX的烷基化试剂将硫醇烷基化得到式X的硫醚，将后一化合物环化形成噁唑并[5,4-d]嘧啶环系以得到式XI化合物，将式XI中酮基的氧原子或互变异构的羟基分别用式XII的烷基化试剂烷基化，并将得到的式XIII化合物中的硫醚部分氧化以得到相应的式II的砜化合物。
Figure BDA00002133028000261
式V、VI、、VIII、X、XI、XII和XIII化合物中的基团R1和R2如式I化合物中所定义，并且此外，官能团可按受保护形式或前体基团形式存在，所述受保护形式或前体基团形式随后转化成最终基团。式IX、X、XI和XIII化合物中的基团Alk如式II化合物中所定义。式IV和VI化合物中的基团R′可以为烷基例如(C1-C3)-烷基，例如甲基或乙基。式V化合物中的基团L1是可亲核取代的离去基团并且其优选为卤素原子例如氯或溴，并且式V化合物因此可以为酰卤。L1还可以是式R2-C(O)-O基团并且式V化合物因此可以例如为羧酸酐。基团L2和L3为离去基团，其在亲核取代反应中可被取代，并且可以优选为卤素原子例如氯、溴或碘，或磺酰氧基基团例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基或甲苯磺酰氧基，即式IX和XII化合物可以为例如有机卤化物或磺酸酯。如前所述，式XI化合物还可以按另一种互变异构形式存在，例如相应的7-羟基-噁唑并[5,4-d]嘧啶衍生物的形式，其中的游离氢原子(该氢原子在式XI中连接在噁唑并嘧啶环系的6位的环氮原子上)连接在与7位的环碳原子相连的氧原子上。只要合适，它适用于式I化合物制备中出现的所有化合物，所述所有化合物除了它们的化学式中表示的互变异构形式之外，它们可按任何其它互变异构形式存在。在用于制备式II化合物的方法的该反应中(如在制备式I化合物而进行的其它反应中一样)，起始化合物还可以其盐的形式使用和/或产品以其盐的形式得到。例如，式IV化合物可按其酸加成盐例如盐酸盐的形式使用。
式IV化合物和式V化合物的反应可在用于使活化的羧酸衍生物如酰卤或酸酐与胺进行酰化的标准条件下进行。通常，所述反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂为例如烃或氯代烃例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚例如THF、二噁烷、丁醚、异丙醚或DME，酮例如丙酮或丁-2-酮，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，或水，或溶剂混合物，在从约-10°C至约40°C的温度，例如在从约0°C至约30°C的温度进行。通常，反应在加入碱的情况下进行，所述碱为例如叔胺(例如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉)，或无机碱(例如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠)。式VI和VII化合物的反应通常在惰性溶剂中进行，例如醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)，或醚(例如THF、二噁烷或DME)，或溶剂混合物，在从约20°C至约80°C的温度，例如从约40°C至约80°C的温度和在碱例如醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或叔丁醇钾)的存在下进行。
式VIII和IX化合物的反应是在带有基团L2的烷基基团上的末端碳原子上进行的亲核取代反应，该反应在本领域技术人员公知的用于此类反应的标准条件下进行。通常，根据具体情况，反应在惰性溶剂中在从约-20°C至约100°C的温度(例如在从约-10°C至约30°C的温度)进行，所述惰性溶剂为例如烃或氯代烃例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚例如THF、二噁烷、丁醚、异丙醚或DME，醇例如甲醇、乙醇或异丙醇，酮例如丙酮或丁-2-酮，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈例如乙腈，酰胺例如DMF或NMP，或溶剂混合物(包括与含水溶液的两相混合物)。通常，加入碱有利于增强式VIII化合物的亲核性和/或结合在反应过程中释放的酸，所述碱为例如叔胺(三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉)，或无机碱(例如碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐例如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠)，或醇盐或氨化物(例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂)。在与式IX化合物反应前，还可以用碱处理式VIII化合物并将其单独转变为盐。
式X化合物环化得到式XI化合物的反应可有利地在卤化磷(例如五氯化磷或三氯氧磷或它们的混合物)的存在下、在惰性溶剂例如烃或氯代烃例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷中，在从约20°C至约100°C的温度，例如从约50°C至约80°C的温度进行。
式XI和XII化合物的反应是在带有基团L3的基团R1的碳原子上进行的另一个亲核取代反应，该反应可以在本领域技术人员公知的用于此类反应的标准条件下进行。通常，根据具体情况，反应在惰性溶剂中，例如烃或氯代烃例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚例如THF、二噁烷、丁醚、异丙醚或DME，醇例如甲醇、乙醇或异丙醇，酮例如丙酮或丁-2-酮，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈例如乙腈，酰胺例如DMF或NMP，或溶剂的混合物，在从约20°C至约100°C的温度例如在从约40°C至约80°C的温度进行。通常，加入碱有利于增强式XI化合物的亲核性和/或结合在反应过程中释放的酸，所述碱为例如叔胺(三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉)，或无机碱(例如碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐例如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠)，或醇盐或氨化物(例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂)。在与式XII化合物反应前，也可以用碱处理式XI化合物并将其单独转化为盐。除了通过与式XII化合物反应制备外，在Mitsunobu反应条件下，在偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯和膦如三苯基膦或三丁基膦存在下，在惰性非质子性溶剂(如醚如THF或二噁烷)中，式XI化合物还可以通过与相应的式R1-OH的醇反应转变为式XIII化合物，其中R1如式I化合物中所定义且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式存在，所述受保护形式或前体基团形式随后转化成最终基团(参考O.Mitsunobu，Synthesis(1981)，1-28)。
