JP2013517238A - ２，５，７−置換されたオキサゾロピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】

（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、特許請求の範囲に記載された通り定義される）のオキサゾロピリミジン化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は、例えば創傷治癒に適している。

Description

本発明は、２,５,７−置換されたオキサゾロピリミジン誘導体、及びその生理学的に許容しうる塩に関する。

構造的に類似した化合物は、先行技術（特許文献１参照）にすでに記載されており、それは多発性硬化症の治療に適している。これらの化合物の作用様式は、ＥＤＧ−１受容体を活性化することによってＥＤＧ−１シグナル経路の脱感作を生じることからなり（いわゆるスーパーアゴニズム（superagonism））、そしてそれはＥＤＧ−１シグナル経路の機能的拮抗（functional antagonism）に相当する。全身的にとは、特にリンパ球において、ＥＤＧ−１シグナル経路が永続的に抑制され、その結果、これらの細胞が、もはや血液とリンパ液の間のＳ１Ｐ勾配に化学戦術的に追従することができなくなることを意味する。これは、影響を受けたリンパ球が、もはや二次リンパ系組織を離れることができず（増強されたホーミング）そして血漿中で自由に循環するリンパ球の数が非常に減少することを意味する。血漿中のリンパ球のこの欠乏（リンパ球減少）は、特許文献１に記載されたＥＤＧ−１受容体モジュレーターの作用機序にとって必須的に要求される免疫抑制をもたらす。

ＷＯ ２００９／１５４７７５

本発明の目的は、具体的には創傷治癒、そして特に糖尿病患者における創傷治癒障害の治療に適した化合物を提供することである。さらに、糖尿病性足症候群（ＤＦＳ）の治療に適した化合物を提供することが、望まれていた。さらにまた、Ｅｄｇ−１受容体シグナル経路の再現可能な活性化を達成し、それによって薬理学的期間、Ｅｄｇ−１シグナル経路の持続的活性化を可能することが望まれていた。

従って、本発明は、式Ｉ、

（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、下記に定義された通りである）
のオキサゾロピリミジン化合物に関する。従って、式Ｉの化合物の作用機序は、ＥＤＧ−１シグナル経路の脱感作に基づくものではなく、そのため、特許文献１に記載された作用機序とは、全く異なる。

さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法、特に医薬中の活性成分としてのその使用、及びそれを含んでなる医薬組成物に関する。健常者と比較して、糖尿病の患者は、特に、例えば不十分な血糖調節により生じた長期的高血糖の場合、創傷治癒が遅く、そして感染率が上昇する。原因としては、特に小血管領域における循環障害が関与しており、それは組織の酸素及び栄養分供給障害に至る。さらに、角化細胞、線維芽細胞及び皮膚の内皮細胞の細胞分裂及び細胞移動速度が低下する。さらに、食作用（細菌を取り込んで分解する）の低下したさまざまな（顆粒球）防衛細胞の活性が制限される。また、高血糖値の場合、細菌に対する抗体（免疫グロブリン）の機能も制限される。従って、糖尿病患者における創傷及び感染は、ある特定の方法で看護しなければならない。

Ｅｄｇ−１受容体は、現在８種の同定されたクラスＡ ＧＰＣＲ（Ｇ−タンパク質共役受容体）の内皮分化遺伝子（Ｅｄｇ）受容体ファミリーのメンバーである。このファミリーは、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）−活性化受容体（５種のメンバー）及びリゾホスファチジン酸によって活性化される受容体（ＬＰＡ；３種のメンバー）のサブファミリーに分けることができる。内因性リガンドＳ１Ｐは、Ｅｄｇ受容体ファミリー、すなわち、Ｅｄｇ−１（＝Ｓ１Ｐ１）、Ｅｄｇ−３（＝Ｓ１Ｐ３）、Ｅｄｇ−５（＝Ｓ１Ｐ２）、Ｅｄｇ−６（＝Ｓ１Ｐ４）及びＥｄｇ−８（Ｓ１Ｐ５）からのＧＰＣＲを活性化することによって種々の細胞タイプに作用する多能性リゾリン脂質である。Ｓ１Ｐは、細胞内メッセンジャーとしても記載されているが、Ｓ１Ｐの多くの細胞反応は、Ｅｄｇ受容体の活性化により仲介される。Ｓ１Ｐは、スフィンゴシンキナーゼ（ＳＰＨＫ）の酵素ファミリーによって生成され、そして種々のホスファターゼ又はリアーゼによって分解される。

本発明の主題は、立体異性形態のいずれか若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉ、

［式中、
Ａは、ＮＨ、Ｏ及びＳから選ばれ；
Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_tＨ_2t−及びＨｅｔ−Ｃ_tＨ_2t−から選ばれ、ここにおいてｔは０、１、２及び３から選ばれ；
Ｒ²は、フェニル並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族５員〜６員単環式複素環の残基から選ばれ、ここにおいて環窒素原子の１つは水素原子又は置換基Ｒ²¹を担持することができ、そしてフェニル及び芳香族複素環の残基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ²²によって場合により置換されており；
Ｒ³は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u−及びＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v−から選ばれ、ここにおいてｕ及びｖは１及び２から選ばれるか、又はＲ³は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１、２、３若しくは４個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和３員〜１０員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の１若しくは２個は水素原子若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の１若しくは２個は１若しくは２個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、１つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基Ｒ³¹によって場合により置換されているが、但し、ＡがＳである場合、Ｒ³は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであることができず；
Ｒ²¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_wＨ_2w−及びオキシから選ばれ、ここにおいてｗは０、１及び２から選ばれ；
Ｒ²²は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｒ²³及びＲ²³−Ｏ−から選ばれ；
Ｒ²³は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１、２、３又は４個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む、飽和３員〜７員単環式又は二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の１又は２個は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の１個は、１又は２個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ²⁴によって場合により置換されており；
Ｒ²⁴は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選ばれ；
Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノスルホニルから選ばれ；
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和４員〜７員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
ｍは、０、１及び２から選ばれ、ここにおいてすべての数ｍは互いに独立しており；ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
ここにおいて、すべてのアルキル、Ｃ_tＨ_2t、Ｃ_uＨ_2u、Ｃ_vＨ_2v、Ｃ_wＨ_2w、アルケニル及びアルキニル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている］
のオキサゾロピリミジン化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。

式Ｉの化合物において数回存在することができる基、置換基、ヘテロ環員、数又は他の特徴のような構成要素、例えばアルキル基、Ｒ²²又はＲ³¹のような基、ｍ、ｕ及びｖのような数は、すべて互いに独立して示された意味のいずれかを有し、そして各場合、互いに同一又は異なることができる。例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基は同一又は異なることができる。

アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、線状、すなわち直鎖、又は分枝状であることができる。また、これは、それらが他の基、例えばアルキルオキシ基（＝アルコキシ基、アルキル−Ｏ−基）、アルキルオキシカルボニル基又はアルキル置換されたアミノ基の一部であるとき、又はそれらが置換されるときにも適用される。それぞれの定義に応じて、アルキル基中の炭素原子数は、１、２、３、４、５若しくは６個、又は１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個であることができる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル、並びにｎ−ヘキシル、３,３−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシルである。アルケニル基及びアルキニル基中の二重結合及び三重結合は、任意の位置に存在することができる。本発明の一実施態様において、アルケニル基は１個の二重結合を含み、そしてアルキニル基は１個の三重結合を含む。本発明の一実施態様において、アルケニル基又はアルキニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含み、そして二重結合又は三重結合の部分でない炭素原子を介して分子の残りに結合される。アルケニル及びアルキニルの例は、エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（＝アリル）、ブタ−２−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、プロパ−２−イニル（＝プロパルギル）、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル又はヘキサ−５−イニルである。置換されたアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、任意の位置で置換されることができるが、但し、個々の化合物が薬物物質としての使用といったような所望の目的にとって十分に安定であり、かつ適している場合に限る。特定の基及び式Ｉの化合物が薬物物質としての使用といったような所望の目的にとって十分に安定であり、かつ適している必要条件は、一般に式Ｉの化合物中のすべての基の定義に関して適用される。

適用できる限り、アルキル基に関する前記説明は、基Ｃ_tＨ_2t、Ｃ_uＨ_2u、Ｃ_vＨ_2v及びＣ_wＨ_2wのような二価アルキル基に同様に適用され、従って、それらは同様に線状及び分枝状であることができる。二価アルキル基の例は、−ＣＨ₂−（＝メチレン）、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−である。基Ｃ_tＨ_2t中の数ｔのような二価基中の数が、例えば、０（＝ゼロ）である場合、Ｃ_tＨ_2tのような該当する基に結合された２つの基は、単結合を介して互いに直接結合されている。

シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、３、４、５、６又は７個であることができる。本発明の一実施態様において、シクロアルキル基中の環炭素原子数は、任意の他のシクロアルキル基中の環炭素原子数と独立して、３、４、５又は６個、別の実施態様において３、４又は５個、別の実施態様において３又は４個、別の実施態様において３個、別の実施態様において５、６又は７個、別の実施態様において５又は６個、別の実施態様において６又は７個、別の実施態様において６個である。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。シクロアルキル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、任意の位置にあることができる１つ又はそれ以上の同一又は異なる（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基によって場合により置換され、すなわち、シクロアルキル基は、アルキル置換基によって非置換であるか、又はアルキル置換基、例えば１、２、３若しくは４個、若しくは１若しくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基、例えばメチル基によって置換されることができる。アルキル置換されたシクロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル又は２,３−ジメチルシクロペンチルである。（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_tＨ_2t−のような基を表すことができるシクロアルキルアルキル基の例は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘプチルエチルである。

アルキル基、二価のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、任意の位置にあることができる１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されており、すなわち、前記基は、フッ素置換基によって非置換であるか、又はフッ素置換基、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２若しくは１３個、若しくは１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個、若しくは１、２、３、４、５、６若しくは７個、若しくは１、２、３、４若しくは５個、若しくは１、２若しくは３個、若しくは１若しくは２個のフッ素置換基によって置換されることができる。フッ素置換された前記基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロピル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル、４,４,４−トリフルオロブチル、ヘプタフルオロイソプロピル、−ＣＨＦ−、−ＣＦ₂−、−ＣＦ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＦ₂−、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−、−ＣＦ（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＦ₃）₂−、１−フルオロシクロプロピル、２,２−ジフルオロシクロプロピル、３,３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４,４−ジフルオロシクロヘキシル、３,３,４,４,５,５−ヘキサフルオロシクロヘキシルである。アルキル部分がフッ素置換されたアルキルオキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び３,３,３−トリフルオロプロポキシである。本発明の一実施態様において、任意の他の置換基と独立して式Ｉの化合物中のシクロアルキル基上に場合により存在するフッ素置換基及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基の総数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１個、別の実施態様において１、２、３、４、５、６、７、８又は９個、別の実施態様において１、２、３、４又は５個、別の実施態様において１、２、３又は４個である。

フェニル、ナフチル（＝ナフタレニル）のような基及び１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換された芳香族複素環の残基は、非置換であるか又は任意の位置にあることができる、例えば１、２、３、４若しくは５個、若しくは１、２、３若しくは４個、若しくは１、２若しくは３個、若しくは１若しくは２個、若しくは１個の同一若しくは異なる置換基によって置換されることができる。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中のニトロ置換基の総数は、２個を超えることはない。親環系において、例えばピロール、イミダゾール、インドール又はベンゾイミダゾール環のような５員環中の環窒素原子上に水素原子を担持する芳香族窒素複素環は、環炭素原子上で及び／又はこのような環窒素原子上で置換されることができる。本発明の一実施態様において、このような環窒素原子上の置換基は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基から選ばれ、すなわち芳香族複素環中のこのような環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持する。芳香族複素環及び任意の他の複素環中の環窒素原子に関して、それらが水素原子又は置換基を担持することができると記載されているとき、このような環窒素原子は、水素原子若しくは置換基を担持するか、又は水素原子若しくは置換基を担持しないかのいずれかである。水素原子又は置換基を担持する環窒素原子は、例えばピロール、イミダゾール、インドール又はベンゾイミダゾール中に、そして飽和環を含む非芳香族環中に存在するように窒素含有芳香族５員環中に存在する。水素原子又は置換基を担持しない環窒素原子は、水素原子又は置換基を担持する環窒素原子に加えて任意のさらなる環窒素原子を含む正に荷電された形態で存在しなければ、芳香環中では、例えばチアゾール、イミダゾール、ピリジン又はベンゾイミダゾール中に存在するように存在し、そして非芳香族環中では、それらが橋頭原子であるか又は二重結合の一部であり、そしてそれらを介して環が結合する環窒素原子として存在する。ピリジン環中の環窒素原子、特にＲ²を表す芳香族複素環中の環窒素原子のような、式Ｉの化合物中の芳香族複素環における適した環窒素原子は、オキシ置換基−Ｏ^-を担持してＮ−オキシドとして存在することもでき、そしてこのような環窒素原子は、第四級塩として、例えばＮ−メチル塩のようなＮ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル塩として存在することもでき、ここで本発明の一実施態様において、このような第四級塩中の対アニオンは、生理学的に許容しうる塩を形成する酸から誘導された生理学的に許容しうる陰イオンである。一置換されたフェニル基において、置換基は、２位、３位又は４位にあることができる。二置換されたフェニル基において、置換基は、２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位又は３,５位にあることができる。三置換されたフェニル基において、置換基は２,３,４位、２,３,５位、２,３,６位、２,４,５位、２,４,６位又は３,４,５位にあることができる。ナフチルは、１−ナフチル（＝ナフタレン−１−イル）又は２−ナフチル（＝ナフタレン−２−イル）であることができる。一置換された１−ナフチル基において、置換基は、２、３、４、５、６、７又は８位にあることができる。一置換された２−ナフチル基において、置換基は、１、３、４、５、６、７又は８位にあることができる。二置換されたナフチル基において、置換基は、同様に、それを介してナフチル基が結合された環中及び／又は他の環中の両方の任意の位置にあることができる。

ヘテロアリール基として表されうる、Ｒ²又はＲ³を表す芳香族複素環の残基において、並びに基Ｈｅｔ及びＲ³を表す非芳香族複素環式基を含む式Ｉの化合物中のすべての他の複素環式環において、環ヘテロ原子は、一般にＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、ここにおいてＮは、水素原子又は置換基を担持しない環窒素原子と同様に水素原子又は置換基を担持する環窒素原子を含む。環ヘテロ原子は、任意の位置にあることができるが、但し、複素環式系が当分野で知られており、そして薬物物質としての使用といったような式Ｉの化合物の所望の目的のサブグループとして安定かつ適している場合に限る。本発明の一実施態様において、２個の環酸素原子は、複素環の隣接する環位置に存在することでできず、別の実施態様において、酸素及び硫黄から選ばれる２個の環ヘテロ原子は、任意の複素環の隣接する環位置に存在することができない。飽和環は、環内に二重結合を含まない。不飽和環系は、芳香族又は部分的に芳香族を含む部分不飽和であることができ、後者の場合、二環式環系中の一方の環は芳香族であり、そして環系は非芳香族環中の原子を介して結合されている。それぞれの基に応じて、不飽和環は、環内に１、２、３、４又は５個の二重結合を含むことができる。芳香族基は、環中に６又は１０個の非局在化パイ電子の環式系を含む。それぞれの基に応じて、Ｈｅｔ及びＲ³を表す非芳香族基を含む、飽和及び非芳香族不飽和複素環式環は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員又は１０員であることができる。本発明の一実施態様において、芳香族複素環式環は、５員若しくは６員単環式環又は８員、９員若しくは１０員二環式環、別の実施態様において５員若しくは６員単環式環又は９員若しくは１０員二環式環、別の実施態様において５員又は６員単環式環であり、ここにおいて８員、９員又は１０員二環式環は、それぞれ、２つの縮合した５員環、互いに縮合した５員環及び６員環、並びに２つの縮合した６員環で構成される。二環式芳香族複素環式基において、一方又は両方の環は、ヘテロ環員を含むことができ、そして一方又は両方の環は、芳香族であることができる。一般に、芳香環及び非芳香環を含む二環式環系は、それらが芳香環中の炭素原子を介して結合されるとき、芳香族とみなされ、そしてそれらが非芳香環中の炭素原子を介して結合されるとき、非芳香族とみなされる。特に明記しない限り、芳香族複素環式基を含む複素環式基は、任意の適した環炭素原子を介して、そして窒素複素環の場合、任意の適した環窒素原子を介して結合されることができる。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中の芳香族複素環式基は、任意の他の芳香族複素環式基と独立して、環炭素原子を介して、別の実施態様において環窒素原子を介して結合される。それぞれの複素環式基の定義に応じて、本発明の一実施態様において、複素環式基中に存在することができる環ヘテロ原子の数は、他の複素環式基中の環ヘテロ原子の数と独立して、１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個であり、ここにおいて環ヘテロ原子は同一又は異なることができる。場合により置換された複素環式基は、任意の他の複素環式基と独立して非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基、例えば１、２、３、４若しくは５個、若しくは１、２、３若しくは４個、若しくは１、２若しくは３個、若しくは１若しくは２個、若しくは１個の置換基によって置換されることができ、それらはそれぞれの基の定義に示されている。複素環式基上の置換基は、任意の位置にあることができる。例えば、ピリジン−２−イル基では、置換基は、３位及び／又は４位及び／又は５位及び／又は６位にあることができ、ピリジン−３−イル基では、置換基は、２位及び／又は４位及び／又は５位及び／又は６位にあることができ、そしてピリジン−４−イル基では、置換基は、２位及び／又は３位及び／又は５位及び／又は６位にあることができる。

芳香族複素環式基、飽和複素環式基及び非芳香族不飽和複素環式基を含む複素環式基を誘導することができる親複素環の例は、アゼト、オキセト、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、［１,３］ジオキソール、オキサゾール（＝［１,３］オキサゾール）、イソオキサゾール（＝［１,２］オキサゾール）、チアゾール（＝［１,３］チアゾール）、イソチアゾール（＝［１,２］チアゾール）、［１,２,３］トリアゾール、［１,２,４］トリアゾール、［１,２,４］オキサジアゾール、［１,３,４］オキサジアゾール、［１,２,４］チアジアゾール、［１,３,４］チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１,３］オキサジン、［１,４］オキサジン、［１,３］チアジン、［１,４］チアジン、［１,２,３］トリアジン、［１,３］ジチイン、［１,４］ジチイン、［１,２,４］トリアジン、［１,３,５］トリアジン、［１,２,４,５］テトラジン、アゼピン、［１,３］ジアゼピン、［１,４］ジアゼピン、［１,３］オキサゼピン、［１,４］オキサゼピン、［１,３］チアゼピン、［１,４］チアゼピン、アゾシン、アゼシン、シクロペンタ［ｂ］ピロール、２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、［１,３］ベンゾジオキソール（＝１,２−メチレンジオキシベンゼン）、［１,３］ベンゾオキサゾール、［１,３］ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、チエノ［３,２−ｃ］ピリジン、クロメン、イソクロメン、［１,４］ベンゾジオキシン、［１,４］ベンゾオキサジン、［１,４］ベンゾチアジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、［１,８］ナフチリジン及び他のナフチリジン、プテリジン、並びに例えばアゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジヒドロピリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、クロマン、イソクロマン、［１,４］ベンゾジオキサン（＝１,２−エチレンジオキシベンゼン）、２,３−ジヒドロベンゾフラン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンのような芳香環中の二重結合を含む、１つ又はそれ以上の、例えば環系内の１、２、３、４個又はすべての二重結合が単結合で置換されたそれぞれの飽和及び部分不飽和複素環である。式Ｉの化合物中に存在することができる芳香族複素環の残基の例は、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルを含むチオフェニル（＝チエニル）、ピリジン−２−イル（＝２−ピリジル）、ピリジン−３−イル（＝３−ピリジル）及びピリジン−４−イル（＝４−ピリジル）を含むピリジニル（＝ピリジル）、例えば、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル及び１Ｈ−イミダゾール−５−イルを含むイミダゾリル、１Ｈ−［１,２,４］−トリアゾール−１−イル及び４Ｈ−［１,２,４−トリアゾリル−３−イルを含む［１,２,４］トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルを含むテトラゾリル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル及びキノリン−８−イルを含むキノリニル（＝キノリル）であり、それらはすべて、それぞれの基の定義に示されたように場合により置換されている。

式Ｉの化合物中に存在することができる飽和及び部分不飽和複素環の残基の例は、アゼチジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イルを含むピロリジニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルを含むピペリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジニル、１,２−ジヒドロピリジニル、アゼパニル、アゾカニル、アゼカニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルを含む２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１,２−ジヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、１,２−ジヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１,２−ジヒドロピリミジニル、ピペラジニル、［１,３］ジアゼパニル、［１,４］ジアゼパニル、オキサゾリジニル、［１,３］オキサジナニル、［１,３］オキサゼパニル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル及びモルホリン−４−イルを含むモルホリニル、［１,４］オキサゼパニル、チアゾリジニル、［１,３］チアジナニル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル及びチオモルホリン−４−イルを含むチオモルホリニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−［１,４］チアジニル、［１,３］チアゼパニル、［１,４］チアゼパニル、［１,４］チアゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、［１,２,４］−オキサジアゾリジニル、［１,２,４］−チアジアゾリジニル、［１,２,４］トリアゾリジニル、［１,３,４］オキサジアゾリジニル、［１,３,４］チアジアゾリジニル、［１,３,４］トリアゾリジニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロチエニル、２,５−ジヒドロチエニル、２,３−ジヒドロピロリル、２,３−ジヒドロイソオキサゾリル、４,５−ジヒドロイソオキサゾリル、２,５−ジヒドロイソオキサゾリル、２,３−ジヒドロイソチアゾリル、４,５−ジヒドロイソチアゾリル、２,５−ジヒドロイソチアゾリル、２,３−ジヒドロピラゾリル、４,５−ジヒドロピラゾリル、２,５−ジヒドロピラゾリル、２,３−ジヒドロオキサゾリル、４,５−ジヒドロオキサゾリル、２,５−ジヒドロオキサゾリル、２,３−ジヒドロチアゾリル、４,５−ジヒドロチアゾリル、２,５−ジヒドロチアゾリル、２,３−ジヒドロイミダゾリル、４,５−ジヒドロイミダゾリル、２,５−ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロ［１,３,５］トリアジニル、［１,３］ジチアニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１,３］ジオキソラニル、３,４,５,６−テトラヒドロピリジニル、４Ｈ−［１,３］チアジニル、１,１−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロチエニル、２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イルを含む２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキシル、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イルを含む３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキシル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−５−イルを含む２−オキサ−５−アザビシクロ［２.２.１］−ヘプチルであり、それらはすべて、適した環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されており、そしてそれぞれの基の定義に示されたように場合により置換されている。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中の任意のハロゲンは、任意の他のハロゲンと独立してフッ素、塩素及び臭素から、別の実施態様においてフッ素及び塩素から選ばれる。

オキソ基が炭素原子に結合される場合、親系の炭素原子上で２個の水素原子が置換されている。従って、鎖又は環中のＣＨ₂基がオキソによって、すなわち二重結合した酸素原子によって置換される場合、それは、Ｃ（Ｏ）（＝Ｃ（＝Ｏ））基になる。オキソ基は、例えばフェニル基中のような芳香環中の炭素原子上の置換基として存在することができないことは明らかである。複素環式基中の環硫黄原子が１又は２個のオキソ基を担持することができるとき、オキソ基を全く担持しない場合、非酸化硫黄原子Ｓであり、又は１個のオキソ基を担持する場合、Ｓ（Ｏ）基（＝スルホキシド基、Ｓ−オキシド基）であり、又は２個のオキソ基を担持する場合、Ｓ（Ｏ）₂基（＝スルホン基、Ｓ,Ｓ−ジオキシド基）である。

本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性形態並びにそれらの塩及び溶媒和物を含む。各キラル中心に関して、任意の他のキラル中心と独立して、式Ｉの化合物は、Ｓ配置若しくは実質的にＳ配置で、又はＲ配置若しくは実質的にＲ配置で、又は任意の比率のＳ異性体及びＲ異性体の混合物として存在することができる。本発明は、すべての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー並びにすべての比率における２つ又はそれ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーとして存在することができる本発明による化合物は、左旋性及び右旋性対掌体の両方として鏡像異性的に純粋な形態で、並びにラセミ体を含む全ての比率における２つのエナンチオマーの混合物の形態で存在することができる。例えば二重結合又はシクロアルキル環のような環におけるＥ／Ｚ異性、又はシス−トランス異性の場合、本発明は、Ｅ型及びＺ型、又はシス型及びトランス型、並びに全ての比率におけるこれらの形態の混合物を含む。本発明の一実施態様において２つ又はそれ以上の立体異性形態で存在することができる化合物は、純粋な、又は実質的に純粋な個々の立体異性体である。個々の立体異性体の製造は、例えば、慣用の方法、例えばクロマトグラフィー又は結晶化による異性体混合物の分離によって、合成において立体化学的に一様な出発物質を使用することによって、又は立体選択的合成によって実施することができる。場合により、誘導体化は立体異性体の分離前に実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で又は出発物質若しくは合成中の中間体の段階で実施することができる。また、本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性形態並びにそれらの塩及び溶媒和物を含む。

また、式Ｉの化合物が１つ又はそれ以上の酸性及び／又は塩基性基、すなわち造塩基を含む場合、本発明は、それらの対応する生理学的に又は毒物学的に許容しうる塩、すなわち非毒性塩、特にそれらの薬学的に許容しうる塩を含む。従って、ヒドロキシカルボニル基（＝カルボキシ基＝Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基）のような酸性基を含む式Ｉの化合物は、このような基上に存在することができ、そして本発明によれば、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩として又はアンモニウム塩として用いることができる。このような塩のより具体的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩のような第四級アンモニウム塩、又はアンモニア若しくは例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンのような有機アミン若しくはアミノ酸との酸付加塩が含まれる。塩基性基、すなわち、アミノ基又は窒素複素環のようなプロトン化することができる基を含む式Ｉの化合物は、無機及び有機酸とのそれらの付加塩の形態で、このような基上に存在することができ、そして本発明により用いることができる。適した酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、及び当業者に知られた他の酸が含まれる。また、式Ｉの化合物が分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、記載された塩形態に加えて、分子内塩（＝ベタイン、両性イオン）を含む。式Ｉの化合物の塩は、当業者に知られた慣用の方法によって、例えば式Ｉの化合物を溶媒若しくは希釈剤中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と接触させることによって、又は別の塩から陰イオン交換若しくは陽イオン交換によって得ることができる。また、本発明は、塩を形成する酸又は塩基の低い生理学的適合性のため、医薬に使用するには直接適していないが、例えば、化学反応の中間体として又は生理学的に許容しうる塩を製造するために用いることができる式Ｉの化合物のすべての塩を含む。