将式XIII化合物中的Alk-S-基团氧化为式II化合物中的砜基可以利用过氧化氢或过酸例如3-氯过苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸在惰性溶剂中例如氯代烃(例如二氯甲烷或氯仿)或酯(例如乙酸乙酯或乙酸丁酯)，在从0°C至约40°C的温度例如在约20°C进行。
制备式X化合物的步骤顺序也可以变化且首先可使式IV的氨基丙二酸酯例如二乙酯与硫脲在碱金属醇盐例如乙醇钠的存在下反应，然后将硫原子烷基化，例如用碘甲烷甲基化，并用式V化合物将得到的产品酰化(参考M.H.Holschbach等，Eur.J.Med.Chem.41(2006)，7-15)。
其它式I化合物可由根据上述方法制备的合适化合物如下得到：根据标准方法将所含官能团官能化或修饰如通过酯化、酰胺化、水解、醚化、烷基化、酰化、磺酰化、还原、氧化、转化成盐等。例如，可对羟基(其可通过醚裂解(如通过三溴化硼)由醚基中释放出来或通过脱保护由受保护的羟基释放出来)进行酯化以得到羧酸酯或磺酸酯或可对羟基进行醚化。羟基的醚化可有利地如下进行：在碱(如碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯)存在下，在惰性溶剂(如酰胺如DMF或NMP或酮如丙酮或丁-2-酮)中，用相应的卤素化合物(如溴化物或碘化物)进行烷基化或在上述Mitsunobu反应条件下，用相应的醇进行烷基化。羟基可通过用卤化剂处理来转化成卤化物。卤素原子可在取代反应(其也可为过渡金属催化的反应)中被多种基团代替。可将硝基还原成氨基(如通过催化氢化)。可在用于如下反应的条件下修饰氨基：在就烷基化而言的标准条件下，如通过与卤素化合物反应或通过对羰基化合物进行还原胺化；或在就酰化或磺酰化而言的标准条件下，如通过与反应性羧酸衍生物如酰氯或酸酐或磺酰氯反应或与活化羧酸反应，所述活化羧酸可通过用偶联剂处理由羧酸得到，所述偶联剂为如N,N’-羰基二咪唑(CDI)、碳二亚胺如1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)或[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基-铵四氟硼酸盐(TBTU)。可将羧酸酯基在酸性或碱性条件下水解以得到羧酸。可如上所述将羧基活化或转化成反应性衍生物且与醇或胺或氨反应以得到酯或酰胺。可对伯酰胺进行脱水以得到腈。硫原子(如烷基-S-基团或杂环中的硫原子)可用过氧化物如过氧化氢或过氧酸氧化以得到亚砜部分S(O)或砜部分S(O)2。可将羧基、羧酸酯基和酮基还原成醇(如通过复杂的氢化物如氢化锂铝、硼氢化锂或硼氢化钠)。
式I化合物上述合成中使用的所有反应本身是本领域技术人员公知的并可在标准条件下根据文献中描述的方法或类似于文献中描述的方法来进行(如参见Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods ofOrganic Chemistry)，Thieme-Verlag，Stuttgart或Organic Reactions，JohnWiley & Sons，New York)。如果需要，所得式I化合物及任何中间体化合物可通过常规纯化方法如通过重结晶或色谱来纯化。如上所述，上述合成中使用的含有酸性或碱性基团的所有起始化合物和中间体也可按盐形式来使用，并且所有中间体和最终目标化合物也可按盐形式来得到。同样如上所述，基于具体情况，为了在合成化合物期间避免不需要的反应过程或副反应，通常有必要或有利的是通过引入保护基来临时阻断官能团并在合成的随后阶段对被阻断的官能团进行脱保护或引入呈前体基团形式的官能团，随后将所述前体基团转化成所需要的官能团。作为保护基的实例，可提及氨基保护基，所述氨基保护基可为酰基或烷基氧基羰基[如叔丁基氧基羰基(＝Boc)(其可通过用三氟乙酸(＝TFA)处理来除去)、苄基氧基羰基(其可通过催化氢化来除去)或芴-9-基甲氧基羰基(其可通过用哌啶处理来除去)]且可提及羧基保护基，所述羧基可被保护成酯基如叔丁酯(其可通过用三氟乙酸处理来脱保护)或苄酯(其可通过催化氢化来脱保护)。作为前体基团的实例，可提及硝基，所述硝基可通过还原(如通过催化氢化)来转化成氨基。上述合成策略及适于具体情况的保护基和前体基团是本领域技术人员已知的。
本发明的另一个主题为在合成式I化合物中出现的新颖起始化合物和中间体及它们作为中间体的用途，它们包括式II、III、IV、V、VI、VIII、IX、X、XI、XII和XIII，其中A、R1、R2、R3、R'、L1、L2和L3如上所定义，以及它们的任何立体异构形式或立体异构形式任何比例的混合物和它们的盐和它们中任意一种的溶剂化物形式。本发明还包括所述中间体和起始化合物的所有互变异构形式。上文就式I化合物详细说明的所有解释和所述实施方案同样适用于中间体和起始化合物。本发明的一个主题尤其为本申请披露的新颖具体起始化合物和中间体。不论它们在本申请中以游离化合物和/或具体盐形式披露，呈以下形式的所述化合物均为本发明主题，所述形式为游离化合物形式和它们的盐形式(并且如果披露了的具体盐形式则还包括该具体盐形式)和它们中任意一种的溶剂化物形式。
可将式I化合物(任选与其它药理学活性化合物组合)作为药物独自、彼此的混合物或以药物组合物形式给药至动物，特别是给药至哺乳动物(包括人类)。给药可通过以下方式进行：口服(如以片剂、膜衣片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液剂(包括水性溶液剂、醇性溶液剂和油性溶液剂)、汁剂(juice)、滴剂、糖浆剂、乳剂或混悬剂形式)、经直肠(如以栓剂形式)或胃肠外(如以用于皮下、肌内或静脉内注射或输注的溶液剂形式，具体地，水性溶液剂形式)。此外，式I化合物还可按局部药物递送的模式使用如用在包衣支架中以防止或减少支架内再狭窄或通过导管局部施用。适当的给药形式所取决的众多因素中包括待治疗的疾病及其严重程度。