本発明は、式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノールのようなアルコールとの付加物、式Ｉの化合物の活性代謝物、並びにまた、生体外では必ずしも薬理学的活性を示さないが、生体内で薬理学的活性化合物に変換される式Ｉの化合物のプロドラッグ及び誘導体、例えばカルボン酸基のエステル又はアミドを含む。

本発明の一実施態様において、ＡはＮＨ及びＯから選ばれ、別の実施態様において、ＡはＮＨ及びＳから選ばれ、別の実施態様においてＡはＯ及びＳから選ばれ、別の実施態様においてＡはＮＨであり、別の実施態様においてＡはＯであり、別の実施態様においてＡはＳである。

本発明の別の実施態様において、数ｔは、０、１又は２から、別の実施態様において０又は１から、別の実施態様において１、２又は３から、別の実施態様において１又は２から選ばれ、別の実施態様においてｔは０であり、別の実施態様においてｔは１である。一実施態様において、Ｒ¹は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_tＨ_2t−及びＨｅｔ−Ｃ_tＨ_2t−から、別の実施態様において（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル及び（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_tＨ_2t−から選ばれ、別の実施態様においてＲ¹は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、別の実施態様においてＲ¹は（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_tＨ_2t−であり、そして別の実施態様においてＲ¹はＨｅｔ−Ｃ_tＨ_2t−である。一実施態様において、Ｒ¹は（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_tＨ_2t−であり、ここにおいてｔは０、１及び２から選ばれ、別の実施態様においてＲ¹は（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_tＨ_2t−であり、ここにおいてｔは０及び１から選ばれ、別の実施態様においてＲ¹は（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−ＣＨ₂−であり、別の実施態様においてＲ¹は（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルであり、別の実施態様においてＲ¹はＨｅｔ−Ｃ_tＨ_2t−であり、ここにおいてｔは０、１及び２から選ばれ、別の実施態様においてＲ¹はＨｅｔ−Ｃ_tＨ_2t−であり、ここにおいてｔは０及び１から選ばれ、別の実施態様においてＲ¹はＨｅｔ−ＣＨ₂−であり、別の実施態様においてＲ¹はＨｅｔである。一実施態様において、Ｒ¹を表す（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル基は（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキル、別の実施態様において（Ｃ₂−Ｃ₅）−アルキル、別の実施態様において（Ｃ₃−Ｃ₅）−アルキルである。一実施態様において、Ｒ¹を表す（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル基及び（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル基は、それぞれ（Ｃ₃−Ｃ₆）−アルケニル及び（Ｃ₃−Ｃ₆）−アルキニル、別の実施態様において（Ｃ₃−Ｃ₄）−アルケニル及び（Ｃ₃−Ｃ₄）−アルキニルである。一実施態様において、Ｒ¹中に存在する（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル基は（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、別の実施態様において（Ｃ₃−Ｃ₅）−シクロアルキル、別の実施態様において（Ｃ₃−Ｃ₄）−シクロアルキル、別の実施態様においてシクロプロピルである。一実施態様において、Ｒ¹を表す基Ｈｅｔは、４員〜６員、別の実施態様において４員〜５員、別の実施態様において環炭素原子を介して結合された４員飽和単環式複素環であり、これは１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子、別の実施態様において１個の環ヘテロ原子を含み、これはＮ、Ｏ及びＳから、別の実施態様においてＯ及びＳから選ばれ、そして別の実施態様においてＯ原子である。一実施態様において、Ｒ¹を表す基Ｈｅｔは、オキセタニル基、例えばオキセタン−３−イル基である。一実施態様において、Ｒ¹を表す基Ｈｅｔ上に場合により存在する置換基の数は、１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個であり、そして別の実施態様においてこのような基Ｈｅｔは非置換である。一実施態様において、Ｒ¹を表す基Ｈｅｔ上に存在する（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基はメチル基である。

本発明の一実施態様において、Ｒ²を表す芳香族複素環中の環ヘテロ原子の数は１又は２個であり、別の実施態様において１個である。本発明の一実施態様において、Ｒ²はフェニル及び１、２又は３個の環窒素原子、別の実施態様において１又は２個の環窒素原子、別の実施態様において１個の環窒素原子を含む、芳香族６員単環式複素環の残基から選ばれ、ここにおいて環窒素原子の１つは、オキシ置換基であるＲ²¹を担持することができ、すなわち、環窒素原子の１つは、Ｎ−オキシドに酸化されることができ、そしてフェニル及び芳香族複素環の残基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ²²によって場合により置換されている。別の実施態様において、Ｒ²はフェニルであり、ここにおいてフェニルは、１つ又はそれ以上の環原子上で同一又は異なる置換基Ｒ²²によって場合により置換されており、そして別の実施態様において、Ｒ²はピリジニルであり、ここにおいて環窒素原子は、オキシである置換基Ｒ²¹を担持することができ、すなわち、環窒素原子はＮ−オキシドに酸化されることができ、そしてピリジニルは１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ²²によって場合により置換されている。別の実施態様において、Ｒ²は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族５員複素環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の１つは、水素原子又は置換基Ｒ²¹を担持することができ、そして芳香族複素環の残基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ²²によって場合により置換されている。一実施態様において、Ｒ²を表す芳香族複素環式基の残基は、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから、別の実施態様においてフラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから、別の実施態様においてフラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから、別の実施態様においてフラニル、チオフェニル、ピリジニル及びピリミジニルから、別の実施態様においてフラニル、チオフェニル及びピリジニルから選ばれ、それらはすべてＲ²に関して示されたように場合により置換されている。別の実施態様において、Ｒ²は、基フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル及びピリミジン−５−イルの１つ又はそれ以上から、別の実施態様においてフェニル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル及びピリミジン−５−イルから、別の実施態様においてピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルから、別の実施態様においてフェニル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルから選ばれ、それらはすべてＲ²に関して示されたように場合により置換されている。一実施態様において、Ｒ²中の環炭素原子上に場合により存在する置換基Ｒ²²の数は、１、２、３、４又は５個、別の実施態様において１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個である。置換基Ｒ²²を担持しないＲ²中の環炭素原子は、水素原子を担持している。

本発明の一実施態様において、Ｒ³は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル及び（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニルから選ばれ、別の実施態様においてＲ³は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、別の実施態様においてＲ³は（Ｃ₂−Ｃ₅）−アルキルであり、そして別の実施態様においてＲ³は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるが、但し、ＡがＳである場合、Ｒ³はアルキル基であることができない。別の実施態様において、Ｒ³は（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u−及びＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v−から選ばれ、別の実施態様においてＲ³は（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u−であり、そして別の実施態様においてＲ³はＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v−であり、ここでこの実施態様においてｕ及びｖは互いに独立して１及び２から選ばれる。一実施態様においてｕは１であり、別の実施態様においてｕは２である。一実施態様においてｖは１であり、別の実施態様においてｖは２である。一実施態様において、Ｒ³を表す基（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u−は、シクロプロピル−Ｃ_uＨ_2u−、シクロブチル−Ｃ_uＨ_2u−及びシクロペンチル−Ｃ_uＨ_2u−から選ばれる。

一実施態様において、Ｒ³は（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u−及びＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v−から選ばれるか、又はＲ³は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１、２、３若しくは４個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和３員〜１０員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の１又は２個は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の１又は２個は、１又は２個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ³¹によって場合により置換されており、そして別の実施態様においてＲ³は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１、２、３若しくは４個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和３員〜１０員単環式又は二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の１又は２個は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の１又は２個は、１又は２個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ³¹によって場合により置換されている。一実施態様において、Ｒ³を表す環中の環ヘテロ原子の数は、０、１、２又は３個であり、別の実施態様において０、１又は２個であり、別の実施態様において０又は１個であり、別の実施態様において０個であり、別の実施態様において１、２、３又は４個であり、別の実施態様において１、２又は３個であり、別の実施態様において１又は２個であり、別の実施態様において１個である。従って、Ｒ³を表す環の残基は、炭素環式又は複素環式であることができる。一実施態様において、Ｒ³中の環ヘテロ原子は、Ｎ及びＯから、別の実施態様においてＮ及びＳから、別の実施態様においてＯ及びＳから選ばれ、別の実施態様においてＮであり、ここにおいて環窒素原子は、飽和若しくは部分不飽和複素環中、若しくは、例えばピロール若しくはベンゾイミダゾールのような複素環中の５員芳香環中に存在するように、水素原子若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができるか又は例えばイミダゾール若しくはピリジンのような芳香族複素環中に存在するように水素原子若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持しない。１つ又はそれ以上の環硫黄原子を含むＲ³を表す複素環の残基では、一実施態様において、環硫黄原子の１つは、酸化されていないか又は１若しくは２個のオキソ基を担持し、そして任意の他の環硫黄原子は酸化されていない。Ｒ³を表す単環式又は二環式環の残基は、任意の適した環炭素原子又は環窒素原子を介して基Ａに結合されることができる。一実施態様において、それは環炭素原子を介して結合されており、別の実施態様において、それは環炭素原子を介して又はＡがＮＨである場合、環窒素原子を介して結合されており、そして別の実施態様において、それは環窒素原子を介して結合されている。Ｒ³を表す単環式又は二環式環の残基は、不飽和であることができ、そしてこの場合、環内に１、２、３、４若しくは５個、又は１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個、又は１若しくは２個、又は１個の二重結合を含み、そして２つの環のいずれかにおいて芳香族若しくは非芳香族であるか、又は飽和していることができ、そしてこの後者の場合、環内に二重結合を含まない。一実施態様において、Ｒ³を表す環の残基は、飽和又は芳香族であり、別の実施態様において飽和しており、そして別の実施態様において芳香族である。一実施態様において、３員又は４員環を表すＲ³の残基は、飽和している。Ｒ³が水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができる環窒素原子を含む場合、１つのこのような環窒素原子又は２つのこのような環窒素原子が存在することができる。一実施態様において、Ｒ³を表す環中の環炭素原子上の場合による置換基Ｒ³¹の数は、１、２、３、４、５又は６個、別の実施態様において１、２、３、４又は５個、別の実施態様において１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個である。

Ｒ³を表すことができる環は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員又は１０員であることができる。一実施態様において、Ｒ³は４員〜１０員、別の実施態様において４員〜９員、別の実施態様において４員〜８員、別の実施態様において４員〜７員、別の実施態様において５員〜７員、別の実施態様において５員又は６員、別の実施態様において６員、別の実施態様において８員〜１０員、別の実施態様において９員〜１０員である。一実施態様において、Ｒ³を表す３員環は環ヘテロ原子を全く含まない。一実施態様において、Ｒ³は単環式、別の実施態様において二環式である。一実施態様において、Ｒ³を表す二環式基は少なくとも７員である。とりわけ、Ｒ³を表す環の残基は、シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、不飽和芳香族若しくは非芳香族の複素環式基の残基又は飽和複素環式基の残基であることができ、それらはすべてＲ³に関して明記されたように環炭素原子及び環窒素原子上で場合により置換されている。適用できる限り、このような基に関して上に記載されたすべての説明はＲ³に同様に適用される。Ｒ³を表すことができる基の別の例は、任意の環炭素原子を介して結合されることができ、そしてＲ³に関して明記されたように場合により置換された（Ｃ₅−Ｃ₇）−シクロアルケニル基のようなシクロアルケニル基である。一実施態様において、Ｒ³を表すシクロアルケニル基上の場合による置換基Ｒ³¹は、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから選ばれる。一実施態様において、シクロアルケニル基は、任意の位置に存在することができる１つの二重結合を環内に含む。シクロアルケニルの例は、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル及びシクロペンタ−３−エニルを含むシクロペンテニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル及びシクロヘキサ−３−エニルを含むシクロヘキセニル、並びにシクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル及びシクロヘプタ−４−エニルを含むシクロヘプテニルである。本発明の一実施態様においてＲ³が選ばれる環の残基の例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、オキセタン−３−イルを含むオキセタニル、テトラヒドロフラン−３−イルを含むテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェン−３−イルを含むテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラン−４−イルを含むテトラヒドロピラニル、アゼチジン−１−イルを含むアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリン−１−イルを含むモルホリニル、チオモルホリニル、フラン−３−イルを含むフラニル、チオフェン−３−イルを含むチオフェニル、ピラゾール−３−イルを含むピラゾリル、イミダゾリル、チアゾール−２−イルを含むチアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含むピリジニル、ピリダジン−３−イルを含むピリダジニルであり、ここでそれらのすべてにおいて、適用できる場合、環窒素原子の１又は２個は水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルを担持することができ、そしてそれらのすべては、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ³¹によって場合により置換されており、そしてそれらのすべてにおいて、適用できる場合、環硫黄原子は、非酸化であることができ、すなわち、硫黄原子として存在し、又は１若しくは２個のオキソ基を担持し、すなわち、スルホキシド若しくはスルホンの形態で存在する。

一実施態様において、Ｒ³は、フェニル及び飽和又は不飽和３員〜７員単環式環の残基から、別の実施態様においてフェニル及び飽和又は不飽和５員〜７員単環式環の残基から、別の実施態様においてフェニル、ピリジニル及び飽和３員〜７員単環式環の残基から、別の実施態様においてフェニル、ピリジニル及び飽和５員〜７員単環式環の残基から、別の実施態様においてフェニル及び飽和３員〜７員単環式環の残基から、別の実施態様においてフェニル及び飽和５員〜７員単環式環の残基から選ばれ、ここですべてのこれらの実施態様において、単環式環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、ここにおいて環窒素原子の１又は２個は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の１又は２個は、１又は２個のオキソ基を担持することができ、そしてフェニル、ピリジニル及び環の残基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ³¹によって場合により置換されており、そしてピリジニルはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む。別の実施態様において、Ｒ³はフェニル及びピリジニルから選ばれ、別の実施態様においてＲ³はピリジニルであり、そして別の実施態様においてＲ³はフェニルであり、ここでこれらの実施態様において、ピリジニルは、基ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含み、そして一実施態様においてこれらの基のいずれか１つ又はそれ以上から選ばれ、そしてここですべてのこれらの実施態様において、フェニル及びピリジニルは、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ³¹によって場合により置換されている。

本発明の一実施態様において、数ｗは０及び１から選ばれ、別の実施態様において０であり、別の実施態様において１である。一実施態様において、Ｒ²¹中に存在する（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル基は、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、別の実施態様において（Ｃ₃−Ｃ₅）−シクロアルキル、別の実施態様においてシクロプロピルである。一実施態様において、Ｒ²¹は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びオキシから選ばれ、別の実施態様においてＲ²¹は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、別の実施態様において（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルであり、別の実施態様においてメチルであり、そして別の実施態様においてオキシである。

本発明の一実施態様において、基Ｒ²上に場合により存在する置換基Ｒ²²は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｒ²³及びＲ²³−Ｏ−から、別の実施態様においてハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−
アルキルオキシ−、アミノ、シアノ、Ｒ²³及びＲ²³−Ｏ−から、別の実施態様においてハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、Ｒ²³及びＲ²³−Ｏ−から、別の実施態様においてハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−から選ばれ、ここですべてのこれらの実施態様において、Ｒ²³は定義された通りである。

一実施態様において、基Ｒ²上に場合により存在する、置換基Ｒ²²の１、２又は３個、別の実施態様において置換基Ｒ²²の１又は２個、そして別の実施態様において置換基Ｒ²²の１個は、Ｒ²²の一般的な定義の通り定義され、従って、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｒ²³及びＲ²³−Ｏ−から選ばれ、ここにおいてＲ²³は定義された通りであり、そして基Ｒ²上に場合により存在する任意のさらなる置換基Ｒ²²、例えば１、２若しくは３個のさらなる置換基Ｒ²²、又は１若しくは２個のさらなる置換基Ｒ²²、又は１個のさらなる置換基Ｒ²²は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｒ²³及びＲ²³−Ｏ−から選ばれ、ここにおいてすべてのアルキル基は、互いに独立してアルキル基に一般に適用されるように１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている。一実施態様において、基Ｒ²上に場合により存在し、そして上記の実施態様においてＲ²²の一般的な定義の通り定義される置換基Ｒ²²、例えば１若しくは２個のこのような置換基Ｒ²²、又は１個のこのような置換基Ｒ²²は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｒ²³及びＲ²³−Ｏ−から、別の実施態様においてハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、Ｒ²³及びＲ²³−Ｏ−から、別の実施態様においてハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、アミノ、Ｒ²³及びＲ²³−Ｏ−から、別の実施態様においてハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ及びシアノから、別の実施態様においてハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−及びシアノから選ばれ、ここにおいてＲ²³は定義された通りである。一実施態様において、基Ｒ²上に場合により存在し、そして上記の実施態様においてＲ²²の一般的な定義の通り定義される置換基Ｒ²²、例えば１若しくは２個のこのような置換基Ｒ²²、又は１個のこのような置換基Ｒ²²は、それを介して基Ｒ²が式Ｉ中に示されたオキサゾロピリミジン環に結合された原子に隣接している基Ｒ²内の環炭素原子上にはない。別の実施態様において、Ｒ²を表すフェニル基の場合、１若しくは２個のこのような置換基Ｒ²²又は１個のこのような置換基Ｒ²²は、フェニル基の３、４及び５位の１つに場合により存在し、そして別の実施態様において１個のこのような置換基Ｒ²²は、フェニル基の４位に存在する。一実施態様において、基Ｒ²上に場合により存在するさらなる置換基Ｒ²²、例えば１、２若しくは３個のさらなる置換基Ｒ²²又は１若しくは２個のさらなる置換基Ｒ²²又は１個のさらなる置換基Ｒ²²は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ及びシアノから、別の実施態様においてハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、アミノ及びシアノから、別の実施態様においてハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−及びシアノから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−から、別の実施態様においてハロゲン及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−から選ばれ、ここですべてのこれらの実施態様において、すべてのアルキル基は、互いに独立して１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている。

本発明の一実施態様において、Ｒ²³は単環式環の残基、別の実施態様において二環式環の残基である。Ｒ²³を表す環の残基は、炭素環式又は複素環式であることができる。一実施態様において、Ｒ²³を表す単環式環の残基は、炭素環式、別の実施態様において複素環式である。一実施態様において、Ｒ²³を表す二環式環の残基は、炭素環式、別の実施態様において複素環式である。本発明の一実施態様において、Ｒ²³中の環ヘテロ原子の数は、０、１、２又は３個、別の実施態様において０、１又は２個、別の実施態様において０又は１個、別の実施態様において１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個であり、そして別の実施態様においてそれは０個であり、従って、この後者の実施態様においてＲ²³は、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル基である。一実施態様において、Ｒ²³を表す単環式環の残基は、オキセタニル基、例えばオキセタン−３−イルである。一実施態様において、Ｒ²³中の環ヘテロ原子は、Ｎ及びＯから、別の実施態様においてＯ及びＳから選ばれ、別の実施態様においてそれらはＮであり、そして別の実施態様において、それらはＯであり、ここにおいて環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができる。Ｒ²³は、任意の適した環炭素原子及び環窒素原子を介して結合することができる。Ｒ²³が酸素原子に結合している場合、一実施態様においてＲ²³は環炭素原子を介して結合される。別の実施態様において、Ｒ²³は、Ｒ²³が結合している原子にかかわらず、環炭素原子を介して結合される。別の実施態様において、Ｒ²³は環窒素原子を介して結合される。別の実施態様において、Ｒ²³中の環炭素原子上の場合による置換基Ｒ²⁴の数は、１、２、３又は４又は５個、別の実施態様において１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個である。Ｒ²³は３員、４員、５員、６員又は７員であることができる。一実施態様において、Ｒ²³は４員〜７員、別の実施態様において４員〜６員、別の実施態様において５員〜６員、別の実施態様において４員〜５員である。一実施態様において、Ｒ²³を表す３員環は、環ヘテロ原子を全く含まない。本発明の一実施態様においてＲ²³が選ばれる環の残基の例は、オキセタン−３−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル及びピペラジン−１−イルであり、それらはすべて記載された通り場合により置換されている。一実施態様において、Ｒ²³は、残基オキセタン−３−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びピペラジン−１−イルのいずれか１つ又はそれ以上から、別の実施態様において残基オキセタン−３−イル、アゼチジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びピペラジン−１−イルのいずれか１つ又はそれ以上から、別の実施態様において残基オキセタン−３−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及びピペリジン−１−イルのいずれか１つ又はそれ以上から選ばれ、そして別の実施態様においてＲ²³はオキセタン−３−イルであり、それらはすべて記載された通り場合により置換されている。

本発明の一実施態様において、Ｒ²⁴は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びヒドロキシから、別の実施態様においてフッ素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びヒドロキシから、別の実施態様においてフッ素、メチル及びヒドロキシから、別の実施態様においてフッ素及びメチルから、別の実施態様においてメチル及びヒドロキシから、別の実施態様においてフッ素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選ばれる。

本発明の一実施態様において、Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノスルホニルから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、シアノ、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノスルホニルから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、シアノ及びアミノスルホニルから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、シアノ及びアミノスルホニルから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシから、別の実施態様においてフッ素、塩素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシから選ばれ、ここですべてのこれらの実施態様において、すべてのアルキル基は、互いに独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている。

一実施態様において、Ｒ³を表す芳香環の残基上、例えばＲ³を表すフェニル基又はピリジニル基上の場合による置換基Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノスルホニルから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、シアノ、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノスルホニルから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、シアノ及びアミノスルホニルから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、シアノ及びアミノスルホニルから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシから、別の実施態様においてフッ素、塩素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシから選ばれ、ここですべてのこれらの実施態様において、すべてのアルキル基は、互いに独立して１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている。

一実施態様において、Ｒ³を表す飽和又は非芳香族不飽和環の残基上の場合による置換基Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ及びシアノから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ及びシアノから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ及びオキソから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ及びオキソから、別の実施態様においてフッ素、塩素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ及びオキソから、別の実施態様において（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ及びオキソから、別の実施態様においてアルキル及びヒドロキシから選ばれ、そして別の実施態様において（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、ここですべてのこれらの実施態様において、すべてのアルキル基は、互いに独立して１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている。Ｒ³を表す環の残基が置換基Ｒ³¹として任意のオキソ基を含む場合、一実施態様において２つを超えないこのようなオキソ置換基が存在し、そして別の実施態様において１つを超えないオキソ置換基が存在する。

本発明の一実施態様において、Ｈｅｔ中の環ヘテロ原子は、Ｎ及びＯから、別の実施態様においてＯ及びＳから選ばれ、別の実施態様においてＯ原子である。別の実施態様において、Ｈｅｔ中の環ヘテロ原子の数は１個である。一実施態様において、Ｈｅｔ中の２個の環酸素原子は、隣接する環位置に存在せず、別の実施態様においてＯ及びＳから選ばれる２個の環ヘテロ原子は、隣接する環位置に存在せず、別の実施態様において２個の環ヘテロ原子は、隣接する環位置に存在しない。Ｈｅｔ中の環窒素原子は、水素原子又は明記されたような置換基を担持する。一実施態様において、Ｈｅｔ中の環窒素原子上の場合による置換基は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基である。一実施態様において、Ｈｅｔ中の環窒素原子及び環炭素原子上の場合による置換基は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基である。一実施態様において、Ｈｅｔ上の場合による置換基の数は、１、２、３、４又は５個、別の実施態様において１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個である。Ｈｅｔは、任意の適した環炭素原子を介して結合されることができる。一実施態様において、Ｈｅｔは、環ヘテロ原子に隣接してない環炭素原子を介して結合される。Ｈｅｔは、４員、５員、６員又は７員であることができる。一実施態様において、Ｈｅｔは、４員又は５員、別の実施態様において５員〜７員、別の実施態様において５員又は６員、別の実施態様において４員である。一実施態様においてＨｅｔが選ばれる、Ｈｅｔの例は、オキセタン−２−イル及びオキセタン−３−イルを含むオキセタニル、テトラヒドロフラン−２−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルを含むテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル及びテトラヒドロピラン−４−イルを含むテトラヒドロピラニル、オキセパン−２−イル、オキセパン−３−イル及びオキセパン−４−イルを含むオキセパニル、［１,３］ジオキソラン−２−イル及び［１,３］ジオキソラン−４−イルを含む［１,３］ジオキソラニル、［１,４］ジオキサン−２−イルを含む［１,４］ジオキサニル、チエタン−２−イル及びチエタン−３−イルを含むチエタニル、テトラヒドロチオフェン−２−イル及びテトラヒドロチオフェン−３−イルを含むテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル及びテトラヒドロチオピラン−４−イルを含むテトラヒドロチオピラニル、［１,４］ジチアン−２−イルを含む［１,４］ジチアニル、アゼチジン−２−イル及びアゼチジン−３−イルを含むアゼチジニル、ピロリジニル−２−イル及びピロリジニル−３−イルを含むピロリジニル、ピペリジニル−２−イル、ピペリジニル−３−イル及びピペリジニル−４−イルを含むピペリジニル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル及びアゼパン−４−イルを含むアゼパニル、オキサゾリジン−２−イル、オキサゾリジン−４−イル及びオキサゾリジン−５−イルを含むオキサゾリジニル、チアゾリジン−２−イル、チアゾリジン−４−イル及びチアゾリジン−５−イルを含むチアゾリジニル、モルホリン−２−イル及びモルホリン−３−イルを含むモルホリニル、チオモルホリン−２−イル及びチオモルホリン−３−イルを含むチオモルホリニルであり、それらはすべて、Ｈｅｔに関して明記されたように場合により置換されている。

本発明の主題は、基、置換基及び数のようないずれか１つ又はそれ以上の構成要素が、明記された実施態様若しくは要素の定義のいずれかにおけるように定義されているか又は要素の例として本明細書に記載された特定の意味のいずれか１つ若しくはそれ以上を有する、すべての式Ｉの化合物であり、ここにおいて、１つ又はそれ以上の明記された実施態様及び／又は定義及び／又は要素の特定の意味のすべての組み合わせは、本発明の主題である。また、すべてのこのような式Ｉの化合物に関して、すべての立体異性形態及び任意の比率における立体異性体の混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩、並びにそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物は、本発明の主題である。

任意の構成要素に関して、明記された本発明の実施態様又はこのような要素の定義におけるように定義され、そして本発明の主題である本発明の化合物の例は、
Ｒ¹が（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_tＨ_2t−及びＨｅｔ−Ｃ_tＨ_2t−から選ばれ、ここにおいてｔは０、１及び２から選ばれ；
Ｒ¹中に存在する基Ｈｅｔは、Ｏ及びＳから選ばれる１つの環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和４員〜７員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
そしてすべての他の基及び数は、式Ｉの化合物の一般的な定義中又は本発明の任意の明記された実施態様若しくは構成要素の定義中の通り定義された、立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。