药物组合物中存在的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物的量通常为每单位剂量约0.2至约800mg，如约0.5至约500mg，例如约1至约200mg，但根据药物组合物类型，所述量也可更高。所述药物组合物通常包含约0.5至约90重量％的式I化合物和/或它的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物。药物组合物的制备可按本身已知的方式进行。为此目的，将一种或多种式I化合物和/或它们生理学上可接受的盐和/或溶剂化物及一种或多种固体或液体药物载体物质或媒介物和/或添加剂或辅助物质和如果需要联用药物则与具有治疗或预防作用的其它药理学活性化合物一起制成用于给药和剂量的合适形式，随后可将所述形式用在人或兽药中。作为载体物质和添加剂，可使用不以不期望的方式与式I化合物或它们生理学上可接受的盐或溶剂化物反应的合适有机和无机物质。作为可含在药物组合物和药物中的添加剂类型的实例，可提及润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、湿润剂、用于实现埋入库作用(depot effect)的试剂、乳化剂、盐(如用于影响渗透压的盐)、缓冲物质、着色剂、矫味剂和香料。载体物质和添加剂的实例为水、氯化钠生理溶液、植物油、蜡、醇如乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、苄醇或甘油、多元醇、甘露醇、聚乙二醇类、聚丙二醇类、三醋精、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、纤维素、碳水化合物类如乳糖、葡萄糖、蔗糖或淀粉如玉米淀粉、硬脂酸和它的盐如硬脂酸镁、滑石、羊毛脂、凡士林或其混合物如水与一种或多种有机溶剂的混合物如水与醇的混合物。也可将式I化合物和它们生理学上可接受的盐和溶剂化物冻干并将所得冻干物如用于制备例如可注射组合物。
式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物的给药剂量取决于具体情况并且通常的情况是，不得不由医师根据常规惯例和操作进行调整以适于个体情况，目的是实现最佳效果。例如，它取决于待治疗障碍的性质和严重性、人或动物患者的性别、年龄、体重和个体响应，取决于所用化合物的效力和作用持续时间，取决于所述治疗是用于治疗急性或慢性疾病还是用于预防或取决于除了式I化合物之外是否还给药其它活性化合物。通常，例如，对于给药至重约75kg的成人以得到所期望的结果，合适的日剂量为约0.01mg/kg至约100mg/kg或约0.1mg/kg至约10mg/kg或约0.3mg/kg至约5mg/kg(在每种情况下，mg/kg是指mg/kg体重）。所述日剂量可按单剂量给药或当给药量较大时，尤其分成几个(如两个、三个或四个)单独的剂量。所述给药也可持续进行如通过连续输注或注射。基于具体情况下的个体行为，可能有必要从所述剂量向上或向下偏离。
具体实施方式
实施例
下列实施例说明了本发明。
当含有碱性基团的实施例化合物在反相(RP)柱物质上通过制备性高压液相色谱(HPLC)来纯化且洗脱剂按惯例为含有三氟乙酸(TFA)的水和乙腈的梯度混合物时，基于后处理细节如蒸发或冻干条件会部分地以它们与三氟乙酸的酸加成盐形式来得到所述化合物。在实施例化合物的名称和它们的结构式中，没有具体指出任何上述所含有的三氟乙酸。
所制备的化合物通常通过光谱数据和色谱数据[特别是通过分析性HPLC/MS联用表征(LC/MS)而得到的质谱(MS)和HPLC保留时间(Rt；以分钟计)]和/或核磁共振(NMR)光谱来表征。在NMR表征中，给出化学位移δ(以ppm计)、氢原子数目和峰多重性(s＝单峰；d＝二重峰；dd＝双二重峰；t＝三重峰；dt＝双三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；br＝宽峰)。在MS表征中，通常给出分子离子峰M(如M+)的质量数(m/z)或相关离子峰(如离子M+1如[M+1]+(即质子化的分子离子[M+H]+，其形成取决于所使用的离子化方法))的质量数(m/z)。通常，离子化方法为电喷雾离子化(ESI)。所使用的LC/MS条件如下。
方法LC1
柱：Waters XBridge C18，50×4.6mm，2.5μm；流速：1.3ml/分钟；洗脱剂A：乙腈+0.08%甲酸；洗脱剂B：水+0.1%甲酸；梯度：历时3.5分钟从3%A+97%B至60%A+40%B，然后历时0.5分钟从60%A+40%B至98%A+2%B，然后在98%A+2%B保持1分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC2
柱：Waters XBridge C18，50×4.6mm，2.5μm；流速：1.7ml/分钟；洗脱剂A：乙腈+0.05%TFA；洗脱剂B：水+0.05%TFA；梯度：5%A+95%B保持0.3分钟，然后历时3.2分钟从5%A+95%B至95%A+5%B，然后在95%A+5%B保持0.5分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC3
柱：YMC-Pack J'sphere H80，33×2.1mm，4μm；流速：1.3ml/分钟；洗脱剂A：乙腈+0.05%TFA；洗脱剂B：水+0.05%TFA；梯度：历时2.5分钟从5%A+95%B至95%A+5%B；MS离子化方法：ESI+
方法LC4
柱：YMC-Pack J'sphere H80，33×2.1mm，4μm；流速：1.0ml/分钟；洗脱剂A：乙腈+0.05%TFA；洗脱剂B：水+0.05%TFA；梯度：历时3.7分钟从5%A+95%B至95%A+5%B；MS离子化方法：ESI+
方法LC5
柱：YMC-Pack J'sphere H80，33×2.1mm，4μm；流速：1.0ml/分钟；洗脱剂A：乙腈+0.05%TFA；洗脱剂B：水+0.05%TFA；梯度：历时5分钟从2%A+98%B至95%A+5%B，然后在95%A+5%B保持1.25分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC6
柱：YMC-Pack J'sphere H80，33×2.1mm，4μm；流速：1.3ml/分钟；洗脱剂A：乙腈+0.08%甲酸；洗脱剂B：水+0.1%甲酸；梯度：历时2.5分钟从5%A+95%B至95%A+5%B；MS离子化方法：ESI+
方法LC7
柱：YMC-Pack J'sphere H80，33×2.1mm，4μm；流速：1.0ml/分钟；洗脱剂A：乙腈+0.05%TFA；洗脱剂B：水+0.05%TFA；梯度：历时3.4分钟从5%A+95%B至95%A+5%B，然后在95%A+5%B保持1.0分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC8
柱：YMC-Pack J'sphere H80，33×2.1mm，4μm；流速：1.3ml/分钟；洗脱剂A：乙腈+0.05%TFA；洗脱剂B：水+0.05%TFA；梯度：从5%A+95%B至梯度：历时0.5分钟从5%A+95%B，然后从梯度：历时3分钟从5%A+95%B至95%A+5%B，然后在95%A+5%B保持0.5分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC9
柱：Waters XBridge C18，50×4.6mm，2.5μm；流速：1.3ml/分钟；洗脱剂A：乙腈+0.1%甲酸；洗脱剂B：水+0.1%甲酸；梯度：历时3.5分钟从2%A+98%B至60%A+40%B，然后历时1分钟从60%A+40%B至98%A+2%B；MS离子化方法：ESI+
方法LC10
柱：Waters XBridge C18，50×4.6mm，2.5μm；流速：1.7ml/分钟；洗脱剂A：乙腈+0.05%TFA；洗脱剂B：水+0.05%TFA；梯度：5%A+95%B保持0.2分钟，然后历时2.2分钟从5%A+95%B至95%A+5%B，然后在95%A+5%B保持1.1分钟；MS离子化方法：ESI+