別のこのような例は、
Ｒ¹が（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_tＨ_2t−及びＨｅｔ−Ｃ_tＨ_2t−から選ばれ、ここにおいてｔは０、１及び２から選ばれ；
Ｒ²がフェニル及びピリジニルから選ばれ、ここにおいてピリジニルの環窒素原子は、オキシ置換基を担持することができ、そしてフェニル及びピリジニルは、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ²²によって場合により置換されており；
Ｒ³が（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u−及びＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v−から選ばれ、ここにおいてｕ及びｖは、１及び２から選ばれるか、又はＲ³がＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１、２、３若しくは４個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和３員〜１０員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の１若しくは２個は、水素原子若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の１若しくは２個は、１若しくは２個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、１つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基Ｒ³¹によって場合により置換されており；
そしてすべての他の基及び数が式Ｉの化合物の一般的な定義中又は本発明の任意の明記された実施態様又は構成要素の定義中のように定義された、立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。

別のこのような例は、
ＡがＮＨ、Ｏ及びＳから選ばれ；
Ｒ¹が（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_tＨ_2t−及びＨｅｔ−Ｃ_tＨ_2t−から選ばれ、ここにおいてｔは０、１及び２から選ばれ；
Ｒ²がフェニル及びピリジニルから選ばれ、ここにおいてピリジニルの環窒素原子は、オキシ置換基を担持することができ、そしてフェニル及びピリジニルは、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ²²によって場合により置換されており；
Ｒ³が（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u−及びＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v−から選ばれ、ここにおいてｕ及びｖは、１及び２から選ばれるか、又はＲ³がＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む飽和若しくは不飽和３員〜７員単環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の１若しくは２個は、水素原子若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の１若しくは２個は、１若しくは２個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、１つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基Ｒ³¹によって場合により置換されており；
Ｒ²²が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｒ²³及びＲ²³−Ｏ−から選ばれ；
Ｒ²³が、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む飽和３員〜６員単環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の１又は２個は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の１つは、１又は２個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ²⁴によって場合により置換されており；
Ｒ²⁴がフッ素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びヒドロキシから選ばれ；
Ｒ³¹が、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノスルホニルから選ばれ；
Ｈｅｔが、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和４員〜７員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
ｍが０、１及び２から選ばれ、ここにおいてすべての数ｍは互いに独立しており、
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
ここにおいて、すべてのアルキル、Ｃ_tＨ_2t、Ｃ_uＨ_2u及びＣ_vＨ_2v基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている、立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。

同様に、式Ｉの化合物の一般的な定義中のさまざまな基及び数がそれぞれの特定の化合物中に存在する特定の意味を有する本発明の実施態様を表す実施例化合物のような、本明細書に開示されたすべての特定の化合物に関しても、それらが、立体異性形態のいずれか及び／又は任意の比率における立体異性形態の混合物、及びその生理学的に許容しうる塩形態、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物の形態において本発明の主題であることが適用される。それについて特定の化合物が、遊離化合物として及び／又は特定の塩として本明細書に開示されるかどうかにかかわらず、それは、遊離化合物の形態及びすべてのその生理学的に許容しうる塩の形態の両方において、そして特定の塩が開示されている場合、さらにこの特定の塩形態、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物の形態において本発明の主題である。従って、また、本発明の主題は、下に明記された実施例化合物を含む、本明細書に開示されたいずれか１つ又はそれ以上の特定の式Ｉの化合物から選ばれる式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であり、ここにおいて、適用できる場合、立体異性形態のいずれか若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物は、本発明の主題である。

本発明の別の主題は、式Ｉの化合物並びにその塩及び溶媒和物の製造方法であり、それによって化合物が入手可能であり、以下に説明する。１つの方法では、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得、

ここにおいて、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物中の基Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、式Ｉの化合物に定義された通りであり、そしてさらに官能基は、保護された形態又は最終的な基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。式ＩＩａの化合物中の基Ａｌｋは、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基、例えばメチル又はエチルである。

式ＩＩ及びＩＩＩの化合物の反応は、オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン環の５位、すなわちピリミジン部分の炭素原子における芳香族求核置換反応であり、そして当業者によく知られたこのような反応にとっての標準条件下で実施することができる。一般に、反応は、具体的な場合の詳細に応じて、不活性溶媒、例えば炭化水素若しくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若しくは１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ケトン、例えばアセトン若しくはブタン−２−オン、エステル、例えば酢酸エチル若しくは酢酸ブチル、ニトリル、例えばアセトニトリル、アミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）若しくはＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）、又は溶媒の混合物中、約２０℃から約１６０℃までの温度で、例えば約４０℃から約１００℃までの温度で実施される。一般に、式ＩＩＩの化合物の求核性を強化するために、塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン、又は無機塩基、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸水素ナトリウムのような、アルカリ土類金属水素化物、水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩、又はアルコキシド若しくはアミド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド若しくはリチウムジイソプロピルアミドを加えることが望ましい。また、式ＩＩの化合物との反応前に、別に、式ＩＩＩの化合物を塩基で処理し、そして塩に変換することができる。

式ＩＩ及びＩＩＩの出発化合物は、文献に記載された方法によって又は文献に記載された方法と同様に得ることができ、そして多くの場合、商業的に入手可能である。式ＩＩの化合物は、式ＩＶのアミノマロン酸エステルを式Ｖの活性化カルボン酸誘導体と反応させて式ＶＩの化合物を得、後者の化合物を式ＶＩＩのチオ尿素と反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得、チオールを式ＩＸのアルキル化試薬でアルキル化して式Ｘのチオエーテルを得、後者の化合物を環化してオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン環系を形成し、式ＸＩの化合物を得、後者の化合物をそれぞれケト基又は互変異性体のヒドロキシ基の酸素原子上で式ＸＩＩのアルキル化試薬によりアルキル化し、そして得られた式ＸＩＩＩの化合物中のチオエーテル部分を酸化して対応する式ＩＩのスルホンを得ることによって得ることができる。

式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ及びＸＩＩＩの化合物中の基Ｒ¹及びＲ²は、式Ｉの化合物に定義された通りであり、そしてさらに官能基は、保護された形態又は最終的な基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩＩの化合物中の基Ａｌｋは、式ＩＩの化合物中の通り定義される。式ＩＶ及びＶＩの化合物中の基Ｒ'は、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルのようなアルキル、例えばメチル又はエチルなどであることができる。式Ｖの化合物中の基Ｌ¹は、求核置換可能な脱離基であり、そして特に塩素又は臭素のようなハロゲン原子であることができ、従って、式Ｖの化合物は、カルボン酸ハロゲン化物であることができる。また、Ｌ¹は、式Ｒ²−Ｃ（Ｏ）−Ｏの基であることもでき、従って、例えば、式Ｖの化合物は、カルボン酸無水物であることができる。基Ｌ²及びＬ³は、求核性置換反応において置換することができる脱離基であり、そして特にハロゲン原子、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素、又はスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ若しくはトルエンスルホニルオキシであることができ、すなわち、例えば、式ＩＸ及びＸＩＩの化合物は、有機ハロゲン化物又はスルホナートであることができる。また、上述のように、式ＸＩの化合物は、別の互変異性形態、例えば式ＸＩ中、オキサゾロピリミジン環系の６位の環窒素原子に結合された移動水素原子が、７位の環炭素原子に結合された酸素原子に結合している７−ヒドロキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン誘導体の形態でそれぞれ存在してもよい。適用できる限り、それは、その式で表されたものとは異なる互変異性形態で存在することができる式Ｉの化合物の製造において生じるすべての化合物に適用される。この式ＩＩの化合物の製造方法の反応では、式Ｉの化合物の製造で実施されるすべての他の反応におけるように、出発化合物を、塩の形態で用い及び／又は生成物を塩の形態で得ることもできる。例えば、式ＩＶの化合物は、塩酸塩のような酸付加塩の形態で用いることができる。

式ＩＶ及びＶの化合物の反応は、酸ハロゲン化物又は無水物のような活性化カルボン酸誘導体を用いたアミンのアシル化にとっての標準条件下で実施することができる。一般に、反応は、不活性溶媒、例えば炭化水素若しくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン、エーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若しくはＤＭＥ、ケトン、例えばアセトン若しくはブタン−２−オン、エステル、例えば酢酸エチル若しくは酢酸ブチル、又は水、又は溶媒の混合物中、約−１０℃から約４０℃までの温度で、例えば約０℃から約３０℃までの温度で実施される。一般に、反応は、塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン、又は無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩を添加して実施される。式ＶＩ及びＶＩＩの化合物の反応は、一般に不活性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、又はエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン若しくはＤＭＥ、又は溶媒の混合物中、塩基、例えばアルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、約２０℃から約８０℃までの温度で、例えば約４０℃から約８０℃までの温度で実施される。

式ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物の反応は、基Ｌ²を担持している基アルキル中の末端炭素原子における求核置換反応であり、そして当業者によく知られたこのような反応にとっての標準条件下で実施することができる。一般に、反応は、特定の場合の詳細に応じて、不活性溶媒、例えば炭化水素若しくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン、エーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若しくはＤＭＥ、アルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、ケトン、例えばアセトン若しくはブタン−２−オン、エステル、例えば酢酸エチル若しくは酢酸ブチル、ニトリル、例えばアセトニトリル、アミド、例えばＤＭＦ若しくはＮＭＰ、又は水溶液との二相混合物を含む溶媒の混合物中、約−２０℃から約１００℃までの温度で、例えば約−１０℃から約３０℃までの温度で実施される。一般に、式ＶＩＩＩの化合物の求核性を強化する及び／又は反応中に遊離された酸を結合するために、塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン、又は無機塩基、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩、又はアルコキシド若しくはアミド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド若しくはリチウムジイソプロピルアミドを加えることは望ましい。また、式ＩＸの化合物との反応前に、別に、式ＶＩＩＩの化合物を塩基で処理し、そして塩に変換することもできる。

式Ｘの化合物から式ＸＩの化合物への環化は、不活性溶媒、例えば炭化水素又は塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタン中、ハロゲン化リン、例えば五塩化リン又はオキシ塩化リン又はそれらの混合物の存在下、約２０℃から約１００℃までの温度で、例えば約５０℃から約８０℃までの温度で好都合に実施することができる。

式ＸＩ及びＸＩＩの化合物の反応は、基Ｌ³を担持している基Ｒ¹中の炭素原子における別の求核性置換反応であり、そして当業者によく知られたこのような反応にとっての標準条件下で実施することができる。一般に、反応は、特定の場合の詳細に応じて、不活性溶媒、例えば炭化水素若しくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン、エーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若しくはＤＭＥ、アルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、ケトン、例えばアセトン若しくはブタン−２−オン、エステル、例えば酢酸エチル若しくは酢酸ブチル、ニトリル、例えばアセトニトリル、アミド、例えばＤＭＦ若しくはＮＭＰ、又は溶媒の混合物中、約２０℃から約１００℃までの温度で、例えば約４０℃から約８０℃までの温度で実施される。一般に、式ＸＩの化合物の求核性を強化する及び／又は反応中に遊離された酸を結合するため、塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン、又は無機塩基、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩、又はアルコキシド若しくはアミド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド若しくはリチウムジイソプロピルアミドを加えることは望ましい。また、式ＸＩＩの化合物との反応前に、別に、式ＸＩの化合物を塩基で処理し、そして塩に変換することができる。式ＸＩＩの化合物との反応によって製造する他に、式ＸＩの化合物は、ミツノブ反応の条件下、不活性非プロトン性溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦ又はジオキサン中、アゾジカルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンの存在下で、式Ｒ¹−ＯＨ（式中、Ｒ¹は式Ｉの化合物中に定義された通りであり、そしてさらに官能基は保護された形態又は前駆体基の形態で存在することができる）のそれぞれのアルコールとの反応によって式ＸＩＩＩの化合物に変換することもできる（O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28参照）。

式ＸＩＩＩの化合物中のＡｌｋ−Ｓ−基から式ＩＩの化合物中のスルホン基への酸化は、不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン若しくはクロロホルム又はエステル、例えば酢酸エチル若しくは酢酸ブチル中、約０℃から約４０℃までの温度で、例えば約２０℃で過酸化水素又は過酸、例えば３−クロロ過安息香酸又はモノペルオキシフタル酸を用いて実施することができる。

式Ｘの化合物の製造における工程の順序は、変えることもでき、そして最初にジエチルエステルのような式ＩＶのアミノマロン酸エステルをナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの存在下でチオ尿素と反応させ、そして硫黄原子をアルキル化し、例えばヨードメタンでメチル化し、そして得られた生成物を式Ｖの化合物でアシル化する（M. H. Holschbach et al., Eur. J. Med. Chem. 41 (2006), 7-15参照）。

さらに、式Ｉの化合物は、上記の方法に従って製造された適した化合物から、標準方法に従って含有官能基を官能基化又は修飾することによって、例えばエステル化、アミド化、加水分解、エーテル化、アルキル化、アシル化、スルホニル化、還元、酸化、塩への変換、などによって得ることができる。例えば、エーテル基からエーテル切断によって、例えば三臭化ホウ素によって、又は保護されたヒドロキシ基から脱保護によって遊離されうるヒドロキシ基は、エステル化してカルボン酸エステル若しくはスルホン酸エステルを得るか、又はエーテル化することができる。ヒドロキシ基のエーテル化は、不活性溶媒、例えばＤＭＦ若しくはＮＭＰのようなアミド若しくはアセトン若しくはブタン−２−オンのようなケトン中、塩基、例えば炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下で、それぞれのハロゲン化合物、例えば臭化物若しくはヨウ化物を用いた、又は上に参照したミツノブ反応条件下でそれぞれのアルコールを用いたアルキル化によって好都合に実施することができる。ヒドロキシ基は、ハロゲン化剤による処理によってハロゲン化物に変換することができる。ハロゲン原子は、遷移金属触媒反応でもありうる置換反応においてさまざまな基で置換することができる。ニトロ基は、例えば接触水素化によってアミノ基に還元することができる。アミノ基は、アルキル化のための標準条件下で、例えばハロゲン化合物との反応によって若しくはカルボニル化合物の還元的アミノ化によって、又はアシル化若しくはスルホニル化ためには、例えば酸塩化物若しくは無水物のような反応性カルボン酸誘導体、若しくはスルホン酸塩化物との、若しくは例えばＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、カルボジイミド、例えば１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）若しくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、若しくは（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノメチレン］−ジメチルアンモニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング剤による処理によってカルボン酸から得ることができる活性化カルボン酸との反応によって修飾することができる。カルボンエステル基は、酸性又は塩基性条件下で加水分解してカルボン酸を得ることができる。カルボン酸基は、活性化するか又は上記のような反応性誘導体に変換し、そしてアルコール又はアミン又はアンモニアと反応させてエステル又はアミドを得ることができる。第一級アミドを脱水してニトリルを得ることができる。例えばアルキル−Ｓ−基中又は複素環式環中の硫黄原子は、過酸化水素又は過酸のような過酸化物で酸化してスルホキシド部分Ｓ（Ｏ）又はスルホン部分Ｓ（Ｏ）₂を得ることができる。カルボン酸基、カルボン酸エステル基及びケトン基は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムのような複合水素化物によってアルコールに還元することができる。

上記の式Ｉの化合物の合成に用いられるすべての反応は、それ自体で当業者によく知られており、そして文献、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, 若しくは Organic Reactions, John Wiley & Sons, New Yorkに記載された方法に従って又は同様に標準条件下で実施することができる。所望により、得られた式Ｉの化合物と同様に任意の中間体化合物は、慣用の精製方法によって、例えば再結晶又はクロマトグラフィーによって精製することができる。すでに記載したように、酸性又は塩基性基を含む上記の合成に用いられるすべての出発化合物及び中間体は、塩の形態で用いることもでき、そしてすべての中間体及び最終的な目的化合物は、塩の形態で得ることもできる。上記と同様に、特定の場合の状況に応じて、化合物の合成中に望ましくない反応過程又は副反応を回避するため、一般に保護基を導入することによって一時的に官能基をブロックし、そして合成の後の段階で、再びそれらを脱保護するか、又は後で所望の官能基に変換される前駆体基の形態で官能基を導入することは、必要又は好都合でありうる。保護基の例として、アシル基若しくはアルキルオキシカルボニル基であることができるアミノ保護基、例えばトリフルオロ酢酸（＝ＴＦＡ）で処理することによって除去することができるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（＝Ｂｏｃ）、接触水素化によって除去することができるベンジルオキシカルボニル基、又はピペリジンで処理することによって除去することができるフルオレン−９−イルメトキシカルボニル基、及びエステル基として保護することができるカルボン酸基の保護基、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護することができるｔｅｒｔ−ブチルエステル、若しくは接触水素化によって脱保護することができるベンジルエステルを挙げることができる。前駆体基の例として、還元によって、例えば接触水素化によってアミノ基に変換することができるニトロ基を挙げることができる。このような合成戦略及び特定の場合に適した保護基及び前駆体基は、当業者に知られている。

本発明の別の主題は、立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物にある、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ及びＸＩＩＩ（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ'、Ｌ¹、Ｌ²及びＬ³は、上に定義された通りである）の化合物を含む、新規な出発化合物及び式Ｉの化合物の合成中に生じる中間体、及びそれらの塩、及びそれらのいずれかの溶媒和物、並びに中間体としてのそれらの使用である。また、本発明は、中間体及び出発化合物のすべての互変異性形態を含む。また、式Ｉの化合物に関して上に明記されたすべての説明及び実施態様は、中間体及び出発化合物にも同様に適用される。本発明の主題は、特に本明細書に開示された新規な特定の出発化合物及び中間体である。それとは独立して、それらが遊離化合物として及び／又は特定の塩として開示されるかどうかにかかわらず、それらは、遊離化合物の形態及びそれらの塩形態の両方において、そして特定の塩が開示される場合、さらにこの特定の塩の形態において、そしてそれらのいずれかの溶媒和物の形態において本発明の主題である。

式Ｉの化合物は、場合により他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて、それ自体医薬として、相互の混合物で、又は医薬組成物の形態で動物、特にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。投与は、経口的に、例えば錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠、顆粒剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性及び油性液剤を含む液剤、ジュース、点滴剤、シロップ剤、乳剤若しくは懸濁剤の形態で、直腸内に、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば皮下、筋肉内若しくは静脈内注射若しくは注入のための溶液、特に水溶液の形態で実施することができる。式Ｉの化合物は、例えばステント内再狭窄を予防若しくは低減するためコーティングされたステントにおいて局所的薬物送達の様式で、又はカテーテルによって局所的にそれらを適用することによってさらに用いることができる。適当な投与形態は、とりわけ、治療すべき疾患及びその重症度に左右される。

医薬組成物中に存在する式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物の量は、通常、単位用量当たり約０．２〜約８００ｍｇ、例えば約０．５〜約５００ｍｇ、例えば約１〜約２００ｍｇの範囲であるが、医薬組成物のタイプに応じて、より高くてもよい。医薬組成物は、通常、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物約０．５〜約９０質量％を含む。医薬組成物の製造は、それ自体で知られているやり方で実施することができる。このために、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物を１つ又はそれ以上の固体又は液体医薬担体物質又はビヒクルと共に、及び／又は添加剤又は補助物質、そして合剤が望ましい場合、治療又は予防作用を有する他の薬理学的に活性な化合物を、次いでヒト又は獣医学的薬剤に用いることができる投与及び投薬に適した形態にする。式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物と望ましくないやり方で反応することのない適した有機及び無機物質は、担体物質及び添加剤として用いることができる。医薬組成物及び薬剤中に含むことができる添加剤のタイプの例として、滑沢剤、保存剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、乳化剤、塩、例えば浸透圧に影響を与える塩、緩衝物質、着色剤、香味剤及び芳香物質を挙げることができる。担体物質及び添加剤の例は、水、生理食塩液、植物油、ロウ、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、１,２−プロパンジオール、ベンジルアルコール又はグリセロール、ポリオール、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール三酢酸塩、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、炭水化物、例えばラクトース、グルコース、サッカロース又はコーンスターチのようなデンプン、ステアリン酸及びその塩、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン又はそれらの混合物、例えば水と１つ若しくはそれ以上の有機溶媒との混合物、例えば水とアルコールとの混合物である。また、式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物は、凍結乾燥することができ、そして得られた凍結乾燥物は、例えば注射組成物の製造に用いることができる。

投与すべき式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物の投与量は、特定の場合に左右され、そして、通常、最適な効果を達成するために慣用の原則及び方法に従って医師が個々の状況に合わせなければならない。それは、例えば、治療すべき障害の性質及び重症度、ヒト若しくは動物患者の性別、年齢、体重及び個々の反応性、使用する化合物の有効性及び作用時間、治療が急性若しくは慢性疾患の治療若しくは予防のためであるかどうか、又は式Ｉの化合物に加えて他の活性化合物をさらに投与するかどうかに左右される。一般に、体重約７５ｋｇの成人に投与する際、所望の結果を得るには、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、又は約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、又は約０．３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇまで（各場合、体重ｋｇ当たりのｍｇ）の日用量が適当である。日用量は、一回量で投与することができ、又は特により多い量を投与するときは、いくつか、例えば２、３若しくは４回の個別用量に分けることができる。また、投与は、例えば持続注入又は注射によって連続的に実施することができる。特定の場合、個々の挙動に応じて、示された投与量から上方へ又は下方へ逸脱することが必要でありうる。

以下の実施例は、本発明を説明する。

塩基性基を含む実施例化合物は、逆相（ＲＰ）カラム物質上の分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製し、そして慣用の通り、溶離液が水及びアセトニトリル含有トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の勾配混合物である場合、それらは、蒸発又は凍結乾燥条件のような処理の詳細に応じて部分的にトリフルオロ酢酸との酸付加塩の形態で得られた。実施例化合物の名称及びそれらの構造式において、このように含まれるトリフルオロ酢酸は、なんら明記されていない。

製造された化合物は、一般に分光学的データ及びクロマトグラフィーデータ、特に一体型分析ＨＰＬＣ／ＭＳ特性評価（ＬＣ／ＭＳ）によって得られた質量スペクトル（ＭＳ）及びＨＰＬＣ保持時間（Ｒt；分）、及び／又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって特徴づけた。ＮＭＲ特性評価では、化学シフトδ（ｐｐｍ）、水素原子の数及びシグナルの多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線；ｂｒ＝ブロード）を得た。ＭＳ特性評価では、一般に使用するイオン化方法に応じて形成された分子イオンＭ、例えばＭ⁺、又は関連イオン、例えばイオンＭ＋１、例えば［Ｍ＋１］⁺、すなわちプロトン化された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］⁺のピークの質量数（ｍ／ｚ）が得られる。一般に、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）であった。使用したＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった。

方法ＬＣ１
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流量：１．３ｍｌ／分；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．０８％ギ酸；溶離液Ｂ：水＋０．１％ギ酸；勾配：３．５分で３％Ａ＋９７％Ｂから６０％Ａ＋４０％Ｂへ、次いで０．５分で６０％Ａ＋４０％
Ｂから９８％Ａ＋２％Ｂへ、次いで１分間９８％Ａ＋２％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ⁺
方法ＬＣ２
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流量：１．７ｍｌ／分；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：０．３分間５％Ａ＋９５％Ｂ、次いで３．２分で５％Ａ＋９５％Ｂから９５％Ａ＋５％Ｂへ、次いで０．５分間９５％Ａ＋５％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ⁺
方法ＬＣ３
カラム：YMC-Pack J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流量：１．３ｍｌ／分；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：２．５分で５％Ａ＋９５％Ｂから９５％Ａ＋５％Ｂへ、ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ⁺
方法ＬＣ４
カラム：YMC-Pack J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流量：１．０ｍｌ／分；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：３．７分で５％Ａ＋９５％Ｂから９５％Ａ＋５％Ｂへ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ⁺
方法ＬＣ５
カラム：YMC-Pack J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流量：１．０ｍｌ／分；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：５分で２％Ａ＋９８％Ｂから９５％Ａ＋５％Ｂへ、次いで１．２５分間９５％Ａ＋５％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ⁺
方法ＬＣ６
カラム：YMC-Pack J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；
流量：１．３ｍｌ／分；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．０８％ギ酸；溶離液Ｂ：水＋０．１％ギ酸；勾配：２．５分で５％Ａ＋９５％Ｂから９５％Ａ＋５％Ｂへ、ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ⁺
方法ＬＣ７
カラム：YMC-Pack J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；
流量：１．０ｍｌ／分；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：３．４分で５％Ａ＋９５％Ｂから９５％Ａ＋５％Ｂへ、次いで１．０分間９５％Ａ＋５％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ⁺
方法ＬＣ８
カラム：YMC-Pack J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流量：１．３ｍｌ／分；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：５％Ａ＋９５％Ｂから勾配：０．５分で５％Ａ＋９５％Ｂから、次いで３分で勾配：５％Ａ＋９５％Ｂから９５％Ａ＋５％Ｂへ、次いで０．５分間９５％Ａ＋５％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ⁺
方法ＬＣ９
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流量：１．３ｍｌ／分；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；溶離液Ｂ：水＋０．１％ギ酸；勾配：３．５分で２％Ａ＋９８％Ｂから６０％Ａ＋４０％Ｂへ、次いで１分で６０％Ａ＋４０％Ｂから９８％Ａ＋２％Ｂへ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ⁺
方法ＬＣ１０
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流量：１．７ｍｌ／分；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：０．２分間５％Ａ＋９５％Ｂ、次いで２．２分で５％Ａ＋９５％Ｂから９５％Ａ＋５％Ｂへ、次いで１．１分間９５％Ａ＋５％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ⁺

実施例１
５−（３,４−ジクロロフェノキシ）−７−プロポキシ−２−（３−メチル−フェニル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン

（ａ）２−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）マロン酸ジエチルエステル
アミノマロン酸ジエチルエステル塩酸塩４１．１ｇをジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解し、そして氷浴中で冷却しながらトリエチルアミン８０．７ｍｌを加えた。ジクロロメタン２００ｍｌ中の３−メチルベンゾイルクロリド３０ｇの溶液をゆっくり滴加した。０℃で２時間後、水１００ｍｌを滴加した。相を分離し、そして水相をジクロロメタン１００ｍｌで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて粗表題化合物５４ｇを得た。

（ｂ）Ｎ−（４,６−ジヒドロキシ−２−メルカプト−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−ベンズアミド
ナトリウムメトキシド（メタノール中３０％）１．５当量を無水エタノール１５０ｍｌ中のチオ尿素７．７９ｇに加えた。無水エタノール１００ｍｌ中の２−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）マロン酸ジエチルエステル３０ｇの溶液を滴加し、そして混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に３０分間冷却し、そして沈殿を吸引濾過し、洗浄し、そして乾燥した。粗表題化合物２８．６ｇを得た。

（ｃ）Ｎ−（４,６−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−ベンズアミド
水２８０ｍｌ中のＮ−（４,６−ジヒドロキシ−２−メルカプト−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−ベンズアミド２８．６ｇを０℃に冷却した。冷却しながら、水酸化ナトリウム１０．３ｇを加え、そして混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン１０８ｍｌ中のヨードメタン６．４ｍｌの溶液を加えた。反応完了（６時間）後、混合物を６Ｎ塩酸で酸性化し、そして沈殿を濾過し、そして乾燥した。表題化合物２１．３ｇを得た。