实施例1
5-(3,4-二氯-苯氧基)-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶
Figure BDA00002133028000341
(a)2-(3-甲基-苯甲酰基氨基)丙二酸二乙酯
将氨基丙二酸二乙酯盐酸盐溶解在200ml二氯甲烷中，并在冰浴冷却下加入80.7ml三乙胺。缓慢滴加30g 3-甲基苯甲酰氯在200ml二氯甲烷中的溶液。在0℃下保持2h后，滴加100ml水。相分离，并用100ml二氯甲烷萃取水相。合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到54g标题化合物粗品。
(b)N-(4,6-二羟基-2-巯基-嘧啶-5-基)-3-甲基-苯甲酰胺
将1.5当量甲醇钠(30%的甲醇溶液)加入到在150ml无水乙醇中的7.79g硫脲中。然后滴加30g 2-(3-甲基-苯甲酰基氨基)丙二酸二乙酯在100ml无水乙醇中的溶液，并将该混合物在60℃下搅拌2h。。然后将该混合物冷却至0℃并保持30分钟，并通过抽滤过滤出析出物、洗涤和干燥。得到28.6g标题化合物粗品。
(c)N-(4,6-二羟基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-3-甲基-苯甲酰胺
将在280ml水中的28.6g N-(4,6-二羟基-2-巯基-嘧啶-5-基)-3-甲基-苯甲酰胺冷却至0℃。冷却下，加入10.3g氢氧化钠，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入6.4ml碘甲烷在108ml N-甲基吡咯-2-酮中的溶液。反应完成后(6h)，用6N盐酸将混合物酸化，将析出物过滤并干燥。得到21.3g标题化合物。
(d)5-甲硫基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-醇
将在100ml三氯氧磷中的21g N-(4,6-二羟基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-3-甲基-苯甲酰胺加热至70℃并保持3h。冷却后，将该混合物倾入500ml乙醚中。将析出物过滤并用乙醚洗涤。得到7.6g标题化合物。LC/MS(方法LC3)：Rt=1.62分钟m/z=274.10[M+H]+
(e)5-甲硫基-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶
将7.1g 5-甲硫基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-醇溶解在50ml二甲基甲酰胺中，并加入14.4g碳酸钾，然后加入3.2g 1-溴丙烷。将该悬浮液在60℃下搅拌5h，然后冷却，并倾入150ml水中。利用抽滤将析出物过滤。得到的区域异构体混合物通过硅胶色谱(庚烷/乙酸乙酯梯度)分离。除了2.3g 5-甲硫基-6-丙基-2-(3-甲基-苯基)-6H-噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-酮(LC/MS(方法LC1)：Rt=2.16分钟m/z=316.14[M+H]+)外，还得到3.4g标题化合物。LC/MS(方法LC3)：Rt=2.54分钟m/z=316.14[M+H]+
(f)5-甲磺酰基-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶
将3.9g 5-甲硫基-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶溶解在100ml二氯甲烷中，加入6.4g 3-氯过氧苯甲酸，然后将该混合物在室温下搅拌2h。将析出物过滤，并用二氯甲烷洗涤。合并的滤液用0.1N氢氧化钠水溶液洗涤两次，每次100ml，用硫酸钠干燥并真空蒸发。得到4.1g标题化合物。LC/MS(方法LC3)：Rt=1.96分钟m/z=348.07[M+H]+
(g)5-(3,4-二氯-苯氧基)-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶
将103mg碳酸铯和100mg 5-甲磺酰基-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶加入到49mg 4-氯苯酚在3ml DMF中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2h。过滤后，真空下蒸镏除去溶剂，并通过制备性HPLC将产物分离，得到54mg标题化合物。LC/MS(方法LC3)：Rt=2.76分钟m/z=430.06[M+H]+
实施例2
5-环己氧基-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶
Figure BDA00002133028000361
将113mg碳酸铯和100mg 5-甲磺酰基-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶加入到29mg环己醇在3ml DMF中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌18h。过滤后，真空下蒸镏除去溶剂，并通过制备性HPLC将产物分离，得到10mg标题化合物。LC/MS(方法LC3)：Rt=2.75分钟m/z=368.20[M+H]+
实施例3
(7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺
Figure BDA00002133028000362
将在3ml DMF中的100mg 5-甲磺酰基-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶、40mg 4-氨基四氢吡喃盐酸盐和39μl三乙胺的混合物在50℃下加热8h。过滤后，真空下蒸镏除去溶剂，并通过制备性HPLC将产物分离，得到22mg标题化合物。LC/MS(方法LC4)：Rt=2.75分钟m/z=369.27[M+H]+
实施例4
7-丙氧基-5-(噻唑-2-基硫基)-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶)
Figure BDA00002133028000363
将113mg碳酸铯和100mg 5-甲磺酰基-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶加入到34mg 2-巯基噻唑在3ml DMF中的溶液中。在微波反应器中将该混合物加热至100℃并保持15分钟。冷却并过滤后，真空下蒸镏除去溶剂，并通过制备性HPLC将产物分离，得到14mg标题化合物。
LC/MS(方法LC3)：Rt=2.44分钟m/z=385.09[M+H]+
实施例5
5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-7-丙氧基-噁唑并[5,4-d]嘧啶