（ｄ）５−メチルスルファニル−２−（３−メチル−フェニル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−オール
オキシ塩化リン１００ｍｌ中のＮ−（４,６−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−ベンズアミド２１ｇを７０℃に３時間加熱した。冷却した後、混合物をジエチルエーテル５００ｍｌ中に注いだ。沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物７．６ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ３）：Ｒt＝１．６２分；ｍ／ｚ＝２７４．１０［Ｍ＋Ｈ］⁺

（ｅ）５−メチルスルファニル−７−プロポキシ−２−（３−メチル−フェニル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン
５−メチルスルファニル−２−（３−メチル−フェニル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−オール７．１ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌ中に溶解し、そして炭酸カリウム１４．４ｇ、次いで１−ブロモ−プロパン３．２ｇを加えた。懸濁液を６０℃で５時間撹拌し、次いで、冷却した後、水１５０ｍｌ上に注いだ。沈殿を吸引濾過した。得られた位置異性体の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配）によって分離した。５−メチルスルファニル−６−プロピル−２−（３−メチル−フェニル）−６Ｈ−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝２．１６分；ｍ／ｚ＝３１６．１４［Ｍ＋Ｈ］⁺）２．３ｇの他に、表題化合物３．４ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ３）：Ｒt＝２．５４分；ｍ／ｚ＝３１６．１４［Ｍ＋Ｈ］⁺

（ｆ）５−メタンスルホニル−７−プロポキシ−２−（３−メチル−フェニル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン
５−メチルスルファニル−７−プロポキシ−２−（３−メチル−フェニル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン３．９ｇをジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解し、３−クロロ過安息香酸６．４ｇを加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿をジクロロメタンで濾過し、そして洗浄した。合わせた濾液を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液各回１００ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空で蒸発させて表題化合物４．１ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ３）：Ｒt＝１．９６分；ｍ／ｚ＝３４８．０７［Ｍ＋Ｈ］⁺

（ｇ）５−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−７−プロポキシ−２−（３−メチル−フェニル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン
炭酸セシウム１０３ｍｇ及び５−メタンスルホニル−７−プロポキシ−２−（３−メチル−フェニル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン１００ｍｇをＤＭＦ３ｍｌ中の３,４−ジクロロフェノール４９ｍｇの溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。濾過した後、溶媒を真空で留去し、そして分取ＨＰＬＣにより生成物を単離して表題化合物５４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ３）：Ｒt＝２．７６分；ｍ／ｚ＝４３０．０６［Ｍ＋Ｈ］⁺

実施例２
５−シクロヘキシルオキシ−７−プロポキシ−２−（３−メチル−フェニル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン

炭酸セシウム１１３ｍｇ及び５−メタンスルホニル−７−プロポキシ−２−（３−メチル−フェニル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン１００ｍｇをＤＭＦ３ｍｌ中のシクロヘキサノール２９ｍｇの溶液に加えた。混合物を室温度で１８時間撹拌した。濾過した後、溶媒を真空で留去し、そして分取ＨＰＬＣにより生成物を単離して表題化合物１０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ３）：Ｒt＝２．７５分；ｍ／ｚ＝３６８．２０［Ｍ＋Ｈ］⁺

実施例３
（７−プロポキシ−２−（３−メチル−フェニル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン

ＤＭＦ３ｍｌ中の５−メタンスルホニル−７−プロポキシ−２−（３−メチル−フェニル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン１００ｍｇ、４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩４０ｍｇ及びトリエチルアミン３９μｌの混合物を５０℃に８時間加熱した。濾過した後、溶媒を真空で留去し、そして分取ＨＰＬＣにより生成物を単離して表題化合物２２ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒt＝２．７５分；ｍ／ｚ＝３６９．２７［Ｍ＋Ｈ］⁺

実施例４
７−プロポキシ−５−（チアゾール−２−イルスルファニル）−２−（３−メチル−フェニル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン）

炭酸セシウム１１３ｍｇ及び５−メタンスルホニル−７−プロポキシ−２−（３−メチル−フェニル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン１００ｍｇをＤＭＦ３ｍｌ中の２−メルカプトチアゾール３４ｍｇの溶液に加えた。混合物をマイクロ波反応器中で１００℃に１５分間加熱した。冷却及び濾過した後、溶媒を真空で留去し、そして分取ＨＰＬＣにより生成物を単離して表題化合物１４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ３）：Ｒt＝２．４４分；ｍ／ｚ＝３８５．０９［Ｍ＋Ｈ］⁺

実施例５
５−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メトキシ−３,５−ジメチル−フェニル）−７−プロポキシ−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン

工程（ａ）において４−メトキシ−３,５−ジメチルベンゾイルクロリド、そして工程（ｇ）において２−フルオロフェノールを用いて実施例１に記載された方法に従って表題化合物を製造した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ５）：Ｒt＝４．７２分；ｍ／ｚ＝４２４．２５［Ｍ＋Ｈ］⁺

実施例６
５−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３,５ジメチルフェニル）−７−プロポキシ−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン

ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液１．０ｍｌをジクロロメタン８ｍｌ中の５−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メトキシ−３,５−ジメチル−フェニル）−７−プロポキシ−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン１４５ｍｇの氷冷溶液にゆっくり加えた。氷冷を維持しながら２時間、そして室温でさらに１時間、混合物を撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を注意深く加えた。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空で溶媒を除去して表題化合物１２６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒt＝３．９１分；ｍ／ｚ＝４１０．０２［Ｍ＋Ｈ］⁺

実施例７
７−エトキシ−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン

（ａ）７−エトキシ−５−メチルスルファニル−２−ピリジン−３−イル−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン
工程（ａ）においてニコチノイルクロリド、そして工程（ｅ）においてブロモエタンを用いて実施例１に記載された方法に従って７−エトキシ−５−メチルスルファニル−２−ピリジン−３−イル−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジンを製造した。
（ｂ）７−エトキシ−５−メタンスルホニル−２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン
過酸化水素の３０％水溶液２１μｌを酢酸１ｍｌ中の７−エトキシ−５−メチルスルファニル−２−ピリジン−３−イル−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン２０ｍｇの溶液に加えた。溶液を８０℃に１時間加熱した。さらに過酸化水素の３０％水溶液２１μｌを加え、そしてさらに２時間還流に加熱した後、反応は完了した。冷却後、トルエン５ｍｌを加え、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物をさらに精製することなく工程（ｃ）に用いた。
（ｃ）７−エトキシ−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン
炭酸カリウム２１ｍｇ及び７−エトキシ−５−メタンスルホニル−２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン２３ｍｇをＤＭＦ２ｍｌ中
の２−フルオロフェノール９ｍｇの溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。濾過した後、溶媒を真空で留去し、そして分取ＨＰＬＣにより生成物を単離して表題化合物６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１０）：Ｒt＝２．０７分；ｍ／ｚ＝３６９．０９［Ｍ＋Ｈ］⁺

実施例８
５−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メトキシ−３,５−ジメチル−フェニル）−７−（オキセタン−３−イルオキシ）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン

（ａ）２−（４−メトキシ−３,５−ジメチル−フェニル）−５−メチルスルファニル−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−オール
工程（ａ）において４−メトキシ−３,５−ジメチルベンゾイルクロリドを用いて、実施例１、工程（ａ）〜（ｄ）に記載された方法に従って２−（４−メトキシ−３,５−ジメチルフェニル）−５−メチルスルファニル−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−オールを製造した。

（ｂ）２−（４−メトキシ−３,５−ジメチル−フェニル）−５−メチルスルファニル−７−（オキセタン−３−イルオキシ）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン
テトラヒドロフラン５０ｍｌ中のトリフェニルホスフィン７９３ｍｇ及びジエチルアゾジカルボキシレート５２７ｍｇの溶液を０℃で１５分間撹拌した。次いで、２−（４−メトキシ−３,５−ジメチル−フェニル）−５−メチルスルファニル−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−オール８００ｍｇ、オキセタン−３−オール２２４ｍｇ及びトリエチルアミン７７０μｌを加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、さらにオキセタン−３−オール１２０ｍｇ、トリフェニルホスフィン７９３ｍｇ及びジエチルアゾジカルボキシレート５２７ｍｇを加え、そして混合物を１８時間撹拌した。沈殿を濾過し、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を真空で除去し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配）によって表題化合物を白色固形として単離した。
収量：５８０ｍｇ

（ｃ）５−メタンスルホニル−２−（４−メトキシ−３,５−ジメチル−フェニル）−７−（オキセタン−３−イルオキシ）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン
３−クロロ過安息香酸１．１ｇをジクロロメタン３０ｍｌ中の２−（４−メトキシ−３,５−ジメチル−フェニル）−５−メチルスルファニル−７−（オキセタン−３−イルオキシ）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン５８０ｍｇの溶液に加え、そして混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌで２回抽出した。合わせた水層をジクロロメタン３０ｍｌで２回抽出した。そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空で除去して淡黄色の油として表題化合物５４７ｍｇを得た。

（ｄ）５−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メトキシ−３,５−ジメチル−フェニル）−７−（オキセタン−３−イルオキシ）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン
炭酸カリウム４１０ｍｇ及び５−メタンスルホニル−２−（４−メトキシ−３,５−ジメチル−フェニル）−７−（オキセタン−３−イルオキシ）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン５４７ｍｇをＤＭＦ８ｍｌ中の２−フルオロフェノール４９ｍｇの溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。濾過した後、溶媒を真空で留去し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配）によって生成物を単離して表題化合物２７５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒt＝３．８７分；ｍ／ｚ＝４３８．０３［Ｍ＋Ｈ］⁺

実施例９
５−ペンタ−４−エニルオキシ−７−プロポキシ−２−（３−メチルフェニル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン

１,２−ジブロモエタン５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌ中のテトラヒドロフルフリルブロミド５００ｍｇ及びマグネシウムくず７３ｍｇの懸濁液に加えた。混合物を５時間撹拌し、次いで、いくつかの部分に分けた。ＴＨＦ溶液１．５ｍｌをＴＨＦ７ｍｌ中の５−メタンスルホニル−７−プロポキシ−２−（３−メチル−フェニル）−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン１３０ｍｇ及び塩化リチウム１６ｍｇの溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。真空で溶媒を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配）によって生成物を単離して表題化合物７８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝５．５０分；ｍ／ｚ＝３５４．２５［Ｍ＋Ｈ］⁺

表１に記載された式Ｉの実施例化合物は、上記の実施例化合物の製造と同様に製造した。一部において、それらは、それらのトリフルオロ酢酸塩の形態で得た。

薬理学的活性の測定
Ａ）ヒトＥｄｇ−１受容体を用いたＧＴＰ−γ−Ｓアッセイ
本発明の化合物によるＥｄｇ−１受容体活性化を測定するために、ヒトＥｄｇ−１受容体を構成的に過剰発現するＣＨＯ Ｆｌｐ−Ｉｎ細胞株からの細胞膜標品を使用してシンチレーション近接アッセイ原理に基づくＧ−タンパク質共役受容体結合のためのＧＴＰ−γ−Ｓ（グアノシン５'−［γ−チオ］三リン酸）アッセイを用いた。

（ａ）細胞株生成Ｆｌｐ−Ｉｎ^TM発現系（Invitrogen, カタログ番号Ｋ６０１０−０１）では、興味の遺伝子が、ｐＯＧ４４発現プラスミドによりコードされたＦｌｐリコンビナーゼによってＦｌｐリコンビネーションターゲット（Flp Recombination Target）（ＦＲＴ）部位と称する特異的なゲノム位置での相同組換えを通して組み込まれた安定な哺乳動物細胞株の生成が可能である。ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ発現構築物をＦｌｐ−Ｉｎ宿主細胞株ゲノムに組込むと興味の遺伝子が転写される。安定にトランスフェクトされた細胞は、ハイグロマイシン抵抗性になる。

トランスフェクションの１日前、６ウェルプレート中、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ；Perbio Science、カタログ番号ＳＨ３００６８．０３）で補充されたＨａｍ Ｆ−１２培地（Invitrogen, カタログ番号３１７６５）に２０００００個のＦｌｐ−Ｉｎ−ＣＨＯ細胞を接種し、そして３７℃／５％ＣＯ₂で一夜インキュベートした。ＦｕＧＥＮＥ^(R)６トランスフェクション試薬（Roche，カタログ番号１１９８８３８７００１）を用いて、Ｆｌｐリコンビナーゼ発現プラスミドｐＯＧ４４及びｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯ＿ｎＦＬＡＧ＿ＤＥＳＴ−ＥＤＧ−１と称するｅｄｇ−１遺伝子（受け入れ番号ＮＭ＿００１４００）をさらに含む修飾プラスミドを９：１の比率で細胞に同時にトランスフェクションした。修飾ｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯ＿ｎＦＬＡＧ＿ＤＥＳＴプラスミドを得るため、ａｔｔＲ組換え部位の側面に位置するｃｃｄＢ遺伝子及びクロラムフェニコール耐性遺伝子を含むGatewayカセット（Gateway変換系，Invitrogen，カタログ番号１１８２８−０２９）を挿入することによってInvitrogenプラスミドｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ（Invitrogen，カタログ番号Ｖ６５２０−２０）をGateway^(R) (Invitrogen)クローニング系に適合させた。さらに、５'ａｔｔ組換え部位でＮ−末端のＦＬＡＧタグ標識タンパク質の組換え発現を可能にする前に、ＦＬＡＧタグエピトープを加えた。

１つのウェルをトランスフェクションするため、ｐＯＧ４４ １．０８μｇ及びｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯ＿ｎＦＬＡＧ＿ＤＥＳＴ−ＥＤＧ−１ ０．１２μｇを、ＦｕＧＥＮＥ^(R)６トランスフェクション試薬６μｌを含む無血清Ｈａｍ Ｆ−１２培地１００μｌと混合した。２０分間のインキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ複合体を細胞上に分散滴下した。細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。次いで、それぞれ３つのウェルからの細胞を、ＦＣＳ１０％で補充されたが抗生物質を含まないＨａｍ
Ｆ−１２培地を含むＴ７５フラスコ（Greiner Cellstar^(R), カタログ番号６５８１７５）へ移し、そしてさらに２４時間インキュベートした。トランスフェクションの４８時間後、培地を選択培地（ＦＣＳ１０％及びハイグロマイシンＢ３００μｇ／ｍｌで補充されたＨａｍ Ｆ−１２（Invitrogen，カタログ番号１０６８７−０１０））で置換した。細胞の抵抗性個体群が増殖するまで培地を２〜３日毎に交換した。細胞が集密度２５％を超えないように、細胞を何回か分割し、そして新たなフラスコに接種した。選択の２週間後、細胞をＴ１７５フラスコ（Greiner Cellstar^(R)，カタログ番号６６０１７５）に移し、そしてバッチ生産用に培養した。Accutase（ＰＡＡ，カタログ番号Ｌ１１−００７）で簡単に処理（２〜５分）することによって培養フラスコから細胞を集め、選択培地（上記参照）中に再懸濁し、そして２００×ｇで５分間遠心分離した。細胞をＦＣＳ９０％及びジメチルスルホキシド１０％の混合物中に再懸濁し、そして液体窒素中で凍結保存した。

（ｂ）膜標品
ヒトＥｄｇ−１受容体を構成的に過剰発現する上述のＣＨＯ Ｆｌｐ−Ｉｎ細胞株から標準方法によって膜標品を得た。簡潔には、凍結保存された細胞を培養液中に取り、そしてＴ１７５細胞培養フラスコ(Becton Dickinson，カタログ番号３５ ５００１）中で集密まで増殖させた。カルシウムを含まないリン酸塩緩衝食塩水溶液（ＰＢＳ；Gibco，カタログ番号１４１９０）で洗浄することによって細胞培養を停止し、そしてプロテアーゼ阻害剤カクテル（完全プロテアーゼ阻害剤；Roche，カタログ番号１６９７４９８；５０ｍｌ当たり１錠）で補充された４℃の冷たい、そしてカルシウムを含まないＰＢＳ中にラバーポリスマンで細胞を集め、そして、その後、４℃、１１００×ｇで１５分間、遠心分離した（Heraeus Minifuge T）。細胞溶解のため、プロテアーゼ阻害剤カクテル（上の通り）で補充された５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Sigma-Aldrich，カタログ番号Ｈ−０９８１）、１ｍＭ ＥＤＴＡ（二ナトリウム塩；Merck，カタログ番号８４１８）からなる４℃の冷低張性緩衝液中に沈殿物を再懸濁し、ここにおいて、細胞を氷上でさらに１５分貯蔵した。溶解後、細胞を４℃、４００×ｇで１０分間遠心分離した（Heraeus Minifuge T）。沈殿物をDounceホモジナイザー中で破壊し、前の遠心分離の上澄みで希釈し、そして、その後、上澄み中に主に存在する膜から核及びなお無傷の細胞を分離するため４℃、５００×ｇで１０分間遠心分離した（Heraeus Minifuge T）。次いで、上澄みを低張性緩衝液中に希釈し、そして４℃、約１８６００×ｇで２時間遠心分離した（Beckmann，Avanti J251）。遠心分離後、膜沈殿物を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（上の通り）で補充された２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ；１５０ｍＭ ＮａＣｌ（Merck，カタログ番号６４００）、１ｍＭ ＥＤＴＡ（上の通り）からなる貯蔵緩衝液中に再懸濁した。膜標品を等分し、そして−８０℃で貯蔵した。市販のタンパク質アッセイ（Bio-Rad，DC Protein Assay，カタログ番号５００−０１１３，５００−０１１４，５００−０１１５）によってサンプルにおける膜標品のタンパク質濃度を測定した。

（ｃ）ＧＴＰ−γ−Ｓアッセイ
（ｂ）で得たＥｄｇ−１膜標品をAmersham Biosciences/GE HealthcareからのＧ−タンパク質共役受容体結合用の商業的に入手可能なシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）キット（コードＲＰＮＱ０２１０）において用い、ここでは、シンチレーションビーズに結合された受容体含有膜への³⁵Ｓ−放射性標識化ＧＴＰ−γ−Ｓのリガンド誘発結合が、光の放出を刺激し、そしてＥｄｇ−１アゴニスト化合物のインビトロ活性の定量を可能にする。アッセイは、実質的に製造者の説明に従って９６−ウエルプレート上で実施した。実験開始前に、０．１％（ｗ／ｖ）ナトリウムアジドで補充されたＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）からなる再構成緩衝液中にシンチレーションビーズを懸濁し、そして、その後、氷上でアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ（上の通り）、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）からなり、ｐＨ７．４に調整した）により最終ビーズ濃度３０ｍｇ／ｍｌに希釈した。

ウェルに、明記されたアッセイ緩衝液１０μｌ、１００μＭグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）溶液１０μｌ、及びアッセイ緩衝液／ジメチルスルホキシド中の試験化合物の溶液１０μｌを入れ、試験化合物の最終濃度を１０μＭにした。高対照については、最終Ｓ１Ｐ濃度１０μＭとなる、スフィンゴシン−１−リン酸の溶液（Ｓ１Ｐ；Sigma，カタログ番号Ｓ−９６６６）１０μｌを、そして低対照については、試験化合物の溶液の代わりに、アッセイ緩衝液１０μｌをそれぞれのウェルに加えた。すべてのウェルは、等量のジメチルスルホキシドを含んだ。次いで、［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ溶液（４ｎＭ）１０μｌ及び（ｂ）で得たＥｄｇ−１膜標品（アッセイ緩衝液１００μｌ中の膜タンパク質１５μｇ）を各ウェルに加えた。室温で５分間、プレートをインキュベーション後、明記されたシンチレーションビーズ懸濁液（３０ｍｇ／ｍｌ）５０μｌを加えた。室温で４５分間さらにインキュベーション後、プレートを５００×ｇで１０分間遠心分離した。［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合、そしてさらに受容体活性化の定量を１分間かけてベータカウンター（MicroBeta, Wallac）によって測定した。値は、それぞれの低対照を減算することによってバックグラウンド補正した。すべての測定は、三つ組で行った。試験化合物による受容体活性化をそれぞれの高対照のパーセントにおいて表した（１０μＭ Ｓ１Ｐ；１００％活性化とみなす）。表２には、１０μＭで実施例化合物により観察された活性化を記載する。

化合物が、創傷治癒、そして特に糖尿病患者の創傷治癒障害の治療に非常に適していることは、測定データから明らかである。

Claims (14)

1. 立体異性形態のいずれか若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉ、
   

   

   ［式中、
   Ａは、ＮＨ、Ｏ及びＳから選ばれ；
   Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_tＨ_2t−及びＨｅｔ−Ｃ_tＨ_2t−から選ばれ、ここにおいて、ｔは０、１、２及び３から選ばれ；
   Ｒ²は、フェニル並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族５員〜６員単環式複素環の残基から選ばれ、ここにおいて、環窒素原子の１つは水素原子又は置換基Ｒ²¹を担持することができ、そしてフェニル及び芳香族複素環の残基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ²²によって場合により置換されており；
   Ｒ³は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u−及びＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v−から選ばれ、ここにおいて、ｕ及びｖは１及び２から選ばれるか、又はＲ³は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１、２、３若しくは４個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和３員〜１０員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて、環窒素原子の１若しくは２個は水素原子若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の１若しくは２個は１若しくは２個のオキソ基を担持することができ、そしてここにおいて、環の残基は、１つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基Ｒ³¹によって場合により置換されているが、但し、ＡがＳである場合、Ｒ³は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであることができず；
   Ｒ²¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_wＨ_2w−及びオキシから選ばれ、ここにおいて、ｗは０、１及び２から選ばれ；
   Ｒ²²は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｒ²³及びＲ²³−Ｏ−から選ばれ；
   Ｒ²³は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１、２、３又は４個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む、飽和３員〜７員単環式又は二環式環の残基であり、ここにおいて、環窒素原子の１又は２個は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の１個は、１又は２個のオキソ基を担持することができ、そしてここにおいて、環の残基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ²⁴によって場合により置換されており；
   Ｒ²⁴は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選ばれ；
   Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノスルホニルから選ばれ；
   Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和４員〜７員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
   ｍは、０、１及び２から選ばれ、ここにおいてすべての数ｍは互いに独立しており；
   ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
   ここにおいて、すべてのアルキル、Ｃ_tＨ_2t、Ｃ_uＨ_2u、Ｃ_vＨ_2v、Ｃ_wＨ_2w、アルケニル及びアルキニル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている］
   の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
2. Ｒ¹が（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_tＨ_2t−及びＨｅｔ−Ｃ_tＨ_2t−から選ばれ、ここにおいて、ｔは０、１及び２から選ばれる、請求項１に記載された立体異性形態のいずれか若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
3. Ｒ²がフェニル及びピリジルから選ばれ、ここにおいて、ピリジルの環窒素原子がオキシ置換基を担持することができ、そしてフェニル及びピリジルは、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ²²によって場合により置換されている、請求項１及び２のいずれか１項に記載された立体異性形態のいずれか若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
4. Ｒ³が（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u−及びＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v−から選ばれ、ここにおいて、ｕ及びｖは１及び２から選ばれるか、又はＲ³がＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１、２、３若しくは４個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和３員〜１０員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて、環窒素原子の１若しくは２個は、水素原子若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の１若しくは２個は、１若しくは２個のオキソ基を担持することができ、そしてここにおいて、環の残基は、１つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基Ｒ³¹によって場合により置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載された立体異性形態のいずれか若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
5. Ｒ¹が（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_tＨ_2t−及びＨｅｔ−Ｃ_tＨ_2t−から選ばれ、ここにおいて、ｔは０、１及び２から選ばれ；
   Ｒ²がフェニル及びピリジニルから選ばれ、ここにおいて、ピリジニルの環窒素原子は、オキシ置換基を担持することができ、そしてここにおいて、フェニル及びピリジニルは、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ²²によって場合により置換されており；
   Ｒ³が（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u−及びＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v−から選ばれ、ここにおいて、ｕ及びｖは、１及び２から選ばれるか、又はＲ³がＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１、２、３若しくは４個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和３員〜１０員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて、環窒素原子
   の１若しくは２個は、水素原子若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の１若しくは２個は、１若しくは２個のオキソ基を担持することができ、そしてここにおいて環の残基は、１つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基Ｒ³¹によって場合により置換されている、
   請求項１〜４のいずれか１項に記載された立体異性形態のいずれか若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
6. ＡがＮＨ、Ｏ及びＳから選ばれ；
   Ｒ¹が（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_tＨ_2t−及びＨｅｔ−Ｃ_tＨ_2t−から選ばれ、ここにおいて、ｔは０、１及び２から選ばれ；
   Ｒ²がフェニル及びピリジニルから選ばれ、ここにおいて、ピリジニルの環窒素原子は、オキシ置換基を担持することができ、そしてここにおいて、フェニル及びピリジニルは、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ²²によって場合により置換されており；
   Ｒ³が（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u−及びＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v−から選ばれ、ここにおいて、ｕ及びｖは、１及び２から選ばれるか、又はＲ³がＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む飽和若しくは不飽和３員〜７員単環式環の残基であり、ここにおいて、環窒素原子の１若しくは２個は、水素原子若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の１若しくは２個は、１若しくは２個のオキソ基を担持することができ、そしてここにおいて環の残基は、１つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基Ｒ³¹によって場合により置換されており；
   Ｒ²²が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｒ²³及びＲ²³−Ｏ−から選ばれ；
   Ｒ²³が、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む飽和３員〜６員単環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の１又は２個は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の１個は、１又は２個のオキソ基を担持することができ、そしてここにおいて、環の残基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ²⁴によって場合により置換されており；
   Ｒ²⁴がフッ素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びヒドロキシから選ばれ；
   Ｒ³¹が、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノスルホニルから選ばれ；
   Ｈｅｔが、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和４員〜７員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
   ｍが０、１及び２から選ばれ、ここにおいてすべての数ｍは互いに独立しており、
   ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
   ここにおいて、すべてのアルキル、Ｃ_tＨ_2t、Ｃ_uＨ_2u及びＣ_vＨ_2v基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている、
   請求項１〜５のいずれか１項に記載された立体異性形態のいずれか若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
7. ＡがＯである、請求項１〜６のいずれか１項に記載された立体異性形態のいずれか若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
8. 式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させる工程を含む、
   

   

   （式中、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物中の基Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、式Ｉの化合物に定義された通りであり、そしてさらなる官能基は、保護された形態又は前駆体基の形態で存在することができ、そして基Ａｌｋは、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである）請求項１〜７のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物の製造方法。
9. 請求項１〜７のいずれか１項に記載された少なくとも１つの式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物、及び薬学的に許容しうる担体を含んでなる医薬組成物。
10. 医薬として使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
11. 創傷治癒障害を治療するための請求項１〜７のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
12. 創傷治癒のための請求項１〜７のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
13. 糖尿病患者の創傷治癒のための請求項１〜７のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
14. 糖尿病性足症候群を治療するための請求項１〜７のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。