根据实施例1中所述的方法在步骤(a)中使用4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰氯并在步骤(g)中使用2-氟苯酚来制备标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：Rt=4.72分钟m/z=424.25[M+H]+
实施例6
5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-羟基-3,5-二甲基-苯基)-7-丙氧基-噁唑并[5,4-d]嘧啶
将1.0ml浓度为1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液缓慢加至冰浴冷却下的145mg 5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-7-丙氧基-噁唑并[5,4-d]嘧啶在8ml二氯甲烷中的溶液中。保持冰浴冷却，将该混合物搅拌2h，然后在室温下再搅拌1h。然后小心地加入饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷萃取、硫酸钠干燥、过滤并在真空下蒸镏除去溶剂得126mg标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=3.91分钟m/z=410.02[M+H]+
实施例7
7-乙氧基-5-(2-氟-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-3-基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶
Figure BDA00002133028000381
(a)7-乙氧基-5-甲硫基-2-(吡啶-3-基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶
根据实施例1中所述的方法在步骤(a)中使用烟酰氯并在步骤(e)中使用溴甲烷来制备7-乙氧基-5-甲硫基-2-(吡啶-3-基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶。
(b)7-乙氧基-5-甲磺酰基-2-(1-氧基-吡啶-3-基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶
将21μl 30%浓度的过氧化氢水溶液加入到20mg 7-乙氧基-5-甲硫基-2-(吡啶-3-基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶在1ml乙酸中的溶液中。将该溶液加热至80℃并保持1h。在加入21μl 30%浓度的过氧化氢水溶液并再回流加热两小时后，反应完成。冷却后，加入5ml甲苯并在真空下除去溶剂。粗产物不经进一步纯化直接用于步骤(c)。
(c)7-乙氧基-5-(2-氟-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-3-基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶
将21mg碳酸钾和23mg 7-乙氧基-5-甲磺酰基-2-(1-氧基-吡啶-3-基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶加入到9mg 2-氟苯酚在2ml DMF中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌18h。过滤后，真空下蒸镏除去溶剂，并通过制备性HPLC将产品分离，得到6mg标题化合物。
LC/MS(方法LC 10)：Rt=2.07分钟m/z=369.09[M+H]+
实施例8
5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-7-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶
(a)2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-5-甲硫基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-醇
根据实施例1中描述的方法的步骤(a)至(d)，在步骤(a)中使用4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰氯来制备2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-5-甲硫基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-醇。
(b)2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-5-甲硫基-7-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶
将在50ml四氢呋喃中的793mg三苯基膦和527mg偶氮二甲酸二乙酯溶液在0℃下搅拌15分钟。然后加入800mg 2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-5-甲硫基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-醇、224mg氧杂环丁烷-3-醇和770μl三乙胺。该混合物在室温下搅拌1.5h。然后再加入120mg氧杂环丁烷-3-醇、793mg三苯基膦和527mg偶氮二甲酸二乙酯，并将该混合物搅拌18h。过滤出析出物后用四氢呋喃洗涤。真空下除去溶剂，通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯梯度)分离标题化合物，其为白色固体。产率：580mg。
(c)5-甲磺酰基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-7-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶
将1.1g 3-氯过氧苯甲酸加入到580mg 2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-5-甲硫基-7-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶在30ml二氯甲烷的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1.5h。然后，将该溶液用30ml 1N的氢氧化钠水溶液萃取两次。合并的水层用30ml二氯甲烷萃取两次。然后合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空除去溶剂，得547mg标题化合物，为淡黄色油状物。
(d)5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-7-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶
将410mg碳酸钾和547mg 5-甲磺酰基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-7-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶加入到49mg 2-氟苯酚在8ml DMF中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2h。过滤后，真空下蒸镏除去溶剂，并通过制备性HPLC(庚烷/乙酸乙酯梯度)将产品分离，得到275mg标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=3.87分钟m/z=438.03[M+H]+
实施例9
5-(戊-4-烯基氧基)-7-丙氧基-2-(3-甲基苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶
Figure BDA00002133028000401
将50mg 1,2-二溴甲烷加入到500mg四氢糠基溴和73mg镁屑在10mlTHF中的悬浮液中。将该混合物搅拌5h，然后分为几份。将1.5ml THF溶液加入到130mg 5-甲磺酰基-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶和16mg氯化锂在7ml THF中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌16h。真空下除去溶剂后，通过硅胶色谱发(庚烷/乙酸乙酯梯度)分离产物，得到78mg标题化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt=5.50分钟m/z=354.25[M+H]+
以类似于上述实施例化合物的制备可制备列于表1的式I化合物。部分化合物以其三氟乙酸盐的形式得到。
表1式I的实施例化合物
Figure BDA00002133028000411
Figure BDA00002133028000421
Figure BDA00002133028000441
Figure BDA00002133028000451
Figure BDA00002133028000471
Figure BDA00002133028000481
Figure BDA00002133028000491
Figure BDA00002133028000501
Figure BDA00002133028000521
(1)[M+CH3CN+H]+
(2)[M-H]+
药理学活性的确定
A)使用人Edg-1受体进行的GTP-γ-S测定
为了确定本发明化合物所致的Edg-1受体活化，使用基于闪烁迫近测定原理的针对G蛋白偶联受体结合的GTP-γ-S(鸟苷5’-[γ-硫代]三磷酸)测定(使用来自组成性过表达人Edg-1受体的CHO Flp-In细胞系的细胞膜制品)。
(a)细胞系生成
Flp-InTM表达系统(Invirtogen，目录号K6010-01)允许生成以下稳定的哺乳动物细胞系，已通过同源重组在称为Flp重组靶标(FRT)位点的特异性基因组位置借助pOG44表达质粒编码的Flp重组酶将所涉及的基因整合到所述稳定的哺乳动物细胞系中。将pcDNA5/FRT表达构建体整合到Flp-In宿主细胞系基因组中，这使所涉及的基因得以转录。经稳定转染的细胞变为耐潮霉素的。
在转染前一天，在6孔板中将200000个Flp-In-CHO细胞接种在补充有10％胎牛血清(FCS；Perbio Science，目录号SH30068.03)的Ham F-12培养基(Invitrogen，目录号31765)中并在37℃/5％CO2孵育过夜。使用6转染试剂(Roche，目录号11988387001)将细胞用Flp重组酶表达质粒pOG44和额外含有edg-1基因的改性质粒(目录号NM_001400)(称为pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1)以9∶1的比例进行共转染。为了得到改性的pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST质粒，对Invitrogen质粒pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen，目录号V6520-20)通过以下方式进行调整以适于
Figure BDA00002133028000533
(Invitrogen)克隆系统：在ccdB基因和耐氯霉素基因的侧翼插入含有attR重组位点的Gateway盒(Gateway转化系统，Invitrogen，目录号11828-029)。另外，在5’att重组位点前添加FLAG标签表位以允许N-末端FLAG标记的蛋白的重组表达。
对于一个孔的转染，将1.08μg pOG44和0.12μgpcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1在100μl无血清Ham F-12培养基(含有6μ
Figure BDA00002133028000541
6转染试剂)中混合。孵育20分钟后，将转染试剂/DNA复合物逐滴分配在细胞上。将细胞在37℃培养24小时。然后将来自3个孔的细胞各自转移至装有Ham F-12培养基(补充有10％FCS但不含有抗生素)的T75烧瓶(Greiner
Figure BDA00002133028000542
目录号658175)中并再孵育24小时。在转染后48小时，将培养基用选择培养基(补充有10％FCS和300μg/ml潮霉素B(Invitrogen，目录号10687-010)的Ham F-12)代替。将培养基每2至3天更换一次直到耐药细胞群落已生长出来。使细胞分裂数次并接种到新的烧瓶中，从而使细胞不达到超过25％的融合率。选择2周后，将细胞转移至T175烧瓶(Greiner
Figure BDA00002133028000543
目录号660175)中并培养以进行批量生产。将细胞通过用Accutase(PAA，目录号L11-007)短时间处理(2至5分钟)而从培养瓶中收集，重新悬浮在选择培养基(参见上文)中并以200×g离心5分钟。将细胞重新悬浮在90％FCS和10％二甲基亚砜的混合物中并在液氮中冷冻贮存。
(b)膜制品
通过标准方法由前述组成性过表达人Edg-1受体的CHO Flp-In细胞系得到膜制品。简言之，将冷藏保存的细胞吸收在培养基中并在T175细胞培养瓶(Becton Dickinson，目录号355001)中生长直到融合。通过用无钙磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS；Gibco，目录号14190)洗涤来停止细胞培养，将细胞用橡胶刮棒收集在4℃冷的且补充有蛋白酶抑制剂混合物(完全蛋白酶抑制剂；Roche，目录号1697498；1片/50ml)的无钙PBS中，随后在4℃以1100×g离心15分钟(Heraeus Minifuge T)。对于细胞溶解，将沉淀物重新混悬在4℃冷的补充有蛋白酶抑制剂混合物(如上所述)的由5mM
HEPES(Sigma-Aldrich，目录号H-0981)和1mM EDTA(二钠盐；Merck，目录号8418)构成的低渗缓冲液中，其中将细胞在冰上再贮存15分钟。溶胞后，将细胞在4℃以400×g离心10分钟(Heraeus Minifuge T)。在Dounce匀化器中对沉淀物进行破碎，用之前离心的上清液稀释并随后在4℃以500×g离心10分钟(Heraeus Minifuge T)以使细胞核和仍然完整的细胞与主要存在于上清液中的膜分离。然后将上清液在低渗缓冲液中稀释并在4℃以约18600×g离心2小时(Beckmann，Avanti J251)。离心后，将膜沉淀物重新混悬在补充有蛋白酶抑制剂混合物(如上所述)的由20mM HEPES、150mMNaCl(Merck，目录号6400)和lmM EDTA(如上所述)构成的贮存缓冲液中。对膜制品进行等分并在-80℃贮存。样品中的膜制品蛋白质浓度通过商业蛋白质测定法(Bio-Rad，DC ProteinAssay，目录号500-0113,500-0114,500-0115)来确定。
(c)GTP-γ-S测定
在针对G蛋白偶联受体结合的商购闪烁迫近测定(SPA)试剂盒(来自Amersham Biosciences/GE Healthcare(目录号RPNQ0210))中使用(b)中得到的Edg-1膜制品，其中经35S-放射性标记的GTP-γ-S与含有受体的膜(其与闪烁珠子结合)的配体诱导性结合刺激光的发射且允许对Edg-1激动性化合物的体外活性进行定量。测定基本按照制造商提供的指示在96孔板上进行。实验开始前，将闪烁珠子悬浮在补充有0.1％(w/v)叠氮化钠的由Tris-HCl(pH7.4)构成的重构缓冲液中并随后在冰上用测定缓冲液(由20mM HEPES、100mM NaCl、1mM EDTA(如上所述)和1mM二硫苏糖醇(DTT)构成且调节至pH 7.4)稀释至最终珠子浓度为30mg/ml。
向孔中添加10μl所述测定缓冲液、10μl浓度为100μM的鸟苷二磷酸(GDP)溶液和10μl测试化合物在测定缓冲液/二甲基亚砜中的溶液，这使测试化合物的最终浓度为10μM。对于高对照，向相应的孔中添加10μl鞘氨醇-1-磷酸溶液(S1P；Sigma，目录号S-9666)从而使S1P的最终浓度为10μM及对于低对照，向相应的孔中添加10μl测定缓冲液而非测试化合物溶液。所有孔含有等量的二甲基亚砜。然后向每个孔中添加10μl[35S]GTP-γ-S溶液(4nM)和(b)中得到的Edg-1膜制品(15μg膜蛋白/100μl测定缓冲液)。将板在室温孵育5分钟后，添加50μl所述闪烁珠子混悬液(30mg/ml)。在室温再孵育45分钟后，将板以500×g离心10分钟。通过β计数器(MicroBeta，Wallac)历时1分钟对[35S]GTP-γ-S结合进行定量，由此对受体活化进行定量。通过扣除相应的低对照对值进行背景校正。所有测量都一式三份。将测试化合物所致的受体活化表达成占相应高对照(10μM S1P；视为100％活化)的百分数。在表2中列出了在实施例化合物浓度为10μM的情况下观察到的活化。
表2浓度为10μM的实施例化合物所致的Edg-1受体活化占10μM S1P所致活化的百分数
Figure BDA00002133028000561
Figure BDA00002133028000571
Figure BDA00002133028000581
根据测试数据可以明显看到，上述化合物非常适用于伤口愈合，尤其适用于治疗糖尿病患者的伤口愈合障碍。

Claims (14)

1.呈任意立体异构形式或立体异构形式任意比例的混合物形式的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，
Figure FDA00002133027900011
其中
A选自NH、O和S；
R1选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CtH2t-和Het-CtH2t-，其中t选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的5元至6元单环芳族杂环残基，其中一个环氮原子可带有氢原子或取代基R21，及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R3是包含0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和的3元至10元单环或二环残基，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，以及一个或两个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代，条件是如果A是S，则R3不能为(C1-C6)-烷基；
R21选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和氧基，其中w为0、1和2；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、R23和R23-O-；
R23是包含0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的饱和3元至7元单环或二环残基，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，以及一个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，以及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R24取代；
R24选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基和氧代；
R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；
Het是包含1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子且通过环碳原子连接的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立；
其中彼此独立且独立于任何其它取代基的所有环烷基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中彼此独立且独立于任何其它取代基的所有烷基、CtH2t、CuH2u、CvH2v、CwH2w、烯基和炔基任选被一个或多个氟取代基取代。
2.如权利要求1所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式任意比例的混合物形式的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中R1选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CtH2t-和Het-CtH2t-，其中t选自0、1和2。
3.如权利要求1和2中一项或多项所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式任意比例的混合物形式的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中R2选自苯基和吡啶基，其中吡啶基的环氮原子可带有氧基取代基，并且其中所述苯基和吡啶基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代。
4.如权利要求1至3中一项或多项所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式任意比例的混合物形式的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中R3选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R3是包含0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和3元至10元单环或二环残基，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，以及一个或两个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，以及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代。
5.如权利要求1至4中一项或多项所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式任意比例的混合物形式的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中
R1选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CtH2t-和Het-CtH2t-，其中t选自0、1和2；
R2选自苯基和吡啶基，其中吡啶基的环氮原子可带有氧基取代基，并且其中所述苯基和吡啶基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R3是包含0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和的3元至10元单环或二环残基，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，以及一个或两个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代。
6.如权利要求1至5中一项或多项所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式任意比例的混合物形式的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中
A选自NH、O和S；
R1选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CtH2t-和Het-CtH2t-，其中t选自0、1和2；
R2选自苯基和吡啶基，其中吡啶基的环氮原子可带有氧基取代基，并且其中所述苯基和吡啶基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R3是包含0、1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和的3元至7元单环残基，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且一个或两个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、氰基、氨基羰基、氨基磺酰基、R23和R23-O-；
R23是包含0、1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的饱和3元至6元单环残基，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，以及一个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R24取代；
R24选自氟、(C1-C4)-烷基和羟基；
R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；
Het是包含1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子且通过环碳原子连接的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立；
其中彼此独立且独立于任何其它取代基的所有环烷基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中彼此独立且独立于任何其它取代基的所有烷基、CtH2t、CuH2u和CvH2v基团任选被一个或多个氟取代基取代。
7.如权利要求1至6中一项或多项所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式任意比例的混合物形式的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中A为O。
8.权利要求1至7中任一项所述的式I化合物的制备方法，包括使式II化合物与式III化合物反应，
Figure FDA00002133027900041
其中式II和式III化合物中的基团A、R1、R2和R3如式I化合物中所定义，且另外，官能团可按受保护形式或前体基团形式存在，且基团Alk为(C1-C4)-烷基。
9.药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项的至少一种式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物和药学上可接受的载体。
10.权利要求1至7中任一项所述的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其用作药物。
11.权利要求1至7中任一项所述的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其用于治疗伤口愈合障碍。
12.权利要求1至7中任一项所述的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其用于伤口愈合。
13.权利要求1至7中任一项所述的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其用于糖尿病患者中的伤口愈合。
14.权利要求1至7中任一项所述的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其用于治疗糖尿病足综合征。
